KR101202604B1 - (3-옥소-2,3-디하이드로-1ｈ-이소인돌-1-일)아세틸구아니딘유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 중간체 단계로서 3-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 유도체 또는 3-(2-카바모일페닐)아크릴산 에스테르 유도체를 사용하는 (3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸구아니딘 유도체의 제조 방법, 이의 라세미체 분리방법 및 본 발명의 방법의 중간체 생성물에 관한 것이다.
(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸구아니딘 유도체, NHE1 억제제

Description

(3-옥소-2,3-디하이드로-1Ｈ-이소인돌-1-일)아세틸구아니딘 유도체의 제조방법{Method for producing (3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)acetylguanidine derivatives}
본 발명은 중간체로서 3-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 유도체 또는 3-(2-카바모일페닐)아크릴산 에스테르 유도체를 통해 (3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸구아니딘 유도체의 제조방법, 광학적 분리방법 및 본 발명에 따른 방법의 중간체에 관한 것이다.
화학식 I의 (3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸구아니딘 유도체는 PCT/EP03/05279에 NHE1 억제제로서 기재되어 있다. 그러나, 이에 기재된 합성법으로 라세미체 위치이성체 혼합물을 수득하는데, 이는 고비용이면서 만족스럽지 못한 분리 방법을 수반하고, 목적하는 화합물의 수율을 감소시킨다. 여기서, 단지 고비용이면서 만족스럽지 못한 키랄 지지체상 크로마토그래피 분리방법에 의해 이성체만을 수득할 수 있었다. 그러나, 물질 처리량은 크로마토그래피 분리에서 제한된다.
Figure 112006039309150-pct00001
따라서, (3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸구아니딘 유도체의 위치선택적 제조방법 및 에난티오머를 회수하는 방법을 모색하는 것이 큰 관심 대상이다. 라세미체 (3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸구아니딘 유도체의 개선된 위치선택적 제조방법은 반응식 1 및 반응식 3에 나타낸 2개의 독립적인 경로에 의해 성취된다. 라세미체의 분리는 반응식 5에 나타난 바와 같이 2,3-O-아실화된 D- 또는 L-타르타르산의 염으로서의 결정화에 의해 성취된다. 각각의 경우의 목적하지 않은 에난티오머의 적당한 염기-촉매화 라세미체화는 라세미체에서 목적하는 에난티오머로의 실질적인 전환을 가능하게 한다. 언급된 방법은 에난티오머적으로 풍부한 또는 에난티오머적으로 순수한 (3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세틸구아니딘 유도체의 간단한 제조방법을 가능하게 한다. 당해 신규한 방법은 산업적 규모에서 화학식 I의 화합물의 물질의 간단한 대량 제조를 가능하게 한다.
따라서, 본 발명은 반응식 1에 나타난 바와 같이,
a) 화학식 IV의 아미드를 포밀화시킨 다음, 화학식 VI의 화합물로 폐환시키고,
b) 화학식 VI의 화합물을 알콕시카보닐메틸렌-트리페닐포스포란과 반응시키 거나, 1-알콕시-1-트리메틸실록시에틸렌과 반응시키거나, 트리알킬 포스포노아세테이트와 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하고,
c) 화학식 VII의 화합물을 구아니딘과 반응시켜 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112006039309150-pct00002
화학식 I
Figure 112006039309150-pct00003
상기 화학식 I, IV, VI 및 VII에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
R3은 Alk-R4 또는 트리플루오로메틸이고;
Alk는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
R4는 수소, 트리플루오로메틸 또는 탄소원자수 3, 4, 5, 6 또는 7의 사이클로알킬이고,
R5는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시이다.
본 발명은 또한 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 아민과 반응시켜 화학식 IV의 아미드를 수득하고,
b) 화학식 IV의 아미드를 아미드 관능기에 대한 오르토-위치에서 포밀화시켜 화학식 V의 포밀 아미드를 수득하고,
c) 화학식 V의 포밀 아미드를 화학식 VI의 화합물로 폐환시키고,
d) 화학식 VI의 화합물을 알콕시카보닐메틸렌트리페닐포스포란과 반응시키거나, 1-알콕시-1-트리메틸실록시-에틸렌과 반응시키거나, 트리알킬 포스포노아세테이트와 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하고,
e) 화학식 VII의 화합물을 구아니딘과 반응시켜 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조방법을 제공한다.
Figure 112006039309150-pct00004
화학식 I
Figure 112006039309150-pct00005
상기 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
R3은 Alk-R4 또는 트리플루오로메틸이고;
Alk는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
R4는 수소, 트리플루오로메틸 또는 탄소원자수 3, 4, 5, 6 또는 7의 사이클 로알킬이고,
R5는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시이고,
X는 Cl, Br, OH 또는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시이다.
화학식 II의 화합물을 통상적으로 불활성 용매, 예를 들면, 에테르, 탄화수소 또는 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서, -30℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도, 바람직하게는 실온에서, 화학식 III의 아민과, 적합한 경우, 활성제의 존재하에 반응시켜 화학식 IV의 아미드를 수득한다.
오르토-포밀화는, 예를 들면, 알킬-금속 화합물, 예를 들면, 알킬리튬 화합물, 바람직하게는 t-BuLi을 착체 리간드, 바람직하게는 TMEDA와 함께 불활성 용매, 예를 들면, 에테르 또는 탄화수소, 예를 들면, THF 중에 -100℃ 내지 0℃, 바람직하게는 -80℃ 내지 -50℃의 온도에서 먼저 충전시켜 수행할 수 있다. 이어서, 화학식 IV의 아미드를 가하고, 탈양성자화는 10분 내지 10시간, 바람직하게는 10분 내지 60분 동안, -100℃ 내지 0℃, 바람직하게는 -80℃ 내지 -50℃의 온도에서 수행된다. 후속적으로, 포밀화제, 바람직하게는 DMF를 가하고, 음이온과의 반응을 -100℃ 내지 40℃, 바람직하게는 -80℃ 내지 실온에서 수행한다. 바람직하게는, 용액에 10분 내지 3시간, 예를 들면, 30분 동안 DMF를 가한 후, 실온으로 방치한다. 중간체로서 형성된 화학식 V의 아미드를 일반적으로 화학식 VI의 이소인돌론으로 직접 폐환시킨다.
화학식 VI의 이소인돌론을 (C1-C4)-알콕시카보닐-메틸렌트리페닐포스포란과 불활성 용매, 예를 들면, 에테르, 탄화수소 또는 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔 중에서 0℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 20℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도에서 반응시키거나, 트리(C1-C4)-알킬 포스포노아세테이트와 염기, 예를 들면, 수소화나트륨의 존재하에, 불활성 용매, 예를 들면, 에테르, 탄화수소 또는 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면, 1,2-디메톡시에탄 중에서, 0℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 20℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도에서 반응시킨다. 대안적으로, 화학식 VI의 이소인돌론을 1-(C1-C4)-알킬옥시-1-트리메틸실록시에틸렌과 루이스산, 예를 들면, 티탄(IV) 클로라이드 또는 트리메틸실릴 트리플레이트의 존재하에 불활성 용매, 예를 들면, 에테르, 탄화수소 또는 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서 -80℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 -80℃ 내지 20℃의 온도에서 반응시킨다[참조: Synth. Commun. 1987, 17, 1].
화학식 VII의 에스테르를 통상적으로 공지된 방법으로 구아니딘과 반응시켜 화학식 I의 아실구아니딘을 수득할 수 있다. 반응은 바람직하게는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법에서 양성자성 또는 비양성자성이며, 극성이지만 불활성 유기 용매 중에서 수행된다. 예를 들면, 메틸 에스테르(화학식 VII; R5=OCH3)와 구아니딘과의 반응에서 유용한 용매는 20℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도인 메탄올, 이소프로판올 또는 THF인 것으로 밝혀졌다. 화학식 VII의 화합물과 염을 함유하지 않는 구아니딘과의 대부분의 반응에서, 비양성자성 불활성 용매, 예를 들면, 에테르, 예를 들면, THF, 디메톡시에탄 또는 디옥산에서 수행된다. 그러나, 또한 화학식 VII의 화합물과 구아니딘과의 반응에서 용매로서 염기, 예를 들면, NaOH를 사용하는 경우 물을 사용할 수 있다. 화학식 VII의 화합물과 구아니딘의 염, 예를 들면, 구아니딘 하이드로클로라이드와의 반응에서, 반응은 통상적으로 염기, 예를 들면, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드의 존재하에 불활성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드, NMP, 2-프로판올 중에서 20℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도에서 수행된다.
화학식 VII의 카복실산 에스테르 외에도, 구아니딘과의 반응에서 추가 활성화된 산 유도체, 예를 들면, 카보닐 클로라이드, 카복실산 티오에스테르 또는 카복실산 무수물을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, DCC를 사용한 카복실산의 활성화를 또한 수행할 수 있다. 활성화된 산 유도체는 화학식 VII의 모 카복실산 에스테르, 또는 통상적인 가수분해 방법에 의해 에스테르로부터 수득할 수 있는 상응하는 카복실산로부터 직접적으로 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 활성화된 카복실산 유도체의 일련의 적합한 제조방법은 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985, p. 350)]에 기재되어 있다.
반응식 1 및 2에 기재된 공정 단계는 각각 독립적으로 연속식 또는 배치식으로 수행할 수 있다. 반응 혼합물의 후처리는 어느 공정 단계에서든 수행할 수 있다. 생성물의 후처리 및 필요한 경우, 생성물의 정제는 추출, pH 분리, 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 통상적인 방법 및 통상적인 건조법으로 수행할 수 있다.
화학식 II 및 III의 출발 화합물은 시판되거나, 문헌에 기재되고 당해 기술 분야의 숙련가들에게 익숙한 방법과 유사한 방법에 따라서 제조할 수 있다.
또한, 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
a) 화학식 IX의 아민을 디아조늄 염을 통해 알킬 아크릴레이트와 반응시켜 화학식 XI의 신남산 유도체를 수득하고,
b) 화학식 XI의 화합물을 화학식 III의 아민 및 구아니딘과 반응시켜 화학식 I의 아실구아니딘 및 이의 염을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조방법이 청구된다.
Figure 112006039309150-pct00006
화학식 I
Figure 112006039309150-pct00007
상기 화학식 I, III, IX 및 XI에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
R3은 Alk-R4 또는 트리플루오로메틸이고;
Alk는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
R4는 수소, 트리플루오로메틸 또는 탄소원자수 3, 4, 5, 6 또는 7의 사이클로알킬이고,
R6은 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시이다.
본 발명은 또한 반응식 4에 나타낸 바와 같이,
a) 화학식 VIII의 니트로 화합물을 화학식 IX의 아민으로 전환시키고,
b) 화학식 IX의 아민을 화학식 X의 디아조늄 염으로 전환시키고,
c) 화학식 X의 디아조늄 염을 알킬 아크릴레이트와 반응시켜 화학식 XI의 신남산 유도체를 수득하고,
d) 화학식 XI의 화합물을 화학식 XII의 아미드로 전환시키고,
e) 화학식 XII의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 XIII의 이소인돌론 유도체로 전환시키고, 후속적으로 활성화된 구아니딘과 반응시켜 화학식 I의 아실구아니딘을 수득하거나(대안 A),
염기의 존재하에 화학식 XII의 화합물로부터 화학식 XIII의 이소인돌론 유도체를 형성시킨 후, 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XIV의 에스테르로 전환시키고, 후속적으로 구아니딘과 반응시켜 화학식 I의 아실구아니딘을 수득하거나(대안 B),
화학식 XII의 화합물을 강염기의 존재하에 화학식 XIV의 에스테르로 전환시키고, 후속적으로 구아니딘과 반응시켜 화학식 I의 아실구아니딘을 수득하거나(대안 C),
화학식 XII의 화합물을 염기의 존재하에 직접적으로 구아니딘과 반응시키고, 동시에 구아닐화 및 폐환을 수행하여 화학식 I의 이소인돌론을 수득함으로써(대안 D) 화학식 XII의 화합물을 화학식 I의 아실구아니딘 및 이의 염으로 전환시키는 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112006039309150-pct00008
화학식 I
Figure 112006039309150-pct00009
상기 화학식 I, III, VIII, IX, X, XI, XII, XIII 및 XIV에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
R3은 Alk-R4 또는 트리플루오로메틸이고;
Alk는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
R4는 수소, 트리플루오로메틸 또는 탄소원자수 3, 4, 5, 6 또는 7의 사이클로알킬이고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시이다.
화학식 VIII의 니트로 화합물을 공지된 방법으로 화학식 IX의 아닐린으로 환원시킬 수 있다[참조: "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie", Volume XI/1, Nitrogen compounds II, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1957, p. 360ff]. 용매, 예를 들면, 알콜, 바람직하게는 에탄올 중에서 1bar 내지 200bar, 바람직하게는 1bar 내지 10bar 압력의 수소분위기하에서 예를 들어, Pd/C, 예를 들면, 5% Pd/C 또는 10% Pd/C를 사용한 촉매적 수소화가 바람직하다.
