DK172257B1

DK172257B1 - 1,5-benzothiazepinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling

Info

Publication number: DK172257B1
Application number: DK157785A
Authority: DK
Inventors: Mikio Takeda; Tokuro Oh-Ishi; Hiromichi Nakajima; Taku Nagao
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1984-04-10
Filing date: 1985-04-09
Publication date: 1998-02-09
Also published as: DK157785D0; JPH0374659B2; ES8705408A1; KR850007248A; AU572978B2; DK157785A; EP0158339A3; AU4039285A; SU1358784A3; EP0158339B1; CA1218991A; HU191785B; ATE40126T1; ES8801230A1; HUT37411A; SU1632372A3; DE3567650D1; US4585768A; EP0158339A2; ES557061A0

Description

DK 172257 Bl i

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1,5-benzothiaze-pinderivater og fremgangsmåder til fremstilling deraf. Nærmere betegnet angår opfindelsen forbindelser med den almene formel 5 R5 y^^-OR1 -V_ 2 CH-CH-N^ 10 2 2 \h (I) hvori R1 er lavere _^-alkyl, R2 er hydrogen, R3 er lavere Cj^-alkyl, og den ene af R4 og R5 er hydrogen og den anden chlor eller 15 et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

US patentskrift nr. 3.562.257 omhandler forskellige benzothiazepin-derivater, herunder 7-chlor-l,5-benzothiazepinderivater såsom 2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy(eller acetoxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-7-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on. Nævnte US patentskrift 20 omtaler også, at disse benzothiazepinderivater besidder antidepressiv, beroligende og/eller koronar vasodilatorisk virkning.

I Chemical Abstracts, vol. 96, nr. 149164w omtales antikoagula-tionspræparater, som indeholder benzothiazepinderivater, f.eks. (±)-cis- 2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-2,3-di hydro-25 l,5-benzothiazepin-4(5H)-on.

Det er kendt, at samspillet mellem blodbestanddele, især blodplader og blodkoagulationsfaktorer og karvægge kan fremkalde trombedannelse. I beskadigede blodkar kommer cirkulerende blodplader for eksempel i kontakt med det eksponerede subendotelvæv, såsom kollagent væv, hvilket 30 frigør blodpladeaggregeringsaktiverende stoffer, og disse forårsager, at cirkulerende blodplader hænger sammen. Blodpladeaggregaterne, der således dannes ved læsionsstedet, stabiliseres dernæst af fibrin, hvilket resulterer i trombedannelse. Udviklingen af et blodpladeaggregeringsin-hiberende middel, der undertrykker de ovennævnte processer, er således 35 af stor vigtighed ved den terapeutiske behandling af trombose.

Forskellige undersøgelser har nu vist, at forbindelserne (I) ifølge den foreliggende opfindelse eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf har en kraftig blodpladeaggregeringsinhiberende virkning 2 DK 172257 B1 og er nyttige antitrombotiske midler. Forbindelserne (I) ifølge opfindelsen udmærker sig ved, at de selv ved oral administrering udviser en kraftig og langvarig inhibitorisk virkning over for bl odpiadeaggregering.

5 Typiske eksempler på forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter forbindelser med formlen (I), hvori R1 er lavere Cj^-alkyl såsom methyl, ethyl, propyl eller butyl; Rz er hydrogen, R3 er lavere Cj 4~ al kyl såsom methyl, ethyl, propyl eller butyl; og den ene af R4 og R5 er hydrogen og den anden chlor. Blandt forbindelserne ifølge opfin-10 del sen fortrækkes gruppen af forbindelser med formlen (I), hvori R1 er methyl, R2 er hydrogen, R3 er methyl, ethyl eller propyl, og den ene af grupperne R4 og R5 er hydrogen og den anden chlor.

Da forbindelserne (I) ifølge opfindelsen kan optræde i form af to diastereoisomere eller fire optisk isomere på grund af de to asymmetri-15 ske carbonatomer, falder disse isomere eller blandinger deraf inden for opfindelsens rammer. Forbindelse (I) i form af cis-isomeren foretrækkes imidlertid til medicinsk anvendelse.

Ifølge opfindelsen kan forbindelserne (I) fremstilles som nedenfor anført med reaktionsskemaer.

20

Metode (Al 4 R5 r3 25 RVirS V-OR2 + . —* -i-0

H

(II) (1II) 5 /"Vor1 1 . r5 /0“or1 30 «tX*—0½ RVV-1> I /R CH.CH-N'

CH-CH.N 2 2 \H

2 2 \q ^ (I) 35 (IV) 3 DK 172257 B1 21 hvori Q er hydrogen eller en beskyttende gruppe, X1 er halogen, R er hydrogen eller en lavere Cj^-alkanoyl, og R1, R2, R3, R4 og R5 har de ovenfor angivne betydninger.

5 Metode (Bl (Anføres som sammenligningsgrundlag) 4 r5 -V-OH R7C00H (VI) eller ^ ^ + et reaktivt derivat - 10 I R deraf

CH.CH.N

1 i ^ Q

r- <V) > ^ 4 R5 4 r5 __/^-^“0r6 R V- OCOR7 V. R /— OCOR7 15 v*

CH.CH_N/ CH CH N

2 2 2 2 \H

\ s (VII) (I-a) 20 hvori R6 og R7 er lavere al kyl, og R3, R4, R5 og Q har de ovenfor angivne betydninger.

Metode (Cl ” "VV -jST" I >vv* -iP“‘ ]

I I ^R

CH CH N CH CH N(f

30 O I 2 2 XQ

(VIII) ^ (IX) J

4 R* > —* CH.CH 2 2 (I-b) 4 DK 172257 B1 1 3 4 5 7 hvori R , R , R , R , R og Q har de ovenfor angivne betydninger.

Ved ovennævnte reaktioner kan en lang række beskyttende grupper, der normalt anvendes til at beskytte aminogrupper, anvendes som beskyt-5 tende gruppe (Q).

Eksempler på sådanne beskyttende grupper omfatter eventuelt substitueret benzyloxycarbonyl såsom benzyloxycarbonyl eller p-methoxybenzyl-oxycarbonyl, eventuelt substitueret lavere alkoxycarbonyl såsom tert-butoxycarbonyl, /9,0,0-trichlorethoxycarbonyl eller iodethoxycarbonyl og 10 eventuelt substitueret phenyl-lavere al kyl såsom benzyl, p-methoxybenzyl eller 3,4-dimethoxybenzyl. Udgangsforbindelserne (II), (V) og (VIII) kan anvendes enten i fri form eller i form af et salt deraf. Eksempler på salte af forbindelse (II) omfatter alkalimetalsalte såsom natrium- eller kaliumsalt. Eksempler på salte af forbindelserne (V) og (VIII) omfatter 15 på den anden side uorganiske syreadditionssalte såsom hydrochlorid, hydrobromid eller hydroiodid og organiske syreadditionssalte såsom oxa-lat, maleat, fumarat, succinat eller methansulfonat.

