JPS6165884A - 二環式化合物、製造方法および薬物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、二環式化合物、それらの製造方法および前記
化合物を含有する薬物に関する。

さらに詳しくは、本発明は、一般式 式中、 Ｒ１は水素、アルカノイルまたはアロイルを表わし、 Ｒ２は水素またはアルキルを表わし。

Ｒ３は水素またはアリールを表わし、 Ｒ４およびＲ５は各々水素を表わすか、あるいはＲ４お
よびＲ５は一緒になってオキソを表わし、そして Ｙは−ＣＨ２−１−Ｃ）ｆ２ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ６
）−を表わし、ここで Ｒ・は水素、アルキルまたはアラルキルを表わす、 の化合物ならびに、Ｒ２が水素を表わすとき、それと塩
基との製薬学的に許容されうる塩、およびＹが−Ｎ（Ｒ
・）−を表わすとき、それと酸との製薬学的に許容され
うる塩に関する。

式Ｉ化合は少なくとも１つの不斉炭素原子を含有する０
本発明はこれらの化合物の光学的に均一な形態を包含す
るばかりでなく、かつまた種々のジアステレオマーのラ
セミ体および異るジアステレオマーのラセミ体の混合物
を包含する０式１化合物において、Ｒ１−３−ＣＨ２−
およびＲ２ＯＯＣ−置換基を有する不斉炭素原子におけ
る立体配置は（Ｓ）である。

この明細書において、「アルキル」という用語は１〜８
個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキル基（例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル。

ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）
を意味する。「アリール」という用語は、ハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルなどから選択
されるｌまたは２以上の置換基を有することができるフ
ェニルを意味し、アリール基の例はフェニル、４−クロ
ロフェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニルなどで
ある。

「アラルキル」という用語は、水素原子の１つがアリー
ル基により置換されたアルキル基を意味し、アラルキル
基の例は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニ
ルプロピル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジ
ルなどである。「アルカノイル」という用語は、８個ま
で、好ましくは４　（１までの炭素原子を含有するアル
カンカルボン酸から誘導されるアルカノイル基、例えば
、酢酸、プロピオン酸、醋酸、バレリン酸、ピバリンｍ
などを意味し、モして「アロイル」という用語はハロゲ
ン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルなどか
ら選択されるｌまたは２以上の置換基を有することがで
きる安息香酸から誘導されるアロイル基、例えば、４−
クロロ安息香酸、ｐ−トルイル酸、４−メトキシ安息香
酸などを意味する。「アルコキシ」とい用語は、酸素を
介して結合するアルキル基、例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ
−ブチル、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを意味
する。「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素を意味する。

Ｒ２が水素を表わす式Ｉ化合物は、塩基と製薬学的に許
容されうる塩を形成する。゛このような塩の例は、アル
カリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）
、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマ
グネシウム塩）、アンモニウム塩および有機塩基、ジシ
クロヘキシルアミンなどとの塩である。Ｙが−Ｎ（Ｒ”
）−を表わする式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば、鉱酸
（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸
）および有機酸（例えば、酢酸、マレイン酸、フマル酸
、コハク醜、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ
−）ルエンスルホン醜なと）と製薬学的に許容されうる
塩を形成する。

本発明により提供される化合物の好ましい群は、１ｌｉ
ｌが水素を表わすものからなる　１１１２は好ましくは
水素を表わす　Ｈａに関すると、これは好ましくは水素
を表わす、Ｙは好ましくは−ＣＨ２−を表わす。

以上から明らかなように、上の式Ｉのとくに好ましい化
合物は）ｉｌ、Ｒ２およびＲ３は各々水素を表わし、モ
してＹは−ＣＨ２−を表わす。

上の式Ｉのことに好ましい化合物は、次の通りである： 才クタヒドロ−９−メルカプトメチル−６，１０−ジオ
キソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］［１，２］　ジア
ゼピノン−１−カルボン醜、および オクタヒドロ−９−メルカプトメチル−１０−ジオキソ
−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ　［ｔ。

２］ジアゼピン−１−カルボン酸。

式Ｉの化合物の他の興味ある化合物の例は、次の通りで
ある： ９−アセチルチオメチル−オクタヒドロー６゜１０−ジ
オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］［１，２Ｊジア
ゼピン−１−カルボン酸。

９−アセチルチオメチル−オクタヒドロー１０−オキソ
−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ　　［１゜２］ジアゼ
ピン−１−カルボン酸、 ｔｅｒｔ−ブチル　９−アセチルチオメチル−オクタヒ
ドロー６．１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１、２−
ａｌ　　［１、２］ジアゼピン−１−カルボン酸、およ
び ｔｅｒｔ−ブチル　９−アセチルチオメチル−オクタヒ
ドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ　
　［１，２］ジアゼピｙ−１−カルボン酸。

式１の化合物の他の興味ある化合物のそれ以上の例は、
次の通りである： デカヒドａ−１０−メルカプトメチル−６，１ｌ−ジオ
キソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］［１、２］　ジア
ゾシン−１−カルボン、ｔｅｒｔ−ブチル　１Ｏ−アセ
チルチオメチル−デカヒドロー６．１１−ジオキソ−６
Ｈ−ピリダゾ［１、２−ａｌ　　［１、２］ジアゾシン
−１−カルボキシレート、 ９−アセチルチオメチル−８−ベンジル−オクタヒドロ
−６，１１−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ
　　［１，２，５］　　）リアゼピｙ−１−カルボン酸
、 ８−ベンジル−オクタヒドロ−９−メルカプトメチル−
６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ　
　［１，２，５］　　トリアゼピン−１−カルボン酸、 ９−アセチルチオメチル−８−メチル−オクタヒドロ−
６、１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ　
　［１，２，５］　　トリアゼピｙ−１−カルボン酸。

オクタヒドロ−９−メルカプトメチル−８−メチル−６
，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１、２−ａｌ　　
［１、２，ｓ］　　トリアゼピン−１−カルボン酸。

ｔｅｒｔ−ブチル　９−アセチルチオメチル−８−ベン
ジル−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリ
ダゾ［１，２−ａｌ　　［１，２゜５］　トリアゼピン
−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル　９−アセ
チルチオメチル−８−メチル−オクタヒドロ−６，１０
−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ　　［１，
２，５］トリアゼピン−１−カルボレート、そしてメチ
ル　９−アセチルチオメチル−オクタヒド１：ｆｆ−６
Ｈ−ピリダゾ［１、２−ａｌ　　［１、２］ジアゼピン
−１−カルボレート。

本発明により提供される方法に従えば、式Ｉ化合物およ
びそれらの製薬学的に許容されうる塩は。

ａ）Ｒ’およびＲ５が一緒になってオキソを表わす式１
の化合物を製造するため、一般式式中、 Ｒ２，Ｒ３およびＹは上に記載の意味を有する、 の化合物を、一般式 ％式％ 式中、 Ｒ１は上に記載の意味を有する、 の化合物と反応させ、あるいは ｂ）Ｒ１がアルカノイルまたはアロイルを表わし、Ｒ２
がアルキルを表わし、そしてＹが−ＣＨ２−１−ＣＨ２
ＣＨ２−または−Ｎ　ＣＲ”　）　−を表わし、ここで
Ｒ１′がアルキルまたはアラルキルを表わす式１の化合
物を製造するため、一般式 ％式％ 式中、 Ｒ３，Ｈ４およびＲ５は上に記載の意味を有し、 Ｒ２０はアルキルを表わし、 Ｙｌは−ＣＨ２−ｌ−ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｎ（Ｈａ
Ｏ）−を表わし、ここで Ｒ６０はアルキルまたはアラルキルを表わし、そして Ｚは離脱基を表わす、 の化合物を、一般式 ％式％ 式中、 ＲＩＧはアルカノイルまたはアロイルを表わす、 の化合物のアルカリ金属塩と反応させ、あるいは ｃ）Ｒ１がアルカノイルまたはアロイルを表わし、Ｒ２
はアルキルを表わし、Ｒ４およびＲ６が一緒になってオ
キソを表わし、モしてＹが−ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−を表わす式１の化合物を製造するため、一般式 式中、 Ｒ３は上に記載の意味を有し、 １（１ＧおよびＲ２Ｏはこの上に記載の意味を有し、そ
して Ｙ２は−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を表わす、 の化合物を環化し、あるいは ｄ）Ｒ’がアルカノイルまたはアロイルを表わし、Ｒ２
がアルキルを表わし、Ｒ４およびＲ５が一緒になってオ
キソを表わし、モしてＹが−ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ
Ｈ，−を表わす式Ｉの化合物を製造するため、一般式 式中、 Ｒ３は上に記載の意味を有し、そして Ｒｌｏ、Ｒ２°およびＹ２はこの上に記載の意味を有す
る、 の化合物を環化し、あるいは ｅ）Ｒ’がフルカッイルまたはアロイルを表わし　Ｒ２
がアルキルを表わし、Ｒ４およびＲ５が一緒になってオ
キソを表わし、モしてＹが−ＮＨ−を表わす式■の化合
物を製造するため、一般　　　Ｒ３ 式中、 Ｒ３は上に記載の意味を有し、 ＲＩＧおよび）１２Ｇはこの上に記載の意味を有し、そ
して Ｈａｌはハロゲンを表わす、 の化合物を環化するか、あるいは ｆ）Ｒ１がアルカノイルまたはアロイルを表わし　Ｒ２
がアルキルを表わし、モしてＲ４およびＲ″が各々水素
を表わす式１の化合物を製造するため、Ｒ１がフルカッ
イルまたはアロイルを表わし　Ｒ２がアルキルを表わし
、そしてＲ４およびＲ５を一緒になってオキソを表わす
式１の化合物を還元し、あるいは ｇ）Ｒ’がフルカッイルまたはアロイルを表わし、モし
てＹが−Ｎ（Ｒ”）−を表わし、ここでＲ６がアルキル
またはアラルキルを表わす式１の化合物を製造するため
、Ｒ１がフルカッイルまたはアロイルを表し、モしてＹ
が−ＮＨ−を表わす式Ｉの化合物を、一般式 Ｒ＠　０−Ｚ　　　　　　　　ＩＸ 式中、 ＲＩＩＯおよびＺはこの上に記載の意味を有する、 の化合物を反応させ、あるいは ｈ）Ｒ１が水素を表わす式■の化合物を製造するため、
Ｒ１がフルカッイルまたはアロイルを表わす式１の化合
物を塩基で処理し、あるいは１）Ｒ２が水素を表わす式
１の化合物を製造するため　）１２がアルキルを表わす
式１の化合物を酸または塩基で処理し、あるいは ｊ）Ｒ’がアルカノイルまたはアロイルを表わし、そし
てＹが−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ”）
−を表わし、ここでＲ６がアルキルまたはアラルキルを
表わす式１の化合物を製造するため　Ｒ１が水素を表わ
す式Ｉの対応する化合物を適当にフルカッイル化または
アロイル化し、あるいは ｋ）必要に応じて、得られたジアステレオマーのラセミ
体の混合物をジアステレオマーのラセミ体または光学的
に純粋なジアステレオマーに分離し、および／または １）必要に応じて、得られたラセミ体を光学対掌体に分
割し、そして ｍ）必要に応じて、Ｒ２が水素を表わす得られた式Ｉの
化合物を墳墓との製薬学的に許容されうる塩に転化し、
あるいはＹが−Ｎ（Ｒ”）−を表わす得られた式１の化
合物を酸との製薬学的に許容されうる塩に転化する、 ことによって製造される。

