JP2008526972A - ヒンバシンアナログのエキソ−およびジアステレオ−選択的合成 - Google Patents

Abstract

本出願は、トロンビンレセプターアンタゴニストとして有用である、ヒンバシンアナログを調製するための新規なプロセスを開示する。このプロセスは、キラルニトロ中心の塩基促進型動的エピマー化の使用に部分的に基づいている。本明細書中で教示されている化学は、以下によって例示され得る。本出願は、化合物１から化合物１１を調製するための新規なプロセスを提供し、このプロセスは、収量の改善およびキラル中間体の必要性の排除を提供する。

Description

（発明の分野）
本出願は、トロンビンレセプターアンタゴニストとして有用である、ヒンバシンアナログを調製するための新規なプロセスを開示する。このプロセスは、キラルニトロ中心の塩基促進型動的エピマー化の使用に部分的に基づいている。本明細書中に開示される本発明は、仮特許出願番号６０／６４３，９３２；６０／６４３，９２７；および６０／６４４，４２８に対応する同時係属中の特許出願において開示されている発明と関連しており、４つの全ての出願は同日に出願されている。

（発明の背景）
トロンビンは、異なる細胞のタイプにおいて多種の活性を有することが公知であり、そしてトロンビンレセプターは、ヒト血小板、血管の平滑筋細胞、内皮細胞および線維芽細胞のような細胞タイプ内に存在することが公知である。トロンビンレセプターアンタゴニストは、血栓性障害、炎症性障害、アテローム性動脈硬化症の障害および線維増殖性障害、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理学的役割を果たす他の障害の処置において有用であり得る。例えば、特許文献１を参照されたく、そしてこの開示は参考として援用される。

一つのトロンビンレセプターアンタゴニストは、式：

の化合物である。

この化合物は、ヒンバシンから誘導された、経口で生物学的に利用可能なトロンビンレセプターアンタゴニストである。化合物１１は、化合物１：

から合成され得、ここで、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される。

類似したヒンバシンアナログのトロンビンレセプターアンタゴニストを合成するためのプロセスは、特許文献１および特許文献２に開示されており、トロンビンレセプターアンタゴニストを使用する方法は、特許文献３に開示されており、特定のヒンバシンアナログの重硫酸塩の合成は、特許文献４に開示されており、これらの開示は、本明細書中で参考として援用される。
米国特許第６，０６３，８４７号明細書 米国特許出願公開第２００３／０２１６４３７号明細書 米国特許出願公開第２００４／０１９２７５３号明細書 米国特許出願公開第２００４／０１７６４１８号明細書

本出願は、化合物１から化合物１１を調製するための新規なプロセスを提供し、このプロセスは、収量の改善およびキラル中間体の必要性の排除を提供する。

（発明の要旨）
本発明の一つの局面は、化合物１：

を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは：
（ａ）化合物２：

を第一溶媒中、高温で環化し、トランス−［５，６］−環−結合を有するエキソ異性体：

とエンド異性体：

との第一混合物を生成する工程であって、
ここで、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、複素環式基およびヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、もしくはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合している窒素と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環式化合物を形成する、工程；
（ｂ）前述の第一混合物を第一塩基で処理することにより、化合物３０：

の、シス−［５，６］−環−結合−ニトロ−α異性体およびシス−［５，６］−環−結合−ニトロ−β異性体を含む、第二混合物を生成することにより、化合物２９内の前述のトランス−［５，６］−環−結合を、エピマー化する工程；
および
（ｃ）前述の第二混合物を、第二溶媒で処理して、化合物３０のこのα−異性体を沈殿させ、化合物１を生成する工程を包含する、プロセスである。

別の実施形態において、上記のプロセスは、前述の第二混合物を第二塩基で処理し、その結果として、前述の第二混合物の動的分割を起こす工程であって、ここで、前述の化合物３０のβ−異性体は化合物３０のα−異性体に変換され、そして化合物３０のα−異性体が沈殿して、化合物１を生成する工程をさらに包含する。

別の実施形態において、前述の第一溶媒は、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジフェニルエーテル、ジメチルアセトアミドおよびこれらの２つ以上の混合物からなる群から選択される。

別の実施形態において、前述の温度は、約７０℃と約１９０℃との間であり、好ましくは、約８０℃と約１７０℃との間であり、さらに好ましくは、約１００℃と約１６０℃との間であり、なおさらに好ましくは、約１２０℃と約１５０℃との間である。

別の実施形態において、前述の塩基は、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン １，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンおよび１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンならびにこれらの２つ以上の混合物からなる群から選択される。

別の実施形態において、前述の第二溶媒は、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノンおよびこれらの２つ以上の混合物からなる群から選択される。

別の実施形態において、本発明は、化合物２：

を調製するためのプロセスを提供し、
ここで、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、複素環式基およびヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、もしくはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合している窒素と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環式化合物を形成し、このプロセスは：
（ａ）（Ｒ）−ブチノールを化合物３：

に変換する工程；
（ｂ）化合物３を還元して、化合物４：

を生成する工程；および
（ｃ）化合物４と化合物６：

とを反応させて、化合物２を生成する工程を包含する。

なおさらに別の実施形態において、本発明は、化合物２：

を調製するためのプロセスを指向し、
ここで、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、複素環式基およびヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、もしくはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合している窒素と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環式化合物を形成し、このプロセスは：
（ａ）（Ｒ）−ブチノールを化合物３：

に変換する工程；
（ｂ）化合物３と化合物６：

とを反応させて、化合物７を生成する工程；
（ｃ）化合物７：

を還元して、化合物２を生成する工程を包含する。

別の実施形態において、本発明は、以下の化合物：

を提供する。

以下の本発明の詳細な説明によって、本発明のさらなる理解が得られる。

（発明の説明）
以下の定義および用語は、本明細書中で使用されるか、もしくはそうでなければ、当業者に公知である。そうでないと述べられていない限り、この定義は本明細書および特許請求の範囲にわたって適用される。化学名、一般名および化学構造は、同一の構造を説明するために交換可能に使用され得る。他に示されない限り、これらの定義は、用語がそれ自体で使用されるか、もしくは他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、適用される。ゆえに、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。

そうではないことが公知であるか、記載されているか、もしくは示されない限り、対象構造に対する複数用語の置換基（単一の部分を同定するために組み合わされる２個以上の用語）についての結合点は、その複数用語の置換基の最後に挙げられた用語を介する。例えば、シクロアルキルアルキル置換基は、その置換基の後者の「アルキル」部分をとおして標的構造に結合している（例えば、構造−アルキル−シクロアルキル）。

式中で１つより多く存在するそれぞれの変数の正体は、他に示されない限り、その変数の定義から独立して選択され得る。

そうではないことが公知であるか、記載されているか、もしくは示されない限り、共有結合化合物の化学式内に示される全ての原子は、標準的な原子価を有する。ゆえに、水素原子、二重結合、三重結合および環構造は、一般的化学式に明白に表される必要はない。

二重結合は、適切な場合、化学式中の原子のまわりの括弧の存在によって表され得る。例えば、カルボニル官能基−ＣＯ−はまた、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−による化学式で表され得る。当業者は、共有結合した分子内の二重（および三重結合）の存在の有無を決定する。例えば、カルボキシル官能基が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨもしくは−ＣＯ_２Ｈによって表され得ることは容易に認識される。

用語「ヘテロ原子」は、本明細書中で使用される場合、窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子を意味する。同じ基内の複数のヘテロ原子は、同じであっても異なっていてもよい。

本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖状でも分枝状でもよく、１〜約２４個の炭素原子を鎖中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖中に１〜約１５個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、その鎖中に１〜約６個の炭素原子を含む。「低級アルキル」は、その鎖中に１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「分枝状」は、１つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルもしくはプロピル)が直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。アルキルは、ハロ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ(アルキル)、−ＮＨ(シクロアルキル)、−Ｎ(アルキル)_２（アルキルは同じでも異なっていてもよい）、カルボキシ、および−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され得る。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。

「アルケニル」は、１つ以上の二重結合をその鎖中に含む、脂肪族炭化水素基（直鎖状もしくは分枝状の炭素鎖）を意味し、これは結合体化されていてもされていなくてもよい。有用なアルケニル基は、２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含み得、好ましくは、２〜約１２個の炭素原子を鎖中に含み得、そしてさらに好ましくは、２〜約６個の炭素原子を鎖中に含み得る。アルケニル基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され得る。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−エニル、ｎ−ペンテニルが挙げられる。

アルキル鎖もしくはアルケニル鎖が２つの他の変数と結合した場合、したがって、それらは２価であり、用語、アルキレンおよびアルケニレンがそれぞれ使用される。

「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでこのアルキル基は上記で述べられたとおりである。有用なアルコキシ基は、１〜約１２個の炭素原子を、好ましくは、１〜約６個の炭素原子を含み得る。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシが挙げられる。アルコキシのアルキル基は、エーテル酸素をとおして隣接部分に結合している。

用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、非置換もしくは置換の、飽和の、安定的な、非芳香族の、化学的に可能な炭素環式環を意味し、この環は、好ましくは、３〜１５個の炭素原子を、さらに好ましくは、３〜８個の炭素原子を有する。シクロアルキル炭素環ラジカルは、飽和であり、そして１〜２個のシクロアルキル環、芳香族環、複素環式環もしくはヘテロ芳香族環と縮合（例えば、ベンゾ縮合）され得る。シクロアルキルは、任意の環内の炭素原子において結合し得、その結果、安定構造をとる。好ましい炭素環式環は、５〜６個の炭素を有する。シクロアルキルラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状でも分枝状でもよく、約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１０個の炭素原子を有しており；さらに好ましいのは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝状は、１つ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルもしくはプロピル)が直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。アルキニル基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって置換され得、それぞれの置換基は、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。

