JPS6281316A - 血小板凝集抑制剤 - Google Patents
血小板凝集抑制剤Info
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- JPS6281316A JPS6281316A JP60222191A JP22219185A JPS6281316A JP S6281316 A JPS6281316 A JP S6281316A JP 60222191 A JP60222191 A JP 60222191A JP 22219185 A JP22219185 A JP 22219185A JP S6281316 A JPS6281316 A JP S6281316A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔技術分野〕
本発明は新規血小板凝集抑制剤に関する。
血栓の形成は血管壁と血液成分、特に血小板、血漿凝固
因子との相互作用が重要な役割を果たすとされている。
因子との相互作用が重要な役割を果たすとされている。
すなわち、血管壁がなんらかの障害を受けると、露出し
た血管的皮下組織に流血中の血小板が接触し、その際血
小板は血管内皮下層、とくにコラーゲンに粘着し、血小
板相互の凝集を促進する物質を細胞外に放出し、この物
質の作用によって流血中の血小板が凝集し、血管壁の障
害部位に血小板凝塊を形成し、更にこの血小＋Ｈ６Ａ塊
はフィブリンの作用によって血栓へと発展していくとさ
れている。
た血管的皮下組織に流血中の血小板が接触し、その際血
小板は血管内皮下層、とくにコラーゲンに粘着し、血小
板相互の凝集を促進する物質を細胞外に放出し、この物
質の作用によって流血中の血小板が凝集し、血管壁の障
害部位に血小板凝塊を形成し、更にこの血小＋Ｈ６Ａ塊
はフィブリンの作用によって血栓へと発展していくとさ
れている。
従って、血栓症の予防、治療剤としては上記の過程を阻
害する血小板凝集抑制剤の開発が望まれていた。
害する血小板凝集抑制剤の開発が望まれていた。
従来、このような血小板凝集抑制剤としてはアセチルサ
リチル酸が知られている。
リチル酸が知られている。
本発明者らは種々研究の結果、一般式
！１
（但し、Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２は水素原子または
低級アルカノイル基、Ｒ１は低級アルキル基を表し、Ｒ
４およびＲ５はいずれか一方が水素原子であり他方が塩
素原子であることを表す。）で示される１、５−ヘンゾ
チアゼビン誘導体またはその酸付加塩がすぐれた血小板
凝集抑制作用を有すること、しかも化合物（１）のこの
作用は経口投与した場合でも長時間持続するものであり
、血栓症の予防・治療剤としても有用であることを見出
し本発明を完成したものである。
低級アルカノイル基、Ｒ１は低級アルキル基を表し、Ｒ
４およびＲ５はいずれか一方が水素原子であり他方が塩
素原子であることを表す。）で示される１、５−ヘンゾ
チアゼビン誘導体またはその酸付加塩がすぐれた血小板
凝集抑制作用を有すること、しかも化合物（１）のこの
作用は経口投与した場合でも長時間持続するものであり
、血栓症の予防・治療剤としても有用であることを見出
し本発明を完成したものである。
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕 （以下、単に医
薬化合物と云う）は上記の如く、優れた血小板凝集抑制
作用ををし、脳梗塞症（または脳血栓症）、−過性脳虚
血症、心筋梗塞症（または冠動脈血栓症）、肺塞栓症、
末梢血管血栓脈管炎および／またはその血栓塞栓症（例
えば心臓弁移植に伴う血栓塞栓症）などの血栓症の治療
、改善、予防に有用である。
薬化合物と云う）は上記の如く、優れた血小板凝集抑制
作用ををし、脳梗塞症（または脳血栓症）、−過性脳虚
血症、心筋梗塞症（または冠動脈血栓症）、肺塞栓症、
末梢血管血栓脈管炎および／またはその血栓塞栓症（例
えば心臓弁移植に伴う血栓塞栓症）などの血栓症の治療
、改善、予防に有用である。
本発明の医薬化合物としては、例えば一般式（１）にお
いてＲ１がメチル基、エチル基、プロピル基もしくはブ
チル基の如き低級アルキル基、Ｒ２が水素原子またはア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基もしくはバレリ
ル基の如き低級アルカノイル基、Ｒ３がメチル基、エチ
ル基、プロピル基もしくはブチル基の如き低級アルキル
基であり、Ｒ４およびＲ５のうち一方が水素原子であり
他方が塩素原子である化合物があげられる。
いてＲ１がメチル基、エチル基、プロピル基もしくはブ
チル基の如き低級アルキル基、Ｒ２が水素原子またはア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基もしくはバレリ
ル基の如き低級アルカノイル基、Ｒ３がメチル基、エチ
ル基、プロピル基もしくはブチル基の如き低級アルキル
基であり、Ｒ４およびＲ５のうち一方が水素原子であり
他方が塩素原子である化合物があげられる。
