CN100526297C - 制备(3-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-1-基)乙酰基胍衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及采用3-羟基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮衍生物或3-(2-氨基甲酰基苯基)丙烯酸酯衍生物作为中间体制备(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基胍衍生物的方法、外消旋体拆分方法及本发明方法中的中间体。

Description

制备(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基胍衍生物的方法
本发明涉及采用3-羟基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮衍生物或3-(2-氨基甲酰基苯基)丙烯酸酯衍生物作为中间体制备(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基胍衍生物的方法、旋光拆分方法及本发明方法中的中间体。
式I的(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基胍衍生物
Figure C200480034812D00051
是NHE1-抑制剂并且描述于PCT/EP03/05279。然而，文献中描述的合成方法得到的是外消旋区域异构体混合物，它需要昂贵的和不方便的分离方法并且降低了预期化合物的收率。迄今为止，仅仅可能通过在手性载体上进行昂贵的和不方便的色谱分离来获得异构体。然而，物质的产量受到色谱分离方法的限制。
因此，人们有巨大的兴趣找到区域选择性制备(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基胍衍生物的方法和获得对映异构体的方法。改进的区域选择性制备外消旋(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基胍衍生物通过方案1和方案3显示的两条独立的途径取得成功。拆分外消旋体通过方案5显示的结晶2，3-O-乙酰化D-或L-酒石酸的盐取得成功。如果不需要的对映异构体在温和碱催化下进行外消旋化有可能使外消旋体基本上全部转化为预期对映异构体。所述方法使得能够简单地制备富含对映异构体或对映异构体纯的(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酰基胍衍生物。新方法使得简单地制备大量式I化合物可以在工业规模上进行。
因此，本发明涉及制备式I化合物及其盐的方法：
其中：
R1和R2彼此独立地为氢、F、Cl、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R3为Alk-R4或三氟甲基；
Alk为具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R4为氢、三氟甲基或具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；如方案1所示，该方法包括
Figure C200480034812D00062
方案1
a)将式IV酰胺甲酰化，然后环化为式VI化合物，
b)将式VI化合物与烷氧基羰基亚甲基三苯基正膦反应，与1-烷氧基-1-三甲硅烷氧基乙烯或与膦酰乙酸三烷基酯反应，得到式VII化合物，和
c)式VII化合物与胍反应，得到式I化合物及其盐，
其中，在式IV、VI和VII化合物中，
R1-R3各自如式I定义，并且
R5为具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基。
本发明也提供制备式I化合物及其盐的方法，其中
R1和R2彼此独立地为氢、F、Cl、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R3为Alk-R4或三氟甲基；
Alk为具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R4为氢、三氟甲基或具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；
如方案2所示，该方法包括：
Figure C200480034812D00071
方案2
a)将式II化合物与式III胺反应，得到式IV酰胺，
b)将式IV酰胺在酰胺官能团的邻位甲酰化，得到式V甲酰基酰胺，
c)将式V甲酰基酰胺环化，得到式VI化合物，
d)将式VI化合物与烷氧基羰基亚甲基三苯基-正膦反应，与1-烷氧基-1-三甲硅烷氧基乙烯反应或与膦酰乙酸三烷基酯反应，得到式VII化合物，和
e)将式VII化合物与胍反应，得到式I化合物及其盐，
其中，在式II、III、IV、V、VI和VII化合物中，
R1-R3各自如式I定义，
R5为具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，
X为Cl、Br、OH或具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基。
典型地，将式II化合物在惰性溶剂如乙醚、烃或卤代烃，例如二氯甲烷中，在-30℃至溶剂沸点的温度下，优选在室温下，与式III胺反应，如果适当的话，在活化剂存在下反应，得到式IV酰胺。
例如，可通过在惰性溶剂如乙醚或烃，例如THF中，在-100℃至0℃，优选-80℃至-50℃的温度下，开始加入烷基金属化合物，例如烷基锂化合物，优选t-BuLi与复合物配体，优选TMEDA进行邻位-甲酰化。然后，加入式IV的酰胺，在温度-100℃至0℃、优选-80℃至-50℃进行脱质子化反应10分钟至10小时。接下来加入甲酰化剂，优选DMF并且在-100℃至40℃，优选-80℃至室温的温度下实现与阴离子的反应。优选在加入DMF后，使溶液在10分钟至3小时内，例如在30分钟内达到室温。所形成的式V酰胺作为中间体通常直接环化为式VI异吲哚酮。
将式VI异吲哚酮与(C1-C4)烷氧基羰基亚甲基三苯基正膦在惰性溶剂如乙醚、烃或卤代烃，例如甲苯中，在0℃至溶剂沸点，优选在20℃至溶剂沸点的温度下反应，或与膦酰乙酸三(C1-C4)烷基酯在碱，例如氢化钠存在下，在惰性溶剂如乙醚、烃或卤代烃，例如1，2-二甲氧基乙烷中，在0℃至溶剂沸点，优选在20℃至溶剂沸点的温度下反应。或者将式VI异吲哚酮与1-(C1-C4)烷氧基-1-三甲硅烷氧基乙烯在路易斯酸，例如氯化钛(IV)或三氟甲磺酸三甲硅烷基酯存在下，在惰性溶剂如乙醚、烃或卤代烃，例如二氯甲烷中，在-80℃至溶剂沸点，优选在-80℃至20℃的温度下反应(Synth.Commun.1987，17，1)。
式VII酯可通过通常已知的方法与胍反应，得到式I酰基胍。该反应优选以本领域技术人员已知的方式，在质子或非质子、极性但惰性有机溶剂中进行。例如，在甲酯(式VII；R5＝OCH3)与胍的反应中，已发现，在20℃至这些溶剂沸腾的温度下，所使用的溶剂是甲醇、异丙醇或THF。例如，大多数式VII化合物与未成盐胍的反应在非质子惰性溶剂，例如醚，如THF、二甲氧基乙烷或二噁烷中进行。然而，当VII化合物与胍的反应使用碱如NaOH时，也可以用水作为溶剂。在式VII化合物与胍盐，例如盐酸胍的反应中，该反应典型地在碱，如叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠中，在惰性溶剂，如二甲基甲酰胺、NMP、2-丙醇中，在20℃至溶剂沸点的温度下进行。
在与胍的反应中，除式VII的羧酸酯外，也可以使用其他活性酸衍生物，例如，碳酰氯、羧酸硫酯或羧酸酐。例如，也可以用DCC激活羧酸。活性羧酸衍生物可通过本领域技术人员已知的方式直接由式VII的原始羧酸酯制备或由可通过常规水解方法由所述酯获得的相应的羧酸制备。一系列制备活性羧酸衍生物适宜的方法详述于文献J.March，高级有机化学，第三版(John Wiley & Sons，1985，p.350)。
方案1和2中描述的步骤可彼此独立地连续或分步进行。反应混合物的处理可在任意步骤进行。产物的处理和提纯(需要时)可通过常规方法如萃取、pH-分离、色谱法或结晶和常规干燥进行。
式II和III的起始化合物是商购的或者可按照或以文献中描述的或本领域技术人员熟悉的类似的方法制备。
也要求保护的是制备式I化合物及其盐的方法：
其中：
R1和R2彼此独立地为氢、F、Cl、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R3为Alk-R4或三氟甲基；
Alk为具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R4为氢、三氟甲基或具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；
如方案3所示，该方法包括：
Figure C200480034812D00101
方案3
a)将式IX的胺通过重氮盐与丙烯酸烷基酯反应，得到式XI肉桂酸衍生物，
b)将式XI化合物与式III胺和胍反应，得到式I酰基胍及其盐，
其中，在式III、IX和XI化合物中，
R1-R3各自如式I定义，并且
R6为具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基。
本发明也涉及制备式I化合物及其盐的方法：
Figure C200480034812D00102
其中：
R1和R2彼此独立地为氢、F、Cl、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R3为Alk-R4或三氟甲基；
Alk为具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R4为氢、三氟甲基或具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；
如方案4所示，该方法包括：
方案4
a)将式VIII硝基化合物转化为式IX胺，
b)将式IX胺转化为式X重氮盐，
c)将式X重氮盐与丙烯酸烷基酯反应，得到式XI肉桂酸衍生物，
d)将式XI化合物转化为式XII酰胺，和