후속적인 화학식 IX의 아닐린의 디아조화는 불활성 용매, 바람직하게는 에탄올 중에서 음이온이 디아조늄 이온 자체를 치환시키지 않는 산, 예를 들면, HBF4 또는 HPF6, 바람직하게는 HBF4 또는, 예를 들면, H2SO4 및 니트라이트, 바람직하게는 NaNO2의 존재하에 -30℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃의 온도에서 수행된다.
화학식 X의 디아조늄 염을 팔라듐 촉매, 바람직하게는 Pd(OAc)2의 존재하에 0℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 45 내지 55℃의 온도에서 바람직하게는 직접적으로 (C1-C4)-알킬 아크릴레이트, 바람직하게는 에틸 아크릴레이트와 반응시켜 화학식 XI의 신남산 유도체를 수득한다.
화학식 XI의 화합물의 벤조산 관능기는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 의해, 바람직하게는 산 클로라이드를 통해 또는 DCC를 사용하여 화학식 XII의 아미드로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 또한 화학식 XII의 아미드를 반응 혼합물 중에서 직접적으로 화학식 XIV의 에스테르로 폐환시켜 수행할 수 있다. 즉, 화학식 XI의 화합물을 반응시켜 화학식 XIV의 에스테르를 수득하는 것을 하나의 단계로 수행한다. 이는 아미드 형성의 염기성 반응 조건하에서 수행될 수 있거나, 폐환은 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 휘니그 염기 또는 칼륨 3급-부톡사이드를 가하여 수행된다. 추가의 대안은, 연속적으로 아미드 형성, 폐환 및 구아니드화를 동일한 반응 용기에서 수행함으로써 화학식 XI의 화합물을 직접적으로 화학식 I의 화합물로 전환시키고, 이러한 경우, 반응은 중간체를 분리하지 않고 수행할 수 있다.
화학식 XII의 화합물의 화학식 I의 아실구아니딘으로의 추가 전환에 대해서는 4가지 대안이 있다:
대안 A: 화학식 XII의 아미드의 전환은 바람직하게는 알칼리 수용액, 바람직하게는 NaOH 수용액을 사용하여 용매, 예를 들면, 알콜, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중에서 -30℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행한다. 에스테르 관능기의 가수분해 및 화학식 XIII의 이소인돌론 유도체로의 폐환 둘 다를 수행한다. 화학식 XIII의 화합물은 통상적으로 공지된 방법(및 반응식 1에 기재된 바와 같은 방법), 예를 들면, 산 클로라이드를 사용하거나 DCC로 아실화시켜 활성화하고, 화학식 I의 아실구아니딘을 수득한다.
대안 B: 대안 A에서와 같이, 화학식 XIII의 카복실산을 합성한다. 후속적으로, 알콜, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 중 바람직하게는 SOCl2를 사용하는 에스테르의 표준 제조방법을 사용하여, 예를 들면, 화학식 XIV의 메틸 또는 에틸 에스테르를 제조한다. 후속적으로 화학식 XIV의 에스테르를 반응식 1에 기재된 바와 같이 화학식 I의 아실구아니딘으로 전환시킨다.
대안 C: 화학식 XII의 아미드의 전환은 알콜, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 중 강염기, 바람직하게는 메톡사이드 또는 t-부톡사이드의 용액에서 수행되고, 화학식 XIV의 메틸 또는 에틸 에스테르를 수득한다. 화학식 XIV의 에스테르에서 화학식 I의 아실구아니딘으로의 전환은 반응식 1에 기재된 바와 같이 수행한다.
대안 D: 화학식 XII의 아미드를 구아니딘의 아실화의 통상적인 조건하에서 전환시킨다. 사용되는 용매는 불활성 용매, 예를 들면, 에테르, 탄화수소 또는 할로겐화된 탄화수소, 바람직하게는 DMF이다. 통상적으로, 구아니디늄 염을 먼저 강염기, 바람직하게는 KOtBu과 반응시켜 유리 구아니딘을 방출시킨다. 혼합물을 용매, 예를 들면, 알콜, 에테르, 탄화수소 또는 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면, DMF, NMP 또는 2-프로판올 중 화학식 XII의 화합물의 용액에 가한다. 첨가하는 동안, 화학식 I의 이소인돌론으로의 구아닐화 및 폐환은 동시에 일어난다. 하나의 변형에서, 화학식 XI의 화합물을 화학식 XIV의 화합물로 폐환시킨 다음, 동일계내에서 용매, 예를 들면, DMF, NMP 또는 2-프로판올 중 강염기, 예를 들면, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드의 촉매적 양을 사용하여 화학식 I의 화합물로 연속하여 전환시킨다.
화학식 XI의 벤조산 유도체의 전환은 원-포트 공정(one-pot process)으로 수행되어 화학식 I의 아실구아니딘을 수득하는 대안 D가 바람직하다.
반응식 2에 기재된 공정 단계는 연속식 또는 배치식으로 수행될 수 있다. 반응 혼합물의 후처리는 임의의 공정 단계 이후에 수행할 수 있다. 생성물의 후처리 및 필요한 경우, 생성물의 정제는 추출, pH 분리, 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 통상적인 방법 및 통상적인 건조법으로 수행할 수 있다.
화학식 III 및 VIII의 출발 화합물은 시판되거나, 문헌에 기재되고 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 따라서 또는 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 XII의 화합물 및 이의 염을 제공한다.
Figure 112006039309150-pct00010
상기 화학식 XII에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
R3은 Alk-R4 또는 트리플루오로메틸이고;
Alk는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
R4는 수소, 트리플루오로메틸 또는 탄소원자수 3, 4, 5, 6 또는 7의 사이클로알킬이고;
R6은 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시이다.
또한, 화학식 XII의 화합물의 합성 중간체로서의 용도를 청구한다.
에난티오머적으로 풍부한 또는 에난티오머적으로 순수한 형태의 화학식 I의 화합물은 유리하게는 본 발명의 또다른 주요 과제의 일부를 형성하는 신규한 광학 분리방법으로 제조할 수 있다. 이러한 목적으로 위해, 화학식 I의 화합물의 라세미체를 2,3-O-아실화된 D- 또는 L-타르타르산의 염으로서 결정화시키고, 이 과정에서, 에난티오머는 결정 또는 모액 중에서 풍부해진다. 후속적으로, 유리 염기를 다시 염으로부터 분리한다.
따라서, 본 발명은 반응식 5에 나타낸 바와 같이,
a) 화학식 I의 화합물을 2,3-O-아실화된 D- 또는 L-타르타르산의 염으로 전환시키고, 화학식 XVa 및 XVb의 두개의 염을 결정화시켜 별도로 수득하고,
b) 화학식 Ia 및 Ib의 유리 염기를 화학식 XVa 및 XVb의 두개의 염으로부터 각각 분리시킴을 포함하는, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이의 염의 분리방법에 관 한 것이다.
Figure 112006039309150-pct00011
Figure 112006039309150-pct00012
Figure 112006039309150-pct00013
상기 화학식 I, Ia, Ib, XVa 및 XVb에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리 플루오로에톡시, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
R3은 Alk-R4 또는 트리플루오로메틸이고;
Alk는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
R4는 수소, 트리플루오로메틸 또는 탄소원자수 3, 4, 5, 6 또는 7의 사이클로알킬이고,
R*는
Figure 112006039309150-pct00014
또는
Figure 112006039309150-pct00015
이고,
R8은 탄소원자수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는, 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시의 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 목적하지 않은 에난티오머가 다시 라세미화되는 상기한 방법을 또한 청구한다.
화학식 I의 화합물의 라세미체는 타르타르산 유도체 R*, 예를 들면, O,O'-디벤조일-D-타르타르산, O,O'-디벤조일-L-타르타르산, O,O'-디(4-메틸벤조일)-L-타르타르산, O,O'-디(4-메틸벤조일)-D-타르타르산, O,O'-디(4-메톡시벤조일)-L-타르타르산 또는 O,O'-디(4-메톡시벤조일)-D-타르타르산, 바람직하게는 O,O'-디벤조일-L-타르타르산 또는 O,O'-디벤조일-D-타르타르산과 함께 적합한 용매, 예를 들면, 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 중에서, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로메탄 또는 트리클로로에틸렌 중에서, 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 부탄올 중에서, 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트 중에서, 물 중에서 또는 용매의 혼합물 중에서, 바람직하게는 2-프로판올, 디메톡시에탄 또는 에틸 아세테이트 중에서 -10℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 0 내지 40℃에서 결정화된다. 하나의 공정 변형에서, 상이한 아실 그룹을 포함하는 동일한 배위의 2개 이상의 2,3-O-아실화된 D- 또는 L-타르타르산의 혼합물을 분리하는데 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 타르타르산 유도체 R*로부터의 염 형성은 등가의 양으로 수행될 수 있다. 즉, 2개의 카복실산 그룹을 포함하는 타르타르산 유도체 R* 0.5mol을 화학식 I의 화합물 1mol당 사용할 수 있다. 그러나, 화학식 I의 화합물은 또한 2,3-O-아실화된 D- 또는 L-타르타르산 0.5mol당량 미만으로, 예를 들면, 화학식 I의 화합물 1mol당 타르타르산 유도체 R* 0.25mol 내지 0.5mol, 특히 화학식 I의 화합물 1mol당 타르타르산 유도체 R* 0.25mol 내지 0.3mol로 결정화시킬 수 있다. 이어서, 목적하는 에난티오머를 화학식 XVa 또는 XVb의 염 형태로 결정화시키고, 목적하지 않은 에난티오머는 대부분 모액에 화학식 Ib 또는 Ia의 에난티오머 형태로 존재하고, 화학식 XVa 또는 XVb의 염 형태로 존재하지 않는다. 화학식 XVa 및 XVb의 염의 에난티오머성 순도를 반복된 결정화에 의해 증가시키거나, 제1 결정을 새로운 용매와 함께 승온에서 교반하고 후속적으로 냉각하면서 증가시킬 수 있다.
화학식 XVa 및 XVb의 두개의 염의 분리 및 목적하지 않은 에난티오머 Ib 또는 Ia로부터 화학식 XVa 또는 XVb의 염의 분리 후, 에난티오머적으로 풍부한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 후속적으로 통상적으로 보조 염기, 예를 들면, 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 무기 염기, 예를 들면, NaHCO3, Na2CO3 또는 이의 수용액을 첨가함으로써 염으로부터 생성된다. 통상적으로는 적합한 용매 중에서, 예를 들면, 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 중에서, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌 중에서, 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올 또는 부탄올 중에서, 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트 중에서, 또는 물 또는 용매 혼합물 중에서, 바람직하게는 에틸 아세테이트, 2-프로판올, 디클로로메탄 또는 물 또는 이의 혼합물 중에서 수행하고, 여기서, 반응 혼합물은 -10℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 10 내지 40℃에서 하나 이상의 상을 가질 수 있다. 이 과정을, 예를 들면, NaHCO3 수용액에 용해시킨 다음, 화학식 Ia 또는 Ib의 에난티오머를 유기 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하는 방법으로 수행할 수 있다.
각각의 경우, 목적하지 않는 화학식 Ia 또는 Ib의 에난티오머를 라세미화 방법에 따라서 화학식 I의 라세미체로 다시 전환시킬 수 있고, 이를 또다른 광학 분리 단계에서 이용가능하다. 이러한 경우, 목적하지 않은 에난티오머는 바람직하게는 용매, 예를 들면, 알콜, 예를 들면, 2-프로판올에서, -10℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 0 내지 40℃에서 소량의 염기, 예를 들면, KOH를 사용하여 처리하고, 반응 혼합물을 중화시키고, 라세미체를 수성-추출 후처리 후 분리한다. 이 과정을 사실상 배타적인 라세미화 및 물질의 화학 변화 없이 수행되는 방법으로 염기의 양 및 반응 온도를 적합하게 선택하여 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 XVa 및 XVb의 화합물을 제공한다.
Figure 112006039309150-pct00016
Figure 112006039309150-pct00017
상기 화학식 XVa 및 XVb에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
R3은 Alk-R4 또는 트리플루오로메틸이고;
Alk는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알킬이고;
R4는 수소, 트리플루오로메틸 또는 탄소원자수 3, 4, 5, 6 또는 7의 사이클로알킬이고;
R*은
Figure 112006039309150-pct00018
또는
Figure 112006039309150-pct00019
이고,
R8은 탄소원자수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬 또는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시의 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 치환되는 페닐이다.
상기한 화합물, 예를 들면, 화학식 I, Ia, Ib, VII, XIII, XIV, XVa 또는 XVb의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하는 경우, 달리 나타내지 않는 한, 각각 독립적으로 S 또는 R 배위일 수 있다. 당해 화합물은, 보다 정확하게 정의되지 않는 한, 광학 이상체, 부분입체이성체, 라세미체 또는 이의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 이중 결합에서, 달리 나타내지 않는 한, E 또는 Z 배위가 존재할 수 있다. 본 발명은 상기한 화합물, 예를 들면, 화학식 I, Ia, Ib, XVa 및 XVb의 화합물의 모든 호변체 형태를 포함한다.
