UA81118C2 - N-((3-oxo-2, 3-dihydro-1h-isoindol-1-yl) acetyl) guanidine derivatives as nhe-1 inhibitors for the treatment of infarction and angina pectoris - Google Patents

N-((3-oxo-2, 3-dihydro-1h-isoindol-1-yl) acetyl) guanidine derivatives as nhe-1 inhibitors for the treatment of infarction and angina pectoris Download PDF

Info

Publication number
UA81118C2
UA81118C2 UA20041211001A UA20041211001A UA81118C2 UA 81118 C2 UA81118 C2 UA 81118C2 UA 20041211001 A UA20041211001 A UA 20041211001A UA 20041211001 A UA20041211001 A UA 20041211001A UA 81118 C2 UA81118 C2 UA 81118C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
oxo
dihydro
isoindol
isobutyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
UA20041211001A
Other languages
English (en)
Inventor
Heintz-Werner Kleyemann
Armin Hofmeister
Batiste Ronand
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of UA81118C2 publication Critical patent/UA81118C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових сполук ізоіндолону формули І о 4 2
Е
"т -я3 ч () 1
Ко т о ва 2 н,
Запропоновані сполуки є придатними як протиаритмічні лікарські засоби з кардіозахисним компонентом для сч профілактики інфаркту та лікування інфаркту і для лікування стенокардії. Вони також інгібують превентивним способом патофізіологічні процеси, пов'язані з розвитком порушень, викликаних ішемією, зокрема, виникнення (о) викликаної ішемією серцевої аритмії і серцевої недостатності.
Даний винахід відноситься до сполук формули І, в якій:
КІ ї К2 незалежно один від одного являють собою водень, алкіл, що має 1,2, З або 4 атоми вуглецю, со алкеніл, що має 2, 3, 4, 5 або б атомів вуглецю, алкініл, що має 2, 3, 4, 5 або б атомів вуглецю, арил, гетероарил, Е, СІ, Вг, І, МО», МН», алкіламіно, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, МкКакь, алкілкарбоніламіно, - що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, ОН, алкокси, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, 5(О)0К7, СОН, «- алкоксикарбоніл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, алкілкарбоніл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, сСОоМНн»о, СОоМкКакь, СМ, поліфторалкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, поліфторалкокси, що має 1,2або 3 ж атоми вуглецю, або 5ОзЗН; со
КІ Її К2, самі по собі, необов'язково заміщені лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1,2, 3 або 4 атоми вуглецю; п дорівнює 0, 1 або 2;
КЗ являє собою водень, арил, гетероарил, групу типу АІК-К8 або циклоалкіл, що має 3, 4,5, 6, 7 або 8 « 20 атомів вуглецю, -о де циклоалкіл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з с Е, СІ, Вг або І, :з» АЇК являє собою алкіл, що має 1, 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю у лінійному або розгалуженому ланцюгу,
КВ являє собою водень, циклоалкіл, що має 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю, поліфторалкіл, що має 1, 2, 415 З або 4 атоми вуглецю, арил, гетероарил, ОН, алкокси, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, СОН, СОМН», о СсОоМмкакь, МН», алкіламіно, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю або МКкакрб;
К4, К5 і Кб незалежно один від одного являють собою водень або лінійний або розгалужений алкіл, що має 1, - 2, З або 4 атоми вуглецю; - К?7 являє собою лінійний або розгалужений алкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю;
Ка і КБ незалежно один від одного являють собою лінійний або розгалужений алкіл, що має 1, 2, З або 4 -й атоми вуглецю, або альтернативно Ка і Ко разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або со б--ленний гетероцикл, що необов'язково містить інший гетероатом, вибраний з 0, З або М; і їх рацемічних сумішей, енантіомерів і діастереоізомерів та їх сумішей, їх таутомерів і їх фармацевтично прийнятних солей. 5 Перевага віддана сполукам формули І, в яких значення є наступними:
КІ ї К2 незалежно один від одного являють собою водень, алкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, Е, Сі,
ГФ) Вг, І, МН», алкіламіно, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, МКакр, алкілкарбоніламіно, що має 1,2, З або 4 г атоми вуглецю, ОН, алкокси, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, СО2Н, алкоксикарбоніл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, поліфторалкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, поліфторалкокси, що має 1, 2 або З атоми вуглецю, або ЗОЗН; бо , , , й нИишЯ й
КІ Її К2, самі по собі, необов'язково заміщені лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1,2, 3 або 4 атоми вуглецю;
КЗ являє собою групу типу АІК-К8 або циклоалкіл, що має 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з
Е, Сі або ВГ, б5 й й нш
АЇК являє собою алкіл, що має 1, 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю у лінійному або розгалуженому ланцюгу,
КВ являє собою водень, циклоалкіл, що має 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю, поліфторалкіл, що має 1, 2,
З або 4 атоми вуглецю, арил або гетероарил;
К4, К5 і Кб незалежно один від одного являють собою водень або лінійний або розгалужений алкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю;
Ка і КБ незалежно один від одного являють собою лінійний або розгалужений алкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, або Ка і КБ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-ч-ленний гетероцикл, що необов'язково містить інший гетероатом, вибранийзО, 5іМ, і їх рацемічним сумішам, енантіомерам і діастереоізомерам і їх сумішам, їх таутомерам та їх фармацевтично 7/0 прийнятним солям.
Особлива перевага віддана сполукам формули І, в яких значення є наступними:
КІ ї К2 незалежно один від одного являють собою водень, алкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, Е, Сі,
Вг, І, ОН, алкокси, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, поліфторалкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, або поліфторалкокси, що має 1, 2 або З атоми вуглецю, КІ і К2, самі по собі, необов'язково заміщені лінійним або розгалуженим алкілом, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю;
КЗ являє собою групу типу АІК-К8 або циклоалкіл, що має 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з
Е або СІ,
АЇК являє собою алкіл, що має 1, 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю у лінійному або розгалуженому ланцюгу,
КВ являє собою водень, циклоалкіл, що має 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю, або поліфторалкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю;
К4, К5 і Кб незалежно один від одного являють собою водень або лінійний або розгалужений алкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю; і їх рацемічним сумішам, енантіомерам і діастереоізомерам і їх сумішам, їх таутомерам та їх фармацевтично сч г прийнятним солям.
В одному варіанті сполуки формули І! є такими, як визначено вище, і КЗ являє собою атом водню, арильну і) або гетероарильну групу або ланцюг типу АЇК-К8, де АЇК являє собою ланцюг, що складається з 1-5 атомів вуглецю у лінійному або розгалуженому ланцюгу, і К8 являє собою атом водню, (С3-Сб)циклоалкільну групу, (С1-С4)поліфторалкільну групу, арильну групу, гетероарильну групу, гідроксильну групу, (С1-С4)алкоксигрупу, о зо карбоксильну групу, карбоксамідну групу, аміногрупу, (С1-С4)алкіламіногрупу або групу МКакрь.
В одному варіанті сполуки формули І є такими, як визначено вище, і К4 являє собою атом водню. В іншому -- варіанті К5 являє собою атом водню. «-
Окрема перевага віддана сполукам формули І, які відрізняються тим, що вони вибрані з групи, що включає:
ІМ-(2-(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)-2-метилпропіонілігуанідин, --
ІМ-(2-(2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)-2-метилпропіоніліІгуанідин, со
М-(З-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин,
М-Коксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин,
М-К(З-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетил)ігуанідин,
М-К2-ізобутил-7-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, «
М-К4-аміно-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, з с М-К5-аміно-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, . -Кб-аміно-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, и?» -К7-аміно-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин,
М-К4-гідрокси-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин,
М-Ко-гідрокси-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин,
Го! М-Кб-гідрокси-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин,
М-К7-гідрокси-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, - М К4,7-дихлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилі гуанідин, - М-К4-фтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин,
М-К5о-фтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, - М-Кб-фтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, с М-К4,5-дифтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, -К6,7-дифтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин,
М-К4-карбокси-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил/ігуанідин,
М-К5-карбокси-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилі гуанідин, -Кб-карбокси-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил/ігуанідин,
Ф) М-К7-карбокси-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил/ігуанідин, ка М-К2-ізобутил-1-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, і їх рацемічні суміші, енантіомери, діастереоїзомери і їх суміші, їх таутомери та їх фармацевтично бор прийнятні солі.
Інша перевага віддана сполукам формули І, які відрізняються тим, що вони вибрані з групи, яка включає:
М-К2-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетилігуанідин,
М-К2-етил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетил)ігуанідин,
М-К(З-оксо-2-пропіл-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, 65 ІМ-(2-(3-оксо-2-пропіл-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)пропіоніл|гуанідин,
М-К2-ізопропіл-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин,
ІМ-(2-(2-бутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)пропіоніліІгуанідин,
М-К2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил/ігуанідин,
ІМ-(2-(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)пропіонілІгуанідин,
М-К2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетил)ігуанідин,
М-К2-бензил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин,
М-(З-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)лацетил)ігуанідин,
М-К2-ізобутил-4-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин,
М-К2-ізобутил-5-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, 70 М-К2-ізобутил-б6-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин,
М-Ко-трет-бутил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил|ігуанідин,
М-Кб-трет-бутил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил|ігуанідин,
М-К2-ізобутил-5-ізопропокси-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин,
М-К5-хлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил/ігуанідин,
М-Кб-хлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил/ігуанідин,
М-К5-хлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетилігуанідин,
М-Кб-хлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетилігуанідин,
М-(5-хлор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетилігуанідин,
М-Кб-хлор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетилігуанідин,
М-(5-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин,
М-Кб-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин,
М-К5-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин,
М-Кб-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин,
І-((5,6-дихлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, сч
М-К7-фтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин,
М-К4,7-дифтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, і)
М-К5-бром-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин,
М-Кб-бром-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин,
М-К2-ізобутил-3-оксо-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил/ігуанідин, со зо М-К2-ізобутил-3-оксо-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил/ігуанідин,
М-К2-циклопропілметил-3-оксо-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, --
М-К2-циклопропілметил-3-оксо-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, «-
М-К(З-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин,
М-К(З-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, --
М-КЗ-оксо-5-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетил/ігуанідин, со
М-КЗ-оксо-6-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетил/ігуанідин,
ІМ-КЗ-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин,
М-КЗ-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, (1-(2-гуанідино-1-метил-2-оксоетил)-3-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл|оцтова кислота, «
М-42-(З-оксо-2-(2-піролідин-1-ілетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл|пропіоніл)угуанідин, з с ІМ-(2-(2-гідроксіетил)-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)пропіоніл)гуанідин, . М-2-(б-метансульфоніл-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, и?» І-(2--2-циклопропілметил-б-метансульфоніл-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідиній,
М-42-(5,6-дифтор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил)гуанідин,
М-42-(5,6-дихлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил)гуанідин,
Го! ІМ-(2-(5,6-дихлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин,
ІМ-(2-(5,6-дихлор-2-циклопропіл-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетилігуанідин, - М-(2-(5,6-дихлор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, - М-42-(5,6-дифтор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, і їх рацемічні суміші, енантіомери і діастереоізомери, їх таутомери та їх фармацевтично прийнятні солі. - Ще одна інша перевага віддана сполукам формули І, які відрізняються тим, що вони вибрані з групи, яка с включає: (к)-М-2-(б-метансульфоніл-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, (5)-М4-2-(б-метансульфоніл-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, (к)-М-(2-(2-циклопропілметил-3-оксо-б6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетил/)ігуанідин, (5)-М-(2--2-циклопропілметил-3-оксо-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетилігуанідин,
Ф) (КО)-М-12-(5,6-дифтор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил)гуанідин, ка (5)-М-42-І5,6-дифтор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, (К)-М-12-(5,6-дихлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторіфопіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл|іацетил)гуанідин, во (5)-М-12-І5,6-дихлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл|іацетил)гуанідин, (КО)-Ч-(2-(5,6-дихлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, (5)-М-(2-(5,6-дихлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, (К)-ІЧ-(2-(5,6-дихлор-2-циклопропіл-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетилігуанідин, (5)-М-(2-(5,6-дихлор-2-циклопропіл-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, 65 (КО)-М-2-(5,6-дихлор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, (5)-М-2-(5,6-дихлор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин,
(К)-М-12-(З-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-б6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, (5)-М-12-(З-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, (К)-М-12-(З-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, (5)-М-12-(З-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, (КО-Ч-(2-(б-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетил)ігуанідин, (5)-М-(2-(6-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, (КО-М-(2-(5-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетил)ігуанідин, (5)-М-(2-(5-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, 70 (К)-М-12-(З-оксо-б6-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл|іацетил)гуанідин, (5)-М-12-(З-оксо-6-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-лзоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, (К)-М-12-(З-оксо-5-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл| ацетил)гуанідин, (5)-М-12-(З-оксо-5-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, (кО-М-12-І|Іб-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил)гуанідин, (5)-М-12-|Іб-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил)гуанідин, (кО-М-12-І5-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил)гуанідин, (5)-М-12-|(5-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил)гуанідин, (К)-Ч-(2-(б-хлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, (5)-М-(2-(6-хлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, (К)-М-(2-(5-хлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, (5)-М-(2-(5-хлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, і їх фармацевтично прийнятні солі і таутомери.
Якщо сполуки винаходу містять один або більше асиметричних центрів, вони незалежно одна від одної можуть мати 5- і К-конфігурацію. Сполуки можуть бути у формі оптичних ізомерів, діастереоізомерів, рацематів сч г або їх сумішей у будь-якому співвідношенні.
Даний винахід включає всі таутомерні форми сполук формули І. і)
Алкільні радикали можуть являти собою прямий або розгалужений ланцюг. Вказане відноситься і до тих випадків, якщо вони мають замісники або зустрічаються як замісники інших радикалів, наприклад в алкіламіно, алкілкарбоніламіно, алкокси, алкоксикарбонільному, алкілкарбонільному, поліфторалкільному або со зо поліфторалкоксирадикалах. Приклади алкільних радикалів включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл (-1-метилетил), н-бутил, ізобутил (-2-метилпропіл), втор-бутил (-1-метилпропіл), трет-бутил 7 (-1,1-диметилетил) або пентил. Переважні алкільні радикали являють собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, «- трет-бутил та ізобутил. Один або більше, наприклад 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 атомів водню в алкільних радикалах можуть бути заміщені атомами фтору з утворенням поліфторалкільних радикалів. Приклади таких -- радикалів включають дифторметил, трифторметил, пентафторетил, 2,2,2-трифторетил; 3,3,3-трифторпропіл; со 3,3,3З-трифторбутил, 4,4,4-трифторбутил. Поліфторалкоксирадикали являють собою алкоксирадикали, що містять 1-3 атоми вуглецю, заміщені 1, 2, З, 4, 5, 6 або 7 атомами фтору, зокрема, трифторметокси.
Приклади циклоалкільних радикалів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил. Один або більше, наприклад 1 або 2 атоми водню у циклоалкільних радикалах «
Можуть бути заміщені атомами фтору, хлору, брому або йоду, зокрема, атомами фтору. Заміщені циклоалкільні пе) с радикали можуть бути заміщені у будь-яких положеннях. . Алкенільні радикали містять 2, 3, 4, 5 або б атомів вуглецю і 1, 2 або З спряжених або неспряжених и?» подвійних зв'язки у прямому або розгалуженому ланцюгу. Алкінільні радикали містять 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю і 1, 2 або З спряжених або неспряжених потрійних зв'язки у прямому або розгалуженому ланцюгу.
Арильні радикали вибрані з фенілу, 1-нафтилу, 2-нафтилу та інденілу. Заміщені арильні радикали можуть о бути заміщені у будь-яких положеннях.
Гетероарильні радикали являють собою моноциклічні або біциклічні ароматичні 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або - 10-членні циклічні сполуки, в яких 1, 2, З або 4 кільцевих атоми являють собою атоми кисню, атоми сірки або - атоми азоту, наприклад 1, 2 або З атоми азоту, 1 або 2 атоми кисню, 1 або 2 атоми сірки або комбінацію різних гетероатомів. Гетероарильні радикали можуть бути приєднані через будь-яке положення, наприклад положення - 1, положення 2, положення 3, положення 4, положення 5, положення 6, положення 7 або положення 8. Приклади с гетероарилів являють собою фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл і цинолініл, зокрема, тіазоліл, тієніл, піроліл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, фурил, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, піразиніл, тетразоліл. і триазоліл. Заміщені гетероарильні радикали можуть бути заміщені у будь-яких положеннях.
Ф, Сполуки формули І! інгібують клітинний антипорт натрій- протон (Ма"/Н"-обмін, МНЕ), зокрема, вони ко інгібують підтип МНЕ1. Внаслідок інгібуючих властивостей у відношенні МНЕ, сполуки формули І! і/або їх фармацевтично прийнятні солі є придатними для профілактики і лікування захворювань, викликаних активацією 60 МНЕ або активованих МНЕ, і захворювань, викликаних повторно порушенням, пов'язаним з МНЕ.
Оскільки інгібітори МНЕ переважно діють через їх вплив на регуляцію клітинного рН, вони можуть бути звичайно вигідно об'єднані з іншими сполуками, які регулюють внутрішньоклітинний рН, при цьому придатні для комбінації партнери являють собою інгібітори ферментної групи карбонат-дегідратази, інгібітори систем, що переносять бікарбонат-іони, таких як котранспортер бікарбонату натрію (МВС) або натрійзалежного обміну 65 хпорид-бікарбонат (МСВЕ), та інгібітори МНЕ з інгібуючою дією відносно інших підтипів МНЕ, тому що через них можна посилити або модулювати фармакологічно релевантні ефекти регулювання рН наведених у даному описі інгібіторів МНЕ.
Застосування сполук винаходу відноситься до профілактики і лікування гострих і хронічних захворювань у ветеринарії і медицині, зокрема, у медицині.
Таким чином, інгібітори МНЕ винаходу є придатними для лікування захворювань, викликаних ішемією і реперфузією.
Наведені у даному описі сполуки є придатними як протиаритмічні лікарські засоби внаслідок їх фармакологічних властивостей.
Завдяки їх кардіозахисному компоненту, інгібітори МНЕ формули І і/або їх фармацевтично прийнятні солі є /о значною мірою придатними для профілактики інфаркту і лікування інфаркту і для лікування стенокардії, при цьому у вказаних випадках вони також превентивно інгібують або значною мірою ослаблюють патофізіологічні процеси, пов'язані з розвитком порушень, викликаних ішемією, зокрема, виникнення викликаної ішемією серцевої аритмії. Завдяки їх захисній дії проти патологічних гіпоксичних та ішемічних станів, сполуки формули І і/або їх фармацевтично прийнятні солі, що використовуються відповідно до винаходу, внаслідок інгібування механізму 75 Ма"/Н" клітинного обміну, можуть бути використані як лікарські засоби для лікування всіх викликаних ішемією гострих або хронічних порушень або захворювань, викликаних первинно або повторно.
Даний винахід також відноситься до застосування вказаних сполук як лікарських засобів при хірургічних втручаннях. Тому сполуки можуть бути використані під час трансплантації органів; при цьому сполуки можуть бути використані для захисту органів донора перед видаленням і під час видалення, для захисту видалених органів, наприклад під час обробки або їх зберігання у фізіологічних розчинах і під час перенесення в організм реципієнта.
Сполуки винаходу є також цінними лікарськими засобами із захисною дією при проведенні ангіопластичних хірургічних операцій, наприклад на серці, а також на периферичних органах і судинах.
Виявлено, що сполуки винаходу є виключно ефективними лікарськими засобами проти аритмії, небезпечної су для життя. Припиняється фібриляція шлуночків серця і відновлюється фізіологічний синусовий ритм серця.
Оскільки інгібітори МНЕ! у тканинах і органах людини, зокрема, серці, ефективно захищають не тільки від і9) пошкоджень, викликаних ішемією і реперфузією, але також і від цитотоксичної дії лікарських препаратів, подібних до тих, які використовуються, зокрема, у терапії раку і терапії аутоїмунних захворювань, спільне введення зі сполуками формули І і/або їх фармацевтично прийнятними солями є придатним для інгібування ее) цитотоксичних, зокрема, кардіотоксичних побічних ефектів вказаних сполук. Зменшення цитотоксичної дії, зокрема, кардіотоксичності, внаслідок комбінованої лікарської терапії що включає використання інгібіторів --
МНЕ, дає додаткову можливість збільшення дози цитотоксичних терапевтичних засобів і/або пролонгування «-- лікарської терапії такими лікарськими засобами. Терапевтична вигода вказаної цитотоксичної терапії може бути помітно збільшена за рахунок комбінації з інгібіторами МНЕ. --
Крім цього, інгібітори МНЕЇ формули І винаходу і/або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути с використані у тому випадку, коли є надмірне продукування гормонів щитовидної залози, яке уражає серце, тиреотоксикоз або зовнішній приплив гормонів щитовидної залози. Сполуки формули І! і/або їх фармацевтично прийнятні солі є тому придатними для поліпшення якості терапії кардіотоксичними лікарськими препаратами. «
Відповідно до їх захисної дії проти ушкодження, викликаного ішемією, сполуки винаходу є також придатними 70 як лікарські засоби для лікування ішемії нервової системи, зокрема, центральної нервової системи, при цьому - с вони є придатними, наприклад, для лікування удару або набряку мозку. ц Сполуки формули І і/або їх фармацевтично прийнятні солі є також придатними для терапії і профілактики "» захворювань і розладів, викликаних підвищеною збудливістю центральної нервової системи, зокрема, для лікування епілептичних розладів, клонічних і тонічних судом, станів психологічної депресії, тривожних розладів і психозу. У таких випадках розкриті у даному описі інгібітори МНЕ можна використовувати окремо або (ее) у комбінації з іншими речовинами з антиепілептичною активністю або з протипсихотичними активними інгредієнтами або з інгібіторами карбонат-дегідратази, наприклад з ацетазоламідом, та з іншими інгібіторами - МНЕ або натрійзалежного обміну хлорид-бікарбонат (МСВЕ). - Сполуки формули | відповідно до винаходу і/або їх фармацевтично прийнятні солі додатково є також придатними для лікування різних типів шоку, такого як, наприклад, алергічний, кардіогенний, гіповолемічний і - бактеріальний шок. (Че Сполуки формули І і/або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути також використані для профілактики і лікування тромботичних розладів, тому що вони як інгібітори здатні самі інгібувати агрегацію тромбоцитів.
Вони, крім того, здатні інгібувати або запобігати такому, що зустрічається після ішемії і реперфузії, надмірному вивільненню медіаторів запалення і коагуляції, зокрема, фактору Вілебранда і білків селектину, що утворює тромб. Таким чином можна зменшити і усунути патогенну дію значимих факторів, що утворюють тромб.
Ф, Інгібітори МНЕ даного винаходу можуть бути, тому об'єднані з іншими антикоагулянтними і/або тромболітичними ко активними інгредієнтами, такими як, наприклад, рекомбінантний або природний активатор плазміногену тканини, стрептокіназа, урокіназа, ацетилсаліцилова кислота, антагоністи тромбіну, антагоністи фактора Ха, лікарські бо засоби з фібринолітичною активністю, антагоністи тромбоксанового рецептора, інгібітори фосфодієстерази, антагоністи фактора Мііа, клопідогрел, тиклопідин і т.д. Зокрема, корисним є спільне застосування інгібіторів
МНЕ :. даного винаходу з інгібіторами МСВЕ і/або з інгібіторами карбонат-дегідратази, такими як, наприклад, ацетазоламід.
Сполуки формули І і/або їх фармацевтично прийнятні солі, що використовуються відповідно до винаходу, 65 Крім того відрізняються сильною інгібуючою дією на проліферацію клітин, наприклад, проліферацію фібробласту і проліферацію клітин гладкого судинного м'яза. Сполуки формули І і/або їх фармацевтично прийнятні солі є тому придатними як цінні лікарські засоби при захворюваннях, в яких проліферація клітин являє собою первинну або вторинну причину, і, отже, можуть бути використані як протиатеросклеротичні засоби, засоби для лікування хронічної ниркової недостатності і злоякісних утворень.
Було показано, що за допомогою інгібіторів МНЕ пригнічується міграція клітин. Сполуки формули І і/або їх фармацевтично прийнятні солі є тому придатними як цінні лікарські засоби при захворюваннях, в яких міграція клітин являє собою первинну або вторинну причину, таких як, наприклад, злоякісні утворення з явною схильністю до метастазу.
Сполуки формули І і/або їх фармацевтично прийнятні солі додатково відрізняються здатністю уповільнювати 70 або запобігати фіброзним розладам. Тому вони є придатними як чудові засоби для лікування фіброзу серця і фіброзу легень, фіброзу печінки, фіброзу нирок та інших фіброзних розладів. Отже, вони можуть бути використані для лікування гіпертрофії і гіперплазії органів, наприклад, серця і простати. Тому вони є придатними для профілактики і лікування серцевої недостатності (застійної серцевої недостатності-СНЕ) і для лікування і профілактики гіперплазії простати або гіпертрофії простати.
Оскільки при гіпертензії спостерігається значне посилення МНЕ, сполуки формули І і/або їх фармацевтично прийнятні солі є придатними для профілактики і лікування високого кров'яного тиску і серцево-судинних розладів. У даних випадках вони можуть бути використані окремо або у відповідній комбінації із засобами і композиціями, призначеними для лікування високого кров'яного тиску і серцево-судинних розладів. Таким чином, вони можуть бути об'єднані, наприклад, з одним або декількома діуретиками з тіазидоподібною дією, діуретиками, що пригнічують реабсорбцію натрію і хлоридів не тільки у проксимальних і дистальних канальцях, але і у петлі Генле, альдостероном і антагоністами псевдоальдостерону, такими як гідрохлортіазид, інданамід, політіазид, фуроземід, піретанід, тораземід, буметанід, амілорид, триамтерен, спіронолактон або еплерон.
Інгібітори МНЕ даного винаходу можуть бути, крім того, використані у комбінації з блокаторами кальцієвого каналу, такими як верапаміл, дилтіазем, амлодипін або ніфедипін, і з інгібіторами АСЕ, такими як, наприклад, сч 2г5 раміприл, еналаприл, лізиноприл, фозиноприл або каптоприл. Додатковими вигідними партнерами для комбінації є також бета-блокатори, такі як метопролол, альбутерол і т.д., антагоністи ангіотензинового і) рецептора і підтипів, що належать рецептору, такі як лозартан, ірбезартан, валзартан, омапатрилат, гемопатрилат, антагоністи ендотеліну, інгібітори реніну, агоністи аденозинового рецептора, інгібітори і активатори калієвих каналів, такі як глібенкламід, глімепірид, діазоксид, кромакалім, міноксидил та їх со
Зо похідні, активатори калієвого каналу, сприйнятливі до мітохондрального АТФ (канал міток (АТФ)), інгібітори Ки 1.5 ітд. -
Виявлено, що інгібітори МНЕЇ формули ! і/або їх фармацевтично прийнятні солі надають значну «- протизапальну дію і тому можуть бути використані як протизапальні лікарські засоби. Інгібування вивільнення медіаторів запалення у зв'язку з цим заслуговує особливої уваги. Отже, сполуки можуть бути використані окремо (-ї87 або у комбінації з протизапальним лікарським засобом для профілактики або лікування хронічних і гострих со запальних розладів. Особливо корисними для використання у комбінації є стероїдні і нестероїдні протизапальні лікарські засоби. Сполуки винаходу можуть бути також використані для лікування розладів, викликаних найпростішими, малярії і кокцидіозу у домашньої птиці.
Додатково було знайдено, що сполуки формули | і/або їх фармацевтично прийнятні солі показують « сприятливий вплив на сироваткові ліпопротеїни. Загальновизнано, що дуже високі рівні жиру у крові, що з с називаються гіперліпопротеїнемією, являють собою істотний фактор ризику розвитку атеросклеротичних
Й судинних уражень, зокрема, коронарної хвороби серця. Тому зниження підвищеного рівня сироваткових и?» ліпопротеїнів має виняткову важливість для профілактики і регресії атеросклеротичних уражень. Крім зниження загального вмісту сироваткового холестерину, зокрема, важливим є зниження частки у загальному вмісті холестерину специфічних атерогенних ліпідних фракцій, зокрема, ліпопротеїнів низької щільності (101) і
Го! ліпопротеїнів дуже низької щільності (МІ ОСІ), тому що вказані ліпідні фракції являють собою атерогенний фактор ризику. І навпаки, захисна функція проти коронарної хвороби серця приписується ліпопротеїнам високої - щільності. Відповідно, гіполіпідемічні лікарські засоби повинні бути здатні знижувати не тільки загальний - вміст холестерину, але зокрема, вміст фракцій МІ 0. і ГО. у сироватковому холестерині. У наш час знайдено, що інгібітори МНЕ1 показують цінні терапевтично корисні властивості, що впливають на рівні сироваткових ліпідів. - Тому вони значно знижують підвищені концентрації сироваткових І ОЇ і МІ 0, які спостерігаються, наприклад, с внаслідок підвищеного споживання багатих холестерином і ліпідами продуктів або у випадках патологічних метаболічних змін, наприклад генетично споріднених гіперліпідемій. Отже, вони можуть бути використані для профілактики і регресії атеросклеротичних уражень усуненням етіологічного фактора ризику. У цьому випадку ов Включені не тільки первинні гіперліпідемії, але також деякі вторинні гіперліпідемії, що зустрічаються, наприклад, разом з діабетом. Крім цього, сполуки формули І і/або їх фармацевтично прийнятні солі приводять до (Ф, помітного зменшення інфарктів, викликаних метаболічними розладами, і зокрема, до значного зменшення ка розміру викликаного інфаркту і його тяжкості. Тому вказані сполуки корисно використовувати для одержання лікарського засобу для лікування гіперхолестеринемії, для одержання лікарського засобу для профілактики бо атерогенезу, для одержання лікарського засобу для профілактики і лікування атеросклерозу, для одержання лікарського засобу для профілактики і лікування захворювань, викликаних підвищеними рівнями холестерину, для одержання лікарського засобу для профілактики і лікування захворювань, викликаних ендотеліальною дисфункцією, для одержання лікарського засобу для профілактики і лікування викликаної атеросклерозом гіпертензії, для одержання лікарського засобу для профілактики і лікування викликаних атеросклерозом 65 тромбозів, для одержання лікарського засобу для профілактики і лікування викликаного гіперхолестеринемією і викликаного ендотеліальною дисфункцією ішемічного ураження і постішемічної реперфузії, для одержання лікарського засобу для профілактики і лікування викликаних гіперхолестеринемією і викликаних ендотеліальною дисфункцією серцевих гіпертрофій і кардіоміопатій і застійної серцевої недостатності (СНЕ), для одержання лікарського засобу для профілактики і лікування викликаних гіперхолестеринемією і викликаних ендотеліальною дисфункцією серцевих коронарних вазоспазмів та інфарктів міокарда, для одержання лікарського засобу для лікування вказаних розладів у комбінаціях з сгіпотензивними засобами, переважно з інгібіторами ангіотензин-конвертуючого ферменту (АСЕ) і антагоністами ангіотензинового рецептора. Доведено, що комбінація інгібітору МНЕ формули І і/або його фармацевтично прийнятних солей з активним інгредієнтом, що понижує рівні жиру у крові, переважно з інгібітором НМО-СоА редуктази (наприклад, ловастатином або 70 правастатином), останній з яких здійснює майже гіполіпідемічну дію і таким чином посилює гіполіпідемічні властивості інгібітору МНЕ формули І і/або його фармацевтично прийнятних солей, являє собою корисну комбінацію з посиленою дією і зниженим використанням активного інгредієнта.
