KR900005697B1 - 8-클로로-1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 - Google Patents

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다꾸 나가오
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다나베 세이야꾸 가부시끼가이샤
마쑤바라 이찌로
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
8-클로로-1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규의 하기 일반식(I)의 8-클로로-1,5-벤조티아제핀 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용할 수 있는 산 부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 수소, 저급알킬 또는 R4CO-그룹(여기에서 R4는 수소 또는 저급알킬이다)이고 R2및 R3는 각각 저급알킬이다.
미합중국 특허 제3,562,257호에는 2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시(또는 아세톡시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온과 같은 7-클로로-1,5-벤조티아제핀 유도체를 포함하여 여러가지 벤조티아제핀 유도체가 실려 있다. 또한, 상기 미합중국 특허에는, 이들 벤조티아세핀 유도체는 항우울작용, 신경 안정작용 및/또는 관상 혈관확장작용을 나타낸다고 기술되어 있다.
우리는 여러가지 연구결과로부터, 본 발명의 화합물(I) 또는 이의 약제학적으로 허용할 수 있는 산부가염은 혈압강하제 및/또는 뇌 또는 관상 혈관확장제로서 유용하다는 것을 발견하였다. 본 발명의 화합물(I)은 특히 강력한 혈압강하 작용을 나타내는데 그 특징이 있다. 예를 들어, 자연발생의 고혈압성 쥐(SHR)에게 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 말레에이트를 30mg/kg의 용량으로 경구투여시 또는 상기 시험 화합물의 투여 후 4시간이 경과한때, 상기 SHR의 혈압에 있어서 약 86mmHg 또는 68mmHg의 감소를 나타내었다.
또한 본 발명의 화합물(I)은 강력한 뇌 또는 관상 혈관확장 작용도 나타낸다.
예를 들어, (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 히드로클로라이드 및 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-프로피오닐옥시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 옥살레이트를 마취시킨 개에게 동맥내 투여시, 추골 동맥 혈류에서의 현저한 증가를 보이고, 본 발명의 화합물의 상기 뇌 혈관화장작용은 파파베린의 그것보다 약 24 내지 25배 더 강력하고, (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-7-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 히드로클로라이드의 그것보다 약 5배 더 강력하였다. 한편, 분리시킨 모르모트의 심장을 사용한 란겐도르프(Langendoff) 방법에 의해서 관상 혈관확장작용을 측정하는 경우, 상기 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(,5H)-온 히드로클로라이드의 작용은 파파베린의 그것보다 약 10배 더 강력하였다.
또한, 본 발명의 화합물(I)은 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸-아미노)-에틸]-7-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온과 비교시, 그 장기 지속적 치료효과(즉, 장기 지속적 혈압강하작용 및 장기 지속적 뇌 또는 관상 혈관확장 작용)의 특징을 지닌다.
또한, 본 발명의 화합물(I)은 강력한 혈소판 응집-억제작용을 지니고, 거의 부작용(예를 들면, 중추신경계 작용)을 나타내지 않으며 동시에 독성이 적다. 예를 들어, 쥐에게 경구투여시, (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 히드로클로라이드의 급성 독성(LD50)은 1000mg/kg 이상이다.
본 발명의 화합물의 대표적인 예로는, R1이 수소, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬(예 : 메틸,에틸,프로필, 부틸 또는 펜틸) 또는 일반식 R4CO-의 그룹[여기에서, R4는 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸이다]이고, R2및 R3가 각각 탄소수 1 내지 5의 저급알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필 부틸 또는 펜틸)인 일반식(I)의 화합물이다. 본 발명의 화합물중 바람직한 것은. R1이 수소, 메틸, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 발레릴이고 R2및 R3가 각각 탄소수 1 내지 3의 알킬인 일반식(I)의 화합물이다. 더욱 바람직한 것은, R1이 수소, 메틸, 포르밀, 아세틸 또는 프로피오닐이고 R2및 R3가 각각 메틸 또는 에틸인 일반식(I)의 화합물이다. 또 다른 바람직한 것은 R1이 수소인 일반식(I)의 화합물이다. 또한 바람직한 것은 R1이 일반식 R4CO-의 그룹(여기에서, R4는 수소 또는 저급알킬이다)인 일반식(I)의 화합물이다.
또한 바람직한 것은 R1이 아세틸 또는 프로피오닐이고 R2는 메틸이며 R3가 메틸 또는 에틸인 일반식(I)의 화합물이다. 더욱 바람직한 것은 R1이 아세틸 또는 프로피오닐이고 R2및 R3가 메틸인 일반식(I)의 화합물이다. 가장 바람직한 것은 R1이 아세틸이고 R2가 메틸이며 R3가 메틸 또는 에틸인 일반식(I)의 화합물이다.
한편, 본 발명의 화합물(I)은 두개의 입체이성체(즉, 시스 및 트란스 이성체)로 존재하거나, 이에 함유되어 있는 두개의 비대칭 탄소원자에 기인한 네개의 광학 이성체(즉, (+)-시수(-)-시수(+)-트란스 및(-)-트란스 이성체)로 존재할 수 있고, 이들 광학 이성체 전부 또는 이의 혼합물은 본 발명의 영역에 속한다. 그러나 상기 이성체중, 일반식(I)의 시스 이성체, 특허(+)-시스 이성체가 의학직 용도에 바람직하다.
본 발명에 따라서, R1이 수소 또는 일반식 R4CO-의 그룹(여기에서 R4는 전술한 바와 같다)인 화합물(I)은 다음과 같이 제조할 수 있다 : 일반식(II)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(III)의 화합물 또는 이의 염과 축합시켜 일반식(I-a)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기식에서 R2및 R3는 전술한 바와 같고 R5는 수소 또는 일반식 R4CO-의 그룹(여기에서 R4는 전술한 바와 같다)이고 X는 할로겐이다.
이와 달리, R1이 일반식 R4CO-의 그룹(여기에서 R4는 전술한 바와 같다)인 화합물(I)은 다음과 같이 제조할 수 있다 : 일반식(I-b)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(IV)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 축합시켜 일반식(I-c)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기식에서 R2,R3및 R4는 전술한 바와 같다.
다른 한편, R1이 저급알킬인 화합물(I)은 다음과 같이 제조할 수 있다 : 화합물(I-b) 또는 이의 염을 일반식(V)의 화합물과 반응시켜 일반식(I-d)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
상기식에서 R2및 R3는 전술한 바와 같고 R6는 저급알킬이고 X'는 반응성 잔기이다.
