MXPA05000269A - Derivados de 3-guanidinocarbonil-1-heteroaril-indol procedimiento de preparacion, su uso como medicamentos, y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Derivados de 3-guanidinocarbonil-1-heteroaril-indol procedimiento de preparacion, su uso como medicamentos, y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de 3-guanidinocarbonil-1-heteroaril-indol de formula (1) en la que R1 a R5 y Ar tienen el significado indicado en las lo reivindicaciones. Los compuestos de la invencion son adecuados, por ejemplo, como medicamentos antiarritmicos, con un componente cardioprotector para la profilaxis del infarto y tratamiento del infarto, y para el tratamiento de la angina de pecho. Tambien inhiben de una forma preventiva los procesos fisiopatologicos asociados con el desarrollo del dano inducido por isquemia, en particular en el desencadenamiento de arritmias cardiacas inducidas por isquemia y de insuficiencia cardiaca.

Description

DERIVADOS DE 3-GUANIDINOCARBONIL-1-HETEROARIL-INDOL, PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN, SU USO COMO MEDICAMENTOS. Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN. La presente invención se refiere a derivados de 3-guanidinocarbonil-1-heteroaril-indol de fórmula (I) en la que R1 a R5 y Ar tienen los significados indicados a continuación. Los compuestos de la invención son adecuados, por ejemplo, como medicamentos antiarrítmicos, con un componente cardioprotector para la profilaxis del infarto y tratamiento del infarto, y para el tratamiento de la angina de pecho. También inhiben de una forma preventiva los procesos fisiopatológicos asociados con el desarrollo del daño inducido por isquemia, en particular en el desencadenamiento de arritmias cardiacas inducidas por isquemia y de insuficiencia cardiaca. La invención se refiere a compuestos de fórmula I, en los que R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R2 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, NRaRb o polifluoroalquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, Ra y Rb son independientemente entre ellos, hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente otro heteroatomo elegido de O, S y N, R3 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o hidroxilo, R4 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o hidroxilo, R5 es hidrógeno o halógeno, Ar es un heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros que tiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, que puede estar unido por cualquiera de sus posiciones, y sus mezclas racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se da preferencia a los compuestos de fórmula I, en los que R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R2 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, NRaRb o polifluoroalquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, Ra y Rb son independientemente entre ellos, hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente otro heteroátomo elegido de O, S y N, R3 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o hidroxilo, R4 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o hidroxilo, R5 es hidrógeno o halógeno, Ar es quinolina, isoquinolina, cinolina o 7H-pirido-[2,3-d-]-pirimidina, que puede estar unido por cualquiera de sus posiciones. y sus mezclas racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se da más preferencia a los compuestos de fórmula I, en los que R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R2 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, NRaRb o polifluoroalquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, Ra y Rb son independientemente entre ellos, hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente otro heteroátomo elegido de O, S y N, R3 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o hidroxilo, R4 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o hidroxilo, R5 es hidrógeno o halógeno, Ar es quinolina, que puede estar unido por cualquiera de sus posiciones y sus mezclas racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se da otra preferencia a los compuestos de fórmula I, en los que R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R2 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, NRaRb o polifluoroalquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, Ra y Rb son independientemente entre ellos, hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente otro heteroátomo elegido de O, S y N, R3 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o hidroxilo, R4 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o hidroxilo, R5 es hidrógeno o halógeno, Ar es isoquinolina, que puede estar unido por cualquiera de sus posiciones y sus mezclas racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, los compuestos de fórmula I se definen como antes, y R1 representa hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de fórmula I se definen como antes, y R2 representa hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de fórmula I se definen como antes, y R3 y R4 representan independientemente entre ellos, hidrógeno, metilo, cloro, flúor o metoxi. Preferiblemente uno de R3 y R4 representa hidrógeno y el otro de R3 y R4 representa metilo, cloro, flúor o metoxi. En otra modalidad, los compuestos de fórmula I se definen como antes, y R5 representa hidrógeno, flúor o cloro, preferiblemente hidrógeno. En otra modalidad, los compuestos de fórmula I se definen como antes, y Ar representa quinolina, isoquinolina, quinazolina, cinoiina o 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirim¡dina, que puede estar unido por cualquiera de sus posiciones, se prefiere quinolina, isoquinolina o cinoiina, se prefiere más 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 6-quinolinilo, 8-quinolinilo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-cinolinilo, son específicamente preferidos 4-quinolinilo o 1 -isoquinolinilo. Se da preferencia específica a compuestos de fórmula I, caracterizados porque se eligen del grupo de: 3-guanidinocarbonil-1 -(isoquinol-1-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1 -(quinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1 -(quinol-2-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1 -(isoquinol-1 -il)-5-metil-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-5-metil-1 -(quinol-2-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-5-metil-1 -(quinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-3-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-6-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-8-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(isoquinol-3-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbon¡l-6-metoxi-1-(quinol-4-il)-1 H-indol, 3- guanidinocarbonil-6-hidroxi-1-(quinol-4-il)-1 H-indol, 6-fluoro-3-guanidinocarbonil-1 -(quinol-4-il)-1 H-indol, 5-fluoro-3-guanidinocarbonil-1-(qu¡nol-4-il)-1 H-indol, 4- cloro-3-guanidinocarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol, 5- cloro-3-guanidinocarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol, 6- cloro-3-guanidinocarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol, 4-fluoro-3-guanidinocarbonil-1 -(quinol-4-il)-1 H-indol, 3-guan¡dinocarbonil-4-metil-1 -(quinol-4-il)-1 H-indol, 3- guanidinocarbonil-4-trifluorometil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol, 4- dimetilamino-3-guanidinocarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanid¡nocarbonil-1 -(c¡nolin-4-il)-1 H-indol 5- metoxi-3-guanidinocarbonil-1 -(cinolin-4-il)-1 H-indol, y sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, y más particularmente los siguientes compuestos: 3-guanidinocarbonil-1-(isoquinol-1-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-2-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(isoquinol-1-il)-5-metil-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-5-metil-1 -(quinol-2-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-5-metil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1 -(quinol-3-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1 -(quinol-6-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-8-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1 -(isoquinol-3-il)-1 H-indol, 3-guan¡dinocarbonil-6-metox¡-1-(qu¡nol-4-il)-1 H-¡ndol, 6-fluoro-3-guanidinocarbonil-1 -(quinol-4-il)-1 H-indol, 5-fluoro-3-guanidinocarbonil-1 -(quinol-4-il)-1 H-indol, 5-cloro-3-guanidinocarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1 -(cinolin-4-il)-1 H-indol y 5-metoxi-3-guanidinocarbonil-1-(cinolin-4-il)-1 H-indol, y sus tautómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Si los compuestos de la invención contienen uno o más centros de asimetría, estos pueden tener independientemente entre ellos la configuración S y la R. Los compuestos pueden estar en forma de isómeros ópticos, de diastereoisómeros, o racematos, o de sus mezclas en cualquier proporción. La presente invención abarca todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmula I. Los radicales alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esto también se aplica si llevan sustituyentes o se encuentran como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en los radicales alquilamino, alcoxi y polifluoroalquilo. Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo (= 1 -metiletilo), n-butilo, isobutilo (= 2-metilpropilo), sec-butilo (= 1-metilpropilo), tere-butilo (= 1 ,1-dimetiletilo), pentilo o hexilo. Los radicales alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tere-butilo e ¡sobutilo. Uno o más, por ejemplo, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de hidrógeno en radicales alquilo se pueden sustituir por átomos de flúor para formar radicales polifluoroalquilo. Ejemplos de dichos radicales son difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo; 3,3,3-trifluoropropilo, trifluorobutilo. Análogamente en radicales alcoxi 1 a 3 carbonos pueden estar sustituidos con 1 , 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de flúor, por ejemplo trifluorometoxi. Ejemplos del grupo NRaRb en el que Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, son piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo o piperazin-1-ilo. Los radicales heteroarilo bicíclicos de 9 ó 10 miembros, que tiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, pueden estar unidos por todas las posiciones, por ejemplo por la posición 1 , posición 2, posición 3, posición 4, posición 5, posición 6, posición 7 o posición 8. Ejemplos de dichos radicales heteroarilo no sustituidos son quinolina, isoquinolina, quinazolina, cinolino, quinoxalino, ftalazina, o 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, preferiblemente quinolina, isoquinolina, quinazolina, cinolina o 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirim¡dina, más preferiblemente quinolina, isoquinolina o cinolina. Los radicales halógeno son cloro, bromo, flúor o yodo. Los compuestos de fórmula I inhiben el antiportador de sodio-protón (intercambiador de Na+/H+, NHE), en particular inhiben el subtipo NHE1. Debido a las propiedades inhibidoras del NHE, los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son adecuados para prevenir y tratar enfermedades producidas por activación del NHE, o por NHE activado, y enfermedades producidas secundariamente por el daño relacionado con el NHE. La patente EP 639573 describe derivados de heteroaroilguanidina como inhibidores del NHE. Se describen derivados de Índoles específicos, pero no compuestos con un grupo heteroarilo bicíclico en la posición 1 y con el guanidinocarbonilo en la posición 3. La patente EP 622356 describe indolilguanidinas con un sustituyente en el nitrógeno del indol, el cual es hidrógeno o un alquilo sustituido o no sustituido, o un cicloalquilo, o un OH o un alcoxi. Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar como nuevos medicamentos para tratar enfermedades, como inhibidores del NHE y en particular del NHE-1 , con buena selectividad por el NHE-1 con respecto al NHE-2. Esta buena selectividad permite reducir los potenciales efectos secundarios gastrointestinales que existen en relación con moléculas que tienen una selectividad inadecuada (J. Clin. Invest, 1998, 101 (6), 1243; Comparative Medicine, 2000, 50(5), 511). Puesto que los inhibidores del NHE actúan predominantemente por su efecto en la regulación del pH celular, en general se pueden combinar beneficiosamente con otros compuestos que regulan el pH intracelular, siendo por ejemplo, parejas de combinación adecuadas inhibidores del grupo de enzimas carbonato-deshidratasa, inhibidores de sistemas que transportan - il ¬ íones bicarbonato, tales como el cotransportador de bicarbonato sódico (NBC), o el intercambiador de cloruro-bicarbonato dependiente de sodio (NCBE), e inhibidores del NHE con efecto inhibidor en otros subtipos de NHE, porque a través de ellos se pueden potenciar o modular los efectos reguladores del pH farmacológicamente relevantes de los inhibidores del NHE aquí descritos. El uso de los compuestos de la invención se refiere a la prevención y tratamiento de enfermedades agudas y crónicas en medicina veterinaria y humana, en particular en medicina humana. Así, los inhibidores del NHE de la invención son adecuados para tratar enfermedades producidas por isquemia y por reperfusión. Los compuestos aquí descritos son adecuados debido a sus propiedades farmacológicas como medicamentos antiarrítmicos. Debido a su componente cardioprotector, los inhibidores del NHE de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son excepcionalmente adecuados para la profilaxis del infarto y tratamiento del infarto, y para el tratamiento de la angina de pecho, en cuyos casos también inhiben preventivamente o reducen mucho los procesos fisiopatológicos asociados con el desarrollo del daño inducido por isquemia, en particular en el desencadenamiento de arritmias cardiacas inducidas por isquemia. Debido a sus efectos protectores frente a situaciones de hipoxia e isquemia patológicas, los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables usados de acuerdo con la invención, debido a la inhibición del mecanismo de intercambio de Na+/H+ celular, se pueden usar como medicamentos para tratar el daño inducido por isquemia aguda o crónica o enfermedades inducidas principalmente o secundariamente de ese modo. Esto también se refiere a su uso como medicamentos para intervenciones quirúrgicas. Así, los compuestos se pueden usar durante los transplantes de órganos, siendo posible usar los compuestos tanto para proteger los órganos del donante antes como durante el proceso de extraerlos, para proteger los órganos extraídos, por ejemplo, durante el tratamiento o su almacenamiento en líquidos de baños fisiológicos, y durante la transferencia al organismo receptor. Los compuestos de la invención son medicamentos igualmente valiosos con un efecto protector cuando se llevan a cabo intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo en el corazón así como en órganos y vasos periféricos. Ha resultado que los compuestos de la invención son medicamentos excepcionalmente eficaces para las arritmias que amenazan la vida. Se termina la fibrilación ventricular y el ritmo sinusal fisiológico del corazón se restablece. Puesto que los inhibidores del NHE1 del tejido y órganos humanos, especialmente del corazón, protegen eficazmente no sólo frente al daño producido por isquemia y reperfusión, sino también frente al efecto citotóxico de los medicamentos tales como los usados en particular en terapia del cáncer y en terapia de enfermedades autoinmunes, la administración combinada con compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables es adecuada para inhibir los efectos secundarios citotóxicos, especialmente cardiotóxicos, de dichos compuestos. La reducción de los efectos citotóxicos, especialmente la cardiotoxicidad, que resulta de la co-medicación con inhibidores del NHE1 , hace posible adicionalmente aumentar la dosis de los agentes terapéuticos citotóxicos y/o prolongar la medicación con dichos medicamentos. Los beneficios terapéuticos de dicha terapia citotóxica se pueden aumentar considerablemente por combinación con inhibidores del NHE. Además, los inhibidores del NHE1 de la invención de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar cuando hay una sobreproducción dañina para el corazón de hormonas del tiroides, tirotoxicosis, o un suministro externo de hormonas del tiroides. Los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son así adecuados para mejorar la terapia con medicamentos cardiotóxicos. De acuerdo con su efecto protector frente al daño inducido por isquemia, los compuestos de la invención también son adecuados como medicamentos para tratar isquemias del sistema nervioso, especialmente del sistema nervioso central, siendo adecuados, por ejemplo, para tratar el ataque de apoplejía o edema cerebral. Los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables también son adecuados para la terapia y profilaxis de enfermedades y trastornos inducidos por la hiperexcitabilidad del sistema nervioso central, en particular para tratar trastornos epilépticos, espasmos clónicos y tónicos inducidos centralmente, estados de depresión psicológica, trastornos de ansiedad y psicosis. En estos casos se pueden usar los inhibidores del NHE descritos aquí, solos o combinados con otras sustancias con actividad antiepiléptica o ingredientes activos antipsicóticos, o inhibidores de la carbonato-deshidratasa, por ejemplo con acetazolamida, y con otros inhibidores del NHE o del intercambiador de cloruro-bicarbonato dependiente de sodio (NCBE). Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, son igualmente adecuados adicionalmente para tratar tipos de choques tales como, por ejemplo, choque alérgico, cardiogénico, hipovolémico y bacteriano. Los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar igualmente para prevenir y tratar enfermedades trombóticas porque, como inhibidores del NHE, pueden inhibir ellos mismos la agregación de plaquetas. Adicionalmente pueden inhibir o prevenir la liberación excesiva que se produce después de isquemia y reperfusión, de mediadores de la inflamación y coagulación, especialmente del factor Von Willebrand y de proteínas de selectina tro mbogé nicas. Por lo tanto, se puede reducir y eliminar el efecto patogénico de factores trombogénicos significativos. Por lo tanto, los inhibidores del NHE de la presente invención se pueden combinar con otros ingredientes activos anticoagulantes y/o trombolíticos tales como, por ejemplo, activador tisular del plasminógeno recombinante o natural, estreptoquinasa, uroquinasa, ácido acetilsalicílico, antagonistas de la trombina, antagonistas del factor Xa, sustancias medicinales con actividad fibrinolítica, antagonistas del receptor de tromboxano, inhibidores de fosfodiesterasa, antagonistas del factor Vlla, clopidogrel, ticlopidina, etc. El uso combinado de los presentes inhibidores del NHE con inhibidores del NCBE y/o con inhibidores de la carbonato-deshidratasa, tal como por ejemplo, con acetazolamida, es particularmente beneficioso. Los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables usados de acuerdo con la invención, se distinguen adicionalmente por un fuerte efecto inhibidor en la proliferación de células, por ejemplo, proliferación de fibroblastos y la proliferación de células musculares vasculares lisas. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son adecuados como valiosos agentes terapéuticos para enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa principal o secundaria, y por lo tanto se pueden usar como agentes antiescleróticos, agentes para la insuficiencia renal crónica, y cánceres. Se pudo demostrar que la migración de células es inhibida por los inhibidores del NHE. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son adecuados como valiosos agentes terapéuticos para enfermedades en las que la migración celular representa una causa principal o secundaria, tales como por ejemplo, cánceres con una tendencia pronunciada a la metástasis.
