CN101501033B - 对淀粉状蛋白具有亲和性的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供对淀粉状蛋白具有亲和性的化合物，其显示了从正常组织中足够迅速的清除率，并且抑制了毒性例如突变性，其是下述式(1)所示的化合物，或其盐其中，R1是选自氢、羟基、羧基、硫酸基、氨基、硝基、氰基、具有1-4个碳原子的烷基取代基或具有1-4个碳原子的烷氧基取代基的基团；R2是放射性卤素取代基，且m是0-2的整数。本发明还提供含有上式所示的化合物或其盐的阿尔茨海默病的低毒性诊断剂。

Description

对淀粉状蛋白具有亲和性的化合物
技术领域
本发明涉及用于诊断脑退行性疾病的化合物。更具体地，本发明涉及在阿尔茨海默病和其他与淀粉状蛋白蓄积有关的疾病的诊断中用于在病灶部位检测淀粉状蛋白的化合物。 
背景技术
由被称作淀粉状蛋白的纤维状蛋白质在体内各种器官或组织中沉淀而引发的疾病统称作淀粉样变性病。淀粉样变性病的共同特征是，富含β-层(sheet)结构的被称作淀粉状蛋白的纤维状蛋白质在各种器官中系统性地或在位点局部性地沉淀，以至于在器官或组织中触发了功能异常。 
阿尔茨海默病(以下称作AD)是一种典型的淀粉样变性病，已知它是一种由痴呆导致的疾病。随着淀粉状蛋白在脑中的沉淀累积，该疾病是致命性的，因此，据称，这是一种与其他淀粉样变性病相比更受社会关注的疾病。近年来，老龄化社会的发达国家的AD患者数量迅速增加，因此导致了社会问题。 
从病理组织学的观点来看，AD的特征在于在脑中的三种病理检查发现，即老年斑的发展，神经元纤维缠结的形成和广泛的神经元丢失。老年斑具有主要由淀粉状蛋白组成的结构，据称其在AD发病的最初阶段就会出现，因此，在临床症状发生前约10或更多年在脑中就会发现这种病理学现象。 
诊断AD，包括在图像诊断例如CT和MRI的组合帮助下，进行各种认知功能的各种评价(例如，Hasegawa scale，ADAS-JCog和MMSE)。但是，基于这些认知功能的评价的方法在发病早期阶段中诊断敏感性较低，此外，存在诊断结果受到个体的先天认知功能影 响的问题。当前，当AD患者仍然在世时，实际上不可能进行AD的确诊，因为确诊需要对疾病部的活组织进行检查(非专利文献1)。 
同时，一份报告指出，构成老年斑的淀粉状蛋白是淀粉状β蛋白(以下称作Aβ)的凝集物。同时，很多报告指出，Aβ凝集物形成了导致神经细胞毒性的β-层结构。基于这些发现，提出了所谓“淀粉状蛋白联锁反应假说”，它提出Aβ的脑部沉淀引发了下游现象，即神经元纤维缠结的形成和神经元丢失(非专利文献2)。 
基于这些事实，近来试图用与淀粉状蛋白具有高度亲和性的化合物作为标记物进行AD的体内检测。用于脑淀粉状蛋白的图像诊断的很多这样的探针是疏水性的低分子量化合物，其与淀粉状蛋白具有高度的亲和性，且脑转移性很高，并用各种放射性物质例如11C、18F和123I标记。例如，有报告指出，11C或放射性卤素标记的化合物包括各种硫磺素衍生物例如6-碘-2-[4′-(N，N-二甲基氨基)苯基]苯并噻唑(以下称作TZDM)和6-羟基-2-[4′-(N-甲基氨基)苯基]苯并噻唑(以下称作6-OH-BTA-1)(专利文献1，非专利文献3)；均二苯乙烯化合物例如(E)-4-甲基氨基-4′-羟基均二苯乙烯(以下称作SB-13)和(E)-4-二甲基氨基-4′-碘均二苯乙烯(以下称作m-I-SB)(专利文献2，非专利文献4，非专利文献5)；苯并噁唑衍生物例如6-碘-2-[4′-(N，N-二甲基氨基)苯基]苯并噁唑(以下称作IBOX)和6-[2-(氟)乙氧基]-2-[2-(2-二甲基氨基噻唑-5-基)乙烯基]苯并噁唑(非专利文献6，非专利文献7)；DDNP衍生物例如2-(1-{6-[(2-氟乙基)(甲基)氨基]-2-萘基}亚乙基)丙二腈(以下称作FDDNP)(专利文献4，非专利文献8)；和咪唑并吡啶衍生物例如6-碘-2-[4′-(N，N-二甲基氨基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(以下称作IMPY)(专利文献3，非专利文献9)。此外，对用于图像诊断的某些探针，已经进行了人体图像研究，并且报道了与正常人相比，在AD患者的脑中有显著的放射性蓄积(非专利文献10，非专利文献11)。 
[专利文献1]JP-T-2004-506723 [专利文献2]JP-T-2005-504055[专利文献3]JP-T-2005-512945[专利文献4]JP-T-2002-523383[非专利文献1]J.A.Hardy & G.A.Higgins，“Alzheimer′sDisease：The Amyloid Cascade Hypothesis.”，Science，1992，256，p.184-185[非专利文献2]G.McKhann等人，“Clinical diagnosis ofAlzheimer′s disease：Report of the NINCDS-ADRDA Work Groupunder the auspices of Department of Health and Human ServicesTask Force on Alzheimer′s Disease.”，Neurology，1984，34，p.939-944[非专利文献3]Z.-P.Zhuang等人，“RadioiodinatedStyrylbenzenes and Thioflavins as Probes for AmyloidAggregates.”，J.Med.Chem.，2001，44，p.1905-1914[非专利文献4]Masahiro Ono等人，“11C-labeled stilbenederivatives as Aβ-aggregate-specific PET imaging agents forAlzheimer′s disease.”，Nuclear Medicine and Biology，2003，30，p.565-571[非专利文献5]H.F.Kung等人，“Novel Stilbenes as Probesfor amyloid plaques.”，J.American Chemical Society，2001，123，P.12740-12741[非专利文献6]Zhi-Ping Zhuang 等人，“IBOX(2-(4′-dimethylaminophenyl)-6-iodobenzoxazole)：aligand for imaging amyloid plaques in the brain”，NuclearMedicine and Biology，2001，28，p.887-894[非专利文献7]Furumoto Y等人，“[11C]BF-227：A New 11C-Labeled 2-Ethenylbenzoxazole Derivative for Amyloid-βPlaques Imaging.”，Buropean Journal of Nuclear Medicine andMolecular Imaging，2005，32，Sup.1，P759 [非专利文献8]Eric D.Agdeppa等人，“2-Dialkylamino-6-Acylmalononitrile Substituted Naphthalenes(DDNPAnalogs)：Novel Diagnostic and Therapeutic Tools inAlzheimer′s Disease.”，Molecular Imaging and Biology，2003，5，p.404-417[非专利文献9]Zhi-Ping Zhuang等人，“Structure-ActivityRelationship of Imidazo[1，2-a]pyridines as Ligands forDetecting β-Amyloid Plaques in the Brain.”，J.Med.Chem，2003，46，p.237-243[非专利文献10]W.E.Klunk等人，“Imaging brain amyloidin Alzheumer′s disease with Pittsburgh Compound-B.”，Ann.Neurol.2004，55，p.306-319[非专利文献11]Nicolaas P.L.G.Verhoeff等人，“In-VivoImaging of Alzheimer Disease β-Amyloid With[11C]SB-13PET.”，American Journal of Geriatric Psychiatry，2004，12，p.584-595 
发明内容
本发明要解决的课题
如上所述，公开了各化合物可以作为以淀粉状蛋白为对象的图像诊断的探针，并探索了其临床用途。在正常小鼠中的实验表明，用[125I]标记的TZDM、IBOX和m-I-SB都会在施用2分钟后转移到脑内。但是，这些化合物从正常组织中的清除是不充分的，并且会随着施用后时间的推移而在脑中逐渐蓄积(JP-T-2005-512945：Zhi-Ping Zhuang等人，Nuclear Medicineand Biology，2001，28，P.887-894；H.F.Kung等人，J.Am.Chem.Soc.，2001，123，p.12740-12741)。当从正常组织中的清除不充分时，就出现了一个问题：在淀粉状蛋白蓄积位点不能获得足够的对比。[11C]标记的SB-13在大鼠的实验中显示了其具有从正常组织中的清除性能，但清除速度还谈不上足够快(Masahiro Ono等人，Nuclear Medicine and Biology，2003，30，p.565-571)。 
同时，据披露，如用[125I]标记的化合物的实验结果所示，具有咪唑并吡啶骨架的化合物例如IMPY具有在施用后转移到脑中并在淀粉状蛋白上蓄积的性质，其也具有与上述化合物不同的从正常组织中迅速清除的优良性质。但是，IMPY是一种在回复突变试验中呈阳性的化合物。为了将这种化合物用作图像诊断的探针，必须充分考虑剂量和给药方式(国际公开WO 03/106439)。据报道，FDDNP在回复突变试验中也是呈阳性的。(国际公开WO 03/106439)。 
靶向淀粉状蛋白的图像诊断探针优选是与淀粉状蛋白的亲和性优良并且像IMPY一样从正常组织中清除足够迅速，但是又能抑制毒性例如突变性的化合物。但是，还没有公开过具有上述性质的化合物。 
本发明正是鉴于这种情况而完成的，目的在于提供一种对于淀粉状蛋白具有亲和性、显示出从正常组织中清除足够迅速，并且使毒性例如突变性(诱变性)得到抑制的化合物。 
解决课题的方法
解决课题的方法
本发明人已经发现，通过使用具有咪唑并吡啶-苯基骨架，其中的苯基具有与氧原子相连的碳原子的化合物中可以获得满足上述需要的一组化合物，由此完成了本发明。 
具体地，本发明涉及一种下述式(1)所示的化合物： 
或其盐，和含有上述式(1)所示的化合物或其盐的阿尔茨海默病的低毒性诊断剂。
在式(1)中，R1是选自氢、羟基、羧基、硫酸基、氨基、硝基、氰基、具有1-4个碳原子的烷基取代基或具有1-4个碳原子的烷氧基取代基的基团。R1优选是羟基、具有1-4个碳原子的烷基取 代基或具有1-4个碳原子的烷氧基取代基，更优选是羟基、甲基取代基或甲氧基取代基。 
作为R2，可以使用适当的放射性卤素取代基，优选是选自18F、 76Br、123I、124I、125I或131I的卤素，更优选是选自18F、76Br、123I或125I的卤素，最优选是18F。此外，m是0-2的整数。
根据本发明的另一个方面，提供一种用于淀粉状蛋白沉积物的体内显像的药物组合物，含有式(1)所示的化合物或其盐，和药学可接受的载体或赋形剂。 
根据本发明的另一个方面，提供式(1)所示的化合物或其盐，在医学中使用。根据本发明的另一个方面，提供式(1)所示的化合物或其盐，在淀粉状蛋白沉积物的体内显像中使用。根据本发明的另一个方面，提供一种在患者中检测淀粉状蛋白沉积物的体内方法，包括下列步骤：(a)施用可检测量的式(1)所示的化合物或其盐，和(b)检测在患者体内该化合物或其盐与淀粉状蛋白沉积物的结合。根据本发明一个优选的实施方案，步骤(b)是通过PET或SPECT显像完成的。
根据本发明的另一个方面，提供一种下述式(2)所示的化合物： 
或其盐。 
