MXPA05011443A

MXPA05011443A - Metodo de preparar un compuesto anular que tenga dos centros quirales adyancentes.

Info

Publication number: MXPA05011443A
Application number: MXPA05011443A
Authority: MX
Inventors: Brad Barnett
Original assignee: Icos Corp
Priority date: 2003-04-25
Filing date: 2004-04-19
Publication date: 2006-05-31
Also published as: KR20060009870A; WO2004096764A1; BRPI0409727A; AU2004234355A1; EP1618089A1; CA2523356A1; JP2006524695A; US20070276145A1; CN1809534A

Abstract

Se describe un metodo de sintetizar un compuesto quiral que tenga un atomo de carbono cuaternario que posea grupos diestereotopicos a partir de (a) una nitroolefina y (b) un ??-dicarbonilo a-substituido o un compuesto equivalente que tenga un compuesto de porcion C-H acida. Una reaccion intramolecular subsecuente entre uno de los substituyentes que comprenda el atomo de carbono estereogenico y uno de los grupos estereotopicos que comprenda el atomo de carbono cuaternario, crea un nuevo compuesto que tiene dos centros estereogenicos contiguos, uno de los cuales es cuaternario, con control sobre la estereoquimica relativa.

Description

METODO PARA PREPARAR UN COMPUESTO ANULAR QUE TIENE DOS CENTROS QUIRALES ADYACENTES CAMPO DE LA INVENCION La presente invención concierne a un método para preparar un compuesto quiral que tiene un átomo de carbono estereogénico adyacente a un átomo de carbono cuaternario no estereogénico que posee grupos diastereotópicos . Una reacción intramolecular subsecuente entre uno de los substituyentes que comprende el átomo de carbono estereogénico y uno de los grupos diastereotópicos que comprende el átomo de carbono el átomo de carbono cuaternario crea un nuevo compuesto que contiene dos centros estereogénicos contiguos, uno de los cuales es cuaternario con control sobre la estereoquímica relativa y absoluta.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Muchos compuestos orgánicos existen en formas activas ópticamente, es decir, tienen la habilidad para rotar el plano de la luz polarizada plana. Las diferentes formas activas ópticamente de un compuesto son denominadas estereoisómeros . Un estereoisómero también puede ser mencionado como un enantiómero, y una mezcla de dichos estereoisómeros a menudo es llamado una mezcla enantiomérica, o racémica. Para un compuesto químico dado, cada uno de un par de enantiómeros es idéntico, excepto que no son imágenes en espejo superponibles entre si . La pureza estereoquímica es importante en el campo farmacéutico, donde muchos de los fármacos más a menudo prescritos exhiben quiralidad. Por ejemplo, el L-enantiómero del agente bloqueador ß-adrenérgico, propanolol, es sabido que es 100 veces más potente que su D-enantiómero . Adicionalmente, la pureza óptica es importante en el campo de fármacos farmacéuticos porque ciertos estereoisómeros imparten un efecto deletéreo, preferiblemente a un efecto ventajoso o inerte. Por ejemplo, se cree que el D- enantiómero de talidomina es un sedante efectivo y seguro cuando es prescrito para el control del malestar matutino durante el embarazo, mientras que se cree que su L-enantiómero correspondiente es un potente teratógeno. Por consiguiente, compuestos que exhiben actividad biológica pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos. No obstante, como se estableció anteriormente, un enantiómero de un compuesto tal puede exhibir excelente actividad biológica, mientras que el otro enantiómero puede exhibir poca actividad biológica, o puede producir un resultado indeseable. Por consiguiente, los investigadores se esforzaron por sintetizar el enantiomero activo biológicamente, mientras que minimizaron o eliminaron la síntesis del enantiomero inactivo. La habilidad para sintetizar selectivamente el enantiomero deseado permite la preparación de un producto farmacéutico más útil. Por ejemplo, la dosis administrada de un fármaco puede ser reducida porque solamente el enantiomero activo es administrado a un individuo, opuestamente a una mezcla racémica que contiene una gran cantidad del enantiomero inactivo. Esta dosis reducida de enantiomero activo también reduce los efectos secundarios adversos comparada con una dosis de la mezcla racémica. Además, una síntesis estereoselectiva es más económica porque una etapa de separación de los enantiomeros activo e inactivo es eliminada, y los desechos de materiales crudos y de costos son decrecientes porque los materiales crudos no consumidos en la síntesis del enantiomero inactivo. Un problema particularmente difícil encontrado en la síntesis de un compuesto activo biológicamente es la preparación de un átomo de carbono cuaternario que tiene una estereoquímica deseada. Un "carbono cuaternario" se define como un átomo de carbono que tiene cuatro substituyentes diferentes de hidrógeno. Un átomo de carbono cuaternario es asimétrico cuando los cuatro substituyentes son diferentes entre si. Se dispone de numerosas reacciones sintéticas para formar enlaces carbono-carbono, pero el número de reacciones disponibles para generar un carbono cuaternario es limitado. Además, es limitado el número de compuestos fácilmente disponibles que tienen un carbono terciario (definido como un átomo de carbono que tiene un átomo de hidrógeno y tres substituyentes que no sean hidrógeno) como un material inicial para generar un carbono cuaternario asimétrico. La preparación estereoselectiva de un carbono cuaternario es aún más desafiante, y es un área activa de investigación . Típicamente, la formación de un átomo de carbono cuaternario es un proceso de múltiples etapas. Además, las reacciones usadas para formar átomos de carbono cuaternario a menudo conducen a reacciones secundarias no deseadas. Por ejemplo, la reacción de un haluro de alquilo terciario con un enolato conduce a la eliminación extensiva por deshidrohalogenación preferiblemente a la substitución. Algunas de las dificultades en la preparación de un átomo de carbono cuaternario se describen en WO 00/15599; S. F. Martin, Tetrahedron, 36, páginas 419-460 (1980); K. Fuji, Chem. Rev., 93, páginas 2037-2066 (1993); y E. J. Corey y colaboradores, Angew. Chem. Int. Ed., 37, páginas 388-401 (1998).

SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención concierne a un método para preparar un compuesto que tiene un átomo de carbono estereogenico adyacente a un átomo de carbono no estereogénico que tiene grupos diastereotópicos . Más particularmente, la presente invención está dirigida a un método para preparar un compuesto quiral que tiene un átomo de carbono estereogénico de estereoquímica deseada adyacente a un átomo de carbono cuaternario estereogénico de estereoquímica deseada por (a) hacer reaccionar una nitroolefina con un compuesto ß-dicarbonil a-substituido o un compuesto equivalente que tenga una porción C-H ácida, (b) reducción subsecuente del grupo nitro, (c) seguido por ciclización intramolecular sobre un substituyente, y típicamente un substituyente carbonilo, del centro proquiral en el átomo de carbono cuaternario para proporcionar un compuesto cíclico que contenga dos átomos de carbono estereogénicos adyacentes, uno de los cuales es cuaternario, con control sobre la estereoquímica relativa y absoluta. Los investigadores anteriores procedieron a preparar un sistema anular que contiene un átomo de carbono cuaternario de estereoquímica deseada efectuando una ciclización y secuencia de alquilación para generar el átomo de carbono cuaternario. Estos procedimientos condujeron a mezclas racémicas y reacciones secundarias que afectaron adversamente el rendimiento de la reacción. El método de la presente prepara átomos de carbono cuaternario, quirales y típicamente proquirales antes de ciclización. Una reducción subsecuente y secuencia de ciclización proporciona un compuesto anular en donde un átomo de carbono cuaternario de estereoquímica deseada es posicionado en un sistema anular adyacente a un carbono quiral de estereoquímica deseada generado durante una adición de 1, 3-dicarbonilo, o equivalente. Más particularmente, la presente invención está dirigida a un método para preparar un compuesto que tiene un átomo de carbono estereogénico de estereoquímica deseada adyacente a un átomo de carbono cuaternario no estereogénico que posee grupos diastereotópicos por una reacción de adición entre un compuesto que tenga una fórmula estructural (I) , y preferiblemente una fórmula estructural (la) , y una nitroolefina (II) para producir un compuesto nitro (III) , mediada por un compuesto catalizador que comprende un ligando y un complejo metálico. La enantioselectividad de la adición es controlada por las condiciones de reacción. En una modalidad, A CH i R3 (I) (la) R4-^ N°2 (ID (III) El grupo nitro (NO2) del Compuesto (III), o su enantiómero, es convertido a un grupo amino (NH2) para producir el Compuesto (IV) , el cual es entonces sometido a una reacción de ciclización intramolecular para producir el Compuesto (V) que tiene un carbono cuaternario de estereoquímica deseada posicionado en un sistema anular adyacente al carbono quiral generado en la adición del compuesto ß-dicarbonilo a-substituido, o equivalente, a la nitroolefina . La diastereoselectividad de la ciclización es controlada por las condiciones de reacción, y particularmente, la temperatura de la reacción. Más comúnmente, la ciclización es mediada por el uso de una base amina u organometálica.