화합물(II) 또는 이의 염과 화합물(III) 또는 이좌 염과의 축합 반응은 용매중에서 수행될 수 있다. 적절한 화합물(II)의 염은, 예를 들어 나트륨 염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염을 포함한다. 화합물(II)가 유리 형태로 사용될 경우, 알카리성 시약 존재하에 상기 반응을 수행시키는 것이 바람직하다. 알칼리성 시약은, 예를 들어 알칼리 금속수산화물(예 : 수산화칼륨, 수산화나트륨), 알칼리금속 카보네이트(예 : 탄산칼륨, 탄산나트륨) 및 알칼리금속 수소화물(예 : 수소화나트륨)을 포함한다. 화합물(III)의 염의 예로는 염산염, 브롬산염 등과 같은 이의 산부가염을 포함한다. 아세톤, 에틸아세테이트, 디메틸설폭시드. 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 및 디옥산이 용매로서 적절하다. 0℃ 내지 100℃, 특히 27℃ 내지 70℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
화합물(I-b) 또는 이의 염과 화합물(IV)의 반응성 유도체와의 축합반응은 산수용체 존재하 또는 부재하에 용매중에서 수행될 수 있다. 화합물(I-b)의 염의 예로는 염산염, 브롬산염 등과 같은 이의 산부가염이 있다. 화합물(IV)의 반응성 유도체로는, 예를 들어 혼합산 무수물(예. 포름산 및 아세트산의 산무수물), 저급알카노산 무수물(예 : 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물) 및 저급알카노일 할라이드(예 : 아세틸 클로라이드,프로피오닐 클로라이드,부티릴 클로라이드, 발레릴 클로라이드)가 있다. 상기 산 수용체로는, 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸피페리딘, N-메틸몰폴린, N-메틸피롤리딘 및 N-에틸-N, N-디이소프로필아민이 있다. 아세트산, 클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 및 테트라히드로푸란이 용매로서 적절하다. 과량의 아세트산 무수물이 화합물(IV)의 반응성 유도체로 사용될 경우, 이 아세트산 무수물이 용매로 사용되므로 항상 용매를 사용할 필요는 없다. -10°내지 140℃의 온도에서, 즉, 저급 알카노산 무수물이 화합물(IV)의 반응성 유도체로 사용될 경우 20°내지 140℃의 온도에서, 또는 혼합산 무수물 또는 저급알카노산 할라이드가 상기 반응성 유도체로 사용될 경우 -10°내지 100℃의 온도에서, 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
다른 한편, 화합물(IV)가 유리산의 형태로 사용될 경우, 이와, 화합물(I-b) 또는 이의 염과의 축합반응은 축합제 존재하에 용매중에서 수행될 수 있다. 축합제로는, 예를 들어 디시클로헥실카보디이미드 N,N'-카보닐디이미다졸, 1-메틸-2-할로피리디늄 요다이드(예 : 1-메틸-2-브로모피리디늄 요다이드), 메톡시아세틸렌 및(C6H5)3P-CCl4가 있다. 메틸렌 클토라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란 및 디옥산이 용매로서 적절하다. 0°내지 50℃, 특허 7°내지 25℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
화합물(I-b) 또는 이의 염과 화합물(V)와의 반응은 산 수용체 존재하에 용매중에서 수행될 수 있다.
화합물(V)의 예로는 디-저급 알킬설페이트(예. 디에틸 설페이트) 및 저급알킬 할라이드(예 : 메틸요다이드 에틸요다이드)가 있다 산 수용체로는, 예를 들어 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 및 탄산나트륨이 있다. 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등이 용매로서 적절하다.
20°내지 100℃, 특히 27°내지 60℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 출발 화합물(II) 또는 (I-b)는 벤조티아제핀 구조(skeleton)의 2-및 3-부위의 두개의 비대칭 탄소원자에 기인한 네개의 광학 이성체(즉, (+)-시스(-)-시스, (+)-트란스 및(-)-트란스이성체)를 갖는다. 그러나, 본 발명의 상기 반응 전부를 라세미화 없이 수행할 수 있으므로, 화합물(II) 또는 (Ib)의 상응하는 광학적 활성 이성체를 출발 물질로 사용하여 본 발명의 화합물(I)을 광학적 활성 형태로 쉽게 수득할 수 있다.
R1이 수소인 출발 화합물(II)는 신규이며 하기 반응도식으로 나타낸 방법에 따라서 제조할 수 있다 :
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
상기 식에서 R7은 저급알킬이다.
방법 A에 따라서, 2-아미노-5-클로로티오페놀(VI)를 3-(
Figure kpo00013
-메톡시페닐)글리시데이터(VII)와 반응시켜 화합물(II-a)를 제조할 수 있다.
다른 한편, 방법 B에 따라서, (i) 2-아미노-5-클로로티오페놀(VI)을 3-(
Figure kpo00014
-메톡시페닐)글리시데이터(VII)와 반응시켜 프로피오네이트 화합물(VIII)을 수득하고, (ii) 임의로 상기 화합물(VIII)을 가수분해시켜 프로피온산 화합물(IX)을 수득하고, (iii) 상기 화합물(VIII) 또는 (IX)를 분자내 폐환반응시켜, 화합물(II-a)를 제조할 수 있다.
또한, 방법(c)에 따라서, (i) 2-니트로-5-클로로티오페놀(X)를 3-(
Figure kpo00015
-메톡시페닐)글리시데이트(VII)와 반응시켜 프로피오네이트 화합물(XI)를 수득하고, (ii) 상기 화합물(XI)를 가수분해시켜 화합물(XII)를 수득하고, (iii) 상기 화합물(XII)를 환원시켜 화합물(IX)를 수득한 후에(iv) 상기 화합물(IX)를 분자내 폐환 반응시켜, 화합물(II-a)를 제조할 수 있다.
방법 A의 반응, 즉 화합물(VI)와 화합물(VII)와의 반응은, 화합물(VI) 및 화합물(VII)의 혼합물을 150°내지 160℃의 온도에서 가열시켜 수행할 수 있다. 이 반응은 용매(예 : 크실렌, 디페닐 에테르,
Figure kpo00016
-시멘)중에서나 용매 부재하에 수행할 수 있다.
화합물(II-a)가 두개의 입체 이성체(즉, 시스 및 트란스 이성체)의 혼합물 형태로 형성될 경우. 이들은 저급알칸올(예 :에탄올)과 같은 용매중에서의 이들의 용해도 차이 또는 컬럼 크로마토그라피에 의해서 각기 분리시킬 수 있다.
방법 B의 첫째 단계, 즉 화합물(VI)와 화합물(VII)와의 반응은, 화합물(VI) 및(VII)의 혼합물을 40°내지 110℃, 특히 60°내지 100℃의 온도에서 용매중에서 가열시켜 수행할 수 있다. 톨루엔, 벤젠, 아세토니트릴 및 디옥산이 용매로서 적절하다.
출발화합물(VII)이 저급알킬 트란스-3-(4-메톡시페닐)글리시데이트일 경우, 화합물(VIII)의 쓰레오 이성체가 수득된다.
