JP2008526981A - ヒンバシンアナログの合成 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ヒンバシンアナログを調製するための改良された方法に関する。その化合物は、トロンビンレセプターアンタゴニストとして有用である。その改良された方法は、結晶化を用いたより容易な精製、より容易なスケール拡大性、および所望の鏡像異性体に対する改良された歩留まりのうちの少なくとも１つを可能にし得る。このようなヒンバシンアナログの合成における工程の例は、以下の通りである：式（Ｉ）この化合物は、経口で生物学的に利用可能なトロンビンレセプターアンタゴニストである。

Description

（発明の分野）
本願は、トロンビンレセプターアンタゴニストとして有用なヒンバシンアナログの調製のための新規方法を開示する。本明細書中に開示される発明は、米国仮特許出願第６０／６４３，９２７号；同第６０／６４４，４６４号；および同第６０／６４４，４２８号に対応する同時係属中の特許出願において開示される発明に関連し、その４つ全ての出願は、同一年月日に出願されている。
（発明の背景）
トロンビンは、異なる細胞型において種々の活性を有することが公知であり、そしてトロンビンレセプターは、ヒトの血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞、および線維芽細胞のような細胞型に存在することが公知である。トロンビンレセプターアンタゴニストは、血栓性障害、炎症性障害、アテローム硬化性障害および線維増殖性（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）障害、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理学的役割を果たす他の障害の処置に有用であり得る。例えば、特許文献１（その開示は、参考として援用される）を参照のこと。
１つのトロンビンレセプターアンタゴニストは、化合物Ａ：
Figure 2008526981
 およびその塩である。
この化合物は、経口で生物学的に利用可能なトロンビンレセプターアンタゴニストであり、この化合物は、ヒンバシンから誘導される。化合物Ａは、化合物２Ａ：
Figure 2008526981
 から合成され得、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択されるか；または、Ｒ４およびＲ５は、Ｒ４およびＲ５が結合される炭素原子と一緒になって、環員として０個〜３個のヘテロ原子を有する５員環〜７員環を形成する。
類似するヒンバシンアナログのトロンビンレセプターアンタゴニストの合成のための方法は、特許文献２、および米国特許出願第１０／４１２，９８２号明細書において開示され、そして特定のヒンバシンアナログの硫酸水素塩の合成は、米国特許出願第１０／７５５，０６６号明細書（その開示は、本明細書中に参考として援用される）において開示される。
米国特許第６，０６３，８４７号明細書 米国特許第６，０６３，８４７号明細書
（発明の要旨）
本願は、化合物２Ａからヒンバシンアナログを調製するための改良された方法を提供する。その改良された方法は、結晶化を用いたより容易な精製、より容易なスケール拡大性（ｓｃａｌａｂｉｌｉｔｙ）、および所望の鏡像異性体に対する改良された歩留まりのうちの少なくとも１つを可能にし得る。
本発明の１つの局面は、化合物１：
Figure 2008526981
 を調製するための方法であって、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；そしてＲ８は、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および−ＣＯＯＲ９からなる群より選択され、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、上記方法は、
（ａ）化合物２Ａ：
Figure 2008526981
 を還元する工程であって、Ｒ２は、上に定義されるとおりであり、そしてＲ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり；Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択されるか；または、Ｒ４およびＲ５は、Ｒ４およびＲ５が結合される炭素原子と一緒になって、環員として０個〜３個のヘテロ原子を有する５員環〜７員環を形成して、２Ｂ：
Figure 2008526981
 を形成し、次いで２Ｂの加水分解によって式３：
Figure 2008526981
 の化合物を生成し、Ｒ２は、上に定義されるとおりである、工程；
（ｂ）化合物３をアミノ化して、化合物４：
Figure 2008526981
 を生成する工程であって、Ｒ２は、上に定義されるとおりであり、そしてＲ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される、工程；
（ｃ）化合物４を化合物５：
Figure 2008526981
 に変換する工程であって、Ｒ１およびＲ２は、上に定義されるとおりである、工程；
（ｄ）化合物５を化合物６：
Figure 2008526981
 に変換する工程であって、Ｒ１およびＲ２は、上に定義されるとおりである、工程；ならびに、
（ｅ）化合物６と化合物７：
Figure 2008526981
 とを反応させて、化合物１を調製する工程を包含する。いくつかの実施形態において、化合物７は、塩基によって処理され、次いでそのカルボアニオン生成物は、化合物６と反応される。好ましくは、上記塩基は、有機金属化合物である。より好ましくは、上記塩基は、有機リチウム化合物である。さらになお好ましくは、上記塩基は、ＬＤＡである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、３−フルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、アルキルである。いくつかの実施形態において、化合物７は、構造７Ａ：
Figure 2008526981
 を有し、該化合物７Ａは、化合物８：
Figure 2008526981
 を、化合物７Ａを生成するリン酸エステルを用いてエステル化することによって調製される。いくつかの実施形態において、上記リン酸エステルは、ジアルキルハロホスフェートである。いくつかの実施形態において、上記ジアルキルハロホスフェートは、ジエチルクロロホスフェートである。いくつかの実施形態において、化合物８は、３−ブロモ−５−メチルピリジンと３−フルオロフェニルボロン酸とを反応させることによって調製される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、およびアリールアルキルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、アリールアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ベンジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、Ｒ４およびＲ５が結合される炭素と一緒になって、５員の複素環を形成する。いくつかの実施形態において、上記５員の複素環は、３個の炭素原子および２個の酸素原子を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨである。