Ifølge metode (A) kan forbindelse (I) fremstilles ved kondensering af forbindelse (II) eller et salt deraf med forbindelse (III) eller et 20 salt deraf til dannelse af forbindelse (IV) og, når Q er en beskyttende gruppe, yderligere fjernelse af den beskyttende gruppe fra forbindelse (IV).

Kondenseringen af forbindelse (II) eller et salt deraf med forbindelse (III) eller et salt deraf kan udføres i et opløsningsmiddel.

25 Når forbindelse (II) anvendes i fri form, foretrækkes det at udføre omsætningen i nærværelse af et alkalisk middel. Sådanne alkaliske midler omfatter for eksempel alkalimetalhydroxider (for eksempel kaliumhydroxid, natriumhydroxid), alkalimetalcarbonater (for eksempel kalium-carbonat, natriumcarbonat) og alkalimetalhydrider (for eksempel natrium-30 hydrid). Eksempler på salte af forbindelse (III) omfattersyreadditions-salte deraf hydrochlorid, hydrobromid, etc. Acetone, ethyl acetat, dimethyl sul foxid, dimethyl formamid og dioxan er egnet som opløsningsmiddel. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 25 og 100“C, især 25 og 80eC.

35 Ifølge metode (B) kan forbindelse (I-a) fremstilles ved kondense ring af forbindelse (V) eller et salt deraf med forbindelse (VI) eller et reaktivt derivat deraf til dannelse af forbindelse (VII) og, når Q er en beskyttende gruppe, yderligere fjernelse af den beskyttende gruppe 5 DK 172257 B1 fra forbindelse (VII).

Udgangsforbindelse (V) svarer til forbindelse (IV) (R1 = lavere al kyl, R2 = H) opnået ved det første trin af metode (A). Forbindelse (V) , hvori Q er en beskyttende gruppe, kan alternativt fremstilles ved 5 at indføre den beskyttende gruppe i forbindelse (I) (R*= lavere alkyl, R2 = H). Forbindelse (V), hvori Q er tert-butoxycarbonyl, kan for eksempel fremstilles ved at omsætte forbindelse (I) (R1 * lavere alkyl, R2 = H) med 2-tert-butoxycarbonylthio-4,6-dimethylpyrimidin, tert-butoxycarbonyl chl orid, tert-butoxycarbonylazid eller tert-butoxy-10 carbonylhydrazid i et opløsningsmiddel (for eksempel dioxan, tetrahydro-furan, benzen) ved en temperatur mellem 0 og 50*C, især 10 og 25°C.

Eksempler på reaktive derivater af forbindelse (VI) omfatter lavere alkansyreanhydrider (for eksempel eddikesyreanhydrid, propionsyrean-hydrid og smørsyreanhydrid) og lavere alkanoylhalogenider (for eksempel 15 acetylchlorid, propionylchlorid og butyrylchlorid). Kondensering af forbindelse (V) eller et salt deraf med et sådant reaktivt derivat af forbindelse (VI) kan udføres i et opløsningsmiddel, eventuelt i nærværelse af en syreacceptor. Syreacceptoren omfatter for eksempel pyri din, tri-ethylamin, N-methylpiperidin, N-methylmorpholin, N-methylpyrrolidin og 20 N-ethyl-N,N-diisopropylamin. Pyridin, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen, methylenchlorid og eddikesyre er egnede opløsningsmidler. Når der som reaktivt derivat af forbindelse (VI) anvendes et overskud af eddikesyreanhydrid, er det ikke altid nødvendigt at anvende et opløsningsmiddel, da eddikesyreanhydridet tjener som opløsningsmiddel. Det fore-25 trækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 20 og 130°C, hvis et lavere alkansyreanhydrid anvendes som reaktivt derivat af forbindelse (VI) , eller ved en temperatur mellem 20 og 60*C, hvis et lavere alka-noylhalogenid anvendes som reaktivt derivat.

Når på den anden side forbindelse (VI) anvendes i form af fri syre, 30 kan kondenseringen deraf med forbindelse (V) eller et salt deraf udføres i nærværelse af et kondenseringsmiddel i et opløsningsmiddel. Kondenseringsmidler omfatter for eksempel dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-carbonyldiimidazol, l-methyl-2-halogenpyridiniumiodid (for eksempel 1-methyl-2-brompyridiniumiodid), methoxyacetylen og (C6H5)3P-CC14.

35 Methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran og dioxan er egnede opløsningsmidler. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 0 og 50*C, især 0 og 25eC.

Ifølge metode (C) kan forbindelse (I-b) fremstilles ved deacylering 6 DK 172257 B1 af forbindelse (VIII) eller et salt deraf til dannelse af forbindelse (IX) og, når Q er en beskyttende gruppe, yderligere fjernelse af den beskyttende gruppe fra forbindelse (IX).

Deacylering af forbindelse (VIII) eller et salt deraf kan udføres 5 ved at behandle forbindelsen med et alkalisk middel eller en syre i et opløsningsmiddel. Eksempler på alkaliske midler omfatter alkalimetal-hydroxider (for eksempel natriumhydroxid og kaliumhydroxid) og al kali-metalcarbonater (for eksempel natriumcarbonat og kaliumcarbonat). Syrerne omfatter på den anden side for eksempel saltsyre og brombrintesyre.

10 Alkanol (for eksempel methanol og ethanol) og en blanding af alkanolen og vand er egnet som opløsningsmiddel. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 0 og 100’C, især 10 og 50*C, hvis det alkaliske middel anvendes, eller ved en temperatur mellem 0 og 100*C, især 20 og 60*C, hvis syren anvendes.

15 Fjernelse af den beskyttende gruppe fra forbindelse (IV), (VII) og (IX) kan udføres på konventionel måde. Når den beskyttende gruppe for eksempel er eventuelt substitueret benzyloxycarbonyl såsom benzyloxy-carbonyl eller p-methoxybenzyloxycarbonyl, fjernes den fortrinsvis ved behandling af forbindelse (IV), (VII) eller (IX) med en syre i et opløs-20 ningsmiddel. Som syre anvendes fortrinsvis hydrogenbromid eller hydro-genchlorid. Eddikesyre, benzen, ethylacetat, methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, chloroform, toluen, methanol, ethanol og chlorbenzen er egnede opløsningsmidler. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 0 og 40eC, især 0 og 25*C. Tert-butoxycarbonylgruppen 25 kan også fjernes ved behandling af forbindelse (IV), (VII), (IX) eller (XI) med en syre i et opløsningsmiddel. Som syre kan anvendes hydrogen-bromidsyre, saltsyre, tri fluoreddikesyre eller myresyre. Eddikesyre og vand er egnede opløsningsmidler. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem -10 og 50eC, især 0 og 40'C. /J,/J,/3-trichlor-30 ethoxycarbonylgruppen kan fjernes ved behandling med zink i eddikesyre ved 20 til 60*. Endvidere kan iodethoxycarbonylgruppen fjernes ved behandling med zink i methanol ved 20 til 60eC. Når den beskyttende gruppe er eventuelt substitueret phenyl-lavere al kyl (for eksempel benzyl, p-methoxybenzyl eller 3,4-dimethoxybenzyl), kan den erstattes med en be-35 skyttende gruppe, der kan fjernes med en syre (for eksempel benzyloxycarbonyl) ved de samme betingelser som ovenfor. Erstatning af eventuelt substitueret phenyl-lavere al kyl med benzyloxycarbonyl udføres ved at omsætte forbindelse (IV), (VII) eller (IX) (Q = eventuelt substitueret 7 DK 172257 B1 phenyl-lavere al kyl) med benzyloxycarbonylhal ogenid (for eksempel benzyloxycarbonylchlorid) i et opløsningsmiddel. Benzen, toluen, xylen, dioxan og tetrahydrofuran er egnede opløsningsmidler. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 50 og 130eC, især 80 og 5 100*C.

