FR2655340A1 - Procede de preparation de produits intermediaires pour la preparation de diltiazem. - Google Patents

Abstract

Procédé de préparation de produits intermédiaires utilisables pour la synthèse du diltiazem, comprenant la racémisation de (-)-cis-2, 3-dihydro-3-hydroxy-2- (4-méthoxy phényl)-1, 5-benzothiazépin-4 (5H)-one.

Description

-1- La présente invention est relative à un procédé de préparation de

produits intermédiaires utilisables pour la préparation

de benzothiazépines et,-d'une manière plus particulière, elle est rela-

tive à un procédé de préparation de (+)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-

( 4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépin-4 ( 5 H)-one de formule: "OCH,

OH ()

Ni

H O

un produit intermédiaire intéressant pour la synthèse du diltiazem.

Le diltiazem, à savoir la (+)-( 2 S,3 S)-3-acétoxy-5-

l 2-(diméthylamino)éthyll-2,3-dihydro-2-( 4-méthoxyphényl)-1,5-benzo-

thiazépin-4 ( 5 H)-one (Index Merck, XI Ed, n 3188, page 505), est un médicament connu avec une activité antagoniste du calcium décrit

dans le brevet britannique n 1 236 467 (Tanabe Seiyaku Co Ltd).

On connaît divers procédés de préparation du dil-

tiazem dans la littérature, tels que, par exemple, ceux décrits dans le brevet britannique n 1 236 467 susmentionné, dans la demande de brevet européen n 59 335 (Tanabe Seiyaku Co Ltd) et dans le

brevet japonais n 71/8982 (Tanabe Seiyaku Co Ltd).

La plupart de ces procédés prévoient pratiquement le schéma réactionnel suivant: -2- Schéma 1 (n'ey SH R o OH

R COOR,

III-trans (IV-thréo)

S ' OCH 3

s NH COOH o OH

NH 2 COOH

\t, H diltiazem (V-thréo) (I-cis) Il -3 - dans lequel R représente un groupe amino ou nitro, R 1 représente un groupe alkyle inférieur et les astérisques indiquent les atomes

de carbone asymétriques.

Chacun de ces procédés prévoit nécessairement une étape de dédoublement optique, d'une manière générale au niveau d'un produit intermédiaire de la synthèse, afin de séparer l'énantiomère

( 2 S,3 S) du ( 2 R,3 R).

En fait, il est connu de dédoubler le produit inter-

médiaire de formule V par des bases optiquement actives, telles que l'alpha-phénéthylamine, comme décrit dans le brevet européen n 98.892 (Tanabe Seiyaku Co Ltd) et la L-lysine, comme décrit dans le brevet britannique n 2 130 578 (Istituto Luso Farmaco d'Italia

S.p A).

Il est également connu de dédoubier le produit intermédiaire I-cis par des colonnes chromatographiques appropriées (demande de brevet japonais n 59/110686, Higashigawa Chemical Abstracts 101:211188 j) ou par des polyethers macrocycliques chiraux (demande de brevet japonais n 59/144776, Higashigawa Chemical

Abstracts 102:62286 f).

Le dédoublement au niveau du produit intermédiaire

V-thréo donne l'isomère V-( 2 S,3 S) utilisable pour la synthèse du dil-

tiazem et de l'isomère V-( 2 R,3 R).

D'une manière analogue, le dédoublement au niveau du composé I-cis donne l'isomère I-( 2 S,3 S) utilisable pour la synthèse

du diltiazem et l'isomère I-( 2 R,3 R).

L'isomère I-( 2 R,3 R) peut également être préparé

par des méthodes connues à partir du composé V-( 2 R,3 R).

Par conséquent, les isomères avec la configuration ( 2 R,3 R), qui ne sont pas utilisables pour la synthèse du diltiazem,

sont des produits résiduaires dans la synthèse industrielle.

En conséquence, il s'avère intéressant de disposer

d'un procédé pour la racémisation de tels composés afin de les récupé-

rer pour la synthèse du diltiazem.

On a mis au point à présent et c'est le but de la présente invention un procédé pour la conversion de l'isomère I-cis 4 -

avec la configuration ( 2 R,3 R) en un mélange racémique I-cis, c'est-

à-dire en un mélange des énantiomères ( 2 R,3 R) et ( 25,35).

