JPH0495067A

JPH0495067A - ピロリジン化合物の製造法

Info

Publication number: JPH0495067A
Application number: JP2212804A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Sakane; 坂根　和夫; Keiji Matsuda; 啓二松田; Koji Hattori; 浩二服部
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-08-09
Filing date: 1990-08-09
Publication date: 1992-03-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】「産業上の利用分野」この発明はピロリジン化合物の新規な製造法に関する。

この発明の目的は、多くの病原菌に対して強い作用を宵
し、抗菌剤として有用なカルバペネム化合物の製造原料
として使用されるピロリジン化合物の新規な製造法を提
供することである。該カルバペネム化合物は、この発明
により製造されるピロリジン化合物を原料として、例え
ば後述の参考例の方法又は同様の方法により製造するこ
とができる。

「課題を解決するための手段Ｊこの発明の目的化合物であるピロリジン化合物（１）は
次の一般式で表すことが出来る。

（式中、Ｒ１は水素またはイミノ保護基、Ｒ２はＯまた
は（Ｈ，Ｈ）　、Ｒ’は低級アルカイル基、１−ヒドロ
キシ（低級）アルキル基　または、保護された１−ヒド
ロン（低級）アルキル基を意味する。ただし、Ｒ２がア
セチル基の時は、Ｒ’は低級アルケニルオキシ基ではな
い）この発明によれば、目的化合物であるピロリジン化合物
（１）またはその塩は下記の方法で製造できる。

製造法１（ｎ）（Ｉａ）この反応で使用される低級アルカン酸またはその反応性
誘導体としては、Ｒ７で示される低級アルカノイル基に
対応するものが挙げられる。

反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性ア
ミド、活性エステル等が挙げられる。

製造法２（１’　ａ　）　　　　　　　　　　　　（ｒ　　ｂ　
）この反応で使用される還元法としては化学的還元およ
び接触還元が挙げられる。

還元に使用される還元剤は、例えばスズ、亜鉛、鉄等の
金属または例えば塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合
物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ
酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等の
有機酸または無＃！酸とノ組合わせ、水素化リチウムア
ルミニウム、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（ｏ）、ビス（ジベンジリデンアセトン
）パラジウム（Ｏ）、ジ［１，２−ビス（ジフェニルホ
スフィ／）エタンｊパラジウム（Ｏ）、テトラキス（亜
燐酸トリフェニル）パラジウム（０）　等のようなパラ
ジウム−配位子錯体と、例えばモルポリン、Ｎ−メチル
アニリン等のアミン、例えばジメドン、酢酸ベンゾイル
、２−メト牛シー３オキン吉草酸等の活性メチレン化合
物、例えばシアン化σ−テトラヒドロピラニルオキシベ
ンジル等のシアノヒドリン化合物、例えばギ酸、酢酸、
ギ酸アンモニウム、酢酸ナトリウム等の低級アルカン酸
またはその塩、Ｎ−ヒドロキシスクンンイミド等のよう
な反応系内で発生するアリル基の補集剤との組み合わせ
、例えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸
化白金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム海綿、
パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コ
ロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジ
ウム−炭酸バリウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニ
ッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等のニソ’ｒ　
ル触媒、例；ｔ　ｌｆ　還元コバルト、う不一コバルト
等のコバルト触媒、例えば還元鉄、う不−鉄等の鉄触媒
、例えば還元銅、う不−銅、ウルマン銅等の銅触媒等の
ような常用のものである。また、選択的還元反応に好適
な触媒はキラルホスフィンを配位子とした遷移金属（Ｒ
ｕ、Ｒｈ、Ｐｄ等）例えば［Ｒｕ　−（Ｒ）−２，２’
−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチ
ル］、［Ｒｕ−（＋）−４，５−ビス（ジフェニルホス
フィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキン
ラン］、［Ｒｈ−（Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−１（
Ｒ）−Ｚ−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）　
−エチルアミン］、［Ｒｈ−（２Ｓ。

４Ｓ）−１−第三級ブトキシ力ルボニル−４−ジフェニ
ルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリ
ジン］および不斉配位子を有するラネーニッケル等のよ
うなものである。

製造法３（ｌｂ）　　　　　　　　　　　　（Ｉｃ）この反応は
製造法２と同様にして行うことができる。

製造法４（Ｉｃ）　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｄ）ま
たはその塩この反応は上記還元、あるいは通常の酸又は塩基を用い
る加水分解等により行うことができる。

製造法５ホキンドとの組合わせ、等の常用の酸化剤が挙げ（Ｉｄ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＣ
）またはその塩この反応のイミノ保護基の導入は、例えばアリルオキシ
カルボニルクロリド、臭化ヘンシル、ベンジルオキシカ
ルボニルクロリド等の通常のイミノ保護基の導入剤を、
例えば水酸化ナトリウム、ブチルリチウム等の塩基の存
在下に反応させることにより、行うことができる。

製造法６（Ｉｃ）　　　　　　　　　　　　　　　　（ｒｅ）こ
の反応に使用する酸化剤としては、例えばジョーンズ試
薬、オキサリルクロリドとジメチルスルられる。

製造法７（Ｉ［Ｉ）（ＩＶ）（Ｉｆ）この還元反応は、製造法２と同様にして行うことができ
る。

環化は水酸化ナトリウム等の塩基存在下で加温する、等
の常法により行うことができる。

製造法８（Ｉｆ）　　　　　　　　　　　　　（Ｉｇ）この反応
は製造法５と同様にして行うことができる。

製造法９（ｒｇ）製造法１０（Ｉｂ）（１ｆ　）（１ｈ）これらヒドロキシ保護基の脱離反応は塩酸等を用いる通
常の加水分解、上記還元反応、テトラブチルアンモニウ
ムフルオリドを用いる反応、等の常法により行うことが
できる。

製造法１１（Ｉｈ）　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｄ）
またはその塩この反応は製造法２と同様にして行うことができる。

（上記式中、Ｒ；はイミノ保護基、Ｒ１は低級アルカノ
イル基、Ｒ３は１−ヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ
まは保護された１−ヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ
４はエステル化されたカルボキシ基、Ｒ’　　Ｒ”およ
びＲ３はそれぞれ前記と同じ意味）上記各製造法における反応は、より詳細には後述の製造
法、実施例に開示された方法あるいはそれに準じる方法
によって行われる。

