JPS5920273A - ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（ｉ） で示されるｄもしくは！−シスー２−（４−メトキシフ
ェニル〕−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノ
エチル）　−２，８−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オンの新規な製造法に関するもので
ある。

式（Ｉ）で示される光学活性体のうち、ｄ−シス体は光
学不活性なラセミ体（６１体）に比べて冠血管拡張作用
が強力であり、現在血管拡張剤として労作性狭心症、陳
旧性心筋ネ更亨における狭心症の改善に繁用されている
有用な医薬品である。一方、ζ山 ！−シス体はｄ体と異なり冠血管拡張作用は極めて弱い
が、脳波覚醒化作用が強く、精神賦活剤として有用なも
のである。

現在までに知られている化合物（Ｉ）は、次の合成経路
図に示すように出発原料のオルトニトロチオフェノール
（ωから化合物（旬を得、次いで閉環反応１ ｃＦｉ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨＢ）２ で示される２−（４−メトキシフエニｌレメチリデン）
−４−（２−ジメチルアミノエチル）−２Ｈ−１４−ベ
ンゾチアジン−８（４Ｈ）−オンα）にトリメチルハロ
ゲノシランおよび過酸化水素と水を作用させて式 ％式％） で示される２−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロ
−５−（２−ジメチルアミノエチル〕−１゜５−ベンゾ
チアゼピン−８，４（５Ｈ）−ジオン（至）またはその
酸付加塩とし、これに水素化ホウ素化合物、次いでアセ
チル化剤を作用させて式で示されるｄ！−シス−２−（
４−メトキシフェニル）−８−アセトキシ−５−（２−
ジメチルアミノエチル）−２，８−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを得、次いでこれ
を光学分割してｄもしくは！−シスー２−（４−メトキ
シフェニル）−３−アセトキシ−５−〔２−ジメチルア
ミノエチル）−２，３−ジヒドロ−ＩＩ５−ペンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン（Ｉ）またはその酸付加塩を
得ることを特徴とするベンゾチアゼピン誘導体の新規製
造法である。

本発明の反応操作工程は次のように式示されうる。

すなわち、６員環のベンゾチアジン誘導体α）を先ず７
員環のベンゾチアゼピン誘導体（９）へ環拡大し、これ
に水素化ホウ素化合物を作用させ、次（１でアセチル化
剤を作用させてラセミ化合物（６）を得、次いでこれを
光学分割して目的化合物（Ｉ）を得る。

また、ラセミ化合物（２）はベンゾチアゼピン誘導体（
至）にプロトン性溶媒の存在下、水素化ホウ素化合物を
作用させて得たボラン化合物（６）をアセチｌし化後、
脱ボランするか、あるいは水氷化ホウ素化合物と無水酢
酸を作用させて得たアセチｌレボラン化合物（Ｘｌｌｉ
’）を脱ボランするかにより、いずれからも高収率で得
ることができる。なお、アセチルボラン化合物ＱＩＶ）
はボラン化合物Ｉ〕をアセチル化し２ても得られる。

本発明に用いる原料化合物α）は公知物質で、オルトア
ミノチオフェノール（ＩＴ）から次の合成経路により容
易に高収率で得ることができる。

（ＩＶ　） 本発明においては、ベンゾチアジン誘導体α）＋こトリ
メチルハロゲノシランおよび過酸化水素と水を作用させ
て新規なベンゾチアゼピン誘導体（２）に導く。

反応は、たとえば、塩化メチレンやクロロホルムのよう
な非反応性溶媒中で、化合物α）に先ずトリメチルハロ
ゲノシランを作用させ、次いで過酸化水素と水を作用さ
ぜることによって行わわ、る０過酸化水素は過酸化水素
水の形で便宜に用いられる。過酸化水素水の好ましい濃
度は約２０〜６０チである。過酸化水素水を反応混合物
に加えて行わせる反応は前段階を冷却Ｔ１こ、好ましく
は５〜−２０℃で行わせるのがよい。続く後段階の反応
は室温ないし常温で進行させることができる。この反応
によりベンゾチアジン誘導体（１）のチアジン環が拡大
してベンゾチアゼピン誘導体（２）を生成するＯ 次いで、化合物（５）に水素化ホウ素化合物を作用させ
る。

水素化ホウ素化合物としては、たとえば、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化ホウ素テトラエチルアンモニウム、水素化
ホウ素テトラメチルアンモニウム、水素化トリメトキシ
ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。ま１こ、必要に応
じて、触媒として、たとえば、塩化マグネシウム、臭化
マグネシウム、硫酸マグネシウム、水酸化マグネシウム
。

臭化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化リチウム。

酢酸リチウム、炭酸リチウム、硝酸リチウム、シュウ酸
リチウム、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化
カリウム、臭化カリウムなどの塩類の存在下に反応を行
ってもよい。

上記の例に限定されることなく、反応を阻害しない限り
、他の水素化ホウ素化合物や触媒を用いてもよい。

反応は非プロトン性またはプロトン性の溶媒中で行われ
る。非プロトン性の溶媒としては、たとえは、乾燥した
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド、ジグリム、ジメトキシエタン、クロロホルム、
ジオキサンなどが挙げられる。プロトン性溶媒としては
、通常水が好んで用いられ、それは一般に水とジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンジグリ
ム、アセトニトリル、ジオキサンのような水混和性溶媒
との混合物の形で供用される。

アセチル化剤としては、たとえば、無水酢酸、無水酢酸
と酢酸との混酸が好んで用いられる。脱ボラン化反応に
は同じく無水酢酸と酢酸との混酸あるいは酢酸が好んで
使用されるが、これらに限定されることなく、反応を阻
害しない限り、他の有機酸や鉱酸を用いてもよい。

前記のアセチル化反応を無水酢酸と酢酸との混酸を用い
て行う場合、アセチル化と脱ホラン化の両反応を連続し
て行うこともできる。

以上の各反応は室温または加熱下に進行させうる０ かくして得られる反応溶液から、たとえば溶媒による抽
出、再結晶、カラムクロマトグラフィ、活性炭による処
理などの常法により化合物（）ｌ）を分離することがで
きる。

化合物（Ｘｌｌ　）のようなベンゾチアゼピン誘導体の
ラセミ体を直接光学分割することは困難であるとされて
いるし薬学雑誌９３巻７３０頁Ｃｌ９７３年〕、特公昭
４９−２７５７６号］が、本発明者らは研究を重ねた結
果、光学活性有機酸を用いて直接高収率かつ高純度に光
学活性体を取得できることを見いだした。

本発明における光学分割工程は、たとえば、次のように
行われる。

すなわち、ラセミ体（■）をケトン系あるいはエステル
系有機溶媒中にて光学活性有機酸またはその塩類と作用
させてｄ−シス−２−（４，−メトキシフェニル）−３
−アセトキシ−５−（２−ジ（μ下命９） メチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・有機酸塩もしくは
ｌ−シス−２−（４−メトキシフェニル）−８−アセト
キシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４，（５Ｈ）オン
・有機酸塩を選択的に晶出せしめたのち、固液を分離し
、ついで固相もしくは液相から光学活性な式（Ｉ）の化
合物を得る。この光学分割は高収率の下に行うことがで
きる。

分割に使用される光学活性有機酸もしくは塩類としては
、（１−１０−カンファスルホン酸、／−１０−カンフ
ァスルホン酸、ｄ−１０−カンファスルホン酸・アンモ
ニウムｔ［，１−１０・カンファスルホン酸・アンモニ
ウム塩、Ｌ−リンゴ酸あるいはＤ−リンゴ酸などが好ん
で使用されるが、これらに限定されることなく、使用溶
媒中の塩の形で２種のジアステレオアイソマーを形成す
る活性有機酸もしくはその塩類であれば、いずれも使用
することができる。

使用される溶媒きしては通常、アセトン、メチルエチル
ケトン、ジエチルケトン等のケトン系溶媒あるいは酢酸
メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル
、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチルなどのエス
テル系溶媒あるいは、これ等溶媒の任意の割合による混
合溶媒等が挙げられ、特に入手しやすいアセトン、酢酸
エチルが好んで使用されるが、形成される２種のジアス
テレオアイソマーあるいは優先的に晶出するジアステレ
オアイソマーに対する溶解度差を有する溶媒であれば、
いずれの溶媒でも使用することができる。

使用される光学活性有機酸は式（Ｘｌｌ）のラセミ体１
に対して概ね１．０から０．２の間で任意に変化させて
使用することができる。たとえば、アセトン中光学活性
有機酸としてｄ−１０−カンファスルホン酸をラセミ体
（■〕１モルに対して約０．５モル使用した場合には難
溶性のジアステレオアイソマーとして、ｊ−シス−２−
Ｃ４−メトキシフェニル〕−３−アセトキシ−５−（２
−ジメチルアミノエチル−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン拳ｄ−１０−カン
ファスルホン酸塩が選択的に晶出し、溶液中には遊離の
ｄ−シス−２−（４−メトキシフエニｌし）−３−アセ
トキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ンが溶存する。またｌ　−１，０−カンファスルホン酸
を同じ＜０．５モル使用した場合は難溶性のシア米ステ
レオアイソマーとして式（Ｉ）の６体のｌ−１０−カン
ファスルホン酸塩が析出し、溶液中に式（Ｉ）の１体が
溶存する。

ジアステレオアイソマーの形成は通常、室温から加熱下
で数十分から数時間で終了する。晶出するジアステレオ
アイソマーから光学活性な式（Ｉ）の化合物を分離回収
するのは通常の方法、たとえば希アルカリ溶液に上記ジ
アステレオアイソマーを添加して析出する結晶あるいは
油状物質を分離１、却− 分取、Ｐａ２あるいは抽出することに容易薯こ高収率で
得ることができる。得られた化合物（Ｉ）の純度をさら
に高める必要のある場合は通常の再結晶法により精製す
ることができる。なお使用された光学活性有機酸は回収
し、繰返し使用することができる。

かくして得られた式（Ｉ）の化合物は、所望により公知
の方法で塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の無機酸塩に、ある
いはメタンスルホン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、カンファ酸塩等の有機酸塩とすることができ
る。

従来、異項環化合物の縮環反応には多くの例が知られて
いるが、異項環化合物の環拡大反応の例は現在まで皆無
で、本発明の方法が最初である。

また、本発明で得られる環拡大化合物（Ｍ）は新規なペ
ンツチアゼピン誘導体で、それ自体すぐれた薬理作用を
有している。

本発明方法は化合物（Ｉ）の製造について、従来発表さ
れている方法に比較して、反応工程並びに反応時間か短
いので製造日数が短縮され、反応操作並びに精製が容易
であり、且つ高純度のものが高収率で得られる。また出
発原料のオルトアミノチオフェノール（ＸＶ　）は従来
発表されている方法の出発原料であるオルトニトロチオ
フェノール（ｎ）と比べて安価で安定性に優れており、
且つ工業原料として入手が容易な物質である。また最終
工程で光学分割するため、６体および１体を同時に得る
ことができるとともに、必要によりｌ休もしくは６体の
ラセミ化あるいは酸化等の他の反応操作ｔこより、再び
対応する中間原料物質を得ることも出来る等の優れた特
長をもっている。

従って、本発明はベンゾチアジン誘導体からベンゾチア
ゼピン誘導体を経由して目的物（Ｉ）を製造する方法と
して、方法自体が新規であるばかりでなく、製造コスト
が非常に安く、かつ作業能率が良く、工業的に極めて有
利である。

