JP2658779B2 - １，５−ベンゾチアゼピン誘導体及びその合成中間体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血小板凝集抑制作用を
有する新規１，５−ベンゾチアゼピン誘導体及びその合
成中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】血栓形成の主要原因は、血液成分、とり
わけ血小板、血液凝固因子等と血管壁との相互作用であ
るとされている。例えば、血管壁に損傷が生じた場合、
血流中の血小板がコラーゲン等の露出した血管の内皮下
組織で凝集する。この凝集塊から血小板を凝集させる物
質が放出され、血小板の凝集塊の成長が促進される。さ
らに、このようにして形成される凝集塊はフィブリンに
よって安定化し、血栓が形成されるに至る。このため血
栓形成を抑制する薬剤の１つとして、上記血栓形成過程
における血小板の凝集を抑制する薬剤が求められてお
り、アスピリン等が血小板凝集抑制剤として用いられて
きている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた血小
板凝集抑制作用を有する新規医薬化合物及びその合成中
間体を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕

【０００５】

【化３】

【０００６】（但し、Ｒ¹は低級アルキル基、Ｒ²は水素
原子又は低級アルカノイル基、Ｒ³は低級アルキル基、
Ｒ⁴は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ⁵ は水素原子又は
水酸基の保護基を表す。）で示される１，５−ベンゾチ
アゼピン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩に関す
る。

【０００７】本発明の目的物〔Ｉ〕は、優れた血小板凝
集抑制作用を有するため、例えば脳梗塞、脳血栓症、一
過性脳虚血、心筋梗塞、冠状動脈血栓症、肺動脈梗塞、
末梢動脈閉塞症、血栓脈管炎などの各種血栓症、塞栓症
等の疾患に対する治療、緩和及び予防に用いることがで
きる。

【０００８】本発明の目的物〔Ｉ〕は、１，５−ベンゾ
チアゼピン骨格の２位及び３位に２個の不斉炭素原子を
有するため、（＋）−シス、（−）−シス、（＋）−ト
ランス及び（−）−トランス異性体の４種の異性体が存
在するが、本発明は、これら異性体及びこれらの混合物
をも包含するものである。

【０００９】本発明の目的物〔Ｉ〕は、そのままでもそ
の薬理的に許容し得る塩の形でも、医薬用途に用いるこ
とができる。薬理的に許容し得る塩としては例えば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩の如き無機酸付加塩、フマ
ル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩の如き有機酸付加塩
等をあげることができる。本発明の目的物〔Ｉ〕又はそ
の薬理的に許容し得る塩は、経口的にも非経口的にも投
与することができ、また常法により、例えば、錠剤、顆
粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤等のような適宜の医薬
製剤として用いることができる。本発明の目的物〔Ｉ〕
又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、
患者の年令・体重・状態あるいは疾患の程度等により異
なるが、通常１日当たり約０．０５〜５０mg／kg、とり
わけ、０．５〜２０mg／kg程度とするのが好ましい。

【００１０】本発明の目的物〔Ｉ〕は、下記〔Ａ法〕〜
〔Ｃ法〕に従って製造することができる。

【００１１】〔Ａ法〕本発明の目的物〔Ｉ〕は、一般式
〔ＩＩ〕

【００１２】

【化４】

【００１３】（但し、Ｒ⁵¹ は水酸基の保護基を表し、Ｒ
¹及びＲ²は前記と同一意味を有する。）で示される原料
化合物と、一般式〔ＩＩＩ〕

【００１４】

【化５】

【００１５】（但し、Ｘは反応性残基を表し、他の記号
は前記と同一意味を有する。）で示されるアミン化合物
又はその塩とを反応させて一般式〔Ｉ−ａ〕

【００１６】

【化６】

【００１７】（但し、式中記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得、所望により該化合物〔Ｉ
−ａ〕から水酸基の保護基を除去することにより製造す
ることができる。

【００１８】〔Ｂ法〕また、本発明の目的物〔Ｉ〕のう
ちＲ² が低級アルカノイル基である化合物は、一般式
〔Ｉ−ｂ〕

【００１９】

【化７】

【００２０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と一般式〔ＩＶ〕

【００２１】

【化８】

【００２２】（但し、Ｒ²¹は低級アルカノイル基を表
す。）で示される化合物の反応性誘導体とを反応させて
一般式〔Ｉ−ｃ〕

【００２３】

【化９】

【００２４】（但し、式中記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得、所望により該化合物〔Ｉ
−ｃ〕から水酸基の保護基を除去することにより製造す
ることができる。

