KR20050010855A - 경색 및 협심증의 치료를 위한 ｎｈｅ-1 억제제로서의ｎ-((3-옥소-2,3-디하이드로-1ｈ-이소인돌-1-일)아세틸)구아니딘 유도체 - Google Patents

경색 및 협심증의 치료를 위한 ｎｈｅ-1 억제제로서의ｎ-((3-옥소-2,3-디하이드로-1ｈ-이소인돌-1-일)아세틸)구아니딘 유도체 Download PDF

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비고트안토니
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Abstract

본 발명은 이소인돌론 유도체, 제조 방법 및 상기 방법중 중간체, 약제로서 이들의 용도, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 화학식 I의 이소인돌론 유도체에 관한 것이다:
화학식 I
상기식에서, R1 내지 R6은 청구항에서 언급된 의미를 가진다. 본 발명의 화합물은 경색 예방 및 경색 치료와 협심증의 치료에 대한 심장 보호 성분을 가진 항부정맥 약제로서 적합하다. 상기 화합물은 또한 허혈-유발 손상의 발달, 특히 허혈-유발 심부정맥 및 심부전을 유발하는데 연관된 병리생리학적 과정을 예방하는 방식으로 억제한다.

Description

경색 및 협심증의 치료를 위한 ＮＨＥ-1 억제제로서의 Ｎ-((3-옥소-2,3-디하이드로-1Ｈ-이소인돌-1-일)아세틸)구아니딘 유도체 {N-((3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)acetyl)guanidine derivatives as NHE-1 inhibitors for the treatment of infarction and angina pectoris}
본 발명은 신규한 화학식 I의 이소인돌론의 화합물에 대한 것이다.
본 발명의 화합물은 경색 예방 및 경색 치료, 및 협심증의 치료를 위한 심장 보호 성분을 가진 항부정맥 약제로서 적합하다. 이들은 또한 허혈-유발 손상의 발전, 특히 허혈-유발 심부정맥 및 심부전의 유발에 관련있는 병리생리학적 과정을 예방하는 방식으로 억제한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 라세미 혼합물, 에난티오머 및 부분입체이성체 및 이의 혼합물, 이의 토우토머 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 여기서,
R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알킬, 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6인 알케닐, 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6인 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알킬아미노, NRaRb, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알킬카보닐아미노, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알콕시, S(O)nR7, CO2H, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알콕시카보닐, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알킬카보닐, CONH2, CONRaRb, CN, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 폴리플루오로알킬, 탄소수 1, 2 또는 3인 폴리플루오로알콕시 또는 SO3H이며;
이 때 R1 및 R2 자체는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되고; n은 0, 1 또는 2이며,
R3은 수소, 아릴, 헤테로아릴, Alk-R8형 그룹 또는 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8인 사이클로알킬이고,
여기서 사이클로알킬은 F, Cl, Br 또는 I 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, Alk는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5인 직쇄 또는 측쇄 알킬이며, R8은 수소, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8인 사이클로알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 폴리플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알콕시, CO2H, CONH2, CONRaRb, NH2, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알킬아미노 또는NRaRb이며;
R4, R5 및 R6은, 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R7은 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬이며;
Ra 및 Rb는, 서로 독립적으로, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나, Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, S 또는 N으로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성한다.
바람직한 화학식 I의 화합물 및 이의 라세미 혼합물, 에난티오머 및 부분입체이성체 및 이의 혼합물, 이의 토우토머 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염은,
R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알킬, F, Cl, Br, I, NH2, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알킬아미노, NRaRb, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알킬카보닐아미노, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알콕시, CO2H, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알콕시카보닐, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 폴리플루오로알킬, 탄소수 1, 2 또는 3인 폴리플루오로알콕시 또는 SO3H이며, 여기서, R1 및 R2 자체는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되고;
R3은 Alk-R8형 그룹 또는 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8인 사이클로알킬이고, 여기서 사이클로알킬은 F, Cl 또는 Br 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, Alk는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5인 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, R8은 수소, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8인 사이클로알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 폴리플루오로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R4, R5 및 R6은, 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
Ra 및 Rb는, 서로 독립적으로, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나, Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성한다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물 및 이의 라세미 혼합물, 에난티오머 및 부분입체이성체 및 이의 혼합물, 이의 토우토머 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염은,
R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알킬, F, Cl, Br, I, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알콕시, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 폴리플루오로알킬 또는 탄소수 1, 2 또는 3인 폴리플루오로알콕시이고, 여기서 R1 및 R2 자체는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬에 의해 임의로 치환되며;
R3은 Alk-R8형 그룹 또는 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8인 사이클로알킬이고, 여기서 사이클로알킬은 F 또는 Cl 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, Alk는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5인 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, R8은 수소, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8인 사이클로알킬 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 폴리플루오로알킬이며;
R4, R5 및 R6은, 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
일 양태에서 화학식 I의 화합물은 상의 정의된 바와 같고, R3은 수소 원자, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹 또는 Alk-R8형의 쇄이고, 여기서 Alk는 직쇄 또는 측쇄로 탄소수 1 내지 5의 쇄를 나타내고 R8은 수소 원자, 사이클로알킬 그룹 (C3-C8), 폴리플루오로알킬 그룹 (C1-C4), 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 하이드록실 그룹, 알콕시 그룹 (C1-C4), 카복실 그룹, 카복스아미드 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹 (C1-C4) 또는 그룹 NRaRb를 나타낸다.
일 양태에서 화학식 I의 화합물은 상기 정의된 바와 같고 R4는 수소 원자를 나타낸다. 또다른 양태에서 R5는 수소 원자를 나타낸다.
특히 바람직한 것은,
N-[2-(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-2-메틸프로피오닐]구아니딘,
N-[2-(2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-2-메틸프로피오닐]구아니딘,
N-[(3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(2-이소부틸-7-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(4-아미노-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(5-아미노-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(6-아미노-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(7-아미노-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(4-하이드록시-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(5-하이드록시-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(6-하이드록시-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(7-하이드록시-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(4,7-디클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(4-플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(5-플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(6-플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(4,5-디플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(6,7-디플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(4-카복시-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(5-카복시-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(6-카복시-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(7-카복시-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘, 및
N-[(2-이소부틸-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘의 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 이의 라세미 혼합물, 에난티오머 및 부분입체이성체 및 이의 혼합물, 이의 토우토머 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또다른 바람직한 화합물은
N-[(2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(2-에틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(3-옥소-2-프로필-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[2-(3-옥소-2-프로필-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)프로피오닐]구아니딘,
N-[(2-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[2-(2-부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)프로피오닐]구아니딘,
N-[(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[2-(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)프로피오닐]구아니딘,
N-[(2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(2-벤질-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(2-이소부틸-4-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(2-이소부틸-5-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(2-이소부틸-6-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(5-3급 부틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(6-3급 부틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(2-이소부틸-5-이소프로폭시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(5-클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(6-클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(5-클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(6-클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(5-클로로-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(6-클로로-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(5-클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(6-클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(5-클로로-3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(6-클로로-3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(5,6-디클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(7-플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(4,7-디플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(5-브로모-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(6-브로모-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(2-이소부틸-3-옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(2-이소부틸-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(2-사이클로프로필메틸-3-옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(2-사이클로프로필메틸-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세틸]구아니딘,
N-[(3-옥소-5-트리플루오로메틸-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(3-옥소-6-트리플루오로메틸-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
N-[(3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
[1-(2-구아니디노-1-메틸-2-옥소에틸)-3-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일]아세트산,
N-{2-[3-옥소-2-(2-피롤리딘-1-일에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]프로피오닐}구아니딘,
N-[2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)프로피오닐]구아니딘,
N-{2-[6-메탄설포닐-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘,
N-[2-(2-사이클로프로필메틸-6-메탄설포닐-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세틸]-구아니디늄,
N-{2-[5,6-디플루오로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘,
N-{2-[5,6-디클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘,
N-[2-(5,6-디클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘,
N-[2-(5,6-디클로로-2-사이클로프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘,
N-{2-[5,6-디클로로-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘, 및
N-{2-[5,6-디플루오로-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘의 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 이의 라세미 혼합물, 에난티오머 및 부분입체이성체, 이의 토우토머 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또다른 바람직한 것은
(R)-N-{2-[6-메탄설포닐-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘,
(S)-N-{2-[6-메탄설포닐-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘,
(R)-N-[2-(2-사이클로프로필메틸-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세틸]구아니딘,
(S)-N-[2-(2-사이클로프로필메틸-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세틸]구아니딘,
(R)-N-{2-[5,6-디플루오로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘,
(S)-N-{2-[5,6-디플루오로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘,
(R)-N-{2-[5,6-디클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘,
(S)-N-{2-[5,6-디클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘,
(R)-N-[2-(5,6-디클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘,
(S)-N-[2-(5,6-디클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘,
(R)-N-[2-(5,6-디클로로-2-사이클로프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘,
(S)-N-[2-(5,6-디클로로-2-사이클로프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘,
(R)-N-{2-[5,6-디클로로-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘,
(S)-N-{2-[5,6-디클로로-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘,
(R)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘,
(S)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘,
(R)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘,
(S)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘,
(R)-N-[2-(6-클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
(S)-N-[2-(6-클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
(R)-N-[2-(5-클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
(S)-N-[2-(5-클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
(R)-N-{2-[3-옥소-6-트리플루오로메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘,
(S)-N-{2-[3-옥소-6-트리플루오로메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘,
(R)-N-{2-[3-옥소-5-트리플루오로메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘,
(S)-N-{2-[3-옥소-5-트리플루오로메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘,
(R)-N-{2-[6-클로로-3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}- 구아니딘,
(S)-N-{2-[6-클로로-3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}- 구아니딘,
(R)-N-{2-[5-클로로-3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}- 구아니딘,
(S)-N-{2-[5-클로로-3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}- 구아니딘,
(R)-N-[2-(6-클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘,
(S)-N-[2-(6-클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘,
(R)-N-[2-(5-클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘, 및
(S)-N-[2-(5-클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘의 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 토우토머이다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 경우, 이들은 서로 독립적으로 S 및 R 배열을 가질 수 있다. 상기 화합물은 광학 이성체, 부분입체이성체, 라세미체 또는 임의의 비율중의 이의 혼합물의 형태일 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 토우토머 형태를 포괄한다.
알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는 상기 화합물이 치환체를 보유하거나 기타 라디칼의 치환체, 예를 들면 알킬아미노, 알킬카보닐아미노, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 폴리플루오랄킬 또는 폴리플루오랄콕시 라디칼로 존재하는 경우 또한 적용된다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 (= 1-메틸에틸), n-부틸, 이소부틸 (= 2-메틸프로필), 2급-부틸 (= 1-메틸프로필), 3급 부틸 (= 1,1-디메틸에틸) 또는 펜틸이다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급 부틸 및 이소부틸이다. 알킬 라디칼중의 하나 이상, 예를 들면 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 수소 원자는 폴리플루오로알킬 라디칼을 형성하기 위해 불소 원자로 치환될 수 있다. 상기 라디칼의 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸; 3,3,3-트리플루오로프로필; 3,3,3-트리플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오르부틸이다. 폴리플루오로알콕시 라디칼은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 불소 원자에 의해 치환된 탄소수 1 내지 3의 알콕시 라디칼, 특히 트리플루오로메톡시이다.
사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이다. 사이클로알킬 라디칼중의 하나 이상, 예를 들면 1 또는 2개의 수소 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원소, 특히 불소 원자에 의해 치환될 수 있다. 치환된 사이클로알킬 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다.
알케닐 라디칼은 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6이고 직쇄 또는 측쇄중의 1, 2 또는 3개의 공액 또는 비공액 이중 결합을 함유한다. 알키닐 라디칼은 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6이고 직쇄 또는 측쇄중의 1, 2 또는 3개의 공액 또는 비공액 삼중 결합을 함유한다.
아릴 라디칼은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 인데닐로부터 선택된다. 치환된 아릴 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다.
헤테로아릴 라디칼은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10-원 환 화합물인데, 여기서 1, 2, 3 또는 4개의 환 원자는 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자, 예로써 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 1 또는 2개의 산소 원자, 1 또는 2개의 황 원자 또는 각종 헤테로 원자의 배합이다. 헤테로아릴 라디칼은 모든 위치, 예를 들면 제1 위치, 제2 위치, 제3 위치, 제4 위치, 제5 위치, 제6 위치, 제7 위치 또는 제8 위치에 부착될 수 있다. 헤테로아릴의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈아지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 및 신놀리닐이고, 특히 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴 및 트리아졸릴이다. 치환된 헤테로아릴 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 세포성 나트륨-양성자 역수송체(antiporter) (Na+/H+-교환기, NHE)를 억제하며, 특히 이는 서브형 NHE1을 억제한다. NHE-억제 성질 때문에, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 NHE의 활성 또는 활성화된 NHE로 유발된 질환, 및 NHE-관련 손상에 의해 이차적으로 유발된 질환의 치료 및 예방에 적합하다.
NHE 억제제는 주로 세포 pH 조절에 영향을 미침으로써 작용하기 때문에, 이들은 일반적으로 세포내 pH를 조절하는 기타 화합물, 탄산 탈수효소 (carbonate dehydratase enzyme) 그룹의 억제제, 시스템 이동성 중탄산 이온, 예를 들어 중탄산 나트륨 보조전달자 (NBC) 또는 나트륨-의존성 염소-중탄산 교환기 (NCBE)의 억제제인 적합한 배합 파트너, 및 기타 서브형 NHE에 억제 효과를 가지는 NHE 억제제와 유리하게 배합될 수 있는데, 이는 본원에 기술된 NHE 억제제의 약리학적으로 연관된 pH-조절 효과를 이들을 통해 증가시키거나 조정할 수 있기 때문이다.
본 발명의 화합물의 용도는 수의학 및 사람 의학, 특히 사람 의학에서 급성 및 만성 질환의 치료 및 예방에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 NHE 억제제는 허혈 및 재관류에 의해 유발된 질환의 치료에 적합하다.
본원에 기술된 화합물은 항부정맥 약제로서의 약리학적 특성 때문에 적합하다.
심장 보호 성분에 의해, 화학식 I의 NHE 억제제 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경색 예방 및 경색 치료 및 협심증의 치료에 현저하게 적합한데, 상기 경우 이들은 또한 허혈-유발 손상의 발전, 특히 허혈-유발 심부정맥의 유발에 연관된 병리생리학적 과정을 예방적으로 억제하거나 상당히 감소시킨다. 병리학상 저산소성 및 허혈성 상태에 대한 보호 효과때문에, 본 발명에 따라 사용된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 세포성 Na+/H+교환 메카니즘의 억제에 기인하여, 모든 급성 또는 만성 허혈-유발 손상 또는 이로 인한 일차 또는 이차적 유발 질환의 치료를 위한 약제로서 사용될 수 있다.
이는 또한 외과적 처치를 위한 약제로서의 이의 용도에 관계된다. 따라서, 본 화합물은 기관 이식 동안 사용될 수 있어서, 제거 전 및 제거 동안 기증자에서 기관을 보호하고, 예를 들면 치료 동안 또는 생리학적 액체 욕중의 저장 동안 및 수여자 개체에 이전하는 동안 제거된 기관을 보호하기 위해 본 화합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면 심장뿐 아니라 말초 기관 및 맥관상에 혈관성형 외과적 처리를 수행하는 경우 보호 효과를 지닌 유익한 약제와 같다.
본 발명의 화합물은 생명을 위협하는 부정맥에 대한 예외적으로 효과적인 약제임이 분명해졌다. 심실 세동은 종결되고 생리학적 심박동이 회복된다.
사람 조직 및 기관, 특히 심장의 NHE1 억제제가 허혈 및 재관류에 의해 유발된 손상뿐 아니라 특히 암 치료법 및 자가면역 질환의 치료법에서 사용되는 것과 같은 약제의 세포독성 효과에 대하여도 효과적으로 보호하기 때문에, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 배합된 투여는 세포독성, 특히 심장독성인, 상기 화합물의 부작용을 억제하는데 적합하다. NHE1 억제제와의 동시투약으로부터 유발되는 세포독성 효과, 특히 심장독성을 감소시켜 부가적으로 세포독성 치료제의 투여량을 증가시키고/시키거나 상기 약제의 투약을 연장시킬 수 있도록 한다. 상기 세포독성 치료법의 치료학적 혜택은 NHE 억제제와의 배합에 의해서 상당히 증가될 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 NHE1 억제제 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 갑상선 호르몬의 심장 손상성 과생산, 갑상선중독증, 또는 갑상선 호르몬의 체외 공급이 있는 경우 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 따라서 심장독성 약제를 사용한 치료법을 개선하는데 적합하다.
허혈-유발 손상에 대한 보호 효과에 따르면, 본 발명의 화합물은 또한 신경계, 특히 중추 신경계의 허혈의 치료를 위한 약제로서 적합한데, 예를 들면 뇌졸중 또는 뇌 부종의 치료에 적합하다.
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 중추 신경계의 과흥분성에 의해 유도된 질환 및 장애의 예방 및 치료, 특히 간질성 장애, 중추 유도된 간대성 및 강직성 경련, 심리학적 우울증의 상태, 근심 장애 및 신경증의 치료에 적합하다. 이러한 경우에 본원에 기술된 NHE 억제제를 단독 또는 항간질 활성 또는 항정신병 활성 성분을 가진 기타 물질, 또는 탄산 탈수효소 억제제, 예를 들면 아세트아졸아미드, 및 NHE의 기타 억제제 또는 나트륨 의존성 염소-중탄산 교환기 (NCBE)의 기타 억제제와 함께 배합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 부가적으로, 예를 들면, 알레르기성, 심장원성, 저혈량성 및 세균성 쇼크와 같은 각종 쇼크의 치료에 마찬가지로 적합하다.
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 마찬가지로 혈전성 장애의 치료 및 예방에 사용될 수 있는데, 이는 NHE 억제제로서, 혈소판 응집 자체를 억제할 수 있기 때문이다. 이들은 부가적으로 허혈 및 재관류 후 발생하는, 염증 및 응고의 중재자, 특히 본 빌레브란트 인자 및 혈전형성 셀렉틴 단백질의 과도 방출을 억제하거나 예방할 수 있다. 따라서 중요한 혈전형성 인자의 병원성 효과를 감소시키고 제거할 수 있다. 그러므로 본 발명의 NHE 억제제는 기타 항응고제 및/또는 혈전 용해성 활성 성분, 예를 들면, 재조합 또는 천연 조직 플라스미노겐 활성제, 스트렙토키나제, 우로키나제, 아세틸살리실산, 트롬빈 길항제, 인자 Xa 길항제, 섬유소용해 활성을 지닌 의약 물질 , 트롬복산 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 인자 VIIa 길항제, 클로피도그렐, 티클로피딘 등과 배합할 수 있다. 본 발명의 NHE 억제제와 NCBE 억제제 및/또는 탄산 탈수효소의 억제제, 예를 들면, 아세트아졸아미드를 배합하여 사용시 특히 유익하다.
본 발명에 따라 사용된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 부가적으로 세포 증식, 예를 들면 섬유아세포 증식 및 혈관 평활근 세포의 증식에의 강한 억제 효과에 의해 특징지워 진다. 그러므로 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 세포 증식이 1차 또는 2차 원인을 나타내는 질환에 대한 유익한 치료제로서 적합하여서, 항죽상 경화제(antiatherosclerotics), 만성 신부전, 암을 위한 제제로서 사용될 수 있다.
세포 이동은 NHE 억제제에 의해 억제되는 것을 나타낼 수 있다. 그러므로 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 세포 이동이 1차 또는 2차 원인을 나타내는 질환, 예를 들면 현저한 전이 경향을 지닌 암에 대한 유익한 치료제로서 적합하다.
추가로 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 섬유성 장애의 예방 및 지연에 의해 특징지워진다. 이들은 따라서 심장 섬유증 및 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증 및 기타 섬유성 장애의 치료에 우수한 제제로서 적합하다. 이들은 따라서 기관, 예를 들면, 심장 및 전립선의 비대 및 과증식의 치료를 위해 사용될 수 있다. 그러므로 이들은 심부전 (울혈성 심부전 = CHF)의 치료 및 예방과 전립성 과증식 또는 전립선 비대의 예방 및 치료에 적합하다.
본태성 고혈압 환자에서 NHE가 현저하게 증가하기 때문에, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 고혈압 및 심혈관 장애의 치료 및 예방에 적합하다. 이러한 경우에 본 화합물은 단독으로 또는 고혈압 및 심혈관 장애의 치료를 위한 적합한 배합물 및 제형 파트너와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 이들은 하나 이상의 티아지드 유사 작용을 하는 이뇨제, 루프 이뇨제, 알도스테론 및 슈도알도스테론 길항제, 예를 들어 하이드로클로로티아지드, 인다파미드, 폴리티아지드, 푸로세미드, 피레타니드, 토라세미드, 부메타니드, 아밀로리드, 트리암테렌, 스피로놀락톤 또는 에펠론과 함께 배합될 수 있다. 본 발명의 NHE 억제제는 추가로 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 베라파밀, 딜티아젬, 암로디핀 또는 니페디핀, 및 ACE 억제제, 예를 들면 라미프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 포시노프릴 또는 카프토프릴과 함께 사용될 수 있다. 추가로 유익한 배합 파트너는 또한 메토프로롤, 알부테롤 등과 같은 베타-차단제 , 안지오텐신 수용체의 길항제 및 이의 수용체 서브유형, 예를 들어 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄; 오마파트릴라트, 게모파트릴라트, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 아데노신 수용체 효능제,억제제 및 칼륨 채널의 활성제, 예를 들어 글리벤클라미드, 글리메피리드, 디아즈옥시드, 크로마칼림, 미녹시딜 및 이의 유도체, 미토콘드리아 ATP-감수성 칼륨 채널 (mitoK(ATP) 채널)의 활성제, Kv1.5의 억제제 등이 있다.
