JPS62161776A - １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式で示される１、５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体の製法に関する。

（但し、Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２は水素原子又は低
級アルカノイル基を表し、×１は水素原子又は低級アル
キル基を表す。） 上記目的化合物（１）のうち、ＸＩが低級アルキル基の
化合物は優れた血圧降下作用及び脳もしくは冠血管拡張
作用を有し、高血圧症；脳血管れん縮、脳梗塞の如き脳
疾患；及び狭心症、不整脈又は心筋梗塞の如き心臓疾患
の治療、改善又は予防に用いうる有用な医薬化合物であ
る。一方、目的化合物Ｎ）のうち、Ｘｌが水素原子の化
合物は優れた血小板凝集抑制作用ををし、脳血栓症（又
は脳梗塞症）、一過性脳虚血症、冠動脈血栓症（又は心
筋梗塞症）、肺塞栓症、末梢血管塞栓症、血栓脈管炎及
び／又はその血栓塞栓症（例えば心臓弁移植に伴う血栓
塞栓症）等血栓症の治療、改善又は予防に用いうる有用
な医薬化合物である。

本発明によれば、目的化合物（１）もしくはその塩は一
般式 （但し、Ｒ３は水素原子又は低級アルカノイル基を表し
、ｘ２は水素原子、低級アルキル基又は保護基を表す。

） で示される化合物をアルキル化し、 Ｘ２が保護基である場合は、その保護基を除去し、又、
その際Ｒ３が低級アルカノイル基ならば、所望により当
該低級アルカノイル基をｍ除去し、所望により、生成物
をその塩とすることにより製することができる。

上記反応中、保護基Ｘ２としては、アミノ基の保護基と
して通常用いられるものであればよく、特に限定されな
い。保護基の具体例としては、例えば、ベンジルオキシ
カルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
基の如き非置換もしくは置換ベンジルオキシカルボニル
基；ｔ−ブトキシカルボニル基、β、β、β−トリクロ
ロエトキシカルボニル基、ヨードエトキシカルボニル基
の如き非置換もしくは置換低級アルコキシカルボニル基
；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３゜４−ジメ
トキシベンジル基の如き非置換もしくは置換フェニル低
級アルキル基等があげられる。

本発明のアルキル化反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で
低級アルキル化剤と反応させることにより実施すること
がごきる。低級アルキル化剤としては例えば、低級アル
カノール；例えば、ジメチル硫酸、メチル　トシレート
、メチルメタンスルホネート、ジメチル２−オキソ−１
，３−プロパンジスルホネートの如き低級アルキル硫化
物；例えば、ヨウ化メチル、臭化メチルの如きハロゲン
化低級アルキル；例えば、水酸化トリメチルフェニルア
ンモニウムの如き低級アルキル第４級アンモニウム化合
物；例えば、水酸化トリメチルスルホニウム、ヨウ化ト
リメチルスルホキソニウムの如き低級アルキルスルホニ
ウム化合物又は低級アルキルスルホキソニウム化合物；
例えば、水酸化トリメチルセレノニウムの如き低級アル
キルセレノニウム化合物；例えば、ジアゾメタンの如き
ジアヅ低級アルカン等いずれのアルキル化剤も用いるこ
とができる。

アルキル化剤として低級アルカノールを用いる場合、反
応は脱水剤の存在下で好適に実施することができる。脱
水剤としては、例えば、トリフェニルホスフィンとジア
ゼンジカルボン酸ジエチルエステルの混合試薬、ジシク
ロへキシルカルボジイミド等、通常の脱水剤をいずれも
用いることができる。本反応は０〜４０℃で好適に進行
する。

又、アルキル化剤として前述した低級アルキル硫化物及
びハロゲン化低級アルキルを用いる場合、反応は塩基の
存在下で好適に実施することができる。塩基としては、
例えば、酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水
素アルカリ金属、水素化アルカリ金属、アルカリ金属ア
ルコキシド等の無機塩基、エチルジイソプロピルアミン
等の有機塩基を用いることができる。この場合、反応は
適当な溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル、メタ
ノール、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等）中Ｏ
℃〜還流温度、とりわけ１０〜４０℃で好適に進行し、
例えば、フッ化テトラブチルアミンの如き相関移動触媒
の存在下に実施するのが好ましい。

