KR0157610B1 - (S)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트 아미드의 제법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

(S)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제법

본 발명은 하기일반식의 (S)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 신규한 제조방법에 관한 것이다:

본 발명의 출원인이 출원한 미국특허 제4,696,943호 및 제4,837,233호에는 상기 화합물이 기재되어 있으며, 이들 특허에서는 상기 화합물이 (S) 절대 배열을 하고 있고, 의외로 라세미형과는 구별되는 특정의 치료특성을 나타내고 있음을 설명하고 있다. 중추 신경계의 저산소증 침해 및 허혈성 침해의 치료 및 예방에는 (S) 거울상 이성체가 이의 특성에 기인하여 라세미형보다 더 적합하다.

(S)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제법이 상기 언급된 미국특허 제4,696,943호 및 제 4,837,223호에 기재되어 있다. 상기 특허에 따르면 두 개의 거울상 이성체들을 분리하여 라세미 혼합물에서 직접 (S) 거울상 이성체를 얻을 수는 없다. (S) 거울상 이성체는 다른 방법에 의해 제조되어야 하며, 상기 특허에는 (S) 거울상 이성체의 제법에 관한 두 가지 방법이 특별히 기재되어 있다. 그 방법중에서 첫 번째 방법에 의하면 (S)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트산을 알칼 할로포르메이트, 바람직하게는 에틸 클로로포르메이트와 반응시킨 다음, 암모니아와 반응시킨다. 두 번째 방법에서는 알킬 (S)-4-[[1-(아미노카르보닐)프로필]아미노]부티레이트 또는 (S)-N-[1-(아미노카르보닐)프로필]-4-할로부탄아미드를 고리화한다. 여기서, 상기 두화합물들은 (S)-2-아미노부탄아미드로부터 제조된다.

이와 같은 두 가지 방법들은 공통적으로 동일한 단점을 지니고 있다. 즉, 두 가지 방법들 모두 요구되는 입체화적 배열을 이미 나타내고 있는 출발 반응물의 제조를 필요로 한다. 그 출발 반응물은 상응하는 라세미 화합물, 즉, 각각 첫 번째 방법에서는 라세미체 (±)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트산을 분리하고 얻고 있으며, 두 번째 방법에서는 라세미체 (±)-2-아미노-부탄아미드를 분리하여 얻고 있다. 그러나, 상응하는 라세미 화합물에서 바람직한 배열을 지닌 거울상 이성체를 미리 분리하면 출발물질에 있어서 사용된 원료의 50%를 손실하고 있는 것이다. 또한, 광학 이성체의 회수가 좀처럼정량적인 수율로 얻어지지 않는다는 점을 고려하면, 원료의 전체 손실량은 출발 라세미 화합물의 50% 보다 훨씬 더 많아진다.

이러한 단점이 없으면서 상대적으로 수행하기가 쉬운 방법이 매우 바람직할 것이다.

따라서, 본 발명은 이전의 방법에서 직면하게 되는 단점을 갖지 않으면서 훨씬 더 경제적인 신규 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 방법은 출밥물질로서 천연 아미노산, 즉, L-메티오닌 또는 용이하게 제조될 수 있는 그것의 아미드를 이용하는 장점이 있다.

(S)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조를 위한 본 발명에 따르는 방법은 하기 반응도식에 따라 탈황제로 (S)-α-[2-(메틸티오)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 가수소분해시킴을 포함한다:

(S)-α-[2-(메틸티오)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 탈황반응은 입체 선택적인 반응이다. 탈황반응은 일반적인 NaBH₄/NiCl₂·6H₂O[문헌: R.B. BOAR et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. l (1973), 654], 라니 니켈 W-2, 또는 바람직하게는 라니 니켈 T-1과 같은 탈황제의 존재하에 정상 압력이나 승압[문헌 : X. DOMINGUEZ et al., J. Org. Chem., 26, (1961), 1625]하에, 50 내지 100℃의 온도하에 물중에서 수행한다.