화학식 I의 NHE1 억제제 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 중요한 소염 효과를 가지며, 소염제로서 사용될 수 있다는 것이 분명해졌다. 염증의 중재자 방출의 억제는 이러한 관점에서 주목할 만하다. 따라서 상기 화합물은 단독으로 또는 만성 및 급성 염증성 장애의 치료 또는 예방을 위해 소염제와 함께 사용될 수 있다. 유리하게 사용되는 배합 파트너는 스테로이드성 및 비-스테로이드성 소염제이다. 또한 본 발명의 화합물은 원생동물(protozoa)에 의해 유발된 장애, 말라리아 및 가금류에서 콕시듐증(coccidiosis)의 치료에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 혈청 지단백질상에 유익한 효과를 나타냄이 부가적으로 밝혀졌다. 고지단백 혈증으로 지칭되는, 너무 높은 혈중 지방 수준은 동맥경화성 혈관 병변의 발전, 특히 관상동맥 질환에 대한 근본적인 위험 인자를 나타내는 것으로 일반적으로 인정된다. 그러므로 증가된 혈청 지단백질의 감소는 죽상 경화증성 병변의 후퇴 및 예방에 예외적으로 중요하다. 총 혈청 콜레스테롤의 감소 이외에, 상기 총 콜레스테롤의 특이적 죽종형성 지질 분획, 특히 저밀도 지단백질 (LDL) 및 초저밀도 지단백질 (VLDL)의 비율이 감소하는 것이 특히 중요한데, 이는 상기 지질 분획이 죽종형성 위험 인자를 나타내기 때문이다. 그에 반해서, 고밀도 지단백질이 관상동맥질환에 대한 보호 작용을 한다. 따라서, 혈중 지질 강하제는 총 콜레스테롤뿐 아니라, 특히 VLDL 및 LDL 혈청 콜레스테롤 분획도 감소시킬 수 있어야 한다. 본원에서, NHE1 억제제는 혈청 지질 수준에 영향을 미치는 것에 관련하여 유익한 치료학적 유용성을 나타냄이 밝혀졌다. 따라서, 이들은, 예를 들면, 콜레스테롤- 및 지질-풍부 음식물의 증가된 식사 섭취 또는 병리학적 대사 변화, 예를 들면 유전적으로 관련된 과지질 혈증의 경우에 기인하여 관찰된 바와 같은 LDL 및 VLDL의 증가된 혈청 농도를 상당히 감소시킨다. 그러므로 이는 원인 위험 인자를 제거함으로써 죽상 경화증성 병변의 후퇴 및 예방에 사용될 수 있다. 본원에서 일차적 과지질 혈증뿐 아니라, 예를 들면, 당뇨병에 관련하여 특정 이차적 과지질 혈증 발생이 본원에 포함된다. 또한, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대사 이상으로 유발된 경색에서 현저한 감소, 특히 유발된 경색부 크기 및 이의 중증도를 상당히 감소시킨다. 그러므로 상기 화합물은 고콜레스테롤 혈증의 치료를 위한 약제; 죽종형성의 예방을 위한 약제; 죽상경화증의 치료 및 예방을 위한 약제, 증가된 콜레스테롤 수준으로 유발된 질환의 치료 및 예방을 위한 약제, 내피 기능부전으로 유발된 질환의 치료 및 예방을 위한 약제, 죽상경화증-유발 고혈압의 치료 및 예방을 위한 약제, 죽상경화증-유발 혈전증의 치료 및 예방을 위한 약제, 고콜레스테롤 혈증-유발 및 내피 기능부전-유발 허혈성 손상 및 허혈 후 재관류 손상의 치료 및 예방을 위한 약제, 고콜레스테롤 혈증-유발 및 내피 기능부전-유발 심장 비후 및 및 심근증 및 울혈성 심부전 (CHF)의 치료 및 예방을 위한 약제, 고콜레스테롤 혈증-유발 및 내피 기능부전-유발 관상 혈관경련 및 심근 경색의 치료 및 예방을 위한 약제, 혈압 강하 물질, 특히 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 및 안지오텐신 수용체길항제와 함께 상기 장애의 치료를 위한 약제를 생성하는데 유리하게 사용된다. 화학식 I의 NHE 억제제 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 혈중 지방 수준을 낮추는 활성 성분, 바람직하게 HMG-CoA 환원효소 억제제 (예를 들면 로바스타틴 또는 프라바스타틴)가 배합되는데, HMG-CoA 환원효소 억제제는 저지질혈증 효과를 초래하고 따라서 화학식 I의 NHE 억제제 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 저지질혈 특성을 증가시켜, 이는 활성 성분의 증가된 효과 및 감소된 사용의 양호한 배합으로 증명된다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 각종 기원의 내피 손상에 대해 효과적으로 보호한다. 내피 기능부전의 증후군에 대한 맥관의 이러한 보호는 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 관상 혈관경련, 말초 혈관 질환, 특히 간헐성 파행증, 죽종형성 및 죽상경화증, 좌심실 비대증 및 확장성 심근증과 혈전성 장애의 치료 및 예방에 유익한 약제임을 의미한다.
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 인슐린 내성을 억제하면서, 인슐린 비의존형 당뇨병 (NIDDM)의 치료에 적합함이 부가적으로 밝혀졌다. 이와 관련하여, 항당뇨병 활성 및 본 발명의 화합물의 효과의 특성을 향상시키고, 이를 메트포르민과 같은 비구아니드, 항당뇨병 설포닐우레아, 예를 들어 글리부리드, 글리메피리드, 톨부타미드 등, 글루코시다제 억제제, PPAR 효능제, 예를 들어 로지글리타존, 피오글리타존 등, 상이한 투여 형태의 인슐린 생성물, DB4 억제제, 인슐린 감작제 또는 메글리티니드와 배합하는 것이 유리할 수 있다.
급성 항당뇨병 효과 이외에, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 당뇨병의 후기 합병증의 발전에 대항하여서, 당뇨병 유래의 후기 손상, 예를 들어 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 심근증 및 당뇨병에 기인하여 발생하는 기타 장애의 치료 및 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 이들은 NIDDM 치료하에 기술된 항당뇨병 약제와 유리하게 배합될 수 있다. 이와 관련하여 인슐린의 유익한 투여량 형태와의 배합이 특히 중요해진다.
본 발명의 화학식 I의 NHE 억제제 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 급성 허혈 및 이후 같은 정도로 급성 긴장성 재관류에 대한 보호 효과 이외에, 만성적 진행형 노화 과정과 관련되고 급성 저관류 상태 및 정상, 비허혈성 상태와 독립적으로 발생하는 전체 포유류 유기체의 장애 및 질환에 대해 치료학적으로 이용가능한 효과를 또한 지시한다. NHE 억제제로 본원에서 치료될 수 있는, 장기 노화 기간에 걸쳐서 유발되는 상기 병리학상, 노화 관련 증상, 예를 들어 질병, 무기력 및 죽음은, 생명 기관 및 이의 기능에서 노화 관련 변화에 의해 필수적으로 유발되는 장애 및 질환이고 노화하는 유기체에서 중요성이 증가한다.
노화 관련 작용 손상 또는 기관의 마모의 노화 관련 증상과 연관된 장애는, 예를 들면, 수축 및 이완 반응에 대한 혈관의 반응성 및 부적합 반응이다. 심혈관계의 근본적 과정이어서 생명 및 건강에 필수적인, 수축성 및 이완성 자극에 대한 맥관의 반응성에서 이러한 노화 관련 쇠퇴는, NHE 억제제에 의해 중요하게 제거되거나 감소될 수 있다. 맥관 반응성 유지의 한가지 중요한 작용 및 수단은 내피 기능부전에서 노화 관련 진행의 차단 또는 지연으로, 이는 NHE 억제제에 의해 매우중요하게 제거될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 따라서 내피 기능부전에서 노화 관련 진행, 특히 간헐성 파행증의 예방 및 치료에 현저하게 적합하다.
노화 과정을 특징짓는 또다른 각종 예는 심장의 수축성의 쇠퇴 및 심장의 필수 펌핑 배출에 대한 심장의 순응에서 쇠퇴이다. 노화 과정의 결과로서 심장의 이러한 감소된 효능은 특히 심근 조직에서 결합 조직의 침착에 의해 유발되는 심장의 기능이상과 대부분 연관된다. 결합 조직의 상기 침착은 심장의 중량의 증가, 심장의 확장 및 제한적 심기능에 의해 특징지워진다. 놀랍게도 이는 심장 기관의 상기 노화를 거의 완벽하게 억제할 수 있다. 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 따라서 심부전, 울혈성 심부전 (CHF)의 예방 및 치료에 현저하게 적합하다.
선행 특허 및 특허원은 이미 발생된 암의 각종 형태의 치료를 청구하였으나, 본원에서 매우 놀랍게도 이미 발생된 암을 증식의 억제를 통해서 치료할 수 있을 뿐 아니라, NHE 억제제를 통해서 노화 관련된 암의 발생을 매우 상당히 지연시키고 예방한다. 특히 주목할 만한 발견은 노화의 결과로 발생하는 모든 기관의 장애 및 특정 유형의 암이 억제되거나 매우 상당히 지연되어 발생하는 것이다. 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 따라서 노화 관련 유형의 암의 치료 및 특히 예방에 현저하게 적합하다.
심장, 맥관, 간 등을 포함하는 조사된 모든 기관의 노화 관련 장애의 발생에서, 시간내 및 표준 통계 정도 이상으로 이동되어 매우 상당히 지연될 뿐만 아니라노년층의 암에서 매우 상당히 지연됨이 본 발명에서 밝혀진다. 이에 반하여, 또한 놀랍게도 어떠한 그룹의 약제 또는 임의의 천연 생성물에 의해서도 현재까지 성취될 수 없는 정도로 생명이 연장된다. NHE 억제제의 상기 독특한 효과로, 사람 및 동물에서 활성 성분 단독 사용 이외에, 이러한 NHE 억제제를 다른 활성 원리, 수단, 물질 및 노인학에 사용되고 작용의 상이한 메카니즘에 기초한 천연 생성물과 함께 배합할 수 있다. 노인학적 치료법에 사용되는 상기 부류의 활성 성분은, 특히 비타민 및 항산화 활성을 가진 물질이다. 칼로리 부가 또는 음식물 섭취 및 노화 과정사이에 상관관계가 있기 때문에, 식이성 수단, 예를 들면 식욕 억제제와 배합할 수 있다. 마찬가지로 혈압 강하제, 예를 들어 ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 길항제, 이뇨제, Ca2+길항제 등 또는 대사작용-정상화제, 예를 들어 콜레스테롤-저하제와의 배합을 고려할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 따라서 노화 관련 조직 변화의 예방 및 양질의 생명을 보유하면서 생명 연장에 현저하게 적합하다.
본 발명의 화합물은 다수의 장애 (본태성 고혈압, 죽상경화증, 당뇨병 등)에서 즉시 측정할 수 있는 세포, 예를 들면, 적혈구, 혈소판 또는 백혈구에서 또한 증가되는 세포성 나트륨 -양성자 역수송체 (Na/H 교환기)의 효과적인 억제제이다. 그러므로 본 발명에 따른 화합물은 우수하고 간단한 과학적 도구로서, 예를 들면 상이한 유형의 고혈압뿐 아니라, 죽상경화증, 당뇨병 및 당뇨병의 후기 합병증, 증식성 장애 등을 결정하고 식별하기 위한 진단 제제로서의 용도에 적합하다.
본 발명은 또한 화학식 I의 이소인돌론 유도체의 합성 방법에 대한 것이다.
화학식 I
더구나, 화학식 I의 화합물은 토우토머, 라세미 혼합물, 에난티오머 및 부분입체이성체의 형태일 수 있다. 이러한 형태는 또한 본 발명의 일부분을 형성한다.
R4 및 R6은 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물은 다음의 일반 합성 반응식에 따라, 화학식 II의 프탈이미드로부터 제조될 수 있다:
일반 합성 반응식은 다음과 같다:
a) 복합 수소화물을 지방족 알코올중에 프탈이미드 (화학식 II)와 반응시키는 단계
b) 이어서 수득한 생성물을 톨루엔중에 알콕시카보닐메틸렌트리페닐-포스포란, 또는 트리알킬 포스포노아세테이트 및 염기와 반응시키는 단계
c) 수득한 생성물을 염화 구아니디늄 및 염기 또는 예를 들어 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알코올중의 구아니딘과 반응시키는 단계.
0℃ 및 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 지방족 알코올, 바람직하게 메탄올, 또는 테트라하이드로푸란중의 수소화물, 예를 들어 칼륨 보로하이드리드 또는 나트륨 보로하이드리드를 사용하여 환원 반응을 바람직하게 수행한다.
반응 b를 20℃ 및 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서 용매, 예를 들어 톨루엔중의 적합한 알콕시카보닐-메틸렌트리페닐포스포란의 존재하에 또는 0℃ 및 반응 혼합물의 비등점에서 용매, 예를 들어 1,2-디메톡시에탄중의 트리알킬 포스포노아세테이트 및 염기, 예를 들어 나트륨 수소화물의 존재하에 일반적으로 수행한다.
반응 c를 20℃ 및 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서 불활성 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드중에 구아니디늄 하이드로클로리드 및 염기, 예를 들어 칼륨 3급-부톡시드의 존재하에, 또는 20℃ 및 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서 용매, 예를 들어 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알코올, 바람직하게 이소프로판올중의 구아니딘의 존재하에 일반적으로 수행한다.
또한, R4 및 R6이 수소를 나타내는 특정 화학식 I의 화합물을 다음 일반 합성 반응식에 따라 화학식 III의 알데히드로부터 제조할 수 있다:
일반 합성 반응식은 다음과 같다:
a) 화학식 III의 화합물을 톨루엔중의 알콕시카보닐메틸렌-트리페닐포스포란 또는 트리알킬 포스포노아세테이트 및 염기와 반응시키는 단계
b) 수득한 생성물을 화학식 R3NH2(R3은 화학식 I에서와 동일한 의미를 가짐)의 아민 및 카보디이미드와 반응시키는 단계
c) 수득한 생성물을 염화 구아니디늄 및 염기 또는 예를 들어 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알코올중의 구아니딘과 접촉시키는 단계.
반응 a를 20℃ 및 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서 불활성 용매, 예를들어 톨루엔중의 적합한 알콕시카보닐-메틸렌트리페닐포스포란의 존재하에, 또는 0℃ 및 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서 용매, 예를 들어 1,2-디메톡시에탄중의 적합한 트리알킬 포스포노아세테이트 및 염기, 예를 들어 나트륨 수소화물의 존재하에 일반적으로 수행한다.
반응 b를 적당한 아민 R3NH2의 존재하에 수행한다. 상기 과정을 0℃ 및 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서, 불활성 용매, 예를 들어 에테르 (예를 들면 테트라하이드로푸란 또는 디옥산), 아미드 (예를 들면 디메틸포름아미드) 또는 염소화된 불활성 용매 (예를 들면 메틸렌 클로리드, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름)중의 펩티드 화학에서 사용된 커플링제, 예를 들어 카보디이미드 (예를 들면 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드) 또는 N,N'-카보닐디이미다졸의 존재하에 수행한다.
반응 c를 20℃ 및 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서 불활성 용매, 예를 들어 디메틸-포름아미드중의 구아니디늄 하이드로클로리드 및 염기, 예를 들어 칼륨 3급-부톡시드의 존재하에, 또는 20℃ 및 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서 용매, 예를 들어 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알코올, 바람직하게 이소프로판올중의 구아니딘의 존재하에 일반적으로 수행한다.
R4는 알킬 그룹을 나타내고 R6은 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물을 다음 일반 합성 반응식에 따라서 화학식 II의 프탈이미드로부터 제조할 수 있다:
일반 합성 반응식은 다음과 같다:
a) 프탈이미드 (화학식 II)를 예를 들어 에테르중의 알킬마그네슘 할라이드 또는 알킬리튬 시약과 반응시키는 단계
b) 이어서 수득한 생성물을 톨루엔중의 알콕시카보닐메틸렌트리페닐-포스포란, 또는 1-에톡시-1-트리메틸실옥시에틸렌 및 루이스 산과 반응시키는 단계
c) 수득한 생성물을 염화 구아니디늄 및 염기 또는 예를 들어 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알코올중의 구아니딘과 반응시키는 단계.
반응 a를 0℃ 및 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서 용매, 예를 들어 에테르, 바람직하게 테트라하이드로푸란중의 알킬마그네슘 할라이드 또는 알킬리튬 시약을 사용하여 바람직하게 수행한다.
반응 b를 20℃ 및 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서, 용매, 예를 들어 톨루엔중의 적합한 알콕시카보닐메틸렌트리페닐-포스포란의 존재하에, 또는 -78℃및 20℃ 사이의 온도에서 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄중의 1-에톡시-1-트리메틸실옥시에틸렌 및 루이스 산, 예를 들어 티타늄(IV) 클로리드 또는 트리메틸실릴 트리플레이트의 존재하에 수행할 수 있다. 1-에톡시-1-트리메틸실옥시에텐과 같은 유도체의 제조는 문헌[참고: Synth. Commun. 1987, 17, 1]에 기술되어 있다.
반응 c를 20℃ 및 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서, 불활성 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드중의 구아니디늄 하이드로클로리드 및 염기, 예를 들어 칼륨 3급-부톡시드의 존재하에, 또는 20℃ 및 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서 용매, 예를 들어 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알코올, 바람직하게 이소프로판올중의 구아니딘의 존재하에 수행할 수 있다.
R6이 알킬 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 다음 일반 합성 반응식에 따라서 화학식 IV의 에스테르로부터 제조할 수 있다:
일반 합성 반응식은 다음과 같다:
a) 화학식 IV의 화합물을 리튬 디이소프로필아미드의 존재하에, R6-Hal[여기서, Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다]과 반응시키는 단계.
b) 수득한 생성물을 예를 들어 염화 구아니디늄 및 염기 또는 예를 들어 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알코올중의 구아니딘과 반응시키는 단계.
반응 a를 -78℃ 및 0℃ 사이의 온도에서, 불활성 용매, 예를 들어 에테르 (바람직하게 테트라하이드로푸란)중의 리튬 디이소프로필아미드의 존재하에 그리고 적합한 알킬 할라이드 R6-Hal의 존재하에 수행할 수 있다.
반응 b를 20℃ 및 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서, 불활성 용매, 예를 들어 디메틸-포름아미드중의 구아니디늄 하이드로클로리드 및 염기, 예를 들어 칼륨 3급-부톡시드의 존재하에, 또는 20℃ 및 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서 용매, 예를 들어 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알코올, 바람직하게 이소프로판올중의 구아니딘의 존재하에 일반적으로 수행한다.
화학식 II의 화합물이 시판되지 않는 경우, 이들을, 예를 들면 (경로 a), 20℃ 및 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서, 용매, 예를 들어 톨루엔중의 적당한 아민 R3NH2및 산, 예를 들어 파라톨루엔설폰산의 존재하에 화학식 V의 상응하는 무수물로부터; 또는 (경로 b) 문헌[참고: Tetrahedron 1998, 54, 14437]에 기술된 방법의 적용 또는 응용에 의해, 0℃ 및 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서, 화학식 R3Hal의 적당한 알킬 할라이드의 존재하에 그리고 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드중의 화학식 VI의 상응하는 칼륨 프탈이미드로부터 출발하는, 가브리엘 방법(Gabriel method)에 의해 제조할 수 있다.
화학식 V의 화합물이 시판되지 않는 경우, 예를 들면, 20℃ 및 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서 아세트산 무수물중의 상응하는 프탈산으로부터 이들을 제조할 수 있다.
필요한 경우, 문헌[참고: T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991)]에 기술된 바와 같은, 아민, 알코올 또는 산 작용에 대한 보호 그룹 및 탈보호 방법이 사용된다.
화학식 I의 화합물을 용매, 예를 들어 유기 용매, 예를 들어 알코올, 케톤, 에테르 또는 염소화된 용매중의 산과 반응시킴으로써 무기 산 또는 유기 산을 사용하여 부가 염으로 임의로 전환시킬 수 있다. 이러한 염은 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 언급될 수 있는 약제학적으로 허용되는 염의 예는 다음 염을 포함한다: 벤젠설포네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로리드, 아세테이트, 시트레이트,에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 요오데이트, 말레에이트, 이세티오네이트, 메탄설포네이트, 메틸렌비스(β-옥시나프토에이트), 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 포스페이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 테오필린아세테이트 및 p-톨루엔설포네이트.
상기 화합물이 산 그룹을 함유하는 경우, 이들은 염기, 예를 들면 알칼리 금속 염, 바람직하게 나트륨염 또는 칼륨염, 또는 암모늄염, 예를 들면 암모니아 또는 유기 아민 또는 아미노산을 가진 염을 사용하여 염을 형성할 수 있다. 이들은 또한 양쪽성 이온(zwitterion)으로서 존재할 수 있다.
약어 목록:
ACN 아세토니트릴
CDI 디-이미다졸-1-일-메타논
DCI 탈착-화학적 이온화
DEA 디에틸아민
DIP 2-이소프로폭시-프로판
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
EA 에틸 아세테이트
EI 전자 충격
ES 전자분무 이온화
EtOH 에탄올
HEP n-헵탄
HOAc 아세트산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
KOtBu 칼륨 3급-부틸레이트
MeOH 메탄올
m.p. 융점
MTB 2-메톡시-2-메틸-프로판
NMP 1-메틸-피롤리딘-2-온
i-PrOH 이소프로판올
RT 체류 시간
TFA 트리플루오로아세트산
다음 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1:
a) N-[2-(2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
4.3g의 염화 구아니디늄을 100 cm3의 디메틸포름아미드중의 5.2g의 칼륨 3급-부톡시드의 현탁액에 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 20℃ 영역의 온도에서 불활성 대기하에 교반한 후, 20 cm3의 디메틸포름아미드중의 2g의 에틸 (2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후, 100 cm3의 물을 첨가한다. 50 cm3의 1N 염산을 첨가하여서 pH를 8로 조정하고, 혼합물을 30℃ 영역의 온도에서 감압하에 (0.6 kPa) 농축시킨다. 증발 잔류물을 수중에 취한 후 여과한다. 따라서 0.35g의 N-[(2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 214℃의 융점을 갖는 순백색 고체의 형태로 수득한다. 질량 스펙트럼 EI: m/e 246 (M+), m/e 159 (기준 피크), m/e 146.
b) 에틸 (2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트
1.5g의 에톡시카보닐메틸렌트리페닐포스포란을 110 cm3의 톨루엔중의 4.5g의 3-하이드록시-2-메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온의 현탁액에 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하면서 환류시킨 후 20℃ 영역의 온도로 냉각시킨다. 이어서 혼합물을 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류 오일을 50 cm3의 디에틸 에테르중에 취한다. 형성된 침전물을 여과한 후 10 cm3의 디에틸 에테르로 2회 세척한다. 여액을 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시켜 오렌지빛 오일을 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 70/30, 65/35, 60/40)의 연속적인 혼합물로 용출하면서, 아르곤 압력하에서 (60 kPa) 실리카겔 칼럼상에 (입자 크기 20-45 μm) 크로마토그래피하여 정제한다. 예상 생성물을 포함하는 분획물을 배합하고 30℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 농축시킨다. 따라서 4.1g의 에틸 (2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 황색 오일의 형태로 수득한다. (Rf = 0.25, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 50/50)).
c) 3-하이드록시-2-메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
3.4g의 칼륨 보로하이드리드를 불활성 대기하에 220 cm3의 메탄올중의 10g의 N-메틸프탈이미드의 현탁액에 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 20시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후, 200 cm3의 증류수를 적가한다. 이어서 상기 용매를 35℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 불완전하게 증발시키고 (약 120 cm3), 잔류물을 400 cm3의 증류수로 희석한다. 상기 혼합물을 400 cm3의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 30℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 4.5g의 3-하이드록시-2-메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 융점 130℃의 흰색 분말 형태로 수득한다.
실시예 2:
a) N-[2-(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 5g의 칼륨 3급-부톡시드, 5.2g의 염화 구아니디늄 및 2.5g의 에틸 (2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트로 출발하여, 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 24시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 여과한다. 여액을 150 cm3의 수중 및 200 cm3의 에틸 아세테이트에 취한다. 침전시킴으로써 상을 분리한 후, 유기상을 분리하고 수상을 200 cm3의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 황산마그네슘을 통해 건조하여, 여과하고 45℃ 영역의 온도에서 감압하에 (0.6 kPa) 무수물로 농축시킨다. 증발 잔류물을 디에틸 에테르중에 취하고 형성된 침전물을 여과한 후 디에틸 에테르로 몇 차례 세척한다. 상기 고체를 45℃ 영역의 온도에서 감압하에 (10 Pa) 건조시킨다. 따라서 1.5g의 N-[(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 250℃ 융점의 흰색 고체 형태로 수득한다. 질량 스펙트럼 EI: m/e 288 (M+), m/e 201 (기준 피크).
b) 에틸 (2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트
7.7 cm3의 트리에틸 포스포노아세테이트를 10℃ 이하 온도로 유지하면서, 불활성 대기하에 60 cm3의 1,2-디메톡시에탄중의 1.6g의 60% 나트륨 수소화물의 현탁액에 적가하고 교반하면서 0℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 20℃ 영역의 온도로 상승시킨 후 45분동안 교반한다. 이어서 5.3g의 3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 첨가하고 상기 혼합물을 3.5시간동안 환류시킨 후 20℃ 영역의 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 40 cm3의 증류수 및 이어서 100 cm3의 디에틸 에테르로 처리한다. 침전시킴으로써 상을 분리한 후, 수상을 100 cm3의 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 황산마그네슘을 통해 건조시켜, 여과한 후 18℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 건조시켜, 엷은 황색 오일을 수득하는데, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 60/40 및 이어서 50/50)의 연속적인 혼합물로 용출하면서, 아르곤 압력하에 (60 kPa), 실리카겔 칼럼상에 (입자 크기 15-40 ㎛) 크로마토그래피하여 정제한다. 예상 생성물을 포함하는 분획물을 배합하고 30℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 6.3g의 에틸 (2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트를 엷은 황색 오일 형태로 수득한다. (Rf = 0.56, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 50/50)).
c) 3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을, 60 cm3의 메탄올중의 6.5g의 N-이소부틸프탈이미드 및 1.7g의 칼륨 보로하이드리드로 출발하여, 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 20시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 0℃ 영역의 온도로 냉각시켜, 50 cm3의 증류수를 적가한다. 이어서 메탄올을 35℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 불완전하게 증발시키고, 잔류물을 60 cm3의 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 황산마그네슘을 통해 건조시켜, 여과한 후 25℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시켜 엷은 황색 오일을 수득하는데, 이를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (용적당 60/40)로 용출하면서, 아르곤 압력하에서 (60 kPa) 실리카겔 칼럼상에 (입자 크기 40-63 ㎛) 크로마토그래피로 정제한다. 예상 생성물을 포함하는 분획물을 배합하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 5.8g의 3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 82℃ 융점의 흰색 고체 형태로 수득한다.
d) N-이소부틸프탈이미드
3 cm3의 톨루엔중의 3.2 cm3의 이소부틸아민의 용액을 50 cm3의 톨루엔중의 5.2g의 프탈산 무수물의 현탁액에 교반하면서 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 60℃ 영역의 온도 및 이어서 2시간동안 100℃ 영역의 온도에서 가열시킨다. 딘-스타크 기기(Dean-Stark apparatus)를 이어서 반응기에 장착하고 반응 혼합물을 2시간동안 130℃ 영역의 온도에서 가열한 후, 20℃ 영역의 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 50 cm3의 포화 중탄산 나트륨 용액중에 취하고 75 cm3의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 황산마그네슘을 통해 건조시켜, 여과한 후 20℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 6.5g의 N-이소부틸프탈이미드를 92℃ 융점의 흰색 고체 형태로 수득한다.