Таким чином, сполуки формули І і/або їх фармацевтично прийнятні солі приводять до ефективного захисту проти ендотеліального ушкодження різного походження. Вказаний захист судин від синдрому ендотеліальної 7/5 дисфункції означає, що сполуки формули І мМабо їх фармацевтично прийнятні солі є цінними лікарськими засобами для профілактики і лікування вазоспазмів коронарних судин, периферичних судинних захворювань, зокрема, переміжної кульгавості, атерогенезу і атеросклерозу, гіпертрофії лівого шлуночка серця і застійної кардіоміопатії і тромботичних захворювань.
Крім того, було знайдено, що сполуки формули І і/або їх фармацевтично прийнятні солі є придатними при Лікуванні інсуліннезалежного діабету (МІООМ) з обмеженою інсулінорезистентністю. У зв'язку з цим може бути корисне підвищення антидіабетичної активності і якості дії сполук винаходу при об'єднанні їх з бігуанідом, таким як метформін, з антидіабетичною сульфонілсечовиною, такою як глібурид, глімепірид, толбутамід і т.д., з інгібітором глюкозидази, з агоністом РРАК, таким як розиглітазон, піоглітазон і т.д., з інсуліновим продуктом, що має різні форми для введення, з інгібітором ОВА, з інсуліносенсибілізатором або з меглітинідом. сч
Крім невідкладних антидіабетичних дій, сполуки формули І і/або їх фармацевтично прийнятні солі протидіють розвитку ускладнень діабету і тому можуть бути використані як лікарські засоби для профілактики і лікування і) застійних уражень внаслідок діабету, таких як діабетична нефропатія, діабетична ретинопатія, діабетична кардіоміопатія, та інших розладів, що є наслідком діабету. У даному зв'язку, вони можуть бути з користю об'єднані з антидіабетичними лікарськими засобами, вказаними вище для лікування МІООМ. У даному зв'язку, со зо повинна бути, зокрема, важлива комбінація з дозованою формою інсуліну, що надає сприятливу дію.
Інгібітори МНЕ формули І! даного винаходу і/або їх фармацевтично прийнятні солі, крім захисних дій від -- гострих ішемічних станів і від подальшої схильності у рівній мірі до гострої реперфузії, показують також п прямі терапевтично застосовні дії проти захворювань і розладів всього організму ссавця, які пов'язані з виявами хронічно прогресуючого процесу старіння, і які виникають незалежно від станів гострої гіпоперфузії і -- зв при нормальних неішемічних станах. Вказані патологічні, обумовлені віком вияви, що індукуються протягом со тривалого періоду старіння, такі як хвороба, інвалідність і смерть, які тепер можуть бути піддані лікуванню інгібіторами МНЕ, являють собою захворювання і розлади, які викликаються по суті пов'язаними з віком змінами життєвих органів і їх функції та стають все більш значимими при старінні організму.
Розлади, пов'язані з функціональними порушеннями, обумовленими віком, або з виявами виснажування « органів, обумовленого віком, являють собою, наприклад, неадекватну реакцію і реактивність кровоносних судин 7-3) с на реакції скорочення і розслаблення. Обумовлене віком зниження реактивності судин на подразники, що
Й скорочують і розслабляють, яка є важливим процесом серцево-судинної системи і, отже, для життя і здоров'я, и?» може бути значною мірою усунене або зменшене інгібіторами МНЕ. Одна важлива функція і ступінь підтримки реактивності судин являє собою блокаду або затримку обумовленого віком прогресування ендотеліальної дисфункції, яке може бути значною мірою усунене інгібіторами МНЕ. Сполуки формули І і/або їх фармацевтично
Го! прийнятні солі є, тому досить придатними для лікування і профілактики обумовленого віком прогресування ендотеліальної дисфункції, зокрема, переміжної кульгавості. - Прикладом іншої змінної, що характеризує процес старіння, є зниження скорочувальної здатності серця і - зниження адаптації серця до необхідного хвилинного серцевого викиду. Знижена активність серця внаслідок 5о процесу старіння. у більшості випадків пов'язана з дисфункцією серця, яка викликана, серед іншого, - відкладенням з'єднувальної тканини у тканині міокарда. Вказане відкладення з'єднувальної тканини с характеризується збільшенням маси серця, розширенням шлуночків серця і обмеженою серцевою функцією.
Несподівано було виявлено, що можна майже повністю інгібувати також старіння серцевого органу. Тому сполуки формули І і/або їх фармацевтично прийнятні солі є значною мірою придатними для лікування і ов профілактики серцевої недостатності, застійної серцевої недостатності (СНЕ).
Хоча у попередніх патентах і заявках на патент пропонувалося лікування різних форм раку, що вже з'явився,
Ф) авторами несподівано було виявлено, що можна не тільки лікувати рак, що вже з'явився, інгібуванням ка проліферації клітин, але також запобігти і значно затримати захворюваність раком, обумовлену віком, завдяки використанню інгібіторів МНЕ. Виявлення, що особливо заслуговує уваги, полягає у тому, що порушення всіх бо органів, які зустрічаються внаслідок старіння, і не тільки деякі різновиди раку, пригнічуються або з'являються з досить значною затримкою. Сполуки формули І і/або їх фармацевтично прийнятні солі, тому є значною мірою придатними для лікування і, зокрема, для профілактики обумовлених віком різновидів раку.
У наш час авторами знайдено, що є не тільки у значній мірі зрушена у часі і понад звичайні статистичні дані затримка у виникненні обумовлених віком порушень всіх досліджених органів, включаючи серце, судини, 65 печінку і т.д., але і досить значна затримка у виникненні раку у літніх людей. | навпаки, несподівано було також виявлено збільшення тривалості життя до такої міри, яка не була досяжна досі ніякими іншими групами лікарських засобів або природними продуктами. Унікальна дія інгібіторів МНЕ, крім використання активних інгредієнтів окремо для людей і тварин, також робить можливою об'єднання вказаних інгібіторів МНЕ з іншими активними началами лікарських засобів, заходами, речовинами і природними продуктами, які застосовуються у геронтології і які базуються на різному механізмі дії. Такі класи активних інгредієнтів, що використовуються у геронтологічній терапії, являють собою, зокрема, вітаміни і речовини з антиоксидантною активністю. Оскільки існує кореляція між калорійним навантаженням або споживанням їжі і процесом старіння, може мати місце комбінація з дієтичними заходами, наприклад, засобами, що пригнічують апетит. Подібно можна розглянути комбінацію з гіпотензивними лікарськими препаратами, наприклад, інгібіторами АСЕ, антагоністами 70 ангіотензинового рецептора, діуретиками, антагоністами Са?" і т.д., або з лікарськими засобами, які нормалізують обмін речовин, такими як засоби, що знижують рівень холестерину. Сполуки формули І і/або їх фармацевтично прийнятні солі є, тому значною мірою придатними для профілактики обумовлених віком змін тканин і для збільшення тривалості життя при одночасному збереженні високої якості життя.
Сполуки винаходу є ефективними інгібіторами клітинного антипорту натрій-протон (Ма/Н обмін), який при 75 Великому числі розладів (ессенціальна гіпертензія, атеросклероз, діабет і т.д.) також посилюється у клітинах, які легко піддаються оцінкам, у таких як, наприклад, еритроцити, тромбоцити або лейкоцити. Сполуки відповідно до винаходу, отже, є придатними як чудові і прості наукові засоби, наприклад при їх використанні як діагностичних засобів для визначення і розрізнення різних типів гіпертензії, а також атеросклерозу, діабету і застійних ускладнень внаслідок діабету, проліферативних розладів і т.д.
Даний винахід також відноситься до способів синтезу похідних ізоіндолону формули 4 с з о) 1 тк -К . () со зо 1 пі тм о 5 «-
МН «- а т (ге)
Крім того, сполуки формули І можуть бути у формі таутомерів, рацемічних сумішей, енантіомерів і т с діастереоізомерів. Вони також утворюють частину винаходу. ч» Сполуки формули І, в яких К4 і Кб являють собою водень, можуть бути одержані з фталімідів формули (І) " відповідно до наступної загальної схеми синтезу: (ее) - - - 70
ІЧ е) іме) 60 б5 ій о
Ма а х ; - тіней ран : Ш-
Му; Дтяз к-ї7 яз (І і о
Гм -- ме Ин т м--вЗ3 ві щ-е3 во о во о н5 МН, в5 й м-- с (Іа) ОАІК чн, о
Загальна схема синтезу є наступною: а) комплексний гідрид піддають взаємодії з фталімідом (формули ІІ) в аліфатичному спирті, со
Б) потім одержаний продукт піддають взаємодії з алкоксикарбоніл-метилентрифенілфосфораном у толуолі, абоз триалкілфосфоноацетатом і основою, - с) одержаний продукт піддають взаємодії з гуанідинійхлоридом і основою, або з гуанідином, наприклад, у спирті, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю. -
Реакцію відновлення а) переважно здійснюють з використанням гідриду, такого як боргідрид калію або - боргідрид натрію в аліфатичному спирті, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, переважно у метанолі, або у со
Зо тетрагідрофурані, при температурі між 02С і температурою кипіння реакційної суміші.
Реакцію Б) звичайно здійснюють у присутності відповідного алкокси-карбонілметилентрифенілфосфорану у розчиннику, такому як толуол, при температурі між 202 і температурою кипіння реакційної суміші, або у присутності відповідного триалкілфосфоноацетату і основи, такої як гідрид натрію, у розчиннику, такому як « 20 1,2-диметоксіетан, при температурі між 02С і температурою кипіння реакційної суміші. -о с Реакцію с) звичайно здійснюють у присутності гідрохлориду гуанідинію і основи, такої як трет-бутоксид каяію, в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, при температурі між 202С і температурою кипіння ;» реакційної суміші або у присутності гуанідину у розчиннику, такому як спирт, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, переважно в ізопропанолі, при температурі між 202С і температурою кипіння реакційної суміші.
Альтернативно, деякі сполуки формули І, в якій К4 і Кб являють собою водень, можуть бути одержані з о альдегідів формули (ІІ) відповідно до загальної схеми синтезу: - - - 50
ІЧ е)
Ф) іме) 60 б5
-Ео а он й ка о Кк | ОАК ес й с
Ка -- ДЗ пози рі (8) нн, Аж 5 т ке ч- (15) - н, - г)
Загальна схема синтезу є наступною: а) сполуки формули І піддають взаємодії з алкоксикарбоніл-метилентрифенілфосфораном у толуолі або з триалкілфосфоноацетатом і основою, в) одержаний продукт піддають взаємодії з аміном формули КЗМН» (КЗ має таке ж значення, як у формулі « дю І) ії карбодіїмідом, - с) одержаний продукт піддають взаємодії з гуанідинійхлоридом і основою, або з гуанідином, наприклад, у с спирті, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю. в . - це с. . . . ;» Реакцію а) звичайно здійснюють у присутності відповідного алкокси-карбонілметилентрифенілфосфорану в інертному розчиннику, такому як толуол, при температурі між 202С і температурою кипіння реакційної суміші, або у присутності відповідного триалкілфосфоноацетату і основи, такої як гідрид натрію, у розчиннику, такому о як 1,2-диметоксіетан, при температурі між 02С і температурою кипіння реакційної суміші.
Реакцію Б) здійснюють у присутності відповідного аміну КЗМН». Процес звичайно здійснюють у присутності - реагенту поєднання, що використовується у Хімії пептидів, такого як карбодіїмід (наприклад, - М,М'-дициклогексилкарбодіїмід) або М,М'-карбонілдіїмідазол в інертному розчиннику, такому як простий ефір (наприклад тетрагідрофуран або діоксан), амід (наприклад, диметилформамід) або хлорований інертний - розчинник (наприклад, метиленхлорид, 1,2-дихлоретан або хлороформ), при температурі між 09 і со температурою кипіння реакційної суміші.
Реакцію с) звичайно здійснюють у присутності гідрохлориду гуанідинію і основи, такої як трет-бутоксид калію, в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, при температурі між 202 і температурою кипіння реакційної суміші, або у присутності гуанідину у розчиннику, такому як спирт, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, переважно в ізопропанолі, при температурі між 202С і температурою кипіння реакційної суміші. і) Сполука формули І, в якій К4 являє собою алкільну групу і Кб являє собою водень, може бути одержана з ко фталімідів формули (Ії) відповідно до наступної загальної схеми синтезу: 60 б5
0 ай ке о е с "М т з Мі олік о по ах «-
Загальна схема синтезу є наступною: а) фталімід (формули ІІ) піддають взаємодії з галогенідом алкілмагнію або з алкіллітієвим реагентом, че наприклад, у простому ефірі,
Б) одержаний продукт потім піддають взаємодії з алкоксикарбоніл-метилентрифенілфосфораном у толуолі -- або з 1-етокси-і-триметилсилоксіетиленом і кислотою Льюїса, о с) одержаний продукт піддають взаємодії з гуанідинійхлоридом і основою, або з гуанідином, наприклад, у спирті, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю.
Реакцію а) переважно, здійснюють з використанням галогеніду алкілмагнію або алкіллітієвого реагенту у « розчиннику, такому як простий ефір, переважно тетрагідрофуран, при температурі між 09С і температурою кипіння реакційної суміші. - с Реакцію Б) можна здійснювати у присутності відповідного алкоксикарбоніл-метилентрифенілфосфорану у а розчиннику, такому як толуол, при температурі між 202 і температурою кипіння реакційної суміші, або у -» присутності 1-етокси-1-триметилсилоксіетилену і кислоти Льюїса, такої як хлорид титану (ІМ) або триметилсилілтрифлат, в інертному розчиннику, такому як дихлорметан, при температурі між -7890 і 2096.
Одержання похідних, таких як 1-етокси-1-триметилсилоксіетен, описане у: |(Зупій. Соттип. 1987, 17, 11. со Реакцію с) звичайно здійснюють у присутності гідрохлориду гуанідинію і основи, такої як трет-бутоксид - калію, в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, при температурі між 202 і температурою кипіння реакційної суміші, або у присутності гуанідину у розчиннику, такому як спирт, що має 1, 2, З або 4 атоми - вуглецю, переважно в ізопропанолі, при температурі між 202С і температурою кипіння реакційної суміші. -шо 70 Сполуки формули І, в яких Кб являє собою алкільну групу, можуть бути одержані зі складного ефіру формули со (ІМ) відповідно до наступної загальної схеми синтезу:
Ф) іме) 60 б5 о й
Ж щ-3 --- "т н-к п на Я ду т о 70 не йо яв
ОАїЖ ОАК ь в -Е5 гі 4 а с 5 НН
Кб они о (19) з , с агальна схема синтезу є наступною: й - и й й Не а) сполуку формули ІМ піддають взаємодії у присутності діїізопропіламіду літію з Кб-Наї, де НаЇ означає Б, ж:
СІ, Вг або І, -
Б) одержаний продукт піддають взаємодії з гуанідинійхлоридом і основою, або з гуанідином, наприклад у спирті, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю. --
Реакцію а) можна здійснювати у присутності діззопропіламіду літію в інертному розчиннику, такому як со простий ефір (переважно тетрагідрофуран), і у присутності відповідного алкілгалогеніду Кб-На! при температурі між -789С і 096.
Реакцію Б) звичайно здійснюють у присутності гідрохлориду гуанідинію і основи, такої як трет-бутоксид калію, в інертному розчиннику, такому як диметилформамід при температурі між 2092С і температурою кипіння « 20 реакційної суміші, або у присутності гуанідину у розчиннику, такому як спирт, що має 1, 2, З або 4 атоми з с вуглецю, переважно в ізопропанолі, при температурі між 202С і температурою кипіння реакційної суміші.
Якщо сполуки формули (ІІ) є комерційно недоступними, вони можуть бути одержані, наприклад (шлях а) з :з» відповідних ангідридів формули (М) у присутності відповідного аміну КЗМН». і кислоти, такої як паратолуолсульфонова кислота, у розчиннику, такому як толуол, при температурі між 209 і температурою
Кипіння реакційної суміші; або (шлях Б) за методом Габріеля з використанням як вихідних продуктів фталімідів
Го) калію формули (МІ) у присутності відповідного алкілтгталогеніду формули КЗНаї!ї та у розчиннику, такому як диметилформамід, при температурі між 02С і температурою кипіння реакційної суміші, із застосуванням або - адаптацією методики, розкритої в: |Ге(гапеагоп, 1998, 54, 14437). - - 50
ІЧ е)
Ф) іме) 60 б5
КІ ш ді --65
Кк 2 о (ХУ (В
Ь
І р хі кг 0 (В с
Якщо сполуки формули (М) є комерційно недоступними, вони можуть бути одержані, наприклад, з відповідних о фталевих кислот в ангідриді оцтової кислоти при температурі між 202С і температурою кипіння реакційної суміші.
Якщо необхідно, для амінної, спиртової або кислотної функціональної групи використовують захисну групу і такі методики видалення захисної групи, які описані |(Т.МУ. Сгеепе, Ргоїесіїме Сгоцрзе іп Огдапіс Зупіпезвів,
У.ММіеу-Іпіегзсіепсе Рибіїсайоп (1991)). (ее)
Сполуки формули | можуть бути необов'язково перетворені в адитивні солі неорганічної або органічної «- кислоти взаємодією такої кислоти у розчиннику, наприклад, в органічному розчиннику, такому як спирт, кетон, простий ефір або хлорований розчинник. Дані солі також утворюють частину винаходу. Приклади «7 фармацевтично прийнятних солей, які можуть бути наведені, включають наступні солі: бензолсульфонат, л.ілін «- аце, гідрохлорид, ацетат, цитрат, етансульфонат, фумарат, глюконат, йодат, л.ілі, ізетіонат, метансульфонат, метиленбісф-оксинафтоат), нітрат, оксалат, памоат, фосфат, саліцилат, сукцинат, сульфат, л.ілін, л.ілін с ацетат і п-толуолсульфонат.
Якщо сполуки містять кислотну групу, вони здатні утворювати солі з основами, наприклад, солі лужного металу, переважно натрієві або калієві солі або солі амонію, наприклад, солі з аміаком або органічними « амінами або амінокислотами. Вони можуть також бути присутніми у вигляді цвітер-іона.
Список скорочень: - - САМ / Ацетонітрил п » СО Діімідазол-1-ілметанон ре Хімічна іонізація десорбцією
ОЕА Діетиламін (ее) ПІР 2-Ігвопропоксипропан - ОМЕ 1,2-диметоксіетан
ДМФА М,М-диметилформамід - ЕА Етилацетат - 50 Е! Електронний удар
ЕЗ Іонізація електростатичним розпиленням со ЕН Етанол
НЕР н-Гептан
НОАс Оцтова кислота
ВЕРХ Високоефективна рідинна хроматографія
ГФ) КоївВи Трет-бутилат калію
Меон Метанол де т.пл. Температура плавлення
МТВ /2-Метокси-2-метилпропан 60 ММР /1-Метилпіролідин-2-он
І-РГОН Ізопропанол
КТ Час утримання
ТФОК Трифтороцтова кислота бо Винахід ілюструють наступні приклади.
Приклад 1: а). М-(2-(2-Метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетиліІгуанідин сн, о н, /Й
М,
До суспензії 5,2г трет-бутоксиду калію у 100мл диметилформаміду додають 4,3г гуанідинійхлориду. Реакційну суміш перемішують в інертній атмосфері при температурі приблизно 202С протягом 1 години і потім додають розчин 2г етил(2-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)яїацетату у 20мл диметилформаміду. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202С протягом 16 годин, потім додають 100мл води. Доводять рН до 8 сч ов додаванням 5ЗОмл 1Н хлористоводневої кислоти і суміш концентрують при зниженому тиску (0,бкПа) при температурі приблизно 302. Одержаний після випарювання залишок переносять у воду і потім фільтрують. У (о) результаті одержують 0,35г М-(2-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)яацетилігуанідину у вигляді не зовсім білої твердої речовини, що плавиться при 2142. Мас-спектр ЕЇ: т/е 246 (М"), т/е 159 (основний пік), т/е 146. с
В) Етил(2-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат 11,5г етоксикарбонілметилентрифенілфосфорану додають до суспензії дБ
З-гідрокси-2-метил-2,3-дигідроїзоїіндол-1-ону в 11Омл толуолу. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним «-- холодильником при перемішуванні протягом 16 годин і потім охолоджують до температури приблизно 20260.
Потім суміш концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402. Масло, що -- залишилося, переносять у 5О0мл діетилового ефіру. Утворений залишок відфільтровують і потім промивають (ее) двічі їОмл діетилового ефіру. Фільтрат концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С з одержанням забарвленого в оранжевий колір масла, яке очищають хроматографією під тиском аргону (бОкПа) на колонці з силікагелем (розмір частинок 20-45мкм) при послідовному елююванні сумішами « циклогексан/етилацетат (70/30, 65/35, 60/40 за об'ємом). Фракції, що містять очікуваний продукт, об'єднують і концентрують при зниженому тиску (2кПа) при температурі приблизно 302С. У результаті одержують 41г - с етил(2-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)їацетату у вигляді жовтого масла. (К 250,25, тонкошарова "» хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (50/50 за об'ємом)). " с) З-Гідрокси-2-метил-2,3-дигідроізоіндол-1-он 3,4г Боргідриду калію повільно додають до суспензії 10г М-метилфталіміду в 220мл метанолу в інертній атмосфері. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202С протягом 20 годин і потім по со краплях додають 200мл дистильованої води. Потім частково (близько 120мл) випарюють розчинник при - зниженому тиску (2кПа) і температурі близько 352С і залишок розбавляють 400мл дистильованої води. Суміш екстрагують 400мл етилацетату. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують - досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 309С. У результаті одержують 4,5г -к 70 З-гідрокси-2-метил-2,3-ДИгідроізоіндол-1-ону у вигляді білого порошку, що плавиться при 130260. со Приклад 2 а). М-(2-(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллуацетилігуанідин
Ф) іме) 60 б5 н, ут о о Мн,
Мн,
М-К2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетил)ігуанідин одержують, дотримуючись методики прикладу 1, з використанням як вихідних продуктів 5г трет-бутоксиду калію, 5,2г гуанідинійхлориду і 2,5г етил(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетату. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202С протягом 24 годин і потім фільтрують. Фільтрат переносять у 150мл води і 200мл етилацетату.
Після розділення фаз осадженням відділяють органічну фазу і водну фазу екстрагують двічі 200мл етилацетату.
Органічні екстракти об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують досуха при зниженому тиску (0,6кПа) і температурі приблизно 4590. Залишок після випарювання переносять у діетиловий ефір, утворений осад відфільтровують і потім декілька разів промивають діетиловим ефіром. Тверду речовину СМ сушать при зниженому тиску (10Па) і температурі приблизно 4590. У результаті одержують 1,5г о
М-К2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)яацетилігуанідину у вигляді білої твердої речовини, що плавиться при 25020. Мас-спектр ЕЇ: т/е 288 (М), т/е 201 (основний пік).
Б) Етил(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат
До суспензії 1,6г 6090 гідриду натрію у бОмл 1,2-диметоксіетану в інертній атмосфері додають по краплях со 7,7мл триетилфосфоноацетату при підтримці температури нижче 102С і охолоджують до 09 при перемішуванні. "че
Реакційній суміші дають можливість нагрітися до температури приблизно 202 і потім перемішують протягом 45 хвилин. Потім додають 5,Зг З-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоїіндол-1-ону, суміш кип'ятять зі зворотним - холодильником протягом 3,5 годин і потім охолоджують до температури приблизно 202С. Реакційну суміш ж- з обробляють 40мл дистильованої води і потім 100мл діетилового ефіру. Після розділення фаз осадженням водну со фазу екстрагують двічі 100мл діетилового ефіру. Органічні екстракти об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 182 з одержанням блідо-жовтого масла, яке очищають хроматографією під тиском аргону (бОкПа) на колонці з силікагелем (розмір частинок 15-40мкм) при послідовному елююванні сумішами циклогексан/етилацетат (60/40 і потім 50/50 за « 20 об'ємом). Фракції, що містять очікуваний продукт, об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) з с і температурі приблизно 3090. У результаті одержують б,Зг етил(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоїндол-1-іллацетату у вигляді блідо-жовтого масла. (КК 50,56, :з» тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (50/50 за об'ємом)). с) 3-Гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіїндол-1-он
З-Гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроїзоїіндол-1-он одержують, дотримуючись методики прикладу 1, з о використанням як вихідних продуктів б,5г М-ізобутилфталіміду в бОмл метанолу і 1,7г боргідриду калію.
Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 209С протягом 20 годин, потім охолоджують до - температури приблизно 02С і додають по краплях 5О0мл дистильованої води. Метанол частково випарюють при - зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 3592 і залишок екстрагують три рази бОмл дихлорметану. шу 20 Органічні екстракти об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 259 з одержанням блідо-жовтого масла, яке очищають
ІЧ е) хроматографією під тиском аргону (бОкПа) на колонці з силікагелем (розмір частинок 40-63мкм) при елююванні сумішшю циклогексан/етилацетат (60/40 за об'ємом). Фракції, що містять очікуваний продукт, об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) при температурі близько 402С. У результаті одержують 5,8г
З-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіндол-1-ону у вигляді білої твердої речовини, що плавиться при 8220. о а) М-ізобутилфталімід
Розчин 3,2мл ізобутиламіну у Змл толуолу при перемішуванні додають до суспензії 5,2г ангідриду фталевої о кислоти у 50мл толуолу. Реакційну суміш нагрівають при температурі приблизно 602С протягом 1 години і потім при температурі приблизно 1002 протягом 2-х годин. Потім у реактор встановлюють апаратуру Діна-Старка, бо реакційну суміш нагрівають при температурі приблизно 1302 протягом 2-Х годин і потім охолоджують до температури приблизно 202. Реакційну суміш концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. Залишок переносять у 5О0мл насиченого розчину бікарбонату натрію та екстрагують двічі 7бмл дихлорметану. Органічні екстракти об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують б досуха при зниженому тиску (2кПа) при температурі приблизно 2092С. У результаті одержують 6,5г
М-ізобутилфталіміду у вигляді білої твердої речовини, що плавиться при 9226.
Приклад З а). (-)-М-(2-(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин но їв о 2 (--М-(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетил|гуанідин одержують, дотримуючись методики сч прикладу 1, з використанням як вихідних продуктів 2,6г трет-бутоксиду калію, 2,6г гуанідинійхлориду і 1,25г Го) етил/(-)-(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетату. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202С протягом 40 годин і потім фільтрують. Фільтрат переносять у вОмл води і 120мл етилацетату.
Після розділення фаз осадженням відділяють органічну фазу і водну фазу екстрагують двічі 120мл етилацетату. со 20 Органічні екстракти об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують додуха при зниженому тиску (0,б6кПа) і температурі приблизно 402С. Залишок після випарювання переносять у ЗОмл - діетилового ефіру, утворений осад відфільтровують і потім три рази промивають 5мл діетилового ефіру. Тверду «- речовину сушать при зниженому тиску (10Па) і температурі приблизно 4590. У результаті одержують 0,75г (--М-(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетил|ігуанідину у вигляді не зовсім білої твердої - речовини, що плавиться при 26420. (со9--10,290,6е у метанолі при 0,595). Мас-спектр ЕІ: т/е 288 (М'я), т/е о 245, т/е 201, т/е 132.
Б) Етил-(-)-(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат і етил-(к)-(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат «
Етил-(-)-(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат і 40. етил-()-(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат одержують розділенням З,Ог - с етил(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоїндол-1-іл)іацетату ВЕРХ хроматографією на колонці з хіральною ц стаціонарною фазою МУНЕЇ!К-0155 з розміром частинок 1Омкм при послідовному елююванні сумішами "» гептан/ізопропанол (90/10 за об'ємом) і потім гептан/«етанол (90/10 і потім 50/50 за об'ємом). Фракції, що містять перший енантіомер, об'єднують і концентрують при зниженому тиску (кПа) і температурі приблизно 402С. Залишок сушать при зниженому тиску (ЗкПа) і температурі приблизно 402С. У результаті одержують 1,3г (ее) етил-(-)-(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоїндол-1-іл)ацетату у вигляді в'язкого масла, забарвленого у - блідий коричнювато-жовтий колір (со9--16,2250,69 у ДМСО при 0,595). Фракції, що містять другий енантіомер, об'єднують і концентрують при зниженому тиску (1кПа) і температурі приблизно 409С. Залишок сушать при - зниженому тиску (ЗкПа) і температурі приблизно 4090. У результаті одержують 1,0г й й с. й й ' й - етил-(н)-(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іуацетату у вигляді в'язкого блідо-жовтого масла с (св --15,19ж0,79 у ДМСО при 0,595). Етил(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетат описаний у прикладі 2.
