CN101903383A - 对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物 - Google Patents

对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101903383A
CN101903383A CN2008801216792A CN200880121679A CN101903383A CN 101903383 A CN101903383 A CN 101903383A CN 2008801216792 A CN2008801216792 A CN 2008801216792A CN 200880121679 A CN200880121679 A CN 200880121679A CN 101903383 A CN101903383 A CN 101903383A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
pyridine
substituent
compound
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2008801216792A
Other languages
English (en)
Inventor
谷藤树之
中村大作
高崎新也
奥村侑纪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nihon Medi Physics Co Ltd
Original Assignee
Nihon Medi Physics Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nihon Medi Physics Co Ltd filed Critical Nihon Medi Physics Co Ltd
Publication of CN101903383A publication Critical patent/CN101903383A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明提供一种用作以淀粉样蛋白为靶向的图像诊断探针的化合物，和用于检测沉积在生物组织上的淀粉样蛋白的包含该化合物的试剂。本发明提供如下式(1)所示的化合物以及包含该化合物的试剂：其中R1，R2和R3独立地表示选自氢、羟基、具有1-4个碳原子的烷基取代基、烷基链具有1-4个碳原子的烷氧基取代基和卤素取代基的基团，排除其中取代基R1，R2和R3中的两个或更多个是氢的情况，R4是选自氢、羟基、烷基链具有1-4个碳原子的烷氧基取代基和卤素取代基的基团，m是1-4的整数，条件是，R1，R2，R3和R4中的至少一个表示放射性卤素取代基。

Description

对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物
技术领域
本发明涉及用于诊断脑变性疾病的化合物。更具体地，本发明涉及在阿尔茨海默病和其他与淀粉样蛋白蓄积有关的疾病的诊断中用于在病灶部位检测淀粉样蛋白的化合物。
背景技术
由被称作淀粉样蛋白的纤维状蛋白质在体内各种器官或组织中沉积而引发的疾病统称作淀粉样变性病。淀粉样变性病的共同特征是，富含β-折叠结构的被称作淀粉样蛋白的纤维状蛋白质在各种器官中系统性地或在位点局部性地沉积，以至于在器官或组织中触发了功能异常。
阿尔茨海默病(以下称作AD)是一种典型的淀粉样变性病，已知它是一种引发痴呆的疾病。随着淀粉样蛋白在脑内的渐进性沉积，该疾病是致命性的，因此，据称它是一种与其他淀粉样变性病相比更受社会关注的疾病。近年来，随着社会的老龄化，发达国家的AD患者数量迅速增加，从而引发社会问题。
从病理组织学的观点来看，AD的特征在于在脑内的三种病理检查发现，即老年斑的出现，神经元纤维缠结的形成和广泛的神经元丢失。老年斑具有主要由淀粉样蛋白组成的结构，据称其出现在AD发病的最初阶段，因此，在临床症状发生前约10年或更久时间在脑内就会出现这种病理学现象。
诊断AD，包括在图像诊断例如CT和MRI的组合帮助下，进行各种认知功能的各种评价(例如，Hasegawa scale，ADAS-JCog和MMSE)。但是，基于这些认知功能的评价的方法在发病早期阶段中诊断灵敏度较低，此外，存在诊断结果容易受到个体的先天认知功能影响的问题。目前，当AD患者仍然在世时，实际上不可能进行AD的确诊，因为确诊需要对病变部位的活组织检查(非专利文献1)。
同时，有报告称，构成老年斑的淀粉样蛋白是淀粉状β蛋白(以下称作Aβ)的凝集物。同时，很多报告指出，Aβ凝集物形成了导致神经细胞毒性的β-折叠结构。基于这些发现，提出了所谓“淀粉样蛋白联锁反应假说”，它提出Aβ的脑内沉积引发了下游现象，即，神经元纤维缠结的形成和神经元丢失(非专利文献2)。
基于这些事实，近来试图用与淀粉样蛋白具有高度亲和性的化合物作为标记物进行AD的体内检测。
用于脑内淀粉样蛋白的图像诊断的很多这样的探针是疏水性的低分子量化合物，其与淀粉样蛋白具有高度的亲和性，且脑转移性很高，用各种放射性核素例如11C、18F和123I标记。例如，有报告指出，11C或放射性卤素标记的化合物包括各种硫磺素衍生物例如6-碘-2-[4′-(N，N-二甲氨基)苯基]苯并噻唑(以下称作TZDM)和6-羟基-2-[4′-(N-甲基氨基)苯基]苯并噻唑(以下称作6-OH-BTA-1)(专利文献1，非专利文献3)；均二苯乙烯化合物例如(E)-4-甲基氨基-4′-羟基均二苯乙烯(以下称作SB-13)和(E)-4-二甲氨基-4′-碘代均二苯乙烯(以下称作m-I-SB)(专利文献2，非专利文献4，非专利文献5)；苯并噁唑衍生物例如6-碘-2-[4′-(N，N-二甲氨基)苯基]苯并噁唑(以下称作IBOX)和6-[2-(氟)乙氧基]-2-[2-(2-二甲氨基噻唑-5-基)乙烯基]苯并噁唑(非专利文献6，非专利文献7)，DDNP衍生物例如2-(1-{6-[(2-氟乙基)(甲基)氨基]-2-萘基)亚乙基)丙二腈(以下称作FDDNP)(专利文献4，非专利文献8)；和咪唑并吡啶衍生物例如6-碘-2-[4′-(N，N-二甲氨基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(以下称作IMPY)(专利文献3，非专利文献9)。此外，对用于图像诊断的某些探针，已经进行了人体图像研究，并且报道了与正常人相比，在AD患者的脑内有显著的蓄积(非专利文献10，非专利文献11，非专利文献12，非专利文献13)。
国际公开WO2007/002540小册子披露了一系列的化合物，它们具有与淀粉样蛋白有亲和性的基团，该基团与放射性核素标记的位点通过乙二醇或聚乙二醇连接(专利文献5)。
国际公开WO2007/063946小册子披露了一系列的化合物，它们与五元芳香杂环相连以防止它们在脑内代谢(专利文献6)。
[专利文献1]JP-T-2004-506723
[专利文献2]JP-T-2005-504055
[专利文献3]JP-T-2005-512945
[专利文献4]JP-T-2002-523383
[专利文献5]国际公开WO2007/002540小册子
[专利文献6]国际公开WO2007/063946小册子
[非专利文献1]J.A.Hardy & G.A.Higgins，“Alzheimer′sDisease：The Amyloid Cascade Hypothesis.”，Science，1992，256，p.184-185
[非专利文献2]G.McKhann等人，“Clinical diagnosis ofAlzheimer′s disease：Report of the NINCDS-ADRDA Work Group underthe auspices of Department of Health and Human Services TaskForce on Alzheimer′s Disease.”，Neurology，1984，34，p.939-944
[非专利文献3]Z.-P.Zhuang等人，“RadioiodinatedStyrylbenzenes and Thioflavins as Probes for AmyloidAggregates.”，J.Med.Chem.，2001，44，p.1905-1914
[非专利文献4]Masahiro Ono等人，“11C-labeled stilbenederivatives as Aβ-aggregate-specific PET imaging agents forAlzheimer′s disease.”，Nuclear Medicine and Biology，2003，30，p.565-571
[非专利文献5]H.F.Kung等人，“Novel Stilbenes as Probesfor amyloid plaques.”，J.American Chemical Society，2001，123，p.12740-12741
[非专利文献6]Zhi-Ping Zhuang等人，“IBOX(2-(4′-dimethylaminophenyl)-6-iodobensoxazole)：a ligand for imaging amyloidplaques in the brain.”，Nuclear Medicine and Biology，2001，28，p.887-894
[非专利文献7]Furumoto Y等人，“[11C]BF-227：A New 11C-Labeled2-Ethenylbenzoxazole Derivative for Amyloid-β PlaquesImaging.”，European Journal of Nuclear Medicine and MolecularImaging，2005，32，Sup.1，P759
[非专利文献8]Eric D.Agdeppa等人，“2-Dialkylamino-6-Acylmalononitrile Substituted Naphthalenes(DDNP Analogs)：NovelDiagnostic and Therapeutic Tools in Alzheimer′s Disease.”，Molecular Imaging and Biology，2003，5，p.404-417
[非专利文献9]Zhi-Ping Zhuang等人，“Structure-ActivityRelationship of Imidazo[1，2-a]Pyridines as Ligands forDetecting β-Amyloid Plaques in the Brain.”，J.Med.Chem，2003，46，p.237-243
[非专利文献10]W.E.Klunk等人，“Imaging brain amyloidin Alzheimer′s  disease with Pittsburgh Compound-B.”，Ann.Neurol.，2004，55，p.306-319
[非专利文献11]Nicolaas P.L.G.Verhoeff等人，“In-VivoImaging of Alzheimer Disease β-Amyloid With[11C]SB-13PET.”，American Journal of Geriatric Psychiatry，2004，12，p.584-595
[非专利文献12]Hiroyuki Arai等人，“[11C]-BF-227AND PETto Visualize Amyloid in Alzheimer′s Disease Patients”，Alzheimer′s & Dementia：The Journal of the Alzheimer′sAssociation，2006，2，Sup.1，S312
[非专利文献13]Christopher M.Clark等人，“Imaging Amyloidwith I123 IMPY SPECT”，Alzheimer′s & Dementia：The Journal ofthe Alzheimer′s  Association，2006，2，Sup.1，S342
发明内容
发明要解决的课题
如上所述，公开了各种化合物可以作为以淀粉样蛋白为对象的图像诊断的探针，并研究了其临床用途。
使用正常小鼠进行的实验表明，用[125I]标记的TZDM、IBOX和m-I-SB都会在施用2分钟后转移到脑内。但是，这些化合物从正常组织中的清除是不充分的，并且会随着施用后时间的推移而在脑内逐渐蓄积(JP-T-2005-512945：Zhi-Ping Zhuang等人，Nuclear Medicineand Biology，2001，28，P.887-894；H.F.Kung等人，J.Am.Chem.Soc.，2001，123，p.12740-12741)。当从正常组织中的清除不充分时，就出现了一个问题：在淀粉样蛋白蓄积位点不能获得足够的对比度。用[11C]标记的SB-13在使用大鼠进行的实验中显示了其具有从正常组织中的清除性能，但清除速度还谈不上足够快(Masahiro Ono等人，NuclearMedicine and Biology，2003，30，p.565-571)。
同时，据披露，如使用[125I]标记的化合物进行的实验结果所示，具有咪唑并吡啶骨架的化合物例如IMPY具有在施用后转移到脑内并在淀粉样蛋白上蓄积的性质，其也具有与上述化合物不同的从正常组织中迅速清除的优良性质。但是，IMPY是一种在回复突变试验中呈阳性的化合物。为了将这种化合物用作图像诊断的探针，必须充分考虑剂量和给药方式(国际公开WO03/106439小册子)。
据报道，FDDNP在回复突变试验中也是呈阳性的。(国际公开WO03/106439小册子)。