これらのうちＲ１がメチル基、Ｒ２が水素原子、アセチ
ル基、プロピオニル基またはブチリル基、Ｒ３がメチル
基、エチル基またはプロピル基、Ｒ４およびＲ５のうち
一方が水素原子であり他方が塩素原子である化合物が好
ましく、Ｒ１がメチル基、Ｒ２が水素原子またはアセチ
ル基、Ｒ３がメチル基であって、Ｒ４が塩素原子、Ｒ５
が水素原子であるか、またはＲ４が水素原子、Ｒ５が塩
素原子である化合物がさらに好ましい。
ル基、プロピオニル基またはブチリル基、Ｒ３がメチル
基、エチル基またはプロピル基、Ｒ４およびＲ５のうち
一方が水素原子であり他方が塩素原子である化合物が好
ましく、Ｒ１がメチル基、Ｒ２が水素原子またはアセチ
ル基、Ｒ３がメチル基であって、Ｒ４が塩素原子、Ｒ５
が水素原子であるか、またはＲ４が水素原子、Ｒ５が塩
素原子である化合物がさらに好ましい。
本発明の医薬化合物は２個の不斉炭素を有し、２種の立
体異性体が存在するが、本発明はこれらの各異性体また
はその混合物のいずれをも包含するものである。
体異性体が存在するが、本発明はこれらの各異性体また
はその混合物のいずれをも包含するものである。
しかし、一般的には本発明の化合物ＣＩ）のシス異性体
が医薬として好ましい。
が医薬として好ましい。
上記本発明の医薬化合物はＭ離塩基あるいは薬理的に許
容し得る酸付加塩のいずれの形でも医薬用途に用いるこ
とが出来る。かかる薬理的に許容し得る酸付加塩として
は例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩
素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩の如き無機酸付加塩、シ
ュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メ
タンスルホン酸塩または２−（４−ヒドロキシベンゾイ
ル）安１色香酸塩の如き有機酸付加塩が挙げられる。
容し得る酸付加塩のいずれの形でも医薬用途に用いるこ
とが出来る。かかる薬理的に許容し得る酸付加塩として
は例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩
素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩の如き無機酸付加塩、シ
ュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メ
タンスルホン酸塩または２−（４−ヒドロキシベンゾイ
ル）安１色香酸塩の如き有機酸付加塩が挙げられる。
本発明の医薬化合物またはその薬理的に許容し得る酸付
加塩は経口もしくは非経口投与に適した賦形剤とともに
、経口的にも非経口的にも投与することかでき、また経
口的、非経口的のいずれの投与形態をとる場合にも通常
用いられる医薬担体をもちいて適当な製剤とすることが
できる。かかる医薬担体としては、例えば結合剤（シロ
ップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガン
ト、ポリビニルピロリドンなど）、賦形剤（乳糖、砂＜
ＪＭ、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、
グリシンなど）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、
タルク、ポリエチレングリコール、シリカなど）、崩壊
剤（ハレイショデンプンなど）および湿潤剤（ラウリル
硫酸ナトリウムなど）があげられる。剤型としては、錠
剤、乳剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤の如き薬剤であっ
てもよい。更に、非経口的に投与する場合には、例えば
注射用蒸溜水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等用いて
注射剤、点滴注射剤として投与できる他、グリセリン、
プロピレングリコール、単シロップ、エタノール、脂肪
油、エチレングリコール、ソルビット等を用いて９．
ン蜀液、分散剤、乳剤として投与することができる。
加塩は経口もしくは非経口投与に適した賦形剤とともに
、経口的にも非経口的にも投与することかでき、また経
口的、非経口的のいずれの投与形態をとる場合にも通常
用いられる医薬担体をもちいて適当な製剤とすることが
できる。かかる医薬担体としては、例えば結合剤（シロ
ップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガン
ト、ポリビニルピロリドンなど）、賦形剤（乳糖、砂＜
ＪＭ、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、
グリシンなど）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、
タルク、ポリエチレングリコール、シリカなど）、崩壊
剤（ハレイショデンプンなど）および湿潤剤（ラウリル
硫酸ナトリウムなど）があげられる。剤型としては、錠
