RS51315B - EGZO-i DIASTEREO-SELEKTIVNA SINTEZA ANALOGA HIMBACINA - Google Patents

EGZO-i DIASTEREO-SELEKTIVNA SINTEZA ANALOGA HIMBACINA

Info

Publication number
RS51315B
RS51315B RSP-2010/0221A RSP20100221A RS51315B RS 51315 B RS51315 B RS 51315B RS P20100221 A RSP20100221 A RS P20100221A RS 51315 B RS51315 B RS 51315B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
group
alkyl
chain
carbon atoms
Prior art date
Application number
RSP-2010/0221A
Other languages
English (en)
Inventor
Tao Wang
George Wu
Anantha Sudhakar
Ji Xie
Frank Xing Chen
Marc Poirier
Mingsheng Huang
Vijay Sabesan
Daw-Iong Kwok
Jian Cui
Xiaojing Yang
Tiruvettipuram K. Thiruvengadam
Jing Liao
Ilia Zavialov
Hoa N. Nguyen
Ngiap Kie Lim
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of RS51315B publication Critical patent/RS51315B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/10—Preparation of nitro compounds by substitution of functional groups by nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/55—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/07—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/08—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton containing hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/606—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom having only or additionally carbon-to-carbon triple bonds as unsaturation in the carboxylic acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblast pronalaska
[0001]Ova prijava opisuje nove postupke za dobijanje analoga himbacina korisnih kao antagonista trombinskih receptora. Postupak je delimično zasnovan na upotrebi dinamičke epimerizacije hiralnog nitro centra izazvane bazom. Opisan pronalazak odnosi se na one opisane u patentnim prijavama čije je ispitivanje u toku.a koje odgovaraju sledećim proviionim ptentnim prijavama: Serijski Br. 60/643,932; Serijski Br. 60/643,927; i Serijski Br. 60/644,428, sve četiri patentne prijave su podnete istog dana.
Stanje tehnike
[0002]Trombin je poznat po tome da ima različitu aktivnost u različitim tipovima ćelija i trombinski receptori su poznati po tome da su prisutni u tipu ćelija kao što su humani trombociti, vaskularnih glatkih mišićnih ćelija, endotelnih ćelija, i fibroblasta. Antagonisti trombinskih receptora mogu da budu korisni za lečenje trombotskih, inflamatornih, aherosklerotičnih i fibroproliferativnih poremećaja, kao i drugih poremećaja u kojima trombin i njegov receptor imaju patološku ulogu. Videti, na primer, U.S. 6,063,847, koji je ovde dat referencom.
[0003]jdean antagonist trombinskih receptora je jedinjenje formule:
[0004]Ovo jedinjenje je oralno bioraspoloživ antagonist trombinskog receptora izveden od himbacina. Jedinjenje11se može sintetisati od jedinjenja 1:
gde R5i R6su svaki nezavisno odabrani iz grupe koju čine H, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, aril, alkil aril, aril alkil, i heteroaril grupe.
[0005]Postupci sinteze sličnih himbacin analoga antagonista trombinskih receptora opisani su u U.S. Pat. No. 6,063,847, i U.S. publikacija br. 2003/0216437, metode upotrebe antagonista trombinskih recepotra opisani su u U.S. publikaciji br.. 2004/0192753, i sinteza bisulfatne soli naznačenog analoga himbacina je opisana u U.S. publikaciji br. 2004/0176418, koja je ovde data referencom. Predmetna prijava obezbeđuje nove postupke za dobijanje jedinjenja11od jedinjenja 1, pri čemu ovaj postupak obezbeđuje poboljšan prinos i eliminše potrebu za hiralnim intermedijerom.
Kratak opis pronalaska
[0006]Jedan apsket predmetnog pronalaska obezbeđuje postupak za dobijanje Jedinjenja 1:
dati postupak obuhvata sledeće korake:
1. (a) ciklizaciju jedinjenja 2 u prvom rastvaraču na povišenoj temperaturi pri čemu R5i R6su svaki nezavisno odabrani iz grupe koju čine H, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, aril, alkil aril, aril alkil, heterociklične i heteroaril grupe, ili R5i R6, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člano heterociklično jedinjenje koje sadrži 1-4 heteroatoma, za dobijanje prve smeše egzo izomera dati izomeri sa trans-[5,6]-ring-junction i endo izomeri: 2. (b) epimerizacija date trans-[5,6]-veze u prstenu u jedinjenju 29 tretiranjem prve smeše sa prvom bazom za dobijanje druge smeše koja sadrži nitro-a izomer cis-[5,6]-veze u prstenu i nitro-p izomer cis-[5,6]-veze u prstenu jedinjenja 30: 3. (c) tretiranje druge smeše drugim rastvaračem, šuslovljavajući tako da se a-izomer jedinjenja30taloži i daje jedinjenje 1.
[0007]U drugoj realizaciji, prthodno opisani postupak dalje obuhvata reakciju druge smeše i druge baze, dajući dinamičko razdvajanje druge smeše, gde je dati P-izomer jedinjenja30konvertovan a-izomer jedinjenja 30, i a-izomer jedinjenja30je staložen proizvod jedinjenje 1.
[0008]U drugoj realizaciji, prvi rastvarač je odabran iz grupe koju čine ksilen, N-metil pirolidinon, Dimetil sulfoksid, difenil etar, Dimetil acetamid, i njihove smeše 2 ili više rastvarača.
[0009]U sledećoj realizaciji, data temperatura je između 70 i oko 190 °C, poželjno između 80 i oko 170 °C, a bolje između 100 i oko 160 °C, još bolje između 120 i oko 150°C.
[0010]U sledećoj realizaciji, data prva baza je odabrana iz grupe koju čine trietil amin, 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-en, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktan, i 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-en, i njihove smeše 2 ili više baza.
[0011]U sledećoj realizaciji, drugi rastvarač je odabran iz grupe koju čine alkoholi, etri, ketoni, estri, ksilen, N-metil pirolidinon, i njihove smeše 2 ili više rastvarača.
U sledećoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja2:
gde R5i R6su svaki nezavisno odabrani iz grupe koju čine H, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, aril, alkil aril, aril alkil, heterociklične i heteroaril grupe, ili Ras i R6, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani heterociklični jedinjenje koe sadrži 1-4 heteroatoma, gde dati postupak obuhvata:
1. (a) konverziju (R)-butinolu Jedinjenje 3:
2. (b) redukviju Jedinjenja 3 u Jedinjenje4: 3. (c) reakcija Jedinjenja 4 sa Jedinjenjem 6:
dajući Jedinjenje 2.
[0012]U narednoj realizciji, pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje Jedinjenja 2:
gde R5i R6su svaki nezavisno odabrani iz grupe koju čine H, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, aril, alkil aril, aril alkil, heterociklične i heteroaril grupe, ili R5i R6, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člano heterociklično jedinjenje sa 1-4 heteroatoma, gde dati postupak obuhvata:
1. (a) converziju (R)-butinola u Jedinjenje 3:
2. (b) reakciju Jedinjenja 3 sa Jedinjenjem 6 dajući Jedinjenje 7: 3. (c) redukciju Jedinjenja 7 u Jedinjenje 2:
[0013]U sledećoj realizaciji, pronalazak obdezdeđuje ili koristi sledeća jedinjenja:
[0014]Dalja objašnjenja pronalaska data su u detaljnom opisu u daljem tekstu.
Opis pronalaska
[0015]Sledeće definiticije i izrazi su korišćeni u daljem tekstu ili su na drugi način poznati prosečnom stručnjaku. Osim ako je drugačije naznačeno, definicije važe u celoj specifikaciji i zahtevima. Hemijski nazici, uobičajena imena i hemijske strukture se mogu upotrebiti za opisivanje iste strukture. Ove definicije važe bez obzira da li je izraz upotrebljen sam ili u kombnaciji sa drugim izrazima, osim ako je drugačije nazančeno. Tako, definicija "alkil" odnosi se na "alkil" kao i na "alkil" delove "hidroksialkila," "haloalkila," "alkoksi," itd.
[0016]Osim ako je drugačije poznato, navedeno ili se pokaže suprotno, mesto vezivanja za supstituenat sa više naziva (dva ili više naziva koji su kombinovani za idenfikaciju jednog ostatka) za datu strukturu je preko poslednjeg navedenog izraza od supstiteunta sa više naziva. Na primer, cikloalkil alkil supstituent se vezuje za ciljnu strukturu preko poslednjeg "alkil" dela supstituenta(npr.,struktura-alkil cikloalkil).
[0017]Identitete svake promenljive koja se u formuli pojavljuje više odjedanput može nezavisno da bude odabran od definicija za tu promenljivu, osim ako je drugačije naznačeno.
[0018]Osim ako je navedeno, dato ili na drugi način se pokaže suprotno, svi atomi dati u hemijskim formulaama kovalentnih jedinjenja imaju normalne valence. Tako, atomi vodonika, dvostruke veze, trostruke veze i prstenaste strukture ne moraju posebno da budu opisivane u opštim hemijskim formulama.
[0019]Dvostruke veze, po potrebi, mogu da budu predstavljene zagradama oko atoma u hemijskoj formuli. Na primer, karbonilna funkcionalna grupa, -CO-, takođe može da bude predstavljena u hemijskoj formuli sa -C(O)-, ili -C(=0)-. Prosečan stručnjak će moći da odredi prisustvo ili odsustvo dvostrukih (i trostrukih veza) u kovealentno vezanom molekulu. Na primer, poznato je da se karoksilna funkcionalna grupa može predstaviti sa
-COOH, -C(0)OH, -C(=0)OH ili -C02H.
[0020]Izraz "heteroatom," kao što je ovde dat, označava atom azota, sumpora ili kiseonika. Višestruki heteroatomi u istoj grupi mogu da budu isti ili različiti.
[0021]Kao što je ovde upotrebljen, izraz "alkil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja može da bude prava ili razgranata (račvasta) i sadrži 1 do oko 24 atoma ugljenika u lancu. Poželjne alkil grupe sadrže 1 do oko 15 atoma ugljenika u lancu. Pogodnije alkil grupe sadrže 1 do oko 6 atoma ugljenika u lancu. "Niži alkil" označava alkil grupe od 1 do 6 atoma ugljenika u lancu. "Razgranat" označava jednu ili više alkil grupa kao što su: metil, etil ili propil, su vezani za linearni alkil lanac. Alkil može da bude supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine halo, aril, cikloalkil, cijano, hidroksi, alkoksi, alkiltio, amino, -NH(alkil ),-NH(cikioalkil), - N(alkil )2(gde alkili mogu da budu isti ili različiti), karboksi i -C(0)0-alkil. neograničavajući primeri odgovarajućih alkil grupa su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, n-pentil, heptil, nonil, decil, fluorometil, trifluorometil i ciklopropil metil.
[0022]"Alkenil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu (prav ili razgranat ugljenični lanac) sa jednom ili više dvostrukih veza, a koje mogu biti konjugovane ili nekonjugovane. Korisne alkenil grupe mogu da sadrže od 2 do oko 15 atoma ugljenika u lancu, poželjno 2 do oko 12 atoma ugljenika u lancu, i još bolje 2 do oko 6 atoma ugljenika u lancu. Alkenil grupa može da bude supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim iz grupe koju čine halo, alkil, aril, cikloalkil, cijano i alkoksi. Ne-ograničavajući primeri pogodnih alkenil grupa obuhvataju etenil, propenil, n-butenil, 3-metil but-enil i n-pentenil.
[0023]Kada alkil ili alkenil lanac vezuje dve druge promeljive i shodno tome je dvovalentan, koriste se izrazi alkilen alkenilen.
[0024]"Alkoksi" označava alkil -O- grupu u kojoj je prethodno opisanan alkil grupa. Korsine alkoksi grupe mogu da sadrže 1 do oko 12 atoma ugljenika, poželjno 1 do oko 6 atoma ugljenika. Neograničavajući primeri odgovarajuće alkoksi grupe su metoksi, etoksi i izopropoksi. Alkil grupa u alkoksi je povezana sa susednom grupom preko etarskog kiseonika.
[0025]Izraz "cikloalkil" kao što je ovde upotrebljen, označava nesupstituisan ili supstituisan, zasićen, stabilan, ne-aromatični, hemijski -moguć karbociklični prsten koji poželjno ima tri do petnaest atoma ugljenika, a bolje, od tri do osam atoma ugljenika. Radikal cikloalkil ugljeničnog prstena je zasićen i može da bude kondenzovan, na primer, benzokondenzovan, sa jednim do dva cikloalkil, aromatična, heterociklična ili heteroaromatična prstena. Cikloalkil može da bude vezan za bilo koji endociklični atom ugljenika što dovodi do stabilizacije strukture. Poželjni karbociklični prstenovi imaju od pet do šest ugljenika. Primeri cikloalkil radicala su ciklopropil, ciklobutil , ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ili slični.
[0026]"Alkinil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži bar jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik i koja može da bude prava ili razgranata i da sadrži od oko 2 do oko 15 atoma ugljenika u prstenu. Poželjne alkinil grupe imaju oko 2 do oko 10 atoma ugljenika u lancu; a bolje oko 2 do oko 6 atoma ugljenika u lancu. Razgranat znači da jedna ili više niže alkil grupe poput metil, etil ili propil, su vezane za linearni alkinil lanac. Neograničavajući primeri pogodne alkinil grupe su etinil, propinil, 2-butinil, 3-metil butinil, n-pentinil, i decinil. Alkinil grupa može da bude supstituisana jednim ili više supstituenata koji mogu da budu isti ili različiti, svaki supstituent je nezavisno odabran iz grupe koju čine alkil, aril i cikloalkil.