【００２５】〔Ｃ法〕さらに、本発明の目的物〔Ｉ〕の
うちＲ⁴ が水素原子である化合物は、一般式は、一般式
〔Ｉ−ｄ〕

【００２６】

【化１０】

【００２７】（但し、Ｒ⁴¹は低級アルキル基を表し、他
の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物
と一般式〔Ｖ〕

【００２８】

【化１１】

【００２９】（但し、Ｙはハロゲン原子を、Ｒ⁶ はハロ
ゲン原子又はハロゲン原子で置換されていてもよい低級
アルコキシ基を表す。）で示される化合物を反応させて
一般式〔ＶＩ〕

【００３０】

【化１２】

【００３１】（但し、式中記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得、次いで化合物〔ＶＩ〕か
ら基：−ＣＯＲ⁶ を除去して、一般式〔Ｉ−ｅ〕

【００３２】

【化１３】

【００３３】で示される化合物を得、所望により該化合
物から水酸基の保護基及び／又は低級アルカノイル基を
除去することにより製造することができる。これら〔Ａ
法〕〜〔Ｃ法〕において、水酸基の保護基としては、例
えばトリチル基等をあげることができる。また、反応性
残基Ｘとしては、例えばハロゲン原子をあげることがで
きる。

【００３４】上記〔Ａ法〕における化合物〔ＩＩ〕とア
ミン化合物〔ＩＩＩ〕又はその塩との反応は、塩基の存
在または非存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施する
ことができる。塩基としては、例えば、炭酸アルカリ金
属、水酸化アルカリ金属、水素化アルカリ金属、アルカ
リ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、トリ低級ア
ルキルアミン、Ｎ−低級アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−
ジ（低級アルキル）アニリン、ピリジン等、慣用の無機
又は有機塩基を適宜使用することができる。アミン化合
物〔ＩＩＩ〕の塩としては慣用の鉱酸塩、有機酸塩のい
ずれをも反応に供することができる。本反応は冷却〜加
熱下で実施することができ、とりわけ０〜１００℃で実
施するのが好ましい。

【００３５】〔Ｂ法〕における化合物〔Ｉ−ｂ〕とカル
ボン酸化合物〔ＩＶ〕の反応性誘導体との反応は脱酸剤
の存在下又は非存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施
することができる。カルボン酸化合物〔ＩＶ〕の反応性
誘導体としては、酸無水物、酸ハライド等をあげること
ができる。脱酸剤としては、ピリジン、トリエチルアミ
ンの如き有機アミンをあげることができる。当該反応に
おいて、カルボン酸化合物〔ＩＶ〕の反応性誘導体とし
て無水酢酸を使用するときは、無水酢酸が溶媒の役目を
兼ねるため、特に他の溶媒を用いる必要はない。本反応
は室温〜加熱下で実施することができ、とりわけ、カル
ボン酸化合物〔ＩＶ〕の反応性誘導体として酸無水物を
使用する場合には２０〜１３０℃で、酸ハライドを用い
る場合には２０〜６０℃で好適に実施することができ
る。

【００３６】〔Ｃ法〕における化合物〔Ｉ−ｄ〕と化合
物〔Ｖ〕との反応は、塩基の存在下又は非存在下、適当
な溶媒中で実施することができる。化合物〔Ｖ〕におけ
る基：Ｒ⁶ としては、ハロゲン原子（例えば、塩素原
子）又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよ
い低級アルコキシ基（例えば、トリクロロメトキシ基）
をあげることができる。本反応は冷却〜加熱下で実施す
ることができ、とりわけ室温にて実施するのが好まし
い。

【００３７】上記反応で得られる化合物〔ＶＩ〕からの
基：−ＣＯＲ⁶ の除去は、化合物〔ＶＩ〕を適当な溶媒
中で加温ないし加熱することにより実施することができ
る。

【００３８】上記〔Ａ法〕−〔Ｃ法〕によって得られる
目的物のうち、Ｒ⁵ が水酸基の保護基Ｒ ⁵¹ である化合物
は、所望によって当該保護基を除去することもできる。
除去反応は、当該保護基の性質に応じ、常法に従って実
施することができる。

