JPH09208561A - 環式化合物の製法 - Google Patents
環式化合物の製法Info
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- JPH09208561A JPH09208561A JP12956196A JP12956196A JPH09208561A JP H09208561 A JPH09208561 A JP H09208561A JP 12956196 A JP12956196 A JP 12956196A JP 12956196 A JP12956196 A JP 12956196A JP H09208561 A JPH09208561 A JP H09208561A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 式（Ｉ）、式（II）および式（III）の
化合物； 【化１】 【化２】 【化３】 また、式（Ｉ）、式（II）および式（III）で表される
化合物の製法；さらに式（III）で表される化合物から
環状アミン化合物を製造する方法。 【効果】 キノロン系合成抗菌薬の合成中間体の簡便な
製法およびその中間体として有用な化合物を提供する。
化合物； 【化１】 【化２】 【化３】 また、式（Ｉ）、式（II）および式（III）で表される
化合物の製法；さらに式（III）で表される化合物から
環状アミン化合物を製造する方法。 【効果】 キノロン系合成抗菌薬の合成中間体の簡便な
製法およびその中間体として有用な化合物を提供する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗菌剤として期
待されるキノロン誘導体（特開平２−２３１４７５号）
の製造に使用する原料化合物の新規な合成法およびこの
製法で有用な中間体化合物に関する。
待されるキノロン誘導体（特開平２−２３１４７５号）
の製造に使用する原料化合物の新規な合成法およびこの
製法で有用な中間体化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、式（VI）
【０００３】
【化２８】 （式中、ｎは２から５までの整数を表す。）で表わされ
る化合物は、アセト酢酸エチルを出発原料とする多段階
の製造工程を経て合成されていた（特開平２−２３１４
７５号）。さらに、この化合物の光学活性体は、光学活
性な保護基を有するジアステレオマー化合物を得て、こ
れを分取用高速液体クロマトグラフィーを用いて単離
し、さらに脱保護して得ていたが（特開平３−９５１７
６号）、この方法では操作が煩雑であり、工業的製法と
しては改良の余地があった。
る化合物は、アセト酢酸エチルを出発原料とする多段階
の製造工程を経て合成されていた（特開平２−２３１４
７５号）。さらに、この化合物の光学活性体は、光学活
性な保護基を有するジアステレオマー化合物を得て、こ
れを分取用高速液体クロマトグラフィーを用いて単離
し、さらに脱保護して得ていたが（特開平３−９５１７
６号）、この方法では操作が煩雑であり、工業的製法と
しては改良の余地があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、スピ
ロ環状構造を有する含窒素複素環化合物、とりわけ光学
活性なアザスピロ［２．４］ヘプタン誘導体を安価かつ
短工程で工業的に有利に製造する方法を提供することに
ある。
ロ環状構造を有する含窒素複素環化合物、とりわけ光学
活性なアザスピロ［２．４］ヘプタン誘導体を安価かつ
短工程で工業的に有利に製造する方法を提供することに
ある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】上記の実情に鑑み本発明
者は鋭意研究した結果、既知の式（IV）
者は鋭意研究した結果、既知の式（IV）
【０００６】
【化２９】 の化合物から容易にかつ高収率で式（Ｉ）
【０００７】
【化３０】 の化合物を得ることができ、さらにこの式（Ｉ）の化合
物が容易に式（II）
物が容易に式（II）
【０００８】
【化３１】 の化合物に変換できることを見出し、本発明を完成させ
た。
た。
【０００９】さらに本発明者は、この式（II）の化合物
を還元して得られる、式（III-1）
を還元して得られる、式（III-1）
【００１０】
【化３２】 の化合物から容易に目的化合物である式（VI）
【００１１】
【化３３】 を得る方法を見出した。
【００１２】また本発明者らは、化合物（IV）に光学的
に単一なアミン類またはその塩の存在下で、シアン化水
素を反応させると、生成する２種のジアステレオマーの
うち一方のジアステレオマーが他方よりも優先的に得ら
れることを見出した。
に単一なアミン類またはその塩の存在下で、シアン化水
素を反応させると、生成する２種のジアステレオマーの
うち一方のジアステレオマーが他方よりも優先的に得ら
れることを見出した。
【００１３】さらにまた本発明者らは、上記で得られた
２種のジアステレオマーのうち一方のジアステレオマー
をプロトン性溶媒中で処理することで容易にエピメリゼ
ーションし、２種のジアステレオマーの混合物が得られ
ることも見出した。
２種のジアステレオマーのうち一方のジアステレオマー
をプロトン性溶媒中で処理することで容易にエピメリゼ
ーションし、２種のジアステレオマーの混合物が得られ
ることも見出した。
【００１４】すなわち本発明は式（Ｉ）
【００１５】
【化３４】 ［式中、ｎは２から５までの整数を表し、Ｒ1は水素原
子または式
子または式
【００１６】
【化３５】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表される
置換基を表し、Ｒ2は水素原子または炭素数１から４の
アルキル基を表す。（ただし、ｎが２で、Ｒ1が水素原
子で、Ｒ2がエチル基である化合物は除く。）］で表さ
れる化合物およびその塩に関する。
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表される
置換基を表し、Ｒ2は水素原子または炭素数１から４の
アルキル基を表す。（ただし、ｎが２で、Ｒ1が水素原
子で、Ｒ2がエチル基である化合物は除く。）］で表さ
れる化合物およびその塩に関する。
【００１７】また、本発明は式（II）
【００１８】
【化３６】 ［式中、ｎは２から５までの整数を表し、Ｒ1は水素原
子または式
子または式
【００１９】
【化３７】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表される
置換基を表す。］で表される化合物およびその塩に関す
る。
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表される
置換基を表す。］で表される化合物およびその塩に関す
る。
【００２０】さらに、本発明は式（III）
【００２１】
【化３８】 ［式中、ｎは２から５までの整数を表し、Ｒ11は式
【００２２】
【化３９】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。ただし、
Ｒa、ＲbおよびＲcは互いに異なるものである。）で表
される置換基を表す。］で表される化合物およびその塩
に関する。
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。ただし、
Ｒa、ＲbおよびＲcは互いに異なるものである。）で表
される置換基を表す。］で表される化合物およびその塩
に関する。
【００２３】さらにまた、本発明は、式（IV）
【００２４】
【化４０】 （式中、ｎは２から５までの整数を、Ｒ2 は水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で示される
化合物（IV）に式（V）
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で示される
化合物（IV）に式（V）
【００２５】
【化４１】ＮＨ2−Ｒ1 （Ｖ） ［式中、Ｒ1は水素原子または式
【００２６】
【化４２】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。ただし、
Ｒa、ＲbおよびＲcが同時に水素原子となることはな
い。）］で表される化合物またはその塩の存在下で、シ
アン化水素を反応させることを特徴とする式（Ｉ）
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。ただし、
Ｒa、ＲbおよびＲcが同時に水素原子となることはな
い。）］で表される化合物またはその塩の存在下で、シ
アン化水素を反応させることを特徴とする式（Ｉ）
【００２７】
【化４３】 ［式中、ｎは２から５までの整数を表し、Ｒ1は、水素
原子または式
原子または式
【００２８】
【化４４】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。ただし、
Ｒa、ＲbおよびＲcが同時に水素原子となることはな
い。）で表される置換基を表し、Ｒ2は水素原子または
炭素数１から４のアルキル基を表す。］で表される化合
物を得る製法に関する。
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。ただし、
Ｒa、ＲbおよびＲcが同時に水素原子となることはな
い。）で表される置換基を表し、Ｒ2は水素原子または
炭素数１から４のアルキル基を表す。］で表される化合
物を得る製法に関する。
【００２９】そして本願発明は、式（Ｉ）
【００３０】
【化４５】 ［式中、ｎは２から５までの整数を表し、Ｒ1は、水素
原子または式
原子または式
【００３１】
【化４６】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表される
置換基を表し、Ｒ2は水素原子または炭素数１から４の
アルキル基を表す。］で表される化合物のシアノ基を還
元した後、得られるアミノ化合物を閉環することを特徴
とする式（II）
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表される
置換基を表し、Ｒ2は水素原子または炭素数１から４の
アルキル基を表す。］で表される化合物のシアノ基を還
元した後、得られるアミノ化合物を閉環することを特徴
とする式（II）
【００３２】
【化４７】 ［式中、ｎは２から５までの整数を表し、Ｒ1は、水素
原子または式
原子または式
【００３３】
【化４８】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表される
置換基を表す。］で表される化合物の製法に関する。
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表される
置換基を表す。］で表される化合物の製法に関する。
【００３４】さらに本願発明は、上記の式（II）で表さ
れる化合物を還元することを特徴とする式（III-1）
れる化合物を還元することを特徴とする式（III-1）
【００３５】
【化４９】 ［式中、ｎは２から５までの整数を表し、Ｒ1は水素原
子または式
子または式
【００３６】
【化５０】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表される
置換基を表す。］で表される化合物の製法に関する。
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表される
置換基を表す。］で表される化合物の製法に関する。
【００３７】さらにまた、本願発明は、式（III-2）
【００３８】
【化５１】 （式中、ｎは２から５までの整数を表し、Ｒ12は式
【００３９】
【化５２】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表される
置換基を表す。）で表される化合物から置換基Ｒ12を除
去することを特徴とする式（VI）
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表される
置換基を表す。）で表される化合物から置換基Ｒ12を除
去することを特徴とする式（VI）
【００４０】
【化５３】 （式中、ｎは２から５までの整数を表す。）で表される
化合物を得る製法に関する。
化合物を得る製法に関する。
【００４１】そして、本発明は、式（IV）
【００４２】
【化５４】 （式中、ｎは２から５までの整数を、Ｒ2 は水素原子
または炭素数１から４のアルキル基を表す。）で示され
る化合物に式（Ｖ）
または炭素数１から４のアルキル基を表す。）で示され
る化合物に式（Ｖ）
【００４３】
【化５５】ＮＨ2−Ｒ1 （Ｖ） ［式中、Ｒ1は水素原子または式
【００４４】
【化５６】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。ただし、
Ｒa、ＲbおよびＲcが同時に水素原子となることはな
い。）］で表される化合物またはその塩のうち光学的に
単一な化合物またはその塩の存在下で、シアン化水素を
反応させることを特徴とする式（Ｉ）
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。ただし、
Ｒa、ＲbおよびＲcが同時に水素原子となることはな
い。）］で表される化合物またはその塩のうち光学的に
単一な化合物またはその塩の存在下で、シアン化水素を
反応させることを特徴とする式（Ｉ）
【００４５】
【化５７】 ［式中、ｎは２から５までの整数を表し、Ｒ1は、水素
原子または式
原子または式
【００４６】
【化５８】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。ただし、
Ｒa、ＲbおよびＲcが同時に水素原子となることはな
い。）で表される置換基を表し、Ｒ2は水素原子または
炭素数１から４のアルキル基を表す。］で表される化合
物をジアステレオ選択的、すなわち２種のジアステレオ
マー混合物のうち一方のジアステレオマーを他方よりも
優先的に得る製法に関する。
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。ただし、
Ｒa、ＲbおよびＲcが同時に水素原子となることはな
い。）で表される置換基を表し、Ｒ2は水素原子または
炭素数１から４のアルキル基を表す。］で表される化合
物をジアステレオ選択的、すなわち２種のジアステレオ
マー混合物のうち一方のジアステレオマーを他方よりも
優先的に得る製法に関する。
【００４７】そしてまた、本発明は式（I-1）
【００４８】
【化５９】 （式中、ｎは２から５までの整数を表し、Ｒa、Ｒbおよ
びＲcは各々、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１
から４のアルコキシル基、ハロゲン原子およびニトロ基
からなる置換基群から選ばれる１種類以上の置換基が１
個以上置換してもよいフェニル基、フェニルメチル基若
しくはナフチル基、水素原子または炭素数１から４のア
ルキル基を表す。ただし、Ｒa、ＲbおよびＲcが同時に
水素原子となることはない。Ｒ2は水素原子または炭素
数１から４のアルキル基を表す。）で表される化合物の
うちの光学的に単一な化合物をプロトン性溶媒中で処理
し異性化させることを特徴とするジアステレオマー混合
物の製法に関する。
びＲcは各々、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１
から４のアルコキシル基、ハロゲン原子およびニトロ基
からなる置換基群から選ばれる１種類以上の置換基が１
個以上置換してもよいフェニル基、フェニルメチル基若
しくはナフチル基、水素原子または炭素数１から４のア
ルキル基を表す。ただし、Ｒa、ＲbおよびＲcが同時に
水素原子となることはない。Ｒ2は水素原子または炭素
数１から４のアルキル基を表す。）で表される化合物の
うちの光学的に単一な化合物をプロトン性溶媒中で処理
し異性化させることを特徴とするジアステレオマー混合
物の製法に関する。
【００４９】以下に本発明について詳細に述べる。
【００５０】「光学的に単一な化合物」とは、複数個の
光学異性体が存在する場合に、これらのいずれか１つか
らなる化合物であることを意味し、他の光学異性体を全
く含有しない場合だけでなく、化学的に純粋な程度のも
のも含む。つまり、物理定数や生理活性に対して影響が
ない程度であれば他の光学異性体が含まれていても良
い。
光学異性体が存在する場合に、これらのいずれか１つか
らなる化合物であることを意味し、他の光学異性体を全
く含有しない場合だけでなく、化学的に純粋な程度のも
のも含む。つまり、物理定数や生理活性に対して影響が
ない程度であれば他の光学異性体が含まれていても良
い。
【００５１】本発明の式（I）
【００５２】
【化６０】 で表される化合物について述べるが、ｎは２から５まで
の整数を表す。置換基Ｒ1は水素原子または式
の整数を表す。置換基Ｒ1は水素原子または式
【００５３】
【化６１】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表される
置換基を表す。
