CH680443A5 - - Google Patents

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CH680443A5
CH680443A5 CH3455/90A CH345590A CH680443A5 CH 680443 A5 CH680443 A5 CH 680443A5 CH 3455/90 A CH3455/90 A CH 3455/90A CH 345590 A CH345590 A CH 345590A CH 680443 A5 CH680443 A5 CH 680443A5
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CH
Switzerland
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compound
process according
hydroxy
inert solvent
methoxyphenyl
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CH3455/90A
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Inventor
Claudio Giordano
Roberto Casagrande
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Zambon Spa
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

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  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

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CH 680 443 A5
Descrizione
La presente invenzione riguarda un metodo di preparazione del (±)-cis-2,3-diidro-3-idrossi-2-(4-me-tossifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one di formula intermedio utile per la sintesi del Diltiazem.
li Diltiazem, (+)-(2S,3S)-3-acetossi-5-[2-(dimetilammino)etil]-2,3-diidro-2-(4-metossifenil)-1,5-benzo-tiazepin-4(5H)-one (Merck Index, XI ed., n° 3188, pag. 505) è un noto farmaco ad attività calcio-antagonista descritto nel brevetto inglese n° 1 236 467 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.).
Sono notiin letteratura diversi metodi di preparazione del Diltiazem quali, ad esempio, quelli descritti nel già citato brevetto inglese n° 1 236 467, nella domanda di brevetto europeo n° 59 335 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.) e nel brevetto giapponese n° 71/8 982 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.).
La maggior parte di questi metodi prevede sostanzialmente il seguente schema di sintesi.
H
0CH
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(I)
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Schema 1
Ç) I + CH3°-\ O ÏH-COORj
•R
II
Ill-trans
V
V
v 'cT"~'3
IV-treo
V-treo
I-cis
V
Diltiazem in cui R rappresenta un gruppo ammino o nitro; Ri rappresenta un alchiie inferiore e gli asterischi indicano gli atomi di carbonio asimmetrici.
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Ognuno di questi metodi prevede necessariamente un passaggio di risoluzione ottica, generalmente a livello di uno degli intermedi della sintesi, per separare l'enantiomero (2S,3S) da quello (2R,3R).
E' nota infatti la risoluzione dell'intermedio di formula V con basi otticamente attive quali l'alfa-feniletil-ammina, descritta nel brevetto europeo n° 98 892 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.), e la L-lisina, descritta nella domanda di brevetto inglese n° 2 130 578 (Istituto Luso Farmaco d'Italia S.p.A.).
E' altresì nota la risoluzione dell'intermedio l-cis con adatte colonne cromatografiche (domanda di brevetto giapponese n° 59/110 686, Higashigawa - C.A. 101:211 188j) o con polieteri macrociclici chirali (domanda di brevetto giapponese n° 59/144 776, Higashigawa - C.A. 102:62 286f).
La risoluzione a livello dell'intermedio V-treo fornisce l'isomero V-(2S, 3S) utile per la sintesi del Diltiazem e l'isomero V-(2R,3R).
Analogamente, la risoluzione a livello di composto l-cis fornisce l'isomero l-(2S,3S) utile per la sintesi del Diltiazem e l'isomero l-(2R,3R).
L'isomero l-(2R,3R) può anche essere preparato con metodi noti dal composto V-(2R,3R).
Gli isomeri con configurazione (2R,3R), non idonei per la sintesi del Diltiazem, rappresentano quindi un prodotto di scarto nella sintesi industriale.
Ne consegue che sarebbe utile disporre di un processo per la racemizzazione di detti composti al fine di recuperarli per la sintesi del Diltiazem.
Abbiamo ora trovato, e forma oggetto della presente invenzione, un processo per convertire l'isomero l-cis di configurazione (2R,3R) in una miscela racema l-cis e cioè in una miscela dei due enantiomeri (2R,3R) e (2S,3S).
Da questa, per risoluzione si separa l'enantiomero l-(2S,3S) che viene impiegato per la sintesi del Diltiazem, e l'enantiomero l-(2R,3R) che viene riciclato.
In alternativa, dalla miscela racema l-cis è possibile ottenere con metodi tradizionali il (±)-3-acetossi-5-[2-(dimetilammino)etil]2,3-diidro-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one da cui con metodi noti (ad esempio secondo la domanda di brevetto giapponese 58/032 872, Nohira - C.A.99:70 782z) si separa l'isomero (+) e cioè il Diltiazem.
Il processo oggetto della presente invenzione comprende i due seguenti passaggi:
La reazione 1 viene eseguita impiegando un composto carbonilico in presenza di una base forte, in un solvente inerte e fornisce il composto VI in cui l'atomo di carbonio legato al gruppo 4-metossi-fenile è racemo.
Esempi specifici di composti carbonilici usabili sono acetone, 2-butanone, cicloesanone, benzofeno-ne, fluorenone e benzaldeide.
Adatte basi forti sono gii aicolati di metalli ed in particolare t.butossido di potassio o t.butossido di alluminio, amiiati di potassio. Tali aicolati possono anche essere preparati direttamente nell'ambiente di reazione.
Solventi inerti impiegabili nella reazione 1 sono i solventi aprotici, ad esempio tetraidrofurano, diossano, toluene, dimetilformammide.
La temperatura di reazione non è critica nei normali intervalli e di preferenza è compresa tra il valore ambiente e 100°C.
Il composto carbonilico viene impiegato in eccesso rispetto al composto I-(2R, 3R), preferibilmente 3-6 moli per mole di l-(2R,3R). Anche la base viene impiegata in eccesso, 2-4 moli per mole di composto l-(2R,3R).
Il composto VI è noto. La sua preparazione è stata descritta per allargamento di anello partendo da derivati del 2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-one (domanda di brevetto giapponese no 58/213 764, Hamari
H
2. VI
riduzione.
^ I—eis (2R,3R) + I—eis (2S,3S).
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Yakuhin Kogy KK - G.A.100:174 862f) o per idrolisi del composto di formula VII (domanda di brevetto giapponese n° 60/025 982, Tanabe Seiyaku - C.A. 103:87 918x)
OCH
OCOCH.
(VII)
Nella reazione 2 il composto VI viene ridotto impiegando un idruro in un solvente inerte o sodio in alcool.
