JPS60226866A - １，５‐ベンゾチアゼピン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は新規１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその
酸付加塩並びにそれらの製法に関する。

〔従来技術〕

血栓の形成は血管壁と血液成分、と（に血小板。

血漿凝固因子との相互作用が重要な役割を果すとされて
いる。

すなわち、血管壁がなんらかの障害を受けると。

露出した血管内皮上組織に流血中の血小板が接触し、そ
の際血小板は血管内皮下層、と（にコラーゲンに粘着し
、血小板相互の凝集を促進する物質を細胞外に放出し、
この物質の作用によって流血中の血小板が凝集し、血管
壁の傷害部位に血小板凝塊を形成し、更にこの血小板凝
塊はフィブリンの作用によって血栓へと発展していくと
されている。従って、血栓症の予防、治療剤として上記
の過程を阻害する血小板凝集抑制剤の開発が望まれてい
る。

一方、２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ
（又はアセトキシ’）−５−（２−（ジメチルアミノ）
エチル）　−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの如き７−クロロ
−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体を含む種々のベンゾ
チアゼピン誘導体に抗うつ作用、トランキライザー作用
および／又は冠血管拡張作用のあることが知られている
（米国特許第３５６２２５７　）。

〔発明の目的〕

本発明の目的は血小板凝集抑制作用を有する新規１，５
−ベンゾチアゼピン誘導体を提供するものであり、又他
の目的は該１．５一ベンゾチアゼピン誘導体の製法を提
供するものである。

〔発明の構成および効果〕

本発明者らは種々研究の結果、一般式 （但し＋　Ｒ’は水素原子又は低級アルキル基　Ｒ２は
水素原子、低級アルカノイル基又はベンジル基。

Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を表わし　Ｒ４およ
びＲ５はいずれか一方が水素原子であり他方が塩素原子
であることを表わす。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその酸
付加塩がすぐれた血小板凝集抑制作用を有すること、し
かも化合物〔■〕のこの作用は経口投与した場合でも長
時間持続するものであり、血栓症の予防・治療剤として
有用であることを見出した。

本発明の化合物の具体例としては一般式（Ｉ）において
Ｒ１が水素原子又はメチル基、エチル基、プロピル基も
しくはブチル基の如き低級アルキル基。

Ｒ２が水素原子、アセチル基、プロピオニル基、ブチリ
ル基もしくはバレリル基の如き低級アルカノイル基又は
ベンジル基＋　Ｒ３が水素原子又はメチル基、エチル基
、プロピル基もしくはブチル基の如き低級アルキル基で
あり　Ｒ４およびＲ５のうち一方が水素原子であり他方
が塩素原子である化合物があげられる。これらのうち好
ましい化合物としてはＲ１が低級アルキル基＋　Ｒ２が
水素原子又は低級化合物があげられる。更により好まし
い化合物としてはＲ１がメチル基　Ｒ２が水素原子、ア
セチル基、プロピオニル基又はブチリル基　Ｒ３がメチ
ル基、エチル基又はプロピル基　Ｒ４およびＲ５のうち
一方が水素原子であり、他方が塩素原子である化合物が
あげられる。最も好ましい化合物としては一般式〔■〕
においてＲ１がメチル基　Ｒ２が水素原子又はアセチル
基　Ｒ３がメチル基であって、Ｒ４が塩素原子、Ｒ５が
水素原子であるか又はＲ４が水素原子　Ｒ５が塩素原子
である化合物があげられる。

本発明の化合物［■〕は２個の不斉炭素原子を有し、２
種の立体異性体あるいは４種の光学異性体が存在するが
１本発明はこれらの各異性体又はその混合物のいずれを
も包含するものである。

しかし一般的には本発明の化合物ＣＩ）のシス異性体が
医薬として好ましい。

本発明の化合物ＣＩ）は下記反応式により製することが
できる。

反応式 （） ％式％（） （） （） （） （） （） （） （） （但し、上記反応式中、Ｑは水素原子又は保護基。

ｘｌ　、　ｘ２はハロゲン原子＋　Ｒ’＋　Ｒ７は低級
アルキル基を表わしＪ　Ｒ’ｌ　Ｒ２＋　Ｒ３，Ｒ’及
びＲ５は前記と同一意味を表わす。） 上記反応式中、保護基Ｑとしてはアミノ基の保護基とし
て通常用いられるものであればよく、特に限定されない
。保護基の具体例としては例えばベンジルオキシカルボ
ニル基、Ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基の如
き非置換又は置換ベンジルオキシカルボニル基、＃−ブ
トキシカルボニル基、β、β、β−トリクロロエトキシ
カルボニル基、ヨードエトキシカルボニル基の如き非置
換又１［換低級アルコキシカルボニル基、ベンジル基、
Ｐ−メトキシベンジル基、３．４−ジメトキシベンジル
基の如き非置換又は置換フェニル低級アルキル基などが
あげられる。又９本発明においては化合物（ＩＩ）、　
（Ｖ）、　（■）および（Ｉ−Ｃ）は遊離の形でも、そ
の塩の形でもいずれであっても使用することができる。

化合物（ＩＩ）の塩としては例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩などのアルカリ金属塩があげられ、又化合物（Ｖ
）、（■）および（ニーｃ）の塩としては例えば塩酸塩
、臭化水素酸塩。

ヨウ化水素酸塩の如き無機酸付加塩、シ呼つ酸塩。

マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩又はメタンスル
ホン酸塩の如き有機酸付加塩があげられる。

以下、詳細に説明する。

（Ａ）法 化合物（ＩＩ）又はその塩と化合物（ＩＩ）又はその塩
を縮合せしめて化合物（ＩＶ）を製し、該化合物におい
てＱが保護基である場合にはこれを除去することにより
化合物（Ｉ）を製することができる。

縮合反応は適当な溶媒中で実施することができ。

化合物（ｎ）を遊離の形で使用する場合は塩基の存在下
に実施するのが好ましい。塩基としては例えば水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリ金属、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウムの如き炭酸アルカリ金属
、ナトリウムヒドリドの如きアルカリ金属ヒドリドなど
があげられる。又反応溶媒としては例えばアセトン、酢
酸エチル。

ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド。

ジオキサンなどを好適に用いることができる。反応は約
２５〜１００’Ｃ，とりわけ約２５〜８０′Ｃで実施す
るのが好ましい。

（Ｂ）法 化合物（Ｖ）又はその塩と化合物（ＶＩ）又はその反応
性誘導体を縮合せしめて化合物（■）を製し、該化合物
においてＱが保護基である場合にはこれから保護基を除
去せしめることにより化合物（Ｉ　−ａ）を製すること
ができる。

化合物（Ｖ）は（Ａ）法の第１工程で得られる化合物（
ＩＶ）のうち（Ｒ１＝低級アルキル基、Ｒ２＝水素原子
）である化合物に相当する。又、該化合物（Ｖ）は化合
物（Ｉ）（Ｒ’＝低級アルキル基＋　Ｒ”−水素原子）
に保護基を導入することによっても製するこトカできる
。例えば、保護基としてネーブトキシカルボニル基を有
する化合物（Ｖ）は化合物（Ｉ）（Ｒ’−低級アルキル
基、Ｒ２＝水素原子）と２−ｔ−ブトキシカルボニルチ
オ−４，６−シメチルピリミジン、ｔ−ブトキシカルボ
ニルクロリド、ｔ−ブトキシカルボニルアジド又はｔ−
ブトキシカルボニルヒドラジドを溶媒（例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ベンゼン）中、０〜５０″ｃ
、とりわけ好ましくは１ｏ〜２５′ｃで反応せしめるこ
とにより製することができる。

化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）の゛反応性誘導体との縮
合反応は溶媒中脱酸剤の存在下又は非存在下に実施する
ことができる。化合物（ＶＩ）の反応性誘導体としては
例えば酸無水物（例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、
無水酪酸）又は酸ハライド（例えばアセチルクロリド、
プロピオニルクロリド、ブチリルクロリド）などがあげ
られる。溶媒としては例えばピリジン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、メチレンクロ
リド又は酢酸があげられる。脱酸剤としては例えばピリ
ジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン。

Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン又はＮ−
エチル−Ｎ、　Ｎ−ジイソプロピルアミンなどがあげら
れる。反応に際し化合物（ＶＩ）の反応性誘導体として
過剰の無水酢酸を用いるときは溶媒をかねるので必ずし
も溶媒を用いる必要がない。反応は化合物（ＶＩ）の反
応性誘導体として酸無水物を用いる場合には約２０〜１
３０’Ｃで、酸ハライドを用いる場合には約２０〜６０
’Ｃでそれぞれ実施するのが好ましい。

又、この方法において化合物（■）（遊離カルボン酸）
と化合物（Ｖ）又はその塩との縮合反応を溶媒中縮合剤
の存在下に実施することができる。縮合剤としては例え
ばジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール、１−メチル−２−ハロピリジニウ
ムヨーシト（例えば１−メチル−２−プロモビリジニウ
ムヨージド）。

メトキシアセチレン又はトリフェニルフォスフイン−四
塩化炭素などがあげられ、溶媒としては例えばメチレン
クロリド、クロロホルム、１．２−ジクロロエタン、ベ
ンゼン、トルエン、テトラヒドラフラン、ジオキサンな
どを用いることができる。

反応は約０°〜５０’Ｃ，とりわけ約０〜２５′Ｃで実
施するのが好ましい。

（Ｃ）法 化合物（■）又はその塩を脱アシル化して化合物（ＩＸ
）を製し、該化合物においてＱが保護基であるときは更
にこれを除去することにより化合物（Ｉ−ｂ）を製する
ことができる。

脱アシル化反応は化合物（■）又はその塩を溶媒中で酸
又は塩基で処理することにより実施できる。

酸としては例えば塩酸、臭化水素酸などの無機酸があげ
られ、塩基としては例えば水酸化アルカリ金属（例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）又は炭酸アルカリ
金属（例えば炭酸ナトリウ又はこれと水との混液があげ
られる。