剤、乳剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤の如き薬剤であっ
てもよい。更に、非経口的に投与する場合には、例えば
注射用蒸溜水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等用いて
注射剤、点滴注射剤として投与できる他、グリセリン、
プロピレングリコール、単シロップ、エタノール、脂肪
油、エチレングリコール、ソルビット等を用いて９．
ン蜀液、分散剤、乳剤として投与することができる。
本発明の薬剤の投与量はその投与方法、患者の年齢、体
重、対象疾患の種すｎおよび程度などによっても若干変
動するが、−ｆｉ的に約０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ／ｄ
ａｙ、とりわけ経口投与の場合には約０゜５〜２０ ｍ
ｇ／ｋｇ／ｄａｙ、又非経口投与（例えば静脈内注射）
の場合には約０ 、 ０５〜１０ ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
、であるのが適当である。
重、対象疾患の種すｎおよび程度などによっても若干変
動するが、−ｆｉ的に約０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ／ｄ
ａｙ、とりわけ経口投与の場合には約０゜５〜２０ ｍ
ｇ／ｋｇ／ｄａｙ、又非経口投与（例えば静脈内注射）
の場合には約０ 、 ０５〜１０ ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
、であるのが適当である。
本発明の医薬化合物は例えば次の方法により製すること
ができる。
ができる。
（Ａ）法
（ｒＶ） （Ｔ ］（
Ｂ）法 （Ｖ） （但し、上記＆熱式中、Ｑは水素原子または保護基、ｘ
ｌ、ｘ２はハロゲン原子、Ｒ６は低級アルキル基を表し
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は前記と同一意味
を表す。） 上記只島式中、保護基Ｑとしてはアミノ基の保護基とし
て通常用いられるものであればよく、特に限定されない
。
Ｂ）法 （Ｖ） （但し、上記＆熱式中、Ｑは水素原子または保護基、ｘ
ｌ、ｘ２はハロゲン原子、Ｒ６は低級アルキル基を表し
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は前記と同一意味
を表す。） 上記只島式中、保護基Ｑとしてはアミノ基の保護基とし
て通常用いられるものであればよく、特に限定されない
。
（Ａ）法によれば、化合物（ｆｆ）またはその塩と化合
物（ＩＩＩ）またはその塩を溶媒（アセトン、酢酸エチ
ル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジ
オキサン）中、塩基（水酸化アルカリ金属、炭酸アルカ
リ金属、アルカリ金属ヒドリド）の存在下、２５〜１０
０℃で縮合反応することにより実施できる。
物（ＩＩＩ）またはその塩を溶媒（アセトン、酢酸エチ
ル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジ
オキサン）中、塩基（水酸化アルカリ金属、炭酸アルカ
リ金属、アルカリ金属ヒドリド）の存在下、２５〜１０
０℃で縮合反応することにより実施できる。
（Ｂ） 法によれば、化合物（Ｖ）またはその塩と化合
物ＣＶＩ）の反応性誘導体（酸無水物、酸ハライドなど
）を溶媒（ピリジン、テトラヒドロフラン、ベンゼン１
、ジオキサン）中、脱酸剤（ピリジン、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルピペリジンなど）の存在下、２０〜１３
０°Ｃ（ａ無水物）または２０〜６０℃（酸ハライド）
で縮合反応することにより実施するか、或いは、化合物
（Ｖ）またはその塩と化合物〔■〕 （遊離カルボン酸
）を？容媒（メチレンクロリド、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ベンゼン１、ジオキサン）中、縮合剤（
ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ。
物ＣＶＩ）の反応性誘導体（酸無水物、酸ハライドなど
）を溶媒（ピリジン、テトラヒドロフラン、ベンゼン１
、ジオキサン）中、脱酸剤（ピリジン、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルピペリジンなど）の存在下、２０〜１３
０°Ｃ（ａ無水物）または２０〜６０℃（酸ハライド）
で縮合反応することにより実施するか、或いは、化合物
（Ｖ）またはその塩と化合物〔■〕 （遊離カルボン酸
）を？容媒（メチレンクロリド、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ベンゼン１、ジオキサン）中、縮合剤（
ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ。