알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는 또한 알킬 라디칼이 치환체를 포함하거나, 다른 라디칼, 예를 들면, 플루오로알킬 라디칼 또는 알콕시 라디칼의 치환체로서 되는 경우 적합하다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필(= 1-메틸에틸), n-부틸, 이소부틸(= 2-메틸프로필), 2급-부틸(= 1-메틸프로필), 3급-부틸(= 1,1-디메틸에틸), n-펜틸, 이소펜틸, 3급-펜틸, 네오펜틸 및 헥실이다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 알킬 라디칼에서, 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자는 불소 원자로 치환될 수 있다. 이러한 플루오로알킬 라디칼의 예는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸, 바람직하게는 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 치환된 알킬 라디칼은 임의의 위치에서 치환될 수 있다.
사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
페닐 라디칼은 치환되지 않거나, 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환, 예를 들면, 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다. 페닐 라디칼이 치환되는 경우, 바람직하게는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체를 포함한다. 일치환된 페닐 라디칼에서, 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 위치할 수 있다. 이치환된 페닐은 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 치환될 수 있다. 삼치환된 페닐 라디칼에서, 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치, 2,3,6-위치 또는 3,4,5-위치에 치환될 수 있 다.
상기한 화합물, 예를 들면, 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물은 본 발명에 따른 방법으로 이의 염의 형태로 사용하거나/하고, 이의 염의 형태로 분리할 수 있다. 염은 통상적인 방법, 예를 들면, 산 또는 염기와 용매 중에서 반응시키거나, 다른 염으로부터의 음이온 교환 또는 양이온 교환으로 수득할 수 있다. 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물에 유용한 산 부가 염은, 예를 들면, 할라이드, 특히 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 설페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 포스페이트, 메틸설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 아디페이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세롤포스페이트, 말레에이트, 벤조에이트, 옥살레이트 및 파모에이트 및 트리플루오로아세테이트이다. 활성 성분의 제조의 경우, 생리학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이 바람직하다. 이의 예는 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물과 푸마르산과의 염, 특히 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 1mole 당 푸마르산 1mole을 포함하는 염을 포함하고, 이에 따라 하이드로겐푸마레이트 또는 헤미푸마레이트이다. 유리한 특성, 예를 들면, 결정성, 안정성, 특히 낮은 흡습성, 낮은 경향의 라세미화 및 우수한 용해도 특히, 예를 들면, 이의 모든 호변체 형태의 본 발명의 화합물의 주요 과제의 일부를 형성하는 화학식 XVI의 (S)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘 하이드로겐푸마레이트 하이드레이트의 특징이다.
Figure 112009070900335-pct00058
당해 화합물이 산 그룹을 포함하는 경우, 염기와의 염, 예를 들면, 알칼리 금속 염, 바람직하게는 나트륨 염 또는 칼륨 염, 또는 암모늄 염, 예를 들면, 암모니아 또는 유기 아민 또는 아미노 산과의 염을 형성할 수 있다. 염기성 그룹 및 산성 그룹을 포함하는 화합물은 또한 양쪽성 이온 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 하나의 양태는 R1 및 R2 둘 다 수소인 것은 아닌 화합물, 특히 R1이 수소이고 R2가 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸, 특히 트리플루오로메틸인 화합물에 관한 것이다. R1이 수소인 화합물에서, R2 치환체는 바람직하게는 이소인돌론 시스템에서 C=O 그룹에 대하여 벤젠 환의 파라-위치에 위치한다.
Alk 그룹은 바람직하게는 탄소원자수 1, 2 또는 3의 알킬, 특히 탄소원자수 1 또는 2의 알킬, 특히 탄소원자수 1의 알킬이다. R4는 바람직하게는 트리플루오로메틸 또는 탄소원자수 3, 5 또는 6의 사이클로알킬, 특히 탄소원자수 3의 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸이다. 본 발명의 하나의 양태는 R3이 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸, 특히 2,2,2-트리플루오로에틸인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태는 N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}-구아니딘 및 이의 에난티오 머성 형태 및 이의 염의 제조에 관한 것이다.
X는 바람직하게는 염소 또는 메톡시, 특히 염소이다. R5는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, 특히 에톡시이다. R6은 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, 특히 에톡시이다. R7은 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, 특히 에톡시이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R8은 치환되지 않거나 F, Cl, 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알킬, 또는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시 중의 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐, 특히 치환되지 않은 페닐이다.
화학식 I, Ia, Ib, XVa 및 XVb의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치환된 아실구아니딘이고, 세포의 나트륨-양성자 안티포터(antiporter)(Na+/H+ 교환체, NHE), 특히 서브타입 NHE-1을 억제한다.
NHE 억제 특성 때문에, 화학식 I, Ia, Ib, XVa, XVb 및 XVI의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 NHE 활성 또는 활성화된 NHE에 의해 야기되는 장애 및 2차 원인으로서 NHE-관련된 손상을 갖는 장애의 예방 및 치료에 적합하다.
화학식 I, Ia, Ib, XVa 및 XVb의 화합물은 또한 NHE가 예를 들면, 보다 낮은 투여량을 사용하여 단지 부분적으로 억제되는 장애의 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있다.
NHE 억제제가 세포의 pH 조절 작용에서 우세하게 작용하기 때문에, 이들은 일반적으로 유리하게는 세포내의 pH 값을 조절하는 다른 화합물과 배합될 수 있고, 배합 파트너로서 카보닉 언하이드라제 그룹의 억제제, 중탄산 이온을 운반하는 시스템의 억제제, 예를 들면, 중탄산나트륨 공운반체(NBC)의 억제제 또는 나트륨-의존 클로라이드-중탄산염 교환체(NCBE)의 억제제, 및 또한 다른 NHE 서브타입에 억제 활성을 갖는 NHE 억제제가 유용한데, 이는 이들 억제제가 당해 기재한 NHE 억제제의 약리학적 관련 pH-조절 효과를 강화시키거나 조절할 수 있기 때문이다.
화학식 I, Ia, Ib, XVa, XVb 또는 XVI의 화합물의 용도는 수의용 및 사람용 약제로서 급성 및 만성 장애의 예방 또는 치료에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 NHE의 억제제는 허혈 및 재관류에 의해 유도된 장애를 치료하는데 적합하다.
이러한 약리학적 특성의 결과로서, 당해 기재된 화합물은 항부정맥 약제로서 적합하다. 이들 심장보호 성분은 NHE 억제제를 경색증 예방 및 경색증의 치료, 및 또한 협심증의 치료에 특히 적합하게 하고, 이러한 경우, 이들은 또한 허혈-유도된 손상이 발병하는 경우, 특히 허혈-유도된 심장 부정맥이 발병되는 경우 병태생리학적 과정을 예방적으로 억제하거나 크게 감소시킨다. 이들의 병리학적 저산소 및 허혈 상황에 대항하는 보호 작용 때문에, 본 발명에 따라 사용되는 화학식 I, Ia, Ib, XVa, XVb 및 XVI의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 세포의 Na+/H+ 교환 기작의 억제 결과로서, 허혈에 의해 유도된 모든 급성 또는 만성 손상 또는 이에 따른 1차 또는 2차로 유도된 모든 장애를 치료하는 약제로서 사용할 수 있다.
이는 또한 외과 시술용 약제로서의 용도에 관한 것이다. 따라서, 화합물은 기관 이식에 사용될 수 있고, 이러한 경우 화합물은 기관을 제거하기 전 및 제거하는 동안 공여자의 기관을 위해, 예를 들어, 생리학적 욕 액체로 처리하거나 생리학적 욕 액체에서 보관하는 동안 및 또한 수령자 생체로 이식하는 동안 제거된 기관을 보호하기 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면, 심장 및 말초 기관 및 혈관에서 혈관성형 외과 시술에서 보호 작용을 갖는 유용한 약제이다.
본 발명의 화합물은 또한 우회술, 예를 들면, 심장 혈관 우회술 및 심장 동맥 우회로 조성술(CABG)을 수행하는 경우 사용할 수 있다.
허혈-유도된 손상에 대항하는 작용에 좌우되어, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 심장 정지후 소생술에도 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 생명을 위협하는 부정맥에 대항하는 약물에서 중요하다. 심실 세동을 종결시키고, 심장의 생리학적 동리듬을 회복시킨다.
사람 조직 및 기관, 특히 심장의 NHE1 억제제는 허혈 및 재관류에 의한 손상을 효과적으로 보호할 뿐만 아니라, 특히 암 치료 및 자가면역 질환의 치료에서 사용되는 경우 발견되는 약제의 세포독성 작용에 대해서도 효과적으로 보호하기 때문에, NHE 억제제와 함께 투여하는 것은 언급된 화합물의 세포독성, 특히 심장독성 부작용을 억제하는데 적합하다. NHE1 억제제와 함께 약물 치료한 결과로서 세포독성, 특히 심장독성 효과의 감소는 또한 세포독성의 치료학적 제제의 투여를 증가시키거나/시키고 이러한 약제로의 약물치료를 연장할 수 있게 한다. 이러한 세포독성 치료의 치료학적 이익은 NHE 억제제와 배합하여 상당히 증가할 수 있다.
또한, NHE1 억제제는 심장을 손상시키는 갑상샘 호르몬의 과다 생성, 갑상샘항진증에서 또는 갑상샘 호르몬을 외부에서 공급하는 경우에서 사용될 수 있다. 화학식 I, Ia, Ib, XVa, XVb 및 XVI의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 따라서, 심장독성 약제를 사용한 치료법의 개선에 적합하다.
허혈-유도된 손상에 대항하는 보호 효과에 의해서, 본 발명의 화합물은 신경계, 특히 중추신경계의 허열 치료용 약제로서 적합하고, 이들은, 예를 들면, 졸중 또는 뇌부종의 치료에 적합하다.
NHE 억제제는 또한 중추신경계의 과다흥분성에 의해 유도된 질환 및 장애의 치료 및 예방, 특히 간질 장애, 중추 유도된 간대성 및 긴장성 경련, 심리적 우울증 상태, 불안 장애 및 정신병의 치료에 적합하다. 이러한 경우, 본원의 NHE 억제제를 단독으로 또는 항간질 활성을 갖는 다른 물질 또는 항정신병 활성 성분, 또는 카보닉 언하이드라제 억제제와 배합하여, 예를 들면, 아세타졸아미드, 및 NHE의 다른 억제제 또는 나트륨-의존 클로라이드-중탄산염 교환체(NCBE)와 배합하여 사용할 수 있다.
또한, NHE 억제제는 또한 쇼크, 예를 들면, 알레르기성, 심장성, 저혈량성 및 세균성 쇼크의 치료에 적합하다.
화학식 I, Ia, Ib, XVa, XVb 및 XVI의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 또한 혈전 장애의 예방 및 치료에 사용할 수 있는데, 이는 당해 화합물이, NHE 억제제로서, 스스로 혈소판 응집을 억제시키기 때문이다. 또한, 당해 화합물은 허혈 및 재관류 후에 발생되는, 염증 및 응고의 조절제, 특히 폰 빌레브랜트(von Willebrand) 인자 및 혈전형성 셀렉틴 단백질의 과량 방출을 억제하거나 예방할 수 있다. 따라서 중요한 혈전형성 인자의 병원성 작용을 감소시키고 해소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 NHE 억제제는 다른 항응고제 및/또는 혈전용해 활성 성분, 예를 들면, 재조합제, 천연 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제, 우로키나제, 아세틸살리실산, 트롬빈 길항제, 인자 Xa 길항제, 섬유용해 활성을 갖는 약제학적 물질, 트롬복산 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 인자 VIIa 길항제, 클로피도그렐, 티클로피딘 등과 배합할 수 있다. 당해 NHE 억제제를 NCBE 억제제 및/또는 카보닉 언하이드라제의 억제제와 함께, 예를 들면, 아세타졸아미드와 배합하여 사용하는 것이 특히 바람직하다.
또한, NHE 억제제는 세포 증식, 예를 들면, 섬유모세포 증식 및 평활근 혈관 세포 증식에 강한 억제효과를 특징으로 한다. 따라서, 화학식 I, Ia, Ib, XVa, XVb 및 XVI의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 증식이 1차 또는 2차 원인이 되는 질환의 유용한 치료학적 제제로서 사용할 수 있고, 아테롬성 경화증약, 만성 신장 부전, 암에 대한 제제로서 사용할 수 있다.
세포 이동은 NHE 억제제에 의해 억제되는 것으로 나타낼 수 있다. 따라서, 화학식 I, Ia, Ib, XVa, XVb 및 XVI의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 세포 이동이 1차 또는 2차 원인을 나타내는 질환, 예를 들면, 전이되는 경향이 현저한 암의 유용한 치료학적 제제로서 적합하다.