e)将式XII化合物转化为式I酰基胍，其中通过在碱存在下，将式XII化合物转化为式XIII异吲哚酮衍生物并随后与激活的胍反应，得到式I酰基胍(A途径)，或者在碱存在下，由式XII化合物形成式XIII异吲哚酮衍生物后，通过将式XIII化合物转化为式XIV酯并随后通过与胍反应，得到式I酰基胍(B途径)，或者通过在强碱存在下，将式XII化合物转化为式XIV酯并随后通过与胍反应，得到式I酰基胍(C途径)，或者通过在碱存在下，将式XII化合物直接与胍反应，同时进行脒基化(guanylation)和环化，得到式I异吲哚酮(D途径)；及其盐，
其中，在式VIII、IX、X、XI、XIl、XIII和XIV化合物中，
R1-R3各自如式I定义，并且
R6和R7彼此独立地为具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基。
式VIII硝基化合物可通过已知的方法(例如＂Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie＂，第XI/1卷，氮化合物II，Georg Thieme VerlagStuttgart，1957，p.360ff中描述的方法)还原为式IX苯胺。例如，优选使用Pd/C，例如使用5％ Pd/C或10％ Pd/C，在溶剂，例如醇，优选乙醇中，在1bar至200bar，优选1bar至10bar氢气压下催化氢化。
然后，在惰性溶剂，优选乙醇中，在其阴离子不取代重氮离子本身的酸，例如HBF4或HPF6、优选HBF4，或者，例如H2SO4存在下和在亚硝酸盐，优选NaNO2存在下，在-30℃至溶剂沸点，优选在0℃至30℃的温度下进行式IX苯胺重氮化。
优选在钯催化剂，优选Pd(OAc)2存在下，在0℃至溶剂沸点，优选在45℃至55℃的温度下，将式X重氮盐直接与丙烯酸(C1-C4)烷基酯，优选丙烯酸乙酯反应，得到式XI肉桂酸衍生物。
式XI化合物的苯甲酸官能团可通过本领域已知的方法，优选通过酰基氯或在DCC的辅助下转化为式XII酰胺。该反应也可以以所述方式进行，使得式XII酰胺在反应混合物中直接转化为式XIV酯，即由式XI化合物得到式XIV酯的反应在一步进行。该反应也可以在酰胺形成的基本反应条件下进行或者可以通过加入碱，例如三乙胺、Hünig氏碱或叔丁醇钾进行环化。其他可供选择的方法包括通过在相同的反应容器中相继进行酰胺形成、环化和胍基化(guanidation)，将式XI化合物直接转化为式I化合物，在该情况下，进行该反应可不必分离中间体。
关于式XII化合物向式I酰基胍的其他转化，有4种途径供选择：
A途径：在溶剂如醇中，优选甲醇或乙醇，在-30℃至溶剂沸点的温度下，优选在室温下，用碱性水溶液，优选NaOH水溶液进行式XII酰胺的转化。发生酯官能团的水解和环化为式XIII异吲哚酮衍生物。将式XIII化合物活化以便通过通常已知的方法，例如利用酰氯或用DCC酰化(如所述方案1所示)，并且得到式I酰基胍。
B途径：如A途径所述，合成式XIII羧酸。接下来，利用酯制备的标准方法，优选在醇如甲醇或乙醇中，利用SOCl2来制备，例如式XIV甲酯或乙酯。接下来如方案1所示，将式XIV酯转化为式I酰基胍。
C途径：在强碱溶液，优选甲醇化物或叔丁醇化物的醇如甲醇或乙醇溶液中进行式XII酰胺的转化，得到式XIV甲酯或乙酯。如方案1所示将式XIV酯转化为式I酰基胍。
D途径：式XII酰胺在胍酰化的常规条件下转化。所使用的溶剂为惰性溶剂，如醚、烃或卤代烃，优选DMF。通常而言，首先将胍盐与强碱，优选KOtBu反应，得到游离的胍。将该混合物加到式XII化合物的溶剂如醇、醚、烃或卤代烃，例如DMF、NMP或2-丙醇溶液中。在加入过程中，脒化和环化为式I异吲哚酮同时发生。在另一个变通方法中，在溶剂，例如DMF、NMP或2-丙醇中，利用催化量强碱，例如叔丁醇钾或甲醇钠或乙醇钠将式XI化合物相继环化为式XIV化合物并原地转化为式I化合物。
优选D途径，其中，式XI苯甲酸衍生物的转化利用一锅方法进行，得到式I酰基胍。
方案2所描述的方法可连续或分步进行。反应混合物的处理可在任意步骤之后进行。产物的处理和提纯(需要时)可通过常规方法如萃取、pH-分离、色谱法或结晶和常规干燥进行。
式III和VIII的起始化合物是商购的或者可按照或以文献中描述的或本领域技术人员已知的类似的方法制备。
本发明也提供式XII化合物及其盐：
Figure C200480034812D00141
其中：
R1和R2彼此独立地为氢、F、Cl、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R3为Alk-R4或三氟甲基；
Alk为具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R4为氢、三氟甲基或具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；
R6具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基。
也要求保护的是利用式XII化合物作为合成中间体。
富含对映异构体或对映异构体纯形式的式I化合物可优选通过新的旋光拆分方法制备，该方法也构成本发明主题的一部分。为此，式I化合的外消旋体结晶为2，3-O-乙酰化D-或L-酒石酸盐，在该过程中，在结晶或母液中富含对映异构体。接着，游离碱从盐中再次释放出来。
因此，本发明也涉及分离式Ia和Ib化合物及其盐的方法：
Figure C200480034812D00142
其中
R1和R2彼此独立地为氢、F、Cl、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R3为Alk-R4或三氟甲基；
Alk为具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R4为氢、三氟甲基或具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；如方案5所示，该方法包括：
Figure C200480034812D00151
方案5
a)将式I化合物转化为2，3-O-乙酰化D-或L-酒石酸盐并且通过结晶分别得到式XVa和XVb两个盐，和
b)分别从式XVa和XVb两个盐中释放出式Ia和Ib两个游离碱，
其中，在式I、XVa和XVb化合物中，R1-R3如式Ia和Ib定义，
R＊为
Figure C200480034812D00152
或
Figure C200480034812D00153
R8为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或未取代的或由1、2或3个选自F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基的取代基取代的苯基。
也要求保护的是上述方法，其中不需要的式Ia或Ib对映异构体再次外消旋化。
在适宜的溶剂中，例如在醚，例如乙醚、二异丙基醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃或二噁烷中，在卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯甲烷或三氯乙烯中，在醇，例如甲醇、乙醇、正-丙醇、2-丙醇、丁醇中，在酯，例如乙酸乙酯或乙酸丁酯中，在水中或在溶剂混合物中，优选在2-丙醇、二甲氧基乙烷或乙酸乙酯中，在-10℃至溶剂沸点，优选在0℃-40℃的温度下，利用酒石酸衍生物R＊，例如O，O′-二苯甲酰基-D-酒石酸、O，O′-二苯甲酰基-L-酒石酸、O，O′-二(4-甲基苯甲酰基)-L-酒石酸、O，O′-二(4-甲基苯甲酰基)-D-酒石酸、O，O′-二(4-甲氧基苯甲酰基)-L-酒石酸或O，O′-二(4-甲氧基苯甲酰基)-D-酒石酸，优选利用O，O′-二苯甲酰基-L-酒石酸或O，O′-二苯甲酰基-D-酒石酸来结晶式I化合物的外消旋体。在另一个变通方法中，利用两个或多个相同构型但携带不同酰基的2，3-O-酰基化D-或L-酒石酸混合物来分离。
式I化合物和酒石酸衍生物R＊的盐形成可按当量进行，即每mol式I化合物可使用0.5mol含有两个羧酸基团的酒石酸衍生物R＊。然而。也可以使用少于0.5mol当量的2，3-O-乙酰化D-或L-酒石酸，例如每mol式I化合物用0.25mol-0.5mol酒石酸衍生物R＊，特别是每mol式I化合物用0.25mol-0.3mol酒石酸衍生物R＊结晶式I化合物。所需的对映异构体以式XVa或XVb盐的形式结晶出来并且不需要的对映异构体大部分以式Ib或Ia的对映异构体形式而不是以XVa或XVb的盐的形式存在于母液中。可通过重复结晶或通过在升高的温度下用新鲜溶剂搅拌最初的结晶并随后冷却来增加式XVa和XVb盐的对映异构体纯度。
分离式XVa和XVb两盐并从不需要的对映异构体式Ia或Ib中分离式XVa或XVb的盐后，接着，典型地通过加入辅助碱，例如胺，例如三乙胺，无机碱如NaHCO3、Na2CO3或其水溶液，由所述盐中释放出富含对映异构体的式Ia或Ib化合物。通常习惯于在适宜的溶剂，例如在醚，例如乙醚、二异丙基醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃或二噁烷中，在卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷或三氯乙烷中，在醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇或丁醇中，在酯，例如乙酸乙酯或乙酸丁酯中，或在水或在溶剂混合物中，优选在乙酸乙酯、2-丙醇、二氯甲烷或水或其混合物(在该情况下，反应混合物可能有一相或多相)中，在-10℃至溶剂沸点，优选在10℃-40℃的温度下进行。该过程也可以这样进行，例如，将所述盐溶解在NaHCO3水溶液中，然后用有机溶剂，例如乙酸乙酯萃取式Ia或Ib的对映异构体。
在各情况下都不需要的对映异构体Ia或Ib可通过外消旋化方法转化回式I的外消旋体，然后利用另一旋光拆分步骤。在该种情况下，优选在溶剂如醇，例如2-丙醇中，在10℃至溶剂沸点、优选在0℃-40℃温度下，利用少量碱，例如KOH来处理不需要的对映异构体，中和反应混合物并在水相萃取处理后分离外消旋体。该过程可通过适当地选择碱的量和反应温度，使得实际上除了外消旋化外，所述物质不发生任何化学变化来进行。
本发明也提供式XVa和XVb化合物：
