JPWO2009054497A1 - 新規アミロイド親和性化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
このような脳内アミロイド画像診断用プローブの多くは、アミロイドに対する親和性が高く、かつ脳移行性の高い疎水性の低分子化合物を、種々の放射性核種、例えば11C、18F及び123I等で標識した化合物である。具体例として、6−ヨード−2−[4’−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]ベンゾチアゾール(以下、TZDMという)や6−ヒドロキシ−2−[4’−(N−メチルアミノ)フェニル]ベンゾチアゾール(以下、6−OH−BTA−1という)を始めとする種々のチオフラビン誘導体(特許文献1、非特許文献3)、(E)−4−メチルアミノ−4’―ヒドロキシスチルベン(以下、SB−13という)や(E)−4−ジメチルアミノ−4’―ヨードスチルベン(以下、m−I−SBという)を初めとするスチルベン化合物(特許文献2、非特許文献4、非特許文献5)、6−ヨード−2−[4’−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]ベンゾオキサゾール(以下、IBOXという)、6−[2−(フルオロ)エトキシ]−2−[2−(2−ジメチルアミノチアゾール−5−イル)エテニル]ベンゾオキサゾールを初めとするベンゾオキサゾール誘導体(非特許文献6,非特許文献7)、2−(1−{6−[(2−フルオロエチル)(メチル)アミノ]−2−ナフチル}エチリデン)マロノニトリル(以下、FDDNPという)を初めとするDDNP誘導体(特許文献4、非特許文献8)及び6−ヨード−2−[4’−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン(以下、IMPYという)を初めとするイミダゾピリジン誘導体(特許文献3、非特許文献9)等を11Cや放射性ハロゲンで標識した化合物が報告されている。さらに、これらの画像診断用プローブの一部については、ヒトイメージング研究が実施され、AD患者において健常例とは明らかに異なる脳への放射能集積を示すことが報告されている(非特許文献10、非特許文献11、非特許文献12、非特許文献13)。
また、国際公開2007/002540号パンフレットには、アミロイド親和性基にエチレングリコール又はポリエチレングリコールを介して放射性同位体標識部位結合させた一連の化合物が、開示されている(特許文献5)。
さらに、国際公開2007/063946号パンフレットには、脳内での代謝を抑える目的で、5員の芳香族複素環式基を結合させた一連の化合物が、開示されている(特許文献6)。
TZDM、IBOX及びm−I−SBのヨードを[125I]で標識した化合物は、正常マウスを用いた実験の結果、投与後2分点において、いずれも脳内への移行が認められている。しかしこれらの化合物は、正常組織からのクリアランスが十分ではなく、投与後の時間経過に伴い、徐々に脳内に集積する傾向を示している(特表2005−512945号公報、Zhi-Ping Zhuang et al.,Nuclear Medicine and Biology, 2001, 28, p.887-894、H. F. Kung et al.,J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, p.12740-12741)。正常組織からのクリアランスが十分でないと、アミロイド集積部位において十分なコントラストが得られないといった問題がある。SB−13を[11C]で標識した化合物については、ラットを用いた実験により正常組織からのクリアランスを有することが示されているが、そのクリアランス速度は十分に速いとはいえない(Masahiro Ono et al., Nuclear Medicine and Biology, 2003, 30, p.565-571)。
FDDNPについても、復帰突然変異試験にて陽性を示すことが、報告されている。(国際公開第03/106439号パンフレット)
放射性ハロゲンとしては、SPECTやPETにおいて通常用いられている核種を用いることができる。より具体的には、18F、76Br、123I、124I、125I及び131Iからなる群より選択される放射性ハロゲンを用いることができ、より好ましくは18F又は123Iを用いることができる。
R8は、水素、水酸基、アルキル鎖の炭素数1〜4のアルコキシ置換基、及びハロゲン置換基からなる群より選ばれる基である。
R11は、非放射性ハロゲン置換基、ニトロ基、アルキル鎖が炭素数1〜4の長さであるトリアルキルアンモニウム基、アルキル鎖が炭素数1〜4の長さであるトリアルキルスタニル置換基又はトリフェニルスタニル基からなる群より選ばれる基である。
R12は、非放射性ハロゲン置換基、メタンスルホン酸置換基、トリフルオロメタンスルホン酸置換基及び芳香族スルホン酸置換基からなる群より選ばれる基である。