反応は約０〜１００’Ｃで実施でき、酸を用いる場合に
は約２０〜６０′Ｃで、塩基を用いる場合には約１０〜
５０℃で行うのがとりわけ好ましい。

（Ｄ）法 化合物（Ｉ−Ｃ）又はその塩を脱アルキル化することに
より化合物（Ｉ　−ｄ）を製することができる。脱アル
キル化反応は溶媒中で化合物（Ｉ−Ｃ）を三ハロゲン化
ホウ素で処理することにより実施できる。三ハロゲン化
ホウ素としては例えば三臭化ホウ素があげられ、溶媒と
しては例えばメチレンクロリド、クロロホルム、１．２
−ジクロロエタン又はクロロベンゼンなどがあげられる
。反応は約−５０〜２５セ、とりわけ約−１０〜２５℃
で実施するのが好ましい。

（Ｅ）法 化合物（Ｖ）又はその塩をベンジルハライド（Ｘ）と反
応させて化合物（ＸＩ）を製し、該化合物においてＱが
保護基であるときは更にこれを除去することにより化合
物（Ｉ−ｅ）を製することができる。

該反応は溶媒中脱酸剤の存在下に実施することができる
。脱酸剤としてはアルカリ金属ヒドリド（例えばナトリ
ウムヒドリド）、アルカリ金属アミド（例えばナトリウ
ムアミド）又はアルカリ金属アルコラード（例えばナト
リウムメチラート。

ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウム
エチラート）などがあげられ、溶媒としては例えばジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、
テトラヒドラフラン又はジオキサンがあげられる。反応
は約θ〜８０℃、とりわけ約１０〜４０℃で実施するの
が好ましい。

上記（Ａ）法、（Ｂ）法、（Ｃ）法及び（Ｅ）法におい
て得られた化合物（ＩＶ）、（■）、（ＩＸ：ｌおよび
（ＸＩ）が保護基を有するものである場合には該保護基
を除去することによりそれぞれの目的化合物とすること
ができる。

保護基の除去は常法により実施することができる。例え
ば保護基が非置換又は置換ベンジルオキシカルボニル基
であれば溶媒（例えば酢酸、ベンゼン、酢酸エチル、メ
チレンクロリド、１．２−ジクロロエタン、クロロホル
ム、トルエン、メタノール、エタノール）中、酸（例え
ば臭化水素、塩化水素、トリフルオロ酢酸）処理するこ
とにより実施でき、該処理は約０〜４０℃、とりわけ約
０〜２５Ｃで容易に進行する。又、保護基がｔ−ブトキ
シカルボニル基の如き非置換低級アルコキシカルボニル
基であるときは溶媒（例えば酢酸、水）中、酸（臭化水
素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸）処理することにより実
施でき２反応は約−１０〜５０℃、とりわけ約０〜４０
Ｃで実施するのが好ルボニル基であれば酢酸中、亜鉛と
約２０〜６０℃で処理することにより実施でき、ヨード
エトキシカルボニル基であればメタノール中、亜鉛と約
２０〜６０℃で処理することにより実施できる。

更に該保護基が非置換もしくは置換フェニル低級アルキ
ル基（例えばベンジル基、Ｐ−メトキシベンジル基、３
．４−ジメトキシベンジル基）のときには該保護基を酸
処理で除き得る基（例えばベンジルオキシカルボニル基
）に置換した後、上記と同一条件でこれを除去すること
により実施することができる。非置換もしくは置換フェ
ニル低級アルキル基のベンジルオキシカルボニル基への
置換は化合物（ＩＶ）、（■）、（ＩＸ）又は（ＸＩ）
　（即ち、Ｑ−非置換又は置換フェニル低級アルキル基
のもの）とベンジルオキシカルボニル六ライド（例えば
。

ベンジルオキシカルボニルクロリド）を溶媒中で反応せ
しめることにより実施することができる。

溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジ
オキサン又はテトラヒドロフランなどがあげられ９反応
は約５０〜１３０℃とりわけ約８０〜１００℃で実施す
ることができる。

上記本発明のいずれの方法によるときも反応はラセミ化
することな（進行するので、出発物質として光学活性の
（Ｉｔ）　、　（Ｖ）　、　（■）又は（Ｉ−Ｃ）を用
いることにより目的物質として光学活性体を得ることが
できる。

かくして得られる本発明の化合物（Ｉ）は遊離塩基ある
いは酸付加塩のいずれの形でも医薬用途に用いることが
できる。医薬用途に用いる場合、塩は薬理的に許容し得
る酸付加塩であるのが好ましく、この様な塩の例として
は例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩
素酸塩、硫酸塩又はリン酸塩の如き無機酸付加塩、シュ
ウ酸塩。

ル）安息香酸塩の如き有機酸付加塩があげられる。

これらの酸付加塩は例えば化合物（Ｉ）を酸で中和する
ことにより製することができる。

化合物（Ｉ）又はその酸付加塩は経口的にも非経口的に
も投与することができ、経口もしくは非経口投与に適し
た賦形剤と混合し医薬製剤として用いることができる。

かかる目的に適う賦形剤としては例えばでん粉、乳糖、
ブドウ糖、リン酸カルシウム、コーンスターチ、アラビ
アゴム、ステアリン酸その他公知の賦形剤があげられる
。又、医薬製剤としては錠剤、乳剤、カプセル剤、座剤
の如き固形製剤であってもよく、溶液、けん濁剤。

乳液剤の如き液体製剤であってもよい。更に非経口的に
投与する場合には注射剤の形でも用いることができる。

本発明の化合物（Ｉ）は前述の如く、優れた血小板凝集
抑制作用を有し、脳梗塞症（又は脳血栓症）。

一過性脳虚血症、心筋梗塞症（又は冠動脈血栓症）。

肺塞栓症、末梢血管塞栓症、血栓脈管炎および／又はそ
の血栓塞栓症（例えば心臓弁移殖に伴う血栓塞栓症）な
どの血栓症の治療、改善、予防に有用な化合物である。

本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容し得る塩の
投与量はその投与方法、患者の年令１体重。

状態、対象疾患により若干変動するが、一般的に約０．
０５−ｓｏｎ／Ｋｇ／ｄａｙ、トリワケ経ロ投与ノ場合
には約０．５−２０　Ｍｙ／Ｋｇ／ｄａｙ、又非Ｍ口投
与（例えば静脈内注射）の場合には約０．０５〜１゜＊
／Ｋｇ／ｄａｙであるのが適当である。

なお原料化合物（ＩＩ）の内Ｒ２が水素原子である化合
物は新規物質であり例えば下記反応式で示す方法によっ
て製することができる。

５ （ＸＩ［）　（ｘｌ） （但し＋　Ｒ８は低級アルキル基を表わし＋　Ｒ’　＋
　Ｒ’およびＲ５は前記と同一意味を表わす。）化合物
（Ｍｌ）と（ｘｎｔ）　との反応（即ち、第１工程）は
溶媒（例えばトルエン、キシレン、ベンゼン。

四塩化炭素、アセトニトリル）中でルイス酸（例えば酢
酸亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化亜鉛、塩化第−スス、塩化第
二スズ、オクチル酸第二スズ、ステアリン酸第二スズ）
の存在もしくは非存右下、約２０〜１００Ｃで実施する
ことができる。この反応において化合物（ｘ■）のトラ
ンス体を用いれば化合物（ＸＩＶ）のスレオ体を製する
ことができる。

化合物（Ｘ［Ｖ）又は（ｘｖｉ）の還元（即ち、第２及
び第５工程）は触媒（例えばパラジウム炭素、パラジウ
ム黒）の存在下溶媒（例えば水、メタノール。

エタノールの如きアルカノール、アルカノールと酢酸の
混液又は水とアルカノールの混液）中、２０〜５０セで
接触還元することにより化合物（ＸＶ）又は（ＸＶＩ）
を製することができる。　又、化合物（ＸＶＩ）の接触
還元は上記触媒と水酸化アルカリ金属（例えば水酸化カ
リウム、水酸化す）　ＩＪウム）の存在下、水もしくは
水とアルカノールとの混液中で実施するのが特に好まし
い。

一方、化合物（ＸＩＶ）又は（ＸＶ）の加水分解反応（
即ち、第４，７エ程）は溶媒（例えばメタノール、エタ
ノールの如きアルカノールと水の混液）中、塩基（例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム）の存在下０〜８０℃で実施することが
できる。

かくして得られる化合物（ＸＶＩ’）又は（ｘｖｎ）の
ラセミ体は要すれば適当な分割剤（例えば光学活性のリ
ジン又はＰ−ヒドロキシフェニルグリジン）と反応させ
て２種のジアステレオマー塩を形成せ（ＩＳ−合物（Ｘ
Ｖ）又は（ＸＶＩ［）＝ｔ”分子内閉環反応（即ち、第
３及び第６エ程）は無溶媒もしくは溶媒（例工ばキシレ
ン、トルエン、ジフェニルエーテル。

Ｐ−シメン又は酢酸）中で約１１０〜１６０℃に加熱す
ることにより進行する。又、化合物（ＸＶ）の分子内閉
環反応（即ち、第３工程）は溶媒（例えばジメチルスル
ホキシド）Ｉ４１１Ｉ、メチルスルフィニルカルバニオ
ン（ＣＨ３５ＯＣ班）　（ジメチルスルホキシドとナト
リウムヒドリドから調製）の存在下０えはクロロホルム
、ジメチルホルムアミド、四基化炭１．　ジクロロメタ
ン、１．２−ジクロロエタン。

酢酸エチル、ジオキサン）中、縮合剤（例えばジシクロ
へキシルカルボジイミド、ジシクロへキシルカルボジイ
ミドとＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物）の
存在下−１０〜７０℃で実施することもできる。

かくして得られる化合物（…−ａ）がラセミ体である場
合、該ラセミ体は分割剤として光学活性１−（２−１−
メチルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルクロリ
ドを用いることにより光学分割することができる。例え
ば化合物（Ｉｒ　−ａ　）を（Ｓ）−１−（２−ナフチ
ルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニルクロリドと
反応せしめてアシル化し、２種のジアステレオマーを形
成せしめこれを分別晶析又はカラムクロマトグラフィー
により分離しついで加水分解することにより光学活性な
化合物１−ａ）を得ることができる。ジアステレオマー
を加水分解することにより光学活性な化合物（１−ａ）
と光学活性な化合物（Ｘ■）の混合物が得られる場合に
は、それらは溶媒に対する溶解度差を利用することによ
り相互に分離することができる。

又、化合物（ＩＩ）においてＲ１とＲ２が共に水素原子
である化合物は化合物（ＩＩ−ａ）（但しＲ１＝低級ア
ルキル基）を前記［Ｆ］法と同様に三／１０ゲン化ホウ
素（例えば三臭化ホウ素）で処理して脱アルキル化反応
せしめることにより製することができる。