[0027]Izraz "aril," kao što je ovde upotrebljen, označava supstituisan ili nesupstituisan, aromatični, mono- ili biciklični, hemijski pogodan karbociklični prstenasti sistem sa jednim do dva aromatična prstena. Aril grupa će generalno imaju od 6 do 14 atoma ugljenika gde su svi atomi ugljenika na aril ostatku raspoloživi kao moguća mesta vezivanja. Reprezentativni primeri su fenil, tolil, ksilil, kumenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, indenil, ili slični. Po želji, karbociklična grupa može da bude supstituisana jednim do pet, poželjno , jednim do tri ostatka, kao pto je mono- do pentahalo, alkil, trifluorometii, fenil, hidroksi, alkoksi, fenoksi, amino, monoalkil amino, dialkil amino, ili slični.
[0028]"Heteroaril" označava monociklični ili multiciklični aromatični prstenasti sistem od oko 5 do oko 14 atom u prstenu, poželjno oko 5 do oko 10 atoma u prestenu, gde jedan ili više atoma u pstenastom sistemu je/su atomi koji nisu ugljenik, na primer azot, kiseonik ili sumpor. Mono- i policiklične( npr.,biciklične) heteroaril grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane sa više supstituenata, poželjno, jedan do pet supstituenata, bolje , jedan, dva ili tri supstituenta{ npr.,mono- do pentahalo, alkil, trifluorometii, fenil, hidroksi, alkoksi, fenoksi, amino, monoalkil amino, dialkil amino, ili slični). Tipično, heteroaril grupa predstavlja hemijski pogodnu cikličnu grupu od pet ili six šest atoma, ili hemijski pogodnu bicikličnu grupu od deet ili deset atoma, od kojih je bar jedan ugljenik, i ima bar jedan kiseonik kiseonik, sumpor ili azot atom u karbocikličnom prstenu sa dovoljnim brojempi(tt) elektrona koji daju aromatični karakter. Reprezentativne heteroaril (heteroaromatic) grupe are piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, furanil, benzofuranil, tienil, benzotienil, tiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, izotiazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, oksazolil, pirolil, izoksazolil, 1,3,5-triazinil i indolil grupe.
[0029]Izraz "heterociklični prsten" ili "heterocikl," kao što je ovde upotrebljen, označava nesupstituisan ili supstituisan, zasićen, nezasićen ili aromatični, hemijski pogodan prsten, koji ima atome ugljenika i jedan ili više heteroatoma u prstenu. Heterociklični prstenovi mogu da budu monociklični ili policiklični. Monociklični prstenovi poželjno sadrže tri do osam atoma u strukturi prstena, a bolje, pet do sedam atoma. Policiklični prstenasti sistem se sastoji od dva prstena koji poželjno sadrže od šest do šesnaest atoma, a bolje, deset do dvanaest atoma. Policiklii prstenasti sistemi koji se sastoje od tri prstena poželjno imaju od trinaest do sedamnaest atoma, a bolje, četrnaest ili petnaest atoma. Svaki heterociklični prsten ima bar jedan heteroatom. Osim ako je drugačije napomenuto, svaki heteroatom može nezavisno da bude odabran iz grupe koju čine atomi azota, sumpora i kiseonika.
[0030]Izrazi "Hal," "halo," "halogen" i "halid," kao što su ovde korišćeni, označavaju radikal atoma hlora, broma, fluora ili joda. Hloridi, bromidi i fluoridi su poželjni halidi.
[0031]Izraz "karbonat", kao što je ovde korišćen, obuhvata bikarbonate.
[0032]Izraz "izomer", kao što je ovde korišćen, odnosi se na jedan ili više molekula koji imaju isti broj i vrstu atoma i shondo tome istu molekulsku težinu, ali se razlikuju po rasporedu ili konfiguraciji atoma.
[0033]Izraz "epimerizacija", kao što je ovde korišćen, označava konverziju jednog izomera u drugi, pri čemu je relativan položaj vezanih H koji se razlikuje između dva izomera.
[0034]Izraz "talog", kao što je ovde korišćen, oodnosi se na taloženje iz rastvora.
[0035]Izraz "dinamicčka rezolucija (dinamičko razdvajanje)", kao što je ovde korišćen, odnosi se na proces u kojem konverzija iz prvog izomera u drugi izomer istog jedinjenja u rastvoru je termodinamički vođen deplecijom drugog izomera iz rastvora taloženje drugog izomera.
[0036]Definisane su sledeće skraćenice: EtOH je etanol; Me je metil; Et je etil; Bu je butil; n-Bu isnorma/-butil,r-Bu je ferc-butil , OAc je acetat; KOr-Bu je kalijumterc-butoksid; NBS je /V-brom sukcinimid; NMP je 1-metil -2-pirolidinon; DMAP je 4-dimetil aminopiridin; THF je tetrahidrofuran; DBU je 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-en; DMA je A/,/V-dimetil acetamid; n-Bu4NBr je tetrabutil amonijum bromid; n-Bu4NOH je tetrabutil amonijum hidroksid, n-Bu4NHS04 je tetrabutil amonijum hidrogen sulfat, i "ekviv." ili "ekv." označva ekvivalente.
[0037]"n", kao što je ovde korišćeno, odnosi se na broj koji ima vrednosti koji su ouhbaćeni opsegom datim u daljem tekstu. Tako u izrazima "n je između 0 i 4" i "n je u opsegu 0-4" znači da n može da ima bilo koju vrednost od 0,1, 2, 3 ili 4.
Opšte sinteze
[0038]Sledeća šema daje pristup baziran na dinamičkoj rezoluciji sinteze Jedinjenja 11 od (R)-butinola:
[0039](R)-butinol se može konvertovati u amide 3 jednoj od Metoda A ili B:Pobijanje Amida - Metoda A:
[0040]
Pobijanje Amida- Metod B:
[0041]
[0042]u svakoj od metoda A i B, P je zaštitna grupa, na primer THP ili SiR<1>R<2>R<3>, gde R<1->R<3>može da bude H, alkil, alkenil, cikloalkil, aril, aril alkil, alkil aril, heterociklična, i heteroaril grupa, Y je odabran iz grupe koju čine Cl, Br, I, i R'"COO, gde R"'je odabran iz grupe koju čine alkil, aril, alkil aril, i aril alkil i X je odlazeća grupa. Na primer, X može da bude halogen, na primer Cl, Br, ili I. Dalje, na primer, X može da bude odabran od heterocikličnih prstenova, kao što su imidazoli. L je ligand i odabran je od PR'3gde R' je odabran od alkil, aril, alkil aril, i NR"3grupe, i R" je odabran od alkil, aril, i alkil aril grupe, n može da bude u opsegu od 0-8, a poželjno u opsegu od 0 do 4.
[0043]Butin-2-ol je opisan u,npr.,U.S. 6,063,847, i Metode A i B mogu se izvesti bilo na racemskom ili enantiočistom butinolu. Butinol se može kombinovati sa mineralnom kiselinom, na primer sumpornom kiselinom, u organskom rastvaraču kao što je THF i jedinjenje kao što je heksil dimetil silazan za dobijanje zaštitne grupe na alkoholu. Zaštićeno jedinjenje može se zatim kombinovati sa odgovarajućom bazom. Poželjna nukelofilna baza je heksil liiijum. Dobijeno jedinjenje supstituisano metalom može da bude amidovano kombinovanjem sa rastvorom koji sadrži,npr.,difenil karbamil imidazol, i zatim uklonjena zaštita, dajući difenil amid (Jedinjenje 3 gde R5i R6su oba fenil).
[0044]Amid može da bude konvertovano u Jedinjenje 2 na jedan od dva načina: preko vinil alkohola 4, ili preko amida 7. Na primer, amid 3 može se kombinovati sa nitro kiselinom 6. U jednoj realizaciji, amid 3 reaguje sa smešom anhidrida nitro kiseline 6 (odbijen od 6 i pivaloil hlorida u prisustvu baze terc-amina), u prisustvu DMAP dajući Jedinjenje 7. Amide je zatim izložen uslovima za hidrogenizaciju dajući Jedinjenje 2. Poželjni uslovi hidrogenaizacije obuhvataju vodonik pod pritiskom u prisustvu katalizatora za hidrogenizaciju. Pritisak vodonika može da varira od 20 do 500 psi, a poželjan je pritisak od 100 psi. Katalizator za hidrogenizaciju može da bude plemeniti metal, na primer Lindlar katalizator. Hidrogenizacija se pogodno izvodi u prisustvu rastvarača , poželjno aromatičnog rastvarača kao što je toluen.
[0045]Prinos u prethodno opisanoj sintezi Jedinjenja 3 može se poboljšati supresijom sporednih - ili dodatnih- reakcija do kojih dolazi kada proizvod (Jedinjenje 3) dođe u kontakt sa svojim prekursorima. Ove sporedne - ili dodatne- reakcije mogu da budu potisnute smanjenjem vremena krajnjeg koraka u procesu (korako koji dovodi do Jedinjenja 3), Ovo smanjenje može se postići primenom odgovarajućeg protočnog postupka pre nego serijskog postupka u ovom koraku. Reaktanti su uvedeni u individualne tokove reaktanata koji se kombinuju i odmah mešaju u protočnom koraku. Ovo se može postići kombinovanjem individualnim protoka u tački bliskoj ulazu pumpe, i pumpanjem kombinovane struje reaktanata kroz statični mikser, nakon čega sledi prekid reakcije.
[0046]Alternativno, amid 3 može se redukovati u odgovarajući vinil alkohol 4, i alkohol zatim reaguje sa nitro kiselinom 6 dajući Jedinjenje2.
[0047]Jedinjenje 2 je zatim ciklizovano dajući Jedinjenje 1. Ciklizacija 2 je izvedena u odgovarajućem rastvaraču (npr., ugljovodonici kao što je ksilen, N-metil pirolidinon, Dimetil sulfoksid, difenil etar, Dimetil acetamid i slični kao i smeše 2 ili više od ovih rastvarača), pri povišenoj temperaturi( npr.,između 70 i oko 190 °C, poželjno između 80 i oko 170 °C, a bolje između 100 i oko 160 °C, i još bollje između 120 i oko 150 °C), dajući smešu egzo- i endo- izomera. Ova smeša je tretirana odgovarajućom bazom za potpunu epimerizaciju na trans [5,6]-spoju u prstenu (29) u cis-izomer (30). Dobijena smeša sadrži a- i p-izomere svakog od Jedinjenja29Ai 30, ukupni četiri izomera. a-izomer Jedinjenja30je poželjni intermedijer u sintezi analoga himbacina, i ovde je označen kao Jedinjenje1.
[0048]Dobijene smeše su dinamički razdvojene reakcijom sa odgovarajućom bazom i poželjno kristalizacijom željenog a-izomer upotrebom odgovarajućeg rastvarača. Ravnotežne koncentracije a- i p-izomera u rastvoru su funkcije pH rastvora, koje može da bude modifikovano dodatkom odgovarajuće baze. Tako, (3-izomeri mogu da budu konvertovani u željene a-izomere dodatkom odgovarajuće baze. Istovremeno, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, a-izomer se taloži iz rastvora kao čvrsta supstanca. U postupku dinamičke rezolucije, ovo taloženje dovodi do smanjenjna a-izomer u rastvoru, pomerajući tako ravnotežu procesa konverzije p u a od P-izomera ka a-izomeru u rastvoru.
[0049]Odgovarajuće baze za upotrebu u ovim koracima su, na primer, trietil amin, 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-en, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktan, i 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-en, ili smeše 2 ili više ovih rastvarača. Odgovarajući rastvarač za kristalizaciju obuvhata ugljovodonike, alkohole, etre, ketone, estre, ksilen, N-metil pirolidinon. U nekim realizacijama, rastvarač je odabran od etanola, izopropil alkohola, aril alkohol alkohola, etara, ketona, estara, ksilena, N-metil pirolidinona, i smeša 2 ili više ovih rastvarača. Pogodno, egzo-endo odnos za Jedinjenje 1 može da premaši 90: 10, i takođe može da premaši 95:5. Odnos a:p na nitro položaju može da premaši 95:5, i na primer da bude 98.1:1.5.
[0050]Dovstruka ugljenik-ugljenik veza i nitro grupa Jedinjenja 1 može se zatim redukovati pod odgovarajućim uslovim dajući amin12.odgovarajući uslovi redukcije mogu da obuhvate kontakt sa katalizatorom za hidrogenizaciju, kao što je onaj odabran od standardnih katalizatora premenitog metala( npr.,paladijum na ugljeniku, platinana ugljeniku, i rodijum na ugljeniku, ili njihova smeša). Izvod vodonika može da bude vodonik gas, mravlja kiselina, formati, i njihove kombinacije. Višestruki katalzatori se takođe mogu upotrebiti. Amin 12 može zatim da bude konvertovan u karbamat 13 reakcijom sa alkil haloformatom{ npr.,etil hlorformat, etil bromformat, ili etil jodformat). Karbamat 13 se može zatim kovertovati u karbamatnu kiselinu 14 reakcjom sa bazom kao što je, na primer, metalni okside ili hidroksid, karbonat i bikarbonat, pri čemu je metal odabran iz grupe koju čine litijium, natrijum, kalijum, i magnezijum, nakon čea sledi reakcija sa mineralnom kiselinom. Natrijum hidroksid je poželjna baza. Kiselina 14 je naknadno konvertovana u odgovarajući aldehid 15, koji reaguje sa fosfor estar 16 dajući Jedinjenje 1.