目的化合物（１）の適当な塩類としては、医薬上許容さ
れる塩、特に慣用される非毒性塩が含まれ、例えばナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩および例えば
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩
のような金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩、Ｎ、　Ｎ　　−ジベンジルエチレンジアミン塩
等の有機塩様塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、燐酸塩等の無機酸塩、例えばぎ酸塩、酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、Ｐ−トルエンスルホン
酸塩等の有機酸塩、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、
グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩が挙げられる。

化合物（Ｉｄ）の好適な塩は、化合物（＋）の説明で例
示した塩と同じものである。

この明細書の上記および下記において使用される、この
発明の範囲内に包含される種々の定義の適切な例、およ
び説明を以下詳細に述べる。

「低級Ｊなる語は特にことわらないかぎり炭素原子１〜
６個を有する基を意味する。

適当な「低級アルカノイル基」としては、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、インブチリル
、ピバロイル等が挙げられる。

エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の具体例
としては、適当な置換基を有していてもよい例エバメチ
ルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソ
プロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステ
ル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、第三級
ペンチルエステル、ヘキシルエステル、ｌ−シクロプロ
ピルエステル等の低級アルキルエステル、その例として
、例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキ
シメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、イ
ンブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチ
ルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ｌ−ア
セトキシエチルエステル、１−プロピオニルオキシエチ
ルエステル、２−フロビオニルオキ／エチルエステル、
ヘキサノイルオキシメチルエステル等の低級アルカノイ
ルオキシ（低級）アルキルエステル、例えば２−メシル
エチルエステル等の低級アルカンスルホニル（低級）ア
ルキルエステル、または例えば２−ヨードエチルエステ
ル、２，２．２−）ジシクロエチルエステル等のモノ（
もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルキルエステ
ル、；例えばビニルエステル、アリルエステル等の低級
アルケニルエステル：例えばエチニルエステル、プロピ
ニルエステル等の低級アルキニルエステル：例えばベン
ジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニ
トロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチル
エステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（３−メトキ
シフェニル）メチルエステル、３゜４−ジメトキシベン
ジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−１第三級ブチ
ルベンジルエステル等の適当な置換基を有していてもよ
いアル（低級）アルキルエステル：例えばフェニルエス
テル、４クロロフエニルエステル、トリルエステル、４
Ｚ三Ｍｔ−ｆチルフェニルエステル、キシリルエステル
、メシチルエステル、クメニルエステル等の適当な置換
基を有していてもよいアリールエステル等のようなもの
が挙げられる。

適当な［１−ヒドロキシ（低級）アルキル基」としては
、例えばニーヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル
、１−ヒドロ牛ジプロピル、】−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル、１−ヒドロキシブチル、ｌ−ヒドロキシペン
チル、１−ヒドロキシヘキシル等の１−ヒドロキシ基を
有する直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基が挙げられ
、より好ましい例としては１−ヒドロキシ（Ｃ，−Ｃ，
）アルキル基であり、量も好ましい例としては、１−ヒ
ドロキシエチル基である。

適当な「保護された１−ヒドロキシ（低級）アルキル基
」としては、例えば下記のイミノ保護基、および、例え
ばベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ−もし
くはトリフェニル（低級）アルキル基のようなアル（低
級）アルキル基、例えば、トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、イソプロピルジメチルシリル、第三級ブチル
ジメチルメチルシリル、ジイソブロビルメツルシリル等
のトリ（低級）アルキルシリル、例えばトリフェニルシ
リル等のトリアリールシリル、　例えばトリベンジルシ
リル等のトリアル（低級）アルキルシリルのようなトリ
置換シリルなどにより保護されたヒドロキシ基を有する
前述の１−ヒドロキシ（低級）アルキル基を意味する。

適当な「低級アルキル基」としては、直鎖または分枝状
の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含ま
れる。

適当な「イミノ保護基」としては、例えばカルバモイル
基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、複素環式アシル
基または芳香族もしくは複素環式基で置換された脂肪族
アシル基等のカルボン酸、炭酸、スルホン酸およびカル
バミン酸から誘導されるアシルが挙げられる。

［実施例Ｊ以下、！２造例、実施例、参考例に従ってこの発明を説
明する。

製造例Ｉ製造例２と実質的に同様にして、２−（１−第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−４−二トロ酪酸エチ
ルを得る。

ＩＲ（ニー））　　　：　　　１７２５．　　１５５０
．　　１０９１０９Ｏ’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）　：
　０．０３（３１１，ｇ）、　０．０６（３１１，ｇ）
、　０．８７（９Ｈ，ｓ）、　１．２０（３１１，ｄ、
Ｊ＝６．’２Ｈｚ）１．２８（３Ｌｔ、Ｊ＝７．ＨＩｚ
）、　　２．２７−２．４８（３１１，−）４、０７−
４．２８（３Ｂ、　ｓ）、　４．３７−４．６０（２Ｈ
，＠）製造例２２−［（ＩＲ）−１−第三級ブチルジメチルシリルオ牛
ジエチルコアクリル酸エチル（７，０ｇ）のエタノール
（３５ｄ　）およびニトロメタン（３５９ｄ）の溶液に
、ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデケ−７−エン（
４，０５ｍ１”）を２０−２６＠Ｃで滴下し、混合物を
同温で１３．５時間放置する。反応混合物を−３０００
に冷却し、その溶液に酢酸（１，５５ｄ　”）を加え、
それから、酢酸エチル（１５０ｄ）を加える。溶液を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（２００ｇ）を使
用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−へキサンとジイ
ソプロピルエーテルとの混液（４：　１　、　ｖ／ｖ）
で溶出する。所望の化合物を含む両分を集め、溶媒を減
圧下に留去して、２−［（ＩＲ）−１−第三級ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−二トロ酪酸エチル（
４，８７ｇ）　ヲ得る。

ＩＲ（ニー））　　　：　　　１７２５．　　１５４５
ｅ■１ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）　：　０．２９（３８
，ｓ）、　　０．５９（３Ｈ，ｓ）０．８６（９Ｈ，ｓ
）、　　１．２１（３Ｂ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）１、’　２
８（３Ｂ、　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　２．３０−２．
４８（３１，＠）、　４．０４−４゜２５（３１，ｍ）
、４．４１−４．６０（２Ｂ、膳）実施例１実施例２と実質的に同様にして、３−（１−第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソ−ピロリ
ジンを得る。

