KR910005414B1 - 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 - Google Patents

1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR910005414B1
KR910005414B1 KR1019850002384A KR850002384A KR910005414B1 KR 910005414 B1 KR910005414 B1 KR 910005414B1 KR 1019850002384 A KR1019850002384 A KR 1019850002384A KR 850002384 A KR850002384 A KR 850002384A KR 910005414 B1 KR910005414 B1 KR 910005414B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
methoxyphenyl
chloro
cis
hydrogen
Prior art date
Application number
KR1019850002384A
Other languages
English (en)
Other versions
KR850007248A (ko
Inventor
미기오 다게다
도꾸로 오-이시
히로미찌 나가지마
다꾸 나가오
Original Assignee
다나베 세이야꾸 가부시끼가이샤
마쭈바라 이찌로
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다나베 세이야꾸 가부시끼가이샤, 마쭈바라 이찌로 filed Critical 다나베 세이야꾸 가부시끼가이샤
Publication of KR850007248A publication Critical patent/KR850007248A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR910005414B1 publication Critical patent/KR910005414B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
1,5－벤조티아제핀 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 일반식(I)의 신규한 1,5－벤조티아제핀 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소 또는 저급 알킬이고, R2는 수소, 저급 알카노일 또는 벤질이며, R3는 수소 또는 저급 알킬이고, R4및 R5중의 하나는 수소이고 다른 하나는 염소이다.
미합중국 특허 제3,562,257호에는 2－(4－메톡시페닐)－3－하이드록시(또는 아세톡시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온과 같은 7－클로로－1,5－벤조티아제핀 유도체를 포함하여 여러가지 벤조티아제핀 유도체가 밝혀져 있다. 상기의 미합중국 특허에는 또한 이들 벤조티아제핀 유도체가 항우울효과, 신경안정효과 및/또는 관상의 혈관확장 효과를 지니고 있음이 밝혀져 있다.
또한, 혈액 구성인자, 특히 혈소판 및 혈액 응고 인자와 혈관 벽과의 상호 작용이 혈전 형성의 원인임은 공지의 사실이다. 예를 들어, 손상된 혈관에서, 순환중인 혈액 혈소판이 콜라겐과 같은 노출된 내피하층 조직과 접촉하게 되면 혈소판 응집－활성 물질을 방출하고, 이 물질은 순환중인 혈소판을 서로 부착시킨다. 이어서 상처 부위에 형성된 혈소판 응집물은 피브린에 의해 안정화되어, 혈전을 만들게 된다. 따라서 상기 언급된 과정들을 억제하는 혈소판 응집－억제제의 개발은 혈전증 치료를 위해 대단히 중요하다.
여러가지 다양한 연구의 결과로, 본 특허의 발명가들은 본 발명의 화합물(I) 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염이 강력한 혈소판 응집－억제 활성을 가지며 혈전증 치료제로서 유용함을 발견하였다. 본 발명의 일반식(I) 화합물은, 특히 경구로 투여할 경우에도, 강력하고 장시간 지속적인 혈소판 응집－억제활성을 나타내는 특징을 지녔다.
본 발명 화합물의 대표적인 예에는 R1이 수소, 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이고; R2가 수소 또는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 발레릴과 같은 탄소수 2 내지 5의 저급 알카노일, 또는 벤질이며; R3는 수소 또는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 탄소수 1 내지 4의 저급알킬이고; R4및 R5중의 하나는 수소이고 다른 하나는 염소인 일반식(I)의 화합물이 포함된다. 본 발명의 화합물중에서, 바람직한 아그룹(subgenus)은 R1이 저급알킬이고, R2가 수소 또는 저급 알카노일이며, R3가 저급 알킬이고, R4및 R5중의 하나는 수소이고 다른 하나는 염소인 일반식(I)의 화합물이다. 더욱 바람직한 아그룹은 R1이 메틸이고 R2가 수소, 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴이며 R3이 메틸, 에틸 또는 프로필이고 R4및 R5중의 하나는 수소이며 다른 하나는 염소인 일반식(I)의 화합물이다. 또한 바람직한 아그룹은 R1이 메틸이고 R2가 수소 또는 아세틸이며 R3이 메틸이고 R4및 R5중의 하나는 수소이며 다른 하나는 염소인 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명의 화합물(I)의 두개의 비대칭 탄소원자를 지니고 있으므로 두개의 부분입체이성체 또는 4개의 광학이성체의 형태로 존재할 수 있지만, 이들 이성체 모두 또는 그의 혼합물은 본 발명의 범위내에 있다. 그러나, 화합물(I)중에서, 그의 시스 이성체가 의약품으로서 더 바람직하다.
본 발명에 따라, 다음 반응 도식에 나타낸 방법의 하나에 의해서 화합물(I)을 제조할 수 있다.
방법(A)
Figure kpo00002
상기식에서, Q는 수소 또는 보호그룹이고, X1은 할로겐이며, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
방법(B)
Figure kpo00003
상기식에서, R6및 R7은 저급 알킬이고, R3, R4, R5및 Q는 상기에서 정의한 바와 같다.
방법(C)
Figure kpo00004
상기식에서, R1, R3, R4, R5, R7및 Q는 상기에서 정의한 바와 같다.
방법(D)
Figure kpo00005
상기식에서, R3, R4, R5및 R6는 상기에서 정의한 바와 같다.
방법(E)
Figure kpo00006
상기식에서, X2는 수소이고, R3, R4, R5, R6및 Q는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 언급된 반응에 있어서, 아미노 그룹을 보호하기 위해 통상적으로 이용된 여러 종류의 보호 그룹이 보호 그룹 Q로서 사용될 수 있다. 그와 같은 보호그룹의 예에는 벤질옥시카보닐 또는 p－메톡시－벤질옥시카보닐과 같은 비치환되거나 치환된 벤질옥시카보닐; 3급－부톡시카보닐, β,β,β－트리클로로에톡시카보닐 또는 요오도에톡시카보닐과 같은 비치환되거나 치환된 저급 알콕시카보닐; 및 벤질, p－메톡시벤질 또는 3,4－디메톡시 벤질과 같은 비치환되거나 치환된 페닐－저급 알킬이 포함된다. 출발 화합물(II), (V), (VIII) 및 (I－C)는 유리형 또는 그의 염의 형태로 사용할 수 있다. 화합물(II)의 염의 예에는 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염이 포함된다. 또한, 화합물(V), (VIII) 및 (I－C)의 염의 예에는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 또는 하이드로요오다이드와 같은 무기산 부가염, 및 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트 또는 메탄설포네이트와 같은 유기산 부가염이 포함된다.
방법(A)에 따라, 화합물(II) 또는 그의 염을 화합물(III) 또는 그의 염과 축합시켜 화합물(IV)를 생성시키고, Q가 보호 그룹인 경우, 화합물(IV)로부터 보호그룹을 제거함으로써 화합물(I)을 제조할 수 있다.
화합물(II) 또는 그의 염과 화합물(III) 또는 그의 염의 축합은 용매중에서 수행할 수 있다. 화합물(II)가 유리형으로 사용될 경우에는, 알칼리 제제의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 알칼리 제제에는 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물(예, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨), 알칼리 금속 탄산염(예, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨) 및 알칼리 금속 수소화물(예, 나트륨 수소화물)이 포함된다. 화합물(III)의 염의 예에는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 등과 같은 그의 산 부가염이 포함된다. 아세톤, 에틸아세테이트, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드 및 디옥산이 용매로서 적합하다. 25 내지 100℃, 특히 25 내지 80℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
방법(B)에 따라, 화합물(I－a)는 화합물(V) 또는 그의 염을 화합물(VI) 또는 그의 반응성 유도체와 축합시켜 화합물(VII)을 생성시키고, Q가 보호그룹인 경우 이 화합물(VII)로부터 상기 보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다.
출발화합물(V)은 방법(A)의 처음 단계에서 수득된 화합물(IV)(R1이 저급 알킬이고, R2은 수소이다)에 상응한다. 또한, Q가 보호그룹인 화합물(V)는 보호그룹을 화합물(I)(R1이 저급 알킬이고, R2가 수소이다)으로 도입시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, Q가 3급 부톡시 카보닐인 화합물(V)는 화합물(I)(R1이 저급 알킬이고, R2가 수소이다)을 2－3급－부톡시카보닐티오－4,6－디메틸피리미딘, 3급－부톡시카보닐 클로라이드, 3급－부톡시 카보닐 아지드 또는 3급－부톡시카보닐 하이드라지드와 용매(예, 디옥산, 테트라 하이드로푸란, 벤젠)중, 0 내지 50℃, 특히 10 내지 25℃의 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물(VI)의 반응성 유도체의 예에는 저급 알카노산 무수물(예, 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 부티르산 무수물) 및 저급 알카노일 할라이드(예, 염화아세틸, 염화 프로피오닐, 염화 부티릴)가 포함된다. 화합물(V) 또는 그의 염과 그와 같은 화합물(VI)의 반응성 유도체와의 축합은 산 수용체의 존재 또는 부재하에 용매중에서 수행할 수 있다. 산 수용체에는, 예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, N－메틸피페리딘, N－메틸－모폴린, N－메틸피롤리딘 및 N－에틸－N,N－디이소프로필아민이 포함된다. 피리딘, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤질, 톨루엔, 염화메틸렌 및 아세트산이 용매로서 적합하다. 과량의 아세트산 무수물이 화합물(VI)의 반응성 유도체로서 사용될 경우에는, 이 아세트산 무수물이 용매로서 작용하기 때문에 언제나 용매가 필요한 것은 아니다. 저급 알카노산 무수물이 화합물(VI)의 반응성 유도체로서 사용될 경우에는 20 내지 130℃에서 반응을 수행하는 것이 바람직하나; 저급 알카노일 할라이드가 반응성 유도체로서 사용될 경우에는 20 내지 60℃의 온도가 바람직하다.
