PT2206697E - Sínteses exo- e diastereosselectivas de análogos da himbacina - Google Patents

Sínteses exo- e diastereosselectivas de análogos da himbacina Download PDF

Info

Publication number
PT2206697E
PT2206697E PT10001844T PT10001844T PT2206697E PT 2206697 E PT2206697 E PT 2206697E PT 10001844 T PT10001844 T PT 10001844T PT 10001844 T PT10001844 T PT 10001844T PT 2206697 E PT2206697 E PT 2206697E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
compound
group
acid
quot
process according
Prior art date
Application number
PT10001844T
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Xing Chen
George G Wu
Tiruvettipuram K Thiruvengadam
Anantha Sudhakar
Tao Wang
Ji Xie
Marc Poirier
Mingsheng Huang
Daw-Long Kwok
Jian Cui
Xiaojing Yang
Jing Liao
Vijay Sabesen
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of PT2206697E publication Critical patent/PT2206697E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/10—Preparation of nitro compounds by substitution of functional groups by nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/55—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/07—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/08—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton containing hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/606—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom having only or additionally carbon-to-carbon triple bonds as unsaturation in the carboxylic acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

1
DESCRIÇÃO "SÍNTESES EXO- E DIASTEREOSSELECTIVAS DE ANÁLOGOS DA HIMBACINA"
Campo da Invenção
Este pedido revela intermediários que são adequados para utilização num processo para a preparação de análogos da himbacina úteis como antagonistas do receptor da trombina. 0 processo baseia-se em parte na utilização de uma epimerização dinâmica promovida por base de um centro nitro quiral. A invenção revelada no presente documento está relacionada com aquelas reveladas nos pedidos de patente co-pendentes correspondentes aos seguintes pedidos provisórios de patente: N° de Série 60/643.932; N° de Série 60/643.927; e N° de Série 60/644.428, tendo todos os quatro pedidos sido depositados na mesma data.
Antecedentes da Invenção
Sabe-se que a trombina exerce várias actividades em diferentes tipos de células e sabe-se que os receptores da trombina estão presentes em células como plaquetas humanas, células musculares lisas vasculares, células endoteliais e fibroblastos. Os antagonistas dos receptores da trombina podem ser úteis no tratamento de distúrbios trombóticos, inflamatórios, ateroscleróticos e fibroproliferativos, bem como de outros distúrbios nos quais a trombina e o seus receptores desempenham um papel patológico. Veja-se, por exemplo, a patente US 6.063.847.
Um antagonista do receptor da trombina é um composto da fórmula: 2
Este composto é um antagonista do receptor da trombina, oralmente biodisponível, derivado da himbacina. 0 Composto 11 pode ser sintetizado a partir do Composto 1:
O^NRíRe 1 em que R5 e Rõ são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em grupos H, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo e heteroarilo.
Na Patente US 6.063.847 e na publicação US 2003/02164371 revelam-se processos para a síntese de antagonistas do receptor da trombina de análogos da himbacina similares, na publicação US 2004/0192753 revelam-se métodos de utilização de antagonistas do receptor da trombina, e na publicação US 2004/0176418 revela-se a síntese do sal bissulfato de um determinado análogo da himbacina. Um processo para a preparação do Composto 11 a partir do Composto 1 proporciona um melhor rendimento e elimina a necessidade de um intermediário quiral.
Sumário da Invenção
Um processo exemplar para preparar o Composto 1: <33
1 3 o dito processo compreende as etapas de: o
2 (a) ciclização do Composto 2 num primeiro solvente a uma temperatura elevada em que R5 e R.6 são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em grupos H, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo e heterocíclico, ou R5 e R6, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um composto heterocíclico de 3 a 6 membros contendo 1-4 heteroátomos, para produzir uma primeira mistura de isómeros exo trans
29, tendo os ditos isómeros uma junção de anel trans-[5,6] e isómeros endo: cls
29 A} (b) epimerização da dita junção de anel trans-[5,6] no Composto 29 por meio do tratamento da dita primeira mistura com uma primeira base para produzir uma segunda mistura que compreende o isómero α nitro de junção de anel cis-[5,6] e o isómero β nitro de junção de anel cis-[5,6] do Composto 30: 4 de
e (c) tratamento da dita segunda mistura com um segundo solvente, fazendo com que o dito isómero oí do Composto 30 precipite para produzir o Composto 1.
Em outra forma de realização, o processo acima compreende ainda a etapa de tratamento da dita segunda mistura com uma segunda base, tendo como resultado a resolução dinâmica da dita segunda mistura, na qual o isómero β do Composto 30 é convertido ao isómero α do Composto 30, e o isómero α do Composto 30 é precipitado para produzir o Composto 1.
Em outra forma de realização, o dito primeiro solvente é seleccionado do grupo que consiste em xileno, N-metil-pirrolidinona, dimetilsulfóxido, éter difenilico, dimetilacetamida, e misturas de 2 ou mais dos mesmos.
Em outra forma de realização, a dita temperatura situa-se entre 70 e aproximadamente 190 °C, preferivelmente entre aproximadamente 80 e aproximadamente 170 °C, mais preferivelmente entre aproximadamente 100 e aproximadamente 160 °C, ainda mais preferivelmente entre aproximadamente 120 e aproximadamente 150 °C.
Em outra forma de realização, a dita primeira base é seleccionada do grupo que consiste em trietilamina, 1,5-diazabiciclo [4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano e 1, 8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, e misturas de 2 ou mais dos mesmos.
Em outra forma de realização, o dito segundo solvente é seleccionado do grupo que consiste em álcoois, éteres, cetonas, ésteres, xileno, n-metilpirrolidinona, e misturas de 2 ou mais dos mesmos. 5 Em outra forma de realizaçao, um processo para preparar o Composto a invenção 2 : proporciona MO»
Cr-NRjR,, 2 em que R5 e R.6 são independentemente seleccionados cada um do grupo que consiste em grupos H, alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterocíclico e heteroarilo, ou R5 e Rô, juntamente com o azoto ao qual estão ligados formam um composto heterociclico de 3 a 6 membros contendo 1-4 heteroátomos, compreende: (a) conversão de (R)-butinol ao Composto 3:
OH 'CONRsRe 3; (b) redução do Composto 3 para dar o Composto 4: ΗΟ-Ζ'ρΟ ' NRsRe e, (c) reacção do Composto 4 com o Composto 6: 0
para dar o Composto 2.
Um processo exemplar para preparar o Composto 2: em que R5 do grupo alcinilo, o
e Rg são independentemente que consiste em grupos H alcoxi, cicloalquilo, seleccionados cada um , alquilo, alcenilo, arilo, alquilarilo, arilo 6 arilalquilo, heteroarilo heterocíclico, ou R5 R6/· juntamente com o azoto ao qual estão ligados formam um membros contendo 1-4 composto heterocíclico de 3 heteroátomos, compreende: (a) conversão de (R)-butinol ao Composto 3:
OH CONRsRs (b) reacçao do Composto 3 com o Composto 6 para dar o Composto 7: 0 (c) redução do Composto 7 para dar o Composto 2: o
JL O '=wVlfNfl2 U' cC ' NF%f% 7.
Os seguintes compostos são úteis como intermediários nos processos acima: OH Ϊ í y' '\,v 3a CONPHj
Ta o1
C NPtlz NOj "COHPfSj O yV0* Q u 9 H Λ., >··> 4 J < I 'í ] d ] M nvv / M β H )-τ~· 4 H ; 'NPÍ}·^ o’ ‘NPte n Q ij
^ J,, A..V
/ H H 13: Ό o ú H 9 Η H .>NHa h ,>'--!··· g ; ] /"Γ-ί-·' / H H v° ·." ( z **— í ] [ í / :< · H β s >b / H d'· d 12a 7 $ Η ív1.,· ΝΗ, /Τ Q V-·. θ' A «. ..X Η H d \ x: F N v-tf / H d'' NtPh.; tf ''”N NPh$
Qy '"NPÍlj
X = S ou O ou, NH 0 M 0 KVw-s. .«NQ* % ô ; \ j b / Η · H / Η H N*SX n ,NH, % / 21
OH O '•••ítf·· o | I -t" / H i H HO*-\ tf. tf J 26 \ ' ^ {/ O .27 Ã. .S.NO, q Y":0 /“% l / QRT -p o , Ρ(θχθΕ% r^NLp 16 ..NO, 28 \ 19 H I -V·;.. . '· tf’' O Γ'ΝΟ, A, O Η í H o^'os; / Η H 17 tf 1, Cr"V'QR? 18 á ·-··:·.· Η j H ov'oh 20 '•'NH, A presente invenção proporciona os seguintes compostos:
A presente invenção proporciona também um processo para preparar o Composto 10: 8 Ο
cujo processo compreende: (a) fazer reagir acroleína com CH3NO2 na presença de uma base inorgânica num álcool Ci-Cs para produzir o Composto bruto 8:
NO, H
8; (b) fazer reagir o Composto bruto 8 com um bissulfito de metal para produzir o Composto 9:
(c) tratar o Composto 9 com um composto alquil Ci a Cg carbonilo e uma base de carbonato num sistema de solvente bifásico para produzir o Composto purificado 8; e com uma primeiro (d) fazer reagir o dito Composto purificado amina secundária e um ácido carboxilico num solvente para produzir o Composto 10:
O
cujo processo compreende:
9 (a) fazer Composto E reagir acroleína com CH3NO2 para produzir o
NO, H
H 8; (b) fazer reagir o Composto 8 com Na2S20s para produzir o Composto 9:
e (c) fazer reagir o Composto 9 com um ácido para produzir o Composto 10. A presente invenção proporciona também um processo para preparar o Composto 6:
O
cujo processo compreende preparar o Composto 10 por um processo como descrito acima e converter o Composto 10 ao Composto 6. A invenção será melhor entendida a partir da seguinte descrição detalhada da invenção.
Descrição da Invenção
As seguintes definições e termos são utilizados no presente documento ou são conhecidos pelo perito na especialidade. Excepto onde for indicado de outra maneira, as definições aplicam-se a toda memória descritiva e 10 reivindicações. Nomes químicos, nomes comuns e estruturas químicas podem ser utilizados intercambiavelmente para descrever a mesma estrutura. Essas definições são aplicáveis independentemente de um termo ser utilizado por si só ou em combinação com outros termos, a não ser que seja indicado de outra maneira. Assim, a definição de "alquilo" aplica-se a "alquilo" bem como às porções "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxi", etc. A não ser que de outro modo conhecido, declarado ou demonstrado em contrário, o ponto de união de um substituinte de múltiplos termos (dois ou mais termos são combinados para identificar uma fracção única) a uma estrutura em questão é pelo termo nomeado em último lugar no substituinte de múltiplos termos. Por exemplo, um substituinte cicloalquilalquilo une-se a uma estrutura alvo através da última porção "alquilo" do substituinte (por exemplo, estrutura-alquilcicloalquilo). A identidade de cada uma das variáveis que aparece mais do que uma vez numa fórmula pode ser seleccionada independentemente da definição dada a essa variável, a não ser que seja indicado de outra maneira. A não ser que de outro modo declarado, mostrado ou conhecido em contrário, todos os átomos ilustrados nas fórmulas químicas de compostos covalentes possuem valências normais. Assim, átomos de hidrogénio, ligações duplas, ligações triplas e estruturas de anel não têm que ser representados expressamente numa fórmula química geral.