[0051] Jedinjenje 6 se može dobiti od akroleina i nitrometana prema sledećoj šemi. Nitrometan je tretiran neroganskom bazom kao što je hidroksid metala( npr.,LiOH, KOH, NaOH, Ca(OH)2), karbonat metala( npr.,Li2C03, Na2C03, K2C03, Cs2C03) i aksolein u Cido C8alkoholu( npr.,metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, sek-butanol, t-butanol, pentanoli, i oktanoli) ili smeši alkohola dajući sirovo Jedinjenje 8. za prečišćavanje Jedinjenja 8, sirovo Jedinjenje 8 je izolovano kao bisulfitna so metala 9 reakcijom sa metal bisulfitnim reagensom odabranim od, NaHS03, KHS03, Na2S205, i K2S205. Bisulfitno jedinjenje 9 je konveretovano u prečišćeno 8 reakcijom sa nižim alkil karbonil jedinjenjem( npr.,acetaldehid, aceton, glioksilnu kiselinu, ili glioksilatnu so), i karbonatne baze( npr.,LiHC03, NaHC03, KHC03, Na2C03, K2C03) u bifaznom sistemu koji sadrži vodu i rastvarač koji se ne meša sa vodom.
[0052] Jedinjenje 8 je ciklizovano reakcijom sa sekundarnim aminom( npr.,piperidin, pirolidin, piperazin, dialkil amini, i diaril alkil amini) i karboksilna kiselina( npr.,alifatične i aromatične karboksilne kiseline) u organskom rastvaraču( npr.,CH2CI2, hlorbenzen, t-butil metil etar, ili toluen) pri čemu se dobija Jedinjenje 10.
[0053] Postoje dve metode za konverziju Jedinjenja 10 u Jedinjenje 6, ovde označene kao Metoda C i Metoda D. u Metodi C, Jedinjenje 10 je prvo konvertovano u Jedinjenje 6A reakcijom 10 sa VVittig-ovim reagensom. R8u VVittig -ovom reagensu dat u šemi u daljem tekstu odabran je od d do C10alkil ili aril alkil grupe. Jedinjenje 6A je zatim konvertovano u Jedinjenje 6 hidrolizom katalizovanom neorganskom bazom ili kiselinom. Neorganske baze koje se mogu upotrebiti su, ali nisu ograničene na baze alkalni hidroksid, karbonat, i fosfat. Kiseline koje se mogu upotrebiti su, ali nisu ograničene na mineralne i organske kiseline.
[0054]U metodi D, Jedinjenje10je konvertovano direktno u Jedinjenje 6 reakcijom10sa malonskom kiselinom u odgovarajućem rastvaraču ili smeši rastvarača{ npr.,ugljovodonični rastvarač uključujući halogenizovani rastvarač, aromatični rastvarač i rastvarači koji sadrže azot). U nekim realizacijama, rastvarač je piridin ili toluen, ili njihova smeša. Po izboru, može se dodati i katalizator( npr.,piperidin, pirolidin, piperazin, piridin, i trietil amin) u ciju ubrzanja reakcije.
[0055]Jedinjenje16se može dobiti prema šemi datoj u daljem tekstu polazeći od 5-brom-2-metil piridin N-oksida. 5-brom-2-metil piridin N-oksid je prvo konvertovan u Jedinjenje35reakcijom sa anhidridom( npr.,anhidrid aromatične kiseline, anhidrid sirćetne kiseline, ili anhidrid trihalogenizovane sirćetne kiseline) u odgovarajućem rastvaraču( npr.,estri, d do C10ugljovodonični rastvarač, ili aromatični rastvarači, ili njihova smeša). Jedinjenje35je konvertovano u Jedinjenje36reakcijom sa alkoholom( npr.,metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanoli, i pentanoli) na povišenoj temperaturi od oko 20 do oko 80 °C, poželjno , oko 30 do oko 70 °C, a bolje oko 45 do oko 55 °C.
[0056]Sinteza Jedinjenja37(gde X je Cl) opisaana je u van den Heuvel, Marco et al, J.Org. Chem., 69, 250-262 (2004). Prema predmetnom pronalasku, Jedinjenje36je konvertovano u Jedinjenje 37 prema šemi datoj u daljem tekstu, reakcijom reagensom odlazeće grupe uključujući reagens za halogenizaciju( npr.,SOCI2, SOBr2, PCI3, PBr3, PCI5, ili PBr5) ili drugim odgovarajućim reagensom odlazeće grupe. U šemi u daljem tekstu, X je odlazeća grupa odabrana od Halogena, estara, sulfonata, i fosfata.
[0057]Jedinjenje37je konvertovano u Jedinjenje38reakcijom sa fosfitnim reagensom. Fosfitni reagens se može dobiti od dialkil fosfita ili diaril fosfita( npr.,(R90)2P(0)H, gde R9 je odabran od CrC10 alkil, aril, heteroaril, i aril alkil grupe) i jake baze (npr., metal hidridi, R10Li, i ((Ri0)3Si)2Li, gde Rio je odabran od Cido Cioalkil i aril grupe).
[0058]Jedinjenje38je konvertovano Jedinjenje16reakcijom sa fluoroaromatičnim boratnim reagensom, 3-FC6H4B(ORn)2, gdeRnje odabran od iz grupe koju čine Ci do C10alkili, arili, heteroarili i vodonik. Reakcija je katalizovana dodatkom paladijum katalizatora, PdLn, gde L je ligand odabran od PR'3gde R'je odabran od alkil, aril, alkil aril, i NR"3gde R" je odabran od alkil, aril i alkil aril. Alternatvno, paladijum na ugljeniku ("Pd/C") se može upotrebiti kao katalizator. Poželjni ligandi su PPh3, P(o-Tol)3, i bipiridin.
[0059]U daljem tekstu data je opšta shema za sintezu Jedinjenja11preko nitro-oksazola:
[0060](R)-butinol može pogodno da bude zaštićen, na primer, sa THP. THP-zaštićen alkohol može dalje da reaguje sa supstituisanim benzotiazolom, na primer 2-hlorbenzotiazolom, dajući Jedinjenje23(gde X je S). reakcija se može izvesti u rastvaraču, na primer organskom rastvaraču kao što je DMF, i u prisustvu baze, na primer trietil amina. Jedinjenje 23 se može dalje konvertovati u Jedinjenje 22 na jedan d dva načina: preko vinil alkohola 25, ili preko Jedinjenja 24. Drugi način se može izvesti reakcijom Jedinjenja 23 sa nitro kiselinom 6 u prisustvu aromatičnog rastvarača kao što je, na primer, toluen, dajući Jedinjenje 24. Jedinjenje 24 je zatim redukovano pod uslovima hidrogenizacije, na primer u prisustvu vodonika i Lindlar-ovog katalizatora, dajućo Jedinjenje 22. Jedinjenje 22 je zatim ciklizovano Diels-Alder reakcijom, nakon čega je tretirano bazom dajući Jedinjenje 21. Ciklizacija 22 je izvedena u odgovarajućem rastvaraču{ npr.,ugljovodonici kao stoje ksilen, N-metil pirolidinon, Dimetil sulfoksid, difenil etar, Dimetil acetamid i slični kao i smeše sva ili više ovih rastvarača), na povišenoj temperaturi{ npr.,od oko 70 do oko 190°C, poželjno od oko 80 do oko 170°C, a bolje od oko 100 do oko 160°C, još bolje od oko 120 do oko 150°C), pri čemu se dobija smeša egzo- i endo-izomera. Ova smeša je tretirana odgovarajućom bazom za postizanje potpune epimerizacije dajući cis-izomer (21). Odgovarajuće baze su, na primer, trietil amin, 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-en, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktan, i 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-en.
[0061]U daljem tekstu data je opšta shema za sintezu Jedinjenja11preko nitro-estra:
[0062] (R)-butinol je konvertovana u benzil estar 28 (gde R7 je benzil). Jedinjenje 28 reaguje sa smešom anhidrida nitro kiseline 6 (odbijene od 6 i pivaloil hlorida u prisustvu baze terc-amina), u prisustvu DMAP, pri čemu se dobija Jedinjenje 19. Jedinjenje 19 je redukovano pod uslovim hidrogenizacije,npr.,u prisustvu vodonika i Lindlar -ovog katalizatora, dajući estar 18. Estar 18 je zatij ciklizovan dajući Jedinjenje 17 kako sledi. Ciklizacije 18 je izvedena u odgovarajućem rastvaraču( npr.,ugljovodonici kao što je ksilen, N-metil pirolidinone, Dimetil sulfokside, difenil etar, Dimetil acetamid i slični, kao i smeše 2 ili više ovih rastvarača), na povišenoj temperaturi(npr.,od oko 70 do oko 230°C, poželjno , od oko 80 do oko 170°C, a bolje , od oko 130 do oko 160°C, još bolje , od oko 140 do oko 150°C), dajući smešu egzo- i endo- izomera. Ova smeša je tretirana odgovarajućom bazom u cilju potpune epimerizacije u cis-izomer 17 kao što je prethodno opisano. Dvostruka veza ugljenik-ugljenik i nitro grupa Jedinjenja 17 može se zatim redukovati pod odgovarajućim uslovima redukcije dajući amin 20. Odgovarajući uslovi redukcije mogu da obuhvate kontakt sa katalizatorom hidrogenizacije, kao što je recimo odabran od standardnih plemenitih metala. Višestruki katalizatori se takođe mogu upotrebiti. Poželjan redukcioni katalizator je paladijum na ugljeniku. Izvor vodonika može da bude gas vodonik, mravlja kiselina, formati, i njihova kombinacija.
[0063]Ovde opisani eksperimentalni uslovi su poželjni uslovi, i prosečna stručnjak ih može modifikovati po potrebi za dobijanje istih proizvoda.
PRIMERI
Primer 1-Pobijanje 3-( 5- Nitro- cikloheks- 1- enil )- acrilne kiseline ( Jedinjenje 6)i
njenesoli:
A. Pobijanje jedinjenja 9 od Akroleina
[0064]
[0065]U rastvor kalijum hidroksid (3.1 g, 0.05 mol) u metanolu (450ml) dodati su nitrometan (39 ml, 0.69 mol) i izopropanol (450ml) u atmosferi azota. Dobijena smeša je ohlađena na temperaturu između -20°C i -25°C. Zatim je pažljivo dodat akrolein (120 ml, 1.74 mol) tokom 3 do 3.5 h održavajući temperaturu između -20°C i -25°C. Posle mešanja na istoj temperaturi tokom 1 h, reakcij aje prekinuta dodatkom sirćetne kiseline (4 ml). Reakciona smeša je ugrejana do sobne temperature i pažljivo je dodat rastvo natrijum metasulfita (135 g, 0.67 mol) u vodi (700 ml) na oko 25°C. Posle mešanja dobijene suspenzija od 1 h, smeša je ohlađena na 10°C i mešana još jedan sat. Posle filtracije dobijen je beli talog koji je osušen u vakuumu. Proizvod je prebačen u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. Prinos: 219g, 83%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.41-1.64 (m, 2H), 1.76-1.99 (m, 6H), 3.79-3.85 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 5.44 (t, J =6.2Hz, 2H).
B. Dobijanje 4-Nitro-heptanedial
[0066]
[0067]U suspensziju natrijum 1,7-dihidroksi-4-nitro-heptan-1,7-disulfonat,a 9, (219 g, 0.57 mol) u metilen hloridu (1.6L) dodat je rastvor glioksiline kiseline (160 g, 1.7 mol) i natrijum bikarbonata (150 g, 1.78 mol) u vodi (2L). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 do 60 minuta dok čvrsti ostatak nije rastvoren. Organski sloj je podeljen i vodeni sloj je ekstrahovan meti en hloridom, dva puta (2 x 400 ml). Kombinovani ekstrakti su zatim koncentrovani dajući bezbojno ulje. Proizvod je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Prinos: 85g, 86%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2.09-2.24 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 4.61 (m, 1H), 9.77 (s, 2H). 13C NMR 5 26.2, 39.9, 86.9, 200.0.
C. Dobijanje 5-Nitro-cikloheks-1-en-karbaldehid:
[0068]
[0069]U rastvor 4-Nitro-heptanediala (35.2 g, 0.2 mol) u metilen hloridu (0.7L) dodati su: pirolidin (2 ml, 0.024 mol) i benzojeva kiselina (1.46 g, 0.012 mol), i dobijena smeša je refluksovana 10 do 15 h. reakciona smeša jeohlađena do sobne temperature, isprana sa 1N HCI (170 ml), zasićena sa NaHC03(170 ml) i vodom (170 ml) i koncentrovana dajući braonkasto ulje čistoće od oko 80%. Proizvod je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. Prinos: 32.2g, 75%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2.29-2.34 (m, 2H), 2.46-2.64 (m, 2H), 2.85-2.88 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 9.50 (s, 1H).
D. Dobijanje 3-(5-Nitro-cikloheks-1-enil )-acrilna kiselina
[0070]
[0071]U rastvor 5-nitro-cikloheks-1-enekarbaldehid (18g, 0.116 mol) u piridinu (36 ml) dodata je malonska kiselina (41 g, 0.394 mol). Dobijena suspenzija je zagrevana na 60°C ok 7 h. Posle hlađenja na temperaturu između 15°C i 20°C, u reakcionu smešu je polako dodata 6N HCI (72 ml) kako bi se podesilo pH na između 1.5 i 2 održavajući pri tome temperaturu između 20°C i 25°C. Smeša je zatim ekstrahovana metilen hloridom tri puta (1X180 ml, 2X90 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani sa 1N HCI (48 ml), vodom (48 ml) i koncentrovani na zapreminu od 36 ml. Koncentrat suspenzije je ohlađen na 0°C i 5°C tokom 1 h. Dobijena je svetio žuta čvrsta supstanca posle filtracije i sušenja u vakuumu. Prinos: 10g, 60%. Mp 158-160 °C.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6): č 2.10 - 2.33 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.83 (d, J = 20 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.27 (d, J = 20 Hz, 1H), 12.3 (s, 1H).