更に又、化合物（ＩＩ）においてＲ２が低級アルカノイ
ル基又はベンジル基である化合物も新組化合物であり９
例えばＲ２が低級アルカノイル基である化合物（Ｉｆ）
Ｉｔ化合物（ＩＩ−ａ）を式Ｒ７Ｃ００）（（Ｒ’は前
記と同一意味を表わす）で示される低級脂肪酸もしくは
その反応性銹導体と（Ｂｌ法の第１工程の反応と同様の
条件で反応せしめることにより製することができる。こ
のアシル化反応は化合物（ＩＩ−ａ）においてＲ′が低
級アルキル基である化合物を出発物質として用いるのが
好ましい。

本発明において低級アルキル基とは炭素数１〜４の直鎖
状もしくは分枝状のアルキル基、低級アルカノイル基と
は炭素数２〜５の直鎖状もしくは分枝状のアルカノイル
基を表わす。又、スレオとはプロピオン酸の２位および
３位に置換されているヒドロキシ基および置換フェニル
チオ基がスレオ型配置である（即ち、フィッシャーの投
影図において主鎖の反対側にこれら２つの基が位置する
）ことを意味する。

実験例 （コラーゲン誘起ラット血小板凝集に対する　ｅｘｖｉ
ｖｏ抑制効果） （実験方法） 検体溶液（投与量：１０＃／Ｋｇ）を２０時間絶食させ
たＳＤ系ラットに経口投与する。投与後３時間経過した
時点でラットの腹部大動脈から血液を採取した。該血液
９容を３．８％（Ｗ／Ｖ）　クエン酸三ナトリウム水溶
液１容と混和し遠心分離して血小板けん温血１（ＰＲＰ
）を上層液として採取した。下層をさらに遠心分離して
血小板除去血漿（ＰＰＰ）を上層液として採取した。Ｐ
ＲＰを血小板数が０．８〜Ｉ　Ｘ　１０’／−となるよ
うＰＰＰで希釈シ、コラーゲン溶液〔ビオキミヵ・工・
ビオフィジカ・アクタ、１８６．２５４　（１９６９）
３２５μｌ　を希釈ＰＲＰ２２５μｌに加えて血小板凝
集を起させた。

血小板凝集能はボーンの方法（ネイチャー、１９４゜９
２７　（１９６２））　によって行ない血小板凝集抑制
率を算出した。

検一体のコラーゲン誘起血小板凝集抑制効果は抑制率２
５％未満を（−）、２５％以上５０９６未満を（＋）。

５０９６以上を（＋＋）どして評価した。

（結果） 結果は下記第１表に示す通りである。

第　１　表 実施例１ （１）　（−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ＝１
．５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン４，６ｆ、
２−ＣＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルクロリ
ド・塩酸塩３．３２ｆ、炭酸カリウム４゜２Ｆおよびア
セトン３００ｍ１の混合物を２０時間還流する。反応後
不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮して溶媒を留去す
る。残査をその過塩素酸塩に変換しエタノールから再結
晶することにより（−）−シス−２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロー２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン・過塩素酸塩７．４１９を得る。

Ｍ、Ｐ、１６１−１６３１’；　（分解）〔α〕背−７
６．４°（Ｃ＝０．５８９．メタノール）（２）上記（
１）で得た化合物の遊離塩基４．３ｇをベンゼン５０ｍ
１中で還流した液にベンジルオキシカルボニルクロリド
４．５５ｆのベンゼン１０ｇ／溶液を１５分間を要して
滴下する。該混合物を１時間還流したのち減圧下に濃縮
して溶媒を留去する。残査にエタノール３０＋ｗ／と水
酸化ナトリウム水溶液５０Ｍ／を加え、室温で２時間か
゛（拌する。ついで該混合物を水で希釈し、水性混合物
をクロロホルムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し濃縮
して溶媒を留去することにより（−）−シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン４，７９１を油状物と
して得る。

本品は薄層クロマトグラフィーで精製処理することによ
り下記の物理化学的性質を示す。

Ｍ、　Ｐ、　１０７．５−１０８．５℃ＩＲνゑ昔’！
（ｆｆ’）　：３５１０　（ＯＨ）、　１６９５．１６
６０ＣＣ＝Ｏ”） ＮＭＲ（ＣＤＣｎ３）　ｐｐｍ　：　３．０３　（３Ｈ
，Ｓ、　ＮＣＨ３）　。

３．８０　（３Ｈ，Ｓ、　０ＣＨ３）　、　５．０９　
（２Ｈ，Ｓ。

Ｃ旦、Ｃ６Ｈ３）、７．２９　（５Ｈ，Ｓ、ＣＨ２Ｃ６
旦、）〔α〕智−１３３，３°（Ｃ＝　０．５８２　、
メタノール）（３１２５９６臭化水素−酢酸１．７　ｗ
ｅを上記（２）で得た化合物１．０７ｆのベンゼン２　
ｗｅ温溶液氷冷下加えた後、該混合物を室温で２時間か
く拌する。ついでこれにエーテルを加え析出物をろ取し
エーテルで洗浄する。析出物に水とベンゼンを加え炭酸
カリウムでアルカリ性とする。ベンゼン層をとり水洗、
乾燥したのち濃縮して溶媒を留去する。残査にエーテル
を加えて析出晶をろ取し、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの
混液から再結晶することにより（−）−シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（
Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロー２．３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
０．４７１を得る。

Ｍ、Ｐ、１４２−１４５℃ 〔α〕智−１４７．７°（Ｃ＝０．８１４．クロロホル
ム）塩酸塩・水和物 Ｍ、Ｐ、１３７−１４０℃（エタノールから再結晶）（
α）　ｊ’　−８３，９°（Ｃ＝０．６８．　メタ／　
−ル）フマル酸塩 プリズム晶（メタノールから再結晶） ＩｖＬＰ、１７０−１７２℃（分解） 〔α）ｊＯ−７５，６°（Ｃ＝１．ＯＯ，メタノール）
針状晶（メタノールから再結晶） Ｍ、Ｐ、１５９−１６１℃（分解） 〔α几７−７４．１°（Ｃ＝０．５２４．メタノール）
小板状晶（水から再結晶） Ｍ、Ｐ、１４５−１５０’Ｃ（分解） シュウ酸塩 Ｍ、Ｐ、１７５−１７７’Ｃ（分解）（ジメチルホルム
アミド−エタノール混液カ ら再結晶） コハク酸塩・水和物 Ｍ、Ｐ、１２５−１２８’Ｃ（分解）（エタノールから
再結晶） 臭化水素酸塩・水和物 Ｍ、Ｐ、１３７−１３８℃（分解）（エタノールから再
結晶） 実施例２ （１）　（−１−シス−２−（４−メトキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチル］−８−１０ロー２．３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・過塩
素酸塩６ｆを濃アンモニア水で遊離塩基としクロロホル
ムで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥後濃縮して溶媒を
留去する。残査の油状物をベンゼン９３ｗｔ１にとかし
還流下、これにベンジルオキシカルボニルクロリド５．
２８１のベンゼン１２ｊｇ／溶液を滴下する。ついで該
混合物を４時間加熱還流する。反応終了後１反応液を減
圧濃縮することにより（−）−シス−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ−５−Ｃ２−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−
８−クロロー２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン５４２ｙを油状物として得る。

本品は実施例１−（２）で得られた化合物と同一の物理
化学的性質を有する。

（２）上記（１）で得られた油状物２７１ｆをエタノー
ル３０ｗ１に溶解し水冷下に塩化水素を飽和させる。

これを室温で２０時間かく拌し減圧下に３５し以下で濃
縮する。残査をベンゼンにとかし、これを濃塩酸で抽出
する。抽出液をベンゼンで洗浄したのち炭酸カリウムで
アルカリ性とする。ついでこれをクロロホルムで抽出し
抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残査の油状物に
イソプロピルエーテルを加えてろ取することにより（−
）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロ
キシ−５−’［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルクー８
−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン１．８３Ｆを得る。

本品は実施例１−（３１で得た化合物と同一の物理化学
的性質を有する。

実施例３ （刊−シスー２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１゜５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．４ｆ。

水酸化カリウム０．５４ｆおよびジメチルスルホキシド
１４ｇ／の混合物を室温で１時間か（拌する。

ついでこれに２−アミノエチルクロリド塩酸塩ｏ。

５６ｆを加えて室温で２５時間かく拌する。混合物を氷
水中に注ぎ析出晶をろ取する。結晶を１０敏 ％塩酸とクロロホルムで処理し、不溶物をろ垂する。ろ
液をアンモニアでアルカリ性としクロロホ／Ｌ’　ム層
を分取する。水層を更にクロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム層を合せ水洗、乾燥し濃縮して溶媒を留去する
。残査（油状物、０．４７１＞をシリカゲルクロマトグ
ラフィー〔溶媒二クロロホルム−メタノール（２０：１
））で精製したのち。

塩酸塩とし水−エタノール混液から再結晶することによ
り（−１−シス−２−（４−メトキシフェニル）＝３−
ヒドロキシ−５−（２−アミノエチル）−８−クロロ−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン塩酸塩・１／２水和物０゜１４Ｆを得る。

Ｍ、Ｐ、１５５−１５８℃（分解） 〔α）　ｊＯ−８８，ｐ’　（Ｃ＝　０．５　、メタノ
ール）実施例４ （１１＋−１−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−アセトキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン３．Ｏｆ、２
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン）エチルクロリド
・塩酸塩１９ｆ、炭酸カリウム３．３ｆおよびアセトン
８０ｔｔｔｌの混合物を２０時間加熱還流する。不溶物
をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残
査を酢酸エチルにとかし。

該溶液を水洗、乾燥し濃縮して溶媒を留去することによ
り（−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−
アセトキシ−５−Ｃ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチルクー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．９ｇを油
状物として得る。

シュウ酸塩 Ｍ、Ｐ、１９２−１９４℃　（分解）（エタノールから
再結晶） 〔α）Ｄ−９６，５°（Ｃ＝１．０．　ジメチルホルム
アミド） （２）上記（１）で得た化合物２７５ｇをベンゼン６０
０ｍ１に溶かした溶液を加熱還流する。これにベンジル
オキシカルボニルクロリド２６．２１をベンゼン８０１
Ｉｔに溶かした溶液を３０分を要して滴下する。