Par dédoublement à partir de ce mélange, on sépare l'énantiomère I-( 2 S, 3 S) qui est utilisé pour la synthèse du diltiazem et l'énantiomère I-( 2 R,3 R) qui est recyclé. Ou bien, à partir du mélange I-cis racémique il

est possible d'obtenir par des méthodes traditionnelles la (+)-3-acétoxy-

-l 2 -(dim éthyl a m ino)éthyl l 2,3-dihydro-2-( 4-méthoxyphényl) I,5benzo- thiazépin-4 ( 5 H)-one d'o -l'isomère (+), qui est le diltiazem, est séparé par des méthodes connues (par exemple suivant la demande de brevet

japonais n 58/032872, Nohira Chemical Abstracts 99:70782 z).

Le procédé de la présente invention comprend les étapes suivantes O C Ha

<CH,

2 I-cis ( 2 R,3 R)oxydation h 5 10 o (VI)

N

H O

2 VI réduction > I-cis ( 2 R,3 R) + I-cis ( 25,35).

La réaction 1 est réalisée en utilisant un composé carbonylé en présence d'une base forte, dans un solvant inerte et elle donne le composé VI dans lequel l'atome de carbone lié au groupe 4-méthoxyphényle est racémique Des exemples spécifiques de composés carbonylés que l'on peut utiliser sont l'acétone, la 2-butanone, la

cyclohexanone, la benzophénone, la fluorénone et le benzaldéhyde.

Des bases fortes appropriées sont les alcoolates

métalliques et, en particulier, le t-butylate de potassium ou d'alu-

minium, les amylates de potassium Ces alcoolates peuvent également être préparés directement dans l'environnement réactionnel Des solvants inertes utilisables dans la réaction I sont des solvants neutres,

par exemple le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le toluène, le diméthyl-

-5 - formamide La température de réaction n'est pas critique dans les intervalles normaux et, de préférence, elle se situe entre la température ambiante et 100 C On utilise un excès de composé carbonylé par rapport au composé I-( 2 R,3 R), de préférence 3-6 moles pour une mole de I-( 2 R, 3 R) De même, on utilise la base en excès, à raison de 2-4

moles par mole de composé I-( 2 R,3 R).

Le composé VI est connu Sa préparation a été

décrite par une expansion cyclique en partant de dérivés de 2 H-1,4-

benzothiazin-3 ( 4 H)-one (demande de brevet japonais n 58/213764, Hamari Yakuhin Kogy KK Chemical Abstracts 100:174862 f) ou par hydrolyse du composé de formule VII (demande de brevet japonais

n 60/025982, Tanabe Seiyaku Chemical Abstracts 103:87918 x).

^^OCH 3

o

( ôOOCOCH:3 (VII)

H O

Dans la réaction 2, on réduit le composé VI par l'utilisation d'un hydrure dans un solvant inerte ou par l'utilisation

de sodium dans de l'alcool.

La réaction donne le mélange racémique de composés

I-cis avec des rendements élevés et une pureté élevée.

Des hydrures appropriés sont le borane, les hydrures d'aluminium et le Na BH 4, ce dernier étant préféré du fait de son utilisation industrielle plus aisée On utilise de préférence l'hydrure en une quantité équimolaire ou en un léger excès Le solvant inerte approprié dépend de l'hydrure spécifique à utiliser Dans le cas du

Na BH 4, la réaction peut être réalisée dans un solvant éthéré (tétra-

hydrofuranne, dioxanne), dans un alcool (méthanol, éthanol) éventuel-

lement en mélange avec de l'eau La réduction est de préférence

réalisée à une température se situant entre -10 C et 70 C.

-6 -

Dans la mesure des connaissances actuelles, la réac-

tion 2, qui est en soi une réaction conventionnelle, n'a jamais été réalisée sur le produit intermédiaire VI Une réaction similaire a été décrite dans la demande de brevet japonais n 59/020273 Tanabe Seiyaku (Chemical Abstracts 101:38486 e) mais sur un analogue du

composé VI, c'est-à-dire l'analogue N-( 2-diméthylaminoéthyl)-substitué.