Hver af de omhandlede udgangsforbindelser (II), (V) og (VIII) omfatter fire optiske isomere på grund af de to asymmetriske carbonatomer i 2- og 3-stil lingerne i benzothiazepinskelettet. Da alle de ovenfor omhandlede reaktioner imidlertid kan udføres uden racemisering, kan for- 10 bindelse (I) ifølge opfindelsen let opnås i en optisk aktiv form ved at anvende den tilsvarende optisk aktive isomer af forbindelse (II), (V) eller (VIII) som udgangsforbindelse.

Udgangsforbindelse (II), hvori R2 er hydrogen, er hidtil ukendt og kan for eksempel fremstilles på den i det følgende reaktionsskema vi- 15 ste måde.

4 f * R10-^r^)-CH-CH-COOR8 no2 (XII) (ΧΙΙΠ trin 1 20 v r5 Æ\ or1 4 ?5 /f_y'0Rl tf“Λ ·Τ0Γ>

COOR8 n02 C00H

25 2 (XIV) (XVI) trin 2 ^ trin 5 R5 /^VoR1 4 R5 30 R \oh.

ςχ /oh8 —η—> Uk i

NH 2 COOR8 NI12 C00H

(XV) <XVII> X. trin 3 / trin 6 35 \ ^ ^ ,4 Γ* s /O-1 "ώ /ok N (\

H O

(II-a) 8 DK 172257 B1 hvori R8 er lavere alkyl, og R1, R4 og R5 har de ovenfor angivne betydninger.

Omsætningen af forbindelse (XII) med forbindelse (XIII) (d.v.s. trin 1) kan udføres i et opløsningsmiddel (for eksempel toluen, xylen, 5 benzen eller acetonitril), eventuelt i nærværelse af en Lewis-syre (for eksempel zinkacetat, zinkiodid, zinkchlorid, stannichlorid, stannochlo-rid, stannioctylat, stannostearat eller bortrifluorid), ved 20 til 100°C til dannelse af forbindelse (XIV).

Reduktionen af forbindelse (XIV) eller (XVI) (d.v.s. trin 2 og 5) 10 kan udføres ved at underkaste forbindelsen katalytisk hydrogenering i nærværelse af en katalysator (for eksempel palladium-aktivkul eller palladium-sort) i et opløsningsmiddel (for eksempel vand, alkanol såsom methanol eller ethanol, en blanding af eddikesyre og nævnte alkanol eller en blanding af vand og nævnte alkanol) ved 20 til 50eC til dannelse 15 af forbindelse (XV) eller (XVII). Det foretrækkes at udføre reduktionen af forbindelse (XVI) i nærværelse af et alkalisk middel (for eksempel natriumhydroxid eller kaliumhydroxid).

Hydrolysen af forbindelse (XIV) eller (XV) (d.v.s. trin 4 og 7) kan på den anden side udføres i et opløsningsmiddel (for eksempel vand eller 20 en blanding af vand og alkalol såsom methanol eller ethanol) i nærværelse af et alkalisk middel (for eksempel natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat eller kaliumcarbonat) ved 0 til 80‘C til dannelse af forbindelse (XVI) eller (XVII). Den således opnåede racemiske modifikation af forbindelse (XVI) eller (XVII) kan om nødvendigt opspaltes i op-25 tiske isomere deraf ved, at man omsætter forbindelsen med et optisk aktivt opspaltningsmiddel (for eksempel en optisk aktiv isomer af lysin eller p-hydroxyphenylglycinester) til dannelse af et par af diastereo-isomere salte deraf, adskille de diastereoisomere salte fra hinanden ved selektiv krystallisation og dernæst behandle de diastereoisomere salte 30 med en syre (for eksempel saltsyre).

Den intramolekylære cyklisering af forbindelse (XV) eller (XVII) (d.v.s. trin 3 og 6) kan udføres ved at opvarme forbindelsen til 110 til 160eC enten i et opløsningsmiddel (for eksempel xylen, toluen, diphenyl -ether, p-cymen og eddikesyre) eller uden et opløsningsmiddel. Den intra-35 molekylære cyklisering af forbindelse (XV) (d.v.s. trin 3) kan alternativt udføres ved 0 til 30*C i nærværelse af methyl sulfinylcarbanion (CH3SOCH2’) (fremstillet ud fra dimethyl sulfoxid og natriumhydrid) i et opløsningsmiddel (for eksempel dimethyl sul foxid). Endvidere kan den 9 DK 172257 B1 intramolekylære cyklisering af forbindelse (XVII) (d.v.s. trin 6) udføres ved -10 til 70#C i et opløsningsmiddel (for eksempel chloroform, dimethyl formamid, carbontetrachlorid, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, ethylacetat eller dioxan) i nærværelse af et kondenseringsmiddel (for 5 eksempel dicyclohexylcarbodiimid eller en blanding af dicyclohexyl-carbodiimid og N-hydroxybenzotriazol).

Når den ovenfor opnåede forbindelse (Il-a) er en racemi sk modifikation, kan den om nødvendigt opspaltes i de enkelte optiske isomere deraf ved at anvende et optisk aktivt l-(2-naphthylsulfonyl)pyrrolidin-2-10 carbonylchlorid som opspaltningsmiddel. Den optiske opspaltning kan for eksempel udføres ved, at man omsætter forbindelse (Il-a) med (S)-l-(2-naphthylsulfonyl)pyrrolidin-2-carbonylchlorid til dannelse af et par af diastereoisomere, adskiller diastereoisomerene fra hinanden ved selektiv krystallisation eller ved søjlekromatografi og dernæst hydrolyserer hver 15 diastereoisomer. Når det produkt, som opnås ved hydrolyse af diastereoisomerene, endvidere er en blanding af den optisk aktive forbindelse (11-a) og (XVII), kan de adskilles fra hinanden under hensyntagen til forskellen i opløselighed deraf.