なお、mは、1〜4の整数である。
以下、6−トリブチルスタニル−2−[4’−(2”−フルオロエトキシ)−3’−メトキシフェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジンを合成する場合を例にとり、本発明に係る化合物の合成方法について説明する。
例えば、イミダゾピリジン環の6位にヨード置換基、7位にメチル置換基を結合させた化合物を得る場合には、工程2において2−アミノ−5−ヨードピリジンの代わりに2−アミノ−4−メチル−5−ヨードピリジンを用い、上記工程2と同様に反応を行えば良い。
次に、放射性ヨード標識体化合物を例にとり、本発明の別の一側面に係る、放射性ハロゲン標識化合物の製造方法について説明する。
酸化剤は、反応液中のヨウ素を酸化させることができるものであれば特に限定する必要はなく、好ましくは過酸化水素又は過酢酸を用いることができる。酸化剤の添加量は、反応溶液中のヨウ素を酸化させるのに十分な量であれば良い。
本発明に係る診断剤は、他の一般に知られている放射性診断剤と同様、本発明に係る放射性ハロゲン標識化合物を所望により適当なpHに調整された水又は生理食塩水、あるいはリンゲル液等に配合させた液として調製することができる。この場合における本化合物の濃度は、配合された本化合物の安定性が得られる濃度以下とする必要がある。本化合物の投与量は、投与された薬剤の分布を画像化するために十分な濃度であれば特に限定する必要はない。例えば、ヨウ素−123(123I)標識化合物及びフッ素−18(18F)標識化合物の場合は、体重60kgの成人一人当り50〜600MBq程度、静脈投与又は局所投与して使用することができる。投与された薬剤の分布は、公知の方法にて画像化することができ、例えばヨウ素−123(123I)標識化合物の場合はSPECT装置、フッ素−18(18F)標識化合物の場合はPET装置を用いて画像化することができる。
1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ8.37 ( s, 1H ), 7.75 ( s, 1H ), 7.57 ( d, J = 2.3 Hz, 1H ), 7.42-7.40 ( m, 2H ), 7.34 ( dd, J = 1.8, 9.6 Hz, 1H ), 6,97 ( d, J = 8.7 Hz, 1H ), 4.80 ( dt, 2JHF = 47.7 Hz, J = 4.1 Hz, 2H ), 4.31 ( dt, 3JHF = 27.5 Hz, J = 4.1 Hz, 2H ), 3.99 ( s, 3H )。
1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ7.97 ( s, 1H ), 7.77 ( s, 1H ), 7.60-7.58 ( m, 2H ), 7.43 ( dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H ), 7.15 ( d, J = 8.7 Hz, 1H ), 6.97 ( d, J = 8.2 Hz, 1H ), 4.80 ( dt, 2JHF = 47.2 Hz, J = 4.1 Hz, 2H ), 4.32 ( dt, 3JHF = 27.0 Hz, J = 4.1 Hz, 2H ), 3.99 ( s, 3H ), 1.59-1.52 ( m, 6H ), 1.39-1.32 ( m, 6H ), 1.19-1.05 ( m, 6H ), 0.91 ( t, J = 7.3 Hz, 9H )。
1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ8.33 ( d, J = 2.1 Hz, 1H ), 7.85 ( dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H ), 7.72-7.71 ( m, 1H ), 7.64-7.62 ( m, 1H ), 7.51-7.47 ( m, 1H ), 6.97 ( dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H ), 6.87 ( d, J = 8.5 Hz, 1H ), 4.75 ( dt, 2JHF = 47.0 Hz, J = 5.7 Hz, 2H ), 4.19 ( t, J = 5.7 Hz, 2H ), 3.83 ( s, 3H ), 2.24 ( dquint, 3JHF = 25.7 Hz, J = 5.7 Hz, 2H )。