【００３９】例えば、当該保護基がトリチル基である場
合には、トリフルオロ酢酸の存在下で、室温〜加熱下、
例えば０〜１００℃で実施することができる。一方、低
級アルカノイル基Ｒ²¹の除去は、適当な溶媒中、酸処理
することにより実施することができる。酸としては、例
えば、塩酸等を用いることができる。

【００４０】本反応は冷却〜加熱下、とりわけ４０〜１
００℃で実施するのが好ましい。また、この酸処理によ
り、化合物〔ＶＩ〕における基−ＣＯＲ⁶も除去される
とともに、水酸基の保護基Ｒ ⁵¹ が、トリチル基である場
合には、当該保護基も同時に除去される。なお、上記各
反応において使用する溶媒としては、各反応に不活性な
ものであればいずれも使用することができる。

【００４１】上記反応により得られた目的物〔Ｉ〕は、
更に所望によりその薬理的に許容し得る塩とすることも
できる。

【００４２】また、上記反応はいずれもラセミ化を伴わ
ずに進行するため、例えば、原料化合物〔ＩＩ〕として
光学活性体を用いれば、目的物〔Ｉ〕を光学活性体とし
て得ることができる。

【００４３】なお、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は新規
化合物であり、例えば、一般式

【００４４】

【化１４】

【００４５】（但し、式中記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物〔ＶＩＩ〕と一般式

【００４６】

【化１５】

【００４７】（但し、Ｒ⁷ は低級アルキル基を表し、他
の記号は前記と同一意味を有する。）で示されるフェニ
ルグリシッド酸化合物〔ＶＩＩＩ〕とを反応させて一般
式

【００４８】

【化１６】

【００４９】（但し、式中記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物〔ＩＸ〕とした後、生成物を適
当な溶媒中、常法により分子内閉環させ、要すればベン
ゾチアゼピン環３位の水酸基を更に低級アルカノイル化
して製造することができる。

【００５０】さらに、化合物〔ＩＩ〕の光学活性体は、
例えば、公知方法に準じて、化合物〔ＶＩＩ〕と光学活
性なフェニルグリシッド酸化合物〔ＶＩＩＩ〕を用いて
製造するか、或いは、ラセミ体の化合物〔ＩＩ〕を光学
分割して得ることができる。

【００５１】本明細書中において、低級アルキル基とし
ては炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキル
基を表し、低級アルカノイル基としては炭素数２〜７、
好ましくは炭素数２〜５のアルカノイル基を表す。

【００５２】

【作用】

〔実験例〕 実験例１ （ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるヒト血小板凝集抑制作用）
ヒトより採取した血液９容を３．８％（Ｗ／Ｖ）クエン
酸三ナトリウム水溶液１容と混和し、該混合物を遠心分
離して多血小板血漿（ＰＲＰ）を調製した。残存血液を
更に遠心分離して乏血小板血漿（ＰＰＰ）を調製した。
ＰＲＰをＰＰＰで希釈して、血小板数を４ｘ１０⁵ ／ｍ
ｍ³ に調整し、希釈ＰＲＰとした。希釈ＰＲＰ２００μ
ｌと検体溶液２５μｌとの混液を３７℃で２分間攪拌
後、コラーゲン溶液〔ホルム（ホルモン−ケミ社登録商
標）〕２５μｌを加えて血小板凝集を起こさせた。血小
板凝集能はボーンの方法〔ネイチャー（NATURE）、第１
９４巻、第９２７頁（１９６２年）〕により測定し、検
体の血小板凝集抑制作用を求めた。検体化合物の血小板
抑制作用はＩＣ₅₀（コラーゲンで誘起される血小板凝集
を５０％抑制するのに要する濃度：μｇ／ｍｌ）で表し
た。結果は下記第１表に示す通りである。

【００５３】

【表１】

【００５４】実施例１ （±）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−ヒド
ロキシ−８−トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２０．
６２ｇ、２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド・塩酸
塩６．０５ｇ、炭酸カリウム１３．３５ｇ及びアセトン
４８０ｍｌの混合物を、激しくかくはんしながら一晩還
流する。冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。
残査を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒より再結晶
して、（±）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕
−８−トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２２．９６ｇ
を結晶として得る。 収率９８．６％ Ｍ．ｐ．１６７−１６８．５℃ ＩＲ^Nujol ν_max (cm ^-1) ：１６６０，３２００（ｂｒ
ｏａｄ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２９（Ｍ⁺ ），２５６，１７８。