Приклад 4 (я-)-І9Ч-(2-(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)луацетилігуанідин
Ф) іме) 60 б5 о | У. Н
М ча » Мн, (43-4-(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллуацетилігуанідин одержують, дотримуючись методики прикладу 1, з використанням як вихідних продуктів 2,0г трет-бутоксиду калію, 2,1г гуанідинійхлориду і 1,0г сч етил-(н)-(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетату. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202С протягом 40 годин і потім фільтрують. Фільтрат переносять у 7Омл води і 100мл етилацетату. і)
Після розділення фаз осадженням відділяють органічну фазу і водну фазу екстрагують двічі 100мл етилацетату.
Органічні екстракти об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують досуха при зниженому тиску (0,бкПа) і температурі приблизно 402. Залишок від випарювання переносять у ЗОмл с діетилового ефіру, утворений осад відфільтровують і потім промивають три рази 5мл діетилового ефіру. Тверду речовину сушать при зниженому тиску (10Па) і температурі приблизно 4590. У результаті одержують 0,56г -- (43-4-К2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетилігуанідину у вигляді оранжево-жовтої твердої ч-- речовини, що плавиться при 264 26. (ср н13,9220,69 у метанолі при 0,596). «-
Етил-(в)-(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіїндол-1-іл)ацетат описаний у прикладі 3. Мас-спектр ОСІ: т/е 289 (МЕН). со
Приклад 5 а). М-(2-(3-оксо-2-пропіл-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетилігуанідин ші с 2» М й ЩО со сн, - - - 50 о
ІЧ е) М о мі і; іме)
М-К(З-оксо-2-пропіл-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)дацетилігуанідин одержують, дотримуючись методики 60 прикладу 1, з використанням як вихідних продуктів 3,9г трет-бутоксиду калію, З,Зг гуанідинійхлориду і 1,8г етил(З-оксо-2-пропіл-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетату. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202 протягом 1 години і потім додають бОмл води. Водну фазу екстрагують З рази 5Омл етилацетату і потім концентрують досуха при зниженому тиску (0,6кПа) і температурі приблизно 459. Залишок переносять у воду, розтирають і фільтрують. Тверду речовину переносять у метанол і потім розчинник випарюють досуха при бо зниженому тиску (06бкПа) і температурі приблизно 459Сб. У результаті одержують /0,6бг
М-КЗ-оксо-2-пропіл-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетил|гуанідину у вигляді блідо-жовтої пухнастої твердої речовини, що плавиться при 22920. Мас-спектр ЕЇ: т/е 274 (М), т/е 187, т/е 86 (основний пік).
Б) Етил(З-оксо-2-пропіл-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат
Етил(З-оксо-2-пропіл-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)я'ацетат одержують, дотримуючись методики прикладу 2, з використанням як вихідних продуктів 0,8г бОбо сгідриду натрію в 2Омл 1,2-диметоксіетану, 4,Омл триетилфосфоноацетату і 1,9г З-гідрокси-2-пропіл-2,3-дигідроізоїндол-1-ону. Неочищений продукт очищають хроматографією під тиском аргону (бОкПа) на колонці з силікагелем (розмір частинок 15-40мкм) при елююванні сумішшю циклогексан/етилацетат (50/50 за об'ємом). Фракції, що містять очікуваний продукт, об'єднують і 70 концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 302С. У результаті одержують 1,9г етил(З-оксо-2-пропіл-2,3-дигідро-1Н-ізоїндол-1-іл)яацетату у вигляді жовтого масла. (К 0,7, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (30/70 за об'ємом)). с) З-Гідрокси-2-пропіл-2,3-дигідроізоіндол-1-он
З-Гідрокси-2-пропіл-2,3-дигідроїзоїндол-1-он одержують, дотримуючись методики прикладу 1, з 75 використанням як вихідних продуктів 1,5г М-пропілфталіміду у 25мл метанолу і 0,48г боргідриду калію.
Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 209С протягом 20 годин, потім охолоджують до температури приблизно 02С і додають по краплях дистильовану воду. Потім частково випарюють метанол при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 359 і залишок охолоджують до 02С. Одержаний осад відфільтровують і потім промивають холодною водою. Тверду речовину переносять у дихлорметан і потім розчинник випарюють досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 352. У результаті одержують 1,0г. З-гідрокси-2-пропіл-2,3-дигідроізоїндол-1-ону у вигляді забарвленого у бежевий колір порошку. (К 0,6, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (30/70 за об'ємом)).
Приклад 6 а). М-(2-(2-етил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетиліІгуанідин с (8) с зо М- «- сн, - «- о г) і, « й ю ше з с ;»
М-К2-етил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллуацетилІгуанідин одержують, дотримуючись методики прикладу бо 75 1, з використанням як вихідних продуктів 4,Зг трет-бутоксиду калію, З,7г гуанідинійхлориду і 1,9г етил(2-етил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)їацетату. Реакційну суміш перемішують при температурі - приблизно 202 протягом 20 годин і потім додають бОмл води. Водну фазу екстрагують З рази 5Омл етилацетату - і потім концентрують досуха при зниженому тиску (0,6кПа) і температурі приблизно 4593. Залишок переносять у
Воду, розтирають і фільтрують. Тверду речовину переносять у метанол і потім розчинник випарюють досуха при - зниженому тиску (06бкПа) і температурі приблизно 459С. У результаті одержують 0,56г с М-К2-етил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетил|гуанідину у вигляді не зовсім білої твердої речовини, що плавиться при 2232С. Мас-спектр ЕЇ!: т/е 260 (М), т/е 173, т/е 160, т/е 132.
В) Етил(2-етил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат
Етил(2-етил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)їацетат одержують, дотримуючись методики прикладу 2, з використанням як вихідних продуктів 0,бг бОбо сгідриду натрію в 2Омл 1,2-диметоксіетану, З,2мМл іФ) триетилфосфоноацетату і 1,8г З-гідрокси-2-етил-2,3-дигідроізоїіндол-1-ону. Неочищений продукт очищають ко хроматографією під тиском аргону (бОкПа) на колонці з силікагелем (розмір частинок 15-40мкм) при елююванні сумішшю циклогексан/етилацетат (50/50 за об'ємом). Фракції, що містять очікуваний продукт, об'єднують і бо Концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 3020. У результаті одержують 2,0г етил(2-етил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)їуацетату у вигляді блідо-жовтого масла. (К 0,7, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш дихлорйетан/метанол (90/10 за об'ємом)). с) З-Гідрокси-2-етил-2,3-дигідроізоіндол-1-он
З-Гідрокси-2-етил-2,3-дигідроізоїіндол-1-он одержують, дотримуючись методики прикладу 1, з використанням 65 як вихідних продуктів 4,0г М-етилфталіміду у 20О0мл метанолу і 1,2г боргідриду калію. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202 протягом 20 годин, потім охолоджують до температури приблизно
02 і по краплях додають дистильовану воду. Одержаний осад відфільтровують і потім промивають холодною водою. Потім з фільтрату частково випарюють метанол при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 3590 і залишок охолоджують до 092С. Одержаний таким чином другий залишок відфільтровують і потім промивають холодною водою. Дві фракції твердої речовини сушать при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 359С. У результаті одержують 1,9г З-гідрокси-2-етил-2,3-дигідроізоїндол-1-ону у вигляді пластівчастого білого порошку. (КеО,5, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (30/70 за об'ємом)).
Приклад 7 а). М-(2-(2-ізопропіл-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетилігуанідин сн, о у лй й 2 н- о м 2 с
М-К2-ізопропіл-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)у'ацетилігуанідин одержують, дотримуючись методики «7-7 прикладу 1, з використанням як вихідних продуктів 1,5г трет-бутоксиду калію, 1,3г гуанідинійхлориду і 0,7г - етил(2-ізопропіл-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)їацетату. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202 протягом 20 годин і потім додають ЗОмл води. Водну фазу екстрагують З рази бОмл етилацетату «7 і потім концентрують досуха при зниженому тиску (0,6кПа) і температурі приблизно 459. Залишок переносять у со воду, розтирають і фільтрують. Тверду речовину переносять у суміш дихлорметан/метанол (90/10 за об'ємом), фільтрують і фільтрат очищають хроматографією під тиском аргону (бОкПа) на колонці з силікагелем (розмір частинок 15-40мкм) при елююванні сумішшю дихлорметан/метанол (90/10 за об'ємом). Фракції, що містять очікуваний продукт, об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно « 402С. У результаті одержують 0,05г М-(2-ізопропіл-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)лацетил|гуанідину У ще) с вигляді білої твердої речовини. Мас-спектр ЕІ: т/е 274 (М), т/е 187, т/е 132. Інфрачервоний спектр (КВг): м 3412; 1974; 1667; 1603; 1531; 1367 і 698см7. я Б) Етил(2-ізопропіл-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат
Етил(2-ізопропіл-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллуацетат одержують, дотримуючись методики прикладу 2,
З використанням як вихідних продуктів 0,6Зг бОбо гідриду натрію у 2Омл 1,2-диметоксіетану, З, мл со триетилфосфоноацетату і 2,0г З-гідрокси-2-ізопропіл-2,3-дигідроізоїіндол-1-ону. Неочищений продукт очищають - хроматографією під тиском аргону (бОкПа) на колонці з силікагелем (розмір частинок 15-40мкм) при елююванні сумішшю циклогексан/етилацетат (60/40 за об'ємом). Фракції, що містять очікуваний продукт, об'єднують і -й концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 302С. У результаті одержують 0,84г -л 20 етид(2-ізопропіл-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетату у вигляді блідо-жовтого масла. (К0,7, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш дихлорметанол/метанол (90/10 за об'ємом)). со с) З-Гідрокси-2-ізопропіл-2,3-дигідроізоіндол-1-он
З-Гідрокси-2-ізопропіл-2,3-дигідроїзоіндол-1-он одержують, дотримуючись методики прикладу 1, з використанням як вихідних продуктів 4,0г М-ізопропілфталіміду у 20мл метанолу і 1,1г боргідриду калію. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202С протягом 20 годин, потім охолоджують до
Ф! температури приблизно 02С і додають по краплях дистильовану воду. Потім розчинник випарюють досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 3590. У результаті одержують /б/1г по З-гідрокси-2-ізопропіл-2,3-дигідроізоїндол-1-ону у вигляді білого воску. (К;-0,65, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (30/70 за об'ємом)). 60 Приклад 8 а). М-(2-(2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іуацетиліІгуанідин б5 а й
М-К2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетиліІгуанідин одержують, дотримуючись методики прикладу 1, з використанням як вихідних продуктів 2,9г трет-бутоксиду калію, 2,5г гуанідинійхлориду і 1,5г етил(2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)яуацетату. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202 протягом 20 годин і потім додають 20мл води. Водну фазу екстрагують З рази с 25 100мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (0,6кПа)і (3 температурі приблизно 3592. Залишок переносять у воду, розтирають, відфільтровують і потім сушать в ексикаторі. У результаті одержують 1,2г
М-К2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетилігуанідину у вигляді не зовсім білого порошку, що плавиться при 2292С. Мас-спектр: ОСІ: т/е 287 (МАН). со 30 й й НО й
В) Етил(2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат -
Етил(2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)їацетат одержують, дотримуючись методики - прикладу 2, з використанням як вихідних продуктів 0,61г 60905 гідриду натрію в 20мл 1,2-диметоксіетану, З,Омл триетилфосфоноацетату і 1,55г З-гідрокси-2-циклопропілметил-2,3-дигідро-ізоїіндол-1-ону. Неочищений продукт ж: очищають хроматографією під тиском аргону (бОкПа) на колонці з силікагелем (розмір частинок 15-40мкм) при со 35 елююванні сумішшю циклогексан/'етилацетат (70/30 за об'ємом). Фракції, що містять очікуваний продукт, об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 309С. У результаті одержують 1,45г етил(2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)їуацетату у вигляді безбарвного масла (К0,52, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат 50/50 за « об'ємом). | шо -в с) З-гідрокси-2-циклопропілметил-2,3З-дигідроізоіндол-1-он с З-Гідрокси-2-циклопропілметил-2,3-дигідроїзоїндол-1-он одержують, дотримуючись методики прикладу 1, з :з» використанням як вихідних продуктів 4,3г М-циклопропілметилфталіміду у 40мл метанолу і 1,2г боргідриду калію.
Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 209С протягом 20 годин, потім охолоджують до температури приблизно 02 і додають по краплях дистильовану воду. Одержаний залишок відфільтровують,
Го! одержану тверду речовину потім переносять у дихлорметан і концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі близько 4096. У результаті одержують 41г - З-гідрокси-2-циклопропілметил-2,3-дигідроїзоїндол-1-ону у вигляді білого порошку (К 50,38, тонкошарова - хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (50/50 за об'ємом)). а) М-циклопропілметилфталімід - М-циклопропілметилфталімід одержують, дотримуючись методики прикладу 2, з використанням як вихідних со продуктів 4г ангідриду фталевої кислоти, 2,3мл циклопропілметиламіну і каталітичної кількості паратолуолсульфонової кислоти в 40мл толуолу. Реакційну суміш нагрівають при температурі приблизно 1409 протягом 2-х годин, потім охолоджують до температури приблизно 202С і перемішують протягом 16 годин.
Реакційну суміш концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 4020. Залишок о переносять у дихлорметан і двічі промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Після осадження фаз відділяють органічну фазу, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при їмо) зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 4020. У результаті одержують -4,3г
М-циклопропілметилфталіміду у вигляді пухнастої білої твердої речовини (К.-0,46, тонкошарова хроматографія 60 на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (40/60 за об'ємом)).
Приклад 9 а). М-(2-(2-бензил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин б5
БА; о ув Мн, 0,22г натрію додають до 20мл абсолютного етанолу в інертній атмосфері. Після повного зникнення натрію додають 0,94г гуанідинійхлориду. Реакційну суміш перемішують в інертній атмосфері при температурі приблизно 209 протягом 1 години і, потім додають розчин 2г етил(2-бензил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетату в бБмл абсолютного етанолу. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202 протягом 18 годині є потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі близько 402С. Залишок переносять у суміш о 10мл води і ЗОмл діетилового ефіру і потім перемішують при температурі приблизно 02С протягом 15 хвилин.
Одержаний осад відфільтровують, промивають двічі 10мл охолодженої льодом води і потім сушать в ексикаторі при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 209С. У результаті одержують -1,2г
М-К2-бензил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллуацетил|гуанідину у вигляді білого порошку, що плавиться при со 222-225. Інфрачервоний спектр (КВг) 3488; 3410; 3344; 1662; 1621; 1521; 1382 і 704 см". ч
Б) Етил(2-бензил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат
Етил(2-бензил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)їацетат одержують, дотримуючись методики прикладу 2, з - використанням як вихідних продуктів З3,2г бОбо сгідриду натрію в 20Омл 1,2-диметоксіетану, 16б,4мл ч триетилфосфоноацетату і 9,5г З-гідрокси-2-бензил-2,3-дигідроізоїндол-1-ону. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 18 годин і потім охолоджують до температури приблизно 2020. Реакційну суміш со обробляють 10Омл води і потім 10Омл етилацетату. Після розділення фаз осадженням водну фазу екстрагують двічі 100мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднують, промивають 50мл насиченого розчину солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно « 20 402б. Залишок очищають хроматографією під тиском аргону (бОкПа) на колонці з силікагелем (розмір частинок -в 15-40мкм) при послідовному елююванні сумішами циклогексан/'етилацетат (75/25 і потім 67/33 за об'ємом). с Фракції, що містять очікуваний продукт, об'єднують і концентрують, досуха при зниженому тиску (2кПа) і ; т температурі приблизно 4026. У результаті одержують 8,7г етил(2-бензил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетату у вигляді в'язкого жовтого масла. (К 0,35, Тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (75/25 за об'ємом)). о с) 3-Гідрокси-2-бензил-2,3-дигідроізоіндол-1-он
З-Гідрокси-2-бензил-2,3-дигідроїзоїіндол-1-он одержують, дотримуючись методики прикладу 1, з - використанням як вихідних продуктів 10,2г М-бензилфталіміду в 10О0мл метанолу і 2,бг боргідриду калію. - Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202С протягом 20 годин, потім охолоджують до 5р температури приблизно 02С і додають по краплях 50мл дистильованої води. Потім метанол частково випарюють - при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402 і додатково додають 50мл дистильованої води. Водну
ІЧ е) фазу екстрагують З рази 5Омл етилацетату. Органічні екстракти об'єднують, промивають 5О0мл насиченого розчину солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. Залишок сушать в ексикаторі при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 202С. У результаті одержують 9,5г З-гідрокси-2-бензил-2,3-дигідроізоїндол-1-ону у вигляді білого о порошку. (20,20, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (75/25 за об'ємом)). іме) а) М-бензилфталімід
М-бензилфталімід одержують, дотримуючись методики прикладу 2, з використанням як вихідних продуктів 60 10г ангідриду фталевої кислоти, 7,3мл бензиламіну і каталітичної кількості паратолуолсульфонової кислоти у 100мл толуолу. Реакційну суміш нагрівають при температурі приблизно 1402 протягом 3-х годин і потім охолоджують до температури приблизно 202С. Реакційну суміш переносять в 100мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і водну фазу екстрагують двічі 1О0Омл етилацетату. Органічні екстракти об'єднують, промивають 5Омл насиченого розчину солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують бо досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. Залишок сушать в ексикаторі при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 2020. У результаті одержують 10,3г М-бензилфталіміду у вигляді білого порошку. (К;0,44, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (75/25 за об'ємом)).
Приклад 10 а). М-(2-(б-трет-бутил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллуацетиліІгуанідин 70 Ша о пні г
М-Кб-трет-бутил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетил)гуанідин одержують, дотримуючись с методики прикладу 9, з використанням як вихідних продуктів 2о0мл абсолютного етанолу, 0,37г натрію, 1,56г гуанідинійхлориду і 3,53г етил(б-трет-бутил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)їацетату в 1Омл о абсолютного етанолу. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202 протягом 16 годин і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. Залишок переносять у суміш 15мл води і 45мл діетилового ефіру і потім перемішують при температурі приблизно 02С протягом 2-х годин. (ее)
Одержаний осад відфільтровують, двічі промивають 10мл охолодженої льодом води і потім сушать в ексикаторі - при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 2092С. У результаті одержують -2,5г
М-Кб-трет-бутил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетил|ігуанідину у вигляді коричневого «-- порошку, що плавиться при 214-215. Мас-спектр: ОСІ: т/е 345 (МАН). «-
Б) Етил(б5-трет-бутил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат і
Зо етил(б-трет-бутил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат со
Етил(б5-трет-бутил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат і етил(б-трет-бутил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоїндол-1-іл)іацетат одержують, дотримуючись методики прикладу 2, з використанням як вихідних продуктів 2,9г 609о гідриду натрію у 200мл 1,2-диметоксіетану, 15,2мл « триетилфосфоноацетату і 9,бг суміші Б-трет-бутил-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіїндол-1-ону |і в-трет-бутил-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроіїзоїндол-1-ону. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником З с протягом 18 годин і потім охолоджують до температури приблизно 2020. Реакційну суміш обробляють 11Омл "» води і потім ї0О0мл етилацетату. Після розділення фаз осадженням водну фазу екстрагують двічі 100мл " етилацетату. Органічні екстракти об'єднують, промивають 100мл насиченого розчину солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно
ДОС. Залишок розділяють ВЕРХ хроматографією на колонці з хіральною стаціонарною фазою МНЕ! К-0155 з
Ме розміром частинок ТОмкм при послідовному елююванні сумішами гептан/зопропанол (90/10 і потім 50/50 за - об'ємом). Фракції, що містять перший регіоїзомер, об'єднують і концентрують при зниженому тиску (кПа) і -3з температурі приблизно 402. Залишок сушать при зниженому тиску (ЗкПа) і температурі приблизно 4020. У результаті одержують 1,81г етил (5-трет-бутил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)дацетату. У - 70 вигляді в'язкого сірого масла (К 50,43, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш со циклогексан/етилацетат (75/25 за об'ємом)). Фракції, що містять другий регіоізомер, об'єднують і концентрують при зниженому тиску (1кПа) і температурі приблизно 402С. Залишок сушать при зниженому тиску (ЗкПа) і температурі приблизно 4026. У результаті одержують З,53Г етил(б-трет-бутил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоїндол-1-іл)ацетату у вигляді в'язкого сірого масла. (КО,38, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (75/25 за об'ємом)). (Ф) с) 5-Трет-бутил-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіїіндол-1-он і
ГІ б-трет-бутил-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіндол-1-он 5-Трет-бутил-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіндол-1-он і во б-трет-бутил-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоїіндол-1-он одержують, дотримуючись методики прикладу 1, з використанням як вихідних продуктів 10,4г 4-трет-бутил-Н-ізобутилфталіміду у бОмл метанолу і 2,3г боргідриду калію. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202 протягом 19 годин, потім охолоджують до температури приблизно 02С і додають по краплях 5О0мл дистильованої води. Потім метанол частково випарюють при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402 і додатково додають 50мл дистильованої води. Водну 65 фазу двічі екстрагують 100мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднують, промивають 50мл насиченого розчину солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску
(2кПа) і температурі приблизно 402С. Залишок сушать в ексикаторі при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 2096. У результаті одержують 9,9 суміші
Б-трет-бутил-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіндол-1-ону і б-трет-бутил-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроїзоїндол-1-ону у вигляді жовтої піни. (К 250,26 і 0,30, межі не визначені, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (75/25 за об'ємом)). а) 4-Трет-бутил-М-ізобутилфталімід 4-Трет-бутил-М-ізобутилфталімід одержують, дотримуючись методики прикладу 2, з використанням як вихідних продуктів 1Ог ангідриду 4-трет-бутилфталевої кислоти і 4,9мл ізобутиламіду в 100мл толуолу. 70 Реакційну суміш нагрівають при температурі приблизно 7593 протягом 10 хвилин, потім додають каталітичну кількість паратолуолсульфонової кислоти і суміш нагрівають при температурі приблизно 14092 протягом 3-х годин. Після охолоджування до температури приблизно 60 оС, реакційну суміш концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа). Залишок переносять у суміш 5Омл води і ЗОмл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і водну фазу екстрагують двічі 200мл дихлорметану. Органічні екстракти об'єднують, промивають 5Омл насиченого розчину солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. Залишок сушать в ексикаторі при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 20920. У результаті одержують 10,4г 4-трет-бутил-М-ізобутилфталіміду у вигляді в'язкого жовтого масла. (ЖК 50,75, тонкошарова хроматографія на силікагелі елюент: суміш циклогексан/етилацетат (75/25 за об'ємом)).
Приклад 11
ІМ-(2-(5-трет-бутил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллуацетилігуанідин
Н, о не сч
С З й не СН,
М со «- о - «-
МН, г)
Ме 2 ші с М-Ко-трет-бутил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетил)гуанідин одержують, дотримуючись :з» методики прикладу 9, з використанням як вихідних продуктів ТОмл абсолютного етанолу, 0,19г натрію, 0,80г гуанідинійхлориду і 1,81г етил(б5-трет-бутил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)їацетату в 1Омл 15 абсолютного етанолу. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202 протягом 18 годин і потім о концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. Залишок переносять у суміш 10мл води і ЗОмл діетилового ефіру і потім перемішують при температурі приблизно 02 протягом 1 години. - Одержаний осад відфільтровують, промивають двічі 1О0мл охолодженої льодом води і потім сушать в ексикаторі - при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 2092С. У результаті одержують 1,1г 0 М-Ко-трет-бутил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил|гуанідину у вигляді білого порошку, що - плавиться при 262-2632С. Етил(б5-трет-бутил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл) ацетат описаний у о прикладі 10. (Аналіз: С/9Но8МаО», обчислено, 90 С: 66,25, Н: 8,19, М:16,27, 0: 9,29; знайдено, 95 С: 66,13, Н: 8,50, М:16,12).
Приклад 12 а) ІМ-(2-(5-хлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)луацетилігуанідин і о М-Кб-хлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин іме) 60 б5
Й сі р-н
У о
З ю м /7 и не ге нн, и о:
Н,
М-К5-хлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин і
М-Кб-хлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетил|гуанідин одержують, дотримуючись методики прикладу 9, з використанням як вихідних продуктів 2О0мл абсолютного етанолу, 0,35г натрію, 1,46г гуанідинійхлориду і Зи1г етил(б-хлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетату і етил(б-хлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоїндол-1-іл)їацетату в ібмл абсолютного етанолу. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202 протягом 18 годин і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 409С. Залишок переносять у суміш їбмл води і 45мл діетилового ефіру і потім перемішують при температурі приблизно 02 протягом 4-х годин. Одержаний осад сч
Відфільтровують, промивають двічі 20мл охолодженої льодом води і потім сушать в ексикаторі при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 2096. У результаті одержують 1г о
М-(К5-хлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил/ігуанідину і
М-Кб-хлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)яуацетил|гуанідину у вигляді білого порошку. (Аналіз:
Сі5НіоСІМ,О», обчислено, 96 С: 55,81, Н: 5,93, СІ: 10,98, М: 17,36, 0: 9,91; знайдено, 95 С: 55,67, Н: 6,18, о
СІ: 11,32, М:17,05). Мас-спектр: ОСІ: т/е 323 (МЕН). -
Б) Етил(б5-хлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат і етил(б-хлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат -
Етил(б5-хлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат і - етил(б-хлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)їацетат одержують, дотримуючись методики прикладу 2, з використанням як вихідних продуктів 4г бОбо гідриду натрію у 20Омл 1,2-диметоксіетану, 20,З3мл (ее) триетилфосфоноацетату і 12г Б-хлор-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіїндол-1-ону і б-хлор-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоїндол-1-ону. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 18 годин і потім охолоджують до температури приблизно 202С. Реакційну суміш обробляють 200мл води і потім « 100мл етилацетату. Після розділення фаз осадженням водну фазу екстрагують двічі 200мл етилацетату.
Органічні екстракти об'єднують, промивають 100мл насиченого розчину солі, сушать над сульфатом магнію, ші с фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. Залишок "» очищають хроматографією під тиском аргону (бО0кПа) на колонці з силікагелем (розмір частинок 32-63мкм) при " послідовному елююванні сумішами циклогексан/етилацетат (90/10 і потім 80/20 за об'ємом). Фракції, що містять очікуваний продукт, об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно дбоС. У результаті одержують З,г етил(Б-хлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетату і бо етил(б-хлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетату у вигляді в'язкого жовтого масла. (ЖК 0,34, - тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (75/25 за об'ємом)). с) 5-Хлор-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіїндол-1-он і - б-хлор-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіндол-1-он -к 70 5-Хлор-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіндол-1-он і б-хлор-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроїзоіндол-1-он одержують, дотримуючись методики прикладу 1, з со використанням як вихідних продуктів 12г 4-хлор-М-ізобутилфталіміду, Т0О0мл метанолу і Зг боргідриду калію.
Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202С протягом 20 годин, потім охолоджують до температури приблизно 09С і додають по краплях 100мл дистильованої води. Потім частково випарюють 59 метанол при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. Водну фазу екстрагують двічі 150мл
ГФ) етилацетату. Органічні екстракти об'єднують, промивають 50мл насиченого розчину солі, сушать над сульфатом з магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 4020.
Залишок сушать в ексикаторі при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 202С. У результаті одержують во 12г Б-хлор-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіїндол-1-ону і б-хлор-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроїзоїндол-1-ону у вигляді білого порошку. (К 50,15, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (75/25 за об'ємом)). а) 4-Хлор-М-ізобутилфталімід 4-Хлор-М-ізобутилфталімід одержують, дотримуючись методики прикладу 2, з використанням як вихідних 65 продуктів 1Ог ангідриду 4-хлорфталевої кислоти, 54мл ізобутиламіну і каталітичної кількості паратолуолсульфонової кислоти у 100мл толуолу. Реакційну суміш нагрівають при температурі приблизно
1402 протягом 16 годин і потім охолоджують до температури приблизно 202С. Реакційну суміш переносять в 100мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і водну фазу екстрагують двічі ї0О0мл етилацетату.
Органічні екстракти об'єднують, промивають 5Омл насиченого розчину солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 4020. Залишок сушать в ексикаторі при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 202С. У результаті одержують 12г 4-хлор-М-ізобутилфталіміду у вигляді білого порошку. (К /-0,85, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (75/25 за об'ємом)).
