KR20060009870A - 2개의 인접한 키랄 중심을 갖는 고리 화합물의 제조 방법 - Google Patents

2개의 인접한 키랄 중심을 갖는 고리 화합물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

(a) 니트로올레핀 및 (b) α-치환된 β-디카르보닐 또는 산성 C-H 부분 화합물을 갖는 등가 화합물로부터 유래하는 부분입체이성질성 기를 함유하는 4차 탄소 원자를 갖는 키랄 화합물의 합성 방법이 개시된다. 입체성 탄소 원자를 포함하는 치환체 중 하나와 4차 탄소 원자를 함유하는 부분입체이성질성 기 중 하나 사이의 후속의 분자내 반응은 상대적인 입체화학을 제어하면서, 2개중 하나가 4차인 2개의 인접한 입체성 중심을 갖는 새로운 화합물을 생성시킨다.

Description

2개의 인접한 키랄 중심을 갖는 고리 화합물의 제조 방법{METHOD OF PREPARING A RING COMPOUND HAVING TWO ADJACENT CHIRAL CENTERS}
본 발명은 부분입체이성질성(diastereotopic) 기를 함유하는 비입체성(nonstereogenic) 4차 탄소 원자에 인접한 입체성 탄소 원자를 갖는 키랄 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 입체성 탄소 원자를 포함하는 치환체 중 하나와 4차 탄소 원자를 함유하는 부분입체이성질성 기 중 하나 사이의 후속의 분자내 반응은 상대적 및 절대적 입체화학을 제어하면서, 2개중 하나가 4차인 2개의 인접한 입체성 중심을 갖는 새로운 화합물을 생성시킨다.
많은 유기 화합물들은 임의의 활성 형태로 존재한다. 즉, 이들은 평면 편광의 평면을 회전하는 능력을 가진다. 화합물의 상이한 임의의 활성 형태를 입체이성체라고 명명한다. 특정 입체이성체를 거울상이성체로 칭할 수도 있고, 이러한 입체이성체의 혼합물을 종종 거울상이성체 혼합물 또는 라세미 혼합물이라고 칭한다. 특정 화합물에 대해, 한 쌍의 거울상이성체 각각은 이들이 서로의 중첩 불가능한(nonsuperimposable) 거울상이라는 점을 제외하고는 동일하다.
입체화학적 순도는 약학 분야에서 중요한데, 대부분의 처방약 중 다수는 종종 키랄성을 나타낸다. 예컨대, β-아드레날린 차단제인 프로프라놀올의 L-거울상 이성체는 이의 D-거울상이성체보다 100배 이상 효력이 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 광학적 순도는 제약 분야에서 중요한데, 이는 특정 입체이성체가 유리한 효과보다는 해로운 효과 또는 비활성 효과를 부여하기 때문이다. 예컨대, 탈리도마이드의 D-거울상이성체는 임신 중 아침병의 제어에 처방시 안전하고 효과있는 진정제로 여겨지는 반면에, 이의 상응하는 L-거울상이성체는 잠재적인 기형 발생 물질로 여겨진다.
따라서, 생물학적 활성을 나타내는 화합물은 1 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 그러나, 상기한 바와 같이, 이러한 화합물의 하나의 거울상이성체는 우수한 생물학적 활성을 나타낼 수 있는 반면에, 다른 거울상이성체는 생물학적 활성을 거의 나타내지 않을 수 있거나, 바람직하지 않은 결과를 가져올 수 있다. 따라서, 연구자들은 비활성 거울상이성체의 합성을 최소화하거나 제거하면서, 생물학적 활성을 갖는 거울상이성체를 합성하려고 노력하고 있다.
소정의 거울상이성체를 선택적으로 합성하는 능력은 더욱 유용한 약 제품의 제조를 가능하게 한다. 예컨대, 다량의 비활성 거울상이성체를 함유하는 라세미 혼합물과는 대조적으로, 활성 거울상이성체만을 개체에게 투여하기 때문에, 약물의 투여량을 감소시킬 수 있다. 활성 거울상이성체의 이러한 감소된 투여량은 라세미 혼합물의 투여에 비해 부작용을 또한 감소시킨다. 또한, 활성 및 비활성 거울상이성체를 분리하는 단계를 제거하기 때문에 입체선택적 합성은 더욱 경제적이 되고, 비활성 거울상이성체의 합성에 원료를 소비하지 않기 때문에 원료 폐기물 및 경비가 감소된다.
생물학적으로 활성인 화합물의 합성에서 발생하는 특히 곤란한 문제는 소정의 입체화학을 갖는 4차 탄소 원자의 제조이다. "4차 탄소"는 수소가 아닌 4개의 치환체를 갖는 탄소 원자로서 정의한다. 4개의 치환체 각각이 서로 상이한 경우, 4차 탄소 원소는 비대칭이다. 다수의 합성 반응은 탄소-탄소 결합을 형성시키는 데에 이용 가능하지만, 4차 탄소를 생성시키는 이용 가능한 반응의 수는 한정되어 있다. 또한, 비대칭 4차 탄소를 생성시키는 출발 물질로서 3차 탄소(1개의 수소 원소 및 수소가 아닌 3개의 치환체를 갖는 탄소 원소로서 정의됨)를 갖는 쉽게 이용 가능한 화합물의 수는 한정되어 있다. 4차 탄소의 입체선택적 제조는 더욱더 도전적인 것이고, 연구가 활발한 영역이다.
통상적으로, 4차 탄소 원소의 형성은 다단계 공정이다. 또한, 4차 탄소 원소를 형성시키는 데 이용되는 반응은 종종 원하지 않는 부반응을 초래한다. 예컨대, 3차 알킬 할라이드와 에탄올레이트의 반응은 치환이 아닌 할로겐화 수소제거반응에 의한 광범위한 제거를 일으킨다. 4차 탄소 원소의 제조의 난점은 WO 00/15599; 문헌[S. F. Martin, Tetrahedron, 36, pages 419-460 (1980)]; 문헌[K. Fuji, Chem . Rev., 93, pages 2037-2066 (1993)]; 및 문헌[E. J. Corey et al., Angew . Chem . Int. Ed ., 37, pages 388-401 (1998)]에 개시되어 있다.
발명의 개요
본 발명은 부분입체이성질성 기를 갖는 비입체성 탄소 원소에 인접한 입체성 탄소 원소를 함유하는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 상대적 및 절대적 입체화학을 제어하면서, 2개중 하나가 4차인 2개의 인접한 입체성 탄소 원소를 함유하는 고리형 화합물을 제공하기 위해, (a) 니트로올레핀과, α-치환된 β-디카르보닐 화합물 또는 산성 C-H 부분을 갖는 등가 화합물과의 반응, (b) 후속의 니트로기의 환원, (c) 이어서 4차 탄소 원소에서 선구키랄(prochiral) 중심의 치환체, 및 통상적으로 카르보닐 치환체 상에서 분자내 고리화에 의한, 소정의 입체화학을 갖는 입체성 4차 탄소에 인접한 소정의 입체화학을 갖는 입체성 탄소 원소를 함유하는 키랄 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
종래의 연구자들은 4차 탄소 원자를 생성시키기 위한 고리화 및 알킬화 순서를 수행함으로써 소정의 입체화학을 갖는 4차 탄소 원소를 함유하는 고리 시스템을 제조하려고 시도하였다. 이러한 시도는 반응 수율에 부작용을 가져오는 라세미 혼합물 및 부반응을 초래하였다. 본 발명 방법은 고리화 이전에 키랄, 특히 통상적으로 선구키랄 4차 탄소 원소를 제조한다. 후속의 환원 및 고리화 순서는, 소정의 입체화학을 갖는 4차 탄소 원소가 1,3-디카르보닐 또는 등가물 첨가 중 생성되는 소정의 입체화학을 갖는 키랄 탄소에 인접한 고리 시스템에 위치하는 고리 화합물을 제공한다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 리간드와 금속 착물을 포함하는 촉매 복합체에 의해 매개되는, 하기 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물과 하기 화학식 II의 니트로올레핀 사이의 첨가 반응에 의해 하기 화학식 III의 니트로 화합물을 얻는, 부분입체이성질성 기를 함유하는 비입체성 4차 탄소 원소에 인접한 소정의 입체화학을 갖는 입체성 탄소 원소를 함유하는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
일구체예에서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 거울상이성체의 니트로(NO2)기를 아미노(NH2)기로 전환시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 얻은 다음, 분자내 고리화 반응 처리하여 니트로올레핀에 α-치환된 β-디카르보닐 또는 이의 등가 화합물을 첨가하여 생성된 키랄 탄소에 인접한 고리 시스템에 위치한 소정의 입체화학을 갖는 4차 탄소를 함유하는 하기 화학식 V의 화합물을 얻는다. 반응 조건, 특히 반응의 온도에 의해 고리화의 부분입체선택성을 제어한다. 가장 통상적으로, 아민 또는 유기금속 염기를 사용하여 고리화를 매개한다.
