CN102557969B - 环酮类衍生物及其作为淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的显像剂和聚集抑制剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式（1）-(58)的化合物或其药用可接受的盐、酯、酰胺或前药作为淀粉样蛋白沉积物与神经纤维缠结的显像剂和聚集抑制剂的用途，以及用于显像的标记化合物的制备方法，并涉及向淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结输送该类化合物的方法。该类化合物作为用于检测体内或组织淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的显像剂时，需使用合适的放射性同位素或适用于磁共振检测的造影剂对其进行标记。该类化合物尤其用于诊断和治疗包括阿尔茨海默病在内的患有淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结疾病的患者。
Description
发明领域
本发明涉及新的生物活性化合物及其用途，及使用放射性同位素或磁共振造影剂标记的化合物进行诊断和治疗的方法，同时涉及标记化合物的制备方法。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是一种隐匿性发病并进行性加重的神经退行性疾病，主要临床表现为认知功能减退、不可逆的记忆缺失、定向力障碍和语言功能障碍等。尸检证实脑组织内有大量的由淀粉样蛋白-β(Aβ)肽聚集而形成的老年斑(Senile plaques)和许多由高度磷酸化的tau蛋白的细丝形成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles)，以及神经元和突触的丢失等，本发明中提到的淀粉样沉积物包括老年斑，同时也包括唐氏综合症等的淀粉样沉积等。
淀粉样蛋白沉积物构成的老年斑和高度磷酸化的tau构成的神经纤维缠结作为AD的两个标志物，也是临床尸检或活检诊断AD的金标准。目前，淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的检测方法主要包括活组织检查和尸检材料的组织学分析等。这两种方法都有明显的缺陷：活组织检查有较大的创伤和风险，尸检仅能用于死后诊断等。因此，一种简单有效且非侵入性的在患者脑中检测并定量淀粉样蛋白沉积物的方法将对相关疾病尤其是阿尔茨海默病的诊断和治疗很有用。
脑内的淀粉样蛋白沉积物与正常脑组织具有许多相同的物理性质(例如密度和水分含量)，因此这些沉积物在体内难以直接成像。以前试图使用磁共振成像(MRI)和计算机X线断层摄影术(CT)对淀粉样蛋白沉积物直接成像(不使用探针)的研究，效果都难以令人满意或者仅在某些有利条件下才能检测到淀粉样蛋白沉积物。
过去一些荧光染料，如刚果红(Congo Red，CR)、硫黄素S(Thioflavin S，ThS)等都能在体外高度特异性地结合淀粉样蛋白沉积物(老年斑)和神经纤维缠结。如果将这些高亲和力的配体改造并使用放射性同位素或磁共振造影剂标记，若这些标记好的配体能顺利进入脑组织，那就可以采用正电子发射体层摄影术(PET)、单光子发射计算机体层摄影术(SPECT)或磁共振成像(MRI)技术来对AD患者老年斑进行分布、定量等在体可视化检测，从而提高诊断的准确性，同时也可以为抗Aβ的药物的研究和治疗提供直观的评价，从而为早期诊断打下基础。
检测活体脑内的Aβ淀粉样蛋白沉积物的配体必需能顺利穿过血脑屏障。刚果红、硫黄素S和硫黄素T等由于分子较大或带有电荷而难以通过血脑屏障。使用具有相对小的分子大小(与刚果红相比)的配体可以提高脑摄取并增加亲脂性。目前比较有潜力的几个配体，大都是基于刚果红、硫黄素T、硫黄素S)的结构改造，例如[11C]PIB(Mathis，Wang et al.2003.46：2740-54；Wang，Klunk et al.2004.24：55-62；Klunk，Lopresti et al.2005.25：10598-606.)，[123I]IBOX(Zhuang，Kung et al.2001.28：887-94.)，[123I]IMPY(Kung，Hou et al.2002.956：202-10；Zhuang，Kung et al.2003.46：237-43.；Cai，Chin et al.2004.47：2208-18.；Newberg，Wintering et al.2006.47：748-54.)，[18F]FDDNP(Agdeppa，Kepe et al.2001.21：RC189.；Shoghi-Jadid，Small et al.2002.10：24-35.；Nordberg 2004.3：519-27.)，[11C]SB-13(Verhoeff，Wilson etal.2004.12：584-595.；Ono，Wilson et al.2003.30：565-571.；Zhang，Oyaet al.2005.48：5980-8.)[11C]-BF-227(Okamura，Suemoto et al.2005.25：10857-62；Kudo，Okamura et al.2007.48：553-61.)，其中[18F]FDDNP，[11C]PIB，[11C]SB-13，[11C]-BF-227，都已经用AD患者和年龄匹配的正常老年人利用正电子发射体层摄影术(PET)做了一些临床研究。(Shoghi-Jadid，Small et al.2002.10：24-35.；Klunk，W.E.，H.Engler，et al.(2004).55(3)：306-19.；Verhoeff，N.P.L.G.，A.A.Wilson，et al.(2004).12(6)：584-595.；Kudo，Okamura et al.2007.48：553-61.；Nordberg，A.2007.20：398-402.)。
目前已有的靶向配体按照与Aβ淀粉样蛋白沉积物结合位点的不同主要分为以下几类：
1、刚果红和柯胺G的类似物
使用与刚果红结构类似的柯胺G(Chrysamine G)及其衍生物，如X-34、ISB、BSB、IMSB、FSB也能有效地结合Aβ。但进一步研究表明，柯胺G的疏水性虽有所增加，但脑吸收也比较低。把柯胺G进行结构修饰制备了X-34、BSB、ISB、IMSB。放射性碘标记的ISB和IMSB脑吸收仍比硫黄素-T衍生物低，可能是其结构中的羧基影响了通过血脑屏障的能力。
2、苯并噻唑类(硫黄素T类似物)和茋类
为了提高硫黄素T的脑通透性，对其进行分子结构改造，得到几种衍生物，如TZDM、IBOX、IMPY、6-OH-BTA-1。其中，[125I]TZDM、[125I]IBOX虽能结合淀粉样蛋白，但正常小鼠脑清除较慢，表明可能在体内存在较高程度的非特异性结合。[11C]6-OH-BTA-1(PIB)是一种效果很好的AD分子探针材料，对于正常小鼠脑具有高的脑吸收和快速的脑清除，PIB的人体试验表明和正常人脑相比AD病人的脑有高吸收。茋类的[11C]SB-13在检测老年斑时显示出潜力，它具有中等的亲脂性，对于正常小鼠脑皮层有较高的初始脑吸收和快速脑清除。以半衰期更长的氟同位素18F标记，研究表明这类化合物也是很有潜力的老年斑影像剂。
3、FDDNP类
将非甾体类抗炎药萘普生和布洛芬进行结构改造，得到了一个中性亲脂的荧光染料DDNP，再以氟标记为18FDDNP。这种放射性配体的PET结果显示能结合老年斑和神经元纤维缠结，而且亲脂性高，易于通过血脑屏障。临床研究表明，AD病人的PET显像显示18FDDNP的浓集和18FDG低代谢的位置一致，而正常对照组无浓集。18FDDNP的不足是从正常脑区的清除较慢。
发明内容
本发明提供了环酮类衍生物通式(1)-(58)中的化合物及其作为淀粉样蛋白聚合物和神经纤维缠结的显像剂和抑制剂的用途，以及用于显像的标记化合物的制备方法，并涉及向淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结输送该类化合物的方法。该类化合物尤其用于诊断、评价和治疗包括阿尔茨海默病在内的患有淀粉样蛋白聚集和神经纤维缠结疾病的患者。
上述目的通过以下方案实现：
一种环酮类衍生物，其特征在于：指的是通式(1)或(2)的化合物，
式中，
R1、R2独立的表示氢、氚、卤素、-OH、-NH2、-NHRa、-NRaRb、-COOH、-COORa、-NO2、-OC1-12烷基、-C1-12烷基、-CF3、-CN、-OCH2-苯基、-OCH2取代苯基、-O-苯基、-O-取代苯基、-CH＝CH-苯基、-CH＝CH-取代苯基、-O(CH2)mNRaRb、-CO-NRaRb或-NHCO-Ra、-Sn(烷基)3、99mTc络合物、123I、125I、131I、11C、13N、15O、18F、22Na、52Fe、64Cu、68Ga、76Br、82Rb、18F(C1-5)烷基、[18F(C1-5)烷基]氨基、[18F(C1-5)烷基]烷基氨基，其中Ra和Rb独立的表示氢、-C1-6烷基或-(CH2)m-苯基，m为1-5；
n1、n2、n3、n4、n5独立的表示0-5；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7独立的表示C、O、S、N；
中独立的表示单键、双键或三键；
Q1、Q2独立的表示取代的或非取代的芳环或者杂环；
Z1、Z2独立的表示H、-Sn(烷基)3、99mTc络合物、123I、125I、131I、11C、13N、15O、18F、22Na、52Fe、64Cu、68Ga、76Br、82Rb、18F(C1-5)烷基、[18F(C1-5)烷基]氨基、[18F(C1-5)烷基]烷基氨基。
所述的一种环酮类衍生物，其特征在于：指的是通式(3)-(6)的化合物之一，
式中，
R1、R2独立的表示氢、氚、卤素、-OH、-NH2、-NHRa、-NRaRb、-COOH、-COORa、-NO2、-OC1-12烷基、-C1-12烷基、-CF3、-CN、-OCH2-苯基、-OCH2取代苯基、-O-苯基、-O-取代苯基、-CH＝CH-苯基、-CH＝CH-取代苯基、-O(CH2)mNRaRb、-CO-NRaRb或-NHCO-Ra、-Sn(烷基)3、99mTc络合物、123I、125I、131I、11C、13N、15O、18F、22Na、52Fe、64Cu、68Ga、76Br、82Rb、18F(C1-5)烷基、[18F(C1-5)烷基]氨基、[18F(C1-5)烷基]烷基氨基，其中Ra和Rb独立的表示氢、-C1-6烷基或-(CH2)m-苯基，m为1-5；
n1、n2独立的表示0-5；
X1、X2、X3独立的表示C、O、S、N；
Q1、Q2独立的表示取代的或非取代的芳环或者杂环；
Z1、Z2独立的表示H、-Sn(烷基)3、99mTc络合物、123I、125I、131I、11C、13N、15O、18F、22Na、52Fe、64Cu、68Ga、76Br、82Rb、18F(C1-5)烷基、[18F(C1-5)烷基]氨基、[18F(C1-5)烷基]烷基氨基。
所述的一种环酮类衍生物，其特征在于：指的是通式(7)-(10)的化合物之一，