混合物を６時間還流する。ついでこれを減圧濃縮して溶
媒を留去する。残査をｎ−ヘキサンで洗浄することによ
り（−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−
アセトキシ−５−（２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロー２．３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン３７．５１を油状物として得る。

本品は薄層クロマトグラフィーで精製することにより以
下の物理化学的性質を示す。

ＩＲν〜’：’３　（ａＲ’）：　１７４０１１６８５
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　ｐｐｍ　：　１．９０　（３Ｈ
，Ｓ、　０ＣＯＣＨ３）。

３．０３　（３Ｈ，Ｓ、　ＮＣＣ１０、３，８１（３Ｈ
。

Ｓ、　０ＣＨ３）、　５．０８　（２Ｈ，Ｓ、　Ｃｌ２
Ｃ６Ｈ５）、７．３２　（５Ｈ，Ｓ、Ｃ６旦、）〔α几
０−１１５．４°（Ｃ＝　１．０　、メタノール）（３
）上記（２）で得た化合物３７．５ｆ、２５％臭化水素
−酢酸７５ｍ１およびメチレンクロリド９５Ｍ／を水冷
下に混合する。混合物を室温で３時間か（拌する。つい
で反応液を減圧濃縮してメチレンクロリドを留去する。

残査にエーテルを加え析出物をデカンテーションして集
める。該析出物をエーテル洗浄したのち水に溶解する。

該水溶液を炭酸カリウムで中和し酢酸エチルで抽出する
。抽出液を水洗、乾燥し濃縮して溶媒を留去する。残査
をシュウ酸塩としたのちメタノールから再結晶すること
によす（−１−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−アセトキシ−５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル）−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン・シュ酸塩１８．７Ｆを
得る。

Ｍ、Ｐ、１７５−１７７℃（分解） 〔α）ｊＯ−７４，２°（Ｃ＝　０．８１４　、メタノ
ール）実施例５ （１）（至）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン９ｆ。

２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルクロリ
ド塩酸塩７．７ｆ、炭酸カリウム９．６２１おヨヒアセ
トン６００ｇ／の混合物を実施例４−（１１と同様に処
理することにより（至）−シス−２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−５−Ｃ２−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノ）エチルクー８−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン１４．８Ｆを油状物として得る。

（２）上記（１）テ得た化合物１３．５ｆ１７）ベンゼ
ン２ｏ。

ツ”　Ｉし ｍｌ溶液を加熱還流し、これにペン社オキシカルボニル
クロリド１４．３Ｆのベンゼン３０ｙｘｌ溶液１ｃ３０
分を要して滴下する。混合物を１時間還流する。ついで
該混合物を減圧濃縮して溶媒を留去する。残査をｎ−ヘ
キサンで洗浄することにより（ト）−シス−２−（４−
メトキシフェニル）〜３−ヒドロキシー５−　（２−（
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チル）−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１５．４Ｆを油状物と
して得る。

ＩＲνｇ’！ｇ’３（ｃＩＩ’）：　３５１０，１６９
５．１６６ＯＮＭＲ（ＣＤＣ６３）　ｐｐｍ　：　３．
０３　（３Ｈ，Ｓ、　ＮＣ旦、）。

３．８０　（３Ｈ，Ｓ、　０ＣＨ３）、　５．０９　（
２Ｈ。

Ｓ、　Ｃ旦、Ｃ６Ｈ３）　、　７．２９　（５Ｈ，Ｓ、
　Ｃ６旦、）（３）上記（２）で得た化合物２．９ｆ、
無水酢酸２５ｍ１およびピリジン２　ｙｔｌの混合物を
１１０しで３時間かく拌する。ついで混合物を濃縮して
溶媒を留去する。残査にベンゼンを加え減圧濃縮して溶
媒を留去することにより（ホ）−シス−２−（４−メト
キシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチルツ
ー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５＝ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン３．１１を油状物として得る
。

ＩＲνｍａｃｘ′３（３’）：　１７４０．１６８５Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｎ３）　ｐｐｍ　：　１．９０　（３Ｈ，
Ｓ、　０ＣＯＣ旦、）　、　３．０３　（３Ｈ，Ｓ、　
ＮＣＨ３）　。

３．８１　（３Ｈ，Ｓ、　ＯＣＨ３’）　、　５．０８
　（２Ｈ。

Ｓ、Ｃ旦２Ｃ６Ｈ５）　、７．３２　（５Ｈ，Ｓ、　Ｃ
６Ｈ３）（４）上記（３）で得た化合物３．１Ｆ／、２
５％臭化水素−酢酸５　ｍｌおよび酢酸１０１１／の混
合物を室温で２時間かく拌ｌる。ついでこれにエーテル
を加える。

匠出晶をろ取しエタノール−エーテルの混液から再結晶
することにより（ト）〜シスー２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−アセトキシ−５−（２−（Ｎ−メチルアミ
ノ）エチルツー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・臭化水素酸塩
・Ｃ２Ｈ５０Ｈ・１／２　水和物１．５１Ｆを得る。

Ｍ、Ｐ、１２９−１３１℃（分解） 実施例６ （１）（ト）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ＞−オン６．１ｆ、水
酸化カリウム１．２３１およびジメチルホルムアミド４
０ｍ１の混合物中に、２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチルクロリド５．３７９の
ジメチルホルムアミド２（Ｊｘｌの溶液を５０℃で滴下
する。該混合物を５０℃で５日間かく拌する。ついで９
反応液を氷水中に注ぎ、水性溶液を酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥し濃縮して溶媒を留去する。残
金に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去する。ろ液を濃縮
して溶媒を留去し、残金をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶媒；クロロホルム−酢酸エチル（１０：１））で
精製することにより（ト）−シス−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル）−８
−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン２．９ｆを油状物として得る。

本島は実施例５−（２１で得た化合物と同一の物理化学
的性質を有する。

（２）上記（１）で得られた化合物を実施例５−（３）
及び（４）と同様に処理することにより（ホ）−シス−
２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−
（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルツー８−クロロ−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン・臭化水素酸塩・Ｃ２Ｈ，ＯＨ−η水和物を得
る。

本島は実施例５−（４１で得た化合物と同一の物理化学
的性質を有する。

実施例７ （１１（−１−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル）−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン６．２２
Ｆ、無水酢酸６０ｍ１およびピリジン１１の混合物を４
時間還流する。ついで該混合物を減圧濃縮して溶媒を留
去する。残金にベンゼンを加え、混合物を減圧濃縮する
ことにより（刊−シスー２−（４−メトキシフェニル）
−３−アセトキシ−５−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチル）−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン７Ｆを
油状物として得る。

本島は実施例４−（１１で得られた化合物と同一の物理
化学的性質を有する。

（２）上記（１１で得た化合物２７．５Ｆを実施例４−
１２）及び（３）と同様に処理することにより（−）−
シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ
−５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロ
ロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン・シュウ酸塩１８．７Ｆを得る。

本島は実施例４−（３）で得た化合物と同一の物理化学
的性質を有する。

実施例８ （１１（＋１−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１９゜２−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルクロリド・塩
酸塩０．７２ｆ、炭酸カリウム１，２ｆおよびアセトン
１５ｇ／の混合物を実施例１−（１）と同様に処理して
粗製物を得、これを過塩素酸塩としたのちエタノールか
ら再結晶することにより（＋）−シス−２−（４−メト
キシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル）−８−クロロ−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン・温樹＃齢惟１ら１σル温スー Ｍ、Ｐ、１６１−１６３℃（分解） ［（Ｚ）　％”　＋　７６．５°（Ｃ＝０．４４６．　
メタ／　−ｋ）（２）上記（１）で得た化合物の遊離塩
基１，３５９．無水酢酸１２ｇ／およびピリジン６滴の
混合物を実施例７−＋１１と同様に処理することにより
（刊−シスー２−　（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチルツー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．５２９を油
状物として得る。

シュウ酸塩 Ｍ’、Ｐ、１９１　１９４℃（分解）（エタノールから
再結晶） （α）　’ｊ’　＋　９６．８°（Ｃ−０，７３，ジメ
チルホルムアミ　ド） （３）上記（２）で得た化合物１．５２ｆ、ベンジルオ
キシカルボニルクロリド１．２４１およびベンゼン１８
ｙｓｌを実施例４−１２）と同様に処理することにより
（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−（Ｎ−ペンジルオキシカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）エチルツー８−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン１．６４Ｆを油状、物として得る。

（４）上記（３）で得た化合物１．６４Ｆ、２５％臭化
水素−酢酸４．５　ｍｌおよび酢酸１８＃ｌｌの混合物
を実施例４−（３）と同様に処理することにより粗製物
を得。

これをシュウ酸塩としたのちメタノールから再結晶する
ことにより（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−アセトキシ−５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）
エチルツー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・シュウ酸塩・水和
物１０４ｆを得る。

Ｍ、Ｐ、１７１１７３℃（分解） 〔α几０＋６３．３°（Ｃ＝　０．４２２．メタノール
）実施例９ （１）（ト）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル）−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．０２
ｆ、無水酢酸１（ｌｙ？およびピリジン１　Ｍｔの混合
物を１０ＯＬで３時間かく拌する。ついで該混合物を減
圧濃縮する。これにベンゼンを加えて濃縮し溶媒を留去
することにより（１）−シス−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−アセトキシ−５−（２−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）エチルツー８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１゜５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
０．６５１を得る。

Ｍ、Ｐ、１０６−１１０℃（分解） 塩酸塩・水和物 Ｍ、Ｐ、２２８−２３１℃（クロロホルム−エタノール
−エーテルの混液から再結晶） （２）上記（１）で得た生成物を実施例４−（２）及び
（３）と同様に処理することにより（ト）−シス−２−
（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２
−ＣＮ−エチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オンを得る。

臭化水素酸塩・Ｃ２Ｈ５０Ｈ・１／２　Ｈ２０本品は実
施例５−（４）で得た化合物と同一の物理化学的性質を
有する。

実施例１０ （１）（刊−シスー２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン３．３６Ｆ、２
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）エチルクロリド
・塩酸塩２．５８ｆ、炭酸カリウム４゜１５ｆ、アセト
ン１００ｇ／および水１　ｍｌの混合物を実施例１−＋
１）と同様に処理することにより粗製物を得、これをフ
マル酸塩としたのちエタノール−エーテルの混液から再
結晶することにより（−）−シス−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−５−Ｃ２−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−エチルアミノ）エチルツー８−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン・１／２フマル酸塩４．３３Ｆを得る。