Ｎ−カルボニルジイミダゾール、１−メチル−２−ハロ
ピリジニウムヨージド、トリフェニルフォスフイン−四
塩化炭素など）の存在下、約０〜５０℃で縮合反応する
ことにより実施出来る。
ピリジニウムヨージド、トリフェニルフォスフイン−四
塩化炭素など）の存在下、約０〜５０℃で縮合反応する
ことにより実施出来る。
上記（Ａ）法および（Ｂ）法で得られる各化合物が、保
護基を有するものである場合には該保護基を常法により
除去し本発明の医薬化合物とすることができる。
護基を有するものである場合には該保護基を常法により
除去し本発明の医薬化合物とすることができる。
尚・上記反応の原料化合物のうち、Ｒ“が塩素原子であ
り、Ｒ５が水素原子である化合物は特開昭５９−１００
７８０号に記載された方法により製することができ、Ｒ
４が水素原子であり、Ｒ５が塩素原子である化合物は上
記方法に卓して製することができる。
り、Ｒ５が水素原子である化合物は特開昭５９−１００
７８０号に記載された方法により製することができ、Ｒ
４が水素原子であり、Ｒ５が塩素原子である化合物は上
記方法に卓して製することができる。
以下、実験例、実施例により本発明を更に詳細に説明す
る。
る。
実験例
血小板凝集抑制作用（ｅｘｖｉｖｏ ）約２０時間絶
食させたＳＤ系雌雄性ラット、検体水溶液（検体投与Ｎ
： １０ ｍｇ／ ｋｇ）を経口投与し、３時間後腹
部大動脈より採血する。この血液９容と３．８％（Ｗ／
Ｖ）クエン酸三ナトリウム水溶液１容とを混和し、該混
合物を遠心分離することにより血小板けん濁血漿（ＰＰ
Ｐ）を調製した。
食させたＳＤ系雌雄性ラット、検体水溶液（検体投与Ｎ
： １０ ｍｇ／ ｋｇ）を経口投与し、３時間後腹
部大動脈より採血する。この血液９容と３．８％（Ｗ／
Ｖ）クエン酸三ナトリウム水溶液１容とを混和し、該混
合物を遠心分離することにより血小板けん濁血漿（ＰＰ
Ｐ）を調製した。
残存血液を更に遠心分離して血小板除去血漿（ＰＰＰ）
を調製した。ＰＲ，Ｐの血小板数をＰＰＰを加えて０．
８〜ｌ ＸＩＱ６７ｍｍ’に調整した。稀釈ＰＲＰ２２
５μｐにコラーゲン溶液〔ビオキミカ・工・ビオフィジ
力・アクタ、１８６ ２５４ （１９６９））２５μ
ｌを加えて血小板凝集を起こさせた。血小板凝集能はボ
ーンの方法〔ネイチャー、１９４ ９２７ （１９６
２））により測定し、検体の血小板凝集抑制作用を求め
た。下記第１表に示す化合物はいずれも血小板凝集抑制
率が５０％以上であった。
を調製した。ＰＲ，Ｐの血小板数をＰＰＰを加えて０．
８〜ｌ ＸＩＱ６７ｍｍ’に調整した。稀釈ＰＲＰ２２
５μｐにコラーゲン溶液〔ビオキミカ・工・ビオフィジ
力・アクタ、１８６ ２５４ （１９６９））２５μ
ｌを加えて血小板凝集を起こさせた。血小板凝集能はボ
ーンの方法〔ネイチャー、１９４ ９２７ （１９６
２））により測定し、検体の血小板凝集抑制作用を求め
た。下記第１表に示す化合物はいずれも血小板凝集抑制
率が５０％以上であった。
第 １ 表
実施例１
（錠剤）
（−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルツー
８−クロロ −２，３−ジヒドロ−１，５−ヘンゾチアゼピンー４（
５＋１）−オン・フマル酸塩 ４５．０ｇトウモロコシ
デンプン ２０．１ｇ乳ｉＪ！ｉ
、８２．４ｇポリビニルピロリド
ン ３．０ｇ結晶セルロース
３８．０ｇステアリン酸マグネシウム
１．５ｇ合計 １９０．０ｇ薬剤、
乳糖およびトウモロコシデンプンをポリビニルピロリド
ンのアルコール溶液と混合し湿式造粒法によって混練造
粒、乾燥して顆粒とする。
ドロキシ−５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルツー
８−クロロ −２，３−ジヒドロ−１，５−ヘンゾチアゼピンー４（
５＋１）−オン・フマル酸塩 ４５．０ｇトウモロコシ
デンプン ２０．１ｇ乳ｉＪ！ｉ
、８２．４ｇポリビニルピロリド
ン ３．０ｇ結晶セルロース
３８．０ｇステアリン酸マグネシウム
１．５ｇ合計 １９０．０ｇ薬剤、
乳糖およびトウモロコシデンプンをポリビニルピロリド
ンのアルコール溶液と混合し湿式造粒法によって混練造
粒、乾燥して顆粒とする。
ついでステアリン酸マグネシウム、結晶セルロースを加
え、打錠機で直径３ｍｍ、重ｆｆ１１９０ｍｇの錠剤と
した。
え、打錠機で直径３ｍｍ、重ｆｆ１１９０ｍｇの錠剤と
した。
実施例２
（注射剤）
（−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルツー
８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５１１）−オン・シュウ酸塩１０ｇを注射用
蒸溜水２１に溶解する。この溶液を孔径０．２２μｍの
メンブランフィルタ−で濾過後、無菌操作にて２ｍｌｍ
ｌファンプル注し、溶封して注射剤とする。
セトキシ−５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルツー
８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５１１）−オン・シュウ酸塩１０ｇを注射用
蒸溜水２１に溶解する。この溶液を孔径０．２２μｍの
メンブランフィルタ−で濾過後、無菌操作にて２ｍｌｍ
ｌファンプル注し、溶封して注射剤とする。
参考例１
（本願医薬化合物の製造例１）
（１）（−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン４．６ｇ、２
− （Ｎ−ヘンシル−Ｎ−メチルアミノ）エチルクロリ
ド・塩酸塩３．３２ｇ、炭酸カリウム４．２ｇおよびア
セトン３００ｍ１の混合物を２０時間還流する。反応後
、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に留去する。残香をそ
の過塩素酸塩に変換しエタノールから再結晶することに
より （−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−ペンジルーＮ−メチ
ルアミン）エチルクー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・過塩素
酸塩７．４１ｇを得る。
３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン４．６ｇ、２
− （Ｎ−ヘンシル−Ｎ−メチルアミノ）エチルクロリ
ド・塩酸塩３．３２ｇ、炭酸カリウム４．２ｇおよびア
セトン３００ｍ１の混合物を２０時間還流する。反応後
、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に留去する。残香をそ
の過塩素酸塩に変換しエタノールから再結晶することに
より （−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−ペンジルーＮ−メチ
ルアミン）エチルクー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・過塩素
酸塩７．４１ｇを得る。
Ｍ、Ｐ、１６１−１６３°Ｃ
（２）上記（１）で得た化合物の遊離塩基４．３ｇをヘ
ン上２５０ｍ１中で還流した液にヘンシルオキシカルボ
ニルクロリド４．５５ｇのベンゼンｌＱｍｌ溶液を１５
分間を要して滴下する。該混合物を１時間還流したのち
減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残香にエタノール３
０ｍ１と水酸化ナトリウム水溶液５０ｍ１を加え、室温
で２時間攪拌する。ついで該混合物を水で希釈し、水性
混合物をクロロホルムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
し濃縮することにより （−）−シス−２−（４−メト
キシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−Ｃ２（Ｎ−ヘン
シルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミン）エチルシー
８−クロロ−２，３−’；ヒドロー１．５−ヘンゾチア
ゼビン−４（５Ｈ）−オン４．７９ｇを油状物として得
る。
ン上２５０ｍ１中で還流した液にヘンシルオキシカルボ
ニルクロリド４．５５ｇのベンゼンｌＱｍｌ溶液を１５
分間を要して滴下する。該混合物を１時間還流したのち
減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残香にエタノール３
０ｍ１と水酸化ナトリウム水溶液５０ｍ１を加え、室温
で２時間攪拌する。ついで該混合物を水で希釈し、水性
混合物をクロロホルムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
し濃縮することにより （−）−シス−２−（４−メト
キシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−Ｃ２（Ｎ−ヘン
シルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミン）エチルシー
８−クロロ−２，３−’；ヒドロー１．５−ヘンゾチア
ゼビン−４（５Ｈ）−オン４．７９ｇを油状物として得
る。
本品は薄層クロマトグラフィーで精製処理することによ
り下記の物理化学的性質を示す。
り下記の物理化学的性質を示す。
Ｍ、Ｐ、１０７．５−１０８．５°Ｃ
（３）２５％臭化水素−酢酸１．７ｍｌを上記（２）で
得た化合物１０．７ｇのヘンゼン２ ｍ ｌ ？Ｍ液に
水冷下加えたのち、該混合物を室温で２時間攪拌する。
得た化合物１０．７ｇのヘンゼン２ ｍ ｌ ？Ｍ液に
水冷下加えたのち、該混合物を室温で２時間攪拌する。
ついでこれにエーテルを加え析出物をろ取しエーテルで
洗浄する。析出物に水とヘンゼンを加え炭酸カリウムで
アルカリ性とする。ヘンゼン層をとり水洗、乾燥したの
ち濃縮して溶媒を留去する。残香にエーテルを加えて析
出晶をろ取し、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液から再
