JPH07258177A - １，４−ジアミノ−２，３−ジオール誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の中間体の効率的
かつ経済的な製造方法を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）： （式中、R¹はアルキル基、アラルキル基、アリール基の
いずれかを表し、R²およびR³はアミノ基の保護基または
水素原子を表す。ただしR²およびR³は同時に水素原子を
表さない）で示されるα−アミノアルデヒド誘導体を、
低原子価チタンを用いてスレオ優先的に還元ホモカップ
リングすることにより、一般式（II）： （式中、R¹、R²、R³は前記に同じ）で示されるアミノア
ルコール誘導体をえる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品中間体として有
用な１，４−ジ置換−１，４−ジアミノ−２，３−ジオ
ール誘導体を立体選択的に、かつ経済的に製造する方法
に関する。とくに光学活性ないわゆるスレオ配置の
（Ｓ、Ｒ、Ｒ、Ｓ）または（Ｒ、Ｓ、Ｓ、Ｒ）配置を有
する１，４−ジベンジル−１，４−ジアミノ−２，３−
ジオール誘導体は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の中間体
として有用な化合物である。

【０００２】

【従来の技術】従来、１，４−ジ置換−１，４−ジアミ
ノ−２，３−ジオール誘導体の製造法としては、（イ）
Ｎ−保護α−アミノアルデヒドをＶＣｌ₃ （ＴＨＦ）₃
と亜鉛を用いてスレオ選択的に還元ホモカップリングす
る方法（ジャーナル オブ オーガニック ケミストリ
ー（Journal of Organic Chemistry）、１９９２年 ５
７巻、５６９２頁）、および（ロ）Ｎ−保護α−アミノ
アルデヒドをＮｂＣｌ₃（ＤＭＥ）と亜鉛を用いてスレ
オ選択的に還元ホモカップリングする方法が知られてい
る（特開平５−２３９０００）。また、（ハ）ＴｉＣｌ
₃ （ＤＭＥ）₂ と亜鉛−銅を用いてＮ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルフェニルアラニナールを還元ホモカップリング
する方法が知られている（ジャーナル オブ オーガニ
ック ケミストリー、１９９２年 ５７巻、５６９２
頁）。なお、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示し、ＤＭ
Ｅは１，２−ジメトキシエタンを示す。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】前記方法のうち、
（イ）のＶＣｌ₃ （ＴＨＦ）₃ を利用する方法と（ロ）
のＮｂＣｌ₃ （ＤＭＥ）を利用する方法は有用なスレオ
異性体を優先的に生成するものの、ＶＣｌ₃ 、ＮｂＣｌ
₃ などの高価な試剤を等量以上使用する必要があるとい
う課題を有している。また、（ハ）のＴｉＣｌ₃ を利用
する方法においては、試剤は、比較的安価なものの、収
率、立体選択性がともに低いという課題を有している。
以上のように、従来の方法は１，４−ジ置換−１，４−
ジアミノ−２，３−ジオール誘導体、とくに有用なその
スレオ異性体の工業的製造法としてはそれぞれ課題を有
しており、工業的に適用可能な効率的、かつ経済的な製
造法の開発が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らはかかる実状
に鑑み、効率的で経済性に優れた１，４−ジ置換−１，
４−ジアミノ−２，３−ジオール誘導体、とくにそのス
レオ配置異性体の工業的製造法を開発すべく鋭意検討し
た結果、Ｎ−保護α−アミノアルデヒドを、低原子価チ
タンを用いて還元ホモカップリングする際、溶媒、温度
などの反応条件を制御することにより、スレオ優先的に
１，４−ジ置換−１，４−ジアミノ−２，３−ジオール
誘導体がえられることを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、 １．一般式（Ｉ）：

【０００５】

【化５】

【０００６】（式中、Ｒ¹ はアルキル基、アラルキル
基、アリール基のいずれかを表し、Ｒ²およびＲ³ はア
ミノ基の保護基または水素原子を表す。ただしＲ² およ
びＲ³ は同時に水素原子を表さない）で表されるα−ア
ミノアルデヒド誘導体を、塩化メチレン、クロロホル
ム、トリクロロエタンのいずれかからなる溶媒中で、四
塩化チタンのテトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２
−ジメトキシエタンのいずれかからなる錯体と亜鉛また
は亜鉛−銅の反応により調製した低原子価チタンの作用
で、４つの不斉中心を同時に制御しながらスレオ優先的
に還元ホモカップリングすることを特徴とする一般式
（II）：