Los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se distinguen además por un retraso o prevención de trastornos fibróticos. Por lo tanto, son adecuados como excelentes agentes para tratar la fibrosis cardiaca, y fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal y otros trastornos fibróticos. Por lo tanto, se pueden usar para tratar hipertrofias e hiperplasias de órganos, por ejemplo del corazón y de la próstata. Por lo tanto, son adecuados para prevenir y tratar la insuficiencia cardiaca (insuficiencia cardiaca congestiva = ICC) y para tratar y prevenir la hiperplasia de la próstata o hipertrofia de la próstata. Puesto que hay un aumento significativo de NHE en pacientes hipertensos esenciales, los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son adecuados para prevenir y tratar la presión sanguínea alta y trastornos cardiovasculares. En estos casos, se pueden usar solos o con una pareja de formulación y combinación adecuada, para tratar la presión sanguínea alta y trastornos cardiovasculares. Así, por ejemplo, se pueden combinar con uno o más diuréticos con una acción de tipo tiazida, diuréticos del asa, antagonistas de la aldosterona y pseudoaldosterona, tales como hidroclorotiazida, indapamida, politiazida, furosemida, piretanida, torasemida, bumetanida, amiloride, triamtereno, espirolactona o eplerona. Los inhibidores del NHE de la presente invención se pueden usar además combinados con bloqueadores del canal de calcio tales como verapamilo, diltiazem, amlodipina o nifedipina, y con inhibidores de ACE tales como por ejemplo, ramipiril, enalapril, lisinopril, fosinopril o captopril.
Otras parejas de combinación beneficiosas son beta-bloqueadores tales como metoprolol, albuterol etc., antagonistas del receptor de angiotensina y sus subtipos de receptor tales como losartán, irbesartán, valsartán; omapatrilat, gemopatrilat, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, agonistas del receptor de adenosina, inhibidores y activadores de canales de potasio tales como glibenclamida, glimepirida, diazoxida, cromakalim, minoxidil y sus derivados, activadores del canal de potasio sensible a ATP mitocondrial (canal mitoK(ATP)), inhibidores de Kv1 ,5 etc. Ha resultado que los inhibidores del NHE1 de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables tienen un efecto antiinflamatorio significativo y por lo tanto se pueden usar como fármacos antiinflamatorios. Es notable la inhibición de la liberación de mediadores de la inflamación en relación con esto. Por lo tanto, los compuestos se pueden usar solos o combinados con un fármaco antiinflamatorio para prevenir o tratar trastornos inflamatorios crónicos y agudos. Las parejas de combinación usadas ventajosamente son fármacos antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos. Los compuestos de la invención también se pueden usar para tratar trastornos producidos por protozoos de la malaria y de coccidiosis en aves. Adicionalmente se ha encontrado que los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables muestran un efecto beneficioso en las lipoproteínas del suero. Se reconoce en general, que los niveles de grasa en la sangre que son demasiado altos, llamados hiperlipoproteinemias, representan un factor de riesgo esencial para el desarrollo de lesiones vasculares arterioescleróticas, especialmente enfermedades coronarias. Por lo tanto, la reducción de lipoproteínas del suero elevadas tiene excepcional importancia para la profilaxis y regresión de lesiones ateroescleróticas. Además de la reducción del colesterol total en el suero, es particularmente importante reducir la proporción de fracciones lipídicas aterogénicas específicas de este colesterol total, en particular de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), porque estas fracciones lipídicas representan un factor de riesgo aterogénico. En contraste, se adscribe una función protectora frente a la enfermedad coronaria a las lipoproteínas de alta densidad. De acuerdo con esto, los hipolipidémicos deben poder reducir no sólo el colesterol total sino, en particular, las fracciones de colesterol VLDL y LDL en el suero. Ahora se ha encontrado que los inhibidores del NHE1 muestran propiedades valiosas terapéuticamente utilizables en relación con la influencia en los niveles de lípidos en el suero. Por lo tanto, reducen significativamente las concentraciones elevadas de LDL y VLDL en el suero cuando se deben vigilar, por ejemplo, debido al aumento de ingestión de una dieta rica en colesterol y lípidos, o en casos de alteraciones metabólicas patológicas, por ejemplo hiperlipidemias genéticamente relacionadas. Por lo tanto se pueden usar para la profilaxis y regresión de lesiones ateroescleróticas eliminando un factor de riesgo causal. Aquí se incluyen no solo las hiperlipidemias principales sino también ciertas hiperlipidemias secundarias que se producen, por ejemplo, asociadas con la diabetes. Además, los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, conducen a una reducción notable de las ¡nfa ilaciones inducidas por anormalidades metabólicas y, en particular, a una reducción significativa del tamaño del infarto inducido y de su gravedad. Por lo tanto, dichos compuestos se usan ventajosamente para preparar un medicamento para tratar la hipercolesterolemia; para preparar un medicamento para prevenir la aterogénesis; para preparar un medicamento para prevenir y tratar la aterosclerosis, para preparar un medicamento para prevenir y tratar enfermedades inducidas por niveles elevados del colesterol, para preparar un medicamento para prevenir y tratar enfermedades inducidas por disfunción endotelial, para preparar un medicamento para prevenir y tratar la hipertensión inducida por aterosclerosis, para preparar un medicamento para prevenir y tratar la trombosis inducida por aterosclerosis, para preparar un medicamento para prevenir y tratar el daño isquémico y daño por reperfusión postisquémica inducido por hipercolesterolemia e inducido por disfunción endotelial, para preparar un medicamento para prevenir y tratar las hipertrofias cardiacas y cardiomiopatías inducidas por hipercolesterolemia e inducidas por disfunción endotelial y la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), para preparar un medicamento para prevenir y tratar vasoespasmos coronarios e infartos de miocardio inducidos por hipercolesterolemia e inducidos por disfunción endotelial, para preparar un medicamento para tratar dichos trastornos en combinaciones con sustancias hipotensoras, preferiblemente con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y antagonistas del receptor de angiotensina. Una combinación de un inhibidor del NHE de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables con un ingrediente activo que reduce los niveles de grasa en la sangre, preferiblemente con un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa (por ejemplo lovastatina o pravastatina), provocando el último un efecto hipoíipidémico y aumentado así las propiedades hipolipidémicas del inhibidor de NHE de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, se demuestra que es una combinación favorable con efecto potenciado y uso reducido de ingredientes activos. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables conducen a la protección eficaz frente al daño endotelial de diferentes orígenes. Esta protección de los vasos frente al síndrome de disfunción endotelial significa que los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son valiosos medicamentos para prevenir y tratar vasoespasmos coronarios, enfermedades vasculares periféricas, en particular claudicación intermitente, aterogénesis y ateroesclerosis, hipertrofia ventricular izquierda y cardiomiopatía dilatada y trastornos trombóticos. Se ha encontrado adicionalmente que los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son adecuados para tratar la diabetes no dependiente de insulina (DMNDI), restringiendo la resistencia a la insulina. En relación con esto, puede ser beneficioso potenciar la actividad y calidad antidiabética del efecto de los compuestos de la invención, para combinarlos con una biguanida tal como metformina, con una sulfonilurea antidiabética, tal como gliburida, glimeprida, tolbutamida, etc., con un inhibidor de glucosidasa, con un agonista de PPAR tal como rosiglitazona, pioglitazona etc., con un producto de insulina de diferente forma de administración, con un inhibidor de DB4, con un sensibilizador de insulina o con meglitinida. Además de los efectos antidiabéticos agudos, los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables contrarrestan el desarrollo de complicaciones posteriores de la diabetes y por lo tanto se pueden usar como medicamentos para prevenir y tratar el daño posterior de la diabetes, tal como la nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética y otros trastornos que se producen como consecuencia de la diabetes. En relación con esto, se pueden combinar ventajosamente con los medicamentos antidiabéticos que se acaban de describir en el tratamiento de la DMNDI. La combinación con una forma de dosificación beneficiosa de insulina será particularmente importante en relación con esto. Los inhibidores del NHE de la invención de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, además de los efectos protectores frente a sucesos isquémicos agudos y los posteriores sucesos de reperfusión igualmente intensamente estresantes, también muestran efectos directos utilizables terapéuticamante frente a enfermedades y trastornos del organismo mamífero entero, que se asocian con las manifestaciones del proceso de envejecimiento progresivo crónico y que se producen independientemente de los estados de hipoperfusión aguda y en estados no isquémicos normales. Estas manifestaciones patológicas relacionadas con la edad inducidas durante el largo periodo de envejecimiento, tales como enfermedad, invalidez y muerte, que ahora son susceptibles de tratamiento con inhibidores del NHE, son enfermedades y trastornos que son causados esencialmente por los cambios relacionados con la edad en órganos vitales y sus funciones, y se hacen cada vez más importante en el organismo que envejece. Los trastornos relacionados con una deficiencia funcional relacionada con la edad o con manifestaciones relacionadas con la edad de desgaste de órganos, son, por ejemplo, la respuesta y reactividad inadecuada de los vasos sanguíneos a las reacciones de contracción y relajación. El deterioro relacionado con la edad de la reactividad de los vasos a los estímulos de contracción y relajación, que son un proceso esencial del sistema cardiovascular y por lo tanto de la vida y la salud, se puede eliminar o reducir significativamente con inhibidores del NHE. Una función importante y una medida del mantenimiento de la reactividad de los vasos es el bloqueo o retardo del progreso relacionado con la edad de la disfunción endotelial, la cual se puede eliminar muy significativamente con inhibidores del NHE. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son excepcionalmente adecuados para tratar y prevenir el progreso relacionado con la edad de la disfunción endotelial, especialmente de la claudicación intermitente. Un ejemplo de otra variable que caracteriza el proceso de envejecimiento es el deterioro de la contractilidad del corazón y el deterioro de la adaptación del corazón al bombeo del corazón requerido. Esta menor eficacia del corazón como consecuencia del proceso de envejecimiento en la mayoría de los casos está relacionada con una disfunción del corazón la cual es producida, entre otros, por la deposición de tejido conjuntivo en el tejido miocárdico. Esta deposición de tejido conjuntivo se caracteriza por un aumento del peso del corazón, un agrandamiento del corazón y por una función cardiaca restringida. Es sorprendente que se puede inhibir casi completamente dicho envejecimiento del órgano corazón. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son excepcionalmente adecuados para tratar y prevenir la insuficiencia cardiaca, y la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). Aunque las patentes y solicitudes de patente precedentes han reivindicado el tratamiento de diferentes formas de cáncer que ya han aparecido, ahora es extremadamente sorprendente que no sólo es posible curar un cáncer que ya ha aparecido, por inhibición de la proliferación, sino que también hay una prevención y retraso significativamente alto de la incidencia del cáncer relacionada con la edad, por los inhibidores del NHE. Un descubrimiento particularmente notable es que los trastornos, que se producen como resultado del envejecimiento, de todos los órganos y no solo ciertos tipos de cáncer, son eliminados o aparecen con un retraso significativamente alto. Así, los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son excepcionalmente adecuados para tratar, y en particular, para prevenir los tipos de cáncer relacionados con la edad. Ahora se ha encontrado que no es sólo un retraso, significativamente muy desplazado en el tiempo y más allá del alcance estadístico normal, en la aparición de trastornos relacionado con la edad de todos los órganos investigados, incluyendo corazón, vasos, hígado, etc., y un retraso significativamente alto del cáncer de las personas mayores. Al contrario, también hay una prolongación sorprendente de la vida en un grado que hasta la fecha no ha conseguido ningún otro grupo de medicamentos ni ningún producto natural. Este efecto único de los inhibidores del NHE también permite, además de usar los ingredientes activos solos en seres humanos y animales, combinar estos inhibidores de NHE con otros principios activos, indicaciones, sustancias y productos naturales que se usan en gerontología y que se basan en un mecanismo de acción diferente. Dichas clases de ingredientes activos usados en terapia gerontológica son: en particular vitaminas y sustancias con actividad antioxidante. Puesto que hay una correlación entre ia carga calórica o ingestión de alimento y el proceso de envejecimiento, puede darse la combinación de medidas dietéticas con inhibidores del apetito. Igualmente se puede considerar una combinación con medicamentos hipotensores tales como inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de angiotensina, diuréticos, antagonistas del Ca2+ etc., o con medicamentos que normalizan el metabolismo tales como agentes que disminuyen el colesterol. Así, los compuestos de fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables son excepcionalmente adecuados para prevenir los cambios en los tejidos relacionados con la edad y para prolongar la vida mientras se mantiene una alta calidad de vida. Los compuestos de la invención son inhibidores eficaces del antiportador de sodio-protón (intercambiador de Na/H) que en un gran número de trastornos (hipertensión esencial, ateroesclerosis, diabetes etc.) están presentes en mayor cantidad en células que son fácilmente susceptibles de mediciones, tales como por ejemplo, en eritrocitos, plaquetas o leucocitos. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados como herramientas científicas excepcionales y sencillas, por ejemplo, para usar como agentes de diagnóstico para determinar y distinguir diferentes tipos de hipertensión, pero también de ateroesclerosis, diabetes y las complicaciones posteriores a la diabetes, trastornos proliferativos etc. La presente invención también se refiere a procedimientos para sintetizar derivados de 3-guanid¡nocarbonil-1-heteroaril-indol de fórmula (I) Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de 3-alcoxicarbonil-1-H-indoles de fórmula (II) de acuerdo con el siguiente esquema sintético general: El esquema sintético general es el siguiente: a) un haluro de heteroarilo ArX de fórmula (VI) se hace reaccionar con un 3-aloxicarbonil-1 H-indol de fórmula (II) b) el 3-alcoxicarbonil-1 -heteroaril-indol de formula (III) obtenido se saponifica c) el 3-carboxi-1-heteroaril-indol de fórmula (IV) se convierte en el cloruro de ácido de fórmula (V) d) el producto obtenido de fórmula (V) se hace reaccionar con guanidina en el que en los compuestos de fórmula II, III, IV, V y VI Ar y R1 a R5 se definen como en los compuestos de fórmula I, X es F, Cl, Br o l. y R es alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. El producto se aisla y opcionalmente se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (II) que no están disponibles en el comercio se pueden obtener aplicando o adaptando métodos descritos en la bibliografía, por ejemplo por Toyota M. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1992), (5), 547-52 y en el documento WO 00/71537. La reacción (a) entre un 3-alcoxicarbonil-1 H-indol de fórmula (II) adecuado y un haluro de heteroarilo ArX de fórmula (VI) adecuado, se lleva a cabo preferiblemente en una atmósfera inerte (por ejemplo en atmósfera de nitrógeno o de argón) en un medio básico, por ejemplo en presencia de carbonato potásico, en un disolvente inerte, tal como dimetilsulfóxido, a una temperatura entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción, preferiblemente a una temperatura alrededor de 100°C, o en presencia de hidruro sódico en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida, a una temperatura entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción, preferiblemente a una temperatura alrededor de 120°C. Alternativamente, la reacción (a) entre un 3-alcoxicarbonil-1 H-indol de fórmula (II) adecuado y un haluro de heteroarilo ArX de fórmula (VI) adecuado, se puede llevar a cabo preferiblemente en una atmósfera inerte (por ejemplo en atmósfera de nitrógeno o de argón) en un medio básico, por ejemplo, en presencia de ortofosfato potásico, yoduro de cobre y trans-1 ,2-ciclohexanodiamina, en un disolvente inerte, tal como una mezcla de 1 ,4-dioxano y n-dodecano, a una temperatura entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción, preferiblemente a una temperatura alrededor de 100°C. La reacción (b) generalmente se lleva a cabo de acuerdo con los métodos habituales que no afecten al resto de la molécula, especialmente aplicando los métodos descritos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2nd ed.), A.Wiley, Interscience Publication (1991), o por McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973), o por Bradford P. Munday y Michael G. Ellerd, Ñame Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley, Interscience Publication (1988). Por ejemplo, la reacción de saponificación (b) de un 3-alcoxicarbonil-1-heteroaril-1 H-indol de fórmula (III) adecuado, se lleva a cabo en un medio básico, por ejemplo en presencia de monohidrato de hidróxido de litio, en un disolvente inerte, tal como una mezcla de tetrahidrofurano y agua, a una temperatura entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción, preferiblemente a la temperatura de reflujo del medio de reacción. La reacción (c) generalmente se lleva a cabo de acuerdo con los métodos habituales que no afecten al resto de la molécula, especialmente aplicando los métodos descritos por Bradford P. Munday y Michael G. Ellerd, Ñame Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley, Interscience Publication (1988). Por ejemplo, la reacción (c) para formar el cloruro de ácido de un 3-carboxi-1-heteroaril-1 H-indol de fórmula (IV) adecuado, preferiblemente se lleva a cabo en una atmósfera inerte (por ejemplo en atmósfera de nitrógeno o de argón) en presencia de cloruro de oxalilo en un disolvente inerte, tal como diclorometano, a una temperatura entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción, preferiblemente a una temperatura alrededor de 20°C, o en presencia de cloruro de sulfinilo en un disolvente inerte, tal como cloroformo, a una temperatura entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción, preferiblemente a la 5 temperatura de reflujo del medio de reacción. La reacción (d) entre un 3-clorocarbonil-1 -heteroaril-1 H-indol de fórmula (V) adecuado y una guanidina, se lleva a cabo preferiblemente en una atmósfera inerte (por ejemplo en atmósfera de nitrógeno o de argón), en un disolvente inerte, tal como 1 ,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano, a una l o temperatura alrededor de 20°C. Los compuestos de fórmula (I) se aislan y se pueden purificar por los métodos habituales conocidos, por ejemplo por cristalización, cromatografía o extracción. Los compuestos de fórmula I se pueden convertir opcionalmente en sales de adición con un ácido inorgánico u orgánico, 15 haciéndolos reaccionar con dicho ácido en un disolvente, por ejemplo un disolvente orgánico tal como un alcohol, una cetona, un éter o un disolvente clorado. Estas sales también forman parte de la invención. Entre los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables que se pueden mencionar se incluyen las siguientes sales: bencenosulfonato, hidrobromuro, hidrocloruro, acetato, 20 citrato, etanosulfonato, fumarato, gluconato, yodato, maleato, isetionato, metanosulfonato, metilenbis(p-oxinaftoato), nitrato, oxalato, pamoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, teofilinacetato y p-toluensulfonato. Si los compuestos contienen un grupo ácido, pueden formar sales con bases, por ejemplo sales de metal alcalino, preferiblemente sales de sodio o potasio, o sales de amonio, por ejemplo sales con amoniaco o aminas orgánicas o aminoácidos. También pueden estar presentes como iones híbridos. Los siguientes ejemplos ¡lustran la invención. Ejemplo 1 a) Hidrocloruro de 3-guanidinocarbonil-1-(isoquinol-1 -il)-1 H-indol Sé añaden 0,483 g (21 mmoles) de sodio a 25°C en atmósfera de argón, a 60 cm3 de metanol. Después de disolución completa, se añaden 1 ,9 g (20 mmoles) de hidrocloruro de guanidina. Después de agitar durante 2 horas a 25°C, la mezcla de reacción se filtra en atmósfera de argón. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se disuelve en 30 cm3 de 1 ,2-dimetoxietano. Después se añaden 1 ,2 g de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(isoquinol-1-il)-1 H-indol suspendidos en 30 cm3 de 1 ,2-dimetoxietano, a 25°C en atmósfera de argón. Después de agitar a 25°C durante 48 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se tritura en 25 cm3 de agua y 1 cm3 de solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N durante 1 hora. Después de filtrar y secar el residuo sólido a presión reducida (2,7 kPa) a 40°C, se obtienen 1 ,5 g de sólido rosado, y dicho sólido se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: ciciohexano/acetato de etilo (5/5 y 3/7 en volumen) y después diclorometano/metanol/amoniaco acuoso al 20% (12/3/0,5 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida, se obtienen 1 ,2 g de un sólido de color beige, y dicho sólido se tritura en 12 cm3 de ácido clorhídrico N durante 1 hora. Después de filtrar, el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se recristaliza en caliente en 195 cm3 de metanol para dar 0,535 g de hidrocloruro de 3-guanidinocarbonil-1-(isoquinol-1-il)-1 H-indol en forma de cristales de color beige que funden a 262°C (análisis de C 9H15N50.HCI; % calculado C: 62,38, H: 4,41 , Cl: 9,69, N: 19,14, O: 4,37; % encontrado C: 62,56, H: 4,39, Cl: 9,53, N: 19,19). b) Hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(isoquinol-1-il)-1 H-indol Se añaden 35 cm3 de cloruro de tionilo a 25°C en atmósfera de argón, a 1 ,2 g (4 mmoles) de 3-carboxi-1-(isoquinol-1-il)-1 H-indol. Después de agitar a reflujo durante 4 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), se tritura sucesivamente dos veces con 10 cm3 de dimetoxietano, y después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 1 ,3 g de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1 -(isoquinol-1-il)- H-indol en forma de un sólido amarillo pálido que se usa directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-1-(isoquinol-1-il)-1 H-indol Se añaden 0,333 g (7,94 mmoles) de monohidrato de hidróxido de litio y 60 cm3 de agua a 25°C, a 1 ,2 g (3,97 mmoles) de 3-metoxicarbonil-1- (isoquínol-1-il)-1 H-indol disueltos en 60 cm3 de tetra hidrofu rano. Después de agitar a reflujo durante 22 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se recoge en 30 cm3 de agua y después se tritura con 8 cm3 de ácido clorhídrico 5 N. Después de filtrar y secar el residuo sólido a presión reducida (2,7 kPa) a 40°C, se obtienen 1 ,2 g de 3-carboxi-1-(isoquinol-1 -il)-1 H-indol en forma de un sólido blanco. Espectro de masas (El): m/e 288 (M+ ), m/e 243. d) 3-Metoxicarbonil-1-(isoquinol-1-il)-1 H-indol Se añaden 1 ,73 g (12,5 mmoles) de carbonato potásico a 20°C en atmósfera de argón, a 0,876 g (5 mmoles) de 3-metoxicarbonil-1 H-indol en 10 cm3 de dimetilsulfóxido. Después de agitar a 20°C durante 1 hora, se añaden 0,818 g (5 mmoles) de 1-cloroisoquinolina. Después de agitar a 100°C durante 19 horas, la mezcla de reacción se enfría y diluye con 20 cm3 de acetato de etilo, y después se lava 3 veces con 20 cm3 de agua y 20 cm3 de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de separar las fases por sedimentación, la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 1 ,35 g de 3-metoxicarbonil-1 -(isoquinol-1-¡l)-1 H-indol en forma de un sólido blanco que funde a 140°C.
Ejemplo 2 a) Hidrocloruro de 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 0,32 g (13,8 mmoles) de sodio a 22°C en atmósfera de argón, a 40 cm3 de metanol. Después de disolución completa, se añaden 1 ,25 g (13,1 mmoles) de hidrocloruro de guanidina. Después de agitar a 22°C durante 2 horas, la mezcla de reacción se filtra en atmósfera de argón. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se disuelve en 20 cm3 de 1 ,2-dimetoxietano. Después se añaden 1 ,2 g de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol suspendidos en 20 cm3 de 1 ,2-dimetoxietano, a 22°C en atmósfera de argón. Después de agitar a 22°C durante 18 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se tritura en 20 cm3 de agua. Después de agitar a 22°C durante 1 hora, se añaden unas gotas de solución acuosa de ácido clorhídrico 10 N hasta neutralidad. Después de filtrar y secar el residuo sólido a presión reducida (2,7 kPa) a 40°C, se obtienen 1 ,6 g de sólido de color beige, y dicho sólido se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (3/7 en volumen) y después diclorometano/metanol/amoniaco acuoso al 20% (12/3/0,5 y 12/4,5/0,75 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida, se obtienen 0,7 g de una espuma de color beige, y dicha espuma se tritura en 10 cm3 de ácido clorhídrico N durante 1 hora. Después de filtrar, el residuo se recristaliza en caliente en 100 cm3 de metanol para dar 0,475 g de hidrocloruro de 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol en forma de cristales amarillo pálido que funden a 270°C. Espectro de IR (KBr) 3381 , 1694, 1593, 1537, 1508, 1205 y 767 cm*1. b) Hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 25 cm3 de cloruro de tionilo a 25°C en atmósfera de argón, a 0,85 g (2,6 mmoles) de 3-carboxi-1-(quinol-4-il)-1 H-indol. Después de agitar a reflujo durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), se tritura sucesivamente dos veces con 10 cm3 de dimetoxietano y después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,9 g de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un sólido amarillo pálido que se usa directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-1-(quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 0,37 g (8,84 mmoles) de monohidrato de hidróxido de litio y 45 cm3 de agua a 25°C, a 0,89 g (2,95 mmoles) de 3-metoxicarbonil-1 -(quinol-41-il)-1 H-indol disueltos en 45 cm3 de tetrahidrofurano. Después de agitar a reflujo durante 17 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se recoge en 30 cm3 de agua, y después se tritura con 8,8 cm3 de ácido clorhídrico N. Después de filtrar y secar el residuo sólido a presión reducida (2,7 kPa) a 40°C, se obtiene 1 g de 3-carboxi-1-(quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un sólido amarillo. Espectro de masas (El): m/e 288 (M+ ), m/e 243. d) 3-Metoxicarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 1 ,73 g (12,5 mmoles) de carbonato potásico a 20°C en atmósfera de argón, a 0,876 g (5 mmoles) de 3-metoxicarbonil-1 H-indol en 10 cm3 de dimetilsulfóxido. Después de agitar a 20°C durante 1 hora, se añaden 0,654 g (5 mmoles) de 4-cloroquinolina. Después de agitar a 100°C durante 43 horas, la mezcla de reacción se enfría y diluye con 20 cm3 de acetato de etilo y después se lava 3 veces con 10 cm3 de agua y 10 cm3 de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de separar las fases por sedimentación, la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 2,30 g de un residuo que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (7/3) en volumen)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida, se obtienen 1 ,07 g de 3-metox¡carbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un sólido blanco que funde a 142°C. Ejemplo 3 a) Hidrocloruro de 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-2-il)-1 H-indol OH Se añaden 0,35 g (15,2 mmoles) de sodio a 22°C en atmósfera de argón, a 45 cm3 de metanol. Después de disolución completa, se añaden 1 ,36 g (14,32 mmoles) de hidrocloruro de guanidina. Después de agitar a 22°C durante 2 horas, la mezcla de reacción se filtra en atmósfera de argón. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se disuelve en 25 cm3 de 1 ,2-dimetoxietano. Después se añaden 0,9 g de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(quinol-2-il)-1 H-indol suspendidos en 25 cm3 de 1 ,2-dimetoxietano, a 22°C en atmósfera de argón. Después de agitar a 22°C durante 19 horas y después 2 horas a 85°C, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se tritura en 50 cm3 de agua. Después de agitar a 22°C durante 1 hora, la suspensión se filtra y seca para dar un sólido de color beige que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (5/5 en volumen) y después diclorometano/metanol/amoniaco acuoso al 20% (12/3/0,5 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida, se obtienen 0,7 g de una espuma amarillo pálido, y dicha espuma se tritura en 15 cm3 de ácido clorhídrico N durante 1 hora. Después de filtrar, el residuo se recristaliza en caliente en 220 cm3 de metanol, para dar 0,6 g de hidrocloruro de 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-2-il)-1 H-indol en forma de cristales blancos que funden a 268°C. Espectro de IR (KBr) 3379, 3201 , 1687, 1597, 1545, 1449, 1283, 1239, 1206 y 745 cm 1. b) Hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1 -(quinol-2-il)-1 H-indol Se añaden 25 cm3 de cloruro de tionilo a 25°C en atmósfera de argón a 0,93 g (2,86 mmoles) de 3-carbox¡-1-(quinol-2-il)-1 H-indol. Después de agitar a reflujo durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), se tritura sucesivamente dos veces con 10 cm3 de dimetoxietano y después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 1 g de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1 -(quinol-2-il)-1 H-indol en forma de un sólido amarillo que se usa directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-1-(quinol-2-il)-1 H-indol Se añaden 0,390 g (9,3 mmoles) de monohidrato de hidróxido de litio y 45 cm3 de agua a 25°C, a 0,935 g (3,1 mmoles) de 3-metoxicarbonil-1-(quinol-2-il)-1 H-indol disueltos en 45 cm3 de tetrahidrofurano. Después de agitar a la temperatura de reflujo del disolvente durante 18 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se recoge en 20 cm3 de agua y después se tritura con 9,3 cm3 de ácido clorhídrico N. Después de filtrar y secar a presión reducida (2,7 kPa) a 40°C, se obtiene 1 g de 3-carboxi-1 -(quinol-2-il)-1 H-indol en forma de un sólido blanco. Espectro de masas (DCI): m/e 289 (?+?)+'. d) 3-Metox¡carbon¡l-1 -(quinol-2-il)-1 H-indol Se añaden 1 ,73 g (12,5 mmoles) de carbonato potásico a 20°C en atmósfera de argón, a 0,876 g (5 mmoles) de 3-metoxicarbonil-1 H-indol en 10 cm3 de dimetilsulfóxido. Después de agitar a 20°C durante 1 hora, se añaden 0,818 g (5 mmoles) de 2-cloroquinolina. Después de agitar a 100°C durante 48 horas, la mezcla de reacción se enfría y diluye con 100 cm3 de acetato de etilo y después se lava 3 veces con 50 cm3 de agua y 25 cm3 de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de separar las fases por sedimentación, la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 1 ,4 g de un residuo que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (8/2) en volumen)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida, se obtienen 0,7 g de 3-metoxicarbonil-1-(quinol-2-il)-1 H-indol en forma de un sólido blanco que funde a 142°C. Ejemplo 4 a) Hidrocloruro de 3-guanidinocarbonil-1-(isoquinol-1-il)-5-metil- 1 H-indol Se añaden 0,457 g (19,8 mmoles) de sodio a 20°C en atmósfera de argón, a 60 cm3 de metanol. Después de disolución completa, se añaden 1 ,79 g (18,79 mmoles) de hidrocloruro de guanidina. Después de agitar a 20°C durante 2 horas, la mezcla de reacción se filtra en atmósfera de argón. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se disuelve en 20 cm3 de 1 ,2-dimetoxietano. Después se añaden 1 ,2 g de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(isoquinol-1 -il)-5-metil-1 H-indol suspendidos en 40 cm3 de 1 ,2-dimetoxietano, a 20°C en atmósfera de argón.