Ｍ、Ｐ、１１９−１２２℃ 〔α几０−１０４．２°（Ｃ＝　１．０　、メタノール
）（２）上記（１）で得られた化合物の遊離塩基３．８
２ｆ。

４１ＩＥ　ｙｋ　耐齢’：４　Ｒｍｌおよびピリジン１
０滴の混合物を実施例７−（１１と同様に処理する。か
くして得られた粗製物をそのシュウ酸塩としたのちエタ
ノール−エーテルの混液から再結晶することにより（−
）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセト
キシ−５−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）
エチル）−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・シュウ酸塩・’／
２　Ｃ２Ｈ５０Ｈ４，４ｆを得る。

Ｍ、Ｐ、１４０−１４７℃ 〔α几０−７７．６°（Ｃ＝　０．６０　、メタノール
）（３）上記（２）で得た化合物の遊離塩基３．７ｆ、
ベンジルオキシカルボニルクロリド２．７８１およびベ
ンゼン４４ｔｘｔを実施例５−（２）と同様に処理する
ことに、Ｊ＝　ＩＩ）　（−１−シス−２−（４−メト
キシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノ）エチルツ
ー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン４．２４ｇを油状物として得
る。

ＩＲν！浩（ＣＩＲ’）：１７４５，１６９０ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）　ｐｐｍ　：　１．１５　（３Ｈ，ｔ、　
ＣＨ２ＣＨ３）。

１．９０　（３Ｈ，Ｓ、　Ｃ０ＣＨ，）　、３．８２　
（３Ｈ。

Ｓ、　０ＣＨ３）　、５．０．９　（２Ｈ，Ｓ、　ＣＨ
２Ｃ６Ｈ３）（４）上記（３）で得た化合物４．１３５
’、２５％臭化水素−酢酸１２．５　ｔｇｌおよび酢酸
４５＃Ｉｔを実施例４−（３）と同様に処理する。かく
して得られた粗製物をシュウ酸塩としたのちメタノール
から再結晶することによりｆ−）−シス−２−（４−メ
トキシフェニル）−３−アセトキシ−５−［２−（Ｎ−
エチルアミノ）エチル］−８−クロロ−２，３−’）ヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・
シュウ酸塩２．５３ｆを得る。

Ｍ、Ｐ、１７２−１７３．５ｔＥ（分解）〔α）ｊＯ−
７９，２°（Ｃ＝１、帆メタノール）実施例１１ （１）（刊−シスー２−（４−メトキシフェニル）−３
−４１’ロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン３．３６グ、
２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）エチル
クロリド・塩酸塩２，１３９．炭酸カリウム４１　ｂ　
ｙ　＋　アセトン１００ｓｒ／および水Ｉ　ＩＮｔの混
合物を実施例１−１１）と同様に処理する。かくして得
られる粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：
クロロホルム）で精製することにより（−）−シス−２
−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（
２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−フロピルアミノ）エチル
）−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン５．０６Ｆを油状物として
得る。

〔α）Ｄ−１１９，４°（Ｃ＝　１．０　、メタノール
）ＩＲν′、ｎ１品（ｏｎ’）：　３４８０　（ＯＨ）
、１６６０（Ｃ＝０）ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ？３）　ｐｐｍ
　：　０．８７　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７）Ｔｚ。

ＣＨ２ＣＨ３）　、　３．６１　（２８，Ｓ、　ＣＨ２
Ｃ６）［５）。

３．８０　（３Ｈ，３，００ｉ３）　、　７．２１　（
５Ｈ。

Ｓ、　Ｃ，Ｈ５） （２）上記（１）で得た化合物５．０６ｇ、無水酢酸５
１ｍ１およびピリジン１０滴の混合物を実施例７−（１
）と同様に処理する。かくして得られた粗製物をシュウ
酸塩としたのちイソプロパツールから再結晶することに
より（−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３
−アセトキシ−５−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−プ
ロピルアミノ）エチル）−８−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・シ
ュウ酸塩５５８ｆを得る。

Ｍ、Ｐ、１５９−１６０℃（分解） （ａ）　％’　−８４，６°（Ｃ＝１．０．　メタ／　
−ル）（３）上記（２）で得た化合物の遊離塩基４．１
９９．ベンジルオキシカルボニルクロリド３．４１ｆお
よびベンゼン５７ｍ１を実施例５−＋２＋と同様に処理
することにより（−）−シス−２〜（４−メトキシフェ
ニル）−３−アセトキシ−５−［２−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）エチル〕−
８−クロロー２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン４９５ｆを油状物として得る。

ＩＲν’、：；；；　（ｚ−’）　：　１７４５１１６
８５ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　ｐｐｍ　：　０．９０　（
３Ｈ，ｔ、　ＣＨ２ＣＨ３）。

１．９０　（３Ｈ，Ｓ、　Ｃ０ＣＨ５）　、　３．８３
　（３）（。

ｃ　＾／’Ｉｆｆ）　院ｎｏ／９ＴＪ　Ｑ−（”ＴＪ−
（”、−ＴＪ−）（４）上記（３）で得た化合物４．９
ｆ、２５９６臭化水素−酢酸１４．５　ａｔおよび酢酸
５０ｔｌの混合物を実施例４−（３１と同様に処理する
。かくして得られる粗製物をフマル酸塩としたのちエタ
ノール−エーテルの混液から再結晶することにより（−
）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３，−アセ
トキシ−５−［２−ＣＮ−ｎ−プロピルアミン）エチル
〕−８−クロロー２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（ｓＨ）−オン・フマル酸塩・１／２水和
物３．４４１を得る。

Ｍ、Ｐ、１２８−１３１℃（分解） 〔α几０−７７．８°（Ｃ＝１、Ｏ，メタノール）実施
例１２ １１）　（−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８クロロ−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン２．１５ｆをピリジン２Ｃ）ｔ／に溶解した溶
液中にプロピオニルクロリド４９０■を水冷下流下し、
室温で３時間か（拌する。ついで混合物を減圧濃縮する
。残金にベンゼンを加えて濃縮する操作を数回くり返し
たのち残金を氷水に加える。水性溶液を酢酸工ｊルで抽
出する。

抽出液を水、１０９６塩酸、水、飽和重そう水およトキ
シフェニル）−３−プロピオニルオキシ−５−［２−（
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チル〕−８−クロロー２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．１９　Ｆをカラメ
ルとして得る。

（２）上記（１）で得られた化合物９８５ＩＩｆ／、２
５％臭化水素−酢酸１．６　ｙｘｌおよびベンゼン５＊
ｔの混合物を水冷下で５時間かく拌する。ついで混合物
を室温で濃縮してベンゼンを留去する。残金にエーテル
を加え析出物をろ取しエーテルで洗浄する。ろ取した析
出物を水中で炭酸カリウムで中性とし酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗、乾燥し減圧濃縮して溶媒を留去す
ることにより（−）−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−プロピオニルオキシ−５−（２−（Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル〕−８−クロロー２．３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｂ）−オン６６０　
’ｌをカラメルとして得る。

ＩＲν誌’：’３（ｔ’ｌｌ！’）：　１７４０．１６
７５ＣＯＣＨ２ＣＨ３）、２．４２　（３Ｈ，Ｓ、　Ｎ
ＨＣＨ３）。

（（ｒ：］　ｊ’　−７４，３°（Ｃ＝１．０１．　り
ｏ　ｏ　ホルム）実施例１３ （１）　（−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチルツー８＝クロロ−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン２．０６Ｆ、＊−ブチリルクロリド４６０ダ
およびピリジン２０ｗｔ１を実施例１２−（１）と同様
に処理することにより（−）−シス−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−ｎ−ブチリルオキシ−５−（２−（
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チル）−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．３Ｆをカラメルと
して得る。

（２）上記（１）で得られた化合物２．２０ｆ、２５％
臭化水素−酢酸５　ｙｔｌおよび酢酸２０ｇ／の混合物
を室温で４時間かく拌する。ついで該混合物に氷水を加
え、水性溶液をエーテルで洗浄する。水層を炭酸カリウ
ムで中性にし酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾
燥し減圧濃縮して溶媒を留去する。

残金（１，４８Ｆ、褐色カラメル）をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶媒：クロロホルム−エタノール（１０
：１））で精製することにより（−）−シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−ｎ−ブチリルオキシ−５−
（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロー２
．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン０．７３　ｆをカラメルとして得る。

ｒＲｖＣ４（４Ｚ３（ｃｌＲ’）　：　１７３５．１６
８ＯＮＭＲ（ＣＤＣ，Ｉ２．　）ｏｐｍ　：　０−８２
　（：Ｎ−Ｔ、　ｔ−（”’：ＴＴ−（”ＪＪ−１２，
４７（３Ｈ，Ｓ、　ＮＨＣＨ，）、　３．８２　（３Ｈ
。

Ｓ、０ＣＨ３） ［α）　？、’　−７１，２°（Ｃ＝０．９８．　りａ
　ｏ　ホルム）実施例１４ （−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−（２−アミノエチル）−８−クロロ−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン−塩酸塩０．０９Ｆ、７セチルクロリド１　ｙ
ｘｌおよび塩化メチレン１０＋＋＋１４の混合物を室温
で２４時間か（拌する。ついで該混合物を減圧濃縮して
溶媒を留去する。残金にエーテル水 幸でアルカリ性としたのちクロロホルムで抽出する。抽
出液を乾燥し濃縮して溶媒を留去する。残金をフマル酸
塩としたのちエタノールから再結晶することにより（−
）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセト
キシ−５−（２−アミノエチル）−８−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（ＢＴ−Ｔ
）−オン・フマル酸憔・し４水和物００４ｙを得る。

Ｍ、Ｐ、１１７−１２０℃（分解） 〔α已０−６６．５°（Ｃ＝０．４０．メタノール）実
施例１５ （１）　（−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エ
チルツー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．５９Ｆをジオキサ
ン１０ｇ／にとかした溶液に２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルチオ−４，６−シメチルピリミジン１．０１Ｆを水冷
下に加え、室温で２時間かく拌する。ついで該混合物を
水で希釈し水性溶液をクロロホルムおよび酢酸エチル（
１：　１）の混液で抽出する。抽出液を１０％塩酸と水
で洗浄、乾燥し濃縮して溶媒を留去する。残金をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製することにより（−）−
シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−５−（２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチルツー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１゜０５
ｆ／を油状物として得る。