¾H2 (IV) (V) Por consiguiente, un aspecto importante de la presente invención es proporcionar un método de estereoselectividad que produce un Compuesto nitro (III) a partir de una nitroolefina (II) y un compuesto de Fórmula Estructural (I), y particularmente (la), en donde ? es seleccionado del grupo que consiste de C(=0)OR1, C(=0)N(R5)2, C(=0)SR5, CN, N02, y S02R5; B es seleccionado del grupo que consiste de C(=0)OR2, C (=0) N (R5) 2, C(=0)SR5, y CN; R1 es seleccionado del grupo que consiste de Ci_4-alquilo, hidro, y M; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, M, alcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, Ci_3-alquilenarilo, heteroarilo, y Ci-3-alquilenheteroarilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de Ci-4-alquilo, alcoxi, acilamino, halo, alquiltio, alilo, Ci_3-alquilenarilo, y ciano-Ci-3-alquilo; R4 es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo substituidos o no substituidos; R5, independientemente, es seleccionado del grupo que consiste de hidro, Ci-4-alquilo, cicloalquilo, arilo, Ci_3-alquilenarilo, heteroarilo, y Ci-3-alquilenheteroarilo; y M es un catión de metal alcalino o un catión de metal alcalino térreo; y en donde R6 es alcoxi, amino, o tio; y R7 es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, C1-3-alquilenarilo, heteroarilo, y Ci-3-alquilenheteroarilo, en la presencia de un complejo y base catalizadores, el cual genera un carbono cuaternario adyacente a un carbono terciario quiral. En modalidades preferidas del Compuesto (la) , R6 y R7 son el mismo alcoxi, el cual genera un átomo de carbono cuaternario que posee dos grupos diastereoisómeros adyacentes al carbono terciario quiral. En cada caso, R3 es seleccionado del grupo que consiste de Ci-4-alquilo, alcoxi, alquiltio, Ci_3-alquilenarilo (por ejemplo, bencilo) , acilamino, halo, alilo, y ciano-Ci-3-alquilo; y R4 es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo substituidos o no substituidos. Para R4, puede ser seleccionado un substituyente que retira electrones o un grupo aromático donador de electrones. Típicamente, los nitroestirenos aromáticos donadores de electrones exhiben tiempo de reacción más rápido. Otros compuestos útiles de Fórmula Estructural (I) incluye, pero no se limitan a: Ejemplos de ß-diésteres a-substituidos de fórmula estructural (la) ¦ útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a: El complejo catalizador comprende un ligando y un complejo metálico, en donde el ligando tiene ya sea una fórmula estructural (VI) (VI) en donde R9 y R10, son, independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidro, alquilo, arilo, y Ci_3-alquilenarilo, o R9 y R10 se toman juntos para formar un anillo cicloalquilo o un anillo biciclico de 3-, 4-, 5-, o 6-elementos; X y X' , independientemente, son seleccionados del grupo que consiste de oxigeno, azufre, y nitrógeno; R11 y R12, independientemente, son seleccionados del grupo que consiste de hidro, alquilo, Ci-3-alquilenarilo, y arilo, o R11 y R12 son tomados juntos con el anillo al cual están fijados para formar un anillo fusionado triciclico o biciclico; y R13 o R14, independientemente, son seleccionados del grupo que consiste de hidro, alquilo, Ci-3-alquilenarilo, y arilo, o R13 y R14 son tomados juntos con el anillo al cual están fijados para formar un anillo fusionado biciclico o triciclico: o bien tiene una fórmula estructural (VII) (VII) en donde n es 1-3, y R15 y R16, independientemente, son seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, y Ci_3-alquilenarilo . Estos ligandos pueden ser preparados ya sea en la forma quiral o bien con alta pureza enantiomérica o ambas. Otro ligando preferido tiene una fórmula estructural (XIII) , o su enantiómero, en donde R9 y R10, independientemente, son seleccionados del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, y Ci-3-alquilenarilo, o R9 y R10 son tomados juntos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o indanilo. Otro aspecto de la presente invención es proporcionar una adición racémica de un compuesto de fórmula estructural (I), y preferiblemente (la), a una nitroolefina . El uso del ligando racémico (VI) o (VII) proporciona un método eficiente de sintetizar compuestos racémicos. Los intentos previos para lograr una adición racémica de malonato diésteres -substituidos a nitroestirenos requirieron el uso de bases peligrosas, como hidruro de sodio y sodio metálico, y produjeron rendimientos no mayores que 65 %. Ver B. Reichert y colaboradores, Chem. Ver., 71, 1254-1259 (1983); y . Arai y colaboradores, Bull. Chem. Soc. Jpn., 70, 2525-2534 (1997) . Se intentó repetir estos métodos usando la polimerización del nitroestireno, inducida por bases amina. El uso de una mezcla racémica de ligandos bajo las condiciones descritas en la presente proporciona el producto de adición racémica deseado con alto rendimiento. Mientras que se evita el uso de bases peligrosas. Un aspecto adicional de la presente invención concierne a compuestos preparados por medio de los métodos descritos. En particular, la invención incluye compuestos quirales, como de describe en la presente, que tienen un átomo de carbono estereogénico adyacente a un átomo de carbono cuaternario no estereogénico que posee grupos diastereotrópicos, los cuales son producidos por medio de los métodos siguientes. Estos y otros aspectos y nuevas características de la presente invención serán obvios de la siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas. DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención está dirigida a un método para producir enantioméricamente un compuesto nitro (III) a partir de una nitroolefina (II) y un compuesto de fórmula estructural (I) , y preferiblemente de fórmula estructural (la) , en la presencia de una base y de un complejo catalizador que comprende un ligando quiral y un complejo metálico, el cual genera un carbono cuaternario quiral o por-quiral adyacente a un carbono terciario quiral. Más particularmente, la presente invención está dirigida a un método para preparar un compuesto que tenga un átomo de carbono cuaternario de estereoselectividad deseada que comprende hacer reaccionar un compuesto que tenga una fórmula estructural (I) o (la) (I) (la) con una nitroolefina de fórmula estructural (II) para formar un compuesto nitro de fórmul estructural (III) o (Illa) , respectivamente, enantiómeros de éstos kN02 (III) (Illa) en donde A es seleccionado del grupo que consiste de C^OOR1, C(=0)N(R5)2, C(=0)SR5, CN, N02, y S02R5; B es seleccionado del grupo que consiste de C(=0)0R2, C(=0)N(R5)2, C(=0)SR5, y CN; R1 es seleccionado del grupo que consiste de Ci_4-alquilo, idro, y M; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, M, alcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, C1-3-alquilenarilo, heteroarilo, y Ci-3-alquilenheteroarilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de Ci-4-alquilo, alcoxi, acilamino, halo, alquiltio, alilo, C1-3-alquilenarilo, y ciano-Ci_3-alquilo; R4 es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo substituidos o no substituidos; R5, independientemente, es seleccionado del grupo que consiste de hidro, Ci_4-alquilo, cicloalquilo, arilo, Ci_3-alquilenarilo, heteroarilo, y Ci_3-alquilenheteroarilo; y M es un catión de metal alcalino o un catión de metal alcalino térreo; y en donde R6 es alcoxi; y R7 es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, Ci_3-alquilenarilo, heteroarilo, y Ci_3-alquilenheteroarilo, dicha reacción se efectuó en la presencia de una base y de un complejo catalizador que comprende un ligando y un complejo metálico. En ciertas modalidades preferidas, Rs y R7 de la fórmula estructural (la) son iguales, alcoxi, los cuales generan un carbono cuaternario pro-quiral adyacente a un carbono terciario quiral. Para cada uno de estos casos, R3 es seleccionado del grupo que consiste de C^-alquilo, alcoxi, alquiltio, acilamino, halo, alilo, C1-3-alquilenarilo, y ciano-Ci_3-alquilo; y R4 es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo. El complejo catalizador comprende un ligando y un complejo metálico. El ligando tiene ya sea una fórmula estructura (VI) R12 R14 (VI) en donde R9 y R10, independientemente, son seleccionados del grupo que consiste de hidro, alquilo, arilo, y Ci_3-alquilenarilo, o R9 y R10 son tomados juntos para formar un anillo cicloalquilo o un anillo biciclico de 3-, 4-, 5-, o 6- elementos; X y X' , independientemente, son seleccionados del grupo que consiste de oxigeno, azufre, y nitrógeno; R11 y R12, independientemente, son seleccionados del grupo que consiste de hidro, alquilo, Ci_3-alquilenarilo, y arilo, o R11 y R12 son tomados juntos con el anillo al cual están fijados para formar un anillo fusionado biciclico y triciclico; y R13 y R14, independientemente, son seleccionados del grupo que consiste de hidro, alquilo, C1-3-alquilenarilo, y arilo, o R13 o R14 son tomados juntos con el anillo al cual están fijados para formar un anillo fusionado biciclico o triciclico; o tienen una fórmula estructural (VII) CH2) n R15 R16 (VII) ' en donde n es 1-3, y R15 y R16, independientemente son seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, y Ci-3-alquilenarilo. En una modalidad preferida, Rs y R7 son alcoxi, R3 es seleccionado del grupo que consiste de Ci-4-alquilo, alcoxi, acilamino, halógeno, alilo, cianometilo, cianoetilo y bencilo, y R4 es arilo o heteroarilo substituido o no substituido. En ciertas modalidades preferidas, R6 y R7 son iguales, alcoxi, preferiblemente metoxi o etoxi . En otras modalidades preferidas, R4 es en donde Ra y Rb, independientemente, son seleccionados del grupo que consiste de Ci-4-alquilo, cicloalquilo, Ci-3-alquilen-C3-6-cicloalquilo, heterocicloalquilo, Ci-3-alquilenarilo, Ci_3-alquilenheteroarilo, arilo, y heteroarilo. En modalidades preferidas, Ra y Rb, independientemente, son seleccionados del grupo que consiste de metilo, bencilo, ciclopentilo, indanilo, ciclopropilmetilo, Ci_4-alquilenfenilo, fenilo, fenilo substituido, tiazolilo, bencimidazolilo, tetrahidrofurilo, Ci-3-alquilentienilo, piranilo, y Ci-3-alquilentetrafurilo varios substituyentes Ra y Rb adecuados adicionales se describen en la Patente U.S. No. 6,423,710, incorporada a la presente como referencia. En modalidades especialmente preferidas, Rb es Ci_4~alquilo, particularmente metilo. Los métodos descritos en la presente son útiles en aplicaciones industriales, tal como en la producción de productos farmacéuticos y químicos agrícolas. En particular, los métodos descritos en la presente son útiles en la síntesis de productos farmacéuticos de alta pureza óptica y que tienen un sistema anular que contiene un heteroátomo además de contener un átomo de carbono terciario de estereoquímica deseada adyacente a un átomo de carbono cuaternario de estereoquímica deseada. Como se usa en la presente, el término "alquilo" se define como grupos hidrocarburos de cadena recta o ramificada que contienen el número de átomos de carbono indicado. A menos que se indique de otra manera, el grupo hidrocarburo puede contener hasta 16 átomos de carbono. Los grupos preferidos son grupos Ci_4-alquilo, es decir, metilo, etilo, y grupos propilo y butilo de cadena recta y ramificada.