本发明正是鉴于下述情况而完成的，其中已经公开了作为靶向淀粉样蛋白的图像诊断探针的各化合物，但是还没有化合物被证实具有临床可容许的性质。本发明的目的在于提供一种有效作为靶向淀粉样蛋白的图像诊断探针的化合物和包含该化合物的用于检测沉积在生物组织上的淀粉样蛋白的试剂。
解决课题的方法
作为深入研究的结果，本发明人已经发现，通过一系列具有咪唑并吡啶-苯基骨架且其中各取代基通过氧原子与其苯基相连的化合物，可以提供有效用作靶向淀粉样蛋白的图像诊断探针的化合物，由此完成了本发明。
根据本发明的一个方面，提供如下式(1)所示的化合物：
Figure BPA00001160935000061
及其盐，和包含式(1)所示化合物或其盐的用于检测沉积在生物组织上的淀粉样蛋白的试剂。
这里，生物组织可以是已知在淀粉样变性病中淀粉样蛋白沉淀于其中的各种组织。这些生物组织的典型例子包括脑、心、肺、胰腺、骨和关节，在最典型的生物组织中，可举出脑。在脑的情况下，典型的淀粉样变性病包括阿尔茨海默病和Lewy体痴呆。
在式(1)中，R1，R2和R3分别独立地表示选自氢、羟基、具有1-4个碳原子的烷基取代基，烷基链具有1-4个碳原子的烷氧基取代基和卤素取代基的基团，条件是，从本发明中排除取代基R1，R2和R3中的两个或更多个是氢的化合物。
R4是选自氢、羟基、烷基链具有1-4个碳原子的烷氧基取代基和卤素取代基的基团，且m是1-4的整数。
此外，由于本发明的化合物用作图像诊断的探针，R1，R2，R3和R4中的至少一个需要是放射性卤素。
作为放射性卤素，可以使用通常用于SPECT和PET的核素。更具体地，可以使用选自18F、76Br、123I、124I，125I和131I的放射性卤素，更优选可以使用18F或123I。
因此，根据优选的实施方案，本发明的化合物选自2-[4′-(3″-氟丙氧基)-3′-[123I]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶，2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-[123I]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶，2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶和2-[4′-(2″-羟基乙氧基)-2′-甲氧基苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，本发明的检测试剂包含这些化合物或其盐。
根据本发明的另一个方面，提供下式(2)：
Figure BPA00001160935000071
下式(3)：
Figure BPA00001160935000072
或下式(4)：
中的任一个表示的化合物或其盐。
在式(2)，(3)和(4)中，R5，R6和R7分别独立地表示选自氢、羟基、具有1-4个碳原子的烷基取代基、烷基链具有1-4个碳原子的烷氧基取代基和卤素取代基的基团，条件是，从本发明中排除在式(2)中R6和R7都是氢的化合物、在式(3)中R5和R6都是氢的化合物、和在式(4)中取代基R5、R6和R7中的两个或更多个是氢的化合物。
R8是选自氢、羟基、烷基链具有1-4个碳原子的烷氧基取代基和卤素取代基的基团。
R9是选自非放射性卤素取代基、硝基、烷基链具有1-4个碳原子的三烷基铵基、烷基链具有1-4个碳原子的三烷基甲锡烷基取代基或三苯基甲锡烷基的基团。
R11是选自非放射性卤素取代基、硝基、烷基链具有1-4个碳原子的三烷基铵基、烷基链具有1-4个碳原子的三烷基甲锡烷基取代基或三苯基甲锡烷基的基团。
R12是选自非放射性卤素取代基、甲磺酰氧基取代基、三氟甲磺酰氧基取代基和芳香族磺酰氧基取代基的基团。
同时，m是1-4的整数。
发明效果
本发明提供了一种新化合物，其对淀粉样蛋白具有亲和性并且具有优良的使生物体中的淀粉样蛋白成像的能力，并提供用于检测沉积在生物组织上的淀粉样蛋白的试剂。
附图说明
图1是2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(非放射性碘化形式)的合成路线。
图2是6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶的合成路线。
图3是2-[4′-(3″-氟丙氧基)-3′-碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(非放射性碘化形式)的合成路线。
图4是2-[3′-三丁基甲锡烷基-4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成路线。
图5是2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(非放射性碘化形式)的合成路线。
图6是2-[3′-三丁基甲锡烷基-4′-(2″-氟乙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成路线。
图7是2-[4′-(2″-羟基乙氧基)-2′-甲氧基苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(非放射性碘化形式)的合成路线。
图8是6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-羟基乙氧基)-2′-甲氧基苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶的合成路线。
图9是6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成路线。
图10(a)是注射2-[4′-(3″-氟丙氧基)-3′-[123I]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶后的脑切片的放射自显影图，图10(b)是硫磺素T染色的样品的荧光显微镜图像(注射淀粉样蛋白混悬液的位点的放大图)。
图11(a)是注射2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶后的脑切片的放射自显影图，图11(b)是硫磺素T染色的样品的荧光显微镜图像(注射淀粉样蛋白混悬液的位点的放大图)。
图12(a)是注射2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶后的脑切片的放射自显影图，图12(b)是硫磺素T染色的样品的荧光显微镜图像(注射淀粉样蛋白混悬液的位点的放大图)。
图13(a)是注射2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-[123I]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶后的脑切片的放射自显影图，图13(b)是硫磺素T染色的样品的荧光显微镜图像(注射淀粉样蛋白混悬液的位点的放大图)。
图14(a)是2-[4′-(2″-羟基乙氧基)-2′-甲氧基苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶的脑切片的体外放射自显影图，图14(b)是硫磺素T染色的样品的荧光显微镜图像(注射淀粉样蛋白混悬液的位点的放大图)。
具体实施方式
(放射性卤素标记化合物的前体化合物的合成)
下面，以6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶的合成为例，说明本发明化合物的合成方法。
为了合成6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶，首先，使4′-羟基-3′-甲氧基苯乙酮与溴化铜反应以制备2-溴-4′-羟基-3′-甲氧基苯乙酮(图1，步骤1)。可以按照常规方法，例如文献King，L.Carroll & Ostrum，G.Kenneth，Journalof Organic Chemistry，1964，29(12)，p.3459-3461中所述的方法进行该反应。
然后使如上所述制备的2-溴-4′-羟基-3′-甲氧基苯乙酮与2-氨基-5-碘吡啶反应以制备2-(4′-羟基-3′-甲氧基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(图1，步骤2)。例如，可以根据下述操作来进行该步骤。
首先，将2-溴-4′-羟基-3′-甲氧基苯乙酮和2-氨基-5-碘吡啶溶解于惰性溶剂例如乙腈中，然后在回流温度下使它们彼此反应2～6小时，以产生呈白色沉淀的2-(4′-羟基-3′-甲氧基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的氢溴酸盐。在该情况中使用的溶剂可以是乙腈或其它常用于类似反应的溶剂，例如甲醇和丙酮。反应温度可以是允许回流的温度，例如当溶剂是乙腈时为110℃。所使用的溶剂的量可以是足以实现反应的量，但应当注意的是，如果溶剂太多，就会难以获得反应产物的沉淀。例如，当使用相当于2mmol量的2-溴-4′-羟基-3′-甲氧基苯乙酮进行反应时，所使用的溶剂的量可以是约15～30mL。
接着，过滤反应液以回收沉淀。将该白色沉淀混悬于甲醇/水(1∶3)的混合液中。然后，将饱和碳酸氢钠水溶液以相对于上述混悬沉淀非常大地过量的量加入其中，以释放作为沉淀的2-(4′-羟基-3′-甲氧基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶。将新产生的沉淀过滤，以回收作为本步骤的目标化合物的2-(4′-羟基-3′-甲氧基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(图1，步骤2)。甲醇/水的混合液的量没有特别限制，只要它足以实现反应即可。但是，应当注意的是，如果混合液的量过多，将会干扰产物的析出。例如，当使用的是相当于2mmol量的2-溴-4′-羟基-3′-甲氧基苯乙酮时，可以使用的甲醇/水的混合液的量是约4～10mL。碳酸氢钠的量没有特别限制，只要它相对于作为反应底物的上述沉淀物为非常大地过量即可。例如，当在上述条件下进行反应时，加入到反应液中的饱和碳酸氢钠水溶液的量可以是约6mL。
然后将上述制备的2-(4′-羟基-3′-甲氧基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶充分干燥，溶解于N，N-二甲基甲酰胺，向其中加入碳酸钾和1-氟-2-对甲苯磺酰氧基乙烷。在将该混合物在室温下搅拌约1天以进行反应后，加入饱和氯化铵水溶液，随后用乙酸乙酯萃取，浓缩乙酸乙酯层并进行色谱精制，得到2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(图1，步骤3)。碳酸钾的量可以为可中和反应过程中生成的对甲苯磺酸的量，并且其摩尔比典型地为另一原料1-氟-2-对甲苯磺酰氧基乙烷的约2-3倍。此外，1-氟-2-对甲苯磺酰氧基乙烷可以以相对于反应底物过剩的量使用，且其摩尔比典型地为反应底物2-(4′-羟基-3′-甲氧基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的约1.5倍。
将获得的2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于二噁烷，并且向该溶液中加入三乙胺，然后添加二(三丁基锡)和催化剂量的四(三苯膦)钯。将该反应液在约90℃下加热以使反应进行约1天，然后蒸馏出溶剂并进行色谱精制，得到作为目标化合物的6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(图2，步骤1)。此时使用的二(三丁基锡)的量可以是满足相对于反应底物为过量的条件的量，具体地，在摩尔比上其为反应底物2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的约1.5倍。
当获得其中与苯基相连的为三丁基甲锡烷基取代基以外的三烷基甲锡烷基取代基的化合物时，可以使用符合目的的各种二(三烷基锡)来代替图2步骤1中的二(三丁基锡)。例如，当合成苯基的3′-位上的取代基为三甲基甲锡烷基取代基的化合物时，可以在图2的步骤1中使用二(三甲基锡)进行与上述类似的反应。
当获得咪唑并吡啶环上的取代基的结合位点不同的化合物或连接有两个取代基的化合物时，可以根据目标化合物使用各种化合物来代替步骤2中的2-氨基-5-碘吡啶，根据常规方法进行反应。
例如，当得到其中碘取代基连接到咪唑并吡啶环的6-位且甲基取代基连接到咪唑并吡啶环的7-位的化合物时，可以使用2-氨基-4-甲基-5-碘吡啶来代替步骤2中的2-氨基-5-碘吡啶，并进行与上述步骤2类似的反应。
(放射性卤素标记的化合物的合成方法)
接下来，以放射性碘标记的化合物为实例，描述本发明另一个方面的放射性卤素标记的化合物的制备方法。
可以通过将如上述操作制备的标记前体化合物溶解于惰性有机溶剂，向其中加入通过公知方法获得的[123I]碘化钠溶液等，再向其中加入酸和氧化剂进行反应，以合成放射性碘标记的化合物。作为溶解标记前体化合物的惰性有机溶剂，可以使用与标记前体及[123I]碘化钠等之间不具有反应性的各种溶剂，优选可以使用甲醇。
作为酸，可以使用各种酸，优选盐酸。
对氧化剂没有特别限定，只要它可以氧化反应液中的碘即可，优选过氧化氢或过乙酸。氧化剂的添加量可以是足以氧化反应液中的碘的量。
用碘以外的放射性卤素标记的化合物，可以通过使用适合该目的的放射性卤素来标记适合合成目的的标记前体来合成。
(本发明诊断剂的制备方法和使用方法)