Приклад 13 а) І-(2-(5-бром-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин і
М-Кб-бром-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)дацетилігуанідин о
ВГ
М сн, - ВГ сн,
Н, яке:
М не В Інь : 5 Мн, о; Мн, ,в); о
М-К5о-бром-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин і с ч-Кб-бром-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетил|Ігуанідин одержують, дотримуючись методики «- прикладу 9, з використанням як вихідних продуктів ЗОмл абсолютного етанолу, 0,3бг натрію, 1,5г гуанідинійхлориду і З, 7г етил(5-бром-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетату і ож- етил(б-бром-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)яуацетату в 2Омл абсолютного етанолу. Реакційну «- суміш перемішують при температурі приблизно 202 протягом 16 годин і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402. Залишок переносять у суміш 1О0О0мл води і 200мл со етилацетату. Органічну фазу промивають 10Омл води і потім 15Омл насиченого розчину хлориду натрію. Вказану органічну фазу сушать над сульфатом магнію і концентрують при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. У результаті одержують білу тверду речовину, яку потім знову переносять у суміш 15мл води і «
БОмл діетилового ефіру і перемішують протягом 1,5 годин при температурі приблизно 2020. Одержану таким З 70 чином білу тверду речовину відфільтровують, промивають двічі бХОмл діетилового ефіру і сушать в ексикаторі с при зниженому тиску (2Па) і температурі приблизно 3590. У результаті одержують 0,92г ; » М-К5-бром-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідину і
М-(б-бром-2-ізобутал-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)яуацетилігуанідину у вигляді білого порошку. (Аналіз:
Сі5НіоВгМаО», обчислено, 96 С: 49,06, Н: 5,21, Вг: 21,76, М: 15,26, 0: 8,71; знайдено, 95 С: 48,97, Н: 5,34, о що СІ: 14,72, М: 21,52). Мас-спектр: ЕЇ: т/е 366 (М), т/е 279, т/е 86 (основний пік).
Б) Етил(5-бром-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат і -й етил(б-бром-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат - Етил(5-бром-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат і етил(б-бром-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)я'ацетат одержують, дотримуючись методики прикладу -й 2, з використанням як вихідних продуктів 5,0г бОбо гідриду натрію у 25О0мл 1,2-диметоксіетану, 24,8мл «со триетилфосфоноацетату і 23,7г 5-бром-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіндол-1-ону і б-бром-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоїндол-1-ону. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4-х годин і потім охолоджують до температури приблизно 202С. Реакційну суміш обробляють ЗООмл води і потім суміш екстрагують З рази 25О0мл діетилового ефіру. Органічні екстракти об'єднують, промивають ЗООмл насиченого розчину солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому (Ф) тиску (2кПа) і температурі приблизно 4020. Залишок очищають хроматографією під тиском аргону (8ОкПа) на ка колонці з силікагелем (розмір частинок 32-63мкм) при послідовному елююванні сумішами циклогексан/(етилацетат (95/5 за об'ємом), циклогексан/метанол (90/10) і циклогексан/(етилацетат (80,20). бо Фракції, що містять очікуваний продукт, об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі близько 4096. У результаті одержують 3,72г етил(5-бром-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетату і етил(б-бром-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетату у вигляді безбарвного масла. (К 0,70, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (50/50 за об'ємом)). 65 с) 5-Бром-3-гідрокси-2мзобутил-2,3-дигідроізоіїндол-1-он і б-бром-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіїндол-1-он
5-Бром-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіндол-1-он і б-бром-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроїзоіндол-1-он одержують, дотримуючись методики прикладу 1, з використанням як вихідних продуктів 23,6бг 4-бром-М-зобутилфталіміду у 200мл метанолу і 4,5г боргідриду калію.
Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 209С протягом 16 годин, потім охолоджують до температури приблизно 09С і додають по краплях 175мл дистильованої води. Потім частково випарюють метанол при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. Водну фазу екстрагують З рази 200мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 409С. У результаті одержують 23,7г 70. 5-бром-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіндол-1-ону і б-бром-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроіїзоїіндол-1-ону у вигляді білого порошку. (К -0,79, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (50/50 за об'ємом)). а) 4-Бром-М-ізобутилфталімід 4-Бром-М-ізобутилфталімід одержують, дотримуючись методики прикладу 2, з використанням як вихідних 75 продуктів 20г ангідриду 4-бромфталевої кислоти, 9,2мл ізобутиламіну і каталітичної кількості паратолуолсульфонової кислоти у 200мл толуолу. Реакційну суміш нагрівають при температурі приблизно 1402 протягом 6 годин і потім охолоджують до температури приблизно 202С. Реакційну суміш концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 4092 і потім залишок переносять в З5Омл етилацетату і ЗООмл насиченого розчину бікарбонату натрію. Після осадження відділяють водну фазу і потім екстрагують двічі З5ХОмл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промивають ЗО0Омл насиченого розчину солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 409С. У результаті одержують 23,бг 4-бром-М-ізобутилфталіміду у вигляді білого порошку. (К/20,91, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (50/50 за об'ємом)). с 29 Приклад 14 Ге)
ІМ-(2-(2-ізобутил-3-оксо-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин с «- «-
Е «- н г)
Е
Е нео « н, 4 - с о ;»
ІМ-(2-(2-ізобутил-3-оксо-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)яацетилігуанідин одержують, дотримуючись методики прикладу 9, з використанням як вихідних продуктів їОмл абсолютного етанолу, 0,19г (ог) натрію, 0,78г гуанідинійхлориду і 1,86г - етил(5-трифторметил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіїіндол-1-іл)їацетату в 1Омл абсолютного етанолу.
Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202 протягом 16 годин і потім знову концентрують - досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. Потім залишок переносять у суміш бмл води і - 20 15мл діетилового ефіру і потім знову концентрують досуха при таких же умовах. Залишок переносять у 100мл етилацетату, органічну фазу промивають двічі бОмл водного 1Н розчину гідроксиду натрію і потім двічі бОмл 4Н со розчину хлористоводневої кислоти. Кислі водні екстракти об'єднують, обробляють водним 3095 розчином гідроксиду натрію до рН 14 і потім екстрагують З рази 5Омл етилацетату. Органічні екстракти об'єднують, промивають 100мл насиченого розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують досуха 29 при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 409. Одержану таким чином жовту тверду речовину (ФІ переносять у 20мл діетилового ефіру, перемішують при температурі приблизно 202С протягом 1 години і потім юю відфільтровують. Тверду речовину промивають двічі 20мл діетилового ефіру і потім сушать в ексикаторі при зниженому тиску (2Па) і температурі приблизно 3590. У результаті одержують 0,З4г
М-Ко-трифторметил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)яуацетил|гуанідину у вигляді жовтого порошку, 60 що плавиться при 224260. (Аналіз: С46НіозМаО», обчислено, 96 С: 53,93, Н: 5,37, Е: 15,99, М: 15,72, 0: 8,98; знайдено, 95 С: 53,95, Н: 5,15, Р: 15,00, М: 15,59).
Приклад 15 а). М-І(2-(2-ізобутил-3-оксо-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)луацетилігуанідин б5
С с
Е | мае
Й Я
Е я, ен !
Мн, о.
ІМ-(2-(2-ізобутил-3-оксо-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)яацетилігуанідин одержують, дотримуючись методики прикладу 9, з використанням як вихідних продуктів ї0мл абсолютного метанолу, 0,13г натрію, 0,52г гуанідинійхлориду і 1,25Гг етил(б-трифторметил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіїіндол-1-іл)їацетату в 1Омл абсолютного етанолу.
Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202С протягом 16 годин і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402. Потім залишок переносять у суміш бмл води і 15мл сч діетилового ефіру і потім знову концентрують досуха при таких же умовах. Залишок переносять в 100мл етилацетату і органічну фазу промивають двічі ЗОмл водного 1Н розчину гідроксиду натрію і потім ЗОмл водного (о) 4Н розчину хлористоводневої кислоти. Кислу водну фазу обробляють водним 3095 розчином гідроксиду натрію до рН 14 і потім екстрагують З рази 5Омл етилацетату. Органічні екстракти об'єднують і промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і потім концентрують досуха при зниженому тиску со зо (2кПа) і температурі приблизно 402. Одержану таким чином білу тверду речовину переносять у 20мл діеєтилового ефіру, перемішують при температурі приблизно 202С і потім фільтрують. Тверду речовину сушатьв (-їЄ7 ексикаторі при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 209С. У результаті одержують 0,099г м я. дн
М-(2-(2-ізобутил-3-оксо-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)яацетилігуанідину у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, що плавиться при 1542С. Мас-спектр: Е!: т/е 356 (М"), т/е 269, т/е 200, т/е 86 (основний пік). --
Б) Етил(б5-трифторметил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат і о етил(б-трифторметил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат
Етил(5-трифторметил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат і етил(б-трифторметил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)їацетат одержують, дотримуючись методики « прикладу 2, з використанням як вихідних продуктів 1,32г 6090 гідриду натрію у 120мл 1,2-диметоксіетану, б,57мМл триетилфосфоноацетату і 12,07г Б-трифторметил-з3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіїндол-1-ону ії - с б-трифторметил-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоїндол-1-ону. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником а протягом 24-х годин і потім охолоджують до температури приблизно 202С. Реакційну суміш потім обробляють -» 15О0мл води і потім суміш екстрагують З рази 250мл діетилового ефіру. Органічні екстракти об'єднують, промивають 150мл насиченого розчину солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. Суміш 2,3г залишку упорскують на колонку со діаметром 8см, що містить 1,2кг хіральної стаціонарної фази МУНЕЇ К 0155. Здійснюють елюювання рухомою - фазою, що складається з суміші дихлорметану, етанолу і гептану, взятих у співвідношенні 14,5/0,5/85 об./о6. В ідентичних умовах проводять два додаткових упорскування 2,7г і Зг. Фракції, що містять перший регіоізомер, - об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (1ї1кКПа) і температурі приблизно 402С. У результаті -щ 20 одержують 1,86г етил(б-трифторметил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетату у вигляді білої твердої речовини (К--0,64, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат со (50/50 за об'ємом)). Фракції, що містять другий регіоїзомер, об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (1кПа) і температурі приблизно 402 з одержанням 2,79г білої твердої речовини. Утворений продукт повторно очищають хроматографією під тиском аргону (80кПа) на колонці з силікагелем (розмір частинок 22 32-63мМкм) при елююванні сумішшю циклогексан/етилацетат (90/10 за об'ємом). Фракції, що містять очікуваний
Ф! продукт, об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 4090. У результаті одержують 1,25г етил(б-трифторметил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)яацетату. у о вигляді безбарвного в'язкого масла. (К «50,46, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (75/25 за об'ємом)). 60 с) 5-Трифторметил-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіндол-1-он і б-трифторметил-3-гідрокси-27?ізобутил-2,3-дигідроізоіїндол-1-он 5-Трифторметил-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіндол-1-он і б-трифторметил-з3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоїндол-1-он одержують, дотримуючись методики прикладу 1, з використанням як вихідних продуктів 14,9г 4-трифторметил-М-ізобутилфталіміду у ЗООмл метанолу і 2,96г бо боргідриду калію. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202 протягом 16 годин, потім охолоджують до температури приблизно 02С і додають по краплях 100мл дистильованої води. Потім частково випарюють метанол при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402. Водну фазу екстрагують З рази 200мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднують, промивають З0О0мл насиченого розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 4096. У результаті одержують 12,07г
Б-трифторметил-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіндол-1-ону і б-трифторметил-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіїндол-1-ону у вигляді білого порошку. (К.-0,64, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (50/50 за об'ємом)). а) 4-Трифторметил-М-ізобутилфталімід 4-Трифторметил-М-ізобутилфталімід одержують, дотримуючись методики прикладу 2, з використанням як вихідних продуктів 14,8г ангідриду 4-трифторметилфталевої кислоти, 7,2мл ізобутиламіну і каталітичної кількості паратолуолсульфонової кислоти у 16б0О0мл толуолу. Реакційну суміш нагрівають при температурі приблизно 1402 протягом 5 годин і потім охолоджують до температури приблизно 202С. Реакційну суміш 75 концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С і залишок переносять у 250мл етилацетату і 200мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Після осадження відділяють водну фазу і потім екстрагують двічі 250мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднують, промивають насиченим розчином солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. У результаті одержують 14,9г 4-трифторметил-Моізобутилфталіміду у вигляді жовтого порошку. (К--0,59, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (75/25 за об'ємом)).
Ангідрид 4-трифторметилфталевої кислоти може бути одержаний адаптацією або застосуванням методики, описаної ІСамаїпегі еї а!., У. Мед. Спет., 13(1), 148-149, (1970)).
Приклад 16 с а). М-(2-(2-ізобутил-5-ізопропокси-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)яацетилігуанідин Ге)
НО сн, вд со о «- «- «- сн, г) не « н, лі - - (в; ;»
ІМ-(2-(2-ізобутил-5-ізопропокси-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллуацетилігуанідин одержують, (ее) дотримуючись методики прикладу 9, з використанням як вихідних продуктів 20мл абсолютного етанолу, 0,086г -з натрію, 0,36бг гуанідинійхлориду і 0,42г етил(5-ізопропілокси-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетату. Реакційну суміш перемішують при - температурі приблизно 202 протягом 18 годин і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і -л 20 температурі приблизно 402С. Потім залишок переносять у 5Омл етилацетату і органічну фазу промивають двічі
ЗОмл водного 1Н розчину гідроксиду натрію і потім двічі ХОмл водного 1Н розчину хлористоводневої кислоти. со Кислу водну фазу обробляють водним 30905 розчином гідроксиду натрію до рн 14 і потім екстрагують З рази ЗОмл етилацетату. Органічні екстракти об'єднують, промивають 5О0мл насиченого водного розчину солі, сушать над сульфатом магнію і концентрують при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 409С. Залишок розтирають у діетиловому ефірі, потім фільтрують і сушать в ексикаторі при зниженому тиску (2Па) і
ГФ! температурі приблизно 40:26 протягом 2-х годин. У результаті одержують 0,0175г
ІМ-(2-(2-ізобутил-5-ізопропокси-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллуацетилігуанідину у вигляді білого порошку, о що плавиться при 20820с. "Н ЯМР (З0ОМГЦц, ав-(С05)250, 5 у м.ч.): 0,75 (д, У-6,5Гц: ЗН); 0,90 (д, 9У-5,5Гц:
ЗН); 1,30 (мт: 6Н); 2,01 (мт: 1); 2,40 (дд, 9-15 і 6,5Гц: 1); 2,65 (дд, 9-15 і 6,5Гц: 1); 3,00 (дд, 9У-13,5 60 і 5,5Гц: 1); 3,53 (дд, 9У-13,5 і 10Гц: 1); 4,68 (мт: 1Н); 4,96 (широкий т, У-6,5Гц: 1Н); від 6,40 до 7,10 (широкий мультиплет: 2Н); 6,98 (дд, У-8,5 і 2Гц: 1Н); 7,09 (д, У-2Гц: 1); 7,54 (д, 9У-8,5Гц: 1Н); від 7,60 до 8,20 (широкий мультиплет: 2Н).
Б) Етил(5-ізопропілокси-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат
Етил(5-ізопропілокси-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат одержують, дотримуючись бо методики прикладу 2, з використанням як вихідних продуктів 0,149г бОбо сгідриду натрію в 2Омл
1,2-диметоксіетану, 1,2Змл триетилфосфоноацетату і 1,08г 5-ізопропілокси-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоїндол-1-ону. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5 годин і потім охолоджують до температури приблизно 202С. Реакційну суміш обробляють 100мл води і потім суміш екстрагують З рази 100мл діетилового ефіру. Органічні екстракти об'єднують, промивають 100мл насиченого розчину солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 4020. Залишок очищають хроматографією під тиском аргону (8ОкПа) на колонці з силікагелем (розмір частинок 32-63мкм) при елююванні сумішшю циклогексан/етилацетат (90/10 за об'ємом) і потім сумішшю циклогексан/етилацетат (80/20 за об'ємом). Фракції, що містять очікуваний продукт, 70 об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. У результаті одержують 0,42г етил(5-ізопропілокси-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетату у вигляді безбарвного масла. (К-0,57, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (50/50 за об'ємом)). с) 5-Ізопропілокси-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіндол-1-он 5-Ізопропілокси-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоїндол-1-он одержують, дотримуючись методики прикладу 1, з використанням як вихідних продуктів 1,16г М-ізобутил-4-ізопропілоксифталіміду у 20мл метанолу і 0,24г боргідриду калію. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202 протягом 17 годин, потім охолоджують до температури приблизно 02С і додають по краплях ЗОмл дистильованої води. Потім частково випарюють метанол при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402 і додають 5О0мл води. Водну фазу екстрагують З рази 7Омл етилацетату. Органічні екстракти об'єднують, промивають 100мл насиченого розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 4026. У результаті одержують 1,08г 5-ізопропілокси-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіндол-1-ону у вигляді в'язкого безбарвного масла. (К 50,50, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (50/50 за об'ємом)). с 4) М-ізобутил-4-ізопропілоксифталімід о
Суміш го 4-гідрокси-М-ізобутилфталіміду, 0,85мл 2-бромпропану і 1,38г карбонату калію у 5Бмл диметилформаміду перемішують при температурі приблизно 602 протягом 17 годин. Потім реакційну суміш охолоджують до температури приблизно 202 і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. Залишок переносять у 7Омл води і потім екстрагують З рази 75мл етилацетату. со 3о Органічні фази об'єднують, промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію, че фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 409б. У - результаті одержують 1,16г М-ізобутил-4-ізопропілоксифталіміду у вигляді білої твердої речовини. (К 0,50, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (75/25 за об'ємом)). - з е) 4-Гідрокси-М-ізобутилфталімід со 4-Гідрокси-М-ізобутилфталімід одержують, дотримуючись методики прикладу 2, з використанням як вихідних продуктів 7,2бг ангідриду 4-ацетоксифталевої кислоти, 7,3бмл ізобутиламіну і каталітичної кількості паратолуолсульфонової кислоти у 75мл толуолу. Реакційну суміш нагрівають при температурі приблизно 1402С протягом 4-х годин, потім охолоджують до температури приблизно 402 і концентрують досуха при зниженому « тиску (2кПа). Залишок переносять в 175мл етилацетату і 150мл насиченого розчину бікарбонату натрію. Після -о с осадження відділяють водну фазу і потім екстрагують двічі 150мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднують, промивають 200мл насиченого розчину солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують :з» досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402. Залишок переносять в 100мл циклогексану, перемішують при температурі приблизно 202 протягом 1,5 годин і потім фільтрують. Тверду речовину сушать в ексикаторі при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 209С. У результаті одержують 4,0г (ее) 4-гідрокси-М-ізобутилфталіміду у вигляді білої твердої речовини. (К -0,25, тонкошарова хроматографія на -з силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (75/25 за об'ємом)).
Ангідрид 4-ацетоксифталевої кислоти може бути одержаний адаптацією або застосуванням методики, - описаної (У. Зап, У. Мей. Спет., 42 (16), 3014-3017, (1999) і М.9У. Ніпае, У. Спет. ос, Регкіп Тгапв. 2, 5, цу 5 1249-125, (1998).
Приклад 17
ІЧ е) а). М-(2-(7-фтор-2-ізобутил-3 -оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин
Ф) іме) 60 б5
| ну
М-К7-фтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин одержують, дотримуючись методики прикладу 1, з використанням як вихідних продуктів 1,29г трет-бутоксиду калію, 1,32г гуанідинійхлориду і 0,67г етил(7-фтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетату. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 2022 протягом 20 годин і потім фільтрують. Фільтрат переносять у 4Омл води і ббмл етилацетату. Після розділення фаз осадженням відділяють органічну фазу і водну фазу екстрагують двічі бОмл етилацетату. Органічні екстракти об'єднують, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і с концентрують досуха при зниженому тиску (0,6кПа) і температурі приблизно 55923. Залишок після випарювання Го) переносять у діетиловий ефір, знову концентрують досуха у таких же умовах, потім переносять у воду і знову концентрують досуха у таких же умовах. Залишок очищають хроматографією під тиском аргону (5ОкПа) на колонці з силікагелем (розмір частинок 15-40мкм) при елююванні сумішшю дихлорметан/метанол (90/10 за об'ємом). Фракції, що містять очікуваний продукт, об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) со | температурі приблизно 202С. Залишок переносять у простий дііззопропіловий ефір, розтирають, фільтрують і -- потім сушать. У результаті одержують 0 15г
М-К7-фтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетил|ігуанідину у вигляді блідо-жовтої твердої - речовини, що плавиться при 20520. "Н ЯМР (ЗОО0МГЦц, 4а6-(С05)250, 5 м.ч.): 0,74 (д, 9-6,5 Гц: ЗН); 0,89 (д, ж
У-6,5Гц: ЗН); 2,06 (мт: 1Н); 2,38 (дд, 9-15 і 7,5Гц: 1Н); 2,90 (дд, 9-15 і 4,5Гц: 1Н); 3,04 (дд, 9У-13,5 і со 4,5Гц: 1); 3,56 (дд, У-13,5 і 10Гц: 1Н); 5,23 (дд, 9-7,5 і 4,5Гц: 1Н); від 6,20 до 7,00 (широкий мультиплет: 2Н); від 7,35 до 7,60 (мт: ЗН); від 7,50 до 8,20 (широкий мультиплет: 2Н).
В) Етил(7-фтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат
Етил(7-фтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)я'ацетат одержують, дотримуючись методики « прикладу 2, з використанням як вихідних продуктів 0,2г 6090 гідриду натрію у 15мл 1,2-диметоксіетану, 1,1мл 2 с триетилфосфоноацетату і 0,8г 4-фтор-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоїндол-1-ону. Неочищений продукт очищають хроматографією під тиском аргону (50кПа) на колонці з силікагелем (розмір частинок 40-6бЗмкм) при :з» елююванні сумішшю циклогексан/'етилацетат (80/20 за об'ємом). Фракції, що містять очікуваний продукт, об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 202С. У результаті одержують 0,44г етил(7-фтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетату у вигляді жовтого масла.
Го! (К0,59, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (50/50 за об'ємом)). с) 4-Фтор-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіїндол-1-он - 4-Фтор-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроїізоіндол-1-он одержують, дотримуючись методики прикладу 1, з - використанням як вихідних продуктів З3,9г З-фтор-М-ізобутилфталіміду у 20мл метанолу і 0,95г боргідриду калію.
Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202С протягом 19 годин, потім охолоджують до - температури приблизно 09С і додають по краплях дистильовану воду. Одержаний осад відфільтровують, с промивають холодною водою і потім сушать в ексикаторі при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 202С. У результаті одержують 3З,5г 4-фтор-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоїіндол-1-ону у вигляді липкого білого порошку. (К0,36, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (60/40 за об'ємом)). о а) 3-Фтор-М-ізобутилфталімід
З-Фтор-М-ізобутилфталімід одержують, дотримуючись методики прикладу 2, з використанням як вихідних іме) продуктів 3,4г ангідриду З-фторфталевої кислоти, 2,О0мл ізобутиламіну і каталітичної кількості паратолуолсульфонової кислоти у 20мл толуолу. Реакційну суміш нагрівають при температурі приблизно 1402С бо протягом 3-х годин. Після охолоджування до температури приблизно 202С реакційну суміш концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа). Залишок переносять у дихлорметан і промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Після осадження відділяють органічну фазу, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402. Залишок сушать в ексикаторі при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 209С. У результаті одержують 4,0г бо З-фтор-М-ізобутилфталіміду у вигляді не зовсім білого порошку. (К 50,73, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: дихлорметан).
Приклад 18 а). М-(2-(5,6-дихлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин а "У не о
Я, Дль
Мн сч о
До 4,Омл абсолютного етанолу в інертній атмосфері додають 0,04г натрію. Після повного зникнення натрію додають 0,16г гуанідинійхлориду. Реакційну суміш перемішують в інертній атмосфері при температурі приблизно 209б протягом 45 хвилин і потім фільтрують. Фільтрат концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402. Залишок розбавляють 1Омл тетрагідрофурану і потім додають одержаний нижче "0 (на стадії 5) розчин (5,6-дихлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіїндол-1-іл)ацетилхлориду у БбБмл «- тетрагідрофурану. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202 протягом 16 годин і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. Залишок переносять в 50мл - етилацетату і потім промивають двічі Хомл 1Н розчину хлористоводневої кислоти. Водні екстракти об'єднують, "ще рН доводять до 14 додаванням 30 9/о розчину гідроксиду натрію і суміш екстрагують З рази 5Омл етилацетату.
Зо Органічні екстракти об'єднують, промивають 100мл насиченого розчину солі, сушать над сульфатом магнію, со фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. Залишок переносять в етилацетат і потім концентрують досуха при таких же умовах. Залишок переносять у 20мл діетилового ефіру, розтирають і потім фільтрують. Тверду речовину сушать в ексикаторі при зниженому тиску « дю (2кПа) і температурі приблизно 3596. У результаті одержують О,О4г з
І-((5,6-дихлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)яуацетилігуанідину у вигляді не зовсім білого с порошку, що плавиться при 1542С. Мас-спектр: ОСІ: т/е 357 (МАН). ; т в). (5,6-Дихлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)у'ацетилхлорид
До розчину 0,3бг (5,6-дихлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіїіндол-1-іл)оцтової кислоти у 1Омл Ддихлорметану в інертній атмосфері додають по краплях 0,72г оксалілхлориду. Реакційну суміш перемішують в о інертній атмосфері при температурі приблизно 202С протягом 3-х годин, потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 409С. У результаті одержують неочищений - (5,6-дихлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ї'ацетилхлорид у вигляді в'язкого зеленого масла, - яке безпосередньо використовують вище (на стадії а). с) (5,6-Дихлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)/ оцтова кислота - До Ббмл абсолютного етанолу в інертній атмосфері додають 0,09г натрію. Після повного зникнення натрію со додають 0,04г гуанідинійхлориду. Реакційну суміш перемішують в інертній атмосфері при температурі приблизно 2096 протягом 1,5 години і потім додають розчин 0,93г етил(5,б-дихлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ї'ацетату в 1ТОмл абсолютного етанолу. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202 протягом 18 годин і потім концентрують досуха при о зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. Залишок переносять у суміш 5мл води і 15мл діетилового ефіру і потім перемішують при температурі 202 протягом 1 години. Суміш концентрують досуха при зниженому ю тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. Залишок переносять у суміш дихлорметану і етилацетату і потім фільтрують. Фільтрат очищають хроматографією під тиском аргону (8ОкПа) на колонці з силікагелем (розмір 60 частинок 32-63мкм) при елююванні сумішшю дихлорметан/метанол (95/5 за об'ємом). Фракції, що містять очікуваний продукт, об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. Залишок переносять у діетиловий ефір, розтирають і потім фільтрують. Тверду речовину сушать в ексикаторі при зниженому тиску (2Па) і температурі приблизно 352С, потім знову розчиняють у 7Омл етилацетату і обробляють 5О0мл водного 1Н розчину гідроксиду натрію. Після розділення фаз осадженням органічну фазу бо промивають 50мл водного 1Н розчину гідроксиду натрію. Водні екстракти об'єднують і потім обробляють водним
5Н розчином хлористоводневої кислоти до рН 1. Після триразової екстракції бОмл етилацетату органічні екстракти об'єднують, промивають 100мл насиченого розчину солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. У результаті одержують 0,Збг (5,6-дихлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уоцтової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини. (К;50,33, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: дихлорметан/метанол (90/10 за об'ємом)). а) Етил(5,б-дихлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат
Етил(5,6-дихлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат одержують, дотримуючись методики 7/0 прикладу 2, з використанням як вихідних продуктів 0,75г 6095 гідриду натрію у 45мл 1,2-диметоксіетану, З,71мл триетилфосфоноацетату і 3,42г 5,6-дихлор-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідро-ізоїндол-1-ону. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5,5 годин і потім охолоджують до температури приблизно 202С. Реакційну суміш обробляють 75мл води і потім 100мл діетилового ефіру. Після розділення фаз осадженням водну фазу екстрагують двічі 10О0мл діетилового ефіру. Органічні екстракти об'єднують, промивають 100мл насиченого 75 розчину солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402. Залишок очищають хроматографією під тиском аргону (80кПа) на колонці з силікагелем (розмір частинок 32-63мкм) при послідовному елююванні сумішами циклогексан/етилацетат (90/10 і потім 80/20 за об'ємом). Фракції, що містять очікуваний продукт, об'єднують і концентрують досуха при знижеяому тиску (2кПа) і температурі приблизно 49 об. У результаті одержують 0,93г етил(5,6-дихлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетату у вигляді білої твердої речовини. (КО,74, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (50/50 за об'ємом)). е) 5,6-Дихлор-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіндол-1-он 5,6-Дихлор-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоїндол-1-он одержують, дотримуючись методики прикладу 1, з використанням як вихідних продуктів 3,78г 4,5-дихлор-Н-ізобутилфталіміду у 75мл метанолу і 0,75г боргідриду Ге калію. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202С протягом 16 годин, потім охолоджують до (5) температури приблизно 02С і додають по краплях дистильовану воду. Потім частково випарюють метанол при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402 і потім додають 100мл етилацетату. Після розділення фаз осадженням водну фазу екстрагують двічі 75мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднують, промивають 150мл насиченого розчину солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому со тиску (2кПа) і температурі приблизно 4096. У результаті одержують 3,42г п- 5,6-дихлор-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоїндол-1-ону у вигляді не зовсім білої твердої речовини. (К;-0,69, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (50/50 за об'ємом)). --
У) 4,5-Дихлор-М-ізобутилфталімід «-- 4,5-Дихлор-М-ізобутилфталімід може бути одержаний, дотримуючись методики прикладу 2, з використанням як вихідних продуктів 1Ог ангідриду 4,5-дихлорфталевої кислоти і 4,бмл ізобутиламіну у 1О0Омл толуолу. со
Реакційну суміш нагрівають при температурі приблизно 1402С протягом 10 хвилин, потім додають каталітичну кількість паратолуолсульфонової кислоти і суміш нагрівають при температурі приблизно 1402 протягом 4-х годин. Після охолоджування до температури приблизно 40 С реакційну суміш концентрують досуха при « 20 зниженому тиску (2кПа). Залишок переносять у 250 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і суміш -в екстрагують З рази 200мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднують, промивають 200мл насиченого розчину с солі, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і :з» температурі приблизно 402С. Залишок сушать в ексикаторі при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 2820. У результаті одержують 2,8г 4,5-дихлор-М-ізобутилфталіміду у вигляді забарвленої у бежевий колір твердої речовини. (К-0,80, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат о (50/50 за об'ємом)).