式中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8独立的表示氢、氚、卤素、-OH、-NH2、-NHRa、-NRaRb、-COOH、-COORa、-NO2、-OC1-12烷基、-C1-12烷基、-CF3、-CN、-OCH2-苯基、-OCH2取代苯基、-O-苯基、-O-取代苯基、-CH＝CH-苯基、-CH＝CH-取代苯基、-O(CH2)mNRaRb、-CO-NRaRb或-NHCO-Ra、-Sn(烷基)3、99mTc络合物、123I、125I、131I、11C、13N、15O、18F、22Na、52Fe、64Cu、68Ga、76Br、82Rb、18F(C1-5)烷基、[18F(C1-5)烷基]氨基、[18F(C1-5)烷基]烷基氨基，其中Ra和Rb独立的表示氢、-C1-6烷基或-(CH2)m-苯基，m为1-5；
n1、n2独立的表示0-5；
X1、X2、X3独立的表示C、O、S、N；
A1、A2、A3、A4、A5、A6独立的表示C、N；
Z1、Z2独立的表示H、-Sn(烷基)3、99mTc络合物、123I、125I、131I、11C、13N、15O、18F、22Na、52Fe、64Cu、68Ga、76Br、82Rb、18F(C1-5)烷基、[18F(C1-5)烷基]氨基、[18F(C1-5)烷基]烷基氨基。
所述的一种环酮类衍生物，其特征在于：指的是通式(11)-(20)的化合物之一，
式中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8独立的表示氢、氚、卤素、-OH、-NH2、-NHRa、-NRaRb、-COOH、-COORa、-NO2、-OC1-12烷基、-C1-12烷基、-CF3、-CN、-OCH2-苯基、-OCH2取代苯基、-O-苯基、-O-取代苯基、-CH＝CH-苯基、-CH＝CH-取代苯基、-O(CH2)mNRaRb、-CO-NRaRb或-NHCO-Ra、-Sn(烷基)3、99mTc络合物、123I、125I、131I、11C、13N、15O、18F、22Na、52Fe、64Cu、68Ga、76Br、82Rb、18F(C1-5)烷基、[18F(C1-5)烷基]氨基、[18F(C1-5)烷基]烷基氨基，其中Ra和Rb独立的表示氢、-C1-6烷基或-(CH2)m-苯基，m为1-5；
n1、n2独立的表示0-5；
X1、X2、X3独立的表示C、O、S、N；
Z1、Z2独立的表示H、-Sn(烷基)3、99mTc络合物、123I、125I、131I、11C、13N、15O、18F、22Na、52Fe、64Cu、68Ga、76Br、82Rb、18F(C1-5)烷基、[18F(C1-5)烷基]氨基、[18F(C1-5)烷基]烷基氨基。
所述的一种环酮类衍生物，其特征在于：指的是通式(21)-(30)的化合物之一，
式中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8独立的表示氢、氚、卤素、-OH、-NH2、-NHRa、-NRaRb、-COOH、-COORa、-NO2、-OC1-12烷基、-C1-12烷基、-CF3、-CN、-OCH2-苯基、-OCH2取代苯基、-O-苯基、-O-取代苯基、-CH＝CH-苯基、-CH＝CH-取代苯基、-O(CH2)mNRaRb、-CO-NRaRb或-NHCO-Ra、-Sn(烷基)3、99mTc络合物、123I、125I、131I、11C、13N、15O、18F、22Na、52Fe、64Cu、68Ga、76Br、82Rb、18F(C1-5)烷基、[18F(C1-5)烷基]氨基、[18F(C1-5)烷基]烷基氨基，其中Ra和Rb独立的表示氢、-C1-6烷基或-(CH2)m-苯基，m为1-5；
X1、X2、X3独立的表示C、O、S、N；
Z1、Z2独立的表示H、-Sn(烷基)3、99mTc络合物、123I、125I、131I、11C、13N、15O、18F、22Na、52Fe、64Cu、68Ga、76Br、82Rb、18F(C1-5)烷基、[18F(C1-5)烷基]氨基、[18F(C1-5)烷基]烷基氨基。
一种环酮类衍生物，其特征在于：指的是具有通式(31)-(34)的化合物之一，
式中，
R1、R2独立的表示氢、氚、卤素、-OH、-NH2、-NHRa、-NRaRb、-COOH、-COORa、-NO2、-OC1-12烷基、-C1-12烷基、-CF3、-CN、-OCH2-苯基、-OCH2取代苯基、-O-苯基、-O-取代苯基、-CH＝CH-苯基、-CH＝CH-取代苯基、-O(CH2)mNRaRb、-CO-NRaRb或-NHCO-Ra、-Sn(烷基)3、99mTc络合物、123I、125I、131I、11C、13N、15O、18F、22Na、52Fe、64Cu、68Ga、76Br、82Rb、18F(C1-5)烷基、[18F(C1-5)烷基]氨基、[18F(C1-5)烷基]烷基氨基，其中Ra和Rb独立的表示氢、-C1-6烷基或-(CH2)m-苯基，m为1-5；
n1、n2独立的表示0-5；
X1、X2独立的表示C、O、S、N；
Q1、Q2独立的表示取代的或非取代的芳环或者杂环；
Z1、Z2独立的表示H、-Sn(烷基)3、99mTc络合物、123I、125I、131I、11C、13N、15O、18F、22Na、52Fe、64Cu、68Ga、76Br、82Rb、18F(C1-5)烷基、[18F(C1-5)烷基]氨基、[18F(C1-5)烷基]烷基氨基。
所述的一种环酮类衍生物，其特征在于：指的是通式(35)-(38)的化合物之一，
式中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8独立的表示氢、氚、卤素、-OH、-NH2、-NHRa、-NRaRb、-COOH、-COORa、-NO2、-OC1-12烷基、-C1-12烷基、-CF3、-CN、-OCH2-苯基、-OCH2取代苯基、-O-苯基、-O-取代苯基、-CH＝CH-苯基、-CH＝CH-取代苯基、-O(CH2)mNRaRb、-CO-NRaRb或-NHCO-Ra、-Sn(烷基)3、99mTc络合物、123I、125I、131I、11C、13N、15O、18F、22Na、52Fe、64Cu、68Ga、76Br、82Rb、18F(C1-5)烷基、[18F(C1-5)烷基]氨基、[18F(C1-5)烷基]烷基氨基，其中Ra和Rb独立的表示氢、-C1-6烷基或-(CH2)m-苯基，m为1-5；
n1、n2独立的表示0-5；
X1、X2独立的表示C、O、S、N；
A1、A2、A3、A4、A5、A6独立的表示C、N；
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所述的一种环酮类衍生物，其特征在于：指的是通式(39)-(48)的化合物之一，
式中，
R1、R2、R4、R5、R5、R6、R7、R8独立的表示氢、氚、卤素、-OH、-NH2、-NHRa、-NRaRb、-COOH、-COORa、-NO2、-OC1-12烷基、-C1-12烷基、-CF3、-CN、-OCH2-苯基、-OCH2取代苯基、-O-苯基、-O-取代苯基、-CH＝CH-苯基、-CH＝CH-取代苯基、-O(CH2)mNRaRb、-CO-NRaRb或-NHCO-Ra、-Sn(烷基)3、99mTc络合物、123I、125I、131I、11C、13N、15O、18F、22Na、52Fe、64Cu、68Ga、76Br、82Rb、18F(C1-5)烷基、[18F(C1-5)烷基]氨基、[18F(C1-5)烷基]烷基氨基，其中Ra和Rb独立的表示氢、-C1-6烷基或-(CH2)m-苯基，m为1-5；
n1、n2独立的表示0-5；
X1、X2独立的表示C、O、S、N；
Z1、Z2独立的表示H、-Sn(烷基)3、99mTc络合物、123I、125I、131I、11C、13N、15O、18F、22Na、52Fe、64Cu、68Ga、76Br、82Rb、18F(C1-5)烷基、[18F(C1-5)烷基]氨基、[18F(C1-5)烷基]烷基氨基。
所述的一种环酮类衍生物，其特征在于：指的是通式(49)-(58)的化合物之一，
式中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8独立的表示氢、氚、卤素、-OH、-NH2、-NHRa、-NRaRb、-COOH、-COORa、-NO2、-OC1-12烷基、-C1-12烷基、-CF3、-CN、-OCH2-苯基、-OCH2取代苯基、-O-苯基、-O-取代苯基、-CH＝CH-苯基、-CH＝CH-取代苯基、-O(CH2)mNRaRb、-CO-NRaRb或-NHCO-Ra、-Sn(烷基)3、99mTc络合物、123I、125I、131I、11C、13N、15O、18F、22Na、52Fe、64Cu、68Ga、76Br、82Rb、18F(C1-5)烷基、[18F(C1-5)烷基]氨基、[18F(C1-5)烷基]烷基氨基，其中Ra和Rb独立的表示氢、-C1-6烷基或-(CH2)m-苯基，m为1-5；
X1、X2独立的表示C、O、S、N；
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所述的环酮类衍生物，其特征在于：指的是下列化合物的一种：
2，6-双(4-羟基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(4-甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(4-羧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(4-氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(4-甲酰胺基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-羟基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-羧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-甲酰胺基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-甲氧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-氟苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-溴苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-碘苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-氯苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-溴-4-羟基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-溴-4-甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-溴-4-羧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-溴-4-氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-溴-4-甲酰胺基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-溴-4-甲氧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-溴-4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-羟基-4-甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-羟基-4-羧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-羟基-4-氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-羟基-4-甲酰胺基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-羟基-4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3，4-二羟基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3，4-二(甲氨基苯亚甲基))环己酮；