NHE 억제제는 또한 섬유증 장애를 지연하고 예방하는 특성을 갖는다. 따라서, 이들은 심장 섬유증, 및 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증 및 다른 섬유증 장애의 치료에 우수한 제제로서 적합하다. 따라서, 이들은, 예를 들면, 심장 및 전립샘의 기관 비대 및 과다형성증의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 이들은 심부전(울혈성 심부전 = CHF)의 예방 및 치료 및 전립샘 과다형성 또는 전립샘 비대 의 치료 및 예방에 적합하다.
본태성 고혈압에서 NHE가 상당히 상승하기 때문에, 화학식 I, Ia, Ib, XVa, XVb 및 XVI의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 고혈압의 예방 및 치료와 심혈관 장애의 치료에 적합하다. 이러한 경우, 이들은 단독으로 또는 적합한 배합물 및 제형 파트너와 함께 고혈압 및 심혈관 장애의 치료에 사용할 수 있다. 예를 들면, 티아자이드-유사 작용을 갖는 하나 이상의 이뇨제, 루프 이뇨제, 알도스테론 및 수도알데스테론 길항제, 예를 들면, 하이드로클로로티아자이드, 인다파미드, 폴리티아자이드, 푸로세마이드, 피레타나이드, 토라세마이드, 부메타나이드, 아밀로라이드, 트리암테렌, 스피로놀락톤 또는 에플레론을 배합할 수 있다. 또한, 본 발명의 NHE 억제제는 칼슘 길항제, 예를 들면, 베라파밀, 딜티아젬, 암로디핀 또는 니페디핀, 및 ACE 억제제, 예를 들면, 라미프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 포시노프릴 또는 카프토프릴과 배합하여 사용할 수 있다. 추가의 바람직한 배합 파트너는 또한 β-차단제, 예를 들면, 메토프롤롤, 알부테롤 등, 안지오텐신 수용체 및 이의 수용체 서브타입의 길항제, 예를 들면, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄, 오마파트릴라트, 게모파트릴라트, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 아데노신 수용체 효능제, 칼륨 채널의 억제제 및 활성화제, 예를 들면, 글리벤클라미드, 글리메피라이드, 디아족사이드, 크로마칼림, 미녹시딜 및 이의 유도체, 미토콘드리알 ATP-민감성 칼륨 채널(mitoK(ATP) 채널)의 활성화제, Kv1.5의 억제제 등이다.
NHE1 억제제는 상당한 소염 효과가 있고, 이에 따라 소염제로서 사용할 수 있는 것으로 나타났다. 염증 매개체 방출의 억제는 이와 관련되어 주목할만하다. 따라서, 당해 화합물은 단독으로 또는 만성 및 급성 염증 장애의 예방 또는 치료용 소염제와 함께 사용될 수 있다. 사용되는 배합 파트너는 유리하게는 스테로이드 및 비-스테로이드 소염제이다. 본 발명의 화합물은 또한 원생동물에 의해 야기되는 질병, 예를 들면, 말라리아 또는 가금의 콕시디아증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
NHE 억제제는 혈청 지질단백질에 유익한 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 고지방단백혈증으로 알려진 매우 높은 혈중 지방 수준은 아테롬성경화증 혈관 환부, 특히 심장 질환의 발병에 대한 본질적인 위험 인자로 구성된다는 것이 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 상승된 혈청 지질단백질질을 감소시키는 것은 아테롬성경화증 환부의 예방 및 회귀에 특히 중요하다. 전체 혈청 콜레스테롤 감소 외에도, 이러한 전체 콜레스테롤 중 특정 아테롬형성 지질 비율, 특히 낮은 밀도의 지질단백질(LDL) 및 매우 낮은 밀도의 지질단백질(VLDL) 비율을 감소시키는데 특히 중요한데, 이는 이들 지질 비율이 아테롬형성 위험 인자를 구성하기 때문이다. 반대로, 심장 질환에 대한 보호 기능은 높은 밀도의 지질단백질 때문이다. 따라서, 저지질혈증은 전체 콜레스테롤을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 특히 VLDL 및 LDL 혈청 콜레스테롤 부분을 감소시킬 수 있어야 한다. NHE1 억제제는 혈청 지질 수준에 영향을 주는 것과 관련하여 치료학적으로 사용가능한 중요한 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 콜레스테롤- 및 지질-풍부한 식단의 섭취 증가의 결과로서 또는 병리학적 대사 변경, 예를 들면, 유전학적으로 관련된 고지질혈증의 경우 관찰될 수 있는 LDL 및 VLDL의 상승된 혈청 농도를 상당히 감소시킨다. 따라서, 이들은 원인 위험 인자를 해소함에 의해서 아테롬성경화증 환부를 예방하고 회귀하는데 사용할 수 있다. 이들은 1차 고지질혈증 뿐만 아니라, 예를 들어 당뇨병의 경우에 발병되는 특정 2차 고지질혈증을 포함한다. 또한, NHE 억제제는 대사 이상에 의해 유도되는 경색증의 현저한 감소 및 특히 유도된 경색 크기 및 이의 중증도의 현저한 감소를 야기한다.
따라서, 본 발명의 화학식 I, Ia, Ib, XVa, XVb 및 XVI의 화합물은 유리하게는 고콜레스테롤혈증의 치료용 약제를 제조하기 위한 용도; 아테롬형성증(atherogenesis) 예방용 약제를 제조하기 위한 용도; 아테롬성 경화증 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 용도, 증가된 콜레스테롤 수준에 의해 유도되는 질환 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 용도, 내피 기능장애에 의해 유도되는 질환 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 용도, 아테롬성 경화증-유도된 고혈압 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 용도, 아테롬성 경화증-유도된 혈전증 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 용도, 고콜레스테롤혈증-유도된 및 내피 기능장애-유도된 허혈 손상 및 허혈 후 재관류 손상 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 용도, 고콜레스테롤혈증-유도된 및 내피 기능장애-유도된 심장 비대 및 심근병증, 및 울혈성 심부전(CHF) 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 용도, 고콜레스테롤혈증-유도된 및 내피 기능장애-유도된 심장 혈관경련 및 심근 경색 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 용도, 저혈압 물질, 바람직하게는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 및 안지오텐신 수용체 길항제와 배합하여 언급된 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한 용도로서 밝혀졌다. 혈중 지방 수준을 감소시키는 활성 성분, 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제(예를 들면, 로바스타틴 또는 프라바스타틴)(여기서, 후자는 저지질혈증 작용을 야기하여 NHE 억제제의 저지질혈증 특성을 증가시킨다)와 NHE 억제제의 배합물은 활성 성분의 사용을 감소시키면서 개선된 작용을 나타내는 바람직한 배합물임이 밝혀졌다.
예를 들면, NHE 억제제는 다양한 기원의 내피 손상을 유효하게 보호한다. 이러한 내피 기능장애 증후군에 대한 혈관 보호는 화학식 I, Ia, Ib, XVa, XVb 및 XVI의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 심장 혈관경련, 말초 혈관 질환, 특히 간헐 파행, 아테롬형성증 및 아테롬성 경화증, 좌심실 비대 및 확장 심근병증 및 혈전 장애의 예방 및 치료를 위한 유용한 약제가 되게 한다.
NHE 억제제는 비-인슐린-의존성 당뇨병(NIDDM)의 치료에 적합하다는 것이 밝혀졌고, 이러한 경우, 인슐린 내성은 억제된다. 이러한 경우, 바이구아나이드, 예를 들면, 메트포르민과 함께, 항당뇨병 설포닐우레아, 예를 들면, 글리부라이드, 글리메피라이드, 톨브타미드 등과 함께, 글루코시다제 억제제와 함께, PPAR 효능제, 예를 들면, 로시글리타존, 피오글리타존 등과 함께, 상이한 투여형의 인슐린 제품과 함께, DB4 억제제와 함께, 인슐린 민감제와 함께 또는 메글리티나이드와 함께 배합하는 것이 본 발명의 화합물의 항당뇨병 활성 및 작용 품질을 개선시키는데 유리할 수 있다.
급성 항당뇨병 효과 이외에, NHE 억제제는 당뇨병의 후기 합병증의 발병을 억제하고, 이에 따라, 당뇨병, 예를 들면, 당뇨 신장병증, 당뇨 신경병증, 당뇨 망막병증, 당뇨 심근병증 및 당뇨병의 결과로서 발생되는 다른 장애로부터의 후기 손상의 예방 및 치료용 약제로서 사용할 수 있다. 이들은 이와 관련하여 유리하게는 NIDDM 치료에만 기술된 항당뇨병 약제와 배합할 수 있다. 인슐린의 유리한 투여형과의 배합은 이러한 관계에서 특히 중요하다.
NHE 억제제는 급성 허혈 손상 및 후속적인 동등한 급성 부하 재관류 손상에 대하여 보호 효과를 나타내는 것 외에도, 만성 진행 노화 프로세스의 징후와 연관되고, 급성 관류저하 상태 및 정상 비-허혈 조건하에서 독립적으로 발병되는 전체 포유동물 유기체의 질환 및 장애에 대항하여 치료학적으로 유용한 작용을 나타낸다. NHE 억제제로 치료될 수 있는 이러한 장기간 유도되는 노화-관련 병리학적 징후, 예를 들면, 질병, 허약 및 사망은 생명 중추 기관 및 이의 기능에서 노화-관련 변화에 의해 본질적으로 야기되는 질환 및 장애이고, 노화 유기체에서 점점 중대해지고 있다.
노화-관련 기능 장애 또는 노화-관련 기관 쇠약 징후와 관련된 장애는, 예를 들면, 수축 및 완화 반응에 대한 혈관의 부적합한 반응 및 반응성이다. 심혈관 시스템의 본질적인 프로세스이고 이에 따라 수명 및 건강의 본질적인 프로세스인 혈관 수축 및 완화 자극에 대한 반응성의 이러한 노화-관련 감퇴는 NHE 억제제에 의해 상당히 해소되거나 감소될 수 있다. 혈관의 반응성 유지의 하나의 중요한 기능 및 척도는 내피 기능장애에서 노화-관련 진행을 차단하거나 지연시키는 것이고, 이는 NHE 억제제에 의해 상당히 많이 해소될 수 있다. 따라서, NHE 억제제는 내피 기능장애, 특히 간헐 파행의 노화-관련 진행의 치료 및 예방에 특히 적합하다.
또다른 다양한 특징적인 노화의 예는 심장의 수축성의 감소 및 심장에 요구되는 펌핑 생성에 심장의 적응성 감소이다. 노화 과정의 결과로서 이러한 심장의 효율의 감소는 대부분의 경우 심근 조직에서 결합 조직의 침착에 의해 야기된 심장의 기능장애와 연관된다. 이러한 결합 조직의 침착은 심장 중량의 증가, 심장의 비대 및 심장 기능 억제를 특징으로 한다. 놀랍게도, 심장 기관의 이러한 노화를 실질적으로 완전히 억제할 수 있다. 따라서, NHE 억제제는 심부전, 울혈성 심부전(CHF)의 치료 및 예방에 특히 적합하다.
증식 억제는 이미 발생된 암을 치료할 뿐만 아니라, NHE 억제제를 통해 노화-관련 암 발생이 감소되고 상당히 지연되게 한다. 특정 종류의 암뿐만 아니라 모든 기관의 노화의 결과로서 발생하는 장애가 억제되거나 상당히 지연되는 것이 특히 주목할만 하다. 따라서, NHE 억제제는 노화-관련된 종류의 암의 치료 및 특히, 예방에 특히 적합하다.
NHE 억제제를 사용하는 경우, 상당한 시간 지연은 심장, 혈관, 간 등의 조사되는 기관 모두의 노화-관련 장애의 발생에서 발견되고, 또한 노인의 암에서 상당한 지연이 발견된다. 또한, 놀랍게도, 약제의 다른 그룹 또는 임의의 천연 생성물에 의해 성취될 수 없는 날짜의 범위까지 수명을 연장된다. NHE 억제제의 이러한 특이한 효과는 또한 사람 및 동물에게 활성 성분을 단독으로 사용하는 것 이외에, 이들 NHE 억제제를 노인학적으로 사용되고 상이한 작용 기작을 근간으로 하는 다른 활성 원리, 처리, 물질 및 천연 생성물을 배합하여서도 가능하다. 노인학적 치료에 사용되는 이러한 종류의 활성 성분은 특히 비타민 및 항산화제 활성을 갖는 물질이다. 칼로리 적재량 또는 식품 섭취 및 노화 과정 사이의 상관 관계 때문에, 식이 계량, 예를 들면, 식욕 억제제 등과 함께 배합할 수 있다. 동등하게는, 저혈압 약제, 예를 들면, ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 길항제, 이뇨제, Ca+2 길항제 등과 배합하거나 대사-정상화 약제, 예를 들면, 콜레스테롤-감소제와 배합하여 고려할 수 있다.
따라서, NHE 억제제는 노화-관련 조직 변화를 예방하고, 삶의 질을 높게 유지하면서 수명을 연장시키는데 특히 적합하다.