本发明的诊断剂，可以与其它一般公知的放射性诊断剂同样地，制备成将本发明的放射性卤素标记的化合物混合入根据希望任选调整至适当pH的水或生理盐水或林格液等而成的溶液。此时，应将本发明化合物的浓度调整至不超过确保本发明化合物的稳定性的浓度。本发明化合物的剂量没有特别限定，只要它足以获得所给予的药剂的分布图像即可。例如，在碘-123(123I)标记的化合物和氟-18(18F)标记的化合物的场合，可以以静脉或局部给予约50～600MBq/60kg成人体重。所给予药剂的分布可以通过公知的方法显像。例如，可以通过SPECT装置将碘-123(123I)标记的化合物显像，另外可以通过PET装置将氟-18(18F)标记的化合物显像。
下面，通过实施例、比较例和参考例更详细地描述本发明。但是，这些例子并不限制本发明的范围。同时，在下列实施例中，实验中所用各化合物的名称如表1中所定义。
表1
  化合物名称   通用名
化合物1   2-[4′-(3″-氟丙氧基)-3′-[123I]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶
化合物2   2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶
化合物3   2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-[123I]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶
化合物4   2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
化合物5   2-[4′-(3″-氟丙氧基)-3′-碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶
化合物6   2-[4′-(2″-羟基乙氧基)-2′-甲氧基苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶
实施例1：2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]-6-碘咪唑并 [1，2-a]吡啶(非放射性碘化形式)的合成
将50mL乙酸乙酯加入到8.47g(相当于37.9mmol)的溴化铜中而得到混悬液，向其中加入3.00g(相当于18.1mmol)的4′-羟基-3′-甲氧基苯乙酮。然后在加热回流所得混合物。2小时后，将该反应混合物冷却至室温并且过滤。减压浓缩所得滤液。通过快速硅胶柱色谱精制所得粗产物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到4.11g(相当于16.3mmol)的2-溴-4′-羟基-3′-甲氧基苯乙酮(图1，步骤1)。
将490mg(相当于2.00mmol)的2-溴-4′-羟基-3′-甲氧基苯乙酮和440mg(相当于2.00mmol)的2-氨基-5-碘吡啶溶解于15mL乙腈。将所得溶液在110℃的油浴中加热回流2小时。在反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤回收沉淀。用乙腈洗涤沉淀并且减压干燥。将所得粗结晶混悬于3.0mL水和1.0mL甲醇的混合溶液中。然后向其中加入约6.0mL饱和碳酸氢钠溶液，使用超声洗涤器将该混合物超声处理5分钟。从所得混合物中过滤回收沉淀，用水充分洗涤，减压干燥，得到231mg(相当于0.628mmol)的2-(4′-羟基-3′-甲氧基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(图1，步骤2)。
将充分干燥除去水分的231mg(相当于0.628mmol)的2-(4′-羟基-3′-甲氧基苯基)-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于6.0mL N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入260mg(相当于1.88mmol)的碳酸钾。然后向其中加入206mg(相当于0.942mmol)的1-氟-2-对甲苯磺酰氧基乙烷，在将该反应混合物在室温下搅拌18小时。在反应完成后，向其中加入饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取3次。用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥且减压浓缩。通过硅胶柱色谱法精制所得粗产物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到235mg(相当于0.642mmol)的2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(图1，步骤3)。
所得2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下所示。
所使用的NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社(JEOL)制)
1H-NMR(溶剂：氯仿-d1；共振频率：500MHz)：δ8.37(s，1H)，7.75(s，1H)，7.57(d，J＝2.3Hz，1H)，7.42-7.40(m，2H)，7.34(dd，J＝1.8，9.6Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，4.80(dt，2JHF＝47.7Hz，J＝4.1Hz，2H)，4.31(dt，3JHF＝27.5Hz，J＝4.1Hz，2H)，3.99(s，3H)。
实施例2：6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯 基]咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将实施例1中获得的167mg(相当于0.427mmol)的2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于7.0mL二噁烷中，向其中加入3.0mL三乙胺。然后向其中加入0.32mL(相当于0.64mmol)的二(三丁基锡)和32.6mg(催化剂量)的四(三苯膦)钯。在将该反应混合物在90℃下搅拌18小时后，减压蒸馏出溶剂。通过快速硅胶柱色谱精制残余物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到142mg(相当于0.247mmol)的6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(图2，步骤1)。
所得6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下所示。
所使用的NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社(JEOL)制)
1H-NMR(溶剂：氯仿-d1；共振频率：500MHz)：δ7.97(s，1H)，7.77(s，1H)，7.60-7.58(m，2H)，7.43(dd，J＝1.4，8.2Hz，1H)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，4.80(dt，2JHF＝47.2Hz，J＝4.1Hz，2H)，4.32(dt，3JHF＝27.0Hz，J＝4.1Hz，2H)，3.99(s，3H)，1.59-1.52(m，6H)，1.39-1.32(m，6H)，1.19-1.05(m，6H)，0.91(t，J＝7.3Hz，9H)。
实施例3：2-[4′-(3″-氟丙氧基)-3′-碘苯基]-6-甲氧基咪唑并 [1，2-a]吡啶(非放射性碘化形式)的合成
将100.0g(相当于0.575mol)的2-溴-3-羟基吡啶溶解于310mL二甲亚砜中，向其中加入575mL(相当于0.575mol)的1mol/L的甲醇钠-甲醇溶液。然后加热该反应液至90℃，以蒸馏除去甲醇。在将反应液冷却至10℃或更低温度后，加入93.9g(相当于0.662mol)的碘甲烷，然后在室温下搅拌20.5小时。反应完成后，将反应液倒入冰水中，用氯仿萃取2次。用1mol/L的氢氧化钠溶液洗涤合并的氯仿层，再用饱和氯化钠溶液洗涤2次，用无水硫酸钠干燥。在减压蒸馏除去溶剂后，得到65.4g(相当于0.348mol)的2-溴-3-甲氧基吡啶(图3，步骤1)。
将262mL浓硫酸冷却至-2℃，向其中小心加入262mL的90％硝酸。随后，向其中小心加入65.3g(相当于0.347mmol)的2-溴-3-甲氧基吡啶。在将反应混合物在冰浴中搅拌10分钟后，将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至55℃，再搅拌1.5小时。在反应液冷却至室温后，将反应液一点一点地倒入碎冰中以产生沉淀。过滤沉淀并用水洗涤，然后在减压下用五氧化二磷干燥，得到55.7g(相当于0.239mol)的2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶(图3，步骤2)。
将55.6g(相当于0.239mol)的2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶溶解于1700mL乙醇中，在氩气流下向其中加入37.3g(50％湿度)的10％钯碳。然后向该混合物中滴加283mL一水合肼。在将反应混合物回流70分钟后，将反应液冷却至室温。然后，在滤除钯碳后，用乙醇洗涤残余物，合并洗液和滤液。减压浓缩合并的溶液。然后向该浓缩物中加入1300mL水和130mL浓氨水，将所得混合物用氯仿萃取8次。用无水硫酸钠干燥合并的氯仿层并减压浓缩。减压蒸馏出所得粗产物，得到26.2g(相当于0.211mol)的2-氨基-5-甲氧基吡啶(图3，步骤3)。
将4.08g(相当于30.0mmol)的4′-羟基苯乙酮溶于250mL的28％氨水溶液，向其中加入7.61g(相当于30.0mmol)碘和24.3g(相当于146mmol)碘化钾的60mL水溶液。将所得溶液在室温下搅拌22.5小时。在反应完成后，浓缩反应混合物，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取3次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的乙酸乙酯层1次，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。向所得浓缩物中加入60mL水和40mL的8mol/L氢氧化钠溶液，充分混合，过滤除去不溶物。然后，向滤液中加入浓盐酸使其酸化，过滤沉淀并减压干燥。将所得沉淀溶于氯仿和乙酸乙酯的混合液，然后向其中加入水，用氯仿萃取5次。用无水硫酸钠干燥合并的氯仿层，然后减压蒸馏出溶剂，将所得粗产物从氯仿中重结晶，得到4.00g(相当于15.3mmol)的4′-羟基-3′-碘苯乙酮(图3，步骤4)。
将10mL乙酸乙酯加入到3.44g(相当于15.4mmol)的溴化铜中而得到混悬液，向其中加入2.00g(相当于7.64mmol)4′-羟基-3′-碘苯乙酮在18mL乙酸乙酯和18mL氯仿的混合溶液中的溶液，加热回流所得混合物。3.5小时后，将该反应混合物冷却至室温并且过滤。减压浓缩所得滤液。将残余物溶解于乙酸乙酯并且通过添加活性炭进行脱色操作。然后过滤所得溶液并且浓缩。通过快速硅胶柱色谱精制所得粗产物(洗脱溶剂：氯仿/甲醇＝50/1)，得到2.20g(相当于6.45mmol)的2-溴-4′-羟基-3′-碘苯乙酮(图3，步骤5)。
将680mg(相当于1.99mmol)的2-溴-4′-羟基-3′-碘苯乙酮和252mg(相当于2.03mmol)的2-氨基-5-甲氧基吡啶溶解于15mL乙腈。将所得溶液在105℃的油浴中加热回流4小时。在反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤回收沉淀。用乙腈洗涤沉淀并且减压干燥。将所得粗结晶混悬于5mL水和5mL甲醇的混合溶液中。然后向其中加入约5mL饱和碳酸氢钠溶液，并且使用超声洗涤器将该混合物超声处理5分钟。从所得混合物中过滤回收沉淀，用水充分洗涤，减压干燥，得到435mg(相当于1.19mmol)的2-(4′-羟基-3′-碘苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(图3，步骤6)。
将279mg(相当于0.763mmol)的2-(4′-羟基-3′-碘苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入317mg(相当于2.29mmol)的碳酸钾。向该混合物中加入105μL(相当于1.15mmol)的1-溴-3-氟丙烷，然后将该溶液在室温下搅拌21小时。在反应完成后，将反应液倒入水中，用氯仿萃取3次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的氯仿层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过再循环制备型HPLC(HPLC装置：LC-908(商品名；日本分析工业公司制)；色谱柱：2根JAIGEL 2H(商品名；日本分析工业公司制)串联；流动相：氯仿)精制所得粗产物，得到262mg(相当于0.614mmol)的2-[4′-(3″-氟丙氧基)-3′-碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(图1，步骤7)。
所得2-[4′-(3″-氟丙氧基)-3′-碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下所示。
所使用的NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社(JEOL)制)