반면에, 화합물(VI)가 유리산의 형으로 사용될 경우에는, 그와 화합물(V) 또는 그의 염의 축합은 용매중의 축합제의 존재하에서 수행할 수 있다. 축합제에는, 예를 들어, 디사이클로헥실카보디이미드, N,N'－카보닐디이미다졸, 1－메틸－2－할로피리디늄 요오다이드(예, 1－메틸－2－브로모 피리디늄 요오다이드), 메톡시 아세틸렌 및 (C6H5)3p－CCl4가 포함된다. 염화 메틸렌, 1,2－디클로로에탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 및 디옥산이 용매로서 적합하다. 0 내지 50℃, 특히 0 내지 25℃ 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
방법(C)에 따라, 화합물(VIII) 또는 그의 염을 탈아실화시켜 화합물(IX)를 생성시키고, Q가 보호그룹인 경우 추가로 화합물(IX)로부터 연급된 보호그룹을 제거함으로써 화합물(I－b)를 제조할 수 있다.
화합물(VIII) 또는 그의 염을 용매중의 알칼리 제제 또는 산으로 처리함으로써 탈아실화 공정을 수행할 수 있다. 알칼리 제제의 예에는 알칼리 금속 수산화물(예, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨) 및 알칼리 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨)이 포함된다. 반면에, 산에는, 예를 들어, 염산 및 브롬산이 포함된다. 알칸올(예, 메탄올, 에탄올) 및 이 알칸올과 물의 혼합물이 용매로서 적당하다. 알칼리 제제가 사용될 경우에는, 0 내지 100℃, 특히 10 내지 50℃ 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하고, 산이 사용될 경우에는, 0 내지 100℃, 특히 20 내지 60℃ 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
방법(D)에 따라, 화합물(I－c) 또는 그의 염을 탈알킬화시켜 화합물(I－d)를 제조할 수 있다. 화합물(I－c) 또는 그의 염을 용매중에서 보론 트리할라이드(예, 보론 트리브로마이드)로 처리하여 탈알킬화시킨다. 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2－디클로로에탄 및 클로로벤젠이 용매로서 적합하다. 반응은 －50 내지 25℃, 특히 －10 내지 25℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
방법(E)에 따라, 화합물(V) 또는 그의 염을 벤질 할라이드(X)와 반응시켜 화합물(XI)을 생성시키고, Q가 보호그룹인 경우 추가로 화합물(XI)으로 부터 이 보호 그룹을 제거함으로써 화합물(I－e)를 제조할 수 있다.
화합물(V) 또는 그의 염과 화합물(X)의 반응은 산수용체 존재하의 용매중에서 수행할 수 있다. 산수용체에는, 예를 들어, 알카리 금속 수소화물(예, 나트륨 하이드라이드) 및 알칼리 금속 아마이드(예, 나트륨아마이드)가 포함된다. 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 벤젠, 테트라하이드로푸란 및 디옥산이 용매로서 적합하다. 반응은 0 내지 80℃, 특히 10 내지 40℃ 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물(IV), (VII), (IX) 및 (XI)으로부터 보호그룹을 제거하는 공정은 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들어, 보호그룹이 벤질옥시카보닐 또는 p－메톡시벤질옥시카보닐과 같은 비치환되거나 치환된 벤질옥시카보닐인 경우에는, 화합물(IV),(VII),(IX) 또는 (XI)를 용매중의 산으로 처리하여 보호그룹을 제거하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 브롬화수소 또는 염화수소가 산으로 사용된다. 아세트산, 벤질, 에틸아세테이트, 염화 메틸렌, 1,2－디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔, 메탄올, 에탄올 및 클로로벤젠이 용매로 적합하다. 반응은 0 내지 40℃, 특히 0 내지 25℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 또한 화합물(IV), (VII), (IX) 또는 (XI)를 용매중의 산으로 처리함으로써 3급－부톡시카보닐 그룹을 제거할 수 있다. 산의 예에는 브롬산, 염산, 삼플루오르화아세트산 및 포름산이 포함된다. 용매로는 아세트산 및 물이 적합하다. 반응은 －10 내지 50℃, 특히 0 내지 40℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 20 내지 60℃에서 아세트산중의 아연으로 처리함으로써 β,β,β－트리클로로에톡시카보닐 그룹을 제거할 수 있다. 또한, 20 내지 60℃에서 메탄올중의 아연으로 처리함으로써 요오도에톡시카보닐 그룹을 제거할 수 있다. 보호그룹이 비치환되거나 치환된 페닐－저급 알킬 그룹(예, 벤질, p－메톡시벤질, 3,4－디메톡시벤질)인 경우에는, 이 보호그룹을 산으로 제거될 수 있는 그룹(예, 벤질옥시카보닐)으로 대체시키고, 이어서 그와 같은 대체된 보호그룹을 상기와 동일한 조건하에서 산으로 제거함으로써 기술한 보호그룹을 제거할 수 있다. 비치환되거나 치환된 페닐－저급 알킬 그룹을 벤질옥시카보닐그룹으로 대체시키는 공정은 화합물(IV), (VII), (IX) 또는 (XI)(Q가 비치환되거나 치환된 페닐저급알킬이다)을 용매중에서 벤질옥시카보닐 할라이드(예, 벤질옥시카보닐 클로라이드)와 반응시켜 수행한다. 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산 및 테트라하이드로푸란이 적합하다. 반응은 50 내지 130℃, 특히 80 내지 100℃ 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 출발화합물(II), (V), (VIII) 및 (I－c)의 각각에는 벤조티아제핀 골격의 2－ 및 3－ 위치에 있는 2개의 비대칭 탄소원자에 기인하는 4개의 광학 이성체가 포함된다. 그러나, 본 발명의 상기에 언급된 반응들의 모두는 라세미화 없이 수행할 수 있기 때문에, 광학적으로 활성인 본 발명의 화합물(I)은 화합물(II), (V), (VIII) 또는 (I－c)의 광학적 활성 이성체를 출발 화합물로 사용함으로써 쉽게 얻어질 수 있다.
또한, R2가 수소인 출발 화합물(II)은 신규이며, 예를 들어, 다음 반응 도식에 나타난 방법에 따라 제조될 수 있다 :
Figure kpo00007
상기식에서, R8은 저급 알킬이고, R1, R4및 R5는 상기와 같이 정의된다.
화합물(XII)와 화합물(XIII)의 반응(즉, 단계 1)은 20 내지 100℃에서 루이스산(예, 아세트산 아연, 요오드화 아연, 염화 아연, 염화 제2주석, 염화 제1주석, 옥틸화 주석, 스테아레이트 제1주석, 심플루오르화 붕소) 존재 또는 부재하에 용매중(예, 톨루엔, 크실렌, 벤젠, 아세토니트릴)에서 수행되며 화합물(XIV)가 수득된다.
화합물(XIV) 또는 (XVI)의 환원(즉, 단계 2 및 5)은 이 화합물을 20 내지 50℃에서, 용매(예, 물 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알칸올, 아세트산과 상기 알칸올과의 혼합물, 물과 상기 알칸올과의 혼합물)중에서 촉매(예, 팔라듐－탄소, 팔라듐 블랙)의 존재하에 촉매적 수소화시킴으로써 수행되며 화합물(XV) 또는 (XVII)가 수득된다. 알칼리(예, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨)의 존재하에서 화합물(XVI)을 환원시키는 것이 바람직하다.
반면에, 화합물(XIV) 또는 (XV)의 가수분해(즉, 단계 4 및 7)는 0 내지 80℃에서, 알칼리제제(예, 수산화 나트륨, 수산화칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨)의 존재하에 용매(예, 물 또는 물과 메탄올 또는 에탄올과 같은 알칸올의 혼합물)중에서 수행하여 화합물(XVI) 또는 (XVII)를 수득한다. 경우에 따라서는, 이들 화합물과 광학 활성 분해제(예, 리신 또는 p－하이드록시페닐글리신 에스테르의 광학적 활성 이성체)와를 반응시켜 그의 부분입체이성체성 염의 쌍을 생성시키고, 선택적 결정화에 의해 부분입체이성체를 분리시킨 다음, 부분입체이성체 염을 산(예, 염산)으로 처리하는 단계들에 의해서 그 화합물(XVI) 또는 (XVII)의 라세미 변형체가 그의 각각의 광학 이성체로 분해될 수 있다.
화합물(XV) 또는 (XVII)의 분자내 폐환(즉, 단계 3 및 6)은 그 화합물을 용매(예, 크실렌, 톨루엔, 디페닐에테르, p－사이멘(p－cymene) 및 아세트산)중에서 또는 용매없이 110 내지 160℃에서 가열함으로써 수행될 수 있다. 또한 화합물(XV)의 분자내 폐환(즉, 단계 3)은 용매(예, 디메틸설폭사이드)중에서 메틸설피닐 카바니온(CH3SOCH2－)(디메틸 설폭사이드와 나트륨 수소화물로부터 제조됨)의 존재하에 0 내지 30℃에서 수행될 수 있다. 또한, 화합물(XVII)의 분자내 폐환(즉, 단계 6)은 축합제(예, 디사이클로헥실카보디이미드, 디사이클로헥실카보디이미드와 N－하이드록시벤조트리아졸의 혼합물)의 존재하에 용매(예, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 사염화탄소, 디클로로메탄, 1,2－디클로로에탄, 에틸 아세테이트, 디옥산)중에서 －10 내지 70℃에서 수행할 수 있다.
수득된 화합물(II－a)이 라세미 변형체인 경우에는, 경우에 따라, 광학적으로 활성인 1－(2－나프틸설포닐)피롤리딘－2－카보닐 클로라이드를 분해제로 사용함으로써 그의 각각의 광학 이성체로 분해시킬 수 있다. 예를 들어, 화합물(II－a)를 (S)－1－(2－나프틸－설포닐)피롤리딘－2－카보닐 클로라이드와 반응시켜 한쌍의 부분입체이성체를 생성시키고, 선택적 결정화 또는 칼럼 크로마토그라피에 의해 이 부분입체이성체를 분리한 다음 각각의 부분입체이성체를 가수분해시키는 단계들에 의해서 상기의 광학적 분해공정을 수행할 수 있다. 또한 상기의 부분입체이성체의 가수분해에 의해서 얻어진 생성물이 광학적 활성 화합물(II－a)와 (XVII)의 혼합물인 경우에는, 그들의 용해도 차이를 이용하여 서로를 분리시킬 수 있다.
또한, 방법(D)에 이용된 조건과 동일한 조건하에서 화합물(II－a)(R1이 저급 알킬이다)를 삼할라이드와 붕소(예, 삼브롬화 붕소)로 탈알킬화시켜 R1및 R2가 수소인 화합물(II)를 제조할 수 있다.