본 발명의 화합물은 다수의 장애(본태성 고혈압, 아테롬성 경화증, 당뇨병 등)에서 또한, 예를 들면, 적혈구, 혈소판 또는 백혈구를 측정하는데 용이한 세포에서 증가되는 세포의 나트륨-양성자 안티포터(Na/H 교환체)의 유효한 억제제이다. 따라서, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 현저하고 단순한 과학적 장치로서, 예를 들면, 다른 형태의 고혈압, 아테롬성 경화증, 당뇨병 및 당뇨병의 후 합병증, 증식성 장애 등을 측정하고 구별하기 위한 진단제로서 사용하기에 적합하다.
또한, 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제와 함께 하나 이상의 화학식 XVa, XVb 및 XVI의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 단독으로 또는 다른 약리학적 활성 성분 또는 약물과 함께 포함하는 사람용, 수의용 및/또는 식물보호용 약제를 청구한다. 화학식 I, Ia, Ib, XVa, XVb 및 XVI 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제를, 예를 들면, 경구, 비경구, 정맥내, 직장, 경피 또는 흡입하여 투여할 수 있고, 바람직한 투여는 장애의 특성에 의존한다. 화학식 I, Ia, Ib, XVa, XVb 및 XVI의 화합물은 단독으로 또는 약제학적 부형제와 함께, 수의용 약제 및 사람 약제 둘 다에서 사용될 수 있다. 약제는 일반적으로 화학식 I, Ia, Ib, XVa, XVb 및 XVI 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 활성 성분을 투여 단위 당 0.01mg 내지 1g을 포함한다.
목적하는 약제학적 제형에 적합한 부형제는 당해 기술분야의 숙련가들에게 그들의 기술적 지식을 기준으로 불 때 친밀한 것이다. 용매, 겔 형성제, 좌제 베이스, 정제 부형제 및 다른 활성 성분 담체 이외에, 예를 들면, 항산화제, 분산제, 유화제, 항발포제, 향미제, 보존제, 용해제 및 착색체를 사용할 수 있다.
경구 투여형의 경우, 활성 화합물을 적합한 첨가제, 예를 들면, 담체, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합하고, 통상적인 방법으로 적합한 투여형, 예를 들면, 정제, 피복 정제, 경성 젤라틴 캡슐, 수성, 알콜성 또는 유성 용액으로 전환시킨다. 사용될 수 있는 불활성 담체의 예는 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토스, 글루코스 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 제형은 무수 과립 또는 습윤 과립 형태로 될 수 있다. 적합한 유성 담체 또는 용매의 예는 식물성유 또는 동물성유, 예를 들면, 해바리기유 또는 간유이다.
피하, 근육내 또는 정맥내 투여의 경우, 목적하는 경우, 안정화제, 유화제 또는 다른 부형제와 같은 통상적인 물질과 함께 사용되는 활성 화합물을 용액, 현탁액 또는 에멀젼내로 투입한다. 유용한 용매의 예는 물, 식염수 또는 알콜, 예를 들면, 에탄올, 프로판올, 글리세롤 뿐만 아니라, 당 용액, 예를 들면, 글루코스 또는 만니톨 용액, 또는 그외의 다른 언급된 용매와의 혼합물이다.
에어로졸 또는 스프레이 형태로 투여하기에 적합한 약제학적 제형은, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 용매, 특히 에탄올 또는 물, 또는 이러한 용매의 혼합물 중 화학식 I, Ia, Ib, XVa, XVb 및 XVI의 활성 성분 및/또는 약제학적으로 허 용되는 이의 염의 용액, 현탁액 또는 에멀젼이다. 제형은, 요구되는 경우, 또한 다른 약제학적 부형제, 예를 들면, 계면활성제, 유화제 및 안정화제, 및 추진제 기체를 포함할 수 있다. 이러한 제형은 보통 활성 성분의 농도가 약 0.1 내지 10%, 특히 약 0.3 내지 3중량%로 포함된다.
화학식 I, Ia, Ib, XVa, XVb 및 XVI의 활성 성분의 투여량 및 투여 횟수는 사용된 화합물의 활성 효능 및 기간에 좌우되고; 또한 치료할 질환의 특성 및 중증도에 좌우되고, 치료받는 포유동물의 성별, 연령, 체중 및 개별적인 민감성에 좌우된다.
평균적으로, 체중 약 75kg의 환자에게 화학식 I, Ia, Ib, XVa, XVb 및 XVI의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 1일 투여량은 체중을 기준으로 0.001mg/kg 이상, 바람직하게는 0.01mg/kg, 최대 10mg/kg 이하, 바람직하게는 1mg/kg이다. 질환의 급성 에피소드의 경우, 예를 들면, 심근 경색으로 고통받은 직후, 보다 많은 및 특히 보다 잦은 투여량이, 예를 들면, 1일 4회의 단일 투여에 이르도록 필요할 수 있다. 특히 정맥내 투여의 경우에 집중 치료기의 경색 환자의 경우, 예를 들면, 1일 700mg 이하가 필요할 수 있고, 본 발명의 화합물을 주입하여 투여할 수 있다.
약어 리스트:
DCC 디사이클로헥실 카보디이미드
DIP 디이소프로필 에테르
TLC 박층 크로마토그래피
DMF N,N-디메틸포름아미드
EA 에틸 아세테이트
eq. 당량
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
h 시간
HEP n-헵탄
HOAc 아세트산
KOtBu 칼륨 2-메틸-2-프로폭사이드
MeOH 메탄올
min 분
mp 융점
MTB 3급-부틸 메틸 에테르
NMP 1-메틸피롤리딘-2-온
Pd(OAc)2 팔라듐(II) 아세테이트
RT 실온
rt 체류 시간
tBu 3급-부틸
THF 테트라하이드로푸란
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에탄-1,2-디아민
하기 기재되는 체류 시간(rt)은 이하의 파라미터를 갖는 HPLC 분석에 관한 것이다.
방법 A:
정지 상: 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C8 (5μ) 3.9x150mm
이동 상: 등용매 CH3CN/0.1% 수성 CF3CO2H 35:65; λ=220nm; 1ml/min.
방법 B:
정지 상: 워터스 시메트리 C8 (5μ) 3.9x150mm
이동 상: 등용매 CH3CN/0.1% 수성 CF3CO2H 40:60; λ=230nm; 1ml/min.
방법 C:
정지 상: 워터스 시메트리 C8 (5μ) 3.9x150mm
이동 상: 등용매 CH3CN/0.1% 수성 CF3CO2H 50:50; λ=220nm; 1ml/min.
실시예 1
a) N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-트리플루오로메틸벤즈아미드
Figure 112006039309150-pct00021
4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 5.0g(24mmol) 및 트리에틸아민 5.0ml(36mmol)를 CH2Cl2 50ml에 용해시키고, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 2.4g(24mmol)을 실온에서 서서히 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 휘발성 성분을 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 MTB 100ml을 사용하여 용해시키고, 처음에 Na2CO3 포화 수용액 30ml로 세척한 다음, NaHSO4 포화 수용액 30ml로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 무색 수지 6.1g(94%)을 수득하고, 방치하여 결정화시켰다; mp: 117℃.
Rf (DIP) = 0.50 MS (EI): 271 (M+1)+
b) (R,S)-3-하이드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
Figure 112006039309150-pct00022
TMEDA 0.37ml(2.4mmol) 및 n-펜탄 중 1.5M t-BuLi 용액 1.4ml(2.3mmol)를 -75℃에서 THF(무수) 2ml에 용해시키고, THF 2ml 중 N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-트리플루오로메틸벤즈아미드 0.30g(1.1mmol)의 용액을 -75℃에서 적가하였다. 혼합물을 -75℃에서 3시간 동안 교반한 다음, DMF 0.43ml(5.5mmol)를 적가하고, 혼합물을 RT으로 30분 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 100ml에 붓고, 각각 EA 30ml로 3회 추출하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. DIP를 사용하는 실리카 겔상 크로마토그래피로 출발 물질과의 혼합물 110mg에 더하여 (R,S)-3-하이드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 80mg을 수득하였다. 이 혼합물을 역상 HPLC(하기 조건 참조)로 다시 분리하고, 추가로 (R,S)-3-하이드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 40mg을 수득하였다; 총 수율 30%.
HPLC: 구배, 작동시간 20min
용리액: 0.1% 수성 CF3CO2H, 아세토니트릴(Chromasolv); 유속: 30ml/min
칼럼: 워터스 XterraTM MS C18 5㎛, 30x100mm
구배:
0 내지 2.5min 10% 아세토니트릴
3.0min 25% 아세토니트릴
14.0min 75% 아세토니트릴
15.0min 95% 아세토니트릴
17.5min 10% 아세토니트릴
Rf (DIP) = 0.50 MS (EI): 299 (M+1)+
c) 에틸(RS)-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세테이트
Figure 112006039309150-pct00023
아르곤하에서, 에틸(디에톡시포스포릴)아세테이트(135mg, 0.6mmol)를 무수 디메톡시에탄(10ml)에 용해시켰다. NaH 17.6mg(오일 중 60%)을 실온에서 이 용액에 가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이후에, 무수 디메톡시에탄(5ml) 중 (RS)-3-하이드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 120mg(0.04mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 후속적으로 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 방치하여 냉각시키고; 이어서, 반응 용액을 5% 나트륨 탄산수소 용액 50ml에 붓고, 각각 에틸 아세테이트 20ml로 2회 추출하고; 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하고, 잔여물을 용리액으로서 DIP를 사용하는 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸(RS)-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세테이트 90mg(61%)을 무색 오일로서 수득하고, 헵탄으로부터 베이지색 고체로서 결정화하였다.
Rf (DIP)= 0.31
NMR 스펙트럼은 실시예 4에서 제조된 물질과 동일하였다.
d) (R,S)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘
Figure 112006039309150-pct00024
실시예 2g)에 기재된 바와 같이, 에틸(RS)-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세테이트를 구아니딘과 반응시켰다.
실시예 2
a) 2-니트로-4-트리플루오로메틸벤조산
Figure 112006039309150-pct00025
4 트리플루오로메틸벤조산(63mmol) 11.97g을 실온에서 HNO3(100%) 48ml를 분획으로 서서히 가하였다. 혼합물을 후속적으로 환류하에 1시간 동안 가열한 다음, RT로 냉각시키고, 얼음 약 600g에 부었다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 침전물을 여과제거하고, 물 1ℓ로 세척하였다. 여액을 CH2Cl2 300ml로 추출하고, 유기 상을 침전물과 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 68℃에서 DIP 1ℓ에 용해시키고, HEP 2ℓ를 이 온도에서 가하고, 최종적으로 용액을 RT으로 서서히 냉각시켜 재결정화시켰다. 결정화된 생성물을 HEP 1ℓ로 세척하고, 감압하에서 건조시켜 7.1g(48%)을 수득하였다. mp 136℃-138℃.
b) 2-아미노-4-트리플루오로메틸벤조산
Figure 112006039309150-pct00026
2-니트로-4-트리플루오로메틸벤조산(1.06mol) 250g을 EtOH 1ℓ에 용해시키고, Pd/C(5%) 7.5g을 가하였다. 혼합물을 1 내지 2.5bar의 수소압하에서 수소화시켰다. 수소화 동안, 온도를 일시적으로 10 내지 104℃로 증가시켰다. 2시간 후, 수소 흡수가 완료되었다. 후속적으로, 촉매를 여과제거하고, 용매를 감압하에서 제거하여 엷은 황색 고체 215g(99%)을 수득하였다. mp 174-176℃.
c) 2-((E)-2-에톡시카보닐비닐)-4-트리플루오로메틸벤조산
Figure 112006039309150-pct00027
NaNO2(7.6mmol) 520mg을 물 2ml에 용해시키고, 0℃에서 48% HBF4 수용액 2.6ml 및 에탄올 30ml 중 2-아미노-4-트리플루오로메틸벤조산(6.5mmol) 1.3g의 용액에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시키고, RT로 가온하였다. 이어서, 추가로 48% HBF4 수용액 0.3ml를 가한 다음, 에탄올 30ml, 에틸 아크릴레이트(9.0mmol) 0.9g 및 Pd(OAc)2(0.12mmol) 26.9mg을 가하였다. 후속적으로, 혼합물을 50 내지 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 EA 25ml에 용해시키고, 먼저 1N HCl 수용액 25ml로 세척한 다음, NaCl 포화 수용액 25ml로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 헵탄 25ml에 현탁시키고, 침전된 생성물을 여과제거하였다. 수율: 엷은 갈색 고체 1.3g(69%). 분석 샘플을 헵탄/에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 정제하였다.
