JP2736115B2 - メチル（＋）―（２ｓ，３ｓ）―３―［（２―アミノフェニル）チオ］―２―ヒドロキシ―３―（４―メトキシフェニル）プロピオネート類の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、メチル（＋）−（2S,3S）−３−［（２−
アミノフェニル）チオ］−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオネート類の製造方法に関す
るものである。

これらの化合物は、ディルチアゼム（DCI）およびそ
のクロル化誘導体の立体特異的合成のための中間体であ
る。これらは、式（Ｉ）： ［式中、Ｘは水素または塩素原子を表わす］ で示される一般式に対応する。

本発明による方法は、以下の反応式で示される。

この方法は、一般式（II）（Ｘは上記と同意義であ
る）で示される２−アミノチオフェノールと式（III）
で示されるメチル（−）−（2R,3S）−３−（４−メト
キシフェニル）グリシデートを、不活性雰囲気下、不活
性溶媒中で加熱しながら反応させることからなる。

この反応のための出発化合物は、文献に記載されてい
る；具体的には、グリシデートの（−）−（2R,3S）異
性体は、日本特許出願第145,159/1986、145,160/1986お
よび145,174/1986に記載されている。

この反応の理論、とりわけ、ラセミ体グリシデートに
関連し、従って最終生成物が光学異性体の混合物である
方法については、文献に何度も記載されている。

式（Ｉ）で示される光学的に純水な化合物、即ち（2
S,3S）立体配置の化合物を合成し得るかが問題であっ
た。

この合成のためには、グリシデートの（2R,3S）エナ
ンチオマーの使用では十分ではない。何故なら、スレオ
／エリスロ比は幾分有利であるが、特別な工程によって
スレオ形を単離しなけけばならないジアステレオマー、
エリスロおよびスレオの混合物が得られるからである。
従って、光学的に純粋なグリシデートを用いて開始する
場合の困難性は、２−アミノチオフェノールの作用によ
って、高収率で所望の相対立体化学を有するアミノエス
テルのスレオジアステレオマーを得ることにある。

多くの場合、既知の方法は、芳香族溶媒（トルエン、
キシレン、エチルベンゼン）を使用し、その結果あまり
有利ではないスレオ／エリスロ比となる。

これが、本発明が、例えば反応時間を長くしたり、供
給されるエネルギー量を増大したりという様な不利益に
よってこの有利な点が減じられることなく、工業的規模
で使用し得、好適なスレオ／エリスロ比を生じる方法を
提供することを目的とする理由である。

本発明によると、溶媒として1,2−ジクロロエタンを
使用することによってこの目的が達成された。

本発明方法のその他の有利な特性は、既知の方法とは
対照的に、高収率を得るために反応に触媒を加える必要
がないという事実に関する。この特性は、最終生成物の
純度において更に改善を与える。

最後に、一般式（Ｉ）に対応する（2S,3S）立体配置
のメチル３−［（２−アミノ−５−クロロフェニル）チ
オ］−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
−プロピオネートは新規であり、本発明の一部を構成す
る。

以下に実施例を挙げ、本発明の方法を詳細に説明す
る。

実施例１ メチル（＋）−（2S,3S）−３−［（２−ア
ミノフェニル）チオ］−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオネート メチル（−）−（2R,3S）−2,3−エポキシ−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオネート200g、２−アミノ
チオフェノール133gおよび1,2−ジクロロエタン900mlを
2lの３頸丸底フラスコに入れ、窒素雰囲気下に維持す
る。この混合物を４時間30分加熱還流し、次いで、溶媒
400mlを留去する。シクロヘキサン500mlを加え、混合物
を周囲温度で２時間結晶化させる。次に、混合物を10℃
で１時間冷却し、濾過し、固形物をシクロヘキサン／ジ
クロロメタンの60/40混液200mlで洗浄し、これを減圧
下、60℃で12時間乾燥させ、最後に生成物266.3gを回収
する。

融点:110℃ ▲［α］²⁰ _D▼＝＋294°（ｃ＝0.5;MeOH） 実施例２ メチル（＋）−（2S,3S）−３−［（２−ア
ミノ−５−クロロフェニル）チオ］−２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェニル）プロピオネート メチル（−）−（2R,3S）−2,3−エポキシ−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオネート1.5g、1,2−ジク
ロロエタン11.5mlおよび２−アミノ−５−クロロチオフ
ェノール1.18gを50mlの丸底フラスコに入れる。この混
合物を撹拌下、４時間30分加熱還流する。反応混合物を
減圧下に蒸発乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、濃縮する。生成物1.4gを得、温酢酸エチ
ル5mlに溶解し、次いで、この溶液にｎ−ヘキサン10ml
を加える。生成物は結晶化し、次に固形物となる。これ
を冷蔵庫で３時間放置する。固形物を濾過し、ヘキサン
で洗浄し、減圧下で乾燥させる。

融点:124−126℃ ▲［α］²⁰ _D▼＝＋244°（ｃ＝0.5;MeOH）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アブカール・ヴァルタニアン フランス国78250ムラン、アルディクー ル ブールバール・ミシュレ65番 (72)発明者 アレクサンデル・ウィック フランス国78860サン・ノン・ラ・ブル テシュ ブールバール・デ・プラン10番 (56)参考文献 特開 昭60−226866（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃｉ．Ｐｅｒｋｉ ｎ Ｔｒａｎｓ．▲Ｉ▼（1985），Ｐ. 421−427

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（II）： ［式中、Ｘは水素または塩素原子を表わす］ で示される２−アミノチオフェノールと、メチル（−）
   −（2R,3S）−2,3−エポキシ−３−（４−メトキシフェ
   ニル）プロピオネートを、溶媒として1,2−ジクロロエ
   タンを使用して反応させることを特徴とする、一般式
   （Ｉ）： ［式中、Ｘは上記と同意義である］ で示されるメチル（＋）−（2S,3S）−３−［（２−ア
   ミノフェニル）チオ］−２−ヒドロキシ−３−（４−メ
   トキシフェニル）プロピオネート類の製造方法。
2. 【請求項２】触媒の非存在下で反応を行なうことを特徴
   とする請求項１に記載の方法。