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表される
置換基を表す。
【００５４】置換基Ｒ１が式
【００５５】
【化６２】 で表わされる置換基の場合、式（I）の化合物のシアノ
基をアミノメチル基に変換する反応でも変化せず、アミ
ノ基を保護することができるものであれば如何なるもの
でもよいが、Ｒa、ＲbおよびＲcが互いに異なるものが
好ましい。このような例としては、例えば、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−および
（Ｓ）−１−フェニルプロピル基、（Ｒ）−および
（Ｓ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、
（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル基
等を挙げることができる。
基をアミノメチル基に変換する反応でも変化せず、アミ
ノ基を保護することができるものであれば如何なるもの
でもよいが、Ｒa、ＲbおよびＲcが互いに異なるものが
好ましい。このような例としては、例えば、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−および
（Ｓ）−１−フェニルプロピル基、（Ｒ）−および
（Ｓ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、
（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル基
等を挙げることができる。
【００５６】これらの置換基のうちでは、製造上の簡便
さから（Ｒ）−および（Ｓ）−１−フェニルエチル基が
好ましいが、このフェニル基はさらに置換基を有しても
よく、例えば炭素数１から４のアルキル基，炭素数１か
ら４のアルコキシ基，ハロゲン原子およびニトロ基から
なる置換基の群から選ばれる１種以上の置換基が１個以
上置換してもよい。具体的には、（Ｒ）−および（Ｓ）
−１−（４−メトキシフェニル）エチル基、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル基、
（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エ
チル基、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（２，４−ジクロ
ロフェニル）エチル基、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−
（２，４−ジニトロフェニル）エチル基、（Ｒ）−およ
び（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル
基、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（３，５−ジニトロフ
ェニル）エチル基等を挙げることができる。
さから（Ｒ）−および（Ｓ）−１−フェニルエチル基が
好ましいが、このフェニル基はさらに置換基を有しても
よく、例えば炭素数１から４のアルキル基，炭素数１か
ら４のアルコキシ基，ハロゲン原子およびニトロ基から
なる置換基の群から選ばれる１種以上の置換基が１個以
上置換してもよい。具体的には、（Ｒ）−および（Ｓ）
−１−（４−メトキシフェニル）エチル基、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル基、
（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エ
チル基、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（２，４−ジクロ
ロフェニル）エチル基、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−
（２，４−ジニトロフェニル）エチル基、（Ｒ）−およ
び（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル
基、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（３，５−ジニトロフ
ェニル）エチル基等を挙げることができる。
【００５７】置換基Ｒ１はアミノ基の保護基であっても
よく、この場合のアミノ基の保護基としては式（Ｉ）の
化合物のシアノ基をアミノメチル基に変換する反応でも
変化しない保護基であればよい。この様なアミノ基の保
護基としては、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアル
コキシカルボニル基類、ベンジルオキシカルボニル基、
パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロ
ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカル
ボニル基類、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフ
ルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、
ホルミル基、ベンゾイル基等の脂肪族もしくは芳香族ア
シル基類、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメ
トキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアラルキ
ル基類を挙げることができる。
よく、この場合のアミノ基の保護基としては式（Ｉ）の
化合物のシアノ基をアミノメチル基に変換する反応でも
変化しない保護基であればよい。この様なアミノ基の保
護基としては、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアル
コキシカルボニル基類、ベンジルオキシカルボニル基、
パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロ
ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカル
ボニル基類、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフ
ルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、
ホルミル基、ベンゾイル基等の脂肪族もしくは芳香族ア
シル基類、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメ
トキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアラルキ
ル基類を挙げることができる。
【００５８】これらの保護基のうちでは、製造上の簡便
さからアラルキル基類が好ましい。さらにアラルキル基
の中でもベンジル基が好ましい。このベンジル基のフェ
ニル基はさらに置換基を有していてもよく、例えば炭素
数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ
ル基、ハロゲン原子およびニトロ基からなる置換基の群
から選ばれる１種以上の置換基が１個以上置換していて
もよい。具体的には、ベンジル基の他には４−メトキシ
ベンジル基、４−クロロベンジル基、４−ニトロベンジ
ル基、２，４−ジクロロベンジル基、２，４−ジニトロ
ベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、３，５−ジ
ニトロベンジル基等を挙げることができる。
さからアラルキル基類が好ましい。さらにアラルキル基
の中でもベンジル基が好ましい。このベンジル基のフェ
ニル基はさらに置換基を有していてもよく、例えば炭素
数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ
ル基、ハロゲン原子およびニトロ基からなる置換基の群
から選ばれる１種以上の置換基が１個以上置換していて
もよい。具体的には、ベンジル基の他には４−メトキシ
ベンジル基、４−クロロベンジル基、４−ニトロベンジ
ル基、２，４−ジクロロベンジル基、２，４−ジニトロ
ベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、３，５−ジ
ニトロベンジル基等を挙げることができる。
【００５９】置換基Ｒ2は、水素原子または炭素数１か
ら４のアルキル基を表すが、アルキル基は直鎖状、分枝
鎖状のいずれでもよい。なお、このＲ2は、必ずしもア
ルキル基に限定されるものではなく、脱離基としての機
能を果たすことができるものであればよい。
ら４のアルキル基を表すが、アルキル基は直鎖状、分枝
鎖状のいずれでもよい。なお、このＲ2は、必ずしもア
ルキル基に限定されるものではなく、脱離基としての機
能を果たすことができるものであればよい。
【００６０】本発明の式（II）
【００６１】
【化６３】 で表される化合物について述べるが、式中、ｎは２から
５までの整数を表し、置換基Ｒ1は水素原子または式
５までの整数を表し、置換基Ｒ1は水素原子または式
【００６２】
【化６４】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表される
置換基を表す。
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表される
置換基を表す。
【００６３】このような式
【００６４】
【化６５】 で表わされる置換基としては、式（I）で表される化合
物について述べたものと同一の置換基でよい。また、式
（Ｉ）で表される化合物と同様に、Ｒ１はアミノ基の保
護基であってもよい。
物について述べたものと同一の置換基でよい。また、式
（Ｉ）で表される化合物と同様に、Ｒ１はアミノ基の保
護基であってもよい。
【００６５】本発明の式（III）
【００６６】
【化６６】 で表わされる化合物について述べるが、式中、ｎは２か
ら５までの整数を表す。置換基Ｒ11は式
ら５までの整数を表す。置換基Ｒ11は式
【００６７】
【化６７】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。ただし、
Ｒa、ＲbおよびＲcは互いに異なるものである。）で表
される置換基を表す。
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。ただし、
Ｒa、ＲbおよびＲcは互いに異なるものである。）で表
される置換基を表す。
【００６８】式
【００６９】
【化６８】 で表される置換基の例としては、（Ｒ）−および（Ｓ）
−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−
フェニルプロピル基、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−フェ
ニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−および
（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル基等を挙げること
ができる。
−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−
フェニルプロピル基、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−フェ
ニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−および
（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル基等を挙げること
ができる。
【００７０】これらの置換基のうちでは、製造上の簡便
さから（Ｒ）−および（Ｓ）−１−フェニルエチル基が
好ましいが、このフェニル基はさらに置換基を有しても
よく、例えば炭素数１から４のアルキル基，炭素数１か
ら４のアルコキシ基，ハロゲン原子およびニトロ基から
なる置換基の群から選ばれる１種以上の置換基が１個以
上置換してもよい。具体的には、（Ｒ）−および（Ｓ）
−１−（４−メトキシフェニル）エチル基、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル基、
（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エ
チル基、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（２，４−ジクロ
ロフェニル）エチル基、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−
（２，４−ジニトロフェニル）エチル基、（Ｒ）−およ
び（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル
基、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（３，５−ジニトロフ
ェニル）エチル基等を挙げることができる。
さから（Ｒ）−および（Ｓ）−１−フェニルエチル基が
好ましいが、このフェニル基はさらに置換基を有しても
よく、例えば炭素数１から４のアルキル基，炭素数１か
ら４のアルコキシ基，ハロゲン原子およびニトロ基から
なる置換基の群から選ばれる１種以上の置換基が１個以
上置換してもよい。具体的には、（Ｒ）−および（Ｓ）
−１−（４−メトキシフェニル）エチル基、（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル基、
（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エ
チル基、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（２，４−ジクロ
ロフェニル）エチル基、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−
（２，４−ジニトロフェニル）エチル基、（Ｒ）−およ
び（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル
基、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（３，５−ジニトロフ
ェニル）エチル基等を挙げることができる。
【００７１】次に、本発明の化合物の製法について説明
するが、まず式（Ｉ）
するが、まず式（Ｉ）
【００７２】
【化６９】 で表される化合物の製法について述べる。
【００７３】本発明において、式（Ｉ）で表される化合
物のうち、ｎ＝２の化合物の合成には式（IV-2）の化合
物を使用するが、この化合物は公知の方法によって合成
できる。例えば、Meyers らの方法（J. Org. Chem., 19
73, 38, 36.）を用いた場合、１−シアノ−シクロプロ
パンカルボン酸エステルから下図のようにして得ること
ができる。
物のうち、ｎ＝２の化合物の合成には式（IV-2）の化合
物を使用するが、この化合物は公知の方法によって合成
できる。例えば、Meyers らの方法（J. Org. Chem., 19
73, 38, 36.）を用いた場合、１−シアノ−シクロプロ
パンカルボン酸エステルから下図のようにして得ること
ができる。
【００７４】
【化７０】 式（IV）で表される化合物から式（Ｉ）で表される化合
物の製造は、式（IV）で表される化合物に対し、式
（Ｖ）
物の製造は、式（IV）で表される化合物に対し、式
（Ｖ）
【００７５】
【化７１】ＮＨ2−Ｒ1 （Ｖ） ［式中、Ｒ1は水素原子または式
【００７６】
【化７２】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。ただし、
Ｒa、ＲbおよびＲcが同時に水素原子となることはな
い。）］で表される化合物またはその塩の存在下で、シ
アン化水素を反応させればよい。
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。ただし、
Ｒa、ＲbおよびＲcが同時に水素原子となることはな
い。）］で表される化合物またはその塩の存在下で、シ
アン化水素を反応させればよい。
【００７７】この場合の塩としては酸付加塩が挙げら
れ、塩酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩等の無機酸塩を
例示することができる。
れ、塩酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩等の無機酸塩を
例示することができる。
【００７８】また、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数
１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル
基、ハロゲン原子およびニトロ基からなる置換基群から
