NO173823B - Fremgangsmaate for fremstilling av (s)-alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid og mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsmaaten - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av (s)-alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid og mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsmaaten Download PDFInfo
- Publication number
- NO173823B NO173823B NO89894649A NO894649A NO173823B NO 173823 B NO173823 B NO 173823B NO 89894649 A NO89894649 A NO 89894649A NO 894649 A NO894649 A NO 894649A NO 173823 B NO173823 B NO 173823B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ethyl
- oxo
- methylthio
- procedure
- pyrrolidineacetamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- HPHUVLMMVZITSG-LURJTMIESA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- FNOBQCMXIJNMIM-ZETCQYMHSA-N (2s)-4-methylsulfanyl-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide Chemical compound CSCC[C@@H](C(N)=O)N1CCCC1=O FNOBQCMXIJNMIM-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GSYTVXOARWSQSV-BYPYZUCNSA-N L-methioninamide Chemical compound CSCC[C@H](N)C(N)=O GSYTVXOARWSQSV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- -1 Ethyl-(S)-4-[[1-(aminocarbonyl)-3-(methylthio)-propyl]-amino]-butyrate Chemical compound 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWCBMJHINDTXGV-WCCKRBBISA-N [(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CSCC[C@H](N)C(N)=O PWCBMJHINDTXGV-WCCKRBBISA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N (2s)-2-aminobutanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(N)=O HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- IODGAONBTQRGGG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)N1CCCC1=O IODGAONBTQRGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNNJFUDLLWOVKZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutanamide Chemical compound CCC(N)C(N)=O HNNJFUDLLWOVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- IODGAONBTQRGGG-LURJTMIESA-N Levetiracetam acid Chemical compound CC[C@@H](C(O)=O)N1CCCC1=O IODGAONBTQRGGG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 1
- 230000003009 desulfurizing effect Effects 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av (S)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, som har formelen:
og en ny forbindelse som er anvendelig som utgangsmateriale ved fremgangsmåten.
I US patentskrifter nr. 4 696 943 og 4 837 223 beskrives den ovenfor med formel angitte forbindelse, som har absolutt S-konfigurasjon. Det angis der at forbindelsen har spesielle terapeutiske egenskaper som helt uventet avviker fra egenskapene av den racemiske form. Som følge av sine egenskaper er S-enantiomeren bedre egnet enn den racemiske form for å behandle og hindre angrep av hypoxisk og ischemisk type på sentralnervesystemet.
Fremstillingen av (S)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidin-acetamid er beskrevet i de ovennevnte US patentskrifter nr. 4 696 943 og 4 837 223. I henhold til disse patentskrifter lar forbindelsen seg ikke oppnå direkte fra den racemiske blanding ved separasjon av de to enantiomerer. Den er blitt fremstilt etter andre metoder, og det beskrives i disse US patentskrifter to fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen. I henhold til den første fremgangsmåte omsettes (S)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidin-eddiksyre suksessivt med et alkylhalogenfor-miat, fortrinnsvis ethylklorformiat, og med ammoniakk. I henhold til den andre fremgangsmåte blir et alkyl-(S)-4-[[1-(aminocarbonyl)-propyl]-amino]-butyrat eller et (S)-N-[l-(aminocarbonyl)-propyl]-4-halogenbutanamid ringsluttet. De to utgangsmaterialer fremstilles fra (S)-2-aminobutanamid.
De to fremgangsmåter oppviser begge den samme ulempe. Begge krever fremstilling av et utgangsmateriale som allerede har den riktige stereokjemiske konfigurasjon. Dette utgangsmateriale fås ved optisk spaltning av den tilsvarende racemiske forbindelse, hhv. racemisk (±)-a-ethyl-2-oxo-l-pyr-rolidineddiksyre ved den første fremgangsmåte og racemisk (±)-2-amino-butanamid ved den andre fremgangsmåte. En forut-gående utskillelse av enantiomeren med den ønskede konfigurasjon fra den tilsvarende racemiske forbindelse forårsaker nødvendigvis, allerede» i starten, et tap på 50% av det benyttede råmateriale. Hvis; det dessuten tas i betraktning at utvinning av en optisk isomer sjelden lar seg utføre i kvan-titativt utbytte, vil det totale tap av råmateriale bli langt større enn 50% av den som utgangsmateriale benyttede racemiske forbindelse.
En fremgangsmåte som ikke er beheftet med denne ulempe, og som likevel er relativt lett å utføre, ville være ytterst ønskelig.