いくつかの実施形態において、化合物２Ａは、貴金属触媒の存在下において、水素によって還元される。
いくつかの実施形態において、化合物３は、貴金属触媒の存在下においてアンモニウム塩によってアミノ化される。いくつかの実施形態において、上記アンモニウム塩は、ギ酸アンモニウムである。いくつかの実施形態において、上記貴金属触媒は、パラジウム炭素である。
いくつかの実施形態において、化合物４は、化合物４とアルキルハロホルメートとを反応させることによって化合物５に変換される。いくつかの実施形態において、上記アルキルハロホルメートは、アルキルクロロホルメートである。いくつかの実施形態において、上記アルキルクロロホルメートは、エチルクロロホルメートである。
いくつかの実施形態において、化合物５は、ＤＭＦの存在下において化合物５と塩化オキサリルとを反応させ、次いで還元することによって、化合物６に変換される。
いくつかの実施形態において、化合物２Ａは、化合物９：
Figure 2008526981
 を環化することによって調製され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上に定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、Ｒ４およびＲ５が結合される水素と一緒になって、５員の複素環を形成する。Ｒ３は、アリールアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ベンジルである。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物Ａ：
Figure 2008526981
 を調製するための方法を包含し、上記方法は、
（ａ）化合物２Ｂ：
Figure 2008526981
 を加水分解して、化合物３：
Figure 2008526981
 を生成する工程；
（ｂ）化合物３をアミノ化して、化合物４：
Figure 2008526981
 を生成する工程；
（ｃ）化合物４を化合物５：
Figure 2008526981
 に変換する工程；
（ｄ）化合物５を化合物６：
Figure 2008526981
 に変換する工程；および、
（ｅ）化合物６を化合物Ａ：
Figure 2008526981
 に変換する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、化合物６は、化合物７Ａ：
Figure 2008526981
 と反応されて、化合物Ａを生成する。いくつかの実施形態において、化合物７Ａは、塩基によって処理され、次いで上記カルボアニオン生成物は、化合物６と反応される。いくつかの実施形態において、上記塩基は、有機金属化合物である。いくつかの実施形態において、上記有機金属化合物は、有機リチウム化合物である。いくつかの実施形態において、上記有機リチウム化合物は、ＬＤＡである。いくつかの実施形態において、化合物７Ａは、化合物８：
Figure 2008526981
 を、化合物７Ａを生成するリン酸エステルを用いてエステル化することによって調製される。いくつかの実施形態において、上記リン酸エステルは、ジアルキルハロホスフェートである。いくつかの実施形態において、上記ジアルキルハロホスフェートは、ジエチルクロロホスフェートである。いくつかの実施形態において、上記エステル化は、塩基の存在下において行なわれる。いくつかの実施形態において、上記塩基は、ジアルキルリチウムアミドである。いくつかの実施形態において、上記ジアルキルリチウムアミドは、ジイソプロピルリチウムアミドである。いくつかの実施形態において、化合物８は、３−ブロモ−５−メチルピリジンと３−フルオロフェニルボロン酸とを反応させることによって調製される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、エチルである。いくつかの実施形態において、化合物２Ｂは、鉱酸によって加水分解される。いくつかの実施形態において、化合物３は、貴金属触媒の存在下においてアンモニウム塩によってアミノ化される。いくつかの実施形態において、上記アンモニウム塩は、ギ酸アンモニウムである。いくつかの実施形態において、上記貴金属触媒は、パラジウム炭素である。いくつかの実施形態において、化合物４は、化合物４とアルキルハロホルメートとを反応させることによって、化合物５に変換される。いくつかの実施形態において、上記アルキルハロホルメートは、アルキルクロロホルメートである。いくつかの実施形態において、上記アルキルクロロホルメートは、エチルクロロホルメートである。いくつかの実施形態において、化合物５は、ＤＭＦの存在下において化合物５と塩化オキサリルとを反応させ、次いでｔｅｒｔ−アミンの存在下において水素添加を行うことによって、化合物６に変換される。いくつかの実施形態において、化合物２Ｂは、化合物９：
Figure 2008526981
 を環化することによって調製され、Ｒ３は、上に定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、アリールアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ベンジルである。
いくつかの実施形態において、化合物１は、有機酸または無機酸とさらに反応されて、薬学的に受容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態において、上記酸は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、およびメタンスルホン酸からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記薬学的に受容可能な塩は、硫酸水素塩である。
本発明の別の局面は、新規化合物３：
Figure 2008526981
 であり、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される。
本発明の別の局面は、新規化合物４：
Figure 2008526981
 であり、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、
そしてＲ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される。
本発明のなお別の局面は、以下の式：
Figure 2008526981
 の新規化合物であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、そして、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、任意の以下の化合物を包含する：
Figure 2008526981
 本発明のさらなる理解は、以下の発明の詳細な説明からもたらされる。
（発明の詳細な説明）