Forbindelse (II), hvori R1 og R2 er hydrogen kan alternativt 20 fremstilles ved at dealkylere forbindelse (Il-a) (R1 = lavere alkyl) med bortrihalogenid (for eksempel bortribromid) i et opløsningsmiddel. Methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan og chlorbenzen er egnede opløsningsmidler. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur på mellem -50eC og 25*C, især -10#C og 25°C.

25 Forbindelse (II), hvori R2 er lavere alkanoyl eller benzyl, er også hidtil ukendt. Forbindelse (II), hvori R2 er lavere alkanoyl, kan fremstilles ved at acylere forbindelse (Il-a) med en lavere alkansyre med formlen R7C00H (hvori R7 har den ovenfor angivne betydning) eller et reaktivt derivat deraf ved de under metode (B) første trin an-30 vendte betingelser. Ved den ovennævnte omsætning (d.v.s. acylering) anvendes forbindelse (Il-a), hvori R1 er lavere alkyl, fortrinsvis som udgangsforbindelse.

Forbindelse (I) ifølge opfindelsen kan anvendes til farmaceutisk brug enten som den fri base eller som et farmaceutisk acceptabelt syre-35 additionssalt deraf. Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelse (I) er for eksempel uorganiske syreadditionssalte såsom hydro-chlorid, hydrobromid, hydroiodid, perchlorat, sulfat eller phosphat eller organiske syreadditionssalte såsom oxalat, maleat, fumarat, succinat 10 DK 172257 B1 eller methansulfonat, etc. Disse salte kan for eksempel fremstilles ved at neutralisere forbindelse (I) med en syre. Forbindelse (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf kan administreres enten oralt eller parenteralt. Desuden kan forbindelse (I) eller et salt deraf 5 anvendes i form af et farmaceutisk præparat, som indeholder forbindelsen sammen med eller blandet med en farmaceutisk excipiens, som er egnet til oral eller parenteral administrering. Egnede excipienser omfatter for eksempel stivelse, lactose, glucose, kaliumphosphat, majsstivelse, gummi arabicum, stearinsyre og andre kendte medicinske excipienser. De farma-10 ceutiske præparater kan være på fast form såsom tabletter, piller, kapsler eller suppositorier eller på flydende form såsom opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Desuden kan det farmaceutiske præparat, når det administreres parenteralt, anvendes i form af injektioner.

Forbindelse (I) har som ovenfor nævnt en kraftig inhiberende akti-15 vitet over for blodpladeaggregering og er værdifuld til behandling, bedring eller profylakse af trombotiske sygdomme såsom cerebral i nfarkt (eller cerebral trombose), transitorisk cerebral iskæmi, myokardial in-farkt (eller koronar trombose), pulmonar infarkt, perifer vaskulær emboli, tromboangitis og/eller andre tromboemboli a (for eksempel tromboembo-20 li efter hjerteklapudskiftning).

Den terapeutiske dosis af forbindelse (I) eller salte deraf afhænger af administreringsvejen, patienternes alder, vægt og tilstand og de bestemte sygdomme, der behandles. Almindeligvis anvendes en dosis på 0,05 til 50 mg/kg/dag, især en dosis på 0,5 til 20 mg/kg/dag, i tilfælde 25 af oral administrering, eller en dosis på 0,05 til 10 mg/kg/dag i tilfælde af parenteral administering (for eksempel intravenøs injektion).

Foretrukne udførelsesformer af opfindelsen belyses nærmere i det følgende. Over alt i beskrivelse og krav angives udtrykkene "lavere al-kyl", "lavere alkanoyl" og "lavere alkansyre" henholdsvis forgrenet el-30 ler ligekædet al kyl med 1 til 4 carbonatomer, forgrenet eller ligekædet alkanoyl med 2 til 5 carbonatomer og forgrenet eller ligekædet alkansyre med 2 til 5 carbonatomer. Udtrykket "threo" betyder, at hydroxygruppen og phenyl thi ogruppen som substituenter i 2- og 3-stillingerne i propion-syre, har threotypekonfiguration (det vil sige, at de to nævnte grupper 35 er placeret på hver sin side af den centrale binding i Fishers projektionsformel ).

DK 172257 B1

Forsag 1 5 11

Inhibitorisk virkning ex vivo på koil ageninduceret blodpladeaggregering af rottebi odpi ader_

En testforbindelsesopløsning (dosis: 10 mg/kg) administreredes oralt til Sprague-Dawley rotter, der havde været underkastet faste i ca.

20 timer. 3 timer efter administreringen opsamledes blod fra abdominal -aorta hos rotterne. 9 volumendele blod blandedes med 1 volumendel vandig 10 3,8% (vægt/vol) trinatriumcitratopløsning, og blandingen centrifugeredes til dannelse af en blodpladerig plasma (PRP) som supernatantopløsning.

Det nedre lag centrifugeredes yderligere og gav en blodpladefattig plasma (PPP) som supernatantopløsning. PRP fortyndedes med PPP, således at bl odpi adetal let var 0,8 til 1 x 106/mm3. 25 /il kol lagenopløsning 15 (Biochem.Biophys.Acta, 186, 254 (1969)) sattes til 225 μΐ fortyndet PRP for at inducere blodpladeaggregering. Blodpladeaggregeringsgraden undersøgtes ved Borns metode (Nature, 194, 927 (1962)), og den procentvise inhibering af blodpladeaggregering beregnedes heraf. Testforbindelsens inhibitoriske virkning på kollageninduceret blodpladeaggregering ud-20 tryktes som (-), hvis den procentivise inhibering var mindre end 25%, (+), hvis den procentivise inhibering ikke var mindre end 25%, men mindre end 50%, og (++), hvis den procentvise inhibering ikke var mindre end 50%.

25 Resultaterne fremgår af tabel 1.

12 DK 172257 B1

TABEL I

Inhibitorisk 5 virkning på blodplade-

Forbindelser aggregering (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N- ++ 10 methyl amino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,hydrochlorid (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N- ++ methyl amino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-15 benzothiazepin-4(5H)-on,oxalat (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N- ++ methylamino)ethyl]-9-chlor-2,3-dihydro-l,5- benzothi azepi n-4(5H)-on,hydrochlorid 20 - 13 DK 172257 B1

Eksempel 1 (1) En blanding af 4,6 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 3,32 g 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethylchlorid,hydrochlorid, 4,2 g kaliumcarbonat og 300 ml 5 acetone tilbagesvales i 20 timer. Uopløselige materialer fjernes ved filtering, og filtratet inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmiddel. Remanensen omdannes til dets perchloratet og omkry-stalliseres dernæst fra ethanol. 7,41 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-10 benzothiazepin-4(5H)-on,perchlorat opnås.

Smp.: 161 til 163*C (dek.).

