TWI755048B - 阿茲海默症微管相關蛋白質Tau之造影化合物及其前驅物 - Google Patents
阿茲海默症微管相關蛋白質Tau之造影化合物及其前驅物 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI755048B TWI755048B TW109130190A TW109130190A TWI755048B TW I755048 B TWI755048 B TW I755048B TW 109130190 A TW109130190 A TW 109130190A TW 109130190 A TW109130190 A TW 109130190A TW I755048 B TWI755048 B TW I755048B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- microtubule
- protein tau
- tau
- associated protein
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本發明揭示將微管相關蛋白Tau之化合物標誌放射性核種F-18或放射性核種碘，產生一系列新型核子醫學示蹤劑與腦部微管相關蛋白Tau結合，產生所專注之微管相關蛋白Tau核醫影像之化合物群，利用氟-18或碘-124同位素之正子衰變特性，當其衰變所釋放的正子，遇到細胞之電子時產生互毀反應，形成一對方向相反的加瑪射線，經正子放射斷層攝影獲得影像，用來研究體內腦中微管相關蛋白質Tau沉積物，以允許診斷阿茲海默症及測量靶向微管相關蛋白質Tau治療藥物療效的方法。
Description
本發明係有關一種微管相關蛋白質Tau之造影化合物及其前驅物，尤指阿茲海默症相關之微管相關蛋白質Tau之造影化合物及其前驅物，進行標誌放射性核種，產生一系列新型核子醫學示蹤劑。
阿茲海默症(Alzheimer’s Disease，AD)為一種不可逆、持續性的神經退化性疾病，主要症狀為迷路、記憶衰退、認知功能障礙、情緒不穩、行為改變等。而其中二個最主要的病理特徵為腦內出現不正常的斑塊(plaques)及神經纖維糾結(neurofibrillary tangles)。斑塊主要由β類澱粉蛋白(beta amyloid，簡稱Aβ)大量堆積形成，而神經纖維糾結主要是微管相關蛋白質Tau過度磷酸化，造成微小管(microtubule)扭曲變形，堆積在細胞內而產生。
微管相關蛋白質Tau主要的功能是與微小管結合，穩定腦神經細胞。近幾年研究也發現，異常微管相關蛋白質Tau蛋白量的變化，與阿茲海默症的病情有正相關，包括血漿中微管相關蛋白質Tau水平升高與認知功能下降相關及大腦中掌管記憶海馬迴的萎縮與腦脊髓液中的微管相關蛋白質Tau濃度增加相關等。同時，微管相關蛋白Tau不正常也會引起的腦部罕見疾病，例如，額葉顳葉失智症(Frontotemporal Dementia,FTD)和進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy,PSP)等。因此從微管相關蛋白質Tau著手，有機會找到關鍵的診斷及治療方式。
失智症(dementia)是一種疾病現象，並不屬於正常的老化。而其症狀不僅是記憶力減退，還會影響其他認知功能，包括語言、空間感、計算力、判斷力、抽象思考、注意力等各方面的功能退化，嚴重程度足以干擾日常生活。目前針對失智症的藥物並沒有辦法阻止或恢復已經受損的大腦細胞，但是可能可以使患者的症狀獲得改善或延緩疾病的進行。同時由於造成失智症的原因也尚未了解清楚，因此在臨床或臨床前研究也尚未找到最適合用來進行早期診斷阿
茲海默症的策略。
失智症主要分為退化性失智症、血管性失智症及其他原因產生的認知功能障礙。其中以阿茲海默症(Alzheimer disease)最常見，約佔失智症病例的60%，俗稱老年失智症或老年癡呆症，是一種大腦不可逆、進行性的神經退化性疾病。
由於近幾年研究發現，異常微管相關蛋白質Tau蛋白量的變化，與阿茲海默症的病情有正相關。在2019年5月約翰霍普金斯大學的研究團隊甚至發現，以微管相關蛋白質Tau作為生物標記，可在發作的34年前就檢驗出阿茲海默症。此外，微管相關蛋白質Tau不正常也會引起的腦部罕見疾病，如額葉顳葉失智症(Frontotemporal Dementia,FTD)、進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy,PSP)、皮質基底核退化症(corticobasal degeneration,CBD)、慢性創傷性腦病變(chronic traumatic encephalopathy,CTE)及皮克氏病(Pick's disease)等。因此，從微管相關蛋白質Tau著手，有機會找到關鍵的診斷及治療方式。
微管相關蛋白質Tau正子造影劑是以非侵入方式識別腦中微管相關蛋白質Tau纖維纏結數量及分布狀況，找出可能的患者。同時也能讓藥物研究人員長時間評估體內候選藥物的生化變化或代謝效應，藉此找出有潛力之微管相關蛋白質Tau治療藥物。