As ligações duplas, onde for apropriado, podem ser representadas pela presença de parênteses em torno de um átomo em uma fórmula química. Por exemplo, uma funcionalidade carbonilo, -CO-, pode também ser representada numa fórmula química por -C(O)- ou -C(=0)-. Um perito na especialidade será capaz de determinar a presença ou ausência de ligações duplas (e ligações triplas) numa 11 molécula ligada covalentemente. Por exemplo, reconhece-se prontamente que uma funcionalidade carboxilo pode ser representada por -COOH, -C(0)0H, -C(=0)0H ou -CO2H. 0 termo heteroátomo como é utilizado no presente documento significa um átomo de azoto, enxofre ou oxigénio. Múltiplos heteroátomos num mesmo grupo podem ser iguais ou diferentes .
Como é utilizado no presente documento, o termo "alquilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático, linear ou ramificado e compreende 1 a aproximadamente 24 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquilo preferidos compreendem 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquilo mais preferidos compreendem entre 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono na cadeia. "Alquilo de cadeia curta" significa grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono na cadeia. "Ramificado" significa que um ou mais grupos alquilo de cadeia curta, tais como metilo, etilo ou propilo, estão ligados a uma cadeia linear alquilo. 0 alquilo pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2 (cujos alquilos podem ser iguais ou diferentes), carboxi e -C(0)O-alquilo. Os exemplos não limitativos de grupos alquilo adequados incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo e ciclopropilmetilo. "Alcenilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático (cadeia de carbono linear ou ramificada), com uma ou mais ligações duplas na cadeia, que podem ser conjugadas ou não conjugadas. Os grupos alcenilo úteis podem compreender 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono na cadeia, preferivelmente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono na cadeia, e mais preferivelmente 2 a aproximadamente 6 átomos 12 de carbono na cadeia. 0 grupo alcenilo pode ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, alcoxi e ciano. Os exemplos não limitativos de grupos alcenilo adequados incluem n-etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-enilo e n-pentenilo.
Sempre que uma cadeia alquilo ou alcenilo se liga a duas outras variáveis e é, portanto, bivalente, utilizam-se os termos alquileno e alcenileno, respectivamente. "Alcoxi" significa um grupo alquilo-O- no qual o grupo alquilo é como foi descrito anteriormente. Os grupos alcoxi úteis podem compreender 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferivelmente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Os exemplos não limitativos de grupos alcoxi adequados incluem metoxi, etoxi e isopropoxi. 0 grupo alquilo do alcoxi está ligado a uma fracção adjacente através do oxigénio do éter. 0 termo "cicloalquilo" como é utilizado no presente documento significa um anel carbocíclico não substituído ou substituído, saturado, estável, não aromático e quimicamente viável, que tem preferivelmente desde três até quinze átomos de carbono, mais preferivelmente desde três até oito átomos de carbono. 0 radical de anel de carbono cicloalquilo é saturado e pode ser fusionado, por exemplo, benzofusionado com um a dois anéis cicloalquilo, aromáticos, heterocíclicos ou heteroaromáticos. 0 cicloalquilo pode ser ligado a qualquer átomo de carbono endocíclico que tenha como resultado uma estrutura estável. Os anéis carbocíclicos preferidos têm desde cinco até seis carbonos. Os exemplos de radicais cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ou similares. 0 termo "alcinilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático que compreende pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado e que 13 compreende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alcinilo preferidos têm aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquilo de cadeia curta, tais como metilo, etilo ou propilo, estão ligados a uma cadeia linear alcinilo. Os exemplos não limitativos de grupos alcinilo adequados incluem etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo e decinilo. O grupo alcinilo pode ser substituído por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, cada substituinte sendo seleccionado independentemente do grupo que consiste em alquilo, arilo e cicloalquilo. O termo "arilo" como é utilizado no presente documento significa um sistema de anel carbocíclico, substituído ou não substituído, aromático, mono ou bicíclico, quimicamente viável, que tem desde um até dois anéis aromáticos. A fracção arilo geralmente terá desde 6 até 14 átomos de carbono, com todos os átomos de carbono substituíveis disponíveis da fracção arilo pretendidos como possíveis pontos de fixação. Os exemplos representativos incluem fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, ou similares. Se for desejado, a fracção carbocíclica pode ser substituída com um até cinco, de preferência, com um a três fracções tais como mono- até penta-halo, alquilo, trifluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, ou similares. azoto "Heteroarilo" significa um sistema de anéis aromáticos monociclico ou multiciclico de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anel, preferivelmente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anel, no qual um ou mais dos átomos no sistema de anéis são outros átomos que não carbono, por exemplo, azoto, oxigénio ou 14 enxofre. Os grupos heteroarilo mono e policíclicos (por exemplo, bicíclicos) podem ser substituídos ou não substituídos com uma pluralidade de substituintes, preferivelmente, um a cinco substituintes, mais preferivelmente um, dois ou três substituintes (por exemplo, mono- até penta-halo, alquilo, trifluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, ou similares). Tipicamente, um grupo heteroarilo representa um grupo cíclico quimicamente viável de cinco ou seis átomos, ou um grupo bicíclico quimicamente viável de nove ou dez átomos, em que pelo menos um dos quais é carbono, e tendo pelo menos um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto interrompendo um anel carbocíclico com um número suficiente de electrões pi (n) para conferir carácter aromático. Os grupos heteroarilo (heteroaromáticos) representativos são os grupos piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, benzofuranilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, 1,3,5- triazinilo e indolilo. 0 termo "anel heterocíclico" ou "heterociclo" como é utilizado no presente documento significa um anel saturado, insaturado ou aromático, substituído ou não substituído, quimicamente viável, compreendido de átomos de carbono e um ou mais heteroátomos no anel. Os anéis heterocíclicos podem ser monocíclicos ou policíclicos. Os anéis monocíclicos contêm preferivelmente desde três até oito átomos na estrutura do anel, mais preferivelmente, cinco a sete átomos. Os sistemas de anéis policíclicos que consistem em dois anéis contêm preferivelmente desde seis até dezasseis átomos, mais preferivelmente, dez a doze átomos. Os sistemas de anéis policíclicos que consistem em três anéis contêm preferivelmente desde treze até dezassete átomos, mais preferivelmente, catorze ou quinze átomos. Cada anel 15 heterocíclico tem pelo menos um heteroátomo. Excepto onde for indicado de outra maneira, os heteroátomos podem ser seleccionados independentemente cada um do grupo que consiste em átomos de azoto, enxofre e oxigénio.
Os termos "Hal", "halo", "halogéneo" e "haleto", como são utilizados no presente documento, significam um radical de átomo de cloro, bromo, flúor ou iodo. Cloretos, brometos e fluoretos são os haletos preferidos. 0 termo "carbonato", como é utilizado no presente documento, inclui bicarbonatos. 0 termo "isómeros", como é utilizado no presente documento, significa duas ou mais moléculas que têm o mesmo número e tipo de átomos e, portanto, o mesmo peso molecular, mas diferem no que diz respeito ao arranjo ou configuração dos átomos. 0 termo "epimerização", como é utilizado no presente documento, é entendido como a conversão de um isómero a outro, em que a posição relativa de um H ligado constitui a diferença entre os dois isómeros. 0 termo "precipitado", como é utilizado no presente documento, significa que se separa da solução na forma de sólido. 0 termo "resolução dinâmica", como é utilizado no presente documento, é entendido como um processo em que a conversão de um primeiro isómero a um segundo isómero do mesmo composto numa solução é termodinamicamente conduzida pelo esgotamento do segundo isómero da solução pela precipitação do segundo isómero. São definidas as seguintes abreviações: EtOH é etanol; Me é metilo; Et é etilo; Bu é butilo; n-Bu é normal-butilo, t-Bu é terc-butilo, OAc é acetato; KOt-Bu é terc-butóxido de potássio; NBS é N-bromosuccinimida; NMP é l-metil-2-pirrolidinona; DMAP é 4-dimetilaminopiridina; THF é tetrahidrofurano; DBU é 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DMA é N,N-dimetilacetamida; iV-Bu4NBr é brometo de 16 tetrabutilamónio; A/-Bu4NOH é hidróxido de tetrabutilamónio, N-BU4NHSO4 é hidrogenossulfato de tetrabutilamónio, e "equiv." ou "eq." significa equivalentes. "n", como é utilizado no presente documento, é entendido como um número inteiro que tem um valor incluido no intervalo mencionado a seguir. Assim "n está entre 0 e 4" e "n varia de 0-4", ambos significam que n pode ter qualquer um dos valores 0, 1, 2, 3 ou 4. Síntese Geral 0 seguinte esquema resume a abordagem com base na resolução dinâmica para a síntese do Composto 11 a partir de (R)-butinol: 17
^, NaOH diluído 2. nCi .
(R)-butinol pode ser convertido na amida 3 por um dos Métodos A ou B:
Preparação de Amida - Método A: 18
Ρ = grupo protector, tal como THP, SiR1!*2!*3
Preparação de Amida - Método B:
Em cada um dos métodos A e B, P é um grupo protector, por exemplo, THP ou SiR^R3, onde R1-R3 podem ser grupos H, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterocíclico e heteroarilo. Y é seleccionado do grupo que consiste em Cl, Br, I, e R"'COO, em que R" ' é seleccionado do grupo que consiste em alquilo, arilo, alquilarilo e arilalquilo e X é um grupo abandonante. A titulo de exemplo, X pode ser halogéneo, por exemplo, Cl, Br ou I. Como outro exemplo, X pode ser seleccionado de anéis heterocíclicos, tais como imidazóis. L é um ligando e é seleccionado de PR'3, em que R' é seleccionado de grupos alquilo, arilo, alquilarilo e NR"3, e R" é seleccionado de grupos alquilo, arilo, e alquilarilo. n pode variar desde 0 até 8, e preferivelmente varia desde 0 até 4. 0 butin-2-ol é revelado, por exemplo, no documento US 6.063.847 e os Métodos A e B podem ser realizados tanto em butinol enantiomericamente puro como racémico. O butinol pode ser combinado com um ácido mineral, por exemplo, ácido sulfúrico, num solvente orgânico como THF, e um composto 19 como hexildimetilsilazano para proporcionar um grupo protector no álcool. 0 composto protegido pode ser combinado em seguida com uma base adequada. Uma base nucleofílica preferida é hexil-lítio. 0 composto metalado resultante pode então ser amidado por combinação com uma solução contendo, por exemplo, difenilcarbamilimidazol, e desprotegido para dar a difenilamida (Composto 3 em que R5 e R.6 são ambos fenilo) . A amida pode então ser convertida ao Composto 2 por uma de duas vias: através do álcool vinilico 4 ou da amida 7. Por exemplo, a amida 3 pode ser combinada com o ácido nitro 6. Numa forma de realização, a amida 3 reage com um anidrido misto do ácido nitro 6 (preparado a partir de 6 e cloreto de pivaloilo na presença de uma base de terc-amina), na presença de DMAP para dar o Composto 7. A amida é posteriormente submetida a condições de hidrogenação para dar o Composto 2. As condições de hidrogenação preferidas incluem hidrogénio pressurizado na presença de um catalisador de hidrogenação. A pressão de hidrogénio pode variar desde 20 até 500 psi, e uma pressão de 100 psi é a preferida. 0 catalisador de hidrogenação pode ser um catalisador de metais nobres, por exemplo, o catalisador de Lindlar. A hidrogenação é adequadamente conduzida na presença de um solvente, preferivelmente um solvente aromático tal como tolueno.