結晶することにより （−）−シス−２−（４−メトキ
シフェニル）〜３−ヒドロキシー５− Ｃ２−（Ｎ−メ
チルアミノ）エチル〕−８−クロロー２．３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン０．４
７ｇを得る。
洗浄する。析出物に水とヘンゼンを加え炭酸カリウムで
アルカリ性とする。ヘンゼン層をとり水洗、乾燥したの
ち濃縮して溶媒を留去する。残香にエーテルを加えて析
出晶をろ取し、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液から再
結晶することにより （−）−シス−２−（４−メトキ
シフェニル）〜３−ヒドロキシー５− Ｃ２−（Ｎ−メ
チルアミノ）エチル〕−８−クロロー２．３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン０．４
７ｇを得る。
Ｍ、 Ｐ、 １４２ １４５℃
塩酸塩・水和物
Ｍ、Ｐ、１３７−１４０°Ｃ（エタノールから再結晶）
フマル酸塩
プリズム品（メタノールから再結晶）
Ｍ、Ｐ、１７０ １７２°Ｃ（分解）
針状晶（メタノールから再結晶）
Ｍ、Ｐ、１５９−１６１”ｃ （分解）小板状品（水か
ら再結晶） Ｍ、Ｐ、１４５−１５０°Ｃ（分解） シュウ酸塩 Ｍ、Ｐ、１７５−１７７°Ｃ（分解） （ジメチルホルムアミド−エタノール から再結晶） コハク酸塩・水和物 Ｍ．Ｐ．１２５−１２８°Ｃ（分解） （エタノールから再結晶） 臭化水素酸塩・水和物 Ｍ．Ｐ．１３７−１３８℃（分解） （エタノールから再結晶） 参考例２ （本願医薬化合物の製造例２） （１） （−） −シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５− （２− （Ｎ−ヘンシル
−Ｎ−メチルアミノ）エチルシー８−クロロ−２、３−
ジヒドロ−１，５−ヘンゾチアゼビンー４（５Ｈ）−オ
ン６、２２ｇ、無水酢酸６０ｍｌおよびピリジン１ｍｌ
の混合物を４時間還流する。
ら再結晶） Ｍ、Ｐ、１４５−１５０°Ｃ（分解） シュウ酸塩 Ｍ、Ｐ、１７５−１７７°Ｃ（分解） （ジメチルホルムアミド−エタノール から再結晶） コハク酸塩・水和物 Ｍ．Ｐ．１２５−１２８°Ｃ（分解） （エタノールから再結晶） 臭化水素酸塩・水和物 Ｍ．Ｐ．１３７−１３８℃（分解） （エタノールから再結晶） 参考例２ （本願医薬化合物の製造例２） （１） （−） −シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５− （２− （Ｎ−ヘンシル
−Ｎ−メチルアミノ）エチルシー８−クロロ−２、３−
ジヒドロ−１，５−ヘンゾチアゼビンー４（５Ｈ）−オ
ン６、２２ｇ、無水酢酸６０ｍｌおよびピリジン１ｍｌ
の混合物を４時間還流する。
ついで該混合物を減圧濃縮して溶媒を留去する。
残香にヘンゼンを加え、混合物を減圧濃縮することによ
り （−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３
−アセ１−キシ−５ − （２ − （Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
７ｇを油状物として得る。
り （−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３
−アセ１−キシ−５ − （２ − （Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
７ｇを油状物として得る。
シュウ酸塩
Ｍ、Ｐ、１９２−１９４℃（分解）（エタノノールから
再結晶） （２） 上記で得た化合物を参考例１− （２）および
（３）と同様に実施することにより（−）−シス−２−
（４−メトキシフェニル）−３−アセトギシー５− Ｃ
２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロー２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン・シュウ酸塩１８．７ｇを得る。
再結晶） （２） 上記で得た化合物を参考例１− （２）および
（３）と同様に実施することにより（−）−シス−２−
（４−メトキシフェニル）−３−アセトギシー５− Ｃ
２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロー２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン・シュウ酸塩１８．７ｇを得る。
Ｍ、Ｐ、１７５−１７７°Ｃ（分解）
参考例３〜１２
参考例１または２と同様に実施することにより下記第２
表に示す化合物を製造することができる参考例１３ （原料化合物の製造例） （１）６−クロロ−２−二トロチオフエノール４０．６
ｇ、トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリシド
酸メチルエステル６０．１５ｇ、酢酸亜鉛・２水和物１
ｇおよびトルエン４１０ｍ１の混合物をアルゴン雰囲気