選ばれる１種類以上の置換基が１個以上置換してもよい
フェニル基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水
素原子または炭素数１から４のアルキル基のいずれかで
あるが、Ｒa、ＲbおよびＲcは互いに異なるものがよ
い。すなわち、式（Ｖ）で表わされる化合物が、不斉炭
素を有する化合物となったものが好ましい。さらには、
２つの光学異性体のうち、どちらか一方の異性体のみの
場合、すなわち光学的に単一な化合物であるものが好ま
しい。
１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル
基、ハロゲン原子およびニトロ基からなる置換基群から
選ばれる１種類以上の置換基が１個以上置換してもよい
フェニル基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水
素原子または炭素数１から４のアルキル基のいずれかで
あるが、Ｒa、ＲbおよびＲcは互いに異なるものがよ
い。すなわち、式（Ｖ）で表わされる化合物が、不斉炭
素を有する化合物となったものが好ましい。さらには、
２つの光学異性体のうち、どちらか一方の異性体のみの
場合、すなわち光学的に単一な化合物であるものが好ま
しい。
【００７９】式（V）で表される化合物としては、例え
ば、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−フェニルエチルアミ
ン、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミ
ン、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−フェニル−２−（ｐ−
トリル）エチルアミン、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−
（１−ナフチル）エチルアミン、（Ｒ）−および（Ｓ）
−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、（Ｒ）
−および（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルア
ミン、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニ
ル）エチルアミン、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（２，
４−ジクロロフェニル）エチルアミン、（Ｒ）−および
（Ｓ）−１−（２，４−ジニトロフェニル）エチルアミ
ン、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフ
ェニル）エチルアミン、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−
（３，５−ジニトロフェニル）エチルアミン等を挙げる
ことができる。
ば、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−フェニルエチルアミ
ン、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミ
ン、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−フェニル−２−（ｐ−
トリル）エチルアミン、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−
（１−ナフチル）エチルアミン、（Ｒ）−および（Ｓ）
−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、（Ｒ）
−および（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルア
ミン、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニ
ル）エチルアミン、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（２，
４−ジクロロフェニル）エチルアミン、（Ｒ）−および
（Ｓ）−１−（２，４−ジニトロフェニル）エチルアミ
ン、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフ
ェニル）エチルアミン、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−
（３，５−ジニトロフェニル）エチルアミン等を挙げる
ことができる。
【００８０】本反応で使用されるシアン化水素は、反応
系外で発生させたものを系内に導入してもよいが、反応
系内で直接発生させてもよい。反応系内で発生させると
きはシアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化
リチウム等のシアン化アルカリ類と、塩酸に代表される
種々の酸性物質との水中での塩交換反応が利用できる。
また、上記のシアン化アルカリ類に亜硫酸水素ナトリウ
ム等の還元剤を加えて発生させてもよい。なお、シアン
化水素の代りとしてトリメチルシリルシアニド等の有機
シアン化合物またはジエチルアルミニウムシアニド等の
有機金属シアン化合物を利用してもよい。
系外で発生させたものを系内に導入してもよいが、反応
系内で直接発生させてもよい。反応系内で発生させると
きはシアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化
リチウム等のシアン化アルカリ類と、塩酸に代表される
種々の酸性物質との水中での塩交換反応が利用できる。
また、上記のシアン化アルカリ類に亜硫酸水素ナトリウ
ム等の還元剤を加えて発生させてもよい。なお、シアン
化水素の代りとしてトリメチルシリルシアニド等の有機
シアン化合物またはジエチルアルミニウムシアニド等の
有機金属シアン化合物を利用してもよい。
【００８１】本反応では反応に対して不活性であれば、
いずれの溶媒も使用できるが、水、または水と混和する
ものが好ましい。水と混和する溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、アセトン等のケトン類、アセトニトリル等の
含窒素系溶媒類等を挙げることができる。またこれらの
溶媒は、必要に応じて含水溶媒として使用される。
いずれの溶媒も使用できるが、水、または水と混和する
ものが好ましい。水と混和する溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、アセトン等のケトン類、アセトニトリル等の
含窒素系溶媒類等を挙げることができる。またこれらの
溶媒は、必要に応じて含水溶媒として使用される。
【００８２】本反応は、−２０℃から１００℃程度の温
度で行われ、好ましくは５０℃から溶媒の沸点程度で行
われる。
度で行われ、好ましくは５０℃から溶媒の沸点程度で行
われる。
【００８３】本反応を、光学的に単一なアミン類と行う
と、生成物は２種のジアステレオマー混合物となるが、
一方のジアステレオマーが他方よりも優先的に生成す
る。すなわち、ジアステレオ選択的に反応が進行するこ
とが特徴的である。例えば、アミン類として、（Ｓ）−
１−フェニルエチルアミンを用いた場合、１−［（Ｓ）
−１−シアノ−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］
メチル］−１−エトキシカルボニルシクロプロパンとそ
のジアステレオマ−である１−［（Ｒ）−１−シアノ−
［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］メチル］−１−
エトキシカルボニルシクロプロパンとの混合物となる
が、その生成比は、７３：２７であった。なお、（Ｒ）
−１−フェニルエチルアミンを用いた場合、１−
［（Ｓ）−１−シアノ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル
アミノ］メチル］−１−エトキシカルボニルシクロプロ
パンとそのジアステレオマ−である１−［（Ｒ）−１−
シアノ−［（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ］メチ
ル］−１−エトキシカルボニルシクロプロパンとの混合
物となるが、その生成比は、約３：７になると考えられ
る。
と、生成物は２種のジアステレオマー混合物となるが、
一方のジアステレオマーが他方よりも優先的に生成す
る。すなわち、ジアステレオ選択的に反応が進行するこ
とが特徴的である。例えば、アミン類として、（Ｓ）−
１−フェニルエチルアミンを用いた場合、１−［（Ｓ）
−１−シアノ−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］
メチル］−１−エトキシカルボニルシクロプロパンとそ
のジアステレオマ−である１−［（Ｒ）−１−シアノ−
［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］メチル］−１−
エトキシカルボニルシクロプロパンとの混合物となる
が、その生成比は、７３：２７であった。なお、（Ｒ）
−１−フェニルエチルアミンを用いた場合、１−
［（Ｓ）−１−シアノ−［（Ｒ）−１−フェニルエチル
アミノ］メチル］−１−エトキシカルボニルシクロプロ
パンとそのジアステレオマ−である１−［（Ｒ）−１−
シアノ−［（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ］メチ
ル］−１−エトキシカルボニルシクロプロパンとの混合
物となるが、その生成比は、約３：７になると考えられ
る。
【００８４】ここで得られる２種のジアステレオマー
は、通常の方法で分離可能である。例えば、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーや薄層クロマトグラフィーあ
るいは高速液体クロマトフラフィー等を用いて分離すれ
ばよい。
は、通常の方法で分離可能である。例えば、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーや薄層クロマトグラフィーあ
るいは高速液体クロマトフラフィー等を用いて分離すれ
ばよい。
【００８５】ここで分離された光学活性体のうち必要で
ない異性体は、プロトン性溶媒中で処理してエピメリゼ
ーションさせ、すなわちシアノ基の結合した炭素原子の
立体配置を転換させて、容易に必要とする異性体を含む
ジアステレオマーの混合物に変換することができる。そ
して、この混合物から目的の立体配置を有する化合物を
分離して得ることができる。
ない異性体は、プロトン性溶媒中で処理してエピメリゼ
ーションさせ、すなわちシアノ基の結合した炭素原子の
立体配置を転換させて、容易に必要とする異性体を含む
ジアステレオマーの混合物に変換することができる。そ
して、この混合物から目的の立体配置を有する化合物を
分離して得ることができる。
【００８６】この場合の処理は、加熱して行ってもよ
い。用いるプロトン性溶媒としては、化合物に対して不
活性であれば、いずれの溶媒も使用できるが好ましく
は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール等のアルコール類が挙げられる。また、これら
プロトン性溶媒と他の溶媒の混合溶媒を用いてもよい。
他の溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、アセトン等のケトン類、アセトニトリル等の含窒素
系溶媒類、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサ
ン等の脂肪族炭化水素系溶媒等を挙げることができる。
すなわち、先に得られた１−［（Ｒ）−１−シアノ−
［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］メチル］−１−
エトキシカルボニルシクロプロパンをエタノール中で３
０分間加熱還流すると、１−［（Ｓ）−１−シアノ−
［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］メチル］−１−
エトキシカルボニルシクロプロパンと１−［（Ｒ）−１
−シアノ−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］メチ
ル］−１−エトキシカルボニルシクロプロパンとの７
３：２７の混合物となる。このようにして容易に、目的
とする立体配置を有する光学活性体に導くことが可能で
ある。
い。用いるプロトン性溶媒としては、化合物に対して不
活性であれば、いずれの溶媒も使用できるが好ましく
は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール等のアルコール類が挙げられる。また、これら
プロトン性溶媒と他の溶媒の混合溶媒を用いてもよい。
他の溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、アセトン等のケトン類、アセトニトリル等の含窒素
系溶媒類、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサ
ン等の脂肪族炭化水素系溶媒等を挙げることができる。
すなわち、先に得られた１−［（Ｒ）−１−シアノ−
［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］メチル］−１−
エトキシカルボニルシクロプロパンをエタノール中で３
０分間加熱還流すると、１−［（Ｓ）−１−シアノ−
［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］メチル］−１−
エトキシカルボニルシクロプロパンと１−［（Ｒ）−１
−シアノ−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］メチ
ル］−１−エトキシカルボニルシクロプロパンとの７
３：２７の混合物となる。このようにして容易に、目的
とする立体配置を有する光学活性体に導くことが可能で
ある。
【００８７】なお、式（Ｉ）の化合物で、置換基Ｒ
１が、例えばアルコキシカルボニル基類やアラルキルオ
キシカルボニル基類、脂肪族もしくは芳香族アシル基類
である化合物は、式（Ｉ）の化合物でＲ１が水素原子で
ある化合物から通常使用される置換反応によって容易に
変換して得ることができる。
１が、例えばアルコキシカルボニル基類やアラルキルオ
キシカルボニル基類、脂肪族もしくは芳香族アシル基類
である化合物は、式（Ｉ）の化合物でＲ１が水素原子で
ある化合物から通常使用される置換反応によって容易に
変換して得ることができる。
【００８８】次に、式（Ｉ）で表される化合物から式
（II）で表される化合物を製造する方法について述べ
る。
（II）で表される化合物を製造する方法について述べ
る。
【００８９】式（II）で表される化合物の製造は、式
（I）で表される化合物のシアノ基を還元した後、生成
するアミノ化合物を閉環することによって行うことがで
きる。この還元および閉環は、触媒存在下、水素雰囲気
中でシアノ基を還元し、加熱して連続的に縮合閉環して
行えばよい。また、還元して得られる次の一般式
（I）で表される化合物のシアノ基を還元した後、生成
するアミノ化合物を閉環することによって行うことがで
きる。この還元および閉環は、触媒存在下、水素雰囲気
中でシアノ基を還元し、加熱して連続的に縮合閉環して
行えばよい。また、還元して得られる次の一般式
【００９０】
【化７３】 で表わされるアミノ化合物を一度単離した後、加熱し閉
環させてもよい。本反応には、エステルおよびＲ1に対
して不活性であって、シアノ基をアミノメチル基に還元
できるものであれば如何なる反応も用いることができ
る。このような反応としては、パラジウム−炭素、ラネ
ーニッケル等を触媒とする接触水素添加反応が挙げら
れ、特にラネーニッケルを使用する反応が好ましい。
環させてもよい。本反応には、エステルおよびＲ1に対
して不活性であって、シアノ基をアミノメチル基に還元
できるものであれば如何なる反応も用いることができ
る。このような反応としては、パラジウム−炭素、ラネ
ーニッケル等を触媒とする接触水素添加反応が挙げら
れ、特にラネーニッケルを使用する反応が好ましい。
【００９１】この反応の溶媒には、反応に対して不活性
なものであればいずれのものも使用可能であるが、好ま
しくは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール等のアルコール類、１，４−ジオキサン等
のエーテル類等を挙げることができる。これらの溶媒
は、アンモニアを溶解させた溶媒としてもよい。さらに
これらの溶媒は、必要に応じて水と混合して使用しても
よい。アンモニアを含有する溶媒は、アンモニアガスを
溶解させるかアンモニア水を混合して調整すればよい。
なものであればいずれのものも使用可能であるが、好ま
しくは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール等のアルコール類、１，４−ジオキサン等