뒤따른 화합물(VIII)의 임의 가수분해는 상기 화합물을 알칼리성 시약과 용매중에서 반응시켜 수행할 수 있다. 알칼리성 시약으로는, 예를 들어 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨 및 탄산나트륨이 있다. 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올) 및 물과 상기 알칸올과의 혼합물이 용매로서 적절하다. 0°내지 100℃, 특히 25°내지 100℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
필요에 따라, 상기 수득된 화합물(IX)을, P-히드록시페닐글리신 에스테르 또는 신코니딘의 광학적 활성 이성체와 같은 광학적 활성 분할제(resolving agent)를 사용하여 각기 광학적 활성 에난티오머로 광학적으로 분할시킬 수 있다. 예를 들어, (±)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산의 광학적 분할은, 이 화합물의 광학적 활성
Figure kpo00017
-히드록시페닐글리신 메틸에스테르와 반응시켜 이의 디아스테레오아이소머 염을 형성시킨 후에 선택적 결정화로 이들로부터 디아스테레오아이소머 염을 각각 분리시켜 수행할 수 있다. 이 선택적 결정화로부터, 덜 가용성인 디아스테레오아이소머염은 용액으로부터 결정형태로 수득되고, 더 가용성인 것은 용액중에 용해되어 남는다. 더 상세히 설명하면, L-
Figure kpo00018
-히드록시페닐글리신 메틸에스테르를 분할제로 사용할 경우, (+)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산이 덜 가용성인 디아스테레오아이소머 염으로 형성되고, 한편, D-
Figure kpo00019
-히드록시페닐글리신 메틸에스테르를 분할제로 사용할 경우, (-)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산이 덜 가용성인 디아스테레오아이소머 염으로 형성된다. 선택적 결정화는 저급알칸올(예 : 메탄올, 에탄올)과 같은 용매로 디아스테레오아이소머 염을 재결정시켜 수행한다.
광학적 분할 후에, 상기 수득된 디아스테레오아이소머 염을 산(예 : 염산)으로 처리하여 유리 형태의 광학적 활성 화합물(IX)을 회수할 수 있다.
상기 수득된 라세미체 또는 광학적 활성 화합물(VIII) 또는(IX)의 분자내 폐환 반응은 이를 용매중에서나 용매 부재하에 가열시켜 수행할 수 있다. 크실렌, 톨루엔, 디페닐 에테르,
Figure kpo00020
-시멘 및 아세트산이 용매로서 적절하다. 110°내지 167℃의 온도에서, 특히 환류하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 이와 달리, 화합물(VIII)의 분자내 폐환반응은 0°내지 50℃에서 메틸설피닐 카보 음이온(CH3SOCH2-)(디메틸설폭시드 및 수소화나트륨으로부터 제조) 존재하에 디메틸설폭시드중에서 수행될 수 있다. 또한, 화합물(IX)의 분자내 폐환 반응도 용매중에서 축합제 존재하에 수행될 수 있다.
축합제로는 디시클로헥실 카보디이미드 단독 또는 1-히드록시벤조트리아졸, 4-디메틸아미노피리딘, N-히드록시프탈이미드, N-히드록시석신이미드, 트리클로로페놀,
Figure kpo00021
-니트로페놀 또는 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진과 조합하여 사용할 수 있다. 또한 카보닐디이미다졸, 에톡시아세틸렌 및 1-메틸-2-할로피리디늄 할라이드(예 : 1-메틸-2-클로로피리디늄 요다이드, 1-메틸-2-브로모피리디늄 요다이드)를 축합제로 사용할 수 있다. 상기 축합제인 1-메틸-2-할로피리디늄 할라이드를 트리에틸아민 또는 트리부틸아민과 같은 염기와 조합하여 사용할 수 있다. 클로로포름, 디메틸포름아미드 사염화탄소, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 디옥산이 용매로서 적절하다. -10°내지 70℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
방법 C의 첫째 단계, 즉 화합물(X)와 화합물(VII)와의 반응은, 촉매 존재하 또는 부재하에 용매중에서 수행될 수 있다. 촉매로는, 예를 들어 아세트산아연, 요드화아연, 염화아연, 염화제일주석, 스태너스 옥틸레이트. 염화제이주석, 스태닉 옥틸레이트, 스태너스 스테아레이트, 삼불화 붕소, 황산 및 과염소산과 같은 루이스산이 있다. 유럽 특허공보 제0 059 335호에 기술된 다른 루이스산 들도 촉매로 산용될 수 있다. 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 사염화탄소, 클로로포름 및 에테르가 용매로써 직절하다. 20°내지 100℃, 특히 25°내지 60℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 출발 화합물(VII)이 저급알킬 트란스-3-(4-메톡시페닐)글리시데이트일 경우. 화합물(XI)의 쓰레오 이성체가 수득된다.
화합물(XI)의 가수분해는 이 화합물을 알칼리성 시약과 용매중에서 반응시켜 수행할 수 있다. 알칼리성 시약에는, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨이 있다. 물과 저급알칸올(예 :메탄올, 에탄올, 프로판올), 디메틸설폭시드 또는 디메틸포름아미드와의 혼합물이 용매로서 적절하다. 0°내지 80℃, 특허 20°내지 40℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
필요에 따라, 상기 수득된 화합물(XII)을, 리신의 광학적 활성 이성체와 같은 광학적 활성 분할제를 사용하여 각기 광학적 활성 에난티오머로 광학적으로 분할시킬 수 있다. 예를 들어, (±)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산의 광학적 분할은, 이 화합물을 광학적 활성 리신과 반응시켜 이의 디아스테체오아이소머 염을 형성시킨 후에 선택적 결정화로 이들로부터 디아스테레오아이소머 염을 각각 분리시켜 수행할 수 있다. L-리신을 분할제로 사용할 경우, (+)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산이 덜 가용성인 디아스테레오아이소머 염으로 형성되고, 한편, D-리신을 분할제로 사용할 경우, (-)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)-프로피온산이 덜 가용성인 디아스테레오아이소머 염으로 형성된다. 선택적 결정화는 디메틸포름아미드 또는 저급알칸올(예 : 메탄올)과 같은 용매로 디아스테레오아이소머 염을 재결정시켜 수행한다. 광학적 분할 후에, 상기 수득된 디아스테레오아이소머 염을 산(예 : 염산, 활산)으로 처리하여 유리 형태의 광학적 활성화합물(XII)을 회수할 수 있다.
상기 수득된 라세미체 또는 광학적 활성 화합물(XII)의 환원은, 이 화합물을 촉매 수소화 반응시키거나 이 화합물을 금속이나 금속염 및 산으로 처리하여 수행될 수 있다. 화합물(XII)의 촉매 수소화 반응은 수소 대기중 촉매 존재하에 용매중에서 수행한다. 촉매로는, 예를 들어 팔라듐-활성탄, 팔라듐 블랙(black), 라니 니켈 및 라니 코발트가 있다. 저급알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올), 아세트산, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 이의 혼합물이 용매로서 적절하다. 20°내지 50℃의 온도에서 1 내지 20기압하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 한편, 화합물(XII)을 금속이나 금속염 및 산으로 처리하는 것은 용매중에서 수행한다.
금속이나 금속염에는, 예를 들어 주석, 아연, 철, 염화제일주석 및 황산제일철이 있다. 산에는, 예를 들어 염산, 브롬산, 아세트산 및 프로피온산이 있다. 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 에테르. 테트라히드로푸란 및 이의 혼합물이 용매로서 적절하다.
20°내지 87℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
상기 수득된 화합물(IX)의 분자내 폐환 반응은 방법 B에 기술된 바와 같은 방법으로 수행할 수 있다.