1H-NMR(溶剂：氯仿-d1；共振频率：500MHz)：δ8.33(d，J＝2.1Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.72-7.71(m，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.51-7.47(m，1H)，6.97(dd，J＝9.7，2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，4.75(dt，2JHF＝47.0Hz，J＝5.7Hz，2H)，4.19(t，J＝5.7Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.24(dquint，3JHF＝25.7Hz，J＝5.7Hz，2H)。
19F-NMR(溶剂：氯仿-d1，共振频率：470MHz)：δ-222.53(tt，2JHF ＝47.0Hz，3JHF＝25.7Hz)。
实施例4：2-[3′-三丁基甲锡烷基-4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-6-甲 氧基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将实施例3中获得的107mg(相当于0.250mmol)的2-[4′-(3″-氟丙氧基)-3′-碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于10mL二噁烷中，向其中加入2mL三乙胺。然后向其中加入190μL(相当于0.376mmol)的二(三丁基锡)和20mg(催化剂量)的四(三苯膦)钯。在将该反应混合物在90℃下搅拌14.5小时后，减压蒸馏出溶剂。通过快速硅胶柱色谱精制残余物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)。此外，通过再循环制备型HPLC(HPLC装置：LC-908(商品名；日本分析工业公司制)；色谱柱：2根JAIGEL 2H(商品名；日本分析工业公司制)串联；流动相：氯仿)精制所得粗产物，得到37.8mg(相当于64.1μmol)2-[3′-三丁基甲锡烷基-4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(图4，步骤1)。
所得2-[3′-三丁基甲锡烷基-4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下所示。
所使用的NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社(JEOL)制)
1H-NMR(溶剂：氯仿-d1；共振频率：500MHz)：δ7.88(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.89-7.78(m，1H)，7.73(s，1H)，7.66(d，J＝2.3Hz，1H)，7.50(d，J＝9.7Hz，1H)，6.94(dd，J ＝9.7，2.3Hz，1H)，6.91-6.85(m，1H)，4.65(dt，2JHF＝47.0Hz，J＝6.0Hz，2H)，4.12(t，J＝6.0Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.20(dquint，3JHF＝25.7Hz，J＝6.0，2H)，1.64-1.45(m，6H)，1.33(sextet，J＝7.3Hz，6H)，1.16-1.01(m，6H)，0.89(t，J＝7.3Hz，9H)。
13C-NMR(溶剂：氯仿-d1，共振频率：125MHz)：δ162.88，149.20，145.96，142.68，134.64，130.31，127.70，126.84，119.35，117.37，109.64，108.28，107.55，80.81(d，1JCF＝165.1Hz)，63.53(d，3JCF＝5.8Hz)，56.20，30.63(d，2JCF＝20.2Hz)，29.16，27.35，13.67，9.90.
19F-NMR(溶剂：氯仿-d1，共振频率：470MHz)：δ-221.43(tt，2JHF＝47.0Hz，3JHF＝25.7Hz)。
实施例5：2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-碘苯基]-6-甲氧基咪唑并 [1，2-a]吡啶(非放射性碘化形式)的合成
将1.46g(相当于4.28mmol)的2-溴-4′-羟基-3′-碘苯乙酮和584mg(相当于4.71mmol)的2-氨基-5-甲氧基吡啶溶解于30mL乙腈。将所得溶液在110℃的油浴中加热回流2.5小时。在反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤回收沉淀。用乙腈洗涤沉淀，减压干燥。将所得粗结晶混悬于3.0mL水和1.0mL甲醇的混合溶液中。然后向其中加入约10mL饱和碳酸氢钠溶液，并且使用超声洗涤器将该混合物超声处理5分钟。从所得混合物中过滤回收沉淀，用水充分洗涤，减压干燥，得到812mg(相当于2.22mmol)的2-(4′-羟基-3′-碘苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(图5，步骤1)。
将充分干燥而除去水分的366mg(相当于1.00mmol)的2-(4′-羟基-3′-碘苯基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于10.0mL的N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入415mg(相当于3.00mmol)的碳酸钾。向该混合物中加入327mg(相当于1.50mmol)的1-氟-2-对甲苯磺酰氧基乙烷，然后将该溶液在90℃下搅拌2小时。在反应完成后，向其中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法精制所得粗产物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到381mg(相当于0.924mmol)的2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(图5，步骤2)。
所得2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下所示。
所使用的NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社(JEOL)制)
1H-NMR(溶剂：氯仿-d1；共振频率：500MHz)：δ8.34(d，J＝1.8Hz，1H)，7.87(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.64(d，J＝2.3Hz，1H)，7.50(d，J＝9.6Hz，1H)，6.98(dd，J＝1.8，9.6Hz，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，4.82(dt，2JHF＝47.2Hz，J＝4.1Hz，2H)，4.31(dt，3JHF＝27.0Hz，J＝4.1Hz，2H)，3.83(s，3H)。
实施例6：2-[3′-三丁基甲锡烷基-4′-(2″-氟乙氧基)苯基]-6-甲 氧基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将实施例5中获得的297mg(相当于0.721mmol)的2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于7.0mL二噁烷中，向其中加入3.0mL三乙胺。然后向其中加入0.55mL(相当于1.1mmol)的二(三丁基锡)和55.0mg(催化剂量)的四(三苯膦)钯。在将该反应混合物在90℃下搅拌18小时后，减压蒸馏出溶剂。通过快速硅胶柱色谱精制残余物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到188mg(相当于0.327mmol)的2-[3′-三丁基甲锡烷基-4′-(2″-氟乙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶(图6，步骤1)。
所得2-[3′-三丁基甲锡烷基-4′-(2″-氟乙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下所示。
所使用的NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社(JEOL)制)
1H-NMR(溶剂：氯仿-d1；共振频率：500MHz)：δ7.89(dd，J＝2.3，8.7Hz，1H)，7.84(d，J＝2.3Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.66(s，1H)，7.51(d，J＝9.6Hz，1H)，6.95(d，J＝9.6Hz，1H)，6.84(d，J＝8.7Hz，1H)，4.73(dt，2JHF＝46.7Hz，J＝3.7Hz，2H)，4.22(dt，3JHF＝23.8Hz，J＝3.7Hz，2H)，3.82(s，3H)，1.58-1.51(m，6H)，1.37-1.30(m，6H)，1.13-1.06(m，6H)，0.89(t，J＝7.3Hz，9H)。
实施例7：2-[4′-(2″-羟基乙氧基)-2′-甲氧基苯基]-6-碘咪唑并 [1，2-a]吡啶(非放射性碘化形式)的合成
将2.50g(相当于20.0mmol)的2-溴乙醇和2.72g(相当于40.0mmol)的咪唑溶解于10mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中并且冷却至0℃。然后向其中加入5.50g(相当于20.0mmol)的叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSC1)。在将该反应混合物在室温下搅拌18小时后，加入饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯层，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法精制所得粗产物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到7.04g(相当于19.4mmol)的1-溴-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙烷(图7，步骤1)。
将1.00g(相当于6.57mmol)的2′，4′-二羟基苯乙酮溶解于30.0mL二甲基甲酰胺中，向其中加入908mg(相当于7.88mmol)的碳酸钾，然后向其中加入2.39g(相当于6.57mmol)的1-溴-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙烷。在将该反应混合物在90℃下搅拌2小时后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯层，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法精制所得粗产物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到2.11g(相当于4.86mmol)的4′-(2″-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)-2′-羟基苯乙酮(图7，步骤2)。
将175mg(相当于7.29mmol)的氢氧化钠混悬于30mL四氢呋喃中，向其中加入2.11g(相当于4.86mmol)的4′-(2″-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)-2′-羟基苯乙酮。将反应混合物在室温下搅拌10分钟后，向其中加入0.454mL(相当于4.86mmol)的碘甲烷，再在90℃下搅拌4小时。在反应完成后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯层，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法精制所得粗产物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到1.25g(相当于4.86mmol)的4′-(2″-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)-2′-甲氧基苯乙酮(图7，步骤3)。
将13mL乙酸乙酯加入到1.31g(相当于5.86mmol)的溴化铜中而得到混悬液，向其中加入1.25g(相当于4.86mmol)的4′-(2″-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)-2′-甲氧基苯乙酮。然后加热回流所得混合物。3小时后，将该反应混合物冷却至室温并且过滤。减压浓缩所得滤液。将残余物溶解于乙酸乙酯并且通过添加活性炭进行脱色操作。然后过滤所得溶液并且浓缩。通过快速硅胶柱色谱精制所得粗产物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到666mg(相当于1.26mmol)的2-溴-4′-(2″-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)-2′-甲氧基苯乙酮(图7，步骤4)。