2，6-双(3，4-二羧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3，4-二氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3，4-二甲酰胺基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-羟基-4-羟基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-羟基-4-甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-羟基-4-羧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-羟基-4-氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-羟基-4-甲酰胺基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-羟基-4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-溴-4-羟基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-溴-4-甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-溴-4-羧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-溴-4-氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-溴-4-甲酰胺基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-溴-4-甲氧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-溴-4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2，4-二羟基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2，4-二(甲氨基苯亚甲基))环己酮；
2，6-双(2，4-二羧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2，4-二氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2，4-二甲酰胺基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2，4-二甲氧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2，4-二(二甲氨基苯亚甲基))环己酮；
2，6-双(2-氟苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-溴苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-碘苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-氯苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-甲氧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-羟基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-羧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-甲酰胺基苯亚甲基)环己酮；
2-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-苯亚甲基-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(4-甲氨基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(4-甲氧基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(4-羟基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(4-羧基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(4-氯苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(4-氟苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(4-溴苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(4-碘苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(3-甲氨基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(3-甲氧基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(3-羟基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(3-羧基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(3-氯苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(3-氟苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(3-溴苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(3-碘苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(2-甲氨基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(2-甲氧基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(2-羟基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(2-羧基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(2-氯苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(2-氟苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(2-溴苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(2-碘苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(4-二甲氨基苯亚甲基)-6-(4-甲氧基苯亚甲基)环己酮；
2-(4-溴苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮。
所述的环酮类衍生物，其特征在于：指的是下列化合物的一种：
2，5-双(4-甲氧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(4-羟基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(4-甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(4-羧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(4-氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(4-甲酰胺基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-羟基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-羧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-甲酰胺基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-甲氧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-氟苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-溴苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-碘苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-氯苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-溴-4-羟基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-溴-4-甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-溴-4-羧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-溴-4-氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-溴-4-甲酰胺基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-溴-4-甲氧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-溴-4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-羟基-4-甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-羟基-4-羧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-羟基-4-氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-羟基-4-甲酰胺基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-羟基-4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3，4-二羟基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3，4-二(甲氨基苯亚甲基))环戊酮；