한편, R2가 저급 알카노일 또는 벤질인 화합물(II) 또한 신규이다. 그들중에서도, R2가 저급 알카노일인 화합물(II)는 방법(B)의 제1단계에서 이용된 조건과 동일한 조건하에서 화합물(II－a)를 일반식 R7COOH (이때, R7은 상기와 같이 정의된다)의 저급 알카노산 또는 그의 반응성 유도체로 아실화시킴으로써 제조할 수 있다. 상기의 반응(즉, 아실화)에 있어서, R1이 저급 알킬인 화합물(II－a)를 출발 화합물로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물(I)을 유리 염기로서 또는 그의 산 부가염으로서 약제학적 용도로 사용할 수 있다. 화합물(I)의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 과염소산염, 황산염 또는 인산염과 같은 무기산 부가염, 또는 옥살레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 석시네이트 또는 메탄설포네이트와 같은 유기산 부가염 등이다. 이들 염은, 예를 들어, 화합물(I)을 산으로 중화시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물(I) 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염을 경구적으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 또한, 화합물(I) 또는 그의 염을 경구 또는 비경구 투여에 적합한 약제학적 부형제와 함께 또는 혼합되어 함유된 약제학적 제제의 형으로 사용할 수 있다. 적절한 부형제에는, 예를 들어, 전분, 락토즈, 글루코즈, 인산 칼륨, 옥수수 전분, 아라비아 검, 스테아르산 및 다른 공지의 의학적 부형제가 포함된다. 약제학적 제제는 정제, 환제, 캅셀제 또는 좌제와 같은 고형; 또는 액상제, 현탁제 또는 유화제와 같은 액체형일 수 있다. 또한, 비경구적으로 투여될 경우에는 그 약제학적 제제를 주사용으로 이용할 수 있다.
앞에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물(I)은 강력한 혈소판 응집－억제 활성을 지니며, 뇌 경색(또는 뇌 혈전), 일시적 뇌 빈혈, 심근경색(또는 관상 혈전), 폐 경색, 말초 혈관 색전, 혈전 혈관 내막염 및/또는 다른 혈전색전증(예, 심장 판막 대체에 따른 혈전색전증)과 같은 혈전성 질환의 치료, 경감 또는 예방에 유용하다.
화합물(I) 또는 그의 염의 치료 용량은, 투여경로, 환자의 년령, 체중 및 상태, 및 치료할 특정 질병에 의해 정해진다. 그러나, 일반적으로는, 경구투여하는 경우에 0.05 내지 50mg/kg/일의 용량, 특히 0.5 내지 20mg/kg/일의 용량을 투여하고, 비경구로 투여하는 경우에는(예, 정맥주사) 0.05 내지 10mg/kg/일의 용량을 투여한다.
본 발명의 실질적이고 현재－바람직한 태양은 다음의 대표적으로 나타낸다. 본 명세서 및 청구범위를 통하여, ＂저급 알킬＂, ＂저급 알카노일＂ 및 ＂저급 알카노산＂이란 용어는, 각각, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지된 알킬, 탄소수 2 내지 5의 직쇄 또는 분지된 알카노일 및 탄소수 2 내지 5의 직쇄 또는 분지된 알카노산을 의미한다. ＂트레오(threo)＂란 용어는 프로피온산의 2－ 및 3－ 위치에서 치환된 하이드록시 및 페닐티오 그룹의 트레오－형의 배위(즉, 언급된 두개의 그룹은 피셔 투영식의 중앙 결합의 반대측상에 위치한다)를 가짐을 의미한다.
[실험 1]
(래트 혈소판의 콜라겐－유도된 혈소판 응집에 대한 생체외에서의 억제 효과)
[방법]
시험 화합물 용액(용량 : 10mg/kg)을 약 20시간 동안 절식시킨 스프래규－다을리(Sprague－Dawley) 래트에 경구투여한다. 투여하고 3시간 후에, 래트의 복부 동맥으로부터 혈액을 뽑는다. 9용적의 혈액을 1용적의 3.8％(w/v) 트리소디움 시트레이트 수용액과 혼합하고, 이어서 그 혼합물을 원심분리시켜 혈소판이 풍부한 혈장(＂PRP＂)을 상등액으로서 수득한다. 밑바닥층을 더욱 원심분리시켜서 혈소판이 부족한 혈장(＂PPP＂)을 상등액으로서 수득한다. 혈소판 수가 0.8－1×106/mm3가 되도록 PRP를 PPP로 희석한다. 25μl의 콜라겐 용액(Biochim, Biophys, Acta, 186, 254(1969))을 225μl의 희석된 PRP에 가하여 혈소판 응집을 유도한다. 혈소판 응집의 정도는 본의 방법(Born's method)(Nature, 194, 927(1962))으로 검사하며 이로부터 혈소판 응집의 억제도(％)를 산출한다. 콜라겐－유도된 혈소판 응집에 대한 시험 화합물의 억제효과는 억제도(％)가 25％ 미만인 경우에는(－), 25％ 내지 50％인 경우에는 (＋), 50％ 이상인 경우에는 (＋＋)로 표시한다.
[결과]
실험결과를 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00008
[실시예 1]
(1) 4.6g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 3.32g의 2－(N－벤질－N－메틸아미노)에틸 클로라이드·하이드로클로라이드, 4.2g의 탄산 칼륨 및 300ml의 아세톤의 혼합물을 20시간 동안 환류시킨다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여액을 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 그의 과염소산 염으로 전환시킨 다음 에탄올로 재결정화시킨다. 7.41g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-온·퍼클로레이트를 수득한다.
융점 161 내지 163℃(분해)
Figure kpo00009
－76.4°(c=0.589, 메탄올)
(2) 50ml의 벤젠중의 4.3g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온의 환류용액에, 10ml의 벤젠중의 4.55g의 벤질옥시카보닐 클로라이드 용액을 15분간 적가한다. 그 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음, 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 그 잔사에 30ml의 에탄올 및 50ml의 수산화나트륨 수용액을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 그 혼합물을 물로 희석하고, 이 수성 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜서 용매를 제거한다. 4.79g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
그 생성물을 박층 크로마토그라피로 정제하면 다음의 물리-화학적 성질을 나타낸다.
융점 107.5－108.5℃
IRν
Figure kpo00010
(cm－1) : 3510(OH), 1695, 1660(c=0)
NMR(CDCl3)ppm : 3.03(3H, s, NCH3), 3.80(3H, s, OCH3), 5.09(2H, s, CH2C6H5), 7.29(5H, s, CH2C6H5).
Figure kpo00011
－133.3°(c=0.582, 메탄올)
(3) 1.7ml의 25％ 브롬화 수소－아세트산을 빙냉하에 2ml의 벤젠중의 1.07g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온의 용액에 가하고, 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 에테르를 가하고, 침전물을 여과로 모은후 에테르로 세척한다. 이 침전물에 물과 벤젠을 가하고, 탄산 칼륨으로 알칼리화 한다. 벤젠층을 모으고, 물로 세척한 다음, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사에 에테르를 가하고, 결정성 침전물을 여과로 모아서 에틸아세테이트 및 n－헥산의 혼합물로 재결정화한다. 0.47g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
융점 142 내지 145℃
Figure kpo00012
－147.7°(c=0.814, 클로로포름)
하이드로클로라이드·H2O :
융점 137 내지 140℃(에탄올로 재결정화된 것)
Figure kpo00013
－83.9°(c=0.68, 메탄올)
푸마레이트 :
메탄올로 재결정화함으로써 얻어진 프리즘 : 융점 170 내지 172℃(분해)
Figure kpo00014
－75.6°(c=1.00, 메탄올) :
메탄올로 재결정화함으로써 얻어진 침상물질 : 융점 159 내지 161℃(분해)
Figure kpo00015
－74.1°(c=0.524, 메탄올) :
물로 재결정화함으로써 얻어진 작은 평판 : 융점 145 내지 150℃(분해)
옥살레이트 :
융점 175 내지 177℃(분해)(디메틸포름아마이드와 에탄올의 혼합물로 재결정화된것)
석시네이트·H2O :
융점 125 내지 128℃(분해)(에탄올로 재결정화된것)
하이드로브로마이드·H2O :
융점 137 내지 138℃(분해)(에탄올로 재결정화된것)
설페이트 :
융점 105 내지 128℃(에탄올과 물의 혼합물로 재결정화된것)
[실시예 2]
(1) 6g의 그의 퍼클로레이트로부터 얻어진 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 93ml의 벤젠중에 용해시키고, 이 용액을 환류시킨다. 이 환류용액에, 12ml의 벤젠중의 5.28g의 벤질옥시카보닐 클로라이드 용액을 적가하고, 4시간동안 환류시킨다. 그 혼합물을 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 5.42g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
이 생성물의 물리－화학적 성질은 실시예1－(2)에서 얻어지는 생성물의 물리－화학적성질과 동일하다.
(2) 2.71g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 30ml의 에탄올중에 용해시키고, 이 용액을 빙냉하에서 염화수소 가스로 포화시킨다. 그 포화 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 그 용액을 감압하에 35℃이하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 벤젠중에 용해시키고, 진한 HCl－H2O로 추출한다. 수층을 모아서, 벤젠으로 세척하고, 탄산칼륨으로 알칼리화한 다음, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜서 용매를 제거한다. 잔사에 이소프로필 에테르를 가하고 결정성 침전물을 여과로 모은다. 1.83g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
이 생성물의 물리－화학적 성질은 실시예 1－(3)에서 얻어지는 생성물의 물리－화학적 성질과 동일하다.
[실시예 3]
1.4g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 0.54g의 수산화칼륨 및 14ml의 디메틸설폭사이드의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 0.56g의 2－아미노 에틸 클로라이드·하이드로클로라이드를 가하고, 실온에서 25시간 동안 교반한다. 그 혼합물을 빙수에 붓고, 침전된 결정을 여과로 모은다. 그 결정을 10％ 염산 및 클로로포름의 혼합물로 처리하고, 불용성 물질을 여과로 제거한다. 여액을 암모니아로 알칼리화하고, 클로로포름층을 모은다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 그 추출물을 상기에서 얻어진 클로로포름층과 혼합한다. 혼합 용액을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용매 : 클로로포름－메탄올(20 : 1))로 정제하고, 그의 하이드로클로라이드로 전환시킨 후, 수성 에탄올로 재결정화한다. 0.14g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-(2-아미노에틸)-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·하이드로클로라이드·1/2H2O를 수득한다.