中、室温で３時間攪拌する。反応完結後、反応液を減圧
濃縮してトルエンを留去する。残香にイソプロピルエー
テルを加え析出品をろ取する。結晶を酢酸エチル−ヘキ
サン混液から再結晶することによりスレオ−２〜ヒドロ
キシ−３−（６−クロロ−２−ニトロフェニルｆ−Ａ−
）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル
エステル６２．３７ｇを得る。
表に示す化合物を製造することができる参考例１３ （原料化合物の製造例） （１）６−クロロ−２−二トロチオフエノール４０．６
ｇ、トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリシド
酸メチルエステル６０．１５ｇ、酢酸亜鉛・２水和物１
ｇおよびトルエン４１０ｍ１の混合物をアルゴン雰囲気
中、室温で３時間攪拌する。反応完結後、反応液を減圧
濃縮してトルエンを留去する。残香にイソプロピルエー
テルを加え析出品をろ取する。結晶を酢酸エチル−ヘキ
サン混液から再結晶することによりスレオ−２〜ヒドロ
キシ−３−（６−クロロ−２−ニトロフェニルｆ−Ａ−
）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル
エステル６２．３７ｇを得る。
Ｍ、Ｐ、１１０−１１１．５℃
（２）上記で得た化合物６２ｇ、１０％パラジウム−炭
素７ｇ１酢酸５００ ｍ ｌおよびエタノール５Ｑｍｌ
の混合物を常温常圧で接触還元する。反応完結後、不溶
物をろ去し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を留去する。残香
を酢酸エチル−ヘキサン混液から再結晶することにより
スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−６−クロ
ロフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸メチルエステル５１．７４ｇを得る。
素７ｇ１酢酸５００ ｍ ｌおよびエタノール５Ｑｍｌ
の混合物を常温常圧で接触還元する。反応完結後、不溶
物をろ去し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を留去する。残香
を酢酸エチル−ヘキサン混液から再結晶することにより
スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−６−クロ
ロフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸メチルエステル５１．７４ｇを得る。
Ｍ、Ｐ、１１４−１１６℃
（３）ナトリウムヒドリド（６０％油分散物）８４ｍｇ
をジメチルスルホキシド２ ｍ ｌ中に加え、この混合
物をアルゴン雰囲気中７０℃で４０分間攪拌する。冷却
後、これに上記で得た化合物０． ３６８ ｇをジメチ
ルホルムアミドにとかした溶液を加え室温で４０分間攪
拌する。ついで反応液を氷と酢酸の混合物中に注ぎ析出
品を水洗、乾燥しクロロホルム−エタノール’ｌＲ？＆
。
をジメチルスルホキシド２ ｍ ｌ中に加え、この混合
物をアルゴン雰囲気中７０℃で４０分間攪拌する。冷却
後、これに上記で得た化合物０． ３６８ ｇをジメチ
ルホルムアミドにとかした溶液を加え室温で４０分間攪
拌する。ついで反応液を氷と酢酸の混合物中に注ぎ析出
品を水洗、乾燥しクロロホルム−エタノール’ｌＲ？＆
。
から再結晶することにより（±）−シス−２−（４−メ
トキシフェニル）−３−ヒドロキシ−９−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン０．１６３ｇを得る。
トキシフェニル）−３−ヒドロキシ−９−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン０．１６３ｇを得る。
Ｍ、 Ｐ、 ２４９ ２５２ ℃（４）上記で得
た化合物２２．４ｇとピリジン６０ｍ１の混合物を氷水
で冷却しこれに（Ｓ）−１−（２−ナフチルスルホニル
）ピロリジン−２−カルボニルクロリド〔この化合物は
無水ベンゼン中、（Ｓ）−１−（２−ナフチルスルホニ
ル）ピロリジン−２−カルボン酸とシュウ酸クロリドか
ら調製）２８．４ｇを加える。該混合物を室温で１８時
間攪拌する。反応終了後反応液に水および酢酸エチル−
クロロホルム（１：ｌ）混液を加える。有ａ？８媒層を
分取し１０％塩酸、水、５％重曹水および水で順次洗浄
する。ついでを機溶媒層を乾燥したのち濃縮し残香をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製（溶媒：ベンゼンー
酢酸エチル＝９ 二１）することにより生成物ＡＣ油状
物、〔α）”−１１３，２’ （Ｃ＝０．３２６、クロ
ロホルム）〕および生成物Ｂ〔結晶性物質、Ｍ、Ｐ、１
０６−１２３℃、〔α）２０＋２２．８° （Ｃ＝０．
３２４、クロロホルム））１７ｇを得る。
た化合物２２．４ｇとピリジン６０ｍ１の混合物を氷水
で冷却しこれに（Ｓ）−１−（２−ナフチルスルホニル