在式(2)中，R3是选自氢、羟基、羧基、硫酸根、氨基、硝基、氰基、具有1-4个碳原子的烷基取代基或具有1-4个碳原子的烷氧基取代基的基团。R3优选是羟基、具有1-4个碳原子的烷基取 代基或具有1-4个碳原子的烷氧基取代基，更优选是羟基、甲基取代基或甲氧基取代基。 
作为R4，可以使用选自非放射性卤素取代基、甲磺酰氧基取代基、三氟甲磺酰氧基取代基或芳香族磺酰氧基取代基的基团。作为非放射性卤素取代基，可以使用能够在使用放射性氟的亲核取代反应中作为靶点的卤素。此外，m是0-2的整数 
发明效果
根据本发明，可以获得一种对于淀粉状蛋白具有亲和性，从正常组织中清除足够迅速，并抑制毒性例如突变性的化合物，以及一种具有低毒性的阿尔茨海默病的诊断剂。 
附图说明
图1是6-甲氧基-2-[4′-(3″-对甲苯磺酰氧基丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶的合成路线。图2是2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(非放射性碘化体)的合成路线。图3是2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-6-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶(非放射性碘化形式)的合成路线。图4是2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(非放射性碘化形式)的合成路线。图5是2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的合成路线。图6是2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的合成路线。图7是[125I]-2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的合成路线。图8是[125I]-2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的合成路线。图9(a)是在注射化合物4的30分钟后脑切片的放射自显影图， 图9(b)是硫磺素T染色的样品的荧光显微图像(注射淀粉状蛋白混悬液的位点的放大图)。 
具体实施方式
下面，以6-甲氧基-2-[4′-(3″-对甲苯磺酰氧基丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶为例，描述本发明的一个实施方案的放射性卤素标记的化合物的前体化合物的合成方法。 
首先，将2-溴-3-羟基吡啶与碘甲烷在甲醇钠存在下反应以制备2-溴-3-甲氧基吡啶，然后用浓硫酸和浓硝酸的混合酸硝化，以将其转变成2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶。然后，用钯碳进行溴基的还原消去和硝基的还原，以制备2-氨基-5-甲氧基吡啶(图1，步骤1-3)。在该系列反应中，可以根据普通方法来确定反应条件，例如根据在文献Joseph G.Lombardino，Journal of MedicinalChemistry，1981，24，p.39-42中所述的方法。 
分别地，将4′-羟基苯乙酮与溴化铜反应，制备2-溴-4′-羟基苯乙酮(图1，步骤4)。此时，可以根据普通方法来设置反应条件，例如在文献King，L.Carroll and Ostrum，G.Kenneth，Journalof Organic Chemistry，1964，29(12)，p.3459-3461中所述的方法。 
然后，将上述制备的2-溴-4′-羟基苯乙酮与2-氨基-5-甲氧基吡啶反应，以制备2-(4′-羟基苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(图1，步骤5)。可以根据下述方法来完成该步骤。 
首先，将2-溴-4′-羟基苯乙酮和2-氨基-5-甲氧基吡啶溶解于惰性溶剂例如乙腈中，然后在回流温度下使它们彼此反应2-6小时，以制备呈白色沉淀的2-(4′-羟基苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶的氢溴酸盐。在该情况中使用的惰性溶剂可以是乙腈或常用于同样反应的其他溶剂，例如甲醇和丙酮。反应温度可以是允许回流的温度，例如当溶剂是乙腈时是90℃。所使用的溶剂的量可以是足以影响反应的量，但应当注意的是，如果溶剂太多，就会难以获得反应产物的沉淀。例如，当在该反应中使用的是相当于10mmol 量的2-溴-4′-羟基苯乙酮时，所使用的溶剂的量可以是约40-50mL。 
接着，过滤反应溶液以回收沉淀。将该白色沉淀混悬于甲醇/水(1∶1)的混合溶液中。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液以相对于混悬沉淀非常大地过量的量加入其中，以释放作为沉淀的2-(4′-羟基苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶。将新产生的沉淀过滤，以回收作为本步骤目标化合物晶体的2-(4′-羟基苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶。水/甲醇的混合溶液的量并没有特别的限制，只要它足以进行反应即可。但是，应当注意的是，如果混合溶液的量过多，将会干扰晶体的沉淀。例如，当使用的是相当于10mmol量的2-溴-4′-羟基苯乙酮时，可以使用的水/甲醇的混合溶液的量是约40-100mL。对碳酸氢钠的量并没有特别的限制，只要它相对于作为反应底物的上述沉淀为非常大地过量即可。例如，当在上述条件下进行反应时，加入到反应溶液中的饱和碳酸氢钠水溶液的量可以是约25mL。 
然后，将上述制备的2-(4′-羟基苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶和1，3-丙二醇单-对甲苯磺酸酯溶解于四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液中。然后加入三苯基膦和二异丙基偶氮二羧酸酯进行光延(Mitsunobu)反应，以制备目标化合物6-甲氧基-2-[4′-(3″-对甲苯磺酰氧基丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(图1，步骤7)。可以容易地根据例如在文献Abderrahim Bouzide andGilles Sauve，Organic Letters，2002，4(14)，p.2329-2332中所述的方法合成另一种反应试剂1，3-丙二醇单-对甲苯磺酸酯(图1，步骤6)，该反应试剂可以以相对于反应底物过量的量使用，典型地，其摩尔比是反应底物2-(4′-羟基苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶的约2.2倍。三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯的量可以遵循Mitsunobu反应的通常条件，典型地，是与另一种反应试剂1，3-丙二醇单-对甲苯磺酸酯约等摩尔的。 
获得在6-位具有羟基取代基的化合物，包括将步骤5中获得的2-(4′-羟基苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶与三溴化硼 等反应以去甲基化，然后用四氢吡喃基等保护6位的羟基，然后进行步骤7的反应，最后将6-位的保护基脱保护。用2-氨基-5-甲基吡啶或2-氨基-5-乙氧基吡啶取代步骤4中的2-氨基-5-甲氧基吡啶，可以获得具有与6位的碳相连的甲基或乙氧基取代基的化合物。用2-氨基-3-甲基吡啶或2-氨基-3-甲氧基吡啶代替步骤4中的2-氨基-5-甲氧基吡啶，可以获得在咪唑并[1，2-a]吡啶环的另一个位置上具有取代基的化合物，例如，具有与8位的碳原子相连的甲基取代基或甲氧基取代基的化合物。 
下文中，以2-[4′-(3″-[18F]氟丙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶为例，描述根据本发明的放射性卤素标记的化合物的制备方法。 
对于2-[4′-(3″-[18F]氟丙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶的制备，首先获得含有相转移催化剂、[18F]氟化物离子和钾离子的混合物。[18F]氟化物离子可以通过已知方法获得，例如，可以通过使用富含H2 18O的水为靶点并暴露在质子轰击下的方法。在这种情况下，将存在于该富含H2 18O的水中的[18F]氟化物离子用作靶点。将含有[18F]氟化物离子的富含H2 18O的水通过阴离子交换树脂以将放射性氟吸附并收集到柱上，这样就从富含H2 18O的水中分离了出来。然后，让碳酸钾溶液通过该柱，以洗脱[18F]氟化物离子，用相转移催化剂补充洗脱液，并蒸发至干燥，得到含有相转移催化剂、[18F]氟化物离子和钾离子的混合物。 
此处，可以将具有与[18F]氟化物离子形成包合物性质的各种化合物用作相转移催化剂。具体地，可以使用在生产放射性氟-标记的有机化合物中使用的各种化合物，包括18-冠-6-醚和其他氨基聚醚。在最优选的实施方案中，使用Kryptofix 222(商品名，由Merck制造)。 
然后，制备标记前体6-甲氧基-2-[4′-(3″-对甲苯磺酰氧基丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶的二甲基甲酰胺溶液，并加入到上述制备的含有相转移催化剂、[18F]氟化物离子和钾离子的混合 物中，然后为其提供反应条件以进行亲核取代反应，得到2-[4′-(3″-[18F]氟丙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶。可以根据2-[18F]氟-2-脱氧-D-葡萄糖和其他放射性氟标记化合物的条件来确定反应条件。例如可以使用这样一种条件，其中让反应溶液在约90-130℃下反应5-10分钟。 
可以通过适当选择所使用的标记前体和放射性卤素，以及给予根据各种已知方法的反应条件来制备其他放射性卤素标记的化合物。例如，可以用标记前体2-[4′-(3″-氯丙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶，并在丙酮或甲醇的溶液中与Na[123I]进行复合分解反应来制备2-[4′-(3″-[123I]碘丙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶。 
可以将本发明的诊断剂制备成溶液，与其他众所周知的放射性诊断剂同样，其含有混合于任选调节至适当pH的水、生理盐水溶液或林格溶液中的本发明的放射性卤素标记化合物。此时，应当调节本化合物的浓度至不超过确保本化合物的稳定性的浓度。对于本化合物的剂量并没有特别的限制，只要它足以获得施用药剂的分布图像即可。例如，在碘-123标记的化合物和氟-18标记的化合物的情况中，可以静脉或局部施用约50-600MBq/60kg成人体重。可以通过已知方法将施用药剂的分布显像。例如，可以通过SPECT装置将碘-123标记的化合物显像，而可以通过PET装置将氟-18标记的化合物显像。 
实施例
在下面，将通过实施例、参考例和比较例更详细地描述本发明。但是，这些例子并不限制本发明的范围。在下述实施例中，各化合物的名称如表1所示定义。 
表1：在实施例2-4和5-7中评价的化合物的名称 
  化合物名称   通用名
  化合物1   2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶
  化合物2   2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-6-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶
  化合物3   2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶
  化合物4   2-[4′-(3″-[18F]氟丙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶
参考例1：2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(非放射性氟化形式)的合成
作为评价本发明的化合物与淀粉状蛋白的亲和性、脂溶性和突变性的样品，合成非放射性氟化形式的2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶。 
将100.0g(相当于0.575mol)的2-溴-3-羟基吡啶溶解于310mL的二甲亚砜中，向其中加入575mL(相当于0.575mol)的1mol/L的甲醇钠-甲醇溶液。然后加热该反应溶液至90℃，以蒸馏除去甲醇。在将反应溶液冷却至10℃或更低温度下后，加入93.9g(相当于0.662mol)的碘甲烷，然后在室温下搅拌20.5小时。在反应结束后，将反应溶液倒入冰水中，并用氯仿萃取2次。用1mol/L的氢氧化钠溶液洗涤合并的氯仿层，再用饱和氯化钠溶液洗涤2次，并用无水硫酸钠干燥。在减压蒸馏除去溶剂后，得到65.4g(相当于0.348mol)的2-溴-3-甲氧基吡啶(附图2，步骤1)。 
将262mL的浓硫酸冷却至-2℃，向其中小心加入262mL的90％浓硝酸。随后，向其中小心加入65.3g(相当于0.347mmol)的2-溴-3-甲氧基吡啶。在将反应混合物在冰浴中搅拌10分钟后，将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至55℃，再搅拌1.5小时。在反应溶液冷却至室温后，将反应溶液一点一点地倒入碎冰中以产生沉淀。过滤沉淀并用水洗涤，然后减压下用五氧化二磷干燥，得到55.7g(相当于0.239mol)的2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶(附图2，步骤2)。 
将55.6g(相当于0.239mol)的2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶溶解于1700mL的乙醇中，在氩气流下向其中加入37.3g(50％湿度)的10％钯碳。然后向该混合物中滴加283mL的单水合肼。在将反应混合物加热回流70分钟后，将反应溶液冷却至室温。然后，在滤除钯碳后，用乙醇洗涤残留物，合并洗液和滤液。减压浓缩合并的溶液。然后向该浓缩液中加入1300mL的水和130mL的浓氨水，将所得混合物用氯仿萃取8次。用无水硫酸钠干燥合并的氯仿层并减压 浓缩。减压蒸馏出所得粗产品，得到26.2g(相当于0.211mol)的2-氨基-5-甲氧基吡啶(附图2，步骤3)。 
将50mL乙酸乙酯加入到28.17g(相当于126mmol)的溴化铜中获得混悬液，向其中加入8.18g(相当于60.0mmol)4′-羟基苯乙酮的50mL乙酸乙酯和50mL氯仿的混合溶液。然后加热回流所得混合物。5小时后，将反应混合物冷却至室温，并过滤。减压浓缩所得滤液。将残留物溶解于乙酸乙酯，并加入活性炭进行脱色操作。然后，过滤所得溶液并浓缩。通过快速硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)精制所得粗产物，并在乙酸乙酯/石油醚中重结晶，得到7.25g(相当于33.7mmol)的2-溴-4′-羟基苯乙酮(图2，步骤4)。 
将2.15g(相当于10.0mmol)的2-溴-4′-羟基苯乙酮和1.25g(相当于10.0mmol)的2-氨基-5-甲氧基吡啶溶解于50mL乙腈中。在90℃下，将所得溶液在油浴中加热回流3.5小时。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温，过滤回收沉淀。用乙腈洗涤沉淀并减压干燥。将所得粗晶体混悬在40mL水和40mL甲醇的混合溶液中。然后，向其中加入约20mL的饱和碳酸氢钠溶液，用超声洗涤器将混合物超声处理5分钟。从所得混合物中过滤回收沉淀，并用水充分洗涤，减压干燥，得到1.96g(相当于8.16mmol)的2-(4′-羟基苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(图2，步骤5)。 
将充分干燥除去水分的242mg(相当于1.0mmol)的2-(4′-羟基苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入418mg(相当于3.0mmol)的碳酸钾。用140μL(相当于1.5mmol)的1-溴-3-氟丙烷补充该混合物，然后在室温下搅拌18小时。在反应结束后，将反应溶液倒入水中，用氯仿萃取3次。将合并的氯仿层用水洗涤1次，用饱和氯化钠溶液洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过再循环制备型HPLC(HPLC装置：LC-908(商品名；日本分析工业公司制)；色谱柱：2根JAIGEL2H(商品名；日本分析工业公司制)串联；流动相：氯仿)精制所得粗产物，得到189mg(相当于0.63mmol)的2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯 基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(下文称作化合物1)(图2，步骤6)。 
所得化合物的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下所示。 
所使用的NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社(JEOL)制) 1H-NMR(溶剂：氯仿-d1，共振频率：500MHz)：δ7.83-7.79(m，2H)，7.64-7.63(s，1H)7.56-7.54(m，1H)，7.48-7.45(m，1H)，6.95-6.92(m，2H)，6.93-6.90(m，1H)，4.65(dt，2JHF＝47.0Hz，J＝6.0Hz，2H)，4.11(t，J＝6.0Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.17(dquint，3JHF＝25.9Hz，J＝6.0Hz，2H)。 
13C-NMR(溶剂：氯仿-d1，共振频率：125MHz)：δ158.48，149.06，145.42，142.64，126.93，126.80，119.39，117.22，114.58，108.31，107.39，80.66(d，1JCF＝164.6Hz)，63.46(d，3JCF＝5.8Hz)，56.02，30.33(d，2JCF＝20.2Hz)。 
18F-NMR(溶剂：氯仿-d1，共振频率：470MHz)：δ-221.94(tt，2JHF＝47.0Hz，3JHF＝25.9Hz)。 
参考例2：2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-6-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶(非放射性氟化形式)的合成
作为评价本发明的化合物与淀粉状蛋白的亲和性、脂溶性和突变性的样品，合成非放射性氟化形式的2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-6-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶。 
将31.11g(相当于178.88mmol)的2-溴-3-羟基吡啶溶解于95.8mL的二甲亚砜中，向其中加入89.9mL(相当于89.9mmol)的1mol/L的甲醇钠-甲醇溶液。然后加热该反应溶液至90℃，以蒸馏除去甲醇。在将反应溶液冷却至5℃或更低温度下后，加入29.2g(相当于205.62mmol)的碘甲烷，然后在室温下搅拌17小时。在反应结束后，将反应溶液倒入冰水中，并用氯仿萃取2次。用1mol/L的氢氧化钠溶液洗涤合并的氯仿层，再用饱和氯化钠溶液洗涤2次， 并用无水硫酸钠干燥。在减压蒸馏除去溶剂后，得到20.74g(相当于110.31mmol)的2-溴-3-甲氧基吡啶(附图3，步骤1)。 
将83mL的浓硫酸冷却至-5℃，向其中小心加入83mL的90％浓硝酸。随后，向其中小心加入20.69g(相当于110.04mmol)的2-溴-3-甲氧基吡啶。在将反应混合物在冰浴中搅拌5分钟后，将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后加热至55℃，再搅拌1小时。在反应溶液冷却至室温后，将反应溶液一点一点地倒入碎冰中以产生沉淀。过滤沉淀并用水洗涤，然后减压下用五氧化二磷干燥，得到17.41g(相当于74.71mmol)的2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶(图3，步骤2)。 
将17.36g(相当于74.50mmol)的2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶溶解于520mL的乙醇中，在氩气流下向其中加入11.63g(50％湿度)的10％钯碳。然后向该混合物中滴加88.4mL的单水合肼。在将反应混合物加热回流45分钟后，将反应溶液冷却至室温。然后，在滤除钯碳后，用乙醇洗涤残留物，合并洗液和滤液。减压浓缩合并的溶液。然后向该浓缩物中加入402mL的水和38mL的浓氨水，将所得混合物用氯仿萃取8次。用无水硫酸钠干燥合并的氯仿层并减压浓缩。减压蒸馏出所得粗产品，得到8.14g(相当于65.57mmol)的2-氨基-5-甲氧基吡啶(图3，步骤3)。 
将13.50g(相当于59.66mmol)的4′-苯甲酰氧基苯乙酮溶解于1100mL的甲醇中，向其中加入34.52g(相当于71.59mmol)的三溴叔丁基铵。将混合物在室温下搅拌过夜，减压蒸馏以除去溶剂。将残留物溶解于乙酸乙酯，用水洗涤2次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层并减压浓缩后，通过快速硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/二氯甲烷＝1/1)精制所得粗产物，得到13.38g(相当于43.84mmol)的4′-苯甲酰氧基-2-溴苯乙酮(图3，步骤4)。 
将13.33g(相当于43.68mmol)的4′-苯甲酰氧基-2-溴苯乙酮和5.67g(相当于45.67mmol)的2-氨基-5-甲氧基吡啶溶解于 481mL的乙醇。将所得溶液加热回流2小时。在反应溶液冷却后，向其中加入6.64g(相当于79.09mmol)的碳酸氢钠。再将所得反应混合物加热回流4小时。在反应结束后，减压浓缩溶剂。将所得残留物溶于氯仿，然后用水洗涤。用无水硫酸钠干燥氯仿层后，蒸馏除去溶剂。通过快速硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/乙酸乙酯＝20/1)精制所得粗产物，得到10.20g(相当于30.87mmol)的2-(4′-苯甲酰氧基苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(图3，步骤5)。 
将充分干燥除去水分的4.90g(相当于14.83mmol)的2-(4′-苯甲酰氧基苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于245mL的氯仿中并冷却至-15℃。向该溶液中滴加将12.62mL(相当于133.48mmol)三溴化硼溶解于134mL二氯甲烷中而成的碱溶液。在将所得溶液的温度升高至室温后，将所得溶液搅拌17小时。在反应结束后，用冰冷却反应溶液，并补充668mL的甲醇，在室温下再搅拌3小时。然后减压浓缩反应混合物。所得粗产物补充290mL的氯仿和29mL的甲醇以获得浆体，然后过滤回收沉淀。用氯仿洗涤回收的沉淀，然后减压干燥，得到3.00g(相当于13.28mmol)的2-(4′-羟基苯基)-6-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶(图3，步骤6)。 