Figure 112005060706929-PCT00001
Figure 112005060706929-PCT00002
Figure 112005060706929-PCT00003
Figure 112005060706929-PCT00004
Figure 112005060706929-PCT00005
Figure 112005060706929-PCT00006
따라서, 본 발명의 중요한 측면은 키랄 3차 탄소에 인접한 4차 탄소를 생성시키는 촉매 복합체 및 염기의 존재 하에, 화학식 II의 니트로올레핀 및 화학식 I, 특히 화학식 Ia의 화합물로부터 화학식 III의 니트로 화합물을 입체선택적으로 제조하는 방법을 제공하는 것인데, 여기서, A는 C(=O)OR1, C(=O)N(R5)2, C(=O)SR5, CN, NO2 및 SO2R5로 구성된 군에서 선택되고; B는 C(=O)OR2, C(=O)N(R5)2, C(=O)SR5 및 CN으로 구성된 군에서 선택되며; R1은 C1-4알킬, 히드로 및 M으로 구성된 군에서 선택되고; R2는 히드로, M, 알콕시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, C1-3알킬렌아릴, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; R3은 C1-4알킬, 알콕시, 아실아미노, 할로, 알킬티오, 알릴, C1-3알킬렌아릴 및 시아노C1-3알킬로 구성된 군에 서 선택되고; R4는 비치환되거나 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; R5는 독립적으로 히드로, C1 - 4알킬, 시클로알킬, 아릴, C1 - 3알킬렌아릴, 헤테로아릴 및 C1 - 3알킬렌헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고; M은 알칼리 금속 양이온 또는 알칼리 토금속 양이온이며; R6은 알콕시, 아미노 또는 티오이고; R7은 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, C1-3알킬렌아릴, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다. 화학식 Ia의 화합물의 바람직한 구체예에서, R6 및 R7은 키랄 3차 탄소에 인접한 2개의 부분입체이성질성 기를 함유하는 4차 탄소 원자를 생성시키는 동일한 알콕시이다. 각각의 경우에서, R3은 C1-4알킬, 알콕시, 알킬티오, C1-3알킬렌아릴(예, 벤질), 아실아미노, 할로, 알릴 및 시아노C1-3알킬로 구성된 군에서 선택되고; R4는 비치환되거나 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다. R4로는 전자끌기 치환체 또는 전자주기 방향족 기를 선택할 수 있다. 통상적으로, 전자주기 방향족 니트로스티렌은 빠른 반응 시간을 나타낸다.
화학식 I의 기타 유용한 화합물은 하기 화합물들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure 112005060706929-PCT00007
Figure 112005060706929-PCT00008
본 발명에 유용한 화학식 Ia의 α-치환된 β-디에스테르의 예는 하기 화합물들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure 112005060706929-PCT00009
Figure 112005060706929-PCT00010
촉매 복합체는 리간드와 금속 착물을 포함하는데, 여기서 리간드는 하기 화학식 VI 또는 하기 화학식 VII을 가진다:
Figure 112005060706929-PCT00011
Figure 112005060706929-PCT00012
상기 식 중, R9 및 R10는 독립적으로 히드로, 알킬, 아릴 및 C1-3알킬렌아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R9 및 R10은 함께 3원, 4원, 5원 또는 6원 시클로알킬 고리 또는 이환 고리를 형성하고;
X 및 X'는 독립적으로 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택되며;
R11 및 R12는 독립적으로 히드로, 알킬, C1-3알킬렌아릴 및 아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 결합되는 고리와 함께 이환 또는 삼환 융합 고리를 형성하며;
R13 또는 R14는 독립적으로 히드로, 알킬, C1-3알킬렌아릴 및 아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되는 고리와 함께 이환 또는 삼환 융합 고리를 형성하며;
n은 1∼3이고, R15 및 R16은 독립적으로 알킬, 아릴 및 C1-3알킬렌아릴로 구성된 군에서 선택된다. 이러한 리간드는 키랄 형태로 그리고 높은 거울상이성체 순도로 제조할 수 있다.
기타 바람직한 리간드는 하기 화학식 XIII 또는 이의 거울상이성체를 가진다:
Figure 112005060706929-PCT00013
상기 식 중, R9 및 R10은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 C1-3 알킬렌아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R9 및 R10은 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 인다닐을 형성한다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물의 니트로올레핀에의 효율적인 라세미 첨가를 제공하는 것이다. 화학식 VIII 또는 VII의 라세미 리간드를 이용하면, 라세미 화합물을 효율적으로 합성하는 방법이 제공된다. α-치환된 말로네이트 디에스테르를 니트로스티렌에 라세미 첨가하려는 종래의 시도는 나트륨 금속 및 나트륨 수화물과 같은 해로운 염기의 사용을 필요로 하였고, 얻어지는 수율이 65% 이하였다. 문헌들[B. Reichert et al., Chem. Ber., 71, 1254-1259(1983); 및 N. Arai et al., Bull . Chem . Soc . Jpn ., 70, 2525-2534(1997)]을 참조할 수 있다. 아민 염기를 이용하여 이들 방법을 반복하려는 시도는 니트로스티렌의 중합화를 유도하였다. 본 명세서에 개시된 조건 하에 리간드의 라세미 혼합물을 이용하면, 해로운 염기의 사용은 피하면서, 고수율로 소정의 라세미 첨가 생성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면은 개시된 방법에 의해 제조된 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 본 발명 방법에 의해 제조된, 부분입체이성질성 기를 함유하는 비입체성 4차 탄소 원자에 인접한 입체성 탄소 원자를 함유하는 본 명세서에 개시된 바와 같은 키랄 화합물을 포함한다.
본 발명의 이러한 측면과 다른 측면 및 신규한 특징들은 하기 바람직한 구체예의 상세한 설명으로부터 더욱 명백해질 것이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명은 키랄 3차 탄소에 인접한 키랄 또는 선구키랄(prochiral) 4차 탄소를 생성시키는, 염기, 및 키랄 리간드와 금속 착물을 포함하는 촉매 복합체의 존재 하에 화학식 II의 니트로올레핀 및 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 화학식 Ia의 화합물로부터 화학식 III의 니트로 화합물을 거울상선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I 또는 Ia를 갖는 화합물과 하기 화학식 II의 니트로올레핀을 반응시켜 하기 화학식 III 또는 IIIa 각각의 니트로 화합물 또는 이의 거울상이성체를 형성시키는 단계를 포함하고, 상기 반응은 염기, 및 리간드와 금속 착물을 포함하는 촉매 복합체의 존재 하에 수행하는, 소정의 입체선택성을 갖는 4차 탄소 원자를 함유하는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112005060706929-PCT00014
화학식 Ia
Figure 112005060706929-PCT00015
화학식 II
Figure 112005060706929-PCT00016
화학식 III
Figure 112005060706929-PCT00017
화학식 IIIa
Figure 112005060706929-PCT00018
상기 식 중, A는 C(=O)OR1, C(=O)N(R5)2, C(=O)SR5, CN, NO2 및 SO2R5로 구성된 군에서 선택되고; B는 C(=O)OR2, C(=O)N(R5)2, C(=O)SR5 및 CN으로 구성된 군에서 선택되며; R1은 C1-4알킬, 히드로 및 M으로 구성된 군에서 선택되고; R2는 히드로, M, 알콕시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, C1-3알킬렌아릴, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; R3은 C1-4알킬, 알콕시, 아실아미노, 할로, 알킬티오, 알릴, C1 - 3알킬렌아릴 및 시아노C1 - 3알킬로 구성된 군에서 선택되고; R4는 비치환되거나 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; R5는 독립적으로 히드로, C1-4알킬, 시클로알킬, 아릴, C1-3알킬렌아릴, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고; M은 알칼리 금속 양이온 또는 알칼리 토금속 양이온이며;
R6은 알콕시이고; R7은 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, C1-3알킬렌아릴, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다.
특정의 바람직한 구체예에서, 화학식 Ia의 R6 및 R7은 키랄 3차 탄소에 인접한 선구키랄 4차 탄소를 생성시키는 동일한 알콕시이다. 각각의 경우에서, R3은 C1-4알킬, 알콕시, 알킬티오, 아실아미노, 할로, 알릴, C1 - 3알킬렌아릴 및 시아노C1-3알킬로 구성된 군에서 선택되고; R4는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다.