Primer 2-Alternativni Metod za dobijanje 3-( 5- Nitro- cikloheks- 1- enH )- acrilne
kiseline ( Jedinjenje 5) pomoću VVittig - ovog Reagensa:
[0072]
[0073]U rastvor10(67 g, 432 mmol) u 1 L metanola na 0 °C dodato je 144.4 g (432 mmol) VVittig -ovog reagensa. Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 3 hr. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je ekstrahovan dva puta sa MeOBu-t. Ekstrakt je protfiltriran i uklonjen čvrsti ostatak, ispran rastvorom soli, i koncentrovan. Ostatak je hromatografisan na silika gel koloni, eluiranjem sa heksan/etil acetatom (10/1) dajući 9.2 g cis i 55.1 g (60.4%) trans proizvoda. 1H NMR (CDCI3) d 7.31 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.84 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.50-2.04 (m, 4H).
[0074]Dalje, u sud je dodato 2.1 g metil estra, 9.6 ml MeOH i 2.4 ml vode. U smešu na oko 5 °C u kapima je dodato 0.96 ml 50% NaOH. Smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature i mešana na ovoj temperaturi tokom 24 hr. Reakciona smeša je neutralisana sa HOAc na pH između 4 i 5 i metanol je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je ekstrahovan 3 X 50 ml EtOAc. EtOAc sloj je koncentrovan dajući 1.5 g nitrokiseline6(76.5%).
Primer3 -Pobijanje jedinjenja3a:
[0075]
[0076]Sledeća procedura se može primeniti na racemski ili enantiomerno čist polazni butin-2-ol. U mešani rastvor sumporne kiseline (konc, 40 uL) u THF-u (240 ml_) redom je dodat (R)-3 butin-2-ol (40 g, 0.57 mol) i zatim heksil metil disilazan (49.6g, 0.31 mol) na sobnoj temperaturi. Rastvor je refuksovan 3-4 h i zatim pažljivo ohlađen na -40°C. Dobijena smeša je pažljivo dodata u heksil litijum (2.5M u heksanu, 249 ml_, 0.62 mol) odražvajući temperaturu na -40 °C. Ovaj rastvor i rastvor difenil karbamil imidazola (180 g, 0,68 mol) u smeši rastvarača THF (1088 ml_) i toluena (435 mL) su pomešani pumpanjem kroz ohlađen statični mikser i direktno dodat u 5N sumpornu kiselinu (560 mL,~5°C). Ovaj rastvor je ugrejan do 25 °C mešan 1 h. Organski sloj je odvojen, ispran 5N sumpornom kiselinom (80 mL) i zatim dva puta 10% rastvorom soli (svaki put sa po 200 mL). pH poslednjeg rastvora soli od ispirianja je podešeno na 5-7 dodatkom 5% rastvora NaHC03. Organski sloj je zatim destilovan i zamenjen toluenom (440 mL). Rastvor toluena je dodat u heptan (400mL) na 85°C, ohlađen pažljivo na 20°C i proiltriran. Profiltrirani kolač je ispran sa smešom rastvora toluena (80 mL) i heptana (80 mL). Kolač je zatim osušen u vakuumu sušnici na 50 °C dajzći traženo jedinjenje u molarnom prinosu od 84% (120.6 g, čistoća 99%). Mp 105 °C. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 1.04 (d, J=6.4Hz, 3H), 5 4.27 (dq, J=5.6 Hz, 6.4 Hz, 1H), 6 5.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5 7.2-7.5 (m, 10H); 13C NMR (DMSO-d6) 5 23.7, 56.3, 76.9, 96.4, 126.8, 127.0, 128.5,129.2, 129.4, 129.6, 141.5, 142.2, 152.9.
Primer 4-Pobijanje iedinienia7a:
[0077]
[0078]U sud u koji je redom dodato Jedinjenje 6 (90 g, 0.46 mole) i toluen (500 mL). Suspenzija je ohlađena na oko 0 °C, i pažljivo su dodati N-metil morfolin (91 mL, 0.83 mole) i trimetil acetil hlorid (56 mL, 0.46 mole) održavajući temperaturu reakcije ispod 5°C. Reakciona smeša je mešana 1 h na 0 °C i urađena analiza završetka stvaranja smeše anhidrida ( preostaje < 10% UB). Rastvor 3a (100 g, 0.38 mola) u toluenu (400 mL) i THF-a (220 mL) je dodat održavajući temperaturu ispod 5 °C. Nakon ovoga dodat je rastvor 4-dimetil aminopiridina (5.5 g, 0.046 mole) u THF -u (45 mL). Smeša je mešana na oko 0 °C tokom 8-12 h do završetka reakcije (preostalo <0.2% EB). Reakcija je prekinuta dodatkom 2.0 N rastvor H2S04(400 mL), i ugrejana na 25 °C i profiltrirana kroz sloj celita. Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran 5% rastvorom K2C03(3x300 mL) kako bi seu klonio višak 6 (preostaje <1% 6). Smeša je isprana sa 5% rastvorom NaCI (300 mL), profiltrirana kroz sloje celita , i koncentratrovana na krajnju zapreminu od oko 500 mL. Prinos rastvora 90-95%. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 7.05-7.35 (m, 11H), 6.13 (br, 1H), 5.62 (dd, J = 16, 4 Hz, 1H), 5.31 (q, J = 7 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 2.62-2.78 (m, 2H), 2.58 (br, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.22 (d, J = 7 Hz, 3H).
Primer 5-Pobijanje jedinjenja2a:
[0079]
[0080]U rastvor7au toluenu (200 mL, 50.0 g aktivnog, 112.5 mmol) dodat je Lindlar-ov katalizator (2.5 g 5% Pd / CaC03sa 5% Pb, 1.2 mmol) i hinolin (1.5 mL, 11.6 mmol). Smeša je hidrogenizovana pomoću vodonika pri pritisku od 100 psi na 25-30°C do završetka reakcije koji je procenjen HPLC-om. Posle filtracije katalizatora, toluen je zamenjen etil alkoholom regulisanom vakuum distillacijom na oko oko 40°C. Proizvod je dinamički kristalisan iz etil alkohola (180 mL) na40°C u prisustvu trietil amina (8.5 mL). Reakciona smeša je pažljivo ohlađena na 5°C tokom perioda od 4 h. Posle mešanja na 5°C tokom 3 h, proizvod je profiltriran i ipsran haldnim etil alkoholom. Proizvod je osušen na 60°C u vakuum sušnici uz produvavanje azotom preko noći dajući tako2akao čvrstu žutu kristalnu susptancu. Prinos: 73.7 %. Mp 113-115 °C. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.21-2.46 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 5.81-5.91 (m, 3H), 6.19 (m, 1H), 6.29 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 11H).
Primer 6-Pobijanje jedinjenja 1a:
[0081]
[0082]U 2 L 3-trogrli balon sa okruglim dnom dodato je jedinjenje2a(25 g, 0.056 mol) i etil acetat (210 mL). Sadržaj je mešan do potpunog rastvaranja Jedinjenje2a.Rastvor je ispran sa 0.25 M H2S04(75 mL) i vodom (3 x 75 mL). Organska faza je|koncentrovana pod sniženim pritiskom do oko 200 mL, i 1-metil -2-pirolidinona (50 mL). Rastvor je zagrevan u destilacionom modu do temperature od 145 °C. Rastvor je održavan na ovoj temperaturi tokom 3.5 h. Rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, i dodat je DBU (0.57 mL, 6.8 mol%). Rastvor je mešan 1 h i dodata je 0.1 M H2S04(125 mL) i proizvod je ekstrahovan etil acetatom (125 mL). Organska faza je isprana vodom (125 mL) i tretirana sa DARCO-G60 (2.5 g) na 65 °C tokom 1 h. Suspenzija je profiltrirana kroz sloj Celita dok je rastvor vruć.. Rastvor je koncentrovan destilacijom na atmosfernom pritisku na 38 mL. Preostali etil acetat je zamenjen izopropil alkoholom azeotropnom destillacijom. Zapremina rastvora je podešena na 225 mL. Rastvor je razblažen etil alkoholom (denaturisan sa 0.5% toluena, 100 mL). Rastvor je pažljivo ohlađen na oko 65 °C, i dodat je DBU (0.29 mL, 3.4 mol%). Suspenzija je pažljivo ohlađena na 15 °C ostavljena na ovoj temperaturi tokom 5 h. Proizvod je profiltriran i ispran smešom 2:1 izopropil alkohola i etil alkohola (50 mL). Dobijeno je 19.3 g posle sušenja od 24 h na 50 °C (90.2 tež. % čistoće, 17.4 g aktivno, 72.5% prinos). Mp 151.8 °C. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 0.99 (m, 1H), 1.56 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.03 (m, 1H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.42-2.53 (m, 2H), 2.62-2.76 (m, 3H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.96-3.00 (m, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.67-474 (m, 1H), 5.42 (br s, 1H), 7.22-7.53 (m, 10H).
Primer 7-Pobijanje jedinjenja13a:
[0083]
[0084]U trogrli balon opremljen mešalicom, termometrom i uvodnikom za azot pa je
redom dodato1a(100g), THF (600 ml), 10% paladijum na ugljeniku (50% vlažno, 35g) i voda (400 ml). Smeša je mešana oko 10 minuta na sobnoj temperaturi i zatim zagrejana do oko 50°C. Pažljivo je dodata mravlja kiselina (70 ml) održavajući temperaturu između 45 i 55°C. Reakciona smeša je mešana 4 h na 45-55°C. nakon provere toka reakcije HPLC-om, reakciona smeša je ohlađena na 20°C i pH je porešen na 1 - 2 dodatkom 25% H2S04(60mL). U reakcionu smešu je dodat THF (200mL), koji je zatim profilriran kroz sloj Celita da bi se uklonio katalizator. Smeša rastvora THF (300 mL), vode (300
ml) i 25% H2S04(5 mL) je upotrebljena za ispiranje suda i katalizatora, i profiltriran kroz sloj Celita. Kombinovnai rastvori koji sadrže jedinjenje12adodato je nazan u čisti sud, i smeša je ohlađena ispod 10°C. pH je podešeno na oko 9 dodatkom 25% NaOH (30 mL)
pri temperaturi ispod 10°C i zati je dodat NaCI (150 g). Smeša je ugrejana na 20°C i dve faze su odvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa THF (400 mL) i kombinovane organske faze su isprane rastvorom soli (40 g NaCI u 200 mL vode). Organski sloj je ohlađen na 5°C i dodat je trietil amin (56 mL). Zati je polako dodat etil hlorformat (23.6 mLml). Smeša je ugrejana na 20°C i mešana 30 minuta. Nako što je procenjeno da je reakcija gotova, u reakcionu smešu je dodato 200 ml MTBE i 100 mL vode, a nakon toga je polako dodato 100 mL 25% H2S04. Dve faze su odvojene i organski sloj je ispran sa 200 ml 12% H2S04. Organski sloj je zatim koncentrovan i azeotropno destilovan sa 2B etanolom i dodato je 250 ml na 70-80°C. Jedinjenje13aje staloženo iz etanol-vode uz izazivanje taloženja na 55-65°C. Posle mešanja od 1 h na 55-65°C, dodato je 150 ml vode na ovoj temperaturi i održavano na ovoj temperaturi 1hr. Posle hlađenja na 15-25°C, smeša je mešana još 3 h na 15-25°C i proizvod je zatim profiltriran i ispran etanol-vodom. Proizvod je osušena na 50-60°C dajući beličastu čvrstu suptancu (86g, Prinos: 85%). Mp 188.2°C 1HNMR (CDCI3) 5 7.25-7.55 (m, 10 H), 4.89(m, 1H), 4.51 (bs, 1H), 4.09 (d, J = 6.98 Hz, 2H), 3.49 (brs, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.06 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.83 (ddd, J = 13.5, 6.09, 2.51 Hz, 1H), 1.63(m, 1H), 1.52 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.23 (m, 5H), 1.17 (q, J = 11.5 Hz, 2H), 0.92 (q, J = 11.5 Hz, 1H). MS (ESI) for M+H calcd. 491 Found: 491.
Primer 8-Pobijanje jedinjenja 14a:
[0085]
[0086]U 3-grli balon od 250-mL 3opremljen mešalicom, termometrom, i refluks kondenzatorom, dodato je 10 g13a(20.4 mmol) i THF (50 mL). U ovaj rastvor dodat je vodeni rastvor 5% (t/t) natrijum hidroksida (50 mL). Reakciona smeša je zatim zagrejana na 40 °C i mešana ja ovoj temperaturi tokom 4 h. Kada je procenjeno da je reakcija hidrolize završena, dodat je toluen (50 mL) i smeša je snažno mešana oko 10 minuta. Organska faza koja sadrži sporedne proizvode je odvojena od vodene faze koja sadrži proizvod. Organska faza je ektrahovana 5% vodenim rastvorom NaOH (50 mL). Kombinovani vodeni rastvori su dva puta ekstrahovani toluenom (2 x 50 mL) i organski ekstrakti su bačeni. U vodeni rastvor dodat je rastvarač smeša toluena (25 mL) i THF (50 mL). Dobijena smeša je ohlađena na između 0 i 5 °C. Dodat je 2 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (oko 59 mL) za podešavanje pH smeše sa~13 na 2.5 ta temepraturi od 0 do 5 °C. Zatim je vodena faza odvojena od organske pomoću rastvarača koji je smeša toluena (25 mL) i THF (50 mL). Organska faza i i frakcije od ispiranja su kombinovane i razblažene sa THF (50 mL). Smeša je zatim koncentrovana na atmosferskom pritisku do konačnog sadržaja vlage od ^ 0.05% po potrebi ponavljanjem destilacija,. Sirov proizvod je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatno izolovanja i prečišćavanja (sadrži 6.80 g, 99% prinos). 1H-NMR (CD3CN) 5 9.72 (bs, 1H), 7.17-7.41 (Ph intoluene), 5.45 (bs, 1H), 4.68 (dt, J = 5.90, 16.0, 1H), 4.03 (q, J = 7.10, 2H), 3.45 - 3.50 (m, 1H), 2.50 - 2.65 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 5.64, 11.5, 1H), 2.36 (metil in toluene), 1.83 (m, 4 protons), 1.34 -1.50 (qt, J = 2.91, 11.0, 1H), 1.32 (d, J = 5.91, 3H), 1.15 - 1.25 (m, 6H), 0.95 - 1.05 (m, 2H).