将2.98g(相当于13.17mmol)的2-(4′-羟基苯基)-6-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶溶剂溶解于114mL的二甲基甲酰胺中，向其中加入2.19g(相当于15.8mmol)的碳酸钾。将所得混合物冷却至4℃。向所得溶液中，滴加将1.59mL(相当于21.08mmol)甲氧基甲基氯溶解于4.8mL二甲基甲酰胺中而成的溶液。在将所得溶液的温度升高至室温后，将溶液搅拌21小时。在反应结束后，浓缩反应溶液，然后补充57mL的氯仿和57mL的甲醇以获得浆体。过滤该浆体，以将其分成滤液和沉淀。用114mL的氯仿和甲醇(1∶1)的混合溶液洗涤沉淀，并与上述滤液合并，然后减压蒸馏。通过快速硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1→5/1)精制所得粗产物，得到2.03g(5.78mmol)的2-(4′-羟基苯基)-4-甲氧基甲基-6-甲氧基甲氧基咪唑并[1，2-a]氯化吡啶鎓(图3，步骤7)。 
将2.01g(相当于5.73mmol)的2-(4′-羟基苯基)-4-甲氧基甲基-6-甲氧基甲氧基咪唑并[1，2-a]氯化吡啶鎓溶解于83.6mL的二甲基甲酰胺中，向其中加入3.17g(相当于22.92mmol)的碳酸钾和1.62g(相当于11.46mmol)的1-溴-3-氟丙烷。将该混合物在室温下搅拌过夜。在反应结束后，将反应溶液倒入水中，通过盐析法，用加入了氯化钠的氯仿萃取2次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的氯仿层，用无水硫酸镁干燥并浓缩。通过快速硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1→5/1)精制所得粗产物，得到1.95g(相当于4.57mmol)的2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-4-甲氧基甲基-6-甲氧基甲氧基咪唑并[1，2-a]氯化吡啶鎓(图3，步骤8)。 
将1.93g(相当于4.53mmol)的2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-4-甲氧基甲基-6-甲氧基甲氧基咪唑并[1，2-a]氯化吡啶鎓溶解于29mL的甲醇中，向其中加入0.95mL的浓盐酸。然后将混合物加热回流2小时。在反应溶液冷却后，将该溶液倒入水中，通过盐析法，用加入了氯化钠的氯仿萃取2次。用无水硫酸镁干燥合并的氯仿层并浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1→5/1)精制所得粗产物，得到1.22g(相当于3.68mmol)的2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-6-甲氧基甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(图3，步骤9)。 
将1.18g(相当于3.57mmol)的2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-6-甲氧基甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于29mL的异丙醇中，向其中加入0.59mL的浓盐酸。然后将混合物加热回流23小时。在反应溶液冷却后，将该溶液倒入水中，通过盐析法，用加入了氯化钠的氯仿萃取2次。用无水硫酸镁干燥合并的氯仿层。通过硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)精制所得粗产物，得到481mg(相当于1.68mmol)的2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-6-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶(下文称作化合物2)(图3，步骤10)。 
所得化合物的NMR测定结果(内标物：二甲亚砜)如下所示。 
所使用的NMR装置：JNM-GSX-270(日本电子株式会社 (JEOL)制) 1H-NMR(溶剂：二甲亚砜-d6，共振频率：270MHz)：δ8.52(s，2H)，8.30-8.25(m，1H)7.85-7.79(m，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.22-7.16(m，2H)，5.64(s，1H)，4.62(dt，2JHF＝47.0Hz，J＝5.9Hz，2H)，4.17(t，J＝5.9Hz，2H)，2.14(dquint，3JHF＝26.2Hz，J＝5.9Hz，2H)。 
参考例3：2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(非放射性氟化形式)的合成
作为评价本发明的化合物与淀粉状蛋白的亲和性、脂溶性和突变性的样品，合成非放射性氟化形式的2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶。 
将50mL乙酸乙酯加入到28.17g(相当于126mmol)的溴化铜中获得混悬液，向其中加入8.18g(相当于60.0mmol)的4′-羟基苯乙酮的50mL乙酸乙酯和50mL氯仿的混合溶液。然后加热回流该混合物。5小时后，将反应混合物冷却至室温，并过滤。减压浓缩所得滤液。将残留物溶解于乙酸乙酯，并加入活性炭进行脱色操作。然后，过滤所得溶液并浓缩。通过快速硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)精制所得粗产物，并在乙酸乙酯/石油醚中重结晶，得到7.25g(相当于33.7mmol)的2-溴-4′-羟基苯乙酮(图4，步骤1)。 
将649mg(相当于3.0mmol)的2-溴-4′-羟基苯乙酮和285mg(相当于3.0mmol)的2-氨基吡啶溶解于20mL乙腈中。在110℃下，将所得溶液在油浴中加热回流1小时。在反应溶液冷却至室温后，向其中加入254mg(相当于5.4mmol)的碳酸氢钠。在100℃下，将所得混合物在油浴中加热回流1小时。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温，从其中过滤回收沉淀。用乙腈和水洗涤沉淀，然后减压干燥，得到405mg(相当于1.9mmol)的2-(4′-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(图4，步骤2)。 
将充分干燥除去水分的398mg(相当于1.89mmol)的 2-(4′-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于15mL的N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入788mg(相当于5.7mmol)的碳酸钾。将用260μL(相当于2.8mmol)的1-溴-3-氟丙烷加入到所得混合物中，然后将该混合物在室温下搅拌20.5小时。在反应结束后，将反应溶液倒入水中，用氯仿萃取3次。用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的氯仿层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过再循环制备型HPLC(HPLC装置：LC-908(商品名；日本分析工业公司制)；色谱柱：2根JAIGEL2H(商品名；日本分析工业公司制)串联；流动相：氯仿)精制所得粗产物，得到264mg(相当于0.98mmol)的2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(下文称作化合物3)(图4，步骤3)。 
所得化合物的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下所示。 
所使用的NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社(JEOL)制) 1H-NMR(溶剂：氯仿-d1，共振频率：500MHz)：δ8.09(dt，J＝6.9，1.2Hz，1H)，7.90-7.86(m，2H)，7.76(d，J＝0.7Hz，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.14(ddd，J＝9.1，6.7，1.2Hz，1H)，6.99-6.95(m，2H)，6.75(dt，J＝6.7，1.2Hz，1H)，4.67(dt，2JHF＝47.0Hz，J＝6.0Hz，2H)，4.14(t，J＝6.0Hz，2H)，2.19(dquint，3JHF＝25.9Hz，J＝6.0Hz，2H)。 
13C-NMR(溶剂：氯仿-d1，共振频率：125MHz)：δ158.74，145.68，145.61，127.29，126.67，125.42，124.41，117.29，114.69，112.21，107.21，80.73(d，1JCF＝164.6Hz)，63.53(d，3JCF＝5.3Hz)，30.42(d，2JCF＝20.2Hz)。 
19F-NMR(溶剂：氯仿-d1，共振频率：470MHz)：δ-222.04(dd，2JHF＝47.0Hz，3JHF＝25.9Hz)。 
参考例4：2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(非放射性氟化形式)的合成
出于得到用于计算本发明化合物的logPHPLC的计算式的目的，合成非放射性氟化形式的2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶。 
将50mL乙酸乙酯加入到28.17g(相当于126mmol)的溴化铜中获得混悬液，向其中加入8.18g(相当于60.0mmol)的4′-羟基苯乙酮的50mL乙酸乙酯和50mL氯仿的混合溶液。然后加热回流该混合物。5小时后，将反应混合物冷却至室温，并过滤。减压浓缩所得滤液。在将残留物溶解于乙酸乙酯，并加入活性炭进行脱色操作后，过滤所得溶液并浓缩。通过快速硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)精制所得粗产物，并在乙酸乙酯/石油醚中重结晶，得到7.25g(相当于33.7mmol)的2-溴-4′-羟基苯乙酮(图5，步骤1)。 
将441mg(相当于2.0mmol)的2-溴-4′-羟基苯乙酮和449mg(相当于2.0mmol)的2-氨基-5-碘吡啶溶解于15mL乙腈中。在110℃下，将所得溶液在油浴中加热回流5小时。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温，过滤回收沉淀。用乙腈洗涤沉淀，并减压干燥，将所得粗晶体混悬在10mL水和10mL甲醇的混合溶液中，然后向其中补充约10mL的饱和碳酸氢钠溶液，用超声洗涤器将混合物超声处理5分钟。从所得混合物中过滤回收沉淀，并用水充分洗涤，减压干燥，得到526mg(相当于1.56mmol)的2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(图5，步骤2)。 
将673mg(相当于2.0mmol)的2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于25mL的N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入831mg(相当于6.0mmol)的碳酸钾。向该混合物中加入275μL(相当于3.0mmol)的1-溴-3-氟丙烷，然后将该溶液在室温下搅拌24小时。在反应结束后，将反应溶液倒入水中，用氯仿萃取3次。用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的氯仿层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿)精制所得粗产物，再通过再循环制备型HPLC(HPLC装置：LC-908(商品名；日本分析工业公司制)；柱：2根JAIGEL 2H(商品名；日本分析工业公司制)串联；流动相： 氯仿)精制所得粗产物，得到349mg(相当于0.881mmol)的2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(图5，步骤3)。 