한편, 출발물질로 사용된 R1이 일반식 R4CO-의 그룹(여기에서 R4는 전술한 바와 같다)인 화합물(II)도 또한 신규이며, 이는 화합물(II-a)를 일반식 R4OOH(여기에서 R4는 전술한 바와 같다)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체로. 화합물(I-b)의 아실화에 사용한 것과 같은 조건하에 아실화시켜 제조할 수 있다.
상기 반응 전부 라세미화 없이 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물(I)은 그 유리 염기로나 이의 약제학적으로 허용할 수 있는 산부가염으로서 약제학적 용도에 사용될 수 있다. 화합물(I)의 약제학적으로 허용할 수 있는 산부가염은, 예를 들어 무기산 부가염(예 : 염산염, 브롬산염, 요드산염, 과염소산염, 황산염 또는 인산염) 또는 유기산 부가염(예 : 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타트레이트 또는 메탄설포네이트)등이다. 이들염은, 예를 들어 화합물(I)을 산으로 중화시켜 제조할 수 있다. 화합물(I) 또는 이의 약제학적으로 허용할 수 있는 산부가염은 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한 화합물(I) 또는 이의 염은, 경구 또는 비경구 투여에 적절한 약제학적 부형제와 배합하거나 혼합시킨 상기 동일 화합물을 함유하는 약제학적 제제의 형태로 사용할 수 있다. 적절한 부형제로는, 예를 들어 전분, 락토즈, 글루코즈, 인산칼륨, 옥수수 전분, 아라비아껌, 스테아르산 및 다른 공지의 약학적 부형제가 있다. 약제학적 제제는, 정제, 환제, 캡슐 또는 좌제와 같은 고체형태이거나 액제, 현탁제 또는 유제와 같은 액체 형태일 수 있다. 또한, 비경구 투여시, 상기 약제학적 제제는 주사의 형태로 사용될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물(I)은 강력한 헐압강하작용, 강력한 뇌 또는 관상 혈관확장 작용 및 강력한 혈소판 응집-억제 작용을 지닌다. 따라서 화합물(I)은 인체를 포함하여 온혈 동물의 고혈압, 뇌혈관 경련 또는 뇌 경색가 같은 뇌질병, 및 협심증, 부정맥, 또는 관상 또는 심장 경색과 같은 심장 질병의 치료, 회복 또는 예방에 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물(I)은, 미합중국 특허 제3,562.257호의 7-클로로-유도체(예 :(±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸-아미노)에틸]-7-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온)와 비교시, 더 강력하고 장기 지속적 치료효과(즉, 혈압강하, 뇌 및 관상혈관 확장 작용) 및 동시에 적은 독성을 나타내므로, 상기 7-클로로-유도체보다 혈압강하제, 또는 뇌 또는 관상 혈관 확장제로서 휠씬 더 유용하다. 화합물(I) 또는 이의 염의 치료 용량은 투여방법, 환자의 연령, 체중 및 상태에 따른다. 그러나 일반적으로, 경구 투여시 0.05 내지 10mg/kg/일, 특히 0.5 내지 10mg/kg/일의 용량을, 비경구 투여(예. 정맥내 주사)시 0.05 내지 2mg/kg/일의 용량을 사용할 수 있다.
실제로 바람직한 본 발명의 실시양태는 다음에 설명되어 있다. 본 명세서에서, "저급알킬", "저급알카노일-및 "저급알카노산"이란 용어는, 각각 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알카노일, 및 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알카노산을 지칭하는 것으로 해석되어야 한다.
동시에, 본 명세서에서, "쓰레오"라는 용어는, 프로피온산의 2-및 3-부위에 치환된 히드록시 및 2-아미노-5-클로로페닐티오(또는 2-니트로-5-클로로페닐티오)그룹이 쓰레오-형 배열을 갖는다(즉, 상기 두개의 그룹이 피셔(Fisher)의 투영도에서 중심 본드(bond)의 반대쪽에 있다)는 것을 의미한다.
[실험 1]
[혈압강하작용]
물에 용해시키거나 현탁시킨 시험 화합물(용량: 30mg/kg)을 밤새 단식시킨 자연발생의 고혈압성 쥐(SHR)(1군: 3마리의 쥐)에게 경구투여한다. 쥐의 수축혈압을 테일(tail) 혈량측정 기술(참조: The Journal of Laboratory and clinical Medicine 78(1971), Page 957)로 측정한다. 시험 화합물의 혈압 강하 작용을 투여후 1 또는 4시간이 되면 측정하여, 혈압의
Figure kpo00022
시험결과는 하기 표 1에 나타나 있다.
[표 1]
Figure kpo00023
[실험 2]
[뇌 혈관확장 작용]
10 내지 20kg의 성숙한 개를 나트륨 펜토바르비탈(30mg/kg,정맥내 주사)로 마취시킨다. 추골 동맥중의 혈류를 인공 호흡하에 전자 유속계를 사용하여 계속 측정한다. 5% 글루로즈 수용액에 용해시킨 시험화합물을 추골 동맥에 주사시킨다. 시험화합물의 뇌 혈관확장 작용은 상기 화합물 대 파파베린의 효력비로 평가하고, 이의 용량-반응 곡선으로부터 계산된다.
시험결과는 하기 표 2에 나타나 있다.
[표 2]
Figure kpo00024
[실험 3]
약 20 내지 24kg의 성숙한 개(1군 : 2마리의 개)를 나트륨 펜토바르비탈(35mg/kg,정맥내주사)로 마취시킨다. 추골 동맥중의 혈류를 인공호흡하에 전자유속계를 사용하여 측정한다. 생리식염수중의 시험화합물(즉, (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 하이드로클로라이드)을 대퇴정맥에 200μg/kg의 용량으로 주사한다. 시험 화합물의 뇌 혈관 확장작용은 "추골 동맥 혈류중의 증가량(△㎖/분)"으로 평가하고, 이는 "시험 화합물 주사후 경과시간에서 측정한 혈류"에서 "시험화합물 주사직전에 측정한 혈류"를 뺌으로써 계산된다.
시험결과는 하기 표 3에 나타나 있다.
[표 3]
Figure kpo00025
[실험 4]
[관상 혈관 확장작용]
분리시킨 모르모트의 심장(약 280g)의 관상 혈류에 대한 효과를 시험하는데 란겐도르프(Langendoff)의 방법을 사용한다. 분리시킨 심장을, 95% O2, 및 5% CO2의 혼합 기체(30℃)로 포화시킨, 2%의 탈섬유소 토끼 혈액을 함유하는 로크-링거(Locke-Ringer)응액으로 환류시킨다. 환류압력을 40cm H2O에서 유지한다. 5% 글루코즈 수용액중의 시험화합물의 용액을 심장당 0,1㎖의 용량으로 환류 용액에 주입시킨다. 환류액의 유출물은 적수계로 측정한다.
시험화합물의 관상 혈관늑장 작용은, 관상 혈류중의 증가량이 100㎍/심장의 용량으로 0.5㎖/분 미만일 경우 "±"로, 증가량이 100㎍/심장의 용량으로 0.5㎖/분 이상일 경우 "+"로 ; 증가량이 30㎍/심장의 용량으로 0.5㎖/분 이상일 경우 "++"로 : 및 증가량이 10㎍/심장이하 용량으로 0.5㎖/분 이상일 경우 " +++"로 표시했다.
