ES2628221T3 - Compuesto marcado con yodo radioactivo con afinidad por amiloide - Google Patents
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Abstract
Un compuesto marcado con yodo radioactivo representado por la siguiente fórmula (1) o una sal del mismo:**Fórmula** en la que R1 es un sustituyente de yodo radioactivo y A1 y A2 representan independientemente CH o N.
Description
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DESCRIPCION
Compuesto marcado con yodo radioactivo con afinidad por amiloide.
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un compuesto para uso en diagnostico de enfermedad degenerativa cerebral. Mas espedficamente, la invencion se refiere a un compuesto util para deteccion de amiloide en sitios de lesion en el diagnostico de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades con acumulacion de amiloide.
Antecedentes
Las enfermedades con el comienzo de deposicion de una protema fibrosa denominada amiloide en varios organos o tejidos en los cuerpos se refieren en general como amiloidosis. Una caractenstica comun a la amiloidosis es que la protema fibrosa denominada amiloide que esta enriquecida con la estructura de lamina p se deposita en varios organos de manera sistemica o en los sitios de manera topica a fin de que se desencadenen anormalidades funcionales en los organos o tejidos.
La enfermedad de Alzheimer (de ahora en adelante referida como EA), que es una enfermedad de amiloidosis tfpica, se conoce como una enfermedad que produce demencia. Esta enfermedad es letal con la deposicion progresiva de amiloide en el cerebro y asf se dice que es una enfermedad que produce preocupacion en la sociedad comparado con otras enfermedades de amiloidosis. En los ultimos anos, el numero de pacientes de EA esta aumentando rapidamente en los pafses desarrollados con sociedades que envejecen, produciendo de ese modo un problema social.
Desde el punto de vista histopatologico, la EA se caracteriza por tres hallazgos patologicos en el cerebro, es decir, desarrollo de placas seniles, formacion de ovillos neurofibrilares y extensa perdida de neuronas. La placa senil presenta una estructura constituida principalmente por amiloide y se dice que aparece en la fase mas temprana del comienzo de EA y asf se encuentra de manera patologica en el cerebro 10 o mas anos antes de la aparicion de smtomas clmicos.
La EA se diagnostica llevando a cabo varias evaluaciones de funciones cognitivas (por ejemplo, escala de Hasegawa, ADAS-JCog y MMSE) en asociacion auxiliar con diagnostico por imagen tal como TC (tomograffa computerizada) e IRM (imagen por resonancia magnetica). Sin embargo, el metodo basado en dichas evaluaciones de funciones cognitivas presenta baja sensibilidad de diagnostico en la fase temprana del comienzo y es ademas problematico por que los resultados del diagnostico son susceptibles a funciones cognitivas innatas de los individuos. En el momento presente, es practicamente imposible establecer un diagnostico definitivo de EA mientras este vivo un paciente de EA, debido a que el diagnostico definitivo requiere una biopsia de una lesion (Documento no de patente 1).
Mientras tanto, un informe indica que el amiloide que constituye las placas seniles es un agregado de protema p amiloide (de ahora en adelante referido como Ap). Tambien, numerosos informes indican que el Ap forma una estructura de lamina p que produce toxicidad de las celulas nerviosas. Basandose en estos hallazgos, se propone la denominada “hipotesis de cascada amiloide”, que sugiere que la deposicion cerebral de Ap desencadena el fenomeno aguas abajo, es decir, formacion de ovillos neurofibrilares y perdida neuronal (Documento no de patente 2).
Basandose en estos hechos, se han hecho intentos recientemente para detectar la EA in vivo usando un compuesto con alta afinidad con amiloide como marcador.
Muchas de dichas sondas para diagnostico por la imagen de amiloide cerebral son compuestos de bajo peso molecular, hidrofobos, que presentan alta afinidad con amiloide y alta aptitud cerebral para ser transferidos y se marcan con varias especies radioactivas tales como 11C, 18F y 123I. Por ejemplo, los informes indican formas marcadas con 11C o halogeno radioactivo de compuestos, incluyendo varios derivados de tioflavina, tales como 6- yodo-2-[4'-(N,N-dimetilamino)fenil]benzotiazol (de ahora en adelante referido como TZDM) y 6-hidroxi-2-[4'-(N- metilamino)fenil]benzotiazol (de ahora en adelante referido como 6-OH-BTA-1) (Documento de patente 1, Documento no de patente 3); compuestos de estilbeno tales como (E)-4-metilamin-4'-hidroxiestilbeno (de ahora en adelante referido como SB-13) y (E)-4-dimetilamino-4'-yodoestilbeno (de ahora en adelante referido como m-I-SB) (Documento de patente 2, Documento no de patente 4, Documento no de patente 5); derivados de benzoxazol tales como 6-yodo-2-[4'-(N,N-dimetilamino)fenil]benzoxazol (de ahora en adelante referido como IBOX) y 6-[2- (fluoro)etoxi]-2-[2-(2-dimetilaminotiazol-5-il)etenil]benzoxazol (Documento no de patente 6, Documento no de patente 7), derivados de DDNP tales como 2-(1-{6-[(2-fluoroetil)(metil)amino]-2-naftil}etilideno)malononitrilo (de ahora en adelante referido como FDDNP) (Documento de patente 4, Documento no de patente 8) y derivados de imidazopiridina tales como 6-yodo-2-[4'-(N,N-dimetilamino)fenil]imidazo[1.2-a]piridina (de ahora en adelante referido como iMPY) (Documento de patente 3, Documento no de patente 9) y formas marcadas con halogeno radioactivo de compuestos, incluyendo compuestos en los que un grupo heterodclico aromatico de 5 miembros que contiene nitrogeno se une a un imidazopiridin-fenilo por carbonos (Documento de patente 5 y Documento de patente 6). Ademas, algunas de estas sondas para diagnostico por imagen se han estudiado en formacion de imagen humana y
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se ha indicado que muestran una acumulacion significativa de radioactividad en el cerebro del paciente de EA comparado con personas normales (Documento no de patente 10, Documento no de patente 11, Documento no de patente 12, Documento no de patente 13).