用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、置換もしくは非置換の、芳香族の、単環式もしくは二環式の化学的に可能な、１〜２個の芳香族環を有する炭素環式環系を意味する。アリール部分は、一般的に６〜１４個の炭素原子を有しており、アリール部分の全ての有効な置換可能炭素原子は、可能な結合点であることが意図される。代表的な例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。所望の場合、炭素環式部分は、１〜５個、好ましくは、１〜３個の部分（例えば、モノハロ〜ペンタハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなど）で置換され得る。

「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子の単環式もしくは多環式の芳香族環系を意味し、ここで環系内の１個以上の原子は炭素以外の原子であり、例えば、窒素、酸素、もしくは硫黄である。単環式および多環式（例えば、二環式）のヘテロアリール基は、非置換であり得るか、もしくは多数の置換基（好ましくは、１〜５個の置換基、さらに好ましくは、１、２もしくは３個の置換基）（例えば、モノハロ〜ペンタハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなど）によって置換され得る。代表的に、ヘテロアリール基は、化学的に可能な、５もしくは６個の原子の環式基、あるいは化学的に可能な、９もしくは１０個の原子の二環式基であって、少なくともその１つが炭素であり、そして、芳香族の特徴を提供するのに充分な数のｐｉ（π）電子を有する、炭素環式環を中断する少なくとも１つの酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を有する環式基もしくは二環式基を表す。代表的なヘテロアリール（ヘテロ芳香族）基は、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、１，３，５−トリアジニル基およびインドリル基である。

用語「複素環式環」もしくは「複素環」は、本明細書中で使用される場合、非置換もしくは置換の、飽和、不飽和もしくは芳香族の、化学的に可能な環で、炭素原子および１個以上のヘテロ原子を環内に含む環を意味する。複素環式環は、単環式でも多環式でもよい。単環式環は、好ましくは、環構造中に３〜８個の原子を含み、さらに好ましくは、５〜７個の原子を含む。２つの環からなる多環式環系は、好ましくは、６〜１６個の原子を含み、最も好ましくは、１０〜１２個の原子を含む。３つの環からなる多環式環系は、好ましくは、１３〜１７個の原子を含み、さらに好ましくは、１４個もしくは１５個の原子を含む。それぞれの複素環式環は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する。他に述べられていない限り、ヘテロ原子は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群からそれぞれ独立して選択され得る。

用語「Ｈａｌ」、「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」は、本明細書中で使用される場合、クロロ原子ラジカル、ブロモ原子ラジカル、フルオロ原子ラジカルもしくはヨード原子ラジカルを意味する。塩化物、臭化物およびフッ化物が好ましいハロゲン化物である。

用語「炭酸塩」は、本明細書中で使用される場合、炭酸水素塩を含むと理解される。

用語「異性体」は、本明細書中で使用される場合、同数および同種の原子を有し、ゆえに同じ分子量を有するが、原子の配置もしくは立体配置に関しては異なる２つ以上の分子のうちの１つを意味すると理解される。

用語「エピマー化」は、本明細書中で使用される場合、１つの異性体から別の異性体に変換することであって、ここで、２つの異性体間で異なるのは結合するＨの相対的位置であることを意味すると理解される。

用語「沈殿する」は、本明細書中で使用される場合、固体として溶液から落下することを意味すると理解される。

用語「動的分割」は、本明細書中で使用される場合、溶液中での同じ化合物の第一異性体から第二異性体への変換が、第二異性体の沈殿によって溶液から第二異性体が枯渇することにより熱力学的に駆動されるプロセスを意味すると理解される。

以下の略語は定義される：ＥｔＯＨはエタノールであり；Ｍｅはメチルであり；Ｅｔはエチルであり；Ｂｕはブチルであり；ｎ−Ｂｕはｎｏｒｍａｌ−ブチルであり、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、ＯＡｃはアセテートであり；ＫＯｔ−Ｂｕはカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドであり；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり；ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリジノンであり；ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンであり；ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり；ｎ−Ｂｕ_４ＮＢｒは臭化テトラブチルアンモニウムであり；ｎ−Ｂｕ_４ＮＯＨは水酸化テトラブチルアンモニウムであり；ｎ−Ｂｕ_４ＮＨ_２ＳＯ_４は硫酸水素テトラブチルアンモニウムであり、そして、「ｅｑｕｉｖ．」もしくは「ｅｑ．」は等量を意味する。

「ｎ」は、本明細書中で使用される場合、その後に列挙された範囲を含む数値を有する整数であると理解される。ゆえに、「ｎは、０と４との間である」および「ｎは、０〜４の範囲である」は両方とも、ｎが、０、１、２、３もしくは４の数値のうちの任意の数値を有し得ることを意味する。

（一般合成）
以下のスキームは、（Ｒ）−ブチノールから化合物１１を合成するための、動的分割に基づいたアプローチをまとめる：

（Ｒ）−ブチノールは、方法Ａもしくは方法Ｂ：

のいずれかによって、アミド３に変換され得る。

方法Ａおよび方法Ｂのそれぞれにおいて、Ｐは、保護基、例えばＴＨＰもしくはＳｉＲ^１Ｒ^２Ｒ^３であり、ここで、Ｒ^１〜Ｒ^３は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、複素環式基およびヘテロアリール基であり得、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＲ’’’ＣＯＯからなる群から選択され、ここで、Ｒ’’’は、アルキル、アリール、アルキルアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、そしてＸは離脱基である。例としては、Ｘは、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）であり得る。別の例としては、Ｘは、複素環式環（例えば、イミダゾール）から選択され得る。Ｌは、リガンドであり、これは、ＰＲ’から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基およびＮＲ’’基から選択され、そしてＲ’’は、アルキル基、アリール基およびアルキルアリール基から選択される。ｎは、０〜８の範囲であり得、好ましくは、０〜４の範囲である。

ブチン−２−オールは、例えば、Ｕ．Ｓ．６，０６３，８４７に開示されており、方法Ａおよび方法Ｂは、ラセミ体もしくは純粋なエナンチオマーのブチノールのいずれかで実施され得る。ブチノールは、無機酸（例えば、硫酸）と有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）および化合物（例えば、ヘキシルジメチルシラザン）中で合わせられ得、このアルコール上に保護基を提供する。その後、この保護された化合物は、適切な塩基と合わせられ得る。好ましい求核性塩基は、ヘキシルリチウムである。その後、生じたメタル化された（ｍｅｔａｌｌａｔｅｄ）化合物は、この化合物と、例えばジフェニルカルバミルイミダゾールを含む溶液とを合わせることによって、アミド化され得、そして、脱保護され、ジフェニルアミド（化合物３、ここで、Ｒ_５およびＲ_６は両方ともフェニルである）を生成する。

その後、このアミドは、２つの経路のいずれかをとおして（ビニルアルコール４をとおしてか、もしくはアミド７をとおして）化合物２に変換され得る。例えば、アミド３は、ニトロ酸６と合わせられ得る。一つの実施形態において、アミド３は、ニトロ酸６の混合無水物（ｔｅｒｔ−アミン塩基存在下で６および塩化ピバロイルから調製される）と、ＤＭＡＰの存在下で反応し、化合物７を形成する。その後、このアミドを水素化条件に供し、化合物２を生成する。好ましい水素化条件としては、水素化触媒の存在下での加圧水素が挙げられる。水素圧は、２０〜５００ｐｓｉであり得、１００ｐｓｉの圧力が好ましい。水素化触媒は、貴金属触媒（例えば、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒）であり得る。水素化は、溶媒存在下、好ましくは芳香族溶媒（例えば、トルエン）存在下で適切に行われる。

上記の化合物３の合成の収率は、生成物（化合物３）がその前駆物質と接触する際に起こり得る副反応もしくは過剰反応を抑えることによって改善され得る。これらの副反応もしくは過剰反応は、最終のプロセス工程（化合物３を生じる工程）の滞留時間を減らすことによって抑えられ得る。この滞留時間の減少は、この工程において、一括操作よりも適切な流れ操作を使用することによって、達成され得る。反応物が、個々の反応物の流れに導かれ、この流れは合わせられ、フロー−スルー工程において即座に混合される。これは、個々のフローの流れをポンプの入り口付近の地点で合わせ、そしてこの合わせた反応物の流れをスタティックミキサーをとおしてくみ出し、続いてすぐにクエンチすることによって達成され得る。

あるいは、アミド３は、対応するビニルアルコール４に還元され得、その後、このアルコールはニトロ酸６と反応させられ、化合物２を生じる。

その後、化合物２は環化され、化合物１を生じる。２の環化は、適切な溶媒（例えば、炭化水素（例えば、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジフェニルエーテル、ジメチルアセトアミドなど、ならびにこれらの２つ以上の混合物））中で、高温（例えば、約７０℃と約１９０℃との間、好ましくは、約８０℃と約１７０℃との間、さらに好ましくは、約１００℃と約１６０℃との間、なおさらに好ましくは、約１２０℃と約１５０℃との間）で実施され、エキソ−異性体およびエンド−異性体の混合物を生成する。この混合物は、適切な塩基で処理され、トランス［５，６］−環−結合（２９）におけるシス−異性体（３０）へのエピマー化を完了する。生じた混合物は、化合物２９および化合物３０それぞれのα−異性体およびβ−異性体、合計４種の異性体を含む。化合物３０のα−異性体は、ヒンバシンアナログの合成において望ましい中間体であり、本明細書中ではこれを化合物１と名付ける。

生じた混合物は、適切な塩基での処理、および適切な溶媒を使用した所望するα−異性体の優先的結晶化によって、動的分割される。溶液中でのα−異性体およびβ−異性体の平衡濃度は、溶液のｐＨの関数であり、これは適切な塩基を加えることによって改変され得る。ゆえに、β−異性体は、適切な塩基を加えることによって所望するα−異性体に変換され得る。同時に、適切な溶媒の存在下で、α−異性体は溶液から固体として沈殿する。動的分割のプロセスにおいて、この沈殿は、溶液からα−異性体を枯渇させる傾向があり、これは、βからαへの変換プロセスの平衡を、溶液中でβ−異性体からα−異性体へ押しやる。