시험결과는 하기 표 4에 나타나 있다.
[표 4]
Figure kpo00026
[실험 5]
[혈소판 응집-억제작용]
에테르로 마취시킨 수컷 스프래그-돌리(Sprague-Dowley) 쥐의 복부 대동맥으로부터 혈액을 모은다. 9용량의 쥐혈액을 1용량의 시트르산 삼나트륨 수용액과 혼합시키고, 이 혼합물을 원심분리시켜 혈소판이 많은 혈장("PRP")을 상등액으로 수득한다. 혼합물의 아래층을 더 원심분리시켜 혈소판이 적은 혈장("PPP")을 상등액으로 수득한다. PRP를 PPP로 희석시켜 혈소판 계산수를 0.8 내지 1×106/mm3으로 조정한다.
200㎕의 회석시킨 PRP 및 25㎕의 시험화합물 용액의 혼합물(최종 농도. 100㎍/㎖)을 37℃에서 2분간 교반시킨 후에, 이에 25㎕의 교원질 용액[참조 : Biochim. Biophys. Acta, 186, Page 254(1969)]을 가한다. 혈소판 응집도는 본(Born)의 방법 [참조 : Nature, 194, page 927(1962)]으로 평가하고, 이로부터 혈소판 응집의 억제비율을 계산한다. 시험화합물의 혈소판 응집-억제작용은, 시험화합물이 혈소판 응집의 10% 억제미만을 나타낼 경우(-)로 ; 시험화합물이 혈소판 응집의 10% 억제 이상을 나타내지만 이 억제비율이 아세틸살리실산(100㎍/㎖)의 그것보다는 작을 경우(+)로 ; 또는 시험화합물이 적어도 아세틸살리실산(100㎍/㎖)의 그것만큼 강한 혈소판 응집-억제작용을 나타낼 경우(++)로 나타냈다.
시험결과는 하기 표 5에 나타나 있다.
[표 5]
Figure kpo00027
[실시예 1]
6.89의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-클로로-2.3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 3.02g의 2-(디메틸아미노)에틸클로라이드 히드로클로라이드, 6.1g의 탄산칼륨 및 150㎖의 아세톤의 혼합물을 20시간 환류시킨다. 반응이 완결되면, 불용성 물질을 여과로 분리시켜 에탄올로 세척한다.
세척물을 여액에 넣어, 이 혼합 용액을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다.
잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이 용액을 물로 세척하고 건조시킨 후 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물로 재결정시켜, 7.1g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 무색의 침상결정체로서 수득한다.
Figure kpo00028
[실시예 2]
6.4g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 65㎖의 아세트산 무수물 및 0.7㎖의 피리딘의 혼합물을 110℃에서 3시간 교반시킨다. 반응이 완결되면. 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 이의 염산염으로 전환시키고 아세톤 및 에탄올의 혼합물로 재결정시켜 4.7g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-7.3-디히드로-1.5-벤조티아제핀-4(5H)-온 히드로클로라이드를 수득한다.
Figure kpo00029
[실시예 3]
6.4g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 3.0g의 2-(디메틸아미노)에틸클로라이드 히드로클로라이드, 5.8g의 탄산칼륨 및 150㎖의 아세톤을 실시예 1에 기술된 바와 같이 반응시킨다. 수득된 조생성물을 에틸아세테이트 및 n-헥산의 혼합물로 재결정시켜, 6.93g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 무색의 침상결정체로서 수득한다.
Figure kpo00030
Figure kpo00031
[실시예 4]
6.35g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 65㎖의 아세트산 무수물 및 0.7㎖의 피리딘을 실시예 2에서 기술한 바와 같이 반응시킨다. 생성물을 이의 염산염으로 전환시키고 아세톤으로 재결정시켜, 4.28g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸1-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 히드로클로라이드를 수득한다.
Figure kpo00032
[실시예 5]
6.72g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 2.58g의 수산화칼륨 및 90㎖의 디메틸설폭시드를 실온에서 1시간 교반시킨다. 이어서 3.16g의 2-(디메틸아미노)에틸클로라이드 히드로클로라이드를 상기 혼합물에 가한 후에 이 혼합물을 실온에서 16시간 교반시킨다.
반응혼합물을 빙수에 붓고, 침전된 결정을 여과로 모아서 물로 세척한다. 결정을 진한 염산에 용해시키고, 이 용액을 에틸아세테이트로 세척한 후에 탄산칼륨으로 알칼리성으로 만든다. 이어서 이 용액을 클로로포름으로 추출시킨다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 이의 염산염으로 전환시킨 후에 에탄올로 재결정시켜, 6.65g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 히드로클로라이드를 수득한다. 클로로포름, 에탄올 및 에테르의 혼합물로 상기 생성물을 재결정시켜 융점이 136 내지 139℃인 결정(주상)을 수득한다.
Figure kpo00033
[실시예 6]
1g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2.3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 히드로클로라이드, 2㎖의 아세트산 무수물 및 2㎖의 아세트산을 110℃에서 4시간 교반시킨다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 에테르를 잔사에 가하고, 침전된 결정을 여과로 모아서, 1.08g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1.5-벤조티아제핀-4(5H)-온 히드로클로라이드를 수득한다. 클로로포름, 에탄올 및 에테르의 혼합물로 생성물을 재결정시켜 융점이 159 내지 161℃인 결정(침상)을 수득한다.
Figure kpo00034
[실시예 7]
3g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 및 1.7g의 2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸클로라이드 히드로클로라이드를 실시예 5에 기술한 바와 같이 반응시킨다. 생성물을 이의 염산염으로 전환시키고 에탄올 및 에테르의 혼합물로 재결정시켜, 3.1g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히르로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 히드로클로라이드를 무색의 침상결정체로서 수득한다.
Figure kpo00035
[실시예 8]
0.9g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸]-8-클로로-2.3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 히드로클로라이드, 5㎖의 아세트산 무수물 및 5㎖의 아세트산을 실시예 6에 기술된 바와 같이 반응시킨다. 수득된 조생성물을 클로로포름, 에탄올 및 에테르의 혼합물로 재결정시 켜, 0.9g의 (±)-시스-2-(4-에톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 히드로클로라이드를 침상결정체로서 수득한다.
Figure kpo00036
[실시예 9]
2g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-클로로-2,3-디히드로-1.5-벤조티아제핀-4(5H)-온 및 1.13g의 2-(N-메틸-N-n-프로필아미노)에틴클로라이드 히드로클로라이드를 실시예 5에 기술된 바와 같이 반응시킨다. 생성물을 이의 브롬산염으로 전환시키고 에탄올 및 에테르의 혼합물로 재결정시켜, 2.1g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(N-메틸-N-n-프로필아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 히드로브로마이드를 무색의 주상결정체로서 수득한다.