以微管相關蛋白質Tau作為生物指標的PET造影劑發展正如火如荼進行中，這些藥物包括有第一代造影劑：18F-FDDNP、11C-PBB3、18F-THK5351、18F-THK5105、18F-THK523、18F-THK5117、18F-AV1451、Lansoprazole系列和18F-T808等；第二代造影劑：18F-MK6240、18F-GTP1、18F-PM-PBB3、18F-AM-PBB3、18F-PI-2620、18F-INJ311和18F-RO6958948等。其中進行到臨床三期的藥物只有18F-AV1451，進行到臨床二期的藥物有18F-MK6240、18F-PM-PBB3、18F-THK5351、18F-PI-2620及18F-GTP1，進行到臨床一期的藥物有18F-FDDNP、18F-RO6958948及18F-T808等。由於目前針對微管相關蛋白質Tau正子造影劑尚未有獲得核准上市之藥物，且多家國際藥廠皆已經投入開發，可見其應用潛力值得期待與持續追蹤。
現行失智症診斷流程，會先釐清病史及必要的理學、神經學、精神狀態檢查，排除譫妄、憂鬱及藥物造成失智的可能。若排除之後仍懷疑是失智症或失智症前驅期，則進行標準的檢查流程，包括認知功能檢測(MMSE、CASI、CERAD等)、實驗室檢查(包括全血球計數、生化、維生素B12、葉酸、梅毒血清、甲狀腺素、甲狀腺分泌促進素)、頭部腦斷層及磁
振影像等。但依照上述流程目前多數病人在就診或確診時已屬中晚期，尤其阿茲海默氏症的診斷僅有80%靈敏度(sensitivity)與70%特異性(specificity)，在臨床診斷的準確性僅達中等程度。
因此能早期診斷及準確性較高之正子造影被認為是現行失智症診斷的有力工具。以類澱粉蛋白質假說(Amyloid hypothesis)為理論基礎之正子造影劑在2012年後有數件陸續獲得美國食品藥物監督管理局(Food and Drug Aministration,FDA)核准上市，包括18F-Florbetapir、18F-Flutemetamol及18F-Florbetaben；但以微管相關蛋白質Tau假說(Tau hypothesis)為理論基礎之藥物則尚未上市。
在2018年，美國失智症協會(NIA-AA)即將微管相關Tau蛋白質正式納入基準，包括腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)中微管相關蛋白質Tau含量及微管相關蛋白質Tau正子照影。但腦脊液的樣品獲取為侵入方式，具有感染風險且病患容易感到不適，因此微管相關蛋白質Tau正子照影的應用潛力值得期待，且多家國際藥廠皆已經投入開發。
目前開發第一代微管相關蛋白質Tau造影劑會有偏離標的吸收(off-target)的情況，例如第一代造影劑像是11C-PBB3與18F-AM-PBB3相對於第二代造影劑18F-PI-2620在靜脈竇(venous sinus)的吸收明顯高許多。其他第一代造影劑像是18F-THK-5351、18F-THK-5317或18F-AV-1451於正常人腦部造影中較第二代造影劑18F-PI-2620與18F-MK-6240有較高紋狀體區域的吸收。
本發明主要目的係將一種針對微管相關蛋白Tau之化合物INER-TAU-R3與其類似物INER-TAU-R2、INER-TAU-R1、及INER-TAU-I等4個化合物標誌放射性核種F-18或放射性核種碘，產生一系列新型核子醫學示蹤劑，例如，18F-INER-TAU-R3、18F-INER-TAU-R2、18F-INER-TAU-R1等，用於與腦部微管相關蛋白Tau結合，產生所專注之微管相關蛋白Tau核醫影像之新穎化合物群。
本發明另一目的係在提供一種新穎診斷神經退化疾病之微管相關蛋白質Tau化合物，利用氟-18或碘-124同位素之正子衰變特性，當其衰變所釋放的正子，遇到細胞之電子時產生「互毀反應」(annihilation reaction)，形成一對方向相反的511keV加瑪射線，經正子放射斷層攝影(PET)獲得影像來研究體內腦中微管相關蛋白質Tau沉積物以允許診斷阿茲海默症、其他以微管相關蛋白質Tau病理學為特徵的神經退行性疾病及測量靶向微管相關Tau蛋白質治療藥物療效的方
法。
本發明另一目的係揭露新穎性化合物結構，整體藥效基團結構類似第二代微管相關蛋白質Tau造影劑，但將標幟上18F射源的碳鏈拉長，藉此遠離藥效基團，不易影響活性。同時藥效基團上苯環結構去除一個氮，除了減少合成難度外，也降低合成成本。
此外，本發明所揭露之化合物之理化性質符合目前中樞神經藥物的常見理化性質參數，包括：脂水分配係數的對數值(log P)介於2至5之間、分子量
450、拓撲極性表面積(TPSA)<90Å2、氫鍵供體數目<3個、氫鍵受體數目<7個及可旋轉鍵數量介於0-8個之間等。同時其脂溶性大於且拓撲極性表面積小於所參考之第二代微管相關蛋白質Tau造影劑，因此對於血腦屏障的通特性可能會更好。在目前的動物實驗透過正子電腦斷層造影(PET)的方式，也證實此化合物的確會進腦並且會與腦中微管相關蛋白質Tau結合。
本發明另一目的係揭露一種診斷神經退化疾病之微管相關蛋白質Tau化合物之前驅物，將進行親核取代反應離去基位置設計成OTs結構，具有OTs結構之前驅物除了安定且容易保存之外，也較易進行氟-18同位素標幟，同時產率也較高。實際標幟反應過程僅需在95℃作用15分鐘。