＋１１（ｊジ１−ル）　　：　　１６９０．　１２５０
．　１０３５ｃ■−１１１ＭＲ（ＣＤＣＩｓ、Ｊ）　：
　０．０２（３Ｈ，ｓ）、　０．０４（３Ｈ，ｓ）０．
８３（９Ｈ，ｓ）、　　１．１６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．
３■２）１、９３−２．３１（３Ｈ，ｍ）、　　３．２
１：（、：（２（２１，ｍ）４．２１−４．３７（ＩＨ
，ｓ）、　　６．５３（Ｉｌ、ｂ、ｓ）Ｍａｓｓ（ＦＢ
）　　：　　２４４（Ｍ”＋１）実施例２２−Ｅ（ＩＲ）−１−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シエチル］−４−二トロ酪酸エチル（４゜８６ｇ）のエ
タノール（５０ｄ　’）溶液と、１０％パラジウム−炭
素（２，０ｇ）との混合物を水素雰囲気中室温で３時間
撹拌する。触媒を濾別する。濾液に４Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液を加える。混合物を５０−６０°Ｃで１５分間
撹拌する。反応混合物に酢酸エチル（２ｏＯｄ　）を加
え、溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を減圧下に留去する。

残渣をシリカゲル（１００ｇ）を使用するクロマトグラ
フィーに付し、塩化メチレンとアセトンとの混液（９：
１．　ｖ／ｖ）で溶出する。

所望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去し
て、（３Ｓ）−３−［（ＩＲ）−１−第三級ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−２−オキソビロリジン（２
，１０ｇ）を得る。

ｍｐ　：　８３−８５℃ Ｅｅｌ、　ニーａ８．ｏ°（Ｃ１，Ｏ，ＣＨＣｌ、）Ｉ
Ｒ（スジ１−ル）　　：　　１７０５−１６９０ｃｉ＋
−’１１ＭＲ（ＣＤＣ１，、り　：　　０．７７（３Ｂ
、ｓ）、　０．１１（３Ｈ，ｓ）０．８２（９１１，ｓ
）、　　１．１４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　　
１．９６−２．１４（ＩＨ，ｓ）、　２．１７−２．３
７（２Ｈ，ｓ）、　３．１９−３．３５（２Ｈ，ｓ）４
．３４（２Ｂ、ｄ、Ｑ、　Ｊ＝１．９Ｈｚ、　Ｊ＝６．
３Ｈｚ、　Ｊｌｌ、０Ｈｚ）６、３３（Ｉｎ、　ｂｓ）Ｍａｓｓ（ＦＤ）　　：　　２４４（Ｍ”＋１）実施例
３（３Ｓ）−３−［（ＩＲ）−１−第三級ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−２−オキソピロリジン（１，４
０ｇ）のテトラヒドロ７ラン（１４ａ＆　”）溶液に、
１．６２Ｎｎ−ブチルリチウムのｎ−へ牛サン溶液（３
，５５ｄ　）を撹拌下に−４０〜５０”Ｃ７滴下し、混
合物を同温で５分間撹拌する。溶液に臭化ベンジル（０
，７２ｍ１）のテトラヒドロフラン（２ｄ）溶液を滴下
し、混合物を室温で３日間撹拌する。−２０℃に冷却し
た反応混合物に、水（５ｄ）および酢酸エチル（５０ａ
ｆ　）を順次加える。分取した打機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去
して、残渣を得る。残渣をシリカゲル（１００ｇ　）を
使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−へ牛サンと酢
酸エチルとの混液（５：１．　ｖ／ｖ）で溶出する。所
望の化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去して
、（３Ｓ）−１−ベンジル−３−［（ＩＲ）−１第三級
ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２オキソ−ピロ
リジン（１，３４ｇ）を得る。

ＬＲ（ニー））　　　：　　　１６８０　−　１６７０
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　Ｊ）　：　Ｑ、　０６
＜３Ｈ１Ｓ）、Ｄ、　ＩＩ（３４ｓ）、　０．８５（９
Ｈ，ｓ）、　　１．１７（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ
）、　１．８３−．２．０４（１８゜ｍ）２．１０−２
．２８（１Ｂ、ｍ）、　　２．３８−２．４８（ＩＩＩ
、ｍ）、　　３．０９３、２８．　（２Ｈ，＠）、　４
．４３（２Ｂ、　ＡＢｑ、　Ｊ＝６３．４Ｈｚ）４．４
５（２Ｂ、ｄ、ｑ、　　Ｊ＝２．：（Ｈｚ、　　Ｊ＝６
．４Ｈｚ、　　Ｊ＝１２．７Ｈｚ）７．２１−７．３６
（５Ｌ　ｇｉ）実施例４（３Ｓ）−１−ベンジル−３−［（ＩＲ）−１−第三級
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕２−オキソピロリ
ジン（１，３３ｇ）のテトラヒドロフラン（２１，２１
＋１り溶液に、ＩＭテトラブチルアンモニウムフルオリ
ド（４５５ｄ　）のテトラヒドロフラン（２１，２＊　
）溶液と酢酸（２，３６ａ＆＋）とを　水冷下に撹拌し
て加える。混合物を室温で一晩中撹拌する。反応混合物
に、酢酸エチル（３０−）と食塩水（１０ａ１２）を加
える。有機層を分取し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲル（
６０＊）を使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−へ
キサンと酢酸エチルとの混液Ｃ１：２．　ｖ／ｖ）で溶
出する。所望の化合物を含む両分を集め、溶媒を減圧下
に留去し、（３Ｓ）−１−ベンジル−［（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチル］−２−オキソピロリジン（３８１電
）を得る。

ｍｐ　：　６ロ一６７℃ ［ｆｆ１ｌｏ　：　−６，５０’　（Ｃ１，ＯＣＨＣＩ
ｍ）ＪＲ（スジ１−ル）　　：　　１６６０　−　１６
４０．　１４５０ｃｍ−’ＪＩＭＲ（ＣＤＣ１，、Ｊ）
　：　１．２３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　１．
９４−２．０７（２１＋、ｍ）、　　２．６５（ＩＨ，
ｄ、ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、　　Ｊ＝９．Ｈｌｚ）。