【０００７】

【化６】

【０００８】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記に同じ）
で表されるアミノアルコール誘導体の製造法および ２．一般式（Ｉ）：

【０００９】

【化７】

【００１０】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記に同じ）
で表されるα−アミノアルデヒド誘導体を、ジオキサ
ン、または１，２−ジメトキシエタンのいずれかを溶媒
として用い、四塩化チタンと亜鉛または亜鉛−銅の反応
により調製した低原子価チタンの作用で、４つの不斉中
心を同時に制御しながらスレオ優先的に還元ホモカップ
リングすることを特徴とする一般式（II）：

【００１１】

【化８】

【００１２】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記に同じ）
で表されるアミノアルコール誘導体の製造法 を提供する。

【００１３】ここで化合物（Ｉ）および（II）における
Ｒ¹ は、アルキル基（たとえばメチル基、エチル基、イ
ソプロピル基など）、アラルキル基（たとえばベンジル
基、β−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基な
ど）またはアリール基（たとえばフェニル基、ｐ−ヒド
ロキシフェニル基、ｍ−クロロフェニル基など）を表わ
す。

【００１４】Ｒ² およびＲ³ はアミノ基の保護基または
水素原子を表し、このばあい、Ｒ²およびＲ³ が同時に
水素原子であることはない。アミノ基の保護基としては
たとえばプロテクティブ・グループ・イン・オーガニッ
ク・シンセンス（ProtectiveGroups in Organic Synthe
sis）セカンド エディション（テオドラ・ダブリュ・
グリーン（Theodora W.Green）著、ジョン・ウイリー・
アンド・サンズ（JOHNWILEY & SONS ）出版、１９９０
年）の３０９頁〜３８４頁に記載されている、ベンジロ
キシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、トリフル
オロアセチル基、ベンジル基、フタルイミド基、トシル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、ベンゾイル基のような各種の保護基があげられる。
なかでも、エステル基（たとえばベンジロキシカルボニ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基など）、アシル基（たとえばアセチル基、ベンゾイル
基など）、およびフタルイミド基などが好適に用いられ
る。具体的には、光学活性な（Ｓ）または（Ｒ）−Ｎ−
（ベンジロキシカルボニル）フェニルアラニナール、光
学活性な（Ｓ）または（Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）フェニルアラニナール、（Ｓ）または（Ｒ）−
Ｎ−（メトキシカルボニル）フェニルアラニナール、
（Ｓ）または（Ｒ）−Ｎ−（エトキシカルボニル）フェ
ニルアラニナール、（Ｓ）または（Ｒ）−Ｎ−アセチル
フェニルアラニナールなどがあげられる。

【００１５】本発明で用いられるα−アミノアルデヒド
誘導体（Ｉ）はアミノ酸のアミノ基を通常の方法で保護
したのち、さらにカルボキシル基をエステル化し、これ
を還元することにより調製できるが、必ずしもこれらの
方法にこだわることなく、種々の方法を用いることがで
きる。

【００１６】α−アミノアルデヒド誘導体（Ｉ）の還元
ホモカップリング反応は、溶媒中で四塩化チタンをＺｎ
またはＺｎ−Ｃｕを用いて還元することにより調製した
低原子価チタンと、α−アミノアルデヒドを反応させる
ことにより行なう。

【００１７】この際、たとえば光学活性な（Ｓ）−α−
アミノアルデヒド誘導体（Ｉ）を用いたばあい、生成物
（II）として、いわゆるスレオ体（Ｓ、Ｒ、Ｒ、Ｓ）、
いわゆるエリスロ体（Ｓ、Ｓ、Ｓ、Ｓ）、いわゆるメソ
体（Ｓ、Ｒ、Ｓ、Ｓ）の配置を有するアミノアルコール
誘導体（II）が生成しうる。

【００１８】ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の中間体として
好ましいスレオ配置のアミノアルコール誘導体（II）を
立体選択的にえるための条件を以下に示す。