所得2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下所示。 
所使用的NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社(JEOL)制) 1H-NMR(溶剂：氯仿-d1，共振频率：500MHz)：δ8.37-8.35(m，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.72(s，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.32(dd，J＝9.4，1.6Hz，1H)，6.99-6.96(m，2H)，4.67(dt，2JHF＝47.0Hz，J＝6.0Hz，2H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H)，2.20(dquint，3JHF＝25.9Hz，J＝6.0Hz，2H)。 
13C-NMR(溶剂：氯仿-d1，共振频率：125MHz)：δ159.01，146.23，144.16，132.36，130.28，127.42，126.05，118.31，114.77，106.90，80.72(d，1JCF＝164.6Hz)，74.80，63.57(d，3JCF＝5.3Hz)，30.42(d，2JCF＝20.2Hz)。 
19F-NMR(溶剂：氯仿-d1，共振频率：470MHz)：δ-222.09(dd，2JHF＝47.0Hz，3JHF＝25.9Hz)。 
参考例5：2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
出于得到用于计算本发明化合物的logPHPLC的计算式的目的，合成非放射性氟化形式的2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶。 
将50mL乙酸乙酯加入到28.17g(相当于126mmol)的溴化铜中获得混悬液，向其中加入8.18g(相当于60.0mmol)的4′-羟基苯乙酮的50mL乙酸乙酯和50mL氯仿的混合溶液。然后加热回流该混合物。5小时后，将反应混合物冷却至室温，并过滤。减压浓缩所得滤液。将残留物溶解于乙酸乙酯，并加入活性炭进行脱色操作。然 后，过滤该溶液并浓缩。通过快速硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)精制所得粗产物，并在乙酸乙酯/石油醚中重结晶，得到7.25g(相当于33.7mmol)的2-溴-4′-羟基苯乙酮(图6，步骤1)。 
将441mg(相当于2.0mmol)的2-溴-4′-羟基苯乙酮和449mg(相当于2.0mmol)的2-氨基-5-碘吡啶溶解于15mL乙腈中。在110℃下，将所得溶液在油浴中加热回流5小时。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温，过滤回收沉淀。用乙腈洗涤沉淀并减压干燥。将所得粗晶体混悬在10mL水和10mL甲醇的混合溶液中。然后，向其中加入约10mL的饱和碳酸氢钠溶液，用超声洗涤器将混合物超声处理5分钟。从所得混合物中过滤回收沉淀，并用水洗涤，减压干燥，得到526mg(相当于1.56mmol)的2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(图6，步骤2)。 
所得2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：二甲亚砜)如下所示。 
所使用的NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社(JEOL)制) 1H-NMR(溶剂：二甲亚砜-d6，共振频率：500MHz)：δ8.86-8.84(m，1H)，8.14(s，1H)，7.78-7.74(m，2H)，7.40-7.35(m，2H)，6.86-6.82(m，2H)。 
13C-NMR(溶剂：二甲亚砜-d6，共振频率：125MHz)：δ158.08，145.87，143.87，132.48，131.72，127.67，124.99，118.14，116.14，108.02，75.85。 
参考例6：[ 125 I]-2-(4′-(3″-氟丙氧基)苯基-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
出于得到用于计算本发明化合物的logPHPLC的计算式的目的，根据下列步骤合成[125I]-2-(4′-(3″-氟丙氧基)苯基-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶。 
将50mL乙酸乙酯加入到28.17g(相当于126mmol)的溴化 铜中获得混悬液，向其中加入8.18g(相当于60.0mmol)的4′-羟基苯乙酮的50mL乙酸乙酯和50mL氯仿的混合溶液。然后加热回流所得混合物。5小时后，将反应混合物冷却至室温，并过滤。减压浓缩所得滤液。在将残留物溶解于乙酸乙酯，并加入活性炭进行脱色操作后，过滤所得溶液并浓缩。通过快速硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)精制所得粗产物，并在乙酸乙酯/石油醚中重结晶，得到7.25g(相当于33.7mmol)的2-溴-4′-羟基苯乙酮(图7，步骤1)。 
将2.15g(相当于10.0mmol)的2-溴-4′-羟基苯乙酮和1.74g(相当于10.0mmol)的2-氨基-5-溴吡啶溶解于50mL乙腈中。在105℃下，将所得溶液在油浴中加热回流6小时。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温，过滤回收沉淀。用乙腈洗涤沉淀并减压干燥。将所得粗晶体混悬在20mL水和20mL甲醇的混合溶液中，然后补充约25mL的饱和碳酸氢钠溶液，用超声洗涤器将混合物超声处理5分钟。从所得混合物中过滤回收沉淀，并用水充分洗涤，减压干燥，得到2.41g(相当于8.32mmol)的6-溴-2-(4′-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(图7，步骤2)。 
将充分干燥除去水分的290mg(相当于1.0mmol)的6-溴-2-(4′-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入413mg(相当于3.0mmol)的碳酸钾。向所得溶液中加入138μL(相当于1.5mmol)的1-溴-3-氟丙烷，然后将该溶液在室温下搅拌20.5小时。在反应结束后，将反应溶液倒入水中，用氯仿萃取3次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的氯仿层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过再循环制备型HPLC(HPLC装置：LC-908(商品名；日本分析工业公司制)；色谱柱：2根JAIGEL 2H(商品名；日本分析工业公司制)串联；流动相：氯仿)精制所得粗产物，得到302mg(相当于0.866mmol)的6-溴-2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(图7，步骤3)。 
将85mg(相当于0.24mmol)的6-溴-2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于10mL的二噁烷中，向其中加入 2mL的三乙胺。然后，向其中加入185μL(相当于0.36mmol)的二(三丁基锡)和20mg(催化剂量)的四(三苯基膦)钯。在将反应混合物在90℃下搅拌24小时后，减压蒸馏除去溶剂。通过制备型TLC(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝6/4)精制残留物。进而，通过再循环制备型HPLC(HPLC装置：LC-908(商品名；日本分析工业公司制)；色谱柱：2根JAIGEL 2H(商品名；日本分析工业公司制)串联；流动相：氯仿)精制所得粗产物，得到42mg(相当于74.2μmol)的6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(图7，步骤4)。 
所得6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下所示。 
所使用的NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社(JEOL)制) 1H-NMR(溶剂：氯仿-d1，共振频率：500MHz)：δ8.01-7.93(m，1H)，7.91-7.87(m，2H)，7.75-7.74(m，1H)，7.63-7.58(m，1H)，7.20-7.11(m，1H)，7.00-6.95(m，2H)，4.67(dt，JHF＝47.0Hz，J＝6.0Hz，2H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H)，2.20(dquint，JHF＝26.1Hz，J＝6.0Hz，2H)，1.64-1.47(m，6H)，1.39-1.31(m，6H)，1.19-1.04(m，6H)，0.91(t，J＝7.2Hz，9H)。 
向100μL的6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶的甲醇溶液(浓度：1mg/mL)中，加入50μL的1mol/L盐酸，37～370MBq的10-100μL的[125I]碘化钠和20μL的10％(w/v)过氧化氢。在将该混合物在环境温度下静置10分钟后，将该溶液在下述条件下进行HPLC，以获得[125I]-2-(4′-(3″-氟丙氧基)苯基-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶极分(图7，步骤5)。 
HPLC条件：色谱柱：Phenomenex Luna C18(商品名；由Phenomenex公司制；大小：4.6×150mm)流动相：0.1％三氟乙酸/含有0.1％三氟乙酸的乙腈＝80/20→0/100(17分钟) 流速：1.0mL/分钟检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：282nm)和放射性计数器(Raytest公司制；型号：STEFFI) 
将10mL的水加入到该极分中。让所得溶液通过Sep-PakC18柱(商品名；Sep-Pak(注册商标)Light C18 Cartridges，Waters公司制；填充剂的填充量：130mg)，以使得该柱吸附收集[125I]-2-(4′-(3″-氟丙氧基)苯基-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶。用1mL的水冲洗该柱，然后让1mL乙醇通过该柱，以洗脱[125I]-2-(4′-(3″-氟丙氧基)苯基-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶。在合成刚刚结束时，所得化合物的放射性活度是37.5MBq。此外，在下述条件下进行TLC分析的结果，该化合物的放射化学纯度是96.5％。 
TLC分析条件：TLC板：RP-18F254(商品名；由默克公司制)展开相：甲醇/水＝20/1检测器：生物图像分析仪，BAS-2500(型号：BAS-2500；由富士胶片株式会社制) 
参考例7：[ 125 I]-2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
出于得到用于计算logPHPLC的计算式的目的，根据下列步骤合成[125I]-2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶。 