２．９１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　　３．２３
（２ｔｌ、ｔ、Ｊ＝１０．５１１ｚ）４、３３（１Ｂ、
　ｓ）、　４．４７（２Ｈ，ｓ）、　７．１９−７．３
７（５Ｈ，ｍ）Ｍａｓｓ（Ｅｌ）　　：　　２１９（Ｍ
”）実施例５（３Ｓ）−３−［（ＩＲ）−１−第三級ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−２−オキソピロリジン（１，０
ｇ）のメタノール（１０ａ＆）液と濃塩酸（０，Ｈｄ　
）の混合物を室温で２時間撹拌する。

氷水で冷却後、反応混合物を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（２，０ｄ　）でＰＨ・〜７に調整し、溶媒を減圧下
に留去し、残渣を得る。残渣をシリカゲル（４０ｇ）を
使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメ
タノールとの混液（９：１．　ｖ／ｖ）で溶出する。所
望する化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に留去し
、（３Ｓ）−３−［（ＩＲ）１−ヒドロ牛エチル］−２
−オキソ−ピロリジン（４２７ｍ　ｇ　）を得る。

ｓｐ　：　１１８−１１９℃ ［１１］Ｄ　ニー３２．３°（Ｃ１，Ｏ，ＭｅＯＨ）Ｉ
Ｒ（メジ１−＆）　　：　　１６４０　−　１６００ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）：　　１．２２（３１
１，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　１．９８−２．３５＜２Ｈ
，＊）、　　２．３８−２．６７（ＩＬ　ｓ）、　　３
．０８（ＩＮ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）３．３３（２８，ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、　　４．１０−４．４６（１０，ｍ）６
．６７（ＩＨ，ｂｇ）Ｍａｓｓ（Ｅｌ）：　　１２９（Ｍ”）実施例６水素化リチウムアルミニウム（０，２９ｇ）の懸濁液に
、（３Ｓ）−３−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルツ
ー２−オ牛シピロリジン（０，５ｇ）　ヲＪ流下に撹拌
して加える。混合物を同条件で７時間撹拌し、それから
水浴で冷却する。反応混合物に酒石酸カリウムナトリウ
ム飽和水溶液（５ｄ）を滴下し、混合物を同温で３０分
間撹拌する。生じた不溶物質を濾別し、メタノール（３
０ｍ　）で洗浄する。濾液と洗液を集め、溶媒を減圧下
に留去し、残渣をテトラヒドロフラン（１０Ｉ１１りと
水（１０ａｌ！　）との混液に溶解する。水浴で冷却し
た溶液に、ペンジルオ牛ジカルボニルクロリド（１２゜
６１ｄ）のテトラヒドロフラン（２ｄ）溶液を４Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液でＰＨ８〜１０に保ちながら滴下し
、混合物を同温で３０分間撹拌する。

酢酸エチル（５０ｍ１２　）を反応混合物に加え、有機
層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（
６０ｇ）を使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−へ
キサンと酢酸エチルとの混液（１：２、　ｖ／ｖ）で溶
出する。所望する化合物を含む両分を集め、溶媒を減圧
下に留去して、（３Ｒ）−１−ペンジルオ牛ジカルボニ
ル−３−［（ＩＲ）１−ヒドロキシエチル］−ピロリジ
ン（６７４ｍ　ｇ　）を得る。

［σ］ｐ：÷１５．７°（ＣＩ、　０．　ＣＨＣｌ５）
ＩＲ（ニー））　　　：　　３．４００．　　１７００
（ａｈ）、　　　１６８０．　　１４３０１１２０ｃｍ
−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　Ｄ　：　１．２３（３Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．６０−１．８２（２ＪＩ、　
＃）、　２．０４−２．２２（２Ｈ，＃）、　３．０６
（ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝９．９Ｈｚ）３．３４（１■、　＠）、　３．４６
−３．６９（３８，＠）。

５．１３（２１，ｓ）、７．２６　−　７．３８（５Ｂ
、ｓ）実施例７オキサリルクロリド（０，２０ｄ　）の塩化メチレン（
６ｄ）溶液にジメチルスルホキンド（０，３４ｄ　’）
を−４０℃で滴下し、混合物を同温で５分間撹拌する。

その混合物に、（３Ｒ）−１−ペンジルオ牛ジカルボニ
ル−３−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルコピロリジ
ン（５３５ｍ　ｇ　）の塩化メチレン（２，０＋ａｔｌ
　）溶液を同温で滴下する。１０分後、トリエチルアミ
ン（１，ＳＯｄ　）を−４０℃〜５０℃で撹拌下に滴下
する。混合物の温度を室温まで３０分間加熱する。反応
混合物を濾過し、濾液の溶媒を減圧下に留去し、残渣を
酢酸エチル（８０ｄ　）に溶解する。

溶液を食塩水、ＩＮ塩酸、戻酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル（５０
ｓ）を使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−へキサ
ンと酢酸エチルとのｉ液（を二２．　Ｖ／Ｖ）で溶出す
る。所望する化合物を含む画分を集め、溶媒を減圧下に
留去し、（３Ｒ）−１−ペンジルオ牛ジカルボニルー３
−７セチルビロリジン（５２３■）を得る。

［１］Ｄ　　：　　−９，５０°　（Ｃ１，Ｏ，ＣＨＣ
ｌ、）ＩＲ（ニート）　　：　　１７００　−　１６９
０．　　１４２０．　　１２１０．　　１１７０１１１
０ｃ■−１ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ）　　：　　１．８ｇ　　−２
，２０（２８，ｓ）、　　２．２１（３０，ｓ）。

３．０５　−　３．２５（１１，−）、　　３．４０　
−　３．７４（４Ｈ，ｍ）５．１３（２８，ｓ）、　　
７．２８　−　７．３８（５Ｈ，＠）実施例８ＬＤＡ　（１，４８Ｎテトラヒドロフラン溶液、　７２
ｄ）の溶液に、１−ベンジル−２−オキソピロリジン（
１７，１ｇ）のテトラヒドロフラン（２ＤＤｄ　）溶液
を窒素雰囲気中−７８℃で加える。混合物を一７８℃で
３０分間撹拌し、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（１７
ｄ）を−７８℃で加える。反応混合物を一２０℃まで３
０分間加熱し、酢酸エチル（５００ｍ　）を加える。混
合物をＩＮ塩酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食
塩水で順次洗浄する。乾燥させた溶液を濃縮し、残渣を
シリカゲルを使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−
へキサンと酢酸エチルとの混液（１：２．　ｖ／ｖ）で
溶出し、３−アセチル−１−ベンジル−２−オキソピロ
リジン（２０，１ｇ）を得る。

