JP6894445B2 - アミノチオールエステル化合物およびその塩の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、アミノチオールエステル化合物およびその塩の製造方法に関する。

そのような化合物の製造方法は、特に、特許文献１に記載される。

しかし、上記方法の第１工程は、その供給が不確実な３−クロロ−３−メチルブト１−インを含む。さらに、市販品の純度は様々であり、特に収率の観点で、反応連鎖の残りの部分に影響を与える可能性がある。さらに、この第１工程の精製工程は大規模に転置することが困難であり、この第１工程の生成物は精製工程を一層困難にする傾向がある。

この方法の第２工程は、毒性生成物である硫化カルボニル（ＣＯＳ）を使用し、その供給量は国によって不確実に依存することになる。

したがって、従来技術の欠点を解決する方法を提供することが必要である。

米国特許出願公開第２００３／０１８１４４３号明細書

本発明の目的は、特にＣＯＳを使用しないことによって毒性生成物の実装を制限しながら、アミノチオールエステル化合物およびその塩の製造方法を提供することである。

本発明の他の目的は、供給の問題を示さない試薬を用いる方法、特に市販の３−クロロ−３−メチルブト−１−インを使用しない方法を提供することである。

本発明の他の目的は、生成物および試薬が、本方法の種々の工程の間に、特に精製の間に、容易に昇華しそうにない方法を提供することである。

他の目的は、以下の説明を読むことによって明らかになるであろう。

これらの目的は、式（Ｉ）の化合物

（式中、Ｘ^１およびＸ^２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル、フェニル、ベンジルの中から選択され、またはＸ^１およびＸ^２は、それらを結合している窒素原子と共に、ヘテロ環、特に、ピペリジンまたはモルホリンを形成する）の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）の化合物を無機酸または有機酸と反応させる工程と、

ｂ）工程ａ）で得られた化合物を塩基と反応させる工程と、
ｃ）工程ｂ）で得られた化合物をＣＯ_２と反応させる工程と、
ｄ）工程ｃ）で得られた化合物をアルキルクロロホルメート、すなわち、工程ｃ）で得られた化合物と共に酸ハロゲン化物を形成する可能性のある試薬、または工程ｃ）で得られた化合物と共に混合酸無水物（ａｎｈｙｄｒｉｄｅ ｍｉｘｔｅ）を形成する可能性のある試薬、と反応させる工程と、
ｅ）工程ｄ）で得られた化合物をＳＭｅ⁻陰イオン前駆体化合物と反応させる工程と、
を含む、方法を提案する本発明によって達成される。

この方法の工程は、中間体生成物を精製および単離することなく、実施することができる。以下で説明するように、中間体精製を実施して、特に次の工程の収率を改善することができる。

本発明の文脈において、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル基は、特に明記しない限り、１〜７個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状の脂肪族炭化水素基を意味すると理解される。１〜３個の炭素原子を含むアルキル基は、好ましくは標的化される。「分枝状」とは、１つ以上のアルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルが直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、２，２−ジメチルブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、特に、メチルが挙げられる。

特に、式（Ｉ）の化合物のＸ^１およびＸ^２は、同一であっても異なっていてもよく、メチル、フェニルおよびベンジルから選択され、Ｘ^１またはＸ^２の少なくとも１つがメチルであるか、またはＸ^１およびＸ^２がそれらを結合している窒素原子と共にピペリジンまたはモルホリン環を形成する。

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、
・Ｓ−メチル４−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ペンタ−２−インチオエート、
・Ｓ−メチル４−［ベンジル（メチル）アミノ］−４−メチルペント−２−インチオエート、
・Ｓ−メチル４−メチル−４−［メチル（フェニル）アミノ］ペンタ−２−インチオエート、
・Ｓ−メチル４−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ペンタ−２−インチオエート、
・Ｓ−メチル４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−インチオエート、
・Ｓ−メチル４−（ジヘプチルアミノ）−４−メチル−ペンタ−２−インチオエート、および／または、
・Ｓ−メチル４−［ヘプチル（メチル）アミノ］−４−メチル−ペンタ−２−インチオエート、
から選択される。

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ−メチル４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−インチオエートである。

