JP4751065B2 - 3−グアニジノカルボニル−1−ヘテロアリール−インドール誘導体、製造方法、医薬としてのそれらの使用並びにそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
3−グアニジノカルボニル−1−ヘテロアリール−インドール誘導体、製造方法、医薬としてのそれらの使用並びにそれらを含有する医薬組成物 Download PDFInfo
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Description
R1は水素または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、NRaRbまたは1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するポリフルオロアルキルであり、
RaおよびRbは互いに独立して、水素、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって5員または6員の複素環を形成しそしてそれはO、SおよびNから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、
R3は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、
R4は水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、
R5は水素またはハロゲンであり、
Arは窒素原子1個、2個または3個を有する9員または10員の二環式ヘテロアリールであって、それはその位置のいずれかを介して連結していてもよい。
R1が水素または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2が水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、NRaRbまたは1、2、3もしくは4個の炭素原子を有するポリフルオロアルキルであり、
RaおよびRbが互いに独立して、水素、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbが、それらが結合する窒素原子と一緒になって5員または6員の複素環を形成しそしてそれはO、SおよびNから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、
R3が水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、
R4が水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、
R5が水素またはハロゲンであり、
Arがキノリン、イソキノリン、シンノリンまたは7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジンであって、それはその位置のいずれかを介して連結していてもよい、
化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩である。
R1が水素または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2が水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、NRaRbまたは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するポリフルオロアルキルであり、
RaおよびRbが互いに独立して、水素、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbが、それらが結合する窒素原子と一緒になって5員または6員の複素環を形成しそしてそれはO、SおよびNから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、
R3が水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、
R4が水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、
R5が水素またはハロゲンであり、
Arがキノリンであって、それはその位置のいずれかを介して連結していてもよい、
化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩である。
R1が水素または1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2が水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、NRaRbまたは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するポリフルオロアルキルであり、
RaおよびRbが互いに独立して、水素、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbが、それらが結合する窒素原子と一緒になって5員または6員の複素環を形成しそしてそれはO、SおよびNから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、
R3が水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、
R4が水素、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであ
り、
R5が水素またはハロゲンであり、
Arがイソキノリンであって、それはその位置のいずれかを介して連結していてもよい、化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩である。
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−5−メチル−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−6−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−3−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−6−メトキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−6−ヒドロキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
6−フルオロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
5−フルオロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
4−クロロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
5−クロロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
6−クロロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
4−フルオロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−4−トリフルオロメチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
4−ジメチルアミノ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(シンノリン−4−イル)−1H−インドールおよび
5−メトキシ−3−グアニジノカルボニル−1−(シンノリン−4−イル)−1H−インドールから選択されることを特徴とする式Iの化合物およびその互変異性体並びにそれらの製薬
的に許容し得る塩である。
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−5−メチル−1H−インドー
ル,