Figure C200480034812D00171
其中
R1和R2彼此独立地为氢、F、Cl、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R3为Alk-R4或三氟甲基；
Alk为具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R4为氢、三氟甲基或具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；
R＊为
Figure C200480034812D00181
或
Figure C200480034812D00182
R8为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或未取代的或由1、2或3个选自F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基的取代基取代的苯基。
当以上描述的化合物，例如式I、Ia、Ib、VII、XIII、XIV、XVa或XVb化合物含有一个或多个不对称中心时，除非另外说明，它们可以各自彼此独立地具有S或R构型。除非更精确的定义，所述化合物可以以旋光异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物的形式存在。当有双键时，除非另外说明，可以存在E或Z构型。本发明包含上述化合物，例如式I、Ia、Ib、XVa和XVb化合物的所有互变异构体形式。
烷基可以是直链或支链的。这一点适用于当它们携带取代基或作为其它基团的取代基存在的情况，例如氟烷基或烷氧基。烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、乙丙基(＝1-甲基乙基)、正丁基、异丁基(＝2-甲基丙基)、仲丁基(＝1-甲基丙基)、叔丁基(＝1，1-二甲基乙基)、正戊基、异戊基、叔-戊基、新戊基和己基。优选烷基为甲基、乙基、正丙基和异丙基，更优选甲基或乙基。在烷基中，一个或多个，例如1、2、3、4或5个氢原子可以被氟原子取代。该氟烷基的实例为三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和五氟乙基，优选三氟甲基或2，2，2-三氟乙基。取代的烷基可以在任何部位取代。
环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
苯基可以是未取代的或由相同的或不同的基团一取代或多取代的，例如一、二或三取代的。当苯基被取代时，优选它具有一个或两个相同的或不同的取代基。在一取代苯基中，取代基可以在2-位、3-位或4-位。二取代苯基可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位取代。在三取代苯基中，取代基可以在2，3，4-位、2，3，5-位、2，4，5-位、2，4，6-位、2，3，6-位或3，4，5-位。
在本发明方法中，上述化合物，例如式I、Ia和Ib化合物可以以其盐的形式使用和/或以其盐的形式分离。所述盐可通过常规方法，例如通过在溶剂中与酸或碱反应，或通过阴离子交换或阳离子交换，由其它盐获得。例如，可使用的如式I、Ia和Ib化合物酸加成盐为卤化物，特别是盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、己二酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、草酸盐和双羟萘酸盐和三氟乙酸盐。在制备活性组分的情况下，优选制备生理上可耐受的盐和可药用盐。其实例包括，式I、Ia和Ib化合物与富马酸的盐，特别是每mol式I、Ia和Ib化合物含有1mol富马酸的盐，因此可以为富马酸氢盐和半富马酸盐。有利的性质如结晶性、稳定性、特别是低吸湿性、低外消旋化趋势和良好的溶解性是所述化合物，特别是，例如式XVI的(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酰基}胍富马酸氢盐水合物的特征，所有互变异构体形式也构成本发明主题的一部分。
Figure C200480034812D00191
当所述化合物含有酸基基团时，它们可以与碱形成盐，例如碱金属盐，优选钠盐或钾盐或铵盐，例如与氨或有机胺或氨基酸形成的盐。含有碱基基团和酸基基团的化合物也可以以两性离子的形式存在。
本发明一个具体实例涉及其中R1和R2不都为氢的化合物，特别涉及其中R1为氢并且R2为氟、氯或三氟甲基，特别是三氟甲基的化合物。在其中R1为氢的化合物中，R2取代基优选在苯环相对异吲哚酮系统中C＝O-基的对位。
Alk基优选具有1、2或3个碳原子的、特别是具有1或2个碳原子的、更特别是具有1个碳原子的烷基。R4优选为三氟甲基或具有3、5或6个碳原子的、特别是3个碳原子的环烷基，更优选三氟甲基。本发明的一个具体实例涉及其中R3为三氟甲基或2，2，2-三氟乙基、特别是2，2，2-三氟乙基的化合物。
本发明的一个特定实例涉及N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酰基}胍及其对应异构体形式和其盐的制备。
X优选为氯或甲氧基，特别是氯。R5优选为甲氧基或乙氧基，特别是乙氧基。R6优选为甲氧基或乙氧基，特别是乙氧基。R7优选为甲氧基或乙氧基，特别是乙氧基。
在本发明的一个具体实例中，R8为未取代的或由1、2或3个选自F、Cl、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基的取代基取代的苯基，特别是未取代的苯基。
式I、Ia、Ib、XVa和XVb化合物及其可药用盐是取代的酰基胍，可以抑制细胞钠质子逆向转运剂(Na+/H+-交换剂，NHE)，特别是NHE-1亚型。
由于对NHE抑制特性，式I、Ia、Ib、XVa和XVb化合物和/或其可药用盐适用于预防和治疗由活性或激活的NHE引起的疾病和由NHE-相关性损伤继发引起的疾病。
例如，式I、Ia、Ib、XVa和XVb化合物也可以通过使用低剂量用于治疗和预防仅需要部分抑制NHE的疾病。
由于NHE抑制剂主要通过它们对细胞pH调节的影响而起作用，因此它们通常可优选与其它调节细胞内pH的化合物联合，适宜的联合物为碳酸脱水酶抑制剂，转运碳酸氢根离子的系统抑制剂，如碳酸氢钠协同转运剂(NBC)抑制剂或钠-依赖性氯化物-碳酸氢盐交换剂(NCBE)抑制剂，和对其它NHE亚型具有抑制作用的NHE抑制剂，因为有可能通过它们来提高或调整本文所描述的NHE抑制剂的药理学相关性pH-调节作用。
本发明式I、Ia、Ib、XVa、XVb或XVI化合物的用途涉及预防和治疗动物和人类的急性和慢性疾病，例如本发明NHE抑制剂适用于治疗由局部缺血和再灌注引起的疾病。
本文所描述的化合物由于其药理学特性适用于作为抗心律失常药物。由于其心脏保护成分的存在，使得NHE抑制剂特别适用于梗塞的预防和梗塞的治疗并且适用于治疗心绞痛，在所述情况下，它们也预防性抑制或当局部缺血诱导的损伤出现时，特别是当局部缺血诱导的心律失常发作时，大大缩小病理生理学过程。由于它们对病理性缺氧和局部缺血情形的保护作用，本发明所使用的式I、Ia、Ib、XVa、XVb和XVI化合物和/或其可药用盐可因为抑制细胞的Na+/H+交换机制用作治疗所有急性或慢性局部缺血诱导的损伤或因此诱导的原发性或继发性疾病的药物。
本发明也涉及其作为外科介入治疗药物的用途。因此，化合物可在器官移植过程中使用，化合物既可在摘除前或摘除过程中用于保护供体的器官，又可以例如在用其治疗或其在生理性浴液中贮存过程中和在移植给受体过程中保护摘除的器官。
本发明化合物同样是在进行血管成形术外科介入治疗时对心脏和外周器官及脉管具有保护作用的有价值的药物。
当进行搭桥手术时，例如，本发明化合物也可以用于冠脉血管搭桥手术中和冠状动脉搭桥移植物(CABG)中。
由于本发明式I化合物具有对抗局部缺血诱导的损伤的作用，它们甚至可用于心脏停止跳动后的复苏。
本发明化合物是对威胁生命的心律失常异常有效的药物。使心室纤颤终止并且恢复生理性的窦性心律。
由于人体组织和器官、特别是心脏的NHE1抑制剂不仅有效对抗局部缺血和再灌注引起的损伤，也对抗癌症治疗和自身免疫疾病治疗中因使用药物而产生的细胞毒性作用，与NHE抑制剂联合给药来抑制所述化合物的细胞毒副作用，特别是心脏毒性副作用是合适的。与NHE1抑制剂的联用药物所产生的细胞毒性作用、特别是心脏毒性的降低使增加细胞毒治疗剂的剂量和/或延长用这些药物所进行的治疗成为可能。这种细胞毒治疗的治疗优势可通过与NHE抑制剂的联用而得到显著增加。
另外，当心脏受损过度产生甲状腺激素、甲状腺毒症或当给予外源性甲状腺激素时，可以使用NHE1抑制剂。因此，式I、Ia、Ib、XVa、XVb和XVI化合物和/或其可药用盐适用于改善心脏毒性药物的治疗。
根据其对抗由局部缺血所引起的损伤而产生的保护作用，本发明的化合物也适于用作治疗神经系统、特别是中枢神经系统局部缺血的药物，适用于例如中风或脑水肿的治疗。
NHE抑制剂也适用于治疗和预防中枢神经系统过度兴奋引起的疾病和病症，特别是适用于治疗癫痫疾病、中枢诱导的阵挛性和强直性痉挛、心理上的抑郁症、焦虑症和精神病。在这些情况下，单独使用本文所述的NHE抑制剂或者与具有抗癫痫活性的或者抗精神病活性的其它物质或者碳酸脱水酶抑制剂，如乙酰唑胺，以及与其它NHE抑制剂或钠-依赖的氯化物-碳酸氢盐交换剂(NCBE)联合使用是可能的。
另外，NHE抑制剂同样适用于治疗休克类型的疾病，如过敏性、心原性、血容量减少性和细菌性休克。
式I、Ia、Ib、XVa、XVb和XVI化合物和/或其可药用盐同样可用于预防和治疗血栓形成性疾病，因为作为NHE抑制剂，它们本身能够抑制血小板的凝聚。另外，它们能够抑制或者防止局部缺血或再灌注后炎症和凝结介导因子，特别是von Willebrand因子和凝血酶原选择蛋白的过量释放。因此，可以减少和消除重要的凝血酶原因子的致病作用。所以，本发明的NHE抑制剂可与其它抗凝血剂和/或溶栓活性成分组合，例如，重组或天然组织的纤溶酶原激活剂、链激酶、尿激酶、乙酰水杨酸、凝血酶拮抗剂、Xa因子拮抗剂、具有纤维蛋白溶解活性的药物、血栓烷受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、VIIa因子拮抗剂、氯吡格雷、噻氯匹定等。本发明NHE抑制剂与NCBE抑制剂和/或与碳酸脱水酶抑制剂如，与乙酰唑胺组合使用是特别有益的。