本工程のために適切な塩基は、例えば、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン １，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンおよび１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンもしくはこれらの２つ以上の混合物が挙げられる。結晶化に適切な溶媒としては、炭化水素、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノンが挙げられる。いくつかの実施形態において、この溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、アリールアルコールアルコール、エーテル、ケトン、エステル、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノンおよびそれらの２つ以上の混合物から選択される。便利なことに、化合物１のエキソ−エンドの比は、９０：１０を超え得、そしてまた９５：５も超え得る。ニトロ位置におけるα：βの比は、９５：５を超え得、例えば、９８．１：１．５であり得る。

その後、化合物１の炭素−炭素二重結合およびニトロ基は、適切な還元条件下で還元され得、アミン１２を生じる。適切な還元条件としては、水素化触媒（例えば、標準的貴金属触媒（例えば、炭素担持パラジウム、炭素担持白金および炭素担持ロジウムもしくはこれらの混合物）から選択される触媒）との接触が挙げられ得る。水素の供給源は、水素ガス、ギ酸、ギ酸塩およびこれらの組み合わせであり得る。複数の触媒もまた使用され得る。その後、アミン１２は、ハロギ酸アルキル（例えば、クロロギ酸エチル、ブロモギ酸エチルもしくはヨードギ酸エチル）との反応によってカルバメート１３に変換され得る。その後、カルバメート１３は、塩基（例えば、金属の酸化物もしくは水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩、ここで、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウムからなる群から選択される）との反応によって、続いて無機酸との反応によって、カルバメート酸１４に変換され得る。水酸化ナトリウムが好ましい塩基である。その後、酸１４は対応するアルデヒド１５に変換され、これは、リン酸エステル１６と反応され、化合物１を生じる。

化合物６は、以下のスキームにしたがって、アクロレインおよびニトロメタンから調製され得る。ニトロメタンは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノールおよびオクタノール）もしくはアルコールの混合物中で、無機塩基（例えば、水酸化金属（例えば、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）_２）、金属の炭酸塩（例えば、Ｌｉ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３）およびアクロレインで処理されて、粗製の化合物８を生成する。化合物８を精製するために、粗製の化合物８は、ＮａＨＳＯ_３、ＫＨＳＯ_３、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５およびＫ_２Ｓ_２Ｏ_５から選択される重硫酸金属試薬で処理することによって、その重硫酸金属９として単離される。重硫酸化合物９は、水および水に不混和性である溶媒を含む二相性系内で低級アルキルカルボニル化合物（例えば、アセトアルデヒド、アセトン、グリオキシル酸もしくはグリオキシラートの塩）および炭酸塩基（例えば、ＬｉＨＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３）で処理することにより、精製された８に変換される。

化合物８は、有機溶媒（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２、クロロベンゼン、ｔ−ブチルメチルエーテルもしくはトルエン）中で、第二級アミン（例えば、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、ジアルキルアミンおよびジアリールアルキルアミン）およびカルボン酸（例えば、脂肪族カルボン酸および芳香族カルボン酸）で処理することによって、環化され、化合物１０を生じる。

化合物１０を化合物６に変換するための２つの方法があり、本明細書中では、これらを方法Ｃおよび方法Ｄと記す。方法Ｃにおいて、まず、化合物１０は、１０とＷｉｔｔｉｎｇ試薬とを反応させることによって化合物６Ａに変換される。以下のスキーム内に与えられているＷｉｔｔｉｎｇ試薬中のＲ_８は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基もしくはアリールアルキル基から選択される。その後、化合物６Ａは、無機塩基もしくは酸で触媒される加水分解をとおして化合物６に変換される。適切な無機塩基としては、アルカリ性水酸化物塩基、炭酸塩塩基およびリン酸塩塩基が挙げられるが、これらに限定されない。適切な酸としては、無機酸および有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。

方法Ｄにおいて、化合物１０は、１０とマロン酸とを適切な溶媒もしくは溶媒混合物（例えば、ハロゲン化溶媒、芳香族溶媒および窒素含有溶媒を含む炭化水素溶媒）中で反応させることによって、直接化合物６に変換される。いくつかの実施形態において、溶媒は、ピリジンもしくはトルエンあるいはこれらの混合物のいずれかである。必要に応じて、反応を促進させるために、触媒（例えば、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、ピリジンおよびトリエチルアミン）が導入され得る。

化合物１６は、５−ブロモ−２−メチルピリジンＮ−酸化物から出発して以下のスキームにしたがって調製され得る。まず、５−ブロモ−２−メチルピリジンＮ−酸化物は、適切な溶媒（例えば、エステル、Ｃ_１〜Ｃ_１０炭化水素溶媒もしくは芳香族溶媒あるいはこれらの混合物）中で、無水物（例えば、芳香族酸無水物、無水酢酸もしくは三ハロゲン化無水酢酸）で処理することによって化合物３５に変換される。化合物３５は、高温（約２０℃〜約８０℃、好ましくは、約３０℃〜約７０℃、さらに好ましくは、約４５℃〜約５５℃）でのアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびペンタノール）での処理によって化合物３６に変換される。

化合物３７（ＸはＣｌである）の合成は、ｖａｎ ｄｅｎ Ｈｅｕｖｅｌ，Ｍａｒｃｏ ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６９，２５０−２６２（２００４）に開示されている。本発明にしたがって、化合物３６は、以下のスキームにしたがって、ハロゲン化試薬（例えば、ＳＯＣｌ_２、ＳＯＢｒ_２、ＰＣｌ_３、ＰＢｒ_３、ＰＣｌ_５もしくはＰＢｒ_５）を含む離脱基試薬もしくは別の適切な離脱基試薬との反応によって化合物３７に変換される。以下のスキームにおいて、Ｘは、ハロゲン、エステル、スルホン酸塩およびリン酸塩から選択される離脱基である。

化合物３７は、亜リン酸塩試薬での処理によって化合物３８に変換される。亜リン酸塩試薬は、ジアルキル亜リン酸塩もしくはジアリール亜リン酸塩（例えば、（Ｒ_９Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）Ｈ、ここで、Ｒ_９は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびアリールアルキル基から選択される）および強塩基（例えば、水素化金属、Ｒ_１０Ｌｉおよび（（Ｒ_１０）_３Ｓｉ）_２Ｌｉ、ここで、Ｒ_１０は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基およびアリール基から選択される）から調製され得る。

化合物３８は、フルオロ芳香族ホウ酸塩試薬、３−ＦＣ_６Ｈ_４Ｂ（ＯＲ_１１）_２との反応によって化合物１６に変換され、ここで、Ｒ_１１は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび水素からなる群から選択される。この反応は、パラジウム触媒（ＰｄＬ_ｎ）を使用して触媒され、ここで、Ｌは、ＰＲ’_３から選択されるリガンドであり、ここで、Ｒ’は、アルキル、アリール、アルキルアリールおよびＮＲ’’_３から選択され、ここで、Ｒ’’は、アルキル、アリールおよびアルキルアリールから選択される。あるいは、炭素担持パラジウム（「Ｐｄ／Ｃ」）が触媒として使用され得る。好ましいリガンドは、ＰＰｈ_３、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３およびビピリジンである。

以下は、ニトロ−オキサゾール経路をとおした化合物１１の合成のための一般的スキームを説明する：

（Ｒ）−ブチノールは、例えばＴＨＰで都合よく保護され得る。その後、ＴＨＰ保護されたアルコールは、置換ベンゾチアゾール（例えば、２−クロロベンゾチアゾール）と反応させられ得て、化合物２３（ここで、ＸはＳである）を生成する。この反応は、溶媒（例えば、ＤＭＦのような有機溶媒）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で実施され得る。その後、化合物２３は、２つの経路のいずれかによって（ビニルアルコール２５をとおして、もしくは化合物２４をとおして）化合物２２に変換され得る。後者の経路は、化合物２３とニトロ酸６とを、芳香族溶媒（例えば、トルエン）の存在下で反応させ、化合物２４を生成することによって実施され得る。その後、化合物２４は、水素化条件の下（例えば、水素およびＬｉｎｄｌａｒ触媒の存在下）で還元され、化合物２２を生成する。その後、化合物２２を、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応をとおして環化し、続いて、塩基で処理することによって、化合物２１を生成する。２２の環化は、適切な溶媒（例えば、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジフェニルエーテル、ジメチルアセトアミドなどのような炭化水素ならびにこれらの２つ以上の混合物）中で、高温（例えば、約７０℃〜約１９０℃、好ましくは、約８０℃〜約１７０℃、さらに好ましくは、約１００℃〜約１６０℃、なおさらに好ましくは、約１２０℃〜約１５０℃）で実施され、エキソ−異性体およびエンド−異性体の混合物を生成する。この混合物は、適切な塩基で処理され、エピマー化を完了させて、シス−異性体（２１）を生成する。適切な塩基としては、例えば、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンおよび１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンが挙げられる。

以下は、ニトロ−エステル経路をとおした化合物１１の合成のための一般的スキームを説明する：

（Ｒ）−ブチノールは、ベンジルエステル２８（ここで、Ｒ_７はベンジルである）に変換される。化合物２８は、ニトロ酸６の混合無水物（ｔｅｒｔ−アミン塩基存在下で６および塩化ピバロイルから調製される）と、ＤＭＡＰの存在下で反応し、化合物１９を形成する。化合物１９は、水素化条件下（例えば、水素およびＬｉｎｄｌａｒ触媒の存在下）で還元され、エステル１８を生成する。その後、エステル１８は以下のように環化され、化合物１７を生成する。１８の環化は、適切な溶媒（例えば、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジフェニルエーテル、ジメチルアセトアミドなどのような炭化水素ならびにこれらの２つ以上の混合物）中で、高温（例えば、約７０℃〜約２３０℃、好ましくは、約８０℃〜約１７０℃、さらに好ましくは、約１３０℃〜約１６０℃、なおさらに好ましくは、約１４０℃〜約１５０℃）で実施され、エキソ−異性体およびエンド−異性体の混合物を生成する。この混合物は、上記のように適切な塩基で処理され、シス−異性体１７へのエピマー化を完了させる。その後、化合物１７の炭素−炭素二重結合およびニトロ基は、適切な還元条件下で還元され、アミン２０を生成する。適切な還元条件としては、水素化触媒（例えば、標準的な貴金属触媒から選択される触媒）との接触が挙げられる。複数の触媒もまた使用され得る。好ましい還元触媒は、炭素担持パラジウムである。水素の供給源は、水素ガス、ギ酸、ギ酸塩およびこれらの組み合わせであり得る。