융점 155 내지 158℃(분해)
Figure kpo00016
－88.0°(c=0.5, 메탄올)
[실시예 4]
(2) 3.0g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 1.9g의 2－(N－벤질－N－메틸아미노)에틸 클로라이드·하이드로클로라이드, 3.3g의 탄산 칼륨 및 80ml의 아세톤의 혼합물을 20시간 동안 환류시킨다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여액을 감압하에 증발시켜서 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 그 용액을 물로 세척한 다음, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 2.9g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 오일로서 수득한다.
옥살레이트 :
융점 192 내지 194℃(분해)(에탄올로 결정화된것)
Figure kpo00017
－96.5°(c=1.0, 디메틸포름아미드)
(2) 600ml의 벤젠중의 27.5g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온의 용액을 환류시키고, 여기에 80ml 벤젠중의 26.2g의 벤질옥시카보닐 클로라이드의 용액을 10분간 적가한다. 그 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 이어서 그 혼합물을 감압하에 증발시켜서 용매를 제거한다. 잔사를 n－헥산으로 세척하여, 37.5g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 오일로서 수득한다.
생성물을 박층 크로마토그라피로 정제하면 다음의 물리－화학적 성질을 나타낸다.
IRν
Figure kpo00018
(cm－1) : 1740, 1685
NMR(CDCl3)ppm : 1.90(3H, s, OCOCH3), 3.03(3H, s, NCH3), 3.81(3H, s, OCH3), 5.08(2H, s, CH2C6H5), 7.32(5H, s, C6H5).
Figure kpo00019
－115.4°(c=1.0, 메탄올)
(3) 37.5g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 75ml의 25％ 브롬화수소－아세트산 및 95ml의 염화메틸렌을 빙냉하에 혼합하고, 그 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 이어서, 그 혼합물을 감압하에 증발시켜서 염화메틸렌을 제거한다. 잔사에 에테르를 가하고, 에테르 층을 기우려 따라낸다. 그 침전물을 에테르로 세척하고 물에 용해시킨다. 이 용액을 탄산칼륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 그의 옥살레이트로 전환시키고 메탄올로 결정화한다. 18.7g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·옥살레이트를 수득한다.
융점 175 내지 177℃(분해)
Figure kpo00020
－74.2°(c=0.814, 메탄올)
[실시예 5]
(1) 9g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 7.7g의 2－(N－벤질－N－메틸아미노)에틸 클로라이드 하이드로클로라이드, 9.62g의 탄산칼륨 및 600ml의 아세톤의 혼합물을 실시예 4－(1)에 기술된 방법과 동일한 방법으로 처리한다. 14.8g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 오일로서 수득한다.
(2) 200ml의 벤젠중의 13.5g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 용액을 가열하여 환류시키고, 여기에 30ml의 벤젠중의 14.3g의 벤질옥시카보닐 클로라이드의 용액을 30분간 적가한다. 그 혼합물을 한시간 동안 환류시킨다. 이어서, 그 혼합물을 감압하에 증발시켜서 용매를 제거한다. 잔사를 n－헥산으로 세척하여, 15.4g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 오일로서 수득한다.
IRν
Figure kpo00021
(cm－1) : 3510, 1695, 1660
NMR(CDCl3)ppm : 3.03(3H, s, NCH3), 3.80(3H, s, OCH3), 5.09(2H, s, CH2C6H5), 7.29(5H, s, C6H5).
(3) 2.9g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 25ml의 아세트산 무수물 및 2ml의 피리딘의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 그 혼합물을 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사에 벤젠을 가하고, 그 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 3.1g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질-옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 오일로서 수득한다.
IRν
Figure kpo00022
(cm－1) : 1740, 1685
NMR(CDCl3)ppm : 1.90(3H, s, OCOCH3), 3.03(3H, s, NCH3), 3.81(3H, s, OCH3), 5.08(2H, s, CH2C6H5), 7.32(5H, s, C6H5).
(4) 3.1g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 5ml의 25％ 브롬화수소－아세트산 및 10ml의 아세트산 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 에테르를 가한다. 결정성 침전물을 여과로 모으고 에탄올 및 에테르의 혼합물로 재결정화한다. 1.51g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·하이드로브로마이드·C2H5OH·1/2H2O를 수득한다.
융점 129 내지 131℃(분해)
[실시예 6]
(1) 20ml의 디메틸포름아미드중의 5.37g의 2－(N－벤질옥시카보닐－N－메틸아미노)에틸클로라이드 용액을 50℃에서 6.1g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 1.23g의 수산화 칼륨 및 40ml의 디메틸－포름아미드의 혼합물에 적가한다. 그 혼합물을 50℃에서 5일간 교반한다. 이어서, 그 혼합물을 빙수에 붓고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 그 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜서 용매를 제거한다. 그 잔사에 에틸아세테이트를 가하고, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 증발시켜 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그라피(용매 : 클로로포름－에틸 아세테이트(10 : 1))로 정제시켜 2.9g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 오일로서 수득한다.
이 생성물의 물리－화학적 성질은 실시예 5－(2)에서 얻어진 생성물의 물리－화학적 성질과 동일하다.
(2) 상기의 (1)에서 얻어진 생성물을 실시예 5－(3) 및 (4)에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 처리하고, (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·하이드로브로마이드·C2H5OH·1/2H2O를 수득한다.
이 생성물의 물리－화학적 성질은 실시예 5－(4)에서 얻어진 생성물의 물리－화학적 성질과 동일하다.
[실시예 7]
(1) 6.22g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 60ml의 아세트산 무수물 및 1ml의 피리딘의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 이어서, 그 혼합물을 감압하에 증발시켜서 용매를 제거한다. 잔사에 벤젠을 가하고, 그 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 7g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 오일로서 수득한다.
이 생성물의 물리－화학적 성질은 실시예 4－(1)에서 얻어진 생성물의 물리－화학적 성질과 동일하다.
(2) 상기의 (1)에서 얻어진 27.5g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 실시예 4－(2) 및 (3)에서 기술한 동일한 방법으로 처리하여, 18.7g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·옥살레이트를 수득한다.
이 생성물의 물리－화학적 성질은 실시예 4－(3)에서 얻어지는 생성물의 물리－화학적 성질과 동일하다.
[실시예 8]
(1) 1g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 0.72g의 2－(N－벤질－N－메틸아미노)에틸 클로라이드·하이드로클로라이드, 1.2g의 탄산 칼륨 및 15ml의 아세톤의 혼합물을 실시예 1－(1)에 기술된 동일한 방법으로 처리한다. 조 생성물을 그의 퍼클로레이트로 전환시키고 에탄올로 재결정화한다. 1.61g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·퍼클로레이트를 수득한다.
융점 161 내지 163℃(분해)
Figure kpo00023
＋76.5°(c=0.446, 메탄올)
(2) 1.35g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 12ml의 아세트산 무수물, 및 6적의 피리딘의 혼합물을 실시예 7－(1)에 기술한 동일한 방법으로 처리하여, 1.52g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 오일로서 수득한다.
옥살레이트 :
융점 191－194°(분해)(에탄올로 재결정화한것)
Figure kpo00024
＋96.8°(c=0.73, 디메틸포름아미드)
(3) 1.52g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 1.24g의 벤질옥시카보닐 클로라이드 및 18ml의 벤젠을 실시예 4－(2)에서 기술한 동일한 방업으로 처리하여, 1.64g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸-아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 오일로서 수득한다.
(4) 1.64g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 4.5ml의 25％ 브롬화 수소－아세트산 및 18ml의 아세트산의 혼합물을 실시예 4－(3)에서 기술된 동일한 방법으로 처리한다. 그 조생성물을 그의 옥살레이트로 전환시키고 메탄올로 재결정화한다. 1.04g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·옥살레이트·H2O를 수득한다.
융점 172 내지 173℃(분해)
Figure kpo00025
＋63.3°(c=0.422, 메탄올)
[실시예 9]
1.02g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 10ml의 아세트산 무수물 및 1ml의 피리딘의 혼합물을 100℃에서 3시간동안 교반한다. 이어서, 그 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 여기에 벤젠을 가하고, 증발시켜 용매를 제거한다. 0.65g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
융점 106 내지 110℃(분해)
하이드로클로라이드·H2O :
융점 228 내지 231℃(클로로포름, 에탄올 및 에테르의 혼합물로부터 재결정화된 것)
(2) 상기의 (1)에서 얻어진 생성물을 실시예 4－(2) 및 (3)에서와 동일한 방법으로 처리하여, (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
하이드로브로마이드·C2H5OH·1/2H2O :
이 생성물의 물리－화학적 성질은 실시예 5－(4)에서 얻어진 생성물의 물리－화학적 성질과 동일하다.
[실시예 10]
(1) 3.36g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 2.58g의 2－(N－벤질－N－에틸아미노)에틸 클로라이드·하이드로클로라이드, 4.15g의 탄산 칼륨, 100ml의 아세톤 및 1ml의 물의 혼합물을 실시예 1－(1)에서와 동일한 방법으로 처리한다. 그 조생성물을 그의 푸마레이트로 전환시키고 에탄올 및 에테르의 혼합물로 재결정화한다. 4.33g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·1/2 푸마레이트를 수득한다.
융점 119 내지 122℃
Figure kpo00026
－104.2°(c=1.0, 메탄올)
(2) 3.82g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-벤질-N-에틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 38ml의 아세트산 무수물 및 10적의 피리딘의 혼합물을 실시예 7－(1)에서와 동일한 방법으로 처리한다. 그 조생성물을 그의 옥살레이트로 전환시키고 에탄올 및 에테르의 혼합물로 재결정화한다. 4.4g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질-N-에틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·옥살레이트·1/2C2H5OH를 수득한다.