本発明による式（ＩＩ）の化合物は、任意に塩化された形態で、当業者に公知の任意の方法によって得ることができる。特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、３−クロロ−３−メチルブト−１−インと式Ｘ^１Ｘ^２ＮＨの化合物との反応によって得ることができる。このような反応は、特にＨｅｎｎｉｏｎら，ＪＡＣＳ，１９６０，４９０８〜４９１２に記載され、本明細書中に参考として援用されている。この実施形態において好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、３−クロロ−３−メチルブト−１−インとＸ^１Ｘ^２ＮＨとを水性媒体中で反応させる工程ａ１）によって得られる。好ましくは、この工程ａ１）は、３−クロロ−３−メチルブト−１−インのモル数に対して１〜３当量のＸ^１Ｘ^２ＮＨで行われる。好ましくは、工程ａ１）は、０〜５０℃、好ましくは１０〜４０℃、好ましくは室温、すなわち２０〜２５℃の温度で実施される。工程ａ１）で得られた化合物は、工程ａ）におけるその実施前に精製することができる。特に、精製は、１回以上の濾過、例えば、１回または２回〜１０回の連続した濾過、好ましくは２回〜５回の連続した濾過、例えば４回の濾過からなることができる。この実施形態において、３−クロロ−３−メチルブト−１−インは、市販されているものを用いるか、または銅触媒の存在下で、２−メチルブト−３−イン−２−オールを鉱酸、好ましくは塩酸と反応させる工程ａ０）によって得ることができる。好ましくは、工程ａ０）において、酸は、２−メチルブト−３−イン２−オールのモル数に対して３〜１０当量、好ましくは５当量の量で使用される。好ましくは、工程ａ０）は、塩化カルシウム（例えば、ＣａＣｌ_２）、塩化銅（例えば、ＣｕＣｌ_２またはＣｕＣｌ、好ましくはＣｕＣｌ_２）およびＣｕの存在下で実施できる。好ましくは工程ａ０）において、塩化カルシウムは、２−メチルブト−３−イン２−オールのモル数に対して０．１〜１、好ましくは０．２〜０．７当量の割合で使用されることができる。好ましくは工程ａ０）において、塩化銅は、２−メチルブト３−イン−２−オールのモル数に対して０．１〜１、好ましくは０．２〜０．７当量の割合で使用される。好ましくは、工程ａ０）において、Ｃｕは触媒量で、特に２−メチルブト−３−イン−２−オールのモル数に対して０．００５〜０．１、好ましくは０．００７〜０．０５当量の割合で使用される。好ましくは、工程ａ０）は−７８℃〜１０℃、好ましくは−５０℃〜０℃の温度で実施される。

本発明の他の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、触媒の存在下、特に銅の存在下で、２−メチル−３−ブチン−２−オールのアセテートまたはホスフェートと式ＮＨＸ^１Ｘ^２の化合物との反応によって得られる。そのような反応は、特に、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，２２８２〜２２８４に記載されている。この実施形態において、出発化合物は、式Ｈ−Ｃ＝Ｃ（Ｍｅ）_２−ＯＲの化合物であり、式中、ＲはＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２またはＯＡｃを表す。好ましくは、その反応は、塩化銅、特にＣｕＣｌの存在下で行われる。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９５７，２２，８４０〜８４３．に記載されているように、１，１−ジメチルプロパルギルアミン（市販）のジメチル化、特に水性パラホルムアルデヒドの存在下でのギ酸によるジメチル化によって得ることができる。

工程ａ）は、好ましくは、溶媒の存在下で実施され、溶媒は、無機酸または有機酸を可溶化するが、工程ａ）の間に形成された生成物を可溶化しない溶媒から選択される。例えば、溶媒は、特にメタノール、イソプロパノールのようなアルコール、ジオキサンおよびエーテルから選択することができる。好ましくは、溶媒はジオキサンである。

好ましくは、工程ａ）において、無機または有機酸を溶媒中の溶液に導入し、溶液は好ましくは１〜３モル当量の酸を含む。

好ましくは、工程ａ）において、無機酸は、塩酸、リン酸、硝酸、硫酸から選択され、好ましくは塩酸である。

好ましくは、工程ａ）において、有機酸は、カルボン酸、スルホン酸から選択される。

好ましくは、工程ａ）において、酸は無機酸であり、好ましくは塩酸である。

好ましくは、工程ａ）は０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃の温度で実施される。

工程ａ）で得られた塩は、特にＨｅｎｎｉｏｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７，７９，２１４２〜２１４５．で規定された状況の下で、特に濾過、次いで再結晶により、精製される。好ましくは、塩は再結晶により精製され、好ましくはエステルとアルコールの混合物から精製され、特に酢酸エチルとエタノールとの混合物中で精製される。

有利には、工程ａ）は、昇華しない塩の形態の生成物を得ることを可能にし、従って、先行技術の欠点を克服することを可能にする。

工程ｂ）で使用される塩基は、真のアルキンを脱プロトン化するために当業者に公知の塩基から選択することができる。好ましくは、塩基は、２５よりも大きいｐＫａを有する塩基から選択される。好ましくは、工程ｂ）において使用される塩基は、リチウムまたはマグネシウム塩基から選択され、好ましくは、塩基はブチルリチウムまたはヘキシルリチウムから選択される。好ましくは、塩基はブチルリチウムであり、より詳細には、ｎ−ブチルリチウムである。