【００５５】実施例２ （±）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−ヒド
ロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン３．５０ｇをトリフ
ルオロ酢酸３５ｍｌに溶解し、室温で２時間かくはん
後、減圧濃縮する。残査に炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液１００ｍｌ及び酢酸エチル１００ｍｌを加え、室温で
３０分かくはんする。反応混合物を酢酸エチル抽出し、
抽出液を減圧濃縮して（±）−シス−５−〔２−（ジメ
チルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−８−ヒドロキシメチル−２−（４−メチルフェニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを
粗生成物として得る。

【００５６】本品をフマル酸で処理し、含水イソプロピ
ルアルコールより再結晶して（±）−シス−２−（４−
メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメ
チルアミノ）エチル〕−８−ヒドロキシメチル−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン・フマル酸塩１．７８ｇを得る。 収率 ５７％ Ｍ．ｐ．１４７−１５０℃（分解） ＩＲ^Nujol ν_max (cm ^-1) ：３３００，１６６０，１５
８０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ⁺ ），２５３，２０８。

【００５７】実施例３ （±）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−ヒド
ロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２０．０ｇ、無水酢
酸７０ｍｌ及びピリジン２００ｍｌの混合物を室温で一
晩かくはんする。反応混合物を氷水中に注加し、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮して
（±）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２１．４ｇを油状物
として得る。 収率１００％ ＩＲ^Nujol ν_max (cm ^-1) ：１７５０，１６８０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７１（Ｍ⁺ ），２４３。

【００５８】実施例４ （±）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン４．０ｇをトリフル
オロ酢酸４８ｍｌに溶解し、室温で３時間かくはん後、
減圧濃縮する。残査に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１
００ｍｌ及び酢酸エチル１００ｍｌを加え、室温で３０
分かくはんする。反応混合物を酢酸エチル抽出し、抽出
液を減圧濃縮して（±）−シス−５−〔２−（ジメチル
アミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−３−アセトキシ
−８−ヒドロキシメチル−２−（４−メチルフェニル）
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを粗生
成物として得る。

【００５９】本品をフマル酸で処理し、メタノールより
再結晶して（±）−シス−２−（４−メチルフェニル）
−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−８−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・フマル酸塩
２．３６ｇを得る。 収率７２．７％ Ｍ．ｐ．１９３−１９６℃（分解） ＩＲ^Nujol ν_max (cm ^-1) ：３３００，１７４０，１７
２０，１６９０，１６５０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ⁺ ），２０８，１４５。

【００６０】実施例５ (1) （±）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−
アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
８−トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１７．０ｇのト
ルエン１５０ｍｌ溶液に、氷冷下、トリエチルアミン３
０．６ｇ、次いでクロロギ酸トリクロロメチル１５．０
ｇのトルエン５０ｍｌ溶液をゆっくり加え、室温にて６
時間かくはんする。更にトリエチルアミン１５．３ｇと
クロロギ酸トリクロロメチル８．５ｇを加えて一晩かく
はんし、この操作を３回繰り返す。反応混合物を減圧濃
縮し、残査に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を洗浄・乾燥後、濃縮し、残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝１：２）にて精製して（±）−シス−２
−（４−メチルフェニル）−３−アセトキシ−５−〔２
−（Ｎ−クロロホルミル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕
−８−トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１３．４ｇを
油状物として得る。 収率７３．７％ ＩＲ^neatν_max (cm ^-1) ：１７４０，１６８０ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 719（Ｍ⁺ ), 657, 527, 479, 244, 1
71, 120 。

【００６１】(2) 本品６．０ｇをアセトニトリル１２０
ｍｌに溶解し、水１２０ｍｌを加え、８０〜９０℃で３
０分間加熱する。反応混合物を減圧濃縮し、残査に炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液及び酢酸エチルを加え、酢酸
エチル抽出する。抽出液を洗浄・乾燥後、溶媒を留去し
て（±）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−ア
セトキシ−５−〔２−（メチルアミノ）エチル〕−８−
トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを粗生成物として得
る。

【００６２】得られた粗生成物をトリフルオロ酢酸５０
ｍｌに溶解し、室温で２時間かくはん後、反応混合物を
減圧濃縮する。残査を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液を加え、室温にて３０分間かくはん
する。反応混合物を酢酸エチル抽出し、抽出液を洗浄・
乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝１
０：１）にて精製して（±）−シス−２−（４−メチル
フェニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（メチルアミ
ノ）エチル〕−８−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを油
状物として得る。