[tt]2PD : -76,4* (C = 0,589, methanol).

(2) Til en kogende, tilbagesvalet opløsning af 4,3 g (-)-cis-2-(4-15 methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]-8-chlor- 2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on i 50 ml benzen sættes dråbevis en opløsning af 4,55 g benzyloxycarbonylchlorid i 10 ml benzen i løbet af 15 minutter. Blandingen tilbagesvales i 1 time og inddampes derefter under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmiddel. 30 ml ethanol og 20 50 ml af en vandig natriumhydroxidopløsning sættes til remanensen, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Dernæst fortyndes blandingen med vand, og den vandige blanding ekstraheres med chloroform. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes til fjernelse af opløsningsmiddel. 4,79 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-25 benzyloxycarbonyl-N-methylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås.

Produktet, som renses ved hjælp af præparativ tyndtlagskromatogra-fi, har følgende fysisk-kemi ske egenskaber.

Smp.: 107,5 til 108,5’C.

30 IR i/CHC1max (cm-l): 3510 (0H)’ 1695’ 1660 (C " 0>* NMR (CDC13) ppm: 3,03 (3H, s, NCH3), 3,80 (3H, s, 0CH3), 5,09 (2H, s, C_2C6H5), 7,29 (5H, s, CH2C6_5).

[a]2pD : -133,3· (C = 0,582, methanol).

35 (3) 1,7 ml 25% hydrogenbromid-eddikesyre sættes til en opløsning af 1,07 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on i 2 ml benzen under isafkøling, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 14 DK 172257 B1 timer. Dernæst sættes ether til blandingen, og udfældningen opsamles ved filtrering og vaskes med ether. Vand og benzen sættes til udfældningen, og blandingen gøres basisk med kaliumcarbonat. Benzenlaget opsamles, vaskes med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløs-5 ningsmiddel. Ether sættes til remanensen, og den krystallinske udfældning opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og n-hexan. 0,47 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås.

10 Smp.: 142 til 145"C.

[or]2PD : -147,7" (C = 0,814, chloroform).

Hydrochlorid,H20:

Smp.: 137 til 140"C (omkrystalliseret fra ethanol).

15 [a]zpD : -83,9" (C = 0,68, methanol).

Fumarat:

Prismer opnået ved omkrystalli sering fra methanol:

Smp.: 170 til 172'C (dek.).

20 [a]2pD : -75,6" (C = 1,00, methanol).

Nåle opnået ved omkrystalli sering fra methanol:

Smp.: 159 til 161"C (dek.).

[a]2pp : -74,1" (C * 0,524, methanol).

Små plader opnået ved omkrystallisering fra vand: 25 Smp.: 145 til 150"C (dek.).

Oxalat:

Smp.: 175 til 177"C (dek.) (omkrystalliseret fra en blanding af dimethyl formamid og ethanol).

30

Succinat,H20:

Smp.: 125 til 128°C (dek.) (omkrystalliseret fra ethanol). Hydrobromid,H20: 35 Smp.: 137 til 138"C (dek.) (omkrystalli seret fra ethanol).

Sulfat:

Smp.: 105 til 128"C (omkrystalliseret fra en blanding af etha- 15 DK 172257 B1 nol og vand).

Eksempel 2 (1) (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-benzyl-N-5 methyl amino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, som opnås ud fra 6 g af perchlorat deraf, opløses i 93 ml benzen, og opløsningen tilbagesvales. Til den kogende, til bagesvalede opløsning sættes dråbevis en opløsning af 5,28 g benzyloxycarbonylchlorid i 12 ml benzen, og blandingen tilbagesvales i 4 timer. Blandingen inddampes under redu-10 ceret tryk til fjernelse af opløsningsmiddel. 5,42 g (-)-cis-2-(4- methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-benzyloxycarbonyl-N-methylami no)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås.

Dette produkts fysisk-kemiske egenskaber er identiske med egenskaberne for produktet opnået i eksempel 1(2).

15 (2) 2,71 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-benzyloxy- carbonyl-N-methylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 30 ml ethanol, og opløsningen mættes med gasformig hydrogenchlorid under isafkøling. Den mættede opløsning omrøres ved stuetemperatur i 20 timer. Opløsningen inddampes under reduceret tryk 20 ved en temperatur under 35*C til fjernelse af opløsningsmiddel. Remanensen opløses i benzen, og opløsningen ekstraheres med koncentreret saltsyre. Det vandige lag opsamles, vaskes med benzen, gøres basisk med ka-liumcarbonat og ekstraheres dernæst med chloroform. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmiddel.

25 Isopropyl ether sættes til remanensen, og den krystallinske udfældning opsamles ved filtrering. 1,83 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås.

Dette produkts fysisk-kemiske egenskaber er identiske med egenska-30 berne for produktet opnået i eksempel 1(3).

Eksempel 3

En blanding af 1 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-methylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-35 on,hydrobromid, 10 ml af en vandig 5% natriumhydroxidopløsning og 10 ml ethanol omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Dernæst sættes vand til blandingen, og den vandige blanding ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes til fjernelse af opløs- 16 DK 172257 B1 ningsmiddel. Remanensen omdannes til oxalatet og omkrystalliseres fra en blanding af dimethyl formamid, ethanol og ether. 0,79 g (±)-ci s-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methylami no)ethyl]-8-chlor-2,3-di hydro- 1,5-benzothiazepi n-4(5H)-on, oxal at opnås.

5 Smp.: 190 til 194*C (dek.).

Eksempel 4

En blanding af 1 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-methylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-10 on,oxalat, 10 ml af en vandig 5% natriumhydroxidopløsning og 15 ml ethanol behandles på den i eksempel 17 angivne måde. Det således opnåede urene produkt omdannes til hydrochloridet og omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og ether. 0,74 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzo-15 thiazepin-4(5H)-on,hydrochlorid, 1/2H20 opnås.

Smp.: 137 til 140*0.

[ot]2pp : +83,4* (C = 0,415, methanol).

Eksempel 5 20 110 ml vand sættes under afkøling til en blanding af 18,7 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-methylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on,oxalat, 37,4 g kalium-carbonat og 150 ml methanol, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Dernæst fortyndes blandingen med vand, og den vandige blanding 25 ekstraheres med chloroform. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes til fjernelse af opløsningsmiddel. Remanensen omdannes til hydrochloridet og omkrystal 1 ises fra ethanol. 12,13 g (-)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methylamino)ethyl ]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,hydrochlorid,H20 opnås.

30 Dette produkts fysisk-kemiske egenskaber er identiske med egenska berne for produktet opnået i eksempel 1(3).

Eksempel 6

En blanding af 0,93 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-35 (N-methylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)- on,oxalat, 8 ml 22% hydrogenchlorid-ethanol og 4 ml methanol omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Derefter inddampes blandingen ved stuetemperatur under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmiddel. Vand og 17 DK 172257 B1 chloroform sættes til remanensen, og blandingen gøres basisk med kalium-carbonat. Chloroformlaget tages op, vaskes med vand, tørres og inddampes til fjernelse af opløsningsmiddel. Remanensen omdannes til fumaratet og omkrystalliseres fra methanol. 0,56 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-5 hydroxy-5-[2-(N-methylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on,fumarat opnås.