El término "cicloalquilo" se define como un grupo hidrocarburo de C3-Ca cíclico, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, y ciclopentilo . Como se define en la presente, el término "cicloalquilo" incluye "alquilo puenteado", es decir, un grupo hidrocarburo de Cg-Ci6 bicíclico o policíclico, por ejemplo, norbornilo, adamantilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[2.2. ljheptilo, biciclo[3.2. ljoctilo, y decahidronaftilo . Los grupos cicloalquilo pueden ser substituidos o no substituidos con uno, dos o tres substiLuyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de Ci-4-alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehido, carboxi, alcoxicarbonilo, y carboxamida. El término "heterocicloalquilo" se define en la presente como grupos monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, y azufre, Un grupo "heterocicloalquilo" también puede contener un grupo oxo (=0) fijado al anillo. Ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo incluyen 1 , 3-dioxoalanilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, pirrolinilo, piperazinilo, pirrolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, 1, 4-ditianilo, y 1 , 4-dioxanilo. El término "alquileno" se define en la presente como un grupo alquilo que tiene un substituyente . Por ejemplo, los términos "Ci_3-alquilenarilo" y "C1-.3-alquilenheteroarilo" se definen como un grupo Ci_3-alquileno substituido con un grupo arilo o heteroarilo, por ejemplo, bencilo (-C2C6H5) . El término "halógeno" se define en la presente como flúor, bromo, cloro, y yodo. El término "halo", se define en la presente como flúor, bromo, cloro, y yodo. El término "haloalquilo" se define en la presente como un grupo alquilo substituido con uno o más substituyentes halo. De manera similar, "halocicloalquilo" se define como un grupo cicloalquilo que tiene uno o más substituyentes halo. El término "arilo", solo o en combinación, se define en la presente como un grupo aromático monocíclico o policiclico, preferiblemente un grupo aromático monocíclico o bicíclico, por ejemplo, fenilo o naftilo. A menos que se indique de otra manera, un grupo "arilo" puede ser substituido o no substituido con uno o más, y en particular uno a tres substituyentes, por ejemplo, halo, alquilo, hidroxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, carboxi, carboxialdehido, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, mercapto, alquiltio, alquilsulfinilo, y alquilsulfonilo . Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, c.lorofenilo, metilfenilo, metoxifenilo, trifluorometilfenilo, nitrofenilo, y los similares. El término "heteroarilo" se define en la presente como un sistema anular monocíclico o biciclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno, o azufre en un anillo aromático, y el cual puede ser substituido o no substituido con uno o más, y en particular uno a tres, substituyentes, por ejemplo, halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, carbamoilo, carboxi, carboxialdehido, mercapto, alquiltio, alquilsulfinilo, y alquilsulfonilo . Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, triazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, y tiadiazolilo . El término "hidroxi" se define en la presente como - OH.

El término "alcoxí", se define en la presente como -OR, en donde R es alquilo, preferiblemente Ci-4-alquilo . El término "haloalcoxi", se define en la presente como -OR, preferiblemente Ci-4-alquilo, en donde R es alquilo halo-disubstituido. El término "alcoxialquilo" se define en la presente como un grupo alquilo en donde un hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo alcoxi. El término " (alquiltio ) -alquilo" se define de manera similar a alcoxialquilo, excepto que un átomo de azufre es substituido por el átomo de oxigeno. El término "hidroxialquilo" se define en la presente como un grupo hidroxi anexado a un grupo alquilo. El término "amino" se define en la presente como N¾, y el término "alquilamino" se define en la presente como NR2, en donde al menos una R es alquilo y la segunda R es alquilo o hidro. El término "acilamino" se define en la presente como RC (=0)N (Rb) -, en donde Ra es alquilo o arilo y Rb es hidrógeno, alquilo o arilo. El término "carboxaldehido" se define en la presente como -CHO. El término "carboxi" se define en la presente como - COOH. El término "alcoxicarbonilo" se define en la presente como —C(=0)OR, en donde R es alquilo.

El término "carboxamida" se define en la presente como -C(=0)N(R)2/ en donde cada R, es independientemente hidro o alquilo. El término "mercapto" se define en la presente como -SH. El término "alquiltio", se define en la presente como -SR, en donde R es alquilo. El término "alquilsulfinilo" se define en la presente como R~S02-, en donde R es alquilo. El término "alquilsulfonilo" se define en la presente como R-SO3-, en donde R es alquilo. El término "nitro", se define en la presente como N02. El término "ciano", se define en la presente como -CN. El término "alilo" se define en la presente como -CH2CH=CH2. El término "ciano-Ci-3-alquilo" se define como -CH2CN, -C2H5-CN, y -C3H7CN. El término "catión de metal alcalino" se define en la presente como ión litio, sodio, potasio, o cesio. El término catión de metal alcalino férreo" se define en la presente como un ión magnesio, calcio, estroncio, o bario.

Donde no se indicó ningún substituyente como fijado a un átomo de carbono o nitrógeno, se entiende que el átomo de carbono contiene el número apropiado de átomos de hidrógeno. Como se usa en la presente, "Me" es metilo, "Et" es etilo, "Bn" es bencilo, "Bu" es butilo, "Boc" es t-butoxicarbonilo, y "Ac" es acetilo (CH3C=0) . Los compuestos útiles de fórmula estructural (I) incluyen, pero no se limitan a: Ejemplos de M incluyen, pero no se limitan a cationes de Na, K, Li, Mg, y Ca.