一方、アルキル化剤として低級アルキル第４級アンモニ
ウム化合物、低級アルキルスルホニウム化合物、低級ア
ルキルスルホキソニウム化合物及び低級アルキルセレノ
ニウム化合物を用いる場合、反応は溶媒中又は無溶媒の
いずれでも実施でき、１０℃〜還流温還流色りわけ５０
°Ｃ以上で好適に進行する。溶媒を用いる場合は、例え
ば、トルエン、ジオキサン、メタノール、ジメチルホル
ムアミド及びジメチルスルホキシド等を適宜使用するこ
とができる。

アルキル化剤としてジアゾ低級アルカンを用いる場合、
反応は０〜４０℃、とりわけ２０〜３０℃で好適に進行
する。この場合、反応溶媒としては、例えば、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、メタノール又はこれらの混合
物を適宜用いることができる。又、原料化合物（１１）
においてＲ３が低級アルカノイル基である場合には、本
反応は例えば、ホウフッ化水素酸又はシリカゲルの存在
下に実施するのが好ましい。

上記反応を実施するに際しては、原料化合物（■）の×
２が水素原子であってＲ３が低級アルカノイル基の場合
には、アルキル化剤として低級アルキル硫化物又はハロ
ゲン化低級アルキルを用い、又、×２及びＲ：Ｉがいず
れも水素原子の場合には、アルキル化剤として低級アル
キル第４級アンモニウム化合物、低級アルキルスルホニ
ウム化合物、低級アルキルスルホキソニウム化合物、低
級アルキルセレノニウム化合物又はジアゾ低級アルカン
を用いるのがとりわけ好ましい。

かくして得られた生成物において、Ｘｚが保護基の場合
、その保！！基の除去は常法に従って実施することがで
きる。例えば、保護基が非置換もしくは置換ヘンシルオ
キシカルボニル基又は非置換低級アルコキシカルボニル
基の場合は、適当な溶媒中、酸く例えば、臭化水素、塩
化水素、トリフルオロ酢酸）処理することにより；又、
保護基が置換低級アルコキシカルボニル基の場合は、適
当な溶媒中、亜鉛と処理することにより；保護基が非置
換もしくは置換フェニル低級アルキル基の場合は、該保
護基を酸処理で除きうる基（例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル基）に置換した後、上記と同一条件でこれを除
去することにより実施することができる。非置換もしく
は置換フェニル低級アルキル基のベンジルオキシカルボ
ニル基への置換は、非置換もしくは置換フェニル低級ア
ルキル基で保護された化合物とベンジルオキシカルボニ
ルハライド（例えば、ベンジルオキシカルボニルクロリ
ド）とを溶媒中、５０〜１３０℃で反応させることによ
り実施することができる。

又、保護基を除去する際、Ｒ３が低級アルカノイル基で
ある場合には、同じ工程中に、かかる低級アルカノイル
基をも除去することができ、保護基のみを除去すること
もできる。反応は条件（例えば、試薬の使用量、反応時
間、反応溶媒等）を変えて処理することにより調整する
ことができる。

かくして得られた目的化合物（１）は、必要に応じ、例
えば、酸で処理することにより容易に酸付加塩とするこ
とができる。この様な酸付加塩の例としては、例えば、
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、
硫酸塩、リン酸塩、の如き無機酸付加塩；シュウ酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩の如き有
機酸付加塩などをあげることができる。

上記本発明の反応はいずれもラセミ化を伴うことな（進
行するので、出発物質として光学活性の原料化合物（ｆ
ｆ）を用いることにより目的物質も光学異性体として得
ることができる。

原料化合物（ｎ）は、例えば特開昭５７−１１３１８４
号記載の方法に準じて、３−（４−ベンジルオキシフェ
ニル）グリシンド酸メチルエステルと５−クロロ−２−
アミノチオフェノールとを反応させて製した２−（４−
ヘンシルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン又はその塩と一般式 （但し、■はハロゲン原子を表し、×２は前記と同一意
味を有する。） で示される化合物又はその塩を縮合させて一般式（但し
、Ｘ２は前記と同一意味を有する。）で示される化合物
を製した後、化合物（ＴＶ）を脱ベンジル化反応に付し
、又、所望により、脱ベンジル化反応の前又は後にベン
ゾチアゼピン環３位の水酸基を低級アルカノイル化する
ことによって製することができる。