ＪＲ（ニート）　　：　　　１７１０．　１６８０ｃ霞
−１１１１Ｒ（ＣＤＣＩｓ、Ｊ）　　：　　１．８−２
．１（ＩＨ，ｍ）、　　２．４−２．６（ＩＨ，ａ）２
．４５（：ＩＩ、ｓ）、　　３．１３−３．３２（２Ｈ
，ｓ）、　　３．６５（Ｉｎ、ｄ、ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ、　　９Ｈｚ）、４．３７．　４．Ｃ８（２
Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝Ｉ６Ｈｚ）。

７．１−７．４（ＳＲ，ｇ＋）実施例９パンのイースト（１００ｇ）の水（２００ｄ　）懸濁液
に、砂糖（１００ｇ）と３−アセチル−１−ベンジル−
２−オキソピロリジン（１０ｇ）とを加え、生じた懸濁
液を３５℃で４日間撹拌する。反応混合物をセライト、
で濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出する。

有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムて乾燥し、溶媒を減圧下に留
去する。残渣をシリカゲルを使用するクロマトグラフィ
ーに付し、ｎ−へキサンと酢酸エチルとの混液（３：２
〜１：２．　ｖ／ｖ）で溶出し、第一番目の画分として
（３Ｓ）−３−［（Ｉｓ）　−１−ヒドロキシエチル〕
−１−ベンジル−２−オキソピロリジン（１，４５ｇ）
　、第二番目の画分として（３Ｒ）−３−［（Ｉ　Ｓ）
　−１−ヒドロキシエチル］−１−ベンジル−２−オキ
ソピロリジン（４，３ｇ）を得る。

（３Ｓ）−３−［（Ｉ　Ｓ）−１−ヒドロキシエチルニ
ー１−ベンジル−２−オキソピロリジンの物性値ＩＲにニート）：　　　　　３４０Ｇ、１６６０ｃｍ−
’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ）：　１．１８（３０，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．５−１．７（ＩＨ，ｓ）２．０ｆ
−２，４８（１■、　−）、２．３３−２．４８（ＩＨ
，層）、　　３．１４−３、２５（２１，ｓ）、　３．
７２−３．９２（ＩＨ，＠）、　４．４５（２０，ｓ）
５、２４（ＩＨ，ｂｒｓ）、　７．１−７．４（５１１
，ｍ）［σコミ：　　　　　　”３５．４　　（Ｃ：Ｌ
　ＣＨＣＩｇ）（３Ｒ）−３−［（Ｉｓ）−１−とドロ
キシエチル］−１−ベンジル−２−オキソピロリジンの
物性値ＩＲ（ニー））：　　　　　３４Ｇ０．　　　１６６０
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）：　　１．２２（３
Ｂ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８７−２．０６（２１１゜
ａ）、　２．６６（１８１ｔｌ　ｄ、　Ｊ＝ａｌｌｚ３
．５Ｈｚ）、　２．７（ＩＨ，ｂｒｓ）。

３．１８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２７−４．４
（ＩＨ，−）、４．４３゜４、５１（２１１，ＡＢｑ、
　Ｊ＝１５Ｈｚ）、　７．１−７．４（５Ｂ、ｓ）［ｆ
ｆ］ｏ：　　　＋ｓ、７　　（ｃ＝１．　　ＣＨＣＩｇ
）実施例１０（３Ｓ）−３−ｒ　（Ｉｓ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−ベンジル−２−オキソピロリジン（１，０ｇ）の
テトラヒドロフラン溶液に水素化リチウムアルミニウム
（０，２６ｇ）を加える。還流下に１時間撹拌した後、
混合物を水浴で冷却し、酒石酸カリウムナトリウム飽和
水溶液を加える。濾過後、濾液の溶媒を留去し、（３Ｒ
）−３−［（ＩＳ）−１−ヒドロキシエチル］−１−ベ
ンジルピロリジン（１，０６ｇ）を得る。

ＩＲ（ニー））：　　　　　３３００ｃｍ−’ＩＭＲ（
ＣＤＣＩｓ、り：　　１．１６（３Ｈ，ｄ□６．５Ｈｚ
）、３．６−３．８（４１１，ｓ）７、１１７．３１（
５１１，■）実施例１１実施例１０と実質的に同様にして、（３Ｓ）−３−［（
１５）−１−ヒドロキシエチル］−１−ベンジルピロリ
ジン（１，０５ｇ）を得る。

ＩＲ（ニー））　　　　　　　：　　　　３３００ｃｍ
−’ＩＭＲ（ＣＤＣ１，、Ｊ）　：　　１．０Ｒ（３Ｂ
、　ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．６８−２．４７（５Ｂ
、　ｍ）、　２．７０（ＩＮ、　ｄｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、
　９１１ｚ）、　２．８０−２．８７（ＩＨ，ｍ）、３
．５８（２Ｈ，ｓ）、３．８１−３．９１（ＩＨ，ｇ＋
）、７．１８ｙ、３９（５Ｈ，−）実施例１２（３Ｒ）−３−［（Ｉｓ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−ベンジルピロリジン（１，０６□）のメタノール溶
液に、１０％パラジウム−炭素（５０％ｗｅｔ２＊）を
加える。室温で２時間撹拌後、沈澱を濾別する。濾液の
溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフランおよび水の混
合液に溶解する。この溶液にアリルオキシカルボニルク
ロリド（０，７３ｍ　）を４Ｎ水酸化ナトリウムでｐ　
Ｈ９，０−１０，０１に保存しながら０℃で滴下する。

反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去し、（３Ｒ）−３−［（Ｉｓ）−１
−とドロキシエチル］−１−アリルオキシカルボニルピ
ロリジン（０，６８ｇ）を得る。