本明細書中に開示する実験条件は好ましい条件であり、当業者は同様の生成物を得るために、必要に応じてこれらを改変し得る。

（実施例１ ３−（５−ニトロ−シクロヘキサ−１−エニル）−アクリル酸（化合物６）およびその塩の調製）
Ａ．アクロレインからの化合物９の調製

メタノール（４５０ｍｌ）中の水酸化カリウム（３．１ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液に、ニトロメタン（３９ｍｌ、０．６９ｍｏｌ）およびイソプロパノール（４５０ｍｌ）を、窒素雰囲気下で加えた。生じた混合物を、−２０℃と−２５℃との間の温度まで冷却した。その後、アクロレイン（１２０ｍｌ、１．７４ｍｏｌ）を、−２０℃と−２５℃との間の温度を保ちながら、約３〜３．５時間内でゆっくり加えた。同じ温度で１時間攪拌した後、酢酸（４ｍｌ）で反応をクエンチした。反応混合物を室温まで温め、水（７００ｍｌ）中のメタ亜硫酸ナトリウム（１３５ｇ、０．６７ｍｏｌ）の溶液を、約２５℃でゆっくり加えた。生じた懸濁液を１時間攪拌した後、混合物を１０℃まで冷却し、そして１時間さらに攪拌した。ろ過および真空下での乾燥の後、白色固体を得た。次の工程で、この生成物をこれ以上精製せずに使用した。収率：２１９ｇ、８３％。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．４１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．９９（ｍ，６Ｈ），３．７９−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｂ．４−ニトロ−ヘプタンジアールの調製

塩化メチレン（１．６Ｌ）中の１，７−ジヒドロキシ−４−ニトロ−ヘプタン−１，７−ジスルホン酸ナトリウム、９、（２１９ｇ、０．５７ｍｏｌ）の懸濁液に、水（２Ｌ）中のグリオキシル酸（１６０ｇ、１．７ｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１５０ｇ、１．７８ｍｏｌ）の溶液を加えた。生じた混合物を、全ての固体が溶解するまで３０〜６０分、室温で攪拌した。有機層を分け、水層を、塩化メチレン（２×４００ｍｌ）で２回抽出した。その後、合わせた抽出物を濃縮して、無色の油状物を得た。次の工程で、この生成物をこれ以上精製せずに使用した。収率：８５ｇ、８６％。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ２．０９−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），９．７７（ｓ，２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ δ ２６．２，３９．９，８６．９，２００．０。
Ｃ．５−ニトロ−シクロヘキサ−１−エンカルバルデヒドの調製：

塩化メチレン（０．７Ｌ）中の４−ニトロ−ヘプタンジアール（３５．２ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（２ｍｌ、０．０２４ｍｏｌ）および安息香酸（１．４６ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を加え、生じた混合物を、１０〜１５時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１７０ｍｌ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ_３（１７０ｍｌ）および水（１７０ｍｌ）で飽和させ、そして濃縮して、茶色っぽい油状物を約８０％の純度で得た。次の工程で、この生成物をこれ以上精製せずに使用した。収率：３２．２ｇ、７５％。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ ２．２９−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８８（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）。
Ｄ．３−（５−ニトロ−シクロヘキサ−１−エニル）−アクリル酸の調製

ピリジン（３６ｍｌ）中の５−ニトロ−シクロヘキサ−１−エンカルバルデヒド（１８ｇ、０．１１６ｍｏｌ）の溶液に、マロン酸（４１ｇ、０．３９４ｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を、６０℃まで約７時間熱した。１５℃と２０℃との間の温度まで冷却した後、温度を２０℃と２５℃との間に保ちながら、この反応混合物中に６Ｎ ＨＣｌ（７２ｍｌ）をゆっくり加えて、ｐＨを１．５と２との間に調節した。その後、この混合物を、塩化メチレン（１×１８０ｍｌ、２×９０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた抽出物を、１Ｎ ＨＣｌ（４８ｍｌ）、水（４８ｍｌ）で洗浄し、３６ｍｌの体積まで濃縮した。濃縮した懸濁液を、０℃と５℃との間まで１時間冷却した。ろ過および真空下での乾燥の後、明るい黄色の固体を得た。収率：１０ｇ、６０％。Ｍｐ １５８−１６０℃。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２．１０−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），１２．３（ｓ，１Ｈ）。

（実施例２ Ｗｉｔｔｉｎｇ試薬をとおした３−（５−ニトロ−シクロヘキサ−１−エニル）−アクリル酸（化合物５）の調製のための代替方法）

０℃で、１Ｌのメタノール中の１０（６７ｇ、４３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１４４．４ｇ（４３２ｍｍｏｌ）のＷｉｔｔｉｎｇ試薬を加えた。生じた混合物を０℃で３時間攪拌した。減圧下で、溶媒を除去した。残渣を、ＭｅＯＢｕ−ｔで２回抽出した。この抽出物をろ過してあらゆる固体を除去し、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶出して、９．２ｇのシス生成物および５５．１ｇ（６０．４％）のトランス生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ ７．３１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．０４（ｍ，４Ｈ）。

次に、フラスコに、２．１ｇのメチルエステル、９．６ｍｌのＭｅＯＨおよび２．４ｍｌの水を加えた。約５℃で、０．９６ｍｌの５０％ＮａＯＨをこの混合物に一滴ずつ加えた。この混合物を室温まで温め、この温度で２４時間攪拌した。この反応混合物を、ＨＯＡｃで４と５との間のｐＨに中和し、そして、減圧下で、メタノールを除去した。残渣を、３×５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を濃縮して、１．５ｇのニトロ酸６（７６．５％）を得た。

（実施例３ 化合物３ａの調製）

以下の手順は、ラセミ体もしくは純粋なエナンチオマーの出発ブチン−２−オールのいずれかで実施され得る。ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の硫酸（濃縮、４０μＬ）の攪拌した溶液に、（Ｒ）−３−ブチン−２−オール（４０ｇ、０．５７ｍｏｌ）、そしてその後、ヘキシルメチルジシラザン（４９．６ｇ、０．３１ｍｏｌ）を、室温で順次加えた。この溶液を、３〜４時間還流し、その後、−４０℃までゆっくり冷却した。生じた混合物を、温度を−４０℃に保ちながら、ヘキシルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２４９ｍＬ、０．６２ｍｏｌ）中にゆっくり満たした。この溶液と、ＴＨＦ（１０８８ｍＬ）およびトルエン（４３５ｍＬ）の混合溶媒中のジフェニルカルバミルイミダゾール（１８０ｇ、０．６８ｍｏｌ）の溶液とを、冷却したスタティックミキサーをとおしたポンプを使用して混合し、そして５Ｎの硫酸（５６０ｍＬ、約５℃）中に直接クエンチした。このクエンチした溶液を２５℃まで温め、そして１時間攪拌した。有機層を分離し、５Ｎの硫酸（８０ｍＬ）、その後２回１０％ブライン（２００ｍＬ、各回）で洗浄した。最終的なブライン洗浄液のｐＨを、５％ＮａＨＣＯ_３溶液で５〜７に調節した。その後、有機層を蒸留させ、トルエン（４４０ｍＬ）で置き換えた。このトルエン溶液をヘプタン（４００ｍＬ）に８５℃で加え、２０℃までゆっくり冷却し、そしてろ過した。フィルターケーキを、トルエン（８０ｍＬ）およびヘプタン（８０ｍＬ）の混合溶液で洗浄した。その後、このケーキを真空オーブン内で５０℃で乾燥し、表題の化合物を８４％のモル収率（１２０．６ｇ、純度９９％）で得た。Ｍｐ １０５℃。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），δ ４．２７（ｄｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），δ ５．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），δ ７．２−７．５（ｍ，１０Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ２３．７，５６．３，７６．９，９６．４，１２６．８，１２７．０，１２８．５，１２９．２，１２９．４，１２９．６，１４１．５，１４２．２，１５２．９。

（実施例４ 化合物７ａの調製）

フラスコに化合物６（９０ｇ、０．４６ｍｏｌｅ）、そしてトルエン（５００ｍＬ）を順次加えた。この懸濁液を、約０℃まで冷却し、そして、この反応の温度を５℃未満に保ちながら、Ｎ−メチルモルホリン（９１ｍＬ、０．８３ｍｏｌｅ）および塩化トリメチルアセチル（５６ｍＬ、０．４６ｍｏｌｅ）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、そして、混合無水物の形成の完了に関してアッセイした（＜１０％のＵＢが残留）。この反応の温度を５℃未満に保ちながら、トルエン（４００ｍＬ）およびＴＨＦ（２２０ｍＬ）中の３ａ（１００ｇ、０．３８ｍｏｌｅ）の溶液を加えた。続いて、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の４−ジメチルアミノピリジン（５．５ｇ、０．０４６ｍｏｌｅ）の溶液を加えた。この混合物を、反応が完了するまで約０℃で８〜１２時間攪拌した（＜０．２％ＥＢが残留）。２．０ＮのＨ_２ＳＯ_４（４００ｍＬ）の溶液を加えることによって反応をクエンチし、２５℃まで温め、そしてセライトのパッドをとおしてろ過した。層を分離して、有機層を５％Ｋ_２ＣＯ_３溶液（３×３００ｍＬ）で洗浄して、過剰な６を除去した（＜１％の６が残留）。この混合物を５％ＮａＣｌ溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、セライトのパッドをとおしてろ過し、そして最終体積が約５００ｍＬになるまで濃縮した。溶液収率 ９０〜９５％。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ７．０５−７．３５（ｍ，１１Ｈ），６．１３（ｂｒ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１６，４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｂｒ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。