Os rendimentos das sínteses descritas acima do Composto 3 podem ser melhorados por meio da supressão das reacções laterais ou secundárias que podem ocorrer à medida que o produto (Composto 3) entra em contacto com os seus precursores. Estas reacções laterais ou secundárias podem ser suprimidas por meio da diminuição do tempo de residência da etapa final do processo (a etapa que tem como resultado o Composto 3) . Esta redução do tempo de residência pode ser alcançada utilizando nesta etapa uma operação contínua adequada em vez de uma operação 20 descontínua. Os reagentes são introduzidos como correntes individuais de reagentes que são combinadas e imediatamente misturadas numa etapa de caudal contínuo. Isto pode ser conseguido através da combinação das correntes individuais num ponto próximo da entrada de uma bomba, e bombeando a corrente de reagentes combinados através de um misturador estático, seguido de extinção imediata.
Como alternativa, a amida 3 pode ser reduzida ao correspondente álcool vinílico 4, e o álcool é então feito reagir com o ácido nitro 6 para dar o Composto 2. O Composto 2 é posteriormente ciclizado para dar o Composto 1. A ciclização de 2 é realizada num solvente adequado (por exemplo, hidrocarbonetos como xileno, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, éter difenílico, dimetilacetamida e similares, bem como misturas de 2 ou mais dos mesmos), a temperatura elevada (por exemplo, entre aproximadamente 70 e aproximadamente 190 °C, preferivelmente entre aproximadamente 80 e aproximadamente 170 °C, mais preferivelmente entre aproximadamente 100 e aproximadamente 160 °C, ainda mais preferivelmente entre aproximadamente 120 e aproximadamente 150 °C) , para produzir uma mistura de isómeros exo e endo. Esta mistura é tratada com uma base adequada para terminar a epimerização na junção de anel trans-[5,6] (29) do cis-isómero (30). A mistura resultante compreende os isómeros oí e β de cada Composto 29A e 30, para um total de quatro isómeros. O isómero a do Composto 30 é um intermediário desejável na síntese de análogos da himbacina, e é designado no presente documento como Composto 1. A mistura resultante é resolvida dinamicamente por tratamento com uma base adequada e cristalização preferencial do isómero α desejado com um solvente adequado. As concentrações em solução de equilíbrio dos isómeros α e β variam com o pH da solução, que pode ser ajustado pela adição de uma base adequada. Assim, os 21 isómeros β podem ser convertidos aos desejados isómeros α pela adição de uma base adequada. Simultaneamente, na presença de um solvente adequado, o isómero α precipita na forma de sólido. No processo de resolução dinâmica, esta precipitação tende a reduzir o isómero α em solução, conduzindo o equilíbrio do processo de conversão de β a α do isómero β para o isómero α em solução.
As bases adequadas para as etapas incluem, por exemplo, trietilamina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, ou misturas de 2 ou mais dos mesmos. Os solventes adequados para a cristalização incluem hidrocarbonetos, álcoois, éteres, cetonas, ésteres, xileno, iV-metil-pirrolidinona. Em algumas formas de realização, o solvente é seleccionado entre os álcoois etanol, álcool isopropílico, álcool arílico, éteres, cetonas, ésteres, xileno, N-metil-pirrolidinona, e misturas de 2 ou mais dos mesmos. Vantajosamente, a razão exo:endo do Composto 1 pode exceder 90:10, e pode também ser superior a 95:5. A razão α:β na posição nitro pode ser superior a 95:5, e por exemplo, pode ser 98,1:1,5.
2 29
Q H Q
α:β = cerca de 70:30 NO; Base e precipitação (
O isómero α precipita preferencialmente a <x:jS>98,2 na forma de 30 A ligaçao dupla carbono-carbono e o grupo nitro do Composto 1 podem então ser reduzidos em condições adequadas 22 para dar a amina 12. As condições de redução adequadas podem incluir o contacto com um catalisador de hidrogenação, tal como um seleccionado entre os catalisadores comuns de metais nobres (por exemplo, paládio sobre carbono, platina sobre carbono, ródio sobre carbono, ou uma mistura dos mesmos). A fonte de hidrogénio pode ser gás de hidrogénio, ácido fórmico, formatos e suas combinações. Múltiplos catalisadores podem também ser utilizados. A amina 12 pode então ser convertida ao carbamato 13 por reacção com um haloformato de alquilo(por exemplo, etilcloroformato, etilbromoformato, ou etiliodoformato). 0 carbamato 13 pode então ser convertido ao ácido de carbamato 14 por reacção com uma base, como, por exemplo, um óxido ou hidróxido metálico, carbonato e bicarbonato, onde o metal é seleccionado do grupo composto por litio, sódio, potássio e magnésio, seguido por reacção com um ácido mineral. Uma base preferida é hidróxido de sódio. 0 ácido 14 é posteriormente convertido ao correspondente aldeído 15, que é feito reagir com o éster fosfórico 16 para dar o Composto 1. 0 Composto 6 pode ser preparado a partir de acroleína e de nitrometano através do esquema a seguir. 0 nitrometano é tratado com uma base inorgânica, tal como um hidróxido metálico (por exemplo, LiOH, KOH, NaOH, Ca(OH)2), um carbonato metálico (por exemplo, LÍ2CO3, Na2C03, K2CO3, CS2CO3) e acroleína num álcool Ci a Cs (por exemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol, t-butanol, pentanóis e octanóis), ou uma mistura de álcoois para dar o Composto bruto 8. Para purificar o Composto bruto 8, este é separado na sua forma de sal bissulfito de metal 9 por tratamento com um reagente de bissulfito de metal seleccionado entre NaHSCg, KHSO3, Na2S2C>5 e K2S2O5. 0 composto bissulfito 9 é convertido ao composto purificado 8 por tratamento com um composto de alquilo de cadeia curta carbonilo (por exemplo, 23 acetaldeido, acetona, ácido glioxilico, ou um sal de glioxilato), e uma base de carbonato (por exemplo, LÍHCO3, NaHC03, KHCO3, Na2C03, K2CO3) num sistema bifásico contendo água e um solvente imiscivel em água. 0 composto 8 é ciclizado por tratamento com uma amina secundária (por exemplo, piperidina, pirrolidina, piperazina, dialquilaminas e diarilalquilaminas) e um ácido carboxilico (por exemplo, ácidos carboxilicos alifáticos e aromáticos) num solvente orgânico (por exemplo, CH2CI2, clorobenzeno, t-butilmetiléter, ou tolueno) para produzir o Composto 10. Há dois métodos para converter o Composto 10 ao Composto 6, que são designados no presente documento como Método C e Método D. No Método C, o Composto 10 é primeiro convertido ao Composto 6A por reacção de 10 com um reagente de Wittig. 0 Rg no reagente de Wittig dado no esquema a seguir é seleccionado entre grupos alquilo ou arilalquilo Ci a Cio. O composto 6A é então convertido ao Composto 6 por hidrólise catalisada por base ou ácido inorgânico. As bases inorgânicas aplicáveis incluem, mas não são limitadas a, hidróxido alcalino e bases de carbonato e fosfato. Os ácidos aplicáveis incluem, mas não são limitados a, ácidos minerais e orgânicos.
No método D, o Composto 10 é convertido directamente ao Composto 6 por reacção de 10 com ácido malónico num solvente ou mistura de solventes adequados (por exemplo, solventes de hidrocarbonetos incluindo solventes halogenados, incluindo solventes, solventes aromáticos e solventes contendo azoto). Em algumas formas de realização, o solvente é ou piridina ou tolueno, ou uma mistura dos mesmos. Opcionalmente, um catalisador (por exemplo, piperidina, pirrolidina, piperazina, piridina, e trietilamina) pode ser introduzido para acelerar a reacção. + CHjNOj Ο Acroleína NO,μίΤ^υη ο ο 8 ΝΟ, ο ο 8 "Vj"0·
ΝΟ, HO S03Na HO SOaNa 9 CO.R, PhjP=^ (Reagente de Wittig) Método C 10
^°'JJs^0^NO,
6A O Composto 16 pode ser preparado através do esquema a seguir a partir de N-óxido de 5-bromo-2-metilpiridina. O N-óxido de 5-bromo-2-metilpiridina é primeiro convertido ao Composto 35 por tratamento com um anidrido (por exemplo, anidrido de ácido aromático, anidrido acético, ou anidrido acético tri-halogenado) num solvente aplicável (por exemplo, ésteres, solventes de hidrocarbonetos Ci a Cio, solventes aromáticos, ou uma mistura dos mesmos). 0 Composto 35 é convertido ao Composto 36 por tratamento com um álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanóis e pentanóis) a uma temperatura elevada de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 °C, preferivelmente, aproximadamente 30 a aproximadamente 70 °C, mais preferivelmente, aproximadamente 45 a aproximadamente 55 °C. A síntese do Composto 37 (com X sendo Cl) é revelada em van den Heuvel, Marco et al., J. Org. Chem., 69, 250-262 (2004) . De acordo com a presente invenção, o Composto 36 é convertido ao Composto 37 de acordo com o esquema a seguir, por reacção com um reagente do grupo abandonante, incluindo um reagente de halogenação (por exemplo, SOCI2, S0Br2, PCL3, PBr3, PCI5, ou PBrs) ou outro reagente adequado de grupo abandonante. No esquema a seguir, X é um grupo abandonante 25 seleccionado entre halogéneos, ésteres, sulfonatos e fosfatos. 0 Composto 37 é convertido ao Composto 38 por tratamento com um reagente de fosfito. 0 reagente de fosfito pode ser preparado a partir de um dialquilfosfito ou de um diarilfosfito (por exemplo, (R90) 2P(0)H, onde R9 é seleccionado de grupos alquilo Ci-Cio, arilo, heteroarilo e arilalquilo) e uma base forte (por exemplo, hidretos metálicos, RioLi, e ( (Rio) 3Si) 2Li, onde Rio é seleccionado de grupos alquilo Ci a C10 e arilo) . 0 Composto 38 é convertido ao Composto 16 por reacção com um reagente de borato f luoroaromático, 3-FCeH4B (ORn) 2, em que Rn é seleccionado de um grupo que consiste em alquilos Ci a Cio, arilos, heteroarilos e hidrogénio. A reacção é catalisada utilizando um catalisador de paládio, PdLn, onde L é um ligando seleccionado de PR'3, em que R' é seleccionado de alquilo, arilo, alquilarilo e NR"3, em que R é seleccionado de alquilo, arilo, e alquilarilo. Como alternativa, o catalisador pode ser paládio sobre carbono ("Pd/C"). Os ligandos preferidos são PPh3, P(o-Tol)3, e bipiridina.