のエーテル類等を挙げることができる。これらの溶媒
は、アンモニアを溶解させた溶媒としてもよい。さらに
これらの溶媒は、必要に応じて水と混合して使用しても
よい。アンモニアを含有する溶媒は、アンモニアガスを
溶解させるかアンモニア水を混合して調整すればよい。
【００９２】接触水素添加の反応は、０℃から４０℃の
範囲で行われるが、好ましくは５℃から室温程度で行わ
れる。また、閉環反応は、０℃から２００℃の範囲で行
われるが、好ましくは、室温から１８０℃程度で行われ
る。接触水素添加する際の水素ガスの圧力は、１気圧か
ら１００気圧の範囲でよく、好ましくは、２０気圧から
７０気圧の範囲である。また、接触水素添加反応を室温
程度で行った場合には、連続的に５０℃から１８０℃程
度に加熱して閉環反応を行う必要があることもある。
範囲で行われるが、好ましくは５℃から室温程度で行わ
れる。また、閉環反応は、０℃から２００℃の範囲で行
われるが、好ましくは、室温から１８０℃程度で行われ
る。接触水素添加する際の水素ガスの圧力は、１気圧か
ら１００気圧の範囲でよく、好ましくは、２０気圧から
７０気圧の範囲である。また、接触水素添加反応を室温
程度で行った場合には、連続的に５０℃から１８０℃程
度に加熱して閉環反応を行う必要があることもある。
【００９３】次に、式（II）で表される化合物から式
（III-1）で表される化合物を製造する方法について述
べる。
（III-1）で表される化合物を製造する方法について述
べる。
【００９４】式（III-1）で表される化合物の製造は、
式（II）で表される化合物を還元して行えばよい。通常
この還元は水素化剤を反応させてアミド基のカルボニル
部分を還元する。本反応で用いられる水素化剤は、水素
化アルミニウムリチウムや水素化ビス−（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニ
ウム化合物、水素化ホウ素ナトリウムとメタンスルホン
酸、三フッ化ホウ素等を組み合わせた系で用いられる各
種ホウ素化合物（例えばジボラン等）が挙げられるが、
水素化アルミニウムリチウムや水素化ビス−（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムナトリウムが特に好まし
い。
式（II）で表される化合物を還元して行えばよい。通常
この還元は水素化剤を反応させてアミド基のカルボニル
部分を還元する。本反応で用いられる水素化剤は、水素
化アルミニウムリチウムや水素化ビス−（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニ
ウム化合物、水素化ホウ素ナトリウムとメタンスルホン
酸、三フッ化ホウ素等を組み合わせた系で用いられる各
種ホウ素化合物（例えばジボラン等）が挙げられるが、
水素化アルミニウムリチウムや水素化ビス−（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムナトリウムが特に好まし
い。
【００９５】この反応は通常は溶媒の存在下に実施する
が、溶媒は反応に不活性なものであればいずれのものも
使用可能である。溶媒としては例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン等の
炭化水素系溶媒を挙げることができるが、これらのうち
ではテトラヒドロフランが好ましい。
が、溶媒は反応に不活性なものであればいずれのものも
使用可能である。溶媒としては例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン等の
炭化水素系溶媒を挙げることができるが、これらのうち
ではテトラヒドロフランが好ましい。
【００９６】この反応は、０℃から溶媒の沸点の範囲で
行えばよいが、室温から１００℃程度の範囲の温度が好
ましい。
行えばよいが、室温から１００℃程度の範囲の温度が好
ましい。
【００９７】次に、式(III-2)で表される化合物から式
(VI)で表される化合物を製造する方法について述べる。
(VI)で表される化合物を製造する方法について述べる。
【００９８】式(VI)で表される化合物は、式(III-2)で
表される化合物を接触的加水素分解あるいは酸加水分解
等でＲ１を除去することによって製造できる。
表される化合物を接触的加水素分解あるいは酸加水分解
等でＲ１を除去することによって製造できる。
【００９９】例えば接触的加水素分解反応を利用する場
合では、その触媒としてパラジウム−炭素、水酸化パラ
ジウム、ラネーニッケル等が用いられるが、特にパラジ
ウム−炭素、水酸化パラジウムが好ましい。この反応の
溶媒は、反応に対して不活性なものであればいずれのも
のも使用可能であるが、好ましくは、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコー
ル類、テトラヒドロフラン等のエーテル類を挙げること
ができる。またこれらの溶媒に水を添加して行ってもよ
い。さらに場合によっては、酢酸、塩酸等の酸を添加し
て行うこともある。
合では、その触媒としてパラジウム−炭素、水酸化パラ
ジウム、ラネーニッケル等が用いられるが、特にパラジ
ウム−炭素、水酸化パラジウムが好ましい。この反応の
溶媒は、反応に対して不活性なものであればいずれのも
のも使用可能であるが、好ましくは、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコー
ル類、テトラヒドロフラン等のエーテル類を挙げること
ができる。またこれらの溶媒に水を添加して行ってもよ
い。さらに場合によっては、酢酸、塩酸等の酸を添加し
て行うこともある。
【０１００】本反応は、０℃から１００℃の範囲で行わ
れるが、好ましくは５℃から５０℃の範囲で行われる。
また、本反応の水素ガスの圧力は、１気圧から１００気
圧の範囲でよく、好ましくは、１気圧から５０気圧の範
囲である。
れるが、好ましくは５℃から５０℃の範囲で行われる。
また、本反応の水素ガスの圧力は、１気圧から１００気
圧の範囲でよく、好ましくは、１気圧から５０気圧の範
囲である。
【０１０１】以上の製法をまとめると以下のような工程
になる（例として、Ｒ２がエチル基（Ｅｔ）の場合を示
す。）。
になる（例として、Ｒ２がエチル基（Ｅｔ）の場合を示
す。）。
【０１０２】
【化７４】 式（VI）
【０１０３】
【化７５】 で表される化合物のうちの光学活性体（対掌体）は以下
のようにして製造できる（例として、Ｒ２がエチル基
（Ｅｔ）、Ｒａがメチル基（Ｍｅ）、Ｒｂがフェニル基
（Ｐｈ）、Ｒｃが水素原子の場合を示す。）。
のようにして製造できる（例として、Ｒ２がエチル基
（Ｅｔ）、Ｒａがメチル基（Ｍｅ）、Ｒｂがフェニル基
（Ｐｈ）、Ｒｃが水素原子の場合を示す。）。
【０１０４】
【化７６】 すなわち、式（IV）で表される化合物を、式（Ｖ）で表
わされる化合物のうち光学的に単一な化合物またはその
塩の存在下で、シアン化水素を反応させ、式（Ｉ）で表
わされる化合物を製造する。なお、式（Ｖ）で表わされ
る化合物のうち光学的に単一な化合物とは、式（Ｖ）で
表わされる化合物においてＲa、ＲbおよびＲcが互いに
異なり２つの光学異性体が存在する場合において、その
うちどちらか一方の異性体を意味する。
わされる化合物のうち光学的に単一な化合物またはその
塩の存在下で、シアン化水素を反応させ、式（Ｉ）で表
わされる化合物を製造する。なお、式（Ｖ）で表わされ
る化合物のうち光学的に単一な化合物とは、式（Ｖ）で
表わされる化合物においてＲa、ＲbおよびＲcが互いに
異なり２つの光学異性体が存在する場合において、その
うちどちらか一方の異性体を意味する。
【０１０５】上記のように光学的に単一なアミン類を用
いて本反応を行うと生成する式（Ｉ）で表わされる化合
物は、２種のジアステレオマーの混合物となるが、反応
はジアステレオ選択的に進行し、一方のジアステレオマ
ーが他方よりも優先的に生成する。ここで得られる２種
のジアステレオマーは、通常の方法で分離が可能であ
り、必要な光学活性体を得ることができる。なお、光学
活性体のうちの必要でない異性体は、プロトン性溶媒中
で容易にエピメリゼーションさせ、すなわちシアノ基が
結合した炭素原子の立体配置を転換させ、必要とする異
性体に変換することができ、目的とする立体配置の光学
活性体を優位に得ることが可能である。
いて本反応を行うと生成する式（Ｉ）で表わされる化合
物は、２種のジアステレオマーの混合物となるが、反応
はジアステレオ選択的に進行し、一方のジアステレオマ
ーが他方よりも優先的に生成する。ここで得られる２種
のジアステレオマーは、通常の方法で分離が可能であ
り、必要な光学活性体を得ることができる。なお、光学
活性体のうちの必要でない異性体は、プロトン性溶媒中
で容易にエピメリゼーションさせ、すなわちシアノ基が
結合した炭素原子の立体配置を転換させ、必要とする異
性体に変換することができ、目的とする立体配置の光学
活性体を優位に得ることが可能である。
【０１０６】次に、光学的に単一な化合物として得られ
た式（Ｉ）で表される化合物のシアノ基を還元した後、
生成するアミノ化合物を閉環することによって光学的に
単一な化合物として式（II）で表わされる化合物を得る
ことができる。
た式（Ｉ）で表される化合物のシアノ基を還元した後、
生成するアミノ化合物を閉環することによって光学的に
単一な化合物として式（II）で表わされる化合物を得る
ことができる。
【０１０７】そして、光学的に単一な化合物として得ら
れた式（II）で表される化合物を還元し、光学的に単一
な化合物として式（III-1）で表される化合物を得るこ
とができる。
れた式（II）で表される化合物を還元し、光学的に単一
な化合物として式（III-1）で表される化合物を得るこ
とができる。
【０１０８】最後に、光学的に単一な化合物として得ら
れた式（III-2）で表される化合物を接触的加水素分解
あるいは酸加水分解等で脱保護することによって、光学
的に単一な化合物として式（VI）で表される化合物を製
造できる。
れた式（III-2）で表される化合物を接触的加水素分解
あるいは酸加水分解等で脱保護することによって、光学
的に単一な化合物として式（VI）で表される化合物を製
造できる。
【０１０９】また、式（VI）で表される化合物の光学活
性体（対掌体）は、式（VI）で表される化合物のラセミ
体を光学活性な酸、例えば酒石酸とジアステレオマー塩
を形成させ、光学分割を行うことによっても製造でき
る。式（VI）で表される化合物は二塩基性化合物である
ため、二種のジアステレオマー塩［化合物（VI）：酒石
酸＝１：１および化合物（VI）：酒石酸＝１：２］が得
られるが、これらを選択的に製造することが可能であ
る。例えば、式（VI）で表される化合物のうちの（Ｓ）
−体化合物は、Ｄ−酒石酸と１：１の塩を形成し、これ
を再結晶によって分離して光学分割することができる。
この時使用される溶媒は、メタノール、エタノール等の
アルコール系溶媒を単独または水との混合溶媒として用
いるのが好ましい。
性体（対掌体）は、式（VI）で表される化合物のラセミ
体を光学活性な酸、例えば酒石酸とジアステレオマー塩
を形成させ、光学分割を行うことによっても製造でき
る。式（VI）で表される化合物は二塩基性化合物である
ため、二種のジアステレオマー塩［化合物（VI）：酒石
酸＝１：１および化合物（VI）：酒石酸＝１：２］が得
られるが、これらを選択的に製造することが可能であ
る。例えば、式（VI）で表される化合物のうちの（Ｓ）
−体化合物は、Ｄ−酒石酸と１：１の塩を形成し、これ
を再結晶によって分離して光学分割することができる。
この時使用される溶媒は、メタノール、エタノール等の
アルコール系溶媒を単独または水との混合溶媒として用
いるのが好ましい。
【０１１０】ここで得られた式（VI）で表される化合物
は、特開平２−２３１４７５および特開平３−９５１７
６号記載の方法で優れた抗菌剤に導くことができる。
は、特開平２−２３１４７５および特開平３−９５１７
６号記載の方法で優れた抗菌剤に導くことができる。
【０１１１】
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明を説明するが、
本発明はこれに限定されるものではない。
本発明はこれに限定されるものではない。
【０１１２】実施例１1-(1-アミノ-1-シアノメチル)-1-エトキシカルボニルシ
クロプロパン ナス型フラスコにシアン化カリウム(3.49 g)と塩化アン
モニウム(3.74 g)を入れ、水(20 ml)を加え溶解した。
これに濃アンモニア水(40 ml)を加えた後、エタノール
(30 ml)に溶解したエチル 1-ホルミルシクロプロパン-
1-カルボキシレート(5.01 g)を室温にて滴下し、反応液
を50℃で２時間撹拌した。反応の終了を確認後、氷水を
加え、酢酸エチルで抽出した。次に有機層を水と飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を
濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル）に付し、無色油状物(5.44
g, 97%)を得た。
クロプロパン ナス型フラスコにシアン化カリウム(3.49 g)と塩化アン
モニウム(3.74 g)を入れ、水(20 ml)を加え溶解した。
これに濃アンモニア水(40 ml)を加えた後、エタノール
(30 ml)に溶解したエチル 1-ホルミルシクロプロパン-
1-カルボキシレート(5.01 g)を室温にて滴下し、反応液
を50℃で２時間撹拌した。反応の終了を確認後、氷水を
加え、酢酸エチルで抽出した。次に有機層を水と飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を
濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル）に付し、無色油状物(5.44
g, 97%)を得た。
【０１１３】1H-NMR(CDCl3) δ：1.02 - 1.10(2H, m),
1.28(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 - 1.44(2H, m),2.03(2
H, brs), 3.61(1H, s), 4.21(2H, q, J = 7.3 Hz). IR(KBr)cm-1 ：2988, 1724, 1378, 1192 MS(m/z) ：169, 128.
1.28(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 - 1.44(2H, m),2.03(2
H, brs), 3.61(1H, s), 4.21(2H, q, J = 7.3 Hz). IR(KBr)cm-1 ：2988, 1724, 1378, 1192 MS(m/z) ：169, 128.
【０１１４】実施例２1-(1-ベンジルアミノ-1-シアノメチル)-1-エトキシカル
ボニルシクロプロパン ナス型フラスコにシアン化カリウム(131 mg)とベンジル
アミン(539 mg)を入れ、水(1 ml)に分散した。これにエ
タノール(2 ml)に溶解したエチル 1-ホルミルシクロプ
ロパン-1-カルボキシレート(146 mg)を室温にて滴下
し、続いて濃塩酸(0.2 ml)を滴下した。反応液を50℃で
2.5時間撹拌した。反応の終了を確認後、氷水を加え、
酢酸エチルで抽出した。次に有機層を飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾過後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル = 5 : 1）に付し、無色油状
物(231 mg, 87%) を得た。
ボニルシクロプロパン ナス型フラスコにシアン化カリウム(131 mg)とベンジル
アミン(539 mg)を入れ、水(1 ml)に分散した。これにエ
タノール(2 ml)に溶解したエチル 1-ホルミルシクロプ
ロパン-1-カルボキシレート(146 mg)を室温にて滴下
し、続いて濃塩酸(0.2 ml)を滴下した。反応液を50℃で
2.5時間撹拌した。反応の終了を確認後、氷水を加え、
酢酸エチルで抽出した。次に有機層を飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾過後、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル = 5 : 1）に付し、無色油状
物(231 mg, 87%) を得た。
【０１１５】1H-NMR(CDCl3) δ：0.93 - 0.97(2H, m),
1.26(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 - 1.42(2H, m),2.59(1
H, brs), 3.10(1H, s), 3.81(1H, d, J = 13 Hz),4.09
- 4.23(3H, m,), 7.25 - 7.39(5H, m). IR(KBr)cm-1 ：2988, 1726, 1376, 1180 MS(m/z) ：259, 232, 106, 91.