Documentos tecnicos convencionales
Documentos de patente
[Documento de patente 1] patente japonesa JP-T-2004-506723 [Documento de patente 2] patente japonesa JP-T-2005-504055 [Documento de patente 3] patente japonesa JP-T-2005-512945 [Documento de patente 4] patente japonesa JP-T-2002-523383
[Documento de patente 5] folleto de Publicacion de patente internacional N° WO 2007/063946 [Documento de patente 6] folleto de Publicacion de patente internacional N° WO 2010/128595 Documentos no de patente
[Documento no de patente 1] J. A. Hardy & G. A. Higgins, "Alzheimer's Disease: The Amyloid Cascade Hypothesis.", Science, 1.992, 256, pag.184-185
[Documento no de patente 2] G. McKhann et al., "Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease.", Neurology, 1.984, 34, pag. 939-944
[Documento no de patente 3] Z. -P. Zhuang et al., "Radioiodinated Styrylbenzenes and Thioflavins as Probes for Amyloid Aggregate.", J. Med. Chem., 2.001, 44, pag. 1.905-1.914
[Documento no de patente 4] Masahiro Ono et al., "11C-labeled stilbene derivatives as Ap-aggregate- specific PET imaging agents for Alzheimer's disease.", Nuclear Medicine and Biology, 2.003, 30, pag. 565571.
[Documento no de patente 5] H. F. Kung et al., "Novel Stilbenes as Probes for amyloid plaques.", J. American Chemical Society, 2.001, 123, pag. 12.740-12.741.
[Documento no de patente 6] Zhi-Ping Zhuang et al., "IBOX(2-(4'-dimethylaminophenyl)-6- iodobensoxazole): a ligand for imaging amyloid plaques in the brain.", Nuclear Medicine and Biology, 2.001, 28, pag. 887-894.
[Documento no de patente 7] Furumoto Y et al., "[11C]BF-227: A New 11C-Labeled 2-Ethenylbenzoxazole Derivative for Amyloid-p Plaques Imaging.", European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2005, 32, Sup.1, P759 [Documento no de patente 8] Eric D. Agdeppa et al., "2-Dialkylamino-6- Acylmalononitrile Substituted Naphthalenes (DDNP Analogs): Novel Diagnostic and Therapeutic Tools in Alzheimer's Disease.", Molecular Imaging and Biology, 2.003, 5, pag. 404-417.
[Documento no de patente 9] Zhi-Ping Zhuang et al., "Structure-Activity Relationship of Imidazo[1,2- a]pyridines as Ligands for Detecting p-Amyloid Plaques in the Brain.", J. Med. Chem, 2.003, 46, pag. 237243 [Documento no de patente 10] W. E. Klunk et al., "Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B.", Ann. Neurol., 2.004, 55, pag. 306-319 [Documento no de patente 11] Nicolaas P. L. G. Verhoeff et al., "In-Vivo Imaging of Alzheimer Disease p-Amyloid With [11C]Sb-13 PET.", American Journal of Geriatric Psychiatry, 2.004, 12, pag. 584-595.
[Documento no de patente 12] Hiroyuki Arai et al., "[11C]-BF-227 AND PET to Visualize Amyloid in Alzheimer's Disease Patients", Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, 2.006, 2, Sup. 1, S312 [Documento no de patente 13] Christopher M. Clark et al., "Imaging Amyloid with 1123 IMPY SPECT", Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, 2.006, 2, Sup. 1, S342.
Descripcion de la invencion
Problema que se tiene que resolver mediante la invencion
Como se describio anteriormente, se describen varios compuestos como sondas para diagnostico por imagen para amiloide y se investigo aplicacion clmica. Sin embargo, no ha habido ningun compuesto que se confirme que presente una propiedad clmicamente tolerable. Ademas, considerando un amplio intervalo de aplicacion clmica, se desea un compuesto que tenga una propiedad de diagnostico suficiente en caso de que se marque no solo mediante isotopo PET, sino tambien con isotopo SPECT.
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La presente invencion se ha hecho en las circunstancias ya mencionadas y tiene por objeto proporcionar un compuesto de se ha completado la presente invencion.
sea eficaz como amiloide que fije como objetivo sonda para diagnostico de imagen y un agente de diagnostico para la enfermedad de Alzheimer que comprenda el compuesto.
Medios para resolver los problemas.
Como resultado de estudio repetidos, los autores han encontrado que puede obtenerse un agente de diagnostico de amiloidosis con una suficiente propiedad de diagnostico usando un compuesto en el que se une un heterociclo que contiene nitrogeno de 5 miembros a un carbono en la posicion 4' del grupo fenilo de una cadena carbonada de imidazopiridin-fenilo mediante un atomo de nitrogeno del heterociclo que contiene nitrogeno y asf se ha completado la presente invencion.
Segun un aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto representado por la siguiente formula (1):
o una sal del mismo y un agente de diagnostico para enfermedad de Alzheimer, que comprende un compuesto representado por la formula (1) anterior o una sal del mismo.
En la formula (1), R1 es un yodo radioactivo 123I, 124I, 125I y 131 I.
A1 y A2 representan independientemente CH o N. Por lo tanto, segun una realizacion preferible de la presente invencion, se proporciona un compuesto representado por la siguiente formula (3), (4) o (5):
( 3 )
( 4 )
o una sal del mismo y un agente de diagnostico para enfermedad de Alzheimer, que comprende un compuesto representado por la formula (3), (4) o (5) anterior o una sal del mismo.
Segun otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto representado por la siguiente formula (2):
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En la formula (2), R2 es un sustituyente trialquilestannilo con cadenas alquilicas con 1 a 4 atomos de carbono o grupo trifenilestannilo. A3 y A4 representan independientemente CH o N.
El compuesto representado por la formula (2) puede usarse convenientemente como un precursor de marcado para el compuesto de la formula (1) ya mencionada.
Como sustituyente halogeno no radioactivo, se puede usar un halogeno capaz de ser un objetivo de reacciones de sustitucion nucleofila usando un fluor radioactivo o un halogeno capaz de ser un objetivo de reacciones de intercambio de isotopo con un yodo radioactivo, y preferiblemente se puede usar cloro, yodo o bromo. Como sustituyente de trialquilestannilo, se pueden usar varios sustituyentes y se usa preferiblemente sustituyente de trimetilestannilo y sustituyente de tributilestannilo.
Por lo tanto, segun una realizacion preferible de la presente invencion, se proporciona un compuesto representado por la siguiente formula (6), (7) u (8):
Segun la presente invencion, ha llegado a estar disponible un nuevo compuesto con afinidad con amiloide y un agente de diagnostico para enfermedad de Alzheimer, que presenta una excelente capacidad de formacion de imagen de amiloide en cuerpos vivos.
Breve descripcion de los dibujos
La Fig. 1 es un esquema de smtesis de 2-[4-(1H-1,2,3,-triazol-l-il)fenil]-6-tributilestanniloimidazo[1.2- a]piridina.