실시예 3:
a) (-)-N-[2-(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
(-)-N-[(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을, 2.6g의 칼륨 3급-부톡시드, 2.6g의 염화 구아니디늄 및 1.25g의 에틸 (-)-(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트로 출발하여, 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 40시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 여과한다. 여액을 80 cm3의 수중 및 120 cm3의 에틸 아세테이트중에 취한다. 침전시킴으로써 상을 분리한 후, 유기상을 분리하고 수상을 120 cm3의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 황산마그네슘을 통해 건조하여, 여과하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (0.6 kPa) 무수물로 농축시킨다. 증발 잔류물을 30 cm3의 디에틸 에테르중에 취하고 형성된 침전물을 여과한 후 5 cm3의 디에틸 에테르로 3회 세척한다. 상기 고체를 45℃ 영역의 온도에서 감압하에 (10 Pa) 건조시킨다. 따라서 0.75g의 (-)-N-[(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 264℃ 융점의 순백색 고체 형태로 수득한다. (αD20= -10.2°±0.6 0.5%에서 메탄올중). 질량 스펙트럼 EI: m/e 288 (M+), m/e 245, m/e 201, m/e 132.
b) 에틸 (-)-(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트 및 에틸 (+)-(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트
에틸 (-)-(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트 및 에틸 (+)-(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 헵탄/이소프로판올 (용적당 90/10) 및 이어서 헵탄/에탄올 (용적당 90/10 및 이어서 50/50) 혼합물로 연속적으로 용출하면서, 10 ㎛ WHELK-01SS 키랄 칼럼상에 HPLC 크로마토그래피에 의해 3.0g의 에틸 (2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 용해시켜 수득한다. 제1 에난티오머를 포함하는 분획물을 배합하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (1 kPa) 농축시킨다. 잔류물을 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (3 kPa) 건조시킨다. 따라서 1.3g의 에틸 (-)-(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 점성의 엷은 황갈색 오일 형태로 수득한다 (αD20= -16.2°±0.6° 0.5%에서 DMSO중). 제2 에난티오머를 포함하는 분획물을 배합하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (1 kPa) 농축시킨다. 잔류물을 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (3 kPa) 건조시킨다. 1.0g의 에틸 (+)-(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 따라서 점성의 엷은 황색 오일 형태로 수득한다 (αD20= -15.1°±0.7° 0.5%에서 DMSO중). 에틸(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 실시예 2에서 기술한다.
실시예 4:
(+)-N-[2-(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
(+)-N-[(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 2.0g의 칼륨 3급-부톡시드, 2.1g의 염화 구아니디늄 및 1.0g의 에틸 (+)-(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트로 출발하여, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 40시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 여과한다. 여액을 70 cm3의 수중 및 100 cm3의 에틸 아세테이트중에 취한다. 침전시킴으로써 상을 분리한 후, 유기상을 분리하고 수상을 100 cm3의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 황산마그네슘을 통해 건조하여, 여과하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (0.6 kPa) 무수물로 농축시킨다.증발 잔류물을 30 cm3의 디에틸 에테르중에 취하고 형성된 침전물을 여과한 후 5 cm3의 디에틸 에테르로 3회 세척한다. 상기 고체를 45℃ 영역의 온도에서 감압하에 (10 Pa) 건조시킨다. 따라서 0.56g의 (+)-N-[(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 264℃ 융점의 오렌지-황색 고체 형태로 수득한다. (αD20= +13.9°±0.6° 0.5%에서 DMSO중). 에틸 (+)-(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 실시예 3에서 기술한다. 질량 스펙트럼 DCI: m/e 289 (M+H)+.
실시예 5:
a) N-[2-(3-옥소-2-프로필-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[(3-옥소-2-프로필-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 3.9g의 칼륨 3급-부톡시드, 3.3g의 염화 구아니디늄 및 1.8g의 에틸 (3-옥소-2-프로필-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트로 출발하여, 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 1시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후, 60 cm3의 물을 첨가한다. 수상을 50 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후 45℃ 영역의 온도에서 감압하에 (0.6 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 수중에 취하고, 분쇄하여 여과한다. 상기 고체를 메탄올중에 취한 후 상기 용매를 45℃ 영역의 온도에서 감압하에 (0.6 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 0.6g의 N-[(3-옥소-2-프로필-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 229℃ 융점의 엷은 황색의 솜같은 고체 형태로 수득한다. 질량 스펙트럼 EI: m/e 274 (M+), m/e 187, m/e 86 (기준 피크).
b) 에틸 (3-옥소-2-프로필-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트
에틸 (3-옥소-2-프로필-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를, 20 cm3의 1,2-디메톡시에탄중의 0.8g의 60% 나트륨 수소화물, 4.0 cm3의 트리에틸 포스포노아세테이트 및 1.9g의 3-하이드록시-2-프로필-2,3-디하이드로이소인돌-1-온으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 50/50)의 혼합물로 용출하면서, 아르곤 압력하에서 (60 kPa) 실리카겔 칼럼상에 (입자 크기 15-40 μm) 크로마토그래피하여 정제한다. 예상 생성물을 포함하는 분획물을 배합하고 30℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 1.9g의 에틸 (3-옥소-2-프로필-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 황색 오일 형태로 수득한다. (Rf = 0.7, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 30/70)).
c) 3-하이드록시-2-프로필-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
3-하이드록시-2-프로필-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을, 25 cm3의 메탄올중의 1.5g의 N-프로필프탈이미드 및 0.48g의 칼륨 보로하이드리드로 출발하여, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 20시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 0℃ 영역의 온도로 냉각하여 증류수를 적가한다. 이어서 메탄올을 35℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 불완전하게 증발시키고 잔류물을 0℃로 냉각시킨다. 수득한 침전물을 여과한 후 냉수로 세척한다. 상기 고체를 디클로로메탄중에 취한 후 상기 용매를 35℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 증발시킨다. 따라서 1.0g의 3-하이드록시-2-프로필-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 담갈색 분말 형태로 수득한다. (Rf = 0.6, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 30/70)).
실시예 6:
a) N-[2-(2-에틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[(2-에틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 4.3g의 칼륨 3급-부톡시드, 3.7g의 염화 구아니디늄 및 1.9g의 에틸 (2-에틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트로 출발하여, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 20시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후, 60 cm3의 물을 첨가한다. 수상을 50 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후 45℃ 영역의 온도에서 감압하에 (0.6 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 수중에 취하고, 분쇄하여 여과한다. 상기 고체를 메탄올중에 취하고 상기 용매를 45℃ 영역의 온도에서 감압하에 (0.6 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 0.56g의 N-[(2-에틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 223℃ 융점의 순백색 고체 형태로 수득한다. 질량 스펙트럼 EI: m/e 260 (M+), m/e 173, m/e 160, m/e 132.
b) 에틸 (2-에틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트
에틸 (2-에틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를, 20 cm3의 1,2-디메톡시에탄중의 0.6g의 60% 나트륨 수소화물, 3.2 cm3의 트리에틸 포스포노아세테이트 및 1.8g의 3-하이드록시-2-에틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (용적당 50/50)로 용출하면서, 아르곤 압력하에서 (60 kPa) 실리카겔 칼럼상에 (입자 크기 15-40 μm) 크로마토그래피하여 정제한다. 예상 생성물을 포함하는 분획물을 배합하고 30℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 2.0g의 에틸 (2-에틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 엷은 황색 오일 형태로 수득한다. (Rf = 0.7, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 디클로로메탄/메탄올 (용적당 90/10)).
c) 3-하이드록시-2-에틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
3-하이드록시-2-에틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 20 cm3의 메탄올중의 4.0g의 N-에틸프탈이미드 및 1.2g의 칼륨 보로하이드리드로 출발하여, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 20시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 0℃ 영역의 온도로 냉각하여 증류수를 적가한다. 수득한 침전물을 여과한 후 냉수로 세척한다. 이어서 메탄올을 35℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 여액으로부터 불완전하게 증발시키고, 잔류물을 0℃로 냉각시킨다. 따라서 수득된제2 침전물을 여과한 후 냉수로 세척한다. 2개의 고체 분획물을 35℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 건조시킨다. 따라서 1.9g의 3-하이드록시-2-에틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 흰색 박편 분말 형태로 수득한다. (Rf = 0.5, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 30/70)).
실시예 7:
N-[2-(2-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[(2-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 1.5g의 칼륨 3급-부톡시드, 1.3g의 염화 구아니디늄 및 0.7g의 에틸 (2-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트로 출발하여, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 20시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후, 30 cm3의 물을 첨가한다. 수상을 50 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후 45℃ 영역의 온도에서 감압하에 (0.6 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을수중에 취하고, 분쇄하여 여과한다. 상기 고체를 디클로로메탄/메탄올 (용적당 90/10)의 혼합물중에 취하고 여과하여, 여액을 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (용적당 90/10)로 용출하면서, 아르곤 압력하에 (60 kPa), 실리카겔 칼럼상에 (입자 크기 15-40 μm) 크로마토그래피하여 정제한다. 예상 생성물을 포함하는 분획물을 배합하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 0.05g의 N-[(2-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 흰색 고체 형태로 수득한다. 질량 스펙트럼 EI: m/e 274 (M+), m/e 187, m/e 132. 적외선 스펙트럼 (KBr): 3412; 1974; 1667; 1603; 1531; 1367 및 698 cm-1.
b) 에틸 (2-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트
에틸 (2-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 20 cm3의 1,2-디메톡시에탄중의 0.63g의 60% 나트륨 수소화물, 3.1 cm3의 트리에틸 포스포노아세테이트 및 2.0g의 3-하이드록시-2-이소프로필-2,3-디하이드로이소인돌-1-온으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (용적당 60/40)로 용출하면서, 아르곤 압력하에서 (60 kPa) 실리카겔 칼럼상에 (입자 크기 15-40 μm) 크로마토그래피하여 정제한다. 예상 생성물을 포함하는 분획물을 배합하고 30℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 0.84g의 에틸 (2-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 엷은 황색 오일 형태로 수득한다. (Rf = 0.7, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 디클로로메탄/메탄올 (용적당90/10)).
c) 3-하이드록시-2-이소프로필-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
3-하이드록시-2-이소프로필-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 20 cm3의 메탄올중의 4.0g의 N-이소프로필프탈이미드 및 1.1g의 칼륨 보로하이드리드로 출발하여, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 20시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 0℃ 영역의 온도로 냉각하여 증류수를 적가한다. 이어서 상기 용매를 35℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 증발시킨다. 따라서 6.1g의 3-하이드록시-2-이소프로필-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 흰색 밀납 형태로 수득한다. (Rf = 0.65, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 30/70)).
실시예 8:
a) N-[2-(2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[(2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 2.9g의 칼륨 3급-부톡시드, 2.5g의 염화 구아니디늄 및 1.5g의 에틸 (2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트로 출발하여, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 20시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후, 20 cm3의 물을 첨가한다. 수상을 100 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 추출물을 배합한 후 35℃ 영역의 온도에서 감압하에 (0.6 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 수중에서 취하고, 분쇄하여, 여과한 후 제습기로 건조시킨다. 따라서 1.2g의 N-[(2-사이클로프로필-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 229℃ 융점의 순백색 분말 형태로 수득한다. 질량 스펙트럼: DCI: m/e 287 (M+H)+.
b) 에틸 (2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트
에틸 (2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 20 cm3의 1,2-디메톡시에탄중의 0.61g의 60% 나트륨 수소화물, 3.0 cm3의 트리에틸 포스포노아세테이트 및 1.55g의 3-하이드록시-2-사이클로프로필메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 70/30)의 혼합물로 용출하면서, 아르곤 압력하에서 (60 kPa) 실리카겔 칼럼상에 (입자 크기 15-40 μm) 크로마토그래피하여 정제한다. 예상 생성물을 포함하는 분획물을 배합하고 30℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 1.45g의 에틸 (2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 무색 오일 형태로 수득한다 (Rf = 0.52, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 50/50)).
c) 3-하이드록시-2-사이클로프로필메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
3-하이드록시-2-사이클로프로필메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 40 cm3의 메탄올중의 4.3g의 N-사이클로프로필메틸프탈이미드 및 1.2g의 칼륨 보로하이드리드로 출발하여, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 20시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 0℃ 영역의 온도로 냉각하여 증류수를 적가한다. 수득한 침전물을 여과한 후 수득한 고체를 디클로로메탄중에 취하여 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 4.1g의 3-하이드록시-2-사이클로프로필메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 흰색 분말 형태로 수득한다 (Rf = 0.38, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 50/50)).
d) N-사이클로프로필메틸프탈이미드
N-사이클로프로필메틸프탈이미드를 40 cm3의 톨루엔중의 4g의 프탈산 무수물, 2.3 cm3의 사이클로프로필메틸아민 및 촉매량의 파라-톨루엔설폰산으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 2시간동안 140℃ 영역의 온도에서 가열한 후 20℃ 영역의 온도로 냉각하여 16시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄중에 취하고 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 2회 세척한다. 유기상을 상을 침전시킨 후 분리하고, 황산마그네슘을 통해 건조시켜, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 4.3g의 N-사이클로프로필메틸프탈이미드를 흰색 솜같은 고체 형태로 수득한다 (Rf = 0.46, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 40/60)).
실시예 9:
a) N-[2-(2-벤질-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
0.22g의 나트륨을 불활성 대기하에서 20 cm3의 무수 에탄올에 첨가한다. 나트륨을 완전히 용해시킨 후, 0.94g의 염화 구아니디늄을 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 20℃ 영역의 온도에서 불활성 대기하에 교반한 후, 5 cm3의 무수 에탄올중의 2g의 에틸 (2-벤질-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 18시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 10 cm3의 물 및 30 cm3의 디에틸 에테르의 혼합물중에 취한 후 15분동안 0℃ 영역의 온도에서 교반한다. 수득한 침전물을 여과하고, 10 cm3의 빙냉수로 2회 세척한 후 20℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 제습기에서 건조시킨다. 따라서 1.2g의 N-[(2-벤질-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 222-225℃ 융점의 흰색 분말 형태로 수득한다. 적외선 스펙트럼 (KBr) 3488; 3410; 3344; 1662; 1621;1521; 1382 및 704 cm-1.
b) 에틸 (2-벤질-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트
에틸 (2-벤질-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를, 200 cm3의 1,2-디메톡시에탄중의 3.2g의 60% 나트륨 수소화물, 16.4 cm3의 트리에틸 포스포노아세테이트 및 9.5g의 3-하이드록시-2-벤질-2,3-디하이드로이소인돌-1-온으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 상기 혼합물을 18시간동안 환류시킨 후 20℃ 영역의 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 100 cm3의 물 및 이어서 100 cm3의 에틸 아세테이트로 처리한다. 침전시킴으로써 상을 분리한 후, 수상을 100 cm3의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 50 cm3의 염수로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 75/25 및 이어서 67/33)의 연속적인 혼합물로 용출하면서, 아르곤 압력하에서 (60 kPa) 실리카겔 칼럼상에 (입자 크기 15-40 μm) 크로마토그래피하여 정제한다. 예상 생성물을 포함하는 분획물을 배합하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 8.7g의 에틸 (2-벤질-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 점성 황색 오일 형태로 수득한다. (Rf = 0.35, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 75/25)).
c) 3-하이드록시-2-벤질-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
3-하이드록시-2-벤질-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 100 cm3의 메탄올중의 10.2g의 N-벤질프탈이미드 및 2.6g의 칼륨 보로하이드리드로 출발하여, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 20시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 0℃ 영역의 온도로 냉각하여 50 cm3의 증류수를 적가한다. 이어서 메탄올40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 불완전하게 증발시킨 후, 50 cm3의 증류수를 추가로 첨가한다. 수상을 50 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 50 cm3의 염수로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 20℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 제습기에서 건조시킨다. 따라서 9.5g의 3-하이드록시-2-벤질-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 흰색 분말 형태로 수득한다. (Rf = 0.20, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 75/25)).
d) N-벤질프탈이미드
N-벤질프탈이미드를 10g의 프탈산 무수물, 7.3 cm3의 벤질아민 및 100 cm3의 톨루엔중의 촉매량의 파라톨루엔설폰산으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 3시간동안 140℃ 영역의 온도에서 가열한 후 20℃ 영역의 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 100 cm3의 중탄산 나트륨 포화 수용액중에 취하고 수상을 100 cm3의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 50 cm3의 염수로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 20℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 제습기에서 건조시킨다. 10.3g의 N-벤질프탈이미드를 따라서 흰색 분말 형태로 수득한다. (Rf = 0.44, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 75/25)).
실시예 10:
a) N-[2-(6-3급 부틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[(6-3급 부틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을, 20 cm3의 무수 에탄올, 0.37g의 나트륨, 1.56g의 염화 구아니디늄및 10 cm3의 무수 에탄올중의 3.53g의 에틸 (6-3급 부틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트로 출발하여, 실시예 9에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 16시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 15 cm3의 물 및 45 cm3의 디에틸 에테르의 혼합물중에 취한 후 2시간동안 0℃ 영역의 온도에서 교반한다. 수득한 침전물을 여과하고, 10 cm3의 빙냉수로 2회 세척하여, 20℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 제습기에서 건조시킨다. 따라서 2.5g의 N-[(6-3급 부틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 214-215℃ 융점의 갈색 분말 형태로 수득한다. 질량 스펙트럼: DCI: m/e 345 (M+H)+.
b) 에틸 (5-3급 부틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트 및 에틸 (6-3급 부틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트
에틸 (5-3급 부틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트 및 에틸 (6-3급 부틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 200 cm3의 1,2-디메톡시에탄중의 2.9g의 60% 나트륨 수소화물, 15.2 cm3의 트리에틸 포스포노아세테이트 및 5-3급 부틸-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 및 6-3급 부틸-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온의 9.6g의 혼합물로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 상기 혼합물을 18시간동안 환류시킨 후 20℃ 영역의 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 110 cm3의 물 및 이어서 100 cm3의 에틸 아세테이트로 처리한다. 침전시킴으로써 상을 분리한 후, 수상을 100 cm3의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 100 cm3의 염수로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 헵탄/이소프로판올 혼합물 (용적당 90/10 및 이어서 50/50)로 연속하여 용출하면서, 10 ㎛ WHELK-01SS 키랄 칼럼상에 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리시킨다. 제1 위치이성체(regioisomer)를 포함하는 분획물을 배합하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (1 kPa) 농축시킨다. 잔류물을 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (3 kPa) 건조시킨다. 1.81g의 에틸 (5-3급 부틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 따라서 점성 회색 오일 형태로 수득한다 (Rf = 0.43, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 75/25)). 제2 위치이성체를 포함하는 분획물을 배합하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (1 kPa) 농축시킨다. 잔류물을 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (3 kPa) 건조시킨다. 따라서 3.53g의 에틸 (6-3급 부틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 점성 회색 오일 형태로 수득한다. (Rf = 0.38, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 75/25)).
c) 5-3급 부틸-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 및 6-3급 부틸-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
5-3급 부틸-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 및 6-3급 부틸-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을, 60 cm3의 메탄올중의 10.4g의 4-3급 부틸-N-이소부틸프탈이미드 및 2.3g의 칼륨 보로하이드리드로부터 출발하여, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 19시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 0℃ 영역의 온도로 냉각하여 50 cm3의 증류수를 적가한다. 이어서 메탄올을 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 불완전하게 증발시킨 후, 50 cm3의 증류수를 추가로 첨가한다. 수상을 100 cm3의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 50 cm3의 염수로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 20℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 제습기에서 건조시킨다. 따라서 5-3급 부틸-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 및 6-3급 부틸-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온의 9.9g의 혼합물을 황색 포말 형태로 수득한다 (Rf = 0.26 및 0.30 비할당된, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 75/25)).
d) 4-3급 부틸-N-이소부틸프탈이미드
4-3급 부틸-N-이소부틸프탈이미드를, 10g의 4-3급 부틸프탈산 무수물 및 100 cm3의 톨루엔중의 4.9 cm3의 이소부틸아민으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 10분동안 75℃ 영역의 온도에서 가열한 후, 촉매량의 파라-톨루엔설폰산을 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간동안 140℃ 영역의 온도에서 가열한다. 60℃ 영역의 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 50 cm3의 물 및 30 cm3의 중탄산 나트륨 수용액의 혼합물중에 취하고 수상을 200 cm3의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 50 cm3의 염수로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 20℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 제습기에서 건조시킨다. 따라서 10.4g의 4-3급 부틸-N-이소부틸프탈이미드를 점성 황색 오일 형태로 수득한다. (Rf = 0.75, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 75/25)).
실시예 11:
N-[2-(5-3급 부틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[(5-3급 부틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 10 cm3의 무수 에탄올, 0.19g의 나트륨, 0.80g의 염화 구아니디늄 및 10 cm3의 무수 에탄올중의 1.81g의 에틸 (5-3급 부틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트로 출발하여, 실시예 9에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 18시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 10 cm3의 물 및 30 cm3의 디에틸 에테르의 혼합물중에 취한 후 1시간동안 0℃ 영역의 온도에서 교반한다. 수득한 침전물을 여과하고, 10 cm3의 빙냉수로 2회 세척한 후 20℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 제습기에서 건조시킨다. 따라서 1.1g의 N-[(5-3급 부틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 262-263℃ 융점의 흰색 분말 형태로 수득한다. 에틸 (5-3급 부틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 실시예 10에서 기술한다. (분석: C19 H28 N4O2; % 계산치 C: 66.25, H: 8.19, N: 16.27, O: 9.29 % 실측치 C: 66.13, H: 8.50, N: 16.12).