En résumé, le composé de départ du procédé de la présente invention, c'est-à-dire le composé I-( 2 R,3 R) peut être obtenu par un procédé de dédoublement des produits intermédiaires I-cis ainsi que suivant une autre voie, par exemple, comme mentionné

ci-dessus, par cyclisation du produit intermédiaire V-( 2 R,3 R), c'est-

à-dire l'acide ( 2 R,3 R)-3-( 2-aminophénylthio)-3-( 4-méthoxyphényl)-2-

hydroxy-propionique. Suivant une forme de réalisation pratique préférée, le procédé de la présente invention comprend la préparation du composé VI par oxydation du composé 1-( 2 R,3 R) avec un composé carbonylé et du tbutylate de potassium dans un solvant inerte neutre et la

réduction du composé VI avec du Na BH dans un solvant inerte.

Suivant une forme de réalisation plus préférée, le composé carbonylé est choisi entre la benzophénone et la fluorénone,

le solvant de la réaction d'oxydation est choisi parmi le tétrahydro-

furanne, le dioxanne et le toluène, le solvant de la réaction de réduc-

tion est choisi parmi le tétrahydrofuranne, le méthanol et l'éthanol.

Afin de mieux illustrer la présente invention, sans

pour autant la limiter, les exemples suivants sont à présent donnés.

Exemple 1

Dans un réacteur de 50 ml équipé d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant à reflux, sous une atmosphère d'azote et en chauffant dans un bain d'huile, on a chargé

sous agitation du tétrahydrofuranne ( 30 ml), de la ( 2 R,3 R)-(-)-cis-2, 3-

dihydro-3-hydroxy-2-( 4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépin-4 ( 5 H)-one

( 1,5 g; 5 mmoles), de la benzophénone ( 4,7 g; 26 mmoles) et du t-

butylate de potassium ( 1,95 g; 16 mmoles).

On a chauffé le mélange de réaction jusqu'à la température de reflux ( 70 C) et on a maintenu la suspension sous

agitation pendant 20 heures.

-7 - Ensuite, on a versé le mélange de réaction dans une solution de phosphate de potassium monobasique et dibasique

( 50 ml) à p H 7.

On a ajouté de l'acétate d'éthyle ( 30 ml) et on a séparé les phases On a alors extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle ( 30 ml) On a lavé les phases organiques recueillies avec de l'eau ( 10 mi), on les a séchées et on a évaporé le solvant

sous pression réduite.

On a recueilli le produit solide brut obtenu avec du tétrahydrofuranne ( 20 ml) et on a ajouté du borohydrure de sodium ( 1,2 g; 31,5 mmoles) à 15 C tout en maintenant la solution sous agitation. Après une heure, on a versé le mélange de réaction

dans une solution tampon ( 20 ml) à p H 7.

On a séparé les phases et on a extrait la phase

aqueuse au chlorure de méthylène ( 20 mi).

On a obtenu une solution qui, par analyse HPLC,

s'est révélée contenir un mélange 1/1 de ( 2 S,3 S) et ( 2 R,3 R)-cis-2,3-

dihydro-3-hydroxy-2-( 4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépin-4 ( 5 H)-one ( 1,1 g) avec un rendement molaire de 70 % par rapport au composé

de départ.

Le solvant a été séparé de la solution précitée par évaporation sous pression réduite pour donner un produit brut d'o le mélange racémique désiré (point de fusion de 168-170 C)

a été isolé par cristallisation avec du méthanol.

Exemple 2

On a oxydé le composé ( 2 R,3 R)-(-)-cis-2,3-dihydro-

3-hydroxy-2-( 4-méthoxyphényl)- 11,5-benzothiazépin-4 ( 5 H)-one ( 5 g)

suivant le processus décrit dans l'Exemple 1.

On a chromatographié le produit brut réactionnel sur du gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle ( 9/1) pour donner le composé racémique VI ( 4,25 g; rendement de 85 %) En solution, le composé est apparu sous la forme

d'un mélange de tautomères.

-8- RMN: dans CDCI 3 ( 300 M Hz) delta 5,45 ppm CHCO; I R: Extension -13 C=Oà 1730 cm On a ajouté du borohydrure de sodium ( 0,567 g; mmoles) à 15 C sous agitation en une minute à une solution de composé VI ( 14,2 mmoles) dans le méthanol ( 65 ml) et on a maintenu

le mélange de réaction sous agitation pendant une heure à 15 C.

Ensuite, on a versé le mélange dans une solution tampon de phosphate dibasique et monobasique ( 100 ml) à p H 7; on a séparé le méthanol par distillation sous vide; ensuite, on a extrait

le mélange au chlorure de méthylène ( 2 x 30 ml).