융점 82 내지 83℃(분해)
[실시예 10]
0.82g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(N-메틸-N-n-프로필아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 10㎖의 아세트산 무수물 및 1㎖의 피리딘을 100℃에서 3시간 교반시킨다. 이어서 반응혼합물을 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 이의 옥살레이트로 전환시키고 클로로포름 및 에탄올의 혼합물로 재결정시켜, 0,75g의 (±)-시스-2-(4-메톡시폐닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-메틸-N-n-프로필아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 옥살레이트를 무색의 침상결정체로서 수득한다.
융점 197 내지 198℃(분해)
[실시예 11]
3.4g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 1.5g의 2-(디메틸아미노)에틸클로라이드 히드로클로라이드, 3.23g의 탄산칼륨 및 80㎖의 아세톤을 실시예 1에 기술된 바와 같이 반응시킨다. 수득된 생성물을 이의 염산염으로 전환시키고 아세톤 및 에탄올의 혼합물로 재결정시켜, 3,75g(+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 히드로플로라이드를 수득한다.
Figure kpo00037
[실시예 12]
3.2g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 1.46g의 2-(디메틸아미노)에틸클로라이즈 히드로클로라이드, 3g의 탄산칼륨 및 75㎖의 아세톤의 혼합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 반응시킨다. 수득된 생성물의 이의 염산염으로 전환시키고 클로로포름, 에탄올 및 에테르의 혼합물로 재결정시켜, 3.4g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)온 히드로클로라이드를 수득한다.
융점 159 내지 161℃
[실시예 13]
1g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 0.5g의 2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸클로라이드 히드로클로라이드, 0.95g의 탄산칼륨 및 20㎖의 아세톤의 혼합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 반응시킨다. 수득된 생성물을 이의 염산염으로 전환시키고 클로로포름, 에탄올 및 에테르의 혼합물로 재결정시켜, 1.03g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 히드로클로라이드를 수득한다.
융점 229 내지 232℃(분해)
[실시예 14]
1g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-8-클로로-2.3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 0.55g의 2-(N-메틸-N-n-프로필아미노)에틸클로라이드 히드로클로라이드, 0.95g의 탄산칼륨 및 20㎖의 아세톤의 혼합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 반응시킨다. 수득된 생성울을 이의 옥살레이트로 전환시키고 클로로포름 및 에탄올의 혼합물로 재결정시켜, 1.1g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-메틸-N-n-프로필아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1.5-벤조티아제핀-4(5H)-온 옥살레이트를 무색의 침상결정체로서 수득한다.
융점 197 내지 198℃(분해)
[실시예 15]
2.5g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 1.3g의 2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸클로라이드 히드로클로라이드, 3.01g의 탄산칼륨 및 35㎖의 아세톤의 혼합물을 21시간 환류시킨다.
불용성 물질을 여과로 제거하고, 여액은 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 이의 퍼클로레이트로 전환시키고 메탄올로 재결정시켜, 3.24g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1.5-벤조티아제핀-4(5H)-온 퍼클로레이트를 수득한다.
융점 : 197 내지 201℃
Figure kpo00038
[실시예 16]
2.74g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(N-메틸-N-에틸 아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 25㎖의 아세트산 무수물 및 12방울의 피리딘의 혼합물을 100℃에서 3시간 가열시킨다. 이 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 에테르에 용해시키고 이 용액을 희석시킨 염산으로 추출시킨다. 추출물을 에테르로 세척하고 10% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 알칼리성으로 만든 후에 클로로포름으로 추출시킨다. 이클로로포름 용액을 물로 세척하고 건조시킨후에 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 이의 L-타트레이트로 전환시킨 후에 에탄올로 재결정시켜, 3.28g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 L-타트레이트를 수득한다.
Figure kpo00039
[실시예 17]
1.01g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 0.57g의 2-(디에틸아미노)에틸클로라이드 히드로클로라이드, 1.24g의 탄산칼륨 및 30㎖의 아세톤의 혼합물을 실시예 15에 기술된 바와 같이 반응시킨다. 수득된 조생성물을 이의 푸마레이트로 전환시키고 에탄올로 재결정시켜, 1.22g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디에틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1.5-벤조티아제핀-4(5H)-온 푸마레이트를 수득한다.
Figure kpo00040
[실시예 18]
0.67g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디에틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 7㎖의 아세트산 무수물 및 2방울의 피리딘의 혼합물을 실시예 16에 기술된 바와 같이 반응시킨다. 수득된 조생성물을 이의 옥살레이트로 전환시키고 에탄올로 재결정시켜, 0.634g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디에틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 옥살레이트를 수득한다.
Figure kpo00041
[실시예 19]
0.8g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 9㎖의 포름산, 3㎖의 아세트산 무수물 및 1㎖의 피리딘의 혼합물을 실온에서 3일간 교반시킨다. 반응혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 이의 옥살레이트로 전환시키고 에탄올 및 에테르의 혼합물로 재결정시켜, 0.725g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-포르밀옥시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 옥살레이트를 수득한다.
Figure kpo00042
[실시예 20]
1g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 0.47g의 프로피오닐 클로라이드 및 20㎖의 피리딘의 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨다. 반응혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 이의 옥살레이트로 전환시키고 아세톤으로 재결정시켜, 0.947g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-프로피오닐옥시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 옥살레이트를 수득한다.
Figure kpo00043
[실시예 21]
900㎖의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 300㎖의 n-부티릴클로라이드 및 1㎖의 피리딘의 혼합물을 실시예 20에 기술된 바와 같이 반응시킨다. 수득된 조생성물을 이의 옥살레이트로 전환시키고 에탄올로 재결정시켜, 1.216g의 (+)시스-2-(4-메톡시페닐)-3-n-부티릴옥시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 옥살레이트를 수득한다.
Figure kpo00044
[실시예 22]
900mg의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2.3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 300mg의 n-발레틸클로라이드 및 1㎖의 피리딘의 혼합물을 실시예 20에 기술된 바와 같이 반응시킨다.
수득된 조생성물을 이의 옥살레이트로 전환시키고 에탄올로 재결정시켜, 1.216g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-n-발레릴옥시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 옥살레이트를 수득한다.
Figure kpo00045
[실시예 23]
1.5g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 0.22g의 수소화 나트륨(62.2% 오일 분산액) 및 45㎖의 벤젠의 혼합물을 1시간 환류시킨다. 냉각후에 0.53g의 디메틸설페이트를 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 68시간 교반시킨다. 이 혼합물을 50℃에서 3시간 더 교반시킨다. 반응혼합물을 10%수산화나트륨 수용액 및 물로 차례로 세척한다. 세척된 용액을 건조시키고 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 크로마토그라피(용매, 클로로포름 : 에탄올(9:1)로 정제하고, 이의 염산염으로 전환시킨 후에 에탄올 및 에테르의 혼합물로 재결정시켜, 0.7g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-메톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 히드로클로라이드를 수득한다.
Figure kpo00046
[출발물질의 제조]
[제조실시예 1]
20.3g의 2-아미노-5-클로로티오페놀 및 26.4g의 메틸(±)-트란스-3-(4-메톡시페닐)글리시데이트의 혼합물을 160℃에서 아르곤 기압하에 16시간 교반시킨다.