실시예 12:
a) N-[2-(5-클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘 및 N-[(6-클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[(5-클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘 및 N-[(6-클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 20 cm3의 무수 에탄올, 0.35g의 나트륨, 1.46g의 염화 구아니디늄 및 15 cm3의 무수 에탄올중의 3.1g의 에틸 (5-클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트 및 에틸 (6-클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트로 출발하여, 실시예 9에 기술된 바와같이 제조한다. 반응 혼합물을 18시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 40℃ 영역의온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 15 cm3의 물 및 45 cm3의 디에틸 에테르의 혼합물중에 취한 후 4시간동안 0℃ 영역의 온도에서 교반한다. 수득한 침전물을 여과하고, 20 cm3의 빙냉수로 2회 세척한 후 20℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 제습기에서 건조시킨다. 따라서 1g의 N-[(5-클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘 및 N-[(6-클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 흰색 분말 형태로 수득한다. (분석: C15 H19 Cl N4 O2, % 계산치 C: 55.81, H: 5.93, Cl: 10.98, N: 17.36, O: 9.91 % 실측치 C: 55.67, H: 6.18, Cl: 11.32, N: 17.05). 질량 스펙트럼: DCI: m/e 323 (M+H)+.
b) 에틸 (5-클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트 및 에틸 (6-클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트
에틸 (5-클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트 및 에틸 (6-클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를, 200 cm3의 1,2-디메톡시에탄중의 4g의 60% 나트륨 수소화물, 20.3 cm3의 트리에틸 포스포노아세테이트 및 12g의 5-클로로-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 및 6-클로로-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 상기 혼합물을18시간동안 환류시킨 후 20℃ 영역의 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 200 cm3의 물 및 이어서 100 cm3의 에틸 아세테이트로 처리한다. 침전시킴으로써 상을 분리한 후, 수상을 200 cm3의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 100 cm3의 염수로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 90/10 및 이어서 80/20)의 연속적인 혼합물로 용출하면서, 아르곤 압력하에서 (60 kPa) 실리카겔 카트리지 상에 (입자 크기 32-63 μm) 크로마토그래피하여 정제한다. 예상 생성물을 포함하는 분획물을 배합하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 3.1g의 에틸 (5-클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트 및 에틸 (6-클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 점성 황색 오일 형태로 수득한다. (Rf = 0.34, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 75/25)).
c) 5-클로로-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 및 6-클로로-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
5-클로로-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 및 6-클로로-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 100 cm3의 메탄올중의 12g의 4-클로로-N-이소부틸프탈이미드 및 3g의 칼륨 보로하이드리드로 출발하여,실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 20시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 0℃ 영역의 온도로 냉각하여 100 cm3의 증류수를 적가한다. 이어서 메탄올을 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 불완전하게 증발시킨다. 수상 150 cm3의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 50 cm3의 염수로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 20℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 제습기에서 건조시킨다. 따라서 12g의 5-클로로-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 및 6-클로로-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 흰색 분말 형태로 수득한다. (Rf = 0.15, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 75/25)).
d) 4-클로로-N-이소부틸프탈이미드
4-클로로-N-이소부틸프탈이미드를 10g의 4-클로로프탈산 무수물, 5.4 cm3의 이소부틸아민 및 100 cm3의 톨루엔중의 촉매량의 파라-톨루엔설폰산으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 16시간동안 140℃ 영역의 온도에서 가열한 후 20℃ 영역의 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 100 cm3의 중탄산 나트륨 포화 수용액중에 취하고 수상을 100 cm3의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 50 cm3의 염수로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 20℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 제습기에서 건조시킨다. 따라서 12g의 4-클로로-N-이소부틸프탈이미드를 흰색 분말 형태로 수득한다. (Rf = 0.85, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 75/25)).
실시예 13:
a) N-[2-(5-브로모-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘 및 N-[(6-브로모-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[(5-브로모-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘 및 N-[(6-브로모-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을, 30 cm3의 무수 에탄올, 0.36g의 나트륨, 1.5g의 염화 구아니디늄및 20 cm3의 무수 에탄올중의 3.7g의 에틸 (5-브로모-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트 및 에틸 (6-브로모-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트로 출발하여, 실시예 9에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 16시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 100 cm3의 물 및 200 cm3의 에틸 아세테이트의 혼합물중에 취한다. 유기상을 100 cm3의 물 및 이어서 150 cm3의 염화나트륨 포화 용액으로 세척한다. 이러한 유기상을 황산마그네슘을 통해 건조시키고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 농축시킨다. 흰색 고체를 따라서 수득한 후, 이를 다시 취하여 20℃ 영역의 온도에서 1.5시간동안 15 cm3의 물 및 50 cm3의 디에틸 에테르의 혼합물중에 교반한다. 따라서 수득한 흰색 고체를 여과하고, 50 cm3의 디에틸 에테르로 2회 세척하여 35℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 제습기에서 건조시킨다. 따라서 0.92g의 N-[(5-브로모-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]-구아니딘 및 N-[(6-브로모-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 흰색 분말 형태로 수득한다. (분석: C15 H19 Br N4 O2, % 계산치 C: 49.06, H: 5.21, Br: 21.76, N: 15.26, O: 8.71 % 실측치 C: 48.97, H: 5.34, Cl: 14.72, N: 21.52). 질량 스펙트럼: EI: m/e 366 (M+), m/e 279, m/e 86 (기준 피크).
b) 에틸 (5-브로모-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트 및 에틸 (6-브로모-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트
에틸 (5-브로모-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트 및 에틸 (6-브로모-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를, 250 cm3의 1,2-디메톡시에탄중의 5.0g의 60% 나트륨 수소화물, 24.8 cm3의 트리에틸 포스포노아세테이트 및 23.7g의 5-브로모-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 및 6-브로모-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 상기 혼합물을 4시간동안 환류시킨 후 20℃ 영역의 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 300 cm3의 물로 처리한 후 혼합물을 250 cm3의 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 300 cm3의 포화 염수로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 95/5), 사이클로헥산/메탄올 (90/10) 및 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (80/20)의 연속적인 혼합물로 용출하면서, 아르곤 압력하에서 (80 kPa), 실리카겔 칼럼상에 (입자 크기 32-63 ㎛) 크로마토그래피하여 정제한다. 예상 생성물을 포함하는 분획물을 배합하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 3.72g의 에틸 (5-브로모-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트 및 에틸 (6-브로모-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 무색 오일 형태로 수득한다. (Rf = 0.70, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 50/50)).
c) 5-브로모-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 및 6-브로모-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
5-브로모-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 및 6-브로모-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을, 200 cm3의 메탄올중의 23.6g의 4-브로모-N-이소부틸프탈이미드 및 4.5g의 칼륨 보로하이드리드로 출발하여, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 16시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 0℃ 영역의 온도로 냉각하여 175 cm3의 증류수를 적가한다. 이어서 메탄올을 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 불완전하게 증발시킨다. 수상을 200 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 황산마그네슘을 통해 건조시켜, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 23.7g의 5-브로모-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 및 6-브로모-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 흰색 분말 형태로 수득한다 (Rf = 0.79, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 50/50)).
d) 4-브로모-N-이소부틸프탈이미드
4-브로모-N-이소부틸프탈이미드를 20g의 4-브로모프탈산 무수물, 9.2 cm3의 이소부틸아민 및 200 cm3의 톨루엔중의 촉매량의 파라-톨루엔설폰산으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 6시간동안 140℃ 영역의 온도에서 가열한 후 20℃ 영역의 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨 후, 잔류물을 350 cm3의 에틸 아세테이트 및 300 cm3의 탄산수소 나트륨 포화 용액중에 취한다. 수상을 침전 후 분리시키고 이어서 350 cm3의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 배합된 유기 추출물을 300 cm3의 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시켜, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 23.6g의 4-브로모-N-이소부틸프탈이미드를 흰색 분말 형태로 수득한다 (Rf = 0.91, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 50/50)).
실시예 14:
N-[2-(2-이소부틸-3-옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[2-(2-이소부틸-3-옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 10 cm3의 무수 에탄올, 0.19g의 나트륨, 0.78g의 염화 구아니디늄 및 10 cm3의 무수 에탄올중의 1.86g의 에틸 (5-트리플루오로메틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트로 출발하여, 실시예 9에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 16시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 이어서 잔류물을 5 cm3의 물 및 15 cm3의 디에틸 에테르의 혼합물중에 취한 후 동일한 조건하에 다시 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 100 cm3의 에틸 아세테이트중에 취하고 유기상을 60 cm3의 1N 수산화나트륨 수용액으로 2회 세척한 후 60 cm3의 4N 염산 용액으로 2회 세척한다. 산성의 수성 추출물을 배합하고, 30% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 14가 되게 처리한 후, 50 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기추출물을 배합하고, 100 cm3의 염화나트륨 포화 용액으로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 수득된 황색 고체를 20 cm3의 디에틸 에테르중에 취하고, 1시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 여과한다. 상기 고체를 20 cm3의 디에틸 에테르로 2회 세척한 후 35℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 제습기에서 건조시킨다. 따라서 0.34g의 N-[(5-트리플루오로메틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 224℃ 융점의 황색 분말 형태로 수득한다. (분석: C16 H19 F3 N4 O2 % 계산치 C: 53.93, H: 5.37, F: 15.99, N: 15.72, O: 8.98 % 실측치 C: 53.95, H: 5.15, F: 15.00, N: 15.59).
실시예 15:
a) N-[2-(2-이소부틸-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘
N-[2-(2-이소부틸-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘을 10 cm3의 무수 에탄올, 0.13g의 나트륨, 0.52g의 염화 구아니디늄 및 10 cm3의 무수 에탄올중에 1.25g의 에틸 (6-트리플루오로메틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트로 출발하여, 실시예 9에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 16시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 이어서 잔류물을 5 cm3의 물 및 15 cm3의 디에틸 에테르의 혼합물중에 취한 후 동일한 조건하에 다시 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 100 cm3의 에틸 아세테이트중에 취하고 유기상을 50 cm3의 1N 수산화나트륨 수용액으로 2회 세척한 후 30 cm3의 4N 염산 수용액으로 세척한다. 산성의 수상을 30% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 14가 되게 처리한 후, 50 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고 염화나트륨 포화 용액으로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 수득된 흰색 고체를 20 cm3의 디에틸 에테르중에 취하고 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후, 여과한다. 상기 고체를 20℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 제습기에서 건조시킨다. 따라서 0.099g의 N-[2-(2-이소부틸-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘을 154℃ 융점의 엷은 황색 고체 형태로 수득한다.질량 스펙트럼: EI: m/e 356 (M+), m/e 269, m/e 200, m/e 86 (기준 피크).
b) 에틸 (5-트리플루오로메틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트 및 에틸 (6-트리플루오로메틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트
에틸 (5-트리플루오로메틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트 및 에틸 (6-트리플루오로메틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 120 cm3의 1,2-디메톡시에탄중의 1.32g의 60% 나트륨 수소화물, 6.57 cm3의 트리에틸 포스포노아세테이트 및 12.07g의 5-트리플루오로메틸-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 및 6-트리플루오로메틸-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 상기 혼합물을 24시간동안 환류시킨 후 20℃ 영역의 온도로 냉각시킨다. 이어서 반응 혼합물을 150 cm3의 물로 처리한 후 혼합물을 250 cm3의 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 150 cm3의 포화 염수로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 2.3g의 잔류물의 혼합물을 1.2 kg의 Whelk OI,SS 키랄 고정상을 함유하는 직경 8 cm의 칼럼으로 주입한다. 14.5/0.5/85 v/v의 비율로 디클로로메탄, 에탄올 및 헵탄의 혼합물로 구성된 이동상을 사용하여 용출한다. 동일한 조건하에 2.7g 및 3g의 2개를 부가적으로 주입한다. 제1 위치이성체를 포함하는 분획물을 배합하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (1 kPa) 무수물로 농축시킨다. 1.86g의 에틸 (5-트리플루오로메틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 따라서 흰색 고체 형태로 수득한다 (Rf = 0.64, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 50/50)). 제2 위치이성체를 포함하는 분획물을 배합하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (1 kPa) 무수물로 농축시켜 2.79g의 흰색 고체를 수득한다. 이러한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 90/10)의 혼합물로 용출하면서, 아르곤 압력하에서 (80 kPa) 실리카겔 카트리지 상에 (입자 크기 32-63 ㎛) 크로마토그래피하여 정제한다. 예상 생성물을 포함하는 분획물을 배합하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 1.25g의 에틸 (6-트리플루오로메틸-2-이소-부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 무색 점성 오일 형태로 수득한다. (Rf = 0.46, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 75/25)).
c) 5-트리플루오로메틸-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 및 6-트리플루오로-메틸-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
5-트리플루오로메틸-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 및 6-트리플루오로-메틸-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을, 300 cm3의 메탄올중의 14.9g의 4-트리플루오로메틸-N-이소부틸프탈이미드 및 2.96g의 칼륨 보로하이드리드로 출발하여, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 16시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 0℃ 영역의 온도로 냉각하여 100 cm3의 증류수를 적가한다. 이어서 메탄올을 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 불완전하게 증발시킨다. 수상을 200 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 300 cm3의 염화나트륨 포화 용액으로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 12.07g의 5-트리플루오로메틸-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 및 6-트리플루오로메틸-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 흰색 분말 형태로 수득한다. (Rf = 0.64, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 50/50)).
d) 4-트리플루오로메틸-N-이소부틸프탈이미드
4-트리플루오로메틸-N-이소부틸프탈이미드를 14.8g의 4-트리플루오로메틸프탈산 무수물, 7.2 cm3의 이소-부틸아민 및 160 cm3의 톨루엔중의 촉매량의 파라-톨루엔설폰산으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 5시간동안 140℃ 영역의 온도에서 가열한 후 20℃ 영역의 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시키고 잔류물을 250 cm3의 에틸 아세테이트 및 200 cm3의 탄산수소나트륨 포화 수용액중에 취한다. 수상을 침전시킨 후 분리시키고 이어서 250 cm3의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 포화 염수로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 14.9g의 4-트리플루오로메틸-N-이소부틸프탈이미드를 황색 분말 형태로 수득한다 (Rf = 0.59, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 75/25)).
4-트리플루오로메틸프탈산 무수물을 문헌[참고: Cavalleri et al., J. Med. Chem., 13(1), 148-149, (1970)]에 기술된 방법을 적용하거나 응용하여 제조할 수 있다.
실시예 16:
a) N-[2-(2-이소부틸-5-이소프로폭시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[2-(2-이소부틸-5-이소프로폭시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을, 20 cm3의 무수 에탄올, 0.086g의 나트륨, 0.36g의 염화 구아니디늄 및 0.42g의 에틸 (5-이소프로필옥시-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트로 출발하여, 실시예 9에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 18시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 이어서 잔류물을 50 cm3의 에틸 아세테이트중에 취하고 유기상을 30 cm3의 1N 수산화나트륨 수용액으로 2회 세척한 후 50 cm3의 1N 염산 수용액으로 2회 세척한다. 산성의 수상을 30% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 14가 되게 처리한 후, 30 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 50 cm3의 포화 염수로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄한 후 여과하고 2시간동안 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 제습기에서 건조시킨다. 따라서 0.0175g의 N-[2-(2-이소부틸-5-이소프로폭시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 208℃ 융점의 흰색 분말 형태로 수득한다.1H NMR (300 MHz, d6-(CD3)2SO, ppm 중 δ): 0.75 (d, J = 6.5 Hz: 3H); 0.90 (d, J = 6.5 Hz: 3H); 1.30 (mt: 6H); 2.01 (mt: 1H); 2.40 (dd, J = 15 및 6.5 Hz: 1H); 2.65 (dd, J = 15 및 6.5 Hz: 1H); 3.00 (dd, J = 13.5 및 5.5 Hz: 1H); 3.53 (dd, J = 13.5 및 10 Hz: 1H) 4.68 (mt: 1H); 4.96 (광역 t, J =6.5 Hz: 1H); from 6.40 to 7.10 (넓은 다중선: 2H); 6.98 (dd, J = 8.5 및 2 Hz: 1H); 7.09 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.54 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.60 내지 8.20 (넓은 다중선: 2H).
b) 에틸 (5-이소프로필옥시-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트
에틸 (5-이소프로필옥시-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를, 20 cm3의 1,2-디메톡시에탄중의 0.149g의 60% 나트륨 수소화물, 1.23 cm3의 트리에틸 포스포노아세테이트 및 1.08g의 5-이소프로필옥시-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 상기 혼합물을 5시간동안 환류시킨 후 20℃ 영역의 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 100 cm3의 물로 처리한 후 혼합물을 100 cm3의 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 100 cm3의 포화 염수로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 90/10)의 혼합물 및 이어서 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 80/20)의 혼합물로 용출하면서, 아르곤 압력하에서 (80 kPa) 실리카겔 카트리지 상에 (입자 크기 32-63 ㎛) 크로마토그래피하여 정제한다. 예상 생성물을 포함하는 분획물을 배합하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 0.42g의 에틸 (5-이소프로필옥시-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 무색 오일 형태로 수득한다. (Rf = 0.57, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 50/50)).
c) 5-이소프로필옥시-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
5-이소프로필옥시-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을, 20 cm3의 메탄올중의 1.16g의 N-이소부틸-4-이소프로필-옥시-프탈이미드 및 0.24g의 칼륨 보로하이드리드로 출발하여, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 17시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 0℃ 영역의 온도로 냉각하여 30 cm3의 증류수를 적가한다. 이어서 메탄올을 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 불완전하게 증발시키고, 50 cm3의 물을 첨가한다. 수상을 70 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 100 cm3의 염화나트륨 포화 용액로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 1.08g의 5-이소프로필옥시-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 무색 점성 오일 형태로 수득한다. (Rf = 0.50, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 50/50)).
d) N-이소부틸-4-이소프로필옥시프탈이미드
1g의 4-하이드록시-N-이소부틸프탈이미드, 0.85 cm3의 2-브로모프로판 및5 cm3의 디메틸포름아미드중의 1.38g의 탄산칼륨의 혼합물을 17시간동안 60℃ 영역의 온도에서 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 20℃ 영역의 온도로 냉각시킨 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 70 cm3의 수중에 취한 후 75 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기상을 배합하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 1.16g의 N-이소부틸-4-이소프로필옥시프탈이미드를 흰색 고체 형태로 수득한다. (Rf = 0.50, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 75/25)).
e) 4-하이드록시-N-이소부틸프탈이미드
4-하이드록시-N-이소부틸프탈이미드를, 7.26g의 4-아세트옥시프탈산 무수물, 7.35 cm3의 이소부틸아민 및 75 cm3의 톨루엔중의 촉매량의 파라-톨루엔설폰산으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 4시간동안 140℃ 영역의 온도에서 가열한 후 40℃ 영역의 온도로 냉각하여 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 175 cm3의 에틸 아세테이트 및 150 cm3의 탄산수소 나트륨 포화 용액중에 취한다. 수상을 침전시하고 이어서 분리시킨 후 150 cm3의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 200 cm3의 포화 염수로세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 1.5시간동안 20℃ 영역의 온도에서 100 cm3의 사이클로헥산중에 취하여 교반한 후 여과한다. 상기 고체를 20℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 제습기에서 건조시킨다. 따라서 4.0g의 4-하이드록시-N-이소부틸프탈이미드를 흰색 고체 형태로 수득한다. (Rf = 0.25, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 75/25)).
4-아세트옥시프탈산 무수물을 문헌[참고: J. Sah, J. med. Chem., 42 (16), 3014-3017, (1999) 및 N.J. Hinde, J. Chem. Soc., Perkin Trans 2, 5, 1249-125, (1998)]에 기술된 방법을 적용하거나 응용하여 제조할 수 있다.
실시예 17:
a) N-[2-(7-플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[(7-플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을, 1.29g의 칼륨 3급-부톡시드, 1.32g의 염화 구아니디늄 및 0.67g의 에틸 (7-플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트로 출발하여, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 20시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후, 여과한다. 여액을 40 cm3의 물 및 60 cm3의 에틸 아세테이트중에 취한다. 침전시킴으로써 상을 분리한 후, 유기상을 분리하고 수상을 60 cm3의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 황산나트륨을 통해 건조시켜, 여과하고 55℃ 영역의 온도에서 감압하에 (0.6 kPa) 무수물로 농축시킨다. 증발 잔류물을 디에틸 에테르중에 취하고 동일한 조건하에 다시 무수물로 농축시킨 후, 수중에 취하여 동일한 조건하에서 다시 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (용적당 90/10)의 혼합물로 용출하면서, 아르곤 압력하에서 (50 kPa), 실리카겔 칼럼상에 (입자 크기 15-40 ㎛) 크로마토그래피하여 정제한다. 예상 생성물을 포함하는 분획물을 배합하고 20℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 디이소프로필 에테르중에 취하고, 분쇄하여, 여과한 후 건조시킨다. 0.15g의 N-[(7-플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 따라서 205℃ 융점의 엷은 황색 고체 형태로 수득한다.1H NMR (300 MHz, d6-(CD3)2SO, ppm 중 δ): 0.74 (d, J = 6.5 Hz: 3H); 0.89 (d, J = 6.5 Hz: 3H); 2.06 (mt: 1H); 2.38 (dd, J = 15 및 7.5 Hz: 1H); 2.90 (dd, J = 15 및 4.5 Hz: 1H); 3.04 (dd, J = 13.5 및 4.5 Hz:1H); 3.56 (dd, J = 13.5 및 10 Hz: 1H); 5.23 (dd, J = 7.5 및 4.5 Hz: 1H); 6.20 내지 7.00 (넓은 다중선: 2H); 7.35 내지 7.60 (mt: 3H); 7.50 내지 8.20 (넓은 다중선: 2H).
b) 에틸 (7-플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트
에틸 (7-플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를, 15 cm3의 1,2-디메톡시에탄중의 0.2g의 60% 나트륨 수소화물, 1.1 cm3의 트리에틸 포스포노아세테이트 및 0.8g의 4-플루오로-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 80/20)의 혼합물로 용출하면서, 아르곤 압력하에서 (50 kPa) 실리카겔 칼럼상에 (입자 크기 40-63 μm) 크로마토그래피하여 정제한다. 예상 생성물을 포함하는 분획물을 배합하고 20℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 0.44g의 에틸 (7-플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트를 황색 오일의 형태로 수득한다. (Rf = 0.59, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 50/50)).
c) 4-플루오로-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
4-플루오로-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을, 20 cm3의 메탄올중의 3.9g의 3-플루오로-N-이소부틸-프탈이미드 및 0.95g의 칼륨 보로하이드리드로 출발하여, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 19시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 0℃ 영역의 온도로 냉각하여 증류수를 적가한다. 수득한 침전물을 여과하고, 냉수로 세척한 후 20℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 제습기에서 건조시킨다. 따라서 3.5g의 4-플루오로-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 점착성있는 흰색 분말 형태로 수득한다. (Rf = 0.36, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 60/40)).
d) 3-플루오로-N-이소부틸프탈이미드
3-플루오로-N-이소부틸프탈이미드를, 3.4g의 3-플루오로프탈산 무수물, 2.0 cm3의 이소부틸아민 및 20 cm3의 톨루엔중의 촉매량의 파라-톨루엔설폰산으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 3시간동안 140℃ 영역의 온도에서 가열한다. 20℃ 영역의 온도로 냉각시킨 후. 반응 혼합물을 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄중에 취하고 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 유기상을 침착시킨 후 분리하고, 황산마그네슘을 통해 건조시켜, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 20℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 제습기에서 건조시킨다. 따라서 4.0g의 3-플루오로-N-이소부틸프탈이미드를 순백색 분말 형태로 수득한다. (Rf = 0.73, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 디클로로메탄).