【００１９】（ｉ）四塩化チタンのＴＨＦ、ＤＭＥ、ジ
オキサンのいずれかとの錯体を、塩化メチレン、クロロ
ホルム、トリクロロエタンのいずれかを用いた溶媒中で
ＺｎまたはＺｎ−Ｃｕで還元することにより低原子価チ
タンを調製し、これを用いて同溶媒中、α−アミノアル
デヒド誘導体（Ｉ）を還元ホモカップリングすることま
たは（ii）四塩化チタンを、ジオキサンまたは１，２−
ジメトキシエタンのいずれかを用いた溶媒中、Ｚｎまた
はＺｎ−Ｃｕで還元することにより低原子価チタンを調
製し、これを用いて同溶媒中、α−アミノアルデヒド誘
導体（Ｉ）を還元ホモカップリングすること。

【００２０】（ｉ）、（ii）のいずれの方法において
も、四塩化チタンのほかに三塩化チタンを用いることも
できるが、取扱い、経済性、選択性などの観点から四塩
化チタンを使用することが好ましい。四塩化チタンはα
−アミノアルデヒド誘導体（Ｉ）に対して１〜４当量、
好ましくは１．５〜３当量用いる。

【００２１】（ｉ）の方法において、四塩化チタンのＴ
ＨＦまたはジオキサンまたはＤＭＥ錯体を予め調製して
用いることが可能であり、また前記溶媒中で四塩化チタ
ンとＴＨＦまたはジオキサンまたはＤＭＥを反応させる
ことにより、系中で調製してそのままカップリング反応
に用いることも可能である。錯体調製の基質となる溶媒
としてはエーテル系溶媒が一般的に使用できるが、ＴＨ
ＦまたはジオキサンまたはＤＭＥがスレオ選択性を発現
するうえで好ましく、なかでもＴＨＦが好ましい。四塩
化チタン錯体の系中での調製は、反応溶媒として塩化メ
チレン、クロロホルム、トリクロロエタンのいずれかを
α−アミノアルデヒド誘導体（Ｉ）の濃度が１〜３０ｗ
／ｖ％、好ましくは５〜２０ｗ／ｖ％になるように用
い、錯体調製の相手となるＴＨＦまたはジオキサンまた
はＤＭＥを好ましくは四塩化チタンの１〜３モル当量、
さらに好ましくは１．８〜２．２モル当量使用し、好ま
しくは１５℃〜４０℃、さらに好ましくは２５〜４０℃
で、好ましくは５分〜５時間、さらに好ましくは３０分
〜２時間かけて行なわれる。錯体の調製を１５℃以下の
比較的低温で行なうとスレオ選択性が低下する傾向があ
る。

【００２２】四塩化チタンの還元による低原子価チタン
の調製は、亜鉛または亜鉛−銅をα−アミノアルデヒド
誘導体（Ｉ）に対して２〜１２モル当量、好ましくは３
〜６モル当量、用いた四塩化チタンに対して２〜３当量
使用し、好ましくは０℃〜４０℃、さらに好ましくは２
０℃〜３０℃で、好ましくは５分〜５時間、さらに好ま
しくは３０分〜２時間かけて行なわれる。

【００２３】カップリング反応は、好ましくは０〜４０
℃、さらに好ましくは１０〜３０℃で行なう。

【００２４】たとえば四塩化チタンのＴＨＦ錯体、亜
鉛、塩化メチレンを用いた操作例としては、ＴＨＦと塩
化メチレンからなる溶液に室温で四塩化チタンを滴下
し、１時間攪拌したのち、さらに亜鉛を加え、室温で１
時間攪拌し、さらにα−アミノアルデヒド誘導体（Ｉ）
を加え室温で反応が終了するまで攪拌することにより行
なうことができる。しかしながら、試剤の添加順序など
は必ずしもこの方法に限らず、種々の方法で行なうこと
ができる。