La Fig. 2 es un esquema de smtesis de 2-[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]-6-tributilestanniloimidazo[1.2-a]piridina.
La Fig. 3 es una autorradiograffa de una porcion de cerebro de un paciente de EA usando [123I]-6-yodo-2-[4- (1H-1,2,3,-triazol-1-il)fenil]imidazo[1.2-a]piridina.
La Fig. 4 es una autorradiograffa de una porcion de cerebro de un paciente de EA usando [123I]-6-yodo-2-[4- (1H-pirrol-1-il)fenil]imidazo[1.2-a]piridina.
La Fig. 5 es una autorradiograffa de una porcion de cerebro de un paciente de EA usando [123I]-IMPY.
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La Fig. 6 es una inmunocoloracion de una porcion de cerebro de un paciente de EA usando anticuerpo anti- amiloide.
Mejor modo de llevar a cabo la invencion
(Un metodo para la smtesis de un compuesto precursor para un compuesto marcado con halogeno radiactivo)
De ahora en adelante, se describe un metodo para la smtesis de compuesto precursor para un compuesto marcado con halogeno radiactivo segun una realizacion de la presente invencion, tomando el caso de 2-[4-(1H-1,2,3,-triazol- 1-il)fenil]-6-tributilestanniloimidazo[1.2-a]piridina como ejemplo. El presente compuesto es un compuesto que se usa convenientemente como compuesto precursor como ejemplo. El presente compuesto es un compuesto que se usa convenientemente como un compuesto precursor para un compuesto marcado con yodo radioactivo segun la presente invencion.
La Fig. 1 muestra un esquema de smtesis de 2-[4-(1H-1,2,3,-triazol-1-il)fenil]-6-tributilestanniloimidazo[1.2-a]piridina. Para la smtesis de 2-[4-(lH-1,2,3,-triazol-1-il)fenil]-6-tributilestanniloimidaza[1.2-a]piridina, se deja primero reaccionar bromuro de 4-azidofenacilo con 2-amino-5-yodopiridina para preparar 2-(4-azidofenil)-6-yodoimidazo[1.2-a]piridina (Fig. 1, etapa 1. En este caso, la reaccion puede conducirse segun metodos ordinarios, por ejemplo, el metodo descrito en la bibliograffa, Zhi-Ping Zhuang et al., J. Med. Chem, 2.003, 46, pag. 237-243.
Despues, se deja de reaccione 6-yodo-2-(4-azidofenil)imidazo[1.2-a]piridina como se preparo anteriormente con trimetilsililacetileno para obtener 6-yodo-2-[4-(4-trimetilsilil-1H-1,2,3,-triazol-1-il)fenil]imidazo[1.2-a]piridina (Fig. 1, etapa 2) segun metodos conocidos (por ejemplo, el metodo descrito en la bibliograffa, James T. Fletcher et al., Tetrahedron Lett, 2.008, 49, pag. 7.030-7.032) y despues se retira grupo trimetilsililo (Fig. 1, etapa 3), para obtener 6-yodo-2-[4-(1H-1,2,3,-triazol-1-il)fenil]imidazo[1.2-a]piridina.
A continuacion, se deja que la 6-yodo-2-[4-(1H-1,2,3,-triazol-1-il)fenil]imidazo[1.2-a]piridina reaccione con bis(tributilestano) (Fig. 1, etapa 4) segun metodos conocidos (por ejemplo, el metodo descrito en la bibliograffa, Zhi- Ping Zhuang et al., J. Med. Chem, 2.003, 46, pag.237-243) y se purifica para obtener 2-[4-(1H-1,2,3,-triazol-1-il)fenil]- 6-tributilestanniloimidazo[1.2-a]piridina como el compuesto objetivo.
Cuando se obtiene un compuesto con un sustituyente en la posicion 6 del anillo de imidazopiridina que es un sustituyente de trialquilestannilo distinto del sustituyente tributilestannilo, se pueden usar varios bis(trialquilestano) que sean aptos para los fines previstos en vez de bis(tributilestano) en la etapa 4 de la Fig. 1. Por ejemplo, cuando se sintetiza un compuesto con un sustituyente trimetilestannilo como sustituyente en la posicion 6, se puede realizar una reaccion similar a la anterior usando bis(trimetilestano) en la etapa 4 de la Fig. 1.
Ademas, se pueden sintetizar otros compuestos precursores segun la presente invencion usando materias primas generalmente disponibles y combinando reacciones conocidas para el experto en la materia. Por ejemplo, se puede sintetizar un compuesto con un anillo de imidazopiridina en el que el sustituyente en la posicion 6 es un grupo nitro usando 2-amino-5-nitropiridina en vez de 2-amino-5-yodopiridina en la etapa 1 de la Fig. 1 segun metodos conocidos. Se puede sintetizar un compuesto en el que tanto A3 como A4 sean CH en la formula (2) anterior segun las etapas anteriores de la Fig. 1, excepto que se usa bromuro de 4-(1H-pirrol-1-il)fenacilo en vez de bromuro de 4- azidofenacilo en la etapa 1 de la Fig. 1 y la etapa 3 de la Fig. 1 se omite. Se puede sintetizar un compuesto en el que A3 es CH y A4 es N en la formula (2) anterior segun las etapas anteriores de la Fig. 1, excepto que se usa bromuro de 4-(1H-imidazol-1-il)fenacilo en vez de bromuro de 4-azidofenacilo en la etapa 1 de la Fig. 1 y la etapa 3 de la Fig. 1 se omite.
(Un metodo para la smtesis de un compuesto marcado con halogeno radioactivo).
A continuacion, se describira un metodo para la produccion de un compuesto marcado con halogeno radioactivo segun otro aspecto de la presente invencion, tomando el caso de compuestos marcados con yodo radioactivo como ejemplos.
Se puede realizar la smtesis de compuestos marcados con yodo radioactivo disolviendo, en un disolvente organico inerte, el compuesto precursor marcador preparado de una manera como se describio anteriormente, anadiendo al mismo una disolucion de yoduro sodico [123I] o similar obtenida por metodos conocidos y anadiendo a la misma un acido y un agente oxidante a fin de que se permita que transcurra una reaccion. Como el disolvente organico inerte en el que se disuelve el compuesto precursor marcador, se pueden usar varios disolventes que no presenten reactividad con el precursor marcador y yoduro de sodio [123I] o similar y se puede usar preferiblemente acetonitrilo.
Como el acido, se pueden usar varios acidos y preferiblemente se puede usar acido clortffdrico.