융점 140 내지 147℃
Figure kpo00027
－77.6°(c=0.60, 메탄올)
(3) 3.7g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질-N-에틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 2.78g의 벤질－옥시카보닐 클로라이드 및 44ml의 벤젠을 실시예 5－(2)에서와 같은 방법으로 처리하여, 4.24g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-에틸-아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 오일로서 수득한다.
IRν
Figure kpo00028
(cm－1) : 1745, 1690
NMR(CDCl3)ppm : 1.15(3H, t, CH2CH3), 1.90(3H, s, COOH3), 3.82(3H, s, OCH3), 5.09(2H, s, CH2C6H5).
(4) 4.13g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-에틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 12.5ml의 25％ 브롬화수소－아세트산 및 45ml의 아세트산의 혼합물을 실시예 4－(3)에서와 동일한 방법으로 처리한다. 그 조생성물을 그의 옥살레이트로 전환시키고 메탄올로 재결정화한다. 2.53g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-에틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·옥살레이트를 수득한다.
융점 172 내지 173.5℃(분해)
Figure kpo00029
－79.2°(c=1.0, 메탄올)
[실시예 11]
(1) 3.36g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 2.73g의 2－(N－벤질－N－n－프로필아미노)에틸 클로라이드·하이드로클로라이드, 4.15g의 탄산 칼륨, 100ml의 아세톤 및 1ml의 물의 혼합물을 실시예 1－(1)에서와 동일한 방법으로 처리한다. 그 조생성물을 실리카겔 크로마토그라피(용매 : 클로로포름)로 정제시켜, 5.06g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-벤질-N-n-프로필아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 오일로서 수득한다.
Figure kpo00030
－119.4°(c=1.0, 메탄올)
IRν
Figure kpo00031
(cm－1) : 3480(OH), 1660(c=o)
NMR(CDCl3)ppm : 0.87(3H, t, J=7Hz, CH2CH3), 3.61(2H, s, CH2C6H5), 3.80(3H, s, OCH3), 7.21(5H, s, C6H5).
(2) 5.06g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-벤질-N-n-프로필아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 51ml의 아세트산 무수물 및 10적의 피리딘의 혼합물을 실시예 7－(1)에서와 동일한 방법으로 처리한다. 그 조생성물을 그의 옥살레이트로 전환시키고 이소프로판올로 재결정화한다. 5.58g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질-N-n-프로필아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·옥살레이트를 수득한다.
융점 159 내지 160℃(분해)
Figure kpo00032
－84.6°(c=1.0, 메탄올)
(3) 4.79g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질-N-n-프로필아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 3.41g의 벤질옥시카보닐 클로라이드 및 57ml의 벤젠을 실시예 5－(2)에서와 같은 방법으로 처리하여, 4.95g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-n-프로필-아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 오일로서 수득한다.
IRν
Figure kpo00033
(cm－1) : 1745, 1685
NMR(CDCl3)ppm : 0.90(3H, t, CH2CH3), 1.90(3H, s, COOH3), 3.83(3H, s, OCH3), 5.09(2H, s, CH2C6H5).
(4) 4.9g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-n-프로필아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 14.5ml의 25％ 브롬화수소아세트산 및 50ml의 아세트산의 혼합물을 실시예 4－(3)에서와 동일한 방법으로 처리한다. 그 조 생성물을 그의 푸마레이트로 전환시키고 에탄올 및 에테르의 혼합물로 재결정화한다. 3.44g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-n-프로필아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·푸마레이트·1/2H2O를 수득한다.
융점 128 내지 131℃(분해)
Figure kpo00034
－77.8°(c=1.0, 메탄올)
[실시예 12]
(1) 490mg의 프로피오닐 클로라이드를 빙냉하에서 20ml피리딘중의 2.15g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 용액에 가하고, 그 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 그 혼합물을 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 벤젠과 함께 수회 증발시키고, 이 잔사에 빙수를 가한다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그 추출물을 물, 10％ 염산, 물, 수성 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 물로 계속해서 세척한다. 이 추출물을 건조시키고 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 2.19g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-프로피오닐옥시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 카라멜로서 수득한다.
(2) 985mg의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-프로피오닐옥시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 1.6ml의 25％ 브롬화수소－아세트산 및 5ml의 벤젠의 혼합물을 빙냉하에 5시간 동안 교반한다. 이어서 그 혼합물을 실온에서 증발시켜 벤젠을 제거한다. 잔사에 에테르를 가하고, 여과하여 침전물을 모아 에테르로 세척한다. 이 침전물에 물을 가하고, 수성 혼합물을 탄산칼륨으로 중화한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨후 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 660mg의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-프로피오닐옥시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 카라멜로서 수득한다.
IRν
Figure kpo00035
(cm－1) : 1740, 1675
Mass(m/e) : 449(M＋)
NMR(CDCl3)ppm : 0.95(3H, t, J=7.5, COCH2CH3), 2.42(3H, s, NHCH3), 3.81(3H, s, OCH3), 5.11(2H, q, COCH2CH3, J=7.5).
Figure kpo00036
－74.3°(c=1.01, 클로로포름)
[실시예 13]
(1) 2.06g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온; 460mg의 n－부티릴 클로라이드 및 20ml의 피리딘을 실시예 12－(1)에서와 동일한 방법으로 처리하여, 2.3g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-n-부티릴옥시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 카라멜로서 수득한다.
(2) 2.20g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-n-부티릴옥시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 5ml의 25％ 브롬화 수소－아세트산 및 20ml의 아세트산의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 빙수를 가하고, 수성 혼합물을 에테르로 세척한다. 수층을 탄산 칼륨으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 감압하에 증발시켜서 용매를 제거한다. 잔사(1.48g, 갈색 카라멜)를 실리카겔 크로마토그라피(용매 : 클로로포름－에탄올(10 : 1))로 정제시켜, 0.73g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-n-부티릴옥시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 카라멜로서 수득한다.
IRν
Figure kpo00037
(cm－1) : 1735, 1680
NMR(CDCl3)ppm : 0.82(3H, t, CH2CH3), 2.47(3H, s, NHCH3), 3.82(3H, s, OCH3).
Figure kpo00038
－71.2°(c=0.98, 클로로포름)
[실시예 14]
0.90g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-(2-아미노에틸)-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·하이드로클로라이드, 1ml의 염화아세틸 및 10ml의 염화메틸렌의 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한다. 이어서, 그 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 에테르를 잔사에 가하고, 여과하여 침전된 결정을 모은다. 결정을 물중에 용해시키고, 수용액을 에테르로 세척한 다음, 중탄산나트륨 수용액으로 알칼리화하고 이어서 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 그의 푸마레이트로 전환시킨 후 에탄올로 재결정화한다. 0.04g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-(2-아미노에틸)-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·푸마레이트·3/4H2O를 수득한다.
융점 117－120℃(분해)
[α]20－66.50°(c=0.40, 메탄올)
[실시예 15]
(1) 1.01g의 2－3급－부톡시카보닐티오－4,6－디메틸피리미딘을 빙냉하면서 10ml의 디옥산 중의 1.59g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 용액에 가하고, 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 그 혼합물을 물로 희석하고, 수성 혼합물을 클로로포름 및 에틸 아세테이트의 혼합물(1 : 1)로 추출한다. 그 추출물을 10％ 염산 및 물로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜서 용매를 제거한다. 그 잔사를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여, 1.05g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-3급-부톡시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 오일로서 수득한다.
(2) 1.67g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-3급-부톡시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 15ml의 아세트산 무수물 및 0.5ml의 피리딘을 110℃에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 그 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사에 벤젠을 가하고, 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 1.81g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-3급-부톡시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 오일로서 수득한다.
IRν
Figure kpo00039
(cm－1) : 1740, 1680
NMR(CDCl3)ppm : 1.41(9H, s, -C(CH3)3), 1.89(3H, s, COCH3), 2.93(3H, s, NCH3), 3.81(3H, s, OCH3).
(3) 1.51ml의 25％ 브롬화수소－아세트산을 빙냉하에서 7ml 아세트산 중의 0.65g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-3급-부톡시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 용액에 가하고, 그 혼합물을 30분 동안 교반한다. 이어서, 그 혼합물을 에테르로 희석하고, 가만히 따라서 침전물을 모은다. 이 침전물을 에테르로 세척하고 물 중에 용해시킨다. 이 용액을 탄산칼륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 그 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜서 용매를 제거한다. 잔사를 그의 옥살레이트로 전환시키고 메탄올로 재결정화한다. 0.40g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·옥살레이트를 수득한다.
이 생성물의 물리화학적 성질은 실시예 4－(3)에서 얻어지는 생성물의 물리－화학적 성질과 동일하다.
[실시예 16]
0.27g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-3급-부톡시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 2ml의 포름산 및 0.5ml의 물의 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 그 혼합물을 물로 희석하고, 그 수성 혼합물을 탄산칼슘으로 알칼리화한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조 및 증발시켜서 용매를 제거한다. 잔사를 그의 옥살레이트로 전환시키고 메탄올로 재결정화한다. 0.21g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·옥살레이트를 수득한다.
이 생성물의 물리－화학적 성질은 실시예 4－(3)에서 얻어지는 생성물의 물리－화학적 성질과 동일하다.
[실시예 17]
1g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·하이드로브로마이드, 10ml의 5％ 수산화나트륨 수용액 및 10ml의 에탄올의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 물을 혼합물에 가하고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜서 용매를 제거한다. 잔사를 그의 옥살레이트로 전환시키고 디메틸포름아미드, 에탄올 및 에테르의 혼합물로 결정화시킨다. 0.79g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·옥살레이트를 수득한다.
융점 190 내지 194℃(분해)
[실시예 18]
1g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·옥살레이트, 10ml의 5％ 수산화나트륨 수용액 및 15ml의 에탄올의 혼합물을 실시예 17에서와 동일한 방법으로 처리한다. 그 조 생성물을 그의 하이드로클로라이드로 전환시키고, 에탄올 및 에테르의 혼합물로 결정화시킨다. 0.74g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·하이드로클로ㄹ이드·1/2H2O를 수득한다.
융점 137 내지 140℃(분해)
Figure kpo00040
＋83.4°(c=0.415, 메탄올)
[실시예 19]
110ml의 물을 냉각하에서 18.7g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·옥살레이트, 37.4g의 탄산칼륨 및 150ml의 메탄올의 혼합물에 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 그 혼합물을 물로 희석하고, 수성 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 그 추출물을 물로 세척하고, 증발 및 건조시켜서 용매를 제거한다. 잔사를 하이드로클로라이드로 전환시키고 에탄올로 재결정화한다. 12.13g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·하이드로클로라이드·H2O를 수득한다.