【００２５】（ii）の方法は、反応溶媒としてジオキサ
ンまたは１，２−ジメトキシエタンのいずれかをα−ア
ミノアルデヒド誘導体（Ｉ）の濃度が１〜３０ｗ／ｖ
％、好ましくは５〜２０ｗ／ｖ％になるように用いる。
このばあい、通常用いられるＴＨＦを溶媒として用いる
と、エリスロ異性体が優先的に生成する傾向がある。反
応は四塩化チタンを好ましくは−７０℃〜−１０℃、さ
らに好ましくは−５０℃〜−２０℃の比較的低温で添加
し、好ましくは−７０℃〜３０℃、さらに好ましくは−
５０℃〜２５℃の温度で、好ましくは５分〜２時間、さ
らに好ましくは１０分〜１時間攪拌して、四塩化チタン
と該溶媒の錯体を形成する。

【００２６】低原子価チタンの調製は、亜鉛または亜鉛
−銅をα−アミノアルデヒド誘導体（Ｉ）に対して２〜
１２モル当量、好ましくは３〜６モル当量、用いた四塩
化チタンに対して２〜３当量使用し、好ましくは−７０
℃〜６０℃、さらに好ましくは−５０℃〜２５℃で、好
ましくは１〜５時間、さらに好ましくは２時間〜４時間
かけて行なわれる。本工程の時間を短くするとスレオ選
択性が低下する傾向がある。

【００２７】カップリング反応は、好ましくは０〜４０
℃、さらに好ましくは１０〜３０℃で行なう。

【００２８】たとえばＤＭＥ中、四塩化チタン、亜鉛を
用いた操作例としては、ＤＭＥに−５０℃で四塩化チタ
ンを滴下し、室温まで昇温しながら５分間攪拌したの
ち、さらに亜鉛を加え、室温で１時間攪拌し、さらにα
−アミノアルデヒド誘導体（Ｉ）を加え室温で反応が終
了するまで攪拌することにより行なうことができる。し
かしながら、試剤の添加順序などは、必ずしもこの方法
に限らず、種々の方法で行なうことができる。

【００２９】（ｉ）、（ii）いずれの方法においても、
後処理としては、たとえば重曹水でクエンチしたのち、
不溶物を濾過によって除き、通常の抽出、濃縮後カラム
クロマトや晶析などによって行なうことができる。しか
しながら反応温度、試剤の添加方法、後処理などは、必
ずしもこのような方法に限られることはなく、種々の方
法を用いて行なうことができる。

【００３０】

【実施例】以下に実施例、参考例をあげて、本発明を詳
細に説明するが、もとより本発明はこれらに限定される
ものではない。

【００３１】実施例１ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−
Ｎ，Ｎ´−ビス（ベンジロキシカルボニル）−２，５−
ジアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン−３，４−ジオ
ールの製造 ＴＨＦ４３３ｍｇ（６ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１１ｍ
ｌからなる溶液に室温でＴｉＣｌ₄ ０．３３ｍｌ（３ｍ
ｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で１時間攪拌したのち、
亜鉛粉末３９２ｍｇ（６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１
時間攪拌したのち、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジロキシカルボ
ニル）フェニルアラニナール０．５６７ｇ（２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応液を室温で１５時間攪拌したのち、
飽和重曹水３０ｍｌと酢酸エチル３０ｍｌを反応液に加
え、室温で２時間攪拌した。不溶物を濾過し、ＴＨＦで
洗浄したのち、分液し、水層をさらに酢酸エチルで抽出
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮
することにより、Ｎ，Ｎ´−ビス（ベンジロキシカルボ
ニル）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニルヘキサ
ン−３，４−ジオールを含む０．５３８ｇの固体をえ
た。えられたＮ，Ｎ´−ビス（ベンジロキシカルボニ
ル）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
−３，４−ジオールの立体異性体比は、ＨＰＬＣ分析に
より（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）異性体：（２Ｓ、３
Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）異性体：（２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）
異性体＝５７．１：３８．８：４．１であった。

【００３２】これをシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製すること
により固体として（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−Ｎ，Ｎ
´−ビス（ベンジロキシカルボニル）−２，５−ジアミ
ノ−１，６−ジフェニルヘキサン−３，４−ジオールを
２５５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ、４５％収率）えた。