（２）上記（１）で得られた化合物１．６７ｆ、無水酢
酸１５＊ｔおよびピリジン０．５　ｙｇｌの混合物を１
１０℃で４時間かく拌する。ついで該混合物を減圧濃縮
し７て溶媒を留去する。残金にベンゼンを加えて混合し
、混合物を減圧濃縮して溶媒を留去することにより（−
）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセト
キシ−５−（２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ）エチル〕−８−クロロー２．３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４，（５Ｈ）−オン１
．８１Ｆを油状物として得る。

ＩＲν認’；’３（ｆｆ’）：１７４０，１６８ＯＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ／３）　ｐｐｍ　：　１．４１（９Ｈ，ｓ、
−Ｃ（Ｑ（３）３）。

１．８９　（３Ｈ，Ｓ、ＣＯＣ旦、）、　２．９３　（
３Ｈ。

Ｓ、ＮＣ旦、）、　３．８１　（３Ｈ，Ｓ、　０ＣＨ３
）（３）上記（２）で得られた化合物０．６５ｆを酢酸
７　ｙｔｌにとかした溶液に２５％臭化水素−酢酸１．
５　ｍｌを水冷下に加え、室温で３０分間かく拌する。

ついで該混合物をエーテルで希釈し析出物をデカンテー
ションして集める。該沈殿物をエーテルで洗浄し水に溶
解する。この水溶液を炭酸カリウムで中和巻し４酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し濃縮して溶媒を留
去する。残金をシュウ酸塩としたのちメタノールから再
結晶することにより（−）−シス−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−アセトキシ−５−（２−（Ｎ−メチル
アミノ）エチル〕−８−クロロー２．３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・シュウ酸
塩０．４Ｏｆを得る。

本品は実施例４−（３）で得た化合物と同一の物理化学
的性質を有する。

実施例１６ （−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−メチルアミノ）エチル）−８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
０．２７Ｆ、ギ酸２　ｍｌおよび水０、５　ｍｌの混合
物を４０七で２時間かく拌する。ついで、該混合物を水
で希釈し、これを炭酸カリウムでアルカリ性にし酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し濃縮して溶媒を
留去する。残金をシュウ酸塩としたのちメタノールから
再結晶することにより（刊−シスー２−（４−メトキシ
フェニル）−３−アセトキシ−５−［２−（Ｎ−メチル
アミノ）エチル）−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・シュウ酸
塩０．２１１を得る。

本品は実施例４−（３）で得た化合物と同一の物理化学
的性質を有する。

実施例１７ （ト）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−
８−クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン・臭化水素酸塩１ｙ、５％水酸
化ナトリウム水溶液１０ｙｓｌおよびエタノール１０ｓ
ｒ／の混合物を室温で２時間かく拝する。ついて、該混
合物に水を加え、この水出 溶液を酢酸エチルで抽出する。抽水液を水洗、乾燥し濃
縮して溶媒を留去する。残金をシュウ酸としたのちジメ
チルホルムアミド、エタノールおよびエーテルの混液か
ら再結晶することにより（ト）−シス−２−（４−メト
キシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（Ｎ−メ
チルアミノ）エチル〕−８−クロロー２．３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・シュ
ウ酸塩０．７９ｆを得る。

Ｍ、Ｐ、１９０−１９４℃（分解） 実施例１８ （刊−シスー２−（４−メトキシフェニル）−３−ア七
トキシー５−　［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−
８−クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−エタノール１
５１／の混合物を実施例１７と同様に処理する。得られ
る粗製物を塩酸塩としたのちエタノールとエーテルの混
液から再結晶することにより（＋）−シス−２−（４−
メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ
−メチルアミノ）エチルツー８−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，−５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
・塩酸塩・１／２水和物０７４ｆを得る。

Ｍ、Ｐ、１３７−１４０℃ 〔α）、＋８３．４°（Ｃ＝　０．４１５　、メタノー
ル）実施例１９ （−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−
８−りＵロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン・シュウ酸塩１Ｂ、７ｆ、炭酸
カリウム３７．４１およびメタノール１５０ｔｐｔｌの
混合物中に水１１０ｇ？を氷冷下に加え、該混合物を室
温で２時間か（拌する。ついで該混合物を水で希釈し、
これをクロロホルムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し
濃縮して溶媒を留去する。残金を塩酸塩としたのちエタ
ノールから再結晶することにより（−）−シス−２−（
４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［２−
（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２゜３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン・塩酸塩・水和物１２．１３１を得る。

本品は実施例１−（３）で得た化合物と同一の物理化学
的性質を有する。

実施例２０ （−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−
８−クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン・シュウ酸塩０．９３ｆ、２２
％塩化水素−エタノール８　ｍｌおよびメタノール４　
ａｔの混合物を室温で３時間かく拌する。ついで該混合
物を室温で減圧濃縮して溶媒を留去する。残金に水とク
ロロホルムを加え。

炭酸カリウムでアルカリ性にする。クロロホルム層を分
取し水洗、乾燥し濃縮して溶媒を留去する。

残金をフマル酸塩としたのちメタノールから再結晶する
ことにより（−）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕−８−クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・フマル酸塩０．５
６　Ｆを得る。

本品は実施例１−＋３＋で得た化合物と同一の物理化学
的性質を有する。

実施例２１ （−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）エチル）−８−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン１４２ｙを濃塩酸１５Ｎｔ、とメタノール１５ＩＩＩ
ｔの混液にとかし塩化水素を飽和させる。これを室温で
１９時間か（拌する。反応後１反応終了液を減圧下３５
℃以下で濃縮する。

残金に１０９６塩酸を加えエーテルで洗浄して塩化ベン
ジルを除去したのち炭酸カリウムでアルカリ酸エチル−
エタノール混液で結晶化することにより（−）−シス−
２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルツー８−クロロ−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５）
Ｔ）−オン７７０’ｌｆを得る。

水晶は実施例１−（３１で得た化合物と同一の物理化学
的性質を有する。

実施例２２ （−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−（Ｎ−エチルアミノ）エチル〕−
８−クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン・シュウ酸塩ｉ、ｓｇ、１ｏ９
６水酸化ナトリウム水溶液８ｍｌ。

メタノール３０ゴおよび水８　ｍｌの混合物を室温で２
２時間かく拌する。ついでこの混合物を水で希釈しこの
水溶液をクロロホルムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
し濃縮して溶媒を留去する。残金をフマル酸塩としたの
ちエタノールから再結晶することにより（−）−シス−
２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
〔２−（Ｎ−エチルアミノ）エチル）−８−クロロ−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン・フマル酸塩１．２３Ｆを得る。

Ｍ、Ｐ、１３８−１４２℃（分解） ［α）　ｊ’　−８１，０°（Ｃ＝１．０．　ｌ　タ／
　−ル）実施例２３ （−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−（Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）エチ
ル）−８−クロロ−２，３−・ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・フマル酸塩２ｆ、１
０９６水酸化ナトリウム水溶液１１ｍ１．　メタノール
４０ｍ１および水１１Ｍｔの混合物を実施例２２と同様
に処理する。得られる粗製物をフマル酸塩としたのち、
エタノールから再結晶することにより（−）−シス−２
−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（
２−（Ｎ−ｎ　−プロピルアミノ）エチル）−Ｓ−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン・フマル酸塩１５３ｇを得る。

Ｍ、Ｐ、　１２６−１２８ｔＥ　（分解）〔α）ｊＯ−
８１，２°（Ｃ＝　１．０　、メタノール）実施例２４ （−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−
８−クロロー２，３−ジヒドロ−１，５−−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン１．５ノをメチレンクロリド
５０ｇ／にとかした溶液を三臭化ボウ素４．７７ｆをメ
チレンクロリド５０Ｍ１にとか下で減圧濃縮して溶媒を
留去する。残金に重曹水と氷水を加え析出物をデカンテ
ーションして採取する。該析出物をアセトンに溶かして
不溶物を除去する。ろ液を減圧濃縮して溶媒を留去する
。残金を２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩
としついでエタノールとエーテルの混液から再結晶する
ことにより（−）−シス−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ
）エチル）−８−１０ロー２．３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・２−（４−ヒド
ロキシベンゾイル）安息香酸塩・３／／２水和物を得る
。

Ｍ、Ｐ、１２４−１２８℃ 〔α〕ＬＯ−１９７，４８°（Ｃ＝　０．５５６　、メ
タノール）実施例２５ （−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−Ｃ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−メチルアミノ）エチルシー８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ＞−オン
１．０５ｙをベンゼン１０＊ｔとジメチルホルムアミド
１＊／の混液に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６３
％、油分散物）０．２８ｆを加える。混合物を室温で３
０分間かく拌する。

ついで臭化ベンジル０．９２１を上記混合物中に加え室
温で２０時間か（拌する。混合物を水で希釈し、ベンゼ
ンで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し濃縮して溶媒を留
去する。ついで残金（油状物＝１．３６ｇ）にギ酸７　
＃Ｉｌと水ＩＭ／、の混液を加え４０℃で１．５時間か
く拌する。混合物を減圧濃縮し溶媒を留去する。残金を
１０％塩酸にとかし、エーテルで洗浄する。水溶液をア
ンモニアでアルカリ性としクロロホルムで抽出する。抽
出液を水洗。

乾燥し濃縮して溶媒を留去する。残金を塩酸塩としたの
ちエタノールから再結晶することにより（＋）−シスー
２−（４−メトキシフェニル）−３−べンジルオキシー
５−　（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロ
ロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−、オン・塩酸塩０゜８３９を得る。

Ｍ、Ｐ、１７１−１７４℃ （α）　’ｉ’　＋　２２．５°（Ｃ＝０．３６４．　
メタ／−ル）実施例２６ （１）　シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの光学異性体（後記
参考例５で得られるラクタムＢ）１．４Ｆ、２−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩９
７０岬および粉末状炭酸カリウム２．Ｏｆ、アセトン２
３ｇ／の混合物を２０時間加熱還流する。反応終了後無
機物をろ過し熱アセトンで洗浄する。ろ液、洗液を合し
減圧濃縮する。残金の油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）
で精製することによりシス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル）　−９−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
の光学異性体１．６７ｙを油状物として得る。