次ｌこ実施例を示す。

（Ｊ≠下余′ＬＪ） 実施例１゜ ＋１１２−４４−メトキシフェニルメチリデン）−＼塩
化メチレン１５０ｍｅにとかし、トリメチルクロロシラ
ンＩＪ、　９りを加えて、−５°Ｃないし一１０°Ｃに
冷却して３０係過酸化水素水３．２ｙを滴下し、同ｆｆ
ｎ度で３０分攪拌後、水５　ｍｅを加えて内扇２０°Ｃ
ないし２５°Ｃにて２時間攪拌すると反応は終了する。

反応後、飽和食塩水２００ｍｅを加えて塩化メチレン層
を分取し、水５０＋＋＋ｔ？で塩化メチレン層を洗滌後
、芒硝で乾燥し、減匝下室温にて溶媒を留去すると２〜
（４・−メト（：キシフェニル）−２−ヒドロ−５−（
２−ジメチルアミノエチル）　−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−３、４，（５Ｈ）−ジオン・塩酸塩の淡黄色粉末
１１ノを得る。氷晶はアセトンから精製するト、融点１
９７−２０１℃の無色粉末品となる。

工、Ｒ，スペクトル：　（Ｎｕｊｏｌ、　ａｍ　　）３
３５０゜２６７０．１（＋５０．１６３８．１６００．
１５８０゜ 工、Ｒ，スペクトル：（ＫＢｒ、ｃＴｎ　）３４００゜
２６７０　．１？２０　．１６６０　．１６１０．１５
８５゜ Ｎ、Ｍ、Ｒ，スペクト７１／：　（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐ
ｐｍ）２．８０（８，６Ｉ（）、３．３６　（ｂｒ、。

２Ｈ）、３．７２ＣＩｌ！　　、３Ｈ）、４．４２（ｂ
ｒ、、２Ｈ）、６．０６（ｂｒ、、１Ｈ）。

６．４０−７．９０（ｍ、８Ｈ）。

元素分析値（チ）　　Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２０３Ｓ−ＨＣｆ
として理論値　Ｃ＋５９．０４＜Ｈｒ５．６５；Ｎｒ６
．８８実測値　Ｃ，５９，１７；Ｈ，５，６８；Ｎ、６
．９１２１１．５ｙの２−（４−メトキシフェニル）−
２−ヒドロ−５−（２−ジメチルアミノエチル〕−１，
５−ベンゾチアゼピン−３，４，Ｃ５Ｈ）−ジオンを乾
燥アセトニトリル１５　ｍｅに溶解し、０゜２６２の水
素化ホウ素ナトリウムを添加し、７０℃で４時間攪拌し
たのち、３　ｍｅの無水酢酸を添加し、同温度で２時間
攪拌後、５　ｍｅの酢酸を添加し、同温度で３時間攪拌
すると反応は終了する。

反応後、溶媒を減圧留去し、濃縮残渣を１０ｍｅのメチ
ルイソブチルチトンに溶解したのち、８０ｍｅの３％塩
酸水溶液を加え少時攪拌後、分液漏斗に移し、水層を取
出す。水層に１０ｑ６の炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、弱塩基性とし、析出する油状物を３０　ｍｅの酢酸
エチルで抽出する。溶媒層を水洗し、芒硝で乾燥後、減
圧留去すると、Ｊ’−シス−２−（４，−メトキシフェ
ニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエ
チル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オンの油状物０．８ｙを得る。

Ｌ、Ｒ，スペクトル：　（Ｎｅａｔ、ａｍ）　ｌ　７４
２゜１６７１．１６０５．１５８０．１５ ０８゜ Ｎ、Ｍ、Ｒ，スペクト７１／：　（ＣＤＣ／ａ、ｐｐｍ
）１．８７（Ｅｌ　、３Ｈ）、２．２４ＣＢ　、６Ｈ）
。

３．７９（８，３Ｈ）１４．９７（（１，Ｊ−７ｃｐｓ
、Ｉ　Ｈ）　’、’　５．１’５　（’ｄ　、’Ｊ　−
７ＣｐＳ、Ｉ　Ｈ）　、　６．８６−７．７３（ｍ、　
８Ｈ）、 なお、この油状物をイソプロピルアルコールに溶解し、
濃塩酸を加えると対応する塩酸塩が得られる。

融点、１８８−１９２°Ｃ １、Ｒ，スペクトル：　（ＫＢｒ、ｃｍ）２９　’１５
　。

２８２５．２３７５．１？４０，１６ ８０．１６００．１２５３．１２１５゜元素分析値（％
）　　Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２０４Ｅｌ＊Ｈ（、／とじて理論
値　Ｃｌ５８．５８　；Ｈ’ｌ　６．Ｏａ　；Ｎ　、　
６．２１実測値　Ｃｌ５８．７７ｉＨ，５，９８；Ｎ１
６．２５実施例２゜ ２．０２の２−〔４−メトキシフェニル）−２−ヒドロ
−５−（２−ジメチルアミノエチル〕−１，５−ベンゾ
チアゼピン−８，４Ｃ５Ｈ）−ジオンを２０　ｍｅの乾
燥ジグリムに溶解し、５８０９の無水塩化リチウムと２
４０Ｗｕ／の水素化ホウ素ナトリウムを加え、７０°Ｃ
で２時間攪拌したのち３　ｍｅの無水酢酸を添加し、同
温度で２時間攪拌後、５　ｍｅの酢酸を添加し同温度で
３．５時間攪拌すると反応は終了する。

実施例１と同様の後処理を行い、（ｌＩ！−シス−２−
（４、−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（
２−ジメチルアミノエチル）−２゜３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４，（５Ｈ−）　ニオンの油状
物１．１ｙを得る。

この油状物を実施例１と同様にして、対応する塩酸塩と
することができる。

融点　１８９−１９２°Ｃ 実施例３゜ ２．０２の２−　Ｃ４，−メトキシフェニル）−２−ヒ
ドロ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−３，４（５Ｈ）−ジオンを２０ｍｅの
乾燥１，２−ジメトキシエタンに溶解し、１．１２の無
水ヨウ化リチウムと２４．０号ノ水素化ホウ素ナトリウ
ムを加え、７０℃で１．５時間攪拌したのち、３ｍｅの
無水酢酸を添加し、同温度で２時間攪拌後、５ｍｅの酢
酸を添加し７５℃で３時間攪拌すると反応は終了する。

実施例１と同様の後処理を行い、ｄ／−シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジ
メチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの油状物ｌ、６ノを
得る。

この油状物を実施例１と同様にして、対応する塩酸塩と
することができる。

融点　１８５−１９０℃ 実施例４゜ １．０７の２−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロ
−５−（２−ジメチルアミノエチル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−３，４，（５Ｈ）−ジオンをｊ　’　Ｏｍ
ｅの乾燥テトラヒドロフランに溶解Ｌ、５４０　ｒＲｔ
の無水ヨウ化リチウムと１２０９の水素化ホウ素ナトリ
ウムを加え、加熱還流−ト１２時間攪拌したのち、１．
５ｍｆ？の無水酢酸を添加し、同温度で２時間攪拌後、
酢酸２．５　ｍｅを添加し７０℃で４時間攪拌すると反
応は終了する。

シー５−Ｃ２−ジメチルアミノエチル）　−２，’３−
ジヒドロー１１５−ベンゾチアゼピン−４、（５Ｈ）−
オンの油状物０．７２を得る。

この油状物を実施例１と同様にして、対応する塩酸塩と
することができる。

融点　１８８−１９２°Ｃ９ 実施例５ １．０２の２−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロ
−５−（２−ジメチルアミノエチル）−１，ｔ−ベンゾ
チアゼピン−３，４，’（５Ｈ）−ジオンを１０　ｍｅ
の乾燥１，２−ジメトキシエタンに溶解し、５２０ラ−
の無水塩化マグネシウムと１２０ツ・の水素化ホウ素ナ
トリウムを加え、７゜°Ｃで２．５時間攪拌したのち、
１．５　ｍｅの無水酢酸を添加し、同温度で２時間攪拌
後、２．５　ｍｅの酢酸を添加し同温度で３時間攪拌す
ると反応は終了する。

実施例１と同様の後処理を行いｄ／−シス−２−（４−
メトキシフェニル〕−３−アセトキシ−５−（２−ジメ
チルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの油状物０．６ｙを得
る。

この油状物を実施例１と同様にして、対応する塩酸塩と
することができる。

融点１８４−１８８°Ｃ 実施例６゜ １．０ｙの２−　（４，−メトキシフェニル）−２−ヒ
ドロ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−３，４Ｃ５Ｈ）−ジオンを１０ｍｅの
乾燥ジグリムに溶解し、３７０町・の無水ヨウ化リチウ
ムと９０ｒＩｖ／・の水素化ホウ素リチウムを加え、９
０°Ｃて２時間攪拌したのち、１．５　ｍｅの無水酢酸
を添加し、７０°Ｃて２時間攪拌後、酢酸２．５ｍｅを
添加し、同温度で３５時間攪拌すると反応は終了する。

実施例１と同様の後処理を行い、ｄｌ−シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジ
メチルアミンエチル）、−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４，（５Ｈ）−オンの油状物０．３
ｙを得る。

この油状物を実施例１と同様にして、対応する塩酸塩と
することができる。

゛　融点１８７−１９２°Ｃ 実施例７゜ ２−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロ−５−（２
−ジメチルアミノエチル）　−１，５−ペンツチアゼピ
ン−３，４（５Ｈ）−ジオン２ノヲ乾燥クロロホルム１
０＋＋ｔｅｌこ溶かし、水素化ホウ素テトラエチルアン
モニウム１．５ｙを室温で少量すつ加え、６０°Ｃで２
時間攪拌したのち、無水酢酸５　ｍｅを加え同温度で２
時間攪拌後、酢酸５　ｍｅを加え外温９０°Ｃで３時間
加熱攪拌すると反応は終了する。反応後、減圧上溶媒を
留去し、残渣を酢酸エチル１５ｍ１’にとかし、飽和重
曹水１５ｍｅで２回洗浄後水洗し、芒硝で乾燥後〆 溶媒を留去すると、ｄ／−シス−２−ｒ　４．−：ｂキ
シフェニル〕−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルア
ミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４，Ｃ５Ｈ）−オンの油状物０．９２を得る。

実施例８゜ ２−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロ−５−（２
−ジメチルアミノエチル）　−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−３，４，（５Ｈ）−ジオン２５７ヲ乾燥アセトニト
リル１０〃＋ｅにとかし、水素化ホウ素テトラエチルア
ンモニウム０８６ノおよび塩化リチウム０．１　ｇＩを
加え、７０°Ｃで２時間攪拌したのち、無水酢酸５　ｍ
ｅを加え同温度で１時間攪拌した後、酢酸５　ｍｅを加
え同温度で１時間攪拌すると反応は終了する。実施例７
と同様の後処理を行うと、ｄｌ−シス−２−（４−メト
キシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチル
アミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１＋５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オンの油状物１．２２を得る。