El agente oxidante no esta limitado en particular siempre que pueda efectuar la oxidacion de yodo en la disolucion de reaccion y es preferiblemente peroxido de hidrogeno o acido peracetico. La cantidad del agente oxidante que se tiene que anadir puede ser una cantidad suficiente para oxidar el yodo en la disolucion de reaccion.
Se puede sintetizar un compuesto marcado con un halogeno radioactivo distinto de yodo marcando un precursor
marcador que sea apto para los fines previstos de smtesis con un halogeno radioactivo que sea apto para este fin. Por ejemplo, para sintetizar [19F]-6-fluor-2-[4-(1H-1,2,3,-triazol-1-il)fenil]imidazo[1.2-a]piridina, se puede hacer reaccionar el precursor marcador 6-nitro-2-[4-(lH-1,2,3,-triazol-1 -il)fenil]imidazo[1.2-a]piridina con ion fluoruro [18F] en presencia de un catalizador de transferencia de fase y carbonato de potasio.
5 (Metodos para preparar y usar un agente de diagnostico segun la presente invencion)
El agente de diagnostico segun la presente invencion puede prepararse como una disolucion que comprende el presente compuesto marcado con halogeno radioactivo mezclado en agua, una disolucion salina fisiologica o una disolucion de Ringer ajustada opcionalmente a un pH apropiado, como otros agentes de diagnostico radiactivos comunmente conocidos. En este caso, la concentracion del presente compuesto debena ajustarse a no mas de la 10 concentracion a la que se asegure la estabilidad del presente compuesto. La dosis del presente compuesto no esta limitada de manera espedfica siempre que sea suficiente para obtener una imagen de distribucion de un agente administrado. Por ejemplo, cuando se usan compuestos marcados con 123I o compuestos marcados con 18F, se pueden administrar aproximadamente 50 a 600 MBq por cuerpo de adulto de 60 kg de peso por via intravenosa o de manera local. La distribucion de agentes administrados puede ser visualizada por metodos conocidos. Por ejemplo, 15 se pueden visualizar compuestos marcados con 123I mediante un aparato de SPECT mientras que se pueden visualizar compuestos marcados con 18F mediante un aparato de PET.
Ejemplo
De ahora en adelante, la presente invencion se explica a continuacion con mas detalle describiendo los Ejemplos, Ejemplos Comparativos y Ejemplos de Referencia. Sin embargo, estos Ejemplos nunca limitan el alcance de la 20 presente invencion.
En los siguientes Ejemplos, los nombres de los compuestos individuales usados en el experimento se definen como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1: Nombres de los compuestos usados para la evaluacion en los Ejemplos.
- Nombre del compuesto
- Nombre comun
- Compuesto 1
- [123I]-6-yodo-2-[4-(1H-1,2,3,-triazol-1-il)fenil]imidazo[1.2-a]piridina
- Compuesto 2
- [123I]-6-yodo-2-[4-(1H-pirrol-1 -il)fenil]imidazo[1.2-a]piridina
- Compuesto 3
- 6-yodo-2-[4-(1H-1,2,3,-triazol-1-il)fenil]imidazo[1.2-a]piridina (compuesto marcado con yodo no radioactivo de Compuesto 1)
25 Ejemplo 1: Smtesis de 2-[4-(1H-1,2,3,-triazol-1-il)fenil]-6-tributilestanniloimidazo[1.2-a]piridina (Fig. 1)
Se disolvieron 218 mg (que corresponden a 0,909 mmoles) de bromuro de 4-azidofenacilo y 200 mg (que corresponden a 0,909 mmoles) de 2-amino-5-yodopiridina en 1,0 ml de acetonitrilo. Se calento la disolucion resultante en un bano de aceite a 80°C durante 3 horas. Despues de la terminacion de la reaccion, se dejo enfriar la disolucion de reaccion a temperatura ambiente y se filtraron los precipitados. Despues, se lavaron los precipitados 30 como acetonitrilo y se secaron a presion reducida. Se suspendieron los cristales brutos resultantes en una disolucion mezclada de 3 ml de agua y 3 ml de metanol. Despues, se anadieron a esto aproximadamente 4 ml de una disolucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se sometio la mezcla a ultrasonidos durante 5 minutos usando una maquina de lavado por ultrasonidos. Se filtraron los precipitados y se recogieron de la mezcla resultante, se lavaron lo suficiente con agua, se secaron a presion reducida, para obtener 214 mg (que corresponden a 0,593 35 mmoles) de 2-(4-azidofenil)-6-yodoimidazo[1.2-a]piridina (Fig. 1, etapa 1).
Aparato de RMN empleado: JNM-ECP-500 (fabricado por Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd. (JEOL)) RMN de 1H (disolvente: clorofolm-d1; frecuencia de resonancia: 500 MHz): 6 8,89 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Se disolvieron 214 mg (que corresponden a 0,593 mmoles) de la 2-(4-azidofenil)-6-yodoimidazo[1.2-a]piridina 40 resultante en 3,0 ml de dimetilformamida y se anadieron a esto 0,164 ml (que corresponden a 1,18 mmoles) de trimetilsililacetileno. Despues, se anadieron a esto 29,6 mg (que corresponden a 0,118 mmoles) de sulfato de cobre (II) pentahidratado y se calento con agitacion a 80°C durante 3 horas. Despues de la terminacion de la reaccion, se dejo enfriar la disolucion de reaccion a temperatura ambiente y se anadieron a esto 5 ml de agua. Se filtro la materia solida depositada y se lavo lo suficiente con agua. Se seco la materia solida resultante a presion reducida, para 45 obtener 137 mg de cristales brutos de 6-yodo-2-[4-(4-trimetilsilil-1H-1,2,3,-triazol-1-il)fenil]imidazo[1.2-a]piridina (Fig.
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2, etapa 2).
Se suspendieron 137 mg de cristales brutos de la 6-yodo-2-[4-(4-trimetilsilil-1H-1,2,3,-triazol-1-il)fenil]imidazo[1.2- a]piridina resultante en 3,0 ml de tetrahidrofurano y se anadieron a esto 0,3 ml de una disolucion 1,0 mol/l en tetrahidrofurano de fluoruro de tetrabutilamonio. Se agito la disolucion resultante con calor y se hizo hervir a reflujo durante 4 horas. Despues, se dejo enfriar la disolucion de reaccion a temperatura ambiente y se filtraron los precipitados. Se lavaron los precipitados con tetrahidrofurano y dietil eter y se secaron a presion reducida. Se suspendieron los cristales brutos resultantes en una disolucion mezclada de 2,0 ml de metanol. Despues, se anadieron a esto aproximadamente 3 ml de una disolucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se sometio la mezcla a ultrasonidos durante 15 minutos usando una maquina de lavado por ultrasonidos. Se filtraron los precipitados y se recuperaron de la mezcla resultante, se lavaron lo suficiente con agua y se secaron a presion reducida, para obtener 97,4 mg (que corresponden a 0,252 mmoles) de 6-yodo-2-[4-(1H,1,2,3,-triazol-1- il)fenil]imidazo[1.2-a]piridina (4) (Fig. 1, etapa 3).