将666mg(相当于1.26mmol)的2-溴-4′-(2″-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)-2′-甲氧基苯乙酮和360mg(相当于1.64mmol)的2-氨基-5-碘吡啶溶解于5.0mL乙腈。将所得溶液在110℃的油浴中加热回流2小时。在反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤回收沉淀。用乙腈洗涤沉淀并且减压干燥，得到525mg(相当于0.720mmol)的2-[4′-(2″-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)-2′-甲氧基苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶-氢溴酸盐(图7，步骤5)。
将200mg(相当于0.274mmol)的2-[4′-(2″-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙氧基)-2′-甲氧基苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于2.0mL四氢呋喃，向其中加入0.33mL的1.0mol/L氟化四丁铵的四氢呋喃溶液。在将反应混合物在室温下搅拌4小时后，加入碳酸氢钠水溶液，然后加入5.0mL水和1.0mL乙腈，过滤沉淀。依次用水和乙腈洗涤过滤后的沉淀，得到103mg(相当于0.251mmol)的2-[4′-(2″-羟基乙氧基)-2′-甲氧基苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶(图7，步骤6)。
所得2-[4′-(2″-羟基乙氧基)-2′-甲氧基苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下所示。
所使用的NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社(JEOL)制)
1H-NMR(溶剂：二甲基甲酰胺-d6；共振频率：500MHz)：δ8.92(s，1H)，8.24(s，1H)，8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(s，2H)，6.69(d，J＝1.8Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，4.89(brs，1H)，4.06-4.04(m，2H)，4.13(s，3H)，3.73-3.75(m，2H)。
实施例8：6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-羟基乙氧基)-2′-甲氧 基苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将实施例7中获得的30mg(相当于0.073mmol)的2-[4′-(2″-羟基乙氧基)-2′-甲氧基苯基]-6-碘咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于2.0mL二噁烷中，向其中加入1.0mL三乙胺。然后向其中加入0.060mL(相当于0.11mmol)的二(三丁基锡)和5.1mg(催化剂量)的四(三苯膦)钯。在将该反应混合物在90℃下搅拌23小时后，减压蒸馏出溶剂。通过快速硅胶柱色谱精制残余物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到24.0mg(相当于0.0419mmol)的6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-羟基乙氧基)-2′-甲氧基苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(图8，步骤1)。
所得6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-羟基乙氧基)-2′-甲氧基苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下所示。
所使用的NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社(JEOL)制)
1H-NMR(溶剂：氯仿-d1；共振频率：500MHz)：δ8.23(d，J＝8.7Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.98(s，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)，6.64-6.60(m，2H)，4.15(t，J＝4.6Hz，2H)，4.00-3.98(m，5H)，1.64-1.48(m，6H)，1.38-1.31(m，6H)，1.18-1.04(m，6H)，0.90(t，J＝7.3Hz，9H)。
13C-NMR(溶剂：氯仿-d1，共振频率：125MHz)：δ159.4，157.8，144.3，140.5，131.0，130.1，129.7，121.3，116.6，116.1，110.5，105.6，99.3，69.4，61.5，55.5，29.0，27.3，13.7，9.8。
实施例9：2-[4′-(2″-羟基乙氧基)-2′-甲氧基苯基]-6-[ 123 I]碘 咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
向60μL的6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-羟基乙氧基)-2′-甲氧基苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶的甲醇溶液(浓度：1mg/mL)中加入40μL的2mol/L盐酸，40μL 135.7MBq的[123I]碘化钠和20μL 10％(w/v)的过氧化氢。在将该混合溶液在50℃下静置10分钟后，使其在下述条件下进行HPLC，得到2-[4′-(2″-羟基乙氧基)-2′-甲氧基苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶的级分。
HPLC条件：
柱：Phenomenex Luna C18(商品名；Phenomenex公司制；规格：4.6×150mm)
流动相：含0.1％三氟乙酸的水/含0.1％三氟乙酸的乙腈＝80/20→0/100(17分钟)
流速：1.0mL/分钟
检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：282nm)和放射性活度计数器(Raytest公司制；型号：STEFFI)
将10mL水加入到该级分中。让所得溶液通过反相柱(商品名；Sep-Pak(注册商标)Light C8 Cartridges，Waters公司制；填充剂的填充量：145mg)，以使得该柱吸附收集2-[4′-(2″-羟基乙氧基)-2′-甲氧基苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶。用1mL水冲洗该柱，然后让1mL乙醚通过，以洗脱2-[4′-(2″-羟基乙氧基)-2′-甲氧基苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶。在合成刚结束时，所获得的化合物的放射性活度是55.7MBq。此外，在下述条件下进行TLC分析，结果，该化合物的放射化学纯度是99％。
TLC分析条件：
TLC板：硅胶60F254(商品名；默克公司制)
流动相：氯仿/甲醇/三乙胺＝100/1/2
检测器：Rita Star(商品名；Raytest公司制)
实施例10：6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-7- 甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将50mL乙酸乙酯加入到28.17g(相当于126mmol)的溴化铜中而得到混悬液，向其中加入8.18g(相当于60.0mmol)4′-羟基苯乙酮在50mL乙酸乙酯和50mL氯仿的混合溶液中的溶液。然后加热回流所得混合物。5小时后，将该反应混合物冷却至室温并且过滤。减压浓缩所得滤液。将残余物溶解于乙酸乙酯，通过添加活性炭进行脱色操作。然后过滤、浓缩所得溶液。通过快速硅胶柱色谱精制所得粗产物(洗脱溶剂：氯仿/甲醇＝20/1)，并且从乙酸乙酯/石油醚中重结晶，得到7.25g(相当于33.7mmol)的2-溴-4′-羟基苯乙酮(图9，步骤1)
将2.00g(相当于9.28mmol)的2-溴-4′-羟基苯乙酮和1.91g(相当于10.2mmol)的2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶溶解于40mL乙腈。将所得溶液在110℃的油浴中加热回流3小时。在反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤回收沉淀。用乙腈洗涤沉淀并且减压干燥。将所得粗结晶混悬于10mL水和10mL甲醇的混合溶液中。然后向其中加入约50mL饱和碳酸氢钠溶液，使用超声洗涤器将该混合物超声处理10分钟。从所得混合物中过滤回收沉淀，用水充分洗涤，减压干燥，得到2.67g(相当于8.81mmol)的6-溴-2-[4′-羟基苯基]-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(图9，步骤2)。
将10.0g(相当于80.0mmol)的2-溴乙醇和10.9g(相当于160mmol)的咪唑溶解于100mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并且冷却至0℃。然后向其中加入12.1g(相当于80.0mmol)的叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSC1)。在将该反应混合物在室温下搅拌3小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯层，减压浓缩。通过减压蒸馏(120℃，100mmHg)精制所得粗产物，得到14.5g(相当于60.6mmol)的1-溴-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷(图9，步骤3)。
将462mg(相当于1.52mmol)的6-溴-2-(4′-羟基苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于10mL二甲基甲酰胺中，向其中加入630mg(相当于4.56mmol)的碳酸钾。然后向其中加入400mg(相当于1.67mmol)的1-溴-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷。在将该反应混合物在室温下搅拌4天后，加入饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯层，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)精制所得粗产物，得到571mg(相当于1.24mmol)的6-溴-2-[4′-(2″-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙氧基)苯基]-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(图9，步骤4)。
将571mg(相当于1.24mmol)的6-溴-2-[4′-(2″-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙氧基)苯基]-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于3.0mL四氢呋喃中，向其中加入1.24mL的1.0mol/L四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液。将该反应混合物在室温下搅拌20分钟后，加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用无水硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯层，并减压浓缩。用水和乙酸乙酯洗涤所得粗产物，得到320mg(相当于0.922mmol)的6-溴-2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(图9，步骤5)。
将100mg(相当于0.288mmol)的6-溴-2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于4.0mL二噁烷中，向其中加入2.0mL三乙胺。然后向其中加入0.22mL(相当于0.43mmol)的二(三丁基锡)和22.0mg(催化剂量)的四(三苯膦)钯。在将该反应混合物在90℃下搅拌17小时后，减压蒸馏出溶剂。通过快速硅胶柱色谱精制残余物(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到63.8mg(相当于0.114mmol)的6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(图9，步骤6).