Después de agitar a 20°C durante 17,5 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se tritura en 20 cm3 de agua. Después de agitar a 22°C durante 1 hora, la suspensión se filtra y después se seca para dar un sólido de color beige que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (7/3 en volumen) y después diclorometano/metanol/amoniaco acuoso al 20% (18/3/0,5 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida, se obtienen 1 ,2 g de un sólido de color beige, y dicho sólido se tritura en 12 cm3 de ácido clorhídrico N durante 1 hora. Después de filtrar, el residuo se recristaliza en caliente en 80 cm3 de metanol, para dar 0,885 g de hidrocloruro de 3-guanidinocarbonil-1-(isoquinol-1-il)-5-metil-1 H-indol en forma de cristales de color beige que funden a 268°C. Espectro de IR (KBr): 3350, 3092, 1693, 1625, 1524, 1462, 1406, 1216 y 832 cm'1. b) Hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(isoquinol-1-il)-5-metil-1 H-indol Se añaden 15 cm3 de cloruro de tionilo a 20°C en atmósfera de argón a 1 ,27 g (3,75 mmoles) de 3-carboxi-1-(isoquinol-1-il)-5-metil-1 H-indol. Después de agitar a reflujo durante 4 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), se tritura sucesivamente dos veces con 10 cm3 de dimetoxietano y después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 1 ,2 g de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1 -(isoqu inol-1 -il)-5-metil-1 H-indol en forma de un sólido amarillo que se usa directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-1-(isoquinol-lH'l)-5-metil-1 H-indol Se añaden 0,319 g (7,59 mmoles) de monohidrato de hidróxido de litio y 60 cm3 de agua a 25°C, a 1,2 g (3,79 mmoles) de 3-metoxicarbonil-1-(isoquinol-1-il)-5-met¡l-1 H-indol disueltos en 60 cm3 de tetrahidrofurano. Después de agitar a la temperatura de reflujo del disolvente durante 24 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se recoge en 30 cm3 de agua y después se tritura con 11 ,4 cm3 de ácido clorhídrico N. Después de filtrar y secar el residuo sólido a presión reducida (2,7 kPa) a 40°C, se obtiene 1 g de 3-carboxi-1-(isoquinol-1 -il)-5-metil-1 H-indol en forma de un sólido blanco. Espectro de masas (El): m/e 302 (M+), m/e 257. d) 3- etoxicarbonil-1-(isoquinol-1-il)-5-metil-1 H-indol Se añaden 1 ,65 g (11 ,9 mmoles) de carbonato potásico a 25°C en atmósfera de argón, a 0,900 g (4,75 mmoles) de 3-metoxicarbonil-5-metil-1 H-indol en 10 cm3 de dimetilsulfóxido. Después de agitar a 25°C durante 0,5 horas, se añaden 0,677 cm3 (4,75 mmoles) de 1-cloroisoquinolina. Después de agitar a 100°C durante 48 horas, la mezcla de reacción se enfría y diluye con 100 cm3 de acetato de etilo y después se lava 3 veces con 50 cm3 de agua y 25 cm3 de solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 1 ,50 g de un residuo que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (8/2 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 1 ,4 g de 3-metoxicarbonil-1-(isoquinol-1-¡l)-5-metil-1H-indol en forma de un sólido blanco que funde a 142°C. Ejemplo 5 a) Hidrocloruro de 3-guanidinocarbonil-5-metil-1-(quinol-2-il)-1 H-indol Se añaden 0,328 g (14,3 mmoles) de sodio a 22°C en atmósfera de argón a 40 cm3 de metanol. Después de disolución completa, se añaden 1 ,28 g (13,5 mmoles) de hidrocloruro de guanidina. Después de agitar a 22°C durante 2 horas, la mezcla de reacción se filtra en atmósfera de argón. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se disuelve en 20 cm3 de ,2-dimetoxietano. Después se añade 1 g de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-5-metil-1-(quinol-2-il)-1 H-indol suspendido en 20 cm3 de 1 ,2-dimetoxietano, a 22°C en atmósfera de argón. Después de agitar a 22°C durante 19 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se tritura en 20 cm3 de agua. Después de agitar a 22°C durante 0,5 horas, la suspensión se filtra y seca para dar un polvo de color beige que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (7/3 en volumen) y después diclorometano/metanol/amoniaco acuoso al 20% (18/3/0,5 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida, se obtienen 0,5 g de una espuma amarilla, y dicha espuma se tritura en 10 cm3 de ácido clorhídrico N durante 1 hora. Después de filtrar, el residuo se recristaliza en caliente en 120 cm3 de metanol para dar 0,355 g de hidrocloruro de 3-guanidinocarbonil-5-metil-1-(quinol-2-il)-1 H-indol en forma de cristales blancos que funden a 268°C. (Análisis C20H17N5O.HCI; % calculado C: 63,24, H: 4,78, Cl: 9,33, N: 18,44, O: 4,21 ; % encontrado C: 63,31 , H: 4,88, Cl: 9,26, N: 18,38). b) Hidrocloruro de 3-clorocarbonil-5-metil-1-(quinol-2-il)-1 H-indol Se añaden 5 cm3 de cloruro de tionilo a 22°C en atmósfera de argón, a 0,95 g (2,70 mmoles) de 3-carboxi-5-metil-1-(quinol-2-il)-1 H-indol. Después de agitar a reflujo durante 3,5 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), se tritura sucesivamente dos veces con 10 cm3 de dimetoxietano y después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 1 g de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-5-metil-1-(quinol-2-il)-1 H-indol en forma de un sólido amarillo que se usa directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-5-metil-1-(quinol-2-il)-1 H-indol Se añaden 0,342 g (8,15 mmoles) de monohidrato de hidróxido de litio y 45 cm3 de agua a 25°C, a 0,86 g (2,7 mmoles) de 3-metoxicarbonil-5-metil-1-(quinol-2-il)-1 H-indol disueltos en 45 cm3 de tetrahidrofurano. Después de agitar a reflujo durante 19 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se recoge en 20 cm3 de agua y después se tritura con 8,2 cm3 de ácido clorhídrico N. Después de filtrar y secar el residuo sólido a presión reducida (2,7 kPa) a 40°C, se obtienen 0,95 g de 3-carboxi-5-metil-1-(quinol-2-il)-1 H-indol en forma de un sólido blanco. Espectro de masas (El): m/e 302 (M+). d) 3-Metoxicarbonil-5-metil-1-(quinol-2-il)-1 H-indol Se añaden 1 ,63 g (11,8 mmoles) de carbonato potásico a 25°C en atmósfera de argón, a 0,895 g (4,73 mmoles) de 3-metoxicarbonil-5-metil-1 H-indol en 10 cm3 de dimetilsulfóxido. Después de agitar a 25°C durante 0,5 horas, se añaden 0,774 g (4,73 mmoles) de 2-cloroquinolina. Después de agitar a 100°C durante 48 horas, la mezcla de reacción se enfría y diluye con 00 cm3 de acetato de etilo y después se lava 3 veces con 50 cm3 de agua y 25 cm3 de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de separar las fases por sedimentación, la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 1,2 g de un residuo que se recristaliza en caliente en 30 cm3 de ciclohexano y 6 cm3 de acetato de etilo para dar 0,8 g de 3-metoxicarbonil-5-metil-1-(quinol-2-il)-1 H-indol en forma de un sólido blanco que funde a 143°C. Ejemplo 6 a) Hidrocloruro de 3-guanidinocarbonil-5-metil-1-(quinol-4-il)-1H-indol Se añaden 0,365 g (15,9 mmoles) de sodio a 22°C en atmósfera de argón a 45 cm3 de metanol. Después de disolución completa, se añaden 1 ,4 g (15 mmoles) de hidrocloruro de guanidina. Después de agitar a 22°C durante 2 horas, la mezcla de reacción se filtra en atmósfera de argón. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se disuelve en 25 cm3 de 1 ,2-dimetoxietano. Después se añade 1 g de 3-clorocarbonil-5-metil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol suspendido en 20 cm3 de 1 ,2-dimetoxietano, a 22°C en atmósfera de argón. Después de agitar a 22°C durante 19 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se tritura en 20 cm3 de agua. Después de agitar a 22°C durante 1 hora, la suspensión se filtra y seca para dar un polvo de color beige que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: ciclohexa no/acetato de etilo (7/3 en volumen) y después diclorometano/metanol/amoniaco acuoso al 20% (18/3/0,5 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 1 ,1 g de un sólido de color beige, y dicho sólido se tritura en 10 cm3 de ácido clorhídrico N durante 1 hora. Después de filtrar, el residuo se recristaliza en caliente en 180 cm3 de metano.l para dar 0,66 g de hidrocloruro de 3-guanidinocarbon¡l-5-metil-1-(qu¡nol-4-il)-1 H-indol en forma de cristales amarillo pálido que funden a 268°C. (Análisis C20H17N5O.HCI; % calculado C: 63,24, H: 4,78, Cl: 9,33, N: 18,44, O: 4,21 ; % encontrado C: 63,26, H: 4,72, Cl: 9,47, N: 18,57). b) Hidrocloruro de 3-clorocarbonil-5-metil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 10 cm3 de cloruro de tionilo a 22°C en atmósfera de argón, a 1 g (3 mmoles) de 3-carboxi-5-metil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol. Después de agitar a reflujo durante 2,5 horas, ia mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), se tritura sucesivamente dos veces con 5 cm3 de dimetoxietano y después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 1 g de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-5-metil-1-(quinol-4-¡l)-1 H-indol en forma de un sólido amarillo que se usa directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-5-metil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 0,422 g ( 0,05 mmoles) de monohidrato de hidróxido de litio y 50 cm3 de agua a 25°C, a 1 ,06 g (3,35 mmoles) de 3-metoxicarbonil-5-metil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol disueltos en 50 cm3 de tetrahidrofurano. Después de agitar a la temperatura de reflujo del disolvente durante 22 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se recoge en 25 cm3 de agua, y después se tritura con 10 cm3 de ácido clorhídrico N. Después de filtrar y secar el residuo sólido a presión reducida (2,7 kPa) a 40°C, se obtienen 0,996 g de 3-carboxi-5-metil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un sólido blanco. Espectro de masas (El): míe 302 (M+ ). d) 3-Metoxicarbonil-5-metil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 1 ,65 g (11 ,9 mmoles) de carbonato potásico a 25°C en atmósfera de argón, a 0,9 g (4,75 mmoles) de 3-metoxicarbonil-5-metil-1 H-indol en 10 cm3 de dimetiisulfóxido. Después de agitar a 25°C durante 0,5 horas, se añaden 0,623 cm3 (4,75 mmoles) de 4-cloroquinolina. Después de agitar a 100°C durante 48 horas, la mezcla de reacción se enfría y diluye con 100 cm3 de acetato de etilo, y después se lava 3 veces con 50 cm3 de agua y 25 cm3 de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de separar las fases por sedimentación, la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 1 ,4 g de un residuo que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (7/3 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida, se obtienen 1 ,2 g de 3-metoxicarbonil-5-metil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un sólido blanco que funde a 168°C. Ejemplo 7 a) Hidrocloruro de 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-3-il)-1 H-indol CIH Se añaden 0,282 g (12,25 mmoles) de sodio a 22°C en atmósfera de argón, a 40 cm3 de metanol. Después de disolución completa, se añaden 1 ,1 g (11 ,5 mmoles) de hidrocloruro de guanidina. Después de agitar a 22°C durante 1 ,5 horas, la mezcla de reacción se filtra en atmósfera de argón. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se disuelve en 10 cm3 de 1 ,2-dimetoxietano. Después se añade 1 g de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(quinol-3-il)-1 H-indol suspendido en 40 cm3 de 1 ,2-dímetoxietano, a 22°C en atmósfera de argón. Después de agitar a 22°C durante 17,5 horas y después 2 horas a reflujo, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se tritura en 15 cm3 de agua. Después de agitar a 22°C durante 1 hora, la suspensión se filtra y seca para dar un polvo de color beige que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: diclorometano/metanol/amoniaco acuoso al 20% (12/3/0,5 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida, se obtienen 0,5 g de una espuma de color beige, y dicha espuma se tritura en 5 cm3 de ácido clorhídrico N durante 1 hora. Después de filtrar, el residuo se recristaliza en caliente en 25 cm3 de metanol para dar 0,45 g de hidrocloruro de 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-3-il)-1H-indol en forma de cristales blancos que funden a 268°C. Espectro de masas (El): m/e 329 (M+), m/e 271 (pico base). b) Hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(quinol-3-il)-1H-indol Se añaden 10 cm3 de cloruro de tionilo a 22°C en atmósfera de argón, a 1 g (2,3 mmoles) de 3-carboxi-1-(quinol-3-il)-1 H-indol. Después de agitar a reflujo durante 1,5 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), se tritura sucesivamente dos veces con 10 cm3 de dimetoxietano y después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 1 g de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(quinol-3-il)-1 H-indol en forma de un sólido de color naranja que se usa directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-1-(qu¡nol-3-il)-1 H-indol Se añaden 0,291 g (6,93 mmoles) de monohidrato de hidróxido de litio y 30 cm3 de agua a una temperatura alrededor de 22°C, a 0,7 g (2,31 mmoles) de 3-metoxicarbonil-1-(quinol-3-il)-1 H-indol disueltos en 30 cm3 de tetrahidrofurano. Después de agitar a la temperatura de reflujo del disolvente durante 18 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se recoge en 15 cm3 de agua y después se tritura con 7 cm3 de ácido clorhídrico N. Después de filtrar y secar el residuo sólido a presión reducida (2,7 kPa) a 40°C, se obtiene 1 g de 3-carboxi-1-(quinol-3-il)-1 H-indol en forma de un sólido amarillo pálido. Espectro de masas (El): m/e 288 (M+ ). d) 3-Metoxicarbonil-1-(quinol-3-il)-1 H-indol Se añaden 5 cm3 de 1 ,4 dioxano, 230 cm3 de n-dodecano, 1,04 g (5 mmoles) de 3-bromoquinolina y 0,6 cm3 (5 mmoles) de trans-1,2-ciclohexanodiamina a 22°C en atmósfera de argón, a 0,876 g (5 mmoles) de 3-metoxicarbonil-1 H-indol, 2,23 g (10,51 mmoles) de ortofosfato potásico y 0,09 g (0,5 mmoles) de yoduro de cobre. Después de agitar a 100°C durante 31 horas y después 48 h a 22°C, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se diluye con 100 cm3 de acetato de etilo, y después se lava 3 veces con 100 cm3 de agua y 25 cm3 de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de separar las fases por sedimentación, la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), para dar 1 ,2 g de un residuo que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (8/2 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida, se obtienen 0,9 g de un sólido amarillo, y dicho sólido se recristaliza en condiciones calientes en una mezcla de ciclohexano (6 cm3)/acetato de etilo (unas gotas), para dar, después de filtrar y secar a presión reducida (2,7 kPa) a 40°C, 0,15 g de 3-metoxicarbonil-1-(quinol-3-il)-1H-indol, en forma de un sólido blanco que funde a 138°C. Ejemplo 8 a) Hidrocloruro de 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-6-il)-1 H-indol Se añaden 0,256 g (11 ,1 mmoles) de sodio a 22°C en atmósfera de argón, a 40 cm3 de metanol. Después de disolución completa, se añade 1 g (10,5 mmoles) de hidrocloruro de guanidina. Después de agitar a 22°C durante 3 horas, la mezcla de reacción se filtra en atmósfera de argón. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se disuelve en 10 cm3 de 1 ,2-dimetoxietano. Después se añade 1 g de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(quinol-6-il)-1 H-indol suspendidos en 40 cm3 de 1 ,2-dimetoxietano, a 22°C en atmósfera de argón. Después de agitar a 22°C durante 48 horas y después 2 horas a reflujo, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se tritura en 15 cm3 de agua. Después de agitar a 22°C durante 1 hora, se añaden unas gotas de solución de ácido clorhídrico 10 N. Después de agitar a 22°C durante 12 horas, la suspensión se filtra y seca para dar 0,52 g de hidrocloruro de 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-6-il)-1 H-indol en forma de un sólido amarillo que funde a 268°C. Espectro de IR (KBr): 3343, 3168, 2174, 1693, 1597, 1543, 1502, 1454, 1236, 1199, 772 y 751 cm'1. b) Hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(quinol-6-il)-1 H-indol Se añaden 20 cm3 de cloruro de tionilo a 22°C en atmósfera de argón a 0,69 g (2,1 mmoles) de 3-carboxi-1-(quinol-6-il)-1 H-indol. Después de agitar a reflujo durante 4 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se tritura sucesivamente dos veces con 10 cm3 de dimetoxietano, y después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 1 g de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(quinol-6-il)-1 H-indol en forma de un sólido de color naranja que se usa directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-1 -(quinol-6-il)-1 H-indol Se añaden 0,283 g (6,75 mmoles) de monohidrato de hidróxido de litio y 30 cm3 de agua a 22°C, a 0,68 g (2,25 mmoles) de 3-metoxicarbonil-1 -(quinol-6-il)-1 H-indol disueltos en 30 cm3 de tetrahidrofurano. Después de agitar a la temperatura de reflujo del disolvente durante 31 ,5 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se recoge en 15 cm3 de agua y después se tritura con 6 cm3 de ácido clorhídrico N. Después de filtrar y secar el residuo sólido a presión reducida (2,7 kPa) a 40°C, se obtienen 0,69 g de 3-carboxi-1-(quinol-6-il)-1 H-indol en forma de un sólido de color beige. Espectro de masas (DCI): m/e 289 (M+H)+, m/e 245. d) 3-Metoxicarbonil-1-(quinol-6-il)-1 H-indol Se añaden 5 cm3 de 1 ,4 dioxano, 0,230 cm3 de n-dodecano, 1 ,04 g (5 mmoles) de 6-bromoquinolina y 0,6 cm3 (5 mmoles) de trans- ,2-ciclohexanodiamina a 22°C en atmósfera de argón, a 0,876 g (5 mmoles) de 3-metoxicarbonil-1 H-indol, 2,23 g (10,51 mmoles) de ortofosfato potásico y 0,09 g (0,5 mmoles) de yoduro de cobre. Después de agitar a 100°C durante 26 horas y después 48 h a 22°C, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se diluye con 100 cm3 de acetato de etilo, y después se lava 3 veces con 100 cm3 de agua y 25 cm3 de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de separar las fases por sedimentación, la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar ,5 g de un residuo que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (6/4 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida, se obtienen 0,8 g de 3-metoxicarbonil-1-(quinol-6-il)-1H-indol, en forma de un sólido de color hueso que funde a 128°C. Ejemplo 9 a) 3-Guanidinocarbonil-1 -(qu¡nol-8-il)-1 H-indol Se añaden 1 ,25 g (13,09 mmoles) de hidrocloruro de guanidina a una solución de 0,71 mg (13,14 mmoles) de metóxido sódico en 10 cm3 de metanol a una temperatura alrededor de 22°C, en atmósfera de argón. Después de agitar a una temperatura alrededor de 22°C durante 2 horas, el disolvente se evapora a presión reducida (2,7 kPa). El residuo, puesto en atmósfera de argón, se recoge en 20 cm3 de una mezcla de tetrahidrofurano/diclorometano (1/1 en volumen), y después se le añaden 0,9 g (2,62 mmoles) de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(quinol-8-il)-1 H-indol, disueltos en 5 cm3 de la misma mezcla de tetrahidrofurano/diclorometano. Después de 15 horas a una temperatura alrededor de 22°C y después calentar a una temperatura alrededor de 60°C con agitación durante 1 ,5 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se recoge en diclorometano. Después el material insoluble se filtra y se descarta, y el filtrado se concentra a presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se recoge en una mezcla de acetato de etilo/metanol (8/2 en volumen), y el precipitado resultante se filtra. Se obtiene un sólido blanco, y dicho sólido se cristaliza en caliente en 10 cm3 de etanol. Los cristales formados se filtran y secan a vacío (2,7 kPa) para dar 0,51 g de 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-8-il)-1 H-indol en forma de cristales blancos que funden a 172°C. Espectro de masas (El): m/e 329 (M+), m/e 271. b) Hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(quinol-8-il)-1 H-indol Se añaden 0,6 cm3 (6,88 mmoles) de cloruro de oxalilo a una suspensión, enfriada a una temperatura alrededor de 5°C, de 0,74 g (2,28 mmoles) de hidrocloruro de 3-carboxi-1-(quinol-8-il)-1 H-indol en 15 cm3 de diclorometano en atmósfera de argón. Después de agitar a una temperatura alrededor de 22°C durante 15 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), para dar 0,9 g de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1 -(quinol-8-il)-1 H-indol en forma de un sólido amarillo que se usa directamente en la siguiente etapa. c) Hidrocloruro de 3-carboxi-1-(quinol-8-il)-1 H-indol Se añaden 0,4 g (9,53 mmoles) de monohidrato de hidróxido de litio y 10 cm3 de agua a una solución, a una temperatura alrededor de 22°C, de 0,9 g (2,98 mmoles) de 3-metoxicarbonil-1-(quinol-8-il)-1 H-indol en 10 cm3 de tetrahidrofurano. Después de agitar a la temperatura de reflujo del disolvente durante 15 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), y el residuo que se recoge en agua. La solución resultante se extrae con acetato de etilo y después se ajusta a pH 6 con ácido clorhídrico N. El sólido que aparece durante la acidificación se filtra y se seca en una rejilla, para dar 0,74 g de hidrocloruro de 3-carboxi-1-(quinol-8-il)-1 H-indol en forma de un sólido blanco. Espectro de masas (El): míe 288 (M+ ), m/e 243. d) 3-Metox¡carbonil-1-(quinol-8-il)-1 H-indol Se añaden 25 cm3 de 1 ,4 dioxano, 0,256 cm3 de n-dodecano, 1 ,25 g (4,9 mmoles) de 8-yodoquinolina y 0,582 cm3 (4,85 mmoles) de trans-1 ,2-ciclohexanodiamina a una temperatura alrededor de 22°C en atmósfera de argón, a 0,850 g (4,85 mmoles) de 3-metoxicarbonil-1 H-indol, 2,2 g (10,36 mmoles) de ortofosfato potásico y 0,085 g (0,45 mmoles) de yoduro de cobre. Después de agitar a una temperatura alrededor de 100°C durante 15 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se diluye con 100 cm3 de acetato de etilo, y después se lava dos veces con 100 cm3 de agua y 25 cm3 de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de separar las fases por sedimentación, la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), para dar 1 ,2 g de un aceite marrón que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (85/15 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida, se obtienen 0,9 g de 3-metoxicarbonil-1-(quinol-8-il)-1 H-indol, en forma de un aceite amarillo. Espectro de IR (CCI4): 1711 , 1538, 1502, 1198, 1093, 832 y 627 cm-1. e) La 8-yodoquinoHna se puede preparar de acuerdo con el método descrito por M. Howitz et al., Justus Liebigs Ann. Chem. (1913), 396, 63. Ejemplo 10 a) Hidrocloruro de 3-guanidinocarbonil-1-(isoquinol-3-il)- H-indol Se añaden 0,974 g (10,2 mmoles) de hidrocloruro de guanidina a una solución de 0,55 g (10,2 mmoles) de metóxido sódico en 10 cm3 de metanol a una temperatura alrededor de 22°C, en atmósfera de argón. Después de agitar a una temperatura alrededor de 22°C durante 2 horas, el disolvente se evapora a presión reducida (2,7 kPa). El residuo, puesto en atmósfera de argón, se recoge en 20 cm3 de una mezcla de tetrahidrofurano/diclorometano (1/1 en volumen), y después se le añaden 0,7 g (2,04 mmoles) de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(isoquinol-3-il)-1 H-indol, disueltos en 5 cm3 de la misma mezcla de tetrahidrofurano/diclorometano. Después de 15 horas a una temperatura alrededor de 22°C y después calentar a una temperatura alrededor de 60°C con agitación durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), para dar un residuo que se recoge en diclorometano. Después el material insoluble se filtra y se descarta, y el filtrado se concentra a presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: acetato de etilo/metanol (9/1 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida, se obtienen 0,263 g de hidrocloruro de 3-guanidinocarbonil-1-(isoquinol-3-il)-1 H-indol en forma de un sólido blanco que descompone a 235°C. Espectro de masas (El): m/e 329 (M+ ), m/e 271. Espectro de IR (KBr): 3392, 1692, 1629, 1593, 1538, 1514, 1462, 1227, 1202 y 747 cm"1. b) Hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(isoquinol-3-il)-1 H-indol Se añaden 0,7 cm3 (8 mmoles) de cloruro de oxalilo a una suspensión, enfriada a una temperatura alrededor de 5°C, de 0,74 g (2,57 mmoles) de 3-carboxi-1-(isoquinol-3-il)-1 H-indol en 15 cm3 de diclorometano en atmósfera de argón. Después de agitar a una temperatura alrededor de 22°C durante 15 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo, disuelto en 15 cm3 de diclorometano, se hace reaccionar otra vez con 1 cm3 (11 ,46 mmoles) de cloruro de oxalilo. Después de agitar a una temperatura alrededor de 22°C durante 48 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 0,7 g de hidrocloruro de 3-clorocarbonil-1-(isoquinol-3-il)-1 H-indol en forma de un sólido amarillo que se usa directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-1-(quinol-8-il)-1 H-indol Se añaden 0,5 g (1 1,92 mmoles) de monohidrato de hidróxido de litio y 15 cm3 de agua a una solución, a una temperatura alrededor de 22°C, de 1 ,1 g (3,64 mmoles) de 3-metox¡carbonil-1-(¡soqu¡nol-3-il)-1H-indol en 15 cm3 de tetrahidrofurano. Después de agitar a la temperatura de reflujo del disolvente durante 15 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), y el residuo se tritura en agua y la suspensión resultante se filtra. El sólido obtenido se suspende en 20 cm3 de agua ajustada a pH 7 con ácido clorhídrico N. Después de agitar a una temperatura alrededor de 22°C durante 1 hora, el sólido se filtra y se seca a presión reducida (2,7 kPa), para dar 0,64 g de 3-carboxi-1-(isoquinol-3-il)-1 H-indol en forma de un sólido blanco. Espectro de IR (KBr): 1661, 1629, 1593, 1540, 1464, 1217 y 748 cm"1. d) 3- etoxicarbonil-1-(isoquinol-3-il)-1 H-indol Se añaden 25 cm3 de 1 ,4 dioxano, 0,256 cm3 de n-dodecano, 1 ,25 g (4,9 mmoles) de 3-yodoquinolina y 0,582 cm3 (4,85 mmoles) de trans-1 ,2-ciclohexanodiamina a una temperatura alrededor de 22°C en atmósfera de argón, a 0,850 g (4,85 mmoles) de 3-metoxicarbonil-1 H-indol, 2,2 g (10,36 mmoles) de ortofosfato potásico y 0,085 g (0,45 mmoles) de yoduro de cobre. Después de agitar a una temperatura alrededor de 100°C durante 17 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se diluye con 100 cm3 de diclorometano, la suspensión obtenida se filtra y el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), para dar 2,3 g de un aceite marrón que se purifica por cromatografía ultrarrápida [eluyente: ciclohexa no/acetato de etilo (85/15 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida, se obtienen 1 ,1 g de 3- metoxicarbonil-1 -(isoquinol-3-il)-1 H-indol, en forma de un sólido blanco. Espectro de masas (El): m/e 302 (Ivf ), m/e 271. e) La 3-yodoisoquinolina se puede preparar adaptando el método descrito por Z. Sui et al., Synth. Commun. ( 997), 27, 3581-3590. Ejemplo 11 a) Dihidrocloruro de 3-guanidinocarbonil-6-metoxi-1-(quinol- -il)- Se añaden 0,87 g (38 mmoles) de sodio a una temperatura alrededor de 22°C en atmósfera de argón, a 60 cm3 de metanol. Después de disolución completa, se añaden 3,6 g (37,5 mmoles) de hidrocloruro de guanidina. Después de agitar a una temperatura alrededor de 22°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se suspende en 60 cm3 de 1 ,2-dimetox¡etano. Después se añaden 2,4 g (7,13 mmoles) de 3-clorocarbonil-6-metoxi-1-(quinol-4-il)-1 H-indol a una temperatura alrededor de 22°C en atmósfera de argón. Después de agitar a reflujo durante 18 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), para dar un residuo que se tritura en 100 cm3 de agua. La suspensión se filtra y seca para dar un polvo de color beige que se purifica por cromatografía en gel de sílice [eluyente: diclorometano/metanol (85/15 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 1 ,7 g de una espuma de color beige, y dicha espuma se tritura en 60 cm3 de ácido clorhídrico N, para proporcionar, después de filtración, 1 ,85 g de dihidrocloruro de 3-guanidinocarbonil-6-metoxi-1-(quinol-4-il)-1 H-indol en forma de cristales amarillos que funden a una temperatura mayor que 260°C. Espectro de masas (El): m/e 359 (M+ ), m/e 301. Espectro de IR (KBr): 3356, 2587, 1694, 1630, 1595, 1542, 1495, 1441 , 1261 , 1232, 1192, 823 y 763 cm"1. b) 3-Clorocarbonil-6-metoxi-1 -(quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 30 cm3 de cloruro de sulfinilo y una gota de dimetilformamida, a una temperatura alrededor de 22°C y en atmósfera de argón, a 2,4 g (7,52 mmoles) de 3-carboxi-6-metoxi-1-(quinol-4-il)-1 H-indol. Después de agitar a reflujo durante 16 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), para dar 2,5 g de 3-clorocarbonil-6-metoxi-1-(quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un sólido amarillo que se usa directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-6-metoxi-1-(quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 0,947 g (22,57 mmoles) de monohidrato de hidróxido de litio y 15 cm3 de agua a una temperatura alrededor de 25°C, a 2,5 g (7,52 mmoles) de 6-metoxi-3-metoxicarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol disueltos en 115 cm3 de tetrahidrofurano. Después de agitar a la temperatura de reflujo del disolvente durante 19 horas, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida (2,7 kPa), para dar un residuo que se recoge en 22,5 cm3 de ácido clorhídrico N. Después de filtrar y secar el residuo sólido a presión atmosférica, a una temperatura alrededor de 60°C, se obtienen 2,4 g de 3-carboxi-6-metoxi-1-(quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un sólido de color beige que se descompone a aproximadamente 175°C. d) 6-Metoxi-3-metoxicarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 0,384 g (12 mmoles) de hidruro sódico, al 75% en masa en vaselina líquida, a una temperatura alrededor de 20°C en atmósfera de argón, a una solución de 2,4 g (11 ,7 mmoles) de 6-metoxi-3-metoxicarbonil-1 H-indol en 60 cm3 de dimetilformamida. Después de agitar a una temperatura alrededor de 40°C durante 0,3 horas, se añaden 1 ,98 g (12 mmoles) de 4-cloroquinolina. Después de agitar a una temperatura alrededor de 120°C durante 5 horas, la mezcla de reacción se vierte en 200 cm3 de agua y se extrae con 200 cm3 de acetato de etilo. La fase orgánica se lava 3 veces con 100 cm3 de agua, y después se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), para dar 3,9 g de un residuo marrón que se purifica por cromatografía en gel de sílice [eluyente: ciclohexano/acetato de etilo (65/35 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida, se obtienen 2,5 g de 6-metoxi-3-metoxicarboníl-1-(quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un sólido de color beige que funde a 162°C. e) El 6-metoxi-3-metoxicarbonil-1 H-indol se puede obtener por el método descrito por M. Toyota et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1992), (5), 547-552.