以下の定義および用語は、本明細書中で使用されるか、または他に、当業者に公知である。特に記載される場合を除いて、この定義は、明細書および特許請求の範囲の全体を通して適用される。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を記載するために、交換可能に使用され得る。これらの定義は、特に示されない限り、用語が単独かまたは他の用語と組み合わせて使用されるか否かにかかわらず適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」に適用され、そしてその定義は、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。
逆のことが公知でないか、記載されないか、または示されない限り、複数項（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｅｒｍ）の置換基（単一部分を同定するために組み合わせられる２以上の項）が対象の構造に結合するための点は、その複数項の置換基の最後に指名された項を介する。例えば、シクロアルキルアルキル置換基は、その置換基の後者の「アルキル」部分を介して標的とする構造に結合する（例えば、構造−アルキル−シクロアルキル）。
式において１回より多く出現する各変数の同一性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）は、特に示されない限り、独立して、その変数についての定義から選択され得る。
逆のことが記載されないか、示されないか、またはそうでなければ公知でない限り、共有結合性の化合物についての化学式中に示される全ての原子は、通常の原子価を有する。したがって、水素原子、二重結合、三重結合および環構造は、一般化学式において明示的に示されなくてもよい。
二重結合は、適切な場合、化学式中の原子の周りに存在する括弧によって表され得る。例えば、カルボニル官能性、−ＣＯ−、はまた、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−によって化学式中に表され得る。当業者は、共有結合した分子における二重結合（および三重結合）の存在または非存在を決定し得る。例えば、カルボキシル官能性が−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈによって表され得ることは、容易に認識される。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を意味する。同じ基の中の複数のヘテロ原子は、同一であっても、異なっていてもよい。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、直線状または分枝状であり得る脂肪族炭化水素基を意味し、そしてその鎖中に１個〜約２４個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基は、その鎖中に１個〜約１５個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖中に１個〜約６個の炭素原子を含む。「分枝状」は、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖アルキル鎖に結合されることを意味する。上記アルキルは、ハロ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２（このアルキルは、同一であっても異なっていてもよい）、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換され得る。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
「アルケニル」は、鎖中に１個以上の二重結合を含む脂肪族炭化水素基（直線状または分枝状の炭素鎖）を意味し、そしてその二重結合は、共役であっても非共役であってもよい。有用なアルケニル基は、その鎖中に２個〜約１５個の炭素原子を含み得、好ましくはその鎖中に２個〜約１２個の炭素原子を含み得、そしてより好ましくはその鎖中に２個〜約６個の炭素原子を含み得る。上記アルケニル基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換され得る。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−エニルおよびｎ−ペンテニルが挙げられる。
アルキル鎖またはアルケニル鎖が他の２つの変数を結合し、したがって二価である場合、それぞれ、用語アルキレンおよび用語アルケニレンが、使用される。
「アルコキシ」は、アルキル基がこれまでに記載されるとおりであるアルキル−Ｏ−基を意味する。有用なアルコキシ基は、１個〜約１２個の炭素原子（好ましくは１個〜約６個の炭素原子）を含み得る。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシが挙げられる。上記アルコキシのアルキル基は、エーテルの酸素を介して隣接する部分に連結される。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、非置換または置換であり、飽和した、安定な、非芳香族の、化学的に実現可能な炭素環式環を意味し、この炭素環式環は、好ましくは３個〜１５個の炭素原子（より好ましくは、３個〜８個の炭素原子）を有する。シクロアルキル炭素環ラジカルは、飽和され、そして１個〜２個のシクロアルキル、芳香環、複素環または芳香族複素環と縮合（例えば、ベンゾ縮合（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅ））され得る。上記シクロアルキルは、安定な構造をもたらす任意の環内炭素原子にて結合され得る。好ましい炭素環式環は、５個〜６個の炭素原子を有する。シクロアルキルラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基（直線状でも分枝状でもよい）を意味し、そしてこの脂肪族炭化水素基は、その鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は、その鎖中に約２個〜約１０個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは、その鎖中に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝状は、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖アルキニル鎖に結合されることを意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが挙げられる。上記アルキニル基は、同一であっても異なっていてもよい１個以上の置換基によって置換され得、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される。