1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ7.88 ( dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H ), 7.89-7.78 ( m, 1H ), 7.73 ( s, 1H ), 7.66 ( d, J = 2.3 Hz, 1H ), 7.50 ( d, J = 9.7 Hz, 1H ), 6.94 ( dd, J = 9.7, 2.3 Hz, 1H ), 6.91-6.85 ( m, 1H ), 4.65 ( dt, 2JHF = 47.0 Hz, J = 6.0 Hz, 2H ), 4.12 ( t, J = 6.0 Hz, 2H ), 3.82 ( s, 3H ), 2.20 ( dquint, 3JHF = 25.7 Hz, J = 6.0, 2H ), 1.64-1.45 ( m, 6H ), 1.33 ( sextet, J = 7.3 Hz, 6H ), 1.16-1.01 ( m, 6H ), 0.89 ( t, J = 7.3 Hz, 9H )。
1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ8.34 ( d, J = 1.8 Hz, 1H ), 7.87 ( dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H ), 7.73 ( s, 1H ), 7.64 ( d, J = 2.3 Hz, 1H ), 7.50 ( d, J = 9.6 Hz, 1H ), 6.98 ( dd, J = 1.8, 9.6 Hz, 1H ), 6.89 ( d, J = 8.7 Hz, 1H ), 4.82 ( dt, 2JHF = 47.2 Hz, J = 4.1 Hz, 2H ), 4.31 ( dt, 3JHF = 27.0 Hz, J = 4.1 Hz, 2H ), 3.83 ( s, 3H )。
1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ7.89 ( dd, J = 2.3, 8.7Hz, 1H ), 7.84 ( d, J = 2.3 Hz, 1H ), 7.73 ( s, 1H ), 7.66 ( s, 1H ), 7.51 ( d, J = 9.6 Hz, 1H ), 6.95 ( d, J = 9.6 Hz, 1H ), 6.84 ( d, J = 8.7 Hz, 1H ), 4.73 ( dt, 2JHF = 46.7 Hz, J = 3.7 Hz, 2H ), 4.22 ( dt, 3JHF = 23.8 Hz, J = 3.7 Hz, 2H ), 3.82 ( s, 3H ), 1.58-1.51 ( m, 6H ), 1.37-1.30 ( m, 6H ), 1.13-1.06 ( m, 6H ), 0.89 ( t, J = 7.3 Hz, 9H )。
1H−NMR(溶媒:重ジメチルホルムアミド、共鳴周波数:500MHz):δ8.92 ( s, 1H ), 8.24 ( s, 1H ), 8.16 ( d, J = 8.7 Hz, 1H ), 7.38 (s, 2H ), 6.69 ( d, J = 1.8 Hz, 1H ), 6.65 ( dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H ), 4.89 ( brs, 1H ), 4.06-4.04 ( m, 2H ), 4.13 ( s, 3H ), 3.73-3.75 ( m, 2H )。
1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ8.23 ( d, J = 8.7 Hz, 1H ), 8.06 ( s, 1H ), 7.98 ( s, 1H ),7.58 ( d, J = 8.2 Hz, 1H ), 7.13 ( d, J = 8.7 Hz, 1H ), 6.64-6.60 ( m, 2H ), 4.15 ( t, J = 4.6 Hz, 2H ), 4.00-3.98 ( m, 5H ), 1.64-1.48 ( m, 6H ), 1.38-1.31 ( m, 6H ), 1.18-1.04 ( m, 6H ), 0.90 ( t, J = 7.3 Hz, 9H )。
カラム:Phenomenex Luna C18(商品名、Phenomenex社製、サイズ:4.6×150mm)
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸を含む水/0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル=80/20→0/100(17分)
流速:1.0 mL/分
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:282nm)及び放射線検出器(raytest社 STEFFI型)
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:クロロホルム/メタノール/トリエチルアミン=100/1/2
検出器:Rita Star(製品名、raytest社製)