1.26(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 - 1.42(2H, m),2.59(1
H, brs), 3.10(1H, s), 3.81(1H, d, J = 13 Hz),4.09
- 4.23(3H, m,), 7.25 - 7.39(5H, m). IR(KBr)cm-1 ：2988, 1726, 1376, 1180 MS(m/z) ：259, 232, 106, 91.
【０１１６】実施例３1-(1-ベンジルアミノ-1-シアノメチル)-1-エトキシカル
ボニルシクロプロパン ナス型フラスコにエチル 1-ホルミルシクロプロパン-1
-カルボキシレ−ト(501 mg)と水(2 ml)を入れ、これに
亜硫酸水素ナトリウム(1.13 g)とシアン化カリウム(345
mg)を加えた。さらにこれに室温にてエタノール(5 ml)
に溶解したベンジルアミン(564 mg)を滴下し、反応液を
50℃で2.5時間撹拌した。反応の終了を確認後、氷水を
加え、酢酸エチルで抽出した。次に有機層を飽和食塩水
で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾過
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 3 : 1）に付し、無
色油状物(717 mg, 79%)を得た。得られた油状物のスペ
クトルデータは、実施例２のそれに一致した。
ボニルシクロプロパン ナス型フラスコにエチル 1-ホルミルシクロプロパン-1
-カルボキシレ−ト(501 mg)と水(2 ml)を入れ、これに
亜硫酸水素ナトリウム(1.13 g)とシアン化カリウム(345
mg)を加えた。さらにこれに室温にてエタノール(5 ml)
に溶解したベンジルアミン(564 mg)を滴下し、反応液を
50℃で2.5時間撹拌した。反応の終了を確認後、氷水を
加え、酢酸エチルで抽出した。次に有機層を飽和食塩水
で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾過
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 3 : 1）に付し、無
色油状物(717 mg, 79%)を得た。得られた油状物のスペ
クトルデータは、実施例２のそれに一致した。
【０１１７】実施例４1-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-シアノメチル)-1-
エトキシカルボニルシクロプロパン ナス型フラスコに1-(1-アミノ-1-シアノメチル)-1-エト
キシカルボニルシクロプロパン(100 mg)を入れ、トルエ
ン(1 ml)に溶解した。これにジ-t-ブチル ジカルボナ
ート(300 mg)とトリエチルアミン(0.2 ml)とを氷冷下加
え、室温に戻して５時間撹拌した。反応終了後、飽和ク
エン酸水と飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、不溶物を濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル =
5 : 1）に付し、無色油状物(112mg, 70%)を得た。
エトキシカルボニルシクロプロパン ナス型フラスコに1-(1-アミノ-1-シアノメチル)-1-エト
キシカルボニルシクロプロパン(100 mg)を入れ、トルエ
ン(1 ml)に溶解した。これにジ-t-ブチル ジカルボナ
ート(300 mg)とトリエチルアミン(0.2 ml)とを氷冷下加
え、室温に戻して５時間撹拌した。反応終了後、飽和ク
エン酸水と飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、不溶物を濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル =
5 : 1）に付し、無色油状物(112mg, 70%)を得た。
【０１１８】1H-NMR(CDCl3) δ：1.02 - 1.55(4H, m),
1.29(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46(9H, s),4.08 - 4.29(3
H, m), 5.78(1H, br).
1.29(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46(9H, s),4.08 - 4.29(3
H, m), 5.78(1H, br).
【０１１９】実施例５7-アミノ-4-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン オートクレーブに1-(1-アミノ-1-シアノメチル)-1-エト
キシカルボニルシクロプロパン(1.0 g)、ラネーニッケル
(0.4 ml)およびアンモニアを飽和させたエタノ−ル(4.0
ml)を入れ、20 kg/cm2 の水素雰囲気下、80℃で４時間
撹拌した。反応後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮する
と無色結晶(692 mg, 92%)が得られた。これを酢酸エチ
ルとジエチルエーテルから再結晶して分析用サンプルと
した。 融点：97 - 99 ℃
キシカルボニルシクロプロパン(1.0 g)、ラネーニッケル
(0.4 ml)およびアンモニアを飽和させたエタノ−ル(4.0
ml)を入れ、20 kg/cm2 の水素雰囲気下、80℃で４時間
撹拌した。反応後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮する
と無色結晶(692 mg, 92%)が得られた。これを酢酸エチ
ルとジエチルエーテルから再結晶して分析用サンプルと
した。 融点：97 - 99 ℃
【０１２０】1H-NMR(CDCl3) δ：0.81 - 0.92(2H, m),
1.01 - 1.13(2H, m),3.12(1H, dd, J = 4.3, 10.2 Hz),
3.46(1H, dd, J = 4.3, 7.3 Hz),3.72(1H, dd, J = 7.
3, 10.2 Hz). IR(KBr)cm-1 ：3328, 3208, 1682, 1026, 972. MS(m/z) ：127, 110. 元素分析C6H10N20として 計算値(%); C, 57.12; H, 7.99; N, 22.21 分析値(%); C, 57.00; H, 7.83; N, 22.18.
1.01 - 1.13(2H, m),3.12(1H, dd, J = 4.3, 10.2 Hz),
3.46(1H, dd, J = 4.3, 7.3 Hz),3.72(1H, dd, J = 7.
3, 10.2 Hz). IR(KBr)cm-1 ：3328, 3208, 1682, 1026, 972. MS(m/z) ：127, 110. 元素分析C6H10N20として 計算値(%); C, 57.12; H, 7.99; N, 22.21 分析値(%); C, 57.00; H, 7.83; N, 22.18.
【０１２１】実施例６7-ベンジルアミノ-4-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ
ン オートクレーブに1-(1-ベンジルアミノ-1-シアノメチ
ル)-1-エトキシカルボニルシクロプロパン(61.3 mg)、ラ
ネーニッケル(0.2 ml)およびアンモニアを飽和させたエ
タノール(2.0 ml)を入れ、30 kg/cm2 の水素雰囲気下、
室温で２時間撹拌した。反応後、触媒を濾去し、濾液を
減圧濃縮すると淡黄色油状物(51.3 mg, 定量的）が得ら
れた。
ン オートクレーブに1-(1-ベンジルアミノ-1-シアノメチ
ル)-1-エトキシカルボニルシクロプロパン(61.3 mg)、ラ
ネーニッケル(0.2 ml)およびアンモニアを飽和させたエ
タノール(2.0 ml)を入れ、30 kg/cm2 の水素雰囲気下、
室温で２時間撹拌した。反応後、触媒を濾去し、濾液を
減圧濃縮すると淡黄色油状物(51.3 mg, 定量的）が得ら
れた。
【０１２２】1H-NMR(CDCl3) δ：0.74 - 1.28(4H, m),
3.27(1H, dd, J = 4.0 and 9.6 Hz),3.40(1H, dd, J =
4.0, 6.9 Hz), 3.66(1H, dd, J = 6.9, 9.6 Hz),3.72(1
H, d, J = 13.2 Hz), 3.72(1H, d, J = 13.2 Hz). IR(KBr)cm-1 ： 3260, 1698, 1454, 744. MS(m/z) ：217, 91, 75.
3.27(1H, dd, J = 4.0 and 9.6 Hz),3.40(1H, dd, J =
4.0, 6.9 Hz), 3.66(1H, dd, J = 6.9, 9.6 Hz),3.72(1
H, d, J = 13.2 Hz), 3.72(1H, d, J = 13.2 Hz). IR(KBr)cm-1 ： 3260, 1698, 1454, 744. MS(m/z) ：217, 91, 75.
【０１２３】実施例７7-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-オキソ-5-アザスピロ
[2.4]ヘプタン オ−トクレ−ブに1-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-
シアノメチル)-1-エトキシカルボニルシクロプロパン(1
12 mg)、 ラネーニッケル(0.5 ml)およびアンモニアを飽
和させたエタノール(3.0 ml)を入れ、65 kg/cm2 の水素
雰囲気下、80℃で２時間撹拌した。反応後、触媒を濾去
し、濾液を減圧濃縮すると無色結晶(86mg, 91%)が得ら
れた。これを酢酸エチルとジエチルエーテルから再結晶
して分析用サンプルとした。
[2.4]ヘプタン オ−トクレ−ブに1-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-
シアノメチル)-1-エトキシカルボニルシクロプロパン(1
12 mg)、 ラネーニッケル(0.5 ml)およびアンモニアを飽
和させたエタノール(3.0 ml)を入れ、65 kg/cm2 の水素
雰囲気下、80℃で２時間撹拌した。反応後、触媒を濾去
し、濾液を減圧濃縮すると無色結晶(86mg, 91%)が得ら
れた。これを酢酸エチルとジエチルエーテルから再結晶
して分析用サンプルとした。
【０１２４】融点：178 - 181 ℃1 H-NMR(CDCl3) δ：0.9 - 1.3(4H, m), 1.43(9H, s),
3.30(1H, brd, J = 9.9 Hz),3.80(1H, brdd, J = 7.3 a
nd 9.9 Hz), 4.17(1H, br), 5.03(1H, br),6.90(1H, b
r). IR(KBr)cm-1 ：3336, 1690, 1680, 1538. MS(m/z) ：227, 171, 110. 元素分析C11H18N2O3として 計算値（％）； Ｃ， ５８．３９； Ｈ， ８．０
１； Ｎ， １２．３８ 分析値（％）； Ｃ， ５８．２２； Ｈ， ８．０
４； Ｎ， １２．１９．
3.30(1H, brd, J = 9.9 Hz),3.80(1H, brdd, J = 7.3 a
nd 9.9 Hz), 4.17(1H, br), 5.03(1H, br),6.90(1H, b
r). IR(KBr)cm-1 ：3336, 1690, 1680, 1538. MS(m/z) ：227, 171, 110. 元素分析C11H18N2O3として 計算値（％）； Ｃ， ５８．３９； Ｈ， ８．０
１； Ｎ， １２．３８ 分析値（％）； Ｃ， ５８．２２； Ｈ， ８．０
４； Ｎ， １２．１９．
【０１２５】実施例８7-アミノ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン p-トルエンスル
ホン酸塩 7-アミノ-4-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン(50 mg)
をフラスコに入れ、系内を窒素で置換した。次にテトラ
ヒドロフラン(1.0 ml)を加えて溶解し、これに水素化ア
ルミニウムリチウム（１モル濃度テトラヒドロフラン溶
液；2.0 ml）を室温で滴下し、7.5時間加熱還流した。
反応の終了を確認後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え
て反応を停止し、不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮し
て無色油状物(42.5 mg, 95.7%)を得た。この油状物をエ
タノールに溶解し、２当量のp-トルエンスルホン酸１水
和物を加えた後、ジエチルエーテルを加えて析出する結
晶をエタノールとジエチルエーテルから再結晶して分析
用サンプルとした。
ホン酸塩 7-アミノ-4-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン(50 mg)
をフラスコに入れ、系内を窒素で置換した。次にテトラ
ヒドロフラン(1.0 ml)を加えて溶解し、これに水素化ア
ルミニウムリチウム（１モル濃度テトラヒドロフラン溶
液；2.0 ml）を室温で滴下し、7.5時間加熱還流した。
反応の終了を確認後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え
て反応を停止し、不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮し
て無色油状物(42.5 mg, 95.7%)を得た。この油状物をエ
タノールに溶解し、２当量のp-トルエンスルホン酸１水
和物を加えた後、ジエチルエーテルを加えて析出する結
晶をエタノールとジエチルエーテルから再結晶して分析
用サンプルとした。
【０１２６】融点：232 - 238 ℃1 H-NMR(D2O, H2O = 4.65 ppm) δ：0.9 - 1.2(4H, m),
2.34(6H, s), 3.16(1H, d, J = 11.9 Hz),3.15 - 3.74
(3H, m), 4.01(1H, dd, J = 7.6 and 13.9 Hz),7.31(4
H, d, J = 8.3 Hz), 7.63(4H, d, J = 8.3Hz). IR(KBr)cm-1 ：2988, 1206, 1172, 1124, 682, 568. 元素分析C20H28N2O6S2として 計算値(%); C, 52.61; H, 6.18; N, 6.14 分析値(%); C, 52.66; H, 6.19; N, 6.19.
2.34(6H, s), 3.16(1H, d, J = 11.9 Hz),3.15 - 3.74
(3H, m), 4.01(1H, dd, J = 7.6 and 13.9 Hz),7.31(4
H, d, J = 8.3 Hz), 7.63(4H, d, J = 8.3Hz). IR(KBr)cm-1 ：2988, 1206, 1172, 1124, 682, 568. 元素分析C20H28N2O6S2として 計算値(%); C, 52.61; H, 6.18; N, 6.14 分析値(%); C, 52.66; H, 6.19; N, 6.19.