又、目的化合物（Ｉ）及び原料化合物（ＩＩ）は分子内
に２個の不斉炭素原子を有するため、２種の立体異性体
（即ち、シス及びトランス異性体）もしくは４種の光学
異性体（即ち、（＋）−シス、（−）−シス、（＋）−
トランス及び（−）−トランス異性体）が存在するが、
本発明はこれら異性体及びその混合物のいずれをも含む
ものである。但し、医薬としては本発明の目的化合物（
１）はシス型異性体が好ましい。

実施例１ （＋）−シス−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エ
チルツー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン６９０ｍｇをテトラヒ
ドロフラン２０ｍ　ｌに溶解する。水素化ナトリウム（
油中含量：６０％）　７８ｍｇを室温で加え、同温で３
０分間かく拌する。ジメチル硫酸２４５ｍｇのジメチル
ホルムアミド１０ｍ１溶液を加え、室温で１時間かく拌
する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を水洗、乾燥する。溶媒を留去し、残香を酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して（＋）−シス−２
−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（
２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルツー８−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ“チアゼピン−４
（５Ｈ）−オン５０９ｍｇを得る。

収率　　　７１．２％ 阿、Ｌ　　　　１２２〜１２４℃　（分解）実施例２〜
４ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理し、下記第１表
記載の化合物を得る。

第１表 （Ｒ’、　Ｘ’　ａｎｄ　Ｘ”＝　−ＣＨ３，Ｒ’＝　
Ｒ”）注　＊）：上記化合物はいずれもシス異性体であ
る。

実施例５ （＋）−シス−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
アセトキシ−５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルク
ー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン２１０ｍｇ、炭酸カリウム２
５０ｍｇ及びジメチル硫酸１４０ａ＋ｇをメタノール５
ｍｌ中室温で一夜かく拌する。不溶物をろ去し、ろ液を
減圧濃縮する。残香を酢酸エチルに溶解し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒；ベンゼン：酢酸エチ
ル＝４：１）で精製後、マレイン酸塩とし、エタノール
−エーテル混液から再結晶して、（＋）−シス−２−（
４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルツー８−クロロ−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン・マレイン酸塩２１２ｍｇを得た。

収率　　　７５．２％ 本島の物理化学的性質は実施例３で得た生成物と一致し
た。

実施例６ （１１（−）−シス−２−（４−ヒドロキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチルツー８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ”）−オンヲ実
施例１と同様に処理して（−）−シス−２−（４−メト
キシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルツー８−クロロ−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４＜５Ｈ
）−オンを得る。

収率　　　６２．８％ 過塩素酸塩（エタノールから再結晶）：Ｍ、ｐ、　　　
　　１６１〜１６３℃　（分解）（２）上記生成物４．
３ｇをベンゼン５０ｍ１に溶解し、加熱還流する。この
溶液にベンジルオキシカルボニルクロリド４．５５ｇの
ベンゼン溶液１０ｍ１を１５分間で満願する。該溶液を
１時間還流し、室温まで冷却して、溶媒を減圧留去する
。残香にエタノール３０ｍ１及び５％水酸化ナトリウム
水溶液５０ｍ　ｌを加え、室温で２時間かく拌する。反
応液を水で希釈後、クロロホルムで抽出し、抽出液を水
洗、乾燥する。

溶媒を減圧留去して（−）−シス−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−ヘンシ
ルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチルツー８
−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｉ］）−オン４．７９ｇを得る。

ＩＲν、、、　　（ｃｍ−’）：　３５１０．１６９５
．１６６０〔α〕。　　　−１３３，３（Ｃ＝０．５８
２．　　メタノール）（３）上記生成物１．０７ｇをベ
ンゼン２ｍｌに溶解し、水冷下２５％臭化水素酢酸溶液
１．７ｍｌを加え、室温で２時間かく拌する。エーテル
を加え、析出物をろ取、エーテルで洗浄する。析出物に
水及びヘンゼンを加え、この混合物を炭酸カリウムでア
ルカリ性に調整する。ヘンゼン層を水洗、乾燥した後、
溶媒を留去する。残香にエーテルを加え、析出品をろ取
し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して（−
）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロ
キシ−５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルツー８−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン０．４７　ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　　　　１４２〜１４５℃ 〔α）Ｄ１４７．７　　（Ｃ・０．８１４．　クロロホ
ルム）フマル酸塩（エタノールから再結晶）：１．１．
１６４〜１６７℃　（分解） 実施例７〜９ （１）　　対応原料化合物を実施例６−（１）と同様に
処理して下記第２表記載の化合物を得る。