ＩＲにニート）　　　　　　：　　　３４００．　１６
９０　　ｃ−−’１１ＭＲ（ＣＤＣ１，、Ｊ）　：　　
１．２５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１８−３．７
４（５Ｂ、　ｍ）、　４．５６−４．６３（２８，ｓ）
、　５．１６−５．３５（２Ｂ、　＠）５、８４−６−
０１（１Ｂ、　＠）実施例１３実施例１２と実質的に同様にして、（３Ｓ）３−［（Ｉ
ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１アリルオキシカルボ
ニルピロリジン（０，８ｇ）ヲ得る。

ＩＲにニート）　　　　　　　：　　　　３３５０．　
　１６８０　　ｃｓ＋−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）　
：　　１．２１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０Ｏ−
３，２８（ＩＩＩ、　ｍ）、　３．３０−３．　Ｔｏ（
４０，ｓ）、　４．５６−４．６３（２Ｌ　ｓ）。

５、１７−５．３５（２８，ｓ＋）、　５．８４−６．
　Ｏｆ　（ＩＨ，ｓ）実施例１４（３Ｒ）−３−［（Ｉｓ）−１−ヒドロ牛ジエチル］−
１−アリルオキシカルボニルピロリジン（０，６８１＞
のアセトン（５０ｇ＋／　）溶液に、２．６Ｎジコーン
ズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬（３Ｉｌ１２）を０℃で加える。

０℃で１時間撹拌後、イソプロピルアルコール（５ｍ１
）を加え、沈澱を濾別する。濾液の溶媒を留去し、残渣
を酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄し、硫酸マグウシ
ラムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを使用
するクロマトグラフィーに付す。ｎ−へ牛サンと酢酸エ
チルとの混液（１：１゜ｖ　／　ｖ　）で溶出し、（３
Ｒ）−３−アセチル−１アリルオキシカルボニルピロリ
ジン（０，３３ｇ）を得る。

ＩＲ（ニー））　　　　　　　：　　　　１７１０．　
　１６９５　　ｃｖｈ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、Ｊ）　
：　　２．０４−２．２６（２８，ｓ）、２．２１（３
Ｈ，ｓ）。

３．１１−３．２１（１Ｂ、■）、３．３５−３．７２
（４Ｌ　−）、４．５７４、６１（２Ｈ，ｍ）、　５．
１７−５．３５（２Ｈ，ｓ）、　５．８４−６．０３（
ＩＨ。

膳）［１］ｏ　　　　　　　　　ニー９．０（Ｃ：１．　　
ＣＨＣｌ５）実施例１５実施例１４と実質的に同様にして、（３Ｓ）−３−［（
Ｉｓ）１−ヒドロキシエチル］−１−アリルオキシカル
ボニルピロリジン（０，５４ｇ）を得る。

ＩＲ（ニート）　　　　　　：　　　１６ｇ０．　１７
１０　　ｃｍ−’１１ＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ）　：　　
２．０４−２．２１（２Ｈ，ｓ）、　２．２１（３１，
ｓ）。

３、１１−３．２２（１Ｂ、　−）、　３．３５−３．
７２（４Ｈ，＊）、　４．５６−４、６１　（２Ｈ，＠
）、　５．１７−５．３４（２Ｈ，ｓ）、　５．８４−
６．０３（ＩＨ。

■）［σ］ｏ　　　　　　　：＋９．６（Ｃ＝ｌ、　　ＣＨ
Ｃｌ５）参考例１（３Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシ−３−ｒ　（］Ｒ）−
１−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−
オキサアゼチジン（７，２８ｇ）と（３５−）との塩化
メチレン（Ｓｏｄ　）溶液に、トリメチルシリルトリフ
ルオロメタンスルホナー）（４゜９ｎ）を窒素雰囲気中
−６０℃で加え、混合物を０℃で３０分間撹拌する。−
（溶液Ａ）（Ｒ）−４−アセチル−１−アリルオキシカルボニルピ
ロリジン（５，０ｇ）とトリメチルアミン（３，５ｄ　
）との塩化メチレン（５（１＋＋／　）溶液に、トリメ
チルシリルトリフルオロメタンスルホナート（４，９ｄ
　）を窒素雰囲気中−６０℃で加え、混合物を０℃で３
０分間撹拌する。この混合物に、前記の混合物（溶液Ａ
）を窒素雰囲気中０’Ｃで滴下し、０℃でさらに４時間
撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと水との混合物中に
入れ、室温で２時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム水溶
液でｐＨ約６．５に調整した後、有機層を分取し、食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下
に蒸発させる。残渣をシリカゲルを使用するクロマトグ
ラフィーに付し、ｎ−へ牛サンと酢酸エチルとの混液（
１：２．　ｖ／ｖ）で溶出し、（３Ｓ、４Ｒ）−４ｆ２
−１（３Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルピロリジン
−３−イル）　−２−オ牛ンエチル］−３−［（ＩＲ）
−１−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２
−オキサアゼチジン（５゜２ｇ）を得る。

参考例２（３Ｓ、４Ｒ）−４−［２−（（３Ｒ）−１−アリルオ
キシカルボニルピロリジン−３−イル）−２−オキンエ
チル］−３−［（ＩＲ）−１−第三級ブチルジメチルシ
リルオキシエチ、ルコー２−オキンアゼチジン（５，２
ｇ、）とトリエチルアミン（３，４ｄ　）との塩化メチ
レン（７，０ｄ　）溶液に、アリルオキサリルクロリド
（ｊ！、７ｇ）を窒素雰囲気中−２０℃で加える。−２
０℃で３０分間撹拌後、混合物を水と酢酸エチルとの混
合物中に注ぐ。有機層を分取して水、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥して、溶媒を留去する。残渣をキシレン（３０ｍ
）１．：溶解し、亜燐酸トリエチル（８，５ｄ　）を加
える。

窒素雰囲気中９１＋’Ｃまで１５分間加熱し、混合物に
ヒドロキノン（１３０■）を加え、窒素雰囲気中１３０
℃まで２時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ
ゲルを使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−へキサ
ンと酢酸エチルとの混液（４：１．　ｖ／ｖ）で溶出し
、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ）−アリルオキシカル
ボニルピロリジン−３−イルコロ−［（ＩＲ）−１＝第
三級ブチルジメチルシリルオキシエチル］−７−オキソ
−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸アリル（５，２ｇ）を得る。