【０１２７】実施例９(S)-7-アミノ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン 7-アミノ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン(375 mg)をフラス
コに入れ、メタノール(22.0 ml)を加えて分散し、水(4.
0 ml)に溶解したD-酒石酸(1.0 g)を加えた。この溶液を
氷冷にて冷却しながら接種し、しばらく撹拌した後、析
出した結晶を濾取した。この操作をさらに３回くり返し
て無色プリズム晶(361 mg, 38.6%)を得た。
コに入れ、メタノール(22.0 ml)を加えて分散し、水(4.
0 ml)に溶解したD-酒石酸(1.0 g)を加えた。この溶液を
氷冷にて冷却しながら接種し、しばらく撹拌した後、析
出した結晶を濾取した。この操作をさらに３回くり返し
て無色プリズム晶(361 mg, 38.6%)を得た。
【０１２８】融点：158 - 163 ℃1 H-NMR(D2O, H2O = 4.65 ppm) δ：0.8 - 1.1(4H, m),
3.07(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.47 - 3.63(3H, m),3.90
(1H, dd, J = 7.3 and 13.9 Hz), 4.19(2H, s). IR(KBr)cm-1 ：2928, 2832, 1628, 1574, 1396, 1306,
1128, 610. 元素分析C10H18N2O6・H2Oとして 計算値(%); C, 42.85; H, 7.19; N, 9.99 分析値(%); C, 42.95; H, 7.08; N, 9.87.
3.07(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.47 - 3.63(3H, m),3.90
(1H, dd, J = 7.3 and 13.9 Hz), 4.19(2H, s). IR(KBr)cm-1 ：2928, 2832, 1628, 1574, 1396, 1306,
1128, 610. 元素分析C10H18N2O6・H2Oとして 計算値(%); C, 42.85; H, 7.19; N, 9.99 分析値(%); C, 42.95; H, 7.08; N, 9.87.
【０１２９】得られた(S)-7-アミノ-5-アザスピロ[2.4]
ヘプタンの光学純度の測定は、以下のようにして行っ
た。得られた結晶およびラセミ体(18 mg)をそれぞれテ
トラヒドロフラン(1 ml)に溶解し、3,5-ジニトロベンゾ
イルクロリド(50 mg)を加えた。氷冷下これにトリエチ
ルアミン(0.006 ml)を滴下し、室温で30分撹拌した。溶
液に飽和重曹水とクロロホルムを加えて分液し、クロロ
ホルム層を高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により
分析した。
ヘプタンの光学純度の測定は、以下のようにして行っ
た。得られた結晶およびラセミ体(18 mg)をそれぞれテ
トラヒドロフラン(1 ml)に溶解し、3,5-ジニトロベンゾ
イルクロリド(50 mg)を加えた。氷冷下これにトリエチ
ルアミン(0.006 ml)を滴下し、室温で30分撹拌した。溶
液に飽和重曹水とクロロホルムを加えて分液し、クロロ
ホルム層を高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により
分析した。
【０１３０】（ＨＰＬＣ条件）； カラム；SUMICHIRALOA-4600(4.6 mmφ× 250 mm ） 移動相；ヘキサン：1,2-ジクロルエタン：エタノール =
60 : 40 : 5 流量；1.0 ml/min 検出器；紫外吸光光度計(254 nm) 保持時間；(S)-体：6.8 分，(R)-体：10.0分 得られた結晶の分析結果： 6.8分（97%,(S)-体） 10.0分（ 3%,(R)-体）．
60 : 40 : 5 流量；1.0 ml/min 検出器；紫外吸光光度計(254 nm) 保持時間；(S)-体：6.8 分，(R)-体：10.0分 得られた結晶の分析結果： 6.8分（97%,(S)-体） 10.0分（ 3%,(R)-体）．
【０１３１】実施例１０１−［（ＲＳ）−１−シアノ−［（Ｓ）−１−フェニル
エチルアミノ］メチル］−１−エトキシカルボニルシク
ロプロパン （方法１）ナス型フラスコにシアン化カリウム（１３４
ｍｇ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（６０６ｍ
ｇ）さらに水（１ｍｌ）を加えた。これに、エタノール
（２ｍｌ）に溶解したエチル １−ホルミルシクロプロ
パン−１−カルボキシレート（１４２ｍｇ）を室温にて
滴下した後、さらに濃塩酸（０．２ｍｌ）を加えて、同
温で３時間撹拌し、さらに５０℃で２．５時間撹拌し
た。反応の終了を確認後、反応液に氷水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。次に有機層を水と飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾過後、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）に付し、無
色油状物のジアステレオマーの混合物（２４５ｍｇ，８
７％）を得た。
エチルアミノ］メチル］−１−エトキシカルボニルシク
ロプロパン （方法１）ナス型フラスコにシアン化カリウム（１３４
ｍｇ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（６０６ｍ
ｇ）さらに水（１ｍｌ）を加えた。これに、エタノール
（２ｍｌ）に溶解したエチル １−ホルミルシクロプロ
パン−１−カルボキシレート（１４２ｍｇ）を室温にて
滴下した後、さらに濃塩酸（０．２ｍｌ）を加えて、同
温で３時間撹拌し、さらに５０℃で２．５時間撹拌し
た。反応の終了を確認後、反応液に氷水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。次に有機層を水と飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾過後、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）に付し、無
色油状物のジアステレオマーの混合物（２４５ｍｇ，８
７％）を得た。
【０１３２】（方法２）ナス型フラスコにエチル １−
ホルミルシクロプロパン−１−カルボキシレート（１０
ｇ）を加え、エタノール（１００ｍｌ）に溶解した
（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（１２．８ｇ）、水
（４０ｍｌ）に溶解したシアン化カリウム（６．９
ｇ）、さらに亜硫酸水素ナトリウム（２２ｇ）を０℃に
て順に加えた。反応系を５０℃で２時間撹拌した後、反
応の終了を確認し、反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽
出した。次に有機層を水と飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾過後、溶媒を減圧留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）に付し、無色油状物
のジアステレオマーの混合物（１５．７ｇ，８２％）を
得た。２種のジアステレオマーの生成比は、以下の分析
条件により算出した。また、これらのジアステレオマー
は、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）により分離が可能であった。
ホルミルシクロプロパン−１−カルボキシレート（１０
ｇ）を加え、エタノール（１００ｍｌ）に溶解した
（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（１２．８ｇ）、水
（４０ｍｌ）に溶解したシアン化カリウム（６．９
ｇ）、さらに亜硫酸水素ナトリウム（２２ｇ）を０℃に
て順に加えた。反応系を５０℃で２時間撹拌した後、反
応の終了を確認し、反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽
出した。次に有機層を水と飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾過後、溶媒を減圧留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）に付し、無色油状物
のジアステレオマーの混合物（１５．７ｇ，８２％）を
得た。２種のジアステレオマーの生成比は、以下の分析
条件により算出した。また、これらのジアステレオマー
は、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）により分離が可能であった。
【０１３３】（ＨＰＬＣ条件） カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（4.6mm φ×２５０
ｍｍ） 移動相；ヘキサン：１，２−ジクロルエタン：エタノー
ル：メタノール＝500 ：10：1 ：1 流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出器；紫外吸光光度計（２５４ｎｍ） 保持時間；ジアステレオマーＡ（（Ｓ）−（Ｓ）体）：
１７分（７３％） ジアステレオマーＢ（（Ｒ）−（Ｓ）体）：２３分（２
７％）
ｍｍ） 移動相；ヘキサン：１，２−ジクロルエタン：エタノー
ル：メタノール＝500 ：10：1 ：1 流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出器；紫外吸光光度計（２５４ｎｍ） 保持時間；ジアステレオマーＡ（（Ｓ）−（Ｓ）体）：
１７分（７３％） ジアステレオマーＢ（（Ｒ）−（Ｓ）体）：２３分（２
７％）
【０１３４】ジアステレオマーＡ1 H-NMR(CDCl3)δ：0 .80-0.89(2H, m), 1.28(3H, t, J
= 7.3 Hz), 1.2-1.4(2H, m),1.40(3H, d, J = 6.6 Hz),
2.66(1H, s), 4.06(1H, q, J = 6.6 Hz),4.20(2H, q,
J = 7.3 Hz), 7.23-7.37(5H, m). IR(KBr)cm-1：2980, 1722, 1182, 702. MS(m/z) ：273, 246, 142, 105.
= 7.3 Hz), 1.2-1.4(2H, m),1.40(3H, d, J = 6.6 Hz),
2.66(1H, s), 4.06(1H, q, J = 6.6 Hz),4.20(2H, q,
J = 7.3 Hz), 7.23-7.37(5H, m). IR(KBr)cm-1：2980, 1722, 1182, 702. MS(m/z) ：273, 246, 142, 105.
【０１３５】ジアステレオマーＢ1 H-NMR(CDCl3)δ：0.92-1.06(2H, m), 1.26(3H, t, J =
7.3 Hz),1.34(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.38-1.42(2H,
m), 3.41(1H, s),4.03(1H, q, J = 6.6 Hz), 4.19(2H,
q, J = 7.3 Hz),7.24-7.38(5H, m). IR(KBr)cm-1：2980, 1724, 1182, 702. MS(m/z) ：273, 246, 142, 105.
7.3 Hz),1.34(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.38-1.42(2H,
m), 3.41(1H, s),4.03(1H, q, J = 6.6 Hz), 4.19(2H,
q, J = 7.3 Hz),7.24-7.38(5H, m). IR(KBr)cm-1：2980, 1724, 1182, 702. MS(m/z) ：273, 246, 142, 105.
【０１３６】実施例１１１−［（ＲＳ）−１−シアノ−［（Ｓ）−１−（１−ナ
フチル）エチルアミノ］メチル］−１−エトキシカルボ
ニルシクロプロパン ナス型フラスコにエチル １−ホルミルシクロプロパン
−１−カルボキシレート（４２６ｍｇ）を加え、０℃に
てエタノール（５ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−１−（１−
ナフチル）エチルアミン（７７１ｍｇ）、水（２ｍｌ）
に溶解したシアン化カリウム（２９３ｍｇ）、さらに亜
硫酸水素ナトリウム（９３７ｍｇ）を順に加えた。反応
系を５０℃で３．５時間撹拌した後、反応の終了を確認
し、反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出した。次に有
機層を水と飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、不溶物を濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１）に付し、無色油状物のジアステレオマ
ーの混合物（６９８ｍｇ，７２％）を得た。２種のジア
ステレオマーの生成比は、以下の分析条件により算出し
た。
フチル）エチルアミノ］メチル］−１−エトキシカルボ
ニルシクロプロパン ナス型フラスコにエチル １−ホルミルシクロプロパン
−１−カルボキシレート（４２６ｍｇ）を加え、０℃に
てエタノール（５ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−１−（１−
ナフチル）エチルアミン（７７１ｍｇ）、水（２ｍｌ）
に溶解したシアン化カリウム（２９３ｍｇ）、さらに亜
硫酸水素ナトリウム（９３７ｍｇ）を順に加えた。反応
系を５０℃で３．５時間撹拌した後、反応の終了を確認
し、反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出した。次に有
機層を水と飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、不溶物を濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１）に付し、無色油状物のジアステレオマ
ーの混合物（６９８ｍｇ，７２％）を得た。２種のジア
ステレオマーの生成比は、以下の分析条件により算出し
た。
【０１３７】（ＨＰＬＣ条件） カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（4.6mm φ×250mm) 移動相；ヘキサン：1,2-ジクロルエタン：エタノール＝
500 ：10：2 流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出器；紫外吸光光度計（２５４ｎｍ） 保持時間；ジアステレオマーＡ：３１分（７２％） ジアステレオマーＢ：４０分（２８％）1 H-NMR(CDCl3)δ：0.73-0.97(2H, m), 1.23(3H×1/4,
t, J = 7.3 Hz),1.29(3H ×3/4, t, J = 7.3 Hz), 1.34
-1.41(2H, m),1.51(3H×1/4, d, J = 6.3 Hz), 1.56(3H
×3/4, d, J = 6.6 Hz),2.75(1H ×3/4, s), 3.53(1H
×1/4, s), 4.08-4.28(2H, m),4.87-4.92(1H, brq), 7.
42-8.38(7H, m).
500 ：10：2 流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出器；紫外吸光光度計（２５４ｎｍ） 保持時間；ジアステレオマーＡ：３１分（７２％） ジアステレオマーＢ：４０分（２８％）1 H-NMR(CDCl3)δ：0.73-0.97(2H, m), 1.23(3H×1/4,
t, J = 7.3 Hz),1.29(3H ×3/4, t, J = 7.3 Hz), 1.34
-1.41(2H, m),1.51(3H×1/4, d, J = 6.3 Hz), 1.56(3H
×3/4, d, J = 6.6 Hz),2.75(1H ×3/4, s), 3.53(1H
×1/4, s), 4.08-4.28(2H, m),4.87-4.92(1H, brq), 7.
42-8.38(7H, m).