Приклад 19 - а). М-(2-(4,7-Дифтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)дацетилігуанідин - - 50
ІЧ е)
Ф) іме) 60 б5
Е
70 сн, с
Е н, н-
МН,
М-К4,7-дифтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетилігуанідин одержують, дотримуючись методики прикладу 1, з використанням як вихідних продуктів 2,68г трет-бутоксиду калію, 2,74г гуанідинійхлориду і 1,49г етил(4,7-дифтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)дуацетату. Реакційну сч суміш перемішують при температурі приблизно 202С протягом 20 годин і потім фільтрують. Фільтрат переносять (У у 8Омл води і 120мл етилацетату. Після розділення фаз осадженням відділяють органічну фазу і водну фазу екстрагують двічі 120мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують досуха при зниженому тиску (0,6кПа) і температурі приблизно 402С. Залишок від випарювання со зо очищають хроматографією під тиском аргону (50кПа) на колонці з силікагелем (розмір частинок 15-40мкм) при послідовному елююванні сумішами дихлорметан/метанол (95/5 і потім 90/10 за об'ємом). Фракції, що містять «- очікуваний продукт, об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно «- 352С. Залишок переносять у діетиловий ефір, розтирають, фільтрують і потім сушать в ексикаторі при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 2096. У результаті одержують бмбг 7
М-МК4,7-дифтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)луацетил|гуанідину у вигляді блідо-жовтої твердої с речовини, що плавиться при 21220. Мас-спектр: ОСІ: т/е 325 (МАН), т/е 263 (основний пік).
Б) Етил(4,7-дифтор-2-ізобутил-3--оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат
Етил(4,7-дифтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат одержують, дотримуючись методики « прикладу 2, з використанням як вихідних продуктів О,бг 6090 гідриду натрію у Збмл 1,2-диметоксіетану, З,1мМл триетилфосфоноацетату і 2,5г 4,7-дифтор-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідро-ізоіїндол-1-ону. Неочищений продукт - с очищають хроматографією під тиском аргону (бОкПа) на колонці з силікагелем (розмір частинок 40-6бЗмкм) при а послідовному елююванні сумішами циклогексан/етилацетат (80/20 і потім 70/30 за об'ємом). Фракції, що містять "» очікуваний продукт, об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 2096. У результаті одержують 1,49г чистого етил(4,7-дифтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)їуацетату у вигляді темно-жовтого масла, яке со безпосередньо використовують на наступній стадії. (К-0,27, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: - суміш циклогексан/етилацетат (70/30 за об'ємом)). с) 4,7-Дифтор-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіндол-1-он - 4,7-Дифтор-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроїзоіндол-1-он одержують, дотримуючись методики прикладу 1, з -кл 70 використанням як вихідних продуктів 6,41г З,б-дифтор-М-ізобутилфталіміду у 7Омл метанолу і 1,44г боргідриду калію. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202С протягом 3-х годин, потім охолоджують до со температури приблизно 02С і додають по краплях 45мл дистильованої води. Потім частково випарюють метанол при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 302С і потім додають 8Омл дихлорметану. Після розділення фаз осадженням водну фазу екстрагують двічі вВОмл дихлорметану. Органічні екстракти об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно
ГФ) 302. Залишок сушать в ексикаторі при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 2020. У результаті т одержують 5,68г 4,7-дифтор-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіндол-1-ону у вигляді жовтої твердої речовини, що плавиться при 129,5 90. (К;50,48, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш во циклогексан/етилацетат (50/50 за об'ємом)). а) 3,6-Дифтор-М-ізобутилфталімід 3,6-Дифтор-М-ізобутил фталімід одержують, дотримуючись методики прикладу 2, з використанням як вихідних продуктів 5,0г ангідриду 3,6-дифторфталевої кислоти, 2,7мл ізобутиламіну і каталітичної кількості паратолуолсульфонової кислоти у 5Омл толуолу. Реакційну суміш кип'ятять протягом 3-Х годин. Після в охолоджування до температури приблизно 202 реакційну суміш фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа). Залишок переносять у 50 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і промивають З рази 8Омл дихлорметану. Органічні екстракти об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 409б. У результаті одержують 6,41г 3,6-дифтор-М-ізобутилфталіміду у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. (К.-0,74, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (50/50 за об'ємом)).
Приклад 20 а). М-(2-(2-ізобутил-4-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин
Н,
У не
М р, с о
ІМ-(2-(2-ізобутил-4-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)яацетилігуанідин одержують, дотримуючись со 20 методики прикладу 1, з використанням як вихідних продуктів 0,68г трет-бутоксиду калію, 0,58г гуанідинійхлориду і 0,3бг етил(4-метил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетату. Реакційну «7 суміш перемішують при температурі приблизно 202 протягом 20 годин і потім додають 20мл води. Водну фазу «- екстрагують З рази 10О0мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (0,5кПа) і температурі приблизно 402С. Залишок переносять у дихлорметан і потім знову -- з5 Концентрують при таких же умовах. Залишок переносять у воду, розтирають і фільтрують і потім переносять у со дихлорметан, розтирають і фільтрують. Потім тверду речовину сушать в ексикаторі. У результаті одержують 0,21гч-(2-(2-ізобутил-4-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоїндол-1-іл)яацетил| гуанідину у вигляді білого порошку, що плавиться при 270-272 (розкладання). "Н ММЕ (З00МГЦц, ав-(СО5)250, 5 м.ч): 0,76 (д, У9-7Гц: «
ЗН); 0,91 (д, 9У-7Гц: ЗН); 2,03 (мт: 1Н); 2,42 (дд, 9У-15,5 і 6,5Гц: 1); 2,60 (дд, 9У-15,5 і 6,5Гц: 1Н); 2,62 (с: ЗН); 3,00 (дд, 9-14 і 5,5Гц: 1Н); 3,56 (дд, 9-14 і 10Гц: 1); 4,98 (т, У-6,5Гц: 1Н); від 6,40 до 7,10 Ш-щд с (широкий мультиплет: 2Н); 7,21 (широкий д, 9У-7,5Гц: 1Н); 7,36 (широкий д, 9У-7,5Гц: 1Н); 7,42 (т, 9У-7,5Гц: ц 1Н); від 7,50 до 8,30 (широкий мультиплет: 2Н). "» Б) Етил(4-метил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат
Етил(4-метил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоїндол-1-іл)ацетат одержують, дотримуючись методики прикладу 2, з використанням як вихідних продуктів 0,23г 6б09о гідриду натрію у 15мл 1,2-диметоксіетану, 1,1мл (ее) триетилфосфоноацетату і 0,63г 7-метил-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідро-ізоїіндол-1-ону. Неочищений продукт з очищають хроматографією під тиском аргону (50кПа) на колонці з силікагелем (розмір частинок 15-40мкм) при елююванні сумішшю циклогексан/'етилацетат (70/30 за об'ємом). Фракції, що містять очікуваний продукт, - об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. У результаті у 50 одержують 0,3бг етил(4-метил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)їуацетату у вигляді безбарвного масла. со с) 4-Метил-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіндол-1-он і 7-метил-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіндол-1-он 4-Метил-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоіндол-1-он і
Т7-метил-З3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроіїізоїіндол-1-он одержують, дотримуючись методики прикладу 1, з використанням як вихідних продуктів 5,4г М-ізобутил-З-метилфталіміду у 20мл метанолу і 1,4г боргідриду калію. о Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 209С протягом 65 годин, потім охолоджують до ко температури приблизно 02 і додають по краплях 1Омл дистильованої води. Суміш концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С, залишок послідовно переносять у діетиловий ефір і потім 60 у дихлорметан. Одержаний осад відфільтровують і потім фільтрат концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402. Залишок очищають хроматографією під тиском аргону (50кПа) на колонці з силікагелем (розмір частинок 15-40мкм) при елююванні сумішшю циклогексан/етилацетат (70/30 за об'ємом).
Фракції, що містять кожний очікуваний продукт, об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. Фракції, що містять суміш двох очікуваних продуктів, об'єднують і концентрують бо досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. Залишок знову очищають хроматографією під тиском аргону (50кПа) на колонці з силікагелем (розмір частинок 15-40мкм) при елююванні сумішшю циклогексан/(етилацетат (80/20 за об'ємом). Фракції що містять кожний очікуваний продукт, об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. У результаті одержують 0,74г 85 0 Тт-метил-З-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроіїзоїндол-1-ону у вигляді білого порошку. (К 20,54, тонкошарова хроматографія на силікагелі елюент: суміш циклогексан/'етилацетат (50/50 за об'ємом)) і 0,89г 4-метил-3-гідрокси-2-ізобутил-2,3-дигідроізоїндол-1-ону у вигляді пухнастої білої твердої речовини. (К 0,74, тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (50/50 за об'ємом)). а) М-ізобутил-З3-метилфталімід 70 М-ізобутил-3-метилфталімід одержують, дотримуючись методики прикладу 2, з використанням як вихідних продуктів 5,Ог ангідриду З-метилфталевої кислоти, ЗОмл ізобутиламіну і каталітичної кількості паратолуолсульфонової кислоти у 5О0мл толуолу. Реакційну суміш нагрівають при температурі приблизно 1402С протягом 2,5 годин і потім перемішують при температурі приблизно 202 протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402. Залишок переносять у 75 дихлорметан і промивають двічі насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Після осадження відділяють органічну фазу, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. У результаті одержують 6,0г М-ізобутил-З3-метилфталіміду у вигляді масла, забарвленого у карамельний колір, К,0,76 (тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: дихлорметан).
Приклад 21 20 а). М-(2-ІЗ-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-6--рифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил)гуанідин
КЕ н, сі 25 М- м о ц- МВ, с » Де
О ЕЕ й «- 1,24г гідрохлориду гуанідинію і 1,21г КОЇВи суспендують з використанням ЗОмл ДМФА (безводного) і «- перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Потім додають розчин О0,8г етилового ефіру
Зо ІЗ-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіїндол-1-іл|цтової кислоти у бмл ДМФА со (безводного) і суміш перемішують протягом 17 годин при кімнатній температурі. Потім суміш вливають у 100мл води і доводять рН до рН-8 з використанням водного розчину НСІ. Водний шар екстрагують три рази з використанням кожного разу 100мл ЕА. Органічний шар сушать над Мо5О, і у вакуумі випарюють розчинник. У « результаті хроматографії на силікагелі з використанням суміші ЕА/МеонН 3:1 одержують 0,56бг аморфної твердої - 70 речовини. (ЕК (суміш ЕА/МеОН 3:1)-0,45, МС (Е5"): 383 (М--1)7). с Б) Етиловий ефір ІЗ-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл|оцтової :з» кислоти і етиловий ефір (|З-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-б6--рифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл|юоцтової кислоти 0,84г Ман суспендують з використанням боОмл ДМФА (безводного) і при температурі між 102С і 2562 додають со що 4,5мл етилового ефіру (діетоксифосфорил)оцтової кислоти. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом Зо хвилин і потім додають розчин 4,2г -й З-гідрокси-2-(2,2,2-трифторетил)-5-трифторметил-2,3-дигідроізоіндол-1-ону і - З-гідрокси-2-(2,2,2-трифторетил)-6-трифторметил-2,3-дигідроїзоїндол-ії-ону у 20О0мл ДМФА (безводного). 50 Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години, потім охолоджують до кімнатної -й температури. Потім додають 10О0мл ЕА і суміш промивають двічі з використанням 200мл напівнасиченого со водного розчину МансСоОз. Органічний шар сушать над Мо5О, і у вакуумі випарюють розчинник. Хроматографію здійснюють на колонці МегекК І іспгозрпег КР18, 10мкм, 50х250мм. Умови хроматографії: швидкість потоку: 15О0мл/хвилина елюент А: водат29у6 ТФОК елюент В: ацетонітрил (Ф; 00 хвилина: 9095 А, 1095 В
Ге 04 хвилина: 9095 А, 1095 В 24 хвилина: 2595 А, 75905 В во 25 хвилина: 595 А, 9595 В
ЗО хвилина: 5965 А, 95905 В 31 хвилина: 9095 А, 1095 В хвилина: 9095 А, 1095 В
У результаті одержують З,Зг суміші регіоїзомерних етилового ефіру в5 ІЗ-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл|оцтової кислоти і етилового ефіру
ІЗ-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл|оцтової кислоти. Внаслідок здійснення хроматографії на силікагелі з використанням ОІР одержують 0,8г етилового ефіру
ІЗ-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл|оцтової кислоти у вигляді безбарвного масла. (К; о (ОІР)-0,37, МС (ЕБ57): 370. (МАТ) і О,бЗг етилового ефіру
ІЗ-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл|оцтової кислоти у вигляді безбарвного масла. (Ех (ОІР)-0,30, МС (ЕВ): 370 (МА1) У. с) З-Гідрокси-2-(2,2,2-трифторетил)-5-грифторметил-2,3-дигідроізоіндол-1-он і
З-гідрокси-2-(2,2,2-трифторетил)-6-трифторметил-2,3-дигідроізоіндол-1-он 5,5г. 2-(2,2,2-трифторетил)-5-трифторметилізоіндол-1,3-діону розчиняють з використанням 150мл МЄЕОН 70 (безводного) і при кімнатній температурі додають 1,0г КВН... Суміш витримують при кімнатній температурі протягом 16 годин, охолоджують до 02С і вливають у 100мл води. У вакуумі видаляють метанол. Водний шар екстрагують три рази з використанням кожного разу 100мл СН Сі». Органічний шар сушать над Мо5зО, і у вакуумі видаляють розчинник з одержанням 4,2г в'язкого масла. (Б; (ОІР)-0,37, МС (0С1)3: 300 (МАТ). а) 2-(2,2,2-Трифторетил)-5-трифторметилізоіндол-1,3-діон 5,0г 5-трифторметилізобензофуран-1,3-діону розчиняють з використанням 5Омл толуолу (безводного) і 4,6бг 2,2,2-трифторетиламіну. Суміш витримують при кімнатній температурі протягом 16-ти годин. Потім додають 50мг толуол-4-сульфонової кислоти і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5-ти годин. Додають 200мл ЕА і суміш промивають двічі з використанням 5Омл 1095 водного розчину Ма»СОз. Органічний шар сушать над Мазо, і у вакуумі видаляють розчинник з одержанням 5,5г в'язкого масла. (К ; (ОІР)-0,51; МО (Е!): 298 я (Мт) У. е) 5-Трифторметилізобензофуран-1,3-діон 25,0г 4-трифторметилфталевої кислоти розчиняють у 5О0мл НОАс і додають 15,1мл ангідриду оцтової кислоти. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом б годин. Потім у вакуумі видаляють розчинник.
Залишок обробляють три рази толуолом, з використанням кожного разу 5Омл толуолу і потім у вакуумі с видаляють розчинник. Вихід безбарвного масла складає 23,1г (К;(СНоСі»)-0,60). Ге)
Приклад 22
ІМ-(2-(3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин с «-
Е «-
Е ч- з8 ту со ці ші с :» ке у
МН
(ее) - М-(З-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетилігуанідин одержують, дотримуючись -з методики прикладу 21. У результаті одержують аморфний білий порошок, К-0,10 (тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш етилацетат/метанол (5:1 за об'ємом). Мас-спектр: ЕВ": т/е315. - Приклад 23 со ІМ-(2-(5-хлор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин і
ІМ-(2-(б-хлор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин
Ф) іме) 60 б5
Сі Е ту ли
Й ня М
М о нм
Н
М-К(5-хлор-3-оксо-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин і
М-Кб-хлор-3-оксо-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іляуацетилігуанідин одержують у вигляді суміші двох регіоїзомерів, дотримуючись методики прикладу 21. У результаті одержують аморфний білий порошок, 0,20 (тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш етилацетат/метанол (5:11 за об'ємом).
Мас-спектр: Е5": т/е 349.
Приклад 24
ІМ-(2-(б-хлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин і Ге
М-(2-(5-хлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)яацетилігуанідин (5) - н- со
МН ЩА - «- с о о -
М це М А с сі о о ч 40 . І с. . . . -
М-К5-хлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетил/ігуанідин і с М-Кб-хлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетил|гуанідин одержують у вигляді суміші :з» двох регіоїзомерів, дотримуючись методики прикладу 8, К;-0,09 (тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш етилацетат/метанол (5:1 за об'ємом)). Мас-спектр: ЕВ": т/е 321. 415 Приклад 25 о ІМ-(2-(2-циклопропілметил-3-оксо-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил/)гуанідин і
ІМ-(2-(-2-циклопропілметил-3-оксо-б6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетилігуанідин - - М, Мн, я-К - М со Е МН чи
Е. о о
Е о М М іме) Е х о о ЕЕ ДИ
М-К2-циклопропілметил-3-оксо-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин і
М-К2-циклопропілметил-3-оксо-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин одержують у вигляді суміші двох регіоїізомерів, дотримуючись методики прикладу 8, К.20,11 (тонкошарова хроматографія на бо силікагелі, елюент: суміш етилацетат/метанол (5:1 за об'ємом)). Мас-спектр: Е5": т/е 355.
Приклад 26 а) ІМ-(2-(5-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)яацетилігуанідин і
ІМ-(2-(б-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)яацетилігуанідин 10
М У. М А ту СІ -ту
М-(5-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин і 20.Мч-Кб-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллуацетилігуанідин одержують у вигляді суміші двох регіоїзомерів, дотримуючись методики прикладу 71, з використанням як вихідного продукту 4-хлор-М-(3,3,3-трифторпропіл)фталіміду, 20,12 (тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш етилацетат/метанол (5:1 за об'ємом)). Мас-спектр: ЕВ": т/е 363.
В) 4-Хлор-М-(3,3,3-трифторпропіл)фталімід с
Суміш 5,0г 4-хлор-М-(3,3,3-трифторпропіл)уфталамової кислоти і ЗОмг паратолуолсульфонової кислоти у г) 10О0мл кип'ятять зі зворотним холодильником при перемішуванні протягом 7 годин. Потім реакційну суміш концентрують досуха при зниженому тиску. У результаті одержують 4,2г 4-хлор-М-(3,3,3-трифторпропіл)фталіміду, К-0,5 (тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: простий діізопропіловий ефір). Мас-спектр: ОСІ: т/е 278. со с) 4-Хлор-М-(3,3,3-трифхорпропіл)фталамова кислота «-
До суміші 7,5г 4-хдорфталіміду і 4,6г карбонату калію у 40мл диметилформаміду при температурі приблизно 11022 і перемішуванні додають по краплях 3,6бг 1,1,1-трифтор-З-йодпропану. Після перемішування протягом 11 -- годин при температурі приблизно 1202 реакційну суміш охолоджують до температури приблизно 2090 і потім де вливають у 200мл води. Суміш підкислюють розбавленим водним розчином хлористоводневої кислоти до рн близько З і потім екстрагують З рази 100мл етилацетату. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і потім со концентрують досуха. У результаті одержують 5,0г 4-хлор-М-(3,3,3-трифторпропіл)фталамової кислоти, 0,12 (тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: етилацетат). а) 4-Хлорфталімід «
Розчин 10,Ог ангідриду 4-хлорфталевої кислоти у 24,6г формаміду нагрівають при температурі приблизно З 70 1206с при перемішуванні протягом 3-х годин, потім охолоджують до температури приблизно 202С і вливають у с 100мл води. Після перемішування протягом ЗО хвилин суміш фільтрують і потім осад сушать у вакуумі при :з» температурі приблизно 602. У результаті одержують 10,4г 4-хлорфталіміду у вигляді білої твердої речовини, що плавиться при 17120. К20,07 (тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: дихлорметан).
Приклад 27 о а) ІМ-(2-(3-оксо-5-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин і
ІМ-(2-(3-оксо-б-трифторметил-2-(3,3,3-трифтор-пропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин - - Нн Н - о Н со й Е Мн, МН, о | о
Е Е Е о ЕЕ М Р іме)
Е Е
60 о; Е Е го)
М-КЗ-оксо-5-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил/ігуанідин і
М-КЗ-оксо-6-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетил|ігуанідин одержують у вигляді суміші двох регіоїзомерів, дотримуючись методики прикладу 1, з використанням як вихідного продукту 65 4-трифторметил-М-(3,3,3-трифторпропіл)фталіміду, К-О,12 (тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш етилацетат/метанол (5:1 за об'ємом)). Мас-спектр: ЕВ": т/е 397.
в). 4-Трифторметил-М-(3,3,3-трифторпропіл)фталімід одержують за методикою, подібною до методики одержання 4-хлор-М-(3,3,3-трифторпропіл)фталіміду, описаною у прикладі 26, з використанням як вихідного продукту ангідриду 4-трифторметилфталевої кислоти, К,.-0,12 (тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: етилацетат).
Ангідрид 4-трифторметилфталевої кислоти може бути одержаний переробкою або застосуванням методики, описаної ІСамаїпегі еї а!., У. Мед. Спет., 13(1), 148-149, (1970)).
Приклад 28
ІМ-(2-(5-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин і 70 ІМ-(2-(б-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)дацетилігуанідин н. я,
Н дл чн а о о Е
Е Е
М н
Е Е
Сі о о
М-К5-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин і с
М-(6б-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)їацетил|гуанідин одержують у вигляді о суміші двох регіоїзомерів, дотримуючись методики прикладу 8, КеО0,11 (тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш етилацетат/метанол (5:1 за об'ємом)). Мас-спектр: ЕВ": т/е 377.
Приклад 29
ІМ-(2-(3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин і со
М-(2-(3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-б-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетиліІгуанідин «- н, н, -
М -
Е МН Е МН со
Е
Е о й о
М ; Й уч їх
Е М Е - с 2» о о
ІМ-КЗ-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)лацетилігуанідин і
М-КЗ-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетилігуанідин одержують у со вигляді суміші двох регіоїзомерів, дотримуючись методики прикладу 27, з використанням як вихідного продукту - 4-трифторметил-М-(4,4,4-трифторбутил)фталіміду, К0,12 (тонкошарова хроматографія на силікагелі, елюент: суміш етилацетат/метанол (5:1 за об'ємом)). Мас-спектр: ЕВ": т/е 411. - Приклад 30 -к 70 а). М-(2-(3-оксо-2-пропіл-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)пропіонілігуанідин
ІЧ е) й у
Ф) іме) нн
Й н.с о б5
3,75г (39,2ммоль) гуанідинійхлориду розчиняють у 20мл диметилформаміду і додають 3,96г (35,3мМмоль) трет-бутоксиду калію. Суміш перемішують протягом 45 хвилин при температурі приблизно 2029С і потім додають по краплях розчин 1,08г. (3,92ммоль) етил-2-метил-3-(2-пропіл-карбамоїлфеніл)дакрилату у 1Ббмл диметилформаміду. Після перемішування протягом 16 годин при температурі приблизно 20 С випарюють розчинник і залишок розчиняють у водному 2Н розчині хлористоводневої кислоти. Відразу після екстракції дихлорметаном водну фазу підлуговують гідроксидом калію до рнН 12 і відфільтровують одержаний таким чином осад". Осад переносять у водний 2Н розчин хлористоводневої кислоти, відфільтровують і потім сушать виморожуванням; таким чином виділяють близько 400мг одного з двох одержаних діастереоізомерів 70 (діастереоізомер А) у формі, збагаченій гідрохлоридом, при співвідношенні приблизно 6:1 (МС (Е5): МАН: 289,1). "Перший одержаний фільтрат піддають подвійній екстракції дихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти сушать над сульфатом натрію і потім концентрують. Залишок переносять у водний 2Н розчин хлористоводневої кислоти, фільтрують і потім сушать виморожуванням. Таким чином виділяють 77мг другого діастереоізомеру (діастереоізомер В) у формі, збагаченій гідрохлоридом, при співвідношенні 10:11 (МС (Е5): МАН: 289,1).
Діастереоїзомер А розділяють на два енантіомери ВЕРХ хроматографією на колонці з хіральною стаціонарною фазою (СпігаІрак АО 250х4,6) при елююванні сумішшю ацетонітрил/ізопропанол/н-гептан (50/3/4 за об'ємом), що містить 0,390 діетиламіну; швидкість потоку: Тмл/хв. У результаті одержують енантіомер А:
З,106хв. і енантіомер А2: 3,522Хх8В.
Обидва енантіомери перетворюють у відповідні трифторацетати розчиненням вільних основ у водній розбавленій трифтороцтовій кислоті, потім здійснюють сушіння виморожуванням; енантіомер Аї у вигляді трифторацетату (р9--739 у метанолі при 0,195), енантіомер А2 у вигляді трифторацетату ( прове у метанолі при 0,196).
Б) Етил-2-метил-3-(2-пропілкарбамоїлфеніл)акрилат
Розчин О,б9мл (5,Оммоль) триетиламіну і 1,64г (БОммоль) М
О-І(ціано(етоксикарбоніл)метилен)аміно!|-1,1,3,3-тетраметилуронійтетрафторборату стоТту у бмл о диметилформаміду додають при 09С до розчину 1,17г (5,0ммоль) 2-(2-етоксикарбонілпропен-1-іл)бензойної кислоти у їОмл диметилформаміду. Після перемішування протягом ЗО хвилин при 0 2С і потім протягом 30 хвилин при температурі приблизно 202С вказаний розчин вводять по краплях у другий розчин, що складається з 296мг (5,О0ммоль) н-пропіламіну і ОбОмл (5,0ммоль) триетиламіну у 7Омл диметилформаміду, і суміш со перемішують протягом ще 6 годин при температурі приблизно 202С. Після витримування розчину протягом ночі «ч- у вакуумі видаляють розчинник і залишок розчиняють в етилацетаті. Після дворазового промивання розчином бікарбонату натрію і подальшого одноразового промивання розчином хлориду натрію органічну фазу сушать над - сульфатом натрію і потім концентрують. У результаті одержують 110г ч- етил-2-метил-3-(2-пропілкарбамоїлфеніл)іакрилату у вигляді жовтуватого масла, яке може взаємодіяти на наступній стадії без подальшого очищення. со с) 2-(2-Етоксикарбонілпропен-1-іл)бензойна кислота
Суміш 5,0г (33,3мМмоль) 2-формілбензойної кислоти і 14 5г (40, Оммоль) етил-2-(трифенілфосфаніліден)пропіонату у 100мл диметилформаміду перемішують при температурі приблизно « 2090 протягом 1 години. Після видалення розчинника залишок розчиняють у дихлорметані і потім екстрагують 7 то двічі розчином бікарбонату натрію. Водні фази об'єднують, промивають дихлорметаном і потім підкислюють с водним 6Н розчином хлористоводневої кислоти до рН між 1 і 2. Після дворазової екстракції дихлорметаном :з» органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом магнію і потім концентрують. У результаті одержують 2-(2-етоксикарбонілпропен-1-іл)бензойну кислоту у вигляді жовтого масла, яке безпосередньо використовують на наступній стадії без подальшого очищення. со 395 Приклад 31 а). М-(2-(2-бутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)пропіонілІгуанідин - ж сн, - 50
ІЧ е) 7 МН о М з н во не у Ми,
ІМ-(2-(2-бутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)упропіоніл)!гуанідин одержують, дотримуючись методики прикладу 30, з використанням як вихідних продуктів 3,6Зг (38,0ммоль) гуанідинійхлориду у 20мл 65 диметилформаміду і 3,84г (34,2ммоль) трет-бутоксиду калію. Суміш перемішують протягом 45 хвилин при температурі приблизно 2096, потім додають по краплях розчин 1,10г (3,860ммоль)
етил(2-бутилкарбамоїлфеніл)-2-метилакрилату у ї5мл диметилформаміду і суміш перемішують протягом 3-х годин при температурі приблизно 2022. Після витримування розчину протягом ночі розчинник видаляють і залишок розчиняють у водному 2Н розчині хлористоводневої кислоти. Після одноразової екстракції дихлорметаном органічну фазу концентрують і залишок потім переносять у водний 2Н розчин хлористоводневої кислоти, фільтрують (РФ потім сушать виморожуванням. У результаті одержують 1,07г
ІМ-(2-(2-бутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)упропіоніл|!гуанідину у вигляді суміші діастереоізомерів. рн водної фази доводять до значення 12 гідроксидом калію і відфільтровують одержаний таким чином осад".
Одержану тверду речовину переносять у водний 2Н розчин хлористоводневої кислоти і після фільтрування і 7/0 сушіння виморожуванням виділяють близько 10бмг одного з двох одержаних діастереоізомерів (діастереоізомер
А) у формі, збагаченій гідрохлоридом, при співвідношенні 5:1. (МС (Е5): МАН: 303,1). "Перший одержаний фільтрат піддають подвійній екстракції дихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти сушать над сульфатом натрію і потім концентрують. Залишок переносять у водний 2Н розчин хлористоводневої кислоти, фільтрують і потім сушать виморожуванням; таким чином виділяють З8мг другого діастереоізомеру 7/5 «(діастереоізомер В) у формі, збагаченій гідрохлоридом, при співвідношенні більше 10:1 (МС (Е5): МАН: 303,1).
Діастереоїзомер А розділяють на два енантіомери ВЕРХ хроматографією на колонці з хіральною стаціонарною фазою (СпігаІрак АО 250х4,6) при елююванні сумішшю ацетонітрил/ізопропанол/н-гептан (50/3/4 за об'ємом), що містить 0,390 діетиламіну; швидкість потоку: Тмл/хв. У результаті одержують енантіомер А:
З,195хв., енантіомер А2: З3,714хв.
Обидва енантіомери перетворюють у відповідні трифторацетати розчиненням вільних основ у водній розбавленій трифтороцтовій кислоті, потім здійснюють сушіння виморожуванням; енантіомер АТ у вигляді трифторацетату (ср--329 у метанолі при 0,295), енантіомер А? у вигляді трифторацетату ( одна? у метанолі при 0,296).