将50mL乙酸乙酯加入到28.17g(相当于126mmol)的溴化铜中获得混悬液，向其中加入8.18g(相当于60.0mmol)的4′-羟基苯乙酮的50mL乙酸乙酯和50mL氯仿的混合溶液。然后加热回流该混合物。5小时后，将反应混合物冷却至室温，并过滤。减压浓缩所得滤液。在将残留物溶解于乙酸乙酯，并加入活性炭进行脱色操作后，过滤所得溶液并浓缩。通过快速硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)精制所得粗产物，并在乙酸乙酯/石油醚中重结晶，得到7.25g(相当于33.7mmol)的2-溴-4′-羟基苯乙酮(图8，步骤1)。 
将2.15g(相当于10.0mmol)的2-溴-4′-羟基苯乙酮和1.74g(相当于10.0mmol)的2-氨基-5-溴吡啶溶解于50mL乙腈中。在105℃下，将所得溶液在油浴中加热回流6小时。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温，过滤回收沉淀。用乙腈洗涤沉淀并减压干燥。将所得粗晶体混悬在20mL水和20mL甲醇的混合溶液中，然后补充约25mL的饱和碳酸氢钠溶液，用超声洗涤器将混合物超声处理5分钟。从所得混合物中过滤回收沉淀，并用水充分洗涤，减压干燥，得到2.41g(相当于8.32mmol)的6-溴-2-(4′-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(图8，步骤2)。 
将138mg(相当于0.476mmol)的6-溴-2-(4′-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于20mL的二噁烷中，向其中加入2mL的三乙胺。然后，向其中加入360μL(相当于0.713mmol)的二(三丁基锡)和20mg(催化剂量)的四(三苯基膦)钯。在将反应混合物在90℃下搅拌22小时后，减压蒸馏除去溶剂。通过制备型TLC(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/4)精制残留物。进而，通过再循环制备型HPLC(HPLC装置：LC-908(商品名；日本分析工业公司制)；柱：2根JAIGEL 2H(商品名；日本分析工业公司制)串联；流动相：氯仿)精制所得粗产物，得到47mg(相当于94.9μmol)的6-三丁基甲锡烷基-2-(4′-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(图8，步骤3)。 
向53μL的6-三丁基甲锡烷基-2-(4′-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶的甲醇溶液(浓度：1mg/mL)中，加入50μL的1mol/L盐酸，136MBq的[125I]碘化钠(体积40μL)和10μL的10％(w/v)过氧化氢。在将该混合物在50℃下静置10分钟后，将该溶液在与参考例6所述相同的条件下进行HPLC，以获得[125I]-2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶极分(图8，步骤4)。 
将10mL的水加入到该极分中。让所得溶液通过反相柱(商品名；Sep-Pak(注册商标)Light C18 Cartridges，Waters公司制；填充剂的填充量：130mg)，以使得该柱吸附收集[125I]-2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶。用1mL的水冲洗该柱，然后让1mL乙 醇通过该柱，以洗脱[125I]-2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶。在合成刚刚结束时，所得的放射性活度是37.5MBq。此外，在与参考例6所述相同的条件下进行TLC分析，结果，该化合物的放射化学纯度是96.5％。 
参考例8：[123I]-IMPY的合成 
根据下述步骤来合成在用于评价logP辛醇和脑中蓄积性的比较例中使用的[123I]-IMPY。 
根据在文献(Zhi-Ping Zhuang等人，J.Med.Chem，2003，46，p.237-243)中所述的方法，合成6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(N，N-二甲基氨基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶，并溶于甲醇(浓度：1mg/mL)中。向53μL所得溶液中，加入100μL的1mol/L盐酸，20-50μL的190～240MBq的[123I]碘化钠和10μL的1mmol/L碘化钠溶液、10μL的10％(w/v)过氧化氢。在将混合物的溶液在50℃下静置10分钟后，将该溶液在与参考例4所述相同的条件下进行HPLC，以得到[123I]-IMPY极分。 
将10mL的水加入到该极分中。让所得溶液通过反相柱(商品名；Sep-Pak(注册商标)Light C18 Cartridges，Waters公司制；填充剂的填充量：130mg)，以使得该柱吸附收集[123I]-IMPY。用1mL的水冲洗该柱，然后让1mL乙醇通过，以洗脱[123I]-IMPY。在合成刚刚结束时，所获得的化合物的放射性活度是47-56MBq。此外，在与参考例4所述相同的条件下进行TLC分析，结果，该化合物的放射化学纯度是98.0％。 
实施例1：6-甲氧基-2-[4′-(3″-对甲苯磺酰氧基丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将100.0g(相当于0.575mol)的2-溴-3-羟基吡啶溶解于310mL的二甲亚砜中，向其中加入575mL(相当于0.575mol)的1mol/L的甲醇钠的甲醇溶液。然后加热该反应溶液至90℃，以蒸馏 除去甲醇。在将反应溶液冷却至10℃或更低温度下后，加入93.9g(相当于0.662mol)的碘甲烷，然后在室温下搅拌20.5小时。在反应结束后，将反应溶液倒入冰水中，并用氯仿萃取2次。用1mol/L的氢氧化钠溶液洗涤合并的氯仿层，再用饱和氯化钠溶液洗涤2次，并用无水硫酸钠干燥。在减压蒸馏除去溶剂后，得到65.4g(相当于0.348mol)的2-溴-3-甲氧基吡啶(图1，步骤1)。 
将262mL的浓硫酸冷却至-2℃，向其中小心加入262mL的90％浓硝酸。随后，向其中小心加入65.3g(相当于0.347mmol)的2-溴-3-甲氧基吡啶。在将反应混合物在冰浴中搅拌10分钟后，将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后温度升高至55℃后，将该混合物再搅拌1.5小时。在反应溶液冷却后，将反应溶液一点一点地倒到碎冰上以产生沉淀。过滤沉淀并用水洗涤。将所得沉淀在减压下用五氧化二磷干燥，得到55.7g(相当于0.239mol)的2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶(图1，步骤2)。 
将55.6g(相当于0.239mol)的2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶溶解于1700mL的乙醇中，在氩气流下向其中加入37.3g(50％湿度)的10％钯碳。然后向其中滴加283mL的单水合肼。在将反应混合物加热回流70分钟后，将反应溶液冷却至室温。然后滤除钯碳，再用乙醇洗涤。合并洗液和滤液。在减压浓缩合并的溶液后，向该浓缩液中补充1300mL的水和130mL的浓氨水，将所得混合物用氯仿萃取8次。用无水硫酸钠干燥合并的氯仿层并减压浓缩。减压蒸馏出所得粗产品，得到26.2g(相当于0.211mol)的2-氨基-5-甲氧基吡啶(图1，步骤3)。 
将50mL乙酸乙酯加入到28.17g(相当于126mmol)的溴化铜中获得混悬液，向其中加入8.18g(相当于60.0mmol)的4′-羟基苯乙酮的50mL乙酸乙酯和50mL氯仿的混合溶液。然后回流该混合物。5小时后，将反应混合物冷却至室温，并过滤。减压浓缩所得滤液。将残留物溶解于乙酸乙酯，并加入活性炭进行脱色操作。然后过滤所得溶液并浓缩。通过快速硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/甲醇 ＝20/1)精制所得粗产物。进而，将该产物在乙酸乙酯/石油醚中重结晶，得到7.25g(相当于33.7mmol)的2-溴-4′-羟基苯乙酮(图1，步骤4)。 
将2.15g(相当于10.0mmol)的2-溴-4′-羟基苯乙酮和1.25g(相当于10.0mmol)的2-氨基-5-甲氧基吡啶溶解于50mL乙腈中。在90℃下，将所得溶液在油浴中加热回流3.5小时。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温，过滤回收沉淀。用乙腈洗涤回收的沉淀并减压干燥，得到粗晶体。将所得粗晶体混悬在40mL水和40mL甲醇的混合溶液中。向该混悬液中补充约20mL的饱和碳酸氢钠溶液，用超声洗涤器将混合物超声处理5分钟。从所得混合物中过滤回收沉淀，用水洗涤，减压干燥，得到1.96g(相当于8.16mmol)的2-(4′-羟基苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(图1，步骤5)。 
将1.45mL(相当于20.0mmol)的1，3-丙二醇溶解于200mL的二氯甲烷中。在冰浴下，向该溶液中加入6.96g(相当于30.0mmol)的氧化银，666mg(相当于4.0mmol)的碘化钾和4.21g(相当于22.0mmol)的对甲苯磺酰氯。将所得混合物在室温下搅拌3小时。滤除反应混合物中的不溶物，并合并洗液和滤液，并浓缩该混合物。通过快速硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/2→1/1)精制所得粗产物，得到2.47g(相当于10.7mmol)的1，3-丙二醇单对甲苯磺酸酯(图1，步骤6)。 
向554mg(相当于2.40mmol)的1，3-丙二醇单对甲苯磺酸酯的10mL四氢呋喃溶液中，加入260mg(相当于1.08mmol)的2-(4′-羟基苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶和636mg(相当于2.42mmol)的三苯基膦。此外，向其中加入5mL的N，N-二甲基甲酰胺以完全溶解内容物。向该反应混合物中加入0.48mL(相当于2.42mmol)的偶氮二羧酸二异丙酯。在将所得混合物在室温下搅拌23小时后，浓缩所得溶液。通过快速硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿/乙酸乙酯＝19/1)精制所得粗产物，再通过再循环制备型HPLC(HPLC装置：LC-908(商品名；日本分析工业公司制)；柱：2根JAIGEL 2H(商品名；日本分析工业 公司制)串联；流动相：氯仿)精制，进而通过快速硅胶柱色谱(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝35/65)再次精制，得到220mg(相当于0.487mmol)的6-甲氧基-2-[4′-(3″-对甲苯磺酰氧基丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(图1，步骤7)。 
所得化合物的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下所示。 
所使用的NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社(JEOL)制) 1H-NMR(溶剂：氯仿-d1，共振频率：500MHz)：δ7.81-7.77(m，2H)，7.76-7.72(m，2H)，7.71-7.70(m，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.24-7.21(m，2H)，6.95-6.92(m，1H)，6.81-6.77(m，2H)，4.25(t，J＝6.0Hz，2H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.34(s，3H)，2.11(quint.，J＝6.0Hz，2H). 