0 seguinte ilustra um esquema geral para a síntese do Composto 11 pela via nitro-oxazol: 26
0 (R)-butinol pode ser vantajosamente protegido com, por exemplo, THP. 0 álcool protegido por THP pode então reagir com um benzotiazol substituído, por exemplo, 2- clorobenzotiazol, para dar o Composto 23 (onde X é S) . A reacção pode ser realizada num solvente, por exemplo, um 27 solvente orgânico como DMF, e na presença de uma base, por exemplo, trietilamina. 0 Composto 23 pode então ser convertido ao Composto 22 por uma de duas vias: através do álcool vinilico 25, ou através do Composto 24. Esta última via pode ser realizada por meio da reacção do Composto 23 com o ácido nitro 6 na presença de um solvente aromático como, por exemplo, tolueno, para dar o Composto 24. 0
Composto 24 é posteriormente reduzido sob condições de hidrogenação, por exemplo, na presença de hidrogénio e um catalisador de Lindlar, para dar o Composto 22. 0 Composto 22 é então ciclizado por meio de uma reacção de Diels-Alder, seguida de tratamento com uma base para dar o Composto 21. A ciclização de 22 é realizada num solvente adequado (por exemplo, hidrocarbonetos tais como xileno, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, éter difenilico, dimet ilacetamida e similares, bem como misturas de 2 ou mais dos mesmos), a temperatura elevada (por exemplo, desde aproximadamente 70 até aproximadamente 190 °C, preferivelmente desde aproximadamente 80 até aproximadamente 170 °C, mais preferivelmente desde aproximadamente 100 até aproximadamente 160 °C, ainda mais preferivelmente desde aproximadamente 120 até aproximadamente 150 °C) , para produzir uma mistura de isómeros exo e endo. A mistura é tratada com uma base adequada para completara a epimerização e obter o cis-isómero (21) . Bases adequadas incluem, por exemplo, trietilamina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diaza-biciclo[2,2,2]octano, e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno. 0 seguinte ilustra um esquema geral para a síntese do Composto 11 pela via nitro-éster: 28
1. Soiv/150C
Pd/C/Hj
20
U
15
éter difenilico O (R)-butinol é convertido a um éster benzílico 28 (onde R7 é benzilo) . 0 Composto 28 reage com o anidrido misto do ácido nitro 6 (preparado a partir de 6 e cloreto de pivaloilo na presença de uma base de terc-amina) , na presença de DMAP, para dar o Composto 19. 0 Composto 19 é reduzido sob condições de hidrogenação, por exemplo, na presença de hidrogénio e de um catalisador de Lindlar, para dar o éster 18. 0 éster 18 é posteriormente ciclizado para dar o Composto 17 como se segue. A ciclização de 18 é realizada num solvente adequado (por exemplo, hidrocarbonetos, tais como xileno, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, éter difenilico, dimetilacetamida e 29 similares, bem como misturas de dois ou mais dos mesmos), a temperatura elevada (por exemplo, desde aproximadamente 70 até aproximadamente 230 °C, preferivelmente desde aproximadamente 80 até aproximadamente 170 °C, mais preferivelmente desde aproximadamente 130 até aproximadamente 160 °C, ainda mais preferivelmente desde aproximadamente 140 até aproximadamente 150 °C), para produzir uma mistura de isómeros exo e endo. Esta mistura é tratada com uma base adequada para completar a epimerização para o isómero cis 17 como foi descrito anteriormente. A ligação dupla carbono-carbono e o grupo nitro do Composto 17 podem então ser reduzidos em condições adequadas de redução para dar a amina 20. As condições de redução adequadas podem incluir o contacto com um catalisador de hidrogenação, como um seleccionado dos catalisadores comuns de metais nobres. Podem utilizar-se múltiplos catalisadores. Um catalisador de redução preferido é o paládio sobre carbono. A fonte de hidrogénio pode ser gás hidrogénio, ácido fórmico, formatos e suas combinações.
As condições experimentais reveladas no presente documentos são condições preferidas e um perito na especialidade poderá ajustá-las como for necessário a fim de obter os mesmos produtos.
EXEMPLOS
Exemplo 1 - Preparação do ácido 3-(5-nitro-ciclo-hex-l- enil)acrílico (Composto 6) e seu sal: A. Preparação do Composto 9 a partir de acroleína
A uma solução de hidróxido de potássio (3,1 g, 0,05 mol) em metanol (450 ml) adicionou-se nitrometano (39 ml, 30 0,69 mol) e isopropanol (450 ml), sob atmosfera de azoto. A mistura resultante foi arrefecida até uma temperatura entre -20 °C e -25 °C. Acroleina (120 ml, 1,74 mol) foi então adicionada lentamente durante aproximadamente 3 a 3,5 horas, enquanto a temperatura era mantida entre -20 °C e -25 °C. Após agitação durante 1 hora à mesma temperatura, a reacção foi extinguida com ácido acético (4 ml). A mistura de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e uma solução de metassulfito de sódio (135 g, 0,67 mol) em água (700 ml) foi adicionada lentamente a aproximadamente 25 °C. Após agitar a suspensão resultante durante 1 hora, a mistura foi arrefecida a 10 °C e agitada durante mais uma hora. Após filtração e secagem sob vácuo obteve-se um sólido branco. 0 produto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento: 219 g, 83 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41-1,64 (m, 2H) , 1,76-1,99 (m, 6H) , 3,79-3,85 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 5,44 (t, J = 6,2 Hz, 2H). B. Preparação de 4-nitro-heptanodial
A uma suspensão de 1,7-di-hidroxi-4-nitro-heptano-l,7-dissulfonato de sódio, 9, (219 g, 0,57 mol) em cloreto de metileno (1,6 L) adicionou-se uma solução de ácido glioxilico (160 g, 1,7 mol) e bicarbonato de sódio (150 g, 1,78 mol) em água (2 L). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 a 60 minutos até todos os sólidos estarem dissolvidos. A camada orgânica foi dividida e a camada aquosa foi extraída duas vezes (2 x 400 ml) com cloreto de metileno. Os extractos foram combinados e concentrados para dar um óleo incolor. O produto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento: 85 g, 86 %. 3H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,09-2,24 (m, 4H) , 2,58 (m, 4H) , 4,61 (m, 1H) , 9,77 (s, 2H) . 13C RMN δ 26,2, 39,9, 86,9, 200,0. 31 C. Preparação de 5-nitro-ciclo-hex-l-enocarbaldeído:
A uma solução de 4-nitro-heptanodial (35,2 g, 0,2 mol) em cloreto de metileno (0,7 L) adicionou-se pirrolidina (2 ml, 0,024 mol) e ácido benzóico (1,46 g, 0,012 mol), e a mistura resultante foi submetida a refluxo durante 10 a 15 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, lavada com HC1 1 N (170 ml), saturada com NaHC03 (170 ml) e água (170 ml) e concentrada para dar um óleo acastanhado com uma pureza de aproximadamente 80 %. 0 produto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento: 32,2 g, 75 %. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 2,29-2,34 (m, 2H) , 2, 46-2,64 (m, 2H) , 2,85-2,88 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 9,50 (s, 1H) . D. Preparação do ácido 3-(5-nitro-ciclo-hex-l-enil)acrílico
A uma solução de 5-nitro-ciclo-hex-l-enocarbaldeído (18 g, 0,116 mol) em piridina (36 ml) adicionou-se ácido malónico (41 g, 0,394 mol). A suspensão resultante foi aquecida a 60 °C durante aproximadamente 7 horas. Após arrefecimento até uma temperatura entre 15 °C e 20 °C, adicionou-se HC1 6N (72 ml) lentamente à mistura de reacção para ajustar o pH entre 1,5 e 2, mantendo a temperatura entre 20 °C e 25 °C. A mistura foi então extraída com cloreto de metileno três vezes (1x180 ml, 2x90 ml). Os extractos combinados foram lavados com HC1 IN (ml 48), água (48 ml) e concentrados até um volume de 36 ml. A suspensão concentrada foi arrefecida até 0 °C e 5 °C durante 1 hora. 32
Após filtração e secagem sob vácuo obteve-se um sólido amarelo claro. Rendimento: 10 g, 60 %. P.f. 158-160 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 2,10-2,33 (m, 4H), 2,73 (m, 2H) , 4,96 (m, 1H), 5,83 (d, J = 20 Hz, 1H) , 6,28 (s, 1H) , 7,27 (d, J = 20 Hz, 1H), 12,3 (s, 1H).
Exemplo 2 - Método alternativo para a preparação do ácido 3-[5-nitro-ciclo-hex-l-enil]acrílico (Composto 5) via
A uma solução de 10 (67 g, 432 mmol) em 1 L de metanol a 0 °C adicionou-se 144,4 g (432 mmol) de reagente de Wittig. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 3 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído duas vezes com MeOBu-t. O extracto foi filtrado para remover qualquer sólido, lavado com salmoura, e concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com hexano/acetato de etilo (10/1) para dar 9,2 g de produto cis e 55,1 g (60,4 %) de produto trans. XH RMN (CDCI3) δ 7,31 (d, J = 11,3 Hz, 1H) , 6,18 (m, 1H), 5,84 (d, J = 15, 9 Hz, 1H) , 4, 74-4, 68 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,81-2,74 (m, 2H), 2,50-2,04 (m, 4H).
A seguir, a um balão adicionou-se 2,1 g de éster metílico, 9,6 ml de metanol e 2,4 ml de água. Acrescentou-se 0,96 ml de NaOH a 50 %, gota a gota, a aproximadamente 5 °C. A mistura foi deixada voltar à temperatura ambiente e foi agitada a esta temperatura durante aproximadamente 24 h. A mistura de reacção foi neutralizada com HOAc até um pH 33 entre 4 e 5 e o metanol foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi extraído com 3x50 ml de acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi concentrada para dar 1,5 g do ácido nitro 6 (76,5 %).