2，5-双(3，4-二羧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3，4-二氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3，4-二甲酰胺基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-羟基-4-羟基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-羟基-4-甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-羟基-4-羧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-羟基-4-氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-羟基-4-甲酰胺基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-羟基-4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-溴-4-羟基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-溴-4-甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-溴-4-羧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-溴-4-氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-溴-4-甲酰胺基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-溴-4-甲氧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-溴-4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2，4-二羟基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2，4-二(甲氨基苯亚甲基))环戊酮；
2，5-双(2，4-二羧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2，4-二氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2，4-二甲酰胺基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2，4-二甲氧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2，4-二(二甲氨基苯亚甲基))环戊酮；
2，5-双(2-氟苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-溴苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-碘苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-氯苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-甲氧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-羟基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-羧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-甲酰胺基苯亚甲基)环戊酮；
2-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-苯亚甲基-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(4-甲氨基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(4-羟基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(4-羧基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(4-氯苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(4-氟苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(4-溴苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(4-碘苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(3-甲氨基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(3-甲氧基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(3-羟基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(3-羧基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(3-氯苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(3-氟苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(3-溴苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(3-碘苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(2-甲氨基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(2-甲氧基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(2-羟基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(2-羧基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(2-氯苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(2-氟苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(2-溴苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(2-碘苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮。
用于显像淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的诊断组合物，其特征在于其是由包括权利要求1-11中任一项或其药用可接受的盐、酯、酰胺、前药、赋形剂或稀释剂，在经过放射性同位素或磁共振造影剂的标记后形成的组合物。诊断组合物作为淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的显像剂的用途。
所述的诊断组合物作为显像剂用途时显像剂的使用方法，该方法包括：
a、将诊断组合物导入患者；
b、让诊断组合物在1-48小时内与淀粉样沉积物和神经纤维缠结结合；
c、检测与淀粉样沉积物和神经纤维缠结结合的诊断组合物在患者体内的分布、含量等相关指标，再通过与相关临床数据对比进行诊断。
所述的用途，其特征在于：所述诊断组合物使用适用于PET即正电子发射体层摄影术，或SPECT即单光子发射计算机体层摄影术检测的放射性同位素标记时，可以标记的放射性同位素包括99mTc、123I、125I、131I、11C、13N、15O、18F、22Na、52Fe、64Cu、68Ga、76Br、82Rb。
所述的用途，其特征在于：临床常用的放射性同位素标记在化合物的苯环上时的，如下列结构式所示：
所述的用途，所述诊断组合物使用适用于MRI，即磁共振成像检测的磁共振造影剂标记时，可以标记的成像用磁共振造影剂主要包括：19F、13C、15N、Mn2+、Gd3+、Dy3+、Fe2+、Fe3+元素或者纳米铁、Gd-DTPA、Gd-DOPA、Mn-DPDP、氧化铁颗粒、转铁蛋白、卟啉化合物或金属螯合物。
所述的用途，其特征在于：金属螯合物具有二亚乙基氨基醇或二亚乙基三胺、二亚乙基四胺位点、乙二胺四乙酸位点。
用于淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结聚集抑制剂的药用组合物，其特征在于包含权利要求1-11中任一项的化合物或其药用可接受的盐、酯、酰胺、前药、赋形剂或稀释剂。
所述的药用组合物作为哺乳动物或人体内淀粉样蛋白或神经纤维缠结的聚集抑制剂的用途。
作为淀粉样蛋白或神经纤维缠结的聚集抑制剂的用途时抑制剂的使用方法，其特征在于：该方法包括将权利要求19中淀粉样蛋白和神经纤维缠结聚集抑制量的药物组合物或其药用盐给药于需要抑制淀粉样蛋白和神经纤维缠结聚集的哺乳动物或患者。
所述的用途，患者患有或被怀疑患有包括阿尔茨海默病等具有淀粉样沉积物或神经纤维缠结的疾病，这些疾病包括：
阿尔茨海默病、Scrapie即瘙痒病、Creutzfeldt-Jakob disease即CJD克雅氏病、Kuru disease即库鲁病、Down氏综合征、II型糖尿病胰岛瘤、甲状腺的骨髓癌、自发性骨髓瘤、地中海热病、淀粉样蛋白多发性神经病、淀粉样蛋白心肌病、全身性老年淀粉样蛋白病、Muckle-Wells综合征、具有淀粉样变的遗传性脑出血、分离的心房性淀粉样蛋白、包涵体肌炎和肌肉萎缩病中的β2-淀粉样蛋白沉积物、匹克氏病、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、额颞叶变性、进行性核上性麻痹、慢性创伤性脑病如拳击痴呆、额颞痴呆症、Lytico-Bodig疾病、缠结为主型痴呆、神经节神经胶质瘤、神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、亚急性硬化性全脑炎、铅性脑病、结节性硬化症等。