【００３３】えられた化合物のＮＭＲおよびＩＲスペク
トルのデータを以下に示す。

【００３４】¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ２．５９
（ｄｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｄｄ、
Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、
４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．９
４（ｍ、４Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、
７．０−７．３２（ｍ、２０Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３３
３０、１６８０、１５３０、１２７０、１０７０、１０
５０、７５０、７００ｃｍ^-1 実施例２ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−Ｎ，Ｎ´−ビ
ス（ベンジロキシカルボニル）−２，５−ジアミノ−
１，６−ジフェニルヘキサン−３，４−ジオールの製造 ＴＨＦ４３３ｍｇ（６ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１１ｍ
ｌからなる溶液に室温でＴｉＣｌ₄ ０．３３ｍｌ（３ｍ
ｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で１時間攪拌したのち、
亜鉛粉末３９２ｍｇ（６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５
分攪拌したのち、（Ｓ）−Ｎ−（ベンジロキシカルボニ
ル）フェニルアラニナール０．５６７ｇ（２ｍｍｏｌ）
を加えた。反応液を室温で１５時間攪拌したのち、飽和
重曹水３０ｍｌと酢酸エチル３０ｍｌを反応液に加え、
室温で２時間攪拌した。不溶物を濾過し、ＴＨＦで洗浄
したのち、分液し、水層をさらに酢酸エチルで抽出し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮す
ることにより、Ｎ，Ｎ´−ビス（ベンジロキシカルボニ
ル）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
−３，４−ジオールを含む０．５３８ｇの固体をえた。
えられたＮ，Ｎ´−ビス（ベンジロキシカルボニル）−
２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン−３，
４−ジオールの立体異性体比は、ＨＰＬＣ分析により
（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）異性体：（２Ｓ、３Ｓ、４
Ｓ、５Ｓ）異性体：（２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）異性体
＝５９．５：３６．６：３．８であった。

【００３５】これをシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製すること
により固体として（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−Ｎ，Ｎ
´−ビス（ベンジロキシカルボニル）−２，５−ジアミ
ノ−１，６−ジフェニルヘキサン−３，４−ジオールを
２２７ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ、４０％収率）えた。生成
物のスペクトルデータは実施例１と一致した。

【００３６】実施例３ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−
Ｎ，Ｎ´−ビス（ベンジロキシカルボニル）−２，５−
ジアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン−３，４−ジオ
ールの製造 ＤＭＥ１１ｍｌに−５０℃でＴｉＣｌ₄ ０．４４ｍｌ
（４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、−５０℃〜−４０℃で
５分攪拌したのち、亜鉛粉末５２４ｍｇ（８ｍｍｏｌ）
を加えた。室温まで昇温しながら６０分攪拌したのち、
（Ｓ）−Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）フェニルアラ
ニナール０．５６７ｇ（２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液
を室温で１５時間攪拌したのち、飽和重曹水３０ｍｌと
酢酸エチル３０ｍｌを反応液に加え、室温で２時間攪拌
した。不溶物を濾過し、ＴＨＦで洗浄したのち、分液
し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮することによりＮ，
Ｎ´−ビス（ベンジロキシカルボニル）−２，５−ジア
ミノ−１，６−ジフェニルヘキサン−３，４−ジオール
を含む０．５６１ｇの固体をえた。えられたＮ，Ｎ´−
ビス（ベンジロキシカルボニル）−２，５−ジアミノ−
１，６−ジフェニルヘキサン−３，４−ジオールの立体
異性体比は、ＨＰＬＣ分析により（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、
５Ｓ）異性体：（２Ｓ、３Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）異性体：
（２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）異性体＝４９．６：３５．
８：１４．６であった。

【００３７】これをシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製すること
により固体として（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−Ｎ，Ｎ
´−ビス（ベンジロキシカルボニル）−２，５−ジアミ
ノ−１，６−ジフェニルヘキサン−３，４−ジオールを
２３３ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ、４１％収率）えた。生
成物のスペクトルデータは実施例１と一致した。