NMR 스펙트럼은 실시예 3a에서 제조된 물질과 동일하였다.
d) 에틸(E)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-5-트리플루오로메틸페 닐]아크릴레이트
Figure 112006039309150-pct00028
2-(2-에톡시카보닐비닐)-4-트리플루오로메틸벤조산(4.5mmol) 1.3g 및 2,2,2-트리플루오로에틸아민(4.5mmol) 453mg을 DMF 5ml에 용해시키고, DCC 0.93g을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 우레아 부산물을 여과하여 제거한 다음, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 DIP로부터 재결정화하여 백색 결정 1.6g(96%)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼은 실시예 3b에서 제조된 물질과 동일하였다.
e) (RS)-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세트산
Figure 112006039309150-pct00029
에틸(E)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-5-트리플루오로메틸페닐]아크릴레이트(5.9mmol) 2.2g을 메탄올 10ml에 용해시키고, 5M NaOH 수용액(7.5mmol) 1.5ml를 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, HCl 수용액을 사용하여 pH = 7로 조절하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 물 10ml에서 현탁시켰다. 이 현탁액을 2N HCl 수용액을 사용하여 pH = 2로 조절하고, 각각 EA 10ml로 3회 추출하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 디에틸 에테르/DIP로 결정화하였다. mp: 202-204℃.
수율: 1.8g(89%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.07 (dd, J1=17 Hz, J2=6 Hz, 1 H), 3.23 (dd, J1=17 Hz, J2= 5 Hz, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 5.08 (t, J=5 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 12.50 (bs, 1 H) ppm.
연소 분석: C13H9F6NO3 (341.2): 계산치 C 45.76 H 2.66 N4.10; 실측치 C 45.71 H 2.43 N 4.11.
f) 에틸(RS)-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세테이트
Figure 112006039309150-pct00030
SOCl2(35mmol) 2.6ml를 에탄올 20ml에 용해시키고, (R,S)-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세트산(10mmol) 3.4g을 -10℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 휘발성 성분을 후속적으로 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 3:1 HEP/EA를 사용하여 실리카 겔 상 크로마토그래피하였다. 수율: 무색 오일 3.0g(81%). 이를 헵탄으로부터 베이지색 고체로서 결정화시켰다.
NMR 스펙트럼은 실시예 4에서 제조된 물질과 동일하였다.
g) (RS)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘
Figure 112006039309150-pct00031
구아니딘 하이드로클로라이드(11.5g, 120mmol)를 NMP(45ml)에 용해시키고, KOtBu(11.2g, 100mmol)를 교반하에 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 실온에서 NMP(12ml) 중 에틸(RS)-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세테이트(7.38g, 20mmol)의 용액에 교반하에 적가하고, 실온에서 추가로 60분 동안 교반하였다. 후속적으로, 빙수(270ml)를 가하고, 혼합물을 2N HCl을 사용하여 pH 7로 조절하고, 에틸 아세테이트(60ml)를 가하고, pH를 후속적으로 NaHCO3 용액을 가하여 8-8.5로 조절하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하고, 형성된 침전물을 흡입하에 여과제거하고, 물로 세척하였다. 에틸 아세테이트 0.5당량을 포함하는 내포 화합물로서 (R,S)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘 7.06g(83%)을 밝은 황색 결정으로서 수득하고(mp. 160-161℃), 이를 점진적으로 가열하면 약 90℃에서 에틸 아세테이트가 방출되었다.
Rf (에틸 아세테이트/메탄올) = 0.45
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.54 (dd, J1=8 Hz, J2=16 Hz, 1 H), 3.09 (dd, J1=4 Hz, J2=16 Hz, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 5.18 (m, 1 H), 6,65 (bs, 2 H), 7.75 (bs, 2 H), 7.88 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H) ppm.
C14H12F6N4O2 ㆍ½C4H8O2 (426.33): 계산치 C 45.08, H 3.78, N 13.14; 실측치 C 45.07, H 3.79, N 13.01.
실시예 3
a) 2-((E)-2-에톡시카보닐비닐)-4-트리플루오로메틸벤조산(실시예 2c의 변형)
Figure 112006039309150-pct00032
48-50% HBF4 수용액 658ml를 실온에서 EtOH(무수) 6.8ℓ 중 2-아미노-4-트리플루오로메틸벤조산(1.65mol) 339g에 가하였다. 온도를 21 내지 26℃로 증가시켰다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 500ml 중 NaNO2 125g의 용액을 0 내지 5℃에서 17분 동안 적가하였다. 초기 엷은 황색 용액은 먼저 오렌지-적색 현탁액으로 되고, 최종적으로 엷은 황색 현탁액이 되었다. 반응의 진행을 HPLC로 감시하였다(방법 B; 2-아미노-4-트리플루오로메틸벤조산 rt = 6.4분; 2-카복시-5-트리플루오로메틸벤젠디아조늄 염 중간체 = 1.1min. 30분 내에, 2-카복시-5-트리플루오로메틸벤젠디아조늄 염으로의 전환은 99% 초과로 완료되었다. 이어서, 혼합물을 에틸 아크릴레이트(2.31mol) 231g, Pd(OAc)2(49mmol) 11.1g 및 에탄올(무수) 6.8ℓ에 가하고, 반응 혼합물을 49 내지 51℃로 가열하였다. 온도가 증가함에 따라 질소 생성이 균질하게 증가하는 것이 관찰되었다. 반응을 HPLC로 감시하였다(방법 B; 2-((E)-2-에톡시카보닐비닐)-4-트리플루오로메틸벤조산 rt = 16.4min). 45분 후, 전환도는 99% 초과였다. 이어서, 혼합물을 RT로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 EA 3ℓ에 용해시키고, 여과제거하였다. 이어서, 여액을 먼저 각각 HCl 수용액 2.1ℓ로 3회 세척한 다음, NaCl 포화 수용액 1ℓ로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 밝은 갈색 고체 449g을 수득하였다. 불순물 (4-트리플루오로메틸벤조산; 6.3%) 및 용매 잔류물(EA; 4%)을 고려하여, 수율 83%를 수득하였다. 분석 샘플을 헵탄/에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 정제하였다. Mp.: 132-133℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.36 (t, J=7 Hz, 3 H), 4.31 (q, J=7 Hz, 2 H), 6.41 (d, J=16 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.21 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=16 Hz, 1 H), 8.5-9.5 (bs, 1 H) ppm.
연소 분석: C13H11F3O4 (288.23): 계산치 C 54.17, H 3.85; 실측치 C 54.24, H 3.74.
b) 에틸(E)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-5-트리플루오로메틸페닐]아크릴레이트
Figure 112006039309150-pct00033
옥살릴 클로라이드(2.48mol) 315g을 15 내지 18℃의 온도에서 24분 동안 2-((E)-2-에톡시카보닐비닐)-4-트리플루오로메틸벤조산(2.25mol) 650g, DMF 33ml 및 CH2Cl2 7.8ℓ의 혼합물에 가하였다. 첨가 중에, 기체 발생이 관찰되었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 5℃로 냉각시키고, Et3N(2.81mol) 285g을 5 내지 10℃의 온도에서 27분 동안 가하였다. 혼합물을 5℃에서 추가 10분 동안 교반시킨 다음, 2,2,2-트리플루오로에틸아민(2.81mol) 279g을 9 내지 20℃의 온도에서 27분 동안 가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이 동안 농후한 침전물이 침전되는데, 이 혼합물의 교반성을 개선시키기 위해 추가 CH2Cl2 1ℓ를 가하였다. 반응을 HPLC로 감시하였다(방법 C; 2-((E)-2-에톡시카보닐비닐)-4-트리플루오로메틸벤조산 rt = 5.9분; 에틸(E)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-5-트리플루오로메틸페닐]아크릴레이트 rt = 13.2분). 실온에서 추가 50분 동안 교반한 후, 반응을 종결시켰다. 이어서, 반응 혼합물의 휘발성 성분을 감압하에서 제거하고, 잔여물을 EA 12ℓ로 용해시키고, 각각 물 2.5ℓ로 3회 세척한 다음, 각각 NaHCO3 포화 수용액 2.5ℓ로 2회 세척하고, 최종적으로 NaCl 포화 수용액 1.5ℓ로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 에틸(E)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-5-트리플루오로메틸페닐]아크릴레이트 802g을 갈색 고체로서 수득하였다. 이 조 물질을 또다른 배치의 조 생성물(177g)과 합하고, 60 내지 70℃에서 EA 3ℓ에 용해시키고, HEP 14ℓ를 이 온도에서 1ℓ 분획으로 가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 HEP 5.6ℓ로 70℃에서 가하고, 혼합물을 RT로 5시간 동안 교반하면서 냉각시켰다. 이어서, 생성물을 여과제거하고, HEP 3ℓ로 세척하고, 공기하에서 건조시켜 에틸(E)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-5-트리플루오로메틸페닐]아크릴레이트(67%) 689g을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. Mp: 161.5-162℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.33 (t, J=7 Hz, 3 H), 4.05 (m, 2 H), 4.26 (q, J=7 Hz, 2 H), 6.19 (bs, 1 H), 6.46 (d, J=16 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.90 (d, J=16 Hz, 1 H) ppm.
연소 분석: C15H13F6NO3 (369.27):계산치 C 48.79, H 3.55, N 3.79; 실측치 C 48.93, H 3.51, N 3.92.
c) (R,S)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘
Figure 112006039309150-pct00034
에틸(E)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)-5-트리플루오로메틸페닐]아크릴레이트(1.05mol) 386g을 DMF 600ml에 현탁시키고, 5℃ 내지 15℃의 온도에서 KOtBu(42mmol) 4.7g으로 분획으로 서서히 가하였다. 이소인돌론으로의 폐환을 TLC(HEP/EA = 2:1; 에틸 아크릴레이트: Rf = 0.32; 이소인돌론: Rf = 0.41)로 관찰하였다. 1시간 후, 반응이 종결되었다. 그 동안에, KOtBu 587g을 DMF 2.2ℓ에 현탁시키고, 구아니디늄 클로라이드 600g을 20℃ 내지 25℃의 온도에서 가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, KCl을 여과제거하였다. 이어서, 방출된 구아니딘을 포함하는 여액을 이소인돌론을 포함하는 반응 혼합물에 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아실구아니딘으로의 전환을 HPLC(방법 B; 파장 230nm 및 254nm; 이소인돌론: rt = 15.1분; 아실구아니딘: rt = 2.9분)로 관찰하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 빙수 14ℓ로 붓고, HCl 수용액을 사용하여 pH 8.5-9.0로 조절하고, EA 3ℓ으로 각각 4회 추출하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaCl 수용액 3ℓ로 각각 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 갈색 고체 329g(82%)을 수득하였다. 생성물을 동일한 제조 공정의 3개의 다른 배치와 함께 합하였다: 총량 842g. 당해 물질 842g(2.2mol)을 EA 2ℓ 및 Et2O 5ℓ에서 30℃에서 2시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과제거하고, Et2O 2ℓ로 각각 2회 세척하고, 감압하에서 건조시켰다. 거의 백색 고체 693g(82% 회수율)을 수득하였다. 화합물을 2-프로판올 0.5당량을 포함하는 내포 화합물로서 2-프로판올로부터 결정화시켰다.
NMR 스펙트럼은 실시예 5b에서 제조한 S-에난티오머와 동일하였다.
실시예 4
2-((E)-2-에톡시카보닐비닐)-4-트리플루오로메틸벤조산으로부터 출발한 원- 포트 반응에 의한 에틸(RS)-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트
Figure 112006039309150-pct00035
SOCl2(1.98g, 27.2mmol)를 실온에서 톨루엔(30ml) 중 2-((E)-2-에톡시카보닐비닐)-4-트리플루오로메틸벤조산(2.9g, 10.1mmol)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 105℃(욕 온도)로 30분 내에 가열하였다. 약 70℃에서, 기체가 발생되기 시작하였다. 혼합물을 105℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 규조토 층(2.5 x0.5cm)을 통해 흡입 여과하고, 톨루엔으로 세척하고, 여액을 감압하에서 증발시켜 농축시켰다. 산 클로라이드를 적갈색 오일(3.34 g) 형태로 수득하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸아민(1.2g, 12.1mmol) 및 트리에틸아민(2.58g, 25.3mmol)을 5℃에서 디클로로메탄(15ml) 중에 용해시키고, 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨 산 클로라이드를 온도가 5℃ 내지 10℃로 유지되는 속도로 빙냉시키면서 적가하였다. 이어서, 냉 욕을 제거하고, 과량의 트리플루오로에틸아민 및 디클로로메탄의 일부를 온화한 진공하에 증류제거하였다. 후속적으로, 혼합물을 비점까지 환류하에 10시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄(50ml)으로 희석하고, 2N HCl 수용액(50ml 각각)으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 물(100ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 에틸(RS)-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-옥소-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)아세테이트(3,51g, 94%)를 흑갈색 오일로서 수득되고, 이를 n-헵탄으로부터 결정화하여 정제하였다. Mp: 54.5-55.5℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.15 (t, J=7 Hz, 3 H), 2.85 (dd, J1=6 Hz, J2=16 Hz, 1 H), 3.01 (dd, J1=5 Hz, J2=16 Hz), 1 H), 3.83 (m, 1 H), 4.12 (q, J=7 Hz, 2 H), 4.73 (m, 1 H), 5.17 (t, J=6 Hz, 1 H), 7.80 (m, 2 H), 8.01 (d, J=8 Hz, 1 H) ppm.