本發明另一目的係提供靶向微管相關蛋白質Tau化合物INER-TAU-R3與其衍生物之標誌前驅物、標準品及示蹤劑，其分為兩大分項：第一分項為INER-TAU-I1及INER-TAU-I2化合物之標誌前驅物及示蹤劑，標誌方式為前驅物INER-TAU-I1、INER-TAU-I2透過同位素交換將I位置換上碘同位素(123I、124I、125I、131I)。第二分項為INER-TAU-R3、INER-TAU-R2、INER-TAU-R1等3個化合物之標誌前驅物、標準品及示蹤劑，其標幟方式為透過前驅物INER-TAU-R3-OTs、INER-TAU-R2-OTs、INER-TAU-R1-OTs後端離去基OTs位置，進行親核取代反應，將OTs位置換上氟-18同位素，進而產生一系列新型核子醫學示蹤劑。
第1圖係本發明微管相關蛋白質Tau化合物29之放射性薄層分析(Radio-TLC)圖，其中放射性薄層分析(Radio-TLC)，使用之薄層層析(TLC)片為Silica gel 60 F254(廠牌Merck)，移動相(mobile phase)為二氯甲烷：甲醇，比例為80：20。將化合物29樣品點在薄層層析片上使用移動相進行沖堤，沖堤完之層析片再使用放射薄層分析儀(Radio-TLC imaging scanner；廠牌BIOSCAN)分析，化合物29之移動比值(ratio of flow；Rf)約在0.8左右。
第2圖係本發明微管相關蛋白質Tau化合物29之放射高效液相層析儀(Radio-HPLC)分析圖，其中放射高效液相層析儀(Radio-HPLC；廠牌Waters)，使用之管柱為XSelect HSS T3 3.5μm，移動相為以梯度方式在30分鐘由60%乙腈加上0.1%三氟乙酸至90%乙腈加上0.1%三氟乙酸，流速為每分鐘0.8毫升，使用檢測器為放射性偵檢器(廠牌：BIOSCAN)。化合物29樣品使用放射高效液相層析儀分析結果，顯示其主波峰之滯留時間(retention time)約在22.503分鐘。
第3圖係本發明微管相關蛋白質Tau化合物29於P301L基因轉殖鼠及對照組小鼠使用正子放射斷層掃描儀(nanoPET/CT)分析之影像圖，其中P301L基因轉殖鼠(來源：美國JACKSON研究中心)是指編碼微管相關蛋白質Tau密碼子301位置的脯氨酸突變成為亮氨酸，這些突變類型可以加速神經纖維纏結的形成。將0.46毫居理(mCi)化合物29經由尾靜脈注射到P301L基因轉殖鼠及對照小鼠中，分布30分鐘後使用正子放射斷層掃描儀(廠牌：BIOSCAN)進行造影，影像結果顯示在藥物P301L基因轉殖鼠腦部之蓄積量(A)明顯大於對照組小鼠(B)。
實施例1：INER-TAU-I1系列化合物之合成方法
前驅物6-iodo-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline之合成方法：
1.氨溶於甲醇之飽和溶液加入化合物1，6-fluoro-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline(9.5mmole)在120℃攪拌反應5天獲得化合物2：3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline-6-amine：MS(m/z)260.1[M+H]+。
2.將化合物2懸浮於水中，於常溫加入濃硫酸並加熱至70-80℃獲得澄清溶液。接著將混合溶液降溫至0℃並加入硝酸鈉後於0℃反應15分鐘，再加入碘化鉀(molar ratio化合物2：硝酸鈉：碘化鉀=1：1.98：1.98)反應5分鐘，獲得化合物3：6-iodo-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline：MS(m/z)371.0[M+H]+：
示蹤劑[123I]6-iodo-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline之合成方法：
碘化鈉([123I]NaI)於0.01N NaOH與Na2S2O5一起加入反應瓶中以氮氣在100℃下吹乾，接著加入溶於醋酸的化合物3及硫酸亞銅溶液在180℃反應10分鐘，以乙醇回溶後經純化獲得化合物4：
示蹤劑[124I]6-iodo-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline之合成方法：
碘化鈉([124I]NaI)於0.01N NaOH與Na2S2O5一起加入反應瓶中以氮氣在100℃下吹乾，接著加入溶於醋酸的化合物3及硫酸亞銅溶液在180℃反應10分鐘，以乙醇回溶後經純化獲得化合物5：
示蹤劑[125I]6-iodo-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline之合成方法：
碘化鈉([125I]NaI)於0.01N NaOH與Na2S2O5一起加入反應瓶中以氮氣在100℃下吹乾，接著加入溶於醋酸的化合物3及硫酸亞銅溶液在180℃反應10分鐘，以乙醇回溶後經純化獲得化合物6：
示蹤劑[131I]6-iodo-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline之合成方法：
碘化鈉([131I]NaI)於0.01N NaOH與Na2S2O5一起加入反應瓶中以氮氣在100℃下吹乾，接著加入溶於醋酸的化合物3及硫酸亞銅溶液在180℃反應10分鐘，以乙醇回溶後經純化獲得化合物7：