La reazione porta all'ottenimento della miscela racema di composti l-cis con elevata resa ed elevata purezza.
Adatti idruri sono borano, idruri di alluminio e NaBI-U con una preferenza per quest'ultimo a causa della più facile applicazione industriale. L'idruro viene di preferenza impiegato in quantità equimolecolari o in leggero eccesso. Solventi inerti adatti dipendono dallo specifico idruro impiegato. Nel caso dell'NaBhU la reazione può essere condotta in un solvente etereo (tetraidrofurano, diossano), in alcool (metanolo, etanolo), eventualmente in miscela con acqua.
La riduzione viene di preferenza eseguita ad una temperatura compresa tra -10°C e 70°C.
Per quanto di nostra conoscenza la reazione 2, di per sè convenzionale, non è mai stata eseguita sull'intermedio VI. Una reazione simile è stata descritta nella domanda di brevetto giapponese n° 59/ 020 273 - Tanabe Seiyaku (C.A. 101:38 486e) però su un analogo del composto VI, cioè sull'analogo N-(2-dimetilamminoetil)-sostituito.
Chiaramente il prodotto di partenza dei processo oggetto della presente invenzione e cioè il composto l-(2R,3R) può essere ottenuto sia da un processo di risoluzione degli intermedi l-cis, sia in altro modo, ad esempio, come sopra accennato, per ciclizzazione dell'intermedio V-(2R,3R), cioè dell'acido (2R,3R)-3-(2-amminofeniltio)-3-(4-metossifenil)-2-idrossi-propionico.
In una sua forma preferita di realizzazione il processo oggetto della presente invenzione comprende la preparazione del composto VI per ossidazione del composto l-(2R,3R) con un composto carbonilico e tbutossido di potassio in un solvente inerte aprotico e la riduzione del composto VI con NaBhU in un solvente inerte.
In un aspetto ancor più preferito il composto carbonilico è scelto tra benzofenone e fluorenone, il solvente della reazione di ossidazione è scelto tra tetraidrofurano, diossano e toluene, il solvente della riduzione è scelto tra tetraidrofurano, metanolo ed etanolo.
Con lo scopo di meglio illustrare la presente invenzione, senza tuttavia limitarla, vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
In un reattore da 50 mi munito di agitatore magnetico, termometro e ricadere, in atmosfera di azoto e con riscaldamento ad olio, si caricano sotto agitazione tetraidrofurano (30 mi), (2R,3R)-(-)-cis-2,3-diidro-3-idrossi-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one (1,5 g; 5 mmoli), benzofenone (4,7 g; 26 mmoli) e tbutossido di potassio (1,95 g; 16 mmoli).
Si porta la miscela di reazione alla temperatura di riflusso (70°C) e silascia la sospensione in agitazione per 20 ore.
Si versa quindi in una soluzione di fosfato di potassio monobasico e bibasico (50 ml) a pH 7.
Si aggiunge acetato di etile (30 mi) e si separano le fasi. La fase acquosa è ulteriormente estratta con acetato di etile (30 mi).
Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua (10 mi), anidrificate ed il solvente viene eliminato a pressione ridotta.
Si riprende la massa solida ottenuta con tetraidrofurano (20 mi) e, mantenendo la soluzione sotto agitazione, si aggiunge sodio boroidruro (1,2 g; 31,5 mmoli) a 15°C.
Dopo 1 ora si versa la massa di reazione in una soluzione tampone (20 ml) a pH 7. Si separano le fasi e si estrae la fase acquosa con cloruro di metilene (20 mi).
Si ottiene una soluzione che, analizzata con tecnica HPLC, risulta contenere una miscela 1:1 di (2S.3S) e (2R,3R)-cis-2,3-diidro-3-idrossi-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one (1,1 g) con resa molare del 70% sul prodotto di partenza.
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II solvente viene allontanato da detta soluzione per evaporazione a pressione ridotta per fornire un grezzo che per cristallizzazione da metanolo porta all'isolamento della miscela racema desiderata (p.f.=168-170°C).
Esempio 2
Il composto (2R,3R)-(-)-cis-2,3-diidro-3-idrossi-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one (5 g) viene ossidato secondo la procedura descritta nell'esempio 1.
Il grezzo di reazione viene cromatografato su gel di silice con una miscela di cloruro di metilene ed acetato di etile (9:1) per dare il composto VI (4,25 g; resa 85%) racemo. Il prodotto in soluzione si presenta come miscela di tautomeri.
NMR: in CDCI3 (300 MHz) delta 5,45 ppm CHCO; I.R.: C=0 stretching 1730 cm-1.
Sodioboroidruro (0,567 g; 15 mmoli) viene aggiunto a 15°C sotto agitazione in un minuto ad una soluzione del composto VI (14,2 moli) in metanolo (65 mi), la miscela di reazione viene mantenuta sotto agitazione peri oraa15°C.
La miscela viene quindi versata in una soluzione tampone di fosfato monobasico e bibasico (100 ml) a pH 7; il metanolo viene rimosso per distillazione sotto vuoto; la miscela viene quindi estratta con cloruro di metilene (2 x 30 mi).
Dopo essiccamento dell'estratto organico, il solvente viene evaporato sotto vuoto per dare una miscela 1:1 di (2S,3S) e (2R,3R)-cis-2,3-diidro-3-idrossi-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one (4,15 g; resa 97%; p.f.=168-170°C).
Esempio 3
Il composto (2R,3R)-(—)-cis-2,3-diidro-3-idrossi-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one è stato ossidato a composto VI secondo la procedura descritta nell'esempio 1, ma sostituendo al benzofenone una quantità equimolecolare di fluorenone.
Esempio 4
Il composto (2R, 3R)-(-)-cis-2,3-diidro-3-idrossi-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one è stato ossidato a composto VI secondo la procedura descritta nell'esempio 1, ma impiegando toluene (15 mi) come solvente al posto del tetraidrofurano.
Esempio 5
Il presente esempio descrive il processo eseguito preparando in situ il tbutossido di potassio.
Potassio idruro (30 mmoli) viene aggiunto a 15°C ad una soluzione di alcool tbutilico (26 mmoli) in DMF (30 mi), la miscela viene agitata per 2 ore. (2R,3R)-(-)-cis-2,3-diidro-3-idrossi-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one (5 mmoli) e benzofenone (26 mmoli) vengono aggiunti alla soluzione tbutossido di potassio. La miscela viene quindi riscaldata sotto agitazione a 100°C e mantenuta a questa temperatura sotto azoto e sotto agitazione per 2 ore. Si raffredda e dopo riduzione con NaBH4 come descritto nell'esempio 1 si ottiene una miscela 1:1 di (2S,3S) e (2R,3R)-cis-2,3-diidro-3-idrossi-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one.