）ピロリジン−２−カルボニルクロリド〔この化合物は
無水ベンゼン中、（Ｓ）−１−（２−ナフチルスルホニ
ル）ピロリジン−２−カルボン酸とシュウ酸クロリドか
ら調製）２８．４ｇを加える。該混合物を室温で１８時
間攪拌する。反応終了後反応液に水および酢酸エチル−
クロロホルム（１：ｌ）混液を加える。有ａ？８媒層を
分取し１０％塩酸、水、５％重曹水および水で順次洗浄
する。ついでを機溶媒層を乾燥したのち濃縮し残香をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製（溶媒：ベンゼンー
酢酸エチル＝９ 二１）することにより生成物ＡＣ油状
物、〔α）”−１１３，２’ （Ｃ＝０．３２６、クロ
ロホルム）〕および生成物Ｂ〔結晶性物質、Ｍ、Ｐ、１
０６−１２３℃、〔α）２０＋２２．８° （Ｃ＝０．
３２４、クロロホルム））１７ｇを得る。
（５）上記で得た生成物８１２．７５ｇ、炭酸カリウム
３０ｇ、水７５ｍ１およびメタノール１５０ｍ１の混合
物を室温で２０時間撹拌する。
３０ｇ、水７５ｍ１およびメタノール１５０ｍ１の混合
物を室温で２０時間撹拌する。
反応終了後、析出品を（針状晶）をろ取し、水性メタノ
ールから再結晶することによりシス−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ−９−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ンの光学異性体６．０１ｇを得る。
ールから再結晶することによりシス−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ−９−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ンの光学異性体６．０１ｇを得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１は低級アルキル基、Ｒ＾２は水素原子、
又は低級アルカノイル基、Ｒ＾３は低級アルキル基を表
し、Ｒ＾４及びＲ＾５はいずれか一方が水素原子であり
他方が塩素原子であることを表す。） で示される１，５−ベンゾチアゼビン誘導体又はその酸
付加塩を有効成分とする血小板凝集抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60222191A JPS6281316A (ja) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | 血小板凝集抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60222191A JPS6281316A (ja) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | 血小板凝集抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6281316A true JPS6281316A (ja) | 1987-04-14 |
Family
ID=16778577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60222191A Pending JPS6281316A (ja) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | 血小板凝集抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6281316A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0715857A3 (de) * | 1994-12-10 | 1997-05-28 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | Pharmazeutische, oral anwendbare Zubereitungen enthaltend als Zerfallbeschleuniger eine wasserlösliche Aminosäure |
-
1985
- 1985-10-04 JP JP60222191A patent/JPS6281316A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0715857A3 (de) * | 1994-12-10 | 1997-05-28 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | Pharmazeutische, oral anwendbare Zubereitungen enthaltend als Zerfallbeschleuniger eine wasserlösliche Aminosäure |
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