Б) Етил-3-(2-бутилкарбамоїлфеніл)-2-метилакрилат Ге
Етил-3-(2-бутилкарбамоїлфеніл)-2-метилакрилат одержують, дотримуючись методики прикладу 30, з о використанням як вихідних продуктів 1,17г (5,О0ммоль) 2-(2-етоксикарбонілпропен-1-іл)бензойної кислоти у 10мл диметилформаміду, розчину О,бомл (5,Оммоль) триетиламіну, 1,64г (5,Оммоль)
О-Кціано(етоксикарбоніл)метилен)аміно!|-1,1,3,3-тетраметилуронійтетрафторборату сто у бмл диметилформаміду і другого розчину, що складається з Зббмг (5,0ммоль) н-бутиламіну і О,бОмл (5,0ммоль) (ее) триетиламіну у 10мл диметилформаміду. У результаті одержують 1,13г «- етил-3-(2-бутилкарбамоїл-феніл)-2-метилакрилату у вигляді жовтуватого масла, яке може взаємодіяти на наступній стадії без подальшого очищення. -
Приклад 32 «- а). М-(2-(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)пропіонілІгуанідин г) о но 4 сн 7 /- " щ с М . що Н МН со н з нс М - з о - 70 . й п Я с, .
ІМ-(2-(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)/пропіоніл|!гуанідин одержують, дотримуючись методики со прикладу 30, з використанням як вихідних продуктів 3,7Зг (39, Оммоль) гуанідинійхлориду у 20мл диметилформаміду і 3,94г (35,1ммоль) трет-бутоксиду калію. Суміш перемішують протягом 45 хвилин при температурі приблизно 2096, потім додають по краплях розчин 1,13г (3,р900ммоль) 5ь етил-3З-(2-ізобутилкарбамоїлфеніл)-2-метилакрилату у 15мл диметилформаміду і суміш перемішують протягом 3-х годин при температурі приблизно 202С. Після відстоювання розчину протягом ночі розчинник видаляють і о залишок розчиняють у водному 2Н розчині хлористоводневої кислоти. Після одноразової екстракції іме) дихлорметаном органічну фазу концентрують, залишок потім переносять у 2Н розчин хлористоводневої кислоти, фільтрують і потім сушать виморожуванням. У результаті одержують 862мг 60 /М-(2-(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)упропіоніл)|гуанідину у вигляді суміші діастереізомерів. рН водної фази доводять до значення 12 гідроксидом калію і одержаний таким чином осад відфільтровують".
Одержану таким чином тверду речовину переносять у водний 2Н розчин хлористоводневої кислоти і після фільтрування і сушіння виморожуванням виділяють близько 255мг одного з двох одержаних діастереоізомерів (діастереоізомер А) у формі, збагаченій гідрохлоридом, при співвідношенні 9:11 (М5 (Е5): МАН: 303,1). 6Е "Перший одержаний фільтрат піддають подвійній екстракції дихлорметаном. Об'єднанкорганічні екстракти сушать над сульфатом натрію і потім концентрують. Залишок переносять у водний 2Н розчин хлористоводневої кислоти, фільтрують і потім сушать виморожуванням; таким чином виділяють 78мг другого діастереоізомеру (діастереоізомер В) у формі, збагаченій гідрохлоридом, при співвідношенні більше 10:1 (МС (Е5): МАН: 303,1).
Діастереоїзомер А розділяють на два енантіомери ВЕРХ хроматографією на колонці з хіральною стаціонарною фазою (СпігаІрак АО 250х4,6) при елююванні сумішшю ацетонітрил/ізопропанол/н-гептан (50/3/4 за об'ємом), що містить 0,390 діетиламіну; швидкість потоку: Тмл/хв. У результаті одержують енантіомер А: 3,895хв., енантіомер А2: 4,437хв.
Обидва енантіомери перетворюють у відповідні трифторацетати розчиненням вільних основ у водній розбавленій трифтороцтовій кислоті, потім здійснюють сушіння виморожуванням; енантіомер А7 у вигляді 70 трифторацетату (срот-4Зо у метанолі при 0,295), енантіомер А? у вигляді трифторацетату (ор нБте у метанолі при 0,296).
Б) Етил-3-(2-ізобутилкарбамоїлфеніл)-2-метилакрилат
Етил-3-(2-ізобутилкарбамоїлфеніл)-2-метилакрилат одержують, дотримуючись методики прикладу 30, з використанням як вихідних продуктів 1,17г (5,О0ммоль) 2-(2-етоксикарбонілпропен-1-іл)бензойної кислоти у 10мл 75 диметилформаміду, розчину О,бомл (5,Оммоль) триетиламіну, 1,64г (5,Оммоль)
О-(Кціано(етоксикарбоніл)метилен)аміно!)-1,1,3,3-тетраметилуронійтетрафтор-борату сто у бмл диметилформаміду і другого розчину, що складається з З3ббмг (5,0ммоль) ізобутиламіну, 0,б69мл (5,Оммоль) триетиламіну у 10мл диметилформаміду. У результаті одержують 115г етил-3-(2-ізобутилкарбамоїл-феніл)-2-метилакрилату у вигляді жовтуватого масла, яке може взаємодіяти на наступній стадії без подальшого очищення.
Приклад 33 а). М-(2-(2-гідроксіетил)-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)пропіонілІгуанідин с о
Он / со «- й чи - що «-
М г) не н, а. «
ІМ-(2-(2-гідроксіетил)-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)пропіоніл|гуанідин одержують, дотримуючись т с методики прикладу 30, з використанням як вихідних продуктів 3,75г (39,2ммоль) гуанідинійхлориду у 20мл ч диметилформаміду і 3,96г (35,3ммоль) трет-бутоксиду калію. Суміш перемішують протягом 45 хвилин при » температурі приблизно 2096, потім додають по краплях розчин 1,09г (3,р92ммоль) етил-3-(2-(2-гідроксіетилкарбамоїл)феніл|-2-метилакрилату у 1бмл диметилформаміду і суміш перемішують протягом 3-х годин при температурі приблизно 2020. Після витримування розчину протягом ночі видаляють со розчинник і залишок розчиняють у водному 2Н розчині хлористоводневої кислоти. Після одноразової екстракції - дихлорметаном рН водної фази доводять до значення 12 гідроксидом калію і одержаний таким чином залишок відфільтровують". Одержану таким чином тверду речовину переносять у водний 2Н розчин хлористоводневої - кислоти і після фільтрування і сушіння виморожуванням виділяють близько 207мг одного з двох одержаних -ьк 20 діастереоізомерів (діастереоїзомер А) у формі, збагаченій гідрохлоридом, при співвідношенні 10:1 (М (ЕБ)ХМ'НН: 291,1). со "Перший одержаний фільтрат піддають подвійній екстракції дихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти сушать над сульфатом натрію і потім концентрують. Залишок переносять у водний 2Н розчин хлористоводневої кислоти, фільтрують і потім сушать виморожуванням; таким чином виділяють 5Омг суміші двох діастереоізомерів (діастереоізомери А і В) у вигляді гідрохлориду при співвідношенні 1:1 (МС (ЕВ): МАН: 291,1).
ГФ) Б) Етил-3-(2-(2-гідроксіетилкарбамоїл)феніл|-2-метилакрилат
Етил-3-(2-(2-гідроксіетилкарбамоїл)феніл|-2-метилакрилат одержують, дотримуючись методики прикладу 30, ді з використанням як вихідних продуктів 1,17г (5,О0ммоль) 2-(2-етоксикарбонілпропен-1-іл)бензойної кислоти у 10мл диметилформаміду, розчину О,бомл (5,Оммоль) триетиламіну і 1,64г (5,Оммоль) 60 О-(ціано(етоксикарбоніл)метилен)аміно!|-1,1,3,3-тетраметилуронійтетрафтор-борату сто у бмл диметилформаміду і другого розчину, що складається з ЗОбмг (5,0ммоль) етаноламіну і 0,б9Умл (5,О0ммоль) триетиламіну у 10мл диметилформаміду. У результаті одержують 1,14г етил-3-(2-(2-гідроксіетил-карбамоїл)феніл|-2-метакрилату у вигляді жовтуватого масла, яке може взаємодіяти на наступній стадії без подальшого очищення. бо Приклад 34 а). М-(2-(2-ізобутил-5-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин ! но ну » Мн, -К2-ізобутил-5-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)дацетилігуанідин одержують, дотримуючись методики прикладу 1, з використанням як вихідних продуктів 1,75г трет-бутоксиду калію, 1,78г Ге! 25 гуанідинійхлориду і 0,9г етил(2-ізобутил-5-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)яацетату. Реакційну суміш о перемішують при температурі приблизно 202С протягом 40 годин і потім вливають у 150мл води і екстрагують З рази 15Омл етилацетату. Органічні екстракти об'єднують, промивають З рази 5О0мл води, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа) і температурі приблизно 4020.
Залишок переносять у діетиловий ефір і потім фільтрують з одержанням /-0,66бг со 30 Мч-К2-ізобутил-5-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетил|гуанідину у вигляді білої твердої речовини, «- що плавиться при 2662С. (Аналіз: С46Но2МаО»о; обчислено, 95 С: 63,56, Н: 7,33, М: 18,53, 0: 10,58; знайдено,
Фо С: 63,57, Н: 7,48, М: 18,50). --
Б) Етил(2-ізобутил-5-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат «-
Етил(2-ізобутил-5-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоїндол-1-іл)ацетат одержують, дотримуючись методики
Зо прикладу 2, з використанням як вихідних продуктів 0,19г 7595 гідриду натрію у 25мл 1,2-диметоксіетану, 1,2мл со триетилфосфоноацетату і 0,85г З-гідрокси-2-ізобутил-6-метил-2,3-дигідро-ізоїіндол-1-ону. Неочищений продукт очищають хроматографією на колонці з силікагелем (розмір частинок 15-45мкм) при елююванні сумішшю дихлорметан/метанол (99/1 за об'ємом). Фракції, що містять очікуваний продукт, об'єднують і концентрують « досуха при зниженому тиску (2,7кПа) і температурі приблизно 402С. У результаті одержують г 40 етид(2-ізобутил-5-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоїндол-1-іл)ацетату у вигляді безбарвного масла, яке но) с безпосередньо використовують на наступній стадії. "» Приклад 35 " а). М-К2-ізобутил-б6-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)дацетилігуанідин 45 (ее) й о не з сн, - 50 со М
З са;
Ф)
І дення 60 -К2-ізобутил-б6-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)дацетилігуанідин одержують, дотримуючись 65 методики прикладу 1, з використанням як вихідних продуктів 2,52г трет-бутоксиду калію, 2,58г гуанідинійхлориду і 1,3г етил(2-ізобутил-б-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)яацетату. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202С протягом 40 годин, потім вливають у 150мл води і екстрагують З рази 150мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднують, промивають двічі бОмл води, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа) і температурі приблизно 4020.
Залишок переносять у діетиловий ефір і потім фільтрують з одержанням /-0,81г
М-К2-ізобутил-б6-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)яацетилігуанідину у вигляді білої твердої речовини, що плавиться при 260 2С. (КеО0,28, тонкошарова хроматографія на силікагелі елюент: суміш дихлорметан/метанол (90/10 за об'ємом)). (Аналіз: Сі6Но»2МаО»; обчислено, 96 С: 63,56, Н: 7,33, М: 18,53, 0: 10,58; знайдено, 905 С: 63,40, Н: 7,33, М: 18,37).
Б) Етил(2-ізобутил-б6-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетат
Етил(2-ізобутил-6-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоїндол-1-іл)ацетат одержують, дотримуючись методики прикладу 2, з використанням як вихідних продуктів 0,24г 7590 гідриду натрію у ЗОмл 1,2-диметоксіетану, 1,5мМл
Тсриетилфосфоноацетату і 1,1г З-гідрокси-2-ізобутил-5-метил-2,3-дигідроізоїндол-Ітону. Неочищений продукт очищають хроматографією на колонці з силікагелем (розмір частинок 15-45мкм) при елююванні сумішшю 75 циклогексан/етилацетат (50/50 за об'ємом). Фракції, що містять очікуваний продукт, об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа) і температурі приблизно 4092С. У результаті одержують 1,4г етил(2-ізобутил-б-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)яуацетату у вигляді безбарвного масла, яке безпосередньо використовують на наступній стадії. с) З-Гідрокси-2-ізобутил-5-метил-2,3-дигідроізоіндол-1-он і
З-гідрокси-2-ізобутил-б-метил-2,3-дигідроізоіндол-1-он
З-Гідрокси-2-ізобутил-5-метил-2,3-дигідроізоіндол-1-он і
З-гідрокси-2-ізобутил-б6-метил-2,3-дигідроізоїндол-1-он одержують, дотримуючись методики прикладу 1, з використанням як вихідних продуктів 6,7г М-ізобутил-4-метилфталіміду у б5мл метанолу і 1,7г боргідриду калію.
Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 2092С протягом 16 годин, потім додають 0,Зг Ге боргідриду калію і реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 202С протягом двох годин. Потім о суміш охолоджують до температури приблизно 02С і додають по краплях 40мл дистильованої води. Одержаний залишок відфільтровують і потім фільтрат концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 2523. Залишок очищають хроматографією під тиском аргону (50кПа) на колонці з силікагелем (розмір частинок 40-63мкм) при послідовному елююванні сумішами циклогексан/етилацетат (70/30; 60/40 за об'ємом). со
Фракції, що містять суміш двох очікуваних продуктів, об'єднують і концентрують досуха при зниженому тиску «- (2кПа) і температурі приблизно 2596. У результаті одержують 2,21г суміші
З-гідрокси-2-ізобутил-5-метил-2,3-дигідроізоіндол-1-ону і -
З-гідрокси-2-ізобутил-б-метил-2,3-дигідроізоїндол-1-ону у вигляді білої твердої речовини (К-0,54, тонкошарова че хроматографія на силікагелі, елюент: суміш циклогексан/етилацетат (50/50 за об'ємом)). Друга порція вихідних
Зо продуктів, в якій використовують 3,5г М-ізобутил-4-метилфталіміду, таким же шляхом дає 2,2г суміші со
З-гідрокси-2-ізобутил-5-метил-2,3-дигідроізоіндол-1-ону і
З-гідрокси-2-ізобутил-б6-метил-2,3-дигідроіїізоїндол-1-ону у вигляді білої твердої речовини. Дві порції об'єднують і потім розділяють ВЕРХ хроматографією на системі, що містить дві послідовно розташовані колонки « діаметром бОмм, які містять відповідно 700г і 475г хіральної стаціонарної фази СНІКАГ РАК АБЗ з розміром З7З 70 частинок 20мкм, при елююванні сумішшю гептан/ізопропанол (90/10 за об'ємом) зі швидкістю потоку 9Омл/хв. с Перший і другий елюйовані ізомери відповідають першій парі регіоїзомерів. Третій і четвертий елюйовані "з ізомери відповідають другій парі регіоїзомерів. У вказаних умовах здійснюють три упорскування г, 1,6бг і 1,7г відповідно. Після концентрування фракцій при зниженому тиску (1кПа) і температурі приблизно 402С одержують наступні сполуки: 0,77г (ж)-3-гідрокси-2-ізобутил-5-метил-2,3-дигідроіїзоїндол-1-ону у вигляді білої твердої о 175 речовини (ср-17,390,89 у метанолі при концентрації 0,596), 1,09г щщ (1)-3-гідрокси-2-ізобутил-б-метил-2,3-дигідроізоіндол-1-ону у вигляді білої твердої речовини (ав? ж23,2930,79 у метанолі при концентрації 0,590), 1,17 г (-)-3-гідрокси-2-ізобутил-б-метил-2,3-дигідроіїзоїндол-1-ону у вигляді - білої твердої речовини (срот-20,1 230,89 у метанолі при концентрації 0,596) і 0,в5г - 20 (-)-3-гідрокси-2-ізобутил-5-метил-2,3-дигідроізоїндол-1-ону у вигляді білої твердої речовини (оср9--15,690,69 у дихлорметані при концентрації 0,595). со а) М-ізобутил-4-метилфталімід
М-ізобутил-4-метилфталімід одержують, дотримуючись методики прикладу 2, з використанням як вихідних продуктів б,Ог ангідриду 4-метилфталевої кислоти, 3З,/мл ізобутиламіну і каталітичної кількості 22 паратолуолсульфонової кислоти у бОмл толуолу. Реакційну суміш нагрівають при температурі приблизно 1402С
ГФ) протягом трьох годин і потім охолоджують до температури приблизно 202С. Реакційну суміш концентрують т досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 402С. Залишок переносять у 5О0мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і потім суміш екстрагують двічі 7бмл дихлорметану. Органічні екстракти во об'єднують, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і потім концентрують досуха при зниженому тиску (2кПа) і температурі приблизно 302С з одержанням 6,7г М-ізобутил-4-метилфталіміду у вигляді білої твердої речовини, що плавиться при 10290.
Приклад 36 а) (К)-М-2-Іб-метансульфоніл-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)|Ідцетилугуанідин./-:/ і в5 (5)-М4-2-(б-метдасульфоніл-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл| ацетил)гуанідин -БО0-
Ши 70 в у. -- Н
ЩМ-- 1,6г КОЇВи розчиняють з використанням 22мл ДМФА (безводного). Одержаний розчин додають до розчину, приготованого з 1,5г гідрохлориду гуанідину з використанням ї5мл ДМФА (безводного). Суміш перемішують протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі. Потім додають розчин, приготований з 1,1г етилового ефіру (б-метансульфоніл-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл|оцтової кислоти з використанням 15мл ДМФА (безводного). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 22-х годин. Потім суміш переносять у 500мл напівнасиченого водного розчину МаНСО з та екстрагують двічі з використанням (су ов Кожного разу 200мл етилацетату. ЕА шар сушать над Ма»зО,) та у вакуумі видаляють розчинник. У результаті хроматографії на силікагелі з використанням суміші ЕА/МеонН 3:1 одержують 0,28г аморфної твердої речовини. і) (Рг (ЕА/МейОнН 3:1)-0,15, МС (ЕВБ"):393 (МАТ).
Б) Етиловий ефір (|б-метансульфоніл-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл|оцтової кислоти с 0О,5бг 6095 суспензії Ман у мінеральному маслі суспендують у 20мл ЮОМЕ. Потім при кімнатній температурі додають по краплях 2,8мл етилового ефіру (діетоксифосфорил)оцтової кислоти і суміш перемішують протягом 1 -- години при вказаній температурі. Потім додають розчин, приготований 3 че
З-гідрокси-5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідроізоіндол-1-ону з використанням ЗОмл ДМЕ, і суміш нагрівають до температури утворення флегми. Суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4-х годин і -- потім дають можливість охолоджуватися до кімнатної температури. Додають З0Омл ЕА і суміш промивають З с рази з використанням кожного разу 100мл насиченого водного розчину МанСОз. Потім водний шар екстрагують двічі з використанням кожного разу 100мл ЕА. Об'єднані ЕА шари сушать над Ма»5оО, і у вакуумі видаляють розчинник. У результаті хроматографії на силікагелі з використанням МТВ одержують 1,1г безбарвного масла. « (Кк (МТВ)-0,40, МО (ОСІ): 380 (М'-1)7). в) 3-Гідрокси-5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідроізоіндол-1-он - с З,4г 5-метансульфоніл-2-(2,2,2-трифторетил)ізоіндол-1,3-діону розчиняють з використанням 240мл Меон. а Потім маленькими порціями при кімнатній температурі додають 0,63г КВН 5. Реакційну суміш перемішують "» протягом 20 годин при кімнатній температурі і потім при 02С вливають віл води. Потім водний шар екстрагують три рази з використанням кожного разу ЗбОмл СН Сі». Потім водний шар екстрагують чотири рази з використанням кожного разу З0О0мл ЕА. Кожний органічний шар сушать окремо над Ма 250,5. У вакуумі (ее) видаляють розчинники. ЕА шар дає 1,4г чистого продукту у вигляді блідо-жовтого масла. СН Сі» шар піддають - хроматографії на силікагелі з використанням суміші ЕА/НЕР 1:2, внаслідок якої одержують ще 1,5г продукту. (К є (ЕА/НЕР)-0,035, МС (ОСІ):31О(М 1) 7). - с) 5-Метансульфоніл-2-(2,2,2-трифторетил)ізоіндол-1,3-діон -оУу 70 4,0г 5-метилсульфаніл-2-(2,2,2-трифторетил)ізоіндол-1,3-діону розчиняють з використанням 100мл СН 5Сі» і маленькими порціями при кімнатній температурі додають 7,2г З3-хлорбензолкарбопероксокислоти. Суміш со перемішують при кімнатній температурі протягом 12 годин і витримують при вказаній температурі протягом ще 60 годин. Потім додають 400мл СНоСі», промивають двічі з використанням 150мл насиченого водного розчину
Ма»зоО» і нарешті промивають три рази з використанням напівнасиченого водного розчину Ма»СОз. Органічний 22 шар сушать над Ма»5О,). У вакуумі видаляють розчинники з одержанням 3,4г аморфної твердої речовини. (ЕК є
Ф! (ЕА)-О,13, МС (ОСІ): 308 (М.-1)7). а) 5-Метилсульфаніл-2-(2,2,2-трифторетил)ізоіндол-1,3-діон о 4,Ог 5-хлор-2-(2,2,2-трифторетил)ізоіндол-1,3-діону (див. приклад 23), 4,1г КСО» і 1,1г метантіолату натрію суспендують з використанням 5Хомл ДМФА (безводного). Суміш перемішують при 802С протягом 9 годин і після 60 охолоджування розбавляють 400мл напівнасиченого водного розчину Мансо з і екстрагують чотири рази з використанням кожного разу 200мл етилацетату. Органічний шар сушать над Ма»5О,). У вакуумі видаляють розчинники з одержанням 4,1г аморфної твердої речьвини. (К; (ЕА/НЕР 1:2)-0,43, МС (ОСІ): 276 (МАТ) 7).
Вказані у заголовку сполуки прикладів Зба і 3665 одержують хроматографією 27Омг прикладу 36 на колонці розміром 250х20мм з хіральною стаціонарною фазою СпПігаврак АО-Н, що має розмір частинок 1Омкм, з 65 використанням суміші АСМ/НЕР/-РГОН 50:6:3, при швидкості потоку бмл/хвилина.
Приклад Зба
Вихід аморфної твердої речовини: 12мг.
Аналітична ВЕРХ на СпПігагїрак АО-Н/ЗЗ, 250х4,6 з використанням суміші АСМ/НЕР/-РГОН 50:6:3, при швидкості потоку ТІмл/хвилина: КТ-З,772 хвилин.
Приклад З6бЬ
Вихід аморфної твердої речовини: 11мг.
Аналітична ВЕРХ на СпПігагїрак АО-Н/ЗЗ, 250х4,6 з використанням суміші АСМ/НЕР/-РГОН 50:6:3, при швидкості потоку тІмл/хвилина: КТ-5,601 хвилин. 70 Приклад 37
І-(2--2-цикопропілметил-б6-метансульфоніл-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідинійацетат -о / щ-н . З М ли оо о
М-- сі о Н' Н Ге)
Вказану у заголовку сполуку прикладу 37 синтезують, дотримуючись методики прикладу 36, з використанням оз зо як вихідного продукту 5-хлор-2-циклопропілметилізоіндол-1,3-діону (див. приклад 24).
ЕЕ (ЕА/595 НОАс)-0,047; МС (Е58"): 365 (М.н1)7. -
Приклад 38 «-- а) (к)-М-(2-(2-циклопропілметил-3-оксо-б6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин і (5)-М-(2-(2-циюіопропілметил-3-оксо-б6--рифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин -- г)
Е Як - - М .
Б Е МН,
М
(ее) - - - 50 о. со О,Зг (2-циклопропілметил-3-оксо-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уоцтової кислоти розчиняють з використанням бмл ММР (безводного). Додають 0,Зг СО ії суміш перемішують протягом 17 годин при кімнатній температурі Кк! одержанням проміжного продукту, що являє собою 22 2-циклопропілметил-3-(2-імідазол-1-іл-2-оксоетил)-5-трифторметил-2,3-дигідро-ізоіндол-1-он. Тим часом
Ге! суспендують 0,55г гідрохлориду гуанідину і 0,54г КОЇВи з використанням 1їОмл ММР (безводного) і суміш перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Потім утворений розчин додають до згаданого вище де імідазоліду і реакційну суміш витримують протягом 15 годин при кімнатній температурі. Додають 100мл ЕА і промивають три рази з використанням кожного разу 100мл напівнасиченого водного розчину Мансо з. 60 Органічний шар сушать над Мо50О, і у вакуумі видаляють розчинник. У результаті хроматографії на силікагелі з використанням суміші ЕА/Месон 3:1 одержують 0,21г аморфної твердої речовини. (К; (ЕА/МЕ2еОН 5:1)-0,25; МС (ЕБ5Б"): 355 (МАТ) 7).
В) (2-Циклопропілметил-3-оксо-б6--рифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уоцтова кислота 1,0г етилового ефіру (2-циклопропілметил-3-оксо-б6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)оцтової бо кислоти розчиняють з використанням 17Омл етанолу і додають 3,хмл 71Н водного розчину МаонН. Суміш перемішують протягом 3-х годин при кімнатній температурі і потім у вакуумі видаляють розчинник. Після цього додають ЗОмл води і рН розчину доводять до рН-2 з використанням водного розчину НС. Потім розчин екстрагують три рази з використанням кожного разу 5Хомл ЕА. Органічний шар сушать над Мо5О, і у вакуумі видаляють розчинник з одержанням 0,35г аморфної твердої речовини. (К ; (ЕА/МеОН 5:1)-0,43; МС (Е5"):
З14(М1) 7), с) Суміш етилового ефіру (2-циклопропілметил-3-оксо-б6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)оцтової кислоти і етилового ефіру (2-циклопропілметил-3-оксо-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)оцтової кислоти синтезують, дотримуючись методики прикладу 8. 70 Для розділення регіоїзомерів здійснюють хроматографію 10,5г суміші 9 разів на колонці МегекК І іспгозрНег,
КРІ18, 10мкм, 50х25Омм. Умови хроматографії: швидкість потоку: 15О0мл/хвилина елюент А: воданоО0, 295 ТФОК елюент В: ацетонітрил 00 хвилина: 6595 А, 3595 В 38 хвилина: 6595 А, 3595 В 40 хвилина: 1095 А, 9095 В 45 хвилина: 1095 А, 9095 В 46 хвилина: 6595 А, 35905 В 50 хвилина: 65905 А, 3595 В
Вихід:
О0,84г етилового ефіру (2-циклопропілметил-3-оксо-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)оцтової кислоти;
ККОІР)-0,24 і с 1,0г етилового ефіру (2-циклопропілметил-3-оксо-б6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)оцтової о кислоти;
ККОІР)-О,30.
Вказані у заголовку сполуки прикладів З8а і 3865 одержують хроматографією 207 мг сполуки прикладу 38 на
СпігаІсе! 0), 250х5О0мм, 20мкм з використанням суміші НЕР/ЕЮН/МеонН 25:1:14-0,195 ОЕА при швидкості потоку (ее) ЗООмл/хвилина.
Приклад Зва -
Вихід аморфної твердої речовини: ЗОмг. --
Аналітична ВЕРХ на СпігаІсеІ 00/16, 250х4,6 з використанням суміші НЕР/ЕЮН/Меон 25:1:14-0,1956 ОЕА при - швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-8,763 хвилин.
Приклад З8Б (ее)
Вихід аморфної твердої речовини: 25мг.
Аналітична ВЕРХ на СпігаІсеІ 02/16, 250х4,6 з використанням суміші АСМ/НЕР/-РГОН 50:5:20,395 ОЕА при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-10,598 хвилин. «
Приклад 39
ІМ-(2--2-циклопропілметил-3-оксо-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетилігуанідин - с
І» о
Н, (ее) ри щ М з МН, - 50 М
ІЧ е) Е т Е у, у о Е іме)
Вказану у заголовку сполуку прикладу 39 синтезують, дотримуючись методики прикладу 38, з використанням 60 як вихідного продукту етилового ефіру (2-циклопропілметил-З-оксо-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)оцтової кислоти.
РЕ«ЕА/Меойон 3:1)-0,21; МС (Е5"): 355 (МА1)7.
Приклад 40 (КО)-М-2-(5,6-дифтор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл|Іацетил)гуанідин і б5 /(5)-М-2-І5,6-дифтор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил)гуанідин
,; й 7 дя
Вказану у заголовку сполуку прикладу 40 синтезують, дотримуючись методики прикладу 27.
РЕ«ЕА/Меойон 3:1)-0,33; МС (Е5"): 365 (МА1)7.
Вказані у заголовку сполуки прикладів 40а і 4065 одержують хроматографією 207мг прикладу 40 на СпігаІрак
А0-Н, 250х20мм, 1Омкм з використанням суміші АСМ/НЕР/-РГОН 50:3:6-0,195 ЮОЕА при швидкості потоку се Л9мл/хвилина. о
Приклад 40а
Вихід аморфної твердої речовини: ЗОмг.
Аналітична ВЕРХ на СпПігаїрак АО-Н/ЗЗ3, 250х4,6 з використанням суміші АСМ/НЕР/-РГОН 50:3:6-40,196 ОСОБА при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-4,708 хвилин. с
Приклад 40Б6 «-
Вихід аморфної твердої речовини: ЗОмг.
Аналітична ВЕРХ на СпПігаїрак АО-Н/ЗЗ3, 250х4,6 з використанням суміші АСМ/НЕР/-РГОН 50:3:6-40,196 ОСОБА - при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-9,719 хвилин. «-
Приклад 41 (К)-М-12-І5,6-дихлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил)гуанідин і с (5)-М-12-І5,6-дихлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил)гуанідин о Е « - с а я . " Е п ча со с і Ден - і М ча - ла! . Н со Н
Вказані у заголовку сполуки прикладу 41 синтезують, дотримуючись методики прикладу 27. Вільну основу перетворюють в ацетат під час хроматографії на силікагелі з використанням суміші ЕА/590 НОАс.