1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:500MHz):δ7.87 ( d, J = 8.7 Hz, 2H ), 7.67 ( s, 1H ), 7.38 ( s, 1H ), 6.98 ( d, J = 8.7 Hz, 2H ), 4.13 ( t, J = 4.5 Hz, 2H ), 3.98 ( t, J = 4.5 Hz, 2H ), 2.39 ( s, 3H ), 1.60-1.46 ( m, 6H ), 1.39-1.32 ( m, 6H ), 1.20-1.06 ( m, 6H ), 0.91 ( t, J = 7.3 Hz, 9H )。
TLCプレート:TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:クロロホルム/メタノール/トリエチルアミン=100/1/2
検出器:バイオイメージングアナライザー(形式:BAS−2500、富士写真フィルム株式会社製)
化合物1(実施例15)、化合物2(実施例16)、化合物3(実施例17)、化合物4(実施例18)及び[123I]−IMPY(比較例1)のジエチルエーテル溶液をそれぞれ調製し、各溶液を10mg/mLアスコルビン酸含有生理食塩液にて希釈して、放射能濃度20〜30MBq/mLに調整した。これらの液各10μLを、それぞれオクタノール2mLに添加し、さらに10mmol/Lリン酸緩衝液(pH7.4)2mLを加えて30秒間攪拌した。それぞれの混合液を低速遠心機(形式:CTD4,日立工機株式会社製)で遠心分離(2000 回転/分×60分間)した後、オクタノール層及び水層を各1mL分取し、それぞれの放射能カウントをオートウェル・ガンマシステム(形式:ARC−301B、Aloka社製)にて計測した。得られた放射能カウントを用い、式(1)よりlogPoctanol値を算出した。
結果を表2に示す。この表に示すように、各化合物のlogPoctanolの値は、1〜3の間の値を示していた。BBBを透過可能な化合物においては、logPoctanol値は1〜3の間の値の値であることが知られている(Douglas D. Dischino et al., J.Nucl.Med., (1983), 24, p.1030-1038)。以上の結果より、化合物1、化合物2及び化合物3は、IMPY同様にBBB透過性を有することが示唆された。
化合物1を10mg/mLアスコルビン酸含有生理食塩液に溶解した液(放射能濃度24MBq/mL)、化合物2を10mg/mLアスコルビン酸含有生理食塩液に溶解した液(放射能濃度30MBq/mL)、化合物4を10mg/mLアスコルビン酸含有生理食塩液に溶解した液(放射能濃度32MBq/mL)、及び、化合物3を10mg/mLアスコルビン酸含有生理食塩液に溶解した液(放射能濃度30MBq/mL)をそれぞれ調製し、試料溶液とした。各試料溶液を、チオペンタール麻酔下で尾静脈より雄性のWistar系ラット(7週齢)に投与した(投与量:0.05mL、投与した放射能:1.2〜1.5MBq相当)。投与後2分、5分、30分、60分に腹部大動脈より脱血した上で脳を採取し、脳の質量を測定し、さらに脳の放射能をシングルチャネルアナライザー(検出器型番:SP−20、応用光研工業株式会社製)を用いて計測した(以下、本実施例にてAとする)。また、残り全身の放射能量を同様に測定した(以下、本実施例にてBとする)。これらの測定結果を用い、下記式(2)より、各解剖時間点における、脳への単位重量当たりの放射能集積量(%ID/g)を算出した(実施例19〜実施例22)。
なお、実施例19〜実施例22及び比較例2においては、各時間点につきそれぞれ3匹の動物を用いて実験を行った。
結果を表3に示す。表3に示すように、化合物1、化合物2、化合物3及び化合物4は、投与後2分点において、123I−IMPY同様、高い放射能集積が認められ、その後60分にかけて速やかに消失する傾向を示していた。この結果より、化合物1、化合物2及び化合物3は、123I−IMPYと同様、高い脳移行性及び速やかな脳からのクリアランスを有することが示された。
(1)Aβ1−42(和光純薬工業)をリン酸緩衝液(pH7.4)で溶解して37℃で72時間振盪させ、1mg/mLの凝集Aβ懸濁液(以下、本実施例にてアミロイド懸濁液という)を得た。
得られたオートラジオグラム及びチオフラビンT染色のイメージを図10〜図12に示す。この図に示すように、アミロイド懸濁液を注入した側の扁桃核において、明らかな放射能集積が認められた。また、放射能集積部位におけるチオフラビンT染色の結果より、当該部位においてアミロイドが存在していることが確認された。一方、生理食塩液を注入した側の扁桃核においては、他の部位と比較した有意な放射能集積は確認されなかった。
この結果より、化合物1、化合物2及び化合物4は、脳内アミロイドに集積する性能を有し、脳内アミロイドの描出能を有することが示唆された。
この結果より、化合物3は、脳内アミロイドに集積する性能を有し、脳内アミロイドの描出能を有することが示唆された。