この方法の実施態様ａ）に従う式■の化合物と式■の化
合物との反応は、既知の方法で実施することができる。

この反応は不活性有機溶媒の存在または不存在において
実施することができる。不活性有機溶媒を使用するとき
、これは１例えば、脂肪族または芳香族の炭化水素（例
えば、ｎ−へキサン、ベンゼン、トルエンなど）、ハロ
ゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホル
ム、１，１．１−トリクロロエタンなど）、脂肪族また
は環族のエーテル（例えば、ジエチルエーテル、グリコ
ールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなど）、アミ゛ド（例えば、ジメチルホルムアミド）
、脂肪族ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケト
ンなと）などである、好ましい溶媒はハロゲン化炭化水
素、とくにジクロロメタンである０反応温度は臨界的で
はなく、そしてほぼ室温ないし反応混合物の還流温度の
範囲内であることができる。好ましい面において、反応
はほぼ室温において実施する。

この方法の実施態様ｂ）において出発物質として使用す
る式■の化合物中のＺで表わされる離脱基は１例えば、
ハロゲン原子１例えば、塩素または臭素原子、アルキル
スルホネート基１例えば、メタンスルホネート基または
アリールスルホネート基１例えば、ｐ−１ルエンスルホ
ネート基であることができる。

この方法の実施態様ｂ）に従い式■の化合物と式Ｖの化
合物のアルカリ金属塩との反応は、便利には、不活性有
機溶媒の存在下に実施する。アルカリ金属塩は、例えば
、ナトリウム塩または、好ましくは、カリウム塩である
ことができ、そしてこの反応は有利には触媒量のアルカ
リ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カ
リウムなど）の存在下に実施することができる。適当な
不活性有機溶媒は脂肪族ケトン（例えば、７セトン、メ
チルエチルケトンなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば
、ジクロロメタン、クロロホルム、ｔ　、　ｔ　、　ｘ
−トリクロロメタンなど）、脂肪族エステル（例えば、
酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、アミド（例えば、ジメ
チルホルムアミドなど）などである０反応温度は臨界的
ではない、この反応は、例えば、１０℃ないし反応混合
物の還流温度の温度において実施することができる。好
ましい手順において、この反応は反応混合物の還流温度
において実施する。

この方法の実施態様Ｃ）に従う式■の化合物の環化は、
それ自体既知の方法において実施することができる。好
ましい手順において、この環化は既知の方法において式
■の化合物を適当なハロゲン化剤、例えば、五ハロゲン
化リン（例えば、五塩化リンなど）またはハロゲン化チ
オニル（例えば、塩化チオニルなど）で処理して対応す
る酸ハロゲン化物に転化することにより実施する。酸ハ
ロゲン化物は自発的に式Ｉの所望化合物に環化する。

この方法の実施態様ｄ）に従う式■の化合物の環化は、
それ自体既知の方法で実施することができる。好ましい
手順において、この環化は既知の方法において式■の化
合物を適当なハロゲン化剤、例えば、五ハロゲン化リン
（五塩化リンなど）またはハロゲン化チオニル（例えば
、塩化チオニルなど）で処理して対応するｆｊｌ　／Ｘ
ｒ：１ゲン化物に転化することにより実施する。酸ハロ
ゲン化物は自発的に式１の所望化合物に環化する。

この方法の実施態様ｅ・）に従う式■の化合物の環化は
１例えば、塩基１例えば、水性アルカリ金属炭酸塩また
は重度酸塩（例えば、重炭酸ナトリウムなど）の存在下
にかつ不活性有機溶媒、例えば、脂肪族または芳香族の
炭化水素（例えば、ｎ−へキサン、ベンゼン、トルエン
なト＞　、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，１．１−）ジクロロメタンなど
）、脂肪族または環族のエーテル（例えば、ジエチルエ
ーテル、グリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなど）、アミド（例えば、ジメチルホ
ルムアミド）、脂肪族ケトン（例えば、アセトン、メチ
ルエチルケトンなど）などの存在下に容易に実施するこ
とができる。この環化は好ましくはほぼ室温において実
施するが、必要に応じて高温において、例えば、反応混
合物の還流温度までの温度において実施することもでき
る。

この方法の実施態様ｆ）に従うＲ１がアルカノイルまた
はアロイルを表わし、Ｒ２がアルキルを表わし、そして
Ｒ４およびＲ６がオキソを表わす式！化合物の還元は、
便利には、ポラン、好適にはポランの錯体、例えば、ポ
ラン／テトラヒドロフラン、ポラン／硫化ジメチル、ポ
ラン／Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリンなどの錯体を使用して
実施する。ポランを使用するこの還元は、適当には、不
活性有機溶媒中でかつ低温において、例えば、ポラン／
テトラヒドロフラン錯体を使用してテトラヒドロフラン
中で約り℃〜約２０℃のにおいて実施する。

この方法の実施態様ｇ）に従うＲ１がアルカノイルまた
はアロイルを表わし、そしてＹが−ＮＨ−を表わす式１
化合物と式■との反応は、それ自体既知の方法において
実施することができる。適当には、この反応は不活性有
機溶媒、例えば、ノ＼ロゲン化炭化水素（例えば、ジク
ロロメタン、クロロホルムなど）、アミド（＠えば、ジ
メチルホルムアミドなど）、ニトリル（例えば、アセト
ニトリルなど）などの存在下に実施する。必要に応じて
、この反応は有機塩基、例えば、トリアルキルアミン（
例えば、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミ
ンなど）、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの
存在下に実施することができる。この反応はほぼ室温に
おいて、あるいは高温、例えば、反応混合物の還流温度
において実施することができる。

Ｒ１がアルカノイルまたはアロイルを表わす式Ｉ化合物
を、この方法の実施態様ｈ）に従い、Ｒ１が水素を表わ
す式１化合物へ塩基で処理することにより転化する。こ
の処理はそれ自体既知の方法において実施することがで
きる。適当な塩基はアルカリ金属水酸化物（例えば、水
酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム）ならびに水酸化
アンモニウムの存在下に実施することができる。この処
理はほぼ室温ないし反応混合物の佛騰温度の温度におい
て、有利には室温において実施することができる。

この方法の実施態様ｉ）に従うＲ２がアルキルを表わす
式１化合物のＲ２が水素を表わす式１化合物への転化は
、それ自体既知の方法において塩基で処理することによ
り、あるいは、アルキル基がｔｅｒｔ−ブチルである場
合、酸で処理することにより、また、実施する。この処
理はそれ自体既知の方法で実施することができる。適当
な塩基は・アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウム）ならびに水酸化アンモニ
ウムである。この処理はほぼ室温ないし反応混合物の沸
点の温度において、有利にはほぼ室温におちて実施する
ことができる。無水のトリフルオロ酢酸はこの目的にこ
とに適当であり、この場合処理は好適にはほぼ室温にお
いて実施する。

この方法の実施態様ｊ）に従うＲ１が水素を表わす式Ｉ
化合物のフルカッイル化またはアロイル化において、そ
れ自体既知の方法を使用することができる０例えば、フ
ルカッイル化は式Ｉ化合物を適当な酸の反応性誘導体（
例えば、酸塩化物）と、塩基の存在下にかつ不活性溶媒
中において実施することができる。適当な塩基は、例え
ば、有機基基、例えば、トリアルキルアミン（例えば、
トリエチルアミンなど）、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アニリンなどであり、そして適当な不活性有機溶媒は、
例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン
、クロロホルムなど）、アミド（例えば、ジメチルホル
ムアミド）などである、この反応を実施する温度Ｃよ臨
界的ではなく、またほぼ室温と反応混合物の還流温度と
の間で変化することができる。

本発明の方法の実施態様ｋ）に従うジアステレオマー混
合物をジアステレオマーのラセミ体または光学的に純粋
なジアステレオマーへの分離は、それ自体既知の方法に
従い、例えば、クロマトグラフィー（例えば、シリカゲ
ル）により適当な溶媒系（例えば、酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン）を使用して実施することができる。

本発明の方法の実施態様ｌ）に従うラセミ体の光学対字
体への分割は、既知の方法に従い、例えば、適当な光学
的に活性な酸または適当な光学的に活性な塩基で必要に
応じて処理し、得られた光学的に活性な塩を分離しく例
えば、分別結晶化により）そして、必要に応じて、光学
的に均一な化合物をこれらの塩から常法により遊離する
ことにより実施することができる。

この方法の実施態様ｍ）に従う、Ｒ２が水素を表わす式
１化合物の塩基との製薬学的に許容されうる塩への転化
およびＹが−Ｎ（Ｒ”）−を表わす式１化合物の酸との
製薬学的に許容されうる塩への転化は、適当な塩基また
は酸で常法において処理することにより実施することが
できる。

この方法の実施態様ａ）の出発物質として使用する式■
の化合物は、新規でありかつ本発明の目的を形成する。

式■の化合物は、例えば、一般式 式中。

Ｒ３およびＲ２°は前述の意味を有し、そしてＢｚはベ
ンジルを表わす、 の化合物からベンジルオキシカルボニルを切離し、一般
式 ％式％ 式中、 Ｒｓおよび１２０は前述の意味を有する、の生ずる化合
物を、一般式 式中、 Ｙは前述の意味を有する、 の無水物と反応させ、一般式 式中、 １（２，１ｌｉ２０およびＹは前述の意味を有する、 の生ずる化合物を環化し、そして、必要に応じて、Ｒ２
がアルキルを表わす式■の生ずる化合物を酸または塩基
で処理して、Ｒ２が水素を表わす式■に対応する化合物
を生成し、そして、また、この化合物をエステル化して
Ｒ２がアルキルを表わす式ＩＩの対応する化合物を生成
することによって製造することができる。

式Ｘの化合物からのベンジルオキシカルボニル基の切離
しは、既知の手順に従い、触媒、例えば、気金属触媒（
例えば、炭素担持パラジウム）の存在下にかつ不活性溶
媒（例えば、アルカノール、例えば、メタノールなど）
の存在下に水素を使用して実施することができる。

次いで、式Ｘの生ずる化合物を弐■の無水物と反応させ
て、成層の化合物を生成する。この反応は、好適には、
不活性有機溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素または、
好ましくは、脂肪族または環式エーテル（例えば、ジオ
キサン）中でほぼ室温ないし反応混合物の還流温度、好
ましくは室温において実施する。