연소 분석: C15H13F6NO3 (369.27): 계산치 C 48.79, H 3.55, N 3.79; 실측치 C 48.54, H 3.49, N 3.79.
실시예 5
a) (S)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘, O,O'-디벤조일-L-타르타르산 염
Figure 112006039309150-pct00036
(RS)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘(에틸 아세테이트을 갖는 내포 화합물, NMR에 의한 함량 87.06%, 44g, 100mmol) 및 O,O'-디벤조일-L-타르타르산(11.2g, 31mmol)을 먼저 고체로서 충전시키고, 2-프로판올(500ml)을 교반하에 적가하였다. 고체를 먼저 완전히 용해시키고, 백색 고체가 침전되었다. 30분 후, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 이는 다시 거의 맑은 용액을 제공하였다. 이를 정치하여 4시간 내에 실온으로 냉각시키고, 후속적으로 이 온도에서 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 10℃에서 4시간 동안 교반하고, 후속적으로 흡입여과하였다. 잔여물을 2-프로판올(100ml 각각)로 2회 세척하고, 공기중에서 건조시켰다. (S)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘, O,O'-디벤조일-L-타르타르산 염((S)-에난티오머를 기초로한 수율 74%) 28.05g을 HPLC(키라셀 OD/21, 250 x 4.6mm, 50:5:2 n-헵탄/에탄올/메탄올, 1ml/min, 30℃)에서 에난티오머성 순도 82% ee로 무색 결정으로서 수득하였다. 이들 결정 20g(14.6mmol)을 먼저 충전시키고, 2-프로판올(400ml)을 적가하였다. 혼합물을 80℃로 교반하에 가열한 다음, 실온으로 점차 냉각시켰다. 혼합물을 이 온도에서 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 흡입여과하고, 잔여물을 2-프로판올(50ml 각각)로 2회 세척하고, 공기중에서 건조시켰다. (S)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘, O,O'-디벤조일-L-타르타르산 염 16.3g((S)-에난티오머를 기초로한 수율 100%)을 무색 결정으로 수득하였다. mp: 192-193℃, HPLC(상기와 같은 조건)에 의한 에난티오머성 순도 >97% ee.
연소 분석: C14H12F6N4O2 ㆍ½C18H14O8 (561.43): 계산치 C 49.21, H 3.41, N 9.98; 실측치 C 49.17, H 3.30, N 9.97.
b) (S)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘
Figure 112006039309150-pct00037
(S)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘, O,O'-디벤조일-L-타르타르산 염(113mg, 0,20mmol)을 물(1ml) 및 에틸 아세테이트(5ml)의 혼합물에 용해시키고, 물(7.5ml) 중 NaHCO3(50mg)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(5ml 각각)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물(20ml) 중 NaHCO3(50mg)의 용액과 함께 진탕시킨 다음, 순수한 물(20ml)과 함께 진탕시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 농축시켰다. (S)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}-구아니딘 75mg(97%)을 수득하였다. 생성물을 2-프로판올로부터 2-프로판올 0.5당량을 포함하는 내포 화합물로서 결정화시켰다(mp: 80 내지 82℃). 당해 물질을 에틸 아세테이트로부터 재결정화할 수 있고, 에틸 아세테이트 0.5당량으로 결정화시켰다. mp: 121.5-122℃.
HPLC (키라셀 OD/21, 250ㆍ4.6mm, 4:1 n-헵탄/2-프로판올, 1ml/min, 30℃)에 의한 에난티오머성 순도 > 97%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.54 (dd, J1=8 Hz, J2=16 Hz, 1 H), 3.09 (dd, J1=4 Hz, J2=16 Hz, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 5.18 (m, 1 H), 6.65 (bs, 2 H), 7.75 (bs, 2 H), 7.88 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H) ppm.
연소 분석 (2-프로판올 0.5당량을 갖는 내포 화합물): C14H12F6N4O2 ㆍ½C3H8O (412.32): 계산치 C 45.15, H 3.91, N 13.59; 실측치 C 45.23, H 4.27, N 13.10.
실시예 6
(R)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘의 라세미화에 의한 (RS)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘
Figure 112006039309150-pct00038
(R)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘(2-프로판올 0.5당량을 포함하는 내포 화합물(M=412.3)로서 43g, 104mmol; 실시예 5a의 (S)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘, O,O'-디벤조일-L-타르타르산 염의 농도로 수득한 모액을 농축시키고, 실시예 5b)에 기재된 바와 같이 NaHCO3으로 처리하여 수득함)을 2-프로판올(1.8ℓ)에 용해시키고, 2-프로판올(400ml) 중 KOH(85%, 660mg, 10mmol)의 용액을 실온에서 교반하에 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 빙초산(720mg, 1.5ml)을 사용하여 산성화시키고, 최대 욕 온도 40℃에서 감압하에서 증발시켜 농축시키고, 잔여물을 물(500ml) 및 에틸 아세테이트(400ml) 사이에서 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(300ml 각각)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물(500ml) 중 NaHCO3(10g)의 용액과 함께 진탕시킨 다음, 다시 한번 순수한 물과 함께 진탕시켰다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 최대 욕 온도 40℃에서 농축시켰다. NMR에 의해 87% 함량이고 에틸 아세테이트 0.5당량을 포함하는 내포 화합물로서 (RS)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘 39.8g을 엶은 황색 결정으로 수득하고(수율: 87%. Mp: 164-166℃), 온화하게 가열하면, 약 100℃에서 에틸 아세테이트가 배출되었다.
HPLC에 의한 에난티오머성 비 49:51(키라셀 OD/21, 250 x 4.6mm, 4:1 n-헵탄 /2-프로판올, 1ml/min, 30℃).
실시예 7
(S)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘 하이드로겐푸마레이트 하이드레이트
Figure 112006039309150-pct00039
(S)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]-아세틸}구아니딘[2-프로판올 0.5당량을 포함하는 내포 화합물(M=412.3)로서, 110g, 266mmol]을 디메톡시에탄(2ℓ)에 용해시키고, 푸마르산 용액(9:1 디메톡시에탄/물 중 0.5M, 512ml)과 혼합하고, 형성된 맑은 용액을 감압하에서 증발시켜 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄(2ℓ)에 용해시키고, 혼합물을 감압하에서 증발시켜 다시 농축시켰다. 잔여물을 물(1.5ℓ)에 현탁시키고, 실온에서 흡입 여과하고, 공기하에서 실온 밤새 건조시켰다. (S)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘 하이드로겐푸마레이트 하이드레이트 125.9g(95%)을 무색 결정으로서 수득하였다. mp. 210℃.
NHE 억제 측정
NHE-1 억제에 대한 억제 농도 IC50을 다음과 같이 측정한다:
NHE-1 억제 IC50은 FLIPR 검정에서 사람 NHE-1을 발현하는 형질감염된 세포 주에서 pHi 회복을 측정하여 측정하였다.
검정은 FLIPR(형광 영상 플레이트 판독기)에서 투명한 기저부를 갖는 흑색벽을 가진 96-웰 마이크로티터 플레이트로 수행하였다. 상이한 NHE 서브타입을 발현하는 형질감염된 세포 주(모 세포 주 LAP-1은 돌연변이 유발 및 후속적인 선택의 결과로서 내인성 NHE 활성을 나타내지 않는다)를 약 25 000세포/웰의 밀도로 전날에 시딩(seeding)하였다. 형질감염된 세포의 성장 배지(Iscove +10% 소태아 혈청)는 추가로 G418를 선택 항생제로서 포함하여 형질감염된 서열의 존재를 확실히하였다.
실제 검정은 성장 배지를 제거하고, 웰당 적재 완충액 100μl(5μM BCECF-AM [2'7'-비스(카복시에틸)-5- (및 -6-)카복시플루오레세인, 아세톡시메틸 에스테르] 20mM NH4Cl, 115mM 콜린 클로라이드, 1mM MgCl2, 1mM CaCl2, 5mM KCl, 20mM HEPES, 5mM 글루코스; pH 7.4 [KOH로 조절])를 가하여 시작하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 20분 분간 항온처리하였다. 이 항온처리는 형광 강도가 pHi에 의존하고, 세포를 약간 알칼리성으로 만드는 NH4Cl를 갖는 형광 염료 내에 세포의 적재를 야기하였다.
비형광 염료 전구체 BCECF-AM는 에스테르로서 막-투과성이다. 세포 내부에 에스테라제는 막-불투과성인 실제 BCECF 염료를 방출한다.
20분 동안 항온처리 후, NH4Cl 및 유리 BCECF-AM를 포함하는 적재 완충액을 세포 세척기(Tecan Columbus)에서 400㎕의 세정 완충액(133.8mM 콜린 클로라이드, 4.7mM KCl, 1.25mM MgCl2, 1.25mM CaCl2, 0.97mM K2HPO4, 0.23mM KH2PO4, 5mM HEPES, 5mM 글루코스; pH 7.4 [KOH로 조절됨])으로 각각 3회 세척하여 제거하였다. 웰에 남아있는 잔류 용적은 90㎕(50-125㎕도 가능함)이었다. 이 세척 단계는 유리 BCECF-AM를 제거하고, 외부 NH4 + 이온을 제거한 결과로서 세포내의 산성화를 야기하였다(약 pHi 6.3-6.4).
세포내의 NH4 +와 NH3 및 H+ 의 평형은 세포외의 NH4 +의 제거 및 세포 막을 통한 NH3의 후속적인 즉각 통과에 의해 교란되므로, 세척 공정은 세포내 H+ 잔류를 야기하고, 이는 세포내의 산성화의 원인이었다. 이는 결과적으로 충분히 오랜동안 유지되는 경우, 세포사를 야기할 수 있다. 세척 완충액에 나트륨이 없는(<1mM) 경우, 세포외의 나트륨 이온이 클로닝된 NHE 이소형의 활성의 결과로 pHi를 즉각 회복시키기 때문에 중요하였다.
또한, 사용되는 모든 완충액(적재 완충액, 세정 완충액, 회복 완충액)이 HCO3 - 이온을 포함하지 않는 것이 중요한데, 이는 중탄산염이 존재하면 모 LAP-1 세포 주에 존재하는 중탄산염-의존 pHi 조절 시스템을 방해하는 활성을 야기하기 때문이다.
산성화된 세포를 갖는 마이크로티터 플레이트를 이어서 (산성화 이후 20분 이하) FLIPR로 옮긴다. FLIPR에서, 세포내의 형광 염료를 아르곤 레이저에 의해 발생되는 파장인 488nm인 광으로 여기시키고, 측정 파라미터(레이저 파워, 조사 시간 및 FLIPR에 포함된 CCD 카메라의 조리개)를 웰당 평균 형광 시그널이 30 000 내지 35 000 상대 형광 단위가 되도록 선택하였다.
FLIPR에서 실제 측정은 소프트웨어 제어하에서 매 2초마다 CCD 카메라에 의해 찍히는 영상으로 시작하였다. 10초 후, 세포내의 pH의 회복은 회복 완충액(133.8mM NaCl, 4.7mM KCl, 1.25mM MgCl2, 1.25mM CaCl2, 0.97mM K2HPO4, 0.23mM KH2PO4, 10mM HEPES, 5mM 글루코스; pH 7.4 [NaOH로 조절됨]) 90㎕를 가하여 FLIPR에 포함된 96-웰 피페터를 통해 초기화되었다.
사용된 양성 대조군(100% NHE 활성)은 순수한 회복 완충액을 가한 웰이고, 음성 대조군(0% NHE 활성)은 세정 완충액을 가하였다. 시험 물질 농도의 2배의 회복 완충액을 모든 다른 웰에 가하였다. FLIPR에서의 측정은 60개를 측정하여 종결하였다(2분).
미가공 데이타를 액티비티베이스 프로그램(ActivityBase program)으로 옮겼다. 이 프로그램은 먼저 각 시험된 물질의 농도에 대한 NHE 활성을 계산하고, 이로부터 물질의 IC50 값을 계산하였다. pHi 회복 과정은 전체 실험 동안 선형이 아니지만, 보다 높은 pHi 값에서 NHE 활성을 감소시키기 때문에 말단에서 다소 감소되므로, 측정치를 평가하기 위해 양성 대조군의 형광성 증가가 선형인 부분을 선택하는 것이 중요하였다.