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det nu en ny fremgangsmåte for fremstilling av (S)-a-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, hvilken fremgangsmåte ikke er beheftet med ulempene ved de tidligere kjente fremgangsmåter og derfor er mer økonomisk. Dessuten medfører denne nye fremgangsmåte den fordel at det ved fremstilling av utgangsmaterialet benyt-tet ved fremgangsmåten gjøres bruk av en naturlig forekommende aminosyre, L-methioni:n, eller et lett tilgjengelig amid av denne.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av (S)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid består i at det foretas en hydrogenolyse av (S)-a-[2-methylthio)-ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid med et desulfureringsmiddel, i henhold til ligningen:
Desulfureringen av (S)-a-[2-(methylthio)-ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid er stereoselektiv. Denne reaksjon utføres vanligvis i vann ved en temperatur mellom 50° og 100°C, i nærvær av et desulfureringsmiddel, som f.eks. NaBH4/NiCl2-6H20 (R.B. Boar et al., J.Chem.Soc, Perkin Trans.I
(1973), 654), Raney-nikkel W-2 eller, fortrinnsvis, Raney-nikkel T-l, under normalt trykk eller forhøyet trykk (X. Dominguez et al., J.Org.Chem. 26, (1961), 1625).
(S)- a-[2-(methylthio)-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidin-acetamidet som anvendes som utgangsmateriale ved denne fremgangsmåte, er en ny forbindelse, som også utgjør en del av oppfinnelsen. Forbindelsen kan fremstilles ved den ene eller den andre av de følgende to metoder:
1) (S)-2-amino-4-(methylthio)-butanamid-hydroklorid omsettes med et 4-halogenbutyrylhalogenid med formelen HalCH2CH2CH2COHal, hvor Hal er et halogenatom, fortrinnsvis et kloratom, i henhold til ligningen:
Denne reaksjon utføres vanligvis i et inert oppløsnings-middel, f.eks. diklormethan, ved en temperatur på ca. 0°C, i nærvær av en katalysator, som f.eks. tetrabutylammoniumbromid, og i nærvær av pulverformig kaliumhydroxyd.
2) a) (S)-2-amino-4-(methylthio)-butanamid omsettes med et alkyl-4-halogenbutyrat med formelen XCH2CH2CH2COOR, hvor X er et halogenatom og R er et alkylradikal med 1-4 carbonatomer, i henhold til ligningen:
Denne reaksjon utføres vanligvis ved oppvarmning i flere timer ved en temperatur mellom 80 og 100 °C i et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. toluen, i nærvær av en syreakseptor, som f.eks. en tertiær organisk base, f.eks. triethylamin.
b) Det i trinn a) oppnådde alkyl-(S)-4-[[l-(aminocar-bonyl )-3-(methylthio)-propyl]-amino]-butyrat ring-sluttes deretter i henhold til ligningen:
Denne ringslutning utføres vanligvis i et inert opp-løsningsmiddel, f.eks. toluen eller xylen, ved oppvarmning ved en temperatur mellom 100 og 130°C i flere timer :L nærvær av en katalysator som f.eks. 2-hydroxypyr:Ldin.
(S)-2-amino-4-(methylthio)-butanamid kan i form av den frie base fremstilles fra L-methionin etter metoden ifølge E. Sandrin og R.A. Boissonnas, heiv.Chim.Acta, 46, (1963), 1637-1669. Smeltepunkt:: 50-51°C. [a]D<22> = -5-27,7° (c = 2, dimethylformamid).
( S ) -2-amino-4- (methylthio) -butanamid-hydroklorid, som er en kjent forbindelse, kan fremstilles fra basen i henhold
til metoden beskrevet av A. Eberle et al., Helv.Chim. Acta, 61, (1978), 2360-4. Smeltepunkt: 212-215°C. [a]D<25> = +26,4°
(c = 1, dimethylformamid).
De følgende Fremstillinger 1 og 2 illustrerer fremstillingen av utgangsmaterialet som anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, og det etterfølgende Eksempel illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
I eksemplet ble sluttproduktets optiske renhet veri-fisert ved kalorimetrisk bestemmelse av enthalpidifferansene (C. Fouquey og J. Jacques, Tetrahedron, 23, (1967), 4009-19).