냉각후에 에탄올을 반응혼합물에 가하고 침전된 결정을 여과로 모아서 에탄올로 세척하여, 용점이 230 내지 232℃인 11.3g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다. 생성물을 디메틸포름아미드로 재결정시켜 융점이 230 내지 232℃인 결정(침상)을 수득한다.
모액(에탄올 용액)은 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고 이 용액을 10%염산, 물, 포화중탄산나트륨 수용액 및 물로 차례대로 세척한다. 이어서 용액을 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 크로마토그라피(용매 : 클로로포름)로 정제하여, 0.8g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-클로로-2,3-디히드로-1.5-벤조티아제핀-4(5H)-온(시스-이성체) 및 1.5g의 (±)-트란스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온(트란스-이성체)을 각가 수득한다.
시스-이성체 : 융점 230 내지 232℃
트란스-이성체 : 침상결정체(에틸아세테이트 및 n-헥산의 혼합물로 재결정)
융점 183 내지 185℃
[제조실시예 2]
(1) 63.1g의 2-아미노-5-클로로티오페놀, 90.4g의 메틸(±)-트란스-3-(4-메톡시페닐)글리시데이트 및 600㎖의 톨루엔의 혼합물을 65°내지 70℃에서 40시간 교반시킨다. 냉각후에 침전된 결정을 여과로 모아, 융점이 131 내지 132℃인 71.7g의 메틸(±)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트를 수득한다. 생성물을 에틸아세테이트 및 n-헥산의 혼합물로 재결정시켜 융점이 131 내지 132℃인 결정(침상)을 수득한다.
(2) 23.5g의 메틸(±)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트, 150㎖의 5% 수산화나트륨 수용액 및 150㎖의 메탄올의 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨다. 회석시킨 염산을 사용하여 반응혼합물의 pH를 4로 조정하고. 침전된 결정을 여과로 모은다. 결정을 물로 세척하고 디메틸포름아미드 및 에탄올의 혼합물로 재결정시켜, 융점이 189 내지 191℃(분해)인 17.5g의 (±)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 침상결정체로서 수득한다.
(3) 2g의 (±)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 및 150㎖의 크실렌의 혼합물을 25시간 환류시키면서 수득된 물을 탈수장치를 통해서 제거한다. 냉각후에, 침전된 결정을 여파로 모으고 디메틸포름아미드로 재결정시켜, 융점이 230 내지 232℃인 1.6g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-클로로-2.3-디히드로-1.5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
[제조실시예 3]
450mg의 메틸(±)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트를 1.5㎖의 디메틸설폭시드에 용해시키고, 이 용액을 메틸설피닐카보 음이온 용액(3㎖의 디메틸설폭시드 및 103mg의 오일분산액중의 60%수소화나트륨으로부터 제조)에 15℃이하의 온도에서 가한다. 이 혼합물을 실온에서 40시간 교반시킨다. 이어서 이 혼합물을 190mg의 아세트산 및 얼음에 붓는다. 결정성 침전물을 여과로 모으고 물로 세척하고 건조시킨 후에 디메틸포름아미드로 재결정시켜. 300mg의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다. 상기 생성물의 물리화학적 특성은 제조실시예 2-(3)에서 수득한 생성물의 그것과 동일하다.
[제조실시예 4]
(1) 30.5g의 L-p-히드록시페닐글리신메틸 에스테르 히드로플로라이드를 600㎖의 메탄올에 용해시키고 여기에 150㎖의 메탄올중의 7.85g의 수산화칼륨 용액을 가한다. 불용성 물질은 여과로 제거한다. 900㎖의 메탄올중의 24.7g의 (±)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 용액을 여액에 가하고, 이 혼합물을 감압하에 60℃이하의 온도에서 증발시켜 메탄올을 제거한다. 잔사를 500㎖의 에탄올에 용해시키고 불용성 물질을 여과로 제거한다. 여액을 실온에서 밤새 정치시키고 불용성 물질을 여과로 제거한다. 여액을 감압하에 증발시켜 용매를 제거하고, 잔사는 에탄올로 재결정시킨다(여기에서 모액은 이하에서 "모액(I)"로 지칭된다). 수득된 결정을 에탄올로 재결정시켜, 14.3g의 (+)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피 온산 L-p-히드록시페닐글리신 메틸 에스테르 염을 수득한다.
Figure kpo00047
상기 수득된 생성물(14.3g)에 10%염산을 가하여 산성화시키고, 이 수성 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 물을 잔사에 가하고, 침전된 결정을 여과로 모으고 물로 세척한 후 건조시켜, 7.8g의 (+)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산이 수득된다.
Figure kpo00048
상기 수득된 모액(I)을 감압하에 증발시키고 잔사에 10%염산을 가하여 산성화시키고 여기에 물을 가한다. 침전된 결정을 여과로 모은다. 상기 수득된 결정(15.5g), 4.92g의 수산화칼륨 및 19.1g의 D-p-히드록시페닐글리신메틸에스테르 히드로클로라이드를 상기한 바와 같이 반응시켜, 13.9g의 (-)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산ㆍD-p-히드록시페닐글리신메틸에스테르 염을 수득한다.
Figure kpo00049
상기한 바와 같이 10%염산을 사용하여, 상기 수득된 생성물(13.9g)을 이의 유리산으로 전환시켜, 7.3g의 (-)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 수득한다.
Figure kpo00050
(2-a) 10g의 (+)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 및 600㎖의 크실렌의 혼합물을 20시간 환류시킨다. 냉각후에, 침전된 결정을 여과로 모아, 6.9g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
Figure kpo00051
(2-b) 9g의 (-)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 및 500㎖의 크실렌의 혼합물을 상기(2-a)와 같이 반응시켜, 6.5g의 (-)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 수득한다.
Figure kpo00052
[제조실시예 5]
(1-a) 19.75g의 2-니트로-5-클로로티오페놀 및 27.6g의 메틸(±)-트란스-3-(4-메톡시페닐)글리시데이트를 200㎖의 톨루엔에 현탁시키고 여기에 500mg의 아세트산 아연 이수화물을 가한다. 이 혼할물을 실온에서 3시간 교반시킨다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 이소프로필에테르를 잔사에 가하고 이로부터 결정성 침전물을 모은다. 이 결정을 물 및 이소프로필에테르로 세척하고 벤젠 및 이소프로필에테르의 혼합물로 재결정시켜, 27,66g의 메틸(±)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)-프로피오네이트를 침상결정체로서 수득한다.
융점 141 내지 143℃
(1-b) 1.7g의 2-니트로-5-클로로티오페놀, 2.38g의 매틸(±)-트란스-3-(4-메톡시페닐)글리시데이트, 17㎖의 톨루엔 및 0.05㎖의 무수 염화제이주석을 상기(1-a)와 같이 반응시켜, 2.21g의 메틸(±)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트를 수득한다
융점 141 내지 143℃
(1-c) 1.7g의 2-니트로-5-클로로티오페놀, 2.38g의 메틸(±)-트란스-3-(4-메톡시페닐)글리시데이트, 17㎖의 톨루엔 및 30mg의 염화 제일주석을 상기(1-a)와 같이 반응시켜, 1.933g의 메틸(±)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트를 수득한다.