Ejemplo 12 a) Hidrocloruro de 6-fluoro-3-guanidinocarbonil-1-(qu¡nol-4-il)-1 H Se añaden 1 ,35 g (25 mmoles) de metóxido sódico a 20°C en atmósfera de argón, a una suspensión de 2,4 g (25 mmoles) de hidrocloruro de guanidina en 50 cm3 de metanol. Después de agitar a una temperatura alrededor de 20°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se disuelve en 40 cm3 de 1 ,2-dimetoxietano. Después se añaden 1 ,62 g de 3-clorocarbonil-6-fluoro-1-(quinol-4-il)-1H-indol a una temperatura alrededor de 22°C en atmósfera de argón. Después de agitar a reflujo durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), para dar un residuo que se tritura en 100 cm3 de agua. La suspensión se filtra y se seca para dar 1 ,4 g de un polvo de color beige que se purifica por cromatografía en gel de sílice [eluyente: diclorometano/metanol (85/15 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 0,435 g de un aceite viscoso incoloro. El aceite se disuelve en 25 cm3 de etanol y después se añaden 3,75 cm3 de ácido clorhídrico N, para proporcionar, después de filtrar el precipitado formado, 0,395 g de hidrocloruro de 6-fluoro-3-guanidinocarbonil-1-(quinol-4-il)-1H-indol en forma de cristales amarillos que funden a una temperatura mayor que 260°C. Espectro de masas (El): m/e 347 (M+ ), m/e 289. Espectro de IR (KBr) 3332, 2586, 1692, 1597, 1543, 1490, 1440, 1259, 1231 , 1221 , 1 182, 902 y 836 cm*1. b) 3-Clorocarbonil-6-fluoro-1 -(quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 20 cm3 de cloruro de sulfinilo y una gota de dimetiliormamida a una temperatura alrededor de 20°C en atmósfera de argón, a 1 ,39 g (4,53 mmoles) de 3-carbox¡-6-fluoro-1 -(quinol-4-il)-1 H-indol. Después de agitar a reflujo durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), para dar 1 ,7 g de 3-clorocarbonil-6-fluoro-1-(quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un sólido de color crema que se usa directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-6-fluoro-1-(quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 0,57 g (13,6 mmoles) de monohidrato de hidróxido de litio y 70 cm3 de agua a una temperatura alrededor de 20°C, a 1 ,45 g (4,53 mmoles) de 6-fluoro-3-metoxicarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol disueltos en 70 cm3 de tetrahidrofurano. Después de agitar a la temperatura de reflujo del disolvente durante 16 horas, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se recoge en 13,6 cm3 de ácido clorhídrico N. Después de filtrar y secar el residuo sólido a presión atmosférica a 60°C, se obtienen 1 ,35 g de 3-carboxi-6-fluoro-1-(quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un sólido amarillo que funde a 90°C. d) 6-Fluoro-3-metoxicarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 0,25 g (7,8 mmoles) de hidruro sódico, al 75% en masa en vaselina líquida, a una temperatura alrededor de 20°C en atmósfera de argón, a una solución de 1 ,5 g (7,76 mmoles) de 6-fluoro-3-metoxicarbonil-1 H-indol en 40 cm3 de dimetilformamida. Después de agitar a una temperatura alrededor de 40°C durante 0,5 horas, se añaden 1 ,29 g (7,8 mmoles) de 4-cloroquinolina. Después de agitar a una temperatura alrededor de 120°C durante 6 horas, la mezcla de reacción se vierte en 150 cm3 de agua y se extrae con 150 cm3 de acetato de etilo. La fase orgánica se lava 3 veces con 100 cm3 de agua y después se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un sólido marrón que se purifica por cromatografía en gel de sílice [eluyente: diclorometano y después diclorometano/acetato de etilo (90/10) en volumen)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida, se obtienen 1 ,5 g de 6-fluoro-3-metoxicarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un sólido de color beige que funde a 186°C. e) 6-Fluoro-3-metoxicarbonil-1H-indol Se añaden 1 ,23 g (53,47 mmoles) de sodio a una temperatura alrededor de 20°C en atmósfera de argón, a 40 cm3 de metanol. Después de disolución completa, se añaden 5 g (17,82 mmoles) de 6-fluoro-3-tricloroacetil-1 H-indol. Después de agitar a una temperatura alrededor de 20°C durante 16 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), para dar un residuo que se recoge en 50 cm3 de agua desmineralizada y se extrae con 150 cm3 de acetato de etilo. La fase orgánica se lava 3 veces con 25 cm3 de agua, y después se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 3 g de 6-fluoro-3-metoxicarbonil-1 H-indol, en forma de un sólido marrón que se usa directamente en la siguiente etapa. f) 6-Fluoro-3-tricloroacetil-1 H-indol Se añaden 4,37 g (32,32 mmoles) de 6-fluoroindol a una temperatura alrededor de 20°C en atmósfera de argón a una solución de 4 cm3 (35,55 mmoles) de cloruro de tricloroacetilo en 44,5 cm3 de 1 ,4-dioxano y 2,9 cm3 (35,55 mmoles) de piridina. Después de agitar a una temperatura alrededor de 20°C durante 20 horas, la mezcla de reacción se vierte en 125 cm3 de agua desmineralizada. El precipitado que aparece se aisla por filtración, se lava 3 veces con 20 cm3 de agua, y después se seca a 40°C a presión reducida, para proporcionar 5 g de 6-fluoro-3-tricloroacetil-1 H-indol en forma de un polvo púrpura que funde a 244°C. Ejemplo 13 a) Hidrocloruro de 5-fluoro-3-guanidinocarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 1 ,62 g (5 mmoles) de 3-clorocarbonil-5-fluoro-1- (quinol-4-il)-1 H-indol y 1 ,35 g (25 mmoles) de metóxido sódico a una temperatura alrededor de 20°C en atmósfera de argón, a una suspensión de 2,4 g (25 mmoles) de hidrocloruro de guanidina en 40 cm3 de 1 ,2- dimetoxietano. Después de agitar a reflujo durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se tritura en 150 cm3 de agua. La suspensión se filtra y se seca para dar un polvo de color beige que se purifica por cromatografía en gel de sílice [eluyente: diclorometano/metanol (85/15 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 0,243 g de un polvo de color beige. El sólido se tritura en 10 cm3 de ácido clorhídrico N durante 1 ,5 horas, para proporcionar, después de filtración, 0,243 g de un polvo amarillo. Por recristalización de este sólido en etanol acuoso (que comprende 65% de agua), se obtienen 0,082 g de hidrocloruro de 5-fluoro-3-guanidinocarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo amarillo que funde a una temperatura mayor que 260°C. Espectro de masas (El): m/e 347 (M+ ), m/e 289. Espectro de IR (KBr) 3296, 1695, 151 1 , 1456, 1204, y 767 cm" 1 b) 3-Clorocarbonil-5-fluoro-1-(quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 20 cm3 de cloruro de sulfinilo y una gota de dimetilformamida a una temperatura alrededor de 20°C en atmósfera de argón, a 1 ,53 g (5 mmoles) de 3-carboxi-5-fluoro-1-(quinol-4-il)- H-indol. Después de agitar a reflujo durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), para dar 1 ,8 g de 3-clorocarbonil-5-fluoro-1-(quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un sólido de color crema que se usa directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-5-fluoro-1-(quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 0,63 g (15 mmoles) de monohidrato de hidróxido de litio y 75 cm3 de agua a una temperatura alrededor de 20°C, a 1 ,6 g (5 mmoles) de 5-fluoro-3-metoxicarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol disueltos en 75 cm3 de tetrahidrofurano. Después de agitar a la temperatura de reflujo del disolvente durante 16 horas, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida (2,7 kPa) para dar un residuo que se recoge en 15 cm3 de ácido clorhídrico N. Después de filtrar y secar el residuo sólido a presión atmosférica a una temperatura alrededor de 60 C, se obtienen 1 ,44 g de 3-carboxi-5-fluoro-1-(quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un sólido amarillo que funde a aproximadamente 148°C. d) 5-Fluoro-3-metoxicarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 0,384 g (12 mmoles) de hidruro sódico, al 75% en masa en vaselina líquida, a una temperatura alrededor de 20°C en atmósfera de argón, a una solución de 2,26 g (11 ,7 mmoles) de 5-fluoro-3-metoxicarbonil-1 H-indol en 60 cm3 de dimetilformamida. Después de agitar a una temperatura alrededor de 40°C durante 0,5 horas, se añaden 1 ,98 g (12 mmoles) de 4-cloroquinolina. Después de agitar a una temperatura alrededor de 120°C durante 6 horas, la mezcla de reacción se vierte en 200 cm3 de agua y se extrae con 200 cm3 de acetato de etilo. La fase orgánica se lava 3 veces con 100 cm3 de agua y después se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para dar 3,5 g de un sólido marrón que se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano). Después de concentrar las fracciones a presión reducida, se obtienen 1 ,6 g de 5-fluoro-3-metoxicarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un sólido de color beige que funde a 172°C. e) El 5-fluoro-3-metoxicarbonil-1 H-indol se puede preparar de acuerdo con el documento WO 00/71537. Ejemplo 14 a) 5-Cloro-3-guanidinocarbonil-1 -(quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 3,11 g (32,55 mmoles) de hidrocloruro de guanidina a una solución de 1 ,76 g (32,55 mmoles) de metóxido sódico en 60 cm3 de metanol a una temperatura alrededor de 20°C en atmósfera de argón. Después de agitar a esta temperatura durante 2 horas, la mezcla se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se recoge en 60 cm3 de 1 ,2-dimetoxietano, y se añaden 2,46 g (6,51 mmoles) de hidrocloruro de 5-cloro-3-clorocarbonil-1-(quinolin-4-il)-1 H-indol. Después de agitar a la temperatura de reflujo del disolvente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se tritura en 250 cm3 de agua y la suspensión se filtra y después se seca. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice [eluyente: diclorometano/metanol (85/15 en volumen)]. Después de concentrar las fracciones que contenían el producto esperado a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 1 ,2 g de 5-cloro-3-guanidinocarbonil-1-(qu¡nol-4-il)-1 H-indol en forma de un polvo de color beige que funde a una temperatura mayor que 260°C. Espectro de masas (Cl): m/e 363 (M+H)+ (pico base). Espectro de IR (KBr) 3466; 3398; 3322; 1636; 1593; 1571 ; 1510; 1451 ; 1383; 1356; 1265; 1219; 881 ; 810; 792; 775 y 649 cm"1. b) Hidrocloruro de 5-cloro-3-clorocarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 45 cm3 de cloruro de sulfinilo y una gota de dimetilformamida a 2,1 g (6,51 mmoles) de 3-carbox¡-5-cloro-1-(quinol-4-il)-1 H-indol a una temperatura alrededor de 20°C en atmósfera de argón. Después de agitar a reflujo durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), para dar 2,5 g de hidrocloruro de 5-cloro-3-clorocarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un sólido de color crema, que se usa directamente en la siguiente etapa. c) 3-Carboxi-5-cloro-1-(quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 0,42 g (15 mmoles) de monohidrato de hidróxido de litio y 50 cm3 de agua a 1 ,13 g (3,35 mmoles) de 5-cloro-3-metoxicarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol disueltos en 50 cm3 de tetrahidrofurano a una temperatura alrededor de 20°C. Después de agitar durante 16 horas a la temperatura de reflujo del disolvente, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo que se recoge en 10 cm3 de ácido clorhídrico 1 N, después la suspensión se filtra, y el residuo sólido se seca a presión atmosférica a una temperatura alrededor de 60°C, para dar 0,95 g de 3-carboxi-5-cloro-1-(quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un sólido de color crema que se usa directamente en la siguiente etapa. d) 5-Cloro-3-metoxicarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol Se añaden 0,771 g (24 mmoles) de hidruro sódico, al 75% en masa en vaselina líquida, a una solución de 5,03 g (24 mmoles) de 5-cloro-3-metoxicarbonil-1 H-indol en 120 cm3 de dimetilformamida a una temperatura alrededor de 20°C en atmósfera de argón. Después de agitar la mezcla de reacción durante 0,5 horas a una temperatura alrededor de 40°C, se añaden 3,94 g (24 mmoles) de 4-cloroquinolina. Después de agitar durante 6 horas a una temperatura alrededor de 120°C, la mezcla de reacción se enfría a una temperatura alrededor de 20°C, y después se vierte en 400 cm3 de agua y se extrae con 500 cm3 de acetato de etilo. La fase orgánica se lava 3 veces con 250 cm3 de agua, se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y después se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa). El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano). Después de concentrar las fracciones que contenían el producto esperado, a sequedad a presión reducida, se obtienen 2,5 g de 5-cloro-3-metoxicarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol en forma de un sólido pegajoso de color beige, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. e) El 5-cloro-3-metoxicarbonil-1 H-indol se puede preparar de acuerdo con el documento WO 95/22524.
