JPS6025982A - ベンゾチアゼピン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はベンゾチアゼピンＳ　４体の製法に関しく但し
、Ｒ１，Ｒ”及びＲ３は低級アルキル基を表わす。〕で
示されるベンゾチアゼピン誘導体もしくはその薬理的に
許容しうる酸付加塩の製法に関する。

面枠症に２ける血栓形成には皿管壁Ｂよび面液成分、と
くに血小板、血漿凝血因子の相互作用が中心的な役割を
果しているとさ几ている。すなイ〕も、血警壁がなんら
かの障−ガを受ｉ−Ｊると、露出し１こ証管内皮下組織
に流血中の血小板が接触し・その際血小板は血管内皮ド
’ｈ’＋　＋とくにコラーゲンに粘、荷し、血小板相互
の凝集を促進する物質を細胞外に放出し、この・物質の
作用によって流血中の＋ｆｓ１小板がｌ疑集し、血管、
檗の傷害部位に血小板凝塊を形成し、更にこの血小ｊ・
Ｈｉ塊はフィブリンの作用によって安定化して面枠へと
発展してゆくとされている。

上記の如き過程をμ［１害する物質が血小板凝集抑制剤
であって、近年抗血栓剤として注目されるにおよんでい
る。

本発明の目的化合物（Ｉ）は優れた血小板凝集抑制作用
を有し、抗血栓／’ＦＩＪとして有用な医薬化合物であ
る。

本発明Ｏこよス′シは、目的化合物（Ｌ）は一般式（但
し　Ｒ４は低級アルカノイル基を表わし　Ｒ１は前ｇ己
と同一２依味をイ丁゛４−る。ンで示さｒｔＬ／）ベン
ゾチアゼピン誘導体を加水分解しく但し　１１は前記と
同一意味を有する。）で示さｔ″Ｌ６ジオキソ化合物と
し１次いで該化合物（ＩＩ）を一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｉり２及びＲ３は
前記と同一意味を有する。〕 で示さｚＬる化合ｔｉ−ηと繻合反応さぜることにより
製°９−ることができる。

上記反応においてｌ　”　ｌ　Ｒ２及びＲ３で示さｚＬ
る基としては９例えばメチル基、エチル基、プロピル基
の如き低級アルキル基が挙げられ、とく【こメチル基が
好適に挙げら眉、る。またＲ４で示される基としては９
例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレ
リル基の４フ）コき低級アルカノイル叔がφげられ、と
くにアセチル基が好適ｔこ挙げられる。　工法下、キ毫
岨の欣史友を十整鴇（二包剋明トｂ化合物（Ｉｖ）の加
水′１＞解は：１１当なｒｇ媒中化合物（ＩＩ　）を水
の存在下には基で処理することにより容易に実施するこ
とができる。塩基としては９例えばアンモニア、炭酸ア
ルカリ金属（例えｊま、炭酸ナトリウム、炭ｆを、υリ
ウム）、トリエ千ルｒミン等′・）ＩＩＦ　通に′、（
げられる。溶媒としては９例えばジメ千ルホルムアミド
、低り及ｒルカノール（例えば、メタ／−ル、工々／−
ル、プロパ／−ル）、テトラヒドロ７ラン、ジ第１−サ
ン或いはこれら各課の混合溶媒等が好適に）’、ＩＸ−
けられる。本反応は０′Ｃ〜］　ＯＯ℃、好土しくは２
０℃〜７０℃で実施するのか３百当である。

化合物（ＩＩ）と化ご吻（ＩＩＩＩどの縮合反パは心当
′ｆ、【溶媒中塩基の拝在Ｆ１こ実施することができ乙
。塩基としては２例えば〕（累化ナトリウム・水酸化ア
ルカリ金属（例えは、水酸化ナト、ＩＪ・７ム、水酸化
カリウム）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸すトす・
クム、炭酸カリヮムＪなどが妊ノ凶に挙げら２′しる。

溶媒としては１例えばジメチルスルホキッド、シメナル
ホ、１シムアミド、ジオキザン、テトラヒドロフラン、
アセトン７アセトンー７Ｊ（混Ｈ、酢ｅ低級アルキルエ
ステルまたは酢酸低板アルキルエステルー水湿ｒ（ｌ　
ｆＫどか好適に挙げられる。本反応はＯ℃〜１００　”
Ｃ、好ましくは２０℃〜７０℃で実施するのが適当であ
る。

７．１）＜シて得られ６本発明の目的化合物（１）は下
式に示されるように互変異性体であり１本発明はこれら
化合物をいずれも含むものである。

板＃走１％抑制作用を何４−る為、抗向栓剤として有用
であり・例えば末梢動脈１ＩＩＬ栓症、肺基栓症、冠動
脈閉塞症、心筋梗蒸症、脳梗不症、−過性１ｉｉｆｆｌ
虚皿などの各種血栓症の予防、治療に汀用である。