Exemplo 3 - Preparação do Composto 3a:
Os seguintes procedimentos podem ser operados em butin-2-ol de partida enantiomericamente puro ou racémico. A uma solução agitada de ácido sulfúrico (conc., 40 pL) em THF (240 ml) adicionou-se sequencialmente (R)-3-butin-2-ol (40 g, 0,57 mol) e hexilmetildisilazano (49,6 g, 0,31 mol) à temperatura ambiente. A solução foi submetida a refluxo durante 3-4 horas e, a seguir, lentamente arrefecida até -40 °C. A mistura resultante foi lentamente adicionada a hexil-litio (2,5 M em hexano, 249 ml, 0,62 mol), mantendo a temperatura a -40 °C. Esta solução e uma solução de difenilcarbamilimidazol (180 g, 0,68 mol) num solvente misto de THF (1088 ml) e tolueno (435 ml) foram misturadas utilizando bombas através de um misturador estático refrigerado e extinguidas directamente com ácido sulfúrico 5 N (560 ml, ~5 °C). A solução extinta foi aquecida a 25 °C e agitada durante 1 hora. A camada orgânica foi separada, lavada com ácido sulfúrico 5 N (80 ml) e, a seguir, duas vezes com salmoura a 10 % (200 ml de cada vez) . O pH da lavagem final de salmoura foi ajustado para 5-7 com uma solução de NaHCCg a 5 %. A camada orgânica foi destilada e substituída por tolueno (440 ml). A solução de tolueno foi adicionada a heptano (400 ml) a 85 °C, arrefecida lentamente até 20 °C e filtrada. O bolo filtrado foi lavado com uma solução mista de tolueno (80 ml) e heptano (80 ml). 0 bolo foi então seco numa estufa de vácuo a 50 °C para dar 34 o composto do título num rendimento molar de 84 % (120,6 g, pureza de 99 %). P.f. 105 °C. 3H RMN (40 0 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), δ 4,27 (dq, J = 5,6 Hz, 6,4 Hz, 1H), δ 5,49 (d, J = 5, 6 Hz, 1H) , δ 7,2-7,5 (m, 10H) ; 13C RMN (DMSO-d6) δ 23, 7, 56,3, 76,9, 96,4, 126,8, 127, 0, 128,5, 129,2, 129,4, 129,6, 141,5, 142,2, 152,9.
Exemplo 4 - Preparação do Composto 7a:
A um balão adicionou-se sequencialmente o Composto 6 (90 g, 0,46 mol) e tolueno (500 ml). A suspensão foi arrefecida até aproximadamente 0 °C e, lentamente, acrescentou-se iV-metil-morf olina (91 ml, 0,83 mol) e cloreto de trimetilacetilo (56 ml, 0,46 mol) mantendo a temperatura da reacção abaixo de 5 °C. A mistura de reacção foi agitada durante 1 hora a 0 °C e ensaiada para o fim da formação de anidrido misto (restando <10 % de UB) . Uma solução de 3a (100 g, 0,38 mol) em tolueno (400 ml) e THF (220 ml) foi adicionada, enquanto a temperatura de reacção era mantida abaixo de 5 °C. Isto foi seguido da adição de uma solução de 4-dimetilaminopiridina (5,5 g, 0,046 mol) em THF (45 ml). A mistura foi agitada a aproximadamente 0 °C durante 8-12 horas até ao fim da reacção (restando <0,2 % de EB). A reacção foi extinta pela adição de uma solução de H2S04 2, 0 N (400 ml), aquecida a 25 °C e filtrada através de um bloco de Celite. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com uma solução de K2CO3 a 5 % (3x300 ml) para remover o excesso de 6 (restando <1 % de 6) . A mistura foi lavada com solução de NaCl a 5 % (300 ml) , filtrada através de um bloco de Celite e concentrada até aproximadamente 500 ml de volume final. Rendimento da solução de 90-95 %. 1R RMN (CDC13, 400 MHz) δ 7,05-7,35 (m, 35 11Η), 6,13 (1, 1H), 5,62 (dd, J = 16, 4 Hz, 1H) , 5,31 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 2,62-2, 78 (m, 2H) , 2,58 (1, 2H) , 2,05 (m, 2H), 1,22 (d, J = 7 Hz, 3H).
Exemplo 5 - Preparação do Composto 2a: o
.NQj Undlar/Hi 7a o
NO; 2a A uma solução de 7a em tolueno (200 ml, 50,0 g activo, 112,5 mmol) adicionou-se catalisador de Lindlar (2,5 g de Pd a 5 %/CaC03 envenenado com 5 % de Pb, 1,2 mmol) e quinolina (1,5 ml, 11,6 mmol). A mistura foi hidrogenada com hidrogénio a 100 psi e a 25-30 °C até a reacção estar completa como avaliado por HPLC. Após remoção do catalisador por filtração, o tolueno foi substituído por álcool etílico por destilação a vácuo regulada a 40 °C. O produto foi cristalizado dinamicamente a partir de álcool etílico (180 ml) a 40 °C na presença de trietilamina (8,5 ml) . A mistura de reacção foi lentamente arrefecida até 5 °C durante um período de 4 horas. Após agitação a 5 °C durante 3 horas, o produto foi filtrado e lavado com álcool etílico frio. O produto foi seco a 60 °C numa estufa de vácuo com purga de azoto durante a noite para dar 2a na forma de um sólido cristalino de cor amarela. Rendimento: 73,7 %. P.f. 113-115 °C. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,21-2,46 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 4,71 (m 1H), 5,81-5,91 (m, 3H), 6,19 (m, 1H), 6,29 (q, J = 6,4 Hz 1H), 7,28-7,37 (m, 11H).
Exemplo 6 - Preparação do Composto la:
Ph2N(0)C 2a 36 A um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras e 2 L adicionou-se 2a (25 g, 0, 056 mol) e acetato de etilo (210 ml). O conteúdo foi agitado até o Composto 2a estar completamente dissolvido. A solução foi lavada com H2S04 0,25 M (75 ml) e água (3x75 ml). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida até aproximadamente 200 ml e acrescentou-se l-metil-2-pirrolidinona (50 ml). A solução foi aquecida por destilação até se atingir uma temperatura de 145 °C. A solução foi mantida a esta temperatura durante 3,5 h. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou-se DBU (0,57 ml, 6,8 % molar). A solução foi agitada durante lhe extinta com H2S04 0,1 M (125 ml), e o produto foi extraído com acetato de etilo (125 ml). A fase orgânica foi lavada com água (125 ml) e tratada com DARCO-G60 (2,5 g) , a 65 °C, por 1 h. A suspensão foi filtrada através de um bloco de Celite enquanto se mantinha a solução quente. A solução foi concentrada até 38 ml por destilação atmosférica. O acetato de etilo remanescente foi substituído por álcool isopropílico por destilação azeotrópica. 0 volume da solução foi ajustado a 225 ml. A solução foi diluída com álcool etílico (desnaturado com tolueno a 0,5 %, 100 ml). A solução foi lentamente arrefecida até aproximadamente 65 °C e DBU (0,29 ml, 3,4 % molar) foi adicionado. A suspensão foi lentamente arrefecida até 15 °C e mantida a esta temperatura durante 5 h. O produto foi filtrado e lavado com uma mistura 2:1 de álcool isopropílico e álcool etílico (50 ml) . Obteve-se 19,3 g após secagem durante 24 horas a 50 °C (pureza de 90,2 % em peso, 17,4 g activo, rendimento de 72,5 %). P.f. 151,8 °C. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 0,99 (m, 1H) , 1,56 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,03 (m, 1H), 2,25-2,31 (m, 1H), 2,42-2,53 (m, 2H), 2,62-2, 76 (m, 3H) , 2,86-2,91 (m, 1H) , 2,96-3,00 (m, 1H), 4,28-4,36 (m, 1H), 4,67-4,74 (m, 1H), 5,42 (s 1, 1H), 7,22-7,53 (m, 10H).
Exemplo 7 - Preparação do Composto 13a: 37 37
,vNHCOO£t CONPh2 12a
C
,'N02 Η ; Η CONPhí 1a H H CONPh2 13a A um balão de três tubuladuras, equipado com um agitador, termómetro e entrada de azoto, adicionou-se sequencialmente la (100 g) , THF (600 ml), paládio a 10 % sobre carbono (50 % húmido, 35 g) e água (400 ml) . A mistura foi agitada durante aproximadamente 10 minutos à temperatura ambiente e a seguir foi aquecida até aproximadamente 50 °C. Ácido fórmico (70 ml) foi adicionado lentamente enquanto a temperatura era mantida entre 45 e 55 °C. A mistura de reacção foi agitada durante 4 horas a 45-55 °C. Quando a reacção foi considerada completa por HPLC, a mistura de reacção foi arrefecida até 20 °C e o pH foi ajustado até 1-2 com H2SO4 a 25 % (60 ml). THF (200 ml) foi adicionado à mistura de reacção, a qual foi então filtrada através de um bloco de Celite para remoção do catalisador. Uma solução mista de THF (300 ml), água (300 ml) e H2S04 a 25 % (5 ml) foi utilizada para lavar o balão e o catalisador, e foi filtrada através de Celite. A solução combinada contendo o Composto 12a foi transferida de volta para um balão limpo e a mistura foi arrefecida até uma temperatura inferior a 10 °C. O pH foi ajustado até aproximadamente 9 com NaOH a 25 % (30 ml) a uma temperatura inferior a 10 °C e NaCl (150 g) foi, então, acrescentado. A mistura foi aquecida até 20 °C e duas fases separaram-se. A fase aquosa foi extraida com THF (400 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de salmoura (40 g de NaCl em 200 ml de água) . A camada orgânica foi arrefecida até 5 °C e trietilamina (56 ml) foi adicionada. A seguir, adicionou-se lentamente cloroformato de etilo (23,6 ml) . A mistura foi aquecida até 20 °C e agitada durante 30 minutos. Após a reacção ter sido considerada completa, à mistura de reacção adicionou-se 200 38 ml de MTBE e 100 ml de água, seguido da adição lenta de 100 ml de H2SO4 a 25 %. As duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 200 ml de H2S04 a 12 %. A camada orgânica foi então concentrada e destilada azeotropicamente com etanol 2B e adicionou-se 250 ml de água a 70-80 °C. 0 Composto 13a precipitou em etanol-água, com inoculação a 55-65 °C. Após agitação durante 1 hora a 55-65 °C, adicionou-se 150 ml de água a esta temperatura, que foi mantida durante 1 hora. Após arrefecimento até 15-25 °C, a mistura foi agitada durante mais 3 horas a 15-25 °C e, em seguida, o produto foi filtrado e lavado com etanol-água. O produto foi seco a 50-60 °C dando um sólido branco pérola (86 g, rendimento de 85 %). P.f. 188,2 °C. *Η RMN (CDCI3) δ 7, 25-7, 55 (m, 10 H) , 4,89 (m, 1H) , 4,51 (sl, 1H), 4,09 (d, J = 6,98 Hz, 2H) , 3,49 (sl, 1H) , 2,41 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, 2H) , 1,96 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 1,83 (ddd, J = 13,5, 6,09, 2,51 Hz, 1H), 1,63
(m, 1H), 1,52 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 1,23 (m, 5H), 1,17 (q, J = 11,5 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 11,5 Hz, 1H) . MS (ESI) para M+H calcd. 491; Encontrado: 491.