3−グアニジノカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−6−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−3−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−6−メトキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
6−フルオロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
5−フルオロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
5−クロロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(シンノリン−4−イル)−1H−インドールおよび
5−メトキシ−3−グアニジノカルボニル−1−(シンノリン−4−イル)−1H−インドール並びにそれらの互変異性体およびそれらの製薬的に許容し得る塩である。
入を実施する場合に保護作用を有する価値ある医薬でもある。本発明化合物は生命を脅かす不整脈に対して非常に有効な医薬であることが明らかになった。心室性細動は停止しそして心臓の生理的洞律動は回復する。
作用により特徴付けられる。従って、式Iの化合物および/またはその製薬的に許容し得る塩は、細胞増殖が一次または二次原因を示す疾病のための価値ある治療剤として適当であり、それ故に抗アテローム性動脈硬化剤、慢性腎不全の薬剤、ガンの薬剤として使用することができる。
度リポ蛋白質(LDL)および超低密度リポ蛋白質(VLDL)の割合を減少させることが特に重要である。その理由はこれらの脂質フラクションはアテローム発生危険因子を示すからである。それに反して、冠状動脈性心臓病の防止作用は、高密度リポ蛋白質による。
、糖尿病の後期合併症を防止し、そしてそれ故に糖尿病由来の後期損傷、例えば糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、および糖尿病の結果として発症するその他の疾患の予防および治療用医薬として使用することができる。これに関して、それらはNIDDM処置で記載した抗糖尿病薬と組み合わせるのが有利であることがある。この点に関して、都合のよい剤形のインスリンとの組み合わせは特に重要である。
象およびそれに続く同様に急性のストレス性再潅流事象の防止の外に、慢性的に進行する老化過程の徴候と関連しそして急性の低潅流状態とは無関係に通常の非虚血性状態下で発症する全ての哺乳類の疾病および疾患に対して治療上使用可能な直接的効果をも示す。今や、NHE阻害剤で治療され得る、長い老年期に生起するこれらの年齢による病理学的徴候、例えば病気、病弱および死は、生命の維持に重要な器官およびその機能の加齢による変化によって本質的に生起され、そして老人にますます重要になってくる疾病および疾患である。
用を有するビタミン類および薬物である。カロリ−負荷または食物摂取と老化作用との間には相関関係があるので、食事療法との組み合わせは、例えば食欲抑制剤を用いて行うことができる。同様に、降圧剤例えばACE阻害剤、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、利尿剤、Ca2+アンタゴニスト等、または代謝正常化剤例えばコレステロール低下剤との組み合わせを考慮することが可能である。
に従って製造することができる。上記の一般的合成スキームは下記のとおりである。
b) 得られた式(III)の3−アルコキシカルボニル−1−ヘテロアリール−インドールをケン化し、
c) 式(IV)の3−カルボキシ−1−ヘテロアリール−インドールを式(V)の酸クロライドに変換し、
d) 得られた式(V)の生成物をグアニジンと反応させる。
その生成物は単離し、そして場合により製薬的に許容し得る塩に変換する。
本発明を以下の実施例により説明する。
a) 3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−インドール 塩酸塩
アルゴン雰囲気下、チオニルクロリド35cm3を25℃ において3−カルボキシ−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−インドール1.2g (4mmol)に加えた。還流下で4時間攪拌した後に反応混合物を減圧 (2.7kPa)下で濃縮乾固し、引き続きジメトキシエタン10cm3で2回摩砕し、次いで減圧 (2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロ−カルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−インドール塩酸塩1.3gを淡黄色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
水酸化リチウム1水和物0.333g (7.94mmol)および水60cm3を25℃において、テトラヒドロフラン60cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−インドール 1.2g (3.97mmol)に加えた。還流下で22 時間攪拌した後に反応混合物を減圧
(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水30cm3に取り入れ、次いで5N塩酸8cm3で摩砕した。ろ去しそしてその固形残留物を減圧 (2.7kPa)下で40℃において乾燥した後に3−カルボキシ−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−インドール1.2gを白色固形物の形態で得た。質量スペクトル (EI): m/e 288 (M+.), m/e 243。
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム1.73g (12.5mmol)を20℃でジメチルスルホキシド10cm3中の3−メトキシカルボニル−1H−インドール0.876g (5mmol)に加えた。20℃で1時間攪拌した後に1−クロロイソキノリン0.818g (5mmol)を加えた。100℃で19時間攪拌した後に反応混合物を冷却し、酢酸エチル20cm3で希釈し、次いで水20cm3で3回および飽和塩化ナトリウム水溶液20cm3で洗浄した。各相を沈殿により分離した後に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−メトキシカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−インドール1.35gを白色固形物の形態で得た。融点140℃。
a) 3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 塩酸塩
完全に溶解した後にグアニジン塩酸塩1.25g (13.1mmol)を加えた。22℃で2時間攪拌した後に反応混合物をアルゴン雰囲気下でろ過した。ろ液を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを1,2−ジメトキシエタン20cm3に溶解した。引き続きアルゴン雰囲気下で、1,2−ジメトキシエタン20cm3に懸濁した3−クロロカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩1.2gを22℃で加えた。22℃で18時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水20cm3中で摩砕した。22℃で1時間攪拌した後に10N塩酸水溶液を数滴加えて中性にした。ろ去し、その固形残留物を減圧(2.7kPa)下で40℃において乾燥した後にベージュ色の固形物1.6gを得、その固形物をフラッシュクロマトグラフィー [溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(3/7 容量基準)
、次にジクロロメタン/メタノール/20% アンモニア水溶液(12/3/0.5 および12/4.5/0.75 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後にベージュ色の泡状物0.7gを得、その泡状物を1N塩酸10cm3中で1時間摩砕した。ろ去後に残留物を熱状態下でメタノール100cm3から再結晶して3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩0.475gを淡黄色結晶の形態で得た。融点 270℃。IR スペクトル(KBr): 3381, 1694, 1593, 1537, 1508, 1205 および767cm−1。