Fremstilling 1
Fremstilling av ( S)- a-[ 2-( methylthio)- ethyll- 2- oxo- l- pyr-rolidinacetamid fra et 4- halogenbutyrylhalogenid. 84 g vannfritt natriumsulfat settes til en suspensjon av 92,25 g (0,5 mol) (S)-2-amino-4-(methylthio)-butanamid i 600 ml diklormethan ved romtemperatur. Blandingen kjøles så til 0°C, og 115 g malt kaliumhydroxyd og 8,1 g (0,025 mol) tetrabutylammoniumbromid oppløst i 100 ml diklormethan tilsettes i tur og orden. En oppløsning inneholdende 77,5 g (0,55 mol) 4-klorbutyrylklorid i 100 ml diklormethan tildryppes ved den samme temperatur og under kraftig omrøring. Under tilset-ningen fortynnes reaksjonsmediet ved samtidig tilførsel av 550 ml diklormethan. Etter omrøring ved 0°C i to timer settes 29 g malt kaliumhydroxyd til blandingen. Etter 4,5 timers reaksjon tilsettes ytterligere 29 g malt kaliumhydroxyd, og omrøringen fortsettes i én time ved 0°C. Reaksjonsblandingen filtreres deretter over "Hyflocel", og filtratet inndampes under redusert trykk. Residuet renses ved kromatografering over silica (elueringsmiddel: en blanding av diklormethan, methanol og ammoniakk i volumforholdet 95,5:4,5:0,2). Det fås 66 g (S)-a-[2-(methylthio)-ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid i form av et hvitt pulver.
[a]D2<5> = -i-39,10 (c = 1, methanol). Utbytte: 61%.
Analyse for C9H16N202S i %<:>
Fremstilling 2
Fremstilling av ( S)- a -\ 2 -( methylthio)- ethyll- 2- oxo- l- pyrroli-dinacetamid fra et 4- halogenbutyrylhalogenid fra et alkyl- 4-halogenbutyrat. a) Ethyl-(S)-4-[[1-(aminocarbonyl)-3-(methylthio)-propyl]-amino]-butyrat.
10,57 ml (76 mmol) triethylamin settes til en suspensjon av 10 g (68 mmol) (S)-2-amino-4-(methylthio)-butanamid i 100 ml toluen. Blandingen oppvarmes til 80-85°C under kraftig omrøring, og 13,26 g (613 mmol) ethyl-4-brombutyrat tildryppes. Denne temperatur opprettholdes i åtte timer. Oppløsningsmidlet avdestilleres deretter under redusert trykk, og residuet tas opp i 100 ml diklormethan. Blandingen kokes med tilbakeløps-kjøling i 30 minutter og filtreres varmt. Filtratet inndampes til tørrhet, og det oppnådde residuum renses ved kromatografering over silica (elueringsmiddel: en blanding av ethylacetat, methanol og ammoniakk i volumforholdet 10:0,1:0,1). Det fås derved 6,2 g ethyl-(S)-4-[[l-(aminocarbonyl)-3-(methylthio)-propyl]-amino]-butyrat.
[a]D2<5> = -5-14,1° (c = 1, methanol). Utbytte: 35%.
Dette mellomprodukt benyttes som sådant uten ytterligere rensning ved den avsluttende ringslutning. b) (S)-a-[2-methylthio)-ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid. 0,6 g (2,29 mmol) av råproduktet oppnådd under punkt a) og 21,3 mg (0,225 mmol) 2-hydroxypyridin blandes i 1,15 ml p-xylen. Blandingen oppvarmes ved 130°C under nitrogen i 4,5 timer. Den avkjøles deretter og omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Utfeiningen som dannes, frafiltreres og omkrystalliseres fra ethylacetat. Det fås 0,18 g (S)-a-[2-methylthio)-ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid.
[a]D25 = -f-36, 50 (c = 1, methanol). Utbytte: 36%.
Analyse for C9H16N202S i %<:>
Eksempel
Fremstilling av ( S)- g- ethyl- 2- oxo- l- pvrrolidinacetamid.
50 g Raney-nikkel T-l (X.A. Dominguez et al., J. Org. Chem. 26, (1961), 1625), 386 ml vann og 7 g (0,0324 mol)
( S)-[ 2-(methylthio)-ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid innføres i tur og orden i en én-liters tre-halset rundkolbe. Blandingen oppvarmes til 75 °C og omrøres ved denne temperatur i én time. Den filtreres, og vannet avdampes under redusert trykk. De oppnådde 5,3 g residuum omkrystalliseres fra 60 ml ethylacetat. Det fås 3,87 g (S)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid. Smeltepunkt: 112-115°C. [a]D<25>= -5-90° (c = 1, aceton). Utbytte: 69%.