촉매 복합체는 리간드와 금속 착물을 포함하다. 리간드는 하기 화학식 VI 또는 하기 화학식 VII을 가진다:
화학식 VI
Figure 112005060706929-PCT00019
화학식 VII
Figure 112005060706929-PCT00020
상기 식 중, R9 및 R10는 독립적으로 히드로, 알킬, 아릴 및 C1 - 3알킬렌아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R9 및 R10은 함께 3원, 4원, 5원 또는 6원 시클로알킬 고리 또는 이환 고리를 형성하고;
X 및 X'는 독립적으로 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택되며;
R11 및 R12는 독립적으로 히드로, 알킬, C1-3알킬렌아릴 및 아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 결합되는 고리와 함께 이환 또는 삼환 융합 고리를 형성하고;
R13 또는 R14는 독립적으로 히드로, 알킬, C1-3알킬렌아릴 및 아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R13 또는 R14는 이들이 결합되는 고리와 함께 이환 또는 삼환 융합 고리를 형성하며;
n은 1∼3이고, R15 및 R16은 독립적으로 알킬, 아릴 및 C1-3알킬렌아릴로 구성된 군에서 선택된다.
바람직한 구체예에서, R6 및 R7은 알콕시이고, R3은 C1 - 4알킬, 알콕시, 아실아미노, 할로겐, 알릴, 시아노메틸, 시아노에틸 및 벤질로 구성된 군에서 선택되고, R4은 비치환되거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정의 바람직한 구체예에서, R6 및 R7은 동일한 알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이다. 다른 바람직한 구체예에서, R4는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112005060706929-PCT00021
상기 식 중, Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-4알킬, 시클로알킬, C1-3알킬렌C3-6시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-3알킬렌아릴, C1-3알킬렌헤테로아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다. 바람직한 구체예에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 메틸, 벤질, 시클로펜틸, 인다닐, 시클로프로필메틸, C1-4알킬렌페닐, 페닐, 치환된 페닐, 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로푸릴, C1-3알킬렌티에닐, 피라닐 및 C1-3알킬렌테트라푸릴로 구성된 군에서 선택된다. 몇 개의 추가의 적절한 Ra 및 Rb 치환체가 미국 특허 제6,423,710호에 개시되어 있는데, 이 특허의 개시 내용은 본 명세서에서 참고로 인용한다. 특히 바람직한 구체예에서, Rb는 C1-4알킬, 특히 메틸이다.
본 명세서에 개시된 방법은 약품 및 농업 화학제품의 생산과 같은 산업적인 용도에 유용하다. 특히, 본 명세서에 개시된 방법은 고광학순도를 갖고, 소정의 입체화학을 갖는 4차 탄소 원자에 인접한 소정의 입체화학을 갖는 3차 탄소 원자를 추가로 함유하는 헤테로원자 함유 고리 시스템을 갖는 약품의 합성에 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 분지형 탄화수소기로 정의된다. 달리 지정되지 않는 한, 탄화수소기는 16 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 바람직한 알킬기는 C1-4 알킬기, 즉, 메틸, 에틸, 및 직쇄 및 분지형 프로필 및 부틸기이다.
용어 "시클로알킬"은 시클릭 C3-C8 탄화수소기, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 및 시클로펜틸로 정의된다. 본원에서 정의되는, 용어 "시클로알킬"은 "브릿지(bridged) 알킬," 즉, C6-C16 이환식 또는 다환식 탄화수소기, 예컨대, 노보닐, 아다만틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸, 및 데카히드로나프틸을 포함한다. 시클로알킬기는 비치환되거나 C1-4 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 할로, 머캅토, 니트로, 카르복스알데히드, 카르복시, 알콕시카르보닐, 및 카르복스아미드로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나, 두개, 또는 세개의 치환체로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 본원에서 산소, 질소, 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 단환식, 이환식, 및 삼환식 기로 정의된다. "헤테로시클로알킬" 기는 또한 고리에 부착된 옥소기(=O)를 포함할 수 있다. 헤테로시클로알킬기의 비제한적인 예로서 1,3-디옥솔라닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피롤리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 1,4-디티아닐, 및 1,4-디옥사닐을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 본원에서 치환체를 갖는 알킬기로 정의된다. 예컨대, 용어 "C1-3 알킬렌아릴" 및 "C1-3 알켄헤테로아릴"은 아릴 또는 헤테로아릴기, 예컨대, 벤질(-CH2C6H5)로 치환된 C1-3 알킬렌기로 정의된다.
용어 "할로겐"은 본원에서 불소, 브롬, 염소, 및 요오드로 정의된다. 용어 "할로"는 본원에서 플루오로, 브로모, 클로로, 및 아이오도로 정의된다.
용어 "할로알킬"은 본원에서 하나 이상의 할로 치환체로 치환된 알킬기로 정의된다. 유사하게, "할로시클로알킬"은 본원에서 하나 이상의 할로 치환체를 갖는 시클로알킬기로 정의된다.
용어 "아릴"은 단독 또는 조합으로, 본원에서 단환식 또는 다환식 방향족기, 바람직하게는 단환식 또는 이환식 방향족기, 예컨대, 페닐 또는 나프틸로 정의된다. 달리 지정되지 않는 한, "아릴"기는 비치환되거나 하나 이상의, 특히 하나 내지 세개의 치환체, 예컨대, 할로, 알킬, 히드록시, 알콕시카르보닐, 카바모일, 카르복시, 카르복시알데히드, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 머캅토, 알킬티오, 알킬설피닐, 및 알킬설포닐로 치환될 수 있다. 아릴기의 예로서, 이에 제한되지는 않지만, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 클로로페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 니트로페닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 본원에서 하나 또는 두개의 방향족고리를 함유하며 방향족고리에 하나 이상의 질소, 산소, 또는 황을 함유하고, 비치환되거나 하나 이상 의, 특히 하나 내지 세개의 치환체, 예컨대, 할로, 알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 카바모일, 카르복시, 카르복시알데히드, 머캅토, 알킬티오, 알킬설피닐, 및 알킬설포닐로 치환될 수 있는, 단환식 또는 이환식 고리계로 정의된다.
헤테로아릴기의 예로서, 이에 제한되지는 않지만, 티에닐, 푸르일, 피리딜, 옥사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 및 티아디아졸릴을 포함한다.
용어 "히드록시"는 본원에서 -OH로 정의된다.
용어 "알콕시"는 본원에서 -OR로 정의되며, 여기에서 R은 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬이다. 용어 본원에서 "할로알콕시"는 -OR, 바람직하게는 C1-4 알킬로 정의되며, 여기에서 R은 할로-치환된 알킬이다.
용어 "알콕시알킬"은 본원에서 수소가 알콕시기로 치환된 알킬기로 정의된다. 용어 "(알킬티오)알킬"은 황 원자가 산소 원자를 치환하는 것을 제외하고, 알콕시알킬과 유사하게 정의된다.
용어 "히드록시알킬"은 본원에서 알킬기에 부가된 히드록시기로 정의된다.
용어 "아미노"는 본원에서 NH2로 정의되며, 용어 "알킬아미노"는 본원에서 NR2로 정의되며, 여기에서 하나 이상의 R은 알킬이고 두번째 R은 알킬 또는 히드로 이다.
용어 "아실아미노"는 본원에서 RaC(=O)N(Rb)-로 정의되며, 여기에서 Ra는 알킬 또는 아릴이고 Rb는 수소, 알킬 또는 아릴이다.
용어 "카르복스알데히드"는 본원에서 -CHO로 정의된다.
용어 "카르복시"는 본원에서 -COOH로 정의된다.
용어 "알콕시카르보닐"은 본원에서 -C(=O)OR로 정의되며, 여기에서 R은 알킬이다.
용어 "카르복스아미드"는 본원에서 -C(=O)N(R)2로 정의되며, 여기에서 각각의 R은 독립적으로 히드로 또는 알킬이다.
용어 "머캅토"는 본원에서 -SH로 정의된다.
용어 "알킬티오"는 본원에서 -SR로 정의되며, 여기에서 R은 알킬이다.
용어 "알킬설피닐"은 본원에서 R-SO2-로 정의되며, 여기에서 R은 알킬이다.
용어 "알킬설포닐"은 본원에서 R-SO3-로 정의되며, 여기에서 R은 알킬이다.
용어 "니트로"는 본원에서 NO2로 정의된다.
용어 "시아노"는 본원에서 -CN로 정의된다.
용어 "알릴"은 CH2CH=CH2로 정의된다.