Ejemplo 15 a) Trifluoroacetato de N-[1-(cinolin-4-¡l)-1 H-indol-3-carbon¡l]-guanidina Se prepara una solución de guanidina agitando 5 mmoles (560 mg) de t-butóxido potásico y 5,5 mmoles (525 mg) de hidrocloruro de guanidina en 5 mi de DMF seca durante 30 minutos a temperatura ambiente con exclusión de humedad. A la suspensión resultante se añade el éster metílico obtenido a continuación, y la mezcla se agita durante 18 h a temperatura ambiente en atmósfera de argón. La mezcla se filtra y el filtrado se somete directamente a purificación por HPLC prep. (acetonitrilo/HaO + ácido trifluoroacético al 0,1%) para dar el trifluoroacetato de N-[1-(cinolin-4-il)-1 H-indol-3-carbonil]-guanidina en forma de una espuma. El producto se caracterizó por HPLC/EM analítico (HPLC Waters 1525 con detector de EM Micromass MUX-LCT; columna Merck-Purospher 55*2 mm, 3 µ FU 8; temperatura de la columna: temperatura ambiente; gradiente (H20 + ácido fórmico al 0,1%):(acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1%) desde 95:5 (0 min) a 5:95 (5 min) a 5:95 (7 min)). Tiempo de retención: 2,28 min, EM pico molar 331 (M+H, ionización por electropulverización). b) Ester metílico del ácido 1 -(cinolin-4-il)-1 H-indol-3-carboxílico Se suspenden 1 mmol (175 mg) de éster metílico del ácido 1H-indol-3-carboxílico, 1 ,1 mmoles (181 mg) de 4-cloro-cinolina y 1 ,2 mmoles (390 mg) de Cs2C03, en 3 mi de DMF seca. La mezcla se agita durante 60 h a 80°C en atmósfera de argón, se deja enfriar a temperatura ambiente, y se diluye con agua (20 mi). Parte del producto precipita y se filtra, el filtrado se extrae dos veces con acetato de etilo (porciones de 20 mi). Los extractos combinados se secan sobre Na2S04 y se evaporan. El residuo se combina con el precipitado y se purifica por HPLC prep. para dar el éster metílico del ácido 1-(cinolin-4-il)-1 H-indol-3-carboxílico (EM pico molar 304 (M+H, ionización por electropulverización)) en forma de una espuma de color hueso después de liofilización. El siguiente compuesto se preparó de forma análoga al ejemplo 15: Método de inhibición del NHE Las actividades inhibidoras del NHE (valores de CI5o) de los compuestos de acuerdo con la invención, se determinaron por una prueba de FLIPR. La prueba se lleva a cabo en el FLIPR (Lector de imágenes de fluorescencia en placa) equipado con placas de microvaloración de 96 pocilios con el fondo transparente y las paredes negras. El día anterior se siembran líneas celulares transfectadas que expresan diferentes subtipos de NHE (la línea celular parental LAP-1 no muestra actividad endógena de NHE como resultado de mutagénesis y posterior selección), con una densidad de -25.000 células/pocilio. El medio de crecimiento para las células transfectadas (Iscove + suero de ternero fetal al 10%) también comprende G418 como antibiótico de selección para asegurar la presencia de secuencias transfectadas. La presente prueba empieza eliminando el medio de crecimiento y añadiendo 100 µ? de tampón de carga por pocilio (BCECF-AM 5 µ? [éster acetoxi metílico de la 2',7'-bis(2-carboxietil)-5-(6)-carboxifluoresceina] en NH4CI 20 mM, cloruro de colina 115 mM, CaCI2 1 mM, KCI 5 mM, HEPES 20 mM y glucosa 5 mM; pH 7,4 (ajustado con KOH)). Después las células se incuban durante 20 minutos a 37°C. Esta incubación da como resultado la carga del colorante fluorescente en las células, cuya intensidad de fluorescencia depende del pH¡, y del NH4CI, que da como resultado una ligera Gasificación de las células.
El precursor del BCECF-AM, un colorante no fluorescente, es capaz, en forma de un éster, de cruzar la membrana. El colorante real, que es incapaz de cruzar la membrana, es liberado dentro de la células por esterasas. Después de estos 20 minutos de incubación, el tampón de carga, que comprende NH4CI y BCECF-AM libre, se elimina lavando tres veces en el dispositivo de lavado de células (Tecan Columbus), llevándose a cabo cada lavado con 400 µ? de tampón de lavado (cloruro de colina 133,8 nM, KCI 4,7 mM, MgCI2 1 ,25 mM, CaCI2 1 ,25 mM, K2HP04 0,97 mM, KH2P04 0,23 mM, HEPES 5 mM y glucosa 5 mM; pH 7,4 (ajustado con KOH)). El volumen residual que queda en los pocilios es 90 µ? (posiblemente entre 50 y 125 µ?). Esta etapa de lavado elimina el BCECF-AM libre y da como resultado una acidificación intracelular (pH¡ de 6,3-6,4) debido a la eliminación de los iones amonio externos. Puesto que se altera el equilibrio del amonio intracelular con el amoniaco acuoso y los protones, por eliminación del amonio extracelular y por el posterior cruce inmediato del amoniaco acuoso a través de la membrana celular, el proceso de lavado da como resultado que queden protones intracelulares, lo cual es la causa de la acidificación intracelular. Esta acidificación puede dar como resultado finalmente la muerte de las células si dura lo suficiente. Aquí es importante que el tampón de lavado no tenga sodio (<1 mM), de lo contrario los iones sodio extrace lula res darían como resultado un aumento inmediato del pH¡ a cuenta de la actividad de las isoformas de HE clonadas. También es importante para todos los tampones usados (tampón de carga, tampón de lavado y tampón de regeneración) que no contengan ningún ion HCO3", de lo contrario la presencia de bicarbonato daría como resultado la activación de los sistemas dependientes de bicarbonato que alteran la regulación de pH¡, cuyos sistemas están contenidos en la línea celular parental LAP-1. Después, las placas de microvaloración que contienen células acidificadas se transfieren (hasta 20 minutos después de la acidificación) al FLIPR. En el FLIPR, el colorante fluorescente intracelular es activado con luz de una longitud de onda de 488 nm, que se genera con un láser de argón, y se eligen los parámetros de las mediciones (potencia del láser, tiempo de iluminación y diafragma de la cámara CDD integrada en el FLIPR) de forma que el valor medio de la señal fluorescente por pocilio sea entre 30.000 y 35.000 unidades de fluorescencia relativas. Las mediciones reales en el FLIPR empiezan tomando la cámara CDD una fotografía cada dos segundos con control de software. Después de 10 segundos, se inicia el aumento del pH intracelular por adición de 90 µ? del tampón de regeneración (NaCI 133,8 nM, KCI 4,7 mM, MgCI2 1 ,25 mM, CaCI2 1 ,25 mM, K2HP04 0,97 mM, KH2P04 0,23 mM, HEPES 10 mM y glucosa 5 mM; pH 7,4 (ajustado con NaOH)) usando un dispositivo de pipetas para 96 pocilios incorporado en el FLIPR. Algunos de los pocilios, a los que se les añade tampón de regeneración puro, sirven como testigos positivos (100% de actividad del NHE). Los testigos negativos (0% de actividad del NHE) contienen tampón de lavado. Se añade tampón de regeneración con el doble de concentración de la sustancia de ensayo a todos los demás pocilios. Las mediciones en el FLIPR terminan después de 60 mediciones (dos minutos). Los datos experimentales permiten calcular las actividades del NHE para cada concentración de la sustancia de ensayo, y a partir de éstas, los valores de Cl50 de las sustancias. Para el subtipo NHE1 se obtienen los siguientes resultados. Ejemplo n° CI50 (???1)/µ 1 0,014 2 0,004 3 0,535 4 0,200 5 4,98 6 0,206 7 0,433 8 0,143 9 0,275 10 1 ,87 11 0,047 12 0,076 13 0,039 14 2,46 15 0,0015 16 1,67 La invención se refiere también al uso de los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables para preparar medicamentos y composiciones farmacéuticas como inhibidores del NHE. Se reivindica una medicina para uso humano, veterinario o fitoprotector, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables, solo o combinado con otros medicamentos o ingredientes farmacéuticamente activos. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención constan de un compuesto de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en forma de una composición en la que está combinado con cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos de acuerdo con la invención se pueden administrar, por ejemplo, por vía oral, parenteral, intravenosa, rectal, transdérmica, tópica o por inhalación. Los medicamentos generalmente comprenden ingredientes activos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad desde 0,01 mg a 1 g por unidad de dosificación. Los excipientes adecuados para la formulación farmacéutica deseada son familiares para los expertos basándose en su conocimiento técnico. Además de disolventes, formadores de geles, bases de supositorios, excipientes de comprimidos, y otros vehículos de los ingredientes activos, se pueden usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, agentes de sabor, conservantes, solubilizantes o colores.