Aparato de RMN empleado: JNM-ECP-500 (fabricado por Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd. (JEOL)) RMN de 1H (disolvente: clorofolm-d1; frecuencia de resonancia: 500 MHz): 6 8,92 (s, 1H), 8,84 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H).
Se disolvieron 50 mg (que corresponden a 0,129 mmoles) de 6-yodo-2-[4-(1H-1,2,3,-triazol-1-il)fenil]imidazo[1.2- a]piridina en 2,0 ml de dioxano y 0,5 ml de trietilamina. Despues, se anadieron a esto 0,129 ml (que corresponden a 0,258 mmoles) de bis(tributilestano) y 14,9 mg (una cantidad catalttica) de tetraquis-trifenilfosfinopaladio. Despues se agito la mezcla de reaccion a 100°C durante 16 horas, se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna por desorcion subita sobre gel de sflice (disolvente de elucion: hexano/acetato de etilo = 2/1), para obtener 43 mg (que corresponden a 0,078 mmoles) de 2-[4-(1H-1,2,3,-triazol-1- il)fenil]-6-tributilestanniloimidazo[1.2-a]piridina como un compuesto fijado como objetivo (Fig. 1, etapa 4).
Aparato de RMN empleado: JNM-ECP-500 (fabricado por Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd. (JEOL)) RMN de 1H (disolvente: clorofolm-d1; frecuencia de resonancia: 500 MHz): 6 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,64-1,49 (m, 6H), 1,36 (tt, J = 7,3; 7,3 Hz, 6H), 1,20-1,06 (m, 6H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 9H).
Ejemplo 2: Smtesis de [123I]-6-yodo-2-[4-(1H-1,2,3,-triazol-1-il)fenil]imidazo[1.2-a]piridina (Compuesto 1)
A 90 ul de una disolucion (concentracion: 1 mg/ml) en acetonitrilo de 2-[4-(1H-1,2,3,-triazol-1-il)fenil]-6- tributilestanniloimidazo[1.2-a]piridina sintetizada en el Ejemplo 1, se anadieron 170 jl de acido clorlmdrico 1 mol/l, 60 |jl de yoduro [123I] de sodio de 674 MBq y 10 jl de peroxido de hidrogeno al 30% (p/v). Despues de que se dejara reposar la disolucion mezclada a 40°C durante 10 minutos, se sometio a HPLC con las siguientes condiciones, para obtener una fraccion de [123I]-6-yodo-2-[4-(1H-1,2,3,-triazol-l-il)fenil]imidazo[1.2-a]piridina.
Condiciones HPLC:
Columna: YMC PackPro C8 (nombre comercial; fabricada por YMC; tamano: 4,6 x 150 mm)
Fase movil: acido trifluoroacetico al 0,1%/acetonitrilo = 20/80 a 0/100 (20 minutos)
Caudal: 1,0 ml/min.
Detector: Absorciometro de ultravioleta visible (Longitud de onda de deteccion: 260 nm) y contador de radioactividad (fabricado por raytest: tipo STEFFI)
Se anadieron 10 ml de agua a la fraccion. Se hizo pasar la disolucion resultante por la columna Sep-Pak C18 (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) cartuchos C18 ligeros fabricados por Waters; la cantidad empaquetada del agente de empaquetamiento: 130 mg) a fin de que la columna adsorbiera y recogiera [123I]-6-yodo- 2-[4-(1H-1,2,3,-triazol-1-il)fenil]imidazo[1.2-a]piridina. Se enjuago la columna con 1 ml de agua y se hizo pasar despues 1 ml de dietil eter a su traves para eluir [123I]-6-yodo-2-[4-(1H-1,2,3,-triazol-1-il)fenil]imidazo[1.2-a]piridina. La radioactividad obtenida era 134,5 MBq al final de la smtesis. Ademas, se realizo analisis TLC con las siguientes condiciones y como resultado, la pureza radioqmmica del compuesto fue 99,5%.
Condiciones del analisis TLC:
Placa TLC: placa TLC: Gel de sflice 60 F254 (nombre comercial; fabricado por Merck & Co., Inc.)
Fase movil: Cloroformo/metanol/dietilamina = 100/1/2 Detector: Rita Star (nombre comercial; fabricado por raytest)
Ejemplo 3: Smtesis de 2-[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]-6-tributilestanniloimidazo[1.2-a]piridina
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Se disolvieron 110 mg) (que corresponden a 0,594 mmoles) de 4-(1H-pirrol-1-il)acetofenona en 3 ml de diclorometano y 248 jl de trietilamina y despues se anadieron gota a gota a esto 154 |jl (que corresponden a 1,19 mmoles) de bromotrimetilsilano con enfriamiento con hielo. Se agito la disolucion resultante a temperatura ambiente durante la noche en atmosfera de argon. Despues, se lavo la disolucion de reaccion con agua y una disolucion salina saturada y se seco sobre sulfato de magnesio. El residuo resultado de destilacion del disolvente se disolvio en 3,0 ml de tetrahidrofurano, se anadieron a esto 106 mg (que corresponden a 0,594 mmoles) de N-bromosuccinimida y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 30 minutos. Despues de la terminacion de la reaccion, se destilo el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna por desorcion subita sobre gel de sflice (disolvente de elucion: hexano/acetato de etilo = 7/1), para obtener 120 mg (que corresponden a 0,454 mmoles) de bromuro de 4-(1H-pirrol-1-il)fenacilo (Fig. 2, etapa 1).
Aparato de RMN empleado: JNM-ECP-500 (fabricado por Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd. (JEOL)) RMN de 1H (disolvente: clorofolm-d1; frecuencia de resonancia: 500 MHz): 6 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19-7,18 (m, 2H), 6,41-6,40 (m, 1H), 4,44 (s, 2H).