所得6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下所示。
所使用的NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社(JEOL)制)
1H-NMR(溶剂：氯仿-d1；共振频率：500MHz)：δ7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.38(s，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，4.13(t，J＝4.5Hz，2H)，3.98(t，J＝4.5Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.60-1.46(m，6H)，1.39-1.32(m，6H)，1.20-1.06(m，6H)，0.91(t，J＝7.3Hz，9H)
实施例11：2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[ 123 I]碘-7-甲基咪 唑并[1，2-a]吡啶的合成
向60μL的6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的甲醇溶液(浓度：1mg/mL)中加入60μL的1mol/L盐酸、20μL的1mmol/L碘化钠、50μL的560MBq的[123I]碘化钠和20μL的10％(w/v)过氧化氢。将该混合液在50℃下静置10分钟后，在与实施例9相同的条件下进行HPLC，以获得2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的级分。
将10mL水加入到该级分中。让所得溶液通过反相柱(商品名；Sep-Pak(注册商标)Light C8 Cartridges，Waters公司制；填充剂的填充量：145mg)，以使得该柱吸附收集2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。用1mL水冲洗该柱，然后让1mL乙醚通过，以洗脱2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。在合成刚结束时，所获得的化合物的放射性活度是22MBq。此外，在与实施例9相同的条件下进行TLC分析，结果，该化合物的放射化学纯度是98％。
参考例1：[ 123 I]-IMPY的合成
根据下述步骤来合成在用于logP辛醇的测定评价的比较例中使用的[123I]-IMPY。
根据在文献(Zhi-Ping Zhuang等人，J.Med.Chem，2003，46，p.237-243)中所述的方法，合成6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(N，N-二甲氨基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶，并溶于甲醇(浓度：1mg/mL)中。向53μL所得溶液中，加入75μL的1mol/L盐酸、60-70μL的224-253MBq的[123I]碘化钠、10μL的1mmol/L碘化钠溶液和15μL的10％(w/v)过氧化氢。将该混合液在50℃下静置10分钟后，将该溶液在与实施例3相同的条件下进行HPLC，得到[123I]-IMPY级分。
将10mL水加入到该级分中。让所得溶液通过反相柱(商品名；Sep-Pak(注册商标)Light C8 Cartridges，Waters公司制；填充剂的填充量：145mg)，以使得该柱吸附收集[123I]-IMPY。用1mL水冲洗该柱，然后让1mL乙醚通过，以洗脱[123I]-IMPY。在合成刚结束时，所获得的化合物的放射性活度是41-57MBq。此外，在与实施例9相同的条件下进行TLC分析，结果，该化合物的放射化学纯度是93％。
实施例12：2-[4′-(3″-氟丙氧基)-3′-[ 123 I]碘苯基]-6-甲氧基咪 唑并[1，2-a]吡啶的合成
向50μL的2-[3′-三丁基甲锡烷基-4′-(3″-氟丙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶在甲醇/二甲亚砜(混合比：9/1)的混合溶液(浓度：1mg/mL)中的溶液中，加入50μL的1mol/L盐酸、10μL的1mmol/L碘化钠、50μL的356MBq的[123I]碘化钠和10μL的10％(w/v)过氧化氢。将该混合液在50℃下静置10分钟后，在与实施例9相同的条件下进行HPLC，以获得2-[4′-(3″-氟丙氧基)-3′-[123I]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶的级分。
将10mL水加入到该级分中。让所得溶液通过反相柱(商品名；Sep-Pak(注册商标)Light C8 Cartridges，Waters公司制；填充剂的填充量：130mg)，以使得该柱吸附收集2-[4′-(3″-氟丙氧基)-3′-[123I]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶。用1mL水冲洗该柱，然后让1mL乙醚通过，以洗脱2-[4′-(3″-氟丙氧基)-3′-[123I]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶。在合成刚结束时，所获得的化合物的放射性活度是261.6MBq。此外，在下述条件下进行TLC分析，结果，该化合物的放射化学纯度是98％。
TLC分析条件：
TLC板：硅胶60F254(商品名；默克公司制)
流动相：氯仿/甲醇/三乙胺＝100/1/2
检测器：Bio-imaging分析仪(型号：BAS-2500；富士胶片公司制)
实施例13：2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]-6-[ 123 I]碘咪 唑并[1，2-a]吡啶的合成
向70μL的6-三丁基甲锡烷基-2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶在甲醇/二甲亚砜(混合比：9/1)的混合溶液(浓度：1mg/mL)中的溶液中，加入50μL的2mol/L盐酸、15μL的1mmol/L碘化钠、80μL的309MBq的[123I]碘化钠和15μL的10％(w/v)过氧化氢。将该混合液在50℃下静置10分钟后，在与实施例9相同的条件下进行HPLC，以获得2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶的级分。
将10mL水加入到该级分中。让所得溶液通过反相柱(商品名；Sep-Pak(注册商标)Light C8 Cartridges，Waters公司制；填充剂的填充量：145mg)，以使得该柱吸附收集2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶。用1mL水冲洗该柱，然后让1mL乙醚通过，以洗脱2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶。在合成刚结束时，所获得的化合物的放射性活度是98.4MBq。此外，在与实施例12相同的条件下进行TLC分析，结果，该化合物的放射化学纯度是92％。
实施例14：2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-[ 123 I]碘苯基]-6-甲氧基咪 唑并[1，2-a]吡啶的合成
向75μL的2-[3′-三丁基甲锡烷基-4′-(2″-氟乙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶在甲醇/二甲亚砜(混合比：9/1)的混合溶液(浓度：1mg/mL)中的溶液中，加入150μL的2mol/L盐酸、15μL的1mmol/L碘化钠、200μL的204MBq的[123I]碘化钠和15μL的10％(w/v)过氧化氢。将该混合液在50℃下静置10分钟后，在与实施例9相同的条件下进行HPLC，以获得2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-[123I]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶的级分。
将10mL水加入到该级分中。让所得溶液通过反相柱(商品名；Sep-Pak(注册商标)Light C8 Cartridges，Waters公司制；填充剂的填充量：145mg)，以使得该柱吸附收集2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-[123I]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶。用1mL水冲洗该柱，然后让1mL乙醚通过，以洗脱2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-[123I]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶。在合成刚结束时，所获得的化合物的放射性活度是89.0MBq。此外，在与实施例12相同的条件下进行TLC分析，结果，该化合物的放射化学纯度是99％。
实施例15-17，比较例1：基于辛醇萃取法的分配系数的测定
测定基于辛醇萃取法的分配系数(以下称作logP辛醇)，一般已知它们是化合物通过血脑屏障(以下称作BBB)的渗透性的指标。
方法
用包含10mg/mL抗坏血酸的生理盐水溶液分别稀释化合物1(实施例15)的乙醚溶液，化合物2(实施例16)的乙醚溶液，化合物3(实施例17)的乙醚溶液，化合物4(实施例18)的乙醚溶液和[123I]-IMPY(比较例1)的乙醚溶液，并且调节放射性浓度至20～30MBq/ml。分别向2mL辛醇中加入10μL的各溶液，再加入2mL的10mmol/L磷酸盐缓冲液(pH 7.4)，然后搅拌30秒。用低速离心机(型号：CTD4，日立工业株式会社制)离心分离(2000rpm×60分钟)各混合物后，分别取样1mL量的辛醇层和水层，并使用Autowell Gamma系统(型号：ARC-301B，Aloka制)测定放射性活度计数。使用所测得的放射性活度计数，根据公式(1)计算logP辛醇。
Figure BPA00001160935000301
结果
结果如表2所示。如该表所示，所有化合物显示的logP辛醇值都在1～3之间。已知能渗透过BBB的化合物的logP辛醇值都在1～3之间(Douglas D.Dischino等人，J.Nucl.Med.，(1983)，24，p.1030-1038)。由上述结果表明，化合物1、2和3具有与IMPY同样的BBB渗透性。
表2：本发明化合物的logP辛醇值
  实验   化合物   logP辛醇值
  比较例1   [123I]-IMPY   1.9
  实施例15   化合物1   2.3
  实施例16   化合物2   1.8
  实施例17   化合物3   2.6
  实施例18   化合物4   2.7
实施例19-22，比较例2：脑内转移性和清除性的测定
使用化合物1、2和3，测定在雄性Wistar大鼠(7周龄)的脑中放射性蓄积的经时变化。
方法
制备化合物1的包含10mg/mL抗坏血酸的生理盐水溶液(放射性浓度为24MBq/mL)，化合物2的包含10mg/mL抗坏血酸的生理盐水溶液(放射性浓度为30MBq/mL)，化合物4的包含10mg/mL抗坏血酸的生理盐水溶液(放射性浓度为32MBq/mL)和化合物3的包含10mg/mL抗坏血酸的生理盐水溶液(放射性浓度为30MBq/mL)，得到样品溶液。在硫喷妥钠麻醉下将各样品溶液注射到雄性Wistar大鼠(7周龄)的尾静脉中(剂量：0.05mL，给予的放射性活度：相当于1.2-1.5MBq)。注射2，5，30和60分钟后，通过从腹部大动脉放血来处死这些大鼠，移取脑，进行脑质量的测定，再用单通道分析仪(检测器型号：SP-20，应用光研工业株式会社制)测定脑的放射性(以下，在本实施例中称作A)。此外，按照与上述相同的方式测定全身剩余部分的放射性活度水平(以下，在本实施例中称作B)。使用这些测定结果，根据下述式(2)计算在各解剖时间点的每单位脑重量的放射性蓄积量(％ID/g)(实施例19-22)。