Para una formulación farmacéutica para administración oral, los compuestos activos se mezclan con aditivos adecuados para este propósito, tales como vehículos, estabilizantes o diluyentes inertes, y se convierten por métodos convencionales en formas de dosificación adecuadas, tales como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura, soluciones acuosas, de alcohol o aceitosas. Ejemplos de vehículos inertes que se pueden usar son goma arábiga, magnesia, carbonato magnésico, fosfato potásico, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. Además, la preparación se puede producir tanto en forma de granulos secos como en forma de gránulos húmedos. Ejemplos de vehículos o disolventes de aceite adecuados son aceites vegetales o animales tales como aceite de girasol o aceite de hígado de pescado. Se pueden usar comprimidos, pildoras, polvos (cápsulas de gelatina o sellos), o gránulos, como composiciones sólidas para administración oral. En estas composiciones, el principio activo de acuerdo con la invención, se mezcla con uno o más diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, en una corriente de argón. Estas composiciones también pueden comprender sustancias a parte de los diluyentes, por ejemplo, uno o más lubricantes, tales como estearato magnésico o talco, un colorante, un revestimiento (grageas) o un barniz. Se pueden usar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que comprenden diluyentes inertes, tales como agua, etanol, glicerol, aceites vegetales o parafina líquida, como composiciones líquidas para administración oral. Estas composiciones pueden comprender sustancias a parte de diluyentes, por ejemplo, productos humectantes, edulcorantes, espesantes, agentes de sabor o estabilizantes. Las composiciones estériles para administración parenteral pueden ser preferiblemente soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas. Entre los disolventes y vehículos que se pueden usar se incluyen agua, propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo, u otros disolventes orgánicos adecuados. Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes, en particular agentes humectantes, agentes de tonicidad, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización se puede llevar a cabo de diferentes formas, por ejemplo, por filtración aséptica, por incorporación de agentes esterilizantes en la composición, por irradiación o por calentamiento. También se pueden preparar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en el momento de uso en agua estéril o cualquier otro medio estéril inyectable. Las composiciones para administración rectal son supositorios o cápsulas rectales que comprenden, además del producto activo, excipientes, tales como manteca de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles. Las composiciones para administración tópica pueden ser, por ejemplo, cremas, lociones, gotas oculares, elixires bucales, gotas nasales o aerosoles. Para administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, los compuestos activos usados se convierten, si se desea, con las sustancias habituales para este propósito, tales como solubilizantes, emulsionantes u otros excipientes, en una solución, suspensión o emulsión. Ejemplos de disolventes adecuados son: agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol, glicerol, así como soluciones de azúcares tales como soluciones de glucosa o manitol, o una mezcla de los diferentes disolventes mencionados. Son adecuados como formulación farmacéutica para administrar en forma de aerosoles o pulverizadores, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones del ingrediente activo de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, en un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como, en particular, etanol o agua, o una mezcla de dichos disolventes. Si es necesario, la formulación también puede contener otros excipientes farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes, y un gas propelente. Dicha preparación contiene, por ejemplo, el ingrediente activo en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en particular de aproximadamente 0,3 a 3% en peso. La dosificación del ingrediente activo de fórmula I que se va a administrar, y la frecuencia de administración, dependen del efecto deseado, la potencia y duración de la acción de los compuestos usados; adicionalmente también de la naturaleza y gravedad del trastorno que se va a tratar y del sexo, edad, peso y sensibilidad individual del mamífero que se va a tratar. En general, el médico determinará la dosificación adecuada en función de la edad y peso y todos los demás factores específicos del individuo que se va a tratar. Como promedio, la dosis diaria de un compuesto de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, para un paciente que pesa aproximadamente 75 kg, es al menos 0,001 mg/kg, preferiblemente 1 mg/kg, hasta un máximo de 1000 mg/kg, preferiblemente 100 mg/kg, de peso corporal. Para episodios agudos del trastorno, por ejemplo inmediatamente después de sufrir un infarto de miocardio, también pueden ser necesarias dosificaciones más altas, y en particular, más frecuentes, por ejemplo, hasta 4 dosis diarias. Pueden ser necesarios hasta 2000 mg diarios, en particular en la administración i.v., por ejemplo, para un paciente con infarto en la unidad de cuidados intensivos, y los compuestos de la invención se pueden administrar por infusión. Los siguientes ejemplos ilustran las composiciones de acuerdo con la invención: EJEMPLO A Se pueden preparar cápsulas de gel que contienen una dosis de 50 mg de producto activo, que tienen la siguiente composición, de acuerdo con la técnica habitual: - Compuesto de fórmula (I) 50 mg - Celulosa 18 mg - Lactosa 55 mg - Sílice coloidal 1 mg - Carboximetil-almidón sódico 10 mg - Talco 10 mg - Estearato magnésico 1 mg EJEMPLO B Se pueden preparar comprimidos que comprenden una dosis de 50 mg de producto activo, que tienen la siguiente composición, de acuerdo con la técnica habitual: - Compuesto de fórmula (I) 50 mg - Lactosa 104 mg - Celulosa 40 mg - Polividona 10 mg - Carboximetil-almidón sódico 22 mg - Talco 10 mg - Estearato magnésico 2 mg - Sílice coloidal 2 mg - Mezcla de hidroximetil-celulosa, glicerol y óxido de titanio (72/3,5/24,5) es. 1 comprimido revestido con película de terminación, que pesa 245 mg EJEMPLO C Se puede preparar una solución inyectable que comprende 10 mg de producto activo, que tiene la siguiente composición: - Compuesto de fórmula (I) 0 m9 - Ácido benzoico 80 m9 - Alcohol bencílico °.°6 ml - Benzoato sódico 80 m9 - Etanol al 95% °·4 ml - Hidróxido sódico 24 m9 - Propilenglicol 1'6 ml - Agua c.s. 4 ml 10 15 20

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1 .- Compuestos de fórmula (I) en la que, R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R2 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, NRaRb o polifluoroalquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, Ra y Rb son independientemente entre ellos, hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente otro heteroatomo elegido de O, S y N, R3 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o hidroxilo, R4 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o hidroxilo, R5 es hidrógeno o halógeno, Ar es un heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros que tiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, que puede estar unido por cualquiera de sus posiciones, y sus mezclas racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2.- Compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1 , en los que R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R2 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, NRaRb o polifluoroalquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, Ra y Rb son independientemente entre ellos, hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente otro heteroátomo elegido de O, S y N, R3 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o hidroxilo, R4 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o hidroxilo, R5 es hidrógeno o halógeno, Ar es quinolina, isoquinolina, cinolina o 7H-pirido-[2,3-d-]-pirimidina, que puede estar unido por cualquiera de sus posiciones. y sus mezclas racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
3.- Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, en los que R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R2 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, NRaRb o polifluoroalquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, Ra y Rb son independientemente entre ellos, hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente otro heteroátomo elegido de O, S y N, R3 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o hidroxilo, R4 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o hidroxilo, R5 es hidrógeno o halógeno, Ar es quinolina, que puede estar unido por cualquiera de sus posiciones y sus mezclas racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros, y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
4.- Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, en los que R1 es hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R2 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, NRaRb o polifluoroalquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, Ra y Rb son independientemente entre ellos, hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que puede contener opcionalmente otro heteroátomo elegido de O, S y N, R3 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o hidroxilo, R4 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 0 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o hidroxilo, R5 es hidrógeno o halógeno, Ar es isoquinolina, que puede estar unido por cualquiera de sus posiciones y sus mezclas racémicas, enantiómeros y diastereoisómeros de éstos, y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
5.- El compuesto según la reivindicación 1 , 2, 3 ó 4, caracterizado porque se elige de: 3-guanidinocarbonil-1 -(isoquinol-1 -il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-2-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(isoquinol-1-il)-5-metil-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-5-metil-1-(quinol-2-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-5-metil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-3-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-6-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(quinol-8-il)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(isoquinol-3-il)-1 H-indol, 3-guanid¡nocarbon¡l-6-metoxi-1-(quinol-4-il)-1 H-indol, 3- guanidinocarbonil-6-h¡drox¡-1-(quinol-4-il)-1 H-¡ndol, 6-fluoro-3-guanidinocarbonil-1-(quinol-4-¡l)-1 H-indol, 5-fluoro-3-guanidinocarbonil-1-(qu¡nol-4-¡l)-1 H-¡ndol, 4- cloro-3-guanidinocarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol, 5- cloro-3-guanid¡nocarbonil-1-(qu¡nol-4-il)-1 H-¡ndol, 6- cloro-3-guanidinocarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol, 4-fluoro-3-guanidinocarbonil-1-(quinol-4-il)-1 H-indol, 3-guanid¡nocarbonil-4-metil-1-(quinol-4-il)-1 H-¡ndol, 3- guanidinocarbon¡l-4-trifluorometil-1-(quinol-4-il)-1 H-¡ndol, 4- dimetilamino-3-guanidinocarbonil-1-(qu¡nol-4-¡l)-1 H-indol, 3-guanidinocarbonil-1-(c¡nolin-4-il)-1 H-indol 5- metox¡-3-guan¡d¡nocarbonil-1-(cinol¡n-4-il)-1 H-indol, y sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. - Un compuesto de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, para usar como medicamento.
7. - Una composición farmacéutica para uso humano, veterinario y/o fitoprotector, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, junto con un medio farmacéuticamente aceptable.
8.- Una composición farmacéutica para uso humano, veterinario y/o fitoprotector, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, junto con un medio farmacéuticamente aceptable, combinado con otros medicamentos o ingredientes farmacológicamente activos.
9.- El uso de un compuesto de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades cardiovasculares, enfermedades metabólicas, enfermedades cancerosas o enfermedades fibróticas.
10.- El uso de un compuesto de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de daño agudo o crónico, trastornos o secuelas indirectas de órganos y tejidos producidos por sucesos isquémicos o de reperfusión, para el tratamiento o profilaxis de arritmias, de fibrilación ventricular cardiaca que amenaza la vida, de infarto de miocardio, de angina de pecho, para el tratamiento o profilaxis de estados isquémicos del corazón, de estados isquémicos del sistema nervioso central y periférico o de ataque de apoplejía, ataque de edema cerebral, o de estados isquémicos de órganos y tejidos periféricos, para el tratamiento o profilaxis de estados de choque, por ejemplo choque alérgico, choque cardiogénico, choque hipovolémico o choque bacteriano, de enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa principal o secundaria, de cáncer, de metástasis, de hipertrofia de la próstata y de hiperplasia de la próstata, de aterosclerosis o de trastornos del metabolismo de lípidos, de la presión sanguínea alta, en particular hipertensión esencial, de trastornos del sistema nervioso central, especialmente de trastornos que resultan de la hiperexcitabilidad del SNC, tales como epilepsia o convulsiones inducidas centralmente, o de trastornos del sistema nervioso central, especialmente de estados de ansiedad, depresiones o psicosis, para el tratamiento o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNDI) o daños posteriores de la diabetes, de trombosis, de trastornos que resultan de la disfunción endotelial, de claudicación intermitente, para el tratamiento o profilaxis de trastornos fibróticos de órganos internos, trastornos fibróticos del hígado, trastornos fibróticos del riñon, trastornos fibróticos de los vasos, trastornos fibróticos del pulmón y trastornos fibróticos del corazón, para el tratamiento o profilaxis de la insuficiencia cardiaca o de la insuficiencia cardiaca congestiva, de trastornos inflamatorios agudos o crónicos, de trastornos producidos por protozoos, de malaria y coccidiosis en aves, y para el uso para operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos, para conservar y almacenar trasplantes para procedimientos quirúrgicos, para prevenir el cambio tisular relacionado con la edad, para preparar un medicamento dirigido contra el envejecimiento o para prolongar la vida, para el tratamiento y reducción de los efectos cardiotóxicos en tirotoxicosis o para preparar un adyuvante para diagnóstico.
11.- El uso de un compuesto de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables reivindicado en una o más de las reivindicaciones 1 a 5, combinado con otros medicamentos o ingredientes activos para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de daño agudo o crónico, trastornos o secuelas indirectas de órganos y tejidos producidos por sucesos isquémicos o de reperfusión, para el tratamiento o profilaxis de arritmias, de fibrilación ventricular cardiaca que amenaza la vida, de infarto de miocardio, de angina de pecho, para el tratamiento o profilaxis de estados isquémicos del corazón, de estados isquémicos del sistema nervioso central y periférico o de ataque de apoplejía, ataque de edema cerebral, o de estados isquémicos de órganos y tejidos periféricos, para el tratamiento o profilaxis de estados de choque, por ejemplo choque alérgico, choque cardiogénico, choque hipovolémico o choque bacteriano, de enfermedades en las que la proliferación celular representa una causa principal o secundaria, de cáncer, de metástasis, de hipertrofia de la próstata y de hiperplasia de la próstata, de aterosclerosis o de trastornos del metabolismo de lípidos, de la presión sanguínea alta, en particular hipertensión esencial, de trastornos del sistema nervioso central, especialmente de trastornos que resultan de la hiperexcitabilidad del SNC, tales como epilepsia o convulsiones inducidas centralmente, o de trastornos del sistema nervioso central, especialmente de estados de ansiedad, depresiones o psicosis, para el tratamiento o profilaxis de diabetes mellítus no dependiente de insulina (DMNDI) o daños posteriores de la diabetes, de trombosis, de trastornos que resultan de la disfunción endotelial, de claudicación intermitente, para el tratamiento o profilaxis de trastornos fibróticos de órganos internos, trastornos fibróticos del hígado, trastornos fibróticos del riñon, trastornos fibróticos de los vasos, trastornos fibróticos del pulmón y trastornos fibróticos del corazón, para el tratamiento o profilaxis de la insuficiencia cardiaca o de la insuficiencia cardiaca congestiva, de trastornos inflamatorios agudos o crónicos, de trastornos producidos por protozoos, de malaria y coccidiosis en aves, y para el uso para operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos, para conservar y almacenar trasplantes para procedimientos quirúrgicos, para prevenir el cambio tisular relacionado con la edad, para producir un medicamento dirigido contra el envejecimiento o para prolongar la vida, para el tratamiento y reducción de los efectos cardiotóxicos en tirotoxicosis o para preparar un adyuvante para diagnóstico.
12.- El uso de un compuesto de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1 , combinado con medicamentos o ingredientes activos cardiotóxicos o citotóxicos, para preparar un medicamento con propiedades cardiotóxicas y citotóxicas reducidas.
13.- El uso de un compuesto de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, solo o combinado con otros medicamentos o ingredientes activos según la reivindicación 10 y/o 11 , para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de daño agudo o crónico, trastornos o secuelas indirectas de órganos y tejidos producidos por sucesos isquémicos o de reperfusión.
14.- El uso de un compuesto de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, solo o combinado con otros medicamentos o ingredientes activos según la reivindicación 10 y/o 11 , para preparar un medicamento para tratar la fibrilación ventricular cardiaca que amenaza la vida.
15. - El uso de un compuesto de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, solo o combinado con otros medicamentos o ingredientes activos según la reivindicación 10 y/o 11 , para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de metástasis.
16. - El uso de un compuesto de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, solo o combinado con otros medicamentos o ingredientes activos según la reivindicación 10 y/o 11 , para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos fibróticos del corazón, de la insuficiencia cardiaca o insuficiencia cardiaca congestiva.
17.- El uso de un compuesto de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, solo o combinado con otros medicamentos o ingredientes activos, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades que están relacionadas con el NHE.
18.- El uso de un compuesto de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, solo o combinado con otros medicamentos o ingredientes activos, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades que están relacionadas con el NHE1.
19.- Procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) como se han definido en las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque (i) (V) haluro de heteroarilo ArX de fórmula (VI) se hace reaccionar con un 3-alcoxicarbonil-1H-indol de fórmula (II) b) el 3-alcoxicarbonil-1-heteroaril-¡ndol de fórmula (III) obtenido se saponifica c) el 3-carboxi-1-heteroaril-indol de fórmula (IV) se convierte en el cloruro de ácido de fórmula (V) d) el producto obtenido de fórmula (V) se hace reaccionar con guanidina, el producto se aisla y opcionalmente se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable, en los que en los compuestos de fórmulas II, III, IV, V y VI Ar y R1 a R5 se definen como en las reivindicaciones 1 , 2, 3 ó 4, X es F, Cl, Br o I, y R es alquilo que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
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