（実施例５ 化合物２ａの調製）

トルエン中７ａの溶液（２００ｍＬ、５０．０ｇ活性、１１２．５ｍｍｏｌ）に、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（２．５ｇの５％Ｐｂで被毒された５％Ｐｄ／ＣａＣＯ_３、１．２ｍｍｏｌ）およびキノリン（１．５ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２５〜３０℃で１００ｐｓｉの水素を使用して、ＨＰＬＣによって反応完了と判断されるまで水素化した。ろ過によって触媒を除去した後、約４０℃の調節された真空蒸留によってトルエンをエチルアルコールで置き換えた。この生成物を、トリエチルアミン（８．５ｍＬ）の存在下、４０℃で、エチルアルコール（１８０ｍＬ）から動的に結晶化させた。この反応混合物を４時間にわたって５℃までゆっくり冷却した。５℃で３時間攪拌した後、この生成物をろ過し、そして冷たいエチルアルコールで洗浄した。この生成物を、窒素パージを有する真空オーブン内で６０℃で一晩乾燥して、２ａを黄色の結晶状固体として得た。収率：７３．７％。ＭＰ １１３−１１５℃。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２１−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．９１（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，１１Ｈ）。

（実施例６ 化合物１ａの調製）

２Ｌの３つ首丸底フラスコ中に、２ａ（２５ｇ、０．０５６ｍｏｌ）および酢酸エチル（２１０ｍＬ）を加えた。化合物２ａが完全に溶解するまでこの内容物を攪拌した。この溶液を、０．２５ＭのＨ_２ＳＯ_４（７５ｍＬ）および水（３×７５ｍＬ）で洗浄した。減圧下で、有機相を約２００ｍＬまで濃縮し、そして、１−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍＬ）を加えた。この溶液を、１４５℃の温度に達するまで蒸留様式下で熱した。この溶液を、この温度で３．５時間保った。この溶液を室温まで冷却し、そしてＤＢＵ（０．５７ｍＬ、６．８ｍｏｌ％）を加えた。この溶液を１時間攪拌し、そして、０．１ＭのＨ_２ＳＯ_４（１２５ｍＬ）でクエンチして、そして、この生成物を酢酸エチル（１２５ｍＬ）中に抽出した。有機相を水（１２５ｍＬ）で洗浄し、そして、ＤＡＲＣＯ−Ｇ６０（２．５ｇ）で、６５℃で１時間処理した。この溶液が温かい状態である間に、この懸濁液をセライトのパッドをとおしてろ過した。この溶液を、常圧蒸留で濃縮して３８ｍＬにした。残った酢酸エチルを、共沸蒸留によってイソプロピルアルコールに置き換えた。この溶液の体積を２２５ｍＬに調節した。この溶液をエチルアルコール（０．５％トルエンで変性させた、１００ｍＬ）で希釈した。この溶液を約６５℃までゆっくり冷却して、ＤＢＵ（０．２９ｍＬ、３．４ｍｏｌ％）を加えた。この懸濁液を１５℃までゆっくり冷却し、そして、この温度で５時間保った。生成物をろ過し、そして、イソプロピルアルコールおよびエチルアルコールの２：１混合物（５０ｍＬ）で洗浄した。５０℃で２４時間乾燥して、１９．３ｇが得られた（９０．２重量％純度、１７．４ｇ活性、７２．５％収率）。Ｍｐ １５１．８℃。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ０．９９（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．００（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．６７−４７４（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２２−７．５３（ｍ，１０Ｈ）。

（実施例７ 化合物１３ａの調製）

攪拌器、温度計および窒素入口を装備した３つ首フラスコに、１ａ（１００ｇ）、ＴＨＦ（６００ｍｌ）、１０％炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、３５ｇ）および水（４００ｍｌ）を順次加えた。この混合物を、室温で約１０分攪拌し、その後、約５０℃まで熱した。温度を４５℃と５５℃との間に保ちながら、ギ酸（７０ｍｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を、４５〜５５℃で４時間攪拌した。ＨＰＬＣによってこの反応が完了したと判断した後、この反応混合物を２０℃まで冷却し、そして、２５％Ｈ_２ＳＯ_４（６０ｍＬ）でｐＨを１〜２に調節した。この反応混合物にＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、その後、これをセライトのパッドをとおしてろ過して、触媒を除去した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）、水（３００ｍｌ）および２５％Ｈ_２ＳＯ_４（５ｍＬ）の混合溶液を使用して、フラスコおよび触媒をリンスして、そして、セライトをとおしてろ過した。化合物１２ａを含む合わせた溶液を、きれいなフラスコ内にもどして、そして、この混合物を１０℃未満まで冷却した。１０℃未満で、このｐＨを２５％ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で約９に調節して、そしてその後、ＮａＣｌ（１５０ｇ）を加えた。この混合物を２０℃まで温めて、２つの相を分離した。水相をＴＨＦ（４００ｍＬ）で抽出し、そして、合わせた有機相をブライン溶液（２００ｍＬの水中４０ｇのＮａＣｌ）で洗浄した。この有機相を５℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（５６ｍＬ）を加えた。その後、クロロギ酸エチル（２３．６ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物を２０℃まで温め、そして３０分攪拌した。この反応が完了したと判断した後、この反応混合物に２００ｍｌのＭＴＢＥおよび１００ｍＬの水を加え、続いて、１００ｍＬの２５％Ｈ_２ＳＯ_４をゆっくり加えた。この２相を分離し、そして有機相を２００ｍｌの１２％Ｈ_２ＳＯ_４で洗浄した。その後、この有機相を濃縮し、そして、２Ｂエタノールとともに共沸蒸留し、そして２５０ｍｌの水を７０〜８０℃で加えた。５５〜６５℃でシーディングしながら、エタノール−水から化合物１３ａを沈殿させた。５５〜６５℃で１時間攪拌した後、この温度で１５０ｍｌの水を加え、そして１時間保った。１５〜２５℃まで冷却した後、この混合物を、１５〜２５℃でさらに３時間攪拌し、その後、この生成物をろ過し、そしてエタノール−水で洗浄した。この生成物を５０〜６０℃で乾燥して、オフホワイト色の固体を得た（８６ｇ、収率：８５％）。Ｍｐ １８８．２℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．２５−７．５５（ｍ，１０Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０９，２．５１Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ） Ｍ＋Ｈについての計算値：４９１ 実測値：４９１。

（実施例８ 化合物１４ａの調製）

攪拌器、温度計および還流凝縮器を装備した２５０ｍＬの３つ首フラスコに、１０ｇの１３ａ（２０．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。この溶液に、５％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウムの水溶液（５０ｍＬ）を加えた。その後、この反応混合物を４０℃まで熱し、そして、４０℃で約４時間攪拌した。この加水分解反応が完了したと判断したら、トルエン（５０ｍＬ）を加え、そして、この混合物を約１０分やや速い速度で攪拌した。副生成物を含む有機相を、生成物を含む水相から分離した。この有機相を、５％のＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた水溶液をトルエン（２×５０ｍＬ）で２度抽出して、有機抽出物を捨てた。この水溶液に、トルエン（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶媒混合物を加えた。生じた混合物を０℃〜５℃まで冷却した。０〜５℃で、２Ｎの塩化水素水溶液（約５９ｍＬ）を加えて、この混合物のｐＨを約１３〜２．５に調節した。その後、この水相を有機相から分離して、そして、トルエン（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶媒混合物で抽出した。この有機相および有機洗浄液を合わせて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈した。その後、この混合物を、必要であれば、連続蒸留によって、最終的な水分含有量が≦０．０５％になるまで大気中で濃縮した。この粗製生成物を、これ以上単離および精製せずに、次の工程で使用した（６．８０ｇ含有、９９％収率）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）δ ９．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．１７−７．４１（トルエン中のＰｈ），５．４５（ｂｓ，１Ｈ），４．６８（ｄｔ，Ｊ＝５．９０，１６．０，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１０，２Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．６４，１１．５，１Ｈ），２．３６（トルエン中のメチル），１．８３（ｍ，４つのプロトン），１．３４−１．５０（ｑｔ，Ｊ＝２．９１，１１．０，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝５．９１，３Ｈ），１．１５−１．２５（ｍ，６Ｈ），０．９５−１．０５（ｍ，２Ｈ）。

（実施例９ 化合物３６の調製）

０℃で、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−メチルピリジンＮ−酸化物（１０．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、温度を５０℃未満に保ちながらトリフルオロ無水酢酸（９．８ｍｌ、６．９２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。この添加の終了の後、この混合物を、７５℃と８０℃との間まで熱し、そして、少なくとも１時間攪拌した。この混合物のＨＰＬＣアッセイは、５−ブロモ−２−メチルピリジンＮ−酸化物が＜５％になった際にこの反応の完了を示した。

完了したら、この混合物を５０℃未満に冷却し、そしてＭｅＯＨ（１０．０ｍｌ）を加えた。この混合物を少なくとも１時間５０℃で熱した。真空下で、この溶液を濃縮し、そして、ＥｔＯＡｃ（４０．０ｍｌ）で置き換えることによってＭｅＯＨを除去し、そして、３０ｍｌの体積まで濃縮した。この濃縮物に、トルエン（２０．０ｍｌ）を加え、この溶液を２時間にわたって−１０℃まで冷却した。結晶状の固体をろ過し、そして、冷たいトルエンで洗浄し、そして真空下、３５℃で一晩乾燥して、１０．１ｇ（６３％）の３６を得た。Ｍｐ ８９−９２℃。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ４．５６（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），８．１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。