Приклад 41а
Ф, ІМ-2-(5,6-дихлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілІіацетил)гуанідинійацетат іме) 60 б5 -Б4-
сі яр у щ
МН о н
РЕЯЕА/595 НОАс)-0,16; МС (Е8"): 397 (МаА1)7.
Вказані у заголовку сполуки прикладу 416 і 41с одержують хроматографією 53Омг прикладу 41а на Спігаїсе! 0), 250х50мм, 20мкм з використанням суміші НЕР/ЕЮН/Меон 10:1:14-0,195 ОЕА при швидкості потоку 10Омл/хвилина.
Приклад 416 с
Вихід аморфної вільної основи: 165мг.
Аналітична ВЕРХ на СпігаІсе! 09/37, 250х4,6мм з використанням суміші НЕР/ЕЮН/Меон 20:1:14-0,1956 ОСОБА (8) при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-11,838 хвилин.
Приклад 41с
Вихід аморфної вільної основи: 122мг. со зо Аналітична ВЕРХ на СпігаІсе! 09/37, 250х4,6мм з використанням суміші НЕР/ЕЮН/Меон 20:1:14-0,1956 ОСОБА при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-16,029 хвилин. --
Вказані у заголовку сполуки прикладів 42-45 синтезують, дотримуючись методики прикладу 8. «-
Приклад 42 (КО)-М-(2-(5,6-дихлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетилігуанідин і -- (5)-М-(2-(5,6-дихлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетилігуанідин со «
С - с і» М Н / М--ц їй сі М-й - - 7 м-н е о Кк
РЕЯЕА/МеОН 5:І)-0,082; МС (Е58"): 355 (МА1)7. о Вказані у заголовку сполуки прикладу 42а і 4265 одержують хроматографією 830 мг сполуки прикладу 42 на колонці СпігаІсеІ 0), 250х5О0мм, 20мкм з використанням суміші НЕР/ЕЮН/Меон 25:1:1-0,1956 ОЕА при швидкості іме) потоку 10Омл/хвилина.
Приклад 42а 60 Вихід аморфної твердої речовини: 11Змг.
Аналітична ВЕРХ на СпігаІсеІ 00/16, 250х4,6 з використанням суміші НЕР/ЕЮН/Меон 25:1:14-0,1956 ОЕА при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-11,691 хвилин.
Приклад 426
Вихід аморфної твердої речовини: 199мг. 65 Аналітична ВЕРХ на СпігаІсеІ 00/16, 250х4,6 з використанням суміші НЕР/ЕЮН/Меон 25:1:14-0,1956 ОЕА при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-14,032 хвилин.
Приклад 43 (гкО)-ІЧ-І(2-(5,6-дихлор-2-циклопропіл-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин і (5)-М-(2-(5,6-дихлор-2-циклопропіл-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетилігуанідин 5 А лина іль с
РЕЯЕА/МеОН 2:І)-0,13; МС (Е8"): 341 (МА1)7. о
Вказані у заголовку сполуки прикладу 4За і 435 одержують хроматографією 11Омг сполуки прикладу 43 на колонці Спігаїрак А0Б-Н, 250х20мм, ТОмкм з використанням суміші НЕР/ДЕЮН/Меон 1:1:140,195 ОСОБА при швидкості потоку 10-15мл/хвилина.
Приклад 43 а (ге)
Вихід аморфної твердої речовини: бомг. «-
Аналітична ВЕРХ на Спігаірак АОБ-Н/З1, 250х4,6, з використанням суміші НЕР/ЕЮН/Меон 1:1:140,1956 ОЕА при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-6,420 хвилин. -
Приклад 4365 -
Вихід аморфної твердої речовини: 41мг.
Аналітична ВЕРХ на СпігаІрак АО-Н/З1, 250х4,6 з використанням суміші НЕР/ЕЮН/МеонН 1:1:140,195 ОЕА при. 00 швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-15,401 хвилин.
Приклад 44 (К)-М-2-(5,6-дихлор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-І-іл)ацетил)гуанідин і « (5)-М-12-(5,6-дихлор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил)/гуанідин ші с з - СІ (ее) - - - сі Е со Е Е
НаМ--й о о й МН, 60
Вільну основу перетворюють в ацетат під час хроматографії на силікагелі з використанням суміші ЕА/590
НОАс.
Приклад 44а
ІМ-(2-(5,6-дихлор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил)гуанідинійацетат б5 -58в-
; с й М-«ж Е но 0 А с 25 РЕКЕА/Б595 НОАс)-0,27; МС (Е8"): 383 (М.-1)7.
Вказані у заголовку сполуки прикладу 446 і 44с одержують хроматографією 10О0мг сполуки прикладу 44а на і9)
Спігаїрак АС-Н, 250х20мм, 1Омкм з використанням суміші НЕР/ЕЮН/МейнН 2:1:1--0,195 ОЕА при швидкості потоку 14мл/хвилина.
Приклад 44р (ее) 30 Вихід аморфної вільної основи: 25мг.
Аналітична ВЕРХ на СпігаІрак АО-Н/З1, 250х4 бмм з використанням суміші НЕР/ЕЮН/Меон 20:1:140,195 ОЕА -- при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-5,027 хвилин. «--
Приклад 44с
Вихід аморфної вільної основи: 2бмг. -- 35 Аналітична ВЕРХ на СпігаІрак АО-Н/З1, 250х4 ,бмм з використанням суміші НЕР/ЕЮН/Меон 20:1:140,195 ОЕА со при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-9,012 хвилин.
Приклад 45
М-42-(5,6-дифтор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин « 40 ші - о 2» Е 45 й М - - 50 со Е Е
Н.Я-и о й о іме)
МН
60 2
Е«ЕА/МеОН 3:1) -0,21; МС (Е8"): 351 (М.-1)7.
Приклад 46 65 (КО)-М-12-(З-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-б6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідацетил) гуанідин і (5)-М-42-(З-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил)гуанідин
Е МН,
Е м-
Ми, ще
Вказані у заголовку сполуки прикладу 4ба і 4 66 одержують хроматографією 0,56бг сполуки прикладу 21 на
СПігаїсе!, ОО, 250х50мм, 2Омкм з використанням суміші НЕР/ЕЮН/Меон 50:52 при швидкості потоку 100мл/хвилина, розділяючи два енантіомери.
Приклад 4ба
Вихід аморфної твердої речовини: 12Омг.
Аналітична ВЕРХ на СпігаІсе! 00/20, 250х4,6 з використанням суміші НЕР/ЕЮН/Меон 50:5:2 при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-9,620 хвилин.
Приклад 465
Вихід аморфної твердої речовини: 190мг. сч
Аналітична ВЕРХ на СпігаІсе! 00/20, 250х4,6 з використанням суміші НЕР/ЕЮН/Меон 50:5:2 при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-11,899 хвилин. (8)
Приклад 47 (К)-М-12-(З-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин і (5)-М-42-(З-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил)гуанідин со «-
А, й «- знай неї со р-о ще «
Е у - с Е Е
Із» Е 8) Е
Вказані у заголовку сполуки синтезують, дотримуючись методики прикладу 21, з використанням як вихідного (ее) продукту етилового ефіру (|З-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл|оцтової - кислоти (приклад 21). КХЕА/МеонН 3:1)-0,40; МС (Е5"): 383 (МА1)7.
Енантіомери розділяли хроматографією на Спігадрак А0Б-Н, 250х20мм, 1Омкм з використанням суміші -й АСМ/НЕР/-РГОН 50:5:2-0,3956 ОЕА при швидкості потоку З-бмл/хвилина. -л 20 Приклад 47а
Вихід аморфної твердої речовини: 24мг. і42) Аналітична ВЕРХ на СпігаІсеІ 00/20, 250х4,6 з використанням суміші АСМ/НЕР/-РГОН 50:5:2-0,395 ОЕА при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-4,236 хвилин.
Приклад 476 22 Вихід аморфної твердої речовини: З1мг.
Ге! Аналітична ВЕРХ на СпігаІсеІ 00/20, 250х4,6 з використанням суміші АСМ/НЕР/-РГОН 50:5:2-0,395 ОЕА при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-6,296 хвилин. ко Приклад 48
ІМ-42-(З-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл|ідцетил)/гуанідинійбіфумарат 60 1,5г вказаної у заголовку сполуки прикладу 465 і 0,45г фумарової кислоти розчиняють разом з використанням суміші ацетон/АСМ 1:14їмл води і перемішують протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. У вакуумі видаляють розчинники, залишок суспендують з використанням 5Омл СНе-сСі» і відфільтровують продукт. Продукт сушать у вакуумі з одержанням 1,65г білих кристалів, т.пл. 20296,
Вказані у заголовку сполуки прикладу 49 і 50 одержують хроматографією бООмг сполуки прикладу 26 на бо Спігаірак АО, 250х50мм, 20мкм з використанням суміші АСМ/НЕР/-РгОН 50:4:34-0,3956 ОЕА при швидкості потоку 10Омл/хвилина.
Приклад 49 (КО-Ч-(2-(б-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропія)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин і (5)-М-(2-(6-хпор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)уацетилігуанідин й НМ. ( в о (8) с зо Приклад 49а
Вихід аморфної твердої речовини: ЗОмг. --
Аналітична ВЕРХ на СпігаІрас АБ/Н, 250х4,6 з використанням суміші АСМ/НЕР/-РгОН 50:3:44-0,395 ОЕА при - швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-6,092 хвилин.
Приклад 495 --
Вихід аморфної твердої речовини: 11Омг. со
Аналітична ВЕРХ на СпігаІрас АБ/Н, 250х4,6 з використанням суміші АСМ/НЕР/-РгОН 50:3:44-0,395 ОЕА при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-11,876 хвилин.
Приклад 50 (КО)-М-(2-(5-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)лацетилігуанідин і « 40. Є8)-М-(2-(5-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилІ|гуанідин з с г» н, со НІМ - - -7 о;
ІЧ е)
Ф) г) пі »" С Е б5
Приклад 50а
Вихід аморфної твердої речовини: З5мг.
Аналітична ВЕРХ на СпігаІрас АБ/Н, 250х4,6 з використанням суміші АСМ/НЕР/-РгОН 50:3:44-0,395 ОЕА при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-5,663 хвилин.
Приклад 505
Вихід аморфної твердої речовини: 51мг.
Аналітична ВЕРХ на СпігаІрас АБ/Н, 250х4,6 з використанням суміші АСМ/НЕР/-РгОН 50:3:44-0,395 ОЕА при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-23,673 хвилин.
Вказані у заголовку сполуки прикладів 51 і 52 одержують хроматографією 28Омг прикладу 27 на СПігаІрас АЮ, 7/0. 250х5Омм, 20мкм з використанням суміші АСМ/НЕР/-РГОН 50:4:30,3965 ОБА при швидкості потоку 5Омл/хвилина.
Приклад 51 (К)-М-12-(З-оксо-б-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетил)гуанідин і (5)-М-42-(З-оксо-6-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин в МН 2 "ДИ: М о, с
Е о с ю» ЖЕ «-
М Е - «-
Е г) « 70 Приклад 51а8 н- с Вихід аморфної твердої речовини: 29мг. :з» Аналітична ВЕРХ на СпігаІрас АБ/Н, 250х4,6 з використанням суміші АСМ/НЕР/-РгОН 50:5:240,395 ОЕА при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-4,037 хвилин.
Приклад 516 ! . . , бо Вихід аморфної твердої речовини: 27мг.
Аналітична ВЕРХ на СпігаІрас АБ/Н, 250х4,6 з використанням суміші АСМ/НЕР/-РгОН 50:5:240,395 ОЕА при - швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-5,083 хвилин. - Приклад 52 (К)-М-12-(З-оксо-5-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетил)гуанідин і - 70 (5)-М-12-(З-оксо-5-трифторметил-2-(3,3,3-грифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл|іацетил)гуанідин
ІЧ е)
Ф) іме) 60 б5 і о й --Е й сч о
Приклад 52а
Вихід аморфної твердої речовини: 15мг.
Аналітична ВЕРХ на СпігаІрас АБ/Н, 250х4,6 з використанням суміші АСМ/НЕР/-РгОН 50:5:240,395 ОЕА при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-4,497 хвилин. со
Приклад 525 «-
Вихід аморфної твердої речовини: б8мг.
Аналітична ВЕРХ на СпігаІрас АБ/Н, 250х4,6 з використанням суміші АСМ/НЕР/-РгОН 50:5:240,395 ОЕА при -- швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-8,228 хвилин. «-
Вказані у заголовку сполуки прикладів 53 і 54 одержують хроматографією З0Омг сполуки прикладу 28 на 3о СпігаІрас АО, 250х50мм, 20мкм з використанням суміші АСМ/НЕР/-РгОН 50:5:2--0,395 ОЕА при швидкості потоку со 10Омл/хвилина.
Приклад; 53 (Кк)-М-12-І|Іб-хлор-3-оксо-2(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетил)гуанідин і « (5)-М-12-|Іб-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілІіацетил)гуанідин - с :» в со НАМ у - т о - 50 со сі
М
Ф) іме) во о; Е
Приклад 5За бо Вихід аморфної твердої речовини: 7бмг
Аналітична ВЕРХ на СпігаІрас АБ/Н, 250х4,6 з використанням суміші АСМ/НЕР/-РгОН 50:4:3-0,395 ОЕА при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-5,761 хвилин.
Приклад 5365
Вихід аморфної твердої речовини: Замг.
Аналітична ВЕРХ на СпігаІрас АБ/Н, 250х4,6 з використанням суміші АСМ/НЕР/-РгОН 50:4:3-0,395 ОЕА при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-7,079 хвилин.
Приклад 54 (КО-М-(2-(5-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліадацетил) гуанідин і 70. (5)-М-(2-(5-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетил)гуанідин -4 з
Н.М ч М
КІ см о Е о
Е Е - «-
Приклад 54а
Вихід аморфної твердої речовини: Замг. --
Аналітична ВЕРХ на СпігаІрас АБ/Н, 250х4,6 з використанням суміші АСМ/НЕР/-РгОН 50:4:3-0,395 ОЕА при со швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-5,421 хвилин.
Приклад 546
Вихід аморфної твердої речовини: 72мг.
Аналітична ВЕРХ на СпігаІрас АБ/Н, 250х4,6 з використанням суміші АСМ/НЕР/-РгОН 50:4:3-0,395 ОЕА при « швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-9,865 хвилин. з с Вказані у заголовку сполуки прикладів 55 і 56 одержують хроматографією 330 мг сполуки прикладу 24 на . СпігаІрас АО, 250х50мм, 20мкм з використанням суміші АСМ/НЕР/-РгОН 50:5:20,390 ОЕА при швидкості потоку а 100мл/хвилина.
Приклад 55 (гКО-Ч-(2-(б-хлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил/ігуанідин і
Го! (5)-М-(2-(б-хлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетиліІгуанідин - - - 50
ІЧ е)
Ф) іме) 60 б5 ві ше; с
Приклад 55а
Вихід аморфної твердої речовини: 16бмг. і)
Аналітична ВЕРХ на СпігаІрас АБ/Н, 250х4,6 з використанням суміші АСМ/НЕР/-РгОН 50:5:240,395 ОЕА при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-7,330 хвилин.
Приклад 556 со зо Вихід аморфної твердої речовини: 4бмг.
Аналітична ВЕРХ на СпігаІрас АБ/Н, 250х4,6 з використанням суміші АСМ/НЕР/-РгОН 50:5:240,395 ОЕА при - швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-11,908 хвилин. «-
Приклад 56 (КО-М-(2-(5-хлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил/ігуанідин і -- (5)-М-(2-(5-хлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетиліІгуанідин со
Мн, « з0 НМ но, 2 с ;» (ее) - - - - 50 М со сі
Ф) 7 Приклад 5ба
Вихід аморфної твердої речовини: З2мг. во Аналітична ВЕРХ на СпігаІрас АБ/Н, 250х4,6 з використанням суміші АСМ/НЕР/-РгОН 50:5:240,395 ОЕА при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-6,821 хвилин.
Приклад 565
Вихід аморфної твердої речовини: 47мг.
Аналітична ВЕРХ на СпігаІрас АБ/Н, 250х4,6 з використанням суміші АСМ/НЕР/-РгОН 50:5:240,395 ОЕА при швидкості потоку 1,0мл/хвилина: КТ-27,738 хвилин. бо Способи інгібування МНЕ
Інгібуючі активності відносно МНЕ (значення ІС»5о) сполук відповідно до винаходу визначали випробуванням на ЕМРК.
Випробування проводять на РІІРК (планшетрідер для зчитування флуоресціюючого зображення), обладнаному 96-ямковими планшетами для мікротитрування з прозорим дном і темними стінками. За день до випробування висівають лінії трансфікованих клітин при щільності 725000 клітин/'ямка, що експресують різні підтипи МНЕ (лінія батьківських клітин ГАР-1 не показує ендогенну МНЕ активність у результаті мутагенезу і подальшої селекції).
Поживне середовище для трансфікованих клітин (Ізсоменк1095 фетальна теляча сироватка) містить також як 7/0 Вибраний антибіотик 5418 для забезпечення присутності трансфікованих послідовностей.
Дійсне випробування починається видаленням поживного середовища і додаванням 1ООмкл завантажувального буфера на ямку (бмкМ ВСЕСЕ-АМ) Іскладний 27 -біс(2-карбоксіетил)-5(6)-карбоксифлуоресцеїнацетоксиметиловий ефір| в 20ММ МН.СІ, 115ММ холінхлориду, 1мМ Сасі», 5мММ КСІ, 20ММ НЕРЕЗ і 5мМ глюкози; рН 7,4 (доведений до вказаного значення КОН). Потім клітини /5 Вирощують протягом 20 хвилин при 37 С. Вказана інкубація приводить до завантаження у клітини флуоресціюючого барвника, інтенсивність флуоресценції якого залежить від рнНі та від МНАСІ, який приводить до слабкого підлуговування клітин.
Попередник ВСЕСЕ-АМ, не флуоресціюючий барвник, являє собою складний ефір, здатний перетинати мембрану. Дійсний барвник, який не здатний перетинати мембрану, вивільняється всередині клітин естеразами.
Після 20-хвилинної інкубації завантажувальний буфер, що містить МН АСІ і вільний ВСЕСЕ-АМ, видаляють триразовим промиванням у пристрої для промивання клітин (Тесап СоІштрив), при цьому кожне промивання здійснюють з використанням 400мкл промивального буфера (133,8МмМ холінхлориду, 4мММ КСІ, 1,25мМ МасІ», 1,25мМ Сасі», 0,97ММ КоНРО,, 0,23мММ КНоРО,, 5ММ НЕРЕЗ і 5мММ глюкози; рН 7,4 (доведений до вказаного значення КОН)). Залишковий об'єм, що залишився у клітинах, дорівнює 9Омкл (можливо між 50 і 125мкл). На с стадії промивання видаляється вільний ВСЕСЕ-АМ, що приводить до внутрішньоклітинного підкислення (рнНі дорівнює 6,3-6,4) внаслідок видалення позаклітинних іонів амонію. і)
Коли рівновага між внутрішньоклітинним амонієм і водним розчином аміаку і протонами порушується за рахунок видалення позаклітинного амонію і подальшого негайного переходу водного розчину аміаку через клітинну мембрану, процес промивання приводить до утримування внутрішньоклітинних протонів, яке є Ге) 3о причиною внутрішньоклітинного підкислення. Таке підкислення може привести, зрештою, до загибелі клітин, якщо воно продовжується досить довго. Тому у даному випадку важливо, щоб промивальний буфер не містив -- натрій («1мММ), інакше іони позаклітинного натрію будуть приводити до негайного підвищення рНі внаслідок «-- активності клонованих ізоформ МНЕ. Важливо також, щоб всі використовувані буфери (завантажувальний буфер, промивальний буфер і регенераційний буфер) не містили НСОз-іони, в іншому випадку присутність (87 бікарбонату буде приводити до активації бікарбонатзалежних систем, що містяться у лінії батьківських клітин Ге)
ГАР-1, які порушують регулювання рні.
Потім планшет для мікротитрування, що містить підкислені клітини, переносять (через період часу після підкислення до 20 хвилин) на ЕГІРК. На ЕГІРК внутрішньоклітинний флуоресціюючий барвник активують світлом з довжиною хвилі 488нм, яке генерується аргоновим лазером, і вибирають параметри для вимірювання « (потужність лазера, час опромінення і діафрагму СОО камери, вмонтованої у ЕГІРК) таким чином, щоб середнє с значення флуоресціюючого сигналу на ямку знаходилося між З0000 і 35000 відносними одиницями й флуоресценції. «» Дійсне вимірювання на РІІРК починається з фотографування, здійснюваного СОЮ камерою кожні дві секунди. Через 10 секунд ініціюють підвищення внутрішньоклітинного РН додаванням 9Омкл регенераційного буфера (133,8мМ Масі, 4,7мММ КСІ, 1,25мМ Масі», 1,25мМ Сасі», 0,97мММ КоНРО,, 0,23ММ КНоРО,, 10мММ НЕРЕЗ і о Б5ММ глюкози; рН 7,4 (доведений Маон)) з використанням піпетки, пристосованої для 96 ямок, включеного у
ЕШІРК. Деякі ямки, в які додають чистий регенераційний буфер, служать як позитивні контролі (10095 активність - у відношенні МНЕ). Негативні контролі (095 активність у відношенні МНЕ) містять промивальний буфер. У всі інші - ямки додають регенераційний буфер з подвоєною концентрацією випробовуваної речовини. Вимірювання на
ГШИРК закінчується після 60 вимірювань (дві хвилини). - Експериментальні дані дають можливість обчислити активність випробовуваної речовини у відношенні МНЕ со при будь-якій її концентрації і з одержаних даних визначити значення ІСео. Для підтипу МНЕ1 одержують наступні результати. св о о во 61 81 р 5 11 11 о ів ши шт сч
2 о со зо -
-
яю -
з ій ши ШИ «
б з є г» в со щ - ою 1 со зв о ю во 65 ве бБ. 5
5Б1а б о
Винахід також відноситься до застосування похідних ізоіндолону формули ! і/або їх фармацевтично 7/5 прийнятних солей для одержання лікарських засобів, і фармацевтичних композицій як, інгібіторів МНЕ. Винахід включає лікарський засіб, призначений для лікування людей, застосування у ветеринарії або для захисту рослин, який містить ефективну кількість сполуки формули | і/або її фармацевтично прийнятних солей разом з фармацевтично прийнятними носіями і домішками окремо або у комбінації з іншими фармацевтично прийнятними інгредієнтами або лікарськими засобами.
Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу складаються зі сполуки формули І і/або її фармацевтично прийнятної солі у чистій формі або у формі композиції, в якій вона(вони) об'єднана(ії) з будь-яким іншим фармацевтично сумісним продуктом, який може бути інертним або фізіологічно активним. Лікарські засоби відповідно до винаходу можуть бути введені, наприклад, перорально, парентерально, внутрішньовенно, ректально, черезшкірно, місцево або інгаляцією. Лікарські засоби звичайно містять активні інгредієнти формули с ов | і/або їх фармацевтично прийнятні солі у кількості від 0,001мг до 1г на дозовану одиницю.
Придатні для бажаної фармацевтичної композиції ексципієнти знайомі фахівцям у даній галузі на основі о знання фахівця. Крім розчинників, гелеутворювачів, основ для супозиторіїв, ексципієнтів для таблеток та інших носіїв активного інгредієнта, можливе використання, наприклад, антиоксидантів, диспергуючих речовин, емульгаторів, протиспінювачів, коригентів, консервантів, солюбілізаторів або барвників. со
Активні сполуки, призначені для фармацевтичної композиції для перорального введення, змішують з домішками, придатними для даної мети, такими як носії, стабілізатори або інертні розріджувачі, і перетворюють -- традиційними методами у придатні дозовані форми, такі як таблетки, таблетки з покриттям, тверді желатинові «- капсули, водні, спиртові або масляні розчини. Приклади можливих для використання інертних носіїв включають гуміарабік, магнезію, карбонат магнію, фосфат калію, лактозу, глюкозу або крохмаль, зокрема, кукурудзяний -
Зз5 Крохмаль. Більш того, можливе використання для одержання як сухих гранул, так і вологих гранул. Прикладами со придатних масляних носіїв або розчинників є рослинні олії або тваринні жири, такі як соняшникова олія або масло печінки риб.
Як тверда композиція для перорального введення можуть бути використані таблетки, пілюлі, порошки (желатинові капсули або крохмальні капсули) або гранули. У даних композиціях активний інгредієнт відповідно « до винаходу змішують з одним або більше інертними розріджувачами, такими як крохмаль, целюлоза, сахароза, у) с лактоза або діоксид кремнію, у потоці аргону. Дані композиції можуть також містити речовини, що відрізняються й від розріджувачів, наприклад один або більше лубрикантів, таких як стеарат магнію або тальк, барвник, «» покриття (драже) або лак.
Як рідкі композиції для перорального введення можуть бути використані фармацевтично прийнятні розчини, суспензії, емульсії сиропи і еліксири, що містять інертні розріджувачі, такі як вода, етанол, гліцерин,
Го) рослинні олії або рідкий парафін. Дані композиції можуть містити речовини, що відрізняються від розріджувачів, наприклад, зволожувальні продукти, підсолоджувачі, загусники, коригенти або стабілізатори. - Стерильні композиції для парентерального введення можуть переважно являти собою водні або неводні - розчини, суспензії або емульсії. Можливі для використання розчинники або наповнювачі (носії) включають воду, 5р пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні олії, зокрема, оливкову олію, органічні складні ефіри, що - ін'єкуються, наприклад етил олеат, або інші придатні органічні розчинники. Дані композиції можуть також о містити ад'юванти, зокрема, зволожувальні засоби, тонізуючі засоби, емульгатори, диспергуючі речовини і стабілізатори. Стерилізація може бути здійснена декількома способами, наприклад, асептичною фільтрацією, включенням засобів, що стерилізують, у композицію, опроміненням або нагріванням. Вони можуть бути також приготовані у формі стерильних твердих композицій, які можуть бути розчинені під час використання у стерильній воді або будь-якому іншому стерильному середовищі для ін'єкцій.
Ф) Композиції для ректального введення являють собою супозиторії або ректальні капсули, які, крім активного ко інгредієнта, містять ексципієнти, такі як олія какао, напівсинтетичні гліцериди або поліетиленгліколі.
Композиції для місцевого введення можуть являти собою, наприклад, креми, лосьйони, краплі для очей, бо засоби для полоскання рота, краплі для носа або аерозолі.
Для підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньовенного введення використовувані активні сполуки перетворюють; якщо потрібно, разом з речовинами, звичайними для цієї мети, такими як солюбілізатори, емульгатори або інші ексципієнти, у розчин, суспензію або емульсію. Прикладами придатних розчинників є: вода, фізіологічний розчин або спирти, наприклад етанол, пропанол, гліцерин, а також розчини цукрів, такі як 65 розчини глюкози або маніту, або, крім того, суміш різних вказаних розчинників.
Придатними як фармацевтична композиція для введення у формі аерозолів або розчинів, що розпилюються,
є, наприклад, розчини, суспензії або емульсії активного інгредієнта формули | і/або його фармацевтично прийнятних солей у фармацевтично прийнятному розчиннику, зокрема, такому як етанол або вода, або у суміші вказаних розчинників. У випадку необхідності, композиція може також містити інші фармацевтичні ексципієнти, такі як поверхнево-активні речовини, емульгатори та стабілізатори і газ-витісник. Такий препарат містить, наприклад, активний інгредієнт з концентрацією від близько 1 до 10, зокрема, від близько 0,3 до Змас.9ро.
Доза активного інгредієнта формули І, що вводиться, і частота введення залежать від необхідного ефекту, ефективності і тривалості дії використовуваних сполук; і додатково також від природи і тяжкості розладу, що піддається лікуванню, і від статі, віку, маси тіла і від індивідуальної сприйнятливості ссавця, який 7/о піддається лікуванню. Звичайно лікуючий лікар визначає відповідну дозу як функцію віку і маси тіла хворого і всіх інших факторів, специфічних для індивідуума, який піддається лікуванню.
Добова доза сполуки формули І і/або її фармацевтично прийнятних солей для хворого вагою 75кг, складає у середньому, щонайменше, 0,001мг/кг, переважно 1мг/кг і максимально 100Омг/кг, переважно 1О0Омг/кг маси тіла.
Для гострих періодів розладу, наприклад, відразу ж після перенесеного інфаркту міокарда, можуть бути також необхідні більш високі і, зокрема, більш часті дози, наприклад до 4-х разових доз на день. Може бути необхідне введення аж до 2000мг на день, зокрема, при внутрішньовенному введенні, наприклад хворому інфарктом у відділенні інтенсивної терапії, і сполуки винаходу можуть бути введені вливанням.
Наступні приклади ілюструють композиції відповідно до винаходу.