용어 "시아노C1-3알킬"은 -CH2CN, -C2H5-CN, 및 -C3H7CN으로 정의된다.
용어 "알칼리 금속 양이온"은 리튬, 나트륨, 칼륨, 또는 세슘 이온으로 정의 된다.
용어 "알칼리 토금속 양이온"은 마그네슘, 칼슘, 스트론튬, 또는 바륨 이온으로 정의된다.
탄소 또는 질소 원자에 부착되는 것으로서 지정된 치환체가 없는 경우에, 탄소 원자는 적절한 수의 수소 원자를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에서, "Me"은 메틸이고, "Et"은 에틸이고, "Bn"은 벤질이고, "Bu"은 부틸이고, "Boc"은 t-부톡시카르보닐이며, "Ac"은 아세틸(CH3C=O)이다.
화학식 I의 유용한 화합물은 이에 제한되지는 않지만 하기를 포함한다:
Figure 112005060706929-PCT00022
Figure 112005060706929-PCT00023
M의 예로서, 이에 제한되지는 않지만, Na, K, Li, Mg, 및 Ca 양이온을 포함한다.
본 발명에서 유용한 화학식 Ia의 α-치환된 β-디에스테르의 예로서, 이에 제한되지는 않지만 하기를 포함한다:
Figure 112005060706929-PCT00024
Figure 112005060706929-PCT00025
화학식 I의 화합물, 특히 화학식 III의 니트로 화합물을 형성하기 위한 화학식 Ia의 α-치환된 β-디카르보닐 화합물, 및 화학식 II의 니트로-올레핀 사이의 첨가 반응은 촉매 복합체의 존재 하에 수행된다. 촉매 복합체는 리간드 및 금속 착물의 반응에 의해 형성된다. 리간드 및 금속 착물은 용매의 존재 하에 반응될 수 있다. 촉매 복합체를 형성하는데 필요한 반응 시간은 리간드 및 금속 착물의 동일성에 관련된다. 촉매 복합체의 형성에 유용한 용매로는, 이에 제한되지는 않지만, 테트라히드로푸란(THF), 톨루엔, 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2), 클로로벤젠, 및 클로로포름(CHCl3)를 포함한다.
바람직한 용매로는 클로로포름 및 클로로벤젠을 포함한다.
촉매 복합체의 제조에 유용한 리간드는 화학식 VI 또는 화학식 VII를 가지며, 이들은 WO 00/15599, 및 문헌[Johnson et al., Acc. Chem. Res., 33, 325-335(2000)]에 개시되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로서 포함된다. 바람직한 리간드는 하기 화학식 VIII 또는 IX를 가진다:
Figure 112005060706929-PCT00026
Figure 112005060706929-PCT00027
상기 식 중, n, X, X', R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, 및 R16은 상기 정의된 바와 같다. 화학식 VIII 및 IX의 화합물의 거울상 이성체가 또한 바람직하다.
보다 바람직한 리간드는 하기 화학식 X을 가진다:
Figure 112005060706929-PCT00028
상기 식 중, R9 및 R10은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 C1-3알킬렌아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R9 및 R10은 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 인다닐을 형성하고, R11, R12, R13, 및 R14는 독립적으로, 히드로, 알킬, 아릴, 및 C1-3알킬렌아릴로 구성된 군에서 선택된다.
다른 바람직한 리간드는 하기 화학식 XI을 가진다:
Figure 112005060706929-PCT00029
상기 식 중, R9 및 R10은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 C1-3알킬렌아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R9 및 R10은 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 인다닐을 형성하고, R11, R12, R13, 및 R14는 독립적으로, 히드로, 알킬, 아릴, 및 C1-3알킬렌아릴로 구성된 군에서 선택된다.
다른 바람직한 리간드는 하기 화학식 XIII을 가진다:
화학식 XIII
Figure 112005060706929-PCT00030
상기 식 중, R9 및 R10은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 C1-3알킬렌아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R9 및 R10은 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 인다닐, 또는 화합물(XIII)의 거울상 이성체를 형성한다.
촉매 복합체의 제조에서 유용한 금속 착물은, 이에 제한되지는 않지만, 주석, 아연, 알루미늄, 철, 니켈, 티타늄, 이테르븀, 지르코늄, 구리, 안티몬, 또는 마그네슘 퍼클로레이트; 마그네슘, 구리, 아연, 란탄, 또는 니켈 트리플루오로메탄설포네이트; 마그네슘, 구리, 아연, 또는 니켈 브로마이드; 마그네슘, 구리, 아연, 또는 니켈 아이오다이드; 마그네슘, 구리, 아연, 또는 니켈 아세틸아세토네이트를 포함한다. 바람직한 금속 착물은 마그네슘 트리플루오로메탄설포네이트(Mg(OTf)2)이다.
반응에 유용한 염기는 아민, 바람직하게는 3급 아민이다. 적절한 염기는, 이에 제한되지는 않지만, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, N-메틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 이미다졸, 및 5,6-디메틸벤즈이미다졸을 포함한다. 바 람직한 염기는 2,6-루티딘, N-메틸모르폴린, 및 5,6-디메틸벤즈이미다졸이다.
강염기의 사용은 니트로스티렌의 중합을 초래할 수 있다.
화학식 III의 니트로 화합물 합성의 입체선택성은 반응에서 사용된 촉매 복합체의 양 및 반응 시간에 의해 조절될 수 있다. 일반적으로, 반응 혼합물에 약 5 몰% 이상의 촉매 복합체를 첨가하면 약 3시간의 반응 시간 후에 높은 전환율을 초래할 수 있지만, 입체선택성은 완전히 최적화되지 못할 수 있다. 반응의 입체선택성을 증가시키기 위해, 약 0.01 몰% 내지 약 2 몰%의 촉매, 바람직하게는 약 0.05 몰% 내지 약 1 몰%, 예컨대, 약 0.1 몰%의 촉매를 사용하고, 반응 시간을 약 16 내지 약 30시간, 바람직하게는 약 18 내지 약 24시간으로 연장시키는 것이 특정 상황에서 유용하였다. 반응을 약 30시간 이상 진행시키는 경우, 생성물의 거울상 이성체의 순도가 감소할 수 있다. 거울상 이성체의 순도의 감소는 에틸 에스테르보다 α-치환된-β-디카르보닐 화합물(Ia)의 메틸 에스테르에 있어서 보다 확연하였으며, 이소프로필 에스테르는 거울상 이성체의 순도의 감소가 거의 없거나 전혀 없는 것으로 나타났다.
반응에서 사용되는 염기의 양은 보통 촉매 복합체의 양보다 약간 더 많으며, 적어도 촉매 복합체의 양과 같다. 예컨대, 1 몰%의 촉매 복합체가 반응에서 사용되는 경우, 염기의 양은 보통 약 1 내지 약 7 몰%, 바람직하게는 약 4 내지 약 6 몰% 이다.
화학식 III의 니트로 화합물의 고리화는 2단계 공정, 즉, 고리화(락탐화)에 뒤이어 니트로기의 환원 공정을 이용하여 달성되어, 두 인접하는 입체중심을 포함 하는 화학식 V의 피롤리디논을 수득한다. 화학식 V의 화합물의 4급 탄소 원자에서의 입체선택성의 정도는 화학식 III의 화합물의 키랄 중심의 동일성 뿐만 아니라, A 및 B기의 입체 부피 및 고리화 반응의 조건에 의해 영향을 받는다.
니트로기의 환원은 당업계에 공지된 방법, 바람직하게는 니켈 보로히드리드(NiCl2/NaBH4 으로부터 현장(in situ) 제조됨, 바람직한 몰비는 < 1:2.5)을 이용한 환원, 또는 산의 존재 하의 아연 환원 또는 전이 금속 촉매 하의 수소화에 의해 수행될 수 있다. 니트로기가 아연 금속 및 산을 이용하여 아미노기로 환원되는 경우, 반응의 입체선택성은 고리화 단계 이전에 임의의 미반응 아연을 제거함으로써 향상될 수 있다.
고리화는 염기의 존재하 및 약 9 이상의 pH, 예컨대, 약 9 내지 약 12, 바람직하게는 약 9.5 내지 약 11 의 pH에서 진행된다.
온도는 특별히 중요하지는 않지만, 저온, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 -7 8℃, 보다 바람직하게는, 약 -20℃ 내지 약 -78℃ 가, 부분입체이성질 선택성을 향상시키는데 사용된다.
니켈 보로히드리드 및 라니 니켈(Raney nickel) 반응은 보통 약 20℃ 내지 약 70℃에서 수행된다.
적절한 염기는 유기금속성 염기, 알콕시드, 아민, 및 무기 염기를 포함한다.