Exemplo 8 - Preparação do Composto 14a:
A um balão de 3 tubuladuras de 250 ml equipado com um agitador, termómetro e um condensador de refluxo, adicionou-se 10 g de 13a (20,4 mmol) e THF (50 ml). A esta solução acrescentou-se uma solução aquosa de 5 % (p/p) de hidróxido de sódio (50 ml). A mistura de reacção foi então aquecida e agitada a 40 °C durante aproximadamente 4 horas. Quando a reacção de hidrólise foi considerada completa, tolueno (50 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a uma velocidade bastante rápida durante aproximadamente 10 39 minutos. A fase orgânica contendo o subproduto foi separada da fase aquosa contendo o produto. A fase orgânica foi reextraida com uma solução aquosa de NaOH a 5 % (50 ml). As soluções aquosas combinadas foram extraídas duas vezes com tolueno (2 x 50 ml) e os extractos orgânicos foram descartados. À solução aquosa adicionou-se uma mistura de solvente de tolueno (25 ml) e THF (50 ml) . A mistura resultante foi arrefecida até 0-5 °C. Uma solução aquosa de ácido clorídrico 2 N (aproximadamente 59 ml) foi adicionada para ajustar o pH da mistura de -13 para 2,5 a 0-5 °C. A fase aquosa foi então separada da fase orgânica e extraída com uma mistura de solventes de tolueno (25 ml) e THF (50 ml). A fase orgânica e a solução de lavagem orgânica foram combinadas e diluídas com THF (50 ml). A mistura foi então concentrada à pressão atmosférica até um teor de humidade final <0,05 %, por destilações repetidas, se for necessário. 0 produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem adicional separação e purificação (contendo 6,80 g, rendimento de 99 %) . 1H-RMN (CD3CN) δ 9,72 (sl, 1H), 7,17-7,41 (Ph em tolueno), 5,45 (sl, 1H) , 4,68 (dt, J = 5,90, 16,0, 1H), 4,03 (q, J = 7,10 , 2H) , 3, 45-3,50 (m, 1H) , 2,50-2,65 (m, 2H) , 2,45 (dd, J = 5,64, 11,5, 1H) , 2,36 (metilo em tolueno), 1,83 (m, 4 protões), 1,34-1,50 (qt, J = 2,91, 11,0, 1H) 1,32 (d, J = 5,91, 3H) , 1,15-1,25 (m, 6 H), 0,95-1,05 (m, 2H) .
A uma solução de iV-óxido de 5-bromo-2-metilpiridina (10,0 g, 5,32 mmol) em acetato de etilo (50,0 ml) a 0 °C adicionou-se anidrido trifluoroacético gota a gota (9,8 ml, 6,92 mmol) e manteve-se a temperatura abaixo de 50 °C. No 40 fim da adição, a mistura foi aquecida a uma temperatura entre 75 e 80 °C e agitada durante pelo menos 1 h. Análise da mistura por HPLC indicou que a reacção estava completa quando a concentração de 5-bromo-2-N-óxido metilpiridina era <5 %.
Após estar completada, a mistura foi arrefecida até uma temperatura inferior 50 °C e MeOH (10,0 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida durante pelo menos lha 50 °C. A solução foi concentrada sob vácuo e MeOH foi removido por substituição com AcOEt (40,0 ml) e concentrado para um volume de 30 ml. Ao concentrado acrescentou-se tolueno (20,0 ml) e a solução foi arrefecida até -10 °C ao longo de 2 h. O sólido cristalino foi filtrado, lavado com tolueno frio e seco durante a noite sob vácuo a 35 °C para dar 10,1 g (63 %) de 36. P.f. 89-92 °C. RMN (DMSO-de) δ 4,56 (s, 2 H), 7,49 (d, 1 H) , 8,1 (dd, J = 2,3, 2,3 Hz, 1 H) , 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) .
Exemplo 10 - Preparaçao do Composto 16:
A. Preparaçao de 37:
Uma pasta de 36 (10,0 g, 33,1 mmol) em TBME (100 ml) foi tratada com uma solução de carbonato de potássio a 20 % (20 ml) e agitada à temperatura ambiente durante 1 h. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água. Removeu-se o TBME e a água por destilação atmosférica e destilação azeotrópica com acetonitrilo (100 ml) e concentrou-se sob vácuo até um volume de 40 ml. Uma titulação Karl Fischer foi realizada para confirmar a remoção de água (KF < 0,2). Ao concentrado de acetonitrilo adicionou-se cloreto de tionilo (3,2 ml, 43,7 mmol), gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de 45 °C. A mistura de 41 reacção foi então aquecida a 45 °C durante 2 h, altura em que uma análise por HPLC indicou que a reacção estava completa. A mistura de reacção foi arrefecida até 25 °C e extinta com áqua (20 ml), mantendo a temperatura abaixo de 40 °C. A mistura de reacção foi lentamente vertida numa mistura de carbonato de sódio a 20 % (40 ml) e tolueno (100 ml), agitou-se por 10 min e as camadas foram separadas. O extracto de tolueno foi concentrado sob pressão reduzida para um volume de aproximadamente 20 ml. A KF foi realizada para confirmar a remoção de água (KF <0,2). B. Preparação de 38 A um recipiente de reacção seco adicionou-se uma solução de bis(trimetilsilil)amida de litio 1,3 M em THF (51 ml, 66,2 mmol) e fosfito dietilico (13 ml, 101,6 mmol), mantendo a temperatura abaixo de 25 °C. A solução foi agitada a 25 °C durante pelo menos 1 h. A anterior solução 37 contendo tolueno foi adicionada ao longo de 1 h, e a mistura resultante foi agitada a 25 °C durante pelo menos 2 h, altura em que análises por HPLC indicaram que a reacção estava completa. A solução foi então extinta com cloreto de sódio a 5 % (50 ml) . A camada aquosa foi extraída com tolueno (50 ml). A camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida até um volume de aproximadamente 20 ml. Tolueno (80 ml) foi então adicionado e a solução foi lavada com uma solução de 20 % de carbonato de potássio para remover o fosfato dietilico como confirmado por ΧΗ RMN (<20 % molar) . A solução de tolueno foi então lavada com água e concentrada sob pressão reduzida para um volume de aproximadamente 40 ml de solução do Composto 38. C. Preparação de 16: A um recipiente de reacção adicionou-se carbonato de sódio (8 g, 75,5 mmol), 30 ml de água e agitou-se até dissolução. A esta solução adicionou-se ácido 3- fluorofenilborónico (6 g, 42,9 mmol) e Pd a 5 %/C húmido a 42 50 % (0,5 g). A anterior solução de tolueno do Composto 38 foi então adicionada e a mistura foi aquecida até 75 °C durante pelo menos 5 h, em cujo momento um ensaio de HPLC indicou reacção completa. Após estar completa, a mistura de reacção foi arrefecida até 25 °C e filtrada para remover o catalisador de Pd/C. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada e concentrada sob pressão reduzida até aproximadamente 20 ml. Heptano (20 ml) foi adicionado lentamente, cristais foram inoculados, e a mistura foi arrefecida até -10 °C durante 2 h. O sólido cristalino foi filtrado, lavado com hexano e seco durante a noite sob vácuo a 30 °C para dar 8 g (75 %). P.f. 61-63 °C. δ 1,3 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 3,42 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 4,1 (q, J = 7,08 Hz, 2H), 7,04-7,11 (m, 1H), 7,23-7,3 (m, 1H), 7,32-7,3 (m, 1H), 7,32 - 7,36 (m, 1H), 7,39-7,48 (m, 1H), 7,81 (ddd, J = 8,08, 2,3, 0,41 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,36, 1H) . 42 Exemplo 11 - Preparação do Composto 23a:
A um balão adicionou-se 21 g (124 mmol) de cloreto de 2-cloroclorobenzotiazol, 30 g de Kl, 150 ml de DMF, 2,7 g de Cul, 8,4 g de Pd(PPh3)4, 50 ml de Et3N e 118 ml de (R)-butinol protegido por THP. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A maior parte do solvente foi removido sob pressão reduzida. Adicionou-se água e o produto foi extraído com uma mistura de t-BuOMe e hexano. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada para dar um óleo. 0 óleo foi dissolvido em 250 ml de metanol e tratado com TsOH para a desprotecção. A mistura foi aquecida a 50 °C durante algumas horas. 0 pH foi ajustado a 7-8 com NaOH. A maior parte do solvente foi removido. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel, eluição com acetato de etilo/hexano dar 19,7 g de 23a (78 %) . 1R RMN (CDC13) δ 7, 98-7, 96 (m, 1H) , 7,76- 43 43 3,43 7,74 (Μ, 1Η), 7, 45-7,33 (m, 1H), 4, 82-4, 76 (m, 1H) , (d, J = 5,4 Hz , 1H), 1,55 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Exemplo 12 - Preparação do Composto 24a:
Seguiu-se o mesmo procedimento da preparação de 7a descrita anteriormente no Exemplo 4, começando com 15 g de 23a para dar, após purificação em coluna, 17 g de 24a. 1H RMN (CDC13) δ 7, 99-7,97 (m, 1H) , 7, 79-7, 77 (m, 1H) , 7,48-7,35 (m, 2H), 7,31 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,15 (sl, IH ), 5, 80-5, 74 (m, 2H) , 4, 72- 4,58 (m, 1H), 2, 82-2,65 (m, 2H), 2,50-2,05 (m, 4H), 1,61 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Exemplo 13 - Preparação do Composto 22a:
Seguiu-se o mesmo procedimento para a conversão de 7 a 2 (Exemplo 5) começando com 15 g de 24a para dar, após purificação em coluna, 17 g de produto. 1H RMN (CDCI3) δ 8, 18 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7, 98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7, 45- 7, 37 (m, 1H) , 7,32- -7, 28 (m, 1H) , 7, 24 (d, 15, 8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 11,8, 1,3 Hz, 1H) , 6 , 55- 6,40 (m, 1H), 6, 15- 6, 08 (m, 1H) , 6,00 1 (dd, J = 1 1,8, 8, , 2 H: z, 1H ), 5 ,76 (d, J = 15, 8 Hz, 1H) , (m, 1H) , 2,80 -2,65 (m, 2H) , 2,46-2,05 (m, 4H) , 1,50 (m, 3H) . Exemplo : L 4 - Preparaçao do Compos ;to 21a ' via reacçao de
Diels- Alder:
44
Seguiu-se o mesmo procedimento para a conversão de 2a a la do Exemplo 6, começando com 0,34 g de 22a. A razão exo:endo foi determinada por HPLC e por RMN como sendo 60:40.