Analyse for CoH^lSLO, i %:
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av (S)-a-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, med formelen:
karakterisert ved at (S)-a-[2-(methylthio)-ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, med formelen:
underkastes hydrogenolyse med et desulfureringsmiddel.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som desulfureringsmiddel anvendes Raney-nikkel T-l.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at hydrogenolysen utføres i vann ved en temperatur mellom 50 og 100°C.
4. Ny forbindelse,
karakterisert ved at den er (S)-a-[2-(methylthio)-ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid med formelen:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888827389A GB8827389D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-11-23 | Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO894649D0 NO894649D0 (no) | 1989-11-22 |
| NO894649L NO894649L (no) | 1990-05-25 |
| NO173823B true NO173823B (no) | 1993-11-01 |
| NO173823C NO173823C (no) | 1994-02-09 |
Family
ID=10647345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO894649A NO173823C (no) | 1988-11-23 | 1989-11-22 | Fremgangsmaate for fremstilling av (s)- -ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid og mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsmaaten |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR0157610B1 (no) |
| CN (1) | CN1020604C (no) |
| AT (1) | AT392781B (no) |
| BG (1) | BG51041A3 (no) |
| CY (1) | CY1672A (no) |
| ES (1) | ES2023532A6 (no) |
| FI (1) | FI91961C (no) |
| GB (2) | GB8827389D0 (no) |
| GR (1) | GR1000719B (no) |
| HK (1) | HK102492A (no) |
| HU (1) | HU204508B (no) |
| NO (1) | NO173823C (no) |
| PH (1) | PH26332A (no) |
| PL (1) | PL161781B1 (no) |
| PT (1) | PT92365B (no) |
| RU (1) | RU1797607C (no) |
| SG (1) | SG89392G (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9319732D0 (en) | 1993-09-24 | 1993-11-10 | Ucb Sa | Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety |
| US6107492A (en) * | 1998-05-08 | 2000-08-22 | Ucb, S.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| ES2287039T3 (es) | 1999-12-01 | 2007-12-16 | Ucb, S.A. | Un derivado de pirrolidinacetamida para el tratamiento de dolor cronico o neuropatico. |
| GB0004297D0 (en) | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
| US7132552B2 (en) * | 2003-02-03 | 2006-11-07 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for producing levetiracetam |
| ES2214147B1 (es) * | 2003-02-28 | 2005-10-01 | Farma-Lepori S.A. | Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico. |
| PL1667967T3 (pl) | 2003-09-24 | 2012-11-30 | Ucb Pharma Sa | Sposób wytwarzania pochodnych 2-okso-1-pirolidyny |
| CA2488325C (en) | 2004-11-22 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
| AU2006254336B9 (en) | 2005-06-01 | 2013-02-28 | Ucb Pharma, S.A. | 2 -oxo-I -pyrrolidine derivatives/ processes for preparing them and their therapeutic use on the central nervous system |
| US8338621B2 (en) | 2005-12-21 | 2012-12-25 | Ucb S.A. | Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives |
| WO2009050735A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-23 | Lupin Limited | A novel polymorph of levetiracetam and a process for its preparation |
| EP2147911A1 (en) | 2008-07-24 | 2010-01-27 | ZaCh System S.p.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| US7939676B2 (en) | 2009-09-17 | 2011-05-10 | Zach System S.P.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| KR102461134B1 (ko) | 2014-01-21 | 2022-10-28 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
| UA121965C2 (uk) | 2014-01-21 | 2020-08-25 | Янссен Фармацевтика Нв | Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1309692A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-14 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
| GB8412358D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
| GB8412357D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
-
1988
- 1988-11-23 GB GB888827389A patent/GB8827389D0/en active Pending
-
1989
- 1989-11-20 BG BG090398A patent/BG51041A3/xx unknown
- 1989-11-20 GR GR890100769A patent/GR1000719B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 PT PT92365A patent/PT92365B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 GB GB8926244A patent/GB2225322B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-22 CN CN89108764A patent/CN1020604C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-22 AT AT2666/89A patent/AT392781B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 RU SU4742434A patent/RU1797607C/ru active