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」は、置換または非置換であり、芳香族の、単環式または二環式の、化学的に実現可能な炭素環式環系を意味し、この炭素環式環系は、１個〜２個の芳香環を有する。上記アリール部分は、一般に、６個〜１４個の炭素原子を有し、アリール部分の全ての利用可能で置換可能な炭素原子は、結合の可能な点として意図される。代表例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。所望される場合、炭素環式部分は、１個〜５個（好ましくは、１個〜３個）の部分（例えば、モノハロ〜ペンタハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなど）によって置換され得る。
「ヘテロアリール」は、約５個〜約１４個の環原子（好ましくは、約５個〜約１０個の環原子）からなり、その環系中の原子の１個以上が炭素以外の原子（例えば、窒素、酸素または硫黄）である、単環式または多環式の芳香環系を意味する。単環式ヘテロアリール基および多環式（例えば、二環式）ヘテロアリール基は、非置換であり得るか、または複数の置換基、好ましくは１個〜５個の置換基、より好ましくは、１個、２個もしくは３個の置換基（例えば、モノハロ〜ペンタハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなど）によって置換され得る。代表的に、ヘテロアリール基は、５個または６個の原子からなる化学的に実現可能な一環式基、あるいは９個または１０個の原子からなる化学的に実現可能な二環式基を表し、その少なくとも１個は、炭素であり、そして、少なくとも１個の酸素原子、イオウ原子または窒素原子を有し、これらは、芳香族特性を与えるのに十分な数のパイ（π）電子を有する炭素環式環で中断されている。代表的なヘテロアリール（ヘテロ芳香族）基は、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、イソキサゾリル基、１，３，５−トリアジニル基およびインドリル基である。
本明細書中で使用される場合、用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」または「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」は、非置換または置換である、飽和、不飽和または芳香族の化学的に実現可能な環を意味し、これは、その環において、炭素原子および１個以上のヘテロ原子から構成される。複素環は、単環式または多環式であり得る。単環式の環は、好ましくは、３個〜８個の原子、より好ましくは、５個〜７個の原子を含む。２個の環からなる多環式の環系は、好ましくは、６個〜１６個の原子、最も好ましくは、１０個〜１２個の原子を含む。３個の環からなる多環式の環系は、好ましくは、１３個〜１７個の原子、より好ましくは、１４個〜１５個の原子を含む。各複素環は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する。特に記載されない限り、これらのヘテロ原子は、それぞれ独立して、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択され得る。
本明細書中で使用される場合、用語「Ｈａｌ」、「ハロ」、「ハロゲン」および「ハライド」は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードの原子ラジカルを意味する。塩化物、臭化物およびフッ化物が、好ましいハライドである。
以下の略語は、以下の通りに定義される：ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドである；ＥｔＯＨは、エタノールである；Ｍｅは、メチルである；Ｅｔは、エチルである；Ｂｕは、ブチルである；ｎ−Ｂｕは、ノルマル（ｎｏｒｍａｌ）−ブチルであり、ｔ−Ｂｕは、ｔｅｒｔ−ブチルであり、ＯＡｃは、アセテートである；ＫＯｔ−Ｂｕは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである；ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドである；ＮＭＰは、１−メチル−２−ピロリジノンである；ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである；ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒは、臭化テトラブチルアンモニウムである；ｎ−Ｂｕ４ＮＯＨは、水酸化テトラブチルアンモニウムであり、ｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４は、硫化水素テトラブチルアンモニウムであり、そしてｅｑｕｉｖ．は、当量である。
（一般的な合成）
以下のスキームは、化合物２Ｂから化合物１を調製するための方法を示す。
Figure 2008526981
 工程１：化合物２Ｂは、米国特許第６，０６３，８４７号に記載される方法に従って化合物２Ａから調製され得る。化合物２Ｂは、溶媒中の酸との反応によって化合物３に変換され得る。適切な酸としては、例えば、塩酸および硫酸などの強酸が挙げられる。塩酸が、好ましい。上記溶媒は、上記反応を妨げない任意の有機溶媒であり得る。アセトンが、特に好ましい溶媒である。本発明の１つの局面に従って、化合物２Ｂは、溶媒としてのアセトン中の１Ｎ塩酸との反応によって化合物３に変換される。
工程２：次いで、化合物３は、適切なアミノ化条件下においてアミノ化されて、化合物４を生成する。アミノ化は、アミノ化剤を用いて行われ得る。本発明の１つの局面に従って、上記アミノ化剤は、アンモニウム塩（例えば、ギ酸アンモニウム）である。上記アミノ化は、好ましくは、溶媒（好ましくは、アルコール（例えば、低級アルカノール））中で行なわれる。エタノールが、好ましい。アミノ化剤の添加後、その反応混合物は、貴金属触媒と合わせられる。種々の貴金属触媒（例えば、種々の型のキャリア上のパラジウムまたは白金）が、適切である。１種より多い貴金属が、その触媒として使用され得る。好ましい触媒は、活性炭支持体上のパラジウムである。
工程３：次いで、化合物４のアミン部分は、対応するカルバメート５に変換される。その変換は、アルキルハロホルメートを用いて行われ得る。エチルクロロホルメートが、好ましい。その反応を塩基（例えば、強力な水性塩基）の存在下において行なうことは、有利であり得る。適した塩基の適切であり非限定的な例としては、アルカリ金属水酸化物が挙げられる。水酸化ナトリウムが、好ましい。その反応の完了後、化合物５は、結晶化によって単離され得る。
工程４：次いで、上記カルバミン酸５は、カルバメートアルデヒド６に変換される。これは、例えば、塩化オキサリルを用いて、溶媒の存在下において行われ得る。触媒量のＤＭＦが、利用され得る。適切な溶媒としては、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）が挙げられる。次いで、過剰の塩化オキサリルが、除去され、そしてその反応混合物は、還元条件に供される。水素添加条件が、好ましい。適切な水素添加条件は、５０〜２００ｐｓｉの範囲（例えば、１００ｐｓｉ）の圧力にて水素ガスを提供することを含む。その水素添加は、水素添加触媒、および例えば、ルチジンのようなｔｅｒｔ−アミンの存在下において有利に行なわれる。このような触媒は、当業者に公知であり、そしてその触媒としては、例えば、支持体上の貴金属が挙げられる。好ましい水素添加触媒は、活性炭上のパラジウムである。