（実施例１０ 化合物１６の調製）

Ａ．３７の調製
ＴＢＭＥ（１００ｍｌ）中の３６（１０．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のスラリーを、２０％炭酸カリウム（２０ｍｌ）溶液で処理し、そして室温で１時間攪拌した。層を分離し、そして有機層を水で洗浄した。常圧蒸留およびアセトニトリル（１００ｍｌ）との共沸蒸留によってＴＢＭＥおよび水を除去し、そして、真空下でのさらなる濃縮で４０ｍｌの体積にした。水の除去を確認するために、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒを行なった（ＫＦ≦０．２）。アセトニトリル濃縮物に、温度を４５℃未満に保ちながら、塩化チオニル（３．２ｍｌ、４３．７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。その後、この反応混合物を４５℃で２時間にわたって熱し、この時点でＨＰＬＣアッセイは反応の完了を示した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、温度を４０℃未満に保ちながら、水（２０ｍｌ）でクエンチした。この反応混合物を、２０％炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）の混合物中にゆっくり注ぎ、１０分攪拌し、そして、相を分配した。減圧下でトルエン抽出物を濃縮して、約２０ｍｌの体積にした。水の除去を確認するためにＫＦを行なった（ＫＦ≦０．２）。
Ｂ．３８の調製
温度を２５℃より低く保ちながら、乾燥反応容器にＴＨＦ（５１ｍｌ、６６．２ｍｍｏｌ）中の１．３Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよび亜リン酸ジエチル（１３ｍｌ、１０１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２５℃で少なくとも１時間攪拌した。上記からの３７を含んだトルエン溶液を１時間にわたって加え、そして、生じた混合物を２５℃で少なくとも２時間攪拌し、この時点で、ＨＰＬＣアッセイは反応の完了を示した。完了したら、この溶液を、５％塩化ナトリウム（５０ｍｌ）中にクエンチした。水層をトルエン（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、約２０ｍｌの体積にした。その後、トルエン（８０ｍｌ）を加え、そして、この溶液を、炭酸カリウムの２０％溶液で洗浄して、リン酸ジエチルを除去し、^１Ｈ ＮＭＲによって確認した（＜２０ｍｏｌ％）。その後、このトルエン溶液を水で洗浄し、そして、減圧下で濃縮して、化合物３８の溶液を約４０ｍｌの体積にした。
Ｃ．１６の調製
反応容器に炭酸ナトリウム（８ｇ；７５．５ｍｍｏｌ）、３０ｍｌの水を加え、そして溶解するまで攪拌した。この溶液に、３−フルオロフェニルボロン酸（６ｇ；４２．９ｍｍｏｌ）および５０％ｗｅｔの５％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。その後、上記からの化合物３８のトルエン溶液を加え、この混合物を７５℃まで少なくとも５時間熱し、この時点で、ＨＰＬＣアッセイは反応の完了を示した。完了したら、この反応混合物を２５℃まで冷却し、そして、ろ過してＰｄ／Ｃ触媒を除去した。層を分離し、そして、有機層を洗浄し、そして減圧下で濃縮して、約２０ｍｌにした。ヘプタン（２０ｍｌ）をゆっくり加え、種結晶を加え、そして、この混合物を−１０℃まで２時間にわたって冷却した。この結晶状の固体をろ過し、ヘプタンで洗浄し、そして、真空下で３０℃で一晩乾燥して、８ｇ（７５％）を得た。Ｍｐ ６１−６３℃。δ １．３（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），４．１（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０８，２．３，０．４１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．３６，１Ｈ）。

（実施例１１ 化合物２３ａの調製）

フラスコに、２１ｇ（１２４ｍｍｏｌ）の２−クロロベンゾチアゾールクロリド、３０ｇのＫＩ、１５０ｍｌのＤＭＦ、２．７ｇのＣｕＩ、８．４ｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４、５０ｍｌのＥｔ_３Ｎ、および１１８ｍｌのＴＨＰ保護された（Ｒ）−ブチノールを加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒のほとんどを減圧下で除去した。水を加え、そして、生成物を、ｔ−ＢｕＯＭｅおよびヘキサンの混合物で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して油状物を得た。この油状物を、２５０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、そして、脱保護のためにＴｓＯＨで処理した。この混合物を５０℃で数時間熱した。ＮａＯＨで、ｐＨを７と８との間に調節した。溶媒のほとんどを除去した。残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、１９．７ｇの２３ａ（７８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．９８−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７４（Ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ， １Ｈ），４．８２−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

（実施例１２ 化合物２４ａの調製）

実施例４の上記の７ａを調製するための手順と同じ手順にしたがって、１５ｇの２３ａで出発し、カラム精製の後、１７ｇの２４ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．９９−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｂｓ，１Ｈ），５．８０−５．７４（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．５８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

（実施例１３ 化合物２２ａの調製）

７の２への変換（実施例５）のための手順と同じ手順にしたがって、１５ｇの２４ａから出発し、カラム精製の後、１７ｇの生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．０８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ）。

（実施例１４ Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応をとおした化合物２１ａの調製）

２ａの１ａへの変換（実施例６）のための手順と同じ手順にしたがって、０．３４ｇの２２ａから出発した。エキソ：エンドの比は、ＨＰＬＣおよびＮＭＲによって決定され、６０：４０であると見出された。
実施例１５ 化合物１９ａの調製：

フラスコに、１．４８ｇのニトロ酸６および９ｍｌのトルエンを窒素下で加えた。この混合物に、２．４ｍｌのＥｔ_３Ｎを一滴ずつ加え、全ての固体を溶解させた。０℃と５℃との間に冷却したこの混合物に、０．９ｍｌの塩化ピバロイルおよび３０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えた。生じた混合物を、０℃と５℃との間で１８時間攪拌した。この反応混合物を１０ｍｌの水中に注いだ。層を分離し、そして有機層をＮａＨＣＯ_３および水で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出して、１．５６ｇの１９ａ（８１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．４５−７．３１（ｍ，６Ｈ），６．２８−６．１８（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．７８−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

（実施例１５ 化合物１８ａの調製）

１００ｍｌのＰａｒｒフラスコに、１．４ｇの１９ａ、２５ｍｌのトルエン、０．１４ｇのＬｉｎｄｌａｒ触媒（Ａｌｆａ Ｃｈａｍ）および０．１ｍｌのキノリンを加えた。このフラスコを、窒素および真空で３回排気し、そして水素で２０ｐｓｉまで満たした。このフラスコを、室温で３．５時間振とうした。この混合物を、セライトのパッドをとおしてろ過し、そしてトルエンで洗浄した。ろ液を、３×３０ｍｌの１ＮのＨＣｌ溶液および３０ｍｌのブラインで洗浄した。層を分離し、そして有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、１．３６ｇ（９７％）の黄色の油状物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．４５−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．４１−６．３１（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．１５（ｍ，２Ｈ），５．９０−５．７８（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．１５（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

（実施例１６ 化合物１７ａの調製）

フラスコに、０．１７ｇの１８ａおよび３ｍｌのキシレンを加えた。この混合物を１５０℃まで約６時間熱し、そして、３０℃と３５℃との間に冷却した。この冷却した混合物に、１．５ｍｌのＤＢＵを加えた。生じた溶液を３０℃と３５℃との間で１時間熱して、始めのトランス生成物の［６，５］結合におけるシス生成物へのエピマー化を完了した。合計４種の異性体を生成した。Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応のエキソ：エンドの比は、約７８：２２であり、α：βの比は、約８０：２０であった。減圧下で溶媒を除去し、そして、残渣をシリカゲルカラムで精製して、０．０８２ｇ（４８％）の所望のエキソ生成物、および０．０２５ｇ（１５％）のエンド生成物を得た。エキソ−異性体（α：β混合物）：^１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．４５−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．５１（ｂｓ，１Ｈ），５．２２−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｂｓ，１Ｈ，α−異性体），４．４６−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０９（ｍ，１Ｈ，β−異性体），２．９４−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７５−１．７５（ｍ，７Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ，α−異性体），１．１１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ，β−異性体）．エンド−異性体 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．８０（ｂｓ，１Ｈ），５．２５（ｄ，ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−０．９５（ｍ，１Ｈ）。

（実施例１７ 化合物２０の調製）

Ｐａｒｒフラスコに、０．４７ｇの１７ａ、３５ｍｌのＥｔＯＡｃ、および０．５１ｇのＰｔ／Ｃを加えた。このフラスコを、窒素および真空で３回排気し、水素で１００ｐｓｉまで満たし、そしてＮＭＲによってモニタリングしながら、約２４時間振とうした。この混合物をろ過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮して、０．２９ｇの灰色の固体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （酢酸−ｄ_４）δ（α：β＝７８：２２）４．８０−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｂｓ，１Ｈ，β−異性体），３．４１−３．２８（ｍ，１Ｈ，α−異性体），（ｍ，３Ｈ），２．２０−１．００（ｍ，１０Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）。

本発明は、上記の特定の実施形態と関連して記載されているが、多数の代案、改変、およびそれらの変更が当業者にとって明白となる。全てのこのような代案、改変、および変更は本発明の意図および範囲内であることが意図されている。

Claims (85)

1. 化合物１：
   

   

   を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
   （ａ）化合物２：
   

   

   を第一溶媒中、高温で環化し、トランス−［５，６］−環−結合を有するエキソ異性体：
   

   

   とエンド異性体：
   

   

   との第一混合物を生成する工程であって、
   ここで、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、複素環式基およびヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、もしくはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合している窒素と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環式化合物を形成する、工程；
   （ｂ）該第一混合物を第一塩基で処理して、化合物３０：
   

   