Exemplo 15 - Preparação do Composto 19a: o
A um balão sob atmosfera de azoto adicionou-se 1,48 g do ácido nitro 6 e 9 ml de tolueno. A esta mistura acrescentou-se, gota a gota, 2,4 ml de Et3N para dissolver o sólido todo. À mistura arrefecida entre 0 e 5 °C, adicionou-se 0,9 ml de cloreto de pivaloilo e 30 mg de 4-dimetilaminopiridina (DMAP). A mistura resultante foi agitada a uma temperatura entre 0 e 5 °C durante 18 horas. A mistura de reacção foi vertida em 10 ml de água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaHCC>3 e água e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com hexano/EtOAc para dar 1,56 g de 19a (81 %) . 1H RMN (CDC13) δ 7,45- 7,31 (m, 6H), 6,28-6,18 (m, 1H) , 5,81 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,62 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4, 78-4, 68 (m, 1H), 3,88-3,70 (m, 2H), 2,52-2,15 (m, 4H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Exemplo 15 - Preparaçao do Composto 18a:
Λ O
A um reactor Parr de 100 ml adicionou-se 1,4 g de 19a, 25 ml de tolueno, 0,14 g de catalisador Lindlar (Alfa Chem), e 0,1 ml de quinolina. O reactor foi purgado 3 vezes com azoto e vácuo, cheio com hidrogénio a 20 psi. 0 reator foi agitado à temperatura ambiente durante 3,5 horas. A 45 mistura foi filtrada através de um bloco de Celite e lavada com tolueno. 0 filtrado foi lavado com 3x30 ml de solução de HC1 IN e 30 ml de salmoura. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada para dar a 1,36 g (97 %) de um óleo amarelo. 1H RMN (CDCI3) δ 7,45-7,10 (m, 7H), 6,41-6,31 (m, 1H), 6,28-6,15 (m, 2H), 5, 90-5, 78 (m, 2H) , 5,18 (s, 2H), (m, 1H), 2, 88-2, 70 (m, 2H), 2,50-2,15 (m, 6H), 1,41 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Exemplo 16 - Preparação do Composto 17a: (TdJBr 13a
1. So!^15C°C 2, DBU
3 ml de durante e °c A um balão adicionou-se 0,17 g de 18a xileno. A mistura foi aquecida a 150 aproximadamente 6 horas e arrefecida até 30-35 °C. À mistura arrefecida acrescentou-se 1,5 ml de DBU. A solução resultante foi aquecida até 30-35 °C durante 1 h para completar a epimerização do produto inicial trans na junção [6,5] ao produto cis. Gerou-se um total de quatro isómeros. A razão exo:endo da reacção de Diels-Alder era aproximadamente 78:22 e a razão α:β era aproximadamente 80:20. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado numa coluna de sílica gel para dar 0,082 g (48 %) do produto exo desejado e 0,025 g (15 %) do produto endo. Isómero exo (mistura α:β) : 1H RMN (CDCI3) δ 7, 45-7, 32 (m, 5H) , 5,51 (sl, 1H), 5,22-5,10 (m, 2H), 4,65 (sl, IH, isómero a), 4,46-4,30 (m, 2H), 3,37-3,30 (m, 1H), 3,14-3,09 (m, 1H, isómero β), 2,94-2,89 (m, 1H), 2,75-1,75 (m, 7H), 1,12 (d, J = 6,1 Hz, 3H, isómero a), 1,11 (d, J = 5,0 Hz, 3H, isómero (3) . Isómero endo: 1H RMN (CDCI3) δ 7, 40-7, 30 (m, 5H) , 5,80 (sl, 1H) , 5,25 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,58- 4,48 (m, 1H), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,35-3,25 (m, 1H), 3,06 (t, J = 5, 7 Hz, 1H) , 2, 95-2, 88 (m, 1H) , 2,65-2,50 (m, 2H), 2,40- 2,30 (m, 1H) , 46 46 6,5 Hz, 3H), 1,05-
2,28-2,20 (m, 1H), (m, 2H), 1,42 (d, J 0,95 (m, 1H).
Exemplo 17 - Preparação do Composto 20:
W/QHjí
a. pNHj 20 A um reactor Parr adicionou-se 0,47 g de 17a, 35 ml de acetato de etilo, e 0,51 g de Pt/C. O reactor foi purgado com azoto e vácuo 3 vezes, cheio com hidrogénio a 100 psi e vibrado durante aproximadamente 24 horas enquanto monitorizado por RMN. A mistura foi filtrada e lavada com metanol. O filtrado foi concentrado para dar 0,29 g de um sólido cor de cinza. 1H RMN (Ácido acético-d4) δ (α:β = 78:22) 4, 80-4,68 (m, 1H) , 3,78 (sl, 1H, isómero β), 3,41-3,28 (m, IH, isómero a), (m, 3H), 2,20-1,00 (m, 10H), 1,33 (d, J = 5,8 Hz, 3H). 47
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor da presente solicitação de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • JP 60643932 A [0001] • JP 60643927 A [0001] • JP 60644428 A [0001] • US 6063847 A [0002] [0005] [0048] • US 20030216437 A [0005] • US 20040192753 A [0005] • US 20040176418 A [0005]
Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • van den Heuvel, Marco et al. J.Org. Chem., 2004, vol. 69, 250-262 [0061]

Claims (9)

1 REIVINDICAÇÕES 1 Um composto seleccionado do grupo que consiste em: N02 o HO' S03Na HC^ SO^Na H Λ NO, HOOC NO, 10
2. Um processo para preparar o Composto 10
NO, cujo processo compreende: (a) fazer reagir acroleina com CH3NO2 na presença de uma base inorgânica num álcool Ci-Cs para produzir o Composto bruto 8: NO, H
O O 8; (b) fazer reagir o Composto bruto 8 com um bissulfito de metal para produzir o Composto 9:
9; (c) tratar o Composto 9 com um composto alquil Ci a Cg carbonilo e uma base de carbonato num sistema de solvente bifásico para produzir o Composto purificado 8; e 2 (d) fazer reagir o dito Composto purificado 8 com uma amina secundária e um ácido carboxílico num primeiro solvente para produzir o Composto 10. 3. 0 processo de acordo com a reivindicação 2, em que: a dita base inorgânica é seleccionada do grupo que consiste em LiOH, KOH, NaOH, Ca(OH)2, LÍ2CO3, Na2C03, K2C03, e Cs2C03; e/ou o dito álcool é seleccionado do grupo que consiste em metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol, t-butanol, pentanol, octanol, e misturas de 2 ou mais dos mesmos. 4. 0 processo de acordo com a reivindicação 2 ou 3, em que o dito bissulfito de metal é seleccionado do grupo que consiste em NaHS03, KHSO3, Na2S205, e K2S205. 5. 0 processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, em que: o dito composto alquil Ci a C6 carbonilo é seleccionado do grupo que consiste em acetaldeído, acetona, ácido glioxilico, e glioxilato; e/ou a dita base de carbonato é seleccionada do grupo que consiste em LÍHCO3, NaHCCb, KHCO3, Li2C03, Na2CC>3, e K2CC>3.
6. O processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, em que o dito sistema de solvente bifásico compreende água e um solvente imiscivel em água.
7. O processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, em que: a dita amina secundária é seleccionada do grupo que consiste em piperidina, pirrolidina, piperazina, dialquilaminas, e diarilalquilaminas, particularmente pirrolidina; e/ou 3 o dito ácido carboxilico é seleccionado do grupo que consiste em ácidos carboxilicos alifáticos e aromáticos, particularmente ácido benzóico. 8. 0 processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7, em que o dito primeiro solvente é seleccionado do grupo que consiste em CH2C12, clorobenzeno, t-butilmetiléter, e tolueno.
9. Um processo para preparar o Composto 10:
NO, cujo processo compreende: (a) fazer reagir acroleina com CH3N02 para produzir o Composto 8: N02 H ^ M
O 8; (b) fazer reagir o Composto 8 com Na2S205 para produzir o Composto 9: N02 HVV H0/NS03Na H HO S03Na 9; e (c) fazer reagir o Composto 9 com um ácido para produzir o Composto 10. 4
10. O processo de acordo com a reivindicação 9, em que o dito ácido é ácido glioxilico.
11. Um processo para preparar o Composto 6:
cujo processo compreende preparar o Composto 10 pelo processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 10 e converter o Composto 10 no Composto 6. 12. 0 processo de acordo com a reivindicação 11, em que a etapa de converter o Composto 10 no Composto 6 compreende fazer reagir o Composto 10 com reagente de Wittig ou com ácido malónico.
13. O processo de acordo com a reivindicação 11, em que a dita etapa de converter o Composto 10 no Composto 6 compreende as etapas de: (a) fazer reagir o Composto 10 com Ph3P=CHCOORs para produzir o Composto 6A: O
NOs e (b) hidrolisar o Composto 6A no Composto 6 por meio do tratamento do Composto 6A com um catalisador básico ou um catalisador ácido: 5
6, em que: Rg é alquilo ou arilalquilo Ci a Cio; o dito catalisador básico é preferentemente seleccionado do grupo que consiste em bases alcalinas de hidróxido, carbonato e fosfato; e o dito catalisador ácido é preferentemente seleccionado do grupo que consiste em ácidos minerais e orgânicos. 14. 0 processo de acordo com a reivindicação 11, em que a dita etapa de converter o Composto 10 no Composto 6 compreende fazer reagir o Composto 10 com ácido malónico num segundo solvente, em que o dito segundo solvente é preferentemente seleccionado do grupo que consiste em solventes halogenados, solventes aromáticos e solventes que contêm azoto, particularmente do grupo que consiste em piridina e tolueno.
15. O processo de acordo com a reivindicação 14, que compreende ainda a utilização de um catalisador à base de azoto para acelerar a reacção, em que o dito catalisador à base de azoto é seleccionado do grupo que consiste em piperidina, pirrolidina, piperazina, piridina, e trietilamina.