【００３８】実施例４ （２Ｒ、３Ｓ、４Ｓ、５Ｒ）−
Ｎ，Ｎ´−ビス（ベンジロキシカルボニル）−２，５−
ジアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン−３，４−ジオ
ールの製造 （Ｓ）−Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）フェニルアラ
ニナール０．５６７ｇ（２ｍｍｏｌ）の代わりに（Ｒ）
−Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）フェニルアラニナー
ル０．５６７ｇ（２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同
様な反応を行ない、シリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製すること
により、固体として（２Ｒ、３Ｓ、４Ｓ、５Ｒ）−Ｎ，
Ｎ´−ビス（ベンジロキシカルボニル）−２，５−ジア
ミノ−１，６−ジフェニルヘキサン−３，４−ジオール
を２８０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ、４９％収率）えた。

【００３９】えられた化合物のＮＭＲおよびＩＲスペク
トルデータを以下に示す。

【００４０】¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ２．５９
（ｄｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｄｄ、
Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、
４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．９
４（ｍ、４Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、
７．０−７．３３（ｍ、２０Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３０、１６８０、１５３０、１２
７０、１０７０、１０５０、７５０、７００ｃｍ^-1 実施例５ （２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−Ｎ，Ｎ´−ビ
ス（ベンジロキシカルボニル）−２，５−ジアミノ−
１，６−ジフェニルヘキサン−３，４−ジオールの製造 ＴＨＦ２４．５ｇ（３４０ｍｍｏｌ）、塩化メチレン４
００ｍｌからなる溶液に室温でＴｉＣｌ₄ １８．７ｍｌ
（１７０ｍｍｏｌ）を２０分かけて加え、室温で６０分
攪拌したのち、亜鉛粉末２２．２ｇ（３４０ｍｍｏｌ）
を加えた。室温で５分攪拌したのち、（Ｓ）−Ｎ−（ベ
ンジロキシカルボニル）フェニルアラニナール３０．１
ｇ（１０６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で
３．５時間攪拌したのち、重曹５７．１ｇと水４００ｍ
ｌからなる溶液に反応液に加え、室温で１５時間攪拌し
た。不溶物を濾過し、ＴＨＦで充分洗浄したのち、分液
した。水層を酢酸エチル４００ｍｌで２回で抽出したの
ち、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
濾過、減圧濃縮することにより５３．２ｇの固体をえ
た。えられたＮ，Ｎ´−ビス（ベンジロキシカルボニ
ル）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
−３，４−ジオールの立体異性体比は、ＨＰＬＣ分析に
より（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）異性体：（２Ｓ、３
Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）異性体：（２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）
異性体＝６０：３６：４であった。

【００４１】これをシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製すること
により固体として（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−Ｎ，Ｎ
´−ビス（ベンジロキシカルボニル）−２，５−ジアミ
ノ−１，６−ジフェニルヘキサン−３，４−ジオールを
１４．８ｇ（２６．０ｍｍｏｌ、４９％収率）えた。生
成物のスペクトルデータは実施例１と一致した。

【００４２】参考例 （２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−
Ｎ，Ｎ´−ビス（ベンジロキシカルボニル）−２，５−
ジアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン−３，４−ジオ
ールの製造 ＴＨＦ１１ｍｌに−５０℃でＴｉＣｌ₄ ０．６６ｍｌ
（６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１５℃に昇温しながら
５分攪拌したのち、亜鉛粉末７８４ｍｇ（１２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温で６０分攪拌したのち、（Ｓ）−Ｎ
−（ベンジロキシカルボニル）フェニルアラニナール
０．５６７ｇ（２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で
１５時間攪拌したのち、飽和重曹水３０ｍｌと酢酸エチ
ル３０ｍｌを反応液に加え、室温で２時間攪拌した。不
溶物を濾過し、ＴＨＦで洗浄したのち、分液し、水層を
さらに酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮することによ
りＮ，Ｎ´−ビス（ベンジロキシカルボニル）−２，５
−ジアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン−３，４−ジ
オールを含む０．５４４ｇの固体をえた。えられたＮ，
Ｎ´−ビス（ベンジロキシカルボニル）−２，５−ジア
ミノ−１，６−ジフェニルヘキサン−３，４−ジオール
の立体異性体比は、ＨＰＬＣ分析により（２Ｓ、３Ｒ、
４Ｒ、５Ｓ）異性体：（２Ｓ、３Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）異性
体：（２Ｓ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）異性体＝２５．７：５
６．７：１７．６であった。