물질 NHE1 억제 IC50 [nM]
(S)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘 0.3

Claims (23)

  1. a) 화학식 IV의 아미드를 포밀화시킨 다음, 화학식 VI의 화합물로 폐환시키고,
    b) 화학식 VI의 화합물을 알콕시카보닐메틸렌-트리페닐포스포란과 반응시키거나, 1-알콕시-1-트리메틸실록시에틸렌과 반응시키거나, 트리알킬 포스포노아세테이트와 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하고,
    c) 화학식 VII의 화합물을 구아니딘과 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
    Figure 112011059404200-pct00040
    화학식 I
    Figure 112011059404200-pct00041
    상기 화학식 I, IV, VI 및 VII에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고;
    R3은 Alk-R4 또는 트리플루오로메틸이고;
    Alk는 탄소원자수 1 또는 2의 알킬이고;
    R4는 트리플루오로메틸이고;
    R5는 탄소원자수 1, 2 또는 3의 알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 아민과 반응시켜 화학식 IV의 아미드를 수득하고,
    b) 화학식 IV의 아미드를 아미드 관능기에 대한 오르토-위치에서 포밀화시켜 화학식 V의 포밀 아미드를 수득하고,
    c) 화학식 V의 포밀 아미드를 화학식 VI의 화합물로 폐환시키고,
    d) 화학식 VI의 화합물을 알콕시카보닐메틸렌트리페닐포스포란과 반응시키거나, 1-알콕시-1-트리메틸실록시에틸렌과 반응시키거나, 트리알킬 포스포노아세테이트와 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하고,
    e) 화학식 VII의 화합물을 구아니딘과 반응시켜 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 수득하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
    Figure 112011059404200-pct00042
    상기 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고;
    R3은 Alk-R4 또는 트리플루오로메틸이고;
    Alk는 탄소원자수 1 또는 2의 알킬이고;
    R4는 트리플루오로메틸이고,
    R5는 탄소원자수 1, 2 또는 3의 알콕시이고,
    X는 Cl, Br, OH 또는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 공정 단계가 각각 독립적으로 연속식 또는 배치식으로 수행되는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 정의되는 방법.
  5. a) 화학식 IX의 아민을 디아조늄 염을 통해 알킬 아크릴레이트와 반응시켜 화학식 XI의 신남산 유도체를 수득하고,
    b) 화학식 XI의 화합물을 화학식 III의 아민 및 구아니딘과 반응시켜 화학식 I의 아실구아니딘 또는 이의 염을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
    Figure 112011059404200-pct00044
    화학식 I
    Figure 112011059404200-pct00045
    상기 화학식 I, III, IX 및 XI에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고;
    R3은 Alk-R4 또는 트리플루오로메틸이고;
    Alk는 탄소원자수 1 또는 2의 알킬이고;
    R4는 트리플루오로메틸이고,
    R6은 탄소원자수 1, 2 또는 3의 알콕시이다.
  6. 제5항에 있어서,
    a) 화학식 VIII의 니트로 화합물을 화학식 IX의 아민으로 전환시키고,
    b) 화학식 IX의 아민을 화학식 X의 디아조늄 염으로 전환시키고,
    c) 화학식 X의 디아조늄 염을 알킬 아크릴레이트와 반응시켜 화학식 XI의 신남산 유도체를 수득하고,
    d) 화학식 XI의 화합물을 화학식 XII의 아미드로 전환시키고,
    e) 화학식 XII의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 XIII의 이소인돌론 유도체로 전환시키고, 화학식 XIII의 이소인돌론 유도체를 형성한 후, 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XIV의 에스테르로 전환시키고, 후속적으로 구아니딘과 반응시켜 화학식 I의 아실구아니딘을 수득함으로써(대안 B)
    화학식 XII의 화합물을 화학식 I의 아실구아니딘 또는 이의 염으로 전환시키는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
    Figure 112012024541193-pct00060
    화학식 I
    Figure 112012024541193-pct00047
    상기 화학식 I, III, VIII, IX, X, XI, XII, XIII 및 XIV에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고;
    R3은 Alk-R4 또는 트리플루오로메틸이고;
    Alk는 탄소원자수 1 또는 2의 알킬이고;
    R4는 트리플루오로메틸이고,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 탄소원자수 1, 2 또는 3의 알콕시이다.
  7. 제5항에 있어서,
    a) 화학식 VIII의 니트로 화합물을 화학식 IX의 아민으로 전환시키고,
    b) 화학식 IX의 아민을 화학식 X의 디아조늄 염으로 전환시키고,
    c) 화학식 X의 디아조늄 염을 알킬 아크릴레이트와 반응시켜 화학식 XI의 신남산 유도체를 수득하고,
    d) 화학식 XI의 화합물을 화학식 XII의 아미드로 전환시키고,
    e) 화학식 XII의 화합물을 염기의 존재하에 구아니딘과 직접 반응시키면서 동시에 구아닐화 및 폐환을 수행하여 화학식 I의 이소인돌론을 수득함으로써(대안 D)
    화학식 XII의 화합물을 화학식 I의 아실구아니딘 또는 이의 염으로 전환시키는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
    Figure 112012024541193-pct00061
    화학식 I
    Figure 112012024541193-pct00062
    상기 화학식 I, III, VIII, IX, X, XI 및 XII에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고;
    R3은 Alk-R4 또는 트리플루오로메틸이고;
    Alk는 탄소원자수 1 또는 2의 알킬이고;
    R4는 트리플루오로메틸이고,
    R6은 탄소원자수 1, 2 또는 3의 알콕시이다.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 공정 단계 d) 및 e)가 원-포트 공정(one-pot process)으로 수행되는 방법.
  9. 제5항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 공정 단계가 각각 독립적으로 연속식 또는 배치식으로 수행되는 방법.
  10. 제5항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 정의되는 방법.
  11. 화학식 XII의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 XII
    Figure 112011059404200-pct00048
    상기 화학식 XII에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고;
    R3은 Alk-R4 또는 트리플루오로메틸이고;
    Alk는 탄소원자수 1 또는 2의 알킬이고;
    R4는 트리플루오로메틸이고;
    R6은 탄소원자수 1, 2 또는 3의 알콕시이다.
  12. 합성 중간체로서 사용하기 위한 제11항에 따르는 화학식 XII의 화합물.
  13. a) 화학식 I의 화합물을 2,3-O-아실화된 D- 또는 L-타르타르산의 염으로 전환시키고, 화학식 XVa 및 XVb의 두개의 염을 결정화하여 별도로 수득하고,
    b) 화학식 XVa 및 XVb의 두개의 염 각각으로부터 화학식 Ia 또는 Ib의 유리 염기를 분리시킴을 포함하는, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 염의 분리방법.
    Figure 112011059404200-pct00049
    화학식 Ia
    Figure 112011059404200-pct00050
    화학식 Ib
    Figure 112011059404200-pct00051
    상기 화학식 I, Ia, Ib, XVa 및 XVb에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고;
    R3은 Alk-R4 또는 트리플루오로메틸이고;
    Alk는 탄소원자수 1 또는 2의 알킬이고;
    R4는 트리플루오로메틸이고,
    R*는
    Figure 112011059404200-pct00052
    또는
    Figure 112011059404200-pct00053
    이고,
    R8은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시의 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
  14. a) 화학식 I의 화합물을 2,3-O-아실화된 D- 또는 L-타르타르산의 염으로 전환시키고, 화학식 XVa 및 XVb의 두개의 염을 결정화하여 별도로 수득하고,
    b) 화학식 XVa 및 XVb의 두개의 염 각각으로부터 화학식 Ia 또는 Ib의 유리 염기를 분리시키고,
    c) 화학식 Ib의 화합물을 용매의 존재하에 -10℃ 내지 용매의 비점에서 염기로 처리함으로써 화학식 I의 화합물로 라세미체화시킴을 포함하는, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 염의 수득방법.
    Figure 112012024541193-pct00063
    화학식 Ia
    Figure 112012024541193-pct00064
    화학식 Ib
    Figure 112012024541193-pct00065
    상기 화학식 I, Ia, Ib, XVa 및 XVb에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고;
    R3은 Alk-R4 또는 트리플루오로메틸이고;
    Alk는 탄소원자수 1 또는 2의 알킬이고;
    R4는 트리플루오로메틸이고,
    R*는
    Figure 112012024541193-pct00066
    또는
    Figure 112012024541193-pct00067
    이고,
    R8은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시의 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
  15. 제13항에 있어서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 (R)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘 및 (S)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘인 방법.
  16. 화학식 XVa 또는 XVb의 화합물.
    화학식 XVa
    Figure 112011059404200-pct00054
    화학식 XVb
    Figure 112011059404200-pct00055
    상기 화학식 XVa 및 XVb에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고;
    R3은 Alk-R4 또는 트리플루오로메틸이고;
    Alk는 탄소원자수 1 또는 2의 알킬이고;
    R4는 트리플루오로메틸이고;
    R*은
    Figure 112011059404200-pct00056
    또는
    Figure 112011059404200-pct00057
    이고;
    R8은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시의 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
  17. 화학식 XVI의 (S)-N-{2-[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일]아세틸}구아니딘 하이드로겐푸마레이트 하이드레이트.
    화학식 XVI
    Figure 112009070900335-pct00059
  18. 약제로서 사용하기 위한 제16항에 따르는 화학식 XVa 또는 XVb의 화합물 또는 제17항에 따르는 화학식 XVI의 화합물.
  19. 제16항에 따르는 화학식 XVa 또는 XVb의 화합물 또는 제17항에 따르는 화학식 XVI의 화합물을 단독으로, 또는 다른 약물 또는 활성 성분과 함께 포함하는, 부정맥, 생명 위협 심실 세동, 심근 경색, 협심증의 치료 또는 예방용; 심장의 허혈 상태, 말초 또는 중추신경계의 허혈 상태, 졸중, 또는 말초 기관 또는 조직의 허혈 상태의 치료 또는 예방용; 쇼크 상태, 암, 전립샘 비대 또는 전립샘 과형성, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 본태성 고혈압, 간질 또는 중추 유도된 경련, 불안 상태, 우울증 또는 정신병의 치료 또는 예방용; 비-인슐린-의존성 당뇨병(NIDDM) 또는 당뇨병으로부터의 후기 손상, 혈전증, 간헐 파행의 치료 또는 예방용; 내부 기관의 섬유증 장애, 간의 섬유증 장애, 신장의 섬유증 장애, 혈관의 섬유증 장애 또는 심장의 섬유증 장애의 치료 또는 예방용; 심부전 또는 울혈성 심부전, 급성 또는 만성 염증성 장애, 말라리아 또는 가금류의 콕시디아증의 치료 또는 예방용이거나, 외과수술 또는 기관 이식에 사용되거나, 외과 수술 절차에서 이식물을 보존하고 저장하기 위해 사용하거나, 우회술 또는 심장 정지후 소생술에서 사용하거나, 갑상샘중독증에서 심장독성 효과를 치료하고 감소시키거나, 진단 보조제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 사람, 수의 또는 식물 보호에 사용되는 약제학적 조성물.
  21. a) 화학식 I의 화합물을 2,3-O-아실화된 D- 또는 L-타르타르산의 염으로 전환시키고, 화학식 XVa 및 XVb의 두개의 염을 결정화하여 별도로 수득하고,
    b) 화학식 XVa 및 XVb의 두개의 염 각각으로부터 화학식 Ia 또는 Ib의 유리 염기를 분리시키고,
    c) 화학식 Ia의 화합물을 용매의 존재하에 -10℃ 내지 용매의 비점에서 염기로 처리함으로써 화학식 I의 화합물로 라세미체화시킴을 포함하는, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 염의 수득방법.
    Figure 112012024541193-pct00068
    화학식 Ia
    Figure 112012024541193-pct00069
    화학식 Ib
    Figure 112012024541193-pct00070
    상기 화학식 I, Ia, Ib, XVa 및 XVb에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고;
    R3은 Alk-R4 또는 트리플루오로메틸이고;
    Alk는 탄소원자수 1 또는 2의 알킬이고;
    R4는 트리플루오로메틸이고,
    R*는
    Figure 112012024541193-pct00071
    또는
    Figure 112012024541193-pct00072
    이고,
    R8은 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I, 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알킬 또는 탄소원자수 1, 2, 3 또는 4의 알콕시의 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
  22. 삭제
  23. 삭제
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200812962A (en) * 2006-07-12 2008-03-16 Astrazeneca Ab New compounds I/418
CA2725230C (en) * 2008-04-16 2016-05-17 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Hemifumarate of a pyrazole derivative
RU2518740C1 (ru) * 2013-03-22 2014-06-10 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" СРЕДСТВО, ИНГИБИРУЮЩЕЕ Na+/H+-ОБМЕН, И ДИГИДРОХЛОРИД 2-(3,4-МЕТИЛЕНДИОКСИФЕНИЛ)-9-МОРФОЛИНОЭТИЛИМИДАЗО[1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛА
CN107778238B (zh) * 2016-08-29 2022-07-22 中山大学 一种3，4-二氢异喹啉-1-酮的合成新方法
CN107286074B (zh) * 2017-08-16 2019-08-20 厦门华厦学院 3-羟基异吲哚-1-酮衍生物及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002081443A1 (en) 2001-04-09 2002-10-17 Chiron Corporation Novel guanidino compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU581324B2 (en) * 1985-07-05 1989-02-16 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted 6-phenyl-4,5-dihydro pyradazin-3-ones
DE19737224A1 (de) * 1997-08-27 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen
DE19832429A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
FR2840302B1 (fr) * 2002-06-03 2004-07-16 Aventis Pharma Sa Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002081443A1 (en) 2001-04-09 2002-10-17 Chiron Corporation Novel guanidino compounds

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