弐■の化合物の環化はそれ自体既知の方法で実施するこ
とができる。好ましい手順において、環化は成層の化合
物を既知の方法において適当な／ｈロゲン化剤１例えば
、五ハロゲン化リン（例えば、五塩化リンなど）または
ハロゲン化チオニル（例えば、塩化チオニルなど）で処
理して対応する酸ハライド（例えば、酸塩化物）にする
ことにより実施する。この酸ハライドは自発的に環化し
てＲ２がアルキルを表わす式■の化合物になる。

Ｒ２がアルキルを表わす式ＩＩのこのようにして得られ
る化合物は、必要に応じて、Ｒ２が水素を表わす式■の
化合物に酸または塩基で処理することにより転化するこ
とができる。この処理はそれ自体既知の方法で実施する
ことができる。適当な塩基はアルカリ金属水酸化物（例
えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム）ならび
に水酸化アンモニウムである。この処理はほぼ室温ない
し反応混合物の沸点の温度、有利にはほぼ室温において
実施することができる。

Ｒ２が水素を表わす式■の化合物のエステル化は、既知
の方法で、例えば、適当なジアゾアルカン、例えば、ジ
アゾメタンで処理することにより実施することができる
。

Ｒ２°がｔｅｒｔ−ブチルを表わしかつＹが−ＣＨ２−
または−ＣＨ２ＣＨ２−を表わす成層の化合物を製造す
る別の手順は、Ｒ２０がｔｅｒｔ−ブチル表わす上の弐
Ｘの化合物を１−（Ｃ□−０３−アルキル）水素？−メ
チレンーペンタンジオエートまたは一ヘキサンジオエー
トと反応させ、そして反応生成物を塩基で処理すること
からなる。

Ｒ２ＯがｔｅｒＬ−ブチル表わす上の弐■の化合物と１
　　　（ＣＩ−Ｃ３−アルキル）水素２−メチレン−ペ
ンタンジオエートまたは−ヘキサンジオエートとの反応
は、それ自体既知の方法において実施することができる
。適当には、前述の半エステルを反応誘導体、例えば、
活性化エステル、に転化し１次いでこれを式■の化合物
と１便利には不活性有機溶媒（例えば、エーテル、例え
ｔｉ、テトラヒドロフラン）中でかつ約Ｏ℃なＩ／１シ
室温の温度において反応させる。

この反応生成物を塩基で処理して、Ｒ２Ｏがｔｅｒｔ−
ブチルを表わしかつＹが−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ
２−を表わす成層の化合物を生成する反応は、Ｒ２がフ
ルキルを表わす式■の化合物をＲ２が水素を表わす式■
の化合物へ塩基で処理することにより転化することに関
して前述した方法に類似する方法により、実施すること
ができる。

この方法の実施態様ｂ）において出発物質として使用す
る式■の化合物は、新規でありかつまた本発明の目的を
形成する。

Ｙが−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を表わす弐■の
化合物は、例えば、上の式Ｘの化合物を、一般式 ＢｚＯＯＣ−ＣＨ２−Ｙ２ ＣＩ−ＧＯＣｌ Ｚ−ＣＨ２Ｗ 式中。

Ｙ２．ＺおよびＢｚは前述の意味を有する、の化合物と
反応させ、一般式 式中、 Ｒａ　、Ｒ２０、Ｙ２、ＺおよびＢｚは＃述の意味を有
する、 の生ずる化合物からベンジル基およびベンジルオキシカ
ルボニル基を除去し、そして一般式式中、 ［（３、Ｒ２０、Ｙ２およびＺは前述の意味を有する２ の生ずる酸を環化し、そして、必要に応じて、Ｒ４およ
びＲＳが一緒になってオキソを表わしかつＹｌが−ＣＨ
２−または−〇Ｈ，ＣＨ２−を表わす式■の生ずる化合
物を還元して、Ｒ４およびＲ５が各々水素を表わす式■
の対応する化合物にすることによって製造することがで
きる。

式Ｘの化合物と成層の化合物との反応は、常法において
、例えば、不活性有機溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水
素１例えば、ジクロロメタン）中でかつ塩基（例えば、
アルカリ金属炭酸塩１例えば、炭酸ナトリウムまたはア
ルカリ金属重炭酸塩、例えば１重炭酸ナトリウム）の存
在下に、適当ならばほぼ室温において実施することがで
きる。

式双の化合物からのベンジル基およびベンジルオキシカ
ルボニル基の除去は、一般に知られている方法に従い、
例えば、貴金属触媒（例えば、炭素担持パラジウム）の
ような触媒の存在下に水素を使用して、あるいは　Ｒ２
（ｌがｔｅｒｔ−ブチル以外を表わすとき、氷酢酸中で
臭化水素を使用して、実施することができる。

式ＸＶＩの酸の環化はそれ自体既知の方法において実施
することができる。好ましい手順において、環化は式Ｘ
■の化合物を既知の方法で適当なハロゲン化剤１例えば
、五ハロゲン化リン（例えば、五塩化リンなど）または
ハロゲン化チオニル（例えば、塩化チオニルなど）で処
理して対応する酸ハライド（例えば、酸塩化物）にする
ことにより実施する。この酸ハライドは自発的に環化し
てＲ４およびＲ５が一緒になってオキソを表わしかつＹ
ｌが−ＣＨ，−または−〇Ｈ，ＣＨ２−を表わす式■の
化合物になる。

Ｒ４およびＨａが一緒になってオキソを表わしかつＹｌ
が−ＣＩ（２−または−〇Ｈ２ＣＨ２−を表わす式■の
化合物の還元は、便利には、ポラン、適当には、ポラン
の錯体、適当にはポラン／テトラヒドロフラン、ポラン
／硫化ジメチル、ポラン／Ｎ　、　Ｎ−ジエチルアニリ
ンなどの錯体を使用して実施する。ポランを使用するこ
の還元は。

適当には、不活性有機溶媒中でかつ低温におい　　　　
−て、例えば、ポラン／テトラヒトミフラン錯体を使用
してテトラヒドロフラン中で約り℃〜約２ＯＯＣにおい
て実施する。

Ｙｌが−Ｎ（Ｈｓｏ）−を表わす式■の化合物は、例え
ば、−ヒの式■の化合物をハロアセチルハライドと反応
させ、一般式 Ｃ’　００　Ｒ２０ 式中、 Ｒ３，Ｒ２ａおよびＨａｔは前述の意味を有する、 の生ずる化合物を、一般式 ％式％ 式中、 Ｚは前述の意味を有し、そして Ｘはアミノ保護基を表わす、 と反応させ、一般式 式中。

Ｒ”　、Ｒ２’　、Ｘ、Ａ、Ｚ８よ（ＩＨａ　ｌ（を前
述の意味を有する、 の生ずる化合物中のＸで表わされるアミノ保護基を切離
し、一般式 式中、 Ｒａ、Ｒ２ｏ、ＺおよびＨａｌは前述の意味を有する、 の生ずる化合物を環化し、一般式 式中。

Ｒａ、１ｌｉ２°およびＺは前述の意味を有する、 の生ずる化合物を式■の化合物と反応させ、そして、必
要に応じて　Ｒ４およびＲ５が一緒になってオキソを表
わしかつｙｔが−Ｎ（Ｒ”）−を表わす式■の化合物を
還元してＲ４およびＲ５の各々が水素を表わすたおうす
る式■の化合物にすることによって、製造することがで
きる。

式■の化合物とハロアセチルハライド、例えば、塩化ク
ロロアセチル、臭化ブロモアセチル、塩化ブロモアセチ
ルとの反応は、既知の方法で、例えば、不活性有機溶媒
、例えば、ハロゲン化炭化水素（ｇ＃えば、ジクロロメ
タンなど）中でかつ塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩
または重度酸塩（例えば、重炭酸ナトリウムなど）の存
在下に実施することができる。適当には、この反応は約
り℃〜約室温の温度において実施する。

弐ＸＩにおいてＸで表わされるアミノ保護基は、常用の
７ミノ保護基であることができる。好ましくは、又は塩
基、例えば、トリフルオロアセチル基で処理することに
より除去可能である７ミノ保護基を表わす。

式Ｘ■の化合物と弐ＸＶＩの化合物との反応はそれ自体
既知の方法で実施することができる０例えば、この反応
は不活性有機溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素（例え
ば、ジクロロメタンなど）中でかつ塩基、例えば、アル
カリ金属炭酸塩または重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリ
ウムなど）の存在下に実施することができる。この反応
は便利には約θ℃〜約室温の温度において実施する。

次いで、弐ＸＩＸの化合物中のＸで表わす７ミノ保護基
は、存在する保護基の性質に依存して、それ自体既知の
方法で切離される。

式ＸＸの化合物の環化は、例えば、塩基、例えば、水性
アルカリ金属炭酸基または重度酸塩（例えば、重炭酸ナ
トリウムなど）の存在下にかつ不活性有機溶媒１例えば
、脂肪族または芳香族炭化水素（例えば、ｎ−へキサン
、ベンゼン、トルエンなど）、ハロゲン化炭化水素（例
えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，１．１−１
リクロロエタンなど）、脂肪族または環式エーテル（例
えば、ジエチルエーテル、グリコールエーテル。

テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アミド（例え
ば、ジメチルホルムアミドなど）、脂肪族ケトン（例え
ば、アセトン、メチルエチルケトンなど）など存在下に
実施することができる。この環化は好ましくはほぼ室温
において実施するが。

必要に応じて高温において、例えば、反応混合物の還流
温度までの温度において実施することもできる。

Ｘで表わされる前述の７ミノ保護基の切離しおよび環化
は、また、必要に応じて逆の順序で実施することができ
る０例えば、弐ＸＩＸの化合物はアルカリ金属水素化物
、例えば、水素化ナトリウムで不活性有機溶媒、例えば
、アミド（例えば、ジメチルホルムアミドなど）はぼ室
温において処理することにより実施することができ、次
いでＸで表わされる保護基はそれ自体既知の方法で切離
すことができる。

式ＸＸＩの化合物と式■との反応はそれ自体既知の方法
で実施することができる。適当には、この反応は不活性
有機溶媒１例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジク
ロロメタン、クロロホルムなど）、アミド（例えば、ジ
メチルホルムアミドなど）、ニトリル（例えば、アセト
ニトリルなど）などの存在下に実施する。必要に応じて
、この反応は有機塩基、例えば、トリアルキルアミン（
例えば、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミ
ンなど）、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの
存在下に実施することができる。この反応はほぼ室温ま
たは高温において、例えば、反応混合物の還流温度にお
いて実施することができる。

Ｒ４およびＲ５が一緒になってオキソを表わしかつｙｉ
が−Ｎ（Ｒ２Ｏ）−を表わす式■の化合物の還元は、便
利には、ポラン、適当には、ポランの錯体、適当にはポ
ラン／テトラヒドロフラン、ポラン／硫化ジメチル、ポ
ラン／Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリンなどの錯体を使用して
実施する。