Ejemplos de ß-diésteres «-substituidos de fórmula estructural (la) útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a: La reacción de adición entre un compuesto de fórmula estructural (I) , y particularmente un compuesto ß-dicarbonilo a-substituido (la) , y una nitroolefina (II) para formar un compuesto nitro (III) es efectuada en la presencia de un complejo catalizador. El complejo catalizador es formado haciendo reaccionar a un ligando y a un complejo metálico. El ligando y el complejo metálico pueden ser hechos reaccionar en la presencia de un solvente. El tiempo necesario de reacción para formar un complejo catalizador está relacionado con la identidad del ligando y del complejo metálico. Solventes útiles en la formación del complejo catalizador incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano (THF) , tolueno, cloruro de metileno {CH2C12) , clorobenceno, y cloroformo (CHCI3) . solventes preferidos incluyen cloroformo clorobenceno . Ligandos útiles en la preparación del complejo catalizador tienen una fórmula estructural (VI) o (VII) , tal como se describe en WO 00/15599, y Johnson y colaboradores, Acc. Chem. Res., 33, 325-335 (2000), cada uno de ellos incorporado a la presente como referencia.

Los ligandos preferidos tienen una fórmula estructural (VIII) o (IX) (VIII) (IX) en donde n, X, X', R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, y R16 son como se definieron anteriormente. También se prefieren enantiomeros de los compuestos (VIII) y (IX) . Un ligando más preferido tiene una fórmula estructural (X) (X) en donde R9 y R10, independientemente, son seleccionados del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, y Ci_3-alquilenarilo, o R9 y R10 son tomados juntos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o indanilo, y R11, R12, R13, y R14, independientemente, son seleccionados del grupo que consiste de hidro, alquilo, arilo, y Ci_3-alquilenarilo . Otro ligando preferido tiene una fórmula estructural (XI) en donde R9 y R10f independientemen e, son seleccionados del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, y Ci_3-alquilenarilo, o R9 y R10 son tomados juntos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o indanilo, y R11, R12, R13, y R14, independientemente, son seleccionados del grupo que consiste de hidro, alquilo, arilo, y Ci-3-alquilenarilo . Otro ligando preferido tiene una fórmula estructural en donde R9 y R10, independientemente, son seleccionados del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, o Ci-3-alquilenarilo, o R9 y R10 son tomados juntos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o indanilo, o el enantiómero del compuesto (XIII) . Complejos metálicos útiles en la preparación de un complejo catalizador incluye, pero no se limitan a, percloratos de estaño, de zinc, de aluminio, de hierro, de níquel, de titanio, de iterbio, de cobre, de antimonio, o de magnesio; trifluorometansulfonato de magnesio, de cobre, de zinc, de lantano, o de níquel; bromuro de magnesio, de cobre, de zinc, o de níquel; ioduro de magnesio, de cobre, de zinc, o de níquel; acetilacetonato de magnesio, de cobre, de zinc, o de níquel. Un complejo metálico preferido es trifluorometansulfonato de magnesio (Mg(OTf)2). Una base útil en la reacción es una amina, preferiblemente una amina terciaria. Bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, trietilamina, diisopropiletilamina, 2, 6- lutidina, N-metilmorfolina, N-etilpiperidina, imidazol, y 5, 6- dimetilbencimidazol . Las bases preferidas son 2, 6- lutidina, N-metilmorfolina, y 5, 6- dimetilbencimidazol. El uso de bases fuertes puede dar como resultado la polimerización del nitroestireno . La estereoselectividad de la síntesis del compuesto nitro (III) puede ser controlada por medio de la cantidad de complejo catalizador usado en la reacción y el tiempo de reacción. En general, la adición de más de aproximadamente 5 % molar del complejo catalizador a la mezcla de reacción puede dar como resultado conversiones altas después de un tiempo de reacción de aproximadamente tres horas, no obstante la estereoselectividad no puede ser totalmente optimizada. Para incrementar la estereoselectividad de la reacción, ha sido útil en ciertas situaciones usar aproximadamente 0.01 % molar a aproximadamente 2 % molar de catalizador, preferiblemente aproximadamente 0.05 % molar a aproximadamente 1 % molar, por ejemplo, aproximadamente 0.1 % molar de catalizador, y prolongar los tiempos de reacción a aproximadamente 16 a aproximadamente 30 horas, y preferiblemente aproximadamente 18 a aproximadamente 24 horas. Si la reacción procede por más de aproximadamente 30 horas, el exceso enantiomérico del producto puede disminuir. Una disminución en el exceso enantiomérico es más pronunciado para ésteres metílicos de compuestos ß-dicarbonilo a-substituidos (la) que para ésteres etílicos, mientras que los ésteres isopropílicos exhiben poca o ninguna disminución en el exceso enantiomérico. La cantidad de base usada en la reacción típicamente es ligeramente mayor que la cantidad de complejo catalizador, y es al menos igual a la cantidad de complejo catalizador. Por ejemplo, cuando se usa 1 % molar de complejo catalizador en la reacción, la cantidad de base es típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 7 % molar, preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 % molar.

La ciclización del compuesto nitro (III) se logra usando un proceso en dos etapas, es decir, la reducción del grupo nitro seguido por ciclización (lactamización) , para producir' la pirrolidinona (V) que contiene dos estereocentros distintos. El nivel de estereoselectividad en el átomo de carbono cuaternario del compuestos (V) es influenciado por la identidad del centro quiral del compuesto (III) , asi como también la densidad estérica de los grupos A y B y las condiciones de la reacción de ciclización. La reducción del grupo nitro puede efectuarse por medio de métodos conocidos en el arte, preferiblemente por reducción con borohidruro de níquel (preparado in situ a partir de NiCl2/NaBH4, la proporción molar preferida es de <1:2.5), o por reducción del zinc en la presencia de un ácido o por hidrogenación en la presencia de un catalizador de metal de transición. Si el grupo nitro es reducido a un grupo amino usando zinc metal y un ácido, la estereoselectividad de la reacción puede ser mejorada por remoción de cualquier zinc sin reaccionar antes de la etapa de ciclización. La ciclización procede en la presencia de base y a un pH de aproximadamente 9 o mayor, por ejemplo, aproximadamente 9 a aproximadamente 12, preferiblemente aproximadamente 9.5 a aproximadamente 11. La temperatura no es particularmente crítica, pero una baja temperatura, preferiblemente de aproximadamente - 10 °C a aproximadamente - 78 °C, más preferiblemente, a aproximadamente - 20 °C a aproximadamente - 78 °C, es usada para mejorar la diastereoselectividad.

Las reacciones de níquel de Raney y borohidruro de níquel se efectúan típicamente a aproximadamente 20 °C a aproximadamente 70 °C. Las bases adecuadas incluyen bases organometálicas, alcóxidos, aminas, y bases orgánicas. Ejemplos de bases específicas incluyen, pero no se limitan a, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) , etóxido de sodio (NaOEt) , diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hexametildisilazuro de litio, y cloruro de isopropil magnesio. DBU es una base especialmente preferida. Un éster dietílico del compuesto (IV) (es decir, A y B son C(=0)OC2H5) parece proporcionar la máxima estereoselectividad. No obstante, la ciclización usando un éster dimetílico de compuesto (IV) (es decir, A y B son C(=0)OCH3) es aún estereoselectiva, pero el exceso diastereomérico del producto puede ser reducido. Cuando A y B son C (=0) OCH (C¾) 2, una temperatura mayor que aproximadamente - 78 °C es necesaria para que la reacción de ciclización proceda. El substituyente R3 del compuesto nitro (III) también influye la estereoselectividad de la reacción de ciclización. Cuando el substituyente R3 incrementa de tamaño, la estereoselectividad de la reacción de ciclización disminuye. Por consiguiente, los substituyentes R3 preferidos son metilo y etilo.