所述的诊断组合物或药用组合物通过本领域技术人员公知的方法施于组织或患者，例如，该化合物可以经口腔、静脉内、肌内、皮下、直肠、脑池内、阴道内、腹腔内、膀胱内、作为颊用或鼻用喷剂，或者以粉剂、软膏或滴剂的形式作用于局部等给药方式进行给药；将标记化合物给药于患者可采用全身或局部给药途径，例如，标记化合物可以以传输于患者全身的方式给药，也可将标记化合物给药于特定器官或感兴趣的组织，例如，将脑中的淀粉样沉积物定位和定量，以诊断或追踪阿尔茨海默病的发病进程的用途。
本发明还提供了诊断组合物，它包括一种放射性标记或磁共振造影剂的通式(1)-(58)的化合物和一种药用可接受的载体、赋型剂或稀释剂。
本发明还提供了该诊断组合物作为淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的显像剂的用途和使用方法，使用方法包括将可检测量的通式(1)-(58)的标记化合物或其药用可接受的盐、酯、酰胺或前药引入到哺乳动物或患者体内，过一定的时间待其与蛋白沉积物和神经纤维缠结结合，然后使用对应仪器进行显像。
本发明还提供了通式(1)-(58)的化合物作为淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的聚集抑制剂的用途和使用方法，使用方法包括在一段时间内给予哺乳动物或患者一种抑制量的通式(1)-(58)的化合物或一种药用可接受的盐、酯、酰胺或前药。
当本发明通式(1)-(58)的化合物作为在体显像剂时，必须使用合适的放射性同位素或者适用于磁共振检测的造影剂对其进行标记。
对于放射性药物成像而言，可以标记的成像基团可能基于两类同位素。常用于SPECT即单光子发射计算机体层摄影术的例如99mTc，其半衰期T1/2＝6小时，能量为140KeV；或123I，其半衰期为T1/2＝13小时，能量为159KeV；或者常用于PET即正电子发射体层摄影术的，例如11C其半衰期T1/2＝20分钟，能量为511KeV；或18F，其半衰期T1/2＝110分钟，能量为511KeV等。
将标记化合物给药于患者可采用全身或局部给药途径。例如，标记化合物可以以传输于患者全身的方式给药。也可将标记化合物给药于特定器官或感兴趣的组织。例如，将脑中的淀粉样沉积物定位和定量，以诊断或追踪阿尔茨海默病的发病进程。
通式(1)-(58)的化合物如果可以与金属形成稳定的螯合物，若由此形成的螯合物作为放射性或磁共振成像诊断剂足够稳定，则其本身可以立即给药或者贮藏直到其使用。如果需要的话，该诊断剂可以含有任意添加剂如pH控制剂如酸、碱、缓冲剂，或者稳定剂如维生素C，或者等渗剂如氯化钠等。
在本发明中作为本身或另一基团的部分使用的术语“烷基”指至多8个碳、优选6个碳、更优选1-4个碳的直链和支链基团，如甲基、乙基、丙基。
在本发明中作为本身或另一基团的部分使用的术语″一烷基胺″指被一个以上定义的烷基取代的氨基。
在本发明中作为本身或另一基团的部分使用的术语″二烷基胺″指被两个以上定义的烷基取代的氨基。
在本发明中作为本身或另一基团的部分使用的术语“卤”或“卤素”指氟、氯、溴、或碘。
在本发明中作为本身或另一基团的部分使用的术语″芳环″指在环部分含有6-12个碳、优选在环部分含有6-10个碳的单环或双环芳香基因，例如苯基、萘基或四氢萘基。
本发明所用的术语杂环除了其中指明以外，代表可以是饱和或不饱和的稳定的5至7元单环系统，且它由碳原子和1-3个选自以下的杂原子组成N、O和S，且其中该氮和硫杂原子可以任选被氧化。特别有用的是含有一个与一个氧或硫结合的氮或者两个氮杂原子的环。这些杂环基团的实例包括哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、高哌啶基、高哌嗪基、哒嗪基、吡唑基和吡唑烷基，最优选硫杂吗啉基、哌嗪基和吗啉基。
本发明所用的术语″杂原子″意指氧原子、硫原子或氮原子。
本发明的有益效果为：
本发明可以作为淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的显像剂和聚集抑制剂，可以用于诊断、评价和治疗包括阿尔茨海默病在内的患有淀粉样蛋白聚集和神经纤维缠结疾病的患者。
附图说明：
图1、环酮类衍生物(2E，5E)-2，5-双(4-甲氧基苯亚甲基)环戊酮的核磁氢谱；
图2、环酮类衍生物(2E，6E)-2-(4-二甲氨基苯亚甲基)-6-(4-甲氧基苯亚甲基)环己酮的核磁氢谱；
图3、环酮类衍生物(2E，6E)-2，6-双(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮(C3b)能结合AD人脑切片上的老年斑和神经纤维缠结，两张邻近的AD人脑切片(6μm厚AD人脑石蜡切片)分别被染色：A、阳性对照Thioflavin S(ThS，硫黄素S)，B、C3b；实心箭头所指的参照位置是一个血管周围的淀粉样沉积；空心箭头所指的是老年斑；空心三角所指的是神经纤维缠结；Bar＝100μm；
图4、环酮类衍生物(2E，5E)-2，5-双(4-甲氧基苯亚甲基)环戊酮(C4a)能结合AD人脑切片上的老年斑和神经纤维缠结。两张邻近的AD人脑切片(6μm厚AD人脑石蜡切片)分别被染色：A、阳性对照Thioflavin S(ThS，硫黄素S)，B、C4a。实心箭头所指的参照位置是一个血管；空心箭头所指的是老年斑；空心三角所指的是神经纤维缠结；Bar＝100μm。
具体实施方式
以下实施例描述了本发明的方法和组合物，但并不限于此。通常遇到并且对本领域技术人员显而易见的对这些条件和参数的其他适宜修改和改变都在本发明的精神和范围内。
实施例一、对称环酮类衍生物的合成方法：
对称环酮类衍生物的合成方法：在氢氧化钠溶液的催化下，将环戊酮或环己酮与相应的苯甲醛进行Aldol缩合脱水得到目标化合物。
实施例二、不对称环酮类衍生物的合成方法：
不对称环酮类衍生物的合成方法：首先，用不同取代的苯甲醛与过量的环戊酮或环己酮反应，得到单查尔酮为主的反应产物，分离纯化后，与对应的苯甲醛反应得到目标物质。
实施例三、环酮类衍生物的11C放射性同位素的标记方法：
实施例四、环酮类衍生物的125I放射性同位素的标记方法：
实施例五、环酮类衍生物的18F放射性同位素的标记方法：
实施例六、环酮类衍生物(2E，5E)-2，5-双(4-甲氧基苯亚甲基)环戊酮的合成：
在50mL圆底瓶中，加入1.36g(10mmol)4-甲氧基苯甲醛、420mg环戊酮(5mmol)和15mL乙醇，搅拌使之溶解，缓慢滴加8mL10％氢氧化钠水溶液，室温搅拌过夜。抽滤，得黄色固体。粗品过硅胶柱(200～300目，氯仿：石油醚2/1洗脱)，得到产物，产率82％。1H NMR(CDCl3，原始谱图见图1)：δ7.58-7.55(m，6H)，6.97-6.94(m，4H)，3.86(s，6H)，3.09(s，4H).IR(cm-1)：2964，1696，1598，1510，1254，1173，1030，835.HRMS：calcd for C21H20O3320.1412，found 320.1411([M]+)。
实施例七、环酮类衍生物(2E，6E)-2-(4-二甲氨基苯亚甲基)-6-(4-甲氧基苯亚甲基)环己酮的合成：
取5mL环己酮溶于10mL乙醇，加入4mL10％氢氧化钠溶液，搅拌下滴加750mg(5.0mmol)4-二甲氨基苯甲醛溶于8mL乙醇的溶液，然后室温过夜搅拌，有棕黄色沉淀生成。加适量水抽滤，得棕黄色固体。刮出滤饼，干燥。过硅胶柱，以氯仿：石油醚2：1洗脱，得黄色固体，为单查尔酮E-2-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮。1H NMR(CDCl3)：δ7.54(s，1H)，7.40(d，2H，J＝8.8Hz)，6.69(d，2H，J＝8.8Hz)，3.01(s，6H)，2.87-2.85(m，2H)，2.51-2.49(m，2H)，1.92-1.87(m，2H)，1.80-1.75(m，2H).IR(cm-1)：2934，2891，1659，1570，1521，1362，1145，828.HRMS：cacld for C15H19NO 229.1467，found 229.1463([M]+)。
在25mL圆底烧瓶中，加入150mg(0.65mmol)E-2-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮、4-甲氧基苯甲醛88mg(0.65mmol)和7mL乙醇，搅拌下滴加2.5mL10％NaOH溶液，室温搅拌20h。过滤，取滤饼干燥，过硅胶柱，氯仿洗脱，得产物(2E，6E)-2-(4-二甲氨基苯亚甲基)-6-(4-甲氧基苯亚甲基)环己酮。1HNMR(CDCl3，原始谱图见图2)：δ7.77-7.75(m，2H)，7.46-7.41(m，4H)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)，6.71(d，2H，J＝8.4Hz)，3.84(s，3H)，3.02(s，6H)，2.95-2.87(m，4H)，1.83-1.78(m，2H).IR(cm-1)：2925，1594，1522，1366，1154，965，819.HRMS：cacld for C23H25NO2347.1885，found 347.1882([M]+)。
实施例八、环酮类衍生物(2E，5E)-2，5-双(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮的合成：
用和实施例六类似的方法合成(2E，5E)-2，5-双(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮，产率84％，1H NMR(CDCl3)：δ7.54-7.52(m，6H)，6.73-6.70(m，4H)，3.09-3.03(m，16H).IR(cm-1)：2897，1597，1367，1226，1166，815.HRMS：cacld for C23H26N2O 346.2045，found 346.2042([M]+)。
实施例九、环酮类衍生物(2E，6E)-2-苯亚甲基-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮的合成：
用和实施例七类似的方法合成(2E，6E)-2-苯亚甲基-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮，产率40％。1H NMR(CDCl3)：δ7.72(s，2H)，7.41-7.38(m，4H)，7.34-7.31(m，2H)，7.27-7.25(m，1H)，6.66-6.64(m，2H)，2.96(m，6H)，2.92-2.83(m，4H)，1.76-1.71(m，2H).IR(cm-1)：2928，1597，1520，1160，1137，966，816，695.HRMS：cacld for C22H23NO 317.1780，found 317.1775([M]+)。
实施例十、环酮类衍生物(2E，6E)-2-(4-溴苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮的合成：