Primer 9■Pobijanje jedinjenja 36:
[0087]
[0088]U rastvor 5-brom-2-metil piridin N-oksida (10.0 g, 5.32 mmol) u EtOAc (50.0 ml) na 0 °C u kapima je dodat anhidrid trifluorsirćetne kiseline (9.8 ml, 6.92 mmol.) održavajući temperaturu ispod 50 °C. Po završenom dodavanju, smeša je zagrejana na između 75 i 80 °C i mešana najmanje 1 h. HPLC analiza smeše je pokazala da je reakcija završena kada je 5-brom-2-metil piridin N-oksid prisutan u koločini < 5%.
[0089]Po završetku reakcije, smeša je ohlađena ispod 50 °C i dodat je MeOH (10.0 ml). Smeša je zagrevana najmanje 1 h na 50 °C. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom i MeOH je uklonjen zamenom sa EtOAc (40.0 ml) i koncentrovan na zapreminu od 30 ml. U koncentrat je dodat toluen (20.0 ml) i rastvor je ohlađen a -10 °C tokom 2 h. Kristalna čvrsta supstanca je profiltrirana i isprana hladnim toluenom i osušen preko noći pod vakuumom n a 35 °C dajući 10.1 g (63%) 36. Mp 89 - 92°C. 1H NMR (DMSO-d6) 5 4.56 (s, 2 H), 7.49 (d, 1 H), 8.1 (dd, J = 2.3, 2.3 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1 H).
Primer 10 - Pobijanje jedinjenja 16:
[0090]
A. Pobijanje37:
[0091]Gusta smeša 36 (10.0 g, 33.1mmol) u TBME (100 ml) tretirana je sa 20% rastvorom kalijum karbonata (20 ml) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran vodom. TBME i voda su uklonjeni destialcijom na atmosferskom pritisku i azeotropnom destilacijom sa acetonitrilom (100 ml) i dalje koncentrovana u vakuumu do zapremine od 40 ml. Izvedena je Karl Fischer -ova naaliza kako bi se potvridlo da je voda uklonjena (KF S 0.2). U koncentrat acetonitrila u kapima je dodat tionil hlorid (3.2 ml, 43.7 mmol) održavajući temperaturu ispod 45 °C. Reakciona smeša je zatim zagrevana ma 45 °C tokom 2 h kada je HPLC analizom potvrđeno da je reakcija završena. Reakciona smeša je ohlađena na 25 °C i dodata je voda (20 ml) održavajući temperaturu ispod 40 °C. Reakciona smeša je pažljvo sipana u smešu 20% natrijum karbonata (40 ml) i toluena (100 ml), mešana tokom 10 min i slojevi su paricionisani. Ekstrakt toluena je koncentrovan pod sniženim pritiskom u zapreminu od oko 20 ml. Izvedena je KF analiza i potvrđeno da je voda uklonjena (KF < 0.2).
B. Pobijanje 38
[0092]U suvi reakcioni sud dodat je rastvor litijum bis(trimetil silil) amida 1.3M u THF (51 ml, 66.2 mmol) i dietil fosfitu (13 ml, 101.6 mmol) održavajući temperaturu ispod 25°C. Rastvor je mešan na 25 °C u trajanju od najmanje 1 h. Rastvor toluena koji sadrži prethodno dobijeno jedinjenje 37 je dodat tokokm 1 h i dobijena smeša je mešana na 25°C najmanje 2 h kada je urađena HPLC analiza kojom je potvrđeno da je reakcija gotova. Po završenoj reakcii, rastvoru je dodat 5% natrijum hlorid (50 ml). Vodeni sloj je ekstrahovan toluenom (50 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom na zapreminu od oko 20 ml. Zatim je dodat toluen (80 ml) i rastvor je ispran 20% rastvorom kalijum karbonata kako bi se uklonio dietil fosfat, što je potvrđeno sa 1H NMR (< 20 mol%). Rastvor toluena je ispran vodom i koncentrovan pod sniženim pritiskom na zapreminu od oko 40 ml rastvora Jedinjenja38.
C. Dobijanje 16:
[0093]U reakcioni sud dodat je natrijum karbonat (8 g; 75.5 mmol), 30 ml vode i smeša mešana do rastvaranja komponenti. U ova rastvor dodata je 3-fluorofenil boronska kiselina (6 g; 42.9 mmol) i 5% Pd/C sa 50% vlažnosti (0.5 g). Zatim je dodat toluenski rastvor prethodno dobijenog Jedinjenja 38 i smeša je zagrevana 75 °C u trajanju od najmanje 5 h kada je HPLC analizom utvrđeno daje reakcija završena. Po završetku, reakciona smeša je ohlađena na 25 °C i profiltrirana kako bi se uklonio Pd/C katalizator. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran i koncentrovan pod sniženim pritiskom na oko 20ml. Pažljivo je dodat heptan (20 ml), kristali za zasejavanje su dodati, i smeša je ohlađena na -10 °C tokom 2 h. Kristalna čvrsta suptanca je profiltrirana, isprana heptanom i osušena preko noći u vakuumu na 30 °C dajući 8 g (75%). Mp 61 - 63 °C. 5 1.3 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 4.1 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 7.04-7.11 (m, 1H), 7.23 - 7.3 (m, 1H), 7.32 - 7.3 (m, 1H), 7.32 -7.36 (m, 1H), 7.39 -7.48 (m, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.08, 2.3, 0.41 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.36, 1H).
Primer 11 - Pobijanje jedinjenja 23a:
[0094]
[0095]U sud je dodat 21g (124mmol) 2-hlorbenzotiazol hlorida, 30g Kl, 150ml DMF, 2.7g Cul, 8.4g Pd(PPh3)4, 50ml Et3N, i 118 ml THP zaštićen (R)-butinol. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Najveći deo rastvarača je uparen pod sniženim pritiskom. Dodata je voda i proizvod je ekstrahovan smešom t-BuOMe i heksana. Organski sloj je ispran rastvorom soli i koncentrovan dajući ulje. Ulje je rastvoreno u 250ml MeOH i tretirano sa TsOH u cilju uklanjanja zaštite. Smeša je zaggrevana na 50 °C nekoliko sati. Podešeno je pH na između 7 i 8 dodatkom NaOH. Najveći deo rastvarača je uklonjen. Ostatak je hromatografisan na silika gel koloni, eluiranjem sa EtOAc/heksan dajući 19.7g23a(78%). 1H NMR (CDCI3) 5 7.98-7.96 (m, 1H), 7.76-7.74 (M, 1H), 7.45-7.33 (m, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 3.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Primer 12 - Pobijanje jedinjenja 24a:
[0096]
[0097]Ista procedura za dobijanje 7a prethodno opisana u Primeru 4 je primenjena, polazeći od 15 g23adajući, posle prečišćavanja na koloni, 17g o24a. 1H NMR (CDCI3) 5 7.99-7.97 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, 2H), 7.31 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.15 (bs, 1H), 5.80-5.74 (m, 2H), 4.72-4.58 (m, 1H), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.50-2.05 (m, 4H), 1.61 (d, J = 6.7Hz, 3H).
Primer 13■Pobijanje jedinjenja 22a:
[0098]
[0099]Ista procedura za konverziju 7 u 2 (Primer 5) je primenjena polazeći od 15g24adajući, posle prečišćavanja na koloni, 17g proizvoda. 1H NMR (CDCI3) 5 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.24 (d, 15.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 11.8, 1.3 Hz, 1H), 6.55-6.40 (m, 1H), 6.15-6.08 (m, 1H), 6.00 (dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 15.8 Hz, 1H), (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.46-2.05 (m, 4H), 1.50 (m, 3H).
Primer 14 - Pobijanje jedinjenja 21a Piels- Alder- ovom reakcijom:
[0100]
[0101]Ista procedura za konverziju2au1a(Primer 6) je primenjena, polazeći od 0.34g22a.Odnos egzo:endo je dređen pomoću HPLC i NMRinađeno je da iznosi 60:40.
Primer 15 - Pobijanje jedinjenja 19a:
[0102]
[0103]U sud pod atmosferom azota dodato je 1.48g nitro kiseline 6 i 9 ml toluena. U ovu smešu u kapima je dodato 2.4 ml Et3N za rastvaranje čvrstog ostatka. U smešu ohlađenu na između 0 i 5 °C dodato je 0.9 ml pivaloil hlorida i 30mg 4-dimetil aminopiridina (DMAP). Dobijena smeša je mešana na između 0 i 5°C tokom 18 h. Reakciona smeša je sipana u 10 ml vode. Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran sa NaHC03i vodom i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je hromatografisan na silika gel koloni, eluiranjem sa Heksan/EtOAc dajući 1.56g19a(81%). 1H NMR (CDCI3) S 7.45-7.31 (m, 6H), 6.28-6.18 (m, 1H), 5.81 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.62 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.78-4.68 (m, 1H), 3.88-3.70 (m, 2H), 2.52-2.15 (m, 4H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Primer 15 - Pobijanje jedinjenja 18a:
[0104]
[0105]U Parr-ov sud od 100 ml dodato je 1.4g 19a, 25 ml toluena, 0.14 g Lindlar-ovog katalizatora (Alfa Chem), i 0.1 ml hinolina. Sud je 3 puta evakuisan azotom i vakuumom i napunjen vodonikoma na 20 psi. suf je mućkan na sobnoj temperaturi tokom 3.5 h. Smeša je profiltrirana kroz sloj celita i ispran toluenom. Filtrat je ispran sa 3X30 ml 1N rastvorom HCI i sa 30 ml rastvora soli. Slojevi su razdvojeni i oragnaski sloj je osušen izand MgS04 i koncentrovan dajući 1.36 g (97%) žutog ulja. 1H NMR (CDCI3) 6 7.45-7.10 (m, 7H), 6.41-6.31 (m, 1H), 6.28-6.15 (m, 2H), 5.90-5.78 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), (m, 1H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.50-2.15 (m, 6H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Primer 16 - Pobijanje jedinjenja 17a:
[0106]
[0107]U sud je dodato 0.17 g 18a i 3 ml ksilena. Smeša je zagrevana na 150 °C tokom 6 h i ohlađena na između 30 i 35 °C. U ohlađenu smešu dodat je 1.5 ml DBU. Dobijeni rastvor je zagrevan na između 30 i 35 °C tokom 1h u cilju završetka epimerizacije početnogtransproizvoda na [6,5]tački vezivanja za cis prooizvod. Dobijeno je ukupno četiri izomera. Egzo:endo odnos Diels-Alder-ove reakcije iznosi oko 78:22 i a:P odnos je oko 80:20. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen na silika gel koloni dajući 0.082g (48%) željenog egzo proizvoda i 0.025g (15%) endo proizvoda. Egzo-izomer (a:B smeša):<1>NMR (CDCI3) 5 7.45-7.32 (m, 5H), 5.51 (bs, 1H), 5.22-5.10(m, 2H), 4.65 (bs, 1H, a-izomer), 4.46-4.30 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 1H, p-izomer), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.75-1.75 (m, 7H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 3H, a-izomer), 1.11 (d, J = 5.0 Hz, 3H, p-izomer). Endo-izomer 1H NMR (CDCI3) 6 7.40-7.30
(m, 5H), 5.80 (bs, 1H), 5.25 (d, j = 11.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.58-4.48 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.06 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.05-0.95 (m, 1H).
Primer 17 ■ Pobijanje jedinjenja 20:
[0108]
[0109]U Parr -ov sud dodato je 0.47 g17a,35ml EtOAc, i 0.51 g Pt/C. sud je evakuisan azotom i vakuumiran 3 times, napunjen vodonikom na 100 psi i mućkan oko 24 h što je praćeno sa NMR. Smeša je profiltrirana i isprana sa MeOH. Filtrat je koncentrovan dajući 0.29 g sive čvrste supstance. 1H NMR (sirćetna kiselina-d4) 5 (a:p = 78:22) 4.80-4.68 (m, 1H), 3.78 (bs, 1H, p-izomer), 3.41-3.28 (m, 1H, a-izomer), (m, 3H), 2.20-1.00 (m, 10H), 1.33 (d,J = 5.8Hz, 3H).
[0110]lako je predmetni pronalazak opisan u kombinaciji sa specifičnim realizacijama datim u prethodnom tekstu, za prosečnog stručnjaka brojnie alternative, modifikacije i varijacije, će biti očigledne. Sve ove alternative, modifikacije i varijacije su obuhvaćene obimom pronalaska.