【００６３】本品をフマル酸で処理し、メタノールとイ
ソプロピルアルコールの混合溶媒より再結晶して（±）
−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−アセトキシ
−５−〔２−（メチルアミノ）エチル〕−８−ヒドロキ
シメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン・フマル酸塩２．２４ｇを粉末と
して得る。 収率５３．８％ ＩＲ^Nujol ν_max (cm ^-1) ：３３２０，３２４０，１７
４０，１６７５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４，２９７，１６６，１４５，１
３４。

【００６４】実施例６ 実施例５−(1) で得られた（±）−シス−２−（４−メ
チルフェニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−ク
ロロホルミル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−トリ
チルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン６．６ｇをアセトニトリ
ル１３５ｍｌに溶解し、１０％塩酸９ｍｌ及び水１３５
ｍｌを加え、９０−１００℃で一晩かくはんする。反応
混合物を濃縮し、残査に炭酸水素ナトリウムを加えて中
和し、酢酸エチル抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒
を留去して（±）−シス−２−（４−メチルフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−〔２−（メチルアミノ）エチ
ル〕−８−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを粗生成物と
して得る。

【００６５】本品をフマル酸で処理し、メタノールより
再結晶して（±）−シス−２−（４−メチルフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−〔２−（メチルアミノ）エチ
ル〕−８−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・フマル酸塩
３．０７ｇを得る。 収率６８．５％ Ｍ．ｐ．１６１−１６３．５℃ ＭＳ（ｍ／ｚ):３７２，３５４，２９８，２８６，２２
１，１６６，１０５。

【００６６】実施例７ （−）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−ヒド
ロキシ−８−トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを実施
例１と同様に処理し、生成物を酢酸エチルとｎ−ヘキサ
ンの混液より再結晶して（−）−シス−２−（４−メチ
ルフェニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチル
アミノ）エチル〕−８−トリチルオキシメチル−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オンを得る。 Ｍ．ｐ．１１０−１１４℃ 〔α〕_D ²⁰−８３．７°（ｃ＝０．２５１，メタノー
ル） ＩＲ^Nujol ν_max (cm ^-1) ：３２００，１６６０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：629(MH⁺ ), 450, 309, 243, 206, 15
5, 137, 119, 103 。

【００６７】実施例８ （＋）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−ヒド
ロキシ−８−トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを実施
例１と同様に処理し、生成物を酢酸エチルとｎ−ヘキサ
ンの混液より再結晶して（＋）−シス−２−（４−メチ
ルフェニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチル
アミノ）エチル〕−８−トリチルオキシメチル−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オンを得る。本品の融点、赤外吸収スペクトル及びマス
スペクトルは実施例７の目的物のそれと一致した。 〔α〕_D ²⁰＋８３．３°（ｃ＝０．２６９，メタノー
ル）。

【００６８】実施例９ （−）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−ヒド
ロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを実施例３と同様に
処理して（−）−シス−２−（４−メチルフェニル）−
３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−８−トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを油状物
として得る。 ＩＲ^liquidν_max (cm ^-1) ：１７４５，１６８０ ＭＳ（ｍ／ｚ): 671(MH ⁺ ),628,495,450,427,243,206,
165,145,119,103 。

【００６９】実施例１０ （＋）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−ヒド
ロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを実施例３と同様に
処理して（＋）−シス−２−（４−メチルフェニル）−
３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−８−トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを油状物
として得る。本品の赤外吸収スペクトル及びマススペク
トルは実施例９の目的物のそれと一致した。

【００７０】実施例１１ （−）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを実施例５−(1) と
同様に処理して（−）−シス−２−（４−メチルフェニ
ル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−クロロホルミ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−トリチルオキシ
メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オンを得る。 ＩＲ^Nujol ν_max (cm ^-1) ：１７４０，１６８０ ＭＳ（ｍ／ｚ):719(MH⁺ ),630,527,479,244,203,165,13
7,119,105 。

【００７１】実施例１２ （＋）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを実施例５−(1) と
同様に処理して（＋）−シス−２−（４−メチルフェニ
ル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−クロロホルミ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−トリチルオキシ
メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オンを得る。本品の赤外吸収スペクトル
及びマススペクトルは実施例１１の目的物のそれと一致
した。