本発明の１市化金物（ｉ）を医薬として用いる場合、遊
離塩基としてもまたその薬理的に許容しうる酸付加塩と
しても使用できる。酸付加塩としては１例えは塩酸塩、
硫酸塩、臭化水素巖塩、リン酸塩の如き無践醇塩＋　Ｉ
ｆ＋るいはシュウ酸塩、酒石酸塩、フマ〜ル酸臨、マレ
イン酸塩、メタンスルホン１酸塩、クエン酸塩の如き有
機酸塩などが挙げられる。

本発明の目的化合物（ｉ）は経口的にも非経口的にも投
与することかでき、また適当な医薬担体と混合して用い
ることもできる。１χ楽担体としては、例えは乳（唐、
マンニットなどの糖類、デンプン類、ｄａ　晶セルロー
ス、クエン酸カルシウム、第２リン酸刀ルシウム、セラ
テン、デキスＩ・りン、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ポリビニールピロリドン、ステアリン酸および
そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、タルクなと
が挙げらｎ、る。また、投与剤型としては９錠イ１■・
散剤、カプセル剤の如き固型剤であってもよく・丈た溶
液１番）ん濁液の如き液剤であってもよい。

史にノ１−１子口的ｌこ投与する場合には、注射・）１
１として用いることもできる。

本発明の目的化合物ＣＩ）の投与量は投が経路。

疾患の種類、患者の年令１体重、泥状の程度などによっ
ても変動するか１通ｌ贋１日当り経口投与の場合ハ０．
５−５０　弔’鞭、　トｌ）　ｂ　＋＋　１−２０　ｍ
ＶＫｑ　。

静脈内投与の鳴合は０．１〜２０　Ｉｎｖｔ−ｇ　、と
りわげ０゜５〜５・ｒｒ’ｊｙ　Ｋｇが好ましい。

１λ忘１本発明の原料化合物（ＩＶ）は新規化合物であ
り９例えば一般式 （但し　Ｈｌは前記と同−ＡＶＫ味を有する。〕で示さ
れろベンゾチアセビン誘蔀体［Ｃｂ、ｏｍ、　Ｐｈａｒ
ｍ。

Ｂｕｌｌ、、２　ｆｉ（９）２８）３９−２８９３　（
１９７８）記載方法に孕じて製する］と一般式１式％（ （但し　Ｒ４は前記と同−息味を有Ｙ乙１．）で示さｒ
しるカルボン酸の反応性１：：”ｉ　＝７体とを一般式
％式％ （但し、Ｒ５は低）も支アルキル基を友わす。〕で示さ
れるスルホキシド化合’ｊ’＜Ｑの存在下適当す溶媒（
例えば、ジメチルスルホキシド、ベンゼン。

ジオキ什ン、テトラヒドロフラン）又は’；ｉｔ　ｒ３
　姥、中０℃〜６０“Ｃで反応さぜることによりｊｌ、
ｌ　Ｔることができる。

実虻例 エーテル肝ｆｉｔ二し１こＳＤ系ラット（体重：１８０
−２３０！７）の腹部人動！＋’ｉより採面し、該血Ｈ
り９谷’ｅ　３．８　’ｒ乙［Ｗ／Ｖ　）クエン酸三ナ
トリ・クム水溶欣１谷と混和し、点心シ）ＩＸＩ：（２
Ｆｉ　ＯＸ　７　、５う上聞）により、　１１１１小板
けんｒ、Ｘ、ｉ　１１１１ξｐ（ｐｎｐｌを調製した。

残存！ｍ　Ｐｌｏｔ　、ｚ獄らに燻心′Ｊ′Ｔ帆ｔ　１
０　（１０ｘ　！　、　１０分間）Ｌ、１ｌ１１小坂除
去ｔｆｎ貝（、Ｐ　Ｐ　）ｌ　）をｉｉ待し１こｏ　Ｐ
Ｒ”ｅ　１Ｉｌｌ　小数ｈｉ　カ８〜１０　Ｘ　１０ｓ
／ｍ／　トｆ、（７１ようにＰＰ’Ｐで希釈し１こ。希
釈後のｌ）　Ｉｔ　ｌ’　２５０μγに検体溶、夜２５
．７４１を加え、該混合物（検体儂度１００μ９／ｒｎ
ｌ）を凝巣計（ＭＯｌ）ＥＬ　ＰＡＴ　−４Ａ　、　Ｎ
、　Ｋ、Ｋ。

社製〕のがラスセルに注入し、３７℃で２分間か＜拌す
る。コラーゲン溶成（ホルムセンらの方法〔ビオキミ力
・工・ビオフイジ力・アクタｔ＋　１８−６．２５４　
（１９６９）　」により調製〕２５μｌ！を加えて面小
板凝集を起させ、疑果能をボーンらの方法〔ネイチャー
０１月已、９２７（１９６９月Ｇこより測定し、下弐に
より［ＩＪｌ小仮小数抑制率を算出した。