본 발명에 따른 방법에서 출발물질인 (S)-α-[2-(메틸티오)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드는 신규 화합물이다. (S)-α-[2-(메틸티오)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 하기 두 가지 방법중의 하나의 방법으로 제조할 수 있다:

1) 하기 반응식에 따라, (S)-2-아미노-4-(메틸티오)부탄아미드 하이드로클로라이드를 일반식 HalCH₂CH₂CH₂COHal의 4-할로부티릴 할라이드(여기서, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소원자이다)와 반응시켜 (S)-α-[2-(메틸티오)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 제조한다:

상기 반응은 일반적으로 분쇄된 수산화칼륨의 존재하에 테트라부틸암모늄브로미드와 같은 촉매의 존재하에서 약 0℃의 온도에서 불활성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄중에서 수행한다.

2) a) 하기 반응도식에 따라, 우선 (S)-2-아미노-4-(메틸티오)부탄아미드를 일반식 XCH₂CH₂CH₂COOR의 알킬 4-할로부티레이트(여기서, X는 할로겐 원자이며, R은 C₁-C₄알킬 라디칼이다)와 반응시키는 데:

상기 반응은 일반적으로 삼차 유기 염기, 예를 들어, 트리에틸아민과 같은 산 수용체의 존재하에 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 80 내지 100℃의 온도에서 수 시간 동안 가열함으로써 수행하며,

b) 이어서, 2)의 단계 a)에서 얻은 알킬 (S)-4-[[1(-아미노카르보닐)-3-(메틸티오)프로필]아미노]-부티레이트를 하기 반응도식에 따라 고리화시켜 (S)-α-[2-(메틸티오)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 제조한다:

상기 고리화 반응은 일반적으로, 예를 들어, 톨루엔이나 크실렌과 같은 불활성 용매중에서 2-히드록시피리딘과 같은 촉매의 존재하에 수 시간 동안 100 내지 130℃의 온도에서 가열함으로써 수행한다.

유리 염기로서 (S)-2-아미노-4-(메틸티오)부탄아미드는 문헌 [E. SANDRIN and R.A. BOISSONNAS, Helv. Chim. Acta, 46, (1963), 1637-1669]에 기재된 방법에 따라 L-메티오닌으로부터 제조할 수 있다. 융점: 50-51℃, [α]²² _D=-27.7°(c=2, 디메틸포름아미드).

공지된 화합물인 (S)-2-아미노-4-(메틸티오)부탄아미드 하이드로클로라이드는 문헌[A. EBERLE et. al. Helv. Chim. Acta, 61 (1978), 2360-74]에 기재된 방법에 따라 염기로부터 제조할 수 있다. 융점: 212-215℃, [α]²⁵ _D=+26.4°(c=2, 디메틸포름아미드).

하기 실시예들은 본 발명를 예시하기 위한 목적으로 기재하는 것이다.

실시예에서, 최종 생성물의 광순도는 미분 엔탈피의 열량측정법으로 확인하였다[문헌: C. FOVQUEY and J. JACQUES, Tetrahedron, 23, (1967), 4009-19].

[실시예]

1. 출발물질인 (S)-α-[2-(메틸티오)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조.

1) 4-할로부티릴 할라이드로부터 제조

84g의 무수 황산나트륨을 실온에서 600ml의 디클로로메탄중의 92.25g (0.5mol)의 (S)-2-아미노-4-(메틸티오)부탄아미드 현탁액에 기하였다. 그 혼합물을 0℃의 온도로 냉각한 다음, 100ml의 디클로로메탄에 용해된 115g의 분쇄된 수산화칼륨과 8.1g(0.025mol)의 테트라부틸암모늄 브로미드를 연속적으로 가하였다. 100ml의 디클로로메탄중에 77.5g(0.55mol)의 4-클로로부티릴 클로라이드를 함유하는 용액을 상기와 같은 온도에서 적가하여 매우 격렬하게 교반시켰다. 첨가하는 중에, 그 반응 매질을 550ml의 디클로로메탄을 동시에 가하여 희석시켰다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃의 온도에서 교반시킨 후에, 29g의 분쇄된 수산화칼륨을 그 혼합물에 가하였다. 4시간 30분간의 반응시간 후에, 29g의 분쇄된 수산화칼륨을 더 가하고 0℃의 온도에서 1시간 동안 계속 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 하이플로셀(Hyflocel)상에서 여과하고, 그 여액을 감압하에 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 95.5:4.5:0.2 v/v/v의 디클로로메탄-메탄올-암모니아의 혼합물). 66g의 (S)-α-[2-(메틸티오)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드가 흰색의 분말형태로 수득되었다. [α]²⁵ _D=-39.1°(c=1, 메탄올). 수율 : 61%