工程５：次いで、化合物６上のアルデヒド官能性は、以下の通り、リン酸エステル７と反応されて、化合物１を生成する：
Figure 2008526981
 上記の反応は、好ましくは、溶媒中であり、かつ化合物７と化合物６とを接触させる前に化合物７を塩基によって処理することによって行なわれる。適切な溶媒としては、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）が挙げられる。好ましい塩基としては、有機金属化合物が挙げられ、その例としては、アルキルリチウム化合物、リチウムヘキサジメチルシラジド（ｓｉｌａｚｉｄｅ）、ナトリウムヘキサジメチルシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウムなどが挙げられる。好ましい塩基は、ＬＤＡである。
本発明の１つの局面に従って、好ましいリン酸エステルは、以下の化合物７Ａである：
Figure 2008526981
 化合物７Ａは、化合物８：
Figure 2008526981
 をジエチルクロロホスフェートによって処理することによって化合物８から調製され得る。化合物８は、Ｋｙｏｋｕ，Ｋａｇｅｈｉｒａら、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ （ｈａｌｏａｒｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅｓ」（ＡＰＩ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｊａｐａｎ）．日本公開特許公報（２００４）．１３ｐｐ．ＣＯＤＥＮ：ＪＫＸＸＡＦ ＪＰ ２００４１８２７１３ Ａ２ ２００４０７０２によって記載される方法によって得られ得る。次いで、化合物８は、リン酸エステル（例えば、ジアルキルハロホスフェート）と反応されて、化合物７Ａを生成する。ジエチルクロロホスフェートが、好ましい。その反応は、好ましくは、ジアルキルリチウム（ｄｉａｌｋｙｌｉｔｈｉｕｍ）アミド（例えば、ジイソプロピルリチウムアミド）のような塩基の存在下において行なわれる。
化合物１は、さらに有機酸と反応されて、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。適切な酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、およびメタンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、薬学的に受容可能な塩を化合物１と形成し得る任意の酸が、適切であり得る。
（特定の合成）
（実施例１−化合物３の調製）
Figure 2008526981
 撹拌機と、温度計と、窒素とを備えた反応器に、約１０．５ｋｇの２Ｂ、６８Ｌのアセトンおよび６８Ｌの１Ｎ塩酸水溶液を添加した。その混合物を、５０℃と６０℃との間の温度に加熱し、そして室温に冷却する前に約１時間撹拌した。その反応が完了したと判断した後、その溶液を、減圧下において約４２Ｌまで濃縮し、次いで０℃と５℃との間の温度に冷却した。その冷却した混合物を、さらに１時間撹拌した。生成物３を、濾過し、冷水によって洗浄し、そして乾燥して、くすんだ白色の固形物を得た（６．９ｋｇ、収率７６％）。融点２５１℃。
Figure 2008526981
 （実施例２−化合物４の調製）
Figure 2008526981
 ７．４ｋｇのギ酸アンモニウムを、１５〜２５℃にて９Ｌの水に溶解し、次いで０〜１０℃に冷却した。８．９ｋｇの化合物３を、０〜１５℃にて充填し、次いで８９Ｌの２Ｂエチルアルコールを添加した。そのバッチを、０〜５℃に冷却した。０．９ｋｇの１０％パラジウム炭素（５０％湿潤）および９Ｌの水を、充填した。次いでそのバッチを、１８〜２８℃に温め、そして温度を１８〜２８℃の間に維持しながら５時間撹拌した。その反応が完了したと判断した後、７１Ｌの水を、充填した。そのバッチを、濾過し、次いで、湿潤した触媒のケークを、８０Ｌの水によって洗浄した。その濾液のｐＨを、４Ｎ塩酸水溶液によって１〜２に調整した。その溶液を、さらに単離することなく次の処理工程に使用した。その収率は、代表的に、定量的である。融点２１６．４℃。
Figure 2008526981
 （実施例３−化合物５の調製）
Figure 2008526981
 撹拌機と、温度計と、窒素インレットチューブとを備えた三つ首丸底フラスコに、水性エタノール中の化合物４の溶液（２８７０ｍｌ中の１００ｇ活性）を添加した。その溶液を、減圧下で３５℃〜４０℃にて約７００ｍｌまで濃縮して、エチルアルコールを除去した。得られた均一な混合物を、２０℃〜３０℃に冷却し、そしてそのｐＨを、温度を２０〜３０℃に維持しながら２５０ｍｌの２５％水酸化ナトリウム溶液によって１２〜１３の範囲に調整した。次いで８２ｍｌのエチルクロロホルメートを、そのバッチの温度を２０℃〜３０℃に維持しながら１時間掛けてそのバッチにゆっくりと添加し、そしてさらに３０分間熟成させた。その反応が完了したと判断した後、そのバッチを、１０ｍｌの濃塩酸（３７％）および７５０ｍｌの酢酸エチルによってｐＨ７〜８に酸性化した。その反応混合物のｐＨを、３５％塩酸水溶液によって、さらにｐＨ２〜３に調整した。その有機層を、分離し、そしてその水層を、７５０ｍｌの酢酸エチルによって再び抽出した。合わせた有機層を、水（２００ｍｌ）によって２回洗浄した。化合物５を、約７０℃〜８０℃にて、酢酸エチルとヘプタンとの混合物（１：１混合物、１５００ｍｌ）からの結晶化によってその有機層から単離した。その固形物を、５０℃〜６０℃にて濾過し、ヘプタンによって洗浄し、次いで乾燥して、くすんだ白色の固形物を得た（収率５０％）。融点１９７．７℃。
Figure 2008526981
 （実施例４−化合物７Ａの調製）
Figure 2008526981
 撹拌機と、温度計と、窒素インレットチューブとを備えた１０Ｌの三つ首丸底フラスコに、２００ｇの化合物８（１．０７ｍｏｌ、Ｓｙｎｅｒｇｅｔｉｃａ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ製）を添加した。ＴＨＦ（１０００ｍＬ）を、添加して、化合物８を溶解した。その溶液を−８０℃〜−５０℃に冷却した後、ヘキサン／ＴＨＦ（１１７５ｍＬ、２．２当量）中の２．０Ｍ ＬＤＡを、そのバッチの温度を−５０℃以下に維持しながら添加した。−８０℃〜−５０℃における約１５分間の撹拌後、ジエチルクロロホスフェート（１８５ｍＬ、１．２当量）を、そのバッチの温度を−５０℃以下に維持しながら添加した。その混合物を、−８０℃〜−５０℃の温度にて約１５分間撹拌し、そしてｎ−ヘプタン（１０００ｍＬ）によって希釈した。この混合物を、約−３５℃まで温め、そして−１０℃以下の温度にて塩化アンモニウム水溶液（１４００ｍＬの水中に４００ｇ）によってクエンチした。この混合物を、−１５℃〜−１０℃にて約１５分間撹拌し、次いで１５℃〜２５℃にて約１５分間撹拌した。その水層を、分離し、そしてトルエン（４００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を、２Ｎ塩酸（７００ｍＬ）によって２回抽出した。生成物を含む塩酸層を、合わせ、そしてトルエン（１２００ｍＬ）と、炭酸カリウム水溶液（８００ｍＬの水中に３００ｇ）との混合物に３０℃以下の温度にてゆっくりと添加した。その水層を、トルエン（１２００ｍＬ）によって抽出した。その有機層を、合わせ、そして真空下で約６００ｍｌに濃縮し、そして濾過して、無機塩類を除去した。その濾液に、約５５℃にてｎ−ヘプタン（１０００ｍｌ）を添加した。その混合物を、４０℃にゆっくりと冷却し、シーディングし、そしてさらに−１０℃までゆっくりと冷却した。得られたスラリーを、約−１０℃にて１時間熟成させ、濾過し、ｎ−ヘプタンによって洗浄し、そして真空下で乾燥して、薄茶色の固形物を得た（２９４ｇ、収率８５％）。融点５２℃（ＤＳＣ開始点）。