好ましくは、使用される塩基の量は、工程ａ）で得られた塩のモル数に対して１．５〜４当量、好ましくは１．５〜２．５当量である。好ましくは、本発明による式（ＩＩ）の化合物をそのまま使用する場合、使用される塩基の量は１．５当量であり、一方、本発明による式（ＩＩ）の化合物を塩の形態で使用する場合、使用される塩基の量は２．５当量である。

塩基の添加は発熱反応である。したがって、塩基を０℃未満の温度、好ましくは−７８〜０℃、好ましくは−７８〜−５０℃の温度で添加することが好ましく、一方、添加後、温度をもはや制御することができなくなり、反応媒体は好ましくは０℃まで上昇してもよい。

工程ｂ）は、特にテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから選択されるエーテルから選択される溶媒の存在下で行うことができる。好ましくは、溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。

好ましくは、工程ｃ）へのＣＯ_２の添加は、反応媒体にＣＯ_２をバブリングすることによって、またはドライアイスを反応媒体に添加することによってｉｎ ｓｉｔｕでＣＯ_２ガスを生成することによって行われ得る。ＣＯ_２は、好ましくは、特に、ドライアイスがＣＯ_２ガスのｉｎ ｓｉｔｕ製造に使用される場合に、大過剰で使用され、添加されたドライアイスの量は、工程ｂ）において得られるアミン化合物の重量の１〜５０倍である。

工程ｃ）におけるＣＯ_２の添加（バブリングまたはドライアイスによる）は、温度の上昇を伴う。したがって、好ましくは、ＣＯ_２は、０℃未満の温度、好ましくは−７８〜０℃、好ましくは−７８〜−５０℃の温度で添加することが好ましく、一方、添加後、温度をもはや制御することができなくなり、反応媒体は好ましくは０℃まで上昇してもよい。

有利には、工程ｃ）で得られた生成物は、当業者に公知の任意の方法によって精製することができる。精製工程は、塩基を捕捉するためにメタノールを添加すること、塩形態の生成物を単離するために無機酸、特にＨＣｌを添加すること、または塩基を捕捉するための水またはメタノール添加し、次いでそのようにして形成された生成物を沈殿させる溶媒を添加することを含み、溶媒は、特に、アセトニトリル、またはメタノールから選択され、好ましくはアセトニトリルであり、そのようにして得られた反応媒体の濾過が行われる。この精製工程では、工程ｃ）の生成物は濾過の滞留物（ｒｅｔｅｎｔａ）中にある。他の精製方法は、メタノールの添加によって塩基をクエンチングした後に塩酸を形成することである。これらの方法は、当業者に周知である。

工程ｄ）の目的は、工程ｃ）で得られた化合物の酸機能を活性化することである。

好ましくは、工程ｄ）において実施されるアルキルクロロホルメートは、少なくとも１つの二重結合を含み得る炭素数１〜６のアルキルを有する。好ましくは、メチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、イソプレニルクロロホルメート、ｔｅｒｔ−ブチルクロロホルメートまたはイソブチルクロロホルメート、好ましくはイソブチルクロロホルメートである。

当業者は、工程ｃ）で得られた化合物と共に混合酸無水物または酸ハロゲン化物を形成することができる試薬を決定することができる。

好ましくは、工程ｃ）で得られた化合物と共に混合酸無水物を形成することができる試薬は、酸塩化物、例えば塩化ピバロイルから選択される。

好ましくは、工程ｃ）で得られた化合物と酸ハロゲン化物を形成することができる試薬は、工程ｃ）で得られた化合物と酸塩化物または酸臭化物を形成することができる反応物から選択され、例えば、ＳＯＣｌ_２、ＣＯＣｌ_２、ＰＣｌ_３、ＰＣｌ_５、ＰＢｒ_３またはＰＰｈ_３Ｂｒ_２の中から選択される。

工程ａ）で得られ、工程ｄ）で実施される化合物と共に混合酸無水物または酸ハロゲン化物を形成する可能性のある試薬であるアルキルクロロホルメートの量は、工程ｃ）で得られた化合物のモル数に対して１〜３、好ましくは１〜２当量であり得る。