另外，NHE抑制剂对细胞增殖，例如成纤维细胞增殖和血管平滑肌细胞增殖具有强的抑制作用。所以，式I、Ia、Ib、XVa、XVb和XVI化合物和/或其可药用盐适于用作细胞增殖表现为主要或次要原因疾病的有价值的治疗剂，并且可用作抗动脉粥样硬化药物、慢性肾衰或癌症的治疗剂。
NHE抑制剂对细胞迁移可能具有抑制作用。所以，式I、Ia、Ib、XVa、XVb和XVI化合物和/或其可药用盐适于用作细胞迁移表现为主要或次要原因的疾病，例如，有显著转移趋势的癌症的有价值的治疗剂。
NHE抑制剂还可缓解或防止纤维变性疾病。因此，它们适于作为治疗心脏纤维化和肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化和其它纤维变性疾病的极好的治疗剂。它们可用于治疗器官肥大和增生，例如治疗心脏和前列腺肥大和增生。所以，它们适用于预防和治疗心衰(充血性心衰＝CHF)和用于治疗和预防前列腺增生和肥大。
由于原发性高血压患者的NHE明显升高，式I、Ia、Ib、XVa、XVb和XVI化合物和/或其可药用盐适用于预防和治疗高血压和心血管疾病。在这些情况下，它们可被单独使用或者与治疗高血压和心血管疾病的合适联用产品和配制的组合产品进行使用。因此，例如，它们可与一种或多种具有噻嗪样作用的利尿剂、髓袢利尿剂、醛固酮和伪醛固酮拮抗剂如双氢克尿噻、吲达帕胺、聚噻嗪(polythiazide)、速尿、吡咯他尼、托拉塞米、布美他尼、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯或eplerone合用。本发明NHE抑制剂也可以与钙通道拮抗剂如维拉帕米、地尔硫
Figure C200480034812D0023165639QIETU
、氨氯地平或硝苯地平合用，与ACE抑制剂如雷米普利、依那普利、赖诺普利、福辛普利或卡托普利合用。其它有益的联合使用的药物也可以是β阻滞剂如美托洛尔、沙丁醇胺等，血管紧张素受体及其亚受体拮抗剂如氯沙坦、伊贝沙坦、缬沙坦、奥马曲拉、gemopatrilat、内皮素拮抗剂，肾素抑制剂，腺苷受体激动剂，钾通道抑制剂和激活剂如格列本脲、格列美脲、二氮嗪、色马开伦(cromakalim)、米诺地尔及其衍生物，线粒体ATP-敏感性钾通道(mitoK(ATP)通道)活化剂，Kv1.5抑制剂等。
已发现NHE1抑制剂具有明显的抗炎作用，因此可用作抗炎药。就此而言，对炎症介质释放的抑制作用是非常显著的。因此，化合物可单独或与抗炎药联合用于预防或治疗慢性和急性炎性疾病。有效的联合用药为甾体或非甾体抗炎药。本发明化合物也可以用于治疗原生动物引起的疾病，如家禽的疟疾和球虫病。
还发现，NHE抑制剂显示对血清脂蛋白具有有益的作用。通常认为，血脂水平(太高时，称作高脂蛋白血症)是产生动脉硬化性血管损害，特别是冠心病的主要危险因素。因此，降低升高的血清脂蛋白对于预防和消退冠状动脉粥样硬化性损伤非常重要。除降低总血清胆固醇外，降低所述总胆固醇中特定导致动脉粥样化脂质部分，特别是低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)的比例是特别重要的，因为这些脂质部分构成导致动脉粥样化的危险因素。相比之下，高密度脂蛋白具有抗冠心病的保护功能。因此，降血脂药应该不仅能够降低总胆固醇，而且特别能够降低VLDL和LDL血清胆固醇部分。现已发现，NHE1抑制剂显示与影响血清脂质水平相关的有价值的治疗可用特性。因此，可观察到，例如，由于增加富含胆固醇和脂质饮食的摄入量引起的，或者在病态性代谢改变的情况下，例如遗传性高脂血症，它们可明显降低升高的LDL和VLDL的血清浓度。所以，它们因消除病因性危险因素可以用于预防和消退动脉粥样硬化的损害。本文不仅包括原发性高脂血症，也包括发生的某些继发性高脂血症，例如，与糖尿病相关的高脂血症。另外，NHE抑制剂使代谢异常引起的梗塞明显减少，特别是，使诱导的梗塞大小及其严重程度显著减小。
因此，式I、Ia、Ib、XVa、XVb和XVI化合物有利地用于生产治疗高胆固醇血症的药物；用于生产预防动脉粥样硬化形成的药物；用于生产预防和治疗动脉粥样硬化的药物；用于生产预防和治疗高胆固醇水平所致疾病的药物；用于生产预防和治疗内皮功能障碍所致疾病的药物；用于生产预防和治疗动脉粥样硬化引起的高血压的药物；用于生产预防和治疗动脉粥样硬化引起的血栓形成的药物；用于生产预防和治疗高胆固醇血症引起的和内皮功能障碍引起的局部缺血损伤和局部缺血后再灌注损伤的药物；用于生产预防和治疗高胆固醇血症引起的和内皮功能障碍引起的心脏肥大和心肌病和充血性心力衰竭(CHF)的药物；用于生产预防和治疗高胆固醇血症引起的和内皮功能障碍引起的冠状血管痉挛和心肌梗塞的药物；用于与降压药物，优选与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂组合生产治疗所述疾病的药物。NHE抑制剂与降低血脂水平的活性成分，优选与HMG-CoA还原酶抑制剂(例如洛伐他汀或普伐他汀)的联用表明在增强作用和减少活性成分的使用方面是有利的，后一组分产生降低血脂的作用并因此增加NHE抑制剂降脂的特性。
因此，NHE抑制剂产生有效的的保护作用避免各种原因的内皮损伤。这种对血管的保护作用以避免内皮功能障碍综合征使得式I、Ia、Ib、XVa、XVb和XVI化合物和/或其可药用盐成为预防和治疗冠状血管痉挛、外周血管疾病，特别是间歇性跛行、动脉粥样化形成和动脉粥样硬化、左心室肥大和扩张型心肌病和血栓形成疾病的有价值的药物。
另外，发现NHE抑制剂适于治疗非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，局限于对胰岛素耐受的。就此而论，对于增强本发明化合物的抗糖尿病活性和质量，对于与双胍(如二甲双胍)、抗糖尿病磺酰脲(如格列本脲、格列美脲、甲苯磺丁脲等)、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂(如罗格列酮、吡格列酮等)、不同给药形式的胰岛素产品、DB4抑制剂、胰岛素敏感化剂或美美格列奈的组合使用是有利的。
除了急性抗糖尿病作用之外，NHE抑制剂阻碍了糖尿病晚期并发症的发展，所以可用作预防和治疗糖尿病晚期损伤如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病、糖尿病心肌病和糖尿病引起的其它疾病的药物。在这种情况下，它们与上述在NIDDM治疗中描述的抗糖尿病药物进行组合是有利的。就此而论，与有益剂量形式的胰岛素联用应当是特别重要的。
NHE抑制剂除了显示对急性局部缺血事件和随后同样急性的应急再灌注事件的保护作用外，也显示对整体哺乳动物生物体疾病和病症的直接的治疗作用，所述疾病和病症与表现为慢性进行性老化过程相关，也独立地发生于急性灌注不足病症和在正常情况下的非局部缺血疾病中。用NHE抑制剂治疗可以获得改善的、在长期的老化过程中引起的如疾病、劳动力丧失和死亡的这些病理性的、与年龄相关的症状主要是由重要器官及其功能与年龄相关性改变引起的疾病和病症，并且在老化生物体中变得越来越重要。
与年龄相关性功能损害或与年龄相关性器官损耗症状有关的疾病是，例如，血管对收缩和舒张作用的不适当的应答和反应性。NHE抑制剂可以明显消除或减慢血管对收缩和舒张刺激反应性(是心血管系统的基本过程，也是生命和健康的基本过程)的这种年龄相关性衰退。血管反应性保持的一个重要函数和衡量标准是阻止或延迟年龄相关性内皮功能障碍的进展，而NHE抑制剂可以极明显地消除这种进展。因此，NHE抑制剂非常适合于治疗和预防年龄相关性内皮功能障碍的进展，特别是间歇性跛行。
另一个表现为老化过程的参数是心脏收缩力的衰退和心脏对所需心泵出量适应性的衰退。因衰老而引起的这种心脏功能的减退在大多数情况下与心脏的功能障碍相关，特别是由结缔组织在心肌组织中沉积所引起的功能障碍。结缔组织的沉积表现为心脏重量增加、心脏扩大和有限的心脏功能。令人惊奇的是几乎可以完全抑制心脏器官的这种老化。因此，NHE抑制剂非常适合于治疗和预防心衰、充血性心力衰竭(CHF)。
抑制增殖作用不仅可以治疗已经发生的癌症，而且通过NHE抑制剂对年龄相关性癌症发生率具有预防和非常明显的延缓作用。特别值得注意的是发现老化导致的所有器官的疾病而不仅仅是某些类型的癌症都被抑制或非常明显地延迟。因此，NHE抑制剂非常适合于治疗、特别是预防年龄相关型癌症。
现发现NHE抑制剂不仅使被调查的所有器官包括心脏、血管、肝等年龄相关性疾病的发生率在时间上非常明显地延迟并且超出了正常的统计范围，而且在老年人的癌症发生率上也非常明显地延迟。而且，也令人惊奇地将生命延长到其它药物或任何天然产物所达不到的程度。NHE抑制剂的这种独特作用使得除了能将该活性成分单独用于人和动物之外，也可以将这些NHE抑制剂与其它老年医学中使用并基于不同的作用机理的有效成分、方法、物质和天然产物联用。在老年医学治疗中使用的活性成分的类型是：特别是维生素和具有抗氧化活性的物质。因为在热量负荷或食物摄入和老化过程之间具有相关性，可以与进食方法配合，例如与食欲抑制剂配合。同样可以考虑与降血压药物如与ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂、Ca2+拮抗剂等，或者与代谢正常化药物如降低胆固醇的药物联用。因此，NHE抑制剂特别适用于预防与年龄有关的组织改变和延长生命同时保持高生活质量。
本发明化合物是细胞的钠-质子反向转运剂(Na/H交换剂)的有效抑制剂，在各种各样的疾病(原发性高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等)中，很容易测得细胞例如，红血球、血小板或白血球中这种反向转运剂也增加。因此，本发明化合物适用于作为好而简单的科学工具用作如确定和区别不同类型高血压和动脉粥样硬化、糖尿病和糖尿病后期并发症、增殖疾病等的诊断剂。
也要求保护的是人用、兽医用或植物保护用药物，它包含有效量的一种或多种单一的或与其它活性药物组分或药物联合的式XVa、XVb和XVI化合物和/或其可药用盐与可药用载体和添加剂。因此，例如，含有式I、Ia、Ib、XVa、XVb和XVI化合物和/或其可药用盐的药物可以通过口服、非胃肠道、静脉内、直肠给药或通过吸入给药，优选的给药方法依赖于所述疾病的特性。式I、Ia、Ib、XVa、XVb和XVI化合物可单独或与药用赋形剂一起联合用于兽医用药或人类用药中。所述药物通常含有0.01mg-1g/剂量单位的式I、Ia、Ib、XVa、XVb和XVI化合物和/或其可药用盐。