   の、シス−［５，６］−環−結合−ニトロ−α異性体およびシス−［５，６］−環−結合−ニトロ−β異性体を含む、第二混合物を生成することにより、化合物２９内の該トランス−［５，６］−環−結合を、エピマー化する工程；
   および
   （ｃ）該第二混合物を、第二溶媒で処理して、化合物３０の該α−異性体を沈殿させ、化合物１を生成する工程を包含する、プロセス。
2. 前記第二混合物を第二塩基で処理し、その結果として、該第二混合物の動的分割を起こす工程であって、ここで、前記化合物３０のβ−異性体は化合物３０のα−異性体に変換され、そして化合物３０のα−異性体が沈殿して、化合物１を生成する工程をさらに包含する、請求項１に記載のプロセス。
3. 前記第一溶媒が、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジフェニルエーテル、ジメチルアセトアミドおよびこれらの２つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
4. 前記温度が、約７０℃と約１９０℃との間である、請求項１に記載のプロセス。
5. 前記温度が、約８０℃と約１７０℃との間である、請求項１に記載のプロセス。
6. 前記温度が、約１００℃と約１６０℃との間である、請求項１に記載のプロセス。
7. 前記温度が、約１２０℃と約１５０℃との間である、請求項１に記載のプロセス。
8. 前記第一塩基が、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン １，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンおよび１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンならびにこれらの２つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
9. 前記第二溶媒が、エーテル、ケトン、エステル、アミド、スルホキシド、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、およびこれらの２つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
10. 前記第二溶媒が、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、およびこれらの２つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
11. 前記第二塩基が、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン １，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンおよび１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンならびにこれらの２つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項２に記載のプロセス。
12. 化合物２：
    

    

    を調製するためのプロセスであって、
    ここで、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、複素環式基およびヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、もしくはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合している窒素と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環式化合物を形成し、該プロセスは：
    （ａ）（Ｒ）−ブチノールを化合物３：
    

    

    に変換する工程；
    （ｂ）化合物３を還元して、化合物４：
    

    

    を生成する工程；および
    （ｃ）化合物４と化合物６：
    

    

    とを反応させて、化合物２を生成する工程を包含する、プロセス。
13. 化合物３が：
    

    

    および
    

    

    からなる群から選択されるプロセスによって調製されるプロセスであって、
    ここで：
    Ｐは、保護基であり；
    Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび複素環式環からなる群から選択される離脱基であり；
    Ｌは、ＰＲ’_３およびＮＲ’’からなる群から選択され、ここで、Ｒ’は、アルキル、アリール、アルキルアリールからなる群から選択され、そしてＲ’’は、アルキル、アリールおよびアルキルアリールからなる群から選択され；
    Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＲ’’’ＣＯＯからなる群から選択され、ここで、Ｒ’’’は、アルキル、アリール、アルキルアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；そして
    ｎは、０と４との間である、請求項１２に記載のプロセス。
14. （ａ）アクロレインとＣＨ_３ＮＯ_２とを、Ｃ_１−Ｃ_８アルコール中で無機塩基の存在下で反応させて、粗製の化合物８：
    

    

    を生成する工程；
    （ｂ）粗製の化合物８と金属重硫酸塩とを反応させて、化合物９：
    

    

    を生成する工程；
    （ｃ）化合物９を、二相性の溶媒系内で低級アルキルカルボニル化合物および炭酸塩基で処理して、精製された化合物８を生成する工程；
    （ｄ）該精製された化合物８と第二級アミンおよびカルボン酸とを第一溶媒内で反応させて、化合物１０：
    

    

    を生成する工程；および
    （ｅ）化合物１０を化合物６に変換する工程を包含するプロセスによって化合物６が調製される、請求項１２に記載のプロセス。
15. 前記無機塩基が、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）_２、Ｌｉ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３およびＣｓ_２ＣＯ_３からなる群から選択される、請求項１４に記載のプロセス。
16. 前記アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、オクタノール、およびこれらの２つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載のプロセス。
17. 前記低級アルキルカルボニル化合物が、アセトアルデヒド、アセトン、グリオキシル酸およびグリオキシラートからなる群から選択される、請求項１４に記載のプロセス。
18. 前記金属重硫酸塩が、ＮａＨＳＯ_３、ＫＨＳＯ_３、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５およびＫ_２Ｓ_２Ｏ_５からなる群から選択される、請求項１４に記載のプロセス。
19. 前記炭酸塩基が、ＬｉＨＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｌｉ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３およびＫ_２ＣＯ_３からなる群から選択される、請求項１４に記載のプロセス。
20. 前記二相性の溶媒系が、水および水に不混和性である溶媒を含む、請求項１４に記載のプロセス。
21. 前記第二級アミンが、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、ジアルキルアミンおよびジアリールアルキルアミンからなる群から選択される、請求項１４に記載のプロセス。
22. 前記第二級アミンがピロリジンである、請求項１４に記載のプロセス。
23. 前記カルボン酸が、脂肪族カルボン酸および芳香族カルボン酸からなる群から選択される、請求項１４に記載のプロセス。
24. 前記カルボン酸が安息香酸である、請求項１４に記載のプロセス。
25. 前記第一溶媒が、ＣＨ_２Ｃｌ_２、クロロベンゼン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびトルエンからなる群から選択される、請求項１４に記載のプロセス。
26. 請求項１４に記載のプロセスであって、ここで、化合物１０を化合物６に変換する前記工程が：
    （ａ）化合物１０とＰｈ_３Ｐ＝ＣＨＣＯＯＲ_８とを反応させて、化合物６Ａ：
    

    

    を生成する工程；および
    （ｂ）塩基触媒もしくは酸触媒で化合物６Ａを処理することにより化合物６Ａを水素化して、化合物６：
    

    

    を生成する工程を包含し、ここで、Ｒ_８は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルもしくはアリールアルキルである、プロセス。
27. 前記塩基触媒が、アルカリ性水酸化物塩基、炭酸塩塩基およびリン酸塩塩基からなる群から選択される、請求項２６に記載のプロセス。
28. 前記酸触媒が、無機酸および有機酸からなる群から選択される、請求項２６に記載のプロセス。
29. 化合物１０を化合物６に変換する前記工程が、化合物１０とマロン酸とを第二溶媒内で反応させる工程を包含する、請求項１４に記載のプロセス。
30. 前記第二溶媒が、ハロゲン化溶媒、芳香族溶媒および窒素含有溶媒からなる群から選択される、請求項２９に記載のプロセス。
31. 前記第二溶媒が、ピリジンおよびトルエンからなる群から選択される、請求項２９に記載のプロセス。
32. 前記反応を促進するための窒素ベースの触媒の使用をさらに包含し、ここで、該窒素ベースの触媒は、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、ピリジンおよびトリエチルアミンからなる群から選択される、請求項２９に記載のプロセス。
33. 化合物１１：
    

    

    を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
    （ａ）貴金属触媒を使用して、化合物１を化合物１２：
    

    

    に還元する工程；
    （ｂ）化合物１２とハロギ酸アルキルとを反応させて、化合物１３：
    

    

    を生成する工程；
    （ｃ）化合物１３と塩基とを反応させて、化合物１４：
    

    

    を生成する工程；
    （ｄ）化合物１４を化合物１５：
    

    

    に変換する工程；および
    （ｅ）化合物１５と化合物１６：
    

    

    とを反応させて、化合物１１を生成する工程を包含する、プロセス。
34. 前記貴金属触媒が、炭素担持パラジウム、炭素担持白金および炭素担持ロジウムもしくはこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３３に記載のプロセス。
35. 前記ハロギ酸アルキルが、クロロギ酸エチル、ブロモギ酸エチルおよびヨードギ酸エチルからなる群から選択される、請求項３３に記載のプロセス。
36. 化合物１６を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
    （ａ）５−ブロモ−２−メチルピリジンＮ−酸化物を無水物で処理して、化合物３５：
    

    

    を生成する工程；
    （ｂ）化合物３５を高温でアルコールで処理して、化合物３６：
    

    

    を生成する工程；
    （ｃ）化合物３６を離脱基試薬で処理して、化合物３７：
    

    

    を生成する工程；
    （ｄ）化合物３７をリン酸塩試薬で処理して、化合物３８：
    

    

    もしくはその塩を生成する工程；および
    （ｅ）化合物３８を３−ＦＣ_６Ｈ_４Ｂ（ＯＲ_１１）_２で処理して、ＰｄＬ_ｎもしくはＰｄ／Ｃを使用して化合物１６：
    

    

    を生成する工程を包含し、
    ここで、
    Ｒ_１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり；
    Ｌは、ＰＲ’_３もしくはＮＲ’’_３であり、ここで、Ｒ’_３は、アルキル、アリールおよびアルキルアリールから選択され、そしてＲ’’は、アルキル、アリールおよびアルキルアリールからなる群から選択され、そして
    ｎは、０と８との間である、プロセス。
37. 前記無水物が、芳香族酸無水物、無水酢酸および三ハロゲン化無水酢酸からなる群から選択される、請求項３６に記載のプロセス。
38. 前記アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノールおよびオクタノールならびにこれらの２つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項３６に記載のプロセス。
39. 前記温度が、約４５℃と約５５℃との間である、請求項３６に記載のプロセス。
40. 前記離脱基試薬が、ＳＯＣｌ_２、ＳＯＢｒ_２、ＰＣｌ_３、ＰＢｒ_３、ＰＣｌ_５、ＰＢｒ_５、Ｒ_８ＣＯＣｌおよびＲ_８ＳＯ_２Ｃｌからなる群から選択され、そしてＲ_８が、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される、請求項３６に記載のプロセス。
41. 前記リン酸塩試薬が、強塩基および（Ｒ_９Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）Ｈから調製され、ここで、Ｒ_９は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される、請求項３６に記載のプロセス。
42. 前記強塩基が、水素化金属、Ｒ_１０Ｌｉおよび（（Ｒ_１０）_３Ｓｉ）_２Ｌｉからなる群から選択され、ここで、Ｒ_１０は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基およびアリール基から選択される、請求項４１に記載のプロセス。
43. Ｒ_１１が、Ｈである、請求項３６に記載のプロセス。
44. Ｌが、ＰＰｈ_３である、請求項３６に記載のプロセス。
45. ｎが、０と４との間である、請求項３６に記載のプロセス。
46. 化合物１７：
    

    

    を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
    （ａ）化合物１８：
    

    

    を、高温で第一溶媒中で環化し、化合物１７Ａ：
    

    

    のエキソ異性体のαおよびβ、ならびに化合物１７Ｂ：
    

    