13C-NMR(溶剂：氯仿-d1，共振频率：125MHz)：δ158.16，149.11，145.41，144.77，142.71，132.64，129.75，127，71，126.93，126.85，119.45，117.28，114.47，108.35，107.49，66.99，62.97，56.11，28.77，21.52。 
实施例2：2-[4′-(3″-[ 18 F]氟丙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
让含有[18F]氟化物离子的H2 18O(放射性活度5087MBq，在合成开始时校正的值)通过Sep-Pak Light QMA(商品名；由日本Waters K.K.公司制)，以吸附和收集[18F]氟化物离子。然后，让碳酸钾水溶液(66.7mmol/L，0.3mL)和20mg(相当于53.1μmol)Kryptofix 222(商品名；由默克公司制)的1.5mL乙腈溶液通过该柱以洗脱[18F]氟化物离子。 
在氦气流下将洗脱液加热至100℃以蒸发水，用乙腈(0.3mL×2)补充，共沸蒸干。向其中加入5mg上述实施例1合成的6-甲氧基-2-[4′-(3″-对甲苯磺酰氧基丙氧基)苯基]咪唑并[1，2-a] 吡啶的N，N-二甲基甲酰胺溶液1.0mL。然后，将该混合物在130℃下加热10小时。在将反应溶液冷却至30℃后，用3.0mL的乙醚补充该反应液，再让其通过Sep-Pak Plus Silica(商品名；由日本WatersK.K.公司制)。再将3.5mL乙醚和0.5mL N，N-二甲基甲酰胺的混合液2次通过Sep-Pak Plus Silica。然后将已经通过的乙醚溶液在氦气流下加热至60℃并浓缩。用2mL的乙腈/水/三乙胺＝550∶450∶1的混合溶液稀释该浓缩液。 
通过HPLC(柱：SUMIPAX ODS JP-06(20mm i.d.x 250mm，由Sumika化学分析服务公司制造)、洗脱液：乙腈/水/三乙胺＝500/500/1，流速：7.5mL/分钟)精制所得溶液。用50mL的水稀释含有目标化合物的洗脱液极分，然后让其通过Sep-Pak Plus C18(商品名；由日本Waters K.K.公司制)，以吸附和收集目标化合物。然后让20mL的水通过该柱以进行洗涤。然后让2mL乙醇通过该柱，以洗脱2-[4′-(3″-[18F]氟丙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶的乙醇溶液。所得放射性活度是1795MBq(合成开始后94分钟)。根据下述条件下的TLC分析的结果，其放射化学纯度是90.4％。 
TLC分析条件：TLC板：硅胶60 F254(商品名；由默克公司制)展开相：氯仿/甲醇/三乙胺＝50/1/2检测器：Rita Star(商品名；由Raytest公司制) 
实施例3-5，比较例1-5：与淀粉状蛋白的亲合性的测定通过下述的体外结合试验检验本发明的化合物与淀粉状蛋白的亲和性。 
(1)将Aβ1-40(肽研究所制)(下文称作Aβ1-40)溶于磷酸盐缓冲液(pH 7.4)并在37℃下振荡62-72小时，以获得1mg/mL的凝集Aβ混悬液(以下，在各实施例中称作淀粉状蛋白混悬液)。 
(2)根据文献(Naiki，H.等人，LaboratoryInvestigation，74，p.374-383(1996))所述的方法，基于使用硫磺 素T(由Fluka公司制)的荧光分光光度法，进行该淀粉状蛋白混悬液的定性实验，以证实在(1)中获得的凝集Aβ是淀粉状蛋白(测定条件：激发波长446nm，荧光波长490nm)。 
(3)根据文献(Wang，Y.等人，J.Labelled CompoundsRadiopharmaceut.44，S239(2001))中所述的方法，由标记前体2-(4′-氨基苯基)苯并噻唑制备[125I]2-(3′-碘-4′-氨基苯基)苯并噻唑(以下称作[125I]3′-I-BTA-0)，将其溶解于乙醇中。将刚果红、硫磺素T和6-甲基-2-[4′-(N，N-二甲基氨基)苯基]苯并噻唑(以下称作6-Me-BTA-2)，直接以市售试剂的形式称重并使用。 
(4)分别根据文献(Wang，Y.等人，J.Labelled CompoundsRadiopharmaceut.44，S239(2001))和文献(Zhuang，Z.P.等人，J.Med.Chem.46，237(2003))中所述的方法来合成2-(3′-碘-4′-氨基苯基)苯并噻唑(以下称作3′-I-BTA-0)和IMPY。 
(5)配制将[125I]3′-I-BTA-0、用于评价的各化合物和淀粉状蛋白溶解于含有0.1％牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中并使它们的最终浓度如表2所示的样品。将所得样品填充在96孔微量培养板的各孔(体积约0.3mL)中。 
表2在样品溶液中各化合物的最终浓度 
Figure G2007800298930D00321
(6)将填充有样品溶液的微量培养板以指定速度(400转/分钟)在22℃下振荡3小时。然后让各样品溶液通过玻璃纤维过滤器(商品名；MultiscreenTM-FC，由Millipore制造)过滤，以从不含淀 粉状蛋白的[125I]3′-I-BTA-0中分离与淀粉状蛋白结合的[125I]3′-I-BTA-0。 
(7)用含有0.1％牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲液(pH 7.4)洗涤(0.5mL×5)用于过滤各样品溶液的玻璃纤维过滤器，然后用Autowell Gamma系统(由Aloka公司制，型号：ARC-301B)测定该玻璃纤维过滤器的放射性。将该放射性作为各样品溶液的放射性水平，用于计算抑制率(在下面，A表示各用于评价的化合物的浓度为零(0)时样品中的放射性水平，B表示各用于评价的化合物的浓度为0.001nmol/L或更高时样品中的放射性水平)。 
(8)分别地，制备含有15μmol/L的6-Me-BTA-2，400pmol/L的[125I]3′-I-BTA-0和1μmol/L的Aβ1-40的溶液，进行如(6)和(7)中所述的同样的操作来测定放射性水平。将所测定的放射性水平定义为背景放射性水平，用于计算抑制率(以下称作BG)。 
(9)使用在上述(7)和(8)中所测定的放射性水平，通过下述式(1)来求出抑制率。 
B - BG A - BG × 100 ( % ) - - - ( 1 )
绘制相对于所评价化合物浓度的对数的由所获得的抑制率通过概率单位(probit)变换的值的图，以通过最小二乘法获得近似的直线。使用这条线，评价当放射性水平是不含各评价化合物样品的一半时的各评价化合物的浓度，将其定义为各化合物的50％抑制浓度(以下称作IC50％值)。使用该值作为指标，评价用于评价的各化合物与淀粉状蛋白(凝集Aβ1-40)的亲和性。 
各用于评价的化合物的IC50％值如表3所示。化合物1至3都显示了小于100的IC50％值，与刚果红和硫磺素T相比，具有与淀粉状蛋白(凝集Aβ1-40)更高的亲和性。结果显示，化合物1至3具有良好的淀粉状蛋白(凝集Aβ1-40)亲和性。特别地，与3′-I-BTA-0和6-Me-BTA-2相比，化合物1与淀粉状蛋白(凝集Aβ1-40)具有更高的亲和性，其具有与IMPY同等的亲和性。 
表3本发明化合物的IC50％值 
  实验   用于评价的化合物   IC50％值(nmol/L)
  比较例1   3′-I-BTA-0   10.1
  比较例2   刚果红   ＞1000
  比较例3   硫磺素T   ＞1000
  比较例4   6-Me-BTA-2   25.4
  比较例5   IMPY   0.8
  实施例3   化合物1   1.1
  实施例4   化合物2   30.5
  实施例5   化合物3   36.6
实施例6，比较例6：基于辛醇萃取法的分配系数的测定
测定采用一般作为化合物通过血脑屏障(以下称作BBB)的渗透性指标的辛醇萃取法的分配系数(以下称作logP辛醇)。 
向2mL的辛醇中，加入10μL的含有化合物4(实施例5)的溶液和2mL的10mmol/L磷酸盐缓冲液(pH 7.4)，并搅拌30秒。在用低速离心机(型号：CENTRIFUGE CT4D，由日立工机株式会社制)离心分离(2000rpm×60分钟)该混合液后，分别取样各1mL的辛醇层和水层，并用Autowell Gamma系统(由Aloka公司制，型号：ARC-301B)测定放射性。使用所获得的放射性，根据公式(2)计算logP辛醇。 
结果如表4所示。已知能渗透过BBB的化合物的logP辛醇值在1～3之间(Douglas D.Dischino等人，J.Nucl.Med.，(1983)，24，p.1030-1038)。化合物4的logP辛醇值为1.8，因此，这表明，化合物4具有与比较例的IMPY同样的BBB渗透性。 
表4：本发明化合物的logP辛醇值 
  实验   化合物   logP辛醇值
  比较例6   [123I]-IMPY   2.1
  实施例6   化合物4   1.8
实施例7-9，比较例7：基于HPLC的分配系数的测定
通过下述方法测定基于HPLC的分配系数(以下称作logPHPLC)。已知在pH 7.2-7.4，logPHPLC显示了与logP辛醇值相同的数值，一般已知logP辛醇是化合物的BBB渗透性的指标(Franco Lombardo等人，J.Med.Chem.，(2000)，43，p.2922-2927)。 
首先，将如表5所示的用于评价的化合物以1mg/mL的浓度溶解于含有10％二甲亚砜的甲醇中来制备样品溶液，在下述条件下用1μL的样品溶液进行HPLC分析，求出溶剂的洗脱时间(t0)和各化合物的洗脱时间(tR)。 
表5：在各实验中用于评价的化合物 
  实验   用于评价的化合物
  比较例7   IMPY
  实施例7   化合物1
  实施例8   化合物2
  实施例9   化合物3
HPLC条件：色谱柱：Prodigy ODS(3)(产品名称；由phenomenex公司制；大小：4.6×250mm)流动相：50mM三乙胺磷酸(pH 7.2)/乙腈＝40/60的混合溶液流速：0.7mL/分钟。检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：282nm) 
使用获得的t0和tR，根据下述计算式(3)求出各用于评价的化合物的保留因子(以下称作K′HPLC值)。 