【０１３８】実施例１２１−［（ＲＳ）−１−シアノ−［（Ｓ）−１−フェニル
プロピルアミノ］メチル］−１−エトキシカルボニルシ
クロプロパン ナス型フラスコにシアン化カリウム（１３６ｍｇ）、
（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミン（５０１ｍｇ）さ
らに水（１ｍｌ）を加えた。これに、エタノール（２ｍ
ｌ）に溶解したエチル １−ホルミルシクロプロパン−
１−カルボキシレート（１５２ｍｇ）を室温にて滴下し
た後、さらに濃塩酸（０．２ｍｌ）を加えて、同温で１
時間撹拌、さらに５０℃で２時間撹拌した。反応の終了
を確認後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。次に有機層を水と飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、不溶物を濾過後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝１０：１）に付し、無色油状物のジ
アステレオマーの混合物（１８１ｍｇ，５９％）を得
た。２種のジアステレオマーの生成比は、以下の分析条
件により算出した。
プロピルアミノ］メチル］−１−エトキシカルボニルシ
クロプロパン ナス型フラスコにシアン化カリウム（１３６ｍｇ）、
（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミン（５０１ｍｇ）さ
らに水（１ｍｌ）を加えた。これに、エタノール（２ｍ
ｌ）に溶解したエチル １−ホルミルシクロプロパン−
１−カルボキシレート（１５２ｍｇ）を室温にて滴下し
た後、さらに濃塩酸（０．２ｍｌ）を加えて、同温で１
時間撹拌、さらに５０℃で２時間撹拌した。反応の終了
を確認後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。次に有機層を水と飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、不溶物を濾過後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝１０：１）に付し、無色油状物のジ
アステレオマーの混合物（１８１ｍｇ，５９％）を得
た。２種のジアステレオマーの生成比は、以下の分析条
件により算出した。
【０１３９】（ＨＰＬＣ条件） カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ(4.6mmφ× 250mm) 移動相；ヘキサン：1,2-ジクロルエタン：エタノール＝
500 ：10：2 流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出器；紫外吸光光度計（２５４ｎｍ） 保持時間；ジアステレオマーＡ：１２分（７２％） ジアステレオマーＢ：１６分（２８％） ジアステレオマーＡ1 H-NMR(CDCl3)δ：0.74-0.83(2H, m), 0.87(3H, t, J =
7.3 Hz),1.28(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34-1.41(2H,
m), 1.70(2H, m),2.63(1H, s), 3.77(1H, t, J = 6.9 H
z), 4.21(2H, q, J = 7.3 Hz),7.23-7.36(5H, m).
500 ：10：2 流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出器；紫外吸光光度計（２５４ｎｍ） 保持時間；ジアステレオマーＡ：１２分（７２％） ジアステレオマーＢ：１６分（２８％） ジアステレオマーＡ1 H-NMR(CDCl3)δ：0.74-0.83(2H, m), 0.87(3H, t, J =
7.3 Hz),1.28(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34-1.41(2H,
m), 1.70(2H, m),2.63(1H, s), 3.77(1H, t, J = 6.9 H
z), 4.21(2H, q, J = 7.3 Hz),7.23-7.36(5H, m).
【０１４０】実施例１３１−［（ＲＳ）−１−シアノ−［（Ｓ）−１−フェニル
−２−ｐ−トリルエチルアミノ］メチル］−１−エトキ
シカルボニルシクロプロパン ナス型フラスコにシアン化カリウム（１３３ｍｇ）、
（Ｓ）−１−フェニル−２−ｐ−トリルエチルアミン
（１．０ｇ）、さらに水（１ｍｌ）を加えた。これに、
エタノール（２．５ｍｌ）に溶解したエチル １−ホル
ミルシクロプロパン−１−カルボキシレート（１４６ｍ
ｇ）を室温にて滴下した後、さらに濃塩酸（０．２ｍ
ｌ）を加えて、同温で１時間撹拌、さらに５０℃で２時
間撹拌した。反応の終了を確認後、反応液に氷水を加
え、酢酸エチルで抽出した。次に有機層を水と飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾
過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）
に付し、無色油状物のジアステレオマーの混合物（２５
１ｍｇ，６７％）を得た。２種のジアステレオマーの生
成比は、NMR の積分比より４：１であった。
−２−ｐ−トリルエチルアミノ］メチル］−１−エトキ
シカルボニルシクロプロパン ナス型フラスコにシアン化カリウム（１３３ｍｇ）、
（Ｓ）−１−フェニル−２−ｐ−トリルエチルアミン
（１．０ｇ）、さらに水（１ｍｌ）を加えた。これに、
エタノール（２．５ｍｌ）に溶解したエチル １−ホル
ミルシクロプロパン−１−カルボキシレート（１４６ｍ
ｇ）を室温にて滴下した後、さらに濃塩酸（０．２ｍ
ｌ）を加えて、同温で１時間撹拌、さらに５０℃で２時
間撹拌した。反応の終了を確認後、反応液に氷水を加
え、酢酸エチルで抽出した。次に有機層を水と飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾
過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）
に付し、無色油状物のジアステレオマーの混合物（２５
１ｍｇ，６７％）を得た。２種のジアステレオマーの生
成比は、NMR の積分比より４：１であった。
【０１４１】1H-NMR(CDCl3)δ：0.62-0.88(2H, m), 1.0
4(3H ×4/5, t, J = 7.3 Hz),1.11(3H ×1/5, t, J =
7.3 Hz), 1.25-1.45(2H, m),2.30(3H×1/5, s), 2.32(3
H ×4/5, s), 2.64(1H ×4/5, s),2.73-3.03(2H, m),
3.06(1H×1/5, s), 3.78-4.23(3H, m),7.03-7.40(9H,
m).
4(3H ×4/5, t, J = 7.3 Hz),1.11(3H ×1/5, t, J =
7.3 Hz), 1.25-1.45(2H, m),2.30(3H×1/5, s), 2.32(3
H ×4/5, s), 2.64(1H ×4/5, s),2.73-3.03(2H, m),
3.06(1H×1/5, s), 3.78-4.23(3H, m),7.03-7.40(9H,
m).
【０１４２】実施例１４１−［（Ｒ）−１−シアノ−［（Ｓ）−１−フェニルエ
チルアミノ］メチル］−１−エトキシカルボニルシクロ
プロパンのエピメリゼーション 実施例１０で得られた１−［（Ｒ）−１−シアノ−
［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］メチル］−１−
エトキシカルボニルシクロプロパン（１０ｍｇ）にエタ
ノール（１ｍｌ）を加えて３０分間加熱還流した。反応
後、減圧濃縮すると１−［（Ｓ）−１−シアノ−
［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］メチル］−１−
エトキシカルボニルシクロプロパンと１−［（Ｒ）−１
−シアノ−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］メチ
ル］−１−エトキシカルボニルシクロプロパンとのジア
ステレオマーの混合物（生成比；７２：２８）が得られ
た。
チルアミノ］メチル］−１−エトキシカルボニルシクロ
プロパンのエピメリゼーション 実施例１０で得られた１−［（Ｒ）−１−シアノ−
［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］メチル］−１−
エトキシカルボニルシクロプロパン（１０ｍｇ）にエタ
ノール（１ｍｌ）を加えて３０分間加熱還流した。反応
後、減圧濃縮すると１−［（Ｓ）−１−シアノ−
［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］メチル］−１−
エトキシカルボニルシクロプロパンと１−［（Ｒ）−１
−シアノ−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］メチ
ル］−１−エトキシカルボニルシクロプロパンとのジア
ステレオマーの混合物（生成比；７２：２８）が得られ
た。
【０１４３】（ＨＰＬＣ条件） カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（4.6mm φ×250mm
） 移動相；ヘキサン：1,2-ジクロルエタン：エタノール：
メタノール＝500 ：10：1 ：1 流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出器；紫外吸光光度計（２５４ｎｍ） 保持時間；ジアステレオマーＡ（（Ｓ）−（Ｓ）体）：
１７分（反応開始時：０％，反応終了時：７３％） ジアステレオマーＢ（（Ｒ）−（Ｓ）体）：２３分（反
応開始時：１００％，反応終了時：２７％）
） 移動相；ヘキサン：1,2-ジクロルエタン：エタノール：
メタノール＝500 ：10：1 ：1 流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出器；紫外吸光光度計（２５４ｎｍ） 保持時間；ジアステレオマーＡ（（Ｓ）−（Ｓ）体）：
１７分（反応開始時：０％，反応終了時：７３％） ジアステレオマーＢ（（Ｒ）−（Ｓ）体）：２３分（反
応開始時：１００％，反応終了時：２７％）
【０１４４】実施例１５（Ｓ）−７−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ−
４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン オートクレーブに１−［（Ｓ）−１−シアノ−［（Ｓ）
−１−フェニルエチルアミノ］メチル］−１−エトキシ
カルボニルシクロプロパン（１．０ｇ）、ラネーニッケ
ル（１．７ｍｌ）およびアンモニアを飽和させたエタノ
ール（１７ｍｌ）を入れ、水素雰囲気下、３５ｋｇ／ｃ
ｍ2 、室温で１．５時間撹拌した。反応後触媒を濾去
し、濾液を減圧濃縮後、残留物をエタノール（２０ｍ
ｌ）に溶解し、ふたたびオートクレーブに入れ、１８０
℃（浴温）で８．５時間加熱した。反応後、溶媒を減圧
留去し、残渣にイソプロパノールを加えて撹拌すると、
微黄色結晶（６２１ｍｇ，７４％）が得られた。これを
エタノールとイソプロパノールから再結晶して分析用サ
ンプルとした。
４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン オートクレーブに１−［（Ｓ）−１−シアノ−［（Ｓ）
−１−フェニルエチルアミノ］メチル］−１−エトキシ
カルボニルシクロプロパン（１．０ｇ）、ラネーニッケ
ル（１．７ｍｌ）およびアンモニアを飽和させたエタノ
ール（１７ｍｌ）を入れ、水素雰囲気下、３５ｋｇ／ｃ
ｍ2 、室温で１．５時間撹拌した。反応後触媒を濾去
し、濾液を減圧濃縮後、残留物をエタノール（２０ｍ
ｌ）に溶解し、ふたたびオートクレーブに入れ、１８０
℃（浴温）で８．５時間加熱した。反応後、溶媒を減圧
留去し、残渣にイソプロパノールを加えて撹拌すると、
微黄色結晶（６２１ｍｇ，７４％）が得られた。これを
エタノールとイソプロパノールから再結晶して分析用サ
ンプルとした。
【０１４５】融点 : 126.5-127.5 ℃1 H-NMR(CDCl3)δ：０．５８−０．６６（１Ｈ，
ｍ）， ０．８９−１．０１（１Ｈ， ｍ）， １．０
５−１．１１（２Ｈ， ｍ），１．３２（３Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．１４（１Ｈ， ｄ
ｄ， Ｊ ＝ ４．６ ａｎｄ ６．９ Ｈｚ），３．
２４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６ ａｎｄ ９．
２ Ｈｚ），３．６３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．
９ ａｎｄ ９．２ Ｈｚ）， ３．８４（１Ｈ，
ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ），５．４５（１Ｈ， ｂ
ｒｓ）， ７．２１−７．３４（５Ｈ， ｍ）．
ｍ）， ０．８９−１．０１（１Ｈ， ｍ）， １．０
５−１．１１（２Ｈ， ｍ），１．３２（３Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．１４（１Ｈ， ｄ
ｄ， Ｊ ＝ ４．６ ａｎｄ ６．９ Ｈｚ），３．
２４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６ ａｎｄ ９．
２ Ｈｚ），３．６３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．
９ ａｎｄ ９．２ Ｈｚ）， ３．８４（１Ｈ，
ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ），５．４５（１Ｈ， ｂ
ｒｓ）， ７．２１−７．３４（５Ｈ， ｍ）．
【０１４６】なお、実施例１０で得られたジアステレオ
マーの混合物を用いて同様の反応を行ったときに得られ
る生成物の分析データは、以下のとおりであった。 融点 ： １０７−１１０．５ ℃1 H-NMR(CDCl3)δ：0.58-1.25(4H, m), 1.315(1H×27/10
0, d, J = 6.6 Hz),1.322(1H ×73/100, d, J = 6.6 H
z),2.91(1H×27/100, dd, J = 5.3 and 9.2 Hz),3.14(1
H ×73/100, dd, J = 4.6 and 6.9 Hz),3.24(1H ×73/1
00, dd, J = 4.6 and 9.2 Hz),3.36(1H ×27/100, dd,
J = 7.3 and 9.2 Hz),3.44(1H ×27/100, dd, J = 5.3
and 7.3 Hz),3.63(1H, dd, J = 6.9 and 9.2 Hz), 3.75
(1H×27/100, q, J = 6.6 Hz),3.84(1H×73/100, q, J
= 6.6 Hz), 7.21-7.34(5H, m).