구체적인 염기의 예로서, 이에 제한되지는 않지만, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 나트륨 에톡시드(NaOEt), 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라지드, 및 이소프로필 마그네슘 클로라이드를 포함한다. DBU 가 특히 바람직한 염기이다.
화학식 IV의 화합물의 디에틸 에스테르(즉, A 및 B가 C(=O)OC2H5)는 아주 큰 입체선택성을 제공하는 것으로 보인다. 그러나, 화학식 IV의 화합물의 디메틸 에스테르(즉, A 및 B가 C(=O)OCH3)를 이용한 고리화는 여전히 입체선택성이지만, 생성물의 부분입체 이성체 순도는 감소될 수 있다. A 및 B가 C(=O)OCH(CH3)2인 경우, 약 -78℃ 이상의 온도가 고리화 반응을 진행시키기 위해 요구된다.
화학식 III의 니트로 화합물의 R3 치환체는 또한 고리화 반응의 입체선택성에 영향을 준다. R3 치환체의 크기가 증가함에 따라, 고리화 반응의 입체선택성은 감소한다. 따라서, 바람직한 R3 치환체는 메틸 및 에틸이다.
실시예 1
하기 합성 순서는 본 발명의 방법을 예시하며, 여기에서 입체성 3급 탄소는 니트로올레핀에 α-치환된 말로네이트를 첨가함으로써 부분입체이성질성 기를 갖는 비입체성 4급 탄소에 인접하여 생성된다. 뒤이은 니트로기의 아민으로의 환원은, 아민 화합물의 입체선택적 분자간 고리화에 의해 수반되어 키랄 4급 탄소 원자에 인접한 키랄 3급 탄소 원자를 함유하는 고리를 생성한다.
Figure 112005060706929-PCT00031
상기 합성 순서에서 사용된 키랄 리간드는 하기이다:
Figure 112005060706929-PCT00032
2-벤질옥시-1-메톡시-4-(2-니트로비닐)벤젠 (니트로스티렌 (1))의 제조
3-벤질옥시-4-메톡시-β-니트로스티렌으로도 알려진, 니트로스티렌 (1)은, 문헌[A. Bermejo et al., J. Med. Chem., 45, 5058-5086 (2002) 또는 Battersby, Tetrahedron, 14, 46-53 (1961)]에 개시된 절차를 이용하여 시판되는 O-벤질 이소 바닐린(Aldrich Chem. Co., Milwaukee, WI)으로부터 제조된다.
2-[(S)-1-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-2-니트로에틸]-2-메틸 말론산 디메틸 에스테르 (말로네이트 (2))의 제조
50 L의 5목 플라스크에, 클로로포름(4320 mL), 차후 개시된 것과 같은 키랄 리간드(54.8 g, 0.154 몰) 및 Mg(OTf)2 (45.2 g, 0.14 몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 이상 교반하고, 물(10.4 mL)을 첨가하고, 1시간 이상 교반하였다. 클로로포름(11.48 L) 및 분말 4Å 분자체(784 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 및 교반을 1시간 동안, 또는 칼 피셔 적정에 의해 측정된 것과 같이 물 함량이 40 ppm 미만이 될 때까지 교반시켰다. 질소 기체(N2)를 반응 혼합물을 통해 0.5시간 동안 버블링시킨 후, 니트로스티렌 (1)(4 kg, 14.0 몰)을 고체로서 20분에 걸쳐 첨가하였다. 클로로포름 (250 mL)을 헹굼제로서 첨가하고, 뒤이어 디메틸 메틸말로네이트(2.482 kg, 16.96 몰, 2260.5 mL)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. CHCl3 (250 mL)로 헹군 후, N-메틸모르폴린(18.4 g, 0.182 몰, 20 mL)을 주사기를 통해 신속히 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 18시간 동안 실온(RT)에서 교반하였다. 반응의 완성에 대해 HPLC로 모니터하였다. 이후, 물(1.6 L)을 첨가하여 반응을 중지시킨 후, 1시간 이상 동안 교반하여 분자체를 팽윤시켰다. 다음으로, 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 거친 소결 유리 깔때기 상에서 여과시켰다. 여과물 층을 분리한 후, 유기층을 1:1 식염수:물 용액(8 L)으로 세척하였다. 유기층을 회전 증발기로 농축시켜 고체 현탁액을 수득하였다. 에탄올(EtOH)(200도, 8 L)을 현탁액에 첨가하고, 여과에 의해 고체를 수집하였다. 고체 케이크를 최소량의 200도 EtOH(500 mL)로 세척하였다. 이후 젖은 케이크를 50 L의 플라스크에 첨가하고 EtOH(190도, 36 L)로 50℃에서 2시간 동안 적정한 후, 실온으로 15시간에 걸쳐 냉각하였다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 유광(off-white) 결정성 고체를 40-50℃에서 진공하에 건조시켜목적하는 생성물(2)을 수득하였다(5.28 kg, 12.23 몰, 87% 수율).
HPLC에 의한 화합물(2)의 순도는 99% 이었고, 거울상 이성체 비율(e.r.)은 93.6:6.4 이었다.
Figure 112005060706929-PCT00033
회전: [α]24 = +28.7(c=1, 클로로포름). 분석. C22H25NO8 에 대한 계산치: C, 61.25; H, 5.84; N, 3.25. 측정치: C,: 61.11; H, 5.96; N, 3.15. RP-HPLC 조건: Waters YMC-Pack Pro-C18, 120Å, 5 ㎛, 4.6 mm×150 mm, 이동상 A; 물, 0.1% 트리플루오로아세트산, 1% 이소프로필 알콜 B: 아세토니트릴, 0.05% 트리플루오로아세 트산, 1% 이소프로필 알콜; 1.5 mL/분 에서 15% B 내지 95% B의 구배를 10분간 사용, 95% B 에서 2.5분 동안 유지, 15% B로 1분간 복귀, 15% B에서 1.5분 동안 유지.
233 nm, tR = 9.7 분에서 UV 검출. 키랄 HPLC 조건: CHIRALPAK
Figure 112005060706929-PCT00034
AD 칼럼, 10 ㎛, 4.6 mm×250 mm, 헥산-에탄올(90:10, v/v) 이동상; 1.0 mL/분. 206 nm, tg = 11.4 분 에서 UV 검출.
상기 반응에서 사용된 키랄 리간드는 하기와 같이 제조되었다. 문헌[I.W. Davies et al., Tet. Lett., 37, pp.813-814 (1996) 및 Chem. Commun., pp.1753-1754 (1996)]도 참조.
Figure 112005060706929-PCT00035
[3aR-[2(3'aR * ,8'aS * ),3'aβ,8'aβ]]-(+)-2,2'-메틸렌 비스-[3a,8a-디히드로-8H-인데노-[1,2-d]-옥사졸 (비스(옥사졸린) (4))의 제조
3 L의 둥근 바닥 플라스크를 디에틸 말로니미데이트 디히드로클로라이드(25.8 g, 0.112 몰, 1.0 당량) 및 디메틸포름아미드(DMF)(320 mL)로 충전시켰다. 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 상기 현탁액에 (1R,2S)-(+)-cis-1-아미노-2-인다 놀(40 g, 0.268 몰, 2.4 당량)을, 분율로서, 20분간에 걸쳐 첨가하였다. 이후 얼음조를 제거하고, 반응을 가온시켜 실온으로 하였더니, 이 시간 동안 반응 생성물이 반응에서 침전되었다. 4일 후 실온에서 교반하고, 반응을 여과시켰다. 수집된 백색 고체를 CH2Cl2(450 mL)에 현탁시켰다. 이후 혼합물을 물(260 mL) 및 식염수(260 mL)로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트(Na2SO4)로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 유광 고체로 하였다. 진공 하에서 밤새 건조시켜 23.9 g(65% 수율)의 비스(옥사졸린) (4)를 수득하였다.
Figure 112005060706929-PCT00036
NMR은 WO 00/15599 에서 생성된 피크 배정과 일치하였다.