실시예 18:
a) N-[2-(5,6-디클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
0.04g의 나트륨을 불활성 대기하에 4.0 cm3의 무수 에탄올에 첨가한다. 나트륨을 완전히 용해시킨 후, 0.16g의 염화 구아니디늄을 첨가한다. 반응 혼합물을 45분동안 20℃ 영역의 온도에서 불활성 대기하에 교반한 후 여과한다. 여액을 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 10 cm3의 테트라하이드로푸란중에 희석한 후, 5 cm3의 테트라하이드로푸란중에 하기에서 제조된 (5,6-디클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸 클로리드의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 50 cm3의 에틸 아세테이트중에 취한 후 50 cm3의 1N 염산 용액으로 2회 세척한다. 수성 추출물을 배합하고 30% 수산화나트륨 용액을 첨가함으로써 pH를 14로 조정하여 상기 혼합물을 50 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 100 cm3의 포화 염수로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 취한 후 동일한 조건하에 다시 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 20 cm3의 디에틸 에테르중에 취하고, 분쇄한 후 여과한다. 상기 고체를 35℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 Pa) 제습기에서 건조시킨다. 따라서 0.04g의 N-[5,6-디클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 154℃ 융점의 순백색 분말 형태로 수득한다. 질량 스펙트럼: DCI: m/e 357 (M+H)+.
b) 5,6-디클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸 클로리드
0.72g의 염화 옥살릴을 불활성 대기하에 10 cm3의 디클로로메탄중의 0.36g의 (5,6-디클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세트산의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 3시간동안 20℃ 영역의 온도에서 불활성 대기하에 교반한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 조악한 5,6-디클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸클로리드를 점성있는 녹색 오일 형태로 수득하는데, 이를 상기에서 직접 사용한다.
c) 5,6-디클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세트산
0.09g의 나트륨을 불활성 대기하에 5 cm3의 무수 에탄올에 첨가한다. 나트륨을 완전히 용해시킨 후, 0.04g의 염화 구아니디늄을 첨가한다. 반응 혼합물을 1.5시간동안 20℃ 영역의 온도에서 불활성 대기하에 교반한 후, 10 cm3의 무수 에탄올중의 0.93g의 에틸 (5,6-디클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 18시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 5 cm3의 물 및 15 cm3의 디에틸 에테르의 혼합물중에 취한 후 1시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한다. 상기 혼합물을 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물중에 취한 후 여과한다. 여액을 디클로로메탄/메탄올 (용적당 95/5)의 혼합물로 용출하면서, 아르곤 압력하에서 (80 kPa), 실리카겔 카트리지 상에 (입자 크기 32-63 μm) 크로마토그래피하여 정제한다. 예상 생성물을 포함하는 분획물을 배합하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르중에 취하고, 분쇄한 후 여과한다. 상기 고체를 35℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 제습기에서 건조시킨 후 70 cm3의 에틸 아세테이트중에 재용해하고 50 cm3의 1N 수산화나트륨 수용액으로 처리한다. 침전시킴으로써 상을 분리한후, 유기상을 50 cm3의 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척한다. 수성 추출물을 배합한 후 5N 염산 수용액을 처리하여 pH 1로 만든다. 50 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, 유기 추출물을 배합하고, 100 cm3의 포화 염수로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 0.36g의 (5,6-디클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세트산을 황색 고체 형태로 수득한다. (Rf = 0.33, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 디클로로메탄/메탄올 (용적당 90/10)).
d) 에틸 (5,6-디클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트
에틸 (5,6-디클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를, 45 cm3의 1,2-디메톡시에탄중의 0.75g의 60% 나트륨 수소화물, 3.71 cm3의 트리에틸 포스포노아세테이트 및 3.42g의 5,6-디클로로-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 상기 혼합물을 5.5시간동안 환류시킨 후 20℃ 영역의 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 75 cm3의 물 및 이어서 100 cm3의 디에틸 에테르로 처리한다. 침전시킴으로써 상을 분리한 후, 수상을 100 cm3의 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 100 cm3의 포화 염수로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 90/10 및 이어서 80/20)의 연속적인 혼합물로 용출하면서, 아르곤 압력하에서 (80 kPa) 실리카겔 카트리지 상에 (입자 크기 32-63 μm) 크로마토그래피하여 정제한다. 예상 생성물을 포함하는 분획물을 배합하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 0.93g의 에틸 (5,6-디클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 흰색 고체 형태로 수득한다 (Rf = 0.74, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 50/50)).
e) 5,6-디클로로-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
5,6-디클로로-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을, 75 cm3의 메탄올중의 3.78g의 4,5-디클로로-N-이소부틸프탈이미드 및 0.75g의 칼륨 보로하이드리드로 출발하여, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 16시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 0℃ 영역의 온도로 냉각하여 증류수를 적가한다. 이어서 메탄올을 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 불완전하게 증발시킨 후, 100 cm3의 에틸 아세테이트를 첨가한다. 침전시킴으로써 상을 분리한 후, 수상을 75 cm3의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 150 cm3의 염수로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 3.42g의 5,6-디클로로-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 순백색 고체 형태로 수득한다. (Rf = 0.69, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 50/50)).
f) 4,5-디클로로-N-이소부틸프탈이미드
4,5-디클로로-N-이소부틸프탈이미드를, 10g의 4,5-디클로로프탈산 무수물 및 100 cm3의 톨루엔중의 4.6 cm3의 이소부틸아민으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응 혼합물을 10분동안 140℃ 영역의 온도에서 가열한 후, 촉매량의 파라톨루엔설폰산을 첨가하고 상기 혼합물을 4시간동안 140℃ 영역의 온도에서 가열한다. 40℃ 영역의 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 250 cm3의 중탄산 나트륨 포화 수용액중에 취하고 상기 혼합물을 200 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 200 cm3의 포화 염수로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 20℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 제습기에서 건조시킨다. 따라서 2.8g의 4,5-디클로로-N-이소부틸프탈이미드를 담갈색 고체 형태로 수득한다 (Rf = 0.80, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 50/50)).
실시예 19:
a) N-[2-(4,7-디플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[(4,7-디플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을, 2.68g의 칼륨 3급-부톡시드, 2.74g의 염화 구아니디늄 및 1.49g의 에틸 (4,7-디플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트로 출발하여, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 20시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 여과한다. 여액을 80 cm3의 물 및 120 cm3의 에틸 아세테이트중에 취한다. 침전시킴으로써 상을 분리한 후, 유기상을 분리하고 수상을 120 cm3의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 황산마그네슘을 통해 건조하여, 여과하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (0.6 kPa) 무수물로 농축시킨다. 증발 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (용적당 95/5 및 이어서 90/10)의 연속적인 혼합물로 용출하면서, 아르곤 압력하에서(50 kPa) 실리카겔 칼럼상에 (입자 크기 15-40 μm) 크로마토그래피하여 정제한다. 예상 생성물을 포함하는 분획물을 배합하고 35℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르중에 취하고, 분쇄하여, 여과한 후 20℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 제습기에서 건조시킨다. 따라서 0.16g의 N-[(4,7-디플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 212℃ 융점의 엷은 황색 고체 형태로 수득한다. 질량 스펙트럼: DCI: m/e 325 (M+H)+, m/e 263 (기준 피크).
b) 에틸 (4,7-디플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트
에틸 (4,7-디플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를, 35 cm3의 1,2-디메톡시에탄중의 0.6g의 60% 나트륨 수소화물, 3.1 cm3의 트리에틸 포스포노아세테이트 및 2.5g의 4,7-디플루오로-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 80/20 및 이어서 70/30)의 연속적인 혼합물로 용출하면서, 아르곤 압력하에 (60 kPa) 실리카겔 칼럼상에 (입자 크기 40-63 μm) 크로마토그래피하여 정제한다. 예상 생성물을 포함하는 분획물을 배합하고 20℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 1.49g의 불순물이 섞인 에틸 (4,7-디플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 어두운 황색 오일 형태로 수득하는데, 이를 다음 단계에서 직접 사용한다. (Rf = 0.27, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 70/30)).
c) 4,7-디플루오로-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
4,7-디플루오로-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을, 70 cm3의 메탄올중의 6.41g의 3,6-디플루오로-N-이소부틸프탈이미드 및 1.44g의 칼륨 보로하이드리드로 출발하여, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 3시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 0℃ 영역의 온도로 냉각하여 45 cm3의 증류수를 적가한다. 이어서 메탄올을 30℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 불완전하게 증발시킨 후, 80 cm3의 디클로로메탄을 첨가한다. 침전시킴으로써 상을 분리한 후, 수상을 80 cm3의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 황산마그네슘을 통해 건조시켜, 여과한 후 30℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 20℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 제습기에서 건조시킨다. 따라서 5.68g의 4,7-디플루오로-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 129.5℃ 융점의 황색 고체 형태로 수득한다. (Rf = 0.48, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 50/50)).
d) 3,6-디플루오로-N-이소부틸프탈이미드
3,6-디플루오로-N-이소부틸프탈이미드를, 5.0g의 3,6-디플루오로프탈산 무수물, 2.7 cm3의 이소부틸아민 및 50 cm3의 톨루엔중의 촉매량의 파라톨루엔설폰산으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 20℃ 영역의 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과한 후 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 50 cm3의 중탄산 나트륨 포화 수용액중에 취하고 80 cm3의 디클로로메탄으로 3회 세척한다. 유기 추출물을 배합하고, 황산마그네슘을 통해 건조시켜, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 6.41g의 3,6-디플루오로-N-이소부틸프탈이미드를 엷은 황색 고체 형태로 수득한다. (Rf = 0.74, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 50/50)).
실시예 20:
a) N-[2-(2-이소부틸-4-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[2-(2-이소부틸-4-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을, 0.68g의 칼륨 3급-부톡시드, 0.58g의 염화 구아니디늄 및 0.36g의 에틸 (4-메틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트로 출발하여, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 20시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후, 20 cm3의 물을 첨가한다. 수상을 100 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 추출물을 배합한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (0.5 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄중에 취한 후 동일한 조건하에 다시 농축시킨다. 잔류물을 수중에 취하고, 분쇄하여, 여과한 후, 디클로로메탄중에 취하고, 분쇄하여, 여과한다. 이어서 상기 고체를 제습기에서 건조시킨다. 따라서 0.21g의 N-[2-(2-이소부틸-4-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 270-272℃ 융점 (분해)의 흰색 분말 형태로 수득한다.1H NMR (300 MHz, d6-(CD3)2SO, ppm 중 δ): 0.76 (d, J = 7 Hz: 3H); 0.91 (d, J = 7 Hz: 3H); 2.03 (mt: 1H); 2.42 (dd, J = 15.5 및 6.5 Hz: 1H); 2.60 (dd, J = 15.5 및 6.5 Hz: 1H); 2.62 (s: 3H); 3.00 (dd, J = 14 및 5.5 Hz: 1H); 3.56 (dd, J = 14 및 10 Hz: 1H); 4.98 (t, J = 6.5 Hz: 1H); 6.40 내지 7.10 (넓은 다중선: 2H); 7.21 (광역 d, J = 7.5 Hz: 1H); 7.36 (광역 d, J = 7.5 Hz: 1H); 7.42 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.50 내지 8.30 (넓은 다중선: 2H).
b) 에틸 (4-메틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트
에틸 (4-메틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를, 15 cm3의 1,2-디메톡시에탄중의 0.23g의 60% 나트륨 수소화물, 1.1 cm3의 트리에틸 포스포노아세테이트 및 0.63g의 7-메틸-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 70/30)의 혼합물로 용출하면서, 아르곤 압력하에서 (50 kPa) 실리카겔 칼럼상에 (입자 크기 15-40 μm) 크로마토그래피하여 정제한다. 예상 생성물을 포함하는 분획물을 배합하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 0.36g의 에틸 (4-메틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트를 무색 오일 형태로 수득한다.
c) 4-메틸-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 및 7-메틸-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
4-메틸-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 및 7-메틸-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을, 20 cm3의 메탄올중의 5.4g의 N-이소부틸-3-메틸프탈이미드 및 1.4g의 칼륨 보로하이드리드로 출발하여, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 65시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 0℃ 영역의 온도로 냉각하여 10 cm3의 증류수를 적가한다. 상기 혼합물을 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 건조시키고 잔류물을 연속적으로 디에틸 에테르 및 이어서 디클로로메탄중에 취한다. 수득한 침전물을 여과한 후 여액을 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 70/30)의 혼합물로 용출하면서, 아르곤 압력하에서 (50 kPa) 실리카겔 칼럼상에 (입자 크기 15-40 μm) 크로마토그래피하여 정제한다. 각각의 예상 생성물을 포함하는 분획물을 배합하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 2개의 예상 생성물의 혼합물을 포함하는 분획물을 배합하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 80/20)의 혼합물로 용출하면서, 아르곤 압력하에서 (50 kPa) 실리카겔 칼럼상에 (입자 크기 15-40 μm) 크로마토그래피에 의해 다시 정제한다. 각각의 예상 생성물을 포함하는 분획물을 배합하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 흰색 분말 형태의 0.74g의 7-메틸-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 (Rf = 0.54, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 50/50)) 및 솜같은 흰색 고체 형태의 0.89g의 4-메틸-3-하이드록시-2-이소부틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 (Rf = 0.40, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 50/50))를 수득한다.
d) N-이소부틸-3-메틸프탈이미드
N-이소부틸-3-메틸프탈이미드를, 5.0g의 3-메틸프탈산 무수물, 3.0 cm3의 이소부틸아민 및 50 cm3의 톨루엔중의 촉매량의 파라-톨루엔설폰산으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 2.5시간동안 140℃ 영역의온도에서 가열한 후 16시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄중에 취하고 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 2회 세척한다. 유기상을 침착시킨 후 분리하고, 황산마그네슘을 통해 건조시켜, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 6.0g의 N-이소부틸-3-메틸프탈이미드를 카라멜색 오일 형태로 수득한다, Rf = 0.76 (실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 디클로로메탄).
실시예 21:
a) N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘
1.24g 구아니디늄 하이드로클로리드 및 1.21g의 KOtBu를 30 ml의 DMF(무수물)를 사용하여 현탁시키고 주위 온도에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 5 ml의 DMF(무수물)중의 0.8g의 [3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스테르의 용액을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 17시간동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 100ml의 물에 부어서 HCl 수용액을 사용하여 pH를 8로 조정하였다. 수층을 100 ml의 EA를 각각 사용하여 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4를 통해서 건조하고 용매를 진공하에 제거하였다. EA/MeOH 3:1을 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피를 사용하여 0.56g의 비결정질 고체를 수득하였다 (Rf(EA/MeOH 3:1) = 0.45, MS (ES+) : 383 (M+1)+).
b) [3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스테르
0.84g의 NaH를 60 ml의 DME(무수물)를 사용하여 현탁시키고 4.5 ml의 (디에톡시-포스포릴)-아세트산 에틸 에스테르를 10℃ 내지 25℃ 사이의 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 주위 온도에서 교반한 후 20 ml DME(무수물)중의 4.2g의 3-하이드록시-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 환류시킨 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 이어서 100 ml의 EA를 첨가하고 혼합물을 200 ml의 반포화 NaHCO3-수용액을 사용하여 2회 세척하였다. 유기층을 MgSO4를 통해 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 크로마토그래피를 Merck Lichrospher RP18, 10㎛, 50*250 mm상에서 수행하였다. 조건은 다음과 같다:
유동 150 ml/분
용출액 A: 물 + 2% TFA
용출액 B: 아세토니트릴
분 00: 90% A, 10% B
분 04: 90% A, 10% B
분 24: 25% A, 75% B
분 25: 5% A, 95% B
분 30: 5% A, 95% B
분 31: 90% A, 10% B
분 35: 90% A, 10% B
위치이성체 [3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스테르 및 [3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스테르의 3.3g의 혼합물을 수득하였다. DIP를 사용하여 실리카겔 상의 크로마토그래피로 수득하였다.
무색 오일로서 0.8g의 [3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스테르 (Rf(DIP) = 0.37, MS (ES+) : 370 (M+1)+).
그리고 무색 오일로서 0.63g의 [3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스테르 (Rf(DIP) = 0.30, MS (ES+) : 370 (M+1)+).
c) 3-하이드록시-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
5.5g의 2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-5-트리플루오로메틸-이소인돌-1,3-디온을 150 ml MeOH(무수물)를 사용하여 용해시키고 1.0g의 KBH4를 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 16시간동안 주위 온도에 방치하고, 0℃로 냉각하여 0℃에서 100 ml의 물로 부었다. 메탄올을 진공에서 제거하였다. 수층을 각각 100 ml의 CH2Cl2를 사용하여 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4를 통해 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 4.2g의 점성있는 오일을 수득하였다 (Rf(DIP) = 0.37, MS (DCI) : 300 (M+1)+).
d) 2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-5-트리플루오로메틸-이소인돌-1,3-디온
5.0g의 5-트리플루오로메틸-이소벤조푸란-1,3-디온을 50 ml의 톨루엔(무수물)을 사용하여 용해시키고 4.6g의 2,2,2-트리플루오로-에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 16시간동안 주위 온도에 방치시켰다. 50 mg의 톨루엔-4-설폰산을 이어서 첨가하고 혼합물을 5시간동안 환류시켰다. 200 ml의 EA를 첨가하고 혼합물을 50 ml의 10% Na2CO3-수용액을 사용하여 2회 세척하였다. 유기층을 MgSO4를 통해 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 5.5g의 점성있는 오일을 수득하였다 (Rf(DIP) = 0.57; MS (EI) : 298 (M+1)+).
e) 5-트리플루오로메틸-이소벤조푸란-1,3-디온
25.0g의 4-트리플루오로메틸-프탈산을 50 ml의 HOAc에 용해하고 15.1 ml의 아세트산 무수물을 첨가하였다. 혼합물을 6시간동안 환류시켰다. 이어서 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 각각 50 ml의 톨루엔으로 3회 처리한 후 용매를 진공에서 제거하였다. 23.1g의 무색 오일을 수득한다 (Rf(CH2Cl2) = 0.60).
실시예 22:
N-[2-(3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[(3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 실시예 21에 기술된 바와 같이 제조한다. 따라서 비결정질 흰색 분말을 수득한다, Rf = 0.10 (실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 에틸 아세테이트/메탄올 (용적당 5:1)). 질량 스펙트럼: ES+: m/e 315.
실시예 23:
N-[2-(5-클로로-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘 및 N-[2-(6-클로로-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[(5-클로로-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘 및 N-[(6-클로로-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 실시예 21에 기술된 바와 같이 2개의 위치이성체의 혼합물 형태로 제조한다. 따라서 비결정질 흰색 분말을 수득한다, Rf = 0.20 (실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 에틸 아세테이트/메탄올 (용적당 5:1)). 질량 스펙트럼: ES+: m/e 349.
실시예 24:
N-[2-(6-클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘 및 N-[2-(5-클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H- 이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[(5-클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘 및 N-[(6-클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 실시예 8에 기술된 바와 같이 2개의 위치이성체의 혼합물 형태로 제조한다, Rf = 0.09 (실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 에틸 아세테이트/메탄올 (용적당 5:1)). 질량 스펙트럼: ES+: m/e 321.
실시예 25:
N-[2-(2-사이클로프로필메틸-3-옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘 및 N-[2-(2-사이클로프로필메틸-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[(2-사이클로프로필메틸-3-옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘 및 N-[(2-사이클로프로필메틸-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 실시예 8에 기술된 바와 같이 2개의 위치이성체의 혼합물 형태로 제조한다, Rf = 0.11 (실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 에틸 아세테이트/메탄올 (용적당 5:1)). 질량 스펙트럼: ES+: m/e 355.
실시예 26:
a) N-[2-(5-클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘 및 N-[2-(6-클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[(5-클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘 및 N-[(6-클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을, 4-클로로-N-(3,3,3-트리플루오로-프로필)프탈이미드로 출발하여, 실시예 1에 기술한 바와 같이 2개의 위치이성체의 혼합물 형태로 제조한다, Rf = 0.12 (실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 에틸 아세테이트/메탄올 (용적당 5:1)). 질량 스펙트럼: ES+: m/e 363.
b) 4-클로로-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)프탈이미드
5.0g의 4-클로로-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)프탈람산 및 100 cm3의 톨루엔중의 30 mg의 파라-톨루엔설폰산의 혼합물을 7시간동안 교반하면서 환류시킨다. 반응 혼합물을 이어서 감압하에 무수물로 농축시킨다. 따라서 4.2g의 4-클로로-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)프탈이미드를 수득한다, Rf = 0.5 (실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 디이소프로필 에테르. 질량 스펙트럼: DCI: m/e 278.
c) 4-클로로-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)프탈람산
3.6g의 1,1,1-트리플루오로-3-요오도프로판을 교반하면서 110℃ 영역의 온도에서 40 cm3의 디메틸-포름아미드중의 4.6g의 탄산칼륨 및 7.5g의 4-클로로-프탈이미드의 혼합물에 적가한다. 120℃ 영역의 온도에서 11시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 20℃ 영역의 온도로 냉각시킨 후 200 cm3의 물로 붓는다. 상기 혼합물을 묽은 염산 수용액으로 pH가 약 3이 되게 산성화시킨 후, 100 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 따라서 유기상을 황산마그네슘을 통해 건조한 후 무수물로 농축시킨다. 5.0g의 4-클로로-N-(3,3,3-트리플루오로-프로필)프탈람산을 수득한다, Rf = 0.12 (실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 에틸 아세테이트).
d) 4-클로로프탈이미드
24.6g의 포름아미드중의 10.0g의 4-클로로프탈산 무수물의 용액을 3시간동안 교반하면서 120℃ 영역의 온도에서 가열한 후 20℃ 영역의 온도로 냉각시키고 100 cm3의 물로 붓는다. 30분동안 교반한 후, 상기 혼합물을 여과한 후 침전물을 60℃ 영역의 온도에서 진공하에 건조시킨다. 따라서 10.4g의 4-클로로프탈이미드를 171℃ 융점의 고체 형태로 수득한다. Rf = 0.07 (실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 디클로로메탄).
실시예 27:
a) N-[2-(3-옥소-5-트리플루오로메틸-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘 및 N-[2-(3-옥소-6-트리플루오로메틸-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[(3-옥소-5-트리플루오로메틸-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘 및 N-[(3-옥소-6-트리플루오로메틸-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을, 4-트리플루오로메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)프탈이미드로 출발하여, 실시예1에 기술된 바와 같이 2개의 위치이성체의 혼합물의 형태로 제조한다, Rf = 0.12 (실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 에틸 아세테이트/메탄올 (용적당 5:1)). 질량 스펙트럼: ES+: m/e 397.
b) 4-트리플루오로메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-프탈이미드를, 4-트리플루오로메틸프탈산 무수물로 출발하여, 실시예 26에 기술된 4-클로로-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)프탈이미드와 유사한 방식으로 제조한다, Rf = 0.12, (실리카겔 상의 박층 크로마토그래피 용출액: 에틸 아세테이트).
4-트리플루오로메틸프탈산 무수물을 문헌[참조: Cavalleri et al., J. Med. Chem., 13(1), 148-149, (1970)]에 기술된 방법을 적용하고 응용하여 제조할 수 있다.
실시예 28:
N-[2-(5-클로로-3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘 및 N-[2-(6-클로로-3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[(5-클로로-3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘 및 N-[(6-클로로-3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 실시예 8에 기술된 바와 같이 2개의 위치이성체의 혼합물 형태로 제조한다, Rf = 0.11 (실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 에틸 아세테이트/메탄올 (용적당 5:1)). 질량 스펙트럼: ES+: m/e 377.
실시예 29:
N-[2-(3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘 및 N-[2-(3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[(3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘 및 N-[(3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을, 4-트리플루오로메틸-N-(4,4,4-트리플루오로부틸)프탈이미드로 출발하여, 실시예 27에 기술된 바와 같이 2개의 위치이성체의 혼합물 형태로 제조한다, Rf = 0.12 (실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 에틸 아세테이트/메탄올 (용적당 5:1)). 질량 스펙트럼: ES+: m/e 411.
실시예 30:
a) N-[2-(3-옥소-2-프로필-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)프로피오닐]구아니딘
3.75 g (39.2 mmol)의 염화 구아니디늄를 20 cm3의 디메틸-포름아미드중에 용해하고 3.96 g (35.3 mmol)의 칼륨 3급-부톡시드를 첨가한다. 상기 혼합물을 20℃ 영역의 온도에서 45분동안 교반한 후, 15 cm3의 디메틸포름아미드중의 1.08 g (3.92 mmol)의 에틸 2-메틸-3-(2-프로필-카바모일페닐)아크릴레이트의 용액을 적가한다. 약 16시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후, 상기 용매를 증발시키고 잔류물을 2N 염산 수용액중에 용해시킨다. 디클로로메탄으로 1회 추출한 후, 수상을 수산화칼륨으로 pH 12가 되게 염기화시켜서 수득한 침전물을 여과한다*. 이러한 침전물을 2N 염산 수용액중에 취하고, 여과한 후 동결 건조시킨다; 따라서 약400 mg의 생성된 2개의 부분입체이성체 중 하나 (부분입체이성체 A)는 약 6:1의 비율로 풍부한 하이드로클로리드 형태로 수득한다 (MS(ES): M+H: 289.1).