Se disolvieron 120 mg (que corresponden a 0,454 mmoles) de bromuro de 4-(1H-pirrol-1-il)fenacilo y 99,9 mg (que corresponden a 0,454 mmoles) de 2-amino-5-yodopiridina en 2,0 ml de acetonitrilo. Se calento la mezcla resultante con reflujo durante 2 horas. Despues de la terminacion de la reaccion, se dejo enfriar la disolucion de reaccion a temperatura ambiente y se filtraron los precipitados. Se lavaron los precipitados con acetonitrilo y se secaron a presion reducida. Se suspendieron los cristales brutos resultantes en una disolucion mezclada de 10 ml de agua y 10 ml de metanol. Despues, se anadieron a esto aproximadamente 20 ml de una disolucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se sometio la mezcla a ultrasonidos durante 20 minutos usando una maquina de lavado por ultrasonidos. Se filtraron los precipitados y se recuperaron de la mezcla resultante, se lavaron lo suficiente con agua y se secaron a presion reducida, para obtener 120 mg (que corresponden a 0,312 mmoles) de 6- yodo-2-[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]imidazo[1.2-a]piridina (Fig. 2, etapa 2).
Aparato de RMN empleado: JNM-ECP-500 (fabricado por Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd. (JEOL)) RMN de 1H (disolvente: clorofolm-d1; frecuencia de resonancia: 500 MHz): 6 8,90 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,45-7,41 (m, 3H), 6,19 (a s, 1H).
Se disolvieron 50 mg (que corresponden a 0,129 mmoles) de 6-yodo-2-[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]imidazo[1.2-a]piridina en 2,0 ml de dioxano y se anadieron a esto 0,5 ml de trietilamina. Despues, se anadieron a esto 0,130 ml (que corresponden a 0,258 mmoles) de bis(tributilestano) y 15,0 mg (una cantidad catalttica) de tetraquistrifenilfosfinopaladio. Despues se agito la mezcla de reaccion a 100°C durante 16 horas, se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa de columna por desorcion subita sobre gel de sflice (disolvente de elucion: hexano/acetato de etilo = 2/1), para obtener 52 mg (que corresponden a 0,095 mmoles) de 2-[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]-6-tributilestanniloimidazo[1.2-a]piridina (Fig. 2, etapa 3).
Aparato de RMN empleado: JNM-ECP-500 (fabricado por Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd. (JEOL)) RMN de 1H (disolvente: clorofolm-d1; frecuencia de resonancia: 500 MHz): 6 8,02-8,00 (m, 3H), 7,83 (s, 1h), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,18-7,14 (m, 3H), 6,37-6,36 (m, 2H), 1,62-1,50 (m, 6H), 1,36 (tt, J = 7,3; 7,3 Hz, 6H), 1,19-1,06 (m, 6H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 9H).
Ejemplo 4: Smtesis de [123I]-6-yodo-2- [4-(1H-pirrol-1-il)fenil]imidazo[1.2-a]piridina (Compuesto 2)
A 200 jl de una disolucion (concentracion: 1 mg/ml) en acetonitrilo de 2-[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]-6- tributilestanniloimidazo[1.2-a]piridina sintetizada en el Ejemplo 3, se anadieron 200 jl de acido sulfurico 1 mol/l, 12 jl de una disolucion acuosa de yoduro de sodio 1 mmol/l, 170 jl de
123 J '
yoduro [ I] de sodio de 1.243 MBq y 20 jl de peroxido de hidrogeno al 30% (p/v). Despues se dejo reposar la disolucion mezclada a 40°C durante 10 minutos, se sometio a HPLC con las siguientes condiciones, para obtener una fraccion de [123I]-6-yodo-2-[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]imidazo[1.2-a]piridina.
Condiciones HPLC:
Columna: YMC PackPro C8 (nombre comercial; fabricado por YMC; tamano: 4,6 x 150 mm)
Fase movil: acido trifluoroacetico al 0,1% /acetonitrilo = 20/80 a 0/100 (20 minutos)
Caudal: 1,0 ml/min.
Detector: Absorciometro de ultravioleta visible (Longitud de onda de deteccion: 260 nm) y contador de radioactividad (fabricado por raytest: tipo STEFFI)
Se anadieron 10 ml de agua a la fraccion. Se hizo pasar la disolucion resultante a traves de una columna Sep-Pak C18 (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) cartuchos C18 ligeros fabricados por Waters; la cantidad empaquetada del agente de empaquetamiento: 130 mg) a fin de que la columna adsorbiera y recogiera [123I]-6-yodo-
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2-[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]imidazo[1.2-a]piridina. Se enjuago la columna con 1 ml de agua y despues se hizo pasar a su traves 1 ml de dietil eter para eluir [123I]-6-yodo-2-[4-(1H-pirrol-1 -il)fenil]imidazo[1.2-a]piridina. La radiactividad obtenida fue 235 MBq al final de la smtesis. Ademas, se realizo analisis TLC con las siguientes condiciones y como resultado, la pureza radioqmmica del compuesto fue 98,4%.
Condiciones de analisis TLC:
Placa TLC: placa TLC: Gel de sflice 60 F254 (nombre comercial; fabricado por Merck & Co., Inc.)
Fase movil: Cloroformo/metanol/dietilamina = 100/1/2 Detector: Rita Star (nombre comercial; fabricado por raytest)
Ejemplo de referencia 1: Smtesis de [123I]-IMPY
Se sintetizo [123I]-IMPY segun las siguientes etapas para uso en los Ejemplos comparativos para evaluacion en la medicion de log Poctanol y acumulacion en el cerebro.
Segun el metodo descrito en la bibliograffa (Zhi-Ping Zhuang et al., J. Med. Chem, 2.003, 46, pag. 237-243), se sintetizo 2-[4'-(N,N-dimetilamino)fenil]-6-tributilestanniloimidazo[1.2-a]piridina y se disolvio en acetonitrilo (concentracion: 1 mg/ml). A 50 pl de la disolucion resultante, se anadieron 50 pl de acido clorhudrico 2 mol/l, 80 pl de yoduro [123I] de sodio de 1.075 MBq, 23 pl de una disolucion de yoduro de sodio 1 mmol/l y 15 pl de peroxido de hidrogeno al 30% (p/v). Despues se dejo reposar la disolucion mezclada a 40°C durante 10 minutos, se sometio la disolucion a HPLC con las mismas condiciones que en el Ejemplo 2, para obtener una fraccion de [123I]-IMPY.