Figure 2008526981
 （実施例５−化合物６の調製）
Figure 2008526981
 撹拌機と、温度計と、窒素インレットとを備える三つ首フラスコに、化合物５の粗生成物溶液（３００ｍＬの溶液中に約３１ｇの化合物５を含む）および無水ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を添加した。混合物を５分間撹拌した後、塩化オキサリル（１２．２ｍＬ）を、そのバッチの温度を１５℃と２５℃との間に維持しながらゆっくりと添加した。その反応混合物を、この添加後、約１時間撹拌し、そして反応の完了についてＮＭＲによって確認した。その反応が完了したと判断した後、その混合物を、その反応混合物の温度を３０℃以下に維持しながら真空下で１３５ｍＬに濃縮した。過剰の塩化オキサリルを、５０℃以下にて２サイクルの真空濃縮（各回に、トルエン（３１５ｍＬ）の補充を伴う）によって完全に除去し、６８ｍＬの最終体積を生じた。次いでその反応混合物を、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）および２，６−ルチジン（２２ｍＬ）を添加した後に、１５℃〜２５℃に冷却した。その混合物を、５％の乾燥Ｐｄ／Ｃ（９．０ｇ）の存在下において、１００ｐｓｉの水素下で２０℃〜２５℃にて１６時間撹拌した。その反応が完了したと判断した後、その反応混合物を、セライトを通して濾過して、触媒を除去した。さらにＴＨＦを、添加して、還元装置（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）および触媒をリンスし、そしてその反応混合物を、セライトを通して再び濾過した。合わせた濾液を、２５℃以下にて真空下で３１５ｍＬに濃縮した。ＭＴＢＥ（１５８ｍＬ）およびリン酸の１０％水溶液（１５８ｍＬ）を、２，６−ルチジンを除去するための１０℃における徹底的な抽出のために添加した。次いでリン酸を、非常に希薄な炭酸水素ナトリウム水溶液（約２％）によってその有機層を抽出し、次いで希薄なブラインによって洗浄することによって除去した。その有機溶液を、溶媒の置換のために大気によって（ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃａｌｌｙ）９０ｍＬの体積に濃縮した。ＩＰＡ（３１５ｍＬ）を、濃縮した粗生成物溶液に添加した。残りの残留溶媒を、６８ｍＬまで真空下で繰り返し濃縮すること（各濃縮の前にＩＰＡ（３１５ｍＬ）の補充を伴う）によって≦０．５％のＴＨＦ（ＧＣによる）までパージした。その濃縮（６８ｍＬ）したＩＰＡ溶液を、５０℃に加熱して、結晶化を開始した。この混合物に、ｎ−ヘプタン（６８ｍＬ）を、そのバッチの温度を５０℃に維持しながら非常にゆっくりと添加した。結晶化する混合物を、２５℃まで２．５時間にわたって非常にゆっくりと冷却した。さらなるｎ−ヘプタン（３４ｍＬ）を、２５℃にてその懸濁混合物に、非常にゆっくりと添加した。その混合物を、さらに２０℃に冷却し、そしてその温度にて約２０時間にて熟成させた。その固形物を、濾過し、そしてｎ−ヘプタン中の２５％ ＩＰＡの溶媒混合物によって洗浄し、次いで乾燥して、１９．５ｇの化合物６のベージュ色の固形物を得た（収率：６６％）。融点１６９．３℃。
Figure 2008526981
 （実施例６−化合物Ａの調製）
Figure 2008526981
 撹拌機と、温度計と、窒素挿入口（ｉｎｅｒｔｉｏｎ）とを備える三つ首フラスコに、７Ａ（１３．０ｇ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加した。その混合物を、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、２０ｍＬ）をゆっくりと添加した後に、−２０℃以下に冷却した。その反応混合物を、さらに１時間撹拌した（溶液Ａ）。別のフラスコにを、６（１０．０ｇ）およびＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加した。その混合物を、約３０分間撹拌し、次いで温度を−２０℃以下に維持しながら溶液Ａにゆっくりと移した。その混合物を、２０ｍＬの水を添加することによってその反応をクエンチする前に、−２０℃にてさらに１時間撹拌した。その反応混合物を、０℃に温め、そしてそのｐＨを、２５％ Ｈ２ＳＯ４（１１ｍＬ）の添加によって約７に調整した。その混合物を、さらに２０℃に温め、次いで１００ｍＬの酢酸エチルおよび７０ｍＬの水によって希釈した。形成した２つの層を、分離し、そしてその水層を、５０ｍＬの酢酸エチルによって抽出した。次いで、溶媒であるＴＨＦおよび酢酸エチルを、エタノールに置換し、そして化合物Ａを、３５℃〜４０℃におけるシーディングによってエタノールから結晶固形物として析出させた。０℃に冷却した後、その懸濁液を、さらに１時間撹拌し、次いでその生成物を、濾過し、そして冷エタノールによって洗浄した。その生成物を、５０〜６０℃にて真空下で乾燥して、くすんだ白色の固形物を得た。収率：１２．７ｇ（９０％）。融点１０４．９℃（ＤＳＣ開始点）。
Figure 2008526981
 （実施例７−化合物Ａの酸塩（硫酸水素塩）の調製）
Figure 2008526981
 化合物１Ａ（５ｇ）を、約２５ｍＬのアセトニトリルに溶解した。その溶液を、約１０分間撹拌し、次いで約５０℃に加熱した。約６ｍＬのアセトニトリル中の２Ｍ硫酸を、その加熱した反応混合物に添加した。化合物Ａの固形物の塩が、アセトニトリル中の硫酸を添加する間に析出した。硫酸溶液の添加後、その反応混合物を、室温に冷却する前に１時間撹拌した。その析出した固形物を、濾過し、そして約３０ｍＬのアセトニトリルによって洗浄した。その湿潤した固形物を、室温にて真空下で１時間乾燥し、そして真空下で８０℃にて約１２時間乾燥して、約５ｇの白色の固形物を得た（収率８５％）。融点２１７．０℃。
Figure 2008526981
 本発明は、上に示された特定の実施形態と関連して記載されているが、その多くの代替、改変およびバリエーションが、当業者に明らかである。全てのこのような代替、改変およびバリエーションは、本発明の精神および範囲の範囲内に含まれることが意図される。

Claims (25)

  1. 化合物１：
    Figure 2008526981
     を調製するための方法であって、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；そしてＲ８は、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および−ＣＯＯＲ９からなる群より選択され、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、該方法は、