実施例９゜ ２−Ｃ４−メトキシフェニル）−２−ヒドロ−５−（２
−ジメチルアミノエチル）　−Ｃ５−ペンツチアゼピン
−３，４（５Ｈ）−ジオン２ｙを乾燥テトラヒドロフラ
ン１０ｍｅに溶Ｎし、水素化ホウ素テトラエチルアンモ
ニウム０．８６ｙおよび塩化リチウム０．１２を加え７
０℃で１時間攪拌した後、無水酢酸５ｍｅを加え２時間
加熱還流後、酢酸５　ｍｅを加え同温度で２時間攪拌す
ると反応は終了する。実施例７と同様の後処理を行い、
ｄｌ−シス−２−（４，−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４・（５Ｈ）
−オンの油状物１．５２を得る。

実施例１０゜ ２−Ｃ４・−メトキシフェニル）−２−ヒトロー５−（
２−ジメチルアミノエチル）　−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−３，４（５Ｈ）−ジオン２２を乾燥ジメチルホル
ムアミド１０ｍｅに溶解し、水素化ホウ素テトラエチル
アンモニウム０．８６２を加え、７０℃で１時間攪拌し
た後、無水酢酸５ｍｅを加えて同温度で１時間攪拌後、
酢酸５ｍｅを加え同温度で１時間攪拌すると反応は終了
する。実施例７と同様の後処理を行うと、ｄｌ−シス−
２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−
（２−ジメチルアミノエチル−２．３−ジヒドロ−１，
５−ペンゾチアセ′ピン−４（５Ｈ）−オンの油状物０
．８７を得る０実施例１　１。

２−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロ−５−（２
−ジメチルアミノエチル）−１．５−ベンゾチアゼピン
−３．４　（　５　）（　）−ジオン・塩酸塩２ｙを乾
燥ジメチルホルムアミド１０ｍｅ＋こ懸濁させて室温下
、水素化ホウ素す１トリウム０。

１９９を少量ずつ添加する。添加終了後、９０°Ｃで１
時間攪拌後、無水酢酸５　ｍｅを加え同温度で１時間攪
拌したのち、酢酸５　ｍｅを加えて９０℃で１時間攪拌
すると反応は終了する。実施例７と同様の後処理を行う
と、ｄｌ−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−
アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２．
３−ジヒドロ−１．５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オンの油状物１．０２を得る。

実施例１２。

２−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロ−５−（２
−ジメチルアミノエチル）　−　１．５　−ベンゾチア
ゼピン−３．４　（　５　Ｈ　）−ジオン・塩酸塩２２
をジメチルホルムアミド１０ｍｅと水０。

２６ｍｅの混液に加え、水冷攪拌下に水素化ホウ素ナト
リウム０．３１Ｐを添加する。添加後内温２３℃にて２
時間攪拌後、無水酢酸１０ｍｅを加えて内温５０°Ｃに
て２時間攪拌したのち、酢酸５ｍｅを加えて内温８０°
Ｃから９０°Ｃで４時間攪拌すると反応は終了する。反
応後溶媒を減圧留去し、残留物をクロロホルムに溶解復
水を加え、次いで１０チ水酸化ナトリウム水溶液で弱ア
ルカリ性としたのち、クロロホルム層を分層して水洗し
、芒硝で乾燥後減圧留去するとｄｌ−シス−２−（４−
メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−Ｃ２−ジメ
チルアミノエチル）−２。

３−ジヒドロ−１．５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オンの油状物２ノを得る。水晶はイソプロピルアルコ
ールまたはインプロピルエーテルとの混液から再結晶す
ると融点１３３−１３５℃の無色粉末品１．２２となる
。

元素分析値（％）　　Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２０４Ｓとして理
論値　Ｃ．６３．７５；Ｈ．６．３２ｉＮ．６．７６実
測値　Ｃ，６３．８３；Ｈ．６．３７；Ｎ６．８２■．
Ｒ．スペクト７１ｚ：　（　Ｎｅａｔ，（ｇ　　Ｈ　７
　４　２　。

１６７１、１６０５，１５８０．１５ ０　８　。

Ｎ．Ｍ．Ｒ．　７．ヘクト７１／：　（　ＣＤＣＩＢ．
ｐｐｍ）１．８７（ＳＪ８Ｈ）、２．２４（θ，（５Ｈ
）。

３、７９（Ｅ＋，３Ｉ（）、４．９７（ｄ．−ｒ−７Ｃ
ｐ８．ＩＨ）、５．１５（ｄ，Ｊ−７ＣｐＳｉ　ＩＨ）
、６．８６（ｄ．Ｊ−９ｃｐｓ　、　２Ｈ　）　、　７
．１　６−７、７　３　（’ｍ　。

６Ｈ〕。

なお、水晶は反応溶媒にテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等を用いて、実施例１２に準拠して反応および後処理
を行っても同様に得ることができる。

実施例１３ ２−　（４，−メトキシフェニル）−２−ヒドロ−５−
（２−ジメチルアミノエチル）　−１，５−ベンゾチア
ゼピン−３，４（５Ｈ）−ジオン・塩酸塩５２をテトラ
ヒドロフラン３０ｍｅおよび水１．３　ｍｅの混液に加
え、水冷攪拌下に水素化ホウ素す）　ＩＪウム０７８ノ
を添加したのち、室温にて１時間半攪拌すると反応は終
了する。反応後、水４００ｍｅ中に注加分解し、析出す
る沈澱を戸数、少量のメタノールで洗浄すると、融点１
６５−１６６°Ｃを示すｄ／　　−シス−２−（４−メ
トキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［Ｎ、Ｎ−ジ
メチル−ポラン（Ｂ−Ｎ）アミノエチル］　−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ンの無色粉末品４．２６９を得る。

元素分析値Ｃ％）　　ＣｚｏＨｚ４Ｎ２０ａＳＢＨ３と
して理論値　Ｃ，６２，１８；Ｈ，７，０４，ｉＮ、７
．２５実爪リイ直　　Ｃ，６２，１５；Ｈ，７，１９；
Ｎ、７．３１工、Ｒ，スペクトル：（Ｎｅａｔ、ｃＴｎ
　）３４６０＋２３６０．２２６０．１６５８．１６ ００　．１５８０　．１５０５　　。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，スペクトル：　（−ｃＤｃ１３＋Ｄ２０．
ｐｐｍ）２．６３（Ｂ、３Ｈ）、２．７１（Ｓ　、：ｄ
Ｈ）。

２．９０−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．７８（Ｅｌ　　
、　　３　　Ｈ）　　、　　４．、　０　７　−　４．
、　３　６　　（ｍ　　、　　　ＩＨ）、４．３２　（
ａ　　、Ｊ＝７ｃｐｓ、ＩＨ）。

４、．５’４−４．８３（ｍ、ＩＨ）、４．９２（ｃｌ
、Ｊ−７０１：＋Ｓ、ＩＨ）、６．８７−７゜８０（ｍ
、８Ｈ）。

本市は次の様にしても得ることができる。２−（４−メ
トキシフェニル）−２−ヒドロ−５−〔２−ジメチルア
ミノエチル）　−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（
５Ｈ）−ジオンの塩酸塩２９をジメチルホルムアミドＥ
−２ｍｅと水０．７　ｍｅの混液に加え、上記と同様の
反応および後処理を行うと、融点１６５−１６６°Ｃの
無色粉末品１．６５　Ｐを得る。

実施例１４ ジメチルホルムアミド５　ｍｅにｄ／−シス−２−（４
−メトキシフェニル〕−３−ヒドロキシ−５−［Ｎ、Ｎ
−ジメチル−ポランＣＢ−Ｎ）アミノエチル］　−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン１５１Ｊよび無水酢酸５ｍｅを加えて内温４・５
°Ｃから５５°Ｃにて２時間攪拌すると反応は終了する
。反応溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルに溶解後
、約７％塩酸水溶液で洗浄したのち、水洗し、芒硝で乾
燥後減圧留去する。残留物に少量のメタノールを加える
と融点１８０−１８３°ｃを示すｄ−１−シス−２−（
４−・ダトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−［Ｎ
。

Ｎ−ジメチル−ポラン（Ｂ−Ｎ）アミノエチルクー２＋
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オンの無色粉末品０．９０９を１谷る。

元素分［値（％）　Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２ｏ４ＳＢＨ３とし
て理論直　Ｃ＋６１．６８；Ｈ１６，８２；Ｎ、６．５
３実測値　Ｃ，６１，７７；Ｈ，６，８８；Ｎ、Ｃ３，
７１工、Ｒ，スペク）ル：（’ＮｕｊＯ１＋ｃｙ＋＋　
　）２３６５＋２２７５．１７４５．１６８０，１６ １０．１５８０．１５１Ｏ Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，スペクトル：　ＣＣＤＣ／ａ、ｐｐｍ
）１．８８（Ｅｌ、３Ｈ）、２．６４ｒ８，３Ｈ）。

２．７０（ｅ、３Ｈ）、２．８０−３．．３８（ｍ、２
Ｈ）、３．８０（Ｓ　、３Ｈ）。

４、１２−４．７２　（ｍ　、　２　Ｈ）　　、　５．
０．３（ｄ’、Ｊ−７Ｃ１）ｅ、ＩＨ）、５．１０（（
１、Ｊ−７Ｃｐ８．ＬＨ）、６．８７−７．７８（ｍ、
８Ｈ）。

本市は次の様にしても得ることができる。

２−Ｃ４−メトキシフェニル）−２−ヒドロ−５−（２
−ジメチルアミノエチル）−１，５−ベンゾチアゼピン
−３，４Ｃ５Ｈ）−ジオン・塩酸塩２ノをジメチルホル
ムアミド１０〃＋ｅと水０．２６　ｍｅの混液に加え、
水冷攪拌下に水素化ホウ素ナトリウム０．３１４を加え
、内温２０℃にて］時間情拌後、無水酢酸１０ｍｅを加
えて、内温５０°Ｃから６０°Ｃにて１時間攪拌後、上
記と同様の後処理を行うと、融点１８０−１８３°Ｃの
無色粉末品１．４・ｉを得る。

実施例１５ ａＺ−シス−２−〔４−メトキシフェニル）−３−アヒ
トキシー５−　［Ｎ、Ｎ−ジメチルーボランＣＢ−Ｎ）
アミノエチル：ｌ−２，３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン１２に無水酢酸３　ｍｅ
および酢酸３　ｍｅを加えて、内温９０°Ｃから１００
℃にて８時間加熱攪拌後、反応溶媒を減圧留去し、残留
物をクロロホルムに溶解復水を加え、次いで１０％水酸
化ナトリウム水溶液にて弱アルカリ性としたのち、クロ
ロホルム層を分取、水洗し、芒硝で乾燥後減圧留去し、
残留物をイソプロピルアルコールとイソプロピルエーテ
ルの此液から再結晶すると融点１３４−１３５℃を示ｔ
’ｌｔ−シス−２−（４，−メトキシフェニル）−３−
アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ、
）−オンの無色結晶０．７８　Ｐを得る。

水晶はまたｄｔ！−シス−２−（４−メトキシフェニル
〕−３−ヒドロキシ−５−［Ｎ、Ｎ−ジメチ、ルーボラ
ン（Ｂ−Ｎ）アミノエチル〕−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾ多アゼピン−４，（５Ｈ）−オン１２にジメ
チルホルムアミドｌＯ’ｍｅおよび無水酢酸５ｍｅを加
えて内温５０°Ｃから６０°Ｃにて１時間加熱攪拌後、
酢酸８　ｍｅを加えて３時間加熱還流し、上記と同様に
後処理しても得ることができる。（収量０．６　ｙ　、
　Ｆ！！Ａ点１３５−１３６℃）。