[3aR-[2(3'aR * ,8'aS * ),3'aβ,8'aβ]]-(+)-2,2'-시클로프로필리덴비스[3a,8a-디히드로-8H-인데노-[1,2-d]옥사졸 (키랄 리간드 (5))의 제조
1 L의 둥근 바닥 플라스크에 비스(옥사졸린) (4)(30.3 g, 91.7 mmole, 1 당량), 및 무수 THF(450 mL)를 첨가하였다. 슬러리를 0℃로 냉각하고, 및 광유(11.0 g, 275.1 mmole, 3 당량) 중 60% 나트륨 수화물(NaH)을 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 1,2-디브로모에탄(11.85 mL, 138 mmol, 1.5 당량)을 온도를 25℃ 내지 30℃로 유지하면서 15분간에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 50℃로 천천히 가온한 후, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (10% 메탄올/에 틸 아세테이트, 출발 물질 Rf-0.3 (줄무늬), 생성물 Rf-0.45 (출발 물질만큼 줄무늬는 아님))로 모니터하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드(NH4Cl)(15O mL)로 조심스럽게 중지시켰다. 물(150 mL)을 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2(450 mL 및 150 mL)로 두 번 추출하였다. 혼합된 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지 색상의 고체를 수득하였다. 고체를 헥산(240 mL)으로 실온에서 적정하고, 여과한 후, 추가의 헥산(91 mL)으로 세척하여 백색 분말로서 화합물 (5)(32 g, 98%)를 수득하였다.
Figure 112005060706929-PCT00037
4-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카복실산 방법 에스테르 (3)의 제조
말로네이트 (2)(20.0 g, 46.4 mmoles, 1.00 당량)을 포함하는 플라스크에 190도의 EtOH(200 mL)을 첨가하였다. 다음으로, 농축 염산(HCl)(100 mL, 1200 mmoles, 25.9 당량)을 첨가 깔때기를 통해 조심스럽게 첨가하였다. 첨가는 발열 반응이어서, 반응 온도가 23℃ 에서 48℃로 상승하였다. 상기 혼합물에, 아연 가루(28.5 g, 436 mmoles, 9.4 당량)를 분율로서 첨가하여 45℃ 내지 52℃의 온도를 유지하였다. 반응을 HPLC 에 의해 모니터하였다. 반응이 완결되었다고 판단될 경우(히드록실아민이 아민으로 완전히 환원되었을 경우), 회색 현탁액을 0℃로 냉각한 후, 포화 수성 나트륨 아세테이트(NaOAc)(100 ml)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이후 미반응 아연 가루를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시켜 EtOH을 제거한 후, CH2Cl2(200 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2(50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 수성 NaOAc(200 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고 여과하였다. 이후 유기 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, DBU(30 mL, 201 mmol, 4.33 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. HPLC 분석으로 5:1 비율의 부분입체이성체를 확인하였다.
반응 혼합물을 1N의 HCl(200 mL)에 부은 후, 층을 분리하였다. 이후 수성층을 CH2Cl2(25 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 1N의 HCl(100 mL)로 세척하고, 층을 분리하였다. 생성된 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 생성물을 결정화하여 메틸 t-부틸 에테르로부터 단리시켜, 목적하는 부분입체이성체 대 비목적의 부분입체이성체의 비율이 91:7 인, 피롤리디논 에스테르 (3)(11.4 g, 66% 수율)을 수득하였다.
상기 합성 순서는 목적하는 입체화학의 키랄 3급 탄소에 인접하는 고리계에 위치하는 목적하는 입체화학의 4급 탄소를 가지는 시클릭 화합물의 제조를 예시한다. 피롤리디논 에스테르(3)는 양호한 수율 및 우수한 광학 순도로 제조된다. 피롤리디논 에스테르(3)는 4급 또는 3급 고리 탄소의 입체화학에 영향을 주지 않으면서, 의약을 포함하는 유용한 상업적인 제품을 제공하기 위해 다양한 반응을 거칠 수 있다.
하기 합성 순서는 두 인접하는 입체중심(여기서, 하나는 다양한 반응에 바로 사용될 수 있는 알릴 치환체를 함유하는 4급이다)을 포함하는 피롤리디논 에스테르를 생성하는 본 발명의 방법에서의 디에틸 알릴 말로네이트의 사용을 예시하여, 4급 또는 3급 고리 탄소의 입체화학에 영향을 주지 않으면서, 의약을 포함하는 유용한 상업적인 제품을 제공할 수 있다.
실시예 2
Figure 112005060706929-PCT00038
실시예 2 에서 사용된 키랄 리간드는
Figure 112005060706929-PCT00039
이다.
2-[1R-페닐-2-니트로에틸]-2-알릴말론산 디에틸 에스테르 (7)의 제조
클로로포름(CHCl3), 또는 대안적으로 클로로벤젠(2.5 mL), 키랄 리간드(거울 상 이성체)(34.25 mg, 0.097 mmoles), 및 Mg(OTf)2 (28.25 mg, 0.088 mmoles)를 25 mL의 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 이상 교반하고 이어서 물(0.0065 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 이상 동안 교반하였다. 분자체가 존재하는 경우에 입체선택성이 향상되기 때문에, 분자체는 임의의 성분이지만 바람직한 성분이다. 클로로포름(7.5 mL) 및 분말 4Å 분자체(367.5 mg)를 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 최소 1시간 동안 지속하였다. 이후 물 함량은 칼 피셔 적정에 의해 결정하였다. 물 함량이 40 ppm 이상인 경우, 교반을을 지속하고 추가의 분자체를 첨가하였다. 물 함량이 40 ppm 미만인 경우, N2 를 반응 혼합물을 통해 최소 2분간 버블링하였다. 이후 니트로 스티렌 (6)(1.31 g, 8.77 mmoles)을 고체로서 1분간에 걸쳐 첨가하였다. 클로로포름(1 mL)을 헹굼제로서 첨가하고, 이어서 디에틸 알릴말로네이트(2.13 g, 10.65 mmoles, 2.09 mL)를 주사기를 통해 1분간에 걸쳐 첨가하였다. N-메틸모르폴린(11.5 mg, 0.114 mmoles, 0.0125 mL)을 파이펫을 통해 신속히 첨가하였다. 질소 기체를 반응 혼합물을 통해 최소 2분간 버블링시킨 후, 반응 혼합물을 실온에서 45시간 동안 질소 하에서 교반시켰다. 반응의 완료에 대해 HPLC 에 의해 모니터하였다. 물(1 mL)을 첨가하여 반응을 중지시키고, 반응 혼합물을 5분 이상 교반시켜 분자체를 팽윤시켰다. 다음으로, 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하였다. 여과물의 층을 분리한 후, 유기층을 식염수(15 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4(5 g)로 건조시켰다. 유기층을 회전 증발기로 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 섬광 크로마토그래피를 이용하여 9:1 헥산 :EtOAc 으로 용출시켜 정제하였다. 크로마토그래피는 출발 물질 (Rf=0.4) 및 생성물 (Rf=0.31)을 분리하는데 필수적이다. 진공 하에서 농축 후, 목적하는 생성물 (7)을 투명 오일(2.2 g, 6.29 mmole, 72% 수율)로서 수득하였다. HPLC 에 의한 순도는 >98 면적% 이었고 거울상 이성체 비율은 91:9 이었다. Rf=0.31 (9:1 헥산: EtOAc).
Figure 112005060706929-PCT00040
회전: [α]24 = -35.2 (c=1, 클로로포름). LCMS m/z 350 (M+1), 303, 275. 분석. C22H25NO8 에 대한 계산치: C, 61.88; H, 6.64; N, 4.01. 측정치: C, 61.99; H, 6.97; N, 4.02.
실시예 3
상기 합성은 또한 리간드의 라세미 혼합물을 이용하여 수행될 수 있어 부분입체 이성질성기 함유 비입체성 탄소에 인접하는 입체성 탄소 원자를 가지는 화합물의 라세미 혼합물을 생성한다.
Figure 112005060706929-PCT00041
Figure 112005060706929-PCT00042
2-알릴-2-[1-페닐-2-니트로에틸]-말론산 디에틸 에스테르 (8)의 제조
클로로포름(150 mL), 라세미 리간드(1.97 g, 5.52 mmoles), 및 Mg(OTf)2 (1.62 g, 5.03 mmoles)를 2 L의 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 20분 이상 교반하고 이어서 물(0.374 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 이상 동안 교반하였다. 클로로포름(450 mL) 및 분말 4Å 분자체(22.2 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 최소 1시간 동안 지속하였다. 이후 물 함량은 칼 피셔 적정에 의해 결정하였다. 물 함량이 40 ppm 이상인 경우, 교반을 지속하고 추가의 분자체를 첨가하였 다. 물 함량이 40 ppm 미만인 경우, N2 를 반응 혼합물을 통해 최소 5분간 버블링하였다. 니트로스티렌 (6)(75 g, 502.9 mmoles)을 고체로서 5분간에 걸쳐 첨가하였다. 클로로포름(20 mL)을 헹굼제로서 첨가하고, 이어서 디에틸 알릴말로네이트 (110.76 g, 553.14 mmoles, 109.12 mL)를 눈금 실린더를 통해 2분간에 걸쳐 첨가하였다.