Dette produkts fysisk-kemi ske egenskaber er identiske med egenskaberne for produktet opnået i eksempel 1(3).

10 Eksempel 7 1*42 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-benzyl-oxycarbonyl-N-methylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i en blanding af 15 ml koncentreret HC1 og 15 ml methanol. Opløsningen mættes med gasformig hydrogenchlorid, og den mættede 15 opløsning omrøres ved stuetemperatur i 19 timer. Blandingen inddampes under reduceret tryk ved en temperatur under 35*C til fjernelse af opløsningsmiddel. Remanensen opløses i 10% HC1. Opløsningen vaskes med ether, gøres basisk med kaliumcarbonat og ekstraheres dernæst med chloroform. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes derefter til 20 fjernelse af opløsningsmiddel. En blanding af ethanol og ethylacetat sættes til remanensen, og den krystallinske udfældning opsamles ved filtrering. 770 mg (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methyl-amino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås.

Dette produkts fysisk-kemiske egenskaber er identiske med egenska-25 berne for produktet opnået i eksempel 1(3).

Eksempel 8

En blanding af 1,5 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-ethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-30 on,oxalat, 8 ml af en vandig 10% natriumhydroxidopløsning, 30 ml methanol og 8 ml vand omrøres ved stuetemperatur i 22 timer. Derefter fortyndes blandingen med vand, og den vandige blanding ekstraheres med chloroform. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes til fjernelse af opløsningsmiddel. Remanensen omdannes til fumaratet og omkrystalliseres 35 fra ethanol. 1,23 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-ethyl-amino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,fumarat opnås.

Smp.: 138 til 142eC (dek.).

18 DK 172257 B1 [a]2PD : -81,0* (C = 1,0, methanol).

Eksempel 9

En blanding af 2 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-n-5 propyl ami no)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothi azepin-4(5H)- on.fumarat, 11 ml af en vandig 10% natriumhydroxidopløsning, 40 ml methanol og 11 ml vand behandles på den i eksempel 22 angivne måde. Det således opnåede urene produkt omdannes til fumaratet og omkrystalliseres fra ethanol. 1,53 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-n-pro-10 pylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on·fumarat opnås.

Smp.: 126 til 128*C (dek.).

[a]2Pp : -81,2* (C = 1,0, methanol).

15 Eksempel 10 735 mg (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(N-methyl-amino)ethyl]-9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,hydrochlo-rid opløses i 15 ml 25% HCl-ethanol, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Blandingen inddampes under reduceret tryk til fjer-20 nelse af opløsningsmiddel. Remanensen vaskes med ether og omkrystalliseres fra methanol. 622 mg (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methylamino)ethyl]-9-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,hydrochlorid opnås.

Smp.: 218 til 220*C (dek.).

25 [ft]2pD : +1,96* (C = 0,457, methanol).

Fremstilling af udaanosforbindel ser

Fremstil!inaseksemoel 1 30 (1) 19,75 g 5-chlor-2-nitro-thiophenol og 27,6 g methyl-trans-3-(4- methoxyphenyl)glycidat suspenderes i 200 ml toluen, og 500 mg zinkacetat,dihydrat tilsættes. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Blandingen inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmiddel. Isopropyl ether sættes til remanensen, og den krystallinske ud-35 fældning opsamles derfra. Krystallerne vaskes med vand og isopropyl ether og omkrystalliseres dernæst fra en blanding af benzen og isopropyl ether. 27,66 g methyl-(±)-threo-3-(5-chlor-2-nitrophenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propionat opnås som nålformige krystaller.

19 DK 172257 B1

Smp.: 141 til 143*C.

(2-a) En blanding af 22,0 g methyl-(±)-threo-3-(5-chlor-2-nitro-phenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propionat, 120 ml 10% natrium-5 hydroxid og 400 ml methanol omrøres ved stuetemperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen gøres sur med koncentreret saltsyre, og den krystallinske udfældning opsamles ved filtrering. Krystallerne vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres dernæst fra methanol. 17,49 g (i)-threo-3-(5-chlor-2-nitrophenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opnås 10 som pladeformige krystaller.

Smp.: 179 til 182*C.

(2-b) 8,04 g (±)-threo-3-(5-chlor-2-nitrophenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opløses i 110 ml methanol, og 3,85 g L-15 lysin,hydrochlorid tilsættes. 21 ml af en opløsning af IN kalium- hydroxidmethanol sættes til blandingen under isafkøling, og blandingen henstår ved stuetemperatur. Den krystallinske udfældning opsamles ved filtrering (den pågældende moderlud betegnes i det følgende som "moderlud (I)"). Krystallerne (10,56 g) omkrystalliseres tre på hinanden føl -20 gende gange fra en blanding af dimethyl formamid og vand (1:1) (den pågældende moderlud betegnes i det følgende som "moderiud (II)"). 4,29 g (+)-threo-3-(5-chlor-2-nitrophenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre,L-lysinsalt opnås.

Smp.: 244 til 246eC (dek.).

25 Det ovenfor opnåede produkt (4,29 g) suspenderes i vand, og suspen sionen gøres sur med fortyndet saltsyre og ekstraheres derefter med chloroform. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes dernæst under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmiddel. Remanensen omkrystalliseres fra isopropanol. 3,36 g (+)-threo-3-(5-chlor-2-nitrophenyl-30 thio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-propionsyre,C3H7OH opnås.

Smp.: 93 til 97*C.

[<*]2Pq : +138,7* (C « 0,623, chloroform).

Den ovenfor opnåede moderlud (I) og (II) forenes og koncentreres under reduceret tryk. Den krystallinske udfældning opsamles ved filtre-35 ring og omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og vand (1:1). 3,61 g (-)-threo-3-(5-chlor-2-nitrophenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre,L-lysinsalt opnås. Det således opnåede salt (3,61 g) omdannes til den fri syre under anvendelse af fortyndet saltsy- 20 DK 172257 B1 re og omkrystalliseres dernæst fra isopropanol. 2,80 g (-)-threo-3-(5- chlor-2-nitrophenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphe- nyl)propionsyre*C3H7OH opnås.

Smp.: 92 til 97*C.

5 [a]2Pq : -120,2* (C = 0,323, chloroform).