【００７２】実施例１３ 実施例１１で得られた（−）−シス−２−（４−メチル
フェニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−クロロ
ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−トリチル
オキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オンを実施例６と同様に処理し、
生成物をフマル酸で処理後、イソプロピルアルコールよ
り再結晶して（−）−シス−２−（４−メチルフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（メチルアミノ）エ
チル〕−８−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・フマル
酸塩を得る。 Ｍ．ｐ．１８０−１８２℃（分解） 〔α〕_D ²⁰−１００．８°（ｃ＝０．２５０，ジメチル
ホルムアミド） ＩＲ^Nujol ν_max (cm ^-1) ：３４４０，１６６０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２，３４３，３１６，２８６。

【００７３】実施例１４ 実施例１２で得られた（＋）−シス−２−（４−メチル
フェニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−クロロ
ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−トリチル
オキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オンを実施例６と同様に処理し、
生成物をフマル酸で処理後、イソプロピルアルコールよ
り再結晶して（＋）−シス−２−（４−メチルフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（メチルアミノ）エ
チル〕−８−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・フマル
酸塩を得る。 Ｍ．ｐ．１８２−１８４℃（分解） 〔α〕_D ²⁰＋９８．０°（ｃ＝０．１９６，ジメチルホ
ルムアミド） 本品の赤外吸収スペクトル及びマススペクトルは実施例
１３の目的物のそれと一致した。

【００７４】実施例１５ （−）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを実施例４と同様に
処理し、得られる油状物を修酸塩とし、エタノールとジ
エチルエーテルの混合液より再結晶して（−）−シス−
２−（４−メチルフェニル）−３−アセトキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−ヒドロキシメ
チル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン・修酸塩を得る。 Ｍ．ｐ．１６８−１６９℃ 〔α〕_D ²⁰−８３．１°（ｃ＝０．２０１，メタノー
ル） ＩＲ^Nujol ν_max (cm ^-1) ：３５００，１７４０，１７
２０，１６８０，１６６０。

【００７５】実施例１６ （＋）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを実施例４と同様に
処理し、得られる油状物を修酸塩とし、エタノールとジ
エチルエーテルの混合液より再結晶して（＋）−シス−
２−（４−メチルフェニル）−３−アセトキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−ヒドロキシメ
チル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン・修酸塩を得る。 Ｍ．ｐ．１６７．９−１６８．９℃ 〔α〕_D ²⁰＋８７．８°（ｃ＝０．２２２，メタノー
ル） ＩＲ^Nujol ν_max (cm ^-1) ：３５００，１７４０，１７
２０，１６８０，１６６０。

【００７６】実施例１７ （−）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−ヒド
ロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを実施例２と同様に
処理し、得られる油状物を修酸塩とし、エタノールとジ
エチルエーテルの混合液より再結晶して（−）−シス−
２−（４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−ヒドロキシメ
チル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン・修酸塩を得る。 Ｍ．ｐ．１６３．６−１６５．４℃ 〔α〕_D ²⁰−９７．５°（ｃ＝０．２０３，メタノー
ル） ＩＲ^Nujol ν_max (cm ^-1) ：３５２０，３４８０，１７
１０，１６７５，１６６０。

【００７７】実施例１８ （＋）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−ヒド
ロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−
トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを実施例２と同様に
処理し、得られる油状物を修酸塩とし、エタノールとジ
エチルエーテルの混合液より再結晶して（＋）−シス−
２−（４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−ヒドロキシメ
チル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン・修酸塩を得る。 Ｍ．ｐ．１６３．６−１６５．４℃ 〔α〕_D ²⁰＋９９．２°（ｃ＝０．２５１，メタノー
ル） ＩＲ^Nujol ν_max (cm ^-1) ：３５２０，３４８０，１７
１０，１６７５，１６６０。

【００７８】実施例１９ 実施例１１で得た（−）−シス−２−（４−メチルフェ
ニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−クロロホル
ミル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−トリチルオキ
シメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オンを実施例５−（２）と同様に処理
し、得られる油状物を修酸塩とし、エタノールとジエチ
ルエーテルの混合液より再結晶して（−）−シス−２−
（４−メチルフェニル）−３−アセトキシ−５−〔２−
（メチルアミノ）エチル〕−８−ヒドロキシメチル−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン・修酸塩を得る。 Ｍ．ｐ．１０７−１０８℃（分解） 〔α〕_D ²⁰−７３．５°（ｃ＝０．４６５，メタノー
ル） ＩＲ^Nujol ν_max (cm ^-1) ：３４２０，１７５０，１６
８０，１６７０。