Claims (74)

1. Postupak za dobijanje Jedinjenja 1: koji obuhvata sledeće korake: (a) ciklizaciju Jedinjenja 2 u prvom rastvaraču na povišenoj temperaturi gde R5i R6su svaki nezavisno odabrani iz grupe koju čine H, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, aril, alkil aril, aril alkil, heterociklične i heteroaril grupe, ili R5i R6, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člano heterociklično jedinjenje sa 1-4 heteroatoma, pri čemu se dobija prva smeša egzo izomera pri čemu dati izomeri imaju trans-[5,6]-vezu u prstenu; i endo izomera: (b) epimerizacija date trans-[5,6]-veze u prstenu u Jedinjenju 29 reakcijom prve smeše sa prvom bazom pri čemu se dobija druga smeša koja sadrži nitro- a izomer -cis-[5,6]-veze u prstenu i nitro-B izomer cis-[5,6]-veze u prstenu Jedinjenja 30: (c) tretiranje druge smeše sa drugim rastvaračem, pri čemu a-izomer Jedinjenja 30 izaziva taloženje Jedinjenja 1, gde: "alkil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja može da bude prava ili razgranata i sadrži 1 do 24 atoma ugljenika u lancu; "alkenil" označava alifatičnu ugljovodoniču grupu da pravim ili razgranatim lancem koja sadrži jednu ili više dvostrukih veza u lancu, koja moež da bude konjugovana ili nekonjugovana, posebno sadrži 2 do 15 atoma ugljenika u lancu; "alkinil" označava alifatičnu ugljovodoniču grupu koja sadrži bar jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik i koja može da bude prava ili razgranata i sadrži 2 do 15 atoma ugljenika u lancu; "alkoksi" označava alkil -O- grupu gde je alkil grupa kao što je prethodno definisano, posebno sadrži 1 do 12 atoma ugljenika; "cikloalkil" označava nesupstituisan ili supstituisan, zasićen, stabilan, ne-aromatični, hemijski podesan karbociklični prsten sa poželjno od 3 do 15 atoma ubljenika; "heteroaril" označava monociklični ili multiciklični aromatični prstenasti sistem sa 5 do 14 atoma u prstenu, gde jedan ili više atoma u prstenastom sistemu koji nije/nisu atomi ugljenika.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što dalje obuhvata korak tretiranja druge smeše sa drugom bazom, što dovodi do dinamičke rezolucije druge smeše, gde je P-izomer Jedinjenja 30 konvertovan u a-izomer Jedinjenja 30, i a-izomer Jedinjenja 30 je istaložen dajući Jedinjenje 1.
3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je prvi rastvarač odabran iz grupe koju čine ksilen, N-metil pirolidinon, Dimetil sulfoksid, difenil etar, Dimetil acetamid, i smeše 2 ili više ova rastvarača.
4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je temperature između oko 70 i oko 190 °C.
5. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je temperatura između oko 80 i oko 170 °C.
6. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je temperatura između oko 100 i oko 160 °C.
7. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je temperaturais između oko 120 i oko 150 °C.
8. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je prva first baza odabrana iz grupe koju čine trietil amin, 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-en, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktan, i 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-en, i smeše 2 ili više ova rastvarača.
9. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je drugi rastvarač odabran iz grupe koju čine etri, ketoni, estri, amidi, sulfoksidi, alifatični ugljovodonici, aromatični ugljovodonici, smeše 2 ili više ova rastvarača.
10. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je drugi rastvarač odabran iz grupe koju čine ksilen, N-metil pirolidinon, dimetil acetamid, DMSO, i smeše 2 ili više ova rastvarača.
11. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što je druga baza odabrana iz grupe koju čine trietil amin, 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-en, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktan, i 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-en, smeše 2 ili više ova rastvarača.
12. Postupak za dobijanje Jedinjenja 2: gde su R5i R6svaki nezavisno odabrani iz grupe koju čine H, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, aril, alkil aril, aril alkil, heterociklične i heteroaril grupe, ili R5i R6, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člani heterociklično jedinjenje sa 1-4 heteroatoma, gde dato postupak obuhvata: (a) konverziju (R)-butinola u Jedinjenje 3: (b) redukciju Jedinjenja 3 dajući Jedinjenje4: (c) reakciju Jedinjenja 4 sa Jedinjenjem 6: dajući Jedinjenje 2, gde: "alkil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja može da bude prava ili razgranata i sadrži 1 do 24 atoma ugljenika u lancu; "alkenil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu sa pravim ili razgranatim ugljeničnim lancem koji sadrži jednu ili više dvostrukih veza u lancu, koje mpgu da budu konjugovane ili nekonjugovane, naričito sadrže 2 do 15 atoma ugljenika u lancu; "alkinil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu sa bar jednom trostrukom vezom ugljenik-ugljenik i koja može da bude prava ili razgranata i sadrži 2 do 15 atoma ugljenika u lancu; "alkoksi" označava alkil -O- grupu u kojoj je alkil grupa kao što j e prethodno definisano, psoebno sadrži 1 do 12 atoma ugljenika; "cikloalkil" označava nesupstituisan ili supstituisan, zasićen, stabilan, ne-aromatični, hemijski podesan karbociklični prsten sa poželjno od 3 do 15 atoma ugljenika; "heteroaril" označava monociklični ili multiciklični aromatični prstenasti sistem sa 5 do 14 atoma u prstenu, u kojem jedan ili više atoma u prstenastom sistemu koji nije/nisu ugljenik.
13. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što je Jedinjenje 3 dobijeno prema postupku odabranom iz grupe koju čine: gde: P je zaštitna grupa; Xje odlazeća grupa odabrana iz grupe koju čine Cl, Br, I, i heterociklični prstenovi; L je odabran iz grupe koju čine PR'3i NR"3, gde R'je odabran iz grupe koju čine alkil, aril, alkil aril, i R" je odabran iz grupe koju čine alkil, aril, i alkil aril ; Y je odabran iz grupe koju čine Cl, Br, I, i R"'COO, gde R'" je odabran iz grupe koju čine alkil, aril, alkil aril, i aril alkil; i n je između 0 i 4.
14.Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što je Jedinjenje 6 dobijeno prema postupku koji obuhvata: (a) reakciju akroleina sa CH3N02u prisustvu neorganske baze u CrC8 alkoholu dajućisirovo Jedinjenje 8: (b) reakciju sirovog Jedinjenja 8 sa metal bisulfitom dajući Jedinjenje9: (c) tretiranje Jedinjenja 9 s nižim alkil karbonil jedinjenjem i karbonatnom bazom u bifaznom sistemu rastvarača dajući prečišćeno Jedinjenje 8; (d) reakciju prečišćenog Jedinjenja 8 sa sekundarnim aminom i karboksilnom kiselinom u prvom rastvaraču dajući Jedinjenje10: (e) konverziju Jedinjenja 10 u Jedinjenje 6; gde "niži alkil" označava alkil grupe sa odi do 6 atoma u lancu.
15. Postupak prema zahtevu 14, naznačen time, što je neorganska baza odabrana iz grupe koju čine LiOH, KOH, NaOH, Ca(OH)2, Li2C03, Na2C03, K2C03, i Cs2C03.
16. Postupak prema zahtevu 14, naznačen time, što je alkohol odabran iz grupe koju čine metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, sek-butanol, t-butanol, pentanol, oktanol, smeše 2 ili više ova rastvarača.
17. Postupak prema zahtevu 14, naznačen time, što jedinjenje nižeg alkil karbonila je odabrano iz grupe koju čine acetaldehid, aceton, glioksilna kiselina i giloksilat.
18. Postupak prema zahtevu 14, naznačen time, što je metal bisulfit odabran iz grupe koju čine NaHS03, KHS03, Na2S205, i K2S205.
19. Postupak prema zahtevu 14, naznačen time, što je karbonatna baza odabrana iz grupe koju čine LiHC03, NaHC03, KHC03, Li2C03, Na2C03, i K2C03.
20. Postupak prema zahtevu 14, naznačen time, što bifazni sistem rastvarača obuhvata vodu i rastvarač koji se ne meša sa vodom.
21. Postupak prema zahtevu 14, naznačen time, što je sekondarni amin odabran iz grupe koju čine piperidin, pirolidin, piperazin, dialkil amini, i diaril alkil amini.
22. Postupak prema zahtevu 14, naznačen time, što sekundarni amin je pirolidin.
23. Postupak prema zahtevu 14, naznačen time, što je karboksilna kiselina odabrana iz grupe koju čine alifatične i aromatične karboksilne kiseline.
24. Postupak prema zahtevu 14, naznačen time, što je karboksilna kiselina, benzojeva kiselina.
25. Postupak prema zahtevu 14, naznačen time, što je prvi rastvarač odabran iz grupe koju čine CH2CI2, hlorbenzen, t-butil metil etar, i toluen.
26. Postupak prema zahtevu 14, naznačen time, što korak konverzije Jedinjenja 10 u Jedinjenje 6 obuvhata korake: (a) reakcije Jedinjenja 10 sa Ph3P=CHCOOR8dajući Jedinjenje 6A: (b) hidrolize Jedinjenja6Au Jedinjenje 6 reakcijom Jedinjenja6Asa baznim katalizatorom ili kiselim katalizatorom: gde R8 je Ci go C10alkil ili aril alkil.
27. Postupak prema zahtevu 26, naznačen time, što je bazni katalizator odabran iz grupe koju čine alkalni hidroksid, karbonatne, i fosfatne baze.
28. Postupak prema zahtevu 26, naznačen time, što je kiseli katalizator odabran iz grupe koju čine mineralne i organske kiseline.
29. Postupak prema zahtevu 14, naznačen time, što korak konverzije Jedinjenja10u Jedinjenje 6 obuhvata reakciju Jedinjenja 10 sa malonskom kiselinom u drugom rastvaraču.
30. Postupak prema zahtevu 29, naznačen time, što je drugi rastvarač odabran iz grupe koju čine halogenizovani rastvarači, aromatični rastvarači i rastvarači koji sadrže azot.
31. Postupak prema zahtevu 29, naznačen time, što je drugi rastvarač odabran iz grupe koju čine piridin i toluen.
32. Postupak prema zahtevu 29, naznačen time, što dalje obuhvata upotrebu katalizatora baziranog na azotu za ubrzanje reakcije, pri čemu je katalizator baziran na azotu odabran iz grupe koju čine piperidin, pirolidin, piperazin, piridin, i trietil amin.
33. Postupak za dobijanje Jedinjenja11: koji obuhvata ledeće korake: (a) redukciju Jedinjenja 1 u Jedinjenje12pomoću katalizatora plemenitog metala: (b) reakciju Jedinjenja12sa alkil haloformatom za dobijanje Jedinjenja13: (c) reakciju Jedinjenja13sa bazom za dobijanje Jedinjenja14: (d) konverziju Jedinjenje14u Jedinjenje15: (e) reakciju Jedinjenja15sa Jedinjenjem16za dobijanje Jedinjenja11:
34.Postupak prema zahtevu 33, naznačen time, što je katalizator plemenitog metala odabran iz grupe koju čine paladijum na ugljeniku, platina na ugljeniku, i rodijum na ugljeniku, ili njihova smeša.
35.Postupak prema zahtevu 33, naznačen time, što je alkil haloformat odabran iz grupe koju čine etil hlorformat, etil bromformat, i etil jodoformat.
36. Postupak za dobijanje Jedinjenja17: koji obuhvata sledeće korake: (a) ciklizaciju Jedinjenja18u prvom rastvaraču na povišenoj temperaturi gde je R7odabran iz grupe koju čine H, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, aril, alkil aril, aril alkil, i heteroaril grupe za dobijanje prve smeše koja obuhvata a i p egzo izomera Jedinjenje17A: i a i p endo izomera Jedinjenja17B: dati izomeri Jedinjenja17Aimaju trans-[5,6]-vezu u prstenu; (b) epimerizaciju trans-[5,6]-veze u prstenu Jedinjenja17Areakcijom prve smeše sa prvom bazom dajući drugu smešu koja sadrži nitro-a izomer cis-[5,6]-veze u prstenu i nitro P izomer cis-[5,6]-veze u prstenu Jedinjenja17Ci Jedinjenja17B: (c) reakciju druge smeše sa drugim rastvaračem, šri čemu a-izomer Jedinjenja 17C izaziova taloženje Jedinjenja 17, gde: "alkil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja može da bude prava ili razgranata is adrži 1 do 24 atoma ugljenika u lancu; "alkenil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu sa pravim ili razgranatim lancem sa jednom ili više dvostrukih veza u lancu, koje mogu da budu konjugovane ili nekonjugovane, a naročito sadrže 2 do 15 atoma ugljenika u lancu; "alkinil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži bar jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik, i koja može da bude prava ili razgranata i sadrži 2 do 15 atoma ugljenika u lancu; "alkoksi" označava alkil -O- grupu u kojoj alkil group je kao što je prethodno definisano, a posebno sadrži 1 do 12 atoma ugljenika; "cikloalkil" označava nesupstituisan ili supstituisan, zasićen, stabilan, ne-aromatični, hemijski podesan karbociklični prsten sa poželjno 3 do 15 atoma ugljenika; "heteroaril" označava monociklični ili multiciklični aromatični sistem prstenova sa 5 do 14 atoma u prstenu, hde jedanb ili više atoma u prstenu koji nije/nisu ugljenik.
37. Postupak prema zahtevu 36 naznačen time, što dalje obuhvata korak reakcije druge smeše sa drugom bazom, dovodeći do dinamičke rezolucije druge smeše, pri čemu je<p->izomer Jedinjenja 17C konvertovan u a-izomer Jedinjenja 17C, i a-izomer Jedinjenja 17C je staložen dajući Jedinjenje 17.
38. Postupak prema zahtevu 36, naznačen time, što je prvi rastvarač odabran iz grupe koju čine ksilen, N-metil pirolidinon, Dimetil sulfoksid, difenil etar, i Dimetil acetamid, smeše 2 ili više ova rastvarača.
39. Postupak prema zahtevu 36, naznačen time, što je temperatura između oko 70 i oko 190 °C.
40. Postupak prema zahtevu 36, naznačen time, što je temperatura između oko 80 i oko 170 °C.
41. Postupak prema zahtevu 36, naznačen time, što je temperature između oko 100 i oko 160 °C.
42. Postupak prema zahtevu 36, naznačen time, što je temperatura između oko 120 1 oko 150 °C.
43. Postupak prema zahtevu 36, naznačen time, što je prva baza odabrana iz grupe koju čine trietil amin; 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-en; 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktan; i 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-en; smeše 2 ili više ova rastvarača.