Après séchage de l'extrait organique, on a évaporé

le solvant sous vide pour obtenir un mélange 1/1 de ( 2 S,3 S) et ( 2 R,3 R)-

cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-( 4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépin-

4 ( 5 H)-one ( 4,15 g; rendement de 97 %; point de fusion de 168-170 C).

1, Exemple 3

On a oxydé le composé ( 2 R,3 R)-(-)-cis-2,3-dihydro-

3-hydroxy-2-( 4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépin-4 ( 5 H)-one en le composé VI suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1, mais on a

remplacé la benzophénone par une quantité équimolaire de fluorénone.

Exemple 4

On a oxydé le composé ( 2 R,3 R)-(-)-cis-2,3-dihydro-

3-hydroxy-2-( 4-méthoxyphényl) 1,5-benzothiazépin-4 ( 5 H)-one en composé VI suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1, mais on a utilisé du

toluène ( 15 ml) comme solvant à la place du têtrahydrofuranne.

Exemple 5

Cet exemple décrit le procédé réalisé par la prépa-

ration in situ de t-butylate de potassium On a ajouté de l'hydrure de potassium ( 30 mmoles) à 15 C à une solution d'alcool t-butylique ( 26 mmoles) dans le DMF ( 30 ml) et on a maintenu le mélange sous

agitation pendant 2 heures.

On a ajouté de la ( 2 R,3 R)-(-)-cis-2,3-dihydro-3-

hydroxy-2-( 4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépin-4 ( 5 H)-one ( 5 mmoles) et de la benzophénone ( 26 mmoles) à la solution de t-butylate de potassium. 9 - Ensuite, on a chauffé le mélange sous agitation jusqu'a 100 C et on l'a maintenu a cette température sous azote et sous agitation pendant 2 heures Après refroidissement et réduction avec du Na BH 4, comme décrit dans l'Exemple 1, on a obtenu un mélange 1/1 de ( 2 S, 3 S) et ( 2 R,3 R)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-( 4-

méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépin-4 ( 5 H)-one.

-

Claims (6)

REVENDICATIONS

1 Procédé de conversion de 2,3-dihydro-3-hydroxy-

2-( 4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazepin-4 ( 5 H)-one avec une configuration

( 2 R,3 R) en un mélange de cis ( 2 R,3 R) et cis ( 2 S,3 S)-2,3-dihydro-

3-hydroxy-2-( 4-méthoxyphényl) 1,5-benzothiazépin-4 ( 5 H)-one, compre-

nant l'oxydation de l'énantiomère cis ( 2 R,3 R) avec un composé car-

bonylé et une base forte dans un solvant inerte neutre pour obtenir le composé de formule

O ' OCH 3

ot

Q à / <(VI)

in-\

H O

et la réduction de celui-ci avec un hydrure dans un solvant inerte

ou avec du sodium dans de l'alcool.

2 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans l'étape d'oxydation on choisit le composé carbonylé parmi l'acétone, la 2butanone, la cyclohexanone, la benzophénone,

la fluorénone et le benzaldéhyde.

3 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans l'étape d'oxydation on choisit la base forte parmi les alcoolates métalliques et, de préférence, parmi le t-butylate de

potassium, le t-butylate d'aluminium et les amylates de rpotassium.

4 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans l'étape d'oxydation on choisit le solvant inerte neutre

parmi le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le toluène et le diméthyl-

formamide.

Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans l'étape de réduction on choisit l'hydrure parmi le

borane, les hydrures d'aluminium et le Na BH 4.

6 Procéde suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans l'étape de réduction avec un hydrure on choisit le 11 - solvant inerte parmi le têtrahydrofuranne, le méthanol, l'éthanol

et leurs mélanges avec de l'eau.

7 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le composé de départ par cyclisation d'acide ( 2 R,3 R)-3-( 2aminophénylthio)-3-( 4-méthoxyphényl)-3-hydroxy propionique. 8 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé

en ce que l'on oxyde la ( 2 R,3 R)-cis-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-( 4méthoxy-

phényl)-l,5-benzothiazépin-4 ( 5 H)-one en composé VI par la réaction avec du t-butylate de potassium et de la benzophénone dans un solvant inerte neutre et on réduit le composé VI ainsi obtenu avec du Na BH 4

dans un solvant inerte.