N-메틸모르폴린(661 mg, 6.54 mmoles, 0.719 mL)을 파이펫을 통해 신속히 첨가하였다. 다시 질소 기체를 반응 혼합물을 통해 최소 5분간 버블링시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 67시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 반응의 완료에 대해 HPLC 에 의해 모니터하였다. 물(50 mL)을 첨가하여 반응을 중지시키고 혼합물을 15분 이상 교반시켜 분자체를 팽윤시켰다. 다음으로, 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하였다. 여과물의 층을 분리한 후, 유기층을 1:1 식염수:물 용액(375 mL)으로 세척하였다. 유기층을 회전 증발기로 농축시켜 200 g 이상의 미정제 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 실리카겔 플러그를 이용하여 20:1 에서 출발하는 9:1의 헥산:EtOAc의 구배로 용출시켜 정제하였다.
크로마토그래피는 출발 물질(Rf=0.19, 20:1)을 분리하는데 필수적이다. 진공 하에서 농축 후, 투명한 오일이 수득되었다(124.3 g, 356 mmole, 71% 수율). HPLC 에 의한 생성물의 순도는 >97 면적% 이었고 생성물은 HPLC에 의해 라세미 혼합물로 나타났다. 분석적 순도 표준과 비교하여 중량% 분석으로 측정된 불순물 분획에는 추가의 15.02 g이 포함되어 있었다.
따라서, 반응으로 총 132.32 g의 화합물 (8)(399 mmole, 79% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005060706929-PCT00043
3-알릴-2-옥소-4-페닐-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스테르 (9)의 제조
화합물 (8)(120.0 g, 343.46 mmoles, 1.00 당량)을 포함하는 플라스크에 190도의 EtOH(1500 mL)을 첨가하였다. 다음으로, 농축 HCl(710.7 mL, 8.65 몰, 25.2 당량)을 첨가 깔때기를 통해 조심스럽게 첨가하였다. 첨가는 발열 반응이어서, 반응 온도가 23℃ 에서 45℃로 상승하였다. 아연 가루(211.1 g, 3.23 mmoles, 9.4 당량)를 분율로서 첨가하여 45℃ 내지 55℃의 온도를 유지하고, 반응을 HPLC 에 의해 모니터하였다. 반응이 완결되었다고 판단될 경우, 회색 현탁액을 0℃로 냉각하였다. 현탁액을 포화 수성 NaOAc(720 mL)로 0℃에서 희석한 후, 미반응 아연을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시켜 EtOH을 제거한 후, CH2Cl2(1 L)로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NaOAc(300 mL)로 세척한 후, Na2SO4 로 건조시키고 여과하였다. 유기 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, DBU(221 mL, 1.48 mol, 4.33 당량)을 첨 가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. HPLC 분석으로 60:1 비율 이상의 부분입체이성체를 확인하였다. 이후 반응 혼합물을 1N의 HCl(400 mL)에 부은 후, 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(800 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 식염수(500 mL)로 세척하고, 층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 생성물 (9)을 오일로서 결정화 고착시켜 단리시켜, 목적하는 부분입체이성체 대 비목적의 부분입체이성체의 비율이 98:2 인, 92.07 g의 오일(98% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005060706929-PCT00044
화합물 (7)을 상기와 유사한 조건을 거치게 하여 목적하는 부분입체이성체 대 비목적의 부분입체이성체의 비율이 98:2 인, 98% 수율의 키랄 생성물 (9)의 단일 부분입체이성체를 수득한다.
상기 설정된 본 발명에 있어서, 본 발명의 개념과 범위를 벗어나지 않고 다양한 변형과 변화를 수행할 수 있음은 명백하며, 오직 이러한 제한은 첨부된 청구범위에 지정된 바와 같다.

Claims (24)

  1. 소정의 입체선택성을 갖는 4차 탄소 원자를 함유하는 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 I의 화합물과 하기 화학식 II의 니트로올레핀을 반응시켜 하기 화학식 III의 니트로 화합물 또는 이의 거울상이성체를 형성시키는 단계를 포함하고, 상기 반응은 염기, 및 리간드와 금속 착물을 포함하는 촉매 복합체의 존재 하에 수행하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112005060706929-PCT00045
    화학식 II
    Figure 112005060706929-PCT00046
    화학식 III
    Figure 112005060706929-PCT00047
    상기 식 중, A는 C(=O)OR1, C(=O)N(R5)2, C(=O)SR5, CN, NO2 및 SO2R5로 구성된 군에서 선택되고; B는 C(=O)OR2, C(=O)N(R5)2, C(=O)SR5 및 CN으로 구성된 군에서 선택되며; R1은 C1-4알킬, 히드로 및 M으로 구성된 군에서 선택되고; R2는 히드로, M, 알콕시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, C1 - 3알킬렌아릴, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; R3은 C1 - 4알킬, 알콕시, 아실아미노, 할로, 알킬티오, 알릴, C1 - 3알킬렌아릴 및 시아노C1 - 3알킬로 구성된 군에서 선택되고; R4는 비치환되거나 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; R5는 독립적으로 히드로, C1-4알킬, 시클로알킬, 아릴, C1-3알킬렌아릴, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고; M은 알칼리 금속 양이온 또는 알칼리 토금속 양이온이다.
  2. 소정의 입체선택성을 갖는 4차 탄소 원자를 함유하는 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 Ia의 α-치환된 β-디카르보닐 화합물과 하기 화학식 II의 니트로올레핀을 반응시켜 하기 화학식 IIIa의 니트로 화합물 또는 이의 거울상이성체를 형성시키는 단계를 포함하고, 상기 반응은 염기, 및 리간드와 금속 착물을 포함하는 촉매 복합체의 존재 하에 수행하는 방법:
    화학식 Ia
    Figure 112005060706929-PCT00048
    화학식 II
    Figure 112005060706929-PCT00049
    화학식 IIIa
    Figure 112005060706929-PCT00050
    상기 식 중, R6은 알콕시이고; R7은 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, C1 - 3알킬렌아릴, 헤테로아릴 및 C1 - 3알킬렌헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; R3은 C1 - 4알킬, 알콕시, 아실아미노, 할로, 알킬티오, 알릴, C1 - 3알킬렌아릴 및 시아노C1-3알킬로 구성된 군에서 선택되고; R4는 비치환되거나 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 리간드는 하기 화학식 VI 또는 화학식 VII을 갖는 것인 방법:
    화학식 VI
    Figure 112005060706929-PCT00051
    화학식 VII
    Figure 112005060706929-PCT00052
    상기 식 중, R9 및 R10은 독립적으로 히드로, 알킬, 아릴 및 C1 - 3알킬렌아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R9 및 R10은 함께 3원, 4원, 5원 또는 6원 시클로알킬 고리 또는 이환 고리를 형성하고;
    X 및 X'는 독립적으로 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 선택되며;
    R11 및 R12는 독립적으로 히드로, 알킬, C1-3알킬렌아릴 및 아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 결합되는 고리와 함께 이환 또는 삼환 융합 고리를 형성하고;
    R13 또는 R14는 독립적으로 히드로, 알킬, C1 - 3알킬렌아릴 및 아릴로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되는 고리와 함께 이환 또는 삼환 융합 고리를 형성하며;
    n은 1∼3이고, R15 및 R16은 독립적으로 알킬, 아릴 및 C1-3알킬렌아릴로 구성된 군에서 선택된다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 금속 착물은 마그네슘 퍼클로레이트, 마그네슘 트리플루오로메탄설포네이트, 구리 트리플루오로메탄설포네이트, 아연 트리플루오로메탄설포네이트, 란탄 트리플루오로메탄설포네이트, 니켈 트리플루오로메탄설포네이트, 브롬화마그네슘, 브롬화구리, 브롬화아연, 브롬화니켈, 요오드화마그네슘, 요오드화구리, 요오드화아연, 요오드화니켈, 마그네슘 아세틸아세토네이트, 구리 아세틸아세토네이트, 아연 아세틸아세토네이트, 니켈 아세틸아세토네이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 금속 착물은 마그네슘 트리플루오로메탄설포네이트를 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, N-메틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 이미디아졸 및 5,6-디메틸벤즈이미다졸로 구성된 군에서 선택하는 것인 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 리간드는 하기 화학식 또는 이의 거울상이성체를 갖는 것인 방법:
    Figure 112005060706929-PCT00053
  8. 제2항에 있어서, R6 및 R7은 알콕시인 방법.