(1)Aβ1−42(和光純薬工業)をリン酸緩衝液(pH7.4)で溶解して37℃で72時間振盪させ、1mg/mLの凝集Aβ懸濁液(以下、本実施例にてアミロイド懸濁液という)を得た。
アミロイド脳内注入ラットの脳切片におけるin vitroオートラジオグラム及びチオフラビンT染色のイメージを図14に示す。この図に示すように、アミロイド懸濁液を注入した側の扁桃核において、明らかな放射能集積が認められた。また、放射能集積部位におけるチオフラビンT染色の結果より、当該部位においてアミロイドが存在していることが確認された。一方、生理食塩液を注入した側の扁桃核においては、他の部位と比較した有意な放射能集積は確認されなかった。
この結果より、2−[4’−(2”−ヒドロキシエトキシ)−2’−メトキシフェニル]−6−[123I]ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジンは、脳内アミロイドに結合する性能を有することが示唆された。
Claims (9)
- R1、R2、R3及びR4のうち少なくとも一つが、18F、76Br、123I、124I、125I又は131Iからなる群より選択される放射性ハロゲンである、請求項1記載の化合物並びにその塩。
- 2−[4’−(3”−フルオロプロポキシ)−3’−[123I]ヨードフェニル]−6−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン、2−[4’−(2”−フルオロエトキシ)−3’−メトキシフェニル]−6−[123I]ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン、2−[4’−(2”−フルオロエトキシ)−3’−[123I]ヨードフェニル]−6−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン、2−[4’−(2”−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−6−[123I]ヨード−7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン及び2−[4’−(2”−ヒドロキシエトキシ)−2’−メトキシフェニル]−6−[123I]ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジンからなる群より選択される、請求項2に記載の化合物並びにその塩。
- 下記式(2):
R8は、水素、水酸基、アルキル鎖の炭素数1〜4のアルコキシ置換基、及びハロゲン置換基からなる群より選ばれる基。
R9は、非放射性ハロゲン置換基、ニトロ基、アルキル鎖が炭素数1〜4の長さであるトリアルキルアンモニウム基、アルキル鎖が炭素数1〜4の長さであるトリアルキルスタニル置換基又はトリフェニルスタニル基からなる群より選ばれる基、
mは、1〜4の整数である。)で、表される化合物並びにその塩。 - 下記式(3):
R8は、水素、水酸基、アルキル鎖の炭素数1〜4のアルコキシ置換基、及びハロゲン置換基からなる群より選ばれる基。
R11は、非放射性ハロゲン置換基、ニトロ基、アルキル鎖が炭素数1〜4の長さであるトリアルキルアンモニウム基、アルキル鎖が炭素数1〜4の長さであるトリアルキルスタニル置換基又はトリフェニルスタニル基からなる群より選ばれる基、
mは、1〜4の整数である。)で、表される化合物並びにその塩。 - R1、R2、R3及びR4のうち少なくとも一つが、18F、76Br、123I、124I、125I又は131Iからなる群より選択される放射性ハロゲンである、請求項7記載の生体組織に沈着したアミロイドの検出試薬。
- 2−[4’−(3”−フルオロプロポキシ)−3’−[123I]ヨードフェニル]−6−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン、2−[4’−(2”−フルオロエトキシ)−3’−メトキシフェニル]−6−[123I]ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン、2−[4’−(2”−フルオロエトキシ)−3’−[123I]ヨードフェニル]−6−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン、2−[4’−(2”−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−6−[123I]ヨード−7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン及び2−[4’−(2”−ヒドロキシエトキシ)−2’−メトキシフェニル]−6−[123I]ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジンからなる群より選択される化合物を配合してなる、請求項8に記載の生体組織に沈着したアミロイドの検出試薬。
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