适用于预期药物制剂的赋形剂是专业技术人员基于其专业知识熟知的。除溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其它活性组分载体外，例如，可使用抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防沫剂、香料、防腐剂、增溶剂或着色剂。
在口服给药的药物制剂中，活性化合物与适用于该目的的添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法转化为适宜的剂型如片剂、包衣片、硬明胶胶囊、水溶液、醇溶液或油溶液。可使用的惰性载体的实例为阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。此外可利用干颗粒或湿颗粒来制备制剂。适宜的油性载体或溶剂的实例为植物油或动物油，如向日葵油或鱼肝油。
在皮下、肌肉内或静脉内给药的制剂中，需要时，所使用的活性化合物用该目的常规使用的物质如增溶剂、乳化剂或其它赋形剂配制成溶液、悬浮液或溶剂。适宜的溶剂的实例为：水、生理盐水或醇，例如乙醇、丙醇、甘油、及糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或所述各溶剂的混合物。
例如，适用于以气雾剂或喷雾剂形式给药的药物制剂为式I、Ia、Ib、XVa、XVb和XVI活性组分和/或其可药用盐在可药用溶剂特别是乙醇或水，或所述溶剂混合物中的溶液剂、悬浮液或乳剂。需要时，所述制剂也可以含有其它药用赋形剂如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及推进剂气体。例如，所述制剂通常含有浓度大约为0.1-10％、特别是大约为0.3-3％重量比的活性组分。
式I、Ia、Ib、XVa、XVb和XVI活性组分的给药剂量和给药频率依赖于所使用化合物作用的强度和持续时间；还依赖于所治疗疾病的性质和严重性，依赖于所治疗哺乳动物的性别、年龄、体重和个体反应性。
对于体重大约为75kg的病人来说，式I、Ia、Ib、XVa、XVb和XVI化合物和/或其可药用盐的平均每日剂量至少为0.001mg/kg，优选0.01mg/kg，最大为10mg/kg，优选1mg/kg体重。对于急性发作的疾病，例如在刚刚发生心肌梗塞后，也可能需要给予更高的剂量，特别是更频繁地给药，例如每天达到4个单剂量。特别是当静脉给药时，例如对于监护病房心肌梗塞的病人，可能需要给予最大为700mg/天，并且本发明化合物可通过输注给药。
缩写表：
DCC                    二环己基碳二亚胺
DIP                    二异丙基醚
TLC                    薄层色谱层析
DMF                    N，N-二甲基甲酰胺
EA                     乙酸乙酯
eq.                    当量
Et3N                   三乙胺
Et2O                   乙醚
EtOH                   乙醇
h                      小时
HEP                    正庚烷
HOAc                   乙酸
KOtBu                  2-甲基-2-丙醇钾
MeOH                   甲醇
min                    分钟
mp                     熔点
MTB                叔丁基-甲基醚
NMP                1-甲基吡咯烷-2-酮
Pd(OAc)2           乙酸钯(II)
RT                 室温
rt                 保留时间
tBu                叔丁基
THF                四氢呋喃
TMEDA              N，N，N′，N′-四甲基-乙烷-1，2-二胺
下文给出的保留时间指具有下列参数的HPLC分析获得的保留时间：
方法A：
固定相：Waters Symmetry C8(5μ)3.9×150mm
流动相：等度CH3CN/0.1％ CF3CO2H水溶液35:65；λ＝220nm；
1ml/min。
方法B：
固定相：Waters Symmetry C8(5μ)3.9×150mm
流动相：等度CH3CN/0.1％ CF3CO2H水溶液40:60；λ＝230nm；1ml/min。
方法C：
固定相：Waters Symmetry C8(5μ)3.9×150mm
流动相：等度CH3CN/0.1％ CF3CO2H水溶液50:50；λ＝220nm；
1ml/min。
实施例1
a)N-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基苯甲酰胺
Figure C200480034812D00291
将5.0g(24mmol)4-三氟甲基-苯甲酰基氯和5.0ml(36mmol)三乙胺溶解在50ml CH2Cl2中并在室温下缓慢地滴加2.4g(24mmol)2，2，2-三氟乙胺。将该混合物在室温下搅拌4h，然后在减压下除去挥发性组分。残渣用100ml MTB溶解并先用30ml饱和Na2CO3水溶液洗涤，然后用30ml饱和NaHSO4水溶液洗涤。用MgSO4干燥，得到6.1g(94％)无色树脂，该树脂在放置时结晶；mp：117℃)+
Rf(DIP)＝0.50        MS(EI)：271(M+1)+
b)(R，S)-3-羟基-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
Figure C200480034812D00301
将0.37ml(2.4mmol)TMEDA和1.4ml(2.3mmol)1.5M t-BuLi的正戊烷溶液在-75℃下溶解在2ml THF(无水)中并在-75℃下滴加0.30g(1.1mmol)N-(2，2，2-三氟乙基)-4-三氟甲基苯甲酰胺在2ml THF中的溶液。将该混合物-75℃下搅拌3h，然后滴加0.43ml(5.5mmol)DMF并将该混合物在30分钟内温热至室温。将反应混合物倾入100ml饱和NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取3次，每次30ml。用MgSO4干燥并减压除去溶剂。利用DIP在硅胶上色谱层析。除110mg起始材料的混合物外，得到80mg(R，S)-3-羟基-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮。通过反向HPLC(条件见下文)再次分离混合物，并进一步得到40mg(R，S)-3-羟基-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮；总收率30％。
HPLC：梯度，运行时间20min
洗脱剂：0.1％ CF3CO2H水溶液，乙腈(Chromasolv)；
流速：30ml/min
柱：Waters XterraTM MS C18 5μm，30×100mm
梯度：0-2.5min               10％乙腈
      3.0min                 25％乙腈
      14.0min                75％乙腈
      15.0min                95％乙腈
      17.5min                10％乙腈
Rf(DIP)＝0.50          MS(EI)：299(M+1)+
c)(RS)-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酸乙酯
Figure C200480034812D00311
在氩环境下，将(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(135mg，0.6mmol)溶解在无水二甲氧基乙烷(10ml)中。在室温下，向该溶液中加入17.6mg NaH(60％油溶液)并在室温下搅拌10min。然后，加入(RS)-3-羟基-2-(2，2，2-三氟乙基)-5-三氟甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮120mg(0.04mmol)的无水二甲氧基乙烷(5ml)溶液，接着将该混合物在回流下搅拌2h，放冷反应溶液；然后将反应溶液倾入50ml 5％碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取两次，每次20ml；有机相用MgSO4干燥并减压浓缩，残渣通过用DIP作为洗脱剂在硅胶上色谱层析纯化。得到90mg(61％)(RS)-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酸乙酯的无色油状物，从庚烷中结晶得到米色固体。
Rf(DIP)＝0.31
NMR光谱与实施例4制备的物质的相同。
d)(R，S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-H-异吲哚-1-基]乙酰基}胍
Figure C200480034812D00312
如实施例2g)所述，(RS)-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸乙酯可以与胍反应。
实施例2
a)2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸
Figure C200480034812D00321
在室温下，将11.97g 4-三氟甲基苯甲酸(63mmol)缓慢地分次加入48ml HNO3(100％)中。接着将该混合物加热回流1h，然后冷却至室温并倾入大约600g冰上。将该混合物搅拌1h，然后过滤出沉淀物并用1l水洗涤。滤液用300ml CH2Cl2萃取，将有机相与沉淀物合并并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残渣通过在68℃下溶解在1l DIP中，在该温度下加入2l正庚烷并最终将该溶液缓慢地冷却至室温进行重结晶。结晶产物用1l正庚烷洗涤并减压干燥，得到7.1g产物(48％)，mp136℃-138℃。