實施例2：INER-TAU-I2系列化合物之合成方法
前驅物5-iodo-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline之合成方法：
1. 3-chloroisoquinolin-5-amine化合物8溶於二氯甲烷並加入三乙胺及二碳酸二叔丁酯(molar ratio化合物8：三乙胺：二碳酸二叔丁酯=1：2：1.2)，混合物於常溫反應3小時，接著減壓濃縮及純化獲得化合物9，tert-butyl(3-chloroisoquinolin-5-yl)carbamate：MS(m/z)279.1[M+H]+。
2. 3H-Indole與化合物9溶於tetrahydrofuran於室溫下加入sodium2-methylpropan-2-olate及t-BuXPhos palladium(II)biphenyl-2-amine mesylate(molar ratio 3H-Indole：化合物9：sodium 2-methylpropan-2-olate：t-BuXPhos palladium(II)biphenyl-2-amine mesylate=1.5：1：2：0.1)，混合溶液充以氮氣在50℃反應16小時，純化獲得化合物10，tert-btutyl3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinolin-5-ylcarbamate：MS(m/z)360.2[M+H]+。
3.化合物10溶於二氯甲烷溶液，在室溫加入三氟醋酸(molar ratio化合物10：三氟醋酸=1：10)反應1小時，經萃取純化獲得化合物11，3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinolin-5-amine：MS(m/z)260.1[M+H]+。
4.化合物11溶於10%硫酸溶液加入硝酸鈉於0℃反應20分鐘，接著加入碘化鉀(化合物11：硝酸鈉：碘化鉀=1：2：2)後10分鐘進行萃去純化獲得化合物12，5-iodo-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline：MS(m/z)371.0[M+H]+：
示蹤劑[123I]5-iodo-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline之合成方法：
碘化鈉([123I]NaI)於0.01N NaOH與Na2S2O5一起加入反應瓶中以氮氣在100℃下吹乾，接著加入溶於醋酸的化合物12及硫酸亞銅溶液在180℃反應10分鐘，以乙醇回溶後經純化獲得化合物13：
示蹤劑[124I]5-iodo-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline之合成方法：
碘化鈉([124I]NaI)於0.01N NaOH與Na2S2O5一起加入反應瓶中以氮氣在100℃下吹乾，接著加入溶於醋酸的化合物12及硫酸亞銅溶液在180℃反應10分鐘，以乙醇回溶後經純化獲得化合物14：
示蹤劑[125I]5-iodo-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline之合成方法：
碘化鈉([125I]NaI)於0.01N NaOH與Na2S2O5一起加入反應瓶中以氮氣在100℃下吹乾，接著加入溶於醋酸的化合物12及硫酸亞銅溶液在180℃反應10分鐘，以乙醇回溶後經純化獲得化合物15：
示蹤劑[131I]5-iodo-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline之合成方法：
碘化鈉([131I]NaI)於0.01N NaOH與Na2S2O5一起加入反應瓶中以氮氣在100℃下吹乾，接著加入溶於醋酸的化合物12及硫酸亞銅溶液在180℃反應10分鐘，以乙醇回溶後經純化獲得化合物16：
實施例3：INER-TAU-R1系列化合物之合成方法
前驅物7-(2-p-toluenesulfonyloxymethoxy)-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline之
合成方法：
1. 1,3-dichloro-7-methoxyisoquinoline化合物17溶於醋酸與45%氫化碘混合溶液中，並於常溫加入red phosphorous，混合溶液於100℃反應4小時，接著冷卻至室溫，經純化獲得化合物18，3-chloro-7-methoxyisoquinoline：MS(m/z)194.0[M+H]+。
2. 3H-Indole與化合物18溶於tetrahydrofuran於室溫下加入sodium 2-methylpropan-2-olate及t-BuXPhos palladium(II)biphenyl-2-amine mesylate(molar ratio 3H-Indole：化合物18：sodium 2-methylpropan-2-olate：t-BuXPhos palladium(II)biphenyl-2-amine mesylate=0.41：1：1.33：0.03)，混合溶液充以氮氣在50℃反應16小時，純化獲得化合物19，7-methoxy-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline：MS(m/z)275.1[M+H]+。