アルゴン雰囲気下、チオニルクロリド25cm3を25℃において3−カルボキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール0.85g (2.6mmol)に加えた。還流下で3時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、引き続きジメトキシエタン10cm3で2回摩砕し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロ−カルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩0.9gを黄色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
水酸化リチウム1水和物0.37g(8.84mmol)および水45cm3を25℃において、テトラヒドロフラン45cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 0.89g (2.95mmol)に加えた。還流下で17時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水30cm3に取り入れ、次いで1N塩酸8.8cm3で摩砕した。ろ去しそしてその固形残留物を減圧(2.7kPa)下で40℃において乾燥した後に3−カルボキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1gを黄色固形物の形態で得た。質量スペクトル(EI): m/e 288 (M+.), m/e 243。
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム1.73g (12.5mmol)を20℃でジメチルスルホキシド10cm3中の3−メトキシカルボニル−1H−インドール0.876g (5mmol)に加えた。20℃で1時間攪拌した後に1−クロロイソキノリン0.818g (5mmol)を加えた。100℃で43時間攪拌した後に反応混合物を冷却し、酢酸エチル20cm3で希釈し、次いで水10cm3で3回および飽和塩化ナトリウム水溶液10cm3で洗浄した。各相を沈殿により分離した後に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物2.30gを得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(7/3 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.07gを白色固形物の形態で得た。融点142℃。
a) 3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール 塩酸塩
完全に溶解した後にグアニジン塩酸塩1.36g (14.32mmol)を加えた。22℃で2時間攪拌した後に反応混合物をアルゴン 雰囲気下でろ過した。ろ液を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを1,2−ジメトキシエタン25cm3に溶解した。引き続きアルゴン 雰囲気下で、1,2−ジメトキシエタン25cm3に懸濁した3−クロロカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール塩酸塩0.9gを22℃で加えた。22℃で19時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水50cm3中で摩砕した。22℃で1時間攪拌した後にその懸濁液をろ過し、乾燥してベージュ色の固形物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(5/5 容量基準)、次にジクロロメタン/メタノール/20%アンモニア水溶液(12/3/0.5 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に淡黄色の泡状物0.7gを得、その泡状物を1N 塩酸15cm3中で1時間摩砕した。ろ去後に残留物を熱状態下でメタノール220cm3から再結晶して3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール塩酸塩0.6gを白色結晶の形態で得た。融点 268℃。IR スペクトル(KBr): 3379, 3201, 1687, 1597, 1545, 1449, 1283, 1239, 1206 および 745cm-1。
アルゴン雰囲気下、チオニルクロリド25cm3を25℃において3−カルボキシ−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール0.93g (2.86mmol)に加えた。還流下で3時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、引き続きジメトキシエタン10cm3で2回摩砕し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロ−カルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール塩酸塩1gを黄色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
水酸化リチウム1水和物0.390g (9.3mmol)および水45cm3を25℃において、テトラヒドロフラン45cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール 0.935g (3.1mmol)に加えた。溶媒の還流点で18時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水20cm3に取り入れ、次いで1N塩酸9.3cm3で摩砕した。ろ去しそして減圧(2.7kPa)下で40℃において乾燥した後に3−カルボキシ−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール1gを白色固形物の形態で得た。
質量スペクトル(DCI): m/e 289 (M+H)+ 。
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム1.73g (12.5mmol)を20℃でジメチルスルホキシド10cm3中の3−メトキシカルボニル−1H−インドール0.876g (5mmol)に加えた。20℃で1時間攪拌した後に2−クロロキノリン0.818g (5mmol)を加えた。100℃で48時間攪拌した後に反応混合物を冷却し、酢酸エチル100cm3で希釈し、次いで水50cm3で3回および飽和塩化ナトリウム水溶液25cm3で洗浄した。各相を沈殿により分離した後に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物1.4gを得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(8/2 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール0.7gを白色固形物の形態で得た。
融点142℃。
a) 3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−5−メチル−1H−インドール塩酸塩
IRスペクトル(KBr): 3350, 3092, 1693, 1625, 1524, 1462, 1406, 1216 および 832cm-1。
アルゴン雰囲気下、チオニルクロリド15cm3を20℃において3−カルボキシ−1−(イソキノリン−1−イル)−5−メチル−1H−インドール1.27g (3.75mmol)に加えた。還流下で4時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、引き続きジメトキシエタン10cm3で2回摩砕し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロ−カルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−5−メチル−1H−インドール塩酸塩1.2gを黄色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