(3-a) 350 mg (±)-threo-3-(5-chlor-2-nitrophenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenylJpropionsyre opløses i en blanding af 5 ml ethanol og 5 ml eddikesyre, og 40 mg 10% palladium-aktivkul tilsættes. Blandingen ry-10 stes ved stuetemperatur i hydrogenatmosfære i 6 timer under atmosfærisk tryk. Efter endt omsætning filtreres uopløselige materialer fra. Filtratet inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmiddel, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af dimethyl formamid og ethanol. 269 mg (±)-threo-3-(5-chlor-2-aminophenylthio)-2-hydroxy-3-(4-15 methoxyphenyl)propionsyre opnås.

Smp.: 189 til 191*C (dek.).

(3-b) 362 mg (+)-threo-3-(5-chlor-2-nitrophenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre behandles på den under punkt (3-a) angivne 20 måde, og det urene produkt omkrystalliseres fra methanol. 301 mg (+)-threo-3-(5-chlor-2-aminophenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opnås.

Smp.: 173 til 175*C.

[a]zpD : +325,0* (C = 0,470, methanol).

25 (3-c) 350 mg (-)-threo-3-(5-chlor-2-nitrophenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre behandles på den under punkt (3-a) angivne måde, og det urene produkt omkrystalliseres fra methanol. 260 mg (-)-threo-3-(5-chlor-2-aminophenylthio)-2-hydroxy-3-(4-30 methoxyphenylJpropionsyre opnås.

Smp.: 171 til 173*C.

[ar]2pD : -330,1* (C = 0,357, methanol).

(4-a) En blanding af 2 g (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlor-35 phenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre og 150 ml xylen tilbagesvales i 25 timer under fjernelse af det resulterende vand med et dehydratiseringsapparat. Efter afkøling opsamles de udfældede krystaller ved filtrering og omkrystalliseres fra dimethyl formamid. 1,6 g (±)-cis-2-(4- 21 DK 172257 B1 methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås således.

Smp.: 230 til 232°C.

5 (4-b) En blanding af 10 g (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5- chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre og 600 ml xylen tilbagesvales i 20 timer. Efter afkøling opsamles de udfældede krystaller ved filtrering. 6,9 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-di-hydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås således.

10 Smp.: 236 til 239eC (dek.).

[<*]2Pq : +92,Γ (C = 1,02, dimethyl formamid).

(4-c) En blanding af 9 g (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlor-phenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre og 500 ml xylen behandles på 15 samme måde som beskrevet under punkt (4-b). 6,5 g (-)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås således.

Smp.: 235 til 237eC (dek.).

[a]2Pp : -92,0* (C = 1,06, dimethylformamid).

20

Fremstil!inaseksempel 2 3,36 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 10 ml pyridin, og 0,87 g acetyl-chlorid tilsættes dråbevis under isafkøling. Blandingen omrøres ved 25 stuetemperatur i 1 time. Derefter fortyndes blandingen ved tilsætning af chloroform. Den fortyndede blanding vaskes med 10% saltsyre og vand, og inddampes dernæst under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmiddel. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af ether og n-hexan, hvorved der opnås 3,37 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-8-chlor- 30 2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som nålformige krystaller.

Smp.: 139 til 142,5*C.

[a]2pD : -58,Γ (C = 1,0, methanol).

Fremstil!inaseksempel 3 35 (1) En blanding af 40,58 g 6-chlor-2-nitrothiophenol, 60,15 g methyl-trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat, 1 g zinkacetat,dihydrat og 410 ml toluen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer i argonatmosfære. Efter endt omsætning inddampes reaktionsblandingen under reduceret tryk til DK 172257 B1 22 fjernelse af toluen. Isopropyl ether sættes til remanensen, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering. Krystallerne omkrystalliseres fra en blanding af ethyl acetat og hexan (filtratet betegnes i det følgende som "moderlud (I)"). 62,37 g methyl-threo-2-hydroxy-3-(6-chlor-2-5 nitrophenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat opnås.

Smp.: 110 til 111,5'C.

Moderlud (I) underkastes silicagelkromatografi (opløsningsmiddel: benzen/ethylacetat (20:1)), hvorved der yderligere opnås 2,93 g methyl -threo-2-hydroxy-3-(6-chlor-2-nitrophenylthi o)-3-(4-10 methoxyphenyl)propionat.

Smp.: 109,5 til llTC.

(2) En blanding af 62 g methyl-threo-2-hydroxy-3-(6-chlor-2-nitro-phenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat, 7 g 10% palladium-aktivkul, 15 500 ml eddikesyre og 500 ml ethanol rystes ved stuetemperatur i hydrogenatmosfære i 11 timer under atmosfærisk tryk. Efter endt omsætning fjernes uopløselige materialer ved filtrering. Filtratet inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmiddel, og remanensen omkry-stalliseres fra en blanding af ethyl acetat og hexan. 51,74 g methyl -20 threo-2-hydroxy-3-(2-amino-6-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat opnås.

Smp.: 114 til 116*C.

(3) 84 mg natriumhydrid (60% oliedispersion) sættes til 2 ml di-25 methyl sul foxid, og blandingen omrøres ved 70eC i 40 minutter i argonatmosfære. Efter afkøling af blandingen tilsættes en opløsning af 0,368 g methyl-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-6-chlorphenylthio)-3-(4-methoxy-phenyl)propionat i 1 ml dimethyl sul foxid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 40 minutter. Derefter hældes reaktionsblandingen i en 30 blanding af is og eddikesyre, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering. Krystallerne vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres fra en blanding af chloroform og ethanol. 0,163 g (±)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-9-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H) opnås.

Smp.: 249 til 252*C (dek.).

Fremstil!inoseksempel 4 (1) En blanding af 18,39 g methyl-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-6-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat, 90 ml 10% natrium- 35 DK 172257 B1 23 hydroxid, 200 ml methanol og 90 ml vand omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Efter endt omsætning indstilles reaktionsblandingen til pH ca. 2 ved tilsætning af 10% saltsyre under isafkøling. Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over. De udfældede krystaller opsamles ved filtre-5 ring, vaskes med vand og tørres. 16,77 g threo-2-hydroxy-3-(2-amino-6-chlorphenylthi o)-3-(4-methoxyphenyl)propi onsyre,hemi hydrat opnås.

Smp.: 108 til 110’C (omkrystalliseret fra en blanding af ethanol og vand).

10 (2) En blanding af 15,77 g threo-2-hydroxy-3-(2-amino-6-chlor- phenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre*hemihydrat og 630 ml xylen tilbagesvales i 18 timer under fjernelse af det resulterende vand med et dehydratiseringsapparat. Efter afkøling af reaktionsblandingen opsamles de udfældede krystaller ved filtrering. 10,44 g (±)-cis-2-(4-methoxy-15 phenyl)-3-hydroxy-9-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås.

Smp.: 249 til 25Γ0 (dek.).

Når produktet omkrystalliseres fra en blanding af dimethyl formamid og isopropyl ether, har produktet et smeltepunkt på 247 til 250*C (dek.).