第２表 （Ｒ’＝　−ＣＨ３，Ｘ”＝　−ＣＩｌ□Ｃ６１１５）
（２）生成物（Ｖ）を実施例６−（２１と同様に処理し
て下記第３表記載の化合物を得る。

第３表 （Ｒ’・　−Ｃ１１３） 注　本）二上記化合物はいずれもシス異性体である。

（３）生成物（Ｖ−ｂ）を実施例６ｉ３）と同様に処理
して下記第４表記載の化合物を得る。

第４表 （Ｌａ） （Ｒ’＝　−ＣＩｈ＋　Ｒ”＝　−１１＋　Ｒ３＝　−
Ｈｏｒ−ＣＯＣｌｈ）注　傘）：上記化合物はいずれも
シス異性体である。

実施例１０ （１）　　（−）−シス−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−ヘンシル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロー２．３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ’）−オン
４５０ｍｇをトルエン２０ｍ　ｌに溶解し、８０°Ｃで
ベンジルオキシカルボニルクロリド４９０ｍ１のトルエ
ン１０ｍ１溶液を加え、８０℃で５時間かく拌する。反
応後、溶媒等を留去し、残香に５％水酸化ナトリウム水
溶液１０ｍ１とメタノール１０ｍ１を加え、室温で２時
間かく拌する。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を
水洗、乾燥後溶媒を留去する。残香をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール
＝９７１）で精製して（−）−シス−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕
−８−クロロー２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン４１０ｍｇを得る。

収率　　　８３．３％ （２）上記生成物４１０ｍｇ、炭酸カリウム３４０ｍｇ
、ヨウ化メチル１７０ｍｇ及びメタノール１０ｍ１の混
合物を室温で４０時間かく拌する。反応後混合物減圧濃
縮し、残香を酢酸エチルに溶解する。該溶液を１０％水
酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、水洗、乾燥し、溶媒を
留去して（−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロー
２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン３１５ｍｇを得る。

収率　　　７４．８％ 本島の物理化学的性質は実施例６−（２１で得た生成物
と一致した。

（３）上記生成物を実施例６−（３）と同じ方法で処理
して同じ化合物を得る。

実施例１１ （１）　　（−）−シス−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−アセトキシ−５−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）エチルツー８−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを
実施例８−（２１と同様に処理して（−）−シス−２−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（
２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチルツー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを得る。

収率　　　８３．７％ 〔α）　ｏ　　　　１０６．０　（Ｃ・０．５０．クロ
ロホルム）（２）上記生成物を実施例１０−　（２）と
同様に処理して（−）−シス−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−アセトキシ−５（２（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル− ロー２．３ージヒドロ−１．５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オンを得る。

（３）上記生成物３７．５　ｇ、２５％臭化水素酢酸溶
液７５ｍ　ｌ及び塩化メチレン９５ｍ　ｌを水冷下に混
合し、室温で３時間かく拌する。反応後、塩化メチレン
を留去し、残香にエーテルを加える。析出物をエーテル
で充分洗浄した後、水に熔解する。この水溶液に炭酸カ
リウムを加えて中和して酢酸エチルで抽出する。抽出液
を水洗、乾燥し、溶媒を留去する。残香をシュウ酸塩と
し、メタノールから再結晶して（−）−シス−２−（４
−メトキシフェニル）＝３−アセトキシ−５−（２−（
Ｎ−メチルアミノ）エチルツー８−クロロ−２．３ージ
ヒドロ−１．５−ベンゾチアゼピン−４　（５　Ｈ　）
−オン・シュウ酸塩１８．７ｇを得る。