（２）上記（１）で得られた化合物２．０６ｆを無水酢
酸２０ｍ１とピリジン２０滴の混合物と沸とう水浴上で
２．５時間加熱する。ついでこれを減圧濃縮し残金にベ
ンゼンを加えて留去する操作を３回行ない残存していた
無水酢酸、ピリジン、酢酸を完全に除去する。得られた
ｍ←シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセト
キシ−５−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕−２５ｙｓｌに溶かしベンジルオキシカルボニ
ルクロリド１．８４Ｆを加えて５時間還流する。反応終
了後。

反応液を減圧濃縮することによりシス−２−（４−メト
キシフェニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕
−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オンの光学異性体２．５３１を油
状物として得る。

（３）上記（２）で得た化合物２．５３９をベンゼン６
．５ｍｌに溶かし、これに２５％臭化水素−酢酸３．７
５ｍ１を氷冷下に加え氷冷下で４時間かく拌する。つい
で反応液を室温で減圧濃縮し残金にエーテル２００ｇ／
を加えよく洗浄する。ついで残金を水に溶かしクロロホ
ルムを加えた後アンモニア水でアルカリ性にしてクロロ
ホルムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し減圧濃縮して
溶媒を留去する。残金の油状物を塩酸塩としたのちエタ
ノールとエーテルの混液から再結晶することにより（−
）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセト
キシ−５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−９−
クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩・ン３水和物１．２４１を
得る。

Ｍ、Ｐ、１５２−１５４℃ 〔α几７−０．８５°（Ｃ＝　０．３５２　、メタノー
ル）実施例２７ （−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−
９−クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩７３５１１ｇを２５％
塩化水素−エタノール１５ｇ＋？に加え室温で３時間か
く拌する。ついでこれを減圧濃縮し残金の結晶をエーテ
ルで洗浄したのちメタノールから再結晶することにより
（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−
９−クロロー２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩６２２１１Ｉｇを得る
。

Ｍ、Ｐ、２１Ｂ−２２０℃（分解） 〔α）：＋１．９６°（Ｃ＝　０．４５７　、メタノー
ル）本願原料化合物の調製 参考例１ （１）５−クロロ−２−ニトロチオフェノール１９゜７
５ｆとトランス−３−（４−メトキシフェニル）グリシ
ド酸メチルエステル２７，６ダをトルエン２００ｍ１に
けん濁し、これに酢酸亜鉛２水和物５００１１ｇを加え
る。この混合物を室温で３時間かく拌し減圧濃縮して溶
媒を留去する。残金にイソプロピルエーテルを加え析出
晶をろ取する。結晶を水およびイソプロピルエーテルで
洗浄したのちベンゼン−イソプロピルエーテルの混液か
ら再結晶することによりヒ）−スレオ−３−（５−クロ
ロ−２−二トロフェニルチオ）−２−ヒドロ−＋シー３
−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステ
ル２７．６６Ｆを針状晶として得る。

Ｍ、Ｐ、１４１−１４３℃ （２−ａ）　上記（１）で得られた化合物２２．Ｏｆ。

１０９６水酸化ナトリウム１２０ｇ／およびメタノール
４００ｙｇｔの混合物を室温で５時間かく拌する。

反応液を濃塩酸で酸性にし析出する結晶をろ取する。結
晶を水洗、乾燥しメタノールから再結晶することにより
（ト）−スレオ−３−（５−りｏｏ−２−ニトロフェニ
ルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸１７．４９９を板状晶として得る。

Ｍ、Ｐ、１７９−１８２℃ （２−ｂ）　上記（２−ａ）で得られた化合物８゜０４
Ｆをメタノール１１０ｇ／に溶かし、これにＬ−リジン
・塩酸塩３．８５ｆを加える。該混合物にＩＮ水酸化カ
リウム溶液２１ｚｌを水冷下に加え室温で放置する。析
出した結晶をろ取（このろ液を母液（Ｉｌと云う）シ、
結晶（１０，５６Ｆ）をジメチルホルムアミド−水（１
：　１）混液から３度再結晶する（再結晶母液を母液（
ＩＦ）と云う）ことによりｆ＋１−スレｔ−３−（５−
クロロ−２−ニトロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸・Ｌ−リジ
ン塩４．２９９を得る。

Ｍ、Ｐ、２４４−２４６℃（分解） 上記で得られた化合物４．２９９を水にけん濁しけん濁
液を希塩酸で酸性としたのちクロロホルムで抽出する。

抽出液を水洗、乾燥し減圧濃縮して溶媒を留去する。残
金をインプロパツールから再結晶することによりｆ＋１
−スレオ−３−（５−クロロ−２−ニトロフェニルチオ
）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸・Ｃ３Ｈ７ＯＨ３，３６ｆを得る。

Ｍ、Ｐ、９３−９７℃ Ｃα）　’ｊ’　＋　１３８．７°（Ｃ＝０．６２３．
　りｏ　ｏ　、ｊｔルム）前記の母液ｍおよび（ＩＩＩ
を合せ減圧濃縮する。析出する結晶をろ取しエタノール
−水（１：　１）混液から再結晶することにより（−）
−スレオ−３−（５−１０ロー２−二トロフェニルｆ、
ｔ）−２−１ドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオン酸・Ｌ−リジン塩３．６１Ｆを得る。かくし
て得られる数基（３，６１Ｆ）を希塩酸を用いて遊離塩
基としたのちイソプロパツールから再結晶することによ
り（−）−スレオ−３−（５−クロロ−２−ニトロフェ
ニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオン酸・Ｃ３Ｈ７０Ｈ２，８０ｆを得る。

Ｍ、Ｐ、９２−９７℃ 〔α）？）。−１２０，２°（Ｃ＝０．３２３．クロロ
ホルム）（３−ａ）　前記（２−ａ）で得た化合物３５
０〜をエタノール５　ｍｌと酢酸５　ｖｔｌの混液にと
かし１０％パラジウム炭素４０ｗｇを加える。該混合物
を常温常圧上水素ガス中で６時間振とうする。反応完結
後、不溶物をろ去しろ液を減圧濃縮して溶媒を留去する
。残金をジメチルホルムアミド−エタノール混液から再
結晶することにより（１）−スレオ−３−（５−クロロ
−２−アミノフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（
４−メトキシフェニル）プロピオン酸２６９ｑを得る。

Ｍ、Ｐ、１８９−１９１℃（分解） （３−ｂ） （＋）−スレオ−３−（５−クロロ−２−ニトロフェニ
ルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸３６２ｑを上記（３−ａ）と同様に処
理し、得られる粗製物をメタノールから再結晶すること
により（刊−スレオ−３−（５−クロロ−２−アミノフ
ェニルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオン酸３０１ｑを得る。

Ｍ、Ｐ、１７３−１７５℃ 〔α〕ｖ＋３２５．０（Ｃ＝０．４７０．メタノール）
（：９−Ｃ） （−）−スレオ−３−（５−クロロ−２−ニトロフェニ
ルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸を前記（３−ａ）　と同様に処理し、
得られる粗製物をメタノールから再結晶することにより
（−）−スレオ−３−（５−クロロ−２−アミノフェニ
ルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸２６０〜を得る。

Ｍ、Ｐ、１７１−１７３℃ 〔α〕も０−３３０．１　（Ｃ＝０．３５７．メタノー
ル）（４−ａ） （至）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミ／−
５−１０ロフエニルチオ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸およびキシレン１５０ｍ１の混合物を
生成する水を除去しつつ２５時間還流する。冷却後行出
品をろ取しジメチルホルムアミドから再結晶することに
より（利−シスー２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．６１を得る。

Ｍ、Ｐ、２３０−２３２℃ （４−ｂ） （＋）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−
５−クロロフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）り―ピオン酸１０１とキシレン６００ｍ１の混合物
を２０時間還流する。冷却後、析出品をろ取することに
より（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン６．９ｆを得る
。

Ｍ、Ｐ、２３６−２３９℃（分解） ［α］、＋９２．１°（Ｃ＝　１．０２　、ジメチルホ
ルムアミ　ド） （４−Ｃ） （−）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−
５−クロロフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸９Ｆとキシレン５００１１／の混合物
を上記（４−ｂ）と同様に処理することによＩＩ）　（
−）−シス−１−（４−メトキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアセビン−４（５Ｈ）−オン６．５ｆを得る。

Ｍ、Ｐ、２３５−２３７℃（分解） 〔α〕も０−９２．０°（Ｃ＝１．０６．ジメチルホル
ムアミ　ト） 参考例２ 上記参考例１　（４−Ｃ）で得られた化合物３．３６１
をピリジン３５ｙｇｌにとかし、これに水冷下アセチル
クロリド０．８７ｙを加える。混合物を室温で１時間か
（拌した後、クロロホルムを加えて希釈する。この希釈
液を１０９６塩酸、水で洗浄し減圧濃縮して溶媒を留去
する。残金をエーテル−ｎ−ヘキサンの混液から再結晶
することにより（＝）−シス−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−アセトキシ−８−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．
９０ｆを針状晶として得る。

Ｍ、Ｐ、１３９−１４２．５℃ 〔α〕も０−５８．１°（Ｃ＝１．０．メタノール）参
考例３ （１）６−クロロ−２−二トロチオフエノール４０゜５
８１、）ランス−３−（４−メトキシフェニル）グリシ
ド酸メチルエステル６０．１５Ｆ、酢酸亜鉛・２水和物
１ｆおよびトルエン４１０ｇ／の混合物をアルゴン雰囲
気中室温で３時間か（拌する。反応完結後１反応液を減
圧濃縮してトルエンを留去する。残金にイソプロピルエ
ーテルを加え析出晶をろ取する。結晶を酢酸エチル−ヘ
キサン混液から再結晶することによりスレオ−２−ヒド
ロキシ−３−（６−クロロ−２−ニトロフェニルチオ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエ
ステル６２．３７１を得る。

Ｍ、Ｐ、１１０−１１１．５℃ 上記再結晶母液をシリカゲルクロマトグラフィー処理（
溶媒；ベンゼン−酢酸エチル＝２０：１）することによ
りスレオ−２−ヒドロキシ−３−（６−クロロ−２−二
トロフェニルｆ、ｔ）−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオン酸メチルエステル２．９３９を更に得る。