用和实施例七类似的方法合成(2E，6E)-2-(4-溴苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮，产率53％。1H NMR(CDCl3)：δ7.78(s，1H)，7.69(s，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.47-7.45(m，2H)，7.32-7.30(m，2H)，6.72-6.71(m，2H)，3.03(s，6H)，2.96-2.94(m，2H)，2.86-2.84(m，2H)，1.82-1.77(m，2H).IR(cm-1)：2919，1597，1520，1371，1278，1159，829.HRMS：cacldfor C22H22 79BrNO 395.0885，found 395.0868([M]+)，cacld for C22H22 81BrNO397.0864，found 397.0860([M+2]+)。
实施例十一、环酮类衍生物(2E，6E)-2-(4-羟基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮的11C放射性同位素标记：
在3mL V形瓶中，1mg化合物(2E，6E)-2-(4-羟基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮溶于400μL DMSO，加入10mg干KOH，涡旋5min。[11C]CH3I以30mL/min鼓泡通过溶液，在95℃加热反应5min。然后，反应产物用半制备HPLC纯化，Prodigy ODS柱，洗脱剂为60％乙腈/40％三乙胺磷酸盐缓冲液(pH7.2)，收集含11C标记的放射性化合物。
实施例十二、环酮类衍生物(2E，6E)-2-(4-溴苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮的125I放射性同位素标记：
在28mL二氧六环和三乙胺的混合溶剂(3∶1)中，依次加入(2E，6E)-2-(4-溴苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮1mmol(396mg)、双(三丁基锡)0.6mL、四(三苯基膦)合钯0.05mmol(58mg)，在90℃反应10小时。停止反应，减压除去溶剂，过硅胶柱纯化，以石油醚/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得产物(2E，6E)-2-(4-三丁基锡苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮。
在室温下，向上述化合物的乙醇溶液(100μg/50μL EtOH)、1.5mCi[125I]NaI(活性2200Ci/mmol)、100μL 1N HCl的混合液中加入50μL 3％H2O2，反应10min。加入NaHSO3淬灭反应。反应混合液以碳酸钠溶液中和，再以乙酸乙酯萃取。萃取物通过无水硫酸钠柱干燥，N2吹干。放射性配体用HPLC纯化，Cosmosil C18柱，流动相为乙腈∶水(2/3)，流速1.0mL/min。纯化后的放射性标记物于零下20℃保存。
实施例十三、环酮类衍生物(2E，6E)-2，6-双(4-甲氨基苯亚甲基)环己酮的18F放射性同位素标记：
在圆底瓶中依次加入(2E，6E)-2，6-双(4-甲氨基苯亚甲基)环己酮332mg(1mmol)、2-溴乙醇125mg(1mmol)、碳酸钾207mg(1.5mmol)、DMF10mL，回流反应10h。减压除去溶剂，过硅胶柱，石油醚∶乙酸乙酯2/1洗脱。收集相应组分，得产物。
称取188mg(0.5mmol)(2E，6E)-2-(4-甲氨基苯亚甲基)-6-(4-N-甲基，N-羟乙基氨基苯亚甲基)环己酮溶于15mL无水吡啶，冷至0℃，在搅拌下加入137mg(0.72mmol)对甲苯磺酰氯，保持0℃反应2h，再室温反应1h。减压除去吡啶，加入15mL水，以15mL二氯甲烷萃取二次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过硅胶柱，以氯仿∶甲醇20/1洗脱。收集相应组分，得产物。
取对甲苯磺酰前体4mg溶于0.2mLDMSO加入含有已干燥的18F活性物，120℃加热反应4min。加入2mL水，1mL乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。使用氩气吹扫去溶剂，残余物溶于乙腈，用HPLC纯化。色谱条件：Hami lton PRP-1column(7.0×305mm，10μm)；CH3CN/dimethylglutarate buffer(5mM，pH 7)＝9/1；flow rate＝2mL/min)。
实施例十四、环酮类衍生物(2E，6E)-2，6-双(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮(C3b)或(2E，5E)-2，5-双(4-甲氧基苯亚甲基)环戊酮(C4a)的阿尔茨海默病(AD)病人人脑石蜡切片对比染色：
使用本领域的经典方法，对连续的AD人脑石蜡切片进行对比染色，步骤如下：
1.脱蜡致水；
2.高锰酸钾(0.25％，PBS配制)溶液处理20分钟(待切片出现棕色)，偏重亚硫酸钾(1.0％，PBS配制)和草酸(1.0％，PBS配制)的混合溶液处理切片直到棕色褪去(大致1-6分钟，待切片的棕色褪去再处理30秒即可)；
3.0.3％Trioton X-100处理切片20分钟；
4.组化笔画圈，将环酮类衍生物之一C3b(或C4a)对应的切片和ThioflavinS对应的切片分别进行染色，步骤分别如下：
环酮类衍生物C3b或C4a的染色：(上接第4步)
5.C3b或C4a的工作液滴染，37度湿盒中1h；
6.70％乙醇15分钟，PBS 10分钟2次；
7.70％甘油封片，4度保存；
ThioflavinS(硫黄素S)染色的步骤：(上接第4步)
5.硫黄素S(ThioflavinS，0.5g％in PBS)，染色20分钟；
6.70％乙醇分化10分钟，PBS 5分钟；
7.80％甘油封片。
实施例十五、使用阿尔茨海默病(AD)病人人脑匀浆做竞争结合试验(Ki测定，结果如下表1所示)：
使用本领域的经典方法，使用AD病人死后的脑组织匀浆做竞争结合实验，将牛血清白蛋白(BSA，使用PBS配制)，已知的阳性对照放射性配体(本实验采用125IMPY)，AD及对照的脑组织匀浆，待测的配体(配制10个梯度浓度)进行分装混匀，依次加入到硼硅玻璃试管中，恒温37度孵育2h，然后用ZT-II型多头细胞样品收集器通过1％的聚乙烯亚胺溶液浸泡过的Whatman GF/B滤纸经真空过滤将结合和游离的放射性配体分离，用50mM的PBS溶液洗3次，然后用γ计数器测量膜上计数，将试验的结果使用Graphpad5.0软件，进行非线性回归分析，由此计算Ki值。取值是3个独立试验的平均取值±SEM，每个试验重复一次。
表1
Claims (7)
1.用于显像淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的诊断组合物，其特征在于其是由包括下列环酮类衍生物中任一项或其药用可接受的盐、赋形剂或稀释剂,在经过放射性同位素或磁共振造影剂的标记后形成的组合物；
所述的环酮类衍生物指的是通式(1)-(6)的化合物之一,
式中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8独立的表示氢、卤素、-OH、-NH2、-NHRa、-NRaRb、-COOH、-COORa、-NO2、-OC1-12烷基、-C1-12烷基、-CF3、-CN、-OCH2-苯基、-O-苯基、-CO-NRaRb或-NHCO-Ra、18F(C1-5)烷基、[18F(C1-5)烷基]氨基、[18F(C1-5)烷基]烷基氨基,其中Ra和Rb独立的表示氢、-C1-6烷基或-(CH2)m-苯基，m为1-5；
X1、X2、X3独立的表示C；
Z1、Z2独立的表示H、123I、125I、131I、18F、76Br、18F(C1-5)烷基、[18F(C1-5)烷基]氨基、[18F(C1-5)烷基]烷基氨基。
2.根据权利要求1所述的诊断组合物，其中定义R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8时，所述的氢为氚，所述的卤素为123I、125I、131I、18F、76Br。
3.用于显像淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的诊断组合物，其特征在于其是由包括下列环酮类衍生物中任一项或其药用可接受的盐、赋形剂或稀释剂,在经过放射性同位素或磁共振造影剂的标记后形成的组合物；其中的环酮类衍生物指的是下列化合物的一种：
2，6-双(4-羟基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(4-甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(4-羧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(4-氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(4-甲酰胺基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-羟基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-羧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-甲酰胺基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-甲氧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-氟苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-溴苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-碘苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-氯苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-溴-4-羟基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-溴-4-甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-溴-4-羧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-溴-4-氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-溴-4-甲酰胺基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-溴-4-甲氧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-溴-4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-羟基-4-甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-羟基-4-羧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-羟基-4-氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-羟基-4-甲酰胺基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3-羟基-4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3,4-二羟基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3,4-二(甲氨基苯亚甲基))环己酮；