* 수득된 제1 여액을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 배합된 유기 추출물을 황산나트륨을 통해 건조시킨 후 농축시킨다. 잔류물을 2N 염산 수용액중에 취하고, 여과한 후 동결 건조시킨다. 따라서 77 mg의 제2 부분입체이성체 (부분입체이성체 B)는 10:1의 비율로 풍부한 하이드로클로리드 형태로 분리한다 (MS (ES): M+H: 289.1).
부분입체이성체 A를 0.3% 디에틸아민을 함유한 아세토니트릴/이소프로판올/n-헵탄 혼합물 (용적당 50/3/4)로 용출하면서, 키랄 칼럼 (Chiralpak AD 250 ×4.6)상의 HPLC 크로마토그래피를 하여 2개의 에난티오머로 분리한다; 유속: 1 ml/분. 따라서 에난티오머 A1: 3.106 분, 및 에난티오머 A2: 3.522 분을 수득한다.
모든 에난티오머를 수성 묽은 트리플루오로아세트산중에 유리 염기를 용해시킴으로써 상응하는 트리플루오로아세테이트로 전환시키 후, 동결 건조시킨다; 트리플루오로아세테이트 형태의 에난티오머 A1 (αD20 =- 73°0.1%에서 메탄올중), 트리플루오로아세테이트 형태의 에난티오머 A2, (αD20 = + 56°0.1%에서 메탄올중).
b) 에틸 2-메틸-3-(2-프로필카바모일페닐)아크릴레이트
6 cm3의 디메틸포름아미드중의 0.69 cm3(5.0 mmol)의 트리에틸아민 및 1.64 g (5.0 mmol)의 O-[(시아노-(에톡시카보닐)메틸렌)아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 ("TOTU")의 용액을 10 cm3의 디메틸포름아미드중의 1.17 g (5.0 mmol)의 2-(2-에톡시카보닐프로펜-1-일)벤조산의 용액에 0℃에서 첨가한다. 0℃에서 30분 및 이어서 20℃ 영역의 온도에서 30분동안 교반한 후, 상기 용액을 10 cm3의 디메틸포름아미드중의 296 mg (5.0 mmol)의 n-프로필아민 및 0.69 cm3(5.0 mmol)의 트리에틸아민으로 이루어진 제2 용액에 적가하고, 상기 혼합물을 20℃ 영역의 온도에서 6시간동안 추가로 교반한다. 용액을 밤새 정치시킨 후, 상기 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시킨다. 중탄산 나트륨 용액으로 2회 세척하고 이어서 염화나트륨 용액으로 1회 세척한 후, 유기상을 황산나트륨을 통해 건조시킨 후 농축시킨다. 따라서 1.10g의 에틸 2-메틸-3-(2-프로필-카바모일페닐)아크릴레이트를 황색 오일 형태로 수득하는데, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 반응시킬 수 있다.
c) 2-(2-에톡시카보닐프로펜-1-일)벤조산
100 cm3의 디메틸포름아미드중의 5.0 g (33.3 mmol)의 2-포밀-벤조산 및 14.5 g (40.0 mmol)의 에틸 2-(트리페닐포스파닐리덴)프로피오네이트의 용액을 1시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄중에 용해한 후 중탄산 나트륨 용액으로 2회 추출한다. 수층을 배합하고, 디클로로메탄으로 세척한 후 6N 염산 수용액으로 pH를 1 내지 2 사이로 산성화시킨다. 디클로로메탄으로 2회 추출한 후, 유기층을 배합하고, 황산마그네슘을 통해 건조한후 농축시킨다. 따라서 2-(2-에톡시카보닐-프로펜-1-일)벤조산을 황색 오일 형태로 수득하는데, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용한다.
실시예 31:
a) N-[2-(2-부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)프로피오닐]구아니딘
N-[2-(2-부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)프로피오닐]구아니딘을, 20 cm3의 디메틸포름아미드중의 3.63 g (38.0 mmol)의 염화 구아니디늄 및 3.84 g (34.2 mmol)의 칼륨 3급-부톡시드로 출발하여, 실시예 30에 기술된 바와 같이 제조한다. 상기 혼합물을 20℃ 영역의 온도에서 45분동안 교반한 후, 15 cm3의 디메틸포름아미드중의 1.10 g (3.80 mmol)의 에틸 3-(2-부틸-카바모일페닐)-2-메틸아크릴레이트의 용액에 적가하고, 상기 혼합물을 20℃ 영역의 온도에서 3시간동안 교반한다. 용액을 밤새 정치시킨 후, 상기 용매를 제거하고 잔류물을 2N 염산 수용액중에 용해시킨다. 디클로로메탄으로 1회 추출한 후, 유기상을 농축하고 이어서 잔류물을 2N 염산 수용액중에 취하여, 여과한 후 동결 건조시킨다. 따라서1.07g의 N-[2-(2-부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)프로피오닐]구아니딘을 부분입체이성체의 혼합물 형태로 수득한다. 따라서 수상의 pH를 수산화칼륨으로 12로 조정하고 수득된 침전물을 여과한다*. 따라서 수득된 고체를 2N 염산 수용액중에 취하고, 여과 및 동결 건조 후, 약 106 mg의 생성된 2개의 부분입체이성체 중 하나 (부분입체이성체 A)를 5:1 비율로 풍부한 하이드로클로리드 형태로 수득한다 (MS(ES): M+H: 303.1).
* 수득된 제1 여액을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 배합된 유기 추출물을 황산나트륨을 통해 건조시킨 후 농축시킨다. 잔류물을 2N 염산 수용액중에 취하고, 여과한 후 동결 건조시킨다; 따라서 38 mg의 제2 부분입체이성체 (부분입체이성체 B)를 10:1 이상의 비율로 풍부한 하이드로클로리드 형태로 분리시킨다 (MS (ES): M+H: 303.1).
부분입체이성체 A를 0.3% 디에틸아민을 함유하는 아세토니트릴/이소프로판올/n-헵탄 혼합물 (용적당 50/3/4)로 용출하면서, 키랄 칼럼 (Chiralpak AD 250 ×4.6)상의 HPLC 크로마토그래피를 하여 2개의 에난티오머로 분리한다; 유속: 1 ml/분. 따라서 에난티오머 A1: 3.195 분, 에난티오머 A2: 3.714 분을 수득한다.
모든 에난티오머를 수성 묽은 트리플루오로아세트산중에 유리 염기를 용해하고, 동결 건조시킴으로써 상응하는 트리플루오로아세테이트로 전환시킨다; 트리플루오로아세테이트 형태의 에난티오머 A1 (αD20 =- 32°0.2%에서 메탄올중), 트리플루오로아세테이트 형태의 에난티오머 A2, (αD20 =+42°0.2%에서 메탄올중).
b) 에틸 3-(2-부틸카바모일페닐)-2-메틸아크릴레이트
에틸 3-(2-부틸카바모일페닐)-2-메틸아크릴레이트를 10 cm3의 디메틸포름아미드중의 1.17 g (5.0 mmol)의 2-(2-에톡시-카보닐프로펜-1-일)벤조산, 6 cm3의 디메틸포름아미드중의 0.69 cm3(5.0 mmol)의 트리에틸아민, 1.64 g (5.0 mmol)의 O-[(시아노-(에톡시카보닐)메틸렌)-아미노]-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트 ("TOTU")의 용액 및 10 cm3의 디메틸-포름아미드중의 366 mg (5.0 mmol)의 n-부틸아민 및 0.69 cm3(5.0 mmol)의 트리에틸아민으로 이루어진 제2 용액으로 출발하여, 실시예 30에 기술된 바와 같이 제조한다. 따라서 1.13g의 에틸 3-(2-부틸-카바모일페닐)-2-메틸아크릴레이트를 황색 오일 형태로 수득하는데, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 반응시킬 수 있다.
실시예 32:
a) N-[2-(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)프로피오닐]구아니딘
N-[2-(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)프로피오닐]구아니딘을, 20 cm3의 디메틸포름아미드중의 3.73 g (39.0 mmol)의 염화 구아니디늄 및 3.94 g (35.1 mmol)의 칼륨 3급-부톡시드로 출발하여, 실시예 30에 기술된 바와 같이 제조한다. 상기 혼합물을 20℃ 영역의 온도에서 45분동안 교반한 후, 15 cm3의 디메틸-포름아미드중의 1.13 g (3.90 mmol)의 에틸 3-(2-이소부틸카바모일페닐)-2-메틸아크릴레이트의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 20℃ 영역의 온도에서 3시간동안 교반한다. 용액을 밤새 정치시킨 후, 상기 용매를 제거하고 잔류물을 2N 염산 수용액중에 용해시킨다. 디클로로메탄으로 1회 추출한 후, 유기상을 농축한 후 잔류물을 2N 염산 용액중에 취하고, 여과한 후 동결 건조시킨다. 따라서 862 mg의 N-[2-(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)프로피오닐]-구아니딘을 부분입체이성체의 혼합물 형태로 수득한다. 수상의 pH를 수산화칼륨을 사용하여 12로 조정하여서 수득된 침전물을 여과한다*. 따라서 수득된 고체를 2N 염산 수용액중에 취하고, 여과 및 동결 건조 후, 약 255 mg의 생성된 2개의 부분입체이성체중 하나 (부분입체이성체 A)를 9:1 비율로 풍부한 하이드로클로리드 형태로 수득한다 (MS(ES): M+H: 303.1).
* 수득된 제1 여액을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 배합된 유기 추출물을 황산나트륨을 통해 건조시킨 후 농축시킨다. 잔류물을 2N 염산 수용액중에 취하고, 여과한 후 동결 건조시킨다; 따라서 78 mg의 제2 부분입체이성체 (부분입체이성체 B)를 10:1 이상의 비율로 풍부한 하이드로클로리드 형태로 분리시킨다 (MS (ES): M+H: 303.1).
부분입체이성체 A를 0.3% 디에틸아민을 함유하는 아세토니트릴/이소프로판올/n-헵탄 혼합물 (용적당 50/3/4)로 용출하면서, 키랄 칼럼 (Chiralpak AD 250 ×4.6)상의 HPLC 크로마토그래피를 하여 2개의 에난티오머로 분리한다; 유속: 1 ml/분. 따라서 에난티오머 A1: 3.895 분, 에난티오머 A2: 4.437 분을 수득한다.
모든 에난티오머를 수성 묽은 트리플루오로아세트산중에 유리 염기를 용해하고, 동결 건조시킴으로써 상응하는 트리플루오로아세테이트로 전환시킨다; 트리플루오로아세테이트 형태의 에난티오머 A1 (αD20 =- 43°0.2%에서 메탄올중), 트리플루오로아세테이트 형태의 에난티오머 A2, (αD20 =+57°0.2%에서 메탄올중).
b) 에틸 3-(2-이소부틸카바모일페닐)-2-메틸아크릴레이트
에틸 3-(2-이소부틸카바모일페닐)-2-메틸아크릴레이트를, 10 cm3의 디메틸포름아미드중의 1.17 g (5.0 mmol)의 2-(2-에톡시-카보닐프로펜-1-일)벤조산, 6 cm3의디메틸포름아미드중의 0.69 cm3(5.0 mmol)의 트리에틸아민, 1.64 g (5.0 mmol)의 O-[(시아노-(에톡시카보닐)메틸렌)-아미노]-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트 ("TOTU")의 용액 및 10 cm3의 디메틸포름아미드중의 366 mg (5.0 mmol)의 이소부틸아민, 0.69 cm3(5.0 mmol)의 트리에틸아민으로 이루어진 제2 용액으로 출발하여, 실시예 30에 기술된 바와 같이 제조한다. 따라서 1.15g의 에틸 3-(2-이소부틸카바모일페닐)-2-메틸아크릴레이트를 황색 오일 형태로 수득하는데, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 반응시킬 수 있다.
실시예 33:
a) N-[2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)프로피오닐]구아니딘
N-[2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)프로피오닐]구아니딘을, 20 cm3의 디메틸포름아미드중의 3.75 g (39.2 mmol)의 염화 구아니디늄 및 3.96 g (35.3 mmol)의 칼륨 3급-부톡시드로 출발하여, 실시예 30에 기술된바와 같이 제조한다. 상기 혼합물을 20℃ 영역의 온도에서 45분동안 교반한 후, 15 cm3의 디메틸포름아미드중의 1.09 g (3.92 mmol)의 에틸 3-[2-(2-하이드록시에틸카바모일)페닐]-2-메틸아크릴레이트의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 20℃ 영역의 온도에서 3시간동안 교반한다. 용액을 밤새 정치시킨 후, 상기 용매를 제거하고 잔류물을 2N 염산 수용액중에 용해시킨다. 디클로로메탄으로 1회 추출한 후, 수상의 pH를 수산화칼륨을 사용하여 12로 조정하여서 수득된 침전물을 여과한다*. 따라서 수득된 고체를 2N 염산 수용액중에 취하고, 여과 및 동결 건조 후, 약 207 mg의 생성된 2개의 부분입체이성체 중 하나 (부분입체이성체 A)를 따라서 10:1 비율로 풍부한 하이드로클로리드 형태로 수득한다 (MS (ES): M+H: 291.1).
* 수득된 제1 여액을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 배합된 유기 추출물을 황산나트륨을 통해 건조시킨 후 농축시킨다. 잔류물을 2N 염산 수용액중에 취하고, 여과한 후 동결 건조시킨다; 2개의 부분입체이성체 (부분입체이성체 A 및 B)의 50 mg의 혼합물을 따라서 1:1 비율로, 하이드로클로리드 형태로 분리한다 (MS(ES): M+H: 291.1).
b) 에틸 3-[2-(2-하이드록시에틸카바모일)페닐]-2-메틸-아크릴레이트
에틸 3-[2-(2-하이드록시에틸카바모일)페닐]-2-메틸아크릴레이트를, 10 cm3의 디메틸포름아미드중의 1.17 g (5.0 mmol)의 2-(2-에톡시카보닐-프로펜-1-일)벤조산, 6 cm3의 디메틸포름아미드중의 0.69 cm3(5.0 mmol)의 트리에틸아민 및 1.64 g (5.0 mmol)의 O-[(시아노-(에톡시카보닐)-메틸렌)-아미노]-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트 ("TOTU")의 용액, 및 10 cm3의 디메틸-포름아미드중의 306 mg (5.0 mmol)의 에탄올아민 및 0.69 cm3(5.0 mmol)의 트리에틸아민으로 이루어진 제2 용액으로 출발하여, 실시예 30에 기술된 바와 같이 제조한다. 따라서 1.14g의 에틸 3-[2-(2-하이드록시에틸카바모일)페닐]-2-메타크릴레이트를 황색 오일 형태로 수득하는데, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 반응시킬 수 있다.
실시예 34:
a) N-[2-(2-이소부틸-5-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[(2-이소부틸-5-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을, 1.75g의 칼륨 3급-부톡시드, 1.78g의 염화 구아니디늄 및 0.9g의 에틸 (2-이소부틸-5-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트로 출발하여, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 40시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 150 cm3의 수중에 붓고 150 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 50 cm3의 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시켜, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2.7 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르중에 취한 후 여과하고, 226℃ 융점의 흰색 고체 형태의 0.66g의 N-[(2-이소부틸-5-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 수득한다. (분석 C16H22N4O2% 계산치 C : 63.56, H : 7.33, N : 18.53, O : 10.58 % 실측치 C : 63.57, H : 7.48, N : 18.50).
b)에틸 (2-이소부틸-5-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트
에틸 (2-이소부틸-5-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를, 25 cm3의 1,2-디메톡시에탄중의 0.19g의 75% 나트륨 수소화물, 1.2 cm3의 트리에틸 포스포노아세테이트 및 0.85g의 3-하이드록시-2-이소부틸-6-메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 조악한 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (용적당 99/1)의 혼합물로 용출하면서, 실리카겔 칼럼상에 (입자 크기 15-45 ㎛) 크로마토그래피하여 정제한다. 예상 생성물을 함유하는 분획물을 배합하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2.7 kPa) 무수물로 농축시킨다. 1g의 에틸 (2-이소부틸-5-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 무색 오일 형태로 수득하는데, 이를 다음 단계에서 직접 사용한다.
실시예 35:
a) N-[(2-이소부틸-6-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
N-[(2-이소부틸-6-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을, 2.52g의 칼륨 3급-부톡시드, 2.58g의 염화 구아니디늄 및 1.3g의 에틸 (2-이소부틸-6-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트로 출발하여, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 40시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후 150 cm3의 물로 붓고 150 cm3의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 50 cm3의 물로 세척하여, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 여과한 후 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2.7 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르중에 취한 후 여과하고, 260℃ 이상의 융점을 가지는 흰색 고체 형태로 0.81g의 N-[(2-이소부틸-6-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘을 수득한다. (Rf = 0.28, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 디클로로메탄/메탄올 (용적당 90/10)). (분석 C16H22N4O2% 계산치 C : 63.56, H : 7.33, N : 18.53, O : 10.58 % 실측치 C : 63.40, H : 7.33, N : 18.37).
b) 에틸 (2-이소부틸-6-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트
에틸 (2-이소부틸-6-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를, 30 cm3의 1,2-디메톡시에탄중의 0.24g의 75% 나트륨 수소화물, 1.5 cm3의 트리에틸 포스포노아세테이트 및 1.1g의 3-하이드록시-2-이소부틸-5-메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 50/50)의 혼합물로 용출하면서, 실리카겔 칼럼상에 (입자 크기 15-45 ㎛) 크로마토그래피하여 정제한다. 예상 생성물을 함유하는 분획물을 배합하고 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2.7 kPa) 무수물로 농축시킨다. 1.4g의 에틸 (2-이소부틸-6-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트를 무색 오일 형태로 수득하는데, 이를 다음 단계에서 직접 사용한다.
c) 3-하이드록시-2-이소부틸-5-메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 및 3-하이드록시-2-이소-부틸-6-메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
3-하이드록시-2-이소부틸-5-메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 및 3-하이드록시-2-이소-부틸-6-메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을, 65 cm3의 메탄올중의 6.7g의 N-이소부틸-4-메틸프탈이미드 및 1.7g의 칼륨 보로하이드리드로 출발하여,실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 16시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한 후, 0.3g의 칼륨 보로하이드리드를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 20℃ 영역의 온도에서 교반한다. 이어서 혼합물을 0℃ 영역의 온도로 냉각시키고, 40 cm3의 증류수를 적가한다. 수득한 침전물을 여과한 후, 여액을 25℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 70/30; 60/40)의 혼합물로 연속하여 용출하면서, 실리카겔 칼럼상에 (입자 크기 40-63 ㎛) 아르곤 압력하에 (50 kPa) 크로마토그래피하여 정제한다. 2개의 예상 생성물의 혼합물을 함유하는 분획물을 배합하고 25℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 따라서 3-하이드록시-2-이소부틸-5-메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 및 3-하이드록시-2-이소부틸-6-메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온의 2.27g의 혼합물을 흰색 고체 형태로 수득한다 (Rf = 0.54, 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피, 용출액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적당 50/50)). 동일한 방식으로 3.5g의 N-이소부틸-4-메틸-프탈이미드로 출발한 제2 배치에서 흰색 고체 형태로 3-하이드록시-2-이소부틸-5-메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 및 3-하이드록시-2-이소부틸-6-메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온의 2.2g의 혼합물을 수득한다. 2개의 배치를 배합한 후 90 ml/분의 유속으로 헵탄/이소프로판올 혼합물 (용적당 90/10)로 용출하면서, 입자 크기의 20 ㎛를 가진 각각 700 g 및 475g의 CHIRALPAK AS 키랄 고정상을 함유한 계열의 지름 60 mm의 2개 칼럼을 포함하는 시스템상에 HPLC 크로마토그래피를 하여 분리한다. 용출된 제1및 제2 이성체는 위치이성체의 제1 쌍에 상응한다. 용출된 제3 및 제4 이성체는 위치이성체의 제2 쌍에 상응한다. 각각 1 g, 1.6 g 및 1.7 g의 3개를, 상기 조건하에 주입하였다. 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (1 kPa) 분획물을 농축시켜서 다음을 수득한다: 흰색 고체 형태의 0.77g의 (+)-3-하이드록시-2-이소부틸-5-메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 (αD20= +17.3°±0.8°메탄올중, 0.5% 농도), 흰색 고체 형태의 1.09g의 (+)-3-하이드록시-2-이소부틸-6-메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온, (αD20= -20.1°±0.8°메탄올중, 0.5% 농도), 흰색 고체 형태의 1.17g의 (-)-3-하이드록시-2-이소부틸-6-메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 (αD20= -20.1°±0.8°메탄올중, 0.5% 농도), 및 흰색 고체 형태의 0.85g의 (-)-3-하이드록시-2-이소부틸-5-메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온, (αD20= -15.6°±0.6°메탄올중, 0.5% 농도).
d) N-이소부틸-4-메틸프탈이미드
N-이소부틸-4-메틸프탈이미드를, 6.0g의 4-메틸프탈산 무수물, 3.7 cm3의 이소부틸아민 및 60 cm3의 톨루엔중의 촉매량의 파라-톨루엔설폰산으로 출발하여, 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 반응 혼합물을 3시간동안 140℃ 영역의 온도에서 가열한 후 20℃ 영역의 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 40℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시킨다. 잔류물을 50 cm3의 중탄산 나트륨포화 수용액중에 취한 후, 혼합물을 75 cm3의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기 추출물을 배합하고, 활산나트륨을 통해 건조시켜, 여과한 후 30℃ 영역의 온도에서 감압하에 (2 kPa) 무수물로 농축시켜서, 102℃ 융점의 흰색 고체 형태의 6.7g의 N-이소부틸-4-메틸프탈이미드를 수득한다.