水酸化リチウム1水和物0.319g (7.59mmol)および水60cm3を25℃において、テトラヒドロフラン60cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−5−メチル−1H−インドール1.2g (3.79mmol)に加えた。溶媒の還流点で24時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水30cm3に取り入れ、次いで1N塩酸11.4cm3で摩砕した。ろ去しそして減圧(2.7kPa)下で40℃において乾燥した後に3−カルボキシ−1−(イソキノリン−1−イル)−5−メチル−1H−インドール1gを白色固形物の形態で得た。質量スペクトル (EI): m/e 302 (M+.), m/e 257 。
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム1.65g (11.9mmol)を25℃でジメチルスルホキシド10cm3中の3−メトキシカルボニル−5−メチル−1H−インドール0.900g (4.75mmol)に加えた。25℃で0.5時間攪拌した後に1−クロロキノリン0.677cm3 (4.75mmol)を加えた。100℃で48時間攪拌した後に反応混合物を冷却し、酢酸エチル100cm3で希釈し、次いで水50cm3で3回および飽和塩化ナトリウム水溶液25cm3で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物1.50gを得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(8/2 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に3−メトキシカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−5−メチル−1H−インドール1.4gを白色固形物の形態で得た。融点142℃。
a) 3−グアニジノカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール塩酸塩
アルゴン雰囲気下、チオニルクロリド15cm3を22℃において3−カルボキシ−5−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール0.95g (2.70mmol)に加えた。還流下で3.5時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、引き続きジメトキシエタン10cm3で2回摩砕し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロ−カルボニル−5−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール塩酸塩1gを黄色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
水酸化リチウム1水和物0.342g (8.15mmol)および水45cm3を25℃において、テトラヒドロフラン45cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール0.86g (2.7mmol)に加えた。溶媒の還流点で19時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水20cm3に取り入れ、次いで1N塩酸8.2cm3で摩砕した。ろ去しそして減圧(2.7kPa)下で40℃において乾燥した後に3−カルボキシ−5−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール0.95gを白色固形物の形態で得た。
質量スペクトル (EI): m/e 302 (M+.)。
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム1.63g (11.8mmol)を25℃でジメチルスルホキシド10cm3中の3−メトキシカルボニル−5−メチル−1H−インドール0.895g (4.73mmol)に加えた。25℃で0.5時間攪拌した後に2−クロロキノリン0.774g(4.73mmol)を加えた。100℃で48時間攪拌した後に反応混合物を冷却し、酢酸エチル100cm3で希釈し、次いで水50cm3で3回および飽和塩化ナトリウム水溶液25cm3で洗浄した。各相を沈殿により分離した後に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物1.2gを得、それを熱状態の下でシクロヘキサン30cm3および酢酸エチル6cm3から再結晶して3−メトキシカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール0.8gを白色固形物の形態で得た。融点143℃。
a) 3−グアニジノカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩
アルゴン雰囲気下、チオニルクロリド10cm3を22℃において3−カルボキシ−5−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1g (3mmol)に加えた。還流下で2.5時間攪
拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、引き続きジメトキシエタン5cm3で2回摩砕し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロ−カルボニル−5−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩1gを黄色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
水酸化リチウム1水和物0.422g (10.05mmol)および水50cm3を25℃において、テトラヒドロフラン50cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.06g (3.35mmol)に加えた。溶媒の還流点で22時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水25cm3に取り入れ、次いで1N 塩酸10cm3摩砕した。ろ去しそして減圧(2.7kPa)下で40℃において乾燥した後に3−カルボキシ−5−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール0.996gを白色固形物の形態で得た。
質量スペクトル (EI): m/e 302 (M+.)。
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム1.65g (11.9mmol)を25℃でジメチルスルホキシド10cm3中の3−メトキシカルボニル−5−メチル−1H−インドール0.9g (4.75mmol)に加えた。25℃で0.5時間攪拌した後に4−クロロキノリン0.623cm3 (4.75mmol)を加えた。100℃で48時間攪拌した後に反応混合物を冷却し、酢酸エチル100cm3で希釈し、次いで水50cm3で3回および飽和塩化ナトリウム水溶液25cm3で洗浄した。各相を沈殿により分離した後に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物1.4gを得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(7/3 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に3−メトキシカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.2gを白色固形物の形態で得た。融点168℃。
a) 3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール塩酸塩
質量スペクトル (EI): m/e 329 (M+.), m/e 271 (基準ピーク)。