2，6-双(3,4-二羧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3,4-二氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(3,4-二甲酰胺基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-羟基-4-羟基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-羟基-4-甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-羟基-4-羧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-羟基-4-氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-羟基-4-甲酰胺基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-溴-4-羟基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-溴-4-甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-溴-4-羧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-溴-4-氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-溴-4-甲酰胺基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-溴-4-甲氧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-溴-4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2,4-二羟基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2,4-二(甲氨基苯亚甲基))环己酮；
2，6-双(2,4-二羧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2,4-二氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2,4-二甲酰胺基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2,4-二甲氧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2,4-二(二甲氨基苯亚甲基))环己酮；
2，6-双(2-氟苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-溴苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-碘苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-氯苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-甲氧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-羟基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-羧基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-氨基苯亚甲基)环己酮；
2，6-双(2-甲酰胺基苯亚甲基)环己酮；
2-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-苯亚甲基-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(4-甲氨基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(4-甲氧基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(4-羟基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(4-羧基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(4-氯苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(4-氟苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(4-溴苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(4-碘苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(3-甲氨基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(3-甲氧基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(3-羟基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(3-羧基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(3-氯苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(3-氟苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(3-溴苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(3-碘苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(2-甲氨基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(2-甲氧基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(2-羟基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(2-羧基苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(2-氯苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(2-氟苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(2-溴苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(2-碘苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2-(4-二甲氨基苯亚甲基)-6-(4-甲氧基苯亚甲基)环己酮；
2-(4-溴苯亚甲基)-6-(4-二甲氨基苯亚甲基)环己酮；
2，5-双(4-甲氧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(4-羟基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(4-甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(4-羧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(4-氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(4-甲酰胺基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-羟基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-羧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-甲酰胺基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-甲氧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-氟苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-溴苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-碘苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-氯苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-溴-4-羟基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-溴-4-甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-溴-4-羧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-溴-4-氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-溴-4-甲酰胺基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-溴-4-甲氧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-溴-4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-羟基-4-甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-羟基-4-羧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-羟基-4-氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-羟基-4-甲酰胺基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-羟基-4-甲氧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3-羟基-4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3,4-二羟基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3,4-二(甲氨基苯亚甲基))环戊酮；