b)2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸
Figure C200480034812D00322
将250g 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸(1.06mol)溶解在1l EtOH中并加入7.5g Pd/C(5％)，将该混合物在1-2.5bar氢气压下氢化。在氢气吸收过程中，温度暂时从10℃升至104℃。2h后，氢气吸收结束。随后，过滤出催化剂并减压除去溶剂，得到215g(99％)淡黄色固体，mp 174-176℃。
c)2-((E)-2-乙氧基羰基乙烯基)-4-三氟甲基苯甲酸
将520mg NaNO2(7.6mmol)溶解在2ml水中并在0℃下滴加到1.3g 2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸(6.5mmol)在2.6ml 48％ HBF4水溶液和30ml乙醇的溶液中。然后，将该混合物在0℃下搅拌10分钟，然后温热至室温。然后再加入0.3ml 48％ HBF4水溶液、30ml乙醇、0.9g丙烯酸乙酯(9.0mmol)和26.9mg Pd(OAc)2(0.12mmol)。接着将该混合物在50-60℃下搅拌1h。然后减压除去溶剂，残渣用25ml乙酸乙酯溶解并先用25ml 1N HCl水溶液洗涤，再用25ml NaCl水溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。将残渣悬浮在25ml庚烷中并过滤出沉淀产物。收率1.3g(69％)淡棕色固体。通过从庚烷/乙酸乙酯中结晶纯化分析样品。
NMR光谱与实施例3a制备的物质相同。
d)(E)-3-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基甲酰基)-5-三氟甲基-苯基]丙烯酸乙酯
Figure C200480034812D00332
1.3g 2-(2-乙氧基羰基乙烯基)-4-三氟甲基苯甲酸(4.5mmol)和453mg2，2，2-三氟乙胺(4.5mmol)溶解在5ml DMF中并加入0.93g DCC。将该混合物在室温下搅拌4h。通过过滤除去尿素副产物，然后减压除去溶剂。残渣从DIP中重结晶得到1.6g(96％)白色结晶。
NMR光谱与实施例3b制备的物质相同。
e)(RS)-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酸
Figure C200480034812D00341
将2.2g(E)-3-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基甲酰基)-5-三氟甲基-苯基]丙烯酸乙酯(5.9mmol)溶解在10ml甲醇中并加入1.5ml 5M NaOH水溶液(7.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌18h，然后利用HCl水溶液调至pH＝7。减压除去溶剂并将残渣悬浮在10ml水中。该悬浮液用2N HCl水溶液调至pH＝2并用乙酸乙酯萃取3次，每次10ml。用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。残渣用乙醚/DIP结晶，mp：202-204℃。
产量：1.8g(89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.07(dd，J1＝17Hz，J2＝6Hz，1H)，3.23(dd，J1＝17Hz，J2＝5Hz，1H)，4.27(m，1H)，4.58(m，1H)，5.08(t，J＝5Hz，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，8.12(s，1H)，12.50(bs，1H)ppm。
燃烧分析：C13H9F6NO3(341.2)：计算值C 45.76，H 2.66，N 4.10；实测值C 45.71，H 2.43，N 4.11。
f)(RS)-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酸乙酯
将2.6ml SOCl2(35mmol)溶解在20ml乙醇中并在-10℃下加入3.4g(R，S)-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]-乙酸(10mmol)。将该混合物在室温下搅拌18h并随后减压除去挥发性组分。残渣用3:1 HEP/EA在硅胶上色谱层析。产量：3.0g(81％)无色油状物，在庚烷中结晶得到米色固体。
NMR光谱与实施例4制备的物质相同。
g)(RS)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-H-异吲哚-1-基]乙酰基}胍
Figure C200480034812D00351
盐酸胍(11.5g，120mmol)溶解在NMP(45ml)中并在搅拌下加入KOtBu(11.2g，100mmol)，将该混合物在室温下搅拌1.5h并过滤。滤液在室温搅拌下滴加到(RS)-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酸乙酯(7.38g，20mmol)的NMP(12ml)溶液中并在室温下再搅拌60min。随后加入冰水(270ml)，将该混合物利用2N HCl调至pH 7，加入乙酸乙酯(60ml)并随后通过加入NaHCO3水溶液将pH调至8-8.5。将该混合物在室温下充分搅拌1h，吸滤所形成的沉淀并用水洗涤。得到7.06g(83％)(R，S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-H-异吲哚-1-基]乙酰基}胍，含有0.5当量乙酸乙酯，为淡黄色结晶，mp.160-161℃，逐渐加热，乙酸乙酯在大约90℃逸出。
Rf(乙酸乙酯/甲醇)＝0.45
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.54(dd，J1＝8Hz，J2＝16Hz，1H)，3.09(dd，J1＝4Hz，J2＝16Hz，1H)，4.25(m，1H)，4.64(m，1H)，5.18(m，1H)，6.65(bs，2H)，7.75(bs，2H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，8.02(s，1H)ppm。
C14H12F6N4O21/2C4H8O2(426.33)：计算值C 45.08，H 3.78，N 13.14；实测值C 45.07，H 3.79，N 13.01。
实施例3
a)2-((E)-2-乙氧基羰基乙烯基)-4-三氟甲基苯甲酸(实施例2c的变体)
在室温下，向339g 2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸(1.65mol)的6.8l EtOH(无水)溶液中加入658ml 48-50％ HBF4水溶液。温度从21℃升至26℃。然后将该混合物冷却至0℃并在17分钟内，在0℃至5℃滴加125g NaNO2的500ml水溶液。最初淡黄色的溶液首先变成橙红色悬浮液并最终变成淡黄色悬浮液。通过HPLC监测反应进程(方法B；2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸，保留时间＝6.4min；2-羧基-5-三氟甲基苯重氮盐中间体＝1.1min)。在30分钟内，向2-羧基-5-三氟甲基苯重氮盐的转化>99％完成。然后，将该混合物加到231g丙烯酸乙酯(2.31mol)、11.1g Pd(OAc)2(49mmol)和6.8l乙醇(无水)中并将该混合物加热至49-51℃。观察到，随着温度的增加，氮的均匀释放增加。该反应通过HPLC监测(方法B；2-((E)-2-乙氧基羰基乙烯基)-4-三氟甲基苯甲酸保留时间＝16.4min)。45分钟后，转化程度超过99％。然后，将混合物冷却至室温并减压除去溶剂。残渣溶解在3l乙酸乙酯中并过滤。然后将滤液先用HCl水溶液洗涤3次，每次2.1l，然后用1l饱和NaCl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥并减压除去溶剂，得到449g淡棕色固体。当考虑杂质(4-三氟甲基苯甲酸；6.3％)和溶剂残渣(EA；4％)时，收率83％。分析样品通过在庚烷/乙酸乙酯中结晶纯化。Mp：132-133℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.36(t，J＝7Hz，3H)，4.31(q，J＝7Hz，2H)，6.41(d，J＝16Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.21(d，J＝8Hz，1H)，8.51(d，J＝16Hz，1H)，8.5-9.5(bs，1H)ppm。
燃烧分析：C13H11F3O4(288.23)：计算值C 54.17，H 3.85；实测值C54.24，H 3.74。
b)(E)-3-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基甲酰基)-5-三氟甲基-苯基]丙烯酸乙酯
Figure C200480034812D00371