アルゴン雰囲気下、チオニルクロリド10cm3を22℃において3−カルボキシ−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール1g (2.3mmol)に加えた。還流下で1.5 時間攪拌した後に反応混合物を減圧 (2.7kPa)下で濃縮乾固し、引き続きジメトキシエタン10cm3で2回摩砕し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロ−カルボニル−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール塩酸塩1gを橙色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
水酸化リチウム1水和物0.291g (6.93mmol)および水30cm3を22℃において、テトラヒドロフラン30cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール 0.7g (2.31mmol)に加えた。溶媒の還流点で18時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水15cm3に取り入れ、次いで1N塩酸7cm3で摩砕した。ろ去しそしてその固形残留物を減圧(2.7kPa)下で40℃において乾燥した後に3−カルボキシ−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール1gを淡黄色固形物の形態で得た。
質量スペクトル(EI): m/e 288 (M+.)。
アルゴン雰囲気下、1,4−ジオキサン5cm3、n−ドデカン230cm3、3−ブロモキノリン1.04g (5mmol)およびトランス−1,2−シクロヘキサンジアミン0.6cm3 (5mmol)を 22℃で3−メトキシ−カルボニル−1H−インドール0.876g (5mmol)、オルトリン酸カリウム2.23g (10.51mmol)およびヨウ化銅0.09g(0.5mmol)に加えた。100℃で31時間次いで22℃で48時間攪拌した後に、反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル100cm3で希釈し、次いで水100cm3で3回および飽和塩化ナトリウム水溶液25cm3で洗浄した。各相を沈殿により分離した後に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物1.2gを得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(8/2 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に黄色の固形物0.9gを得、その固形物を熱状態の下でシクロヘキサン(6cm3)/酢酸エチル(数滴)の混合物から再結晶し、次いでろ去しそして減圧(2.7kPa)下で40℃において乾燥した後に3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール0.15gを白色固形物の形態で得た。融点138℃。
a) 3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−6−イル)−1H−インドール塩酸塩
アルゴン雰囲気下、チオニルクロリド20cm3を22℃において3−カルボキシ−1−(キノリン−6−イル)−1H−インドール0.69g (2.1mmol)に加えた。還流下で4時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を引き続きジメトキシエタン10cm3で2回摩砕し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロ−カルボニル−1−(キノリン−6−イル)−1H−インドール塩酸塩1gを橙色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
水酸化リチウム1水和物0.283g (6.75mmol)および水30cm3を22℃において、テトラヒドロフラン30cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−6−イル)−1H−インドール 0.68g (2.25mmol)に加えた。溶媒の還流点で31.5 時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水15cm3に取り入れ、次いで1N塩酸6cm3で摩砕した。ろ去し、その固形残留物を減圧(2.7kPa)下で40℃において乾燥した後に3−カルボキシ−1−(キノリン−6−イル)−1H−インドール0.69gをベージュ色固形物の形態で得た。質量スペクトル(DCI): m/e 289 (M+H)+, m/e 245 。
アルゴン雰囲気下、1,4−ジオキサン5cm3、n−ドデカン0.230cm3、6−ブロモキノリン1.04g (5mmol)およびトランス−1,2−シクロヘキサンジアミン0.6cm3 (5mmol)を22℃で3−メトキシ−カルボニル−1H−インドール0.876g (5mmol)、オルトリン酸カリウム 2.23g(10.51mmol)およびヨウ化銅0.09g (0.5mmol)に加えた。100℃で26時間次いで22℃で48時間攪拌した後に、反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル100cm3で希釈し、次いで水100cm3で3回および飽和塩化ナトリウム水溶液25cm3で洗浄した。各相を沈殿により分離した後に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物1.5gを得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(6/4 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−6−イル)−1H−インドール0.8gを灰色がかった白色固形物の形態で得た。融点128℃。
a) 3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−インドール
に加えた。約 22℃で15時間経過後に約60℃で1.5時間攪拌下に加熱した後に、反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それをジクロロメタン中に取り入れた。次いで不溶性物質をろ去し、除去し、そしてろ液を減圧(2.7kPa)下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル/メタノール(8/2 容量基準)の混合物中に取り入れ、生成した沈殿をろ去した。白色の固形物が得られ、その固形物を熱状態の下でエタノール 10cm3から結晶化した。得られた結晶をろ去し、真空(2.7kPa)下で乾燥して3−グアニジノ−カルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−インドール0.51gを白色結晶の形態で得た。融点172℃。質量スペクトル(EI): m/e 329 (M+.), m/e 271。
アルゴン雰囲気下、オキサリルクロリド0.6cm3 (6.88mmol)を、ジクロロメタン15cm3中の3−カルボキシ−1−(キノリン−8−イル)−1H−インドール塩酸塩0.74g (2.28mmol)の約5℃に冷却した懸濁液に加えた。約22℃で15時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−インドール塩酸塩0.9gを黄色の固形物形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
水酸化リチウム1水和物0.4g(9.53mmol)および水10cm3を約22℃において、テトラヒドロフラン10cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−インドール 0.9g (2.98mmol)に加えた。溶媒の還流点で15時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、そして残留物を水中に取り入れた。生成した溶液を酢酸エチルで抽出し、次いで1N塩酸でpH6に調整した。酸性化中に現れた固形物をろ去し、ラック上で乾燥して3−カルボキシ−1−(キノリン−8−イル)−1H−インドール塩酸塩0.74gを白色固形物の形態で得た。質量スペクトル (EI): m/e 288 (M+.), m/e 243。