ポランを使用するこの還元は、適当には、不活性有機溶
媒中でかつ低温において、例えば、ポラン／テトラヒド
ロフラン錯体を使用してテトラヒドロフラン中で約θ℃
〜約２０℃において実施する。

ｙｉが−Ｎ（Ｒ８０）−を表わす式■の化合物を製造す
る前述の手順の変法に従い、式Ｘ■の化合物の代わりに
、Ｚが保護されたヒドロキシ基（例工ば、ベンジルオキ
シ）を表わす対応する化合物を使用する。保護されたヒ
ドロキシ基は環化が実施されてしまうまで、この方法の
引き続く段階の間に保持され１次いでそれをそれ自体既
知の方法でヒドロキシ基に転化される０例えば、保護さ
れたヒドロキシ基がベンジルオキシ基であるとき、これ
は基金属触媒、例えば、パラジウムの存在下の触媒水素
化によりヒドロキシ基に転化することができる。生ずる
化合物は、式ＸＸＩに相当するが、Ｚはヒドロキシを表
わし、次いでこれを前述のように式■の化合物と反応さ
せ、そして生成物をＲ４およびＲ５が一緒になってオキ
ソを表わしかつＹｌが−Ｎ　（ＲｌＩ　Ｏ）−を表わす
弐■の（ヒ合物に、それ自体既知の方法で、例えば、塩
化メタンスルホニルのようなアルカンスルホニルハライ
ドと反応させることにより転化する。最後に、必要に応
じて、得られる式■の化合物を前述のように還元して、
Ｒ４およびＲｌＩが各々水素を表わす対応する化合物を
生成する。

この方法の実施態様Ｃ）において出発物質として使用す
る式■の化合物は、新規でありかっまた本発明の目的を
形成する。

式■の化合物は、例えば、Ｙが一〇Ｍ、−または−ＣＨ
２ＣＨ２−を表わす上の武名の化合物を上の式Ｖの化合
物と反応させることにより製造することかでざる。

Ｙが−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を表わす上の武
名の化合物と上の式Ｖの化合物との反応は、既知の方法
で実施することができる。この反応は不活性有機溶媒の
存在または不存在において実施することができる。不活
性有機溶媒を使用するとき、これは、例えば、脂肪族ま
たは芳香族の炭化水素（例えば、ｎ−へキサン、ベンゼ
ン、トルエンなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジ
クロロメタン、クロロホルム、１，１．１−トリクロロ
エタンなど）、脂肪族または環式エーテル（例えば、ジ
エチルエーテル、グリコールエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなど）、アミド（例えば、ジメチルホ
ルムアミドなど）、脂肪族ケトン（例えば、アセトン、
メチルエチルケトンなど）など存在下に実施することが
できる。

好ましい溶媒はハロゲン化炭化水素、とくにジクロロメ
タンである０反応温度は臨界的ではなく。

そして室温と反応混合物の還流温度との間であることが
できる。好ましい面において、反応は好ましくはほぼ室
温において実施する。

この方法の実施態様ｄ）において出発物質として使用す
る式■の化合物は、新規でありかつまた本発明の目的を
形成する。

式■の化合物は、例えば、上の式Ｘの化合物を、一般式 ％式％ 式中、 ）ｉｌｏ、７２およびＢｚは前述の意味を有する、 の化合物と反応させ、一般式 式中、 Ｒｇ、ＲＩ　Ｏ，Ｒ２０，Ｙ２およびＢｚは前述の意味
を有する。

の生ずる化合物からベンジル基およびベンジルオキシカ
ルボニル基を除去することによって製造す゛　ることが
できる。

式Ｘの化合物と式Ｘ■の化合物との反応は、常法におい
て、例えば、不活性有機溶媒（例えば。

ハロゲン化炭化水素１例えば、ジクロロメタンなど）中
でかつ塩基（例えば、アルカリ金属炭酸塩１例えば、炭
酸ナトリウムまたはアルカリ全屈重炭酸塩、例えば、重
炭酸ナトリウム）の存在下に、適当には室温において実
施することができる。

弐ＸＸＨの化合物からのベンジル基およびベンジルオキ
シカルボニル基の除去は、一般に知られている方法に従
い、例えば、貴金属触媒（例えば。

炭素担持パラジウム）のような触媒の存在下に水素を使
用して、あるいは、Ｒ２０がｔｅｒｔ−ブチル以外を表
わすとき、氷酢酸中で臭化水素を使用して実施すること
ができる。

この°方法の実施態様ｅ）において出発物質として使用
する式■の化合物は、新規でありかつまた本発明の目的
を形成する。

式■の化合物は、例えば、上の式Ｘ■の化合物を、一般
式 ％式％ 式中。

Ｒ１０およびＸは前述の意味を有する、の化合物と反応
させ、一般式 式中、 Ｒ”、Ｒ１Ｏ，Ｒ２０，Ｘｔ’ｊＪ：びＨａ　ｌ　ハ前
述の意味を有する。

の生ずる化合物からＸで表わされる保護基を除去するこ
とによって製造することができる。

式Ｘ■の化合物と弐ＸＨの化合物との反応は、既知の方
法において実施することができる０例えば、不活性有機
溶媒１例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロ
メタンなど）中でかつ塩基（例えば、アルカリ金属炭酸
塩１例えば、炭酸ナトリウムまたはアルカリ金属重度酸
塩１例えば、重炭酸ナトリウム）の存在下に実施するこ
とができる。この反応は、適当には、Ｏ℃〜はぼ室温の
温度において実施する。

式ＸＸＶの化合物からのＸで表わされる保護基の除去は
、一般に知られている方法に従い、存在する保護基の性
質に依存して実施する。

、この方法の実施態様ａ）、ｂ）およびｇ）において出
発物質として使用する弐■、■および■の化合物は、既
知の化合物である。

前述のような出発物質の製造において使用される式ｘ、
）ｉｎ、ｙ！ｊオヨびＸＶｌ、　ｘｘｎオヨびＸＷ（７
）化合物は、既知の化合物であるか、あるいは既知の化
合物に類似する方法で得ることができる既知の化合物の
類自体である。

式Ｉの化合物および前述の製薬学的に許容されうる塩類
は抗高血圧剤として有用である。それらは７ンギオテン
シンエのアンギオテンシン■への転化を生ずるアンギオ
テンシン転化酵素（ＡＣＥ）を阻害し、それゆえアンギ
オテンシンに関連する高血圧を低下または軽減において
有用である。

生体外におけるアンギオテンシン転化酵素の阻害におけ
る本発明の化合物の活性は、次の試験において決定する
ことができる。

用いる方法は、ハヤカリ（Ｈａｙａｋａｒｉ）ら〔アナ
リティカル拳バイオケミストリー（Ａｎａｌ、　　Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ、）、８４，３６１−３６９１により導入さ
れた変更を組み込んだクシューｙン（Ｃｕ　ｓ　ｈｍａ
ｎ）およびチュング（Ｃｈｅｕｎｇ）の方法［バイオケ
ミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　　Ｐｈ
ａｒｍａｃ。

１、．２０．１６３４−１６４８）］　に基づく。

塩化ナトリウム（３００ミリモル）を含有するりン酸カ
リウム緩衝液（ｐＨ８，３；１００ミリモル）中で種々
の濃度の試験物質の存在または不存在において、基質［
ヒップリルーヒスチジルーロイシｙ（ｈｉｐｐｕｒｙｌ
−ｈｉＳｔｉｄｙｌ−１ｅｕｃｉｎｅ）、２ミリモル］
をアンギオテンシン転化酵素と一緒に３７℃において２
４４分間インキュページンする（合計の値５００ＩＬｉ
）。

（試験物質はエステルである場合、試験実施前にブタの
肝臓のエラスターゼによりそれを切離すことが適当であ
る）、この反応を３　ｍ　ｌのリン酸カリウム緩衝液（
−ＰＨ８，３；２００ミリモル）の添加により０℃にい
て添加により停止する。１゜５ｍｌのジオキサン中の２
．４．６−トリクロロ−Ｓ−トリアジン（３％）を添加
し、この混合物を黄色発色団が完全に発現するまで攪拌
する０次いで、試料を遠心して形成した沈殿を除去する
。

２．４．６−ドリクロローｓ−トリアジンと遊離ヒップ
リン酸（ｈｉｐｐｕｒｉｃ　　ａｃｉｄ）との反応によ
り形成する黄色発色団を３８２　ｎｍにおける分光光度
測定により測定する。ＩＣ，。

は、前述の条件下にアンギオテンシン転化酵素によりヒ
ラプリル−ヒスチジル−ロイシンの切離しを５０％だけ
減少させる試験物質の濃度として定義する。

試験物質として式１の代表的化合物を使用する前述の試
験において、得られた結果を次の表に要約する。

化合物　　　　　　ＩＣＩＩｏ　　（ｎＭ）Ａ　　　　
　　　　　　　４．Ｏ Ｂ　　　　　　　　　　２．６ ＣＩ９ Ｄ　　　　　　　　　　５１ 化合物Ａ　＝　オクタヒドロ−９（ｓ）−メルカプトメ
チル−６、１０−ジオキソ 一６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］ ［１、２］ジアゼピン−１（Ｓ） −カルボン酸 化合物Ｂ　＝　オクタヒドロ−９（Ｓ）−メルカプトメ
チル−１Ｏ−オキソ−６Ｈ −ピリダゾ［１、２−ａｌ　　［１。

２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カル ボン酸 化合物Ｃ；　デヒドロ−１０（Ｒ、、Ｓ）−メルカプト
メチル−８，１１−ジオキ ソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２− ａ］［１，２］ジアゾシン−１ （Ｓ）−カルボン酸 化合物Ｃ＝　オクタヒドロ−９−メルカプトメチル−８
−メチル−６，１０−ジ オキソ−６Ｈ−ピリダゾ〔ｌ、２ −ａ］　　（１，２，５］　）リアゼピンー１　（Ｓ）
−カルボン酸（ジア ステレオマー１） 式■の化合物およびそれらの製薬学的に許容されうる塩
類は、適合性の製薬学的に許容されうる担体物質と関連
してそれらを含有する製薬学的製剤の形態で薬物として
使用することができる。この担体物質は経腸（例えば、
経口的）または非経口的投与のための有機または無機の
担体物質、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラク
トース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、タルク
、植物油、ポリアルキレングリコール、石油ゼリーなど
であることができる。製剤は固体（例えば、錠剤、糖剤
、生薬またはカプセル剤）の形態あるいは液体（例えば
、溶液、懸濁液または乳濁液）の形態に調製することが
できる。製剤は標準の製薬操作、例えば、滅菌、に付す
ことができ、および／または補助薬１例えば、防腐剤、
安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更する塩または緩
衝腋を含有することができる。製剤は、また。

他の治療学的に価値ある物質を含有することもできる。

式■化合物およびその前述の製薬学的に許容されうる塩
は、約０．１ｍｇ−１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜
５０ｍｇ／ｋｇ体重の１日量で投与することができる。