EJEMPLO 1 La siguiente secuencia sintética ilustra el método de la presente invención, en donde se genera un carbono terciario estereogénico adyacente a un átomo de carbono cuaternario no estereogénico que posee grupos diastereotópicos por adición de un malonato a-substituido a una nitroolefina . La reducción subsecuente del grupo nitro a un grupo amina, seguido por una ciclización intramolecular estereoselectiva del compuesto amina produce un anillo que contiene un átomo de carbono terciario quiral adyacente a un átomo de carbono cuaternario quiral. metilmalonato de dimetilo, Mg(OTf)2 (1 % molar) ligando quiral (1.1 % molar) N-metilmorfolina mallas moleculares4A, CHCI3TA, 20 h, rendimiento de 87 %, nitroestireno er = 93.6:6.4 (1) malonato (2) El ligando quiral usado en la secuencia sintética anterior fue: Preparación de 2-Benciloxi-l-metoxi- 4- (2-nitrovinil) benceno (nitroestireno (1) ) Se preparó nitroestireno (1) r también conocido como 3-bencil-oxi-4-metoxi^-nitroestireno a partir de 0-bencil isovainillina disponible comercialmente (Aldrich Chem. Co., Milwaukee, WI) usando el procedimiento descrito en A. Bermejo y colaboradores, J. Med. Chem. , 45, 5058-5086 (2002) o en Battersby, Tetrahedron, 14, 46-53 (1961). Preparación del éster dimetílico del ácido 2- f(S)-1- (3- Benciloxi- 4- metoxifenil) - 2- nitroetil]- 2-metil- malónico (malonato (2)) Se añadió cloroformo (4320 mi) , el ligando quiral preparado como se describe posteriormente (54.8 g, 0.154 moles) y Mg(OTf)2 (45.2 g, 0.14 moles) a un matraz de cinco cuellos de 50 litros. La mezcla resultante se agitó por al menos 20 minutos, seguido por adición de agua (10.4 mi), y se agitó por al menos una hora. Se añadieron a la reacción cloroformo (11.48 1) y tamices moleculares 4a pulverizadas (784 g) a la mezcla de reacción, y se continuó agitando por una hora, o hasta que el contenido de agua fue inferior a 40 ppm, que se determinó por titulación por Karl Fischer. Se burbujeó gas nitrógeno (N2) a través de la mezcla de reacción por 0.5 horas, luego se añadió nitroestireno (1) (4 kg, 14.0 moles) como un sólido durante 20 minutos. Se añadió cloroformo (250 mi) como un enjuague, seguido por la adición de metilmalonato de dimetilo (2.482 kg, 16.96 moles, 2260.5 mi) durante un minuto. Después de enjuagar con CHC13 (250 mi), se añadió N-metilmorfolina (18.4 g, 0.182 moles, 20 mi) rápidamente vía jeringa. La mezcla de reacción se agitó bajo N2 por 18 horas a temperatura ambiente (TA) . Se monitoreó la reacción para terminación por HPLC. Luego, se añadió agua (1.6 litros) para detener la reacción, seguido por agitación al menos una hora para permitir el esponjamiento de las tamices moleculares. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celita™ sobre un embudo de vidrio sinterizado para gruesos. Se separaron las capas del filtrado, luego la capa orgánica se lavó con salmuera: solución acuosa 1:1 (8 litros). La capa orgánica se concentró por evaporación rotatoria para proporcionar una suspensión sólida. Se añadió etanol (EtOH) (100 % de alcohol, 8 litros) a la suspensión, y. se colectaron los sólidos por filtración. La torta de sólidos se lavó con una cantidad minima de EtOH al 100 % (500 mi) . La torta húmeda se añadió luego a un matraz de 50 1 y se trituró con EtOH (al 95 %, 36 litros) por 2 horas a 50 °C, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 15 horas. El producto se aisló por filtración, y el sólido blancuzco cristalino se secó al vacio a 40 - 50 °C para dar el producto deseado (2) (5.28 kg, 12.23 moles, rendimiento de 87 %) . La pureza del compuesto (2) por HPLC fue de 99 %, y la proporción enantiomérica (e.r.) fue de 93.6:6.4. Rf = 0.34 (2:1 hexano : EtOAc) ; 1H NMR (CDCI3, 400 MHz ) d: 7.39 (br, d, 2H, Bn-H) , 7.34 (br t, 2H, Bn-H) , 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H) , 6.68 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, Ar-H) , 6.66 {d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H) , 5.13 (d, J = 12.30, 1H, -OC¾-Ar) , 5.09 (d, J = 12.30, 1H, -OCH2-, Ar) , 4.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H, N02-C¾) , 4.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H, N02CH2, CHAr) , 3.82 (s, 3H, Ar-OCH3), 3.67 (s, 3H, -OC02CH3) , 3.65 (s, 3H, -C02CH3) , 1.21. (s, 3H, q, C¾) . 13C NMR (CDCL3 400 Hz) d: 171.53, 170.89, 149.94, 147.99, 136.98, 128.69, 128;03, 127.47, 127.16, 122.02; 115.69, 111.83, 77.75, 71.33, 56.97, 55.97, 53.12, 52.90, 48.10, 20.34. Rotación: [x] = + 28.7 (c = 1, cloroformo). Análisis calculado para C22H25N08: C, 61.25; H, 5.84; N, 3.25. Encontrado: C, 61.11; H, 5.96; N, 3.15. Condiciones de RP-HPLC: aters YMC-Pack Pro-C18, 120Á, 5 um, 4.6 rom x 150 MI con fases móviles A; Agua, ácido trifluoroacético al 0.1 %, alcohol isopropilico al 1 %; B: acetonitrilo, ácido trifluoroacético al 0.05 %, alcohol isopropilico al 1 % a 1.5 ml/min usando un gradiente de 15 % de B a 95 % de B durante 10 minutos, reteniendo a 95 % de B por 2.5 minutos, retornando al 15 % de B en un minuto, reteniendo al 15 5 de B por 1.5 minutos. La detección por UV a 233 nm tR = 9.7 min. Condiciones de HPLC quiral: columna CHIRALPAC ® AD, 10 um, 4.6 mm x 250 mm con hexano-etanol (90:10, en volumen) fase móvil a 1.0 ml/min. Detección por UV a 206 nm, tg = 11.4 min. El ligando quiral usado en la reacción anterior se preparó como sigue. También ver I.W. Davies y colaboradores, Tet. Lett., 37, pág. 813-814 (1996) y Chem. Commun., pág. 1753-1754 (1996).

C21 H18N202 Peso Molecular 330.38 Bis(oxazolina) (4) Br' C2H4Br2 PPeessoo Mooklecular: 187.86 d = 2.18 g/ml NaH (dispersión en aceite mineral al 60 %) THF TA a 50° C Preparación de [3aR-[2 (3' aR* , 8' aS*) , 3'ap, 8' ap|]-(+)- 2, 2' - metilen bis- [3a, 8a- dihidro- 8H- indeno- [1 ,2-d]oxazol (bis (oxazolina) (4)] Se cargó un matraz de fondo redondo con diclorhidrato de malonimidato de dietilo (25.8 g, 0.112 moles, 1.0 equivalentes) y dimetilformamida (DMF) (320 mi) . La mezcla se enfrió en un baño de hielo. A esta suspensión se añadió (IR, 2S)- (+) -cis-l-amino-2- indanol (40 g, 0.268 moles, 2.4 equivalentes), en porciones, durante 20 minutos. Se retiró entonces el baño de hielo, y la reacción se dejó templar a temperatura ambiente, tiempo durante el cual el producto de reacción precipitó de la reacción. Después de cuatro días agitando a temperatura ambiente, se filtró la reacción. El sólido blanco colectado se suspendió en CH2CI2 (450 mi) . La mezcla se lavó entonces con agua (260 mi) y salmuera (260 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio (Na2SC>4 ) , se filtró y se concentró hasta un sólido blancuzco. El secado toda la noche al vacío proporcionó 23.9 g (65 % de rendimiento) de bis (oxazolina) (4). ½ NMR (300 Hz, CDCL3) : d 7.45 (m, 2H, Ar-H) ; 7.27-7.21 (m, 6H, Ar:-H); 5.56 (d, J=7. 9 Hz, 2H, N-CH) ; 5.34 (m, 2H, O-CH) ; 3.39 (dd, J=7.0, 18.0 Hz, 2H, Ar-CHH) ; 3.26 (s, 2H, -CH2-); 3.16 (d, J=18.0 Hz, 2H, 14-CHH) . La NMR es consistente con la asignación de picos hecha en WO 00/15599. Preparación de [3aR-[2 (3' aR* , 8 ' aS*) , 3'ap, 8 ' a. \\-(+) -2 ,2' -ciclopropiliden bis [3a, 8a- dihidro- 8H-indeno- [1 , 2-d]oxazol (ligando quiral (5)) En un matraz de fondo plano de 1 litro se añadió el bis (oxazolina (4) (30.3 g, 91.7 moles, 1 equiv. ) , y THF seco (450 mi) . La suspensión se enfrió a 0 °C, y se añadieron cautelosamente hidruro de sodio (NaH) al 60 % en aceite mineral (11.0 g, 275.1 moles, 3 equiv.) con agitación. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, luego se añadió 1, 2- dibromometano (11.85 mi, 138 mmoles, 1.5 equivalentes) durante 15 minutos mientras se mantenía la temperatura entre 25 °C y 30 °C. La reacción se calentó lentamente a 50 °C, luego se agitó por 3 horas. Se monitoreó la reacción por TLC (metanol al 10 %/acetato de etilo, material inicial Rf = 0.3 (rayado), Rf de producto = 0.45 (sin rayas como el material inicial)). Después de terminación, la mezcla de reacción se enfrió a O °C, y se detuvo cuidadosamente la reacción con solución saturada de cloruro de amonio (N¾C1) (150 mi) . Se añadió agua (150 mi) , y el producto se extrajo dos veces con CH2C12 (450 mi y 150 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron para proporcionar un sólido naranja. El sólido se trituró con hexanos (240 mi) a temperatura ambiente, se filtraron, y luego se lavaron con hexanos adicionales (91 mi) para producir el compuesto (5) (32 g, 98 %) como un polvo blanco. ¾ (300 MHz, CDCL3) : d 7.45 (m, 2H, Ar-H) ; 7.27-7.19 (m, 6H, Ar-H), 5.52 (d, J = 7.7 Hz, 2H, N-CH) 5.32 (m, 2H, 0- CH) ; 3.39 (dd, J=7.0, 18.0 Hz, 2H, Ar-CHH) , 3.20 (dd, J=1.8, 18.0 Hz, 2H, Ar-CHH), 1.36 (m, 2H, CHH-) ; 1.27 (m, 2H, -CHH-CHH-) . Preparación del éster del ácido 6- (3- benciloxi- 4-inetoxifenil) - 3- metil- 2- oxo- pirrolidin- 3-carboxílico (3) A un matraz que contenia el malonato (2) (20.0 g, 46.4 inmoles, 1.00 eq. ) se añadieron EtOH al 95 % (200 mi) . Después, se añadieron cautelosamente ácido clorhídrico concentrado (HC1) (100 mi, 1200 mmoles, 25.9 eq.), vía un embudo de adición. La adición fue muy exotérmica, y la temperatura de reacción incrementó desde 23 °C a 48 °C. A esta mezcla, se añadió polvo de zinc (28.5 g, 436 mmoles , 9.4 eq. ) por porciones para mantener una temperatura de 45 °C a 52 °C. La reacción se monitoreó por HPLC. Cuando se juzgó que la reacción había terminado (hidroxilamina completamente reducida a amina) , la suspensión gris se enfrió a 0 °C, luego se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de acetato de sodio (NaOAc) (100 mi) . Se retiró entonces el polvo de zinc sin reaccionar por filtración. El filtrado se concentró para eliminar el EtOH, luego se diluyó con CH2CI2 (200 mi) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaOAc (200 mi) . La capa orgánica se secó sobre NaS04 y se filtró. La solución acuosa se enfrió entonces a - 78 °C, luego se añadió DBU (30 mi, 201 mmoles, 4.33 eq.). La solución resultante se agitó a - 78 °C por 1 hora, luego se calentó a temperatura ambiente. El análisis por HPLC mostró una proporción de 5:1 de diastereómeros . La mezcla de reacción se vertió en HC1 1N (200 mi) , luego se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo entonces con CH2CI2 (25 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con HC1 1N (100 mi) , y las capas se separaron. La capa orgánica resultante se secó sobre a2S04, se filtró, y se concentró. El producto se aisló por cristalización a partir de éter ter-butilico de metilo para dar pirrolidinona éster (3) (11.4 g, 66 % de rendimiento), con una proporción de 91:7 de diastereómeros deseados a diastereómeros indeseables. La secuencia sintética anterior ilustra la fabricación de un compuesto cíclico que tiene un carbono cuaternario de estereoquímica deseada posicionada en un sistema anular adyacente a un carbono terciario quiral de estereoquímica deseada. La pirrolidinona éster (3) es preparada con buen rendimiento y excelente pureza óptica. La pirrolidinona éster (3) puede ser sometida a una variedad de reacciones para proporcionar productos comerciales útiles que incluyen productos farmacéuticos, sin afectar la estereoquímica de los carbonos del anillo cuaternario o terciario. La siguiente secuencia sintética ilustra el uso de malonato de dietil alilo en el presente método para generar una pirrolidinona éster que contiene dos estereocentros contiguos, uno de los cuales es cuaternario que posee un substituyente alilo que puede ser fácilmente sometido a una variedad de reacciones para proporcionar productos comerciales útiles incluyendo productos farmacéuticos sin afectar la estereoquímica de los carbonos del anillo terciario o cuaternario.