好ましくは、工程ｄ）は、アルキルクロロホルメートを用いて行われる。

好ましくは、工程ｄ）は−７８℃〜５０℃、好ましくは−０〜２５℃の温度で実施される。

工程ｃ）の生成物が精製されない場合、工程ｄ）において追加の溶媒は添加されない。逆の場合、工程ｄ）は、特に工程ｂ）について記載されたものから選択された溶媒、特にＴＨＦの存在下で実施することが好ましい。

好ましくは、本発明の文脈において、ＳＭｅ⁻陰イオン前駆体化合物は、特に反応媒体中または塩基の存在下でＳＭｅ⁻陰イオンを生成することができる化合物である。これらの化合物は、特に、式ＸＳＭｅの塩（式中、Ｘがアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばＮａ）、メチルメルカプタン、または（ＳＭｅ）_２から選択される。メチルメルカプタンまたは（ＳＭｅ）_２が使用される場合、塩基、特にｐＫａが１４より大きい塩基、例えばナトリウム、アルコラート（例えばナトリウムアルコキシド、例えばナトリウムエタノレート）、エチレート、メチレート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどを反応媒体に添加することが必要である。好ましくは、工程ｅ）において、ＳＭｅ⁻陰イオン前駆体化合物は、Ｘがアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはＮａＳＭｅを表す式ＸＳＭｅの化合物から選択される。工程ｅ）において、ＮａＳＭｅは粉末または水中の溶液として使用することができる。ＳＭｅ⁻陰イオン前駆体化合物は、特に、工程ｄ）で得られた化合物のモル数に対して１〜３当量、好ましくは１〜２当量のＳＭｅ⁻陰イオンを得るために使用される。

好ましくは、工程ｅ）は０〜５０℃、好ましくは室温（２０〜２５℃）の温度で実施される。

好ましくは、本発明の方法は以下の工程、
ａ０）任意に、銅触媒の存在下で、２−メチルブト−３−イン−２−オールを無機酸、特に塩酸と反応させる工程、
ａ１）任意に、工程ａ０）が実施されている場合に、必要に応じて工程ａ０）において得られた３−クロロ−３−メチルブト−１−インをＸ^１Ｘ^２ＮＨと水性媒体中で反応させる工程、
ａ）必要に応じて工程ａ１）で得られた、または市販の式（ＩＩ）の化合物を無機酸、好ましくはＨＣｌと反応させる工程、

ｂ）工程ａ）で得られた化合物を塩基、好ましくはアルキルリチウム、好ましくはブチルリチウム、より特にｎ−ブチルリチウムと反応させる工程、
ｃ）工程ｂ）で得られた化合物をＣＯ_２と反応させる工程、
ｄ）工程ｃ）で得られた化合物をアルキルクロロホルメート、好ましくはイソブチルクロロホルメートと反応させる工程、
ｅ）工程ｄ）で得られた化合物をＳＭｅＮａと反応させる工程、
を含む。

上述の様々な工程の具体的かつ好ましい特性、特に温度、試薬の量などもこの好ましい処理の説明に適用する。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の塩の製造方法に関し、
方法は、
ｉ）本発明の方法による式（Ｉ）の化合物を製造する工程、
ｉｉ）工程ｉ）で得られた化合物を所望の塩に対応する酸と反応させる工程、
を含む。

好ましくは、工程ｉｉ）は、アルコールまたはアルコールとエーテルとの混合物の存在下で実施される。アルコールは、好ましくは、エタノール、メタノールおよびイソプロパノールから選択される。好ましくは、エーテルは、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジイソ−プロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび酢酸エチルから選択される。好ましくは、溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。好ましくは、エーテルは使用されるアルコールに対応する。好ましくは、アルコールはエタノールであり、エーテルはジエチルエーテルである。

得られた化合物は、好ましくは濾過され、例えばアルコール、特にイソプロパノール中での再結晶により精製され得る。

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ^１およびＸ^２がメチルを表す化合物であるＤＩＭＡＴＥである。ＤｉｍａｔｅまたはＳ−メチル４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−イルチオエート（ＣＡＳ番号３５０２２９−２９−７、分子量：１８５．２９ｇ．ｍｏｌ^−１、式：Ｃ_９Ｈ_１５ＮＯＳ）は、式（ＩＡ）の化合物であり、