Приклад А
Гелеві капсули, що містять 5О0мг дозу активного продукту, які мають вказаний нижче склад, одержують відповідно до загальноприйнятої методики:
Сполука формули І Бомг
Целюлоза 18мг
Лактоза ББмг с
Колоїдний діоксид кремнію 1мг о
Натрійкарбоксиметилкрохмаль 1Омг
Тальк 1Омг
Стеарат магнію 1мг с
Приклад В -
Таблетки, що містять 5Омг дозу активного інгредієнта, які мають вказаний нижче склад, одержують «- відповідно до загальноприйнятої методики: -
Сполука формули І Бомг
Зо Лактоза 104мг со
Целюлоза дОмМг
Полівідон 1Омг
Натрійкарбоксиметилкрохмаль 22мМг « 20 Тальк | 1Омг з
Стеарат магнію 2мМг с Колоїдний діоксид кремнію 2мМг :з» Суміш гідроксиметилцелюлози, гліцерину і оксиду титану (72,0/3,5/24,5), необхідна для одержання 1 готової покритої плівкою 245мМг таблетки масою
Приклад С бо Одержують розчин, що ін'єкують, який містить 1Омг активного інгредієнта, що має вказаний нижче склад: -
Сполука формули ! 10мг - Бензойна кислота 8Омг - 50 Бензиловий спирт 0О,Обмл
Бензоат натрію 8Омг со 9595 етанол О,4мл
Гідроксид натрію /24мМг
Пропіленгліколь 1,бмл оо Вода до 4мл (Ф) ко

Claims (20)

Формула винаходу бо
1. Сполуки формули б5 в М-К3 2 ва н Но веб Ме? 70 мн, в якій КІ ї К2 незалежно один від одного являють собою водень, алкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, алкеніл, що має 2, 3, 4, 5 або б атомів вуглецю, алкініл, що має 2, 3, 4, 5 або б атомів вуглецю, арил, гетероарил, Р, СІ, Вг, І, МО», МН», алкіламіно, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, МКакр, алкілкарбоніламіно, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, ОН, алкокси, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, 5(О)0К7, СОН, алкоксикарбоніл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, алкілкарбоніл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, сСОоМНн»о, сСОоМкКакь, СМ, поліфторалкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, поліфторалкокси, що має 1, 2 або З атоми вуглецю, або 5ОзЗН; КІ Її К2, самі по собі, необов'язково заміщені лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1,2, 3 або 4 атоми вуглецю; п дорівнює 0, 1 або 2 КЗ являє собою водень, арил, гетероарил, групу типу АІК-К8 або циклоалкіл, що має 3, 4,5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з с 729 Р, Сі, Вгабо|, о АЇК являє собою алкіл, що має 1, 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю у лінійному або розгалуженому ланцюгу, КВ являє собою водень, циклоалкіл, що має 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю, поліфторалкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, арил, гетероарил, ОН, алкокси, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, СОН, СОМН», сОоМмкКакнь, МН», алкіламіно, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, або МКакрб; со 30 К4, К5 і Кб незалежно один від одного являють собою водень або лінійний або розгалужений алкіл, що має 1, че 2, З або 4 атоми вуглецю; К?7 являє собою лінійний або розгалужений алкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю; -- Ка і КБ незалежно один від одного визначені як К7, або альтернативно Ка і КЬ разом з атомом азоту, до «- якого вони приєднані, утворюють 5- або б-ч-ленний гетероцикл, що необов'язково містить інший гетероатом, 35 вибраний з О, 5 або М; со і їх рацемічні суміші, енантіомери і діастереоїзомери і їх суміші, їх таутомери та їх фармацевтично прийнятні солі.
2. Сполуки формули | за п. 1, де « КІ ї К2 незалежно один від одного являють собою водень, алкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, РЕ, СІ, - 40 Вг, І, МН», алкіламіно, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, МКакр, алкілкарбоніламіно, що має 1,2, З або 4 с атоми вуглецю, ОН, алкокси, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, СО2Н, алкоксикарбоніл, що має 1, 2, З або 4 з» атоми вуглецю, поліфторалкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, поліфторалкокси, що має 1, 2 або З атоми вуглецю, або ЗОЗН, КІ Її К2, самі по собі, необов'язково заміщені лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1,2, 3 45 або 4 атоми вуглецю; со КЗ являє собою групу типу АІК-К8 або циклоалкіл, що має 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю, - де циклоалкіл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з з Е, СІ або Вг, АЇК являє собою алкіл, що має 1, 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю у лінійному або розгалуженому ланцюгу, - 70 КВ являє собою водень, циклоалкіл, що має 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю, поліфторалкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, арил або гетероарил; со К4, К5 і Кб незалежно один від одного являють собою водень або лінійний або розгалужений алкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю; Ка і КБ незалежно один від одного являють собою лінійний або розгалужений алкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, або Ка і КБ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б--ленний ГФ) гетероцикл, що необов'язково містить інший гетероатом, вибранийзО, 5іМ, і їх рацемічні суміші, енантіомери і діастереоїзомери і їх суміші, їх таутомери та їх фармацевтично о прийнятні солі.
3. Сполуки формули І за п.1 або 2, де бо КІ ї К2 незалежно один від одного являють собою водень, алкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, РЕ, СІ, Вг, І, ОН, алкокси, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, поліфторалкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, або поліфторалкокси, що має 1, 2 або З атоми вуглецю, КІ ї КО, самі по собі, необов'язково заміщені лінійним або розгалуженим алкілом, що має 1,2, З або 4 атоми вуглецю; бо КЗ являє собою групу типу АІК-К8 або циклоалкіл, що має 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю,
де циклоалкіл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з Е або СІ, АЇК являє собою алкіл, що має 1, 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю у лінійному або розгалуженому ланцюгу, КВ являє собою водень, циклоалкіл, що має 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю, або поліфторалкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю; К4, К5 і Кб незалежно один від одного являють собою водень або лінійний або розгалужений алкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю; і їх рацемічні суміші, енантіомери і діастереоїзомери і їх суміші, їх таутомери та їх фармацевтично 7/0 прийнятні солі.
4. Сполука за одним або більше з пп.1-3, яка відрізняється тим, що вона вибрана з групи, що включає: ІМ-(2-(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)-2-метилпропіонілігуанідин, ІМ-(2-(2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)-2-метилпропіоніліІгуанідин, М-(З-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, М-КЗ-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, М-К(З-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетил)ігуанідин, М-К2-ізобутил-7-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, М-К4-аміно-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, М-К5-аміно-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, -Кб-аміно-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, -К7-аміно-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, М-Ка-гідроксі-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, М-Ко-гідроксі-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, М-Кб-гідроксі-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, сч ІМ-К7-гідроксі-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, М-К4,7-дихлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, і) М-К4-фтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, М-К5о-фтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, М-Кб-фтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, со зо М-К4,5-дифтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, -К6,7-дифтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, -- М-К4-карбоксі-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил|ігуанідин, «- М-МК5-карбоксі-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил|ігуанідин, -Кб-карбоксі-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил|ігуанідин, -- М-К7-карбоксі-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил|ігуанідин, со М-К2-ізобутил-1-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, і їх рацемічні суміші, енантіомери і діастереоїзомери і їх суміші, їх таутомери та їх фармацевтично прийнятні солі.
5. Сполука за одним або більше з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що вона « вибрана з групи, що включає: в с М-К2-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетилігуанідин,
. М-К2-етил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетил)ігуанідин, и?» М-К(З-оксо-2-пропіл-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, ІМ-(2-(3-оксо-2-пропіл-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)пропіоніл|гуанідин, М-К2-ізопропіл-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, Го! ІМ-(2-(2-бутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)пропіоніліІгуанідин, М-К2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, - ІМ-(2-(2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)пропіонілІгуанідин, - М-К2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетил)ігуанідин, М-К2-бензил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, - М-(З-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)лацетил)ігуанідин, с М-К2-ізобутил-4-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, М-К2-ізобутил-5-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, М-К2-ізобутил-б6-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, М-Ко-трет-бутил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил|ігуанідин, М-Кб-трет-бутил-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил|ігуанідин, Ф) -К2-ізобутил-5-ізопропоксі-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, ка М-К5-хлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил/ігуанідин, М-Кб-хлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил/ігуанідин, во М-К5-хлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетилігуанідин, М-Кб-хлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетилігуанідин, М-(5-хлор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетилігуанідин, М-Кб-хлор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетилігуанідин, М-(5-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, 65 М-Кб-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, М-К5-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин,
М-Кб-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, І-((5,6-дихлор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, М-К7-фтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, М-К4,7-дифтор-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, М-К5-бром-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, М-Кб-бром-2-ізобутил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, М-К2-ізобутил-3-оксо-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил/ігуанідин, М-К2-ізобутил-3-оксо-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетил/ігуанідин, 70 М-К2-циклопропілметил-3-оксо-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, М-К2-циклопропілметил-3-оксо-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, М-К(З-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, М-К(З-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, М-КЗ-оксо-5-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетил/ігуанідин, М-КЗ-оксо-6-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетил/ігуанідин, ІМ-КЗ-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, М-КЗ-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, (1-(2-гуанідино-1-метил-2-оксоетил)-3-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл|оцтова кислота, М-42-(З-оксо-2-(2-піролідин-1-ілетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл|пропіоніл)угуанідин, ІМ-(2-(2-гідроксіетил)-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)пропіоніл)гуанідин, М-2-(б-метансульфоніл-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, І-(2--2-циклопропілметил-б-метансульфоніл-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідиній, М-42-(5,6-дифтор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил)гуанідин, М-42-(5,6-дихлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил)гуанідин, сч ІМ-(2-(5,6-дихлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, ІМ-(2-(5,6-дихлор-2-циклопропіл-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)дацетил)| гуанідин, і) М-(2-(5,6-дихлор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, М-42-(5,6-дифтор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, і їх рацемічні суміші, енантіомери і діастереоізомери, їх таутомери та їх фармацевтично прийнятні солі. со зо
6. Сполука за одним або більше з пп.1-3, яка відрізняється тим, що вона вибрана з групи, що включає: (к)-М-2-(б-метансульфоніл-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, -- (5)-М4-2-(б-метансульфоніл-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, «- (к)-М-(2-(2-циклопропілметил-3-оксо-б6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетил/)ігуанідин, (5)-М-(2--2-циклопропілметил-3-оксо-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетилігуанідин, -- (КО)-М-12-(5,6-дифтор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил)гуанідин, со (5)-М-42-І5,6-дифтор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, (К)-М-12-(5,6-дихлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил)гуанідин, (5)-М-12-І5,6-дихлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл|іацетил)гуанідин, (КО)-Ч-(2-(5,6-дихлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, « (5)-М-(2-(5,6-дихлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, з с (К)-ІЧ-(2-(5,6-дихлор-2-циклопропіл-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетилігуанідин,
. (5)-М-(2-(5,6-дихлор-2-циклопропіл-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, и?» (КО)-М-12-(5,6-дихлор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-)1-іліацетил)гуанідин, (5)-М-2-(5,6-дихлор-3-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, (К)-М-12-(З-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-б6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, Го! (5)-М-12-(З-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-6-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, (К)-М-12-(З-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, - (5)-М-12-(З-оксо-2-(2,2,2-трифторетил)-5-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, - (КО-Ч-(2-(б-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іллацетил)ігуанідин, (5)-М-(2-(6-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, - (К)-М-. 12-(5-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, с (5)-М-(2-(5-хлор-3-оксо-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, (К)-М-12-(З-оксо-б6-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл|іацетил)гуанідин, (5)-М-12-(З-оксо-6-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, (К)-М-12-(З-оксо-5-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл|іацетил)гуанідин, (5)-М-12-(З-оксо-5-трифторметил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-ілідцетил)гуанідин, Ф) (кО-М-12-І|Іб-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил)гуанідин, ка (5)-М-12-|Іб-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил)гуанідин, (кО-М-(2-І(5-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил)гуанідин, во (5)-М-12-|(5-хлор-3-оксо-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іліацетил)гуанідин, (К)-Ч-(2-(б-хлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, (5)-М-(2-(6-хлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, (К)-М-(2-(5-хлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)іацетилігуанідин, (5)-М-(2-(5-хлор-2-циклопропілметил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-іл)ацетилігуанідин, 65 і їх фармацевтично прийнятні солі та таутомери.
7. Сполука формули І і/або її фармацевтично прийнятні солі за одним або більше з пп.1-6 для застосування як лікарського засобу.
8. Фармацевтична композиція, що застосовується для людей, у ветеринарії і/або для захисту рослин, що містить ефективну кількість сполуки формули І і/або її фармацевтично прийнятних солей, вказаних в одному з пп. 1-6, разом з фармацевтично прийнятним середовищем.
9. Фармацевтична композиція, що застосовується для людей, у ветеринарії і/або для захисту рослин, що містить ефективну кількість сполуки формули І і/або її фармацевтично прийнятних солей, вказаних в одному з пп. 1-6, разом з фармацевтично прийнятним середовищем у комбінації з іншими фармакологічно активними інгредієнтами або лікарськими засобами. 70
10. Застосування сполуки формули І і/або її фФармацевтично прийнятних солей, вказаних в одному з пп. 1-6, для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики гострого або хронічного порушення, розладів або непрямих ускладнень органів і тканин, викликаних ішемією або реперфузією, для лікування або профілактики аритмії, небезпечної для життя фібриляції шлуночків серця, інфаркту міокарда, стенокардії, для лікування або профілактики ішемічних станів серця, ішемічних станів периферичної і центральної нервової /5 бистеми або удару або ішемічних станів периферичних органів і тканин, для лікування або профілактики шокових станів, наприклад алергічного шоку, кардіогенного шоку, гіповолемічного шоку або бактеріального шоку, захворювань, в яких проліферація клітин являє собою первинну або вторинну причину раку, метастазу, гіпертрофії простати і гіперплазії простати, атеросклерозу або порушень ліпідного обміну, високого кров'яного тиску, зокрема ессенціальної гіпертензії розладів центральної нервової системи, зокрема розладів, що го Виникають внаслідок підвищеної збудливості ЦНС, таких як епілепсія або конвульсії, що викликаються ЦНС, або розладів центральної нервової системи, зокрема тривожних станів, депресій або психозів, для лікування або профілактики інсуліннезалежного цукрового діабету (МІООМ) або ускладнень, викликаних діабетом, тромбозів, розладів, що виникають у результаті ендотеліальної дисфункції, переміжної кульгавості, для лікування або профілактики фіброзних захворювань внутрішніх органів, фіброзів печінки, фіброзів нирок, фіброзів судин, сч фіброзів легень і фіброзів серця, для лікування або профілактики серцевої недостатності або застійної серцевої недостатності, гострих або хронічних запальних розладів, розладів, викликаних найпростішими, малярії і) і кокцидіозу у домашньої птиці і для використання у хірургічних операціях і при трансплантації органів, для консервації і зберігання трансплантатів для хірургічних операцій, для запобігання обумовленій віком зміні тканин, для одержання лікарського засобу, направленого проти старіння, або для збільшення тривалості життя, со зо для лікування і зниження кардіотоксичних дій при тиреотоксикозі або для одержання діагностичного допоміжного засобу. --
11. Застосування сполуки формули І і/або її фармацевтично прийнятних солей, вказаних в одному з пп.1-6,У Кн комбінації з іншими лікарськими засобами або активними інгредієнтами для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування або профілактики гострого або хронічного порушення, розладів або непрямих -- зв ускладнень органів і тканин, викликаних ішемією або реперфузією, для лікування або профілактики аритмії, со небезпечної для життя фібриляції шлуночків серця, інфаркту міокарда, стенокардії, для лікування або профілактики ішемічних станів серця, ішемічних станів периферичної і центральної нервової системи або удару або ішемічних станів периферичних органів і тканин, для лікування або профілактики шокових станів, наприклад алергічного шоку, кардіогенного шоку, гіповолемічного шоку або бактеріального шоку, захворювань, в яких « проліферація клітин являє собою первинну або вторинну причину раку, метастазу, гіпертрофії простати і з с гіперплазії простати, атеросклерозу або порушень ліпідного обміну, високого кров'яного тиску, зокрема . ессенціальної гіпертензії, розладів центральної нервової системи, зокрема розладів, що виникають внаслідок и?» підвищеної збудливості ЦНС, таких як епілепсія або конвульсії, викликані ЦНС, або розладів центральної нервової системи, зокрема тривожних станів, депресій або психозів, для лікування або профілактики Інсуліннезалежного цукрового діабету (МІООМ) або ускладнень, викликаних діабетом, тромбозів, розладів, що Го! виникають у результаті ендотеліальної дисфункції, переміжної кульгавості, для лікування або профілактики фіброзних захворювань внутрішніх органів, фіброзів печінки, фіброзів нирок, фіброзів судин, фіброзів легень і - фіброзів серця; для лікування або профілактики серцевої недостатності або застійної серцевої недостатності, - гострих або хронічних запальних розладів, розладів, викликаних найпростішими, малярії і кокцидіозу у 5р домашньої птиці і для використання у хірургічних операціях і при трансплантації органів, для консервації і - зберігання трансплантатів для хірургічних операцій, для запобігання обумовленій віком зміні тканин, для с одержання лікарського засобу, направленого проти старіння, або для збільшення тривалості життя, для лікування і зниження кардіотоксичних дій при тиреотоксикозі або для одержання діагностичного допоміжного засобу.
12. Застосування сполуки формули І і/або її фФбармацевтично прийнятних солей, вказаних в п.10, у комбінації з кардіотоксичними або цитотоксичними лікарськими засобами або активними інгредієнтами для одержання (Ф, лікарського засобу зі зниженими кардіотоксичними і цитотоксичними властивостями. ка
13. Застосування сполуки формули І і/або її фармацевтично прийнятних солей окремо або у комбінації з іншими лікарськими засобами або активними інгредієнтами за п.10 або 11 для одержання лікарського засобу для бо лікування і/або профілактики гострого або хронічного порушення, розладів або непрямих ускладнень органів і тканин, викликаних ішемією або реперфузією.
14. Застосування сполуки формули І і/або її фармацевтично прийнятних солей окремо або у комбінації з іншими лікарськими засобами або активними інгредієнтами, вказаними в п.10 або 11, для одержання лікарського засобу для лікування небезпечної для життя фібриляції шлуночків серця. 65
15. Застосування сполуки формули І і/або її фармацевтично прийнятних солей окремо або у комбінації з іншими лікарськими засобами або активними інгредієнтами за п.10 або 11 для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики метастазу.
16. Застосування сполуки формули І і/або її фармацевтично прийнятних солей окремо або у комбінації з іншими лікарськими засобами або активними інгредієнтами, вказаними в п.10 або 11 для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики фіброзних захворювань серця, серцевої недостатності або застійної серцевої недостатності.
17. Застосування сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятних солей, вказаних в одному з пп.1-6, окремо або у комбінації з іншими лікарськими засобами або активними інгредієнтами для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики захворювань, пов'язаних з МНЕ. 70
18. Застосування сполуки формули І і/або її фармацевтично прийнятних солей, вказаних в одному з пп.1-6, окремо або у комбінації з іншими лікарськими засобами або активними інгредієнтами для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики захворювань, пов'язаних з МНЕ1.
19. Спосіб одержання сполук формули І, вказаних в одному з пп. 1-6, де К4 і Кб являють собою водень, який відрізняється тим, що а) комплексний гідрид піддають взаємодії з фталімідом формули (ІІ), КІ, К2 і КЗ мають такі ж значення, як визначено у пп.1-6, (в) ; (1) Я М-Кз що щ З Ї Тв) Б) одержаний продукт потім піддають взаємодії з алкоксикарбонілметилентрифенілфосфораном у толуолі, або з триалкілфосфоноацетатом і основою; сч с) одержаний продукт піддають взаємодії з гуанідинійхлоридом і основою або з гуанідином, наприклад, у спирті, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю. (о)
20. Спосіб одержання сполук формули І, вказаних в одному з пп. 1-6, де К4 і Кб являють собою водень, який відрізняється тим, що а) сполуку формули ПП (К7 ії К2 мають такі ж значення, як визначено у пп.1-6) піддають взаємодії з со алкоксикарбонілметилентрифенілфосфораном у толуолі, або з триалкілфосфоноацетатом і основою о (1) - КІ Н «- зв г? со о в) одержаний продукт піддають взаємодії з аміном формули КЗМН» (КЗ має такі ж значення, як визначено в одному або більше з пп.1-6) і карбодіїмідом; « с) одержаний продукт піддають взаємодії з гуанідинійхлоридом і основою, або з гуанідином, наприклад, у спирті, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю. - с 21. Спосіб одержання сполук формули І, вказаних в одному з пп.1-6, де К4 являє собою алкіл і Кб являє а собою водень, який відрізняється тим, що "» а) фталімід формули (І), як визначено у п. 19, піддають взаємодії з алкілмагнійгалогенідом або алкіллітієвим реагентом у простому ефірі; Б) одержаний продукт потім піддають взаємодії з алкоксикарбонілметилентрифенілфосфораном у толуолі (ее) або з 1-етокси-1-триметилсилоксіетиленом і кислотою Льюїса; - с) одержаний продукт піддають взаємодії з гуанідинійхлоридом і основою, або з гуанідином, наприклад у спирті, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю. - 22. Спосіб одержання сполук формули І, вказаних в одному з пп. 1-6, де Кб являє собою алкіл, ши 20 який відрізняється тим, що а) сполуку формули ІМ (К1-К5 мають такі ж значення, як визначено у пп.1-6) піддають взаємодії у со присутності літійдізопропіламіду з Кб-Наї|, де Наї являє собою РЕ, СІ, Вг або о ; (ІМ) р М-е3 щі 2 4 о й 5 ОК 60 Б) одержаний продукт піддають взаємодії з гуанідинійхлоридом і основою, або з гуанідином, наприклад у спирті, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 65 мікросхем", 2007, М 20, 10.12.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
UA20041211001A 2002-06-03 2003-05-20 N-((3-oxo-2, 3-dihydro-1h-isoindol-1-yl) acetyl) guanidine derivatives as nhe-1 inhibitors for the treatment of infarction and angina pectoris UA81118C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0206783A FR2840302B1 (fr) 2002-06-03 2002-06-03 Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
PCT/EP2003/005279 WO2003101450A1 (en) 2002-06-03 2003-05-20 N- ((3-oxo2, 3-dihydro-1h-isoindol-1-yl) acetyl) guanidine derivatives as nhe-1 inhibitors for the treatment of infarction and angina pectoris

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA81118C2 true UA81118C2 (en) 2007-12-10

Family

ID=29558914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041211001A UA81118C2 (en) 2002-06-03 2003-05-20 N-((3-oxo-2, 3-dihydro-1h-isoindol-1-yl) acetyl) guanidine derivatives as nhe-1 inhibitors for the treatment of infarction and angina pectoris

Country Status (42)

Country Link
US (2) US7078428B2 (uk)
EP (1) EP1528923B1 (uk)
JP (1) JP4634793B2 (uk)
KR (1) KR101149771B1 (uk)
CN (1) CN1290833C (uk)
AR (1) AR039927A1 (uk)
AT (1) ATE324889T1 (uk)
AU (1) AU2003240677B2 (uk)
BR (1) BR0311556A (uk)
CA (1) CA2488373C (uk)
CY (1) CY1105115T1 (uk)
DE (1) DE60305042T2 (uk)
DK (1) DK1528923T3 (uk)
EC (1) ECSP045472A (uk)
EG (1) EG24784A (uk)
ES (1) ES2261939T3 (uk)
FR (1) FR2840302B1 (uk)
HK (1) HK1076383A1 (uk)
HN (1) HN2003000162A (uk)
HR (1) HRP20041151B1 (uk)
IL (1) IL165520A (uk)
JO (1) JO2357B1 (uk)
MA (1) MA27308A1 (uk)
ME (1) MEP27508A (uk)
MX (1) MXPA04011931A (uk)
MY (1) MY142502A (uk)
NO (1) NO329224B1 (uk)
NZ (1) NZ536953A (uk)
OA (1) OA12864A (uk)
PA (1) PA8574701A1 (uk)
PE (1) PE20040531A1 (uk)
PL (1) PL372188A1 (uk)
PT (1) PT1528923E (uk)
RS (1) RS51636B (uk)
RU (1) RU2318809C2 (uk)
SI (1) SI1528923T1 (uk)
TN (1) TNSN04237A1 (uk)
TW (1) TWI286545B (uk)
UA (1) UA81118C2 (uk)
UY (1) UY27835A1 (uk)
WO (1) WO2003101450A1 (uk)
ZA (1) ZA200409094B (uk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7531569B2 (en) 2003-12-02 2009-05-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for preparing (3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl) acetylguanidine derivatives
DE10356717A1 (de) * 2003-12-02 2005-07-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von (3-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)-acetylguanidin-Derivaten
KR100518184B1 (ko) * 2003-12-27 2005-10-04 한국화학연구원 퓨란카보닐구아니딘 유도체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 약학적 조성물
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
US7807706B2 (en) 2005-08-12 2010-10-05 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
US20070161648A1 (en) * 2005-10-14 2007-07-12 Hughes Terry V Substituted dihydro-isoindolones useful in treating kinase disorders
TW200812962A (en) * 2006-07-12 2008-03-16 Astrazeneca Ab New compounds I/418
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
US7790760B2 (en) 2008-06-06 2010-09-07 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286
GB0811643D0 (en) 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
EP2588104B1 (en) 2010-07-01 2014-12-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoindolone m1 receptor positive allosteric modulators
TW201321371A (zh) 2011-10-14 2013-06-01 Incyte Corp 做為ａｋｔ抑制劑之異吲哚啉酮及吡咯并吡啶酮衍生物
CN103193794B (zh) * 2013-04-12 2016-04-06 中国药科大学 一种异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物及其合成方法
GB201517217D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
GB201517216D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Cancer Res Technology Ltd And Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CN106316922B (zh) * 2016-08-17 2019-02-01 华东师范大学 一种含c-3全取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用
US10344002B2 (en) 2016-09-26 2019-07-09 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
GB201704965D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201704966D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CN110664803B (zh) * 2019-09-19 2023-08-29 中山大学 异吲哚酮类化合物在制备防治溶骨性疾病药物中的应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0612723B1 (de) 1993-02-20 1997-08-27 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
FR2735166B1 (fr) * 1995-06-08 1997-08-29 Aerospatiale Procede de fabrication d'un panneau ou analogue a proprietes structurale et acoustique et panneau ainsi obtenu
DE19737224A1 (de) 1997-08-27 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen
DE19737463A1 (de) 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
DE19738604A1 (de) 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe
EP1056729B1 (en) 1998-02-27 2004-12-29 Pfizer Products Inc. N-[(substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring)carbonyl]guanidine derivatives for the treatment of ischemia
DE19859727A1 (de) 1998-12-23 2000-06-29 Aventis Pharma Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung
US6534651B2 (en) * 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
MXPA02010600A (es) * 2000-04-28 2003-03-10 Pfizer Prod Inc Inhibidor del intercambiador de sodio-hidrogeno de tipo 1.
DE10046993A1 (de) 2000-09-22 2002-04-11 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament
DE60216747T2 (de) * 2001-04-09 2007-10-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc., Emeryville Guanidinoverbindungen als melanocortin-4-rezeptor (mc4-r) agonisten

Also Published As

Publication number Publication date
RU2318809C2 (ru) 2008-03-10
AU2003240677A1 (en) 2003-12-19
HRP20041151B1 (hr) 2013-06-30
DK1528923T3 (da) 2006-09-04
NO329224B1 (no) 2010-09-20
JP2005533034A (ja) 2005-11-04
MA27308A1 (fr) 2005-05-02
US20060148880A1 (en) 2006-07-06
HN2003000162A (es) 2004-05-05
CN1658869A (zh) 2005-08-24
BR0311556A (pt) 2005-04-12
HK1076383A1 (en) 2006-01-20
EG24784A (en) 2010-09-01
ATE324889T1 (de) 2006-06-15
RS104804A (en) 2006-12-15
DE60305042D1 (de) 2006-06-08
NZ536953A (en) 2007-10-26
TNSN04237A1 (en) 2007-03-12
AU2003240677B2 (en) 2008-07-17
AR039927A1 (es) 2005-03-09
KR101149771B1 (ko) 2012-06-08
US7078428B2 (en) 2006-07-18
CN1290833C (zh) 2006-12-20
PT1528923E (pt) 2006-08-31
MEP27508A (en) 2010-06-10
DE60305042T2 (de) 2007-05-24
CY1105115T1 (el) 2010-03-03
CA2488373C (en) 2012-07-17
HRP20041151A2 (en) 2005-06-30
TWI286545B (en) 2007-09-11
SI1528923T1 (sl) 2006-08-31
TW200404780A (en) 2004-04-01
FR2840302B1 (fr) 2004-07-16
PE20040531A1 (es) 2004-09-27
PL372188A1 (en) 2005-07-11
MY142502A (en) 2010-11-30
UY27835A1 (es) 2003-12-31
IL165520A0 (en) 2006-01-15
KR20050010855A (ko) 2005-01-28
FR2840302A1 (fr) 2003-12-05
ES2261939T3 (es) 2006-11-16
WO2003101450A1 (en) 2003-12-11
MXPA04011931A (es) 2005-03-31
NO20045660L (no) 2004-12-27
ECSP045472A (es) 2005-01-28
JO2357B1 (en) 2006-12-12
IL165520A (en) 2009-12-24
RU2004138789A (ru) 2005-06-27
US7589117B2 (en) 2009-09-15
RS51636B (en) 2011-08-31
US20040048916A1 (en) 2004-03-11
JP4634793B2 (ja) 2011-02-16
OA12864A (en) 2006-09-15
CA2488373A1 (en) 2003-12-11
PA8574701A1 (es) 2004-05-07
EP1528923A1 (en) 2005-05-11
EP1528923B1 (en) 2006-05-03
ZA200409094B (en) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA81118C2 (en) N-((3-oxo-2, 3-dihydro-1h-isoindol-1-yl) acetyl) guanidine derivatives as nhe-1 inhibitors for the treatment of infarction and angina pectoris
US8283374B2 (en) Process for preparing (3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl) acetylguanidine derivatives
US7638521B2 (en) 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-indole derivatives, preparation process, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions comprising them
US7078414B2 (en) Derivatives of 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-pyrrole, preparation process and intermediates of this process, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions comprising them
US7531663B2 (en) 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-indole derivatives, preparation process, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions comprising them
ES2330524T3 (es) Deribados heterociclicos de 3-(guanidinocarbonilo), procedimiento de preperacion y compuestos intermedios de este procedimiento, su uso como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los uncluyen.
KR101202604B1 (ko) (3-옥소-2,3-디하이드로-1ｈ-이소인돌-1-일)아세틸구아니딘유도체의 제조방법
US7230007B2 (en) Derivatives of 3-(Guanidinocarbonyl) heterocycle, methods of preparation and intermediates thereof, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions therefrom