융점 141 내지 143℃
(1-d) 1.7g의 2-니트로-5-클로로티오페놀, 2.38g의 메틸(±)-트란스-3-(4-메톡시페닐)글리시데이트, 20㎖의 톨루엔 및 0.05㎖의 스테너스 옥틸레이트를 상기(1-a)와 같이 반응시켜, 2.14g의 메틸 (±)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트를 수득한다.
융점 141 내지 143℃
(2) 22.0g의 메틸(±)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트. 120㎖의 10% 수산화나트륨 및 400㎖의 메탄올의 혼합물을 실온에서 5시간 교반시킨다.
반응혼합물을 진한 염산으로 산성화시키고 결정성 침전물을 여과로 모은다.
결정을 물로 세척하고, 건조시킨 후에 메탄올로 재결정시켜, 17.49g의 (±)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 판상 결정체(Plate)로서 수득한다.
융점 179 내지 182℃
(3) 350mg의 (±)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 5㎖ 에탄올 및 5㎖의 아세트산의 혼합물에 용해시키고 여기에 40mg의 10% 팔라듐-활성탄을 가한다. 이 혼합물을 수소기압증의 실온에서 대기압하에 6시간 흔들어준다. 반응이 완결되면, 불용성 물질을 여과제거한다. 여액을 감압하에 증발시켜 용매를 제거하고 잔사를 디메틸포름아미드 및 에탄올의 혼합물로 재결정시켜, 269mg의 (±)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 수득한다. 이 생성물의 물리화학적 특성은 제조실시예 2-(2)에서 수득한 생성물의 그것과 동일하다.
[제조실시예 6]
(1) 8.04g의 (±)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)-3-(4-메특시페닐)프로피온산을 110㎖의 메탄올에 용해시키고, 여기에 3.85g의 L-리신 히드로클로라이드를 가한다. 21㎖의 1N 수산화 칼륨-메탄올을 빙냉하에 혼합물에 가하고 이 혼합물을 실온에서 정치시켜 둔다. 결정성 침전물을 여과로 모은다(여기에서 모액은 이하에서 "모액(I)"로 지칭된다). 결정(10.56g)을 디메틸포룸아미드 및 물(1:1)의 혼합물로 3회 재결정시켜(여기에서 모액은 이하에서 "모액(I)"로 지칭된다), 4.29g의 (+)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피 온산 L-리신 염을 수득한다.
융점 244 내지 246℃(분해)
상기 수득된 생성물(4.29g)을 물에 현탁시키고, 이 현탁액을 회석시킨 염산으로 산성화시킨 후에 클로로포름으로 추출시킨다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후에 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 이 소프로판올로 재결정시켜, 3.36g의 (+)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 수득한다.
Figure kpo00053
상기 수득된 모액(I) 및 (II)를 혼합하여 감압하에 농축시킨다. 결정성 침전물을 여과로 모아 에탄올 및 물(1:1)의 혼합물로 재결정시켜, 3.16g의 (-)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피은산·L-리신 염을 수득한다.
융점 229 내지 231℃(분해)
희석시킨 염산을 사용하여 상기 수득된 염(3.16g)을 이의 유리산으로 전환시키고 이를 이소프로판올로 재결정시켜, 2.80g의 (-)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오1-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 수득한다.
Figure kpo00054
(2-a) 362mg의 (+)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 제조실시예 5-(3)에서와 같이 처리하고, 수득된 조생성물을 메탄올로 재결정시켜, 301mg의 (+)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-클로로페틸티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 수득한다.
상기 생성물의 물리화학적 특성은 제조실시예 4-(1)에서 수득한 생성물의 그것과 동일하다.
(2-b) 350mg의 (-)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 제조실시예 5-(3)에서와 같이 처리하고, 수득된 조생성물을 메탄올로 재결정시켜, 260mg의 (-)-쓰레오-2-히드록시-3-(2-아미노-5-클로로페닐티오)-3-(4-메톡시페닐) 프로피 온산을 수득한다.
상기 생성물의 물리화학적 특성은 제조실시예 4-(1)에서 수득한 생성물의 그것과 동일하다.
1.879(±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-클로로-2,3-디히드로-1.5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 10㎖의 피리딘에 용해시키고. 여기에 0.52g의 아세틸 클로라이드를 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨다. 반응이 완결되며, 클로로포름을 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 10% 염산으로 세척하고 건조시킨 후에 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 클로로포름으로 재결정시켜, 1.4g의 (±)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-8-클로로-2,3-디히드로-1.5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 무색의 침상결정체로서 수득한다.
융점 220 내지 223℃
[제조실시예 7]
3g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-히드록시-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온, 0.77g의 아세틸 플로라이드 및 20㎖의 피리딘을 제조실시예 7에서와 같이 반응시킨다. 수득된 조생성물을 에테르 및 n-헥산의 혼합물로 재결정시켜, 1.6g의 (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-8-클로로-2,3-디히드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온을 무색의 침상결정체로서 수득한다.
Figure kpo00055

Claims (15)

  1. 일반식(II)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(III)의 화합물 또는 이의 염과 축합시킴을 특징으로 하여 일반식(I-a)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00056
    상기식에서, R2및 R3은 각각 저급 알킬이고, R5는 수소 또는 일반식 R4CO-(여기에서, R4는 수소 또는 저급 알킬이다)의 그룹이며, X는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서 R2및 R3가 각각 메틸 또는 에틸인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화합물(I-a)의 시스 이성체를 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
  5. 2-아미노-5-클로로티오페놀을 일반식(VII)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 구조식(II-a)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00057
    상기식에서, R7은 저급 알킬이다.
  6. 제1항에 있어서, 생성물(I-a)를 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  7. 일반식(I-b)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(IV)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 축합시킴을 특징으로 하여, 일반식(I-c)의 화합을 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00058
    Figure kpo00059
    상기식에서, R2및 R3은 각각 저급 알킬이고, R4는 수소 또는 저급 알킬이다.
  8. 제7항에 있어서. 생성물(I-c)를 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, R2및 R3가 각각 메틸 또는 에틸인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 화합물(I-c)의 시스 이성체를 제조하는 방법.
  11. 제7항에 있어 서, (+)-시스-2-(4-메톡시페닐)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-8-클로로-2,3-디하이드로-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
  12. 일반식(I-b)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(V)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, (I-d)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00060
    상기식에서, R2, R3및 R6은 각각 저급 알킬이고, X'은 반응성 잔기이다.
  13. 구조식(II-a)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체로 아실화시킴을 특징으로 하여, 일반식(II-b)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00061
    Figure kpo00062
    상기식에서, R4는 수소 또는 저급 알킬이다.
  14. 일반식(VIII)의 화합물을 분자내 폐환 반응시킴을 특징으로 하여, 구조식(II-a)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00063
    상기식에서, R7는 저급 알킬이다.
  15. 구조식(XI)의 화합물을 분자내 폐환반응시킴을 특징으로 하여, 구조식(II-a)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00064
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