  9. 제8항에 있어서, R6 및 R7은 독립적으로 메톡시 또는 에톡시이고, R3은 메틸 또는 에틸인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식을 갖는 것인 방법:
    Figure 112005060706929-PCT00054
    Figure 112005060706929-PCT00055
  11. 제2항에 있어서, α-치환된 β-카르보닐 화합물은 하기 화학식을 갖는 것인 방법:
    Figure 112005060706929-PCT00056
    Figure 112005060706929-PCT00057
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4는 아릴인 방법.
  13. 제12항에 있어서, R4는 치환된 페닐인 방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4는 하기 화학식을 갖는 것인 방법:
    Figure 112005060706929-PCT00058
    상기 식 중, Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-4알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 3알킬렌아릴 및 헤테로C1 - 3알킬렌아릴로 구성된 군에서 선택된다.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 III의 니트로 화합물의 니트로기를 전환시켜 하기 화학식 IV의 아미노 화합물을 형성시킨 후, 분자내 고리화 반응을 수행하여 하기 화학식 V의 화합물을 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 IV
    Figure 112005060706929-PCT00059
    화학식 V
    Figure 112005060706929-PCT00060
    상기 식 중, A는 C(=O)OR1, C(=O)N(R5)2, C(=O)SR5, CN, NO2 및 SO2R5로 구성된 군에서 선택되고; B는 C(=O)OR2, C(=O)N(R5)2, C(=O)SR5, CN 및 NO2로 구성된 군에서 선택되며; R3은 C1-4알킬, 알콕시, 아실아미노, 할로, 알킬티오, 알릴, C1-3알킬렌아릴 및 시아노C1-3알킬로 구성된 군에서 선택되고; R4는 비치환되거나 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다.
  16. 제2항에 있어서, 화학식 IIIa의 니트로 화합물의 니트로기를 전환시켜 하기 화학식 IVa의 아미노 화합물을 형성시킨 후, 분자내 고리화 반응을 수행하여 하기 화학식 Va의 화합물을 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    화학식 IVa
    Figure 112005060706929-PCT00061
    화학식 Va
    Figure 112005060706929-PCT00062
    상기 식 중, R3은 C1-4알킬, 알콕시, 아실아미노, 할로, 알킬티오, 알릴, C1-3알킬렌아릴 및 시아노C1-3알킬로 구성된 군에서 선택되고; R4는 비치환되거나 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; R6은 알콕시, 아미노 또는 티오이고; R7은 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, C1-3알킬렌아릴, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물은 하기 화학식을 갖는 것인 방법:
    Figure 112005060706929-PCT00063
    식 중, Me는 메틸이고, Bn은 벤질이다.
  18. 제16항에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물은 하기 화학식을 갖는 것인 방법:
    Figure 112005060706929-PCT00064
    식 중, Et는 에틸이다.
  19. 제16항에 있어서, 화학식 Va의 화합물은 하기 화학식을 갖는 것인 방법:
    Figure 112005060706929-PCT00065
    식 중, Me는 메틸이고, Bn은 벤질이다.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 제조된 화합물.
  21. 하기 화학식 III의 화합물로서, 하기 화학식 I의 화합물과 하기 화학식 II의 니트로올레핀을 반응시키는 단계를 포함하고, 상기 반응을 염기, 및 리간드와 금속 착물을 포함하는 촉매 복합체의 존재하에 수행하는 방법에 의해 제조되는 화학식 III의 화합물:
    화학식 I
    Figure 112005060706929-PCT00066
    화학식 II
    Figure 112005060706929-PCT00067
    화학식 III
    Figure 112005060706929-PCT00068
    상기 식 중, A는 C(=O)OR1, C(=O)N(R5)2, C(=O)SR5, CN, NO2 및 SO2R5로 구성된 군에서 선택되고; B는 C(=O)OR2, C(=O)N(R5)2, C(=O)SR5 및 CN으로 구성된 군에서 선택되며; R1은 C1 - 4알킬, 히드로 및 M으로 구성된 군에서 선택되고; R2는 히드로, M, 알콕시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, C1-3알킬렌아릴, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; R3은 C1-4알킬, 알콕시, 아실아미노, 할로, 알킬티오, 알릴, C1 - 3알킬렌아릴 및 시아노C1 - 3알킬로 구성된 군에서 선택되고; R4는 비치환되거나 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; R5는 독립적으 로 히드로, C1-4알킬, 시클로알킬, 아릴, C1-3알킬렌아릴, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고; M은 알칼리 금속 양이온 또는 알칼리 토금속 양이온이다.
  22. 하기 화학식 V의 화합물로서,
    (a) 하기 화학식 I의 화합물과 하기 화학식 II의 니트로올레핀을 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계로서, 상기 반응을 염기, 및 리간드와 금속 착물을 포함하는 촉매 복합체의 존재하에 수행하는 단계;
    (b) 상기 화학식 III의 화합물의 니트로기를 전환시켜 하기 화학식 IV의 아미노 화합물을 형성시키는 단계; 및
    (c) 분자내 고리화 반응을 수행하여 하기 화학식 V의 화합물을 형성시키는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조되는 화학식 V의 화합물:
    화학식 I
    Figure 112005060706929-PCT00069
    화학식 II
    Figure 112005060706929-PCT00070
    화학식 III
    Figure 112005060706929-PCT00071
    화학식 IV
    Figure 112005060706929-PCT00072
    화학식 V
    Figure 112005060706929-PCT00073
    상기 식 중, A는 C(=O)OR1, C(=O)N(R5)2, C(=O)SR5, CN, NO2 및 SO2R5로 구성된 군에서 선택되고; B는 C(=O)OR2, C(=O)N(R5)2, C(=O)SR5, CN 및 NO2로 구성된 군에서 선택되며; R1은 C1-4알킬, 히드로 및 M으로 구성된 군에서 선택되고; R2는 히드로, M, 알콕시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, C1-3알킬렌아릴, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; R3은 C1 - 4알킬, 알콕시, 아실아미노, 할로, 알킬티오, 알릴, C1 - 3알킬렌아릴 및 시아노C1 - 3알킬로 구성된 군에서 선택되고; R4는 비치환되거나 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; R5는 독 립적으로 히드로, C1-4알킬, 시클로알킬, 아릴, C1-3알킬렌아릴, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고; M은 알칼리 금속 양이온 또는 알칼리 토금속 양이온이다.
  23. 하기 화학식 IIIa의 화합물로서, 하기 화학식 Ia의 α-치환된 β-디카르보닐 화합물과 하기 화학식 II의 니트로올레핀을 반응시키는 단계를 포함하고, 상기 반응을 염기, 및 리간드와 금속 착물을 포함하는 촉매 복합체의 존재하에 수행하는 방법에 의해 제조되는 화학식 IIIa의 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112005060706929-PCT00074
    화학식 II
    Figure 112005060706929-PCT00075
    화학식 IIIa
    Figure 112005060706929-PCT00076
    상기 식 중, R6은 알콕시, 아미노 또는 티오이고; R7은 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, C1-3알킬렌아릴, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌헤테로아릴로 구 성된 군에서 선택되며; R3은 C1 - 4알킬, 알콕시, 아실아미노, 할로, 알킬티오, 알릴, C1-3알킬렌아릴 및 시아노C1 - 3알킬로 구성된 군에서 선택되고; R4는 비치환되거나 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다.
  24. 하기 화학식 Va의 화합물로서,
    (a) 하기 화학식 Ia의 α-치환된 β-디카르보닐 화합물과 하기 화학식 II의 니트로올레핀을 반응시켜 하기 화학식 IIIa의 화합물을 형성시키는 단계로서, 상기 반응을 염기, 및 리간드와 금속 착물을 포함하는 촉매 복합체의 존재하에 수행하는 단계;
    (b) 상기 화학식 IIIa의 화합물의 니트로기를 전환시켜 하기 화학식 IVa의 아미노 화합물을 형성시키는 단계; 및
    (c) 분자내 고리화 반응을 수행하여 화학식 Va의 화합물을 형성시키는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조되는 화학식 Va의 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112005060706929-PCT00077
    화학식 II
    Figure 112005060706929-PCT00078
    화학식 IIIa
    Figure 112005060706929-PCT00079
    화학식 IVa
    Figure 112005060706929-PCT00080
    화학식 Va
    Figure 112005060706929-PCT00081
    상기 식 중, R6은 알콕시, 아미노 또는 티오이며; R3은 C1 - 4알킬, 알콕시, 아실아미노, 할로, 알킬티오, 알릴, C1 - 3알킬렌아릴 및 시아노C1-3알킬로 구성된 군에서 선택되며; R4는 비치환되거나 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고; R7은 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 시클로알킬, 아릴, C1-3알킬렌아릴, 헤테로아릴 및 C1-3알킬렌헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다.
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