好ましくは、式（Ｉ）の化合物の塩はＤＩＭＡＴＥのフマル酸塩であり、工程ｉｉ）で使用される酸はフマル酸である。

好ましくは、工程ａ０）は、以下の反応スキームに対応する。

好ましくは、工程ａ１）は、以下の反応スキームに対応する。

好ましくは、工程ａ）は、以下の反応スキームに対応する。

好ましくは、工程ｂ）は、以下の反応スキームに対応する。

好ましくは、工程ｃ）は、以下の反応スキームに対応する。

好ましくは、工程ｄ）は、以下の反応スキームに対応する。

好ましくは、工程ｅ）は、以下の反応スキームに対応する。

好ましくは、工程ｉｉ）は、以下の反応スキームに対応する。

本発明を非限定的な実施例によって説明する。

実施例１：Ｓ−メチル４−（ジメチルアミノ）−４−メチルペント−２−インチオエート（Ｄｉｍａｔｅ）およびそのフマル酸塩の製造
１．工程ａ０）
２２６．４ｇのＣａＣｌ_２（２．０４０ｍｏｌ）、２１９．７０ｇのＣｕＣｌ_２（１．６３４ｍｏｌ）および２．４４０ｇのＣｕ（０．０３８４ｍｏｌ）をフラスコに添加する。混合物を−２０℃に置く。１７７０ｍｌのＨＣｌ（５７．８ｍｏｌ）を３０分後に添加する。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌する。３００ｇの２−メチル−３−ブチン−２−オール（４ｍｏｌ）を−２０℃で４５分間かけて添加する。−２０℃で２時間３０分経過後、室温（２０〜２５℃）に戻し、混合物を静置し、相を分離し、有機相を１４０ｍｌの３７％ＨＣｌで６回、次に水で洗浄する。次いで、有機相を混合し、Ｋ_２ＣＯ_３で乾燥させ、次いで４０〜４５℃、３５０ｍｂａｒで、Ｋ_２ＣＯ_３で蒸留する。２６８ｇの３−クロロ−３−メチルブト−１−インが得られる（収率６０％）。

２．工程ａ１）
工程ａ０）で得られた２６８ｇの化合物（２．６１ｍｏｌ）を、４７６ｍｌのジメチルアミン（水溶液中４０ｗｔ％）（９．４１ｍｏｌ）を含むフラスコに添加する。室温で１６時間反応させた後、反応媒体を濾過し、得られた濾液を混合し、次いで濾過し、この工程をさらに２回繰り返す。１５６．５ｇのアミンが得られた（収率５３．８％）。

３．工程ａ）
工程ａ１）で得られた１５６．５ｇのアミンを７倍量のジオキサンおよび３倍量のジオキサンＨＣｌ ６．５Ｍに溶解する。反応の終わりに周囲温度で塩を濾過し、ジオキサンで洗浄し、次いでＥｔＯＨ／ＡｃＯＥｔ混合物（７０／３０ ８容量）から再結晶する。１４６ｇのアミン塩が得られた（収率３７．８％）。

４．工程ｂ）、ｃ）、ｄ）およびｅ）
工程ａ）で得られた５００ｍｇの塩（０．００３３８６ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、５ｍｌのテトラヒドロフラン（０．０６ｍｏｌ）を含むフラスコに添加する。反応混合物を−７８℃に冷却する。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液３ｍｌを添加する。反応混合物を０℃にする。１ｇのＣＯ_２（０．０３ｍｏｌ）を０℃で（バブリングによって）加える。反応混合物を室温（２０〜２５℃）に到達させる。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、０．４８６ｍｌのイソブチルクロロホルメート（０．００３７２ｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温（２０〜２５℃）に到達させる。０．２８５ｇのＮａＳＭｅ（０．００４０６ｍｏｌ）を加える。室温（２０〜２５℃）で２０分後、水および酢酸エチルを添加する。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物（６００ｍｇ）を得る。得られた生成物を９／１〜７／３シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ溶離液を用いてシリカゲルで精製し、ＤＩＭＡＴＥを無色油状物として得た（１５７ｍｇ）（収率２５．０２％）。

５．工程ｉｉ）
１１．４ｇのフマル酸（０．０９８２１ｍｏｌ）を４５０ｍｌのエタノール（７．７ｍｏｌ）中に室温で溶解し、超音波処理により全て可溶化する。この溶液を、２５０ｍｌのエーテル（２．４ｍｏｌ）中の１９．２ｇのＤＩＭＡＴＥ（０．１０３６ｍｏｌ）の溶液に滴下する。３０分後、得られた混合物を濾過し、エーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、ＤＩＭＡＴＥのフマル酸塩を白色固体として得る（１９．１ｇ、収率６４．５％）。

工程ｅ）の最後で得られた化合物（ＤＩＭＡＴＥ）
・^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．４２（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ_３）_２），２．３１（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ_３）_２），２．３９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｓ）．
・^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１．３５（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ_３）_２），２．２０（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ_３）_２），２．３９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｓ）．
・^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１２．１（ＣＨ_３Ｓ）−２７．５（（ＣＨ_３）_２），４０．０（Ｎ（ＣＨ_３）_２），５４．７（Ｃ），８１．５（Ｃ），９４．７（Ｃ），１７５．８（ＣＯＳ）ｐｐｍ