Se anadieron 10 ml de agua a la fraccion. Se hizo pasar la disolucion resultante a una columna Sep-Pak C18 (nombre comercial: Sep-Pak (marca registrada) Cartuchos C18 ligeros fabricados por Waters; la cantidad empaquetada del agente de empaquetamiento: 130 mg), a fin de que la columna adsorbiera y recogiera [123]-IMPY. Se enjuago la columna con 1 ml de agua y despues se hizo pasar a su traves 1 ml de dietil eter para eluir [123I]- IMPY. La radiactividad obtenida fue 170 MBq al final de la smtesis. Ademas, se realizo analisis TLC con las mismas condiciones que se describen en el Ejemplo 2 y como resultado, la pureza radioqmmica del compuesto fue 98,5%.
Ejemplo 5: Medicion del coeficiente de particion basado en el metodo de extraccion de octanol.
Se midieron los coeficientes de particion basandose en el metodo de extraccion de octanol (de ahora en adelante referido como log Poctanol), que se conocen en general como un indicador de la permeabilidad de los compuestos a traves de la barrera sangre-cerebro (de ahora en adelante referido como BSC).
Se ajustaron el Compuesto 1 y Compuesto 2 a aproximadamente 1 MBq/ml usando una disolucion saturada en agua de 1-octanol y se anadieron 30 pl de los mismos a un recipiente equilibrado. Se anadio 1-octanol saturado en agua y agua saturada con 1-octanol al recipiente equilibrado cada uno en una cantidad de 200 pl, 400 pl o 800 pl. El recipiente equilibrado fue sometido a agitacion y despues se agito durante 5 minutos (20 a 25±2°C, 0,8 rad/s (20 rpm)). Despues se centrifugaron las respectivas mezclas (23°C, 3.000 g x 60 min.) con una centnfuga (tipo: T2-MC, fabricado por BECKMAN), se obtuvieron 50 pl cada uno de 1-octanol saturado en agua y agua saturada con 1- octanol y se sometieron a medicion de radiactividad con un sistema Autowell Gamma (Tipo: ARC-7001, fabricado por Aloka). Usando el recuento obtenido, se calculo log Poctanol segun la siguiente ecuacion (1).
lOgPocfcno! = loSlo(-
Recuento de radioactividad de capa de octanol Recuento de radioactividad de capa de agua
Los resultados se muestran en la Tabla 2. Los valores de log Poctanol de Compuesto 1 y Compuesto 2 fueron 1,98 y 2,45, respectivamente. Se sabe que un valor optimo de log Poctanol de los compuestos considerando la permeabilidad BSC esta entre 1 y 3 (Douglas D. Dischino et al., J. Nucl. Med., (1.983), 24, pag. 1.030-1.038). A partir de los resultados anteriores, se supone que el Compuesto 1 y el Compuesto 2 presentan una permeabilidad BSC.
Tabla 2: Valor de log Poctanol del presente compuesto
- Compuesto
- Valor de - log Poctanol
- Compuesto 1
- 1,98
- Compuesto 2
- 2,45
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 6: Calculo de la constante de disociacion (de ahora en adelante, referida como Kd) y cantidad de union maxima de ahora en adelante, referida como Bmax) resultante de prueba de union usando tejido de cerebro de pacientes de enfermedad de Alzheimer (de ahora en adelante, referida como EA).
Se realizo la prueba usando un homogenado de materia gris cerebral de pacientes de EA, que se preparo a partir de tejido cerebral (lobulo frontal) de pacientes de EA comercialmente disponibles de Analytical Biological Services Inc. (Estados Unidos).
Metodo
Se diluyo una disolucion mezclada de Compuesto 1 (aproximadamente 35 kBq/100 pl) y Compuesto 3 (62,5 nmoles/l) con una disolucion salina tamponada con fosfato de 5 mmoles/l que contiene albumina de suero bovino al 0,1% (de ahora en adelante referido como ASB) y se prepara para que tenga una concentracion de 0,2 nmoles/l a 25 nmoles/l en la disolucion de reaccion. A cada pozo de una microplaca de 96 pozos, se anaden 100 pl de una disolucion salina tamponada con fosfato de 5 mmoles/l que contiene ASB al 0,1% y 100 pl de la disolucion mezclada preparada de Compuesto 1 y Compuesto 3. Despues, se anadieron a esto 50 pl de un homogenado de materia gris cerebral de 0,5 pg/pl de pacientes de EA para iniciar la reaccion. Despues se agito la disolucion de reaccion durante 3 horas (22°C, 42 rad/s (400 rpm)), se uso un filtro de fibra de vidrio (Multiscreen HTS FB, fabricado por Millipore) para filtrar la mezcla de reaccion. Se lavo el filtro despues de filtracion con una disolucion salina tamponada con fosfato de 5 mmoles/l conteniendo ASB al 0,1% (200 pl x 3 veces) y despues se midio la radiactividad restante en el filtro con un sistema Autowell Gamma (tipo: ARC-7001, fabricado por Aloka). Se definio union no espedfica como un recuento cuando se llevaron a cabo los mismos procedimientos anadiendo 6-OH-BTA-1 (sintetizado segun el metodo descrito en la bibliograffa (C. A. Mathis et al., J. Med. Chem., (2.003), 46, pag. 2.740)) para tener una concentracion de 1 pmol/l en la disolucion de reaccion. Se analizo el recuento resultante con GrafPad Prism Ver.5 (fabricado por GrafPad Software, Inc.) y se calculo el parametro de union (Kd, Bmax).
Resultados
El Compuesto 1 muestra Kd que es 4,94 nmoles/l y Bmax que es 2.242 fmoles/mg de protema. A partir de este resultado, se indico que el Compuesto 1 presentaba una alta avidez por agregados de amiloides en el cerebro de pacientes de EA.
Ejemplo 7: Medicion de aptitud para transferirse en el cerebro y remocion.
Usando Compuesto 1 y Compuesto 2, se midio un cambio en el transcurso del tiempo de acumulacion radioactiva en el cerebro de ratas Wistar macho (de 8 semanas).
Metodo
Se preparo una disolucion en la que se disolvio Compuesto 1 y Compuesto 2 en una disolucion salina fisiologica que contema 50 mmoles/l de hidrocloruro de L-cistema, respectivamente, para obtener disoluciones de muestra (la concentracion radioactiva de ambas fue 37 MBq/ml). Se inyecto la disolucion de muestra sin anestesia en la vena de la cola de ratas Wistar macho (de 8 semanas) (dosis: 0,2 ml, radiactividad dosificada: equivalente de 7,4 MBq). Se sacrificaron las ratas por decapitacion sin anestesia para muestrear sangres y cerebros 2, 5, 15, 30 y 60 minutos despues de la inyeccion. Se sometieron los cerebros a medicion de masa de los cerebros y se sometieron ademas a medicion de la radioactividad (de ahora en adelante referido como A en este Ejemplo) con un analizador de un solo canal (tipo de detector: SP-20 fabricado por OHIO KOKEN KOGYO Co., Ltd.). Ademas, se midio el nivel de radioactividad del resto del cuerpo completo incluyendo la sangre, de la misma manera que anteriormente (de ahora en adelante referido como B en este Ejemplo). Usando estos resultados de medicion, se calculo la cantidad de acumulacion radioactiva por peso unidad de cerebro (% ID/g) en los respectivos instantes de tiempo segun la siguiente formula (2).