2，5-双(3,4-二羧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3,4-二氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(3,4-二甲酰胺基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-羟基-4-羟基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-羟基-4-甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-羟基-4-羧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-羟基-4-氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-羟基-4-甲酰胺基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-溴-4-羟基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-溴-4-甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-溴-4-羧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-溴-4-氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-溴-4-甲酰胺基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-溴-4-甲氧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-溴-4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2,4-二羟基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2,4-二(甲氨基苯亚甲基))环戊酮；
2，5-双(2,4-二羧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2,4-二氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2,4-二甲酰胺基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2,4-二甲氧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2,4-二(二甲氨基苯亚甲基))环戊酮；
2，5-双(2-氟苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-溴苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-碘苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-氯苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-甲氧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-羟基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-羧基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-氨基苯亚甲基)环戊酮；
2，5-双(2-甲酰胺基苯亚甲基)环戊酮；
2-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-苯亚甲基-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(4-甲氨基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(4-羟基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(4-羧基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(4-氯苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(4-氟苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(4-溴苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(4-碘苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(3-甲氨基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(3-甲氧基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(3-羟基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(3-羧基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(3-氯苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(3-氟苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(3-溴苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(3-碘苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(2-甲氨基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(2-甲氧基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(2-羟基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(2-羧基苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(2-氯苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(2-氟苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(2-溴苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮；
2-(2-碘苯亚甲基)-5-(4-二甲氨基苯亚甲基)环戊酮。
4.权利要求1中的诊断组合物用于制备作为淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的显像剂的用途。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于：所述诊断组合物使用适用于PET即正电子发射体层摄影术,或SPECT即单光子发射计算机体层摄影术检测的放射性同位素标记时，用于标记的放射性同位素包括99mTc、123I、125I、131I、11C、13N、 15O、18F、22Na、52Fe、64Cu、68Ga、76Br、82Rb。
6.如权利要求4所述的用途，所述诊断组合物使用适用于MRI即磁共振成像检测的磁共振造影剂标记，用于标记的成像用磁共振造影剂包括：19F、13C、15N、Mn2+、Gd3+、Dy3+、Fe2+、Fe3+元素或者纳米铁、Gd-DTPA、Gd-DOPA、Mn-DPDP、氧化铁颗粒、转铁蛋白、卟啉化合物。
7.如权利要求4所述的用途，患者患有或被怀疑患有包括阿尔茨海默病等具有淀粉样沉积物或神经纤维缠结的疾病,这些疾病包括:
阿尔茨海默病、Scrapie即瘙痒病、Creutzfeldt-Jakob disease即CJD克雅氏病、Kuru disease即库鲁病、Down氏综合征、II型糖尿病胰岛瘤、甲状腺的骨髓癌、自发性骨髓瘤、地中海热病、淀粉样蛋白多发性神经病、淀粉样蛋白心肌病、全身性老年淀粉样蛋白病、Muckle-Wells综合征、具有淀粉样变的遗传性脑出血、分离的心房性淀粉样蛋白、包涵体肌炎和肌肉萎缩病中的β2-淀粉样蛋白沉积物、匹克氏病、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、额颞叶变性、进行性核上性麻痹、慢性创伤性脑病、额颞痴呆症、Lytico-Bodig疾病、缠结为主型痴呆、神经节神经胶质瘤、神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、亚急性硬化性全脑炎、铅性脑病、结节性硬化症。
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| Synthesis of Sulfonated Carbon Nanocage and Its Performance as Solid Acid Catalyst;Pei Lin, et al.;《Catal Lett》;20101214;第141卷;Table 3 Entry1-7 * |
| α,α’-Bis(Substituted Benzylidene)cycolalkanones by condensation in water under PTC Catalysis and Microwave Irradiation;Jianfeng Zhou;《Organic Preparations and procedures international: The New Journal for Organic Synthesis》;20051231;第37卷(第1期);表2,第77页-78页"Experimental Section" * |
| α-Glucosidase inhibition of natural curcuminoids and curcumin analogs;Zhi-yun Du, et al.;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20060104;Figure 2，Table 1 * |
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