１日量は単一または分割した投与で投与することができ
る。前述の範囲は。

単なる一例であり、そして投与される特定の化合物また
は塩、投与の道筋、徴候の激烈さおよび主治医により決
定される患者の状態のような因子に依存して、上下に変
化させることができる。

次の実施例により１本発明をさらに説明する。

実」口１」 ２０ｍ１（７）ジクロロメタン中の２．０ｇ（６゜８ミ
リモル）のｔｅｒｔ−ブチル　オクタヒドロ−９−メチ
レン−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１、２−
ａｌ　　［１、２］ジアゼビｙ−ｔ（Ｓ）−カルボキシ
レートおよび１．０ｍ１（１４ミリモル）のチオール酢
酸を室温において２０時間攪拌した。蒸発後、残留油を
シリカゲルのりロマトグラフィーにかけ、酢酸エヂル／
ｎ−ヘキサンで溶離した。最初に１．３ｇ（５２％）の
Ｅｅｒｔ−ブチル　９　（Ｓ）−アセチルチオメチル−
オクタヒドロー６、１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［
１、２−ａｌ　　［１、２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カ
ルボキシレートが融点９５−５９℃（ジエチルエーテル
／ｎ−ヘキサンから）の白色固体として得られ、引き続
いて１．６ｇ（４６％）のｔａｒｔ−ブチル　９（Ｒ）
−アセチルチオメチル−オクタヒドロー６．１０−ジオ
キン−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ　　［１，２］ジ
アゼピン−ｉ　（ｓ）−カルボキシレートが非晶質白色
固体として得られた。

出発物質として使用したｔｅｒｔ−ブチル　オクタヒド
ロ−９−メチレン−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダ
ゾ［１，２−ａｌ　　［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）
−カルボキシレートは１次のようにして調製した： １００ｍ１（７）’タノール中の１０ｇ（０，０３１３
モル）の１−ベンジルオキシカルボニル−５−ピペラジ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、室温および大
気圧において５％のパラジウム／炭楽の存在下に水素化
した。触媒を謹過により除去し、濾液を蒸発乾固した。

生ずる純粋なピペラジン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを
１００ｍ１のジオキサン中に取り、この溶液を０℃に冷
却し、ＬＯＯｍｌのジオキサン中の３．９４ｇ（０，０
３１３モル）のα−メチレン−グルタル酸無水物の溶液
で処理した。この混合物を２０’Ｃにおいて１８時間攪
拌し、溶媒を蒸発により除去した。残留物をメチルｔｅ
ｒｔ−ブチルエーテルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との
間に分配した。

水相を塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出すると、
８．３４ｇ（８５％）の３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−へキサヒドロ−α−メチレン−δ−オキソ
−１−ピリダジンペンタン酸が融点９６−９９℃の白色
結晶の形態で得られた。コノ酸（７）５−　Ｏｇ　（１
６ミ！Ｊモル）を３５０ｍ１のテトラヒドロフラン中に
溶解し、この溶液を０℃に冷却した。３．７５ｇ　（１
８ミリモル）の五塩化リンを添加し、この混合物を０℃
において１時間かつ２０℃において１８時間撹拌した。

溶媒を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルと飽和重
炭酸ナトリウムとの間に分配した。有機相を蒸発させ、
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸
エチル／ｎ−ヘキサンで溶離した。３．７ｇ（７９％）
のｔａｒｔ−ブチルオクタヒドロ−９−メチレン−６，
１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ　　［
１，２］ジアゼピン−１，（Ｓ）−カルボキシレートが
融点１０５−１０６℃（ヘキサンから）の白色固体とし
て得られた。

及應皇」 ３７０ｍｇ　（１ミリモル）ｃ７）ｔｅｒｔ−ブチル９
（Ｓ）−アセチルチオメチル−オクタヒドローｓ、ｉｏ
−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ　　［１，
，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボキシレートを５　
ｍ　ｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、この溶液を０
℃のおいて２　ｍ　ｌの０．５モルのポラン／テトラヒ
ドロフランで処理した。この混合物を０℃において１時
間攪拌しかつ２０℃においてさらに３時間攪拌し、次い
でジクロロメタンで希釈した。１５ｍ１の希塩酸を注意
して添加し、この混合物を０℃のおいて０．５時間攪拌
した。この混合物をｐＨ８に炭酸ナトリウムで調節し、
相を分離した。有機相を蒸発させ、残留物をシリカゲル
のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ンで溶離した。１５０ｍｇ（４２％）のｔｅｒｔ−ブチ
ル　９（Ｓ）−アセチルチオメチル−オクタヒドロー１
０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａコ　［１、２
］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボキシレートが無色油と
して得られた。

又漣璽Ｊ 実施例２に記載する方法に類似する方法において、３７
０ｍｇ　（１ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチル　９（Ｒ）
−アセチルチオメチル−オクタヒドロ−６，１０−ジオ
キソ−６Ｈ−ピリダゾ［１゜２−ａｌ　　［１，２］ジ
アゼビｙ−１（Ｓ）−カルボキシレートから、２００ｍ
ｇ　（５６％）のｔｅｒｔ−ブチル　９（Ｒ）−アセチ
ルチオメチル−オクタヒドロ−１Ｏ−オキソ−６Ｈ−ピ
リダゾ［１，２−ａｌ　　［１，２］ジアゼビｙ−１（
Ｓ）−カルボキシレートが無色油として得られた。

爽焦遣」 ３００ｍｇ　（０，８１ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチル
　９（Ｓ）−アセチルチオメチル−オクタヒドロ−６，
１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１、２−ａｌ　　［
１、２］ジアゼビｙ−１（Ｓ）−カルボキシレートを３
ｍｌのトリフルオロ酢酸中に溶解し、この溶液を２０℃
のおいて１，５時間放置した。蒸発後、２３０ｍｇ　（
９０％）の９（Ｓ）−アセチルチオメチル−オクタヒド
ロー６、１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１、２−ａ
］［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸が融点
１３３−１３５℃（酢酸エチル／ｎ−へキサンから）の
白色結晶として得られた。

Ｘ轟１Ｊ 実施例４に記載する方法に類似する方法において、３０
０ｍｇ（０，８１ミリモル）のｔｅｒＬ−ブチル　９（
Ｒ）−アセチルチオメチル−オクタヒドロ−６，１０−
ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ　　［１，２
１ジアゼピｙ−１（Ｓ）−カルボキシレートから、２３
５ｍｇの９　（Ｒ）−アセチルチオメチル−オクタヒド
ロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ
］［１、２］　ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸が非
晶質白色固体として得られた。

爽墓１」 実施例４に記載する方法に類似する方法において、１３
０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチＪｌ／９（Ｓ）−アセチルチオ
メチル−オクタヒドロー１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ
［１，２−ａｌ　　［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−
カルボキシレートから、１０５ｍｇの９（Ｓ）−アセチ
ルチオメチル−オクタヒドロー１０−オキソ−６Ｈ−ピ
リダゾ［１゜２−ａｌ　　［１，２］ジアゼビ７−１　
（Ｓ）　−カルボキン酸が白色フオームとして得られた
。

支惠舊１ 実施例４に記載する方法に類似する方法において、ｌ　
８０　ｍ　ｇ　ｃ７）　ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチル　９（
Ｓ）−アセチルチオメチル−オクタヒドロー１０−オキ
ソ−６Ｈ−ピリダゾ［１、２−ａｌ　　［１、２］ジア
ゼピン−１（Ｓ）−カルボキシレートから、１５０ｍｇ
の９（Ｓ）−アセチルチオメチル−オクタヒドロ−１０
−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１゜２−ａｌ　　［１，２
］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボキン酸が無色のガムと
して得られた。

支土勇」 １８０ｍｇ　（０，５１ミリモル）　（７）９　（Ｓ）
　−アセチルチオメチル−オクタヒドロ−６，１０−ジ
オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ　　［１゜２］
ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボキン酸を、１　、６　ｍ
　ｌの濃水酸化アンモニウムを含有する１　、　６　ｍ
　ｌの水中に溶解し、この混合物を２０℃に１時間放置
した１次いで、この混合物をｐＨ１に塩醸で調節し、ジ
クロロメタン抽出した。ジクロロメタン抽出液を蒸発し
、残留物をｎ−へキサンで粉砕すると、１１６ｍｇのオ
クタヒドロ−９（Ｓ）−メルカプトメチル−６，１０−
ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ　　［１，２
］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸が非晶質固体とし
て得られた。

Ｌ直刻」 実施例８に記載する方法に類似する方法において、２１
０ｍｇの９（Ｒ）−アセチルチオメチル−オクタヒドロ
−６，１０−ジオキン−６Ｈ−ピリダゾ［１、２−ａｌ
　　［１、２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸から
、７５ｍｇのオクタヒドロ−９（Ｒ）−メルカプトメチ
ル−オクタヒドロ−６，１０−ジオキン−６Ｈ−ピリダ
ゾ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カ
ルポン酸が非晶質固体として得られた。

支凰±ユ」 実施例８に記載する方法に類似する方法において、１１
０ｍｇの９（Ｓ）−アセチルチオメチル−オクタヒドロ
ー１０−才キソー６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ　　［
ｉ、２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ぶら、７５
　ｍ　ｇのオクタヒドロ−９（Ｓ）−メルカプトメチル
−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１、
２−ａｌ　　［１。

２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸が非晶質固体と
して得られた。

見立爽ユ」 実施例８に記載する方法に類似する方法において、１６
５ｍｇの９（Ｒ）−アセチルチオメチル−オクタヒドロ
−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１、２−ａ］’　［
１、２］ジアゼピン−１　（Ｓ）−カルシポン酸から、
ｌｏｏｍｇのオクタヒドロ−９（Ｒ）−メルカプトメチ
ル−オクタヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１
，２−ａ］［１、２］　ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボ
ン酸が非晶質固体として得られた。

見幻し」 実施例１に記載する方法に類似する方法において、０．
３６ｇ（７）ｔｅｒｔ−ブチル　デカヒドロ−１０−メ
チレン−６，１１−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２
−ａｌ　　（１，２］ジアゾシン−１（Ｓ）−カルボキ
シレートから、０．２１ｇのｔｅｒｔ−ブチル　１０（
Ｒ，Ｓ）−アセチルチオメチル−デカヒドロ−６，１１
−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１、２−ａｌ　　Ｅｌ　
、　２］ジアゾシン−１（Ｓ）−カルボキシレートが融
点１０５−１０８℃（メチルｔｅｒｔ−ブチルニーエル
から）の白色固体の形態で得られた。