    （ａ）化合物２Ａ：
    Figure 2008526981
     を還元する工程であって、Ｒ２は、上に定義されるとおりであり、そしてＲ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり；Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択されるか；または、Ｒ４およびＲ５は、Ｒ４およびＲ５が結合される炭素原子と一緒になって、環員として０個〜３個のヘテロ原子を有する５員環〜７員環を形成して、２Ｂ：
    Figure 2008526981
     を形成し、次いで２Ｂの加水分解によって式３：
    Figure 2008526981
     の化合物を生成し、Ｒ２は、上に定義されるとおりである、工程；
    （ｂ）化合物３をアミノ化して、化合物４：
    Figure 2008526981
     を生成する工程であって、Ｒ２は、上に定義されるとおりであり、そしてＲ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される、工程；
    （ｃ）化合物４を化合物５：
    Figure 2008526981
     に変換する工程であって、Ｒ１およびＲ２は、上に定義されるとおりである、工程；
    （ｄ）化合物５を化合物６：
    Figure 2008526981
     に変換する工程であって、Ｒ１およびＲ２は、上に定義されるとおりである、工程；ならびに、
    （ｅ）化合物６を化合物１：
    Figure 2008526981
     に変換する工程；
    を包含する、方法。
  2. 化合物１と、有機酸または無機酸とを反応させて、薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
  3. 前記酸は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、およびメタンスルホン酸からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
  4. 前記薬学的に受容可能な塩は、硫酸水素塩である、請求項２に記載の方法。
  5. 化合物１は、該化合物と硫酸とを反応させることによって、該化合物の硫酸水素塩に変換される、請求項４に記載の方法。
  6. 化合物６は、化合物７：
    Figure 2008526981
     と反応して、化合物１を生成し、Ｒ１およびＲ８は、上に定義されるとおりである、請求項１に記載の方法。
  7. 化合物７は、構造７Ａ：
    Figure 2008526981
     を有し、該化合物７Ａは、化合物８：
    Figure 2008526981
     を、化合物７Ａを生成するリン酸エステルを用いてエステル化することによって調製される、請求項６に記載の方法。
  8. 化合物８は、３−ブロモ−５−メチルピリジンと３−フルオロフェニルボロン酸とを反応させることによって調製される、請求項７に記載の方法。
  9. 化合物４は、化合物４とアルキルハロホルメートとを反応させることによって、化合物５に変換される、請求項１に記載の方法。
  10. 化合物５は、ＤＭＦの存在下において化合物５と塩化オキサリルとを反応させ、次いで還元することによって、化合物６に変換される、請求項１に記載の方法。
  11. 化合物２Ａは、化合物９：
    Figure 2008526981
     を環化することによって調製され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上に定義されるとおりである、請求項１に記載の方法。
  12. 化合物Ａ：
    Figure 2008526981
     を調製するための方法であって、
    （ａ）化合物２Ｂ：
    Figure 2008526981
     を加水分解して、化合物３：
    Figure 2008526981
     を生成する工程；
    （ｂ）化合物３をアミノ化して、化合物４：
    Figure 2008526981
     を生成する工程；
    （ｃ）化合物４を化合物５：
    Figure 2008526981
     に変換する工程；
    （ｄ）化合物５を化合物６：
    Figure 2008526981
     に変換する工程；および
    （ｅ）化合物６を化合物Ａ：
    Figure 2008526981
     に変換する工程；
    を包含する、方法。
  13. 化合物Ａと、有機酸または無機酸とを反応させて、薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに包含する、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記薬学的に受容可能な塩は、硫酸水素塩である、請求項１３に記載の方法。
  15. 化合物６は、化合物７Ａ：
    Figure 2008526981
     と反応されて、化合物１を生成する、請求項１２に記載の方法。
  16. 化合物７Ａは、塩基によって処理されて、カルボアニオンを形成し、次いで化合物６は、該カルボアニオンによって処理される、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記塩基は、有機リチウム塩基および水素化金属塩基からなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記塩基は、ＬＤＡである、請求項１５に記載の方法。
  19. 化合物７Ａは、化合物８：
    Figure 2008526981
     を、化合物７Ａを生成するリン酸エステルを用いてエステル化することによって調製される、請求項１５に記載の方法。
  20. 化合物８は、３−ブロモ−５−メチルピリジンと３−フルオロフェニルボロン酸とを反応させることによって調製される、請求項１８に記載の方法。
  21. 化合物４は、化合物４とアルキルハロホルメートとを反応させることによって、化合物５に変換される、請求項１２に記載の方法。
  22. 化合物５は、ＤＭＦの存在下において化合物５と塩化オキサリルとを反応させ、次いでｔｅｒｔ−アミンの存在下において水素添加を行うことによって、化合物６に変換される、請求項１２に記載の方法。
  23. 化合物２Ｂは、化合物９：
    Figure 2008526981
     を環化することによって調製され、Ｒ３は、Ｈである、請求項１２に記載の方法。
  24. 以下の式：
    Figure 2008526981
     のうちのいずれかの化合物であって、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてＲ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される、化合物。