工程ｉｉ）の最後で得られた化合物（ＤＩＭＡＴＥのフマル酸塩）
・^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１．３６（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ_３）_２），２．２１（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ_３）_２），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｓ），６．６３（ｓ，２Ｈ，＝ＣＨ），１３．１２ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ，ＣＯ_２Ｈ）．
・^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ＝１．７９（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ_３）_２），２．４６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｓ），２．９８（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ_３）_２），６．６８ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ，＝ＣＨ）．
・^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１２．３（ＣＨ_３Ｓ），２７．２（（ＣＨ_３）_２），３９．８（Ｎ（ＣＨ_３）_２），５４．７（Ｃ），８１．２（Ｃ），９５．４（Ｃ），１３４．１（＝ＣＨ），１６６．１（ＣＯ_２Ｈ），１７５．８（ＣＯＳ）ｐｐｍ

実施例２：Ｓ−メチル−４−［ヘプチル（メチル）アミノ］−４−メチル−ペンタ−２−イネチオエート
以下のアミン（式ＩＩの化合物）：Ｎ−（１，１−ジメチルプロプ−２−インイル）−Ｎ−メチル−ヘプタン−１−アミンを用いて、工程ａ０）〜ｅ）で詳述した手順を繰り返す。ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したＮ−メチルヘプタン−１−アミン（３．８４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）に、室温（２０〜２５℃）で、ジイソプロピルアミン（４．３ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（０．１５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（０．１５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および３−クロロ−３−メチルブト−１−イン（２．５４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）（実施例１で述べたようにして得た）を連続的に添加した。反応媒体を１６時間撹拌する。２５ｍＬの水を添加し、デカンテーションした後、水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。混合した有機相を１０％ＮＨ_４ＯＨ水溶液（２５ｍＬ）およびＮａＣｌの飽和水溶液（２５ｍＬ）で連続的に洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した後、残留物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置（１８Ｔｏｒｒ、オーブン温度：１００〜１５０℃）での減圧蒸留により精製する。２．１０ｇのＮ−（１，１−ジメチルプロプ−２−イニル）−Ｎ−メチル−ヘプタン−１−アミンを、収率４３％、無色油状物として得た。

・分子量＝１９５．３５
・化学式＝Ｃ_１３Ｈ_２５Ｎ
・^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．０８（ｓ，１Ｈ），２．３７−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．１８（ｍ，１０Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），０．９１−０．８０（ｍ，３Ｈ）．
・^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８６．２９（Ｃ），７０．７２（ＣＨ），５４．５９（Ｃ），５２．３６（ＣＨ_２），３６．２７（ＣＨ_３），３１．９５（ＣＨ_２），２９．３６（ＣＨ_２），２９．０５（ＣＨ_２），２８．４９（ＣＨ_３），２７．６１（ＣＨ_２），２２．６９（ＣＨ_２），１４．１４（ＣＨ_３）．
・ＥＳＩ−ＬＲＭＳ １９６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

最終生成物は、液体形態（遊離塩基）（０．１７６ｇ）で２５％の収率で、０．５１ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＮ−（１，１−ジメチルプロプ−２−インイル）−Ｎ−メチル−ヘプタン−１−アミンから得られる。

工程ｅ）の最後で得られた化合物（Ｓ−メチル４−［ヘプチル（メチル）アミノ］−４−メチル−ペンタ−２−インチオエート）
・^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．４２−１．２０（ｍ，１０Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
・^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７６．３８（Ｃ），９６．５０（Ｃ），８１．０３（Ｃ），５４．９８（Ｃ），５２．３９（ＣＨ_２），３６．３９，３１．８５（ＣＨ_２），２９．２５（ＣＨ_２），２８．７９（ＣＨ_２），２７．８１（２ＣＨ_３），２７．４１（ＣＨ_２），２２．６２（ＣＨ_２），１４．０９（ＣＨ_３），１２．４１（ＣＨ_３）．
・ＥＳＩ−ＬＲＭＳ ２７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例３：Ｓ−メチル４−（ジヘプチルアミノ）−４−メチル−ペンタ−２−インチオエートの調整
以下のアミン（式ＩＩの化合物）：Ｎ−（１，１−ジメチルプロプ−２−インイル）−Ｎ−ヘプチル−ヘプタン−１−アミンを用いて、工程ａ０）〜ｅ）に詳述した方法を繰り返す。
ＴＨＦ（４１ｍＬ）に溶解したＮ−ヘプチルヘプタン−１−アミン（５．２ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）に、室温（２０〜２５℃）で、ジイソプロピルアミン（３．５４ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（０．１２０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（０．１２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−３−メチルブト−１−イン（２．０８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）（実施例１で述べたようにして得た）を連続的に添加した。反応媒体を１６時間撹拌する。２５ｍＬの水を添加し、デカンテーションした後、水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。混合した有機相を１０％ＮＨ_４ＯＨ水溶液（２５ｍＬ）およびＮａＣｌの飽和水溶液（２５ｍＬ）で連続的に洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した後、残留物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置（１８Ｔｏｒｒ、オーブン温度：１００〜１５０℃）で減圧蒸留により精製する。１．５０ｇのＮ−（１，１−ジメチルプロプ−２−インイル）−Ｎ−ヘプチル−ヘプタン−１−アミンを、収率２７％、無色油状物として得た。