在15-18℃的温度下，在24分钟内，将315g草酰氯(2.48mol)加到650g2-((E)-2-乙氧基羰基乙烯基)-4-三氟甲基苯甲酸(2.25mol)、33ml DMF和7.81CH2Cl2的混合物中。将该混合物在室温下搅拌1h，然后冷却至5℃，在5℃至10℃的温度下，在27分钟内加入285g Et3N((2.81mol)。将该混合物在5℃下搅拌10min，然后在9℃至20℃的温度下，在27min内加入279g 2，2，2-三氟乙胺(2，81mol)。将该混合物在室温下搅拌10min，在此过程中沉淀出浓沉淀，并且为了改变该混合物的可搅拌性，再加入1lCH2Cl2。该反应通过HPLC监测(方法C；2-((E)-2-乙氧基羰基乙烯基)-4-三氟甲基苯甲酸，保留时间＝5.9min；(E)-3-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基甲酰基)-5-三氟甲基苯基]丙烯酸乙酯rt＝13.2min)。在室温下再搅拌50min后，该反应结束。然后减压除去反应混合物中的挥发性组分，将残渣用12l乙酸乙酯溶解并用水洗涤3次，每次2.5l，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，每次2.51，最后用1.51饱和NaCl水溶液洗涤。用MgSO4干燥，减压除去溶剂，得到802g(E)-3-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基甲酰基)-5-三氟甲基苯基]丙烯酸乙酯的棕色固体。将该粗品物质与另一批粗品(177g)合并并在60-70℃下溶解在3l乙酸乙酯中，在该温度下以1l为一部分，分次加入14l正庚烷，然后，将该混合物加热至80℃并在该温度下搅拌1.5b。然后将该混合物在70℃下加到5.6l正庚烷中，然后将该混合物在搅拌下，在5h内冷却至室温。然后将该产物过滤，用3l正庚烷洗涤并风干，得到689g(E)-3-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基甲酰基)-5-三氟甲基-苯基]丙烯酸乙酯(67％)，得到淡棕色固体。Mp：161.5-162℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.33(t，J＝7Hz，3H)，4.05(m，2H)，4.26(q，J＝7Hz，2H)，6.19(bs，1H)，6.46(d，J＝16Hz，1H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.90(d，J＝16Hz，1H)ppm。
燃烧分析：C15H13F6NO3(369.27)：计算值C 48.79，H 3.55，N 3.79；实测值C 48.93，H 3.51，N 3.92。
c)(R，S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-H-异吲哚-1-基]乙酰基}胍
Figure C200480034812D00381
将386g(E)-3-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基甲酰基)-5-三氟甲基-苯基]丙烯酸乙酯(1.05mol)悬浮在600ml DMF中并在5℃至15℃的温度下缓慢地分次加到4.7g KOtBu(42mmol)中。通过TLC(HEP/EA＝2:1；丙烯酸乙酯:Rf＝0.32；异吲哚酮：Rf＝0.41)监测异吲哚酮的环化。1小时后，反应结束。同时将587g KOtBu悬浮在2.2l DMF中并在20℃至25℃的温度下加入600g盐酸胍。将该混合物在25℃下搅拌1h，然后滤出KCl。然后将含有被释放胍的滤液加到含有异吲哚酮的反应混合物中并在室温下搅拌2h。通过HPLC(方法B；波长230nm和254nm；异吲哚酮：保留时间＝15.1min；酰基胍：保留时间＝2.9min)监测向酰基胍的转化。接着将该反应混合物倾入14l冰水中，用HCl水溶液调至pH＝8.5-9.0，用乙酸乙酯萃取4次，每次3l。然后将该混合物用饱和NaCl水溶液洗涤3次，每次3l，并用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。得到329g(82％)棕色固体。将该产物与其他3批相同制备方法制备的产物合并；总量842g。将该842g(2.2mol)产物在30℃下，在2l乙酸乙酯和5l Et2O中浸煮2h。然后过滤出固体，用Et2O洗涤两次，每次2l并减压干燥。得到693g(82％回收率)几乎为白色的固体。从2-丙醇中结晶的化合物是含有0.5当量2-丙醇的包合物。
NMR光谱与实施例5b制备的S-对映异构体相同。
实施例4
通过一锅反应，由2-((E)-2-乙氧基羰基乙烯基)-4-三氟甲基苯甲酸制备(RS)-(2-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯
Figure C200480034812D00391
在室温下，将SOCl2(1.98g，27.2mmol)加到2-((E)-2-乙氧基羰基乙烯基)-4-三氟甲基苯甲酸(2.9g，10.1mmol)的甲苯(30ml)悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌5min，然后30min内加热至105℃(浴温)。在大约70℃开始排出气体。将该混合物在105℃下搅拌3h，然后冷却至室温，通过Kieselgur层(2.5×0.5cm)吸滤并用甲苯洗涤，通过减压蒸发浓缩滤液。得到红棕色油状物的酰氯(3.34g)。将2，2，2-三氟乙胺(1.2g，12.1mmol)和三乙胺(2.58g，25.3mmol)在5℃下溶解在二氯甲烷(15ml)中，在冰冷却下，以温度保持在5℃至10℃的速度滴加溶解在二氯甲烷(20ml)中的酰氯。然后撤除冰浴并在一般真空下蒸馏过量的三氟乙胺和部分二氯甲烷。接着将该混合物在回流下加热至沸腾10h。冷却后，将该混合物用二氯甲烷(50ml)稀释并用2N HCl水溶液(每次50ml)萃取2次，合并的有机相用水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。得到(RS)-(2-(2，2，2-三氟乙基)-3-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)乙酸乙酯(3.51g，94％)的暗棕色油状物，通过在正庚烷中结晶纯化。Mp：54.5-55.5℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.15(t，J＝7Hz，3H)，2.85(dd，J1＝6Hz，J2＝16Hz，1H)，3.01(dd，J1＝5Hz，J2＝16Hz)，1H)，3.83(m，1H)，4.12(q，J＝7Hz，2H)，4.73(m，1H)，5.17(t，J＝6Hz，1H)，7.80(m，2H)，8.01(d，J＝8Hz，1H)ppm。
燃烧分析：C15H13F6NO3(369.27)：计算值C 48.79，H 3.55，N 3.79；实测值C 48.54，H 3.49，N 3.79。
实施例5
a)(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酰基}胍，O，O′-二苯甲酰基-L-酒石酸盐
Figure C200480034812D00401
首先加入(RS)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酰基}胍(与乙酸乙酯的包合物，通过NMR测定含量为87.06％，44g，100mmol)和O，O′-二苯甲酰基-L-酒石酸(11.2g，31mmol)的固体并在搅拌下滴加2-丙醇(500ml)。固体开始时充分溶解，有白色固体沉淀出来。30min后，将混合物加热至70℃。再次得到几乎澄清的溶液。将其在4h内放置冷却至室温并随后在该温度下搅拌过夜。然后，将该混合物在10℃下搅拌4h并随后吸滤。将残渣用2-丙醇洗涤两次(每次100ml)并晾干。得到通过HPLC(Chiracel OD/21，250×4.6mm，50:5:2正庚烷/乙醇/甲醇，1ml/min，30℃)测定对映异构体纯度为82％ ee的28.05g(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酰基}胍，O，O′-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(基于(S)-对映异构体，收率为74％)的无色结晶。首先加入20g(14.6mmol)这些结晶，并滴加2-丙醇(400ml)。将该混合物在搅拌下加热至80℃，然后放置逐渐冷却至室温。将该混合物在该温度下再搅拌2h，然后吸滤，残渣用2-丙醇洗涤两次(每次50ml)并晾干。得到通过HPLC(条件如上)测定，对映异构体纯度>97％ ee的16.3g(基于(S)-对映异构体，收率为100％)(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酰基}胍，O，O′-二苯甲酰基-L-酒石酸盐的无色结晶，mp：192-193℃。
燃烧分析：C14H12F6N4O2·1/2C18H14O8(561.43)：计算值C 49.21，H3.41，N 9.98；实测值C 49.17，H 3.30，N 9.97。
b)(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酰基}胍
Figure C200480034812D00411
将(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酰基}胍，O，O′-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(113mg，0.20mmol)溶解在水(1ml)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中，并加入NaHCO3(50mg)的水(7.5ml)溶液。将该混合物在室温下搅拌16h，然后用乙酸乙酯萃取3次(每次5ml)。合并的有机相用NaHCO3(50mg)的水(20ml)溶液振摇一次，然后用纯水(20ml)振摇，用Na2SO4干燥并通过减压蒸发浓缩。得到75mg(97％)(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酰基}胍。将产物从2-丙醇中结晶得到含有0.5当量2-丙醇的包合物，mp：80-82℃。该物质可以从乙酸乙酯中重结晶并且与0.5当量乙酸乙酯一起结晶，mp.：121.5-122℃。
通过HPLC(Chiracel OD/21，250×4.6mm，正庚烷/2-丙醇4:1.1ml/min，30℃)测定，对映异构体纯度>97％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.54(dd，J1＝8Hz，J2＝16Hz，1H)，3.09(dd，J1＝4Hz，J2＝16Hz，1H)，4.25(m，1H)，4.64(m，1H)，5.18(m，1H)，6.65(bs，2H)，7.75(bs，2H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，8.02(s，1H)ppm。