実施例１６゜ ［１１ｄ／−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３
−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノ（シ゛ス下勇
≧　毛ヨ） エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン１２．４９をアセトン５０＋＋＋
ｅに溶解し、ｌ−１０−カンファスルホン酸３．８　ｙ
　Ｃ’　ａ／体に対して０．５５モル比）を加えて、２
０分間加熱還還流水冷し、析出する難溶性のジアステレ
オアイソマーを戸数すると、融点２３５−２３７°Ｃを
示すｄ−シス−２−（４、−メトキシフェニル）−３−
アセトキシ−５−（２−ジメチルアミンエチル）−，２
：３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン・ｌ−１０−カンファスルホン酸ｔ１ｍ　８．
５９を得る。

■、Ｒ，７，ベクトル：（、ＮｕｊｏＬｃｙ＋　　）２
７２０２６５０−２６’００（、ｂｒＯａｄ）、２５２
０．２４５０．１７３８．１６８０゜１６１０．１５８
０．１５１０’、１３００．１２４，０．１１５０．１
０３０３５ 水晶を５ヂ塩酸水溶液３　’　０”　ｍｅに溶解後、１
０係水酸化ナトリウム水溶液にて弱アルカリ性とし、析
出する油状物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層
を水洗、芒硝で乾燥後減圧留去し、残留油・をイソプロ
ピルエーテルに温時溶解後放冷すると、融点１０４−１
０６°Ｃを示すｄ−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−アセトキシ−５−〔２−ジメチルアミノエチル
〕−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
、（５Ｅ（）−オンの無色結晶５．０ｙ−を得る。

旋光度　［α］、−＋１３２．１９（ＤＭＦ、Ｃ＝１，
０４）、＋１１２．７２（ＣＨＣ／ａＣ＝１２．０４．
　）　。

元素分析値（４）　Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２０４Ｓとして理論
値　Ｃ，６３，７５；ＨＩ６．３２；Ｎ、６．７６実測
値　Ｃ１６３，５９；Ｈ２Ｏ，１；Ｎｔ６．９０工、Ｒ
，スペクトル：　（ＮｕｊＯ１＋ｃｒｎ　）１７４２＋
１６．７１，１６０８，１５８０．１５０８　、・ Ｎ、Ｍ、Ｆｊ、スペクトル：　（ＣＤｃｇ、ｐｐｍ）］
、、８７（３Ｈ，８）、２．２４（６Ｈ，６）。

３、’！９（８Ｈ，Ｓ）、４．．９８（１Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７ｃｐｓ）、５．１５Ｃｉ　Ｈ，ａ、Ｊ＝７Ｃ
Ｉ）Ｓ）、ｆ３．８６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９　Ｃｐｓ）、
７゜１　６−７．７２　（６Ｈ、ｍ　）　　。

水晶は通常の方法によりイソプロピルアルコール中で塩
酸と処理すると融点２１０−２１４・°Ｃを示す無色結
晶性粉末の塩酸塩カマ得られる。

０ 旋光度　［α］Ｄ−＋１１５．３１Ｈ２０ｃ−０，９２
）。

元素分析値（係）　　Ｃ２２ＨＮ２０４Ｓ−ＨＣＩとし
て理論１直　Ｃ，５Ｂ、５８；Ｈ，６，０８；Ｎ、６．
２１実測値　Ｃ，５８，８２；Ｈ，６，１７；Ｎ、６．
１６エ、Ｒ，スペクトル：（ＫＢｒｌＣｍ　　）２９１
５１２８２５．２３７５．１７４．０．１６８０．１６
００．１２５３，１２１５゜一方、ジアステレオアイソ
マーを戸数したアセトン母液は減圧留去して残留物を希
塩酸に溶解後、１０％水酸化ナトリウム水溶液ｌこて弱
アルカリ性とし、析出する油状物をクロロポルムで抽出
する。クロロホルム層は水洗、芒硝で乾燥後減圧留去し
、残留物をイソプロピルエーテルに温時溶解後室渦に放
冷して析出する少量のｄＪ体をｐ割水、ｐ液をさらに濃
縮し、氷室中にて放冷すると融点１０２−１０５°Ｃを
示すｌ−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−ジメチルアミンエチル）−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オンの無色結晶３．８７を得る。

旋光度　［α］Ｄ　＝−１２８，２９（ＤＭＦＣ＝０．
５６）。

元素分析値（（６）　Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２０４Ｓとして理
論値　Ｃ，６３，７５；Ｈ，６，３２；Ｎ、６．７６実
測値　Ｃ，６４，，０１；Ｈ，６，２６；Ｎ、６．６５
＋２１　　（１１−シス−２−（４−メトキシフェニル
〕−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミンエチル
）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン８．２８　Ｐをアセトン１２０ｎ＋ｆ’
に溶解し、室温にて攪拌しなからｄ−ｉｏ−カンファス
ルホン酸４．６４９’ＣＣＬ１体に対して１．０モル比
〕をアセトン４６ｍｅに溶解した溶液を滴下する。滴下
後２０分間加熱還流し、冷後難溶性のジアステレオアイ
ツアーを戸数すると融点２２９−２３４°Ｃを示すｌ−
シス−２−〇４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ
−５−（２−ジメチルアミノエチル）　−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４＋（５Ｈ）−オン
・ｄ−１０−カンツアスルホン酸塩５．５２を得る。

工、Ｒ，スペクトル：（ＮｕｊＯｌｌｃｍ　〕２７２０
゜２６５０−２６００．２５２０，２４ ５０．１７３８．１６８０，１６１０゜１５Ｂ０．１５
１０．１３００．１２ ４．０．１１５０，１０３０，８３５゜氷晶に水８０　
ｍｅを加えた後、５％水酸化ナトリウム水溶液を添加し
て弱アルカリ性とし、析出する油状物を酢酸エチルにて
抽出し、有機層を水洗、芒硝で乾燥後減圧留去し、残留
物にイソプロピルエーテルを加えて放冷、析出する結晶
を戸数すると融点１０２−１０５℃を示すｌ−シス−２
−（４−メトキシフェニル〕−３−アセトキシ−５−（
２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，
５−ペンツチアゼピン−４（５Ｈ）−オーンの無色結晶
３．５ノを得る。

旋光度　〔α〕ゎ　−−１３０，１４（ＤＭＦＣ＝０．
５２）、−１１１，９［ＣＨＣｆ３゜ｃ＝１．２４　）
。

（３）　　アセトン３０ｍｅ中にＪ’−シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジ
メチルアミンエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン８゜２８２およびＬ
−リンゴ酸０．６７ＰＣｄＪ体に対して０．２５モル比
）を加えて１０分間加熱ｉ１／ｊｔ後溶媒を減圧留去し
、残渣にアセトン１０ηｒｅおよびイソプロピルエーテ
ル４０　ｍｅを加え１０分間還流して温時に難溶のジア
ステレオアイソマー　をＬ　取すルト融点１３９−１４
５°ｃを示すｄ−シスー２−（４・−メトキシフェニル
〕−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル
）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５−Ｈ）−オン・Ｌ−リンゴ酸塩の無色粉末品３ｙを
得る。水晶に水を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
にて弱アルカリ性とし、析出する油をクロロホルムで抽
出する。クロロホルム層は水洗、芒硝で乾燥後減圧留去
し、残留油にイソプロピルエーテルを加えて放冷し、析
出する結晶をイソプロピルエーテルから再結晶すると融
点１００、−１０４°Ｃを示すｄ−シス−２−（４，−
メトキシフェニルクー３−アセトキシ−５−（２−ジメ
チルアミノエチル）　−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの結晶１．４２を得
る。

旋光度　〔α〕。　−十１２７．３４　（ＤＭＦＣ七１
．０２） 一方、温時難溶性のジアステレオアイツアーを戸別した
ｆｌＩ液は冷後析出する不溶物（ｄＩ！体）をＰ割水、
減圧留去し、残留油に少量のイソプロピルエーテルを加
えて析出する結晶をイソプロピルエーテルから再結晶す
ると融点９５−１０２°Ｃを示すｌ−シス−２−（４−
メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメ
チルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾアゼピン−４（５Ｈ）−オンの無色結晶０゜９２を得
る。

旋光度　　〔α］、　　−−ＩＮＪ、４６ｒＤＭＦＣ＝
０．７９） ＋４）Ｄ−ＩＪンゴ酸を用いて実施例３と同様の反応工
程を経てｌ−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３
−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オンレ旋光度［α〃−−１２９．０３（’ＤＭＦ　
　Ｃ＝１．１２）］　および］ｄ−シスー２−４−メト
キシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチル
アミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン〔旋光度〔α〕二〇−＋１
１７．５：ＭＤＭＦ　Ｃ−０，４７）］ｌ！る。

（５）　ｄｉ−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミンエチル）−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４１（
５Ｈ）−オン４．２ｙを酢酸エチル４ＩＯｍｅ　ニ？？
Ｊ解Ｌ、ｌ　−１０−カンツアスルホン酸１．３２を加
えて、水浴にて加熱すると、ｌ−１０−カンツアスルホ
ン酸が溶解し、ただちに難溶性のジアステレオアイソマ
ーが析出しはじめる。これをさらに水浴にて１５分間加
熱し、熱時に結晶をＰ取すると、融点２３６−２．４．
　ＯｏＣを示すｄ−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル
）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン・ｌ−１０−カンツアスルホン酸塩２．
６２を得る。

水晶を５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５＋＋＋ｅに溶
解し、析出する油状物を酢酸エチルで抽出後、酢酸エチ
ル層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し
、残留する油をイソプロビルアルコーノ因こ溶解したの
ち、塩酸で処理すると、融点２１１−２１５℃を示すｄ
−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキ
シ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・
塩酸塩の無色結晶１．７２を得る。

旋光度　〔α馬−＋１１７．８９°Ｃ（Ｈ２０Ｇ＝０．
９．８４）　　。

（６）アセトン５　ｍｅにｌ−カンツアスルホン酸アン
モニウムｏ、　ｓ　ｓ　ｙと濃頃酸０．１　ｍｅを加え
水浴中で１０分間加熱した後、ｄｉ−シス−２−（４−
メトキシフェニル）−８−アセトキシ−５−（２−ジメ
チルアミノエチル）−，２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．０２を加えて＋
硲→１１６分間加熱還流後、−夜放冷し、ジアステレオ
アイソマーの結晶を戸数し、（５）と同様の方法でｄ−
シス−２−（４−メトキシフェニルクー３−アセトキシ
−５−〔２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩
酸塩０．２３９’を得る。

融点　２１０．−２１４°Ｃ０ 旋光度　［α］Ｄ０−　＋　１１６．６８　（Ｈ２０Ｃ
＝０．５１）　。

以上 昭和５８年　５　月　ノ　日 特許庁長官殿 １、　事件の表示 昭和５７年特許願第１３１８３３号 ２゜　発明の名称 ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 ３、　補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　　大阪府大阪市東淀川区柴島１丁目４番２９号
名　称　　浜理薬品工業株式会社 代表者高美茂夫 ４、代理人 ”１（６の日付　昭和　年　月　　日 ５・　　拒絶理由通知 （発送日、昭和　　年　　月　　日付）明　　　　細　
　　　書 Ｊ６発明の名称 ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 ２、特許請求の範囲 で示される２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−
ジメチルアミノエチル）　−２，３−ジヒドロ−ｉ、　
　ｓ−ベンゾチアゼピン−３，４（５Ｈ）−ジオンに水
素化ホウ素化合物、無水酢酸および酸を、非プロトン性
溶媒中にて、順次作用させてで示されるｄ／−シス−２
−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−ｆ
（ｚ−ジメチルアミノエチル）　−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを得、次
いでこれを光学分割してｄもしくはｌ−シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジ
メチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンまたはその酸付加塩
を得ることを特徴とするベンゾチアゼピン誘導体の新規
製造法。