44. Postupak prema zahtevu 36, naznačen time, što je drugi rastvarač odabran iz grupe koju čine alkoholi, etri, ketoni, estri, ksilen, i N-metil pirolidinon, i smeše 2 ili više ova rastvarača.
45. Postupak prema zahtevu 36, naznačen time, što je drugi rastvarač odabran iz grupe koju čine metanol, etanol, propanoli, i butanoli, ksilen, N-metil pirolidinon, i smeše 2 ili više ova rastvarača.
46. Postupak prema zahtevu 37, naznačen time, što je druga baza odabrana iz grupe koju čine trietil amin; 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-en; 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktan; 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-en; i smeše 2 ili više ova rastvarača.
47.Postupak za dobijanje Jedinjenja 18: gde R7 je odabran iz grupe koju čine H, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, aril, alkil aril, aril alkil, i heteroaril grupe, dati postupak obuvhata sledeće korake: (a) konverzije (R)-butinola u Jedinjenje 28: gde R7 je odabran iz grupe koju čine H, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, aril, alkil aril, aril alkil, i heteroaril grupe; (b) reakciju Jedinjenja28sa Jedinjenjem 6: za dobijanje Jedinjenja19: (c) redukciju Jedinjenja 19 u Jedinjenje 18: gde: "alkil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja može da bude prava ili razgranata i sadrži 1 do 24 atom augljenika u lancu; "alkenil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu sa pravim ili razgranatim lancem ugljenika koja sadrži jednu ili više višestrukih veza u lancu, koje mogu da budu konjugovane ili nekonjugovane, a posebno sadrže 2 do 15 atoma ugljenika u lancu; "alkinil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži bar jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik i koja može da bude prava ili razgranata i sadrži 2 do 15 atoma ugljenika u lancu; "alkoksi" označava alkil -O- grupu u kojoj je alkil grupa kao što je rpethodno definisano, a posebno sadrži 1 do 12 atoma ugljenika; "cikloalkil" označava nesupstituisan ili supstituisan, zasićen, stabilan, ne-aromatični, hemijski podesan karbociklični prsten sa poželjno 3 do 15 atoma ugljenika; "heteroaril" označava monociklični ili multiciklični aromatični prstenasti sistem od 5 do 14 atoma u prstenu, u kojem jedan ili više atoma u prstenastom sistemu koji nije/nisu ugljenik.
48. Postupak prema zahtevu 47, naznačen time, što je Jedinjenje 6 dobijeno prema postupku koji obuvhata: (a) reakciju akroleina sa CH3N02pri čemu se dobija Jedinjenje 8: (b) reakciju Jedinjenja 8 sa Na2S205pri čemu se dobija i Jedinjenje 9: (c) reakciju Jedinjenja 9 sa kiselinom pri čemu se dobija Jedinjenje10: (d) konverziju Jedinjenja 10 u Jedinjenje 6.
49. Postupak prema zahtevu 48, naznačen time, što je kiselina, glioksilna kiselina.
50. Postupak prema zahtevu 48, naznačen time, što korak konverzije Jedinjenja 10 u Jedinjenje 6 obuhvata reakciju Jedinjenja 10 sa malonskom kiselinom.
51. Postupak prema zahtevu 48, naznačen time, što korak konverzije Jedinjenja 10 u Jedinjenje 6 obuvhata reakciju Jedinjenja 10 sa VVittig -ovim reagensom.
52. Postupak za dobijanje Jedinjenja 11: naznačen time, što obuhvata : (a) redukciju Jedinjenja 17 pri čemu se dobija Jedinjenje 20: (b) konverziju Jedinjenja20u Jedinjenje14: (c) konverziju Jedinjenja14u Jedinjenje15: (d) konverziju Jedinjenja15u Jedinjenje11.
53. Postupak prema zahtevu 52, naznačen time, što korak konvertovanja Jedinjenja 15 u Jedinjenje11obuhvata reakciju Jedinjenja15sa Jedinjenje16: pri čemu se dobija Jedinjenje11.
54. Postupak prema zahtevu 53, naznačen time, što je Jedinjenje 16 dobijeno prema postupku koji obuhvata:
55. Postupak za dobijanje Jedinjenja 21: naznačen time, što obuhvata ciklizaciju Jedinjenja 22: pri čemu je X odabran iz grupe koju čine S, O, i NH.
56. Postupak prema zahtevu 55, naznačen time, što je ciklizacija izvedena na povišenoj temperaturi, i zatim je dodata baza.
57. Postupak prema zahtevu 55, naznačen time, što je baza odabrana iz grupe koju čine organske, neorganske, i organometalne baze.
58. Postupak prema zahtevu 57, naznačen time, što je baza odabrana iz grupe koju čine trietil amin; 1,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-en; 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktan; i 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-en.
59. Postupak za dobijanje Jedinjenja 21, naznačen time, što obuvhata: (a) konverziju (R)-butinola u Jedinjenje 23: (b) reakciju Jedinjenja 23 sa Jedinjenjem 6: pri čemu se dobija Jedinjenje24: (c) redukciju Jedinjenja24u Jedinjenje22: (d) ciklizaciju Jedinjenja22pri čemu se dobija Jedinjenje21,pri čemu je X odabran iz grupe koju čine S, O i NH.
60. Postupak za dobijanje Jedinjenja 21: naznačen time, što obuhvata: (a) konverziuju (R)-butinola u Jedinjenje 23: (b) redukciju Jedinjenja 23 pri čemu se dobija Jedinjenje 25: (c) reakciju Jedinjenja 25 sa Jedinjenjem 6: pri čemu se dobija Jedinjenje22: i ciklizaciju Jedinjenja 22 pri čemu se dobija Jedinjenje 21, pri čemu je X odabran iz grupe koju čine S, O, i NH.
61. Postupak prema zahtevu 60, naznačen time, što je Jedinjenje 6 dobijeno prema postupku koji obuvhata: (a) reakciju akroleina sa CH3N02pri čemu se dobija Jedinjenje8: (b) reakciju Jedinjenja 8 sa Na2S205pri čemu se dobija Jedinjenje 9: (c) reakciju Jedinjenja 9 sa kiselinom pri čemu se dobija Jedinjenje 10: (d) konverziju Jedinjenja 10 u Jedinjenje 6.
62. Postupak prema zahtevu 61, naznačen time, što kiselina je glioksilna kiselina.
63. Postupak prema zahtevu 61, naznačen time, korak konverzije Jedinjenja 10 u Jedinjenje 6 obuvhata reakciju Jedinjenja 10 sa malonskom kiselinom.
64. Postupak prema zahtevu 61, naznačen time, što korak konverzije Jedinjenja 10 u Jedinjenje 6 obuvhata reakciju Jedinjenja 10 sa VVittig -ovim reagensom.
65.Postupak za dobijanje Jedinjenja 11: naznačen time, štoobuvhata: (a) redukciju Jedinjenja 21 u Jedinjenje 26: (b) konverziju Jedinjenja 26 u Jedinjenje 27: (c) konverziju Jedinjenja27u Jedinjenje14: (d) konverziju Jedinjenja14u Jedinjenje15: (e) konverziju Jedinjenja 15 u Jedinjenje 11.
66. Postupak prema zahtevu 65, naznačen time, što korak konverzije Jedinjenja 15 u Jedinjenje 11 obuvhata reakciju Jedinjenja 15 sa Jedinjenjem 16: pri čemu se dobija Jedinjenje11.
67.Postupak prema zahtevu 66, naznačen time, što je Jedinjenje16dobijeno prema postupku koji obuhvata:
68.Postupak prema zahtevu 13, naznačen time, što je korak protočnogi korak u kojem se jedinjenja3Ai3Bindividualno uvedena u tok reaktanata, gde su ovi tokovi kombinovani u blizini izvoda pumpe, koja pumpa kombinovane struje kroz statični mikser.
69. Postupak za dobijanje Jedinjenja 2: gde R5i R6su svaki nezavisno odabrani iz grupe koju čine H, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, aril, alkil aril, aril alkil, heterociklične i heteroaril grupe, ili R5i R6, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člano heterociklično jedinjenje sa 1-4 heteroatoma, naznačen time, što obuvhata: (a) konverziju (R)-butinola u Jedinjenje 3: (b) reakciju Jedinjenja 3 sa Jedinjenjem 6 dajući Jedinjenje 7: (c) redukciju Jedinjenja 7 u Jedinjenje 2: gde: "alkil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja može da bude prava ili razgranata i sadrži 1 do 24 atoma ugljenika u lancu; "alkenil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu sa pravim ili razgranatim ugljeničnim lancem, koja sadrži jednu ili više dvostrukih veza u lancu, koje mogu da budu konjugovane ili nekonjugovane, a poželjno sadrže 2 do 15 atoma ugljenika u lancu; "alkinil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu sa bar jednom trostrukom vezom ugljenik-ugljenik i koja može da bude prava ili razgranata i sadrži 2 do 15 atoma ugljenika u lancu; "alkoksi" označava alkil -O- grupu u kojoj je alkil grupa kao što je prethodno definisano, poželjno sadrži 1 do 12 atoma ugljenika ; "cikloalkil" označava nesupstituisan ili supstituisan, zasićen, stabilan, ne-aromatični, hemijski podesan karbociklični prsten sa poželjno 3 do 15 atoma ugljenika; "heteroaril" označava monociklični ili multiciklični aromatični prstenasti sistem od 5 do 14 atoma u prstenu, gde jedan ili više atoma u prstenastom sistemu koji nije/nisu ugljenik.
70.Jedinjenje prema jenoj od sledećih formula: gde Rije odabran iz grupe koju čine OR2i NR3R4, i R2, R3i R4su svaki nezavisno odabrani iz grupe koju čine H, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, aril, alkil aril, aril alkil, i heteroaril grupe, pri čemu: "alkil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja može da bude prava ili razgranata i sadrži 1 do 24 atoma ugljenika u lancu; "alkenil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu sa pravim ili razgranatim ugljeničnim lancem, koja sadrži jednu ili više dvostrukih veza u lancu, koje mogu da budu konjugovane ili nekonjugovane, a poželjno sadrže 2 do 15 atoma ugljenika u lancu; "alkinil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu sa bar jednom trostrukom vezom ugljenik-ugljenik i koja može da bude prava ili razgranata i sadrži 2 do 15 atoma ugljenika u lancu; "alkoksi" označava alkil -O- grupu u kojo je alkil grupa kao što je prethodno definisano, a poželjno sadrži 1 do 12 atoma ugljenika; "cikloalkil" označava nesupstituisan ili supstituisan, zasićen, stabilan, ne-aromatični, hemijski podesan karbociklični prsten sa poželjno 3 do 15 atoma ugljenika; "heteroaril" označava monociklični ili multiciklični aromatični prstenasti sistem od 5 do 14 atoma u prstenu, gde jedan ili više atoma u prstenastom sistemu koji nije/nisu ugljenik.
71.Jedinjenje jedne od sledećih formula: gde Rtje odabran iz grupe koju čine OR2i NR3R4, i R2, R3 i R4su svaki nezavisno odabrani iz grupe koju čine H, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, aril, alkil aril , aril alkil, i heteroaril grupe, gde: "alkil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja može da bude prava ili razgranata i sadrži 1 do 24 atoma ugljenika u lancu; "alkenil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu sa pravim ili razgranatim ugljeničnim lancem, koja sadrži jednu ili više dvostrukih veza u lancu, koje mogu da budu konjugovane ili nekonjugovane, a poželjno sadrže 2 do 15 atoma ugljenika u lancu; "alkinil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži bar jednu trostuku vezu ugljenik-ugljenik i koja može dabude prava ili razgranata i sadrži 2 do 15 atoma ugljenika u lancu; "alkoksi" označava alkil -O- grupu u kojoj je alkil grupa kao što je prethodno definisano, a požljeno sadrži 1 do 12 atoma ugljenika; "cikloalkil" označava nesupstituisan ili supstituisan, zasićen, stabilan, ne-aromatični, hemijski podesan karbociklični prsten sa poželjno 3 do 15 atoma ugljenika; "heteroaril" označava monociklični ili multiciklični aromatični prstenasti sistem od 5 do 14 atoma u prstenu, gde jedan ili više atoma u prstenastom sistemu koji nije/nisu ugljenik.
72. Jedinjenje jedne pd sčedećih formula: gde R.5 i R.6 su svaki nezavisno odabrani iz grupe koju čine H, alkil, alkenil , alkinil, alkoksi, cikloalkil, aril , alkil aril, aril alkil , heterociklične i heteroaril grupe, ili R5iR$,zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člano heterociklično jedinjenje sa 1-4 heteroatoma, i gde R10 je odabran od Ci do C10alkil i aril grupe, gde: "alkil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja može da bude prava ili razgranata i sadrži 1 do 24 atoma ugljenika u lancu; "alkenil" označava alifatic ugljovodoničnu grupu sa pravim ili razgranatim ugljeničnim lancem, koja sadrži jednu ili više dvostrukih veza u lancu, koje mogu da budu konjugovane ili nekonjugovane, a poželjno sadrže 2 do 15 atoma ugljenika u lancu; "alkinil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu sa bar jednom trostrukom vezom ugljenik-ugljenik i koja može da bude prava ili razgranata i sadrži 2 do 15 atoma ugljenika u lancu; "alkoksi" označava alkil -O- grupu u kojoj je alkil grupa kao što je prethodno definisano, a požljeno sadrži 1 do 12 atoma ugljenika; "cikloalkil" označava nesupstituisan ili supstituisan, zasićen, stabilan, ne-aromatični, hemijski podesan karbociklični prsten sa poželjno 3 do 15 atoma ugljenika; "heteroaril" označava monociklični ili multiciklični aromatični prstenasti sistem od 5 do 14 atoma u prstenu, gde jedan ili više atoma u prstenastom sistemu koji nije/nisu ugljenik.