이 생성물의 물리－화학적 성질은 실시예 1－(3)에서 얻어지는 생성물의 물리－화학적 성질과 동일하다.
[실시예 20]
0.93g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·옥살레이트, 8ml의 22％ 염화수소－에탄올 및 4ml의 메탄올의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 그 혼합물을 실온에서 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 물 및 클로로포름을 가하고 탄산칼슘으로 알칼리화한다. 클로로포름 층을 버리고, 물로 세척하고 건조 및 증발시켜서 용매를 제거한다. 잔사를 그의 푸마레이트로 전환시키고 메탄올로 재결정화한다. 0.56g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·푸마레이트를 수득한다.
이 생성물의 물리－화학적 성질은 실시예 1－(3)에서 얻어지는 생성물의 물리－화학적 성질과 동일하다.
[실시예 21]
1.42g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 15ml의 진한 염산 및 15ml의 메탄올의 혼합물 중에서 용해시킨다. 그 용액을 염화수소 가스로 포화시키고, 포화 용액을 실온에서 19시간 동안 교반한다. 그 혼합물을 35℃미만의 온도에서 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 10％ HCl중에 용해시킨다. 용액을 에테르로 세척하고, 탄산칼륨으로 알칼리화한 다음 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사에 에탄올 및 에틸아세테이트의 혼합물을 가하고 여과하여 결정성 침전물을 모은다. 770mg의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
이 생성물의 물리－화학적 성질은 실시예 1－(3)에서 얻어지는 생성물의 물리－화학적 성질과 동일하다.
[실시예 22]
1.5g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-에틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·옥살레이트, 8ml의 10％ 수산화나트륨 수용액, 30ml의 메탄올 및 8ml의 물의 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한다. 이어서, 그 혼합물을 물로 희석하고, 수성 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜서 용매를 제거한다. 잔사를 그의 푸마레이트로 전환시키고 에턴올로 결정화시킨다. 1.23g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-에틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·푸마레이트를 수득한다.
융점 138 내지 142℃(분해)
Figure kpo00041
－81.0°(c=1.0, 메탄올)
[실시예 23]
2g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-n-프로필아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·푸마레이트, 11ml의 10％ 수산화나트륨 수용액, 40ml의 메탄올 및 11ml의 물의 혼합물을 실시예 22에서와 동일한 방법으로 처리한다. 그 조 생성물을 그의 푸마레이트로 전환시키고 에탄올로 재결정화한다. 1.53g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-n-프로필아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·푸마레이트를 수득한다.
융점 126 내지 128℃(분해)
Figure kpo00042
－81.2°(c=1.0, 메탄올)
[실시예 24]
50ml의 염화메틸렌 중의 1.5g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 용액을 －50℃에서 30분간 50ml 염화메틸렌 중의 4.77g의 삼브롬화 붕소의 용액에 적가하고, 동일한 온도에서 30분간 교반한다. 이어서, 그 혼합물을 감압하에 30℃이하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사에, 빙수 및 중탄산나트륨 수용액을 가한다. 경사 따라부어 침전물을 모은다. 이 침전물을 아세톤 중에 용해시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 그의 2-(4-하이드록시 벤조일)벤조산염으로 전환시킨후 에탄올 및 에테르의 혼합물로 재결정화한다. 0.80g의 (-)-시스-2-(4-하이드록시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·2-(4-하이드록시벤조일)벤조산염·3/2H2O를 수득한다.
융점 124 내지 128℃
Figure kpo00043
－197.48°(c=0.556, 메탄올)
[실시예 25]
0.28g의 수소화나트륨(63％ 오일분산액)을 10ml의 벤젠 및 1ml의 디메틸포름아미드의 혼합물 중의 1.05g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-3급-부톡시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온의 용액에 가한다. 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 이어서, 0.92g의 브롬화 벤질을 가하고, 실온에서 20시간 동안 교반한다. 그 혼합물을 물로 희석하고, 수성 혼합물을 벤젠으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜서 용매를 제거한다. 이어서 7ml의 포름산 및 1ml의 물을 잔사(오일 : 1.36g)에 가한 후, 40℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 그 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 10％ 염산 중에 용해시키고, 용액을 에테르로 세척한다. 수층을 암모니아로 알칼리화하고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜서 용매를 제거한다. 잔사를 그의 하이드로클로라이드로 전환시키고 에탄올로 재결정화한다. 0.83g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-벤질옥시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·하이드로클로라이드를 수득한다.
융점 171 내지 174℃
Figure kpo00044
＋22.5°(c=0.364, 메탄올)
[실시예 26]
(1) 1.40g의 시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온의 광학이성체(제조실시예 5에서 얻어진 락탐 B), 970mg의 2－(N－벤질－N－메틸아미노)에틸 클로라이드·하이드로클로라이드, 2.0g의 탄산칼륨 분말 및 23ml의 아세톤의 혼합물을 20시간 동안 환류시킨다. 무기 물질을 회수하여 뜨거운 아세톤으로 세척한다. 여액 및 세척액을 합하여 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용매, 벤젠 : 에틸 아세테이트=4 : 1)로 정제하여 1.67g의 시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온의 광학 이성체를 수득한다.
(2) 상기의 (1)에서 얻어진 2.06g의 시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온의 광학 이성체, 20ml의 아세트산 무수물 및 20적의 피리딘의 혼합물을 수욕상에서 2.5시간 동안 가열하고, 그 혼합물을 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사에 벤젠을 가하고, 증발시켜 용매를 제거한 후(이 공정을 3회 반복), 시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온의 광학 이성체를 오일로서 수득한다. 그 생성물을 25ml의 벤젠 중에 용해시키고, 여기에 1.84g의 벤질옥시카보닐 클로라이드를 가한다. 이 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 감압하에 증발시켜서 용매를 제거한다. 2.53g의 시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온의 광학 이성체를 오일로서 수득한다.
(3) 상기의 (2)에서 얻어진 2.53g의 시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-벤질옥시카보닐-N-메틸아미노)에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온의 광학 이성체를 6.5ml의 벤젠 중에 용해시키고, 3.75ml의 25％ HBr－아세트산을 빙냉하에 가한다. 그 혼합물을 동일온도에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 200ml의 에테르를 잔사에 가하고 오일 물질을 모아서 에테르로 세척한다. 오일성 물질을 물 중에 용해시키고, 수용액을 수성 암모니아로 알칼리화시킨 후 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 그의 하이드로클로라이드로 전환시킨 후 에탄올－에테르로 재결정화시킨다. 1.24g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·하이드로클로라이드·1/3H2O를 수득한다.
융점 152 내지 154℃
Figure kpo00045
－0.85°(c=0.352, 메탄올)
[실시예 27]
735mg의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-메틸아미노)]에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·하이드로클로라이드를 15ml의 25％ HCl－에탄올 중에 용해시킨 후, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 그 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 에테르로 세척하고 메탄올로 재결정화한다. 622mg의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5[2-(N-메틸아미노)에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·하이드로클로라이드를 수득한다.
융점 218 내지 220℃(분해)
Figure kpo00046
＋1.96°(c=0.457, 메탄올)
[출발화합물의 제조]
[제조실시예 1]
(1) 19.75g의 5－클로로－2－니트로－티오페놀 및 27.6g의 메틸 트랜스－3－(4－메톡시페닐)글리시데이트를 200ml의 톨루엔 중에 현탁시키고, 여기에 500mg의 아연 아세테이트 이수화물을 가한다. 그 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 이소프로필 에테르를 잔사에 가하고, 그로부터 결정성 침전물을 모은다. 결정을 물 및 이소프로필 에테르로 세척하고 이어서 벤젠 및 이소프로필 에테르의 혼합물로 재결정화한다. 27.66g의 메틸 (±)-트레오-3-(5-클로로-2-니트로페닐티오)-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트를 침상으로 수득한다.
융점 141 내지 143℃
(2－a) 22.0g의 메틸 (±)-트레오-3-(5-클로로-2-니트로페닐티오)-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트, 120ml의 10％ 수산화나트륨 및 400ml의 메탄올의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 그 반응 혼합물을 진한 염산을 사용하여 산성으로 만들고, 여과하여 결정성 침전물을 모은다. 결정을 물로 세척하고 건조 및 메탄올로 재결정화한다. 17.49g의 (±)-트레오-3-(5-클로로-2-니트로페닐티오)-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 판상으로 수득한다.
융점 179 내지 182℃
(2－b) 8.04g의 (±)-트레오-3-(5-클로로-2-니트로페닐티오)-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 110ml의 메탄올 중에 용해시키고, 3.85g의 L－리신·하이드로클로라이드를 가한다. 21ml의 1N 수산화칼륨－메탄올 용액을 빙냉하에 이 혼합물에 가하고, 실온에서 정치시킨다. 여과하여 결정성 침전을 모은다(이후부터는 이 모액을 ＂모액(I)＂로 언급함). 이 결정(10.56g)을 디메틸포름아미드 및 물의 혼합물(1 : 1)로 3번 반복해서 재결정화한다(이 모액을 이후부터는 ＂모액(II)＂로 언급함). 4.29g의 (+)-트레오-3-(5-클로로-2-니트로페닐티오)-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로피온산·L-리신염을 수득한다.
융점 244 내지 246℃(분해)
그 생성물(4.29)을 물에 현탁시키고, 이 현탁액을 희염산으로 산성화한 뒤 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 이소프로판올로 재결정화한다. 3.36g의 (+)-트레오-3-(5-클로로-2-니트로페닐티오)-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로피온산·C3H7OH를 수득한다.
융점 93 내지 97℃
Figure kpo00047
＋138.7°(c=0.623, 클로로포름)
상기의 모액(I) 및 (II)를 혼합하고, 감압하에 농축시킨다. 여과하여 결정성 침전을 모으고 에탄올 및 물의 혼합물(1 : 1)로 재결정화한다. 3.61g의 (-)-트레오-3-(5-클로로-2-니트로페닐티오)-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로피온산·L-리신염을 수득한다. 희염산을 사용하여 그 염(3,61g)을 그의 유리산으로 전환시키고 이어서 이소프로판올로 재결정화한다. 2.80g의 (-)-트레오-3-(5-클로로-2-니트로-페닐티오)-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로피온산·C3H7OH를 수득한다.