K′HPLC＝(tR-t0)/t0...(3) 
分别将10μL的在上述参考例6中合成的[125I]-2-(4′-(3″-氟丙氧基)苯基-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的溶液 (放射性浓度37MBq/mL)和10μL的在上述参考例7中合成的[125I]-2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的溶液(放射性浓度37MBq/mL)加入到分别准备的2mL辛醇中，再向各自的溶液中加入2mL的10mmol/L磷酸盐缓冲液(pH 7.4)。将各自的溶液搅拌30秒后，将溶液以2000rpm的条件离心分离60分钟。分别取出各1mL的辛醇相和水相，通过Autowell Gamma系统(由Aloka公司制，型号：ARC-301B)测定放射性。基于所获得的放射性(放射性活度)，根据上述公式(2)计算logP辛醇值。 
此外，将在上述参考例4中合成的2-[4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的溶液和在上述参考例5中合成的2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的溶液分别按照与上述相同的方法进行HPLC分析，以确定K′HPLC值。 
制作下述的图，其中相对于2-(4′-(3″-氟丙氧基)苯基-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶和2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的log10K′HPLC值分别绘出[125I]-2-(4′-(3″-氟丙氧基)苯基-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶和[125I]-2-(4′-羟基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的logP辛醇值，以确定直线的斜率和Y轴上的截距。用这些值，求出下述式(4)，条件是在pH 7.2-7.4下，logP辛醇值等于logPHPLC值。 
logPHPLC＝0.96(log10K′HPLC)+1.59...(4) 
用所评价的各化合物获得的K′HPLC，根据上述算式(4)求出所评价的各化合物的logPHPLC值。 
结果如表6所示。如该表所示，化合物1-3的logPHPLC值均在1-3之间。如上所述，已知能渗透过BBB的化合物的logP辛醇值在1-3之间(Douglas D.Dischino等人，J.Nucl.Med.，(1983)，24，p.1030-1038)。此外，已知在pH 7.2-7.4下，logPHPLC显示了与logP辛醇值相同的数值(Franco Lombardo等人，J.Med.Chem.，(2000)，43，p.2922-2927)。上述结果表明，化合物1-3具有渗透 BBB的性质。 
表6：本发明化合物的logPHPLC值 
  实验   化合物   logPHPLC值
  比较例7   IMPY   2.1
  实施例7   化合物1   1.7
  实施例8   化合物2   1.4
  实施例9   化合物3   1.7
实施例10，比较例8：向脑中的转移性和清除性的测定
使用化合物4，测定在雄性Wistar大鼠(7周龄)的脑中放射性蓄积的经时变化。 
在硫喷妥钠麻醉的条件下，将化合物4溶解于含有10mg/mL抗坏血酸的生理盐水溶液中而得的溶液、上述参考例8制备的[123I]-IMPY(比较例7)溶解于含有10mg/mL抗坏血酸的生理盐水溶液中而得的溶液各0.05mL(放射性浓度15-31MBq/mL)注射到大鼠的尾静脉中。在注射后2，5，30和60分钟后通过从腹部大动脉放血来处死这些大鼠，移取脑，并用Autowell Gamma系统(由Aloka公司制，型号：ARC-301B)测定脑的放射性(以下，在本实施例中称作A)，再进行脑质量的测定。同时，按照与上述相同的方式测定所注射溶液的1000倍稀释溶液0.05mL的放射性(以下，在本实施例中称作B)。使用这些测定结果，根据下述式(5)计算在各个时间点每单位脑重量的放射性分布(％ID/g)。在各个时间点，三只动物用于实验。 
Figure G2007800298930D00371
结果如表7所示。如表7所示，在注射后2分钟的时间点，化合物4显示的浓度高于123I-IMPY，并且显示了在60分钟内迅速清除的趋势。这些结果启示，化合物4具有与123I-IMPY同样的优良的脑转移性和从脑中的迅速清除性。 
表7：在静脉注射后，本发明化合物在脑中的放射性蓄积(大鼠) 
Figure G2007800298930D00381
实施例11：脑中淀粉状蛋白的图像的确认
进行下述实验以检验通过本发明的化合物是否可以使脑中的淀粉状蛋白显像。 
(1)将Aβ1-42(和光纯药工业公司制)溶于磷酸盐缓冲液(pH 7.4)，并在37℃下振荡72小时，以获得1mg/mL的凝集Aβ混悬液(以下，在本实施例中称作淀粉状蛋白混悬液)。 
(2)将2.5μL(相当于25μg)的淀粉状蛋白混悬液注射到雄性Wistar大鼠(7周龄)一侧的杏仁核中。作为对照，将2.5μL的磷酸盐缓冲生理盐水溶液(pH 7.4)注射到该大鼠另一侧的杏仁核中。在注射淀粉状蛋白混悬液和磷酸盐缓冲生理盐水溶液3天后检查该大鼠。 
(3)将化合物4溶解于含有10mg/mL抗坏血酸的生理盐水溶液中，得到样品溶液(该样品溶液中的放射性浓度为84MBq/mL)。将该溶液通过尾静脉注射到大鼠中(剂量：0.5mL，给予的放射性活度：相当于42MBq)。 
(4)在注射后30分钟移取脑，用切片机(型号：CM3050S，由LEICA制造)制成厚度10μm的脑切片。将该脑切片在成像板上曝光1.5小时，然后通过使用生物图像分析仪(型号：BAS-2500；由富士胶片株式会社制)进行图像分析。 
(5)在用生物图像分析仪完成图像分析后，用硫磺素T进行病理学染色，通过使用荧光显微镜(由尼康公司制；型号：TE2000-U型；激发波长：400-440nm；检测波长：470nm)进行显像。从而证明了淀粉状蛋白沉淀于该切片上(图9b)。 
图9显示了大脑内注射淀粉状蛋白的大鼠的脑切片的放射自显影图和硫磺素T染色的图像。如图9所示，获得了良好的图像，图中在注射了淀粉状蛋白混悬液一侧的杏仁核中观测到明显的放射性蓄积，而在其他位点非特异性蓄积是很低的。由在放射性蓄积位点的硫磺素T染色的结果，证明了在放射性蓄积的位点存在着淀粉状蛋白。另一方面，在注射磷酸盐缓冲生理盐水溶液一侧的杏仁核中没有观察到与其他位点相比明显的放射性蓄积。这些结果启示，化合物4具有在大脑内的淀粉状蛋白上蓄积的性质，能够使大脑内的淀粉状蛋白显像。 
实施例12-14：回复突变试验
为了检验化合物1、化合物2和化合物3的突变性(诱变性)，使用鼠伤寒沙门氏菌TA98和TA100进行回复突变试验(以下称作Ames试验)。 
在不加入S9mix和加入S9mix的条件下进行该试验。将二甲亚砜作为阴性对照。阳性对照在不加入S9mix的情况下使用2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺，在加入S9mix的情况下使用2-氨基蒽。 
加入到试验板上的各样品的量，对于化合物1是7次剂量(几何比率4)，最大剂量是1250μg/板，对于化合物2和3是7次剂量(几何比率3)，最大剂量是5000μg/板。在将受试样品和试验菌株(TA98或TA100)，或者将受试样品、S9mix和试验菌株混合在一起后，在试验板的培养基上用软琼脂将混合物分成多层，然后在37℃下培养48小时。通过在培养后将板上的回复突变的菌落数计数来进行判断，当回复突变的菌落数为阴性对照的2倍以上并且显示浓度依赖性增加时，确定突变性呈阳性。 
结果如表8所示。在用化合物1，2和3处理的组中各个菌株的回复突变的菌落数均小于用阴性对照物处理的组中的回复突变菌落数的2倍，而不论是否加入了S9mix。在用阳性对照物处理的 组中，观察到回复突变的菌落数明显增加。从上述结果可以判定，化合物1，2和3在Ames试验中呈阴性，没有突变性。 
表8：Ames试验的结果 
产业实用性
本发明化合物可在诊断剂领域中使用。 

Claims (10)

1.下述式(1)所示的化合物：
或其盐，
其中，R1是选自氢、羟基、羧基、硫酸基、氨基、硝基、氰基、具有1-4个碳原子的烷基取代基或具有1-4个碳原子的烷氧基取代基的基团；
R2是放射性卤素取代基；且
m是0-2的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R2选自18F、76Br、123I、124I、125I或131I。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，R2是18F。
4.下述式(2)所示的化合物：
Figure FSB00000742516100012
或其盐，
其中，R3是选自氢、羟基、羧基、硫酸基、氨基、硝基、氰基、具有1-4个碳原子的烷基取代基或具有1-4个碳原子的烷氧基取代基的基团；
R4是选自甲磺酰氧基取代基、三氟甲磺酰氧基取代基或芳香族磺酰氧基取代基的基团；且
m是0-2的整数。
5.阿尔茨海默病的低毒性诊断剂，含有下述式(1)所示的化合物
Figure FSB00000742516100021
或其盐，
其中，R1是选自氢、羟基、羧基、硫酸基、氨基、硝基、氰基、具有1-4个碳原子的烷基取代基或具有1-4个碳原子的烷氧基取代基的基团；
R2是放射性卤素取代基；且
m是0-2的整数。
6.根据权利要求5所述的阿尔茨海默病的低毒性诊断剂，其中，R2选自18F、76Br、123I、124I、125I或131I。
7.根据权利要求5或6所述的阿尔茨海默病的低毒性诊断剂，其中，R2是18F。
8.用于淀粉状蛋白沉积物的体内显像的药物组合物，含有根据权利要求1-3任一项的式(1)所示的化合物或其盐，和药学可接受的载体或赋形剂。
9.根据权利要求1-3任一项的式(1)所示的化合物或其盐，其在淀粉状蛋白沉积物的体内显像中的应用。
10.根据权利要求1-3任一项的式(1)所示的化合物或其盐在制备用于检测患者体内淀粉状蛋白沉积物的药物中的应用。
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