EJEMPLO 2 alilmalonato de dietilo Mg(OTf)2 (1 % molar) ligando, quiral 1.1 % molar) ? N-metilmorfolina malla moleculares 4A,CHCl3 TA, 20 horas, rendimiento de 72 % porporción diasteromérica 91 :9 ligando quiral usado en el Ejemplo 2 fue .ración del éter dietilico del ácido 2-riR- fenil- 2- nitroetil]- 2- alilmalónico (7) En un matraz de 25 mi se añadieron cloroformo (CHCI3) , o alternativamente clorobenceno, (2.5 mi), el ligando guiral (- enantiómero) (34.25 mg, 0.97 mmoles) , y Mg(OTf)2 (28.25 mg, 0.88 mmoles). La mezcla resultante se agitó por al menos 20 minutos seguido por la adición de agua (0.0065 mi). La mezcla resultante se agitó por al menos 1 hora. Los tamices moleculares son un componente opcional, pero preferidos, a causa de que la estereoselectividad mejora cuando están presentes las tamices moleculares. Se añadieron a la mezcla de reacción cloroformo (7.5 mi) y tamices moleculares 4Á pulverizadas (367.5 mg) , y se continuó agitando por un minimo de 1 hora. Se determinó entonces el contenido de agua por medio de la titulación de Karl Fischer. Si el contenido de agua de de 40 ppm o mayor, se continuó agitando y se añadieron tamices moleculares adicionales. Cuando el contenido de agua fue menor que 40 ppm, se burbujeó N2 a través de la mezcla de reacción por un minimo de 2 minutos. Se añadió entonces nitroestireno (6) (1.31 g, 8.77 moles) como un sólido durante 1 minuto. Se añadió cloroformo como un enjuague, seguido por la adición de alilmalonato de dietilo (2.13 g, 10.65 mmoles, 2.09 mi) durante 1 minuto via jeringa. Se añadió rápidamente N-metilmorfolina (11.5 mg, 0.114 mmoles, 0.0125 mi) via pipeta. Se burbujeó nitrógeno gas a través de la mezcla de reacción por un mínimo de 2 minutos, y la mezcla de reacción se agitó entonces bajo nitrógeno por 45 horas a TA. Se monitoreó la reacción para terminación por HPLC. Se añadió 1 mi de agua para detener la reacción, y la mezcla de reacción se agitó al menos 5 minutos para permitir el esponjamiento de los tamices moleculares. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CE1ITE®. Las capas del filtrado se separaron, luego la capa orgánica se lavó con salmuera (15 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 (5 g) . La capa orgánica se concentró por evaporación rotatoria para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se purificó usando cromatografía instantánea eluyendo con hexano:EtOAc 9:1. Fue necesaria la cromatografía para separar el material inicial (Rf = 0.4) y el producto (Rf = 0.31). Después de concentración al vacío, el producto deseado (7) se obtuvo como un aceite claro (2.2 g, 6.29 muñóles, 72 % de rendimiento) . La pureza por HPLC fue > 98 % del área y la proporción enantiomérica fue de 91:9. Rf = 0.31 (9:1 hexano:EtOAc) . 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d: 7.32-7.27. (m, 3H, Ar-H) , 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H, Ar-H), 5.80-5.98 (m, 1H, CH=CH2) , 5.17-4.95 (m, 4H, CH=CH2, CH2-N02), 4.31 (q, J = 7.14 Hz, 1H, -OCH2Me) , 4.30 (q, J = 7.14 Hz, 1H, -OCH2Me) , 4.23 (q, J = 7.14 Hz, 2H, -OCH2Me) , 4.19 (dd, J = 3.07, 7.05 Hz, 1H, Ar-CH) , 2.57 (dd, J = 6.52, 14.51 Hz, 1H, C-C¾) , 2.27 (dd, J = 8.01, 14.55 Hz, 1H, C-CH2) , 1.32 (t, J = 7.08 Hz, 3H, -CH3) , 1.27 (t, J = 7.08 Hz, 3H, -CH3) . 13C NMR (CDCl3/400 MHz) d : 169.92, 169.73, 135.26, 1.32.08, 129.15, 129.91, 128.67, 120.05, 78.77, 62.21., 60.67, 46.87, 38.60, 14.27. Rotación: [ ] 24=-35.2 (c = 1, cloroformo). LCMS ra/z 350 (M+l), 303, 275. Análisis calculado para C22H25 08: C, 61.88; H, 6.64; N, 4.01. Encontrado: C, 61.99; H, 6.97; N, 4.02. EJEMPLO 3 La síntesis anterior también puede ser efectuada usando una mezcla racémica de un compuesto que tenga un átomo de carbono estereogénico adyacente a un carbono no estereogénico que posee grupos diastereotópicos. alilmalonato de dietilo (8) pirrolidinona éster racémico (9) Preparación del éster dietilico del ácido 2-alil-2- \1- fenil- 2- nitroetil]- malónico (8) Se añadieron en un matraz de 2 litros cloroformo (150 mi), ligando racémico (1.97 g, 5.52 mmoles) , y Mg(OTf)2 )1.62 g, 5.03 mmoles). La mezcla se agitó por al menos 20 minutos seguida por la adición de agua (0.374 mi) . La mezcla resultante se agitó por al menos 1 hora. Se añadieron cloroformo (450 mi) y tamices moleculares 4Á pulverizados (22.2 g) a la mezcla de reacción, y se continuó agitando por un mínimo de 1 hora. Se determinó entonces el contenido de agua por la titulación de arl Fischer. Si el contenido de agua fue de 40 ppm o más, se continuó agitando y se añadieron tamices moleculares adicionales. Cuando el contenido de agua fue inferior a 40 ppm, se burbujeó N2 a través de la mezcla de reacción por un mínimo de 5 minutos. Se añadió nitroestireno (6) (75 g, 502.9 mmoles) como un sólido durante 5 minutos. Se añadió cloroformo (20 mi) como un enjuague, seguido por la adición de alilmalonato de dietilo (110.76 g, 553.14 inmoles, 109.12 mi) durante 2 minutos via cilindro graduado. Se añadió rápidamente via pipeta, N-metilmorfolina (661 mg, 6.54 mmoles, 0.719 mi). Se burbujeó otra vez gas nitrógeno a la mezcla de reacción por un minimo de cinco minutos. La mezcla de reacción se agitó bajo N2 por 67 horas a temperatura ambiente. Se monitoreó la mezcla de reacción para terminación por HPLC. Se añadió agua para detener la reacción,, y la mezcla se agitó al menos 15 minutos para permitir el esponjamiento de los tamices moleculares. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CELITE®. Las capas del filtrado se separaron, luego la capa orgánica se lavó con 1:1 salmuera : -solución acuosa (375 mi) . La capa orgánica se concentró por evaporación rotatoria para proporcionar . más de 200 g de un aceite crudo amarillo. El aceite se purificó usando un tapón de gel de sílice por elución con un gradiente que comienza en 20:1 y que va a 9:1 hexano : EtOAc . Fue necesaria la cromatografía para separar los materiales iniciales (Rf = 0.19, 20:1). Después de concentración al vacío, se obtuvo un aceite claro (124.3 g, 356 mmoles, 71 % de rendimiento) . La pureza del producto por HPLC fue de > 97 % del área y el producto fue una mezcla racémica por HPLC. 15.2 g adicionales estuvieron contenidos en una fracción impura como se determinó por ensayo de % en peso en comparación con un estándar analíticamente puro. Por consiguiente, la reacción dio un total de 132.32 g de compuesto (8) (399 inmoles, 79 % de rendimiento) . Rf = o.19 (20:1 hexano:EtOAc) . 1H NMR (CDCl3/400 MHz) d: 7.32-7.27 (m, 3H, Ar-H) , 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H, Ar-H), 5.80-5.68 (m, 1H, CH=CH2) , 5.17-4.95 (m, 4H, CH=C¾, CH2-NO2), 4.31 (q, J = 7.14 Hz, 1H, -OCH2Me) , 4.30 (q, J = 7.14 Hz, 1H, -OCH2Me) , 4.23 (q, J = 7.14 Hz, 2H, -OCH2Me), 4.19 (dd, J = 3.07, 7.05 Hz, 1H, Ar-CH) , 2.57 (dd, J = 6.52, 14.51 Hz, 1H, C-CH2) , 2.27 (dd, J = 8.01, 14.55 Hz, 1H, C=CH2) , 1.32 (t, J = 7.08 Hz, 3H, -CH3) , 1.27 (t, J = 7.08 Hz, 3H, -CH3) . Preparación del éster etílico del ácido 3-alil- 2-oxo- 4- fenil- pirrolidin- 3- carboxílico (9) En un matraz que contenía el compuesto (8) (120.0 g, 343.46 mmoles, 1.00 eq. ) se añadieron EtOH al 95 % (1500 mi) . Después, se añadió cautelosamente HC1 concentrado (710.7 mi, 8.65 moles, 25.2 eq. ) vía un embudo de adición. La reacción fue muy exotérmica y la temperatura de reacción aumentó desde 23 °C a 45 °C. Se añadió por porciones zinc en polvo (211.1 g, 3.23 moles, 9.4 eq. ) para mantener una temperatura de 45 °C a 55 °C y se monitoreó la reacción por HPLC. Cuando se juzgó terminada la reacción, la suspensión gris se enfrió a 0 °C. La suspensión se diluyó con solución acuosa saturada de NaOAc (720 mi) a 0 °C, y el zinc sin reaccionar se eliminó por filtración. El filtrado se concentró para eliminar el EtOH, luego se diluyó con CH2C12 (1 litro) . la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaOAc (300 mi) , luego se secó sobre Na2S04, y se filtró. La solución orgánica se enfrió a -78 °C, luego se añadió DBU (221 mi, 1.48 moles, 4.33 eg. ) . La solución resultante se agitó a -78 °C por 1 hora, luego se calentó a temperatura ambiente. El análisis por HPLC mostró una proporción de diasterómeros mayor que 60:1. La mezcla de reacción se vertió entonces en HC1 1N (400 mi) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (800 mi) . las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mi), y las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró.