２式 で示されるｄｌ！−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル
）　−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オンを有機溶媒中、光学活性有機酸と作用
させ、ｄもしくはｌ−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５）Ｉ）−オン・有機酸塩を選択的に晶出せしめ、
次いで同相もしくは液相から光学活性ｄもしくはｌ−シ
ス−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−
５−（２−ジメチルアミノエチル）−２゜３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを得る
特許請求の範囲第１項記載の製造法。

３式 で示される２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−
ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−３，４（５Ｈ）−ジオンまたはその
酸付加塩に水素化ホウ素化合物、無水酢酸および酸を、
少量の水の存在下、非プロトン性溶媒中にて、順次作用
させて式で示されるｄ／−シス−２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノ
エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オンを得、次いでこれを光学分割して
ｄもしくはｌ−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オンまたはその酸付加塩を得ることを特徴とする
ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法。

４式 ％式％） で示されるｄ／−シス−２−（４−メトキシフェニル）
−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５）Ｉ）−オンを有機溶媒中、光学活性有機酸と作用さ
せ、ｄもしくはｌ−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル
）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン・有機酸塩を選択的に晶出せしめ、次い
で固相もしくは液相から光学活性ｄもしくはｌ−シス−
２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−
（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５ｆ（）−オンを得る特
許請求の範囲第３項記載の製造法。

８、発明の詳細な説明 本発明は式（Ｉ） ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ８）２ で示される〔１もしくはｌ−シス−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミ
ノエチル）　−２，３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オンの新規な製造法に関するもの
である。

式（１）で示される光学活性体のうち、ｄ−シス体は光
学不活性なラセミ体（６１体）に比べて冠血管拡張作用
が強力であり、現在血管拡張剤として労作性狭心症、陣
旧性心筋梗塞における狭心症の改善に繁用されている有
用な医薬品である。一方、ｅ−シス体はｄ−シス体と異
なり冠血管拡張作用は極めて弱いが、脳波覚西【ヒ作用
が強く、精神賦活剤として有用なものである。

現在までに知られている化合物（Ｉ）は、次のき成経路
図番こ示すように出発原料のオルトニトロチオフェノー
ル（１１）から化合物（ＶＤを得、次いで閉環反応ニヨ
リ７員環のベンゾチアゼピン誘導体（Ｖｌｌ）を合成し
たのち、５位にジメチルアミノエチル基を導入し、つい
で；３位をアセチル化するか、または３位をアセチル化
後、５位にジメチルアミノ基を導入する方法である。な
お、合成中間体（Ｖｌ）はオルトアミノチオフェノール
閃からも合成されるが、収率が悪く、また（Ｉ）あるい
は（２）で光学分割することに非常に困難であるとされ
ている［特公昭４５−９３８３、特公昭４７−８１３．
特公昭４６年−４３７８５、特公昭４９−２７５７ｆｉ
、特公昭４９−３６２２１．特公昭５３−１８０３８．
Ｈ，Ｋｕｇｉｔａ　　ｅｔ、ａ／、＋Ｃｈｅｍ、Ｐｈａ
ｒｍ、Ｂｕ１１．．１８゜２０２８（１９７０）、井り
博純他、薬誌、９３゜７２９（１９７３））。

（［Ｄ　　　　　　　　　　　　　　　　（匝ｄ１体Ｑ
％）　　　　　　　　　　　　　ｄ又は１体（Ｖ）しか
しながら、これらの方法は原料化合物の入手容易性、収
率およびコストの面で必ずしも満足すべきものではない
。

本光明者らはさら１こずぐれた方法の開発を意図して探
究を重ねた結果、本発明を完成するに至った、。

本発明は、式 ％式％） で示される２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−
ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−３，４（５Ｈ）−ジオンに水素化ホ
ウ素化合物、無水酢酸および酸を非プロトン性溶媒中に
て順次作用させて式で示されるｄｉ−シス−２−（４−
メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメ
チルアミノエチル）−，２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを得、次いでこれを
光学分割してｄもしくはｌ−シス−２−（４−メト車ジ
フェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミ
ンエチル）　−２，３−ジヒドロ−１，ｓ−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オンまたはその酸付加塩を得るこ
とを特徴とするベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法、
右よび式 ％式％）（８） で示される２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−
ジメチルアミノエチル揃ツー２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−３，４（５Ｈ）−ジオンもしくは
その酸付加塩に水素化ホウ素化合物、無水酢酸および酸
を少量の水の存在下、非プロトン性溶媒中にて順次作用
させて式％式％） で示されるｃｌｆ−ンスー２−（４−メトキシフェニル
）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル
）−２，３−ジヒドロ−１，５−べ７ゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オンを得、次いてこれを光学分割してｄもし
くはｌ−シス−２−（４〜メトキンフエニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オンまたはその酸付加塩を得ることを特徴とするペンツ
チアゼピン誘導体の新規製造法である。

反応は一般Ｉこジメチルホルムアミド、ジグライム、ジ
メトキシエタン、アセトニＩ・リル、テトラヒドロフラ
ノ、ジオキサン等の非プロトン性溶媒中あるいは必要ｌ
こ応じてメチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケ
トン等の非プロトン（９Ｅ　ｎＪ媒の共存下ｔこ少量の
水の存在または非存在下で室温または加温下シこ数十分
間から数十時間で行なわれる。

反応に使用される水素化ホウ素化合物としては、た七え
ば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、
水素化ホウ素リチウムなどが挙げられ、通常、たとえば
原料（ＸＩ）　１モルに対して１．２モルから２０モル
が好んで使用される。また、必要に応じて、触媒として
、たとえば、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化リチ
ウム、酢酸リチウム、炭酸リチウム、硝酸リチウム、シ
ュウ酸リチウム、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、
ヨウ化カリウム、臭化カリウム、などの塩類の存在に反
応を行ってもよい。

また反応に使用される酸としては塩酸、硫酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸等の無機酸あるいは蟻酸、酢酸、プロ
ピオン酸、φ酸、イソ１傳酸、吉草酸、イソ吉草酸等の
有機酸が挙げられる１゜なお、本発明方法において必要
【こより中間物としてポラン化合物（ＸＩ、ＸＮ）を単
離することもできるが、通常、これらは単離されること
なく、目的物のラセミ化合物ω０で単離精製される。

（■）　　　　　　　　　　　（酊） 反応後の処理および精製は通常の方法、たとえば抽出、
再結晶、カラムクロマトグラフィ、活性炭処理等によっ
て行なわれる。

本発明の原料として用いる化合物（居は、従来のベンゾ
チアゼピン誘導体としては全く知られていなかったケト
アミド系の新規ベンゾチアゼピン誘導体で、たとえば次
式（９）で示される公知物質の６員環化合物である２−
（４−メトキシフェニｌレメチリデン）−４−（２−ジ
メチルアミノエチル）−２Ｈ−Ｌ４−ベンゾチアジン−
３（４Ｈ）−オニ／　［Ｊｏｈｎ　Ｋｒａｐｃｈｏ　ａ
ｎｄ　Ｃｈｅｓｔｅｒ　Ｆ、　　Ｔｕｒｋ。

Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、ｌｌ’ｉ、　　７７６（１９
７３）　］にトリメチルハロゲノシランおよび過酸化水
素と水とを反応させる全く新しい環拡大反応冬こより容
易１こ高収率で得ることができる。

ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２　　　　　ＣＨ２ＣＨ２Ｎ
（ＣＨ３）２（ｙ）　　　　　　　　　　　（ＸＩ）な
お０は同じく公知物質のオｌレトアミノチオフェノール
（×）から、たとえば次の合成経路番こより容重 （ 化合物（１）のようなベンゾチアゼピン誘導体のラセミ
体を直接光学分割することは困難であるとされている〔
薬学雑誌９３巻７３０頁（１９７３年）、究を重ねた結
果、光学活性有機酸を用いて直接高収率かつ高純度に光
学活性体を取得できることを見いだした。

本発明における光学分割工程は、たとえば、次のように
行われる。

すなわち、ラセミ体＜Ｉ、）をケトン系あるいはエステ
ル系有機溶媒中にて光学活性有機酸またはその塩類と作
用させてｄ−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３
−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン・有機酸塩もしくはｌ−シス−２−（４−メト
キシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチル
アミノエチル）　−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）オン・有機酸塩を選択的に晶出
せしめたのち、固液を分離し、ついで固相もしくは液相
から光学活性な式（Ｉ）の化合物を得る。この光学分割
は高収率の下に行うことができる。

分割に使用される光学活性有機酸もしくは塩類ｌＯ−カ
ン７アスルホン酸、（１−１ｏ−カン７アスルホン酸・
アンモニウムＦ４’ｆ、、ｌ−１０−カン７アスルホン
酸・アンモニウム塩、Ｌ−リノコ酸あるいはＤ−リノコ
酸なとが好んて使用されるが、これら１こ限定されるこ
となく、使用溶媒中の塩の形で２種のノアステレオアイ
ソマーを形成する活性有機酸もしくはその塩類であれは
、いずれも使用することができる。

使用される溶媒としては通常、アセトン、メチルエチル
ケトン、／エチルケトン等のケトン系溶媒あるいは酢酸
メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル
、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチルなとのエス
テル系溶媒あるいは、これ等溶媒の任意の割合による混
合溶媒等が挙げられ、特に入手しやすいアセトン、酢酸
エチルか好んで使用されるが、形成される２種のノアス
テレオアイ／−ｙ−あるいは優先的に晶出するジアステ
レオアイソマーに対する溶解度差を有する溶媒であれは
、いずれの溶媒でも使用することができる。

使用される光学活性有機酸は式（２）のラセミ体ｌに対
して概ね１．０から０．２の間で任意に変化させて使用
することができる。たとえば、アセトノ中光学活性有機
酸としてｄ−１０−カン７アスルホン酸をラセミ体（１
）１モル−こ対して約０５モル使用した場合には難溶性
のジアステレオアイソマーとして、ｌ−シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−アセトキシー５−（２−ジ
メチルアミノエチル−２，３−ジヒドロ−１，５〜ペン
ゾチアゼピ７−４　（５Ｈ）−オフ＊　ｄ−１０−力ン
７７スルホノ酸塩が選択的に晶出（１、溶液中には遊離
のｄ−ンスー２−（４−メトキシフェニル）−３−アセ
トキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−
ジヒドロ−１，５−ペンゾチアゼヒン４　（５Ｈ）−オ
ンが溶存する。まりｅ−ｔｏ　−カン７アスルホン酸を
同じ（０，５モル使用した場合は難溶性のジアステレオ
アイソマーとしテ式（Ｉ）のｄ体の／−１１）−カン７
アスルボン酸塩が析出しい溶液中に式（Ｉ）の１体が溶
存する。