PT10001844T 2005-01-14 2006-01-12 Sínteses exo- e diastereosselectivas de análogos da himbacina PT2206697E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64446405P 2005-01-14 2005-01-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2206697E true PT2206697E (pt) 2012-01-10

Family

ID=36168544

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT10001844T PT2206697E (pt) 2005-01-14 2006-01-12 Sínteses exo- e diastereosselectivas de análogos da himbacina
PT06718069T PT1848705E (pt) 2005-01-14 2006-01-12 Sínteses exo- e diastereo-selectivas de análogos da himbacina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT06718069T PT1848705E (pt) 2005-01-14 2006-01-12 Sínteses exo- e diastereo-selectivas de análogos da himbacina

Country Status (22)

Country Link
US (4) US7605275B2 (pt)
EP (4) EP2196454B1 (pt)
JP (3) JP4681616B2 (pt)
CN (2) CN102757423B (pt)
AR (1) AR056919A1 (pt)
AT (2) ATE530516T1 (pt)
CA (2) CA2875768C (pt)
CY (2) CY1109896T1 (pt)
DE (1) DE602006012450D1 (pt)
DK (2) DK1848705T3 (pt)
ES (3) ES2374379T3 (pt)
HK (1) HK1108893A1 (pt)
HR (2) HRP20100218T1 (pt)
ME (1) ME01967B (pt)
MX (1) MX2007008665A (pt)
PL (2) PL2206697T3 (pt)
PT (2) PT2206697E (pt)
RS (2) RS51315B (pt)
SG (2) SG192505A1 (pt)
SI (2) SI1848705T1 (pt)
WO (1) WO2006076415A2 (pt)
ZA (1) ZA200706711B (pt)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7488742B2 (en) * 2000-06-15 2009-02-10 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
US7772276B2 (en) 2005-01-14 2010-08-10 Schering Corporation Exo-selective synthesis of himbacine analogs
CA2594741A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Schering Corporation Synthesis of himbacine analogs
EP2196454B1 (en) 2005-01-14 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Exo-and diastereo-selective syntheses of himbacine analogs
EP1971336A2 (en) * 2005-12-22 2008-09-24 Shering Corporation Thrombin receptor antagonists as phophylaxis to complications from cardiopulmonary surgery
AR061727A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Schering Corp Sintesis de dietil [[ 5- ( 3-fluorofenil) -piridin -2il] metil] fosfonato
WO2008005344A2 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Schering Corporation Synthesis of 3-(5-nitrocyclohex-1-enyl) acrylic acid and esters thereof
WO2008076316A2 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Schering Corporation Bisulfite purification of an alpha-keto amide
AU2008310956B2 (en) 2007-10-08 2014-08-07 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mTOR inhibitors
CN101910148B (zh) * 2007-10-24 2014-06-04 默沙东公司 制备十二氢-萘并-呋喃基-氨基甲酸酯中间体的高纯度合成方法
JP5945593B2 (ja) * 2011-06-21 2016-07-05 ブルースター・シリコーンズ・フランス・エスアエス ヒドロシリル化反応抑制剤及び安定な硬化性シリコーン組成物を調製するためのその使用
CN105330689B (zh) * 2014-08-08 2018-08-17 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 制备Himbacine类似物中间体的制备方法
CN105985303B (zh) * 2015-02-13 2020-08-14 上海彩迩文生化科技有限公司 抗凝血剂的制备方法、中间体及其制备方法
CN105348241B (zh) * 2015-12-11 2017-09-05 南京华威医药科技开发有限公司 一种硫酸沃拉帕沙中间体的合成方法
US11247940B2 (en) 2016-10-26 2022-02-15 The Regents Of The University Of California Efficient integration of manufacturing of upcycled concrete product into power plants
CN106749138B (zh) * 2016-12-07 2019-08-16 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种硫酸沃拉帕沙中间体醛的制备方法
CN106866450B (zh) * 2017-01-13 2019-01-11 阜阳欣奕华材料科技有限公司 硫酸沃拉帕沙中间体的制备方法
CN108658910B (zh) * 2017-03-29 2020-11-03 北京新领先医药科技发展有限公司 一种沃拉帕沙中间体1-α的制备方法
US20190224275A1 (en) 2017-05-12 2019-07-25 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Protocol for treatment of lupus nephritis
WO2019006352A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 The Regents Of The University Of California CO2 MINERALIZATION IN PRODUTED AND INDUSTRIAL EFFLUENT WATER BY PH CHANGE CARBONATION
US11339094B2 (en) 2017-08-14 2022-05-24 The Regents Of The University Of California Mitigation of alkali-silica reaction in concrete using readily-soluble chemical additives
WO2019057946A1 (en) 2017-09-25 2019-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag MULTI-CYCLIC AROMATIC COMPOUNDS AS D-FACTOR INHIBITORS
US11384029B2 (en) 2019-03-18 2022-07-12 The Regents Of The University Of California Formulations and processing of cementitious components to meet target strength and CO2 uptake criteria

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID24726A (id) * 1997-11-25 2000-08-03 Schering Corp Antagonis-antagonis reseptor trombin
US6063847A (en) * 1997-11-25 2000-05-16 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
EP1075480B1 (en) * 1998-05-05 2004-05-19 Eli Lilly And Company Purification of carboxaldehyde
US7488742B2 (en) * 2000-06-15 2009-02-10 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
US20040192753A1 (en) 2000-06-15 2004-09-30 Samuel Chackalamannil Methods of use of thrombin receptor antagonists
PE20020235A1 (es) * 2000-06-15 2002-04-02 Schering Corp Derivados de nor-seco himbacina como antagonistas de los receptores de trombina
US7235567B2 (en) 2000-06-15 2007-06-26 Schering Corporation Crystalline polymorph of a bisulfate salt of a thrombin receptor antagonist
US8124625B2 (en) * 2001-09-14 2012-02-28 Shionogi & Co., Ltd. Method of enhancing the expression of apolipoprotein AI using olefin derivatives
ATE525378T1 (de) * 2001-10-18 2011-10-15 Schering Corp Himbacinanaloga als thrombinrezeptorantagonisten
CA2482858C (en) 2002-04-16 2010-11-30 Schering Corporation Tricyclic thrombin receptor antagonists
CA2567981C (en) * 2004-05-28 2010-08-31 Schering Corporation Constrained himbacine analogs as thrombin receptor antagonists
CA2594741A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Schering Corporation Synthesis of himbacine analogs
US7772276B2 (en) * 2005-01-14 2010-08-10 Schering Corporation Exo-selective synthesis of himbacine analogs
US7541471B2 (en) * 2005-01-14 2009-06-02 Schering Corporation Synthesis of himbacine analogs
EP2196454B1 (en) 2005-01-14 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Exo-and diastereo-selective syntheses of himbacine analogs

Also Published As

Publication number Publication date
CN102757423B (zh) 2016-04-20
WO2006076415A2 (en) 2006-07-20
HK1108893A1 (en) 2008-05-23
EP1848705A2 (en) 2007-10-31
DK1848705T3 (da) 2010-06-14
ME01967B (me) 2012-08-31
US7605275B2 (en) 2009-10-20
US20060247450A1 (en) 2006-11-02
US20120296093A1 (en) 2012-11-22
US20090281321A1 (en) 2009-11-12
DK2206697T3 (da) 2012-02-13
HRP20100218T1 (hr) 2010-05-31
HRP20110963T1 (hr) 2012-01-31
JP2008526972A (ja) 2008-07-24
EP2206697B1 (en) 2011-10-26
EP2196454A3 (en) 2010-09-22
SI1848705T1 (sl) 2010-06-30
AR056919A1 (es) 2007-11-07
CN101193880B (zh) 2012-08-22
JP4681616B2 (ja) 2011-05-11
SG192505A1 (en) 2013-08-30
ATE458726T1 (de) 2010-03-15
EP2206697A1 (en) 2010-07-14
JP2013177407A (ja) 2013-09-09
CA2594871A1 (en) 2006-07-20
RS51315B (sr) 2010-12-31
EP2196468B1 (en) 2013-04-10
JP2011098967A (ja) 2011-05-19
DE602006012450D1 (de) 2010-04-08
CA2875768C (en) 2018-03-06
ZA200706711B (en) 2014-01-29
US8258319B2 (en) 2012-09-04
WO2006076415A3 (en) 2006-11-16
ATE530516T1 (de) 2011-11-15
CA2875768A1 (en) 2006-07-20
EP2196468A1 (en) 2010-06-16
RS52117B (en) 2012-08-31
EP2196454B1 (en) 2014-08-27
EP2196454A2 (en) 2010-06-16
SI2206697T1 (sl) 2012-02-29
JP5388231B2 (ja) 2014-01-15
PL1848705T3 (pl) 2010-07-30
MX2007008665A (es) 2008-03-04
US20110251392A1 (en) 2011-10-13
JP5911447B2 (ja) 2016-04-27
ES2374379T3 (es) 2012-02-16
CY1112371T1 (el) 2015-12-09
PT1848705E (pt) 2010-05-10
PL2206697T3 (pl) 2012-03-30
CN102757423A (zh) 2012-10-31
ES2412981T3 (es) 2013-07-15
CA2594871C (en) 2015-04-07
ES2339696T3 (es) 2010-05-24
US8618314B2 (en) 2013-12-31
US7989653B2 (en) 2011-08-02
EP1848705B1 (en) 2010-02-24
CN101193880A (zh) 2008-06-04
CY1109896T1 (el) 2014-09-10
SG158888A1 (en) 2010-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2206697E (pt) Sínteses exo- e diastereosselectivas de análogos da himbacina
ES2360721T3 (es) Síntesis de análogos de himbacina.
CZ2016627A3 (cs) Způsob přípravy (7-fenoxy-4-hydroxy-1-methylisochinolin-3-karbonyl)glycinu (roxadustatu) a jeho intermediátů založený na souběžném otevírání oxazolového kruhu, štěpení etheru a tvorbě iminu
CA3030551A1 (en) Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides
BR112015015880B1 (pt) Processos de produção de um composto e compostos
JP6894445B2 (ja) アミノチオールエステル化合物およびその塩の製造方法
Kondratyuk et al. Reaction of diethyl 1-acylamino-2, 2-dichloroethenylphosphonates with amino acids esters
EP3658537A1 (en) Process for the preparation of glycopyrrolate tosylate
WO2021130163A1 (en) A process for the synthesis of melphalan
RU2311419C1 (ru) Способ получения фармакопейного бис(1-винилимидазол)цинкдиацетата
PT1581475E (pt) Síntese de (r)- e (s)-aminocarnitinas e de seus derivados a partir dos ácidos d- e l-aspártico
WO2018021517A1 (ja) ４－アルコキシ－３－トリフルオロメチルベンジルアルコールの製造方法
JP2006001882A (ja) Ｏ−置換チロシン化合物の製造方法
JP4156739B2 (ja) モノアシルピペラジン誘導体の製造方法
JPS63501720A (ja) シクロペンタンカルボン酸誘導体の合成法
JP2006315967A (ja) ジヒドロベンゾフラン誘導体又はクロマン誘導体の光学分割方法
JP2004131418A (ja) ２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンの製造方法