Claims (8)

Rivendicazioni
1) Un processo per la conversione del 2,3-diidro-3-idrossi-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one di configurazione eis (2R,3R) in una miscela di eis (2R,3R) e eis (2S,3S)-2,3-diidro-3-idrossi-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one comprendente l'ossidazione dell'enantiomero eis (2R,3R) con un composto carbonilico ed una base forte in un solvente inerte aprotico per ottenere il composto di formula
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H O
e la riduzione di questo con un idruro in un solvente inerte o con sodio in alcool.
2) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui nella fase di ossidazione il composto carbonilico è scelto tra acetone, 2-butanone, cicloesanone, benzofenone, fluorenone e benzaldeide.
3) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui nella fase di ossidazione la base forte è scelta tra aicolati di metalli e preferibilmente tra tbutossido di potassio, t.butossido di alluminio e amilati di potassio.
4) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui nella fase di ossidazione il sostituente inerte aprotico è scelto tra tetraidrofurano, diossano, toluene e dimetilformammide.
5) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui nella fase di riduzione si impiega un idruro scelto tra borano, idruri di alluminio e NaBhU-
6) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui nella fase di riduzione con idruri il solvente inerte è scelto tra tetraidrofurano, metanolo, etanolo e loro miscele con acqua.
7) Un processo secondo ia rivendicazione 1 in cui il prodotto di partenza viene preparato per ciclizzazione dell'acido (2R,3R)-3-(2-amminofeniltio)-3-(4-metossifenil)-2-idrossi-propionico.
8) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il (2R,3R)-cis-2,3-diidro-3-idrossi-2-(4-metossife-nil)-benzotiazepin-4(5H)-one viene ossidato a composto VI per reazione con tbutossido di potassio e benzofenone in un solvente inerte aprotico ed il composto VI così ottenuto viene ridotto con NaBhU in un solvente inerte.
7
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