3.化合物19溶於二氯甲烷溶液，在-78℃加入三溴化硼(molar ratio化合物19：三溴化硼=1：1)，接著於室溫反應16小時，經萃取純化獲得化合物20，3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline-7-ol：MS(m/z)261.1[M+H]+。
化合物20溶於二甲基甲醯胺加入碳酸鉀及1-bromo-2-p-toluenesulfonyloxymethane(molar ratio化合物20：碳酸鉀：1-bromo-2-p-toluenesulfonyloxymethane=1：2.07：1.53)在30℃反應16小時，經萃取純化獲得化合物21，7-(2-p-toluenesulfonyloxymethoxy)-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline：MS(m/z)445.1[M+H]+：
標準品7-(2-fluoromethoxy)-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline之合成方法：
化合物20溶於二甲基甲醯胺加入碳酸鉀及1-bromo-2-fluoromethane(molar ratio化合物20：碳酸鉀：1-bromo-2-fluoremethane=1：2.07：1.53)在30℃反應16小時，經萃取純化獲得化合物22，7-(2-fluoromethoxy)-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline：MS(m/z)293.1[M+H]+：
示蹤劑[18F]7-(2-fluoromethoxy)-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline之合成方法：
化合物21溶於乙腈並加入碳酸鉀及Kryptofix 222在95℃反應15分鐘，經純化獲得化合物23，[18F]7-(2-fluoromethoxy)-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline：MS(m/z)292.1[M+H]+：
實施例4：INER-TAU-R2系列化合物之合成方法
前驅物7-(2-p-toluenesulfonyloxyethoxy)-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline之合成方法：
1. 1,3-dichloro-7-methoxyisoquinoline化合物17溶於醋酸與45%氫化碘混合溶液中，並於常溫加入red phosphorous，混合溶液於100℃反應4小時，接著冷卻至室溫，經純化獲得化合物18，3-chloro-7-methoxyisoquinoline：MS(m/z)194.0[M+H]+。
2. 3H-Indole與化合物18溶於tetrahydrofuran於室溫下加入sodium 2-methylpropan-2-olate及t-BuXPhos palladium(II)biphenyl-2-aminemesylate(molar ratio 3H-Indole：化合物18：sodium 2-methylpropan-2-olate：t-BuXPhos palladium(II)biphenyl-2-amine mesylate=0.41：1：1.33：0.03)，混合溶液充以氮氣在50℃反應16小時，純化獲得化合物19，7-methoxy-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline：MS(m/z)275.1[M+H]+。
3.化合物19溶於二氯甲烷溶液，在-78℃加入三溴化硼(molar ratio化合物19：三溴化硼=1：1)，接著於室溫反應16小時，經萃取純化獲得化合物20，3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline-7-ol：MS(m/z)261.1[M+H]+。
4.化合物20溶於二甲基甲醯胺加入碳酸鉀及1-bromo-2-p-toluenesulfonyloxymethane(molar ratio化合物20：碳酸鉀：1-bromo-2-p-toluenesulfonyloxymethane=1：2.07：1.53)在30℃反應16小時，經萃取純化獲得化合
物24，7-(2-p-toluenesulfonyloxyethoxy)-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline：MS(m/z)459.1[M+H]+：
標準品7-(2-fluoroethoxy)-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline之合成方法：