最終生成物は、液体形態（遊離塩基）（０．１８７ｇ）で２９％の収率で、０．５１ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）のＮ−（１，１−ジメチルプロプ−２−インイル）−Ｎ−ヘプチル−ヘプタン−１−アミンから得られる。

工程ｅ）の最後で得られた化合物（Ｓ−メチル４−（ジヘプチルアミノ）−４−メチル−ペンタ−２−インチオエート）
・^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７６．５０（Ｃ），９８．８１（Ｃ），８０．１８（Ｃ），５４．８０（Ｃ），５１．２１（ＣＨ_２），３１．９４（ＣＨ_２），３０．０５（ＣＨ_２），２９．２９（ＣＨ_２），２８．６１（ＣＨ_３），２７．４５（ＣＨ_２），２２．６７（ＣＨ_２），１４．１３（ＣＨ_３），１２．４１（ＣＨ_３）．
・ＥＳＩ−ＬＲＭＳ ３５４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

（付記）
（付記１）
式（Ｉ）の化合物

（式中、Ｘ^１およびＸ^２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル、フェニル、ベンジルの中から選択され、またはＸ^１およびＸ^２は、それらを結合している窒素原子と共に、ヘテロ環、特に、ピペリジンまたはモルホリンを形成する）の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）の化合物を無機酸または有機酸と反応させる工程と、

ｂ）工程ａ）で得られた化合物を塩基と反応させる工程と、
ｃ）工程ｂ）で得られた化合物をＣＯ_２と反応させる工程と、
ｄ）工程ｃ）で得られた化合物を、アルキルクロロホルメート、工程ｃ）で得られた化合物と共に酸ハロゲン化物を形成することができる試薬、または工程ｃ）で得られた化合物と共に混合酸無水物（ａｎｈｙｄｒｉｄｅ ｍｉｘｔｅ）を形成することができる試薬と反応させる工程と、
ｅ）工程ｄ）で得られた化合物をＳＭｅ⁻陰イオン前駆体化合物と反応させる工程と、
を含む、方法。

（付記２）
式（ＩＩ）の化合物が、３−クロロ−３−メチルブト−１−インをＸ^１Ｘ^２ＮＨと水性媒体中で反応させる工程ａ１）によって得られる、付記１に記載の方法。

（付記３）
工程ａ１）で得られた化合物を、１回以上の濾過、例えば、１回または２〜１０回の連続した濾過、好ましくは２〜５回の連続した濾過、例えば４回の濾過により精製する、付記２に記載の方法。

（付記４）
３−クロロ−３−メチルブト−１−インが、銅触媒の存在下で、２−メチルブト−３−イン−２−オールを塩酸と反応させる工程ａ０）によって得られる、付記２または３に記載の方法。

（付記５）
前記酸が、塩酸、リン酸、硝酸、硫酸から選択される無機酸であり、好ましくは塩酸である、付記１〜４のいずれか１つに記載の方法。

（付記６）
工程ｂ）の前記塩基が２５よりも大きいｐＫａを有し、好ましくは工程ｂ）において実施される前記塩基がリチウムまたはマグネシウムに基づく塩基から選択され、好ましくは塩基がブチルリチウムまたはヘキシルリチウムから選択される、付記１〜５のいずれか１つに記載の方法。

（付記７）
工程ｄ）は、
−少なくとも１つの二重結合を含み得る炭素数１〜６のアルキルを有するアルキルクロロホルメート、好ましくはメチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、イソプレニルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメートまたはイソブチルクロロホルメート、好ましくはイソブチルクロロホルメート、または、
−工程ｃ）で得られた化合物と共に酸塩化物から選択される混合酸無水物、例えば塩化ピバロイルを形成することができる試薬、または、
−工程ｃ）で得られた化合物と共にＳＯＣｌ_２、ＣＯＣｌ_２、ＰＣｌ_３、ＰＣｌ_５、ＰＢｒ_３またはＰＰｈ_３Ｂｒ_２から選択される酸ハロゲン化物を形成することができる試薬、
を用いて実施される、付記１〜６のいずれか１つに記載の方法。