燃烧分析(含有0.5当量2-丙醇的包合物)：C14H12F6N4O2·1/2C3H8O(412.32)：计算值C 45.15，H 3.91，N 13.59；实测值C 45.23，H 4.27，N13.10。
实施例6
通过将(R)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酰基}胍外消旋化制备(RS)-N-2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酰基}胍
Figure C200480034812D00421
将(R)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酰基}胍(含有0.5当量2-丙醇的包合物(M＝412.3)，43g，104mmol；通过浓缩实施例5a)中的(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酰基}胍，O，O′-二苯甲酰基-L-酒石酸盐获得的母液获得，并如实施例5b)所述用NaHCO3处理)溶解在2-丙醇(1.8)中并在室温搅拌下加入KOH(85％，660mg，10mmol)的2-丙醇(400ml)溶液。将该混合物在室温下搅拌24h，然后用冰乙酸酸化(720mg，1.5ml)并通过在大约40℃的浴温下减压蒸发浓缩，将残渣在水(500ml)和乙酸乙酯(400ml)之间分配。水相用乙酸乙酯萃取两次(每次300ml)，将合并的有机相与NaHCO3(10g)的水(500ml)溶液一起振摇，然后再与纯水一起振摇。有机相用Na2SO4干燥并通过在大约40℃的浴温下减压蒸发浓缩。得到通过NMR测定含量为87％的39.8g(RS)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酰基}胍，含有0.5当量乙酸乙酯的包合物，为淡黄色结晶，收率：87％。Mp：164-166℃，当逐渐加热时，乙酸乙酯在大约100℃下逸出。
通过HPLC(Chiracel OD/21，250×4.6mm，正庚烷/2-丙醇4:1.1ml/min，30℃)测定，对映异构体比例为49:51。
实施例7
(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酰基}胍富马酸氢盐水合物
Figure C200480034812D00431
将(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酰基}胍[含有0.5当量2-丙醇的包合物，(M＝412.3)，110g，266mmol]溶解在二甲氧基乙烷(2l)中并与富马酸溶液(0.5M的二甲氧基乙烷/水 9:1，512ml)混合，然后通过减压蒸发浓缩所形成的澄清的溶液。将残渣用二氯甲烷(2l)溶解，混合物通过减压蒸发再次浓缩。残渣悬浮在水(1.5l)中，在室温下吸滤并在室温下晾干过夜。得到125.9g(95％)(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酰基}胍富马酸氢盐水合物的无色结晶，Mp.210℃。
NHE抑制作用的测定
如下测定NHE-1抑制作用的抑制浓度IC50。
在FLIPR试验中，通过测定表达人类NHE-1的转染细胞系中pHi的回收率来测定NHE抑制活性IC50。
该试验在备有底部透亮、四周壁面为黑色的96孔微量滴定板的FLIPR(荧光成象板读数仪)上进行。前一天，以～25000个细胞/孔的密度接种表达各种亚型NHE的转染细胞系(母细胞系LAP-1显示没有作为诱变和后来进行选择结果的内源性NHE活性)。转染细胞的生长培养基(Iscove+10％胎牛血清)中也含有G418作为选择抗生素来确保转染序列的存在。
通过除去生长培养基并在每孔中加入100μl加样缓冲液(5μM的BCECF-AM[2′，7′-二(羧基乙基)-5-(和6-)-羧基荧光素乙酰氧基甲基酯]在20mM的NH4Cl、115mM氯化胆碱、1mM的MgCl2、1mM的CaCl2、5mM的KCl、20mM的HEPES和5mM葡萄糖中；pH 7.4[用KOH调节])开始试验。然后，细胞在37℃下培养20分钟。该培养使荧光染料(其荧光强度取决于pHi)和使细胞略微碱化的NH4Cl负载于细胞中。
非荧光染料前体BCECF-AM是一种能够穿过细胞膜的酯。在细胞中，酯酶释放不能穿过细胞膜的真正的BCECF染料。
培养20分钟后，在细胞洗涤装置(Tecan Columbus)中洗涤3次以除去加样缓冲液，其中包含NH4Cl和游离的BCECF-AM，每次洗涤使用400μl的洗涤缓冲液(133.8mM的氯化胆碱、4.7mM的KCl、1.25mM的MgCl2、1.25mM的CaCl2、0.97mM的K2HPO4、0.23mM的KH2PO4、5mM的HEPES和5mM的葡萄糖；pH 7.4[用KOH调节])。保留在孔中的残余体积是90μl(可能在50和125μl之间)。该洗涤步骤除去游离的BCECF-AM并导致细胞内酸化(pHi为6.3-6.4)，这是由于除去了外部的NH4 +离子所致。
由于除去细胞外的NH4 +并且NH3随后立即横过细胞膜而使细胞内NH4 +与NH3和H+之间的平衡受到破坏，洗涤过程导致细胞内H+保留，这是细胞内酸化的原因。这种酸化如果持续足够长时间，可最终导致细胞死亡。洗涤缓冲液不含钠(<1mM)这一点是重要的，否则，细胞外钠离子会由于克隆的NHE同种型的活性导致pHi立即增加。
所使用的所有缓冲液(加样缓冲液、洗涤缓冲液和再生缓冲液)不含有任何HCO3 -离子也是重要的，否则存在的碳酸氢根会导致干扰依赖碳酸氢根的pHi调节系统激活，该系统包含在LAP-1亲本细胞系中。
然后，将含有酸化细胞的微滴定板(酸化后20分钟)转移到FLIPR中。在FLIPR中，用488nm波长的光激活细胞内荧光染料，此波长的光是由氩激光产生的，并选择测量参数(激光功率、光照时间和安装在FLIPR上的CDD照相机的光圈)使得每孔荧光信号的平均值在30000和35000的相对荧光单位之间。
用CCD照相机在软件控制下每2秒钟拍照一次来进行测量。10秒钟后，使用安装在FLIPR中的96孔吸液管装置加入90μl再生缓冲液(133.8mM的NaCl、4.7mM的KCl、1.25mM的MgCl2、1.25mM的CaCl2、0.97mM的K2HPO4、0.23mM的KH2PO4、10mM的HEPES和5mM的葡萄糖；pH 7.4[用NaOH调节])使细胞内pH开始增加。加入纯再生缓冲液的某些孔作为阳性对照(100％ NHE活性)。阴性对照(0％ NHE活性)含有洗涤缓冲液。将具有两个试验物质浓度的再生缓冲液加到所有其它孔中。测量60次之后，终止FLIPR中的测量(2分钟)。
将原始数据输入ActivityBase程序。该程序首先计算各试验物质浓度下的NHE活性，得到各物质的IC50值。由于在整个实验中pHi再生的过程不是线性的，而且在终点时有点下降，这是由于在高pHi下NHE活性降低，所以选择阳性对照荧光增加为线性的部分来评估测定是重要的。
 
物质 NHE1-抑制的IC<sub>50</sub>[nM]
(S)-N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酰基}胍 0.3

Claims (4)

1、一种制备式I化合物或其盐的方法：
Figure C200480034812C00021
其中
R1和R2彼此独立地为氢、F、Cl、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R3为Alk-R4或三氟甲基；
Alk为具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R4为氢、三氟甲基或具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；
该方法包括：
Figure C200480034812C00022
a)将式IV酰胺甲酰化，然后环化为式VI化合物，
b)将式VI化合物与烷氧基羰基亚甲基三苯基-正膦反应，与1-烷氧基-1-三甲硅烷氧基乙烯或与膦酰乙酸三烷基酯反应，得到式VII化合物，和
c)式VII化合物与胍反应，得到式I化合物，任选将其转化为盐，其中，在式IV、VI和VII化合物中，
R1-R3各自如式I定义，并且
R5为具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基。
2、权利要求1的制备式I化合物或其盐的方法，其中
R1和R2彼此独立地为氢、F、Cl、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R3为Alk-R4或三氟甲基；
Alk为具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R4为氢、三氟甲基或具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；
其中
Figure C200480034812C00031
a)将式II化合物与式III胺反应，得到式IV酰胺，
b)将式IV酰胺在酰胺官能团的邻位甲酰化，得到式V甲酰基酰胺，
c)将式V甲酰基酰胺环化，得到式VI化合物，
d)将式VI化合物与烷氧基羰基亚甲基三苯基正膦反应，与1-烷氧基-1-三甲硅烷氧基乙烯反应或与膦酰乙酸三烷基酯反应，得到式VII化合物，和
e)将式VII化合物与胍反应，得到式I化合物，任选将其转化为盐，其中，在式II、III、IV、V、VI和VII化合物中，
R1-R3各自如式I定义化合物，
R5为具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，
X为Cl、Br、OH或具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基。
3、权利要求1或2的方法，其中所述步骤彼此独立地连续进行或分批进行。
4、权利要求3的方法，其中式I化合物定义为N-{2-[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基]乙酰基}胍或其可药用盐。
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