융점 92 내지 97℃
Figure kpo00048
－120.2°(c=0.323, 클로로포름)
(3－a) 350mg의 (±)-트레오-3-(5-클로로-2-니트로페닐티오)-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 5ml 에탄올 및 5ml의 아세트산의 혼합물 중에 용해시키고, 40mg의 10％ 팔라듐－탄소를 가한다. 그 혼합물을 대기압하, 수소 가스 대기중의 실온에서 6시간 동안 진탕한다. 반응이 완결된 후에, 불용성 물질을 여과로 제거한다. 여액을 감압하에 증발시켜 용매를 제거하고, 잔사를 디메틸포름아미드 및 에탄올의 혼합물로 재결정화한다. 269mg의 (+)-트레오-3-(5-클로로-2-아미노-페닐티오)-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 수득한다.
융점 189 내지 191℃(분해)
(3－b) 362mg의 (+)-트레오-3-(5-클로로-2-니트로페닐티오)-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 상기의 (3－a)에서와 동일한 방법으로 처리하고, 조 생성물을 메탄올로 재결정화한다. 301mg의 (+)-트레오-3-(5-클로로-2-아미노페닐티오)-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 수득한다.
융점 173 내지 175℃
Figure kpo00049
＋325.0°(c=0.470, 메탄올)
(3－c) 350mg의 (-)-트레오-3-(5-클로로-2-페닐티오)-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 패러그래프(3－a)에서와 동일한 방법으로 처리하고, 조 생성물을 메탄올로 재결정화한다. 260mg의 (-)-트레오-3-(5-클로로-2-아미노페닐티오)-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 수득한다.
융점 171 내지 173℃
Figure kpo00050
－330.1°(c=0.357, 메탄올)
(4－a) 2g의 (±)-트레오-2-하이드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 및 150ml의 크실렌의 혼합물을 25시간 동안 환류시키며, 이때, 생성되는 물은 탈수장치로 제거한다. 냉각시킨 후에, 여과하여 침전된 결정을 모으고 디메틸포름아미드로 재결정화한다. 1.6g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조-티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
융점 230 내지 232℃
(4－b) 10g의 (+)-트레오-2-하이드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 및 600ml의 크실렌의 혼합물을 20시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후에, 여과하여 침전된 결정을 모은다. 6.9g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
융점 236 내지 239℃(분해)
Figure kpo00051
＋92.1°(c=1.02, 디메틸포름아미드)
(4－c) 9g의 (-)-트레오-2-하이드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 및 500ml의 크실렌의 혼합물을 상기의 (4－b)에서와 같은 방법으로 처리한다. 6.5g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
융점 235 내지 237℃(분해)
Figure kpo00052
－92.0°(c=1.06, 디메틸포름아미드)
[제조실시예 2]
3.36g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 10ml의 피리딘 중에 용해시키고, 여기에 빙냉하면서 0.87g의 염화아세틸을 적가한다. 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 클로로포름을 가하여 희석한다. 그 희혼합물을 10％ 염산 및 물로 세척하고, 감압하에 증발시켜서 용매를 제거한다. 잔사를 에테르 및 n－헥산의 혼합물로 재결정화하여, 3.37g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 침상으로 수득한다.
융점 139 내지 142.5℃
Figure kpo00053
－58.1°(c=1.0, 메탄올)
[제조실시예 3]
(1) 40.58g의 6－클로로－2－니트로티오페놀, 60.15g의 메틸트랜스－3－(4－메톡시페닐)글리시데이트, 1g의 아연 아세테이트·디하이드레이트 및 410ml의 톨루엔의 혼합물을 아르곤 대기 중에서 3시간 동안 실온에서 교반한다. 반응이 완결된 후에, 그 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 톨루엔을 제거한다. 이소프로필 에테르를 잔사에 가하고, 여과하여 침전된 결정을 모은다. 결정을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 재결정화한다(여액을 이후부터는 ＂모액 I＂이라 한다). 62.37g의 메틸 트레오-2-하이드록시-3-(6-클로로-2-니트로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트를 수득한다.
융점 110 내지 111.5℃
모액 I을 실리카겔 크로마토그라피(용매 : 벤젠－에틸아세테이트(20 : 1)시켜, 2.93g의 메틸 트레오-2-하이드록시-3-(6-클로로-2-니트로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트를 추가로 수득한 다.
융점 109.5 내지 111℃
92) 62g의 메틸 트레오-2-하이드록시-3-(6-클로로-2-니트로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트, 7g의 10％ 팔라듐－탄소, 500ml의 아세트산 및 500ml의 에탄올의 혼합물을 대기압하에서 11시간 동안 수소가스 대기 중의 실온에서 진탕시킨다. 반응을 완결시킨 후에, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 감압하에 증발시켜 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 재결정화한다. 51.74g의 메틸 트레오-2-하이드록시-3-(2-아미노-6-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트를 수득한다.
융점 114 내지 116℃
(3) 84mg의 수소화나트륨(60％ 오일 분산액)을 2ml의 디메틸설폭사이드에 가하고 이 혼합물을 아르곤 대기하 70℃에서 40분간 교반한다. 냉각시킨 후에, 1ml의 디메틸 설폭사이드 중의 0.368g의 메틸트레오-2-하이드록시-3-(2-아미노-6-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트를 가하고, 실온에서 40분간 교반한다. 이어서, 그 반응 혼합물을 얼음 및 아세트산의 혼합물에 따라붓고 여과하여 침전된 결정을 모은다. 이 결정을 물로 세척하고, 건조시킨 뒤 클로로포름과 에탄올의 혼합물로 재결정화한다. 0.163g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-9-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
융점 249 내지 252℃(분해)
[제조실시예 4]
(1) 18.39g의 메틸 트레오-2-하이드록시-3-(2-아미노-6-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐(프로피오네이트, 90ml의 10％ 수산화나트륨, 200ml의 메탄올 및 90ml의 물의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응을 완결시킨 후에, 빙냉하에 10％ 염산을 가하여 그 반응 혼합물의 pH를 약 2로 맞춘다. 그 혼합물을 실온에서 일야 교반한다. 여과하여 침전된 결정을 모으고, 물로 세척한 다음 건조시킨다. 16.77g의 트레오-2-하이드록시-3-(2-아미노-6-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산·1/2 수화물을 수득한다.
융점 108 내지 110℃(에탄올 및 물의 혼합물로 재결정화된 경우)
(2) 15.77g의 트레오-2-하이드록시-3-(2-아미노-6-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산·1/2수화물 및 630ml의 크실렌의 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 이때 생성되는 물은 탈수장치로 제거한다. 냉각시킨 후, 여과하여 침전된 결정을 모은다. 10.44g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
융점 249 내지 251℃(분해)
그 생성물을 디메틸포름아니드 및 이소프로필 에테르의 혼합물로 재결정화한 경우에는, 융점이 247 내지 250℃(분해)이다.
[제조실시예 5]
(1) 22.39g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 및 60ml의 피리딘의 혼합물을 빙수로 냉각시키고, 여기에 28.4g의 (S)－1－(2－나프틸설포닐)피롤리딘－2－카보닐 클로라이드(무수벤젠 중의 (S)－1－(2－나프틸 설포닐)피롤리딘－2－카복실산 및 옥살릴 클로라이드로부터 제조됨)를 가한다. 그 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응을 완결시킨 뒤, 여기에 물, 및 에틸 아세트와 클로로포름의 혼합물(1 : 1)을 가한다. 유기층을 모아서 10％ 염산, 물, 5％ 중탄산나트륨 수용액 및 물로, 계속하여, 세척한다. 용액을 탈수시킨 후 증발시킨다. 잔사를 실리카겔상(용매 : 벤젠－에틸 아세테이트(9 : 1)에서 크로마토그라피시켜, 18.22g의 생성물 A(오일,
Figure kpo00054
－113.2°(c=0.326, 클로로포름) 및 17.01g의 생성물 B(결정성 생성물, 융점 106 내지 123℃,
Figure kpo00055
＋22.8°(c=0.324, 클로로포름))을 수득한다.
(2－a) 상기의 (1)에서 얻어진 17.46g의 생성물 A, 41g의 탄산칼륨, 100ml의 물 및 200ml의 메탄올의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반한다. 반응을 완결시킨 후에, 여과하여 결정성 침전물(침상)을 모으고 수성 메탄올로 재결정화한다. 7.85g의 시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4-(5H)-온의 광학이성체(이 생성물을 ＂락탐A＂라 언급함)를 수득한다.
수율 : 83.4％
융점 188 내지 189℃
(2－b) 상기의 (1)에서 얻어진 12.75g의 생성물 B, 30g의 탄산칼륨, 75ml의 물 및 150ml의 메탄올의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응을 완결시킨 후에, 여과하여 침전된 결정(침상)을 모으고 수성메탄올로 재결정화한다. 6.01g의 시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온의 광학이성체(이 생성물을 ＂락탐B＂라 한다)를 수득한다.
수율 : 91.3％
융점 188 내지 189℃
[제조실시예 6]
제조실시예 5－(1)에서 얻어진 2.27g의 생성물 B, 40ml의 5％ 수산화나트륨 수용액 및 40ml의 메탄올의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응을 완결시킨 후에, 물로 희석시키고 이어서 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜서 용매를 제거한다. 잔사를 수성 메탄올로 재결정화하여, 287mg의 시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온의 광학 이성체(락탐B)를 수득한다.
또한, 수층을 10％ 염산을 사용하여 pH 3 내지 4로 맞추고 이어서 클로로포름으로 추출한다. 그 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사(오일, 1.7g)를 벤젠－에테르 중에 용해시키고, 이어서 진한 염산으로 추출한다. 염산층을 탄산칼륨을 사용하여 pH 4로 맞추고 이어서 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜서 용매를 제거한다. 640mg의 (-)-트레오-하이드록시-3-(2-아미노-6-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산을 오일로 수득한다.