その結果はド記表に示す通り一〇ある。

尚、検体は下記化合物を用い１こ。

（検　体） Ａ：２−（４−メトモジフェニル）−５−［２−（ジメ
チルアミノ）エチルＪ−１，５−ベンゾチアゼピン−３
，４（２Ｈ１りＨツノ−オン・ンユウ酸勾、Ｋ ＡＳＡニアセチルサリチル 実施例 （１）　３−アセトキン−２−（・１−メトキシフェニ
ル）−１．５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン４
．０８Ｌ！−、ジブチルホルムアミド：３　０　ｍｌ．
、メタノール２Ｑｍ！及び儂アンモニアノｌ＜　１　６
　ｍｌの混合物を浴Ｗｉ　７　０℃で２０力・間かく拌
する。混合物を浄し乾燥後ｒ１＆１ピ１ζに溶媒上１・
１！去才ろ。残１ｆをエーテルで結晶化し，ろ取するこ
とにより・２−（４−メトキンフェニル）−１．５−ベ
ンゾチアゼピン−３、４（２Ｈ．５Ｈｌ−ジオン２，５
１を淡黄色結晶として得る。

Ｍ．ｐ．：　１　６．２　−　１　６　４℃（２）　ジ
メチルスルホキシド３０ｙ−Ｊ及び６９％水素化ナトリ
ウム（油状分散物）　（１．　５　４　９の混合物を窒
素ガス気流下６０℃−７０℃に加熱する。室温に１５却
後，この混合％ｌ　ｌこ２−（４−メトキシフェニル 、５Ｈノージオン１．８ｇを加入，１．５時間かく拌す
る。混合物にジメ千ルアミ／エチルクロリド０。

７０９Ｖを加え，５０℃−６０℃で３，５時間かく拌す
る。反応混合物を氷水に注油し．１０％塩酸で酸性とし
酢酸エチルて化１争する。酢酸エチルフイＺを１０％塩
酸で和１出し，、抽出液’ｔ．　１１ｉｌ記塩酸水とを
合せ，アンモニア水でアルカリ性とする。このアルカリ
外水溶成をエーテルて抽出し，抽出法を水で洗浄し乾燥
後溶媒を留去する。油状残骨（　１．　９１ｉＶ＋をシ
，つ酸塩とし，メタノールから再結晶することにより．
２−（４−メトキシフェニル〕−５−１１−（ジメチル
アミノ）エチルＪ−１．５−ベンゾチアゼピン−３、４
．　（　２　Ｈ　、　５　Ｈ　）−ジオン・、シュウ酸
塩１．５１ノを無色針状晶として得る。

Ｍ，ｐ，１８２−１８３℃ 呑考例 シス−３−ヒドロキシ−？−（４−メトキシフェニル）
−２，；３−ジヒドロ−１．５−ベンゾチア＋２ビン−
４　（　５　ＨノーＩン２４Ｓ’を無水酢酸８０１）、
ｇ、ジメチルスルホキシド１５　Ｑ　＋Ｊ　及びベンゼ
ン４００、Ｊのｌ昆？グにｒ６解し・該１′谷故を’Ｚ
４　！ｆｉａで９０時間７（＋）（拌する。反応混合物
を氷水に注油し，該混合物を酢（Ｔｉエチルで抽出Ｗる
。↓−ｌ］出散を水で〆止子し乾燥後誠千下に溶媒を留
去する。残音をエーテルで部上Ｔすることにより，３−
アセ１−キシ−２−（４−メトキシフェニル）−　１．
、５−ベンゾチアゼピン４（５８）−オン１９ゾをｉ与
る。１１．　Ｐ．’ｌ　９　５〜２００℃（か解〕木品
をエタノールから再結晶することによりｒ　ｌｊイＬ）
、　２　Ｑ　、’２　−　２　０　４℃（５す解〕を示
すプリズム品；．ｌ−得６。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （但し　Ｒ１は低級アルキル基を表わす。）で示される
   ベンゾチアゼピン誘導体を一般式（但し　Ｒ２及びＲ３
   は低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす
   。） で示される化合物と縮合反応させ、要すれば生成物をそ
   の薬理的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴と
   する一般式 （但し　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同一、は味を有す
   る。　） で示されるベンゾチアゼピン誘導体もしくはその薬理的
   に許容しうる服付加塩の製法 （但し　Ｒ１は低級ｒルキル是を表わし、Ｉ（４は低級
   アルカノイル基を表わす。〕 で示されるベンゾチアゼピン誘導体を７Ｊ１１水分解し
   て一般式 （但し　Ｒ１は前記と同一意味を有する。〕で示される
   ジオキソ化合物とし１次いで該化合物ＣＩ［）を一般式 （但し　Ｒ２及びＲ３は低級アルキル基を表わし、又は
   ハロゲン原子を表わす。］ で示される化合物と縮合１ズ応させ、要すれは生成物を
   その薬理的に許容しうる酸性１＋ｏ塩に変換することを
   特徴セする一般式 （但し　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同一意味を有する
   。）で示さｎるベンゾチアゼピン誘導体もしくはその薬
   理的に許容しつる塩の製法。