ＩＲ（ＣＨ＊Ｃ１ｙ）　　　　：　　１７８０．　１７
１０　ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　Ｊ）　：　０．
０７（６Ｈ，ｓ）、　０．８８＜９Ｈ，ｓ）、１．６８
２．２１（２Ｂ、ｓ）、　２．６４−３．７２（７Ｈ，
ｓ）、　４．０１−４．２２（３Ｂ、　ｓ）、　４．５
８−４．８２（４Ｂ、　ｍ）、　５．１８−５．４５（
４■＋１１）＋５．８７−６．７１（２０，ｓ）参考例３（５Ｒ，６Ｓ）−３〜［（３Ｓ）−アリルオキシカルボ
ニルピロリジン−３−イル］　−６−ｒ（ＩＲ）〜１−
第三級プチルジメチル／リルオ牛ンエチル］−７−オキ
ソ−１−アザビンクロ［３，２０］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸アリル（５，２４ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（６Ｑｄ）　溶液に、酢酸（５，９ｄ　”）とＩＭ
テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフ
ラン（５１り溶液とを窒素雰囲気中０℃で加える。室温
で１２時間撹拌後、混合物を水と酢酸エチルとの混合物
中に注ぐ。

有機層を分取して水、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶
液および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを使用するク
ロマトグラフィーに付し、ｎ−へキサンと酢酸エチルと
の混Ｗｔ　（１：２．　ｖ／ｖ）で溶出し、（５Ｒ，６
Ｓ）−３−Ｅ　（３Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル
ピロリジン−３−イル］−６［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，
Ｏコヘプト２−エン−２−カルボン酸アリル（２，４３
ｇ）を得る。

ＩＲに−ト）　　　　　　　：　　　　３４Ｇ０．　　
１７７５．　　１６４１Ｇ−１７１０ｃｍＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２．Ｊ）：１．３４（３）！、ｄ、Ｊ・６１１ｚ）
、　　２．６０−３．８０（７Ｈ，ｓ）、　　４．４７
−４．８３（４１１，ｍ）、　　５．１５−５、Ｂ　２
　（４１１、園）。

５．８０−６．０７（２Ｈ，ｇ＋）参考例４（５Ｒ，６Ｓ）−３−［（３ｓ）−１−アリルオキシカ
ルボニルピロリジン−３−イル］　−６−［（ＩＲ）−
１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−】−アザビシク
ロ［３，２，０］ヘプト−２−ニンー２−カルボン酸ア
リル（２，４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｄ　＞と
エタノール（１５ｗｉ）とノ混合液に、トリフェニルホ
スフィン（３２０■）、５．５−ジメチル−１，３−シ
クロへ牛サンジオン（ジメドン）（１，７ｇ）とテトラ
キス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　
　（ｙｏ。

■）とを順次加える。室温で１時間撹拌し、生成する沈
澱を濾取する。沈澱をテトラヒドロフランで洗浄し、（
５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル
］−７−オ牛ソー３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イ
ル〕−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸（１，４８ｇ　）ＩＲ（１ジ運−ル）　　　　　　：　　　１７５０ｃａ
＋−’ＮＭＲ（Ｄ＊Ｏ９δ）　：１．２９（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．８０−２．２３（２１＋、　ｍ）
、　４．　Ｇｏ−４，４０（２Ｈ，■）出願人　　藤沢
薬品工業株式会社代理人　弁理士　吉　川　俊　雄手　　　続補正　　　書平成３年ｌＯ月２日平成２年特許願第２１２８０４号２、発明の名称ピロリジン化合物の製造法３　補正をする者事件との関係　特許出願人住所　大阪市中央区這修町３丁目４番７号名称　＋５２
４１藤沢薬品工業株式会社代表者　藤澤　友吉況４　代理人住所　大阪市部島区東野田町１−２１−１４　二ニー若
杉ビル８階明細書の発明の詳細な説明の欄補正の内容との間に次の実施例１６〜１８を挿入する。

「実施例１６水素化リチウムアルミニウム４２．５４ｇのテトラヒド
ロフラン（５０園１）中懸濁液に（３Ｓ＋−１−ベンジ
ル−３−、［（ｌＲ）−１−ヒトロキシエチル］−２−
オキソピリジン（１０，１２ｇ）のテトラヒドロフラン
（５０ｍｌ）溶液を還流下に攪拌して滴下する。１時間
後、混合物を水浴で冷却する。反応混合物に酒石酸カリ
ウムナトリウム飽和水消液（８ｍｌ）を滴下し、混合物
を同温で３０分間攪拌する。生じた不溶物質を濾別し、
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）トおよびメタノール（
１００■１）で順次洗浄する。濾液と洗液とを集め、溶
媒を減圧下に留去して、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−
［（Ｉ　Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン（ｌ
　１．６８ｇ１を得る。

ＮＭＲｆＣＤＣｌｌ、　　６　）　・　１．０８ｉ３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ１．１．６７−１．９０（３１
（、ａｌ　、２．（Ｉｓ−２，Ｌ？　（Ｌ）１．ｍｌ　
、２．１８−２．３１１８、＋ｍ１．２．４４１ＬＨ，
ｄ、ｄ、Ｊ：９．１１１（ｚ、Ｊ１１６．６４１１ｚ１
．２６８ｆｌＨｄ　　ｄ　　Ｊ＝２．５５１（ｚ、Ｊ＝
９．１２）１ｚｌ、２．７８−２．８６ｆｌＨ，ｍ）　
、３．５８ｉ２Ｈ，ｓｌ、３．８１−３．９２１１Ｈ１
ｍｌ　、７９−７．３６ｆ５Ｈｍ実施例１７（３Ｒ１−１−ベンジル−３−［（ＩＲ）ｌ−ヒドロキ
シエチル］ピロリジン（１１，６８ｇ璽２０％パラジウ
ムー炭素（４，０ｇ）濃塩酸（７，１ａｌｌおよびメタ
ノール（１２０ｍ１）の混合物を２８５〜３気圧の水素
雰囲気中室温で６時間水素添加する。触媒を濾別し、濾
液を減圧濃縮する。残渣をテトラヒドロフラン（５０ａ
ｌｌ　と水（５０ｍｌ）との混液に溶解する。この溶液
にアリルオキシカルボニルクロリド（４，９４ｍ１）の
テトラヒドロフラン（５＠ｌ）溶液を４Ｎ水酸化ナトリ
ウムでｐＨ８〜ｌＯに維持しながら水冷下に滴下する。