アルゴン雰囲気下、1,4−ジオキサン25cm3、n−ドデカン0.256cm3、8−ブロモキノリン1.25g (4.9mmol)およびトランス−1,2−シクロヘキサンジアミン0.582cm3 (4.85mmol)を
約22℃で3−メトキシ−カルボニル−1H−インドール0.850g (4.85mmol)、オルトリン酸
カリウム 2.2g(10.36mmol)およびヨウ化銅0.085g (0.45mmol)に加えた。100℃で15時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル100cm3で希釈し、次いで水100cm3で3回および飽和塩化ナトリウム水溶液25cm3で洗浄した。各相を沈殿により分離した後に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して茶色の油状物1.2gを得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(85/15 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−インドール0.9gを黄色油状物の形態で得た。
IR スペクトル(CCl4): 1711, 1538, 1502, 1198, 1093, 832 および 627cm-1。
a) 3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−3−イル)−1H−インドール塩酸塩
アルゴン雰囲気下、オキサリルクロリド0.7cm3 (8mmol)を、ジクロロメタン15cm3中の3−カルボキシ−1−(イソキノリン−3−イル)−1H−インドール0.74g (2.57mmol)の約5℃に冷却した懸濁液に加えた。約22℃で15時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。ジクロロメタン15cm3に溶解した残留物を再び、オキサリルクロリド1cm3 (11.46mmol)と反応させた。約22℃で48時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロカルボニル−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール塩酸塩0.7gを黄色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
水酸化リチウム1水和物0.5g(11.92mmol)および水15cm3を約22℃において、テトラヒドロフラン15cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(イソキノリン−3−イル)−1H−インドール 1.1g (3.64mmol)の溶液に加えた。溶媒の還流点で15時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、その残留物を水中で摩砕し、生成した懸濁液をろ過した。得られた固形物を水20cm3中に懸濁し、1N塩酸でpH7に調整した。約22℃で1時間攪拌した後に固形物をろ去しそして減圧(2.7kPa)下で乾燥して3−カルボキシ−1−(イソキノリン−3−イル)−1H−インドール0.64gを白色固形物の形態で得た。IR スペクトル (KBr): 1661, 1629, 1593, 1540, 1464, 1217 および 748cm-1。
a) 3−グアニジノカルボニル−6−メトキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール
ジ塩酸塩
エタン60cm3に懸濁した。引き続きアルゴン雰囲気下で、3−クロロカルボニル−6−メト
キシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール2.4g (7.13mmol)を約22℃で加えた。還流下で18時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水100cm3中で摩砕した。その懸濁液をろ過し、乾燥してベージュ色の粉末を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー[溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(85/15 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧(2.7kPa)下で濃縮した後にベージュ色の泡状物1.7gを得、その泡状物を1N 塩酸60cm3中で摩砕し、ろ過後に3−グアニジノカルボニル−6−メトキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドールジ塩酸塩1.86gを、260℃より高い温度で融解する黄色結晶の形態で得た。質量スペクトル (EI): m/e 359 (M+.), m/e 301。 IR スペクトル (KBr): 3356, 2587, 1694, 1630, 1595, 1542, 1495, 1441, 1261, 1232, 1192, 823 および 763cm-1。
アルゴン雰囲気下、スルフィニルクロリド30cm3およびジメチルホルムアミド1滴を約22℃で3−カルボキシ−6−メトキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール2.4g (7.52mmol)に加えた。還流下で16時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロカルボニル−6−メトキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール2.5gを黄色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
水酸化リチウム1水和物0.947g (22.57mmol)および水115cm3を約25℃において、テトラヒドロフラン115cm3に溶解した6−メトキシ−3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 2.5g (7.52mmol)に加えた。溶媒の還流点で19 時間攪拌した後に反応混合物を減圧 (2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを1N塩酸22.5cm3と一緒にした。ろ去しそして固形残留物を大気圧下で約60℃において乾燥した後に3−カルボキシ−6−メトキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール2.4gを、約175℃で分解するベージュ色固形物の形態で得た。
アルゴン雰囲気下、鉱油ゼリー中75質量%の水素化ナトリウム0.384g (12mmol)を約20℃で、ジメチルホルムアミド60cm3に溶解した6−メトキシ−3−メトキシカルボニル−1H−インドール2.4g (11.7mmol)の溶液に加えた。約40℃で0.3時間攪拌した後に4−クロロキノリン1.98g (12mmol)を加えた。約120℃で5時間攪拌した後に反応混合物を水200cm3中に注ぎ、次いで酢酸エチル200cm3で抽出した。有機相を水100cm3で3回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して茶色の残留物3.9gを得、それをシリカゲルクロマトグラフィー[溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル(65/35 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に6−メトキシ−3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール2.5gをベージュ色固形物の形態で得た。融点162℃。
a) 6−フルオロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール
塩酸塩