カステレオアイソマーの形成は通常、室温から加熱下で
数十分から数時間で終了する。晶出するジアステレオア
イソマーから光学活性な式（１）の化合物を分離回収す
るのは通常の方法、たとえは希アルカリ溶液に上記ジア
ステレオアイソマーを添加して析出する結晶あるいは油
状物質を分離、分取、ｐ取あるいは抽出することにより
容易に高収率で得ることができる。得られた化合物（４
）の純度をさらに高める必要のある場合は通常の再結晶
法により精製することができる。なお使用された光学活
性有機酸は回収し１繰返し使用することかできる。

かくして得られた式（Ｉ）の化合物は、所望１こより公
知の方法で塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の無機酸塩１こ、
あるいはメタンヌルホン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、カン７ア酸塩等の有機酸塩とすることが
できる。

本発明方法は化合物（１）の製造について、従来発表さ
れている方法に比較して、反応工程並ひに反応時間が短
いので製造日数が短縮され、反応操作＝ｎ（２ひ（こ精
製か容易であり、且つ高純度のものが高収率で得られる
。また出発原料のオルトアミノチオフェノール（Ｘ）は
従来発表されている方法の出発原料であるオルトニトロ
ヂオフェノール（１１）　、！：　比べて安価で安定性
に優れて太り、且つ工業原料として入手が容易な物質で
ある。また最終工程で光学分割するため、ｄ体および１
体を同時に得ることができるとともに、必要により１体
もしくはｄ体のラセミ化あるいは酸化等の他の反応操作
により、再Ｏ・対応する中間原料物質を得ることも出来
る等の優れた特長をもっている。

従って、本発明はペンソチアンン誘導体からペンツチア
セビン誘導体を経由して目的物０）を製造する方法とし
て、方法自体か新規であるはかりでなく、製造コストが
非常番こ安く、かつ作業能率が良く、工業的に極めて有
利である。

次に実施例を示す。

参考例 ２−（４−メトキシフェニルメヂリデン）−４−（２−
ジメチルアミンエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン−３（４Ｈ）−オン・塩酸ｔｉ１０２を塩化メチレン
１５０ｍｅにとかし、トリメチルクロロシラン１．３．
９ｇＩを加えて、−５℃なイシ−１０°Ｃに冷却して３
０％過酸化水素水３．２２を滴下し、同温度で３０分攪
拌後、水５ｍｅを加えて内温２０°Ｃないし２５°Ｃに
て２時間攪拌すると反応は終了する。反応後、飽和食塩
水２００　ｍｅを加えて塩化メチレン層を分取し、水５
０ｍｅで塩化メチレン層を洗滌後、無水芒硝で乾燥し、
減圧上室温にて溶媒を留去すると２−（４−メトキシフ
ェニル）　−５−（，２−ジメチルアミンエチル）−２
゜３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３゜４　
（５Ｈ）−ジオン・塩酸塩の淡黄色粉末１１Ｐを得る。

水晶はアセトンから精製すると、融点１９７−２０１　
’Ｃの無色粉末品となる。１．Ｒ，スペクトル’：（Ｎ
ｕｊｏｌ、ｃｍ−１）３３５０゜２６７０．１６５０，
１６３８，１６ ００．１５８０゜ １ １、Ｒ，スペクトル：（ＫＢｒ、ａｎ　　）３４（＋０
゜２６７０、　１７２０．　　ｌ　６６０．　１６１０
．１５８５゜ Ｎ、Ｍ、Ｒスペクトル：　（ＤＭｓｏ−ａ　６＋ｐｐｍ
）２．８０（ｓ、　　６Ｈ）、３．３６（ｂｒ、。

２Ｈ）、　　３．７２（Ｓ、　　３Ｈ）、’　　４．４
２（ｂｒ、、　２Ｈ）、　　６．０６　（ｂｒ、、　Ｉ
Ｈ）。

６．４０−７．９０　（ｍ、　　８　Ｈ）。

元素分析値（至）　Ｃ２ｏＨ２２Ｎ２０３Ｓ＠ＨＣ１！
として理論値　Ｃ，５９，０４；Ｈ，５，（ｉ５　；Ｎ
、　６．８８実測値　Ｃ，５９，１７；Ｈ＋　５．６８
；Ｎ、　６．９１実施例１ １．５２の２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−
ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−３，４（５Ｈ）−ジオンを乾燥アセ
トニトリル１５ｍｆ’に溶解し、窒素ガス気流中０．２
６９の水素化ホウ素すｌ−ＩＪウムを添加し、７０℃で
４時間攪拌したのち、３ｍｅの無水酢酸を添加し、同温
度で２時間、攪拌後、５ｍｅの酢酸を添加し、同温度で
３時間攪拌すると反応は終了する。

反応後、溶媒を減圧留去し、濃縮残渣を１．０ｍｅのメ
チルイソブチルケトンに溶解したのち、３゜ｍｅの３％
塩酸水溶液を加え少時攪拌後、分液漏斗に移し、水層を
取出す。水層に１０％の炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液
を加え、弱塩基性とし、析出する油状物を３０　ｍｅの
酢酸エチルで抽出する。溶媒層を水洗し、無水芒硝で乾
燥後、減圧留去すると、ｄｌ−シス−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルア
ミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オンの油状物０．８２を得る。

１、Ｒ，スペクトル：　（Ｎｅａｔ、ａｍ　　）１７４
２゜１６７１．１６０５，１５８０，１５０８゜Ｎ、Ｍ
、Ｒ，スペクトル：　（ＣＤＣ’１３．ｐｐｍ）１゜８
７（Ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、６）（）。

３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ−７（ｐｓ、
ｉＨＬ　　５．１５（ｄ＋　　Ｊ−７ｃｐｓ、ＬＨ）、
６．８６−７．７３（ｍ。

８Ｈ）。

なお、この油状物をイソプロピルアルコールに溶解し、
濃塩酸を加えると対応する塩酸塩が得られる。

融点、１８８−１９２°Ｃ １ １、Ｒ，スペクトル：　（ＫＢｒ、　ｃｍ　　）２９１
５゜２８２５、　２３７５．　１７４０．’　　１６８
０、　１６００．　　ｌ　２５３．　　ｌ　２１５゜元
素分析値％　Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２０４Ｓ−ＨＣｌ！として
理論値　Ｃ，５Ｂ、５８；Ｈ，６，０３；Ｎ、　６．２
１実測値　Ｃ，５８，７７；Ｈ，５；９８　；Ｎ、　６
．２５実施例２゜ ２、ｏｙの２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−
ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−３，４（５Ｈ）−ジオンを２０　ｍ
ｅの乾燥ジグリムに溶解し、窒素ガス気流中５８０ｒＩ
９の無水塩化リチウムと２４０９の水素化ホウ素ナトリ
ウムを加え、７０°Ｃて２時間攪拌したのち３ｍｅの無
水酢酸を添加し、同温度で２時間攪拌後、５ｍｅの酢酸
を添加し同温度で３．５時間攪拌すると反応は終了する
。

実施例１と同様の後処理を行い、ｄｌ−シス−２−（４
−、）’　）＋ジフェニル）−３−アセトキシ−５−（
２−ジメチルアミンエチル）　−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの油状物１
．１２を得る。

この油状物を実施例１と同様ｌこして、対応する塩酸塩
とすることができる。

融点　１８９−１９２°Ｃ 実施例３ ２０９の２−（４−メトキシフエニｌし）−５−（２−
ジメチルアミンエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−
ペンツチアゼピン−３，４（５Ｈ）−ジオンを２０　ｍ
ｅの乾燥１，２−ジメトキシエタンに溶解し、窒素ガス
気流中１．１７の無水ヨウ化リチウムと２４０　ｍｇ−
の水素化ホウ素ナトリウムを加え、７０°Ｃて１．５時
間攪拌したのち、３　ｍｅの無水酢酸を添加し、同温度
で２時間攪拌後、５ｎＩｅの酢酸を添加し７５°Ｃで３
時間攪拌すると反応は終了する。

実施例１と同様の後処理を行い、ｄｌ−シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジ
メチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの油状物１．６２を
得る。

この油状物を実施例１と同様にして、対応する塩酸塩と
することができる。

融点　１８５−１９０°Ｃ 実施例４・。

１０７の２−（４−メトキシフェニル）−５＝（２−ジ
メチルアミンエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−３，４（５Ｈ）−ジオンを１０ｎｌｅ
の乾燥テトラヒドロ７ランに溶解し、窒素ガス気流中５
４０ｗｕ／の無水ヨウ化リチウムと１２０　ｍｇ−の水
素化ホウ素ナトリウムを加え、加熱還流下２時間攪拌し
たのち、１．５　ｍｅの無水酢酸を添加し１同温度で２
時間攪拌後、酢酸２．５１ｎｅを添加し７０°Ｃで４時
間攪拌すると反応は終了する。

実施例１と同様の後処理を行い、ｄｌ−シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジ
メチルアミンエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの油状物０．７ｙを
得る。

この油状物を実施例１と同様にして、対応する塩酸塩と
することができる。

融点　１８８−１９２℃ 実施例５゜ ■、０２の２−（４−メトキシフェニル）−５＝（２−
ジメチルアミンエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−３，４（５Ｈ）−ジオンをｌ　Ｏｍ
ｅの乾燥ジグリムに溶解し、窒素カス気流中：３７０　
ｎｙの無水ヨウ化リチウムと９０ｍｙの水素化ホウ素リ
チウムを加え、９０°Ｃで２時間攪拌したのち、１．５
　ｍｅの無水酢酸を添加り、　７０°Ｃで２時間攪拌後
、酢酸２．５　ｍｅを添加し、同温度で３５時間攪拌す
ると反応は終了する。

実施例１と同様の後処理を行い、ｄｊ’−シス−２−（
４−メトキンフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−
ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロｌ、　　５
−ペンツチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの油状物０．　
：３７を得る。

この油状物を実施例１と同様にして、対応する塩酸塩（
融点１８７−１９２℃）とすることができる。

実施例６゜ ■、０２の２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−
ジメチルアミノエチル）　−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−３，４（５Ｈ）−ジオンをｌｉｍ
ｅの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、窒素ガス気流中
５４０ｒｎｔの無水ヨウ化リチウムと１２０ｙｙの水素
化ホウ素ナトリウムを加え、加熱還流下２時間攪拌した
のち、１．５　ｍｅの無水酢酸を添加し、同温度で２時
間攪拌後、蟻酸２．０　ｍｅを添加し７０°Ｃで３時間
攪拌すると反応は終了する。

実施例１と同様の後処理を行い、ｄｌ−シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−アセトキン−５−（２−ジ
メチルアミンエチル）　−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアセビン−４（５Ｈ）−オンの油状物０．７２
を得る。

この油状物を実施例１と同様にして、対応する塩酸塩と
することができる。

融点　１８６−１９０°Ｃ 実施例７゜ ２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ジメチルア
ミンエチル）　−２，３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾチ
アゼピン−３，４（５Ｈ）−ジオン・塩酸塩２２を乾燥
ジメチルホルムアミド１０ｍｅに懸濁させて室温下、窒
素ガス気流中水素化ホウ素す）　ＩＪウム０１９７を少
量ずつ添加する。添加終了後、９０°Ｃで１時間攪拌後
、無水酢酸５　ｍｅを加え同温度で１時間攪拌したのち
、酢酸５ｍｅを加えて９０°Ｃで１時間攪拌すると反応
は終了する。