【００７９】実施例２０ 実施例１２で得た（＋）−シス−２−（４−メチルフェ
ニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−クロロホル
ミル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−トリチルオキ
シメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オンを実施例５−（２）と同様に処理
し、得られる油状物を修酸塩とし、エタノールとジエチ
ルエーテルの混合液より再結晶して（＋）−シス−２−
（４−メチルフェニル）−３−アセトキシ−５−〔２−
（メチルアミノ）エチル〕−８−ヒドロキシメチル−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン・修酸塩を得る。 Ｍ．ｐ．１１４．５−１１６．８℃（分解） 〔α〕_D ²⁰＋７４．１°（ｃ＝０．５５４，メタノー
ル） ＩＲ^Nujol ν_max (cm ^-1) ：３４２０，１７１０，１６
７５，１６６０。

【００８０】参考例１ (1) 水素化アルミニウムリチウム５．６４ｇをテトラヒ
ドロフラン１００ｍｌに懸濁し、そこへ０〜５℃で２，
３−ジヒドロ−２−オキソベンゾチアゾール−６−カル
ボン酸メチル２３．９ｇのテトラヒドロフラン５００ｍ
ｌ溶液を約１時間かけて滴下する。同温で２時間かくは
ん後、水１５ｍｌとテトラヒドロフラン８０ｍｌの混液
を氷冷下で加え、次いで水１００ｍｌを加えて複合体を
分解する。

【００８１】さらに１０％塩酸水溶液を加えて無機物を
溶解後、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混液で抽出
する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をメ
タノールとイソプロピルエーテルの混合溶媒より再結晶
して６−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾチ
アゾール−２−オン２０．０ｇを得る。 Ｍ.p. １６８−１６９℃。

【００８２】(2) 上記(1) で得られた化合物２０．０ｇ
をピリジン３６０ｍｌに溶解し、トリフェニルメチルク
ロリド４０．０ｇを加え、室温で２４時間かくはんす
る。ピリジンを減圧で留去し、残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム）にて精製
し、さらに酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液より再結晶
して６−トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロベン
ゾチアゾール−２−オン４３．０９ｇを得る。

【００８３】(3) 上記(2) で得られた化合物８０ｇ、水
酸化ナトリウム１５１ｇ、水１６０ｍｌ、エチレングリ
コール１６０ｍｌの混合物をアルゴン雰囲気下６時間加
熱還流する。冷後、水１５００ｍｌで希釈し、トルエン
１０００ｍｌを加え、氷冷下、１０％塩酸でｐＨを４．
２とする。これをトルエンで抽出し、抽出液を洗浄、乾
燥後、減圧濃縮して２−アミノ−５−（トリチルオキシ
メチル）チオフェノールを油状物として得る。

【００８４】(4) 上記(3) で得られた化合物をキシレン
８００ｍｌに溶解し、３−（４−メチルフェニル）グリ
シッド酸メチル３６．５ｇを加え、１２０−１２５℃で
４時間加熱かくはん後、溶媒を留去する。残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン）で精製し、３−〔２−アミノ−５−トリ
チルオキシメチルフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−
３−（４−メチルフェニル）プロピオン酸メチル５５．
８ｇを得る。 ＩＲ^Nujol ν_max (cm ^-1) ：３４６０，３３６０，１７
４０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９（Ｍ⁺ ），５００，３３０，２
４４，１０５。

【００８５】(5) ６０％水素化ナトリウム（鉱油分散
物）７．８５ｇとジメチルスルホキシド３００ｍｌより
作成したメチルスルホニルカルバニオンの溶液に、１５
−１８℃で、上記(4) で得られた化合物５５．８ｇのジ
メチルスルホキシド４００ｍｌ溶液を約１時間かけて滴
下後、室温で３０分間かくはんする。反応混合物を氷水
に注加し、酢酸エチル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥
後、減圧濃縮し、残査をメタノールより再結晶して
（±）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−ヒド
ロキシ−８−トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン３４．
８ｇを得る。 Ｍ．ｐ．２２２．５−２２５．５℃ ＩＲ^Nujol ν_max (cm ^-1) ：３３２０，３１８０，１６
８５，１６４０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８（ＭＨ⁺ ），２４３，１７１。