  25. Figure 2008526981
     からなる群より選択される、化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008526972A (ja) * 2005-01-14 2008-07-24 シェーリング コーポレイション ヒンバシンアナログのエキソ−およびジアステレオ−選択的合成

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2527535T3 (es) 2010-04-16 2015-01-26 Sanofi Piridil-vinil-pirazolo-quinolinas como inhibidores de PAR1
EP2558465B1 (de) 2010-04-16 2014-12-17 Sanofi Trizyklische pyridyl-vinyl-pyrrole als par1-inhibitoren
WO2015013083A1 (en) * 2013-07-22 2015-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Co-crystal of the par-1 receptor antagonist vorapaxar and aspirin
CN105330689B (zh) * 2014-08-08 2018-08-17 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 制备Himbacine类似物中间体的制备方法
CN105985303B (zh) * 2015-02-13 2020-08-14 上海彩迩文生化科技有限公司 抗凝血剂的制备方法、中间体及其制备方法
CN106478608A (zh) * 2015-09-01 2017-03-08 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 沃拉帕沙的硫酸盐的结晶多晶型物
CN105348241B (zh) * 2015-12-11 2017-09-05 南京华威医药科技开发有限公司 一种硫酸沃拉帕沙中间体的合成方法
ITUB20160876A1 (it) 2016-02-19 2017-08-19 Dambrosio Enzo Maria Combinazione di un agente antiallergico con un antagonista muscarinico e/o un agonista dopaminergico per l'uso in prevenzione/ arresto di miopia assiale nell’uomo
CN107129477A (zh) * 2016-02-26 2017-09-05 上海星泰医药科技有限公司 ((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aR)-9-甲酰基-1-甲基-3-氧杂十二氢萘[2,3-c]-6-呋喃基)羧酸乙酯的制备方法
CN106749138B (zh) * 2016-12-07 2019-08-16 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种硫酸沃拉帕沙中间体醛的制备方法
CN107955014B (zh) * 2017-11-10 2019-06-28 南阳师范学院 萘并呋喃酮类化合物及制备与在制备抗肿瘤药物中的应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6063847A (en) * 1997-11-25 2000-05-16 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
JP2001524479A (ja) * 1997-11-25 2001-12-04 シェーリング コーポレイション トロンビンレセプターアンタゴニスト
WO2003033501A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Schering Corporation Himbacine analogues as thrombin receptor antagonists
WO2003089428A1 (en) * 2002-04-16 2003-10-30 Schering Corporation Tricyclic thrombin receptor antagonists
US20040176418A1 (en) * 2000-06-15 2004-09-09 Schering Corporation Crystalline polymorph of a bisulfate salt of a thrombin receptor antagonist
JP2008526972A (ja) * 2005-01-14 2008-07-24 シェーリング コーポレイション ヒンバシンアナログのエキソ−およびジアステレオ−選択的合成

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6063847A (en) * 1997-11-25 2000-05-16 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
JP2001524479A (ja) * 1997-11-25 2001-12-04 シェーリング コーポレイション トロンビンレセプターアンタゴニスト
US20040176418A1 (en) * 2000-06-15 2004-09-09 Schering Corporation Crystalline polymorph of a bisulfate salt of a thrombin receptor antagonist
WO2003033501A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Schering Corporation Himbacine analogues as thrombin receptor antagonists
WO2003089428A1 (en) * 2002-04-16 2003-10-30 Schering Corporation Tricyclic thrombin receptor antagonists
US20030216437A1 (en) * 2002-04-16 2003-11-20 Schering Corporation Thrombin receptor antagonists
JP2008526972A (ja) * 2005-01-14 2008-07-24 シェーリング コーポレイション ヒンバシンアナログのエキソ−およびジアステレオ−選択的合成

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008526972A (ja) * 2005-01-14 2008-07-24 シェーリング コーポレイション ヒンバシンアナログのエキソ−およびジアステレオ−選択的合成

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