（付記８）
前記ＳＭｅ⁻陰イオン前駆体化合物が、式ＸＳＭｅの塩（式中、Ｘはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばＮａ）、メチルメルカプタン、または（ＳＭｅ）_２から選択され、好ましくはＮａＳＭｅである、付記１〜７のいずれか１つに記載の方法。

（付記９）
付記１に記載の式（Ｉ）の化合物の塩の製造方法であって、
ｉ）付記１〜８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物を製造する工程と、
ｉｉ）工程ｉ）で得られた化合物を所望の前記塩に対応する前記酸と反応させる工程と、
を含む、方法。

（付記１０）
Ｘ^１またはＸ^２が同一であり、メチルを表す、付記１〜８のいずれか１つに記載の方法。

（付記１１）
前記塩がフマル酸塩であり、式（Ｉ）の化合物のＸ^１およびＸ^２が同一であり、メチルを表し、工程ｉｉ）で使用される前記酸がフマル酸である、付記９に記載の方法。

Claims (11)

1. 式（Ｉ）の化合物
   

   

   
   （式中、Ｘ^１およびＸ^２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル、フェニル、ベンジルの中から選択され、またはＸ^１およびＸ^２は、それらを結合している窒素原子と共に、ヘテロ環、特に、ピペリジンまたはモルホリンを形成する）の製造方法であって、
   ａ）式（ＩＩ）の化合物を無機酸または有機酸と反応させる工程と、
   

   

   
   ｂ）工程ａ）で得られた化合物を塩基と反応させる工程と、
   ｃ）工程ｂ）で得られた化合物をＣＯ_２と反応させる工程と、
   ｄ）工程ｃ）で得られた化合物を、アルキルクロロホルメート、工程ｃ）で得られた化合物と共に酸ハロゲン化物を形成することができる試薬、または工程ｃ）で得られた化合物と共に混合酸無水物（ａｎｈｙｄｒｉｄｅ ｍｉｘｔｅ）を形成することができる試薬と反応させる工程と、
   ｅ）工程ｄ）で得られた化合物をＳＭｅ⁻陰イオン前駆体化合物と反応させる工程と、
   を含む、方法。
2. 式（ＩＩ）の化合物が、３−クロロ−３−メチルブト−１−インをＸ^１Ｘ^２ＮＨ（Ｘ ^１ およびＸ ^２ は請求項１に記載されたとおりである）と水性媒体中で反応させる工程ａ１）によって得られる、請求項１に記載の方法。
3. 工程ａ１）で得られた化合物を、１回以上の濾過により精製する、請求項２に記載の方法。
4. ３−クロロ−３−メチルブト−１−インが、銅触媒の存在下で、２−メチルブト−３−イン−２−オールを塩酸と反応させる工程ａ０）によって得られる、請求項２または３に記載の方法。
5. 前記酸が、塩酸、リン酸、硝酸、硫酸から選択される無機酸である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. 工程ｂ）の前記塩基が２５よりも大きいｐＫａを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 工程ｄ）は、
   −少なくとも１つの二重結合を含み得る炭素数１〜６のアルキルを有するアルキルクロロホルメート、または、
   −工程ｃ）で得られた化合物と共に酸塩化物から選択される混合酸無水物を形成することができる試薬、または、
   −工程ｃ）で得られた化合物と共にＳＯＣｌ_２、ＣＯＣｌ_２、ＰＣｌ_３、ＰＣｌ_５、ＰＢｒ_３またはＰＰｈ_３Ｂｒ_２から選択される酸ハロゲン化物を形成することができる試薬、
   を用いて実施される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記ＳＭｅ⁻陰イオン前駆体化合物が、式ＸＳＭｅの塩（式中、Ｘはアルカリ金属またはアルカリ土類金属）、メチルメルカプタン、または（ＳＭｅ）_２から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の塩の製造方法であって、
   ｉ）請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する工程と、
   ｉｉ）工程ｉ）で得られた化合物を所望の前記塩に対応する前記酸と反応させる工程と、
   を含む、方法。
10. Ｘ^１またはＸ^２が同一であり、メチルを表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記塩がフマル酸塩であり、式（Ｉ）の化合物のＸ^１およびＸ^２が同一であり、メチルを表し、工程ｉｉ）で使用される前記酸がフマル酸である、請求項９に記載の方法。