另外，制备[123I]-IMPY的包含10mg/mL抗坏血酸的生理盐水溶液(放射性浓度为20～30MBq/mL)，进行与上述同样的操作，计算在各解剖时间点的每单位脑重量的放射性蓄积量(％ID/g)(比较例2)。
此外，在各个时间点，有三只动物用于实施例19-22和比较例2。
结果
结果如表3中所示。如表3所示，在注射后2分钟的时间点，化合物1，2，3和4显示了与[123I]-IMPY同等的显著的放射性蓄积，然后显示了在60分钟内迅速消除的倾向。这些结果启示，化合物1、2和3与[123I]-IMPY同样，具有优良的脑转移性并且可从脑内迅速清除。
表3：本发明化合物在静脉注射后的脑中放射性蓄积(大鼠)
Figure BPA00001160935000322
实施例23-25：使用化合物1、2和4的脑内淀粉样蛋白的显像确 认
进行下述实验以检验通过本发明的化合物是否可以使脑内的淀粉样蛋白显像。
方法
(1)将Aβ1-42(Wako制)溶解于磷酸盐缓冲液(pH 7.4)，并在37℃下振荡72小时，以获得1mg/mL的凝集Aβ混悬液(以下，在本实施例中称作淀粉样蛋白混悬液)。
(2)在硫喷妥钠麻醉下，将2.5μL(相当于25μg)的淀粉样蛋白混悬液注射到雄性Wistar大鼠(7周龄)一侧的杏仁核中。作为对照，将2.5μL的磷酸盐缓冲生理盐水溶液(pH 7.4)注射到该大鼠另一侧的杏仁核中。在注射淀粉样蛋白混悬液和磷酸盐缓冲生理盐水溶液(pH7.4)1天后检查该大鼠。
(3)分别制备化合物1的包含10mg/mL抗坏血酸的生理盐水溶液(放射性浓度为24MBq/mL)、化合物2的包含10mg/mL抗坏血酸的生理盐水溶液(放射性浓度为30MBq/mL)和化合物4的包含10mg/mL抗坏血酸的生理盐水溶液(放射性浓度为32MBq/mL)，得到样品溶液。在硫喷妥钠麻醉下将各样品溶液通过尾静脉注射到大鼠中(剂量：0.5mL，给予的放射性活度：相当于12-15MBq)。
(4)在注射60分钟后移取脑，用切片机(型号：CM3050S，LEICA公司制)制成厚度10μm的脑切片。将该脑切片在成像板上曝光20小时，然后使用生物-图像分析仪(型号：BAS-2500；富士胶片公司制)进行图像分析。
(5)在用生物-图像分析仪完成图像分析后，用硫磺素T进行病理学染色，使用荧光显微镜(尼康公司制；型号：TE2000-U型；激发波长：400-440nm；检测波长：470nm)进行显像。由此确认了淀粉样蛋白沉积在该切片上(图10b，图11b和图12b)。
结果
图10-12显示了所得的放射自显影图和硫磺素T染色的图像。如该图所示，在注射了淀粉样蛋白混悬液的那一侧的杏仁核中观测到显著的放射性蓄积。从放射性蓄积位点的硫磺素T染色的结果，确认了淀粉样蛋白存在于该位点上。另一方面，与其他位点相比，在注射生理盐水溶液一侧的杏仁核中没有观察到显著的放射性蓄积。
这些结果启示，化合物1、2和4具有在脑内淀粉样蛋白上蓄积的性能和使脑内淀粉样蛋白显像的能力。
实施例26：使用化合物3的脑内淀粉样蛋白的显像确认
以与实施例23相同的方式进行操作，除了使用化合物3的包含10mg/mL抗坏血酸的生理盐水溶液(放射性浓度为32MBq/mL)作为样品溶液并在注射样品溶液120分钟后取出脑。
图13显示了所得的放射自显影图和硫磺素T染色的图像。如该图所示，在注射了淀粉样蛋白混悬液一侧的杏仁核中观测到明显的放射性蓄积。从放射性蓄积位点的硫磺素T染色的结果，确认了淀粉样蛋白存在于该位点上。另一方面，与其他位点相比，在注射生理盐水溶液一侧的杏仁核中没有观察到显著的放射性蓄积。
这些结果提示，化合物3具有在脑内淀粉样蛋白上蓄积的性能和使脑内淀粉样蛋白显像的能力。
实施例27：回复突变试验
为了检验化合物5的基因诱变性，使用鼠伤寒沙门氏菌TA98、TA100、TA1535、TA1537，以及大肠杆菌WP2uvrA进行回复突变试验(以下称作Ames试验)。
本试验在不添加S9mix和添加S9mix的情况下进行。将二甲亚砜(DMSO)用作阴性对照。
作为被加入到试验平板中的样品溶液，制备50mg/mL化合物5的DMSO溶液和通过用DMSO稀释该溶液而得到的具有各种浓度的各溶液。对于不加入S9mix的阳性对照，当将TA98用作试验菌株时，制备AF-2的DMSO溶液(化合物浓度：1μg/mL)来用作样品溶液；当将TA100或WP2uvrA用作试验菌株时，制备AF-2的DMSO溶液(化合物浓度：0.1μg/mL)来用作样品溶液；当将TA1535用作试验菌株时，制备NaN3的注射用水溶液(化合物浓度：5μg/mL)来用作样品溶液；当将TA1537用作试验菌株时，制备9AA的DMSO溶液(化合物浓度：800μg/mL)来用作样品溶液。对于加入S9mix的阳性对照，当将TA98用作试验菌株时，制备2-AA的DMSO溶液(化合物浓度：5μg/mL)来用作样品溶液；当将TA100用作试验菌株时，制备2-AA的DMSO溶液(化合物浓度：10μg/mL)来用作样品溶液；当将WP2uvrA用作试验菌株时，制备2-AA的DMSO溶液(化合物浓度：100μg/mL)来用作样品溶液；当将TA1535或TA1537用作试验菌株时，制备2-AA的DMSO溶液(化合物浓度：20μg/mL)来用作样品溶液。
各待检样品的添加量是0.1mL/板，对于阴性对照，只添加DMSO的添加量是0.1mL/板。在将各待检样品和各试验菌株混合在一起后，在试验平板的培养基上使用软琼脂使该混合物多层化，然后在37℃下培养48小时。另外，将各待检的样品溶液、S9mix和试验菌株混合在一起后，在试验平板的培养基上使用软琼脂使该混合物多层化，然后在37℃下培养48小时。通过对培养后平板上回复突变的菌落数进行计数来进行判断，当回复突变的菌落数不低于阴性对照中该数量的2倍且表现出浓度依赖性增加时，确定诱变性为阳性。
结果如表4所示。不管是否添加了S9mix和待检样品的添加量是多少，在用化合物5处理的组中回复突变的菌落数均小于用阴性对照物处理的组的2倍。另一方面，在用阳性对照物处理的组中，显示了回复突变的菌落数明显增加。从上述结果可以判定，化合物5在Ames试验中呈阴性，没有基因诱变性。
表4：Ames试验的结果
Figure BPA00001160935000351
实施例28：脑内淀粉样蛋白与2-[4′-(2″-羟基乙氧基)-2′-甲氧基 苯基]-6-[ 123 I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶结合的确认
进行下述实验，以检验本发明的化合物是否与脑内淀粉样蛋白结合。
方法
(1)将Aβ1-42(Wako制)溶于磷酸盐缓冲液(pH 7.4)并在37℃下振荡72小时，以获得1mg/mL的凝集Aβ混悬液(以下，在本实施例中称作淀粉样蛋白混悬液)。
(2)在硫喷妥钠麻醉下，将2.5μL(相当于25μg)的上述淀粉样蛋白混悬液注射到雄性Wistar大鼠(7周龄)一侧的杏仁核中。作为对照，将2.5μL的磷酸盐缓冲生理盐水溶液(pH 7.4)注射到该大鼠另一侧的杏仁核中。在注射淀粉样蛋白混悬液和磷酸盐缓冲生理盐水溶液(pH7.4)1天后，从大鼠中移取脑，用切片机(型号：CM3050S，LEICA公司制)制成厚度10μm的脑切片。
(3)用1％牛血清白蛋白/磷酸盐缓冲液(以下，在本实施例中称作1％PB/BSA)稀释化合物6的乙醚溶液，得到样品溶液(放射性浓度为0.1MBq/mL)
(4)将上述的脑切片在磷酸盐缓冲液(pH7.4)中浸泡30分钟，然后在1％牛血清白蛋白/磷酸盐缓冲液(以下，在本实施例中称作1％PB/BSA)中浸泡30分钟。然后将脑切片浸入样品溶液中。
(5)将上述(4)获得的脑切片浸入1％PB/BSA中5分钟，再浸入磷酸盐缓冲液中10分钟(5分钟×2次)，然后风干。接着，将该脑切片在成像板上曝光16小时，然后通过使用生物-图像分析仪(型号：BAS-2500；富士胶片株式会社制)进行图像分析。
(5)在用生物-图像分析仪完成图像分析后，用硫磺素T进行病理学染色，通过使用荧光显微镜(尼康公司制；型号：TE2000-U型；激发波长：400-440nm；检测波长：470nm)进行显像。由此确认了淀粉样蛋白沉积在该切片上(图14b)。
结果
图14显示了大脑内注射淀粉样蛋白的大鼠的脑切片的体外放射自显影图和硫磺素T染色的图像。如该图所示，在注射了淀粉样蛋白混悬液一侧的杏仁核中观测到明显的放射性蓄积。从放射性蓄积位点的硫磺素T染色的结果，确认了淀粉样蛋白存在于该位点上。另一方面，与其他位点相比，在注射生理盐水溶液一侧的杏仁核中没有观察到显著的放射性蓄积。
这些结果启示，2-[4′-(2″-羟基乙氧基)-2′-甲氧基苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶具有与脑内淀粉样蛋白结合的性能。
产业实用性
本发明的化合物可以在诊断剂领域中应用。

Claims (9)

1.如下式(1)所示的化合物及其盐：
Figure FPA00001160934900011
其中R1，R2和R3分别独立地表示选自氢、羟基、具有1-4个碳原子的烷基取代基、烷基链具有1-4个碳原子的烷氧基取代基和卤素取代基的基团，排除其中取代基R1，R2和R3中的两个或更多个是氢的情况，
R4是选自氢、羟基、烷基链具有1-4个碳原子的烷氧基和卤素取代基的基团，且
m是1-4的整数，
条件是，R1，R2，R3和R4中的至少一个表示放射性卤素取代基。
2.根据权利要求1的化合物及其盐，其中R1，R2，R3和R4中的至少一个表示选自18F、76Br、123I、124I、125I或131I的放射性卤素。
3.根据权利要求2的化合物及其盐，该化合物选自
2-[4′-(3″-氟丙氧基)-3′-[123I]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-[123I]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，和
2-[4′-(2″-羟基乙氧基)-2′-甲氧基苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶。
4.下式(2)所示的化合物及其盐：
其中R6和R7分别独立地表示选自氢、羟基、具有1-4个碳原子的烷基取代基、烷基链具有1-4个碳原子的烷氧基取代基和卤素取代基的基团，排除其中R6和R7都是氢的情况，
R8是选自氢、羟基、烷基链具有1-4个碳原子的烷氧基取代基和卤素取代基的基团，
R9是选自非放射性卤素取代基、硝基、烷基链具有1-4个碳原子的三烷基铵基、烷基链具有1-4个碳原子的三烷基甲锡烷基取代基或三苯基甲锡烷基的基团，且
m是1-4的整数。
5.下式(3)所示的化合物及其盐：
Figure FPA00001160934900022
其中R5和R6分别独立地表示选自氢、羟基、具有1-4个碳原子的烷基取代基、烷基链具有1-4个碳原子的烷氧基取代基和卤素取代基的基团，排除其中R5和R6都是氢的情况，
R8是选自氢、羟基、烷基链具有1-4个碳原子的烷氧基取代基和卤素取代基的基团，
R11是选自非放射性卤素取代基、硝基、烷基链具有1-4个碳原子的三烷基铵基、烷基链具有1-4个碳原子的三烷基甲锡烷基取代基或三苯基甲锡烷基的基团，且
m是1-4的整数。
6.下式(4)所示的化合物及其盐：
Figure FPA00001160934900031
其中R5，R6和R7分别独立地表示选自氢、羟基、具有1-4个碳原子的烷基取代基、烷基链具有1-4个碳原子的烷氧基取代基和卤素取代基的基团，排除其中取代基R5，R6和R7中的两个或更多个是氢的情况，
R12是选自非放射性卤素取代基、甲磺酰氧基取代基、三氟甲磺酰氧基取代基和芳香族磺酰氧基取代基的基团，且
m是1-4的整数.