マーの混合物を用いて同様の反応を行ったときに得られ
る生成物の分析データは、以下のとおりであった。 融点 ： １０７−１１０．５ ℃1 H-NMR(CDCl3)δ：0.58-1.25(4H, m), 1.315(1H×27/10
0, d, J = 6.6 Hz),1.322(1H ×73/100, d, J = 6.6 H
z),2.91(1H×27/100, dd, J = 5.3 and 9.2 Hz),3.14(1
H ×73/100, dd, J = 4.6 and 6.9 Hz),3.24(1H ×73/1
00, dd, J = 4.6 and 9.2 Hz),3.36(1H ×27/100, dd,
J = 7.3 and 9.2 Hz),3.44(1H ×27/100, dd, J = 5.3
and 7.3 Hz),3.63(1H, dd, J = 6.9 and 9.2 Hz), 3.75
(1H×27/100, q, J = 6.6 Hz),3.84(1H×73/100, q, J
= 6.6 Hz), 7.21-7.34(5H, m).
【０１４７】実施例１６（Ｓ）−７−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ−
５−アザスピロ［２．４］ヘプタン （Ｓ）−７−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ−
４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（２０
０ｍｇ）をフラスコに入れ、系内を窒素で置換した。次
にテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を加えて溶解し、これ
に水素化アルミニウムリチウム（１モル濃度テトラヒド
ロフラン溶液；５．０ｍｌ）を０℃で滴下し、その後１
時間加熱還流した。反応の終了を確認後、飽和塩化アン
モニウム溶液を加えて反応を停止し、不溶物を濾過し
た。濾液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和食塩水
に分配した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。次に不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮して無色油状
物（１８１ｍｇ，９６％）を得た。
５−アザスピロ［２．４］ヘプタン （Ｓ）−７−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ−
４−オキソ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（２０
０ｍｇ）をフラスコに入れ、系内を窒素で置換した。次
にテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を加えて溶解し、これ
に水素化アルミニウムリチウム（１モル濃度テトラヒド
ロフラン溶液；５．０ｍｌ）を０℃で滴下し、その後１
時間加熱還流した。反応の終了を確認後、飽和塩化アン
モニウム溶液を加えて反応を停止し、不溶物を濾過し
た。濾液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和食塩水
に分配した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。次に不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮して無色油状
物（１８１ｍｇ，９６％）を得た。
【０１４８】1H-NMR(CDCl3)δ：0.41-0.50(3H, m), 0.6
8-0.80(1H, m), 1.32(3H, d, J = 6.6 Hz),2.47(1H, d
d, J = 3.3 and 5.0 Hz), 2.68(1H, d, J = 10.9 Hz),
2.93(1H, dd, J = 3.3 and 11.2 Hz), 3.07(1H, d, J =
10.9 Hz),3.10(1H, dd, J = 5.0 and 11.2 Hz), 3.74
(1H, q, J = 6.6 Hz),7.19-7.35(5H, m).
8-0.80(1H, m), 1.32(3H, d, J = 6.6 Hz),2.47(1H, d
d, J = 3.3 and 5.0 Hz), 2.68(1H, d, J = 10.9 Hz),
2.93(1H, dd, J = 3.3 and 11.2 Hz), 3.07(1H, d, J =
10.9 Hz),3.10(1H, dd, J = 5.0 and 11.2 Hz), 3.74
(1H, q, J = 6.6 Hz),7.19-7.35(5H, m).
【０１４９】実施例１７（Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ
ン・２塩酸塩 （Ｓ）−７−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ−
５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（７９ｍｇ）、２０
％水酸化パラジウム（３７ｍｇ）、エタノール（２ｍ
ｌ）、水（１ｍｌ）および濃塩酸（０．５ｍｌ）をオー
トクレーブに入れ、水素雰囲気下（４０ｋｇｆ／ｃ
ｍ2）室温で一夜攪拌した。反応後触媒を濾去し、濾液
を減圧濃縮すると無色結晶（７２ｍｇ、８２％）が得ら
れた。得られた結晶をエタノールとジエチルエーテルか
ら再結晶して分析用サンプルとした。
ン・２塩酸塩 （Ｓ）−７−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ−
５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（７９ｍｇ）、２０
％水酸化パラジウム（３７ｍｇ）、エタノール（２ｍ
ｌ）、水（１ｍｌ）および濃塩酸（０．５ｍｌ）をオー
トクレーブに入れ、水素雰囲気下（４０ｋｇｆ／ｃ
ｍ2）室温で一夜攪拌した。反応後触媒を濾去し、濾液
を減圧濃縮すると無色結晶（７２ｍｇ、８２％）が得ら
れた。得られた結晶をエタノールとジエチルエーテルか
ら再結晶して分析用サンプルとした。
【０１５０】融点: 240-248 ℃（分解）1 H-NMR(D2O,H2O=4.65ppm)δ：0.86-1.16(4H, m), 3.16
(1H, d, J = 12.2Hz),3.59(1H, dd, J = 3.3 and 13.9H
z), 3.63(1H, d, J = 12.2Hz),3.73(1H, dd, J = 3.3 a
nd 7.6 Hz),4.01(1H, dd, J = 7.6 and 13.9Hz). 得られた（Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．
４］ヘプタンの光学純度の測定は、以下のようにして行
った。得られた結晶およびラセミ体（１８ｍｇ）をそれ
ぞれテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、３，５−
ジニトロベンゾイルクロリド（５０ｍｇ）を加えた。氷
冷下、これにトリエチルアミン（０．０６ｍｌ）を滴下
し、室温で３０分撹拌した。溶液に飽和重曹水とクロロ
ホルムを加えて分液し、クロロホルム層を高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析した。
(1H, d, J = 12.2Hz),3.59(1H, dd, J = 3.3 and 13.9H
z), 3.63(1H, d, J = 12.2Hz),3.73(1H, dd, J = 3.3 a
nd 7.6 Hz),4.01(1H, dd, J = 7.6 and 13.9Hz). 得られた（Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．
４］ヘプタンの光学純度の測定は、以下のようにして行
った。得られた結晶およびラセミ体（１８ｍｇ）をそれ
ぞれテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、３，５−
ジニトロベンゾイルクロリド（５０ｍｇ）を加えた。氷
冷下、これにトリエチルアミン（０．０６ｍｌ）を滴下
し、室温で３０分撹拌した。溶液に飽和重曹水とクロロ
ホルムを加えて分液し、クロロホルム層を高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析した。
【０１５１】（ＨＰＬＣ条件） カラム；ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−4600（4 .6mmφ
×250mm) 移動相；ヘキサン：１，２−ジクロルエタン：エタノー
ル＝６０：４０：５ 流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出器；紫外吸光光度計（２５４ｎｍ） 保持時間；（Ｓ）−体：６．８分，（Ｒ）−体：１０．
０分 得られた結晶の分析結果：６．８分（＞９９％，（Ｓ）
−体），１０．０分（＜ １％，（Ｒ）−体）．
×250mm) 移動相；ヘキサン：１，２−ジクロルエタン：エタノー
ル＝６０：４０：５ 流量；１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出器；紫外吸光光度計（２５４ｎｍ） 保持時間；（Ｓ）−体：６．８分，（Ｒ）−体：１０．
０分 得られた結晶の分析結果：６．８分（＞９９％，（Ｓ）
−体），１０．０分（＜ １％，（Ｒ）−体）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 齋藤 立 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 江幡 勉 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 東條 俊明 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 清水 貞博 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内
Claims (23)
- 【請求項１】 式（I） 【化１】 ［式中、ｎは２から５までの整数を表し、Ｒ1は水素原
子または式 【化２】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表される
置換基を表し、Ｒ2は水素原子または炭素数１から４の
アルキル基を表す。（ただし、ｎが２で、Ｒ1が水素原
子で、Ｒ2がエチル基である化合物は除く。）］で表さ
れる化合物およびその塩 - 【請求項２】 Ｒa、ＲbおよびＲcが互いに異なるもの
である請求項１に記載の化合物およびその塩 - 【請求項３】 次の立体配置を有する請求項１または請
求項２に記載の化合物およびその塩 【化３】 - 【請求項４】 式（II） 【化４】 ［式中、ｎは２から５までの整数を表し、Ｒ1は水素原
子または式 【化５】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表される
置換基を表す。］で表される化合物およびその塩 - 【請求項５】 Ｒa、ＲbおよびＲcが互いに異なるもの
である請求項４に記載の化合物およびその塩 - 【請求項６】 次の立体配置を有する請求項４または請
求項５に記載の化合物およびその塩 【化６】 - 【請求項７】 式（III） 【化７】 ［式中、ｎは２から５までの整数を表し、Ｒ11は式 【化８】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。ただし、
Ｒa、ＲbおよびＲcは互いに異なるものである。）で表
される置換基を表す。］で表される化合物およびその塩 - 【請求項８】 次の立体配置を有する請求項７に記載の
化合物およびその塩 【化９】 - 【請求項９】 式（IV） 【化１０】 （式中、ｎは２から５までの整数を、Ｒ2は水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で示される
化合物に式（Ｖ） 【化１１】ＮＨ2−Ｒ1 （Ｖ） ［式中、Ｒ1は水素原子または式 【化１２】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。ただし、
Ｒa、ＲbおよびＲcが同時に水素原子となることはな
い。）］で表される化合物またはその塩の存在下で、シ
アン化水素を反応させることを特徴とする式（Ｉ） 【化１３】 ［式中、ｎは２から５までの整数を表し、Ｒ1は、水素
原子または式 【化１４】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。ただし、
Ｒa、ＲbおよびＲcが同時に水素原子となることはな
い。）で表される置換基を表し、Ｒ2は水素原子または
炭素数１から４のアルキル基を表す。］で表される化合
物の製法 - 【請求項１０】 Ｒa、ＲbおよびＲcが互いに異なるも
のである請求項９に記載の製法 - 【請求項１１】 式（Ｖ）で表わされる化合物が光学的
に単一な化合物である請求項１０に記載の製法 - 【請求項１２】 式（I） 【化１５】 ［式中、ｎは２から５までの整数を表し、Ｒ1は、水素
原子または式 【化１６】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表される
置換基を表し、Ｒ2は水素原子または炭素数１から４の
アルキル基を表す。］で表される化合物のシアノ基を還
元した後、得られるアミノ化合物を閉環することを特徴
とする式（II） 【化１７】 ［式中、ｎは２から５までの整数を表し、Ｒ1は、水素
原子または式 【化１８】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表される
置換基を表す。］で表される化合物の製法 - 【請求項１３】 Ｒa、ＲbおよびＲcが互いに異なるも
のである請求項１２に記載の製法 - 【請求項１４】 式（Ｉ）で表わされる化合物が光学的
に単一な化合物である請求項１３に記載の製法 - 【請求項１５】 式（II） 【化１９】 ［式中、ｎは２から５までの整数を表し、Ｒ1は、水素
原子または式 【化２０】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表される
置換基を表す。］で表される化合物を還元することを特
徴とする式（III−１） 【化２１】 ［式中、ｎは２から５までの整数を表し、Ｒ1は水素原
子または式 【化２２】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表される
置換基を表す。］で表される化合物の製法 - 【請求項１６】 Ｒa、ＲbおよびＲcが互いに異なるも
のである請求項１５に記載の製法 - 【請求項１７】 式（II）で表わされる化合物が光学的
に単一な化合物である請求項１６に記載の製法 - 【請求項１８】 式（III-2） 【化２３】 （式中、ｎは２から５までの整数を表し、Ｒ12は式 【化２４】 （式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々、炭素数１から４の
アルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲ
ン原子およびニトロ基からなる置換基群から選ばれる１
種類以上の置換基が１個以上置換してもよいフェニル
基、フェニルメチル基若しくはナフチル基、水素原子ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表される
置換基を表す。）で表される化合物からＲ12を除去する
ことを特徴とする式（VI） 【化２５】 （式中、ｎは２から５までの整数を表す。）で表される
化合物またはその塩の製法 - 【請求項１９】 式(III-2)で表わされる化合物が光学
的に単一な化合物である請求項１８に記載の製法 - 【請求項２０】 式（I-1） 【化２６】 ［式中、ｎは２から５までの整数を表し、Ｒa、Ｒbおよ
びＲcは各々、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１
から４のアルコキシル基、ハロゲン原子およびニトロ基
からなる置換基群から選ばれる１種類以上の置換基が１
個以上置換してもよいフェニル基、フェニルメチル基若
しくはナフチル基、水素原子または炭素数１から４のア
ルキル基を表す。（ただし、Ｒa、ＲbおよびＲcは互い
に異なる。）］で表される置換基を表し、Ｒ2は水素原
子または炭素数１から４のアルキル基を表す。）で表さ
れる化合物のうちの光学的に単一な化合物をプロトン性
溶媒中で処理し異性化させることを特徴とするジアステ
レオマー混合物の製法 - 【請求項２１】 式（I-1）で表わされる化合物が次の
立体配置を有する化合物である請求項２０に記載の製法 【化２７】 - 【請求項２２】 処理を加熱条件下で行なう請求項２０
または請求項２１に記載の製法 - 【請求項２３】 プロトン性溶媒がエタノールである請
求項２２に記載の製法
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-
1996
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