下で2時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水100cm3中で摩砕した。その懸濁液をろ過し、乾燥してベージュ色の粉末1.4gを得、それをシリカゲルクロマトグラフィー[溶離剤:ジクロロメタン/メタノール(85/15 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧(2.7kPa)下で濃縮した後に無色の粘りけのある油状物0.435gを得た。その油状物をエタノール25cm3に溶解し、次いで1N 塩酸3.75cm3をそれに加え、生成した沈殿をろ去した後に6−フルオロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドールジ 塩酸塩0.395gを、260℃より高い温度で融解する黄色の結晶形態で得た。質量スペクトル (EI): m/e 347 (M+), m/e 289。IR スペクトル(KBr): 3332, 2586, 1692, 1597, 1543, 1490, 1440, 1259, 1231, 1221, 1182, 902 および 836cm-1。
アルゴン雰囲気下、スルフィニルクロリド20cm3 およびジメチルホルムアミド1滴を約22℃で3−カルボキシ−6−フルオロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.39g (4.53mmol)に加えた。還流下で1時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロカルボニル−6−フルオロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.7gをクリーム色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
水酸化リチウム1水和物0.57g(13.6mmol)および水70cm3を約20℃において、テトラヒドロフラン70cm3に溶解した6−フルオロ−3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 1.45g (4.53mmol)に加えた。溶媒の還流点で16時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを1N塩酸13.6cm3と一緒にした。ろ去しそして固形残留物を大気圧下で60℃において乾燥した後に3−カルボキシ−6−フルオロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.35gを黄色固形物の形態で得た。融点190℃。
アルゴン雰囲気下、鉱油ゼリー中75質量%の水素化ナトリウム0.25g (7.8mmol)を約20℃で、ジメチルホルムアミド40cm3に溶解した6−フルオロ−3−メトキシカルボニル−1H−インドール1.5g (7.76mmol)の溶液に加えた。約40℃で0.5時間攪拌した後に4−クロロキノリン1.29g (7.8mmol)を加えた。約120℃で6時間攪拌した後に反応混合物を水150cm3中に注ぎ、次いで酢酸エチル150cm3で抽出した。有機相を水100cm3で3回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して茶色の固形物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー[溶離剤:ジクロロメタン次にジクロロメタン/酢酸エチル (90/10 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に6−フルオロ−3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.5gをベージュ色固形物の形態で得た。
融点186℃。
アルゴン雰囲気下、ナトリウム1.23g (53.47mmol)を約20℃でメタノール40cm3に加えた。完全に溶解した後に6−フルオロ−3−トリクロロアセチル−1H−インドール5g (17.82mmol)を加えた。約20℃で16時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを脱塩水50cm3と一緒にし、次いで酢酸エチル150cm3で抽出した。有機相を水25cm3で3回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して6−フルオロ−3−メトキシカルボニル−1H−インドール3gを茶色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
アルゴン雰囲気下、6−フルオロインドール4.37g (32.32mmol)を約20℃で、1,4−ジオキサン44.5cm3中のトリクロロ−アセチルクロリド4cm3(35.55mmol)およびピリジン2.9cm3(35.55mmol)の溶液に加えた。約20℃で20時間攪拌した後に反応混合物を脱塩水125cm3中に注いだ。生じた沈殿をろ過により単離し、水20cm3で3回洗浄し次いで40℃で減圧下において乾燥して6−フルオロ−3−トリクロロアセチル−1H−インドール5gを紫色粉末の形態で得た。融点244℃。
a) 5−フルオロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール
塩酸塩
IR スペクトル(KBr): 3296, 1695, 1511, 1456, 1204 および 767cm-1。
アルゴン雰囲気下、スルフィニルクロリド20cm3およびジメチルホルムアミド1滴を約20℃で3−カルボキシ−5−フルオロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.53g (5mmol)に加えた。還流下で1時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロカルボニル−5−フルオロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.8gをクリーム色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
水酸化リチウム1水和物0.63g(15mmol)および水75cm3を約20℃において、テトラヒドロフラン75cm3に溶解した5−フルオロ−3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.6g(5mmol)に加えた。溶媒の還流点で16時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを1N塩酸15cm3と一緒にした。ろ去し、固形残留物を大気圧下、約60℃で乾燥した後に3−カルボキシ−5−フルオロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.44gを黄色固形物の形態で得た。融点 約148℃。
アルゴン雰囲気下、鉱油ゼリー中75質量%の水素化ナトリウム0.384g (12mmol)を約20℃で、ジメチルホルムアミド60cm3に溶解した5−フルオロ−3−メトキシカルボニル−1H−インドール2.26g (11.7mmol)の溶液に加えた。約 40℃で0.5時間攪拌した後に4−クロロキノリン1.98g (12mmol)を加えた。約120℃で6時間攪拌した後に反応混合物を水200cm3中に注ぎ、次いで酢酸エチル200cm3で抽出した。有機相を水100cm3で3回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して茶色の固形物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン)により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に5−フルオロ−3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.5gをベージュ色固形物の形態で得た。融点172℃。
a) 5−クロロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール
質量スペクトル (CI): m/e 363 (M+H)+)+(基準ピーク)。IR スペクトル(KBr): 3466; 3398; 3322; 1636; 1593; 1571; 1510; 1451; 1383; 1356; 1265; 1219; 881; 810; 792; 775 および649cm-1。