- 1989-11-22 NO NO894649A patent/NO173823C/no unknown
- 1989-11-22 HU HU896132A patent/HU204508B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 ES ES8903978A patent/ES2023532A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-22 FI FI895562A patent/FI91961C/fi active IP Right Grant
- 1989-11-22 PL PL89282413A patent/PL161781B1/pl unknown
- 1989-11-23 PH PH39568A patent/PH26332A/en unknown
- 1989-11-23 KR KR1019890017038A patent/KR0157610B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-05 SG SG893/92A patent/SG89392G/en unknown
- 1992-12-17 HK HK1024/92A patent/HK102492A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 CY CY1672A patent/CY1672A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO894649L (no) | 1990-05-25 |
| GR1000719B (el) | 1992-11-23 |
| GB8926244D0 (en) | 1990-01-10 |
| PH26332A (en) | 1992-04-29 |
| PT92365B (pt) | 1995-07-18 |
| BG51041A3 (en) | 1993-01-15 |
| GB8827389D0 (en) | 1988-12-29 |
| RU1797607C (ru) | 1993-02-23 |
| KR900007797A (ko) | 1990-06-02 |
| HK102492A (en) | 1992-12-24 |
| NO173823C (no) | 1994-02-09 |
| AT392781B (de) | 1991-06-10 |
| ATA266689A (de) | 1990-11-15 |
| NO894649D0 (no) | 1989-11-22 |
| GR890100769A (en) | 1990-12-31 |
| CN1042904A (zh) | 1990-06-13 |
| HU204508B (en) | 1992-01-28 |
| ES2023532A6 (es) | 1992-01-16 |
| FI91961C (fi) | 1994-09-12 |
| PL161781B1 (en) | 1993-07-30 |
| GB2225322A (en) | 1990-05-30 |
| CY1672A (en) | 1993-05-14 |
| GB2225322B (en) | 1992-03-25 |
| FI91961B (fi) | 1994-05-31 |
| SG89392G (en) | 1992-12-04 |
| PT92365A (pt) | 1990-05-31 |
| KR0157610B1 (ko) | 1998-11-16 |
| HU896132D0 (en) | 1990-02-28 |
| HUT53072A (en) | 1990-09-28 |
| CN1020604C (zh) | 1993-05-12 |
| FI895562A0 (fi) | 1989-11-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO173823B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av (s)-alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid og mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsmaaten | |
| Krol et al. | Stereochemical correlation of proclavaminic acid and syntheses of erythro-and threo-L-. beta.-hydroxyornithine from an improved vinylglycine synthon | |
| AU703927B2 (en) | 7-amino-2-heptenoates and their use in the preparation of methylphenidate | |
| GB2083459A (en) | New substituted heterocyclic benzamides and their production | |
| DK171950B1 (da) | Anvendelse af sulfon-syreestere til fremstilling af ACE-haemmere og/eller analoger | |
| IE56543B1 (en) | Process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid | |
| Jackson et al. | The Stereochemistry of Organometallic Compounds. XXXII. Hydrocyanation of Derivatives of Amino Alkynes | |
| EP1879861A2 (en) | Process for preparing levetiracetam and racemization of (r)- and (s)-2-amino butynamide and the corresponding acid derivatives | |
| JPH05320119A (ja) | トリフルオロメタンスルホニルオキシカルボン酸誘導体およびその製法 | |
| CA2179205A1 (en) | Benzisothiazolyl-substituted aminomethylchromans | |
| Okawara et al. | Convenient syntheses of cyclic carboxamides from α, β, γ, δ and ε-halocarboxamides under phase transfer conditions | |
| US5252747A (en) | Chiral quinolone intermediates | |
| JP2006176539A (ja) | インドール誘導体の製造方法 | |
| US5627300A (en) | Carbamate compounds containing thiocarbamoyl group and process for preparing the same | |
| US6169200B1 (en) | Method for producing α-hydroxy-β-aminocarboxylic acids | |
| JPH11349567A (ja) | ３―アミノ―２―オキソ―ピロリジンの製造方法、新規中間体およびその使用 | |
| HU194164B (en) | Process for production of 1,2-dihydroxi-3-//2-indolil-1,1-dialkyl-ethil/-amin/-prophanes | |
| KR0136706B1 (ko) | 광학 활성이 있는 3-아미노 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| US6573399B1 (en) | Synthesis of α-amino-α′, α′-dihaloketones and process for the preparation of β-amino acid derivatives by the use of the same | |
| KR100434915B1 (ko) | 광학활성시아노히드린의제조방법 | |
| US5151544A (en) | Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins | |
| Misiti et al. | Synthesis of (3R)-and (3S)-3, 4-Diamino-Butyric Acid from L-Aspartic Acid | |
| CA2217880C (en) | Synthesis of optically active aminoindanol | |
| AU622332B2 (en) | New azetidines, their preparation and their application as intermediates for the preparation of compounds with antimicrobial activity | |
| JPS6038380A (ja) | １−ピペリジニル−１，４−ベンゾジアゼピン類の改良合成法 |