Por separado, se preparo una disolucion de [123I]-IMPY disuelto en una disolucion salina fisiologica que contema 50 mmoles/l de hidrocloruro de L-cistema (concentracion radioactiva: 37 MBq/ml). Se llevo a cabo el mismo procedimiento que anteriormente para calcular la cantidad de acumulacion radiactiva por peso unidad de cerebro (% ID/g) en los respectivos instantes de tiempo.
Mientras tanto, en este Ejemplo, se usaron tres animales para el experimento en los respectivos instantes de tiempo.
A
%ID!g =-------------------------x 100 ■ • * (2)
B X peso cerebro
Resultados
5
10
15
20
25
30
35
Los resultados se muestran en la Tabla 3. Como se muestra en la Tabla 3, los Compuestos 1 y 2 mostraron una acumulacion radioactiva significativa como 123I-IMPY en el instante de tiempo de dos minutos despues de la inyeccion y despues mostraron una tendencia a suprimirse rapidamente en 60 minutos. Estos resultados sugieren que ambos Compuestos 1 y 2 poseen una excelente aptitud para transferirse al cerebro y remocion rapida de cerebro como 123I-IMPY.
Tabla 3: Acumulacion radioactiva en el cerebro del presente compuesto despues de inyeccion intravenosa (ratas)
- Compuesto
- Acumulacion radioactiva por peso unidad (% ID/g)
- Despues de 2 min.
- Despues de 5 min. Despues de 15 min. Despues de 30 min. Despues de 60 min.
- Compuesto 1
- 1,085 0,701 0,260 0,100 0,034
- Compuesto 2
- 1,201 1,065 0,745 0,349 0,113
- [123I]-IMPY
- 1,644 1,192 0,554 0,225 0,085
Ejemplo 8: Confirmacion de avidez de compuesto para porcion de cerebro de pacientes de EA por autorradiograffa.
El siguiente experimento se llevo a cabo para examinar si se podfa visualizar amiloide en cerebro de pacientes de EA mediante el compuesto de la presente invencion.
Metodo
(1) Se preparo una porcion de cerebro de 5 pm de espesor de pacientes de EA a partir de un tejido de cerebro de pacientes de EA disponible en Analytical Biological Services Inc. (Estados Unidos).
(2) Se sumergio la porcion de cerebro en PBS durante 15 minutos, 5 minutos y 5 minutos cada uno. A continuacion, se sumergio en un PBS que contema ASB al 1% durante 30 minutos y despues se preparo un PBS que contema ASB al 1% conteniendo cada uno de Compuesto 1, Compuesto 2 y [123I]-IMPY (concentracion radioactiva: 10 kBq/ml) y se sumergio la porcion de cerebro en el mismo a temperatura ambiente durante 30 minutos. Despues, se sumergio en una disolucion de PBS que contema ASB al 1%, una disolucion de PBS y una disolucion de PBS cada una durante 5 minutos para lavar la porcion de cerebro. Se seco lo suficiente la porcion de cerebro lavada y despues se expuso a una placa de formacion de imagen durante 16 horas y despues se llevo a cabo analisis de la imagen del autorradiograma por el uso de un analizador Bio-imaging (tipo: BAS-2500; fabricado por FUJIFILM Corporation) (Fig. 3, Fig. 4, Fig. 5).
(3) Se llevo a cabo inmunocoloracion en un sitio de deposicion de amiloide con un anticuerpo antiamiloide usando porciones adyacentes. Se uso MoAb IgG de raton (82E1) de amiloide p (N) Anti-Humano (Immuno- Biological Laboratories Co., Ltd.) como el anticuerpo antiamiloide y Fab' -HRP de IgG de Cabra de IgG (H+L) anti-raton (Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd.) como un anticuerpo secundario. El sitio de deposicion de amiloide p fue detectado aplicando el estuche de sustrato DAB+ (3,3'- diaminobenzidintetrahidrocloruro)- (Dako) a HRP unido al anticuerpo secundario (Fig. 6).
Resultados
La Fig. 3, Fig. 4 y Fig. 5 muestran autorradiogramas de la porcion sumergida en la disolucion que contiene Compuesto 1, Compuesto 2 y [123I]-IMPY, respectivamente. Se confirmo la deposicion de amiloide por en un sitio de materia gris de porcion de cerebro congelada de pacientes de EA usada en este experimento (Fig. 6) y la union de los compuestos al sitio de deposicion de amiloide por inmunocoloracion tambien se confirmo en los autorradiogramas respectivos.
Estos resultados sugieren que el Compuesto 1 v Compuesto 2 segun la presente invencion pueden visualizar el sitio de deposicion de amiloide en el cerebro como [f23I]-IMPY.
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la presente invencion pueden utilizarse en el campo de agentes de diagnostico.
Claims (5)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto marcado con yodo radioactivo representado por la siguiente formula (1) o una sal del mismo:
imagen1 5en la que R1 es un sustituyente de yodo radioactivo y A1 y A2 representan independientemente CH o N. - 2. Un compuesto marcado con yodo radioactivo o una sal del mismo segun la reivindicacion 1, en el que R1 se123 124 125 131seleccionan del grupo que consiste en I, I, I y I.
- 3. Un compuesto representado por la siguiente formula (2) o una sal del mismo:10
imagen2 en la que R2 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en un sustituyente de trialquilestannilo con cadenas alquilicas con 1 a 4 atomos de carbono y grupo trifenilestannilo y A3 y A4 representan independientemente CH o N. - 4. Un agente de diagnostico para enfermedad de Alzheimer, que comprende un compuesto marcado con yodo 15 radioactivo representado por la siguiente formula (1) o una sal del mismo:
imagen3 en la que R1 es un sustituyente de yodo radioactivo y A1 y A2 representan independientemente CH o N. - 5. El agente de diagnostico para enfermedad de Alzheimer segun la reivindicacion 4, en el que R1 es un sustituyente123 124 125 13120 de yodo radioactivo seleccionado del grupo que consiste en I, I, I y I.
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