化合物20溶於二甲基甲醯胺加入碳酸鉀及1-bromo-2-fluoromethane(molar ratio化合物20：碳酸鉀：1-bromo-2-fluoromethane=1：2.07：1.53)在30℃反應16小時，經萃取純化獲得化合物25，7-(2-fluoroethoxy)-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline：MS(m/z)307.1[M+H]+：
示蹤劑[18F]7-(2-fluoroethoxy)-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline之合成方法：
化合物24溶於乙腈並加入碳酸鉀及Kryptofix 222在95℃反應15分鐘，經純化獲得化合物26，[18F]7-(2-fluoroethoxy)-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline：MS(m/z)306.1[M+H]+：
實施例5：INER-TAU-R3系列化合物之合成方法
前驅物7-(2-p-toluenesulfonyloxypropoxy)-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline之
合成方法：
1. 1,3-dichloro-7-methoxyisoquinoline化合物17溶於醋酸與45%氫化碘混合溶液中，並於常溫加入red phosphorous，混合溶液於100℃反應4小時，接著冷卻至室溫，經純化獲得化合物18，3-chloro-7-methoxyisoquinoline：MS(m/z)194.0[M+H]+。
2. 3H-Indole與化合物18溶於tetrahydrofuran於室溫下加入sodium 2-methylpropan-2-olate及t-BuXPhos palladium(II)biphenyl-2-amine mesylate(molar ratio 3H-Indole：化合物18：sodium 2-methylpropan-2-olate：t-BuXPhos palladium(II)biphenyl-2-amine mesylate=0.41：1：1.33：0.03)，混合溶液充以氮氣在50℃反應16小時，純化獲得化合物19，7-methoxy-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline：MS(m/z)275.1[M+H]+。
3.化合物19溶於二氯甲烷溶液，在-78℃加入三溴化硼(molar ratio化合物19：三溴化硼=1：1)，接著於室溫反應16小時，經萃取純化獲得化合物20，3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline-7-ol：MS(m/z)261.1[M+H]+。
4.化合物20溶於二甲基甲醯胺加入碳酸鉀及1-bromo-2-p-toluenesulfonyloxymethane(molar ratio化合物20：碳酸鉀：1-bromo-2-p-toluenesulfonyloxymethane=1：2.07：1.53)在30℃反應16小時，經萃取純化獲得化合物27，7-(2-p-toluenesulfonyloxypropoxy)-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline：MS(m/z)473.2[M+H]+。
標準品7-(2-fluoropropoxy)-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline之合成方法：
化合物20溶於二甲基甲醯胺加入碳酸鉀及1-bromo-2-fluoromethane(molar ratio化合物20：碳酸鉀：1-bromo-2-fluoropropane=1：2.07：1.53)在30℃反應16小時，經萃取純化獲得化合物28，7-(2-fluoropropoxy)-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline：MS(m/z)321.1[M+H]+：
示蹤劑[18F]7-(2-fluoropropoxy)-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline之合成方法：
1.化合物27溶於乙腈並加入碳酸鉀及Kryptofix 222在95℃反應15分鐘，經純化獲得化合物29，[18F]7-(2-fluoropropoxy)-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline：MS(m/z)320.1[M+H]+：
2.獲得之化合物29，[18F]7-(2-fluoropropoxy)-3-(2H-isoindol-2-yl)isoquinoline分別使用radio-TLC及radio-HPLC分析確認純度>95%，如圖1及圖2。