2) 알킬 4-할로부티레이티르부터 제조

a) 에틸 (S)-4[[1-(아미노카르보닐)-3-(메틸티오)프로필]-아미노]부티레이트

10.57ml(76mmol)의 트리에틸아민을 100ml의 툴루엔중의 10g(68mmol)의 (S)-2-아미노-4-(메틸티오)부탄아미드 현탁액에 가하였다. 그 혼합물을 격렬하게 교반시키면서 80 내지 85℃의 온도로 가열하고, 13.26g(68mmol)의 에틸 4-브로모부티레이트를 적가하였다. 상기 온도를 8시간 동안 유지시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 다음, 그 잔류물을 100ml의 디클로로메탄중에 취하였다. 그 혼합물을 30분 동안 가열 환류시키고, 고온에서 여과하였다. 그 여액을 증발시켜 건조시키고, 얻어진 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 10:0.1:01 v/v/v의 에틸 아세테이트-메탄올-암모니아 혼합물). 그 결과, 6.2g의 에틸 (S)-4-[[1-(아미노카르보닐)-3-(메틸티오)프로필]아미노]부티레이트를 얻었다. [α]²⁵ ₄₃₆=-14.1°(c=1, 메탄올), 수율: 35%.

이와 같이 얻은 중간체 화합물을 더 이상 정제하지 않고 최종 고리화 반응을 수행하는데 사용하였다.

b) a)에서 얻은 0.6g(2.29mmol)의 조생성물 및 21.3mg(0.225mmol)의 2-히드록시피리딘을 1.15ml의 p-크실렌중에서 혼합하였다. 그 혼합물을 4시간 30분동안 질소하에 130℃의 온도에서 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시킨 다음 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 형성되는 침전물을 여과하여 에틸 아세테이트로 재결정하였다. 0.18g의 (S)-α-[2-(메틸티오)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드가 수득되었다. [α]²⁵ _D=-36.5°(c=1, 메탄올), 수율: 36%

Ⅱ. (S)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조

50g의 라니 니켈 T-1[문헌: X.A. DOMINGUEZ et al. J. Org. Chem. 26, (1961), 1625], 386ml의 물 및 7g(0.0324mol)의 (S)-α-[2-(메틸티오)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 1ℓ의 삼구 환저 플라스크에 연속적으로 넣었다. 그 혼합물을 75℃로 가열하고, 1시간 동안 그 온도에서 교반시켰다. 상기의 반응 혼합물을 여과하고 물을 감압하에 증발시켰다. 그 결과 생성된 잔류물(5.3g)을 60ml의 에틸 아세테이트로부터 재결정하였다. 3.87g의 (S)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드가 수득되었다. 융점: 112 내지 115℃, [α]²⁵ _D=-90°(c=1, 아세톤), 수율: 69%.

Claims (6)

1. (S)-α-[2-(메틸티오)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 탈황제로 가수소분해시킴을 특징으로 하여, (S)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 제조하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 탈황제가 라니 니켈 T-1임을 특징으로 하는 방법.
3. 제1항에 있어서, 탈황제가 NaBH₄/NiCl₂·6H₂O임을 특징으로 하는 방법.
4. 제1항에 있어서, 탈항제가 라니 니켈 W-2임을 특징으로 하는 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 가수소분해가 50 내지 100℃의 온도하에 물중에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
6. (S)-α-[2-(메틸티오)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 화합물.