混合物を同温で１時間攪拌し、酢酸エチル（ｌｏｏｍｌ
）で２回抽出する。抽出液を食塩水で３回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、（３Ｒ
１−１−アリルオキシカルボニル−３−［（ＩＲ）−１
−ヒドロキシエチル〕ピロリジン（８，７１ｇ１を得る
。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ、　　δｌ　：　＋、ｚ＋Ｉ３Ｈ，
ｄ、Ｊ・６．２３Ｈｚ１．１．６５−１．９５ｉ２Ｈ，
ｍｌ、２．１２−２．２７ｉ２Ｈ，−＋、３．０５ｆｌ
Ｈｄｄ、　Ｊｌ１８．８３Ｈｚ、　ＪｌｌｌＯ，７Ｈｚ
ｌ　、　３．２６−３．３９　ｉｌＨ，＋ｓｌ　、　３
４５−３．７９（３Ｈ，ｍｌ、４．５６−４．６１１２
８．ｍｌ　５．１７−５３６ｉ２）１．ｗ＋１．５．８
４−６．０２１１Ｈｍ１α］”　　：　＋２０．７°（
Ｃ＝１．０．Ｃ）ＩｃＩ、１実施例１８（３Ｒ１−１−アリルオキシカルボニル−３−［（ＩＲ
）−１−ヒドロキシエチル］ピロリジンを原料とし、実
施例１４と実質的に同じ方法により、（３Ｒ１−３−ア
セチル−１−アリルオキシカルボニルピロリジンを得る
。

ＩＲ＋ニート１　　　：　　１７１０　　１６９５　　
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ、　δ）・２．０４−２．
２６（２８，ｍｌ、２．２１（３ＩＩｓ１．３．１１−
３．２１（ＩＨ，ｓｌ、３．３５−３．７２（４Ｈ，ｍ
ｌ、４．５７−４．６１　ｉ２Ｈ，ｓｌ、５．１７−５
．３５ｆ２Ｈ，ｓｌ、５．８４−６．０３（ＩＨ，ｍｌ

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＾１＿ａはイミノ保護基を意味する）で示さ
れる化合物に低級アルカン酸またはその反応性誘導体も
しくはその塩を反応させて、式：▲数式、化学式、表等
があります▼（ I ａ）（式中、Ｒ＾１＿ａは前記と同じ意味、Ｒ＾３＿ａは低
級アルカノイル基を意味する）で示される化合物を得るか、またはｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）（式中、Ｒ＾１＿ａ及びＲ＾３＿ａはそれぞれ前記と同
じ意味）で示される化合物を還元して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）（式中、Ｒ＾１＿ａは前記と同じ意味、Ｒ＾３＿ｂは１
−ヒドロキシ（低級）アルキル基を意味する）で示される化合物を得るか、またはｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）（式中、Ｒ＾１＿ａおよびＲ＾３＿ｂはそれぞれ前記と
同じ意味）で示される化合物を還元して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ）（式中、Ｒ＾１＿ａおよびＲ＾３＿ｂはそれぞれ前記と
同じ意味）で示される化合物を得るか、またはｄ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ）（式中、Ｒ＾１＿ａおよびＲ＾３＿ｂはそれぞれ前記と
同じ意味）で示される化合物を、イミノ保護基の脱離反
応に付し、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ）（式中、Ｒ＾３＿ｂは前記と同じ意味）で示される化合物またはその塩を得るか、またはｅ）式
： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ）（式中、Ｒ＾３＿ｂは前記と同じ意味）で示される化合物またはその塩にイミノ保護基を導入し
て、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ）（式中、Ｒ＾１＿ａおよびＲ＾３＿ｂはそれぞれ前記と
同じ意味）で示される化合物を得るか、またはｆ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ）（式中、Ｒ＾１＿ａおよびＲ＾３＿ｂはそれぞれ前記と
同じ意味）で示される化合物を酸化して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｅ）（式中、Ｒ＾１＿ａおよびＲ＾３＿ａはそれぞれ前記と
同じ意味）で示される化合物を得るか、ｇ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＾３＿ｃは保護された１−ヒドロキシ（低級
）アルキル基、Ｒ＾４はエステル化されたカルボキシ基
を意味する）で示される化合物をニトロ基の還元反応に付し、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｒ＾３＿ｃ及びＲ＾４はそれぞれ前記と同じ意
味）で示される化合物を得、これを環化させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｆ）（式中、Ｒ＾３＿ｃは前記と同じ意味）で示される化合物を得るか、またはｈ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｆ）（式中、Ｒ＾３＿ｃは前記と同じ意味）で示される化合物にイミノ保護基を導入して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｇ）（式中、Ｒ＾３＿ｃは前記と同じ意味、Ｒ＾１＿ａはイ
ミノ保護基を意味する）で示される化合物を得るか、またはｉ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｇ）（式中、Ｒ＾１＿ａおよびＲ＾３＿ｃはそれぞれ前記と
同じ意味）で示される化合物をヒドロキシ保護基の脱離
反応に付し、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）（式中、Ｒ＾１＿ａは前記と同じ意味、Ｒ＾３＿ｂは１
−ヒドロキシ（低級）アルキル基を意味する）で示される化合物を得るか、またはｊ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｆ）（式中、Ｒ＾３＿ｃは前記と同じ意味）で示される化合物をヒドロキシ保護基の脱離反応に付し
、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｈ）（式中、Ｒ＾３＿ｈは前記と同じ意味）で示される化合物を得るか、またはｋ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｈ）（式中、Ｒ＾３＿ｂは前記と同じ意味）で示される化合物を還元して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ）（式中、Ｒ＾３＿ｂは前記と同じ意味）で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とする
、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１は水素またはイミノ保護基、Ｒ＾２は＝
Ｏまたは（Ｈ、Ｈ）、Ｒ＾３は低級アルカイル基、１−
ヒドロキシ（低級）アルキル基または、保護された１−
ヒドロシ（低級）アルキル基を意味する。ただし、Ｒ＾
３がアセチル基の時は、Ｒ＾１は低級アルケニルオキシ
基ではない）で示される化合物またはその塩の製造法。