アルゴン雰囲気下、スルフィニルクロリド45cm3 およびジメチルホルムアミド1滴を約20℃で3−カルボキシ−5−クロロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール2.1g (6.51mmol)に加えた。還流下で1時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して5−クロロ−3−クロロカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩2.5gをクリーム色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
水酸化リチウム1水和物0.42g (15mmol)および水50cm3を約20℃において、テトラヒドロフラン50cm3に溶解した5−クロロ−3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 1.13g (3.35mmol)に加えた。溶媒の還流温度で16時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を1N塩酸10cm3中に取り入れ、次いでその懸濁液をろ過し、そして固形残留物を大気圧下、約60℃で乾燥した後に3−カルボキシ−5−クロロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール0.95gをクリーム色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
アルゴン雰囲気下、鉱油ゼリー中75質量%の水素化ナトリウム0.771g (24mmol)を約20℃で、ジメチルホルムアミド120cm3に溶解した5−クロロ−3−メトキシカルボニル−1H−インドール5.03g (24mmol)の溶液に加えた。反応混合物を約40℃で0.5時間攪拌した後に4−クロロキノリン3.94g (24mmol)を加えた。約120℃で6時間攪拌した後に反応混合物を約20℃に冷却し、水400cm3中に注ぎそして酢酸エチル500cm3で抽出した。有機相を水250cm3で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン)により精製した。目的の生成物を含有する各フラクションを減圧下で濃縮した後に5−クロロ−3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール2.5gを粘着性のベージュ色固形物の形態で得た。これはそれ以上精製しないで次の工程で使用した。
a) N−[1−(シンノリン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボニル]−グアニジン トリフルオロ酢酸酸塩
保持時間: 2.28 分, MS モルピーク 331 (M+H, エレクトロスプレーイオン化)。
1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル1mmol (175mg)、4−クロロ−シンノリン1.1mmol (181mg) およびCs2CO31.2mmol (390mg)を乾燥 DMF 3ml中に懸濁した。混合物をアルゴン下、80 ℃で60時間攪拌した後にそのままで室温に冷却させ、次いで水(20ml)で希釈した。生成物の一部分を沈殿させ、ろ去し、そのろ液を酢酸エチル(20mlずつ)で2回抽出した。合一した抽出物を無水Na2SO4で乾燥し次いで蒸発させた。残留物をその沈殿と合一し、分取HPLCにより精製して1−(シンノリン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル (MS モルピーク 304 (M+H, エレクトロスプレー イオン化))を灰色がかった白色の泡状物として凍結乾燥後に得た。
本発明化合物のNHE阻害活性(IC50値)をFLIPR試験により測定した。この試験は透明な底および黒色の壁の96ウエルのマイクロ滴定プレートを備えたFLIPR(Fluorescent Imaging Plate Reader)で実施する。種々のNHEサブタイプ(親の細胞株LAP−1は、突然変異誘発およびその後の選択の結果として内生NHE活性を全く示さない)を発現するトランスフェクションされた細胞株を約25 000細胞/ウエルの密度で前日に植え付ける。
のNH4Cl、115mMの塩化コリン、1mMのCaCl2、5mMのKCl、20mM のHEPESおよび5mMのグルコース中の5μMのBCECF−AM[2’,7’−ビス(2−カルボキシエチル)−5−(6)−カルボキシフルオロセインアセトキシメチルエステル]; pH 7.4 (KOHで調整))100μlを加えることにより開始する。次いでそれらの細胞を20分間37℃でインキュベートする。このインキュベーションにより細胞中へ蛍光色素が装填されるが、その蛍光強度はpHおよびNH4Clに左右され、その結果、該細胞は僅かに塩基性化する。
グネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、またはスターチ特にコーンスターチを挙げることができる。さらにまた、乾燥顆粒および湿潤顆粒の両方の調製を行うことも可能である。適当な油性担体または溶剤の例としては、植物性油または動物性油、例えばヒマワリ油もしくは魚肝油を挙げることができる。
当な投与量を決めるであろう。
通常の技法によって、下記の組成を有して活性生成物50mg投与量を含有するゲルカプセルを調製することができた。
− 式(I)の化合物 50 mg
− セルロース 18 mg
− ラクトース 55 mg
− コロイド性シリカ 1 mg
− ナトリウムカルボキシメチル スターチ 10 mg
− タルク 10 mg
− ステアリン酸マグネシウム 1 mg
通常の技法によって、下記の組成を有して活性生成物50mg投与量を含有する錠剤を調製することができた。
− 式(I)の化合物 50 mg
− ラクトース 104 mg
− セルロース 40 mg
− ポリビドン 10 mg
− ナトリウムカルボキシメチルスターチ 22 mg
− タルク 10 mg
− ステアリン酸マグネシウム 2 mg
− コロイド性シリカ 2 mg
−ヒドロキシメチルセルロース、グリセロールおよび酸化チタン(72/3.5/24.5)の混合物 245 mgの仕上りフイルムコーティング錠剤1錠に十分な量
下記の組成を有して、活性生成物10mgを含有する注射用溶液を調製することができた。
− 式(I)の化合物 10 mg
− 安息香酸 80 mg
− ベンジルアルコール 0.06 ml
− 安息香酸ナトリウム 80 mg
− 95% エタノール 0.4 ml
− 水酸化ナトリウム 24 mg
− プロピレングリコール 1.6 ml
− 水 十分量 4 ml
Claims (7)
- 3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドールおよび3−グアニジノカルボニル−1−(シンノリン−4−イル)−1H−インドールから選択されることを特徴とする請求項1に記載の式Iの化合物もしくはその互変異性体またはそれらの製薬的に許容し得る塩。
- 医薬として使用するための請求項1又は2に記載の式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
- 虚血または再潅流事象により惹起される器官および組織の急性もしくは慢性の損傷、疾患または間接的後遺症の治療または予防用医薬を製造するための、請求項1又は2に記載の単独または他の医薬もしくは活性成分と組み合わせた式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
- 請求項1又は2に記載の式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩を含有するNHE阻害剤。
- 請求項1又は2に記載の式Iの化合物またはその製薬的に許容し得る塩を含有するNHE1阻害剤。
- 請求項1又は2に記載の式Iの化合物の製造方法であって、以下に示すように、
a) 式(VI)のヘテロアリールハライドArXを式(II)の3−アルコキシカルボニル−1H−インドールと反応させ、
b) 得られた式(III)の3−アルコキシカルボニル−1−ヘテロアリール−インドールをケン化し、
c) 式(IV)の3−カルボキシ−1−ヘテロアリール−インドールを式(V)の酸クロライドに変換し、
d) 得られた式(V)の生成物をグアニジンと反応させ、
その生成物を単離し、そして場合により製薬的に許容し得る塩に変換する、
ことを特徴とする上記方法。
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