出発物質として使用したｔｅｒｔ−ブチル　デカヒドロ
−１０−メチレン−６，１１−ジオキソ−６Ｈ−ピリダ
ゾ［１，２−ａｌ　　［１，２］　ジアゾシン−１（Ｓ
）−カルボキシレートは、次のようにして製造した二 ２５ｍ１のテトラヒドロフラン中の１　、８６ｇの１−
エチル水素２−メ≠レンヘキサンジオエートの溶液を、
−１０℃に冷却し、そして１．０１ｇのトリエチルアミ
ンおよび１．３７ｇのイソブチルクロロホルメートを添
加する間攪拌した。この混合物を一１０℃において１５
分間攪拌し、次いで２５ｍ１の無水テトラヒドロフラン
中の１゜８６ｇのピペラジン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ルの溶液を添加した。この混合物を一１０℃において３
０分間攪拌し、次いで室温において１６時間攪拌した。

溶媒を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルとＩＮ塩
酸との間に分配した。有機相を飽和増化ナトリウム溶液
および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで
蒸発させると１゜９９ｇのｔｅｒｔ−ブチル　ｌ−［５
−（エトキシカルボニル）−５−ヘキセノイル］−へキ
サヒドロ−３（Ｓ）−ピリダジンカルボキシレートが融
点６３−６５℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから）の白
色固体の形態で得られた。

２５ｍ１のエタノール中のｔｅｒｔ−ブチル１−　［５
−（エトキシカルボニル）−５−ヘキセノイル］−へキ
サヒドロ−３（Ｓ）−ピリダジンカルボキシレートの溶
液を、２３．７ｍｌのＩＮ水性水酸化ナトリウの溶液で
１６時間処理した。

この溶液を８０ｍ１の水で希釈し、次いで体積を蒸発に
より８０ｍ１に減少させた。この溶液をジエチルエーテ
ルで洗浄し、この水溶液のＰＨを２Ｎ水性塩酸により３
に調節した０次いで、この溶液をジクロロメタンで抽出
した。有機溶液を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール（
９：　１）で溶離した。３．６２ｇのｊｅｒｋ−ブチル
　ｌ−［５−（カルボキシ）−５−ヘキセノイル］−へ
キサヒドロ−３（Ｓ）−ピリダジンカルボキシレートが
融点８６−８８℃（ｎ−ヘキサンから）の白色固体の形
態で得られた。

１２ｍ１のジクロロメタン中の０．５６ｇのヒｅｒｔ−
ブチル　１−　［５−（カルボキシ）−５−ヘキセノイ
ル］−へキサヒドロ−３（Ｓ）　−１＝’リダジン力ル
ポキシレートの溶液を０．３１ｇの塩化チオニルで処理
し、そして得られる溶液を室温において窒素の遅い流れ
のもとで２０時間攪拌した。この溶液を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で洗浄し、蒸発させた。残留物をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけ、ジエチルエーテルで溶
離した。０．２１ｇのｔｅｒｔ−ブチル　デカヒドロ−
１０−メチレン−６，１１−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ
［１、２−ａｌ　　［１、２］ジアゾシン−１（Ｓ）−
カルボキシレートが融点１０８−１１０℃（ジエチルエ
ーテルから）の白色固体の形態で得られた。

１記ｌ」 ０．１９ｇのｔｅｒｔ−ブチル　１Ｏ（Ｒ。

Ｓ）−アセチルチオメチル−デカヒドロ−６，１１−ジ
オキン−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ３［１，２１ジア
ゾシン−１（Ｓ）−カルボキシレートを、２ｍｌのトリ
フルオロ酢酸で室温において２時間処理した。この混合
物を蒸発させた。

残留物をトルエン中に取り、蒸発させた。この手順をさ
らに２回反復した。残留物を窒素のもとに３．５ｍｌ０
濃水性アンモニアおよび１　、５ｍｌの水で室温におい
て１．５時間処理した。この溶液を０℃に冷却し、モし
てｐＨを濃塩酸によりｌにｔＡｍｔ、た０次いで、この
溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタンで抽
出した。有機溶液を蒸発させると、７５　ｍ　ｇのデカ
ヒドロ−１０（Ｒ、Ｓ）−メルカプトメチル−６，１１
−ジオキ／−６Ｈ−ピリダゾ［１、２−ａｌ　　［１、
２］ジアゾシン−１（Ｓ）−カルボン酸が非晶質白色固
体の形態で得られた。

太ＪＬＬＬ４ ７２０ｍｇ（１，５ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチル　８
−ベンジル−オクタヒドロ−９−メタンスルホニルオキ
シメチル−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，
２−ａｌ　　［１，２，５］　）リアゼピンー１（Ｓ）
−カルボキシレート（ジアステレオマーｌ）を２０ｍ１
のブタン−２−オン中に溶解し、そしてこの溶液を３４
０ｍｇ　（２ミリモル）のチオール酢酸カリウムで処理
した。この混合物を８時間還流加熱し、次いで蒸発乾固
した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。

有機相を水性重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナト
リウム溶液で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウで乾燥し
、蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶離した。４０
０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル　９−アセチルチオメチル−
８−ベンジル−オクタヒドロ−６、ｔｏ−ジオキソ−６
Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ　　［１，２，５］　）リ
ア上ピン−１−カルボキシレート（ジアステレオマー１
）が融点１５６−１５８℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
から）の黄色固体の形態で得られた。

出発物質として使用したｔｅｒｔ−ブチル　８−ベンジ
ル−オクタヒトａ−９−メタンスルホニルオキシメチル
−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ
　　［１，２，５］　）リアゼピンー１　（Ｓ）−カル
ボキシレート（ジアステレオマー１）は１次のようにし
て製造した：４００ｍ１のエタノール中の２０ｇ（０，
０８２モル）の１−ベンジルオキシカルボニル−５−ピ
ペラジン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、大気圧
において２ｇの５％パラジウム／炭素の存在下に５時間
水素化した。この触媒を濾過により除去し、ｉ！！液を
蒸発させた。残留物を５０ｍ１のジクロロメタンと７５
ｍ１の水性重炭酸ナトリウム溶液の混合物とともに０℃
において攪拌し、その間１５０　ｍ　ｌのジクロロメタ
ン中に溶けた５、１６ｍ１の塩酸塩ブロモアセチルを１
５分間にわたり添加した。この程合物をさらに４５分間
攪拌し、次いで層を分離した。有機相を無水硫酸ナトリ
ウで乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、酢酸エチル／ｎ−へキサンで溶離
した。９．９ｇのｊｅｒｔ−ブチル　ｌ−ブロモアセチ
ル−へキサヒドロ−３（Ｓ）−ピリダジンカルボキシレ
ートが融点９９−１０℃℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
から）の白色固体の形態で得られた。

１３．９ｇ（０，０４８モル）のＮ−トリフルオロアセ
チル−〇−ベンジルーＤ、Ｌ−セリンを１５０ｍ１のジ
クロロメタン中に溶解し、この溶液を一２０℃に冷却し
た。この溶液をこの温度において９．９６ｇ　（０，０
４８モル）の無水五塩化リンで処理し、室温になるまで
放置し、次いで室温において３０分間攪拌した。蒸発後
、油状残留物が得られ、これを１５０ｍ１のジクロロメ
タン中に溶解した。この溶液を１時間以内に０℃におい
て９．８ｇのｔｅｒｔ−ブチル　ｌ−ブロモアセチル−
へキサヒドロ−３（Ｓ）−ビリグジンー力ルポキシレー
ト、１００ｍ１のジクロロメタンおよびｌ　ＯＯｍ　ｌ
の飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物へ添加した。この
混合物を室温において１７時間攪拌し、層を分離した。

有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残
留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チル／ｎ−へキサンで溶離した。１２．５ｇのｔｅｒｔ
−ブチル　１−ブロモアセチル・−２−／　［３−ベン
ジルオキシ−２（Ｒ，Ｓ）−トリフルオロアセチルアミ
ノコプロパノイル／−ピリダジン−３（Ｓ）−カルボキ
シレートが黄色油の形態で得られた。

上の油を６５０　ｍ　ｌの乾燥ジメチルホルムアミド中
に溶解し、この溶液を９８０　ｍ　ｌの水素化ナトリウ
ムで処理した。２０℃において２時間後。

この溶液を１．６見の氷水上に注ぎ、ジクロロメタンで
抽出した。有機抽出液を残留物をシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけ、酢酸エチル／ｎ−へキサンで溶離し
た。淡黄色ガムの形態のｔｅｒｔ−ブチル９−ベンジル
オキシメチル−オクタヒドロ−６、１０−ジオキソ−６
Ｈ−ピリダゾ［１、２−ａｌ　　［１、２，５］　）リ
アゼビンー１（Ｓ）−カルボキシレートの２種類のジア
ステレオマー、３．１ｇ（ジアステレオマーｌ）および
１．０５ｇ（ジアステレオマー２）がそれぞれ得られた
。

５００ｍｇの上のジアステレオマー１を１０ｍ１の数滴
の酢酸を含有するメタノール中に溶解し、この溶液を大
気圧において５０ｍｇの５％パラジウム／炭素の存在下
に１７時間水素化した。

触奴を濾過により除去し、ｉＩ！液を蒸発させて４４０
ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル　オクタヒドロ−９−ヒドロキ
シメチル−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，
２−ａｌ　　［１，２，５］　　トリアゼピン−ｉ　（
ｓ）−カルボキシレート（ジアステレオマー１）が無色
のガムが得られた。

上のガムを１ｍｌのジエチルイソプロピルアミンを含有
する２０ｍ１のアセトニトリル中で０゜４１ｍ１の臭化
ベンジルと反応させた。蒸発させ、そして残留物をシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ｎ−
ヘキサンで溶離した後、４００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル
　８−ベンジル−オクタヒドロ−９−ヒドロキシメチル
−６、ｔｏ−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ（１、２−ａｌ
　　［１，２，５］　　）リアゼピｙ−１（Ｓ）−力ル
ポキシレー１−　（ジアステレオマー１）が融点１３３
−１３５℃（実施態様から）の白色固体の形態で得られ
た。

１０ｍ１のジクロロメタン中の２６５　ｍ　ｇのＬｅｒ
ｔ　−メチル　８−ベンジル−オクタヒドロ−９−ヒド
ロキシメチル−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［
ｊ、２−ａｌ　　［１，２，５］　　トリアゼピン−１
（Ｓ）−カルボキシレート（ジアステレオマー１）を２
０℃において０　、２ｍ　ｌのトリエチルアミンで処理
し、次いで０．０９ｍ　ｌの塩化メタンスルホニルで処
理した。この混合物を室温において２時間攪拌し、水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、
２３０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル　８−ベンジル−オクタ
ヒドロ−９−メタンスルホニルオキシメチル−６゜１０
−ジオキｙ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］［１，２，
５］）リアゼピンーｉ　（ｓ）−カルボキシレート　（
ジアステレオマーｌ）が融点５５−５７℃（ジエチルエ
ーテル／ｎ−ヘキサンから）の白色固体の形態で得られ
た。