反応後、減圧上溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルにとか
し、飽和重曹水で２回洗浄後水洗し、無水芒硝で乾燥後
、溶媒を留去すると、ｄｌ−ンスー２−（４−メトキシ
フェニル）−３−アセトキン−５−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４’（５Ｈ）−オンの油状物１．０ｙを得る。

実施例８゜ ２−Ｃ４−メトキシフェニル）−５−（２−ジメチルア
ミンエチル）　−２，３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾチ
アゼピン−３，４（５Ｈ）−ジオン・塩酸塩４ｙにジメ
チルホルムアミド８ｍｅ、メチルイソブチルケトン４　
ｍｅおよび水０．３５　ｍ、ｅを加え、窒素ガス気流中
、０℃に冷却した後、ジメチルホルムアミド４　ｍｅに
水素化ホウ素ナトリウム０．６２を溶解した溶液を攪拌
下栓々に滴下する。滴下後２時間室温で攪拌後、アセト
ン４　ｍ、ｅを加えて同温度で１時間攪拌したのち、メ
チルイソブチルケトン１２＋＋＋ｌｌ’と無水酢酸５２
との混液を加え、内温５０〜６０℃で２時間攪拌後、酢
酸Ｌａｙとメチルイソブチルケトン８　ｍｅの混液を加
え、内温９０〜９５°Ｃで３時間攪拌すると反応は終了
する。冷浸、氷水２０ｍｅを加え、１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液で弱アルカリ性としたのち、有機層、を分取
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留示する。残留物にイソプロピルエ
ーテルＬＯｒｎｅを加え、析出する結晶を戸数すると、
融点１３５−１３６°Ｃを示すｄｌ！−シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジ
メチルアミノエチル）−２゜３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの無色結晶２．．８
４Ｆを得る。

元素分析値（ト）　Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２０４Ｓとして理論
値　Ｃ１６３゜７５；Ｈ，６，３２；Ｎ、　６．７６実
測ｆＯＩＣ，６３，８３；Ｈ，６，３７；Ｎ６．８２１ １、Ｒ，スペクトル：　（Ｎ’ｅａｔ、　ｃｍ　　）１
７４２゜１６７１、　１６０５．　　ｌ　５８０．　　
ｌ　５０８゜ Ｎ、Ｍ、Ｒ。スペクトル：　ＣＣ’ＤＣ１８＋　ｐｐｍ
）１．８７（Ｓ、　　：３Ｈ）＋　　２．２４　（Ｓ、
　　６Ｈ）＋３．７９　（Ｓ、　　３ＨＬ　　４．９７
　（Ｌ　　ｊ−７ｃｐｓ　＋　ＬＨ）＋　　５．１５（
ｄｗ　　Ｊ　−７ｃｐｓ　、ＬＨ）、６．８６（ｄ、Ｊ
＝９　ｃｐｓ　、　　２Ｈ）＋　　７．１６−７．７３
　（ｍ、６Ｈ） 実施例９゜ ２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ジメチルア
ミノエチル）−’２．３−ジヒドロー１゜５−ベンゾチ
アゼピン−３，４（５Ｈ）−ジオン・塩酸塩４ｙにジメ
チルホルムアミド８ｍｅ、メチルエチルケトン４ｍｅお
よび水０．３５　ｍｅを加え、０℃に冷却した後、ジメ
チルホルムアミド４　ｍｅに水素化ホウ素ナトリウム０
．６２を溶かした溶液を、窒素ガス気流中攪拌下にて徐
々に滴下する。滴丁後１時間半室温で攪拌後、メチルエ
チルケトン４ｍｅと無水酢酸５ノとの混液を加え、内温
５０〜６０°Ｃで２時間攪拌後、蟻酸Ｑ、　７４５１’
を加え、内温９０〜９５℃で２時間攪拌すると反応は終
了する。

冷浸、氷水３０ｍ１’および酢酸エチル３０　ｒｎｅを
加えたのち、１０％水酸化ナトリウム水溶液で弱アルカ
リ性とし、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水
芒硝で乾燥し、減圧留去する。残留物にイソプロピルエ
ーテル１０ｍｅを加え、析出する結晶を戸取すると、融
点１３４−１３６°Ｃを示すｄｌ−シス−２−（４−メ
トキシフェニル）−３−アセトキシ７５−（２−ジメチ
ルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オンの無色結晶２．７２を得
る。

実施例１０゜ ２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ジメチルア
ミンエチル）−２，３−ジヒドロ＝１゜５−へ７ゾチア
ゼピンー３，４（５Ｈ）−ジオン・塩酸塩５２にジメチ
ルホルムアミドＧｍｅおよび水０．４４　ｍｅを加え、
０°Ｃに冷却し１ジメチルホルムアミド４　ｍｅに水素
化ホウ素ナトリウムＱ、　７７５ノ溶解した溶液を、窒
素ガス気流中途々に滴下する。滴下後、室温で１時間攪
拌後、メチルイソブチルケトン３０　ｍｅおよび無水酢
酸６．２７ノを加え、内温５０〜６０゛Ｃで２時間攪拌
したのち、イソ酪酸３．２８　Ｐを添加し、内温９０〜
９５°Ｃで３時間撹拌する。冷浸、実施例８と同様の処
理を行ない融１３３−１３６°Ｃを示すｄＩ！−シス−
２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−
（２−ジメチルアミンエチル）−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの結晶３．
５ｙを得る。

実施例１１゜ ２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ジメチルア
ミンエチル）７２．３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾチア
ゼピン−３，ｆ１５Ｈ）−ジオン・塩酸塩２２をジメチ
ルホルムアミド１０ｍｅと水０、２６　ｍｅの混液に加
え、窒素ガス気流中水冷攪拌下に水素化ホウ素ナトリウ
ムＱ、　３　、Ｉ　Ｙを添加する。

添加後内温２３°Ｃにて２時間攪拌後、無水酢酸１０　
ｍｅを加えて内温５０°口こて２時間攪拌したのち、濃
硫酸Ｑ、　２５　ｍｅを加えて内温８０°Ｃから９０°
Ｃで３時間攪拌すると反応は終了する。反応後溶媒を減
圧留去し、残留物をクロロホルムに溶解浸水を加え、次
いで１０％水酸化ナトリウム水溶液で弱アルカリ性とし
たのち、クロロホルム層を分層して水洗し、無水芒硝で
乾燥後減圧留去するとｄＪ−シス−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミ
ンエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ペンツチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オンの油状物２２を得る。水晶はイ
ソフロビルアルコールまたはイソプロピルエーテルとの
混液から再結晶すると融点１３３−１３５°Ｃの無色粉
末品１．２２を得る。

実施例１２゜ ＋１ｌｄＪ−シス−２−（４−メトキシフェニル）＝３
−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５１
−Ｉ　）−オン１２．４２をアセトン５０　ｍｅに溶解
し４、ｌ！−１０−カン７アスルホン酸３゜８　ｙ　Ｃ
ｄ　１体に対して０，５５モル比）を加えて、２０分間
加熱還還流水冷し、析出する難溶性のジアステレオアイ
ソマーを戸数すると、融点２３５−２３７°Ｃを示すｄ
−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキ
シ−５−（２−ジメチルアミンエチル）　−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ１）−オ
ン・ｌ−１０＝カン７アスルホン酸塩８．５２を得ル。

１ １、Ｒ，スペクトル：　（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ　　）２７
２０゜２６５０−２６００（ｂｒｏａｄ）、２５２０、
　２４５０．　１７３８．　１６８０゜１６１０．１５
８０，１５４０．’　　１３０　Ｕ、　　ｌ　２４０．
　１１５０．　１０３０゜　３５ 水晶を５％塩酸水溶液３０ｍｅに溶解後、１０％水酸化
ナトリウム水溶液にて弱アルカリ性とＬ１析出する油状
物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を水洗、芒
硝で乾燥後減圧留去し、残留油をイソプロピルエーテル
に温時溶解後放冷すると、融点１０４−１０６°Ｃを示
すｄ−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセ
トキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ンの無色結晶５．０ｙを得る。

Ｃ＝　１．０４　）、　＋１１２．７２　（ＣＨＣｌ３
Ｃ＝２．０４）。

元素分析値ｍ　　Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２０４Ｓとして理論差
　Ｃ，６３，７５ｉＨ，６，３２；Ｎ６．７６実測値　
Ｃ，６３，５９；Ｈ，ａ２８；Ｎ、　６．９０１、Ｒ，
スペクトル：　（Ｎｕｊ’ｏｌ、　ｃｍ　　）１７４２
゜１６７１．１６０８，１ｓｓｏ、１５ ０８゜ Ｎ、Ｍ、Ｒ，ｘぺＩ　トル：　（ＣＤＣ１ａ、　ｐｐｍ
）１．８７（３Ｈ，ｓ）、２．２４（６Ｈ，ｓ）。

３．７９　（３Ｈ，ｓ　）、　　４６．９８　（ＬＨ。

ｄ＋　　Ｊ−７ｃｐｓ）＋　５．１５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
７ｃｐｓ）、　　６．８６（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ”９ｃｐ
ｓ）、　　７．ｌ６−７．７２　（６Ｈ，ｍ）一 本品は通常の方法によりイソプロピルアルコール中で塩
酸と処理すると融点２１．０−２１４℃を示す無色結晶
性粉末の塩酸塩が得られる。

旋光度　（α：１２’−＋　ｌ　ｌ　５．３４　（Ｈ２
ＯＣ−０，９２） 元素分析値（ト）　Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２０４Ｓ、ＨＣｌと
して理論値　Ｃ，５８，５８ｉＨ，６，０３ｉＮ、　６
．２１実測値　Ｃ，５８，８２；Ｈ，６，１７；Ｎ、　
６．１６１ １、Ｒ，スペクトル：　（ＫＢｒ、　ｃｍ　　）２９１
５゜２８２５、　２３７５．　　ｌ　７４０．　１６８
０．１６００，１２５３，１２１５゜一方、ジアステレ
オアイソマーを戸数したアセトン母液は減圧留去して残
留物を希塩酸に溶解後、１０％水酸化ナトリウム水溶液
にて弱アルカリ性とし、析出する油状物をクロロホルム
で抽出する。

クロロホルム層は水洗、芒硝で乾燥後減圧留去Ｌ１残留
物をイソプロピルエーテルに温時溶解後室温に放冷して
析出する少量のｄＩ！体を戸別後、ヂ液をさらに濃縮し
、氷室中にて放冷する融点１０２−１０５℃を示すｌ−
シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ
−５−（２−ジメチルアミンエチル）−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの無
色結晶３．８２を得る。

０．５６）。

元素分析値（ト）　Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２０４Ｓとして理論
値　Ｃ，６３，７５；　Ｈ，６，７６実測値　Ｃ，６４
３，０１；Ｈ，６，２６ｉＮ、　６．６５＋２１ｄｌ−
シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ
−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン８．
２８　Ｐをアセトン１２０ｍｅに溶解し、室温にて攪拌
しなからｄ＝１０−カン７アスルホン酸４．６４ｙ（６
１体に対して１、０モル比）をアセトン４６ｍｅに溶解
した溶液を滴下する。滴下後２０分間加熱還流し、冷後
難溶性のジアステレオアイソマーを戸数すると融点２２
９−２３４℃を示すｌ−シス−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミンエ
チル）−２，３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン・ｄ−１０−カン７アスルホン酸塩
５．５２を得る。