【００８６】参考例２ (1) （±）−シス−２−（４−メチルフェニル）−３−
ヒドロキシ−８−トリチルオキシメチル−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
６．７１４ｇをピリジン６０ｍｌに溶解し、Ｎ−ナフタ
レンスルホニル−（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル
クロリド５．１３ｇを氷冷下で加え、室温で一晩かくは
んする。反応混合物を氷水中に注加し、酢酸エチル抽出
する。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧濃縮してシス−２，
３−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−３−（Ｎ
−ナフタレンスルホニル−（Ｓ）−ピロリジン−２−カ
ルボニル）オキシ−８−トリチルオキシメチル−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンのジアステレオ
マー混合物を油状物として得る。

【００８７】(2) 本品をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：６）
に付し、先に溶出する画分から、次の物性値を有するシ
ス−２−（４−メチルフェニル）−３−（Ｎ−ナフタレ
ンスルホニル−（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル）
オキシ−８−トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの一方
の異性体（以下、ジアステレオマーＡと称する）５．３
９ｇを得る。 ジアステレオマーＡ： ＩＲ^liquidν_max (cm ^-1) ：３２００，１７６０，１７
３０，１６９０。

【００８８】また、後から溶出する画分から、シス−２
−（４−メチルフェニル）−３−（Ｎ−ナフタレンスル
ホニル−（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル）オキシ
−８−トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンのもう一方の
異性体（以下、ジアステレオマーＢと称する）５．５４
ｇを得る。 ジアステレオマーＢ： ＩＲ^liquidν_max (cm ^-1) ：３２００，１７６０，１７
３０，１６９０。

【００８９】(3) 上記ジアステレオマーＡ５．３９ｇを
メタノール５０ｍｌ及びテトラヒドロフラン５０ｍｌの
混合溶媒に溶解し、次いで炭酸カリウム１０ｇの水（５
０ｍｌ）溶液を加え、一晩かくはんする。反応混合物を
水で希釈し、酢酸エチル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥
後、溶媒を留去し、エタノールより再結晶して（＋）−
シス−２−（４−メチルフェニル）−３−ヒドロキシ−
８−トリチルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．６７３ｇを
得る。 〔α〕_D ²⁰＋８０．５°（ｃ＝０．２６６，メタノー
ル） ＩＲ^Nujol ν_max (cm ^-1) ：３３８０，３３６０，１６
９０，１６４０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：558(MH⁺ ), 540, 309, 243, 155, 13
7, 119, 103。

【００９０】また、ジアステレオマーＢ５．４０ｇを同
様に処理して、（−）−シス−２−（４−メチルフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−８−トリチルオキシメチル−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン２．６９ｇを得る。

【００９１】〔α〕_D ²⁰−８０．５°（ｃ＝０．２９
８，ジメチルホルムアミド） 本（−）−異性体の赤外吸収スペクトル及びマススペク
トルは、前記（＋）−異性体のそれと一致した。

【００９２】

【発明の効果】本発明の目的化合物は、優れた血小板凝
集抑制作用を有するため、例えば脳梗塞、脳血栓症、一
過性脳虚血、心筋梗塞、冠状動脈血栓症、肺動脈梗塞、
末梢動脈閉塞症、血栓脈管炎などの各種血栓症、塞栓症
等の疾患に対する治療、緩和及び予防に用いることがで
きる。加えて、本発明の目的化合物は低毒性であるとい
う特長も有する。

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、Ｒ¹は低級アルキル基、Ｒ²は水素原子又は低級
   アルカノイル基、Ｒ³は低級アルキル基、Ｒ⁴は水素原子
   又は低級アルキル基、Ｒ⁵ は水素原子又は水酸基の保護
   基を表す。）で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導
   体又はその薬理的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² が水素原子又はア
   セチル基、Ｒ³ がメチル基、Ｒ⁴ が水素原子又はメチル
   基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ⁵ が水素原子又はトリチル基である請
   求項１又は２記載の化合物。
4. 【請求項４】 一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （但し、Ｒ¹は低級アルキル基、Ｒ⁵¹ は水酸基の保護基
   を表す。）で示される化合物又はその塩。