73. Jedinjenje jedne od sledećih formula: gde R5i R6su svaki nezavisno odabrani iz grupe koju čine H, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, cikloalkil, aril, alkil aril, aril alkil, heterociklične i heteroaril grupe, ili R5i R6, zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju 3- do 6-člano heterociklično jedinjenje sa 1-4 heteroatom a, gde: "alkil" koja može da bude prava ili razgranata i sadrži 1 do 24 atoma ugljenika u lancu; "alkenil" označava alifatičnu ugljovodoničnu grupu sa pravim ili razgranatim ugljeničnim lancem, koja sadrži jednu ili više dvostrukih veza u lancu, koje mogu da budu konjugovane ili nekonjugovane, a poželjno sadrže 2 do 15 atoma ugljenika u lancu; "alkinil" označava alifatičbu ugljovodoničnu grupu sa bar jednom trostrukom vezom ugljenik-ugljenik i koja može da bude prava ili razgranata i sadrži 2 do 15 atoma ugljenika u lancu; "alkoksi" označava alkil -O- grupu u kojoj je alkil grupa kao što je prethodno defmisano, a požljeno sadrži 1 do 12 atoma ugljenika; "cikloalkil" označava nesupstituisan ili supstituisan, zasićen, stabilan, ne-aromatični, hemijski podesan karbociklični prsten sa poželjno 3 do 15 atoma ugljenika; "heteroaril" označava monociklični ili multiciklični aromatični prstenasti sistem od 5 do 14 atoma u prstenu, gde jedan ili više atoma u prstenastom sistemu koji nije/nisu ugljenik.
74.Jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: gde je X kao što je definisano u zahtevu 55i R7je kao što je definisano u zahtevu 36.
RSP-2010/0221A 2005-01-14 2006-01-12 EGZO-i DIASTEREO-SELEKTIVNA SINTEZA ANALOGA HIMBACINA RS51315B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64446405P 2005-01-14 2005-01-14
PCT/US2006/000954 WO2006076415A2 (en) 2005-01-14 2006-01-12 Exo- and diastereo- selective syntheses of himbacine analogs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51315B true RS51315B (sr) 2010-12-31

Family

ID=36168544

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2010/0221A RS51315B (sr) 2005-01-14 2006-01-12 EGZO-i DIASTEREO-SELEKTIVNA SINTEZA ANALOGA HIMBACINA
RS20110567A RS52117B (sr) 2005-01-14 2006-01-12 Egzo-i diastereo-selektivne sinteze analoga himbacina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20110567A RS52117B (sr) 2005-01-14 2006-01-12 Egzo-i diastereo-selektivne sinteze analoga himbacina

Country Status (21)

Country Link
US (4) US7605275B2 (sr)
EP (4) EP2196454B1 (sr)
JP (3) JP4681616B2 (sr)
CN (2) CN102757423B (sr)
AR (1) AR056919A1 (sr)
AT (2) ATE458726T1 (sr)
CA (2) CA2594871C (sr)
CY (2) CY1109896T1 (sr)
DE (1) DE602006012450D1 (sr)
DK (2) DK2206697T3 (sr)
ES (3) ES2374379T3 (sr)
HR (2) HRP20100218T1 (sr)
ME (1) ME01967B (sr)
MX (1) MX2007008665A (sr)
PL (2) PL1848705T3 (sr)
PT (2) PT1848705E (sr)
RS (2) RS51315B (sr)
SG (2) SG158888A1 (sr)
SI (2) SI1848705T1 (sr)
WO (1) WO2006076415A2 (sr)
ZA (1) ZA200706711B (sr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7488742B2 (en) * 2000-06-15 2009-02-10 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
CA2594807A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Schering Corporation An exo-selective synthesis of himbacine analogs
AR052870A1 (es) * 2005-01-14 2007-04-11 Schering Corp Sintesis de analogos de himbacina
RS51315B (sr) 2005-01-14 2010-12-31 Schering Corporation EGZO-i DIASTEREO-SELEKTIVNA SINTEZA ANALOGA HIMBACINA
JP2009521472A (ja) * 2005-12-22 2009-06-04 シェーリング コーポレイション 心肺手術の合併症の予防としてのトロンビンレセプターアンタゴニスト
AR061727A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Schering Corp Sintesis de dietil [[ 5- ( 3-fluorofenil) -piridin -2il] metil] fosfonato
SG169376A1 (en) * 2006-06-30 2011-03-30 Schering Corp Synthesis of 3-(5-nitrocyclohex-1-enyl) acrylic acid and esters thereof
US8222427B2 (en) * 2006-12-15 2012-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Bisulfite purification of an alpha-keto amide
AU2008310956B2 (en) 2007-10-08 2014-08-07 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mTOR inhibitors
AR068996A1 (es) * 2007-10-24 2009-12-23 Schering Corp Proceso sintetico de alta pureza para la preparacion de intermediarios de ester de acido dodecahidro-nafto-furanil-carbamico y un compuesto preparado mediante dicho proceso
JP5945593B2 (ja) * 2011-06-21 2016-07-05 ブルースター・シリコーンズ・フランス・エスアエス ヒドロシリル化反応抑制剤及び安定な硬化性シリコーン組成物を調製するためのその使用
CN105330689B (zh) * 2014-08-08 2018-08-17 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 制备Himbacine类似物中间体的制备方法
CN105985303B (zh) * 2015-02-13 2020-08-14 上海彩迩文生化科技有限公司 抗凝血剂的制备方法、中间体及其制备方法
CN105348241B (zh) * 2015-12-11 2017-09-05 南京华威医药科技开发有限公司 一种硫酸沃拉帕沙中间体的合成方法
US11247940B2 (en) 2016-10-26 2022-02-15 The Regents Of The University Of California Efficient integration of manufacturing of upcycled concrete product into power plants
CN106749138B (zh) * 2016-12-07 2019-08-16 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种硫酸沃拉帕沙中间体醛的制备方法
CN106866450B (zh) * 2017-01-13 2019-01-11 阜阳欣奕华材料科技有限公司 硫酸沃拉帕沙中间体的制备方法
CN108658910B (zh) * 2017-03-29 2020-11-03 北京新领先医药科技发展有限公司 一种沃拉帕沙中间体1-α的制备方法
US20190224275A1 (en) 2017-05-12 2019-07-25 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Protocol for treatment of lupus nephritis
WO2019006352A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 The Regents Of The University Of California CO2 MINERALIZATION IN PRODUTED AND INDUSTRIAL EFFLUENT WATER BY PH CHANGE CARBONATION
AU2018318087C1 (en) 2017-08-14 2024-09-05 Construction Research & Technology Gmbh Mitigation of alkali-silica reaction in concrete using readily-soluble chemical additives
WO2019057946A1 (en) 2017-09-25 2019-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag MULTI-CYCLIC AROMATIC COMPOUNDS AS D-FACTOR INHIBITORS
US11384029B2 (en) 2019-03-18 2022-07-12 The Regents Of The University Of California Formulations and processing of cementitious components to meet target strength and CO2 uptake criteria
WO2023069370A1 (en) 2021-10-18 2023-04-27 The Regents Of The University Of California Integration of direct air capture system into co2 mineralizaton process of concretes and aggregates
WO2023158879A1 (en) 2022-02-21 2023-08-24 Carbonbuilt Methods and systems for biomass-derived co 2 sequestration in concrete and aggregates
WO2023200905A1 (en) 2022-04-12 2023-10-19 Carbonbuilt Process for production of hydraulic-carbonating binder systems through mechanochemical activation of minerals
US12203184B2 (en) 2022-07-18 2025-01-21 The Regents Of The University Of California Multi-chambered electrochemical cell for carbon dioxide removal
CN120731296A (zh) 2023-01-31 2025-09-30 加利福尼亚大学董事会 氧选择性阳极

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ504218A (en) * 1997-11-25 2002-04-26 Schering Corp Thrombin receptor antagonists
US6063847A (en) * 1997-11-25 2000-05-16 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
PT1075480E (pt) * 1998-05-05 2004-08-31 Lilly Co Eli Purificacao de carboxaldeido
US20040192753A1 (en) 2000-06-15 2004-09-30 Samuel Chackalamannil Methods of use of thrombin receptor antagonists
US6645987B2 (en) * 2000-06-15 2003-11-11 Schering Corporation Nor-seco himbacine derivatives useful as thrombin receptor antagonists
US7235567B2 (en) * 2000-06-15 2007-06-26 Schering Corporation Crystalline polymorph of a bisulfate salt of a thrombin receptor antagonist
US7488742B2 (en) * 2000-06-15 2009-02-10 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
US8124625B2 (en) * 2001-09-14 2012-02-28 Shionogi & Co., Ltd. Method of enhancing the expression of apolipoprotein AI using olefin derivatives
WO2003033501A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Schering Corporation Himbacine analogues as thrombin receptor antagonists
DE60335679D1 (de) * 2002-04-16 2011-02-17 Schering Corp Tricyclischer Thrombinrezeptorantagonist
MY143987A (en) * 2004-05-28 2011-07-29 Schering Corp Constrained himbacine analogs as thrombin receptor antagonists
CA2594807A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Schering Corporation An exo-selective synthesis of himbacine analogs
RS51315B (sr) 2005-01-14 2010-12-31 Schering Corporation EGZO-i DIASTEREO-SELEKTIVNA SINTEZA ANALOGA HIMBACINA
AR052870A1 (es) * 2005-01-14 2007-04-11 Schering Corp Sintesis de analogos de himbacina
US7541471B2 (en) * 2005-01-14 2009-06-02 Schering Corporation Synthesis of himbacine analogs

Also Published As

Publication number Publication date
CY1109896T1 (el) 2014-09-10
JP2011098967A (ja) 2011-05-19
JP2008526972A (ja) 2008-07-24
EP2196454A2 (en) 2010-06-16
ZA200706711B (en) 2014-01-29
ES2412981T3 (es) 2013-07-15
EP2196454A3 (en) 2010-09-22
AR056919A1 (es) 2007-11-07
US20060247450A1 (en) 2006-11-02
ATE530516T1 (de) 2011-11-15
ES2374379T3 (es) 2012-02-16
CA2875768A1 (en) 2006-07-20
CA2875768C (en) 2018-03-06
EP1848705B1 (en) 2010-02-24
CN102757423B (zh) 2016-04-20
EP2206697A1 (en) 2010-07-14
CA2594871C (en) 2015-04-07
MX2007008665A (es) 2008-03-04
DK2206697T3 (da) 2012-02-13
HRP20100218T1 (hr) 2010-05-31
HRP20110963T1 (hr) 2012-01-31
US7989653B2 (en) 2011-08-02
EP2206697B1 (en) 2011-10-26
ES2339696T3 (es) 2010-05-24
SG192505A1 (en) 2013-08-30
SG158888A1 (en) 2010-02-26
CA2594871A1 (en) 2006-07-20
CN102757423A (zh) 2012-10-31
SI2206697T1 (sl) 2012-02-29
PL2206697T3 (pl) 2012-03-30
US7605275B2 (en) 2009-10-20
HK1108893A1 (en) 2008-05-23
PT2206697E (pt) 2012-01-10
RS52117B (sr) 2012-08-31
WO2006076415A3 (en) 2006-11-16
US20090281321A1 (en) 2009-11-12
US20110251392A1 (en) 2011-10-13
US20120296093A1 (en) 2012-11-22
ATE458726T1 (de) 2010-03-15
DE602006012450D1 (de) 2010-04-08
CY1112371T1 (el) 2015-12-09
PL1848705T3 (pl) 2010-07-30
SI1848705T1 (sl) 2010-06-30
JP4681616B2 (ja) 2011-05-11
US8618314B2 (en) 2013-12-31
PT1848705E (pt) 2010-05-10
CN101193880B (zh) 2012-08-22
CN101193880A (zh) 2008-06-04
JP5388231B2 (ja) 2014-01-15
JP2013177407A (ja) 2013-09-09
JP5911447B2 (ja) 2016-04-27
EP2196468B1 (en) 2013-04-10
EP2196468A1 (en) 2010-06-16
US8258319B2 (en) 2012-09-04
WO2006076415A2 (en) 2006-07-20
DK1848705T3 (da) 2010-06-14
EP2196454B1 (en) 2014-08-27
ME01967B (me) 2012-08-31
EP1848705A2 (en) 2007-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51315B (sr) EGZO-i DIASTEREO-SELEKTIVNA SINTEZA ANALOGA HIMBACINA
EP2046804B1 (en) Synthesis of diethyl{[5-(3-fluorophenyl)-pyridine-2-yl]methyl} phosphonate used in the synthesis of himbacine analogs
CZ2003477A3 (cs) Způsob přípravy N-aryl-anthranilových kyselin a jejich derivátů
US6605744B2 (en) Production of 2-amin-2-[2-(2-(40-C2-20-alkyl-phenyl)ethyl]propane-1,3-diols
JP2015007072A (ja) ヒンバシンアナログのエキソ−選択的合成
EP1853592B1 (en) Synthesis of himbacine analogs
HK1108893B (en) Exo- and diastereo- selective syntheses of himbacine analogs
HK1145489A (en) Exo- and diastereo-selective syntheses of himbacine analogs
HK1144946A (en) Exo-and diastereo-selective syntheses of himbacine analogs
HK1144933A (en) Exo-and diastereo-selective syntheses of himbacine analogs