Ｍ、Ｐ、１０９．５−１１１℃ （２）　スレオ−２−ヒドロキシ−３−（６−クロロ−
２−二トロフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸メチル６２１．１０９６パラジウムー
炭素７ｇ、酢酸５００　ｖｔｌおよびエタノール５００
ｒｔの混合物を常温・常圧で接触還元する。反応完結後
、不溶物をろ去しろ液を減圧濃縮して溶媒を留去する。

残金を酢酸エチル−ヘキサン混液から再結晶することに
よりスレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−６−
クロロフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオン酸メチルエステル５１．７４ｇを得る。

岬をジメチルスルホキシド２　ｍｌ中に加え、この混合
物をアルゴン雰囲気中７（ｌで４０分間がく拝する。冷
却後、これにスレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミ
ノ−６−クロロフェニルチオ）−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオン酸メチルエステル０．３６８　Ｆを
ジメチルホルムアミドにとかした溶液を加え室温で４０
分間か（拌する。

ついで反応液を氷と６１酸の混合物中に注ぎ析出品をろ
取する。該結晶を水洗、乾燥しクロロホルム−エタノー
ル混液から再結晶することにより雌）−シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−９−クロロ−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン０．１６３１を得る。

Ｍ、Ｐ、２４９．２５２℃（分解） 参考例４ （１）　スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−
６−１０ロフエニルチオ）−，３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオン酸メチルエステル１８．３９Ｆ、１０
ｃ４６水酸化ｔ　）　！ｊ　ラム９０ｙｔｌ、　メタ／
　−ル２００　ｍｌおよび水９０ｍ１の混合物を室温で
４時間かく拌する。反応終了後反応液に１０％塩酸を水
冷下加えＰＨを約２に調節する。混合物を室温で一夜か
（拌し、析出品をろ取し水洗、乾燥する。

スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−６−クロ
ロフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオン酸・１／２　水和物１６．７７１を得る。

Ｍ、Ｐ、１０８−１１０℃（エタノール−水混液から再
結晶） （２）上記（１）で得た化合物とキシレン６３０　ｍｌ
の混合物を生成する水を除去しつつ１８時間還流する。

反応液を冷却し析出する結晶をろ取することにより（ト
）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒトロ
キシー９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾ
チアゼピン−４（５）（）−オン１０．４４１を得る。

Ｍ、Ｐ、２４９−２５１℃（分解） 本島をジメチルホルムアミドとイソプロピルエーテルの
混液から再結晶するとＭ、Ｐ、２４７−２５０℃（分解
）となる。

参考例５ （１）（ホ）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２２．３９１
とピリジン６０＊／の混合物を氷水で冷却しこれに（Ｓ
）−１−（２−ナフチルスルホニル）ピロリジン−２−
カルボニルクロリド（この化合物は無水ヘンセ：／中、
　（Ｓｌ−１−（２−ナフチルスルホニル）ピロリジン
−２−カルボン酸とシュウ酸クロリドから調製＞２８．
４９を加える。該混合物を室温で１８時間かく拌する。

反応終了後１反応液に水および酢酸エチル−クロロホル
ム（１：　１）混液を加える。有機溶媒層を分取し１０
％塩酸、水。

５９６重曹水溶液および水で順次洗浄する。ついで有機
溶媒層を乾燥したのち濃縮し残金をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製（溶媒：ベンゼンー酢酸エチル＝９　
：　１）することにより生成物Ａ〔油状物、〔α）、−
１１３，２°（Ｃ＝　０．３２６．クロロホルム））１
８．２２Ｆ及び生成物Ｂ〔結晶性物質、Ｍ、Ｐ２Ｏ３−
１２３℃＋　（α）ｊ’＋２２．ｓｏ（Ｃ＝０．３２４
．　り０ロホルム））１７．ｏｌｐを得る。

（２−ａ） 上記（１）で得られた生成物Ａ１７．４６Ｆ、炭酸カリ
ウム４１ｆ、水１００ゴおよびメタノール２００ｗｔ１
の混合物を室温で１９時間かく拌する。反応終了後、析
出品（針状晶）をろ取し水性メタノールから再結晶する
ことによりシス−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの光学異性体（ラ
クタムＡと略称する）７．８５ｇを得る。

Ｍ、Ｐ、１８８−１８９℃ （２−ｂ） 上記（１）で得られた生成物Ｂ１２．７５Ｆ、炭酸カリ
ウム３０ｆ、水７５ゴおよびメタノール１５０ｍ１の混
合物を室温で２０時間かく拌する。反応終了後、析出晶
（針状晶）をろ取し、水性メタノールから再結晶するこ
とによりシス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの光学異性体（ラク
タムＢと略称する）６．０１Ｆを得る。

Ｍ、Ｐ、１８Ｂ−１８９℃ 参考例６ 参考例５−＋１）で得られた生成物Ｂ２．２７ｆ、５％
水酸化ナトリウム水溶液４０ｙｔｌおよびメタノール４
０ｍ１の混合物を室温で１８時間かく拌する。

反応終了後９反応液を水で希釈しクロロホルムで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥し濃縮して溶媒を留去する。残
有を水性メタノールから再結晶することによりシス−２
−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−９−１
０ロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オンの光学異性体（ラクタムＢ）２８７ｍ
ｇを得る。

又、水層を１０９６塩酸でＰＨ３−４に調整しクロロホ
ルムで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥したのち濃縮し
て溶媒を留去する。残有（油状物。

１．７Ｆ）をベンゼン−エーテルにとかし濃塩酸で抽出
する。抽出液を炭酸カリウムでＰＨ４としクロロホルム
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥し濃縮して溶媒を留去
することにより（−）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−
（２−アミノ−６−クロロフェニルチオ）−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオン酸６４０ｑを油状物とし
て得る。

［α］Ｄ−１５８°（Ｃ＝　０．５２０　、クロロホル
ム）参考例７ （−）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−
６−クロロフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸６００岬をジメチルホルムアミド２　
ｍｌとジクロロメタン５　ｍｌの混液に溶解する。これ
に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１５０〜およびジ
シクロへキシルカルボジイミド５５０ｑを卓える。つい
で析出するジシクロへキシルウレア（２７０１１ＩＩｉ
）をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。

残有を酢酸エチルに溶かし５９６重曹水、水で順次洗浄
する。ついで乾燥したのち濃縮して溶媒を留去する。残
有を水性メタノールから再結晶することにより光学活性
シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ペンツチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン（ラクタムＢ）４１４ｑを得
る。

Ｍ、Ｐ、１８８−１８９℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 （但し＋　Ｒ’は水素原子又は低級アルキル基　Ｒ２は
   水素原子、低級アルカノイル基又はベンジル基。 Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を表わし　Ｒ４およ
   びＲ５はいずれか一方が水素原子であり他方が塩素原子
   であることを表わす。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその酸
   付加塩。 （但し　Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基　Ｒ２は水
   素原子、低級アルカノイル基又はベンジル基を表わし＋
   　Ｒ’およびＲ５はいずれか一方が水素原子であり他方
   が塩素原子であることを表わす。）で示される化合物又
   はその塩と一般式 （但し　Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基　ＸＩはハ
   ロゲン原子、Ｑは水素原子又は保護基を表わす。）で示
   される化合物又はその塩を縮合せしめ、Ｑが保護基であ
   る場合は生成物より保護基を除去し。 要すれば生成物をその酸付加塩とすることを特徴とする
   一般式 （但し＋　Ｒ’　＋　Ｒ２＋　Ｒ”　＋　Ｒ’およびＲ
   ５は前記と同一意味を表わす。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその酸
   付加塩の製法。 ３）一般式 （但し、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を表わし＋
   　Ｒ’およびＲ５はいずれか一方が水素原子であり他方
   が塩素原子であることを表わし　Ｒ６は低級アルキル基
   、Ｑは水素原子又は保護基を表わす。）で示される化合
   物又はその塩と一般式 ％式％［） （但し　Ｒ７は低級アルキル基を表わす。）で示される
   化合物又はその反応性誘導体を縮合せしめ、Ｑが保護基
   である場合は生成物より保護基を除去し、要すれば生成
   物をその酸付加塩とすることを特徴とする一般式 （但しＩ　Ｒ”ｌ　Ｒ’ｌ　Ｒ５１Ｒ６およびＲ７は前
   記と同一意味を表わす。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその酸
   付加塩の製法。 ４）一般式 （但し　Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ３は水
   素原子又は低級アルキル基を表わし　Ｒ４およびＲ５は
   いずれか一方が水素原子であり他方が塩素原子であるこ
   とを表わし　Ｒ７は低級アルキル基、Ｑは水素原子又は
   保護基を表わす。） で示される化合物又はその塩を脱アシル化し、Ｑが保護
   基である場合は生成物より保護基を除去し。 要すれば生成物をその酸付加塩とすることを特徴（但し
   ＋　Ｒ’　＋　Ｒ３＋　Ｒ’及びＲ５は前記と同一意味
   を表わす。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその酸
   付加塩の製法。 ５）一般式 （但し　Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を表わし　
   Ｒ４およびＲ５はいずれか一方が水素原子であり他方が
   塩素原子であることを表わし　Ｒ６は低級アルキル基を
   表わす。） で示される化合物又はその塩を脱アルキル化反応に付し
   、要すれば生成物をその酸付＄禅とすることを特徴とす
   る一般式 （但し＋　Ｒ３＋　Ｒ’　＋　Ｒ５およびＲ６は前記と
   同一意味を表わす。） で示される１５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその酸付
   加塩の製法。 ６）一般式 （但し　Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を表わし　
   Ｒ４およびＲ５はいずれか一方が水素原子であり他方が
   塩素原子であることを表わし　Ｒ６は低級アルキル基、
   Ｑは水素原子又は保護基を表わす。）で示される化合物
   又はその塩と一般式 ％式％（：１ （但し、Ｘ２はハロゲン原子を表わす。）で示される化
   合物を縮合せしめ、Ｑが保護基である場合は生成物より
   保護基を除去し、要すれば生成物をその酸付加塩とする
   ことを特徴とする特許（但しｌ　Ｒ３１Ｒ’ｌ　Ｒ５お
   よびＲ６は前記と同一意味を表わす。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその酸
   付加塩の製法。