실시예 36
a) (R)-N-{2-[6-메탄설포닐-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘 및 (S)-N-{2-[6-메탄설포닐-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘
1.6g의 KOtBu를 22 ml의 DMF(무수물)를 사용하여 용해하였다. 이러한 용액을 15 ml의 DMF(무수물)를 사용하여 1.5 g 구아니딘-하이드로클로리드의 제조된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 주위 온도에서 교반하였다. 이어서, 15 ml DMF(무수물)를 사용한 1.1 g [6-메탄설포닐-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스테르의 제조된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 22시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후에, 혼합물을 500 ml의 NaHCO3세미포화 수용액중에 취하고 200 ml의 에틸 아세테이트를 각각 사용하여 2회 추출하였다. EA 층을 Na2SO4를 통해 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. EA/MeOH 3:1을 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피를 하여 0.28g의 비결정질 고체를 수득하였다 (Rf(EA/MeOH 3:1) = 0.15; MS (ES+) : 393 (M+1)+).
b) [6-메탄설포닐-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스테르
미네랄 오일중의 NaH의 0.56g의 60% 현탁액을 20 ml의 DME중에 용해하였다. 이후에, 2.8 ml의 (디에톡시-포스포릴)-아세트산 에틸 에스테르를 주위 온도에서 적가하고 혼합물을 상기 온도에서 1시간동안 교반하였다. 30 ml의 DME를 사용한 3-하이드록시-5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온의 제조된 용액을 이어서 첨가하고 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 4시간동안 환류시킨 후 주위 온도로 냉각시켰다. 300 ml의 EA를 첨가하고 혼합물을 100 ml의 NaHCO3포화 수용액을 각각 사용하여 3회 세척하였다. 이어서 수층을 100 ml의 EA로 각각 2회 추출하였다. 배합된 EA 층을 Na2SO4를 통해 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. MTB를 사용하여 실리카겔 상의 크로마토그래피를 하여 1.1g의 무색 오일을 수득하였다 (Rf(MTB) = 0.40; MS (DCI) : 380 (M+1)+).
b) 3-하이드록시-5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
3.4g의 5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-이소인돌-1,3-디온을 240 ml의 MeOH를 사용하여 용해하였다. 이어서 0.63g의 KBH4를 주위 온도에서 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간동안 교반하고 계속하여 0℃에서 1 l의 물에 부었다. 이어서 수층을 300 ml의 CH2Cl2을 사용하여 각각 3회 추출하였다. 이어서, 수층을 300 ml의 EA를 각각 사용하여 4회 추출하였다. 각각의 유기층을 Na2SO4를 통해 개별적으로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. EA 층에서 엷은 황색 오일로서 1.4 g 순수한 생성물을 수득하였다. CH2Cl2층을 EA/HEP 1:2를 사용하여 실리카겔상에 크로마토그래피하여서 또다른 1.5g의 생성물을 수득하였다 (Rf(EA/HEP 1:2) = 0.035; MS (DCI) : 310 (M+1)+).
c) 5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-이소인돌-1,3-디온
4.0g의 5-메틸설파닐-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-이소인돌-1,3-디온을 100 ml의 CH2Cl2를 사용하여 용해시키고 7.2g의 3-클로로-벤젠카보퍼옥소산을 주위 온도에서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 12시간동안 주위 온도에서 교반하고 또다른 60시간동안 그 온도에서 방치시켰다. 그 후, 400 ml의 CH2Cl2를 첨가하고, 150 ml의 포화 수성 Na2SO3를 사용하여 2회 세척하여, 마지막으로 세미포화 수성 Na2CO3를 사용하여 3회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4를 통해 건조시켰다. 용매를 진공하에 건조시켜서 3.4g의 비결정질 고체를 수득하였다 (Rf(EA) = 0.13; MS (DCI) : 308 (M+1)+).
d) 5-메틸설파닐-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-이소인돌-1,3-디온
4.0g의 5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-이소인돌-1,3-디온 (실시예 23 참고), 4.1 g K2CO3, 및 1.1g의 나트륨 메탄티올레이트를 50 ml의 DMF(무수물)를 사용하여 현탁시켰다. 혼합물을 9시간동안 80℃에서 교반하고, 냉각시킨 후, 400 ml의 NaHCO3세미포화 수용액으로 희석시켜 200 ml의 에틸 아세테이트를 각각 사용하여 4회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4를 통해 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 4.1g의 비결정질 고체를 수득하였다 (Rf(EA/HEP 1:2) = 0.43; MS (DCI) : 276 (M+1)+).
실시예 36a 및 36b의 표제 화합물을 6 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:6:3을 사용하여 Chiralpak AD-H, 250 x 20 mm, 10 ㎛상에 270 mg의 실시예 36을 크로마토그래피하여 제조하였다:
실시예 36a
12 mg의 비결정질 고체 수율.
1 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:6:3를 사용한 Chiralpak AD-H/33, 250 x 4.6상의 분석적 HPLC: RT = 3.772 분
실시예 36b
11 mg의 비결정질 고체 수율.
1 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:6:3를 사용한 Chiralpak AD-H/33, 250 x 4.6상의 분석적 HPLC: RT = 5.601 분
실시예 37
N-[2-(2-사이클로프로필메틸-6-메탄설포닐-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세틸]-구아니디늄 아세테이트
실시예 37의 표제 화합물을 출발 물질로서 5-클로로-2-사이클로프로필메틸-이소인돌-1,3-디온 (실시예 24 참고)을 사용하여 실시예 36에 유사하게 합성하였다.
(Rf(EA/5% HOAc) = 0.047; MS (ES+) : 365 (M+1)+)
실시예 38
a) (R)-N-[2-(2-사이클로프로필메틸-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세틸]구아니딘 및 (S)-N-[2-(2-사이클로프로필메틸-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세틸]구아니딘
0.3g의 (2-사이클로프로필메틸-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세트산을 5 ml의 NMP(무수물)를 사용하여 용해하였다. 0.3 g CDI를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 17시간동안 교반하여 2-사이클로프로필메틸-3-(2-이미다졸-1-일-2-옥소-에틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 중간체를 수득하였다. 한편, 0.55 g 구아니딘 하이드로클로리드 및 0.54 g KOtBu를 10 ml NMP(무수물)를 사용하여 현탁시키고 혼합물을 주위 온도에서 30분동안 교반하였다. 그 후, 이 용액을 상기 이미다졸리드에 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간동안 방치시켰다. 100 ml의 EA를 첨가하고 100 ml의 NaHCO3세미포화 수용액을 각각 사용하여 3회 세척하였다. 유기층을 MgSO4를 통해 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. EA/MeOH 3:1을 사용한 실리카겔 상의 크로마토그래피를 하여 0.21g의 비결정질 고체를 수득하였다 (Rf(EA/MeOH 5:1) = 0.25; MS (ES+) : 355 (M+1)+).
b) (2-사이클로프로필메틸-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세트산
1.0g의 (2-사이클로프로필메틸-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르를 10 ml의 에탄올을 사용하여 용해하고 3.5 ml의 1 N NaOH 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간동안 교반한 후 용매를 진공에서 제거하였다. 이후에, 30 ml의 물을 첨가하고 상기 용액의 pH를 HCl 수용액을 사용하여 pH가 2가 되도록 조정하였다. 이어서 상기 용액을 50 ml의 EA를 각각 사용하여 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4를 통해 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 0.35g의 비결정질 고체를 수득하였다 (Rf(EA/MeOH 5:1) = 0.43; MS (ES+) : 314 (M+1)+).
c) (2-사이클로프로필메틸-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 및 (2-사이클로프로필메틸-3-옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르의 혼합물을 실시예 8과 유사하게 합성하였다.
위치이성체를 분리하기 위해서, 10.5g의 혼합물을 Merck Lichrospher 칼럼, RP18, 10㎛ 50*250mm상에 9회 크로마토래피를 수행하였다. 조건은 다음과 같다:
유동 150ml/분
용출액 A: 물 + 0.2% TFA
용출액 B: 아세토니트릴
분 00: 65% A, 35% B
분 38: 65% A, 35% B
분 40: 10% A, 90% B
분 45: 10% A, 90% B
분 46: 65% A, 35% B
분 50: 65% A, 35% B
수율:
0.84g의 (2-사이클로프로필메틸-3-옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르
Rf(DIP) = 0.24
및 1.0g의 (2-사이클로프로필메틸-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르
Rf(DIP) = 0.30.
실시예 38a 및 38b의 표제 화합물을 100 ml/분의 유동에서 HEP/EtOH/MeOH25:1:1 + 0.1% DEA를 사용하여 Chiralcel OJ, 250 x 50 mm, 20 ㎛상에 207 mg의 실시예 38을 크로마토그래피하여서 제조하였다:
실시예 38a
30 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 HEP/EtOH/MeOH 25:1:1 + 0.1% DEA를 사용하여 Chiralcel OJ/16, 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 8.763 분
실시예 38b
25 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:5:2 +0.3% DEA를 사용하여 Chiralcel OJ/16, 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 10.598 분
실시예 39
N-[2-(2-사이클로프로필메틸-3-옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세틸]구아니딘
실시예 39의 표제 화합물을 출발 물질로서 (2-사이클로프로필메틸-3-옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 38과 유사하게 합성하였다.
(Rf(EA/MeOH 3:1) = 0.21; MS (ES+) : 355 (M+1)+).
실시예 40
(R)-N-{2-[5,6-디플루오로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘 및 (S)-N-{2-[5,6-디플루오로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘
실시예 40의 표제 화합물을 실시예 27에 유사하게 합성하였다.
(Rf(EA/MeOH 3:1) = 0.33; MS (ES+) : 365 (M+1)+).
실시예 40a 및 40b의 표제 화합물을 19 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:3:6 + 0.1% DEA를 사용하여 Chiralpak AD-H, 250 x 20 mm, 10 ㎛상에 207 mg의실시예 40를 크로마토그래피하여 제조하였다:
실시예 40a
30 mg의 비결정질 고체의 고체.
1.0 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:3:6 + 0.1% DEA를 사용하여 Chiralpak AD-H/33, 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 4.708 분
실시예 40b
30 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:3:6 + 0.1% DEA를 사용하여 Chiralpak AD-H/33, 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 9.719 분
실시예 41
(R)-N-{2-[5,6-디클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘 및 (S)-N-{2-[5,6-디클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘
실시예 41의 표제 화합물을 실시예 27에 유사하게 합성하였다.
유리 염기를 EA/5% HOAc를 사용하여 실리카겔 상의 크로마토그래피를 하는 동안 아세테이트로 변환시켰다.
실시예 41a
N-{2-[5,6-디클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}-구아니디늄 아세테이트
(Rf(EA/5% HOAc) = 0.16; MS (ES+) : 397 (M+1)+).
실시예 41b 및 41c의 표제 화합물을 100 ml/분 유동에서 HEP/EtOH/MeOH10:1:1 + 0.1% DEA를 사용하여 Chiralcel OJ, 250 x 50 mm, 20 ㎛상에 530 mg의 실시예 41a를 크로마토그래피하여서 제조하였다:
실시예 41b
165 mg의 비결정질 유리 염기 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 HEP/EtOH/MeOH 20:1:1 + 0.1% DEA를 사용하여 Chiralcel OJ/37, 250 x 4.6 mm상에 분석적 HPLC: RT = 11.838 분
실시예 41c
122 mg의 비결정질 유리 염기 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 HEP/EtOH/MeOH 20:1:1 + 0.1% DEA를 사용하여 Chiralcel OJ/37, 250 x 4.6 mm상에 분석적 HPLC: RT = 16.029 분
실시예 42 내지 45의 표제 화합물을 실시예 8과 유사하게 합성하였다:
실시예 42
(R)-N-[2-(5,6-디클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘 및 (S)-N-[2-(5,6-디클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘
(Rf(EA/MeOH 5:1) = 0.082; MS (ES+) : 355 (M+1)+).
실시예 42a 및 42b의 표제 화합물을 100 ml/분의 유동에서 HEP/EtOH/MeOH 25:1:1 + 0.1% DEA를 사용하여 Chiralcel OJ, 250 x 50 mm, 20 ㎛상에 830 mg의 실시예 42를 크로마토그래피하여서 제조하였다:
실시예 42a
113 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 HEP/EtOH/MeOH 25:1:1 + 0.1% DEA를 사용하여 Chiralcel OJ/16, 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 11.691 분
실시예 42b
199 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 HEP/EtOH/MeOH 25:1:1 + 0.1% DEA를 사용하여Chiralcel OJ/16, 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 14.032 분
실시예 43
(R)-N-[2-(5,6-디클로로-2-사이클로프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘 및 (S)-N-[2-(5,6-디클로로-2-사이클로프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘
(Rf(EA/MeOH 2:1) = 0.13; MS (ES+) : 341 (M+1)+).
실시예 43a 및 43b의 표제 화합물을 10-15 ml/분의 유동에서 HEP/EtOH/MeOH 1:1:1 + 0.1% DEA를 사용하여 Chiralpak AD-H, 250 x 20 mm, 10 ㎛상에 110 mg의 실시예 43을 크로마토그래피하여 제조하였다:
실시예 43a
60 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 HEP/EtOH/MeOH 1:1:1 + 0.1% DEA를 사용하여Chiralpak AD-H/31, 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 6.420 분
실시예 43b
41 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 HEP/EtOH/MeOH 1:1:1 + 0.1% DEA를 사용하여 Chiralpak AD-H/31, 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 15.401 분
실시예 44
(R)-N-{2-[5,6-디클로로-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘 및 (S)-N-{2-[5,6-디클로로-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘
유리 염기를 EA/5% HOAc를 사용하여 실리카겔 상의 크로마토그래피 하는 동안 아세테이트로 변환시켰다.
실시예 44a
N-{2-[5,6-디클로로-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}-구아니디늄 아세테이트
(Rf(EA/5% HOAc) = 0.27; MS (ES+) : 383 (M+1)+).
실시예 44b 및 44c의 표제 화합물을 14 ml/분 유동에서 HEP/EtOH/MeOH 2:1:1 + 0.1% DEA를 사용하여 Chiralpak AD-H, 250 x 20 mm, 10 ㎛상에 4.6100 mg의 실시예 44a를 크로마토그래피하여서 제조하였다:
실시예 44b
25 mg의 비결정질 유리 염기 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 HEP/EtOH/MeOH 20:1:1 + 0.1% DEA를 사용하여 Chiralpak AD-H/31, 250 x 4.6 mm상에 분석적 HPLC: RT = 5.027 분
실시예 44c
26 mg의 비결정질 유리 염기 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 HEP/EtOH/MeOH 20:1:1 + 0.1% DEA를 사용하여 Chiralpak AD-H/31, 250 x 4.6 mm상에 분석적 HPLC: RT = 9.012 분
실시예 45
N-{2-[5,6-디플루오로-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘
(Rf(EA/MeOH 3:1) = 0.21; MS (ES+) : 351 (M+1)+).
실시예 46
(R)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘 및 (S)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘
실시예 46a 및 46b의 표제 화합물을 100 ml/분의 유동에서 HEP/EtOH/MeOH 50:5:2를 사용하여 Chiralcel OD, 250 x 50 mm, 20 ㎛상에서 0.56g의 실시예 21을 크로마토그래피하여 제조하여 2개의 에난티오머를 분리하였다:
실시예 46a
120 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 HEP/EtOH/MeOH 50:5:2를 사용하여 Chiralcel OD/20 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 9.620 분
실시예 46b
190 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 HEP/EtOH/MeOH 50:5:2를 사용하여 Chiralcel OD/20 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 11.899 분
실시예 47
(R)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘 및 (S)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘
표제 화합물을 출발 물질로서 [3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 21)를 사용하여 실시예 21에 유사하게 합성하였다 (Rf(EA/MeOH 3:1) = 0.40, MS (ES+) : 383 (M+1)+).
3 내지 6 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:5:2 + 0.3% DEA를 사용하여 Chiralpac AD-H, 250 x 20 mm, 10 ㎛상에 크로마토그래피를 하여 에난티오머를 분리하였다:
실시예 47a
24 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:5:2 + 0.3% DEA를 사용하여Chiralcel OD/20 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 4.236 분
실시예 47b
31 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:5:2 + 0.3% DEA를 사용하여 Chiralcel OD/20 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 6.296 분
실시예 48
N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}-구아니디늄 수소 푸마레이트,
1.5g의 실시예 46b의 표제 화합물 및 0.45 g 푸마르산을 아세톤/ACN 1:1 + 1 ml의 물을 사용하여 함께 용해시키고 주위 온도에서 15분동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 50 ml의 CH2Cl2를 사용하여 현탁시켜 생성물을 여과하였다. 생성물을 진공에서 건조시켜 1.65g의 흰색 결정, m.p. 202 ℃를 수득하였다.
실시예 49 및 50의 표제 화합물을 100 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:4:3 + 0.3% DEA를 사용하여 Chiralpac AD, 250 x 50 mm, 20 ㎛상에 600 mg의 실시예 26을 크로마토그래피하여 제조하였다:
실시예 49
(R)-N-[2-(6-클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘 및 (S)-N-[2-(6-클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
실시예 49a
90 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:3:4 +0.3% DEA를 사용하여 Chiralpac AD/H 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 6.092 분
실시예 49b
110 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:3:4 +0.3% DEA를 사용하여 Chiralpac AD/H 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 11.876 분
실시예 50
(R)-N-[2-(5-클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘 및 (S)-N-[2-(5-클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘
실시예 50a
35 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:3:4 +0.3% DEA를 사용하여 Chiralpac AD/H 250 x 4.6 mm상에 분석적 HPLC: RT = 5.663 분
실시예 50b
51 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:3:4 +0.3% DEA를 사용하여 Chiralpac AD/H 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 23.673 분
실시예 51 및 52의 표제 화합물을 50 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:4:3 + 0.3% DEA를 사용하여 Chiralpac AD, 250 x 50 mm, 20 ㎛상에 280 mg의 실시예 27을 크로마토그래피하여 제조하였다:
실시예 51
(R)-N-{2-[3-옥소-6-트리플루오로메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘 및 (S)-N-{2-[3-옥소-6-트리플루오로메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘
실시예 51a
29 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:5:2 +0.3% DEA를 사용하여Chiralpac AD/H 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 4.037 분
실시예 51b
27 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:5:2 +0.3% DEA를 사용하여 Chiralpac AD/H 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 5.083 분
실시예 52
(R)-N-{2-[3-옥소-5-트리플루오로메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘 및 (S)-N-{2-[3-옥소-5-트리플루오로메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘
실시예 52a
15 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:5:2 +0.3% DEA를 사용하여 Chiralpac AD/H 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 4.497 분
실시예 52b
68 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:5:2 +0.3% DEA를 사용하여 Chiralpac AD/H 250 x 4.6 mm상에 분석적 HPLC: RT = 8.228 분
실시예 53 및 54의 표제 화합물을 100 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:5:2 + 0.3% DEA를 사용하여 Chiralpac AD, 250 x 50 mm, 20 ㎛상에 300 mg의 실시예 28을 크로마토그래피하여 제조하였다:
실시예 53
(R)-N-{2-[6-클로로-3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}- 구아니딘 및 (S)-N-{2-[6-클로로-3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}- 구아니딘
실시예 53a
76 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:4:3 +0.3% DEA를 사용하여 Chiralpac AD/H 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 5.761 분
실시예 53b
34 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:4:3 +0.3% DEA를 사용하여 Chiralpac AD/H 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 7.079 분
실시예 54
(R)-N-{2-[5-클로로-3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}- 구아니딘 및 (S)-N-{2-[5-클로로-3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}- 구아니딘
실시예 54a
34 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:4:3 +0.3% DEA를 사용하여 Chiralpac AD/H 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 5.421 분
실시예 54b
72 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:4:3 +0.3% DEA를 사용하여 Chiralpac AD/H 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 9.865 분
실시예 55 및 56의 표제 화합물을 100 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:5:2 + 0.3% DEA를 사용하여 Chiralpac AD, 250 x 50 mm, 20 ㎛상에 330 mg의 실시예 24를 크로마토그래피하여 제조하였다:
실시예 55
(R)-N-[2-(6-클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘 및 (S)-N-[2-(6-클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘
실시예 55a
16 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:5:2 +0.3% DEA를 사용하여 Chiralpac AD/H 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 7.330 분
실시예 55b
46 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:5:2 +0.3% DEA를 사용하여 Chiralpac AD/H 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 11.908 분
실시예 56
(R)-N-[2-(5-클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘 및 (S)-N-[2-(5-클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘
실시예 56a
32 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:5:2 +0.3% DEA를 사용하여 Chiralpac AD/H 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 6.821 분
실시예 56b
47 mg의 비결정질 고체 수율.
1.0 ml/분의 유동에서 ACN/HEP/i-PrOH 50:5:2 +0.3% DEA를 사용하여 Chiralpac AD/H 250 x 4.6상에 분석적 HPLC: RT = 27.738 분
NHE 억제 방법
본 발명에 따른 화합물의 NHE 억제 활성 (IC50수치)을 FLIPR 시험에 의해 측정하였다.
상기 시험을 투명 바닥 및 검은 벽의 96-웰 미세적정 플레이트가 장착된 FLIPR (형광성 이미지 플레이트 판독기; Fluorescent Imaging Plate Reader)에서 수행한다. 각종 NHE 서브유형을 발현하는 형질감염된 세포주 (모세포주 LAP-1은 돌연변이 생성 및 이후 선택의 결과로서 내인성 NHE 활성을 나타내지 않는다)를 ~25 000 세포/웰의 밀도에서 전일에 접종한다.
형질감염된 세포에 대한 성장 배지 (Iscove +10% 소태아 혈청)는 또한 형질감염된 서열의 존재를 확인하게 위해 선별 항생제로서 G418을 포함한다.
실제 시험은 성장 배지를 제거하고 20 mM의 NH4Cl, 115 mM의 염화콜린, 1 mM의 CaCl2, 5 mM의 KCl, 20 mM의 HEPES 및 5 mM의 글루코스; pH 7.4 (KOH로 조정됨)중에 웰당 100 ml의 로딩 완충액 (5 μm의 BCECF-AM [2',7'-비스(2-카복시에틸)-5-(6)-카복시플루오리세인 아세트옥시메틸 에스테르]을 첨가함으로써 개시한다. 이어서 세포를 37℃에서 20분동안 항온처리한다. 이러한 항온처리로 세포내에 형광성 염료의 로딩이 이루어지고, 형광 강도는 pHi, 및 NH4Cl에 좌우되므로, 세포의 약한 염기성화를 유도한다.
비-형광성 염료인 전구체 BCECF-AM은 에스테르로서 막을 교차할 수 있다. 막을 교차할 수 없는 실제 염료는 에스테라제에 의해 세포 내부에 방출된다.
이러한 20분의 항온처리 후, NH4Cl을 포함하나 BCECF-AM을 포함하지 않는 로딩 완충액을 세포 세척 기구 (Tecan Columbus)에서 3회 세척하는데, 각각의 세척은 400 ㎕의 세척 완충액 (133.8 mM의 염화콜린, 4.7 mM의 KCl, 1.25 mM의 MgCl2, 1.25 mM의 CaCl2, 0.97 mM의 K2HPO4, 0.23 mM의 KH2PO4, 5 mM의 HEPES 및 5 mM의 글루코스; pH 7.4 (KOH로 조정됨))으로 수행한다. 웰에 잔존하는 잔류 용적은 90 ㎕ (가능하게 50 내지 125 ㎕)이다. 이러한 세척 단계는 유리 BCECF-AM을 제거하고 외부 암모늄 이온을 제거함으로써 세포내 산성화 (6.3-6.4의 pHi)를 초래한다.
세포외 암모늄을 제거하고 이후 즉시 세포막에 대해 수성 암모니아를 교차시킴으로써, 수성 암모니아를 가진 세포내 암모늄과 양성자와의 평형을 붕괴시키기 때문에, 세척 과정으로 세포내 양성자를 잔존하게 하여, 세포내 산성화의 원인이 된다. 최종적으로 이러한 산성화가 충분히 오래 지속되는 경우 세포의 사멸로 이끌 수 있다. 여기서 세척 완충액에 나트륨이 없게 (<1 mM) 하는 것이 중요한데, 그렇지 않으면 세포외 나트륨 이온으로 클론화된 NHE 이소형의 활성에 기인하여 pHi가 즉각 상승하게 될 것이다. 또한 사용된 모든 완충액 (로딩 완충액, 세척 완충액 및 재생 완충액)이 임의의 HCO3-이온을 함유하지 않는 것이 중요한데, 그렇지 않으면 비카보네이트의 존재로 LAP-1 모세포주내에 함유된 pHi조절을 붕괴하는 비카보네이트 의존성 시스템의 활성화를 초래할 것이다.
이어서 산성화된 세포를 함유하는 미세역가 플레이트를 FLIPR로 이동시킨다 (산성화 후 20분 이내). FLIPR에서, 세포내 형광성 염료를 아르곤 레이저에 의해 생성되는 488 nm의 파장의 빛으로 활성화시키고, 측정하는 변수 (레이저 전력, 조도 시간 및 FLIPR에 통합된 CDD 카메라의 조리개)를 웰당 형광성 시그날의 평균치가 형광 단위에 대해 30,000 내지 35,000이 되도록 선택한다.