支五立ユｊ １１０ｍｇ（Ｆ）ｊｅｒｔ−ブチル　９−アセチルチオ
メチル−８−ベンジル−オクタヒドロ−６゜１０−ジオ
キソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］［１，２，５］　
トリアゼピン−１（Ｓ）−カルボキシレート　（ジアス
テレオマー１）を、酢酸中の４５％臭化水素の０　、５
　ｍ　ｌで２０℃において３０分間処理した０次いで、
無水ジエチルエーテルを添加し、沈殿した生成物を濾過
した。６０ｍｇの９−アセチルチオメチル−８−ベンジ
ル−オクタヒドロ−６、１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダ
ゾ［１，２−ａｌ　　［１，２，５］　　トリアゼピン
−１（Ｓ）−カルボン酸（ジアステレオマーｌ）が得ら
れた。

Ｘ１１１Ｌｊ 実施例８←記載する方法に類似する方法において、６０
ｍｇの９−アセチルチオメチル−８−ベンジル−オクタ
ヒドロ−６，１０−ジオキソ−６■（−ピリダゾ［１，
２−ａｌ　　［１，２，５］　　トリアゼピン臭化水素
酸塩から、シリカゲルのクロマトグラフィーおよびジエ
チルエーテルを使用する溶離後、２０　ｍ　ｇの８−ベ
ンジル−オクタヒドロ−９−メルカプトメチル−６，１
０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ　　［１
，２，５］　）リアゼビンーｔ　（Ｓ）−カルボキシレ
ート（ジアステレオマー１）が融点８５℃（分解ニジエ
チルエーテル／ｎ−ヘキサンから）の白色固体の形態で
得られた。

炎ム廻ユ１ 実施例１４に記載する方法に類似する方法において、ｔ
ｅｒｔ−ブチル　８−メチル−オクタヒドロ−９−メタ
ンスルホニルオキシメチル−６゜１０−ジオキｙ−６Ｈ
−ピリダゾ［１，２−ａ］［１，２，５］）リアゼピン
ー１　（Ｓ）−カルボキシレートから、ｔｅｒｔ−ブチ
ル　９−アセチルチオメチル−８−メチル−オクタヒド
ロ−６゜１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾＥｌ、２−ａ
］［１，２，５］１−リアゼビンーＬ　（Ｓ）−カルボ
キシレートの２種類のジアステレオマー（ジアステレオ
マーｌおよびジアステレオマー２）ガムの形態で得られ
た。

出発物質として使用したｔｅｒｔ−ブチル　８−メチル
−オクタヒドロ−９−メタンスルホニルオキシメチル−
６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ　
　［１，２，５］　　トリアゼピン−１（Ｓ）−カルボ
キシレートは、実施例１４において使用した出発物質の
製造について説明した方法に類似する方法でガムの形態
で得られた。

去１目１Ｌ遍 実施例１５に記載する方法に類似する方法において、１
１０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル　９−アセチルチオメチル
−８−メチル−オクタヒドロ−６、１０−ジオキソ−６
Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ　　［１，２，５］　　）
リアゼビｙ−１（Ｓ）−カルボキシレート（ジアステレ
オマー１）から、１００ｍｇの９−アセチルチオメチル
−８−メチル−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６
Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ　　［１，２，５］　）リ
アゼビン−１（Ｓ）−カルボン酸（ジアステレオマー１
）が非晶質固体の形ＩＳで得られた。

尖立±ユ」 実施例１５に記載する方法に類似する方法において、８
０ｍｇｃ７）ｔｅｒｔ−ブチル　９−アセチルチオメチ
ル−８−メチル−オクタヒドロ−６゜１０−ジオキソ−
６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］［１，２，５］１−リア
ゼピンー１　（Ｓ）−カルボキシレート（ジアステレオ
マー２）から、５０ｍｇの９−アセチルチオメチル−８
−メチル−オクタヒトロー６．１０−ジオキソ−６Ｈ−
ピリダゾ［１，２−ａｌ　　［１，２，５１）ジアゼピ
ン−１（Ｓ）−カルボン酸（ジアステレオマー２）が非
晶質固体の形態で得られた。

支立五ヱ」 実施例８に記載する方法に類似する方法において、５０
ｍｇの９−アセチルチオメチル−８−メチル−オクタヒ
ドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−
ａｌ　　［１，２，５］　　）す７ゼピンー１（Ｓ）−
カルボン酸（ジアステレオマー１）から、１０ｍｇのオ
クタヒドロ−９−アセチルチオメチル−８−メチル−オ
クタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１
，２−ａｌ　　［１，２，５］　　）リアゼピ７−１（
Ｓ）−カルボン酸（ジアステレオマー１）が白色凍結乾
燥物の形態で得られた。

実」１１ヱ」２ 実施例８に記載する方法に類似する方法において、５０
ｍｇの９−アセチルチオメチル−８−メチル−オクタヒ
ドロ−６，１０−ジオキン−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−
ａコ　［１、２、５コ　トリアゼピン−１（Ｓ）−カル
ボン酸（ジアステレオマー２）から、１０ｍｇのオクタ
ヒドロ−９−アセチルチオメチル−８−メチル−オクタ
ヒドロ−６，１Ｏ−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１、２
−ａｌ　　［１，２，５］　　）ジアゼピン−１（Ｓ）
−カルボン酸（ジアステレオマー２）が白色凍結乾燥物
の形態で得られた。

支■ぜ」 実施例りに記載する方法に類似する方法において、２．
０２ｇのメチル　オクタヒドロ−９−メチレン−６，１
０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ（１，２−ａｌ　　［１
，２］ジアゼピｙ−１（Ｓ）−カルボキシレートから、
１．１７ｇのメチル９（Ｓ）−アセチルチオメチル−オ
クタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１
，２−ａｌ　　［１，，２］ジアゼビｙ−１（Ｓ）　−
ｔＪＡｙホ＊シレートが融点１２７−１２９℃（ジエチ
ルエーテル／ｎ−ヘキサンから）の白色結晶の形態でお
よび１．２ｇのメチル　９（Ｒ）−アセチルチオメチル
−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ
［１，２−ａｌ　　１１，２Ｊジアゼピン−１（Ｓ）−
カルボキシレートが無色ガムの形態で得られた。

出発物質として使用したメチル　オクタヒドロ−９−メ
チレン−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１、２
−ａｌ　　［１、２］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボキ
シレートは、次のようにして製造した： 実施例１に記載するように製造した１０ｇのｔｅｒｔ−
ブチル　オクタヒドロ−９−メチレン−６，１０−ジオ
キソ−６Ｈ−ピリダゾ［１、２−ａ］［１，２］ジアゼ
ピン−ｔ　（ｓ）−カルボキシレートを、４０　ｍ　ｌ
のトリフルオロ酢酸とともに２０℃において３時間攪拌
した。この混合物を蒸発させ、得られた油をジエチルエ
ーテルで処理して７．６ｇのオクタヒドロ−９−メチレ
ン−６，１Ｏ−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１、２−ａ
］［１，２］ジ７ゼビｙ−１（Ｓ）−カルボン酸が融点
１６９−１７２℃の白色固体の形態で得られた。

７．６ｇのオクタヒドロ−９−メチレン−６゜１０−ジ
オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａｌ（：ｌ、２］　
ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン誠を２００ｍ１の酢酸
エチル中に懸濁させ、そしてこの懸満液を０℃において
攪拌し、その間１００ｍ１のジアゾメタンのエーテル溶
液を添加した。３０分後、過剰のジアゾメタンを酢酸の
滴下により破壊した。この混合物を重炭酸ナトリウムの
水溶液で洗浄し、蒸発させると、５．１７ｇのメチルオ
クタヒドロ−９−メチレン−６，１０−ジオキ：／−６
Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａコ　［１、２］ジアゼピン−
１（Ｓ）−カルボキシレートが融点７３−７５℃（ｎ−
ヘキサンから）の白色固体の形態で得られた。

本発明により提供される化合物を含量１する製剤を、次
の実施例により説明する。

夾轟１通 次の成分を含有する錠剤を、常法に従いＷ製することが
できる： む　　　　　　　　　鎚鼠ムコＪ 式Ｉ化合物　　　　　　　　　　１０　、０ｍｇラクト
ース　　　　　　　　　１２５．０ｍｇトウモロコシで
んぷん　　　　　７５　、０　ｍ　ｇタルク　　　　　
　　　　　　　　　４．０ｇステアリン酸マグネシウム
　　−−１よに合計の重量　　　　　ｌ上１工立旦」 支崖誇」 次の成分を含有するカプセル剤を、常法に従い調製する
ことができる： む　　　　　　　皇ブーｔ）Ｉｙ　　＜Ｔｈｅ式！式台
化合物　　　　　　　２５．０ｍｇラクトース　　　　
　　　　　ｔｓｏ、ｏｍｇトウモロコシでんぷん　　　
　　２０．０ｍｇタルク　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｍ合計のカプセ
ル剤の含量２００　、０　ｍ特許出願人　　二フ・ホフ
マン・う・ロシュ・ラント・コア　／Ｊ？ニー・アクチ
ェングゼルシャフト代理　人　弁理士　小田島　平　吉
。