Radio-TLC分析使用TLC片為silica gel 60 F254(Merck)，移動相為CH2Cl2：CH3OH=8：2；Radio-HPLC分析使用XSelect HSS T3管柱，移動相使用梯度方式，在30分鐘由60% acetonitrile+0.1% TFA到90% acetonitrile+0.1% TFA。
將0.46 mCi化合物29注射至P301L基因轉殖鼠及對照組小鼠，分布30分鐘後使用nanoPET/CT進行造影，由影像圖顯示化合物29於P301L基因轉殖鼠腦部吸收明顯高於對照組小鼠，如圖3。
綜合以上所述，本發明所提供之新穎診斷微管相關蛋白質Tau造影前驅物、標準品及示蹤劑，確可達成容易合成、產率高且具較佳的分析準確性等特點，實為一具新穎性及進步性之發明，爰依法提出申請發明專利；惟上述說明之內容，僅為本發明之較佳實施例說明，舉凡依本發明之技術手段與範疇所延伸之變化、修飾、改變或等效置換者，亦皆應落入本發明之專利申請範圍內。
Claims (6)
- 一種公式I之化合物或其鹽組成之醫藥組合物，
- 如請求項1所述公式I之化合物或其鹽組成之醫藥組合物，其中R1係H；R2係H；R3係選自2-p-toluenesulfonyloxypropoxyl、2-fluoropropoxyl、[F-18]2-fluoropropoxyl、2-p-toluenesulfonyloxyethoxyl、2-fluoroethoxyl、[F-18]2-fluoroethoxyl、2-p-toluenesulfonyloxymethoxyl、2-fluoromethoxyl、[F-18]2-fluoromethoxyl群組中之任一分子，其結構型態如下列代號之分子：
- 如請求項1所述公式I之化合物或其鹽組成之醫藥組合物，其中R1係H；R3係H；R2係選自I、123I、124I、125I、131I群組中之任一分子，其結構型態為下列代號之分子：
- 如請求項1所述公式I之化合物或其鹽組成之醫藥組合物，其中R2係H；R3係H；R1係選自I、123I、124I、125I、131I群組中之任一分子，其結構型態為下列代號之分子：
- 一種如請求項1所述公式I之化合物或其鹽組成之醫藥組合物，其中化合物之製造方法，包含：
- 一種如請求項1所述公式I之化合物或其鹽組成之醫藥組合物之用途，其係用於製備Tau蛋白之造影劑，與表現Tau蛋白之細胞或組織或器官結合。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW109130190A TWI755048B (zh) | 2020-09-03 | 2020-09-03 | 阿茲海默症微管相關蛋白質Tau之造影化合物及其前驅物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW109130190A TWI755048B (zh) | 2020-09-03 | 2020-09-03 | 阿茲海默症微管相關蛋白質Tau之造影化合物及其前驅物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TWI755048B true TWI755048B (zh) | 2022-02-11 |
| TW202210106A TW202210106A (zh) | 2022-03-16 |
Family
ID=81329471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW109130190A TWI755048B (zh) | 2020-09-03 | 2020-09-03 | 阿茲海默症微管相關蛋白質Tau之造影化合物及其前驅物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| TW (1) | TWI755048B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004007480A1 (en) * | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-indole derivatives, preparation process, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions comprising them |
-
2020
- 2020-09-03 TW TW109130190A patent/TWI755048B/zh active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004007480A1 (en) * | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-indole derivatives, preparation process, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions comprising them |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Police Vishnuvardhan Reddy ETAL：" Nanocrystalline magnesium oxide-stabilized palladium(0): an efficient and reusable catalyst for synthesis of N-(2-pyridyl)indoles", New Journal of Chemistry, VOL 39, 20150130, pages 3399-3404. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW202210106A (zh) | 2022-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9833458B2 (en) | Thioflavin derivatives for use in the antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition | |
| ES2867814T3 (es) | Compuestos heterocíclicos deuterados y su uso como agentes de formación de imágenes | |
| CA2438032C (en) | Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses | |
| AU2008237932A1 (en) | 18 F-labelled folates | |
| EP2218464A1 (en) | Compounds for non-invasive measurement of aggregates of amyloid peptides | |
| JP2023525081A (ja) | 診断のための新規化合物 | |
| BRPI0808503B1 (pt) | Composto, uso de um composto, e, composição farmacêutica | |
| EP2198040B1 (en) | In vivo imaging of myelin | |
| CN102557969B (zh) | 环酮类衍生物及其作为淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的显像剂和聚集抑制剂的用途 | |
| JP2000344684A (ja) | ピロニンｂ類似化合物によるアミロイドが蓄積する疾患の画像診断プローブおよびそれを含む画像診断用組成物 | |
| TWI755048B (zh) | 阿茲海默症微管相關蛋白質Tau之造影化合物及其前驅物 | |
| JP2000344685A (ja) | アズールａ類似化合物によるアミロイドが蓄積する疾患の画像診断プローブおよびそれを含む画像診断用組成物 | |
| KR20090087037A (ko) | 오론 유도체 함유 진단용 조성물 | |
| JPWO2008059714A1 (ja) | 新規アミロイド親和性化合物 | |
| EP2216052A1 (en) | Use of novel compound having affinity for amyloid, and process for production of the same | |
| US20220227728A1 (en) | Microtubule-associated protein Tau imaging compounds for Alzheimer's disease and precursors thereof | |
| Yang et al. | Synthesis and bioevaluation of technetium-99 m/rhenium labeled phenylquinoxaline derivatives as Tau imaging probes | |
| WO2023104148A1 (zh) | 结合α-突触核蛋白聚集体的小分子探针及其用途 | |
| ES2956105T3 (es) | Sustrato de beta-galactosidasa radiomarcado para imagenología PET de senescencia | |
| AU2013262578A1 (en) | Fluorinated derivatives of 4-aminopyridine | |
| WO2014132919A1 (ja) | 診断用組成物 | |
| JP2002275099A (ja) | ベンゾシアゾリン環またはベンゾオキサゾリン環を含む化合物による、アミロイドが蓄積する疾患の画像診断プローブおよびそれを含む画像診断用組成物 | |
| CN116262744A (zh) | 用于α-突触核蛋白聚集体成像的小分子探针 | |
| JP2021102593A (ja) | タウを画像化する新規化合物 | |
| JP2000281591A (ja) | ベーシックブルー４１およびパラチン・ファスト・ブラックｗａｎによるアミロイドが蓄積する疾患の画像診断プローブおよびそれを含む画像診断用組成物 |