FLIPR에서 실제 측정은 소프트웨어 조절하에 2초당 CCD 카메라로 사진 찍음으로써 개시한다. 10초 후, FLIPR에 통합된 96-웰 피펫 기구를 사용하여 90 ㎕의 재생 완충액 (133.8 mM의 NaCl, 4.7 mM의 KCl, 1.25 mM의 MgCl2, 1.25 mM의 CaCl2, 0.97 mM의 K2HPO4, 0.23 mM의 KH2PO4, 10 mM의 HEPES 및 5 mM의 글루코스; pH 7.4 (NaOH로 조정됨))을 첨가함으로써 세포내 pH가 증가하기 시작한다. 순수한 재생 완충액이 첨가된 일부 웰을 양성 대조군 (100% NHE 활성)으로 공급한다. 음성 대조군 (0% NHE 활성)은 세척 완충액을 함유한다. 시험 물질의 2배 농도를 가진 재생 완충액을 모든 다른 웰에 첨가한다. FLIPR에서 측정은 60회 측정 후 (2분) 종결한다.
실험 데이타로 시험 물질의 각각의 농도에서 NHE 활성이 계산되고, 이로부터당해 물질의 IC50수치가 계산된다. NHE-1 서브형에서 다음 결과를 수득한다.
본 발명은 NHE의 억제제로서 약제 및 약제학적 조성물의 제조에서 화학식 I의 이소인돌론 유도체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 대한 것이다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 첨가제와 함께 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 단독으로 또는 기타 활성 약제학적 성분 또는 약제와 함께 포함하는, 사람용, 수의용 또는 식물 보호 용도를 위한 약제가 청구된다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 순수 형으로 또는 불활성이거나 생리학적 활성일 수 있는 임의의 기타 약제학적으로 적합한 생성물과 배합한 조성물의 형태로, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진다. 본 발명에 따르는 약제를, 예를 들면, 경구적, 비경구적, 정맥내, 직장내, 경피적, 국소적 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 상기 약제는 일반적으로 화학식 I의 활성 성분 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여량 단위당 0.001 mg 내지 1 g 양으로 포함한다.
목적하는 약제학적 제형에 적합한 부형제는 당업자에게 친숙하다. 용매, 겔 형성제, 좌약 기질, 정제 부형제, 및 기타 활성 성분 담체 이외에, 예를 들면, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 향미제, 보존제, 가용제 또는 착색제를 사용할 수 있다.
경구 투여용 약제학적 조성물에서, 활성 화합물을 상기 목적에 적합한 첨가제, 예를 들어 담체, 안정제 또는 불활성 희석제와 혼합하여, 통상적인 방법에 의해 적합한 투여량 형태, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 경질 캡슐, 수성, 알코올성 또는 오일성 용액으로 전환한다. 사용될 수 있는 불활성 담체의 예는 아라비아 검, 마그네시아, 탄산 마그네슘, 칼륨 포스페이트, 락토즈, 글루코스 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 더구나 무수 과립 및 습윤 과립으로서 제조에 모두 사용될 수 있다. 적합한 오일성 담체 또는 용매의 예는 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들어 해바라기 오일 또는 생선 간유가 있다.
정제, 환제, 분말 (젤라틴 캡슐 또는 카세제) 또는 과립을 경구 투여용 고체 조성물로서 사용할 수 있다. 이러한 조성물에서, 본 발명에 따른 활성 원료를 하나 이상의 비활성 담체, 예를 들어 전분, 셀룰로즈, 수크로즈, 락토스 또는 실리카와 아르곤 흐름하에 혼합한다. 이러한 조성물은 또한 희석제 이외의 물질, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 같은 하나 이상의 윤활제, 착색제, 코팅제 (당과) 또는 바니쉬를 포함할 수 있다.
불활성 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 글리세롤, 식물 오일 또는 액체 파라핀을 포함하는 약제학적으로 허용되는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭서를 경구 투여용 액체 조성물로서 사용할 수 있다. 이러한 조성물은 희석제 이외의 물질, 예를 들면 습윤화 생성물, 감미제, 증점제, 향미제 또는 안정제를 포함할 수 있다.
비경구 투여용 무균 조성물은 바람직하게 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용될 수 있는 용매 또는 비히클은 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물 오일, 특히 올리브 오일, 주사용 유기 에스테르, 예를 들면 에틸 올레에이트, 또는 기타 적합한 유기 용매를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 등장성 제제, 유화제, 분산제 및 안정제를 함유할 수 있다. 여러가지 방법, 예를 들면 무균 여과법, 조성물내 멸균화제 통합법, 조사법 또는 가열법으로 멸균화를 수행할 수 있다. 이는 또한 사용시 멸균수 또는 임의의 기타 주사용 멸균 매질중에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
직장 투여용 조성물은 활성 생성물 이외에, 부형제, 예를 들어 코코아 버터, 반합성 글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 좌제 또는 직장용 캡슐이다.
국소 투여용 조성물은, 예를 들면, 크림, 로션, 점안액, 구강세척액, 비액 또는 에어로졸일 수 있다.
피하, 근육내 또는 정맥내 투여를 위해, 사용되는 활성 화합물, 상기 목적을 위해 통상적인 물질이 바람직한 경우, 예를 들어 가용제, 유화제 또는 기타 부형제를 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 전환한다. 적합한 용매의 예는 물, 생릭학적 염수 또는 알코올, 예를 들어 에탄올, 프로판올, 글리세롤뿐만 아니라 당 용액, 예를 들어 글루코스 또는 만니톨 용액, 또는 언급된 각종 용매의 혼합물이다.
에어로졸 또는 분무 형태로 투여하기에 적합한 약제학적 제형은, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들어, 특히, 에탄올 또는 물, 또는 상기 용매의 혼합물중의 화학식 I의 활성 성분 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용액, 현탁액 또는 에멀젼이다. 상기 제형은, 필요한 경우, 또한 기타 약제학적 부형제, 예를 들어 계면활성제, 유화제 및 안정제, 및 추진용 기체를 함유할 수 있다. 상기 제제는, 예를 들면, 약 0.1 내지 10 중량%, 특히 약 0.3 내지 3 중량%의 농도로 활성 성분을 함유한다.
투여되는 화학식 I의 활성 성분의 투여량 및 투여 빈도는 목적하는 효과, 사용되는 화합물 작용의 기간 및 효능; 부가적으로 또한 치료되는 장애의 특성 및 중증도와 치료되는 포유동물의 성별, 연령, 체중 및 개별적 반응에 좌우된다. 일반적으로, 의사는 치료되는 개체에 특수한 모든 기타 인자 및 체중과 연령의 작용에 따라 적당한 투여량을 결정할 것이다.
평균적으로, 약 75 kg 체중의 환자에 대한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 1일 투여량은 0.001 mg/체중kg, 바람직하게 1mg/체중kg 이상, 최대 1000 mg/체중kg, 바람직하게 100 mg/체중kg이다. 장애의 급성 발병, 예를 들면 심근 경색의 발생 직후의 경우, 더 많이 필요하고, 특히, 더 빈번한 투여, 예를 들면, 하루에 4회까지의 단일 투여가 또한 필요할 수 있다. 1일에2000 mg 이하는 특히 i.v. 투여, 예를 들면 집중 치료실의 경색을 앓는 환자에 필요할 것이고, 본 발명의 화합물을 주입으로 투여할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명에 따른 조성물을 예시한다:
실시예 A
하기 조성을 가지고 50 mg 투여량의 활성 생성물을 함유하는 겔 캡슐을 통상 기술에 따라 제조한다:
- 화학식 I의 화합물 50 mg
- 셀룰로즈 18 mg
- 락토즈 55 mg
- 콜로이드성 실리카 1 mg
- 나트륨 카복시메틸 전분 10 mg
- 활석 10 mg
- 마그네슘 스테아레이트 1 mg
실시예 B
하기 조성을 가지고 50 mg 투여량의 활성 생성물을 함유하는 정제를 통상 기술에 따라 제조한다:
- 화학식 I의 화합물 50 mg
- 락토즈 104 mg
- 셀룰로즈 40 mg
- 폴리비돈 10 mg
- 나트륨 카복시메틸 전분 22 mg
- 활석 10 mg
- 마그네슘 스테아레이트 2 mg
- 콜로이드성 실리카 2 mg
- 1개의 완성된 코팅 정제 무게당 하이드록시메틸셀룰로즈, 글리세롤 및 티타늄 옥사이드 (72/3.5/24.5)의 혼합물 245 mg
실시예 C
하기 조성을 가지고 10 mg의 활성 생성물을 포함하는 주사용 용액을 제조한다:
- 화학식 I의 화합물 10 mg
- 벤조산 80 mg
- 벤질 알코올 0.06 ml
- 나트륨 벤조에이트 80 mg
- 95% 에탄올 0.4 ml
- 수산화 나트륨 24 mg
- 프로필렌 글리콜 1.6 ml
- 물 qs 4 ml

Claims (22)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 라세미 혼합물, 에난티오머 및 부분입체이성체 및 이의 혼합물, 이의 토우토머 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    상기식에서,
    R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알킬, 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6인 알케닐, 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6인 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알킬아미노, NRaRb, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알킬카보닐아미노, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알콕시, S(O)nR7, CO2H, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알콕시카보닐, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알킬카보닐, CONH2, CONRaRb, CN, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 폴리플루오로알킬, 탄소수 1, 2 또는 3인 폴리플루오로알콕시 또는 SO3H이며;
    여기서 R1 및 R2 자체는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되고; n은 0, 1 또는 2이며,
    R3은 수소, 아릴, 헤테로아릴, Alk-R8형 그룹 또는 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8인 사이클로알킬이고,
    여기서 사이클로알킬은 F, Cl, Br 또는 I 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, Alk는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5인 직쇄 또는 측쇄 알킬이며, R8은 수소, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8인 사이클로알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 폴리플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알콕시, CO2H, CONH2, CONRaRb, NH2, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알킬아미노 또는 NRaRb이고;
    R4, R5 및 R6은, 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬이며;
    R7은 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    Ra 및 Rb는, 서로 독립적으로, R7과 같이 정의되거나, 또는 Ra 및 Rb가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, S 또는 N으로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알킬, F, Cl, Br, I, NH2, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알킬아미노, NRaRb, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인알킬카보닐아미노, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알콕시, CO2H, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알콕시카보닐, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 폴리플루오로알킬, 탄소수 1, 2 또는 3인 폴리플루오로알콕시 또는 SO3H이며,
    여기서 R1 및 R2 자체는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    R3은 Alk-R8형 그룹 또는 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8인 사이클로알킬이고,
    여기서 사이클로알킬은 F, Cl 또는 Br 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, Alk는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5인 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, R8은 수소, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8인 사이클로알킬, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 폴리플루오로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R4, R5 및 R6은, 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    Ra 및 Rb은, 서로 독립적으로, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나, Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클을 형성하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 라세미 혼합물, 에난티오머 및 부분입체이성체 및 이의 혼합물, 이의 토우토머 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알킬, F, Cl, Br, I, OH, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알콕시, 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 폴리플루오로알킬 또는 탄소수 1, 2 또는 3인 폴리플루오로알콕시이며,
    여기서 R1 및 R2 자체는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬에 의해 임의로 치환되고;
    R3은 Alk-R8형 그룹 또는 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8인 사이클로알킬이고,
    여기서 사이클로알킬은 F 또는 Cl 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, Alk는 탄소수 1, 2, 3, 4 또는 5인 직쇄 또는 측쇄 알킬이며, R8은 수소, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 또는 8인 사이클로알킬 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 폴리플루오로알킬이고;
    R4, R5 및 R6은, 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬인,
    화학식 I의 화합물 및 이의 라세미 혼합물, 에난티오머 및 부분입체이성체 및 이의 혼합물, 이의 토우토머 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-[2-(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-2-메틸프로피오닐]구아니딘,
    N-[2-(2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-2-메틸프로피오닐]구아니딘,
    N-[(3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(2-이소부틸-7-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(4-아미노-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(5-아미노-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(6-아미노-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(7-아미노-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(4-하이드록시-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(5-하이드록시-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(6-하이드록시-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(7-하이드록시-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(4,7-디클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(4-플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(5-플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(6-플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(4,5-디플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(6,7-디플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(4-카복시-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(5-카복시-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(6-카복시-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(7-카복시-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘, 및
    N-[(2-이소부틸-1-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 화합물 및 이의 라세미 혼합물, 에난티오머 및 부분입체이성체 및 이의 혼합물, 이의 토우토머 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-[(2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(2-에틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(3-옥소-2-프로필-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[2-(3-옥소-2-프로필-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)프로피오닐]구아니딘,
    N-[(2-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[2-(2-부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)프로피오닐]구아니딘,
    N-[(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[2-(2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)프로피오닐]구아니딘,
    N-[(2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(2-벤질-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(2-이소부틸-4-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(2-이소부틸-5-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(2-이소부틸-6-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(5-3급 부틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(6-3급 부틸-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(2-이소부틸-5-이소프로폭시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(5-클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(6-클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(5-클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(6-클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(5-클로로-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(6-클로로-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(5-클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(6-클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(5-클로로-3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(6-클로로-3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(5,6-디클로로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(7-플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(4,7-디플루오로-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(5-브로모-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(6-브로모-2-이소부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(2-이소부틸-3-옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(2-이소부틸-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(2-사이클로프로필메틸-3-옥소-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(2-사이클로프로필메틸-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(3-옥소-5-트리플루오로메틸-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(3-옥소-6-트리플루오로메틸-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    N-[(3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    [1-(2-구아니디노-1-메틸-2-옥소에틸)-3-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일]아세트산,
    N-{2-[3-옥소-2-(2-피롤리딘-1-일에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]프로피오닐}구아니딘,
    N-[2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)프로피오닐]구아니딘,
    N-{2-[6-메탄설포닐-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘,
    N-[2-(2-사이클로프로필메틸-6-메탄설포닐-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세틸]-구아니디늄,
    N-{2-[5,6-디플루오로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘,
    N-{2-[5,6-디클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘,
    N-[2-(5,6-디클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]-구아니딘,
    N-[2-(5,6-디클로로-2-사이클로프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]-구아니딘,
    N-{2-[5,6-디클로로-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘, 및
    N-{2-[5,6-디플루오로-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물 및 이의 라세미 혼합물, 에난티오머 및 부분입체이성체, 이의 토우토머 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    (R)-N-{2-[6-메탄설포닐-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘,
    (S)-N-{2-[6-메탄설포닐-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘,
    (R)-N-[2-(2-사이클로프로필메틸-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세틸]구아니딘,
    (S)-N-[2-(2-사이클로프로필메틸-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세틸]구아니딘,
    (R)-N-{2-[5,6-디플루오로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘,
    (S)-N-{2-[5,6-디플루오로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘,
    (R)-N-{2-[5,6-디클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘,
    (S)-N-{2-[5,6-디클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘,
    (R)-N-[2-(5,6-디클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘,
    (S)-N-[2-(5,6-디클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘,
    (R)-N-[2-(5,6-디클로로-2-사이클로프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘,
    (S)-N-[2-(5,6-디클로로-2-사이클로프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘,
    (R)-N-{2-[5,6-디클로로-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘,
    (S)-N-{2-[5,6-디클로로-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘,
    (R)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘,
    (S)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘,
    (R)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘,
    (S)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘,
    (R)-N-[2-(6-클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    (S)-N-[2-(6-클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    (R)-N-[2-(5-클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    (S)-N-[2-(5-클로로-3-옥소-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]구아니딘,
    (R)-N-{2-[3-옥소-6-트리플루오로메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘,
    (S)-N-{2-[3-옥소-6-트리플루오로메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘,
    (R)-N-{2-[3-옥소-5-트리플루오로메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘,
    (S)-N-{2-[3-옥소-5-트리플루오로메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘,
    (R)-N-{2-[6-클로로-3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}- 구아니딘,
    (S)-N-{2-[6-클로로-3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}- 구아니딘,
    (R)-N-{2-[5-클로로-3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}- 구아니딘,
    (S)-N-{2-[5-클로로-3-옥소-2-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}- 구아니딘,
    (R)-N-[2-(6-클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘,
    (S)-N-[2-(6-클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘,
    (R)-N-[2-(5-클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘, 및
    (S)-N-[2-(5-클로로-2-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸]- 구아니딘으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과 약제학적으로 허용되는 매질을 함께 포함하는, 사람용, 수의용 및/또는 식물 보호용 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과 기타 약학적 활성 성분 또는 약제와 배합한 약제학적으로 허용되는 매질을 함께 포함하는, 사람용, 수의용 및/또는 식물 보호용 약제학적 조성물.
  10. 허혈 또는 재관류로 유발된 기관 및 조직의 급성 또는 만성 손상, 장애 또는 간접 후유증의 치료 또는 예방, 부정맥, 생명을 위협하는 심장 심실 세동, 심근 경색, 협심증의 치료 또는 예방, 심장의 허혈 상태, 말초 신경계 및 중추 신경계의 허혈 상태 또는 뇌졸중 또는 말초 기관 및 조직의 허혈 상태의 치료 또는 예방, 쇼크 상태, 예를 들면 알레르기성 쇼크, 심장원성 쇼크, 저혈량성 쇼크 또는 세균성쇼크, 세포 증식이 1차 또는 2차 원인으로 나타나는 질환, 암, 전이, 전립선 비대 및 전립성 과증식, 죽상경화증 또는 지질 대사의 장애, 고혈압, 특히 본태성 고혈압, 중추 신경계의 장애, 특히 간질 또는 중추 유도된 경련과 같은 CNS의 과흥분성에 유래하는 장애, 또는 중추 신경계의 장애, 특히 근심 상태, 우울증 또는 신경증의 치료 또는 예방, 인슐린 비의존형 당뇨병 (NIDDM) 또는 당뇨병 유래의 후기 손상, 혈전증, 내피 기능부전에 유래한 장애, 간헐성 파행증의 치료 또는 예방, 내부 기관의 섬유성 장애, 간의 섬유성 장애, 신장의 섬유성 장애, 맥관의 섬유성 장애, 폐의 섬유성 장애 및 심장의 섬유성 장애의 치료 또는 예방, 심부전 또는 울혈성 심부전, 급성 또는 만성 염증성 장애, 원생동물(protozoa)에 의해 유발된 장애, 말라리아 및 가금류에서 콕시듐증(coccidiosis)의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조, 및 외과적 수술 및 기관 이식, 수술 과정중 이식체의 보존 및 저장, 노화 관련 조직 변화의 예방, 노화 방지 또는 생명 연장에 관련된 약제의 제조, 갑상선중독증에서 심장독성 효과의 치료 및 감소 또는 진단 보조물의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  11. 허혈 또는 재관류로 유발된 기관 및 조직의 급성 또는 만성 손상, 장애 또는 간접 후유증의 치료 또는 예방, 부정맥, 생명을 위협하는 심장 심실 세동, 심근 경색, 협심증의 치료 또는 예방, 심장의 허혈 상태, 말초 신경계 및 중추 신경계의 허혈 상태 또는 뇌졸중 또는 말초 기관 및 조직의 허혈 상태의 치료 또는 예방, 쇼크 상태, 예를 들면 알레르기성 쇼크, 심장원성 쇼크, 저혈량성 쇼크 또는 세균성 쇼크, 세포 증식이 1차 또는 2차 원인으로 나타나는 질환, 암, 전이, 전립선 비대 및 전립성 과증식, 죽상경화증 또는 지질 대사의 장애, 고혈압, 특히 본태성 고혈압, 중추 신경계의 장애, 특히 간질 또는 중추 유도된 경련과 같은 CNS의 과흥분성에 유래하는 장애, 또는 중추 신경계의 장애, 특히 근심 상태, 우울증 또는 신경증의 치료 또는 예방, 인슐린 비의존형 당뇨병 (NIDDM) 또는 당뇨병 유래의 후기 손상, 혈전증, 내피 기능부전에 유래한 장애, 간헐성 파행증의 치료 또는 예방, 내부 기관의 섬유성 장애, 간의 섬유성 장애, 신장의 섬유성 장애, 맥관의 섬유성 장애, 폐의 섬유성 장애 및 심장의 섬유성 장애의 치료 또는 예방, 심부전 또는 울혈성 심부전, 급성 또는 만성 염증성 장애, 원생동물에 의해 유발된 장애, 말라리아 및 가금류에서 콕시듐증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조, 및 외과적 수술 및 기관 이식, 수술 과정중 이식체의 보존 및 저장, 노화 관련 조직 변화의 예방, 노화 방지 또는 생명 연장에 관련된 약제의 제조, 갑상선중독증에서 심장독성 효과의 치료 및 감소 또는 진단 보조물의 제조를 위한, 기타 약제 또는 활성 성분과 배합된 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  12. 제10항에 있어서, 감소된 심장독성 및 세포독성을 가지는 약제를 제조하기 위한 심장독성 또는 세포독성 약제 또는 활성 성분과 배합된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 허혈 또는 재관류로 유발된 기관 및 조직의 급성 또는 만성 손상, 장애 또는 간접 후유증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 단독 또는 기타 약제 또는 활성 성분과 배합된, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  14. 제10항 또는 제11항에 있어서, 생명을 위협하는 심장 심실 세동의 치료용 약제를 제조하기 위한, 단독 또는 기타 약제 또는 활성 성분과 배합된, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  15. 제10항 또는 제11항에 있어서, 전이의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 단독 또는 기타 약제 또는 활성 성분과 배합된, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  16. 제10항 또는 제11항에 있어서, 심장의 섬유성 장애, 심부전 또는 울혈성 심부전의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 단독 또는 기타 약제 또는 활성 성분과 배합된, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  17. NHE에 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 단독 또는 기타 약제 또는 활성 성분과 배합된, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  18. NHE1에 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 단독 또는 기타 약제 또는 활성 성분과 배합된, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  19. a) 복합 수소화물을 화학식 II의 프탈이미드와 반응시키는 단계,
    b) 이어서 수득한 생성물을 톨루엔중의 알콕시카보닐메틸렌트리페닐포스포란, 또는 트리알킬 포스포노아세테이트 및 염기와 반응시키는 단계, 및
    c) 수득한 생성물을 염화 구아니디늄 및 염기, 또는 예를 들어 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알코올중의 구아니딘과 반응시키는 단계를 특징으로 하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물(여기서, R4 및 R6은 수소이다)의 제조 방법:
    상기식에서, R1, R2 및 R3은 제1항 내지 제6항에서와 동일한 정의를 갖는다.
  20. a) 화학식 III의 화합물을 톨루엔중의 알콕시카보닐메틸렌트리페닐-포스포란, 또는 트리알킬 포스포노아세테이트 및 염기와 반응시키는 단계,
    b) 수득한 생성물을 화학식 R3NH2(여기서, R3은 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에서와 동일한 정의를 가짐)의 아민 및 카보디이미드와 반응시키는 단계, 및
    c) 수득한 생성물을 염화 구아니디늄 및 염기 또는 예를 들면 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알코올중의 구아니딘과 반응시키는 단계를 특징으로 하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물(여기서, R4 및 R6은 수소이다)의 제조 방법:
    상기식에서, R1 및 R2는 제1항 내지 제6항에서와 동일한 정의를 갖는다.
  21. a) 프탈이미드 (제19항에서 정의된 바와 같은 화학식 II)를 에테르중에서 알킬마그네슘 할라이드 또는 알킬리튬 시약과 반응시키는 단계,
    b) 이어서 수득한 생성물을 톨루엔중의 알콕시카보닐메틸렌트리페닐-포스포란, 또는 1-에톡시-1-트리메틸실옥시에틸렌 및 루이스 산과 반응시키는 단계, 및
    c) 수득한 생성물을 염화 구아니디늄 및 염기, 또는 예를 들면 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알코올중의 구아니딘과 반응시키는 단계를 특징으로 하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물(여기서, R4는 알킬이고 R6은 수소이다)의 제조 방법.
  22. a) 화학식 IV의 화합물을 리튬 디이소프로필아미드의 존재하에, R6-Hal(여기서, Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다)과 반응시키는 단계,
    b) 수득한 생성물을 염화 구아니디늄 및 염기 또는 예를 들면 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알코올중의 구아니딘과 반응시키는 단계를 특징으로 하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물(여기서, R6은 알킬이다)의 제조 방법:
    상기식에서, R1 내지 R5는 제1항 내지 제6항에서와 동일한 정의를 갖는다.
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