【００４３】これをシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製すること
により固体として（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−Ｎ，Ｎ
´−ビス（ベンジロキシカルボニル）−２，５−ジアミ
ノ−１，６−ジフェニルヘキサン−３，４−ジオールを
１２６ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、２２％収率）えた。生
成物のスペクトルデータは実施例１と一致した。

【００４４】

【発明の効果】本発明の方法によれば、α−アミノアル
デヒド誘導体から効率的および経済的に、かつスレオ優
先的にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の中間体である１，４
−ジアミノ−２，３−ジオール誘導体を製造することが
できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹ はアルキル基、アラルキル基、アリール基
   のいずれかを表し、Ｒ²およびＲ³ はアミノ基の保護基
   または水素原子を表す。ただしＲ² およびＲ³ は同時に
   水素原子を表さない）で表されるα−アミノアルデヒド
   誘導体を、塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロエ
   タンのいずれかからなる溶媒中で、四塩化チタンのテト
   ラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタ
   ンのいずれかからなる錯体と亜鉛または亜鉛−銅の反応
   により調製した低原子価チタンの作用で、４つの不斉中
   心を同時に制御しながらスレオ優先的に還元ホモカップ
   リングすることを特徴とする一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記に同じ）で表されるア
   ミノアルコール誘導体の製造法。
2. 【請求項２】 反応系中で四塩化チタンとテトラヒドロ
   フラン、ジオキサンまたは１，２−ジメトキシエタンの
   いずれかとを混合することにより低原子価チタンの錯体
   を調製する請求項１記載の製造法。
3. 【請求項３】 α−アミノアルデヒド誘導体（Ｉ）とし
   て、光学活性な（Ｓ）または（Ｒ）−Ｎ−（ベンジロキ
   シカルボニル）フェニルアラニナールを用いて、それぞ
   れ（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）または（２Ｒ、３Ｓ、４
   Ｓ、５Ｒ）−Ｎ，Ｎ´−ビス（ベンジロキシカルボニ
   ル）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
   −３，４−ジオールを立体選択的にえる請求項１または
   ２記載の製造法。
4. 【請求項４】 α−アミノアルデヒド誘導体（Ｉ）とし
   て、光学活性な（Ｓ）または（Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブトキ
   シカルボニル）フェニルアラニナールを用いて、それぞ
   れ（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）または（２Ｒ、３Ｓ、４
   Ｓ、５Ｒ）−Ｎ，Ｎ´−ビス（ｔ−ブトキシカルボニ
   ル）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
   −３，４−ジオールを立体選択的にえる請求項１または
   ２記載の製造法。
5. 【請求項５】 一般式（Ｉ）： 【化３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記に同じ）で表されるα
   −アミノアルデヒド誘導体を、ジオキサンまたは１，２
   −ジメトキシエタンのいずれかを溶媒として用い、四塩
   化チタンと亜鉛または亜鉛−銅の反応により調製した低
   原子価チタンの作用で、４つの不斉中心を同時に制御し
   ながらスレオ優先的に還元ホモカップリングすることを
   特徴とする一般式（II）： 【化４】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記に同じ）で表されるア
   ミノアルコール誘導体の製造法。
6. 【請求項６】 α−アミノアルデヒド誘導体（Ｉ）とし
   て、光学活性な（Ｓ）または（Ｒ）−Ｎ−（ベンジロキ
   シカルボニル）フェニルアラニナールを用いて、それぞ
   れ（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）または（２Ｒ、３Ｓ、４
   Ｓ、５Ｒ）−Ｎ，Ｎ´−ビス（ベンジロキシカルボニ
   ル）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
   −３，４−ジオールを立体選択的にえる請求項５記載の
   製造法。
7. 【請求項７】 α−アミノアルデヒド誘導体（Ｉ）とし
   て、光学活性な（Ｓ）または（Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブトキ
   シカルボニル）フェニルアラニナールを用いて、それぞ
   れ（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）または（２Ｒ、３Ｓ、４
   Ｓ、５Ｒ）−Ｎ，Ｎ´−ビス（ｔ−ブトキシカルボニ
   ル）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン
   −３，４−ジオールを立体選択的にえる請求項５記載の
   製造法。