El producto (9) se aisló como un aceite, el cual cristalizó después de asentamiento para dar 92.07 g (rendimiento de 98 %), proporción de 98:2 de diasterómeros deseados a diasterómeros indeseables. aH NMR (CDCI3/4OO MHz) d: 7.33-7.25 (m, 3H, Ar-H) 7.20-7.15 (m, 2H, Ar-H), 6.74 (br s, 1H, N-H) , 5.70-5.57 (m, 1H, CH=CH2), 4.92 {d, J = 10.5 Hz, 1H, CH=C¾) , 4.84 {dd, J = 16.9, 3.13 Hz, 1H, CH=C¾) , 4.28 (q, J = 7.13 Hz, 1H, -0CH2Me) , 4.27 (q, J = 7.13 Hz, 1H, -OCH2 e) , 4.26 (t, J = 6.83 Hz, 1H, Ar-CH) , 3.75 (dd, J = 7.12, 9.03 Hz, 1H, CH2-N02), 3.61 (dd, J = 6.35, 9.36 Hz, 1H, C¾-N02), 2.41 (dd, J = 7.76, 14.5 Hz, 1H, C-C¾) , 2.26 (dddd, J = 1 . 46, 1 . 46 , 6 . 68 , 14 . 5 Hz , 1H, C-C¾ ) , 1 . 30 (t, J = 7.25 Hz, 3H, -CH3) . El compuesto (7) fue sometido a condiciones similares como anteriormente para producir un diasterómero de producto ¦ quiral solo (9) con rendimiento de 98 %, proporción de 98:2 de diasterómeros deseados a diastereómeros indeseables. Obviamente, pueden hacerse muchas modificaciones y variaciones de la invención como se expuso anteriormente sin alejarse del espíritu y del alcance de la misma, y, por consiguiente, solamente dichas limitaciones serian impuestas como se indica por las reivindicaciones anexas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, considera como novedad, y por lo tanto se reclama propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un método para preparar un compuesto que tenga un átomo de carbono cuaternario de estereoselectividad deseada caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto que tenga una fórmula estructural (I) A. J$ CH I R3 (I) con una nitroolefina de fórmula estructural (II) (II) para formar un compuesto nitro de fórmula estructural (III) , o sus enantromeros N02 R3 (III) en donde A es seleccionado del grupo que consiste de C^OJOR1, C(=0)N(R5)2, C(=0)SR5, CN, N02, y S02R5; B es seleccionado del grupo que consiste de' C(=0)OR2, C(=0)N(R5)2, C(=0)SR5, y CN; R1 es seleccionado del grupo que consiste de Ci--alquilo, hidro, y M; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, M, alcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, Ci_3-alquilenarilo, heteroarilo, y Ci-3-alquilenheteroarilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de Ci-4-alquilo, alcoxi, acilamino, halo, alquiltio, alilo, C1-3-alquilenarilo, y ciano-Ci_3-alquilo; Ra es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo substituidos o no substituidos; R5, independientemente, es seleccionado del grupo que consiste de hidro, C1-4-alquilo, cicloalquilo, arilo, Ci-3-alquilenarilo, heteroarilo, y Cx-3-alquilenheteroarilo; y M es un catión de metal alcalino o un catión de metal alcalino térreo; y dicha reacción es efectuada en la presencia de una base y un complejo catalizador que comprende un ligando y un complejo metálico.