□　　　＋−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾１は水素、アルカノイルまたはアロイルを表わし、 Ｒ＾２は水素またはアルキルを表わし、 Ｒ＾３は水素またはアリールを表わし、 Ｒ＾４およびＲ＾５は各々水素を表わすか、あるいはＲ
   ＾４およびＲ＾５は一緒になってオキソを表わし、そし
   て Ｙは−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−または−Ｎ（
   Ｒ＾５）−を表わし、ここで Ｒ＾５は水素、アルキルまたはアラルキルを表わす、 の化合物ならびに、Ｒ＾２が水素を表わすとき、それと
   塩基との製薬学的に許容されうる塩、およびＹが−Ｎ（
   Ｒ＾５）−を表わすとき、それと酸との製薬学的に許容
   されうる塩。 ２、Ｒ＾１は水素を表わす特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３、Ｒ＾２は水素を表わす特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ４、Ｒ＾３は水素を表わす特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ５、Ｙは−ＣＨ＿２−を表わす特許請求の範囲第１〜４
   項のいずれかに記載の化合物。 ６、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は−ＣＨ＿２−を表わ
   す特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物
   。 ７、オクタヒドロ−９−メルカプトメチル−６、１０−
   ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］［１，２］ジ
   アゼピンン−１−カルボン酸である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ８、オクタヒドロ−９−メルカプトメチル−１０−ジオ
   キソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼ
   ピン−１−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ９、次の化合物： ９−アセチルチオメチル−オクタヒドロ−６，１０−ジ
   オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］［１，２］ジア
   ゼピン−１−カルボン酸、 ９−アセチルチオメチル−オクタヒドロ−１０−オキソ
   −６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン
   −１−カルボン酸、 ｔｅｒｔ−ブチル９−アセチルチオメチル−オクタヒド
   ロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ
   ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸、および ｔｅｒｔ−ブチル９−アセチルチオメチル−オクタヒド
   ロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］［１
   ，２］ジアゼピン−１−カルボン酸、 から選択される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、デカヒドロ−１０−メルカプトメチル−６，１１
   −ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］［１，２］
   ジアゾシン−１−カルボン酸である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １１、次の化合物： ｔｅｒｔ−ブチル１０−アセチルチオメチル−デカヒド
   ロ−６，１１−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ
   ］［１，２］ジアゾシン−１−カルボキシレート、 ９−アセチルチオメチル−８−ベンジル−オクタヒドロ
   −６，１１−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］
   ［１，２，５］トリアゼピン−１−カルボン酸、 ８−ベンジル−オクタヒドロ−９−メルカプトメチル−
   ６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］［
   １，２，５］トリアゼピン−１−カルボン酸、 ９−アセチルチオメチル−８−メチル−オクタヒドロ−
   ６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］［
   １，２，５］トリアゼピン−１−カルボン酸、 オクタヒドロ−９−メルカプトメチル−８−メチル−６
   ，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］［１
   ，２，５］トリアゼピン−１−カルボン酸、 ｔｅｒｔ−ブチル９−アセチルチオメチル−８−ベンジ
   ル−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダ
   ゾ［１，２−ａ］［１，２，５］トリアゼピン−１−カ
   ルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル９−アセチルチオメ
   チル−８−メチル−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ
   −６Ｈ−ピリダゾ［１，２−ａ］［１，２，５］トリア
   ゼピン−１−カルボレート、そして メチル９−アセチルチオメチル−オクタヒドロ−６Ｈ−
   ピリダゾ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カ
   ルボレート、 から選択される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２、Ｒ＾１−Ｓ−ＣＨ＿２−およびＲ＾２−ＯＯＣ−
   置換基を有する不斉炭素原子における立体配置は（Ｓ）
   である特許請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載の
   化合物。 １３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、 Ｒ＾２は水素またはアルキルを表わし、 Ｒ＾３は水素またはアリールを表わし、そしてＹは−Ｃ
   Ｈ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−または−Ｎ（Ｒ＾５）
   −を表わし、ここで Ｒ＾５は水素、アルキルまたはアラルキルを表わす、 の化合物。 １４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、 Ｒ＾３は水素またはアリールを表わし、 Ｒ＾４およびＲ＾５は各々水素を表わすか、あるいはＲ
   ＾４およびＲ＾５は一緒になってオキソを表わし、 Ｒ＾２＾０はアルキルを表わし、 Ｙ＾１は−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−または−
   Ｎ（Ｒ＾６＾０）−を表わし、ここで Ｒ＾６＾０はアルキルまたはアラルキルを表わし、そし
   て Ｚは離脱基を表わす、 の化合物。 １５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、 Ｒ＾３は水素またはアリールを表わし、 Ｒ＾１＾０はアルカノイルまたはアロイルを表わし、 Ｒ＾２＾０はアルキルを表わし、そして Ｙ＾２は−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−を表
   わす、 の化合物。 １６、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII 式中、 Ｒ＾３は水素またはアリールを表わし、 Ｒ＾１＾０はアルカノイルまたはアロイルを表わし、 Ｒ＾２＾０はアルキルを表わし、そして Ｙ＾２は−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−を表
   わす、 の化合物。 １７、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾３は水素またはアリールを表わし、 Ｒ＾１＾０はアルカノイルまたはアロイルを表わし、 Ｒ＾２＾０はアルキルを表わし、そして Ｈａｌはハロゲンを表わす、 の化合物。 １８、治療学的に活性な物質として使用するための特許
   請求の範囲第１〜１２項のいずれかに記載の化合物。 １９、抗高血圧剤として使用するための特許請求の範囲
   第１〜１２項のいずれかに記載の化合物。 ２０、ａ）Ｒ＾４およびＲ＾５が一緒になってオキソを
   表わす式 I の化合物を製造するため、一般▲数式、化
   学式、表等があります▼II 式中、 Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＹは特許請求の範囲第１項記載の
   意味を有する、 の化合物を、一般式 Ｒ＾１−ＳＨIII 式中、 Ｒ＾１は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する、 の化合物と反応させ、あるいは ｂ）Ｒ＾１がアルカノイルまたはアロイルを表わし、Ｒ
   ＾２がアルキルを表わし、そしてＹが−ＣＨ＿２−、−
   ＣＨ＿２ＣＨ＿２−または−Ｎ（Ｒ＾６）−を表わし、
   ここでＲ＾６がアルキルまたはアラルキルを表わす式
   I の化合物を製造するため、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、 Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は特許請求の範囲第１項記
   載の意味を有し、 Ｒ＾２＾０はアルキルを表わし、 Ｙ＾１は−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−または−
   Ｎ（Ｒ＾６＾０）−を表わし、ここで Ｒ＾６＾０はアルキルまたはアラルキルを表わし、そし
   て Ｚは離脱基を表わす、 の化合物を、一般式 Ｒ＾１＾０−ＳＨＶ 式中、 Ｒ＾１＾０はアルカノイルまたはアロイルを表わす、 の化合物のアルカリ金属塩と反応させ、あるいは ｃ）Ｒ＾１がアルカノイルまたはアロイルを表わし、Ｒ
   ＾２はアルキルを表わし、Ｒ＾４およびＲ＾５が一緒に
   なってオキソを表わし、そしてＹが−ＣＨ＿２−または
   −ＣＨ＿２ＣＨ＿２−を表わす式 I の化合物を製造す
   るため、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI 式中、 Ｒ＾３は特許請求の範囲第１項記載の意味を有し、 Ｒ＾１＾０およびＲ＾２＾０はこの特許請求の範囲にお
   いて前に記載した意味を有し、そして Ｙ＾２は−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−を表
   わす、 の化合物を環化し、あるいは ｄ）Ｒ＾１がアルカノイルまたはアロイルを表わし、Ｒ
   ＾２がアルキルを表わし、Ｒ＾４およびＲ＾５が一緒に
   なってオキソを表わし、そしてＹが−ＣＨ＿２−または
   −ＣＨ＿２ＣＨ＿２−を表わす式 I の化合物を製造す
   るため、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII 式中、 Ｒ＾３は特許請求の範囲第１項記載の意味を有し、そし
   て Ｒ＾１＾０、Ｒ＾２＾０およびＹ＾２はこの特許請求の
   範囲において前に記載した意味を有する、 の化合物を環化し、あるいは ｅ）Ｒ＾１がアルカノイルまたはアロイルを表わし、Ｒ
   ＾２がアルキルを表わし、Ｒ＾４およびＲ＾５が一緒に
   なってオキシを表わし、そしてＹが−ＮＨ−を表わす式
   I の化合物を製造するため、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼VIII 式中、 Ｒ＾３は特許請求の範囲第１項記載の意味を有し、 Ｒ＾１＾０およびＲ＾２＾０はこの特許請求の範囲にお
   いて前に記載した意味を有し、そして Ｈａｌはハロゲンを表わす、 の化合物を環化するか、あるいは ｆ）Ｒ＾１がアルカノイルまたはアロイルを表わし、Ｒ
   ＾２がアルキルを表わし、そしてＲ＾４およびＲ＾５が
   各々水素を表わす式 I の化合物を製造するため、Ｒ＾
   １がアルカノイルまたはアロイルを表わし、Ｒ＾２がア
   ルキルを表わし、そしてＲ＾４およびＲ＾５を一緒にな
   ってオキソを表わす式 I の化合物を還元し、あるいは ｇ）Ｒ＾１がアルカノイルまたはアロイルを表わし、そ
   してＹが−Ｎ（Ｒ＾６）−を表わし、ここでＲ＾６がア
   ルキルまたはアラルキルを表わす式 I の化合物を製造
   するため、Ｒ＾１がアルカノイルまたはアロイルを表し
   、そしてＹが−ＮＨ−を表わす式 I の化合物を、一般
   式 Ｒ＾６＾０−ＺIX 式中、 Ｒ＾６＾０およびＺはこの特許請求の範囲において前に
   記載した意味を有する、 の化合物を反応させ、あるいは ｈ）Ｒ＾１が水素を表わす式 I の化合物を製造するた
   め、Ｒ＾１がアルカノイルまたはアロイルを表わす式
   I の化合物を塩基で処理し、あるいは ｉ）Ｒ＾２が水素を表わす式 I の化合物を製造するた
   め、Ｒ＾２がアルキルを表わす式 I の化合物を酸また
   は塩基で処理し、あるいは ｊ）Ｒ＾１がアルカノイルまたはアロイルを表わし、そ
   してＹが−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−または−
   Ｎ（Ｒ＾６）−を表わし、ここでＲ＾６がアルキルまた
   はアラルキルを表わす式 I の化合物を製造するため、
   Ｒ＾１が水素を表わす式 I の対応する化合物を適当に
   アルカノイル化またはアロイル化し、あるいは ｋ）必要に応じて、得られたジアステレオマーのラセミ
   体の混合物をジアステレオマーのラセミ体または光学的
   に純粋なジアステレオマーに分離し、および／または ｌ）必要に応じて、得られたラセミ体を光学対掌体に分
   割し、そして ｍ）必要に応じて、Ｒ＾２が水素を表わす得られた式
   I の化合物を塩基との製薬学的に許容されうる塩に転化
   し、あるいはＹが−Ｎ（Ｒ＾８）−を表わす得られた式
   I の化合物を酸との製薬学的に許容されうる塩に転化
   する、 ことを特徴とする特許請求の範囲第１〜１２項のいずれ
   かに記載の化合物を製造する方法。 ２１、特許請求の範囲第１〜１２項のいずれかに記載の
   化合物および治療学的に不活性な賦形剤を含有すること
   を特徴とする薬物。 ２２、特許請求の範囲第１〜１２項のいずれかに記載の
   化合物および治療学的に不活性な賦形剤を含有すること
   を特徴とする抗高血圧剤。 ２３、病気の抑制または予防における特許請求の範囲第
   １〜１２項のいずれかに記載の化合物の使用。 ２４、抗高血圧剤としての特許請求の範囲第１〜１２項
   のいずれかに記載の化合物の使用。 ２５、抗高血圧剤を調製するための特許請求の範囲第１
   〜１２項のいずれかに記載の化合物の使用。 ２６、特許請求の範囲第２０項記載の方法またはその明
   らかな化学的に同等な方法により製造された、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、 Ｒ＾１は水素、アルカノイルまたはアロイルを表わし、 Ｒ＾２は水素またはアルキルを表わし、 Ｒ＾３は水素またはアリールを表わし、 Ｒ＾４およびＲ＾５は各々水素を表わすか、あるいはＲ
   ＾４およびＲ＾５は一緒になってオキソを表わし、そし
   て Ｙは−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−または−Ｎ（
   Ｒ＾６）−を表わし、ここで Ｒ＾６は水素、アルキルまたはアラルキルを表わす、 の化合物ならびに、Ｒ＾２が水素を表わすとき、それと
   塩基との製薬学的に許容されうる塩、およびＹが−Ｎ（
   Ｒ＾６）−を表わすとき、それと酸との製薬学的に許容
   されうる塩。