１、Ｒ，スペクトル：　（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ　　）２７
２０゜２６５０　２６００、　２５２０．　２４５０、
　１７３８．　　ｌ　６８０．　１６１０゜１５８０、
　１５１０．　１３００．　１２４０．１１５０，１０
３（１，８３’５゜本品に水８’Ｏｍｅを加えた後、５
％水酸化すＩ−ＩＪウム水溶液を添加して弱アルカリ性
とし、析出する油状物を酢酸エチルにて抽出し、有機層
を水洗、芒硝で乾燥後減圧留去し、残留物にイソプロピ
ルエーテルを加えて放冷、析出する結晶を戸数すると融
点１０２−１０５°Ｃを示すｌ−シス−２−（４−メト
キシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチル
アミンエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オンの無色結晶３．５ｙを得る
。

旋光度　［α］　　＝−１３０，１４（ＤＭＦＣ＝Ｏ，
５２Ｌ　　−１１１，９４（ＣＨＣｆ３ｓＣ−１，２４
）） （３）アセトン３０ｍｅ中にｄｌ！−シス−２−（４−
メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメ
チルアミノエチｌし）−２，３−ジヒドロ−１、５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン８゜２８２およびＬ
−リンゴ酸０．６７Ｐ（’ｄｌ！体１こ対して０．２５
モｌし比）を加えて１０分間加熱還流後溶媒を減圧留去
し、残直にアセトンｌＯｍｅおよびイソプロピルエーテ
ｌし４０ｍｅを加え１０分間還流して温時に難溶のジア
ステレオアイソマーすると融点１３９−１４５°Ｃを示
すｄ−シス−２−（４−メトキシフエニＩし）−３−ア
セトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチｌし）　−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン・Ｌ　−ＩＪンゴ酸塩の無色粉末品３ノを得る
。

本品に水を加えて飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液に
て弱アルカリ性とし、析出する油をクロロホルムで抽出
する。クロロホルム層は水洗、芒６肖ｒ乾燥後誠圧留去
し、残留油にイソプロピルエーテルを加えて放冷し、析
出する結晶をイソプロピルエーテルから再結晶すると融
点１００−１０４°Ｃを示すｄ−シス−２−（４−メト
キシフェニル）−−；）−アセトキン−５−（２−ジメ
チルアミンエチル）−２，：３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの結晶１．４２を得
る。

旋光度　［α］２０−＋　１２７．３４　（ＤＭＦＣ−
１，ＩＪ２） 一方、温時難溶性のジアステレオアイツアーを戸別した
母液は冷浸析出する不溶物Ｃｄ１体）をＰ割水、減圧留
去し、残留油（こ少量のイソプロピルエーテルを加えて
析出する結晶をイソプロピルエーテルから再結晶すると
融点９５−１０２°ｃを示すｅ−ンスー２＝（４−メト
キシフェニル）−３−アセトキン−５−（２−ジメチル
アミンエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベノゾア
セピ７−４（５Ｈ）−オンの無色結晶０．９ｙを得る。

０．７９） ＋４）　　Ｄ−！Ｊンゴ酸を用いて実施例３と同様の反
応工程を経てｌ−シス−２＝（４−メトキンフェニル）
−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミンエチル）
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンソー−１２９，０３
（ＤＭＦ　　Ｃ−１，１２）］および］ｄ−ンスー２−
４−メＩ・キシフェニル）　−３−アセトキン−５−（
２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン５３（ＤＭＦ　　Ｃ−０，４７）
：］を得る。

［５）ｃｌｆ−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミンエチル）−
２，３−ジヒドロ−１，５−ペンツチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン４６．２りを酢酸エチル４０’　ｍｅ　ｌこ
溶解し、ｌ−１０−カン７アスルホン酸１゜３２を加え
て、水浴にて加熱すると、ｆｆ−１０−カン７アスルホ
ン酸が溶解しいただちに難溶性のジアステレオアイソマ
ーが析出しはじめる。これをざら番こ氷浴にて１５分間
加熱し、熱時に結晶を戸数すると、融点２　：３６−２
４０　’Ｃを示すｄ−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミンエチ
ル）−２゜３−ジヒドロ−１，５−ペンツチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン・ｅ−１０−カン７アスルホン酸塩２
．６９を得る。

氷晶を５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｅに溶解し
１析出する油状物を酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層
を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去し、残
留する油をイソプロピルアルコールに溶解したのち、塩
酸で処理すると、融点２１１−２］５°Ｃを示ずｄ−シ
ス−２−（４−メトキンフェニル）−３−アセト−＋シ
ー５−Ｃ２−ジメチルアミンエチル）　−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・
塩酸塩の無色結晶１７７を得る。

−０，９８４） （６）アセトン５　ｍｅにｌ−カン７アスルホン酸アン
モニウム０３３ｙと濃塩酸Ｑ、　ｌ　ｍｅを加え水浴中
で１０分間加熱した後、ｄｌ−ンスー２−（４−メトキ
シフェニル）−３−アセトキン−５（２−ジメチルアミ
ノエチル）−２，３−ンヒト°ロー１゜５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン１．０２を加えて１０分間加
熱還流後、−夜放冷し、ジアステレオアイソマーの結晶
ｆｒ取し、（５）と同様の方法てｄ−シス−２−（４−
メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメ
チルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ペン
ツチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩０．２　：３
９’を得る。

融点　２１０−２１４°Ｃ −０，５１）。

出願人　　浜理薬品工業株式会社 １、 代理人　　弁理士（６２４９）竹　内　　卓　　□（帥
）手続補正書 昭和５８年５月３０　日 特許庁長官殿 １、　事件の表示 昭和５７年特許願第１３１８３３号 ２、　発明の名称 ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 ３、　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住　所　大阪府大阪市東淀川区柴島１丁目４番２９号名
称　浜理薬品工業株式会社 代表者高美茂夫 （発送日、昭和　　年　　月　　日付）６、　補正によ
り増加する発明の数 補正の内容 （１）明細書の１発明の詳細な説明」の欄（昭和５８年
５月９日提出の手続補正舎弟９頁、一番目の構造式 を挿入して、 ［ に訂正する。

（２）同第９頁、２番目の構造式 ％式％） を挿入して、 に訂正する。

（３）　　同第９頁、２番目の構造式の下、１〜４行の
Ｉｄ６−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン」の次に［−（■）」を挿入する。

（４）同第１０頁、１番目の構造式 を挿入して、 ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２」 に訂正する。

（５）　　同第１０頁、２番目の構造式を挿入して、 ［ で訂正する。

（６）同第１２頁第８行目「存在に」を１存在下にＩＫ
訂市する。

（７）同第１４頁第３行目の反淀、式ｒ４′３、左（１
１１１の式翫 ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ （ｘｖ）　　　　　　　、を ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨｌ）２ （ＸＶ　）　　　　　　　　　Ｊに訂丁する。

（８）　　同第１４頁第５行目の１な」−３０６よ」を
［なお（ＸＶ）は１にＵ正する。

（９）同第３２頁第１１１−ｆ目の１副１１３３−１３
６”Ｃｌ　ヲｒ融点］　３３−’　１’３６°ＣコＶＣ
Ｕ　ｉＦする。

以　　　十― （醋）手続補正書 昭和５７年８月２７日 特許庁長官殿 １、　事件の表示 昭和５７年特許願第１３１８３３号 ２、　発明の名称 ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 ３、　補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　　大阪府大阪市東淀川区柴島１丁目４番２９号
名　称　　浜理薬品工業株式会社 代表者高美茂夫 ４、代理人 補正命令 ５１．ヵＦｌ！［１１ゎ、の日付　昭和　年　月　　日
（発送日、昭和　　年　　月　　日付）６、　補ＩＥに
より増加する発明の数 補正の内容 １、特許請求の範囲を下記の通り訂正します。

特許請求の範囲 １式 で示される２−（４−メトキシフェニルメチリデン）−
４−（２−ジメチルアミン主チル）−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンにトリメチルハロゲノ
シランおよび過酸化水素と水を作用させて式 で示される２−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロ
−５−（２−ジメチルアミノエチル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−３，４（５Ｈ）−ジオンまたはその酸付加
塩とし、これに水素化ホウ素化合物、次いでアセチル化
剤を作用させて式 で示されるｄｊ？−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−アセトキシ−５−（２−’）メチルアミノエチ
ル）　−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オンを得、次いでこれを光学分割してｄ
もしくはｌ−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３
−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オンまたはその酸付加塩を得ることを特徴とするベ
ンゾチアゼピン誘導体の新規製造法。

２式 で示されるｄｌ−シス−２−（４−メトキシフェニル）
−３−アセトキシ−５−’（２−ジメチルアミノエチル
）　−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オンを有機溶媒中、光学活性有機酸と作用
させ、ｄあるいはｌ−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン・有機酸塩を選択的に晶出せしめ、次
いで固相もしくは液相から光学活性ｄもしくはｌ−シス
−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５
−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを得る特
許請求の範囲第１項記載の製造法。

２、明細書第７頁、　式 ％式％） に訂正します。

同じく第９〜１０頁、　弐 ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ （Ｘｆｌ）　ＢＨ’ Ｈｓ （Ｘｌｌｌ） に訂正し、同じく第９〜１０頁、　式 （） （） に訂正します。

同じく第９〜１０頁、最下段ｒ（−ＢＲａは水素化ホウ
素化合物の残基で、Ｒは水素、アルコキシ基等を示す）
」を削除し、ます、。

第１２頁、７行目「先ず」を削除します。同じく８行目
、「を作用させ、次いで」を削除し、癲よび過酸化水素
水と・・・・・・とじます、。

第１４頁、５行目「ジオキサン」を削除します。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 ％式％） で示される２−（４−メトキシフェニルメチリデン）−
   ４−（２−ジメチルアミノエチル）−２Ｈ−１，４−ベ
   ンゾチアジン−８（４１（）−オンにトリメチルハロゲ
   ノシランおよび過酸化水素と水を作用させて式 で示される２−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロ
   −５−〔２−ジメチルアミノエチル）−１，５−ベンゾ
   チアゼピン−８，４ｒ５Ｈ）−ジオンまたはその酸付加
   塩とし、これに水素化ホウ素化合物、次いでアセチル化
   剤を作用させて式で示される（１／−シス−２−（４−
   メトキシフェニル）−８−アセトキシ−５−（２−ジメ
   チルアミノエチル）　−２，８−ジヒドロ−１，５−ベ
   ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを得、次いでこれを
   光学分割してｄもしくは！−シスー２−（４−メトキシ
   フェニル）−８−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミ
   ノエチル）−２，８−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
   ピン−４（５Ｈ）−オンまたはその酸付加塩を得ること
   を特徴とするベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法。 ２式 で示されるｄ／−シス−２−（４−メトキシフェニル）
   −８−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）
   −２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
   ５Ｈ）−オンを有機溶媒中、光学活性有機酸と作用させ
   、ｄあるいは！−シスー２−（４−メトキシフェニル）
   −３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）
   −２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
   ５Ｈ）−オン・有機酸塩を選択的に晶出せしめ、次いで
   固相もしくは液相から光学活性ｄもしくは！−シスー２
   −（４−メトキシフェニル）−８−アセトキシ−５−（
   ２−ジメチルアミノエチル）　−２，３−ジヒドロ−１
   ，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを得る特許
   請求の範囲第１項記載の製造法。