2. Un método para preparar un compuesto que tenga un átomo de carbono cuaternario de estereoselectividad deseada que comprende hacer reaccionar un compuesto ß-dicarbonilo -substituido de fórmula estructural (la) (la) con una nitroolefina de fórmula estructural (II) R4/^N02 (II) para formar un compuesto nitro de fórmula estructural (Illa) , o sus enantiómeros (Illa) en donde R6 es alcoxi; R7 es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, Ci-3-alquilenarilo, heteroarilo, y Ci_3-alquilenheteroarilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de Ci_4-alquilo, alcoxi, acilamino, halo, alquiltio, alilo, Ci-3~alquilenarilo, y ciano-Ci-3-alquilo; R4 es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo substituidos o no substituidos; dicha reacción se efectúa en la presencia de una base y de un complejo catalizador que comprende un ligando y un complejo metálico.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el ligando tiene una fórmula estructural (VI) (VI) en donde 9 y R10, independientemente, son seleccionados del grupo que consiste de hidro, alquilo, arilo, y Ci_3-alquilenarilo, o R9 y R10 se toman juntos para formar un anillo cicloalquilo o un anillo biciclico de 3-, 4-, 5-, o 6-elementos; X y X' , independientemente, son seleccionados del grupo que consiste de oxigeno, azufre, y nitrógeno; R11 y R12, independientemente, son seleccionados del grupo que consiste de hidro, alquilo, Ci-3-alquilenarilo, y arilo, o R11 y R12 son tomados juntos con el anillo al cual están fijados para formar un anillo fusionado triciclico o biciclico; y R13 o R14, independientemente, son seleccionados del grupo que consiste de hidro, alquilo, Ci_3-alquilenarilo, y arilo, o R13 y R14 son tomados juntos con el anillo al cual están fijados para formar un anillo fusionado biciclico o triciclico; o tiene una fórmula estructural (VII) , (VII) en donde n es 1-3, y R15 y R16, independientemente, son seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, y Ci-3-alquilenarilo .

4. Un método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el complejo metálico es seleccionado del grupo que consiste de perclorato de magnesio, trifluorometansulfonato de magnesio, trifluorometansulfonato de cobre, trifluorometansulfonato de zinc, trifluorometansulfonato de lantano, trifluorometansulfonato de níquel; bromuro de magnesio, bromuro de cobre, bromuro de zinc, bromuro de níquel, ioduro de magnesio, ioduro de cobre, ioduro de zinc, ioduro de níquel, acetilacetonato de magnesio, acetilacetonato de cobre, acetilacetonato de zinc, acetilacetonato de níquel, y mezclas de los mismos.

5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el complejo metálico comprende trifluorometansulfonato de magnesio.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2 , caracterizado porque la base es seleccionada del grupo que consiste de trietilamina, diisopropiletilamina, 2, 6- lutidina, N-metilmorfolina, N- etilpiperidina, imidazol, y 5 , 6- dimetilbencimidazol .

. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el ligando tiene una estructura o sus enantiómeros .

8. El método de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque R6 y R7 son alcoxi.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R6 y R7, independientemente, son metoxi o etoxi, y R3 es metilo o etilo.

10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula estructural (I) tiene una fórmula estructural

11. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto ß-carbonilo -substituido tiene una fórmula estructural

12. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2 caracterizado porque R4 es arilo.

13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R4 es fenilo substituido.

14. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R4 es en donde Ra y R , independientemente, son seleccionados del grupo que consiste de Ci_4-alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, Ci_ 3-alquilenarilo, y hetero-Ci_3-alquilenarilo .

15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque adicionalmente comprende las etapas de convertir el grupo nitro del compuesto nitro (III) para formar un compuesto amino (IV) R4- R3 (IV) seguido por una reacción de ciclización intramolecular para formar un compuesto (V) (V)

16. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado adicionalmente porque comprende las etapas de convertir el grupo nitro del compuesto nitro (Illa) para formar un compuesto amino (IVa) ¾H2 (IVa) seguido por una reacción de ciclización intramolecular para formar un compuesto (Va) (Va)

17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto (Illa) tiene una estructura en donde Me es metilo y Bn es bencilo.

18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto (Illa) tiene una estructura en donde Et es etilo.

19. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto (Va) tiene una estructura en donde Me es metilo y Bn es bencilo.

20. Un compuesto preparado por el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 19.

21. Un compuesto caracterizado porque tiene una fórmula estructural (III) , (III) en donde ? es seleccionado del grupo que consiste de C(=0)SR5, CN, N02, y S02R5; B es seleccionado del grupo que consiste de C(=0)OR2, C(=0)N(R5)2, C(=0)SR5, y CN; R1 es seleccionado del grupo que consiste de Ci-4-alquilo, hidro, y M; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, M, alcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, Ci_3-alquilenarilo, heteroarilo, y Ci_3-alquilenheteroarilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de Ci_4-alquilo, alcoxi, acilamino, halo, alquiltio, alilo, C1-3 -alquilenarilo, y ciano-Ci_3-alquilo; R4 es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo substituidos o no substituidos; R5, independientemente, es seleccionado del grupo que consiste de hidro, Ci_4-alquilo, cicloalquilo, arilo, Ci_3-alquilenarilo, heteroarilo, y Ci-3-alquilenheteroarilo; y M es un catión de metal alcalino o un catión de metal alcalino térreo; dicho compuesto (III) preparado por un método que comprende hacer reaccionar a un compuesto que tiene la fórmula estructural (I) (I) con una nitroolefina de fórmula estructural (II) (II) dicha reacción se efectúa en la presencia de una base y de un complejo catalizador que comprende un ligando y un complejo metálico.

22. Un compuesto caracterizado porque tiene una fórmula estructural (V) (V) en donde A es seleccionado del grupo que consiste de C^C OR1, C(=0)N(R5)2, C(=0)SR5, CN, N02, y S02R5; R1 es seleccionado del grupo que consiste de Ci_4-alquilo, hidro, y M; R3 es seleccionado del grupo que consiste de Ci-4-alquilo, alcoxi, acilamino, halo, alquiltio, alilo, Ci-3-alquílenarilo, y ciano-Ci_3-alquilo; R4 es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo substituidos o no substituidos; R5, independientemente, es seleccionado del grupo que consiste de hidro, Ci-4-alquilo, cicloalquilo, arilo, C1-3-alquilenarilo, heteroarilo, y Ci_3-alquilenheteroarilo; y M es un catión de metal alcalino o un catión de metal alcalino térreo; dicho compuesto (V) es preparado por un método que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula estructural (I) (I) en donde B es seleccionado del grupo que consiste de C(=0)OR2, C.(=0)N(R5)2, C(=0)SR5, CN y NOf; y R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidro, M, alcoxialquilo , alquilo, cicloalquilo, arilo, Ci_3-alquilenarilo, heteroarilo, y Ci-3-alquilenheteroarilo; con una nitroolefina de fórmula estructural (II) (II) dicha reacción se efectúa en la presencia de una base y de un complejo catalizador que comprende un ligando y un complejo metálico para formar un compuesto que tiene una fórmula estructural (III) (III) (b) convertir el grupo nitro del compuesto (III) para formar un compuesto amino [IV) (IV) Seguido por (c) una reacción de ciclización intramolecular para formar el compuesto (V) .

23. Un compuesto caracterizado porque tiene una fórmula estructural (Illa) (Illa) en donde R6 es alcoxi, amino o tio; R7 es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, C1-3-alquilenarilo, heteroarilo, y Ci_3-alquilenheteroarilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de Ci-4-alquilo, alcoxi, acilamino, halo, alquiltio, alilo, C1-3-alquilenarilo, y ciano-Ci-3-alquilo; y R4 es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo substituidos o no substituidos; dicho compuesto (Illa) es preparado por un método que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto ß-dicarbonilo a-substituido de fórmula estructural (la) (la) con una nitroolefina de fórmula estructural (II) (II) dicha reacción se efectúa en la presencia de una base y de un complejo catalizador que comprende un ligando y un complejo metálico.

24. ün compuesto caracterizado porque tiene la fórmula estructural (Va) en donde R6 es alcoxi, amino o tío; R3 es seleccionado del grupo que consiste de cl_4-alquilo, alcoxi, acilamino, halo, alquiltio, alilo, ci-3~ alquilenarilo, y ciano-Ci_3-alquilo; y R4 es seleccionado del grupo que consiste de arilo y heteroarilo substituido o no substituido; dicho compuesto (Va) es preparado por un método que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto ß-dicarbonilo ot-substituido de fórmula estructural (la) (la) En donde R7 es seleccionado del grupo que consiste de alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, Ci_3-alquilenarilo, heteroarilo, y Ci_3-alquilenheteroarilo; con una nitroolefina de fórmula estructural (II) (II) dicha reacción se efectúa en la presencia de una base y de un complejo catalizador que comprende un ligando y un complejo metálico para formar un compuesto que tiene una fórmula estructural (Illa) R4- E0¿ (Illa) (b) convertir el grupo nitro del compuesto (Illa) para formar un compuesto amino (IVa) R4- (IVa) seguido por (c) una reacción de ciclización intramolecular para formar el compuesto (Va) .