20 Fremstil!inoseksempel 5 (1) En blanding af 22,39 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-9-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on og 60 ml pyridin afkøles med is-vand, og 28,4 g (S)-l-(2-naphthylsulfonyl)pyrrolidin-2-carbonyl-chlorid (fremstillet ud fra (S)-l-(2-naphthylsulfonylJpyrrolidin-2-25 carboxylsyre og oxalylchlorid i vandfri benzen) tilsættes. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 18 timer. Efter endt omsætning sættes vand og en blanding af ethyl acetat og chloroform (1:1) til blandingen. Det organiske lag opsamles derfra og vaskes successivt med 10% saltsyre, vand, en vandig 5% natriumbicarbonatopløsning og vand. Opløsningen tør-30 res og inddampes dernæst. Remanensen kromatograferes på silicagel (opløsningsmiddel: benzen/ethylacetat (9:1)), hvorved der opnås 18,22 g af produktet A (olie, [a]2Pp : -113,2* (C = 0,326, chloroform)) og 17,01 g af produktet B (krystallinsk produkt, smp.: 106 til 123*C , [a)2pD : +22,8* (C = 0,324, chloroform).

(2-a) En blanding af 17,46 g af det under punkt (1) opnåede produkt A, 41 g kaliumcarbonat, 100 ml vand og 200 ml methanol omrøres ved stuetemperatur i 19 timer. Efter endt omsætning opsamles de udfældede kry- 35 24 DK 172257 B1 staller (nåle) ved filtrering og omkrystalliseres fra vandig methanol.

7,85 g af den optiske isomer af cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-9-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (dette produkt betegnes "lactam A") opnås.

5 Udbytte: 83,4%.

Smp.: 188 til 189eC.

(2-b) En blanding af 12,75 g af det under punkt (1) opnåede produkt B, 30 g kaliumcarbonat, 75 ml vand og 150 ml methanol omrøres ved stue-10 temperatur i 20 timer. Efter endt omsætning opsamles de udfældede krystaller (nåle) ved filtering og omkrystalliseres fra vandig methanol.

6,01 g af den optiske isomer af cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-9-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (dette produkt betegnes "lactam B") opnås.

15 Udbytte: 91,3%.

Smp.: 188 til 189‘C.

Fremstil!inaseksempel 6

En blanding af 2,27 g af det i fremstillingseksempel 5(1) opnåede 20 produkt B, 40 ml af en vandig 5% natriumhydroxidopløsning og 40 ml methanol omrøres ved stuetemperatur i 18 timer. Efter endt omsætning fortyndes blandingen med vand og ekstraheres derefter med chloroform. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes til fjernelse af opløsningsmiddel. Remanensen omkrystalliseres fra vandig methanol, hvorved 25 der opnås 287 mg af den optiske isomer af cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-9-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (lactam B).

På den anden side justeres det vandige lag til pH 3 til 4 med 10% saltsyre og ekstraheres derefter med chloroform. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes til fjernelse af opløsningsmiddel. Remanensen 30 (olie, 1,7 g) opløses i benzen/ether, og ekstraheres dernæst med koncentreret saltsyre. Saltsyrelaget indstilles til pH 4 med kaliumcarbonat og ekstraheres derefter med chloroform. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes til fjernelse af opløsningsmiddel. 640 mg (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-6-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre op-35 nås som en olie.

[a]2Pp : -158* (C * 0,520, chloroform).

25 DK 172257 B1

Fremstillingseksempel 7 600 ml (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-6-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opløses i en blanding af 2 ml dimethyl formamid og 5 ml dichlormethan. 150 mg 1-hydroxybenzotriazol og 550 mg dicyclo-5 hexylcarbodiimid sættes til opløsningen. Derefter fjernes det udfældede dicyclohexylurinstof (270 mg) ved filtrering, og filtratet inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmiddel. Remanensen opløses i ethyl acetat, og opløsningen vaskes successivt med en vandig 5% natri umbicarbonatopløsning og med vand. Den udvaskede opløsning tørres og 10 inddampes til fjernelse af ethyl acetat. Remanensen omkrystalliseres fra vandig methanol. 414 mg af den optiske isomer af cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-9-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (lactam B) opnås.

Udbytte: 72,6%.

15 Smp.: 188 til 189eC.

Claims

4 R5 _ 'tK ch2ch2nx 10 (I) hvori R1 er en lavere Cj^-alkyl, R2 er hydrogen, R3 er en lavere Cj ^-alkyl, og den ene af R4 og R5 er hydrogen og den anden chlor, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 15 2. 1,5-benzothiazepinderivat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R1 er methyl, og R3 er methyl. 3. 1,5-benzothiazepinderivat ifølge krav 1 eller krav 2, KENDETEG-
20 NET ved, at R4 er chlor, og R5 er hydrogen. 4. 1,5-benzothiazepinderivat ifølge krav 1 eller krav 2, KENDETEGNET ved, at R4 er hydrogen, og R5 er chlor. 25 5. 1,5-benzothiazepinderivat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, KENDETEGNET ved, at det er en cis-isomer. 6. 1,5-benzothiazepinderivat ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at det er (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methylamino)ethyl]-8- 30 chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 7. 1,5-benzothiazepinderivat ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at det er (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methylamino)ethyl]-9- 35 chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,5-benzothiazepinderivater DK 172257 B1 med formlen
4 R5 sÆ\or1 ch.chn; Δ \ H (I) 10 hvori R1 er en lavere Cj ^-alkyl, R2 er hydrogen, R3 er en lavere Cj_4-alkyl, og den ene af R4 og R5 er hydrogen og den anden chlor, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, KENDETEGNET ved, at man (I) (i) kondenserer en forbindelse med formlen 15 4 f5 „ /O0*1 xr 20 (II) hvori R21 er hydrogen eller en lavere C2.5-alkanoyl, og R1, R4 og R5 har de ovenfor angivne betydninger, eller et salt deraf med en forbindelse med formlen 25 X1-CH2CH2NC^^ 30 (III) hvori Q er hydrogen eller en beskyttende gruppe, X1 er halogen, og R3 har den ovenfor angivne betydning, eller et salt deraf til dannelse af en forbindelse med formlen 35 DK 172257 B1 I / R
5 CH2CH2N\0 (IV) U hvori R1, R21, R3, R4, R5 og Q har de ovenfor angivne betydninger, eller 10 (ii) når R er lavere C2.5-alkanoyl, om nødvendigt deacylerer forbindelse (IV) eller et salt deraf til dannelse af en forbindelse med formlen 4 r5 /£>°rX
15 R "fY8 >~0H CH-CH-N 2 ^ \q (IX) 20 hvori R1, R3, R4 og R5 og Q har de ovenfor angivne betydninger, og (II) når Q er en beskyttende gruppe, fjerner denne fra forbindelsen (IX), og 25 (III) om nødvendigt yderligere omdanner produktet til et farmaceu tisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
9. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, at det omfatter en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af 30 kravene 1-7 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer derfor. 35