門．ｐ．　　　　１７４〜１７６℃ 〔α）　、　　　　−７４．２　（Ｃ＝　０．８１４，
　メタノール）実施例１２ トリメチフェニルアンモニウム・トシレート６４５ｍｇ
をナトリウムメトキシド（金属ナトリウム４６ｍｇ及び
メタノール４．５ｍｌより調製）に加え、室温で３時間
かく拌する。不溶物をろ去し、ろ液を（−）−シス−２
−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕ー８ークロロー２
，３−ジヒドロ−１．５−ベンゾチアゼピン−４　（５
　Ｈ　）−オン５７０ｍｇのトルエン２０ｍｌ溶液に加
え、メタノールを留去後２時間還流する。反応後混合物
を減圧濃縮する。残香をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（？８媒；クロロホルム：エタノール＝９５：５
）で精製し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶
して（−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル
ツー８−クロロ−２．３ージヒドロ−１．５−ベンゾチ
アゼピン−４　（５　Ｈ　）−オン２７５ｍｇを得る。

本島の物理化学的性質は実施例６−（３１で得た生成物
と一敗した。

参考例１ （１）（±）−トランス−３−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）グリシンド酸メチルエステル及び５−クロロ−
２−アミノチオフェノールの混合物を１６０℃で１６時
間加熱する。生成物に（Ｓ）−Ｎ−（２−ナフタレンス
ルホニル）ピロリジン−２−カルボニルクロリドとピリ
ジンを加えてかく拌する。反応後、生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘンゼン：酢酸エチ
ル＝４：１）で（＋）−異性体と（−）−異性体に分離
する。分離後、それぞれに炭酸カリウム、水及びメタノ
ールを加え室温で一夜かく拌する。生成物をそれぞれ酢
酸エチルから再結晶してシス−２−（４−ベンジルオキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２．３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン・１１５酢酸エチルの（＋）−異性体及び（−）−異
性体を得る。

（＋）−シス−異性体・１１５酢酸エチル：Ｃα）　ｏ
　　　＋７４．２　（Ｃ＝　１．００。

ジメチルホルムアミド） （−）−シス−異性体・１１５酢酸エチル：〔α）　ｏ
　　　　７５．０　（Ｃ＝　１．００。

ジメチルホルムアミド） ＋２１　　（＋）−シス−２−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、
２−（Ｎ−ヘンシル−Ｎ−メチルアミノ）エチルクロリ
ド・塩酸塩、炭酸カリウム、アセトン、酢酸エチル及び
水の混合物を加熱還流する。反応後、不溶物をろ去し、
溶媒を減圧留去する。残香をシュウ酸塩とし、メタノー
ル−エーテル混液から再結晶して（＋）−シス−２−（
４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルツー
８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン・シュウ酸塩を得る。

収率　　　８９．０％ ｑ、ｐ、　　　　　１０８〜１１５℃　（分解）（３）
上記生成物の遊離塩基をピリジンに溶解し、アセチルク
ロリドの塩化メチレン溶液を加え、かく拌する。反応後
混合物を減圧濃縮し、残香を酢酸エチルに溶解する。該
溶液を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗
浄し、乾燥後溶媒を留去する。残香をシュウ酸塩としメ
タノール−エーテルシン昆ン夜から再結晶して（＋）−
シス−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−アセ
トキシ−５−’Ｃ２−（Ｎ−ヘンシル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチルツー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・シュウ酸塩を
得る。

収率　　　８４．７％ Ｍ、ｐ、　　　　１７３〜１７５°Ｃ （−）−シス−異性体・シュウ酸塩： Ｍ、ｐ、　　　　　１７２〜１７５℃ （４）上記生成物の遊離塩基をトルエンに溶解し、ベン
ジルオキシカルボニルクロリドのトルエン溶液を満願し
て加熱かく拌する。反応後溶媒等を留去し、残香をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム
：酢酸エチル＝９５：５）で精製し、酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン混液より結晶化して（＋）−シス−２−（４−
ベンジルオキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ
）エチル〕−８−クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを得る。

収率　　　９４．７％ （−）−シス−異性体： （５）上記生成物を酢酸に溶解し冷却下２５％臭化水素
酢酸溶液を加えかく拌する。反応後溶媒を留去し、残香
をエーテルで充分洗浄し、濃アンモニア水で遊離塩基と
し、クロロホルムで抽出する。

抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残香を分シ１を
用シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製後シュウ酸
塩とし、（＋）−シス−２−（４−ヒドロキシフェニル
）−３−アセトキシ−５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕−８−クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・シュウ酸塩を得る
。

門、１）、　　　　　１８６〜１８９°Ｃ（−）−シス
−異性体・シュウ酸塩： Ｍ、ｐ、　　　　　１８７〜１８９℃ 参考例２ （１）　　（＋）−シス−２−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロー２．３−
ジ　　　　゛ヒドロー１．５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オンを参考例１−（４１と同様に処理して（＋
）−シス−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチルツー８−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４Ｃ５Ｈ）−
オンを得る。

門、ｐ、　　　　　９４〜９６℃ （−）−シス−異性体： 門、ｐ、　　　　　９３〜９５℃ 〔α〕。　　−１２５，６（Ｃ＝　１．００．　クロロ
ホルム）（２）上記生成物を参考例１ｉ５１と同様に処
理〔但し、遊離塩基を生成後、２−（４−ヒドロキシ−
ベンゾイル）安息香酸塩とし、含水エタノールから再結
晶〕して（＋）−シス−２−（４−ヒドロキシフェニル
）−３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕−８−クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・２−（４−ヒドロ
キシヘンジイル）安息香酸塩・３／２水和物を得る。

収率　　　９２．４％ Ｍ、ｐ、　　　　１２４〜１２７℃ 参、；ｔ１列３ （１１（＋）−シス−２−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ’）−オン及び
２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルクロリド・塩酸
塩を参考例１−（２）と同様に処理して（＋）−シス−
２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−５−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−８
−クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン・シュウ酸塩を得る。

収率　　　７７％ 門、ｐ、　　　　１４８〜１５１℃（分解）（−）−シ
ス−異性体・シュウ酸塩： 門、１）、　　　　１４９〜１５２℃（分解）（２）上
記生成物の遊離塩基、無水酢酸及びピリジンの混合物を
加熱かく拌する。反応後溶媒を減圧留去し、残香をシュ
ウ酸塩とし、メタノール−エーテル混液から再結晶して
（＋）−シス−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−
３−アセトキシ−５−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
）エチルツー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−
゛ベンゾチアゼピンー４　（５Ｈ）−オン・１／２シユ
ウ酸塩を得る。

収率　　　８２．９％ Ｍ、ｐ、　　　　１６８〜１７２℃（分解）（−）−シ
ス−異性体・１／２シュウ酸塩：門、凱　　　１６８〜
１７１℃（分解）（３）上記生成物の遊離塩基を酢酸に
溶解し、冷却下２５％臭化水素酢酸溶液を加えかく拌す
る。反応後溶媒等を減圧留去する。残香をエーテルで充
分洗浄し、濃アンモニア水で遊離塩基とし、クロロボル
ムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。

残香をシュウ酸塩とし、エタノールから再結晶して（＋
）−シス−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−アセ
トキシ−５−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル
〕−８−クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン・シュウ酸塩・１水和物を
得る。

門、ｐ、　　　　１４２〜１４９°Ｃ 〔α〕。　　　＋７９．２　（Ｃ＝　０．５０．　メタ
ノール）（−）−シス−異性体・シュウ酸塩・１水和物
門、ｐ、　　　　１４３〜１４９℃ 参考例４〜６ 対応原料化合物を参考例３−（３１と同様に処理して下
記第５表記載の化合物を得る。

第５表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、Ｒ＾３は水素原子又は低級アルカノイル基を表
   し、Ｘ＾２は水素原子、低級アルキル基又は保護基を表
   す。） で示される化合物をアルキル化し、 Ｘ＾２が保護基である場合は、その保護基を除去し、又
   、その際Ｒ＾３が低級アルカノイル基ならば、所望によ
   り当該低級アルカノイル基を除去し、 所望により、生成物をその塩とすることを特徴とする一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１は低級アルキル基、Ｒ＾２は水素原子又
   は低級アルカノイル基を表し、Ｘ＾１は水素原子又は低
   級アルキル基を表す。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体もしくはそ
   の塩の製法。