7.用于检测沉积在生物组织上的淀粉样蛋白的试剂，包含如下式(1)所示的化合物：
Figure FPA00001160934900032
其中R1，R2和R3分别独立地表示选自氢、羟基、具有1-4个碳原子的烷基取代基、烷基链具有1-4个碳原子的烷氧基取代基和卤素取代基的基团，排除其中取代基R1，R2和R3中的两个或更多个是氢的情况，
R4是选自氢、羟基、烷基链具有1-4个碳原子的烷氧基取代基和卤素取代基的基团，且
m是1-4的整数，
条件是，R1，R2，R3和R4中的至少一个表示放射性卤素取代基。
8.根据权利要求7的用于检测沉积在生物组织上的淀粉样蛋白的试剂，其中R1，R2，R3和R4中的至少一个表示选自18F、76Br、123I、124I、125I或131I的放射性卤素。
9.根据权利要求8的用于检测沉积在生物组织上的淀粉样蛋白的试剂，包含选自下列的化合物：
2-[4′-(3″-氟丙氧基)-3′-[123I]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-甲氧基苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(2″-氟乙氧基)-3′-[123I]碘苯基]-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶，
2-[4′-(2″-羟基乙氧基)苯基]-6-[123I]碘-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，和
2-[4′-(2″-羟基乙氧基)-2′-甲氧基苯基]-6-[123I]碘咪唑并[1，2-a]吡啶。
CN2008801216792A 2007-10-26 2008-10-24 对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物 Pending CN101903383A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007278504 2007-10-26
JP2007-278504 2007-10-26
PCT/JP2008/069336 WO2009054497A1 (ja) 2007-10-26 2008-10-24 新規アミロイド親和性化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101903383A true CN101903383A (zh) 2010-12-01

Family

ID=40579599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008801216792A Pending CN101903383A (zh) 2007-10-26 2008-10-24 对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8399672B2 (zh)
EP (1) EP2213671A4 (zh)
JP (1) JP5313158B2 (zh)
KR (1) KR20100072344A (zh)
CN (1) CN101903383A (zh)
AU (1) AU2008314871A1 (zh)
CA (1) CA2704027A1 (zh)
TW (1) TW200918101A (zh)
WO (1) WO2009054497A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108135175A (zh) * 2015-09-29 2018-06-08 肿瘤疗法科学股份有限公司 双环化合物及其用于抑制suv39h2的用途

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200803903A (en) * 2006-04-28 2008-01-16 Nihon Mediphysics Co Ltd Novel compound having affinity to amyloid
NZ573363A (en) * 2006-05-19 2012-01-12 Nihon Mediphysics Co Ltd Compound having affinity for amyloid based on an imidazopyridine-phenyl skeleton
EP2042501B1 (en) * 2006-06-21 2017-04-12 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Compound having affinity for amyloid
WO2008056481A1 (fr) * 2006-11-09 2008-05-15 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Agent d'imagerie de diagnostic radioactif
CN101535309A (zh) * 2006-11-17 2009-09-16 日本医事物理股份有限公司 对淀粉状蛋白具有亲和性的新化合物
US8207189B2 (en) * 2006-11-30 2012-06-26 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Compound having affinity for amyloid
CN101636183B (zh) 2007-02-13 2014-03-19 日本医事物理股份有限公司 放射性诊断显像剂的制备方法
AU2008314870A1 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Novel compound having affinity for amyloid
EP2216052A4 (en) * 2007-10-30 2012-11-21 Nihon Mediphysics Co Ltd USE OF A NEW COMPOUND WITH AFFINITY FOR AMYLOID AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
WO2009057576A1 (ja) * 2007-10-30 2009-05-07 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. 新規アミロイド親和性化合物の使用及び製造方法
US8476449B2 (en) 2010-03-01 2013-07-02 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Radioactive iodine labeled organic compound or salt thereof
ES2628221T3 (es) * 2011-05-20 2017-08-02 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Compuesto marcado con yodo radioactivo con afinidad por amiloide
ES2619830T3 (es) 2011-06-24 2017-06-27 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Nuevo compuesto con afinidad por amiloide
CN112079861B (zh) * 2020-10-13 2023-03-21 西北师范大学 一种荧光淬灭检测氟离子的分子探针及其制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727145A (en) * 1986-09-22 1988-02-23 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- Or 3- aryl substituted imidazo [1,2-a]pyridines
US4791117A (en) * 1986-09-22 1988-12-13 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as calcium channel blockers
HUP9603001A3 (en) * 1996-10-30 1999-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Heterocycle compounds comprising nitrogen, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same
US6274119B1 (en) 1998-08-20 2001-08-14 The Regents Of The Univ. Of California Methods for labeling β-amyloid plaques and neurofibrillary tangles
US6908929B2 (en) * 2000-03-31 2005-06-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted imidazopyridines
WO2001074810A2 (en) 2000-03-31 2001-10-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for using 2-aryloxyalkylaminobenzoxazoles and 2-aryloxyalkylaminobenzothiazoles as h3 antagonists
WO2001074813A2 (en) 2000-03-31 2001-10-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. METHOD FOR USING 2- OR 3-ARYL SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-a] PYRIDINES AS H3 ANTAGONISTS
EP1334091B1 (en) 2000-08-24 2012-09-19 University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education Thioflavin derivatives and their use in diagnosis and therapy of alzheimer's disease
AU2002258915B2 (en) 2001-04-23 2007-11-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Amyloid plaque aggregation inhibitors and diagnostic imaging agents
EP1432453B1 (en) 2001-08-27 2013-08-14 The Trustees of The University of Pennsylvania Stilbene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
AU2003242233A1 (en) 2002-06-12 2003-12-31 Bf Research Institute, Inc. Probe compound for image diagnosis of disease with amyloid accumulation, compound for staining age spots/diffuse age spots, and remedy for disease with amyloid accumulation
EP1893245A4 (en) 2005-06-24 2009-06-24 Univ Pennsylvania RADIOACTIVELY MARKED PEGYLATION OF LIGANDS FOR USE AS A CONTRAST
US8022075B2 (en) 2005-11-30 2011-09-20 Fujifilm Ri Pharma Co., Ltd. Diagnostic and remedy for disease caused by amyloid aggregation and/or deposition
TW200803903A (en) * 2006-04-28 2008-01-16 Nihon Mediphysics Co Ltd Novel compound having affinity to amyloid
NZ573363A (en) 2006-05-19 2012-01-12 Nihon Mediphysics Co Ltd Compound having affinity for amyloid based on an imidazopyridine-phenyl skeleton
EP2042501B1 (en) * 2006-06-21 2017-04-12 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Compound having affinity for amyloid
US8207189B2 (en) * 2006-11-30 2012-06-26 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Compound having affinity for amyloid
AU2008314870A1 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Novel compound having affinity for amyloid
WO2009057576A1 (ja) * 2007-10-30 2009-05-07 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. 新規アミロイド親和性化合物の使用及び製造方法
JPWO2009057578A1 (ja) * 2007-10-30 2011-03-10 日本メジフィジックス株式会社 新規アミロイド親和性化合物の使用及び製造方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108135175A (zh) * 2015-09-29 2018-06-08 肿瘤疗法科学股份有限公司 双环化合物及其用于抑制suv39h2的用途
CN108135175B (zh) * 2015-09-29 2021-04-06 肿瘤疗法科学股份有限公司 双环化合物及其用于抑制suv39h2的用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP5313158B2 (ja) 2013-10-09
AU2008314871A1 (en) 2009-04-30
CA2704027A1 (en) 2009-04-30
KR20100072344A (ko) 2010-06-30
WO2009054497A1 (ja) 2009-04-30
EP2213671A4 (en) 2012-02-22
JPWO2009054497A1 (ja) 2011-03-10
TW200918101A (en) 2009-05-01
US8399672B2 (en) 2013-03-19
EP2213671A1 (en) 2010-08-04
US20100292479A1 (en) 2010-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101903383A (zh) 对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物
CN101903381A (zh) 对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物
CN101501033B (zh) 对淀粉状蛋白具有亲和性的化合物
EP2716641B1 (en) Radioactive iodine labeled compound having affinity for amyloid
US20100249419A1 (en) Utilization of novel compounds with amyloid affinity and method of producing the same
JP5180838B2 (ja) 新規アミロイド親和性化合物
EP2725027B1 (en) Novel compound with amyloid affinity
CN101535309A (zh) 对淀粉状蛋白具有亲和性的新化合物
CN101909657A (zh) 对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物的应用及制备方法
CN102702195A (zh) 对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物的应用及制备方法
CN101466711A (zh) 对淀粉状蛋白具有亲和性的新化合物
JP5247442B2 (ja) 新規アミロイド親和性化合物
JP2009120591A (ja) 新規アミロイド親和性化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1149006

Country of ref document: HK

AD01 Patent right deemed abandoned
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20101201

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1149006

Country of ref document: HK