    のエンド異性体のαおよびβを含む、第一混合物を生成する工程であって、
    ここで、Ｒ_７は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基からなる群から選択され、
    ここで、該化合物１７Ａの異性体は、トランス−［５，６］−環−結合を有する、工程；
    （ｂ） 該第一混合物を第一塩基で処理して、化合物１７Ｃ：
    

    

    および化合物１７Ｂそれぞれのシス−［５，６］−環−結合−ニトロ−α異性体およびシス−［５，６］−環−結合−ニトロ−β異性体を含む、第二混合物を生成することにより、該化合物１７Ａのトランス−［５，６］−環−結合をエピマー化する工程；および
    （ｃ）該第二混合物を第二溶媒で処理して、該化合物１７Ｃのα−異性体を沈殿させて、化合物１７を生成する工程を包含する、プロセス。
47. 前記第二混合物を第二塩基で処理し、その結果として、該第二混合物の動的分割を起こす工程であって、ここで、前記化合物１７Ｃのβ−異性体は化合物１７Ｃのα−異性体に変換され、そして化合物１７Ｃのα−異性体が沈殿して、化合物１７を生成する工程をさらに包含する、請求項４６に記載のプロセス。
48. 前記第一溶媒が、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジフェニルエーテルおよびジメチルアセトアミドならびにこれらの２つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項４６に記載のプロセス。
49. 前記温度が約７０℃と約１９０℃との間である、請求項４６に記載のプロセス。
50. 前記温度が約８０℃と約１７０℃との間である、請求項４６に記載のプロセス。
51. 前記温度が約１００℃と約１６０℃との間である、請求項４６に記載のプロセス。
52. 前記温度が約１２０℃と約１５０℃との間である、請求項４６に記載のプロセス。
53. 前記第一塩基が、トリエチルアミン；１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン １，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンおよび１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンならびにこれらの２つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項４６に記載のプロセス。
54. 前記第二溶媒が、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、キシレンおよびＮ−メチルピロリジノンならびにこれらの２つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項４６に記載のプロセス。
55. 前記第二溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、およびブタノール、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノンならびにこれらの２つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項４６に記載のプロセス。
56. 前記第二塩基が、トリエチルアミン；１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン １，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン；１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンおよびこれらの２つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項４７に記載のプロセス。
57. 化合物１８：
    

    

    を調製するためのプロセスであって、
    ここで、Ｒ_７は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基からなる群から選択され、
    該プロセスは：
    （ａ）（Ｒ）−ブチノールを化合物２８：
    

    

    に変換する工程であって、ここで、Ｒ_７は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基からなる群から選択される工程；
    （ｂ）化合物２８と化合物６：
    

    

    とを反応させて、化合物１９：
    

    

    を生成する工程；および
    （ｃ）化合物１９を還元して、化合物１８：
    

    

    を生成する工程を包含する、プロセス。
58. （ａ）アクロレインとＣＨ_３ＮＯ_２とを反応させて、化合物８：
    

    

    を生成する工程；
    （ｂ）化合物８とＮａ_２Ｓ_２Ｏ_５とを反応させて、化合物９：
    

    

    を生成する工程；
    （ｃ）化合物９と酸とを反応させて、化合物１０：
    

    

    を生成する工程；および
    （ｄ）化合物１０を化合物６に変換する工程を包含するプロセスによって化合物６が調製される、請求項５７に記載のプロセス。
59. 前記酸が、グリオキシル酸である、請求項５８に記載のプロセス。
60. 化合物１０を化合物６に変換する前記工程が、化合物１０とマロン酸とを反応させる工程を包含する、請求項５８に記載のプロセス。
61. 化合物１０を化合物６に変換する前記工程が、化合物１０とＷｉｔｔｉｎｇ試薬とを反応させる工程を包含する、請求項５８に記載のプロセス。
62. 化合物１１：
    

    

    を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
    （ａ）化合物１７を還元して、化合物２０：
    

    

    を生成する工程；
    （ｂ）化合物２０を化合物１４：
    

    

    に変換する工程；
    （ｃ）化合物１４を化合物１５：
    

    

    に変換する工程；および
    （ｄ）化合物１５を化合物１１に変換する工程を包含する、プロセス。
63. 化合物１５を化合物１１に変換する前記工程が、化合物１５と化合物１６：
    

    

    とを反応させて、化合物１１を生成する工程を包含する、請求項６２に記載のプロセス。
64. 化合物１６が、
    

    

    を包含するプロセスによって調製される、請求項６３に記載のプロセス。
65. 化合物２１：
    

    

    を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、化合物２２：
    

    

    を環化する工程であって、ここで、Ｘは、Ｓ、ＯおよびＮＨからなる群から選択される工程を包含する、プロセス。
66. 前記環化が、高温で行なわれ、その後、塩基が加えられる、請求項６５に記載のプロセス。
67. 前記塩基が、有機塩基、無機塩基および有機金属塩基からなる群から選択される、請求項６５に記載のプロセス。
68. 前記塩基が、トリエチルアミン；１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン；１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンおよび１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンからなる群から選択される、請求項６７に記載のプロセス。
69. 化合物２１を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
    （ａ）（Ｒ）−ブチノールを化合物２３：
    

    

    に変換する工程；
    （ｂ）化合物２３と化合物６：
    

    

    とを反応させて、化合物２４：
    

    

    を生成する工程；
    （ｃ）化合物２４を化合物２２：
    

    

    に還元する工程；および
    （ｄ）化合物２２を環化して、化合物２１を生成する工程であって、ここで、Ｘが、Ｓ、ＯおよびＮＨからなる群から選択される工程を包含する、プロセス。
70. 化合物２１：
    

    

    を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
    （ａ）（Ｒ）−ブチノールを化合物２３：
    

    

    に変換する工程；
    （ｂ）化合物２３を還元して、化合物２５：
    

    

    を生成する工程；
    （ｃ）化合物２５と化合物６：
    

    

    とを反応させて、化合物２２：
    

    

    を生成する工程；および
    化合物２２を環化して、化合物２１を生成する工程であって、ここで、Ｘが、Ｓ、ＯおよびＮＨからなる群から選択される工程を包含する、プロセス。
71. （ａ）アクロレインとＣＨ_３ＮＯ_２とを反応させて、化合物８：
    

    

    を生成する工程：
    （ｂ）化合物８とＮａ_２Ｓ_２Ｏ_５とを反応させて、化合物９：
    

    

    を生成する工程；
    （ｃ）化合物９と酸とを反応させて、化合物１０：
    

    

    を生成する工程；および
    （ｄ）化合物１０を化合物６に変換する工程を包含するプロセスによって化合物６が調製される、請求項７０に記載のプロセス。
72. 前記酸が、グリオキシル酸である、請求項７１に記載のプロセス。
73. 化合物１０を化合物６に変換する前記工程が、化合物１０とマロン酸とを反応させる工程を包含する、請求項７１に記載のプロセス。
74. 化合物１０を化合物６に変換する前記工程が、化合物１０とＷｉｔｔｉｎｇ試薬とを反応させる工程を包含する、請求項７１に記載のプロセス。
75. 化合物１１：
    

    

    を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
    （ａ）化合物２１を還元して、化合物２６：
    

    

    を生成する工程；
    （ｂ）化合物２６を化合物２７：
    

    

    に変換する工程；
    （ｃ）化合物２７を化合物１４：
    

    

    に変換する工程；
    （ｄ）化合物１４を化合物１５：
    

    

    に変換する工程；および
    （ｅ）化合物１５を化合物１１に変換する工程を包含する、プロセス。
76. 化合物１５を化合物１１に変換する前記工程が、化合物１５と化合物１６：
    

    

    とを反応させて、化合物１１を生成する工程を包含する、請求項７５に記載のプロセス。
77. 

    を包含するプロセスによって化合物１６が調製される、請求項７６に記載のプロセス。
78. 請求項１３に記載のプロセスであって、該プロセスにおいて、
    

    

    の工程は、フロースルー工程であり、ここで、化合物３Ａおよび化合物３Ｂは、個々に反応物の流れの中に含まれており、該流れは、ポンプの入り口付近で合わせられ、該ポンプが該合わせた流れをスタティックミキサーをとおしてくみ出す、プロセス。
79. 化合物２：
    

    

    を調製するためのプロセスであって、
    ここで、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、複素環式基およびヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、もしくはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合している窒素と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環式化合物を形成し、該プロセスは：
    （ａ）（Ｒ）−ブチノールを化合物３：
    

    

    に変換する工程；
    （ｂ）化合物３と化合物６：
    

    

    とを反応させて、化合物７を生成する工程；および
    （ｃ）化合物７：
    

    

    を還元して、化合物２を生成する工程を包含する、プロセス。
80. 以下の式：
    

    

    のうちの任意の化合物であって、ここで、Ｒ_１は、ＯＲ_２およびＮＲ_３Ｒ_４からなる群から選択され、そしてＲ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される、化合物。
81. 以下の式：
    

    

    のうちのいずれかの化合物であって、ここで、Ｒ_１は、ＯＲ_２およびＮＲ_３Ｒ_４からなる群から選択され、そしてＲ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択される、化合物。
82. 以下の式：
    

    

    のうちの任意の化合物であって、
    ここで、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、複素環式基およびヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、もしくはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合している窒素と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環式化合物を形成し、そしてここで、Ｒ_１０は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基およびアリール基から選択される、化合物。
83. 以下の式：
    

    

    のうちのいずれかの化合物であって、
    ここで、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、複素環式基およびヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、もしくはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合している窒素と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環式化合物を形成する、化合物。
84. 以下の式：
    

    

    のうちの任意の化合物であって、
    ここで、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、複素環式基およびヘテロアリール基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、もしくはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合している窒素と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環式化合物を形成し、Ｐは、保護基であり、ＴＨＰもしくはＳｉＲ_１Ｒ_２Ｒ_３からなる群から選択され、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、複素環式基およびヘテロアリール基からなる群から独立して選択される、化合物。
85. 

    

    からなる群から選択される、化合物。