Figure kpo00056
－158°(c=0.520, 클로로포름)
[제조실시예 7]
600mg의 (-)-트레오-2-하이드록시-3-(2-아미노-6-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 2ml의 디메틸포름아미드와 5ml의 디클로로메탄의 혼합물 중에 용해시킨다. 150mg의 1－하이드록시벤조트리아졸 및 550mg의 디사이클로헥실 카보디이미드를 그 용액에 가한다. 이어서, 여과하여 침전된 디사이클로헥실우레아(270mg)을 제거하고, 여액을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 그 용액을 5％ 중탄산나트륨 수용액 및 물로, 계속하여, 세척한다. 세척된 용액을 건조시키고 증발시켜서 에틸 아세테이트를 제거한다. 잔사를 수성 메탄올로 재결정화한다. 414mg의 시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온의 광학 이성체(락탐B)를 수득한다.
수율 72.6％
융점 188 내지 189℃

Claims (16)

  1. 일반식(II)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(III)의 화합물 또는 그의 염과 축합시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 1,5－벤조티아제핀 유도체 또는 악제학적으로 허용되는 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00057
    상기식에서, R1은 수소 또는 저급 알킬이고, R2는 수소, 저급 알카노일 또는 벤질이며, R3는 수소 또는 저급 알킬이고, R4및 R5중의 하나는 수소이고 다른 하나는 염소이며, Q는 수소 또는 보호그룹이고, X1은 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 저급 알킬이고, R2가 수소 또는 저급 알카노일이며, R3는 저급 알킬인 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염을 제조하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, R1이 메틸이고, R2가 수소, 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴이며, R3가 메틸, 에틸 또는 프로필인 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염을 제조하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, R2가 수소 또는 아세틸이며, R3가 메틸인 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염을 제조하는 방법.
  5. 제2항 내지 4항중 어느 한 항에 있어서, R4가 염소이고, R5가 수소인 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염을 제조하는 방법.
  6. 제2항 내지 4항중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소이고 R5가 염소인 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염을 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 제조된 화합물이 시스 이성체인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 제조된 화합물이 (－)－시스 이성체인 방법.
  9. 제4항에 있어서, 제조된 화합물이 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염인 방법.
  10. 제4항에 있어서, 제조된 화합물이 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염인 방법.
  11. 제4항에 있어서, 제조된 화합물이 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-9-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염인 방법.
  12. 일반식(V)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(VI)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체 또는 일반식(X) 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I－f)의 1,5－벤조티아제핀 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00058
    상기식에서, R3은 수소 또는 저급 알킬이고, R4및 R5중의 하나는 수소이고 다른 하나는 염소이며, R6는 저급 알킬이고, R7은 저급 알킬이며, R9은 저급 알카노일 또는 벤질이고, Q는 수소 또는 보호그룹이며, X2는 할로겐이다.
  13. 제1항에 있어서, R2가 저급 알카노일 그룹인 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염을 탈아실화시켜 R2가 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, R1이 저급 알킬 그룹이고, R2가 수소인 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염을 탈알킬화시켜 R1및 R2가 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, Q가 보호그룹인 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염으로부터 보호그룹을 제거하여 Q가 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
  16. 제12항에 있어서, Q가 보호그룹인 일반식(I－f)의 화합물 또는 그의 염으로부터 보호그룹을 제거하여 Q가 수소인 일반식(I－f)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
KR1019850002384A 1984-04-10 1985-04-09 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 KR910005414B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8409258 1984-04-10
GB8409258 1984-04-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR850007248A KR850007248A (ko) 1985-12-02
KR910005414B1 true KR910005414B1 (ko) 1991-07-29

Family

ID=10559475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019850002384A KR910005414B1 (ko) 1984-04-10 1985-04-09 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4585768A (ko)
EP (1) EP0158339B1 (ko)
JP (1) JPS60226866A (ko)
KR (1) KR910005414B1 (ko)
AT (1) ATE40126T1 (ko)
AU (1) AU572978B2 (ko)
CA (1) CA1218991A (ko)
DE (1) DE3567650D1 (ko)
DK (1) DK172257B1 (ko)
ES (2) ES8705408A1 (ko)
HU (1) HU191785B (ko)
SU (2) SU1632372A3 (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2167063A (en) * 1984-11-17 1986-05-21 Tanabe Seiyaku Co 6 or 9-chloro-1, 5-benzothiazepine derivatives
JPS62161776A (ja) * 1986-01-07 1987-07-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法
JPS63107925A (ja) * 1986-05-23 1988-05-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd 動脈硬化症予防・治療剤
US4729994A (en) * 1986-08-20 1988-03-08 Mcneilab, Inc. Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution
FR2624117B1 (fr) * 1987-12-08 1991-02-22 Synthelabo Derives de hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 (methylamino-2 ethyl)-5 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2630107B1 (fr) * 1988-04-19 1990-06-08 Synthelabo Procede de preparation du (+) - (2s,3s) (amino-2 phenyl)thio)-3 hydroxy-2 (methoxy-4 phenyl)-3 propionate de methyle
NL8801311A (nl) * 1988-05-20 1989-12-18 Stamicarbon Fenylglycidaatstereoisomeren, omzettingsprodukten daarvan met 2-nitrothiofenol en de bereiding van diltiazem.
IL91453A0 (en) * 1988-09-02 1990-04-29 Tanabe Seiyaku Co Preparation of optically active 3-phenyl-glycidic acid esters
FR2637285B1 (fr) * 1988-10-03 1991-04-12 Synthelabo Procede de preparation de derives de l'acide propionique et produits obtenus
US6521445B1 (en) * 1988-10-26 2003-02-18 Sepracor, Inc. Process for preparing optically active glycidate esters
US5274300A (en) 1988-10-26 1993-12-28 Sepracor, Inc. Enzymatic hydrolysis of glycidate esters in the presence of bisulfite anion
FR2642425A1 (fr) * 1989-01-30 1990-08-03 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de benzothiazepine-1,5 one-4
JP2674232B2 (ja) * 1989-08-31 1997-11-12 田辺製薬株式会社 １，５―ベンゾチアゼピン誘導体
US5244803A (en) * 1989-09-13 1993-09-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing optically active 3-phenylglycidic acid esters
US5674863A (en) * 1991-10-18 1997-10-07 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
JP2643798B2 (ja) * 1992-10-23 1997-08-20 田辺製薬株式会社 末梢動脈血流増加剤
FR2704848B1 (fr) * 1993-05-03 1995-07-21 Prod Chim Auxil Synthese Précurseur liquide pour la production de revêtements d'oxyde d'étain dopé au fluor et procédé de revêtement correspondant.
US5580867A (en) * 1994-09-09 1996-12-03 Universite De Montreal Myocardial protection during ischemia and reperfusion

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3075967A (en) * 1961-06-12 1963-01-29 Olin Mathieson Benzothiazines
US3341519A (en) * 1965-04-28 1967-09-12 Squibb & Sons Inc Novel benzoxazines, benzothiazines, benzoxazepins and benzothiazepins
GB1236467A (en) * 1967-10-28 1971-06-23 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
US3562257A (en) * 1967-10-28 1971-02-09 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
JPS56156217A (en) * 1980-05-02 1981-12-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd Inhibitor against blood platelet agglutination
JPS56156218A (en) * 1980-05-02 1981-12-02 Tanabe Seiyaku Co Ltd Inhibitor against blood platelet agglutination
US4567175A (en) * 1983-06-03 1986-01-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives
GB8316032D0 (en) * 1983-06-11 1983-07-13 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
CH665909A5 (fr) * 1985-05-15 1988-06-15 Matix Ind Sa Procede et dispositif de detection par ultrasons des defauts internes d'un rail de chemin de fer situes dans les bords du champignon de ce rail, utilisation du dispositif.
US5708066A (en) * 1995-03-01 1998-01-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reaction curable composition and solid surface material

Also Published As

Publication number Publication date
SU1358784A3 (ru) 1987-12-07
DK172257B1 (da) 1998-02-09
ATE40126T1 (de) 1989-02-15
SU1632372A3 (ru) 1991-02-28
ES557061A0 (es) 1988-01-01
AU4039285A (en) 1985-10-17
KR850007248A (ko) 1985-12-02
DK157785D0 (da) 1985-04-09
HUT37411A (en) 1985-12-28
EP0158339B1 (en) 1989-01-18
ES8801230A1 (es) 1988-01-01
EP0158339A2 (en) 1985-10-16
DE3567650D1 (en) 1989-02-23
ES542125A0 (es) 1987-05-01
JPS60226866A (ja) 1985-11-12
ES8705408A1 (es) 1987-05-01
US4585768A (en) 1986-04-29
JPH0374659B2 (ko) 1991-11-27
EP0158339A3 (en) 1986-06-11
DK157785A (da) 1985-10-11
CA1218991A (en) 1987-03-10
HU191785B (en) 1987-04-28
AU572978B2 (en) 1988-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910005414B1 (ko) 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
KR900005697B1 (ko) 8-클로로-1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
KR900001163B1 (ko) 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
IL104740A (en) Benzothiazepine hypolipidemic compounds, their preparations and their pharmaceutical preparations
JPH0228594B2 (ja) 1*55benzochiazepinjudotai
EP0182273B1 (en) 1,5-benzothiazepine derivatives, a process for preparing the same, pharmaceutical compositions as well as the use thereof
KR900005680B1 (ko) 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
JPS6313994B2 (ko)
JPS60231669A (ja) １，５―ベンゾチアゼピン誘導体
KR940003290B1 (ko) 나프토티아제핀 유도체 및 이의 제조방법
KR910002879B1 (ko) 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
KR940011461B1 (ko) 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조 방법
JP2658779B2 (ja) １，５−ベンゾチアゼピン誘導体及びその合成中間体
GB2154577A (en) 1,5-benzothiazepines
EP0239050A1 (en) 2,3-Dihydro-2-phenyl-5-aminoalkyl-naphto ¬1,8-bc -1,5-thiazocin-4 (5H)-one derivatives
JPH0421667B2 (ko)
JPS6313966B2 (ko)
JPH0374660B2 (ko)
IE881950L (en) Process for preparing benzothiazepine derivatives
JPH07116170B2 (ja) １，５−ベンゾチアゼピン誘導体およびその製法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19970605

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee