ES2355079T3 - Nuevo compuesto que tiene afinidad por amiloide. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (1), o una sal del mismo: **(Ver fórmula)** en la que A1, A2, A3 y A4 representan independientemente un carbono o un nitrógeno, yR3 es un grupo representado mediante la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)** en la que R1 es un sustituyente de halógeno radioactivo;m es un número entero de 0 a 4; y n es un número entero de 0 ó 1, con la condición de que al menos uno de A1, A2, A3 y A4 represente un carbono, y R3 se una a un carbono representado por A1, A2, A3 y A4.
Description
Nuevo compuesto que tiene afinidad por
amiloide.
La presente invención se refiere a un compuesto
para uso en el diagnóstico de enfermedad degenerativa cerebral. Más
específicamente, la invención se refiere a un compuesto útil para la
detección de amiloide en sitios de lesión en el diagnóstico de la
enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades con acumulación de
amiloide.
Las enfermedades con el comienzo de deposición
de una proteína fibrosa denominada amiloide en diversos órganos o
tejidos en los cuerpos se denominan generalmente como amiloidosis.
Un rasgo común de la amiloidosis es que la proteína fibrosa
denominada amiloide, que está enriquecida con la estructura de
lámina \beta, se deposita en diversos órganos sistémicamente o en
sitios tópicamente de forma que se activan anormalidades funcionales
en los órganos o tejidos.
La enfermedad de Alzheimer (en lo sucesivo
denominada como AD), que es una enfermedad de amiloidosis típica,
es conocida como una enfermedad que provoca demencia. Esta
enfermedad es mortal, con deposición progresiva de amiloide en el
cerebro, y de este modo se afirma que es una enfermedad que provoca
preocupación en la sociedad, en comparación con otras enfermedades
de amiloidosis. En años recientes, el número de pacientes con AD
está aumentando rápidamente en los países desarrollados con
sociedades que envejecen, provocando de ese modo un problema
social.
Desde el punto de vista patohistológico, la AD
se caracteriza por tres hallazgos patológicos en el cerebro, a
saber, desarrollo de placas seniles, formación de enmarañamientos
neurofibrilares, y pérdida neuronal extensa. La placa senil tiene
una estructura compuesta principalmente de amiloide, y se afirma que
aparece en la etapa más temprana del comienzo de la AD, y de este
modo se encuentra patológicamente en el cerebro alrededor de 10 o
más años antes de la aparición de los síntomas clínicos.
La AD se diagnostica llevando a cabo diversas
evaluaciones de las funciones cognitivas (por ejemplo, escala de
Hasegawa, ADAS-JCog y MMSE) en combinación auxiliar
con diagnósticos de formación de imágenes, tales como CT y MRI. Sin
embargo, el método basado en tales evaluaciones de las funciones
cognitivas tiene una baja sensibilidad de diagnóstico en la etapa
temprana del comienzo, y es además problemático por cuanto los
resultados del diagnóstico son susceptibles a funciones cognitivas
innatas de los individuos. Actualmente, es prácticamente imposible
establecer un diagnóstico definitivo de AD mientras que el paciente
con AD esté todavía vivo, debido a que el diagnóstico definitivo
requiere una biopsia de una lesión (documento 1 no de patente).
Mientras tanto, un documento afirma que el
amiloide que constituye las placas seniles es un agregado de
proteína amiloide \beta (en lo sucesivo denominada como
A\beta). También, numerosos documentos afirman que el agregado de
A\beta forma una estructura de lámina \beta que provoca
toxicidad de las células nerviosas. Basándose en estos hallazgos,
se propuso la denominada "hipótesis de la cascada de amiloide",
que sugiere que la deposición cerebral de A\beta dispara los
fenómenos aguas abajo, a saber, la formación de enmarañamientos
neurofibrilares y pérdida neuronal (documento 2 no de patente).
Basándose en estos hechos, recientemente se han
realizado intentos para detectar AD in vivo, usando como
marcador un compuesto que tiene una afinidad elevada por
amiloide.
Muchas de las sondas para diagnósticos mediante
formación de imágenes de amiloide cerebral son compuestos
moleculares bajos, hidrófobos, que tienen una afinidad elevada por
amiloide, y una elevada transferabilidad cerebral, y se marcan con
diversas especies radioactivas tales como ^{11}C, ^{18}F y
^{123}I. Por ejemplo, se informa de formas marcadas con ^{11}C
o con halógeno radioactivo de compuestos que incluyen diversos
derivados de tioflavina, tales como
6-yodo-2-[4'-(N,N-dimetilamino)fenil]benzotiazol
(en lo sucesivo denominado como TZDM) y
6-hidroxi-2-[4'-(N-metilamino)fenil]benzotiazol
(en lo sucesivo denominado como
6-OH-BTA-1)
(documento 1 de patente, documento 3 no de patente); compuestos de
estilbeno tales como
(E)-4-metilamino-4'-hidroxiestilbeno
(en lo sucesivo denominado como SB-13) y
(E)-4-dimetilamino-4'-yodoestilbeno
(en lo sucesivo denominado como
m-I-SB) (documento 2 de patente,
documento 4 no de patente, documento 5 no de patente); derivados de
benzoxazol tales como
6-yodo-2-[4'-(N,N-dimetilamino)fenil]benzoxazol
(en lo sucesivo denominado como IBOX) y
6-[2-(fluoro)etoxi]-2-[2-(2-dimetilaminotiazol-5-il)etenil]benzoxazol
(documento 6 no de patente, documento 7 no de patente), derivados
de DDNP tales como
2-(1-{6-[(2-fluoroetil)(metil)amino]-2-naftil}etiliden)malononitril
(en lo sucesivo denominado como FDDNP) (documento 4 de patente,
documento 8 no de patente); y derivados de imidazopiridina tales
como
6-yodo-2-[4'-(N,N-dimetilamino)fenil]imidazo[1,2-a]piridina
(en lo sucesivo denominado como IMPY) (documento 3 de patente,
documento 9 no de patente). Además, algunas de estas sondas para el
diagnóstico mediante formación de imágenes se han estudiado en la
formación de imágenes para seres humanos, y se ha dado a conocer
que muestran una acumulación significativa en el cerebro de
pacientes con AD, en comparación con personas normales (documento 10
no de patente, documento 11 no de patente).
[Documento 1 de Patente]
JP-T-2004-506723.
[Documento 2 de Patente]
JP-T-2005-504055.
[Documento 3 de Patente]
JP-T-2005-512945.
[Documento 4 de Patente]
JP-T-2002-523383.
[Documento 1 No de Patente] J. A. Hardy y G. A.
Higgins, "Alzheimer's Disease: The Amyloid Cascade
Hypothesis"., Science, 1992, 256, p. 184-185.
[Documento 2 No de Patente] G. McKhann et
al., "Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: Report of the
NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of
Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's
Disease"., Neurology, 1984, 34, p.939-944.
[Documento 2 No de Patente] Z.-P. Zhuang et
al., "Radioiodinated Styrylbenzenes and Thioflavins as Probes
for Amyloid Aggregates"., J. Med. Chem., 2001, 44, p.
1905-1914.
[Documento 4 No de Patente] Masahiro Ono et
al., "11C-labeled stilbene derivatives as
A\beta-aggregate-specific PET
imaging agents for Alzheimer's disease"., Nuclear Medicine and
Biology, 2003, 30, p. 565-571.
[Documento 5 No de Patente] H. F. Kung et
al., "Novel Stilbenes as Probes for amyloid plaques"., J.
American Chemical Society, 2001, 123, p.
12740-12741.
[Documento 6 No de Patente]
Zhi-Ping Zhuang et al.,
"IBOX(2-(4'-dimethylaminophenyl)-6-iodobensoxazole):
a ligand for imaging amyloid plaques in the brain"., Nuclear
Medicine and Biology, 2001, 28, p.887-894.
[Documento 7 No de Patente] Furumoto Y et
al., "[11C]BF-227: A New
11C-Labeled 2-Ethenylbenzoxazole
Derivative for Amyloid-\beta Plaques Imaging".,
European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2005,
32, Sup.1, P759.
[Documento 8 No de Patente] Eric D. Agdeppa
et al.,
"2-Dialkylamino-6-Acylmalononitrile
Substituted Naphthalenes (DDNP Analogs): Novel Diagnostic and
Therapeutic Tools in Alzheimer's Disease"., Molecular Imaging and
Biology, 2003, 5, p. 404-417.
[Documento 9 No de Patente]
Zhi-Ping Zhuang et al.,
"Structure-Activity Relationship of
Imidazo[1,2-a]pyridines as Ligands for
Detecting \beta-Amyloid Plaques in the Brain".,
J. Med. Chem, 2003, 46, p. 237-243.
[Documento 10 No de Patente] W. E. Klunk et
al., "Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with
Pittsburgh Compound-B"., Ann. Neurol., 2004, 55,
p. 306-319.
[Documento 11 No de Patente] Nicolaas P. L. G.
Verhoeff et al., "In-Vivo Imaging of
Alzheimer Disease \beta-Amyloid With
[11C]SB-13 PET"., American Journal of
Geriatric Psychiatry, 2004, 12, p. 584-595.
Como se describe anteriormente, se describen
diversos compuestos como sondas para el diagnóstico mediante
formación de imágenes para amiloide, y se investigan en busca de la
aplicación clínica.
Los experimentos en ratones normales muestran
que TZDM, IBOX y m-I-SB marcados con
[^{125}I] se transfieren todos al cerebro 2 minutos después de la
administración. Sin embargo, estos compuestos son insuficientes en
el aclaramiento procedente de tejidos normales, y tienden a
acumularse gradualmente en el cerebro a medida que pasa el tiempo
después de la administración
(JP-T-2005-512945;
Zhi-Ping Zhuang et al., Nuclear Medicine and
Biology, 2001, 28, p. 887-894; H. F. Kung et
al., J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, p.
12740-12741). Cuando el aclaramiento procedente de
tejidos normales es insuficiente, surge un problema en cuanto a que
no se puede obtener un contraste suficiente en los sitios de
acumulación de amiloide. SB-13 marcado con
[^{11}C] muestra un aclaramiento desde tejidos normales en
experimentos en ratas; sin embargo, no se puede afirmar que el
aclaramiento es suficientemente rápido (Masahiro Ono et al.,
Nuclear Medicine and Biology, 2003, 30, p.
565-571).
Mientras, se revela que los compuestos que
tienen un esqueleto de imidazopiridina, tales como IMPY, tienen una
propiedad de transferirse al cerebro y acumularse en los sitios de
amiloide tras la administración, y también tienen una excelente
propiedad de aclaramiento rápido a partir de tejidos normales, a
diferencia de los compuestos descritos anteriormente, como
resultado de experimentos que usan compuestos marcados con
[^{125}I]. Sin embargo, IMPY es un compuesto positivo en el
ensayo de mutación inversa. A fin de usar este compuesto como sonda
para el diagnóstico mediante formación de imágenes, se debe tener
cuidado suficiente con respecto a la dosis y a la manera de
administración (panfleto de la Publicación Internacional WO
03/106439).
También se da a conocer que FDDNP es positivo en
el ensayo de mutación inversa (panfleto de la Publicación
Internacional WO 03/106439).
Una sonda preferible que se dirija contra
amiloide, para el diagnóstico mediante formación de imágenes, sería
un compuesto que sea excelente en cuanto a la afinidad por el
amiloide y suficientemente rápido en el aclaramiento a partir de
tejidos normales, como IMPY, pero está desprovisto de toxicidad, tal
como mutagenicidad. Sin embargo, no se ha descrito ningún compuesto
con tales propiedades.
La presente invención se ha obtenido en tales
circunstancias, y tiene como objetivo proporcionar un compuesto que
tiene afinidad por amiloide, muestra un aclaramiento suficientemente
rápido a partir de tejidos normales, y está desprovisto de
toxicidad, tal como mutagenicidad, y también proporcionar un agente
de diagnóstico para la enfermedad de Alzheimer.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado que se puede obtener un grupo
de compuestos que satisfacen los requisitos descritos anteriormente
a partir de un compuesto con una cadena principal de
imidazopiridin-fenilo que tiene un átomo de carbono
al que está unido un grupo hidroxilo, y de este modo se ha
completado la presente invención.
Específicamente, la presente invención se
refiere a un compuesto representado mediante la siguiente fórmula
(1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo, y a un agente
de diagnóstico de baja toxicidad para la enfermedad de Alzheimer,
que comprende un compuesto representado por la fórmula (1) o una sal
del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula (1), R^{3} es un grupo
representado por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es un sustituyente de halógeno
radioactivo, m es un número entero de 0 a 4, y n es 0 ó 1. Como el
halógeno radioactivo, se pueden usar diversos elementos,
preferiblemente un halógeno seleccionado del grupo que consiste en
^{18}F, ^{76}Br, ^{123}I, ^{124}I, ^{125}I y ^{131}I, y
más preferiblemente un halógeno seleccionado del grupo que consiste
en ^{18}F, ^{123}I y ^{125}I. En la fórmula (1), cuando n = 0,
es preferible m = 0 a 4, y cuando n = 1, es preferible m = 1 a
4.
A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} representan
independientemente un carbono o nitrógeno, y es necesario que al
menos uno de estos represente un carbono. Preferiblemente, 3 o más
de A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} representan carbonos, y más
preferiblemente, todos ellos representan carbonos. En la fórmula
(1), R^{3} se une a un carbono representado por A^{1}, A^{2},
A^{3} o A^{4}. Cuando A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4},
respectivamente, representan un carbono que no está unido a R^{3},
un átomo de hidrógeno que se une a ellos está no sustituido. Un
grupo hidroxilo indicado en la fórmula (1) se puede unir a
cualquiera de los átomos de carbono que constituyen la cadena
principal fenílica de la misma, pero es preferible que el grupo
hidroxilo se una a un carbono en la posición 4' de la cadena
principal fenílica. Un sitio de unión para R^{3} puede ser
cualquiera de A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4}, en tanto que sea
un carbono, pero es preferiblemente un carbono representado por
A^{3}, esto es, un carbono en la posición 6.
\newpage
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un compuesto representado mediante la siguiente fórmula
(2):
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula (2), R^{4} es un grupo
representado por
\vskip1.000000\baselineskip
m es un número entero de 0 a 4, n
es 0 ó 1, y, cuando m = n = 0, R^{2} es un sustituyente de
halógeno no radioactivo, un sustituyente nitro, un sustituyente
trialquilestannílico que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, o un
sustituyente trifenilestannílico, y cuando m \neq 0 y/o n \neq
0, es un sustituyente de halógeno no radioactivo, un sustituyente
metanosulfoniloxi, un sustituyente trifluorometanosulfoniloxi o un
sustituyente sulfoniloxi aromático. Como el sustituyente de halógeno
no radioactivo, se puede usar un halógeno capaz de ser una diana de
reacciones de sustitución nucleófila usando un flúor radioactivo, o
un halógeno capaz de ser una diana de reacciones de intercambio
isotópico con un yodo radioactivo, y preferiblemente se puede usar
yodo, bromo o cloro. Como el sustituyente trialquilestannílico, se
pueden usar diversos sustituyentes, y preferiblemente se pueden usar
un sustituyente trimetilestannílico y un sustituyente
tributilestannílico. En la fórmula (2), cuando n = 0, es preferible
m = 0 a 4, y cuando n = 1, es preferible m = 1 a
4.
A^{5}, A^{6}, A^{7} y A^{8} representan
independientemente un carbono o nitrógeno, y es necesario que al
menos uno de estos represente un carbono. Preferiblemente, 3 o más
de A^{5}, A^{6}, A^{7} y A^{8} representan carbonos, y más
preferiblemente todos ellos representan carbonos. En la fórmula (2),
R^{4} se une a un carbono representado por A^{5}, A^{6},
A^{7} o A^{8}. Cuando A^{5}, A^{6}, A^{7} y A^{8},
respectivamente, representan un carbono que no está unido a R^{4},
un átomo de hidrógeno que se une a ellos estará no sustituido. Un
grupo hidroxilo indicado en la fórmula (2) se puede unir a
cualquiera de los carbonos que constituyen la cadena principal
fenílica de los mismos, pero es preferible que el grupo hidroxilo se
una a un carbono en la posición 4' de la cadena principal del
fenilo. Un sitio de unión para R^{4} puede ser cualquiera de
A^{5}, A^{6}, A^{7} y A^{8} en tanto que sea un carbono,
pero es preferiblemente un carbono representado por A^{7}, esto
es, un carbono en la posición 6.
Según la presente invención, se puede obtener un
compuesto que tiene una afinidad por amiloide y es suficientemente
rápido en el aclaramiento a partir de tejidos normales y carece de
toxicidad, tal como mutagenicidad, así como un agente de diagnóstico
para la enfermedad de Alzheimer con baja toxicidad.
En lo sucesivo, se describirá un método para la
síntesis de un compuesto precursor para un compuesto marcado con
halógeno radioactivo según un aspecto de la presente invención,
tomando el caso de
6-tributilestannil-2-[4'-hidroxifenil]imidazo[1,2-a]piridina.
En primer lugar, se deja reaccionar
4'-hidroxiacetofenona con bromuro cúprico para
preparar
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
(Fig. 1, Etapa 1). En este caso, la reacción se puede llevar a cabo
según métodos normales, por ejemplo el método descrito en la
bibliografía, King, L. Carroll y Ostrum, G. Kenneth, Journal of
Organic Chemistry, 1964, 29(12), p.
3459-3461.
Después, la
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
según se prepara anteriormente se deja reaccionar con
2-amino-5-bromopiridina
para preparar
6-bromo-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
(Fig. 1, Etapa 2). Esta etapa se puede realizar según el siguiente
procedimiento.
En primer lugar, se disuelven
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
y
2-amino-5-bromopiridina
en un disolvente inactivo tal como acetonitrilo, y se dejan
reaccionar entre sí a una temperatura de reflujo durante 2 a 6 horas
para producir la sal de hidrobromuro de la
6-bromo-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
como precipitados blancos. El disolvente usado en este caso puede
ser acetonitrilo u otro disolvente que se emplea habitualmente en
una reacción similar, por ejemplo metanol y acetona. La temperatura
de la reacción puede ser una temperatura que permita el reflujo,
por ejemplo 90ºC cuando el disolvente es acetonitrilo. La cantidad
del disolvente a usar puede ser una cantidad suficiente para
efectuar la reacción; sin embargo, se debería observar que, si el
disolvente está en exceso, será difícil obtener precipitados de los
productos de la reacción. Por ejemplo, cuando se usa para la
reacción
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
en una cantidad que corresponde a 10 mmoles, la cantidad de
disolvente a usar puede ser alrededor de
40 a 50 ml.
40 a 50 ml.
Después, la disolución de la reacción se filtra
para recuperar los precipitados. Los precipitados blancos se
suspenden en una disolución mixta de metanol/agua (1:1). Después, se
le añade en una cantidad muy excesiva con relación a los
precipitados suspendidos una disolución saturada acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio para liberar
6-bromo-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
como precipitados. Los precipitados recientemente generados se
filtran para recuperar
6-bromo-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
como el compuesto diana en esta etapa (Fig. 1, Etapa 2). La
cantidad de la disolución mixta de agua/metanol no está limitada
específicamente en tanto que sea suficiente para efectuar la
reacción. Sin embargo, se debería observar que si la cantidad de la
disolución mixta es demasiada, la precipitación de los productos
estará impedida. Por ejemplo, cuando se usa
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
en una cantidad que corresponde a 10 mmoles, la disolución mixta de
agua/metanol se puede usar en una cantidad de alrededor de 40 a 100
ml. La cantidad de hidrogenocarbonato de sodio no está
específicamente limitada en tanto que esté en gran exceso con
relación a los precipitados descritos anteriormente como sustratos
de la reacción. Por ejemplo, cuando la reacción se efectúa en las
condiciones descritas anteriormente, la cantidad de una disolución
saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a añadir a la
disolución de la reacción puede ser alrededor de 25 ml.
Después, la
6-bromo-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
preparada anteriormente se seca suficientemente, se disuelve en
dioxano, y después se añade trietilamina, bis(tributilestaño)
y se añade una cantidad catalítica de
tetraquis-trifenilfosfinapaladio. Esta mezcla de
reacción se calienta a alrededor de 90ºC y se hace reaccionar
durante alrededor de 24 horas, y después el disolvente se separa por
destilación y se lleva a cabo una purificación cromatográfica para
obtener
6-tributilestannil-2-[4'-hidroxifenil]imidazo[1,2-a]piridina
como el compuesto diana (Fig. 1, Etapa 3). La cantidad de
bis(tributilestaño) a usar es una cantidad que satisface una
condición en la que está en exceso con relación al sustrato de la
reacción, específicamente es preferiblemente alrededor de 1,5 veces
en relación molar con relación a la
6-bromo-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
como el sustrato de la reacción.
Cuando se obtiene un compuesto con un
sustituyente en la posición 6 que es un sustituyente de
trialquilestannilo distinto de un sustituyente de
tributilestannilo, se pueden usar diversos
bis(trialquilestaños) que sirven para los fines, en lugar de
bis(tributilestaño), en la Etapa 3. Por ejemplo, cuando se
sintetiza un compuesto que tiene un sustituyente
trimetilestannílico como sustituyente en la posición 6, se puede
llevar a cabo una reacción similar a la anterior en la Etapa 3
usando bis(trimetilestaño).
A fin de obtener un compuesto con un
sustituyente en la posición 6 que es un sustituyente de halógeno no
radioactivo, el compuesto obtenido en la Etapa 2 per se se
puede usar como un compuesto que tiene bromo como el sustituyente
de halógeno, y, para compuestos que tienen flúor, cloro y yodo como
el sustituyente de halógeno en la posición 6, se puede llevar a
cabo la misma reacción como en la Etapa 2, excepto que se usa
2-amino-5-fluoropiridina,
2-amino-5-cloropiridina
y
2-amino-5-yodopiridina,
respectivamente, en lugar de
2-amino-5-bromopiridina
en la Etapa 2.
A fin de obtener un compuesto con un
sustituyente en la posición 6 que está unido a él vía un átomo de
oxígeno, se puede hacer reaccionar
2-amino-5-hidroxipiridina,
en lugar de
2-amino-5-bromopiridina,
para sintetizar
2-(4'-hidroxifenil)-6-hidroxiimidazo[1,2-a]piridina,
y se puede hacer reaccionar con ella un compuesto de bromuro que
tiene un sustituyente que se desea introducir, en presencia de una
base. Por ejemplo, a fin de obtener un compuesto que tiene un
sustituyente 3-fluoropropoxi en la posición 6, se
puede hacer reaccionar
2-(4'-hidroxifenil)-6-hidroxiimidazo[1,2-a]piridina
con
1-bromo-3-fluoropropano
en presencia de carbonato potásico.
Además, a fin de obtener un compuesto con un
sustituyente en la posición 6 que está unido a él vía una cadena
alquílica, se pueden llevar a cabo las siguientes operaciones. Por
ejemplo, para un compuesto con un sustituyente en la posición 6 que
es un grupo 3'-bromopropilo, se puede hacer
reaccionar
2-(4'-hidroxifenil)-6-bromoimidazo[1,2-a]piridina,
obtenida en la Etapa 2, con aliltributilestaño, y se puede
convertir en
6-alil-2-(4'-hidroxifenil)-imidazo[1,2-a]piridina.
Después, se somete a reacciones de hidroboronación y oxidación para
ser convertida en
2-(4'-hidroxifenil)-6-(3'-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridina.
Además, la bromación del grupo hidroxilo mediante tetrabromometano
se puede llevar a cabo en presencia de trifenilfosfina.
Los compuestos representados por la fórmula (1)
anterior, en los que A^{1} entre A^{1}, A^{2}, A^{3} y
A^{4} es un nitrógeno, y los compuestos representados por la
fórmula (2) anterior, en los que A^{5} entre A^{5}, A^{6},
A^{7} y A^{8} es un nitrógeno, se pueden producir según el
método anterior, excepto que se usa
2-amino-5-bromopirimidina
en lugar de
2-amino-5-bromopiridina
en la Etapa 2 de la Fig. 1.
\newpage
Los compuestos representados por la fórmula (1),
en los que A^{2} y A^{4} entre A^{1}, A^{2}, A^{3} y
A^{4} son nitrógenos, y los compuestos representados por la
fórmula (2) anterior, en los que A^{6} y A^{8} entre A^{5},
A^{6}, A^{7} y A^{8} son nitrógenos, se pueden producir según
el método anterior, excepto que se usa
6-amino-3-bromo-1,2,4-triazina
en lugar de
2-amino-5-bromopiridina
en la Etapa 2 de la Fig. 1.
En lo sucesivo, se describirá un método para la
producción de un compuesto marcado con halógeno radioactivo según
otro aspecto de la presente invención, tomando el caso de
2-[4'-hidroxifenil]-6-[^{123}I]yodoimidazo[1,2-a]piridina.
Para la producción de
2-[4'-hidroxifenil]-6-[^{123}I]yodoimidazo[1,2-a]piridina,
primero se obtiene una disolución de [^{123}I]yoduro de
sodio, que servirá para el marcado. Un yodo radioactivo [^{123}I]
se puede obtener, por ejemplo, mediante un método conocido en el
que se usa gas xenón como diana y se expone a bombardeo con
protones. Este yodo radioactivo [^{123}I] se convierte en una
disolución de [^{123}I]yoduro de sodio usando métodos
conocidos, y se usa para el marcado.
Después, el precursor marcador precursor
6-tributilestannil-2-[4'-hidroxifenil]imidazo[1,2-a]piridina
se disuelve en un disolvente orgánico inerte, y se le añaden el
[^{123}I]yoduro de sodio, un ácido y un agente oxidante, y
se dejan reaccionar para obtener
2-[4'-hidroxifenil]-6-[^{123}I]yodoimidazo[1,2-a]piridina
como compuesto diana. Como el disolvente orgánico inerte que
disuelve al compuesto precursor, se pueden usar diversos disolventes
que no tienen reactividad con el precursor marcador ni con el
[^{123}I]yoduro de sodio, y preferiblemente se puede usar
metanol.
Como ácido, se pueden usar diversos ácidos, y
preferiblemente ácido clorhídrico.
El agente oxidante no está limitado
particularmente en tanto que pueda efectuar la oxidación de yodo en
la disolución de la reacción, y es preferiblemente peróxido de
hidrógeno o ácido peracético. La cantidad del agente oxidante a
añadir puede ser una cantidad suficiente para oxidar yodo en la
disolución de la reacción.
Un compuesto marcado con un halógeno radioactivo
distinto de yodo se puede sintetizar marcando un precursor marcador
que sirve para el fin de la síntesis con un halógeno radioactivo que
sirve para este fin. Por ejemplo, a fin de sintetizar
6-[^{18}F]fluoropropoxi-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina,
se puede hacer reaccionar el precursor marcador
2-(4'-hidroxifenil)-6-(3'-p-toluenosulfoniloxipropoxi)imidazo[1,2-a]piridina
con el ion [^{18}F]fluoruro en presencia de un catalizador
de transferencia de fases y carbonato de potasio.
El agente de diagnóstico según la presente
invención se puede preparar como una disolución que comprende el
presente compuesto marcado con halógeno radioactivo, mezclado en
agua, una disolución salina fisiológica o una disolución de Ringer
opcionalmente ajustada hasta un pH apropiado, como otros agentes de
diagnóstico radioactivos habitualmente conocidos. En este caso, la
concentración del presente compuesto se debería de ajustar hasta no
más de la concentración a la que se asegura la estabilidad del
presente compuesto. La dosis del presente compuesto no está
específicamente limitada en tanto que sea suficiente para obtener
una imagen de distribución de un agente administrado. Por ejemplo,
en caso de compuestos marcados con yodo-123 y
compuestos marcados con flúor-18, se pueden
administrar intravenosa o localmente alrededor de 50 a 600 MBq por
cuerpo de adulto de 60 kg de peso. La distribución de los agentes
administrados se puede trasladar a una imagen mediante métodos
conocidos. Por ejemplo, se puede hacer una imagen de los compuestos
marcados por yodo-123 mediante un aparato de SPECT,
mientras que se puede hacer una imagen de los compuestos marcados
con flúor-18 mediante un aparato de PET.
\vskip1.000000\baselineskip
En lo sucesivo, la presente invención se
describe a continuación con más detalle mediante Ejemplos, Ejemplos
Comparativos y Ejemplos de Referencia. Sin embargo, estos Ejemplos
nunca limitan el alcance de la presente invención.
En los siguientes Ejemplos, los nombres de los
compuestos individuales usados en el experimento se definen como se
muestra en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 50 ml de acetato de etilo a 28,17 g
(que corresponden a 126 mmoles) de bromuro cúprico para obtener una
suspensión, a la que se añadió una disolución de 8,18 g (que
corresponden a 60,0 mmoles) de 4'-hidroxiacetofenona
en una disolución mixta de 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de
cloroformo. Después, la mezcla resultante se puso a reflujo. Después
de 5 horas, la disolución de la reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se filtró. El filtrado resultante se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de
etilo y se sometió a operación de decoloración con adición de carbón
activado. Después, la disolución resultante se filtró y se
concentró. El producto bruto resultante se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice ultrarrápida
(disolvente de elución: cloroformo/metanol = 20/1), y se
recristalizó en acetato de etilo/éter de petróleo, para obtener 7,25
g (que corresponden a 33,7 mmoles) de
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
(Fig. 1, Etapa 1).
Se disolvieron 2,15 g (que corresponden a 10,0
mmoles) de
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
y 1,74 g (que corresponden a 10,0 mmoles) de
2-amino-5-bromopiridina,
en 50 ml de acetonitrilo. La disolución resultante se puso a reflujo
en un baño de aceite a 105ºC durante 6 horas. Después de terminar la
reacción, la disolución de la reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente, y los precipitados se filtraron y se
recuperaron. Los precipitados se lavaron con acetonitrilo y se
secaron a presión reducida. Los cristales brutos resultantes se
suspendieron en una disolución mixta de 20 ml de agua y 20 ml de
metanol. Después, se le añadieron alrededor de 25 ml de una
disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se
sometió a ultrasonidos durante 5 minutos usando una máquina lavadora
ultrasónica. Los precipitados se filtraron y se recuperaron de la
mezcla resultante, se lavaron suficientemente con agua, y se secaron
a presión reducida, para obtener 2,41 g (que corresponden a 8,32
mmoles) de
6-bromo-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
(Fig. 1, Etapa 2).
Se disolvieron 138 mg (que corresponden a 0,476
mmoles) de
6-bromo-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
en 20 ml de dioxano, y se le añadieron 2 ml de trietilamina.
Después, se añadieron 360 \mul (que corresponden a 0,713 mmoles)
de bis(tributilestaño) y 20 mg (en una cantidad catalítica)
de tetraquis-trifenilfosfinapaladio. Después de que
la mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 22 horas, el
disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo
se purificó mediante TLC preparativa (disolvente de elución:
hexano/acetato de etilo = 1/4). Después, el producto bruto
resultante se purificó mediante HPLC preparativa de recirculación
(aparato de HPLC: LC-908 (nombre comercial;
fabricado por Japan Analytical Industry Co., Ltd.); columna: dos de
JAIGEL 2H (nombre comercial; fabricadas por Japan Analytical
Industry Co., Ltd.) conectadas juntas; fase móvil: cloroformo), para
obtener 47 mg (que corresponden a 94,9 \mumoles) de
6-tributilestannil-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
(Fig. 1,
Etapa 3).
Etapa 3).
Más abajo se muestran los resultados de las
medidas de RMN de la
6-tributilestannil-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
resultante (patrón interno: tetrametilsilano).
Aparato de RMN empleado:
JNM-ECP-500 (fabricado por Japan
Electron Optics Laboratory Co., Ltd. (JEOL)).
RMN ^{1}H (disolvente:
cloroformo-dl, frecuencia de resonancia: 500 MHz):
\delta 8,01-7,94 (m, 1H),
7,71-7,67 (m, 2H), 7,70-7,67 (m,
1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,20-7,11
(m, 1H), 6,89-6,85 (m, 2H),
1,62-1,46 (m, 6H), 1,34 (sext, J = 7,3 Hz, 6H),
1,18-1,03 (m, 6H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 9H).
RMN ^{13}C (disolvente:
cloroformo-dl, frecuencia de resonancia: 125 MHz):
\delta 157,85, 145,11, 144,72, 131,90, 129,93, 127,62, 124,02,
122,59, 116,14, 116,09, 106,19, 28,96, 27,27, 13,62, 9,81.
\vskip1.000000\baselineskip
A 53 \mul de una disolución de
6-tributilestannil-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
en metanol (concentración: 1 mg/ml), se añadieron 75 \mul de ácido
clorhídrico 1 mol/l, [^{125}I]yoduro de sodio de 136 MBq
(40 \mul en volumen) y 10 \mul de peróxido de hidrógeno al 10%
(p/v). Después, la disolución mezclada se dejó reposar a 50ºC
durante 10 minutos, y la disolución se sometió a HPLC en las
siguientes condiciones, para obtener una fracción de
[^{125}I]-2-(4'-hidroxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]piridina.
Condiciones de HPLC:
Columna: Phenomenex Luna C18 (nombre comercial;
fabricada por Phenomenex Co.; tamaño: 4,6 x 150 mm).
Fase móvil: ácido trifluoroacético al
0,1%/acetonitrilo = 20/80 hasta 0/100 (17 minutos, gradiente
lineal).
Caudal: 1,0 ml/min.
Detector: Absorciómetro de
ultravioleta-visible (longitud de onda de detección:
282 nm) y contador de radioactividad (fabricado por Raytest: tipo
STEFFI).
Se añadieron 10 ml de agua a la fracción. La
disolución resultante se hizo pasar a través de una columna de fase
inversa (nombre comercial: cartuchos Sep-Pak (marca
registrada, Waters Investments Limited) Light C18 fabricados por
Waters: la cantidad empaquetada del agente de empaquetamiento: 130
mg), de forma que la columna adsorbe y recoge
[^{125}I]-2-(4'-hidroxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]piridina.
La columna se enjuagó con 1 ml de agua, y después se hizo pasar 1 ml
de etanol a su través para eluir
[^{125}I]-2-(4'-hidroxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]piridina.
La cantidad de radioactividad del compuesto obtenido fue 37,5 MBq al
final de la síntesis. Adicionalmente, se llevó a cabo el análisis de
TLC en las siguientes condiciones, y como resultado, la pureza
radioquímica del compuesto fue 96,5%.
\newpage
Condiciones del análisis de TLC:
Placa de TLC: RP-18F254 (nombre
comercial; fabricada por Merck & Co., Inc.).
Fase móvil: Metanol/agua = 20/1.
Detector: Analizador formador de bioimágenes,
BAS-2500 (tipo: BAS-2500, fabricado
por FUJIFILM Corporation).
\vskip1.000000\baselineskip
A 70 \mul de una disolución de
6-tributilestannil-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
en metanol (concentración: 1 mg/ml), se añadieron
75-100 \mul de ácido clorhídrico 1 mol/l,
[^{123}I]yoduro de sodio de 236-454 MBq
(15-120 \mul en volumen) y 7,5-10
\mul de disolución 1 mmol/l de yoduro de sodio y
10-15 \mul de peróxido de hidrógeno al 10% (p/v).
Después de que la disolución mixta se calentó a 50ºC durante 10
minutos, la disolución se sometió a HPLC en las mismas condiciones
como en el Ejemplo I-2, para obtener
[^{123}I]-2-(4'-hidroxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]piridina
como una fracción.
Se añadieron 10 ml de agua a la fracción. La
disolución resultante se hizo pasar a través de una columna de fase
inversa (nombre comercial: cartuchos Sep-Pak (marca
registrada, Waters Investments Limited) Light C18 fabricados por
Waters: la cantidad empaquetada del agente de empaquetamiento: 130
mg), de forma que la columna adsorbe y recoge
[^{123}I]-2-(4'-hidroxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]piridina.
La columna se enjuagó con 1 ml de agua, y después se hizo pasar 1 ml
de éter dietílico a su través, para eluir
[^{123}I]-2-(4'-hidroxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]piridina.
La cantidad de radioactividad del compuesto obtenido fue
21-180 MBq al final de la síntesis. Después, el
análisis de TLC se llevó a cabo en las mismas condiciones como en el
Ejemplo I-2 y, como resultado, la pureza
radioquímica del compuesto fue 99,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 50 ml de acetato de etilo a 28,17 g
(que corresponden a 126 mmoles) de bromuro cúprico para obtener una
suspensión, a la que se añadió una disolución de 8,18 g (que
corresponden a 60,0 mmoles) de 4'-hidroxiacetofenona
en una disolución mixta de 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de
cloroformo. Después, la mezcla resultante se puso a reflujo. Después
de 5 horas, la disolución de la reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se filtró. El filtrado resultante se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de
etilo y se sometió a operación de decoloración con adición de carbón
activado. Después, la disolución resultante se filtró y se
concentró. El producto bruto resultante se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice ultrarrápida
(disolvente de elución: cloroformo/metanol = 20/1), y se
recristalizó en acetato de etilo/éter de petróleo para obtener 7,25
g (que corresponden a 33,7 mmoles) de
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
(Fig. 2, Etapa 1).
Se disolvieron 2,15 g (que corresponden a 10,0
mmoles) de
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
y 1,74 g (que corresponden a 10,0 mmoles) de
2-amino-5-bromopiridina
en 50 ml de acetonitrilo. La disolución resultante se puso a reflujo
en un baño de aceite a 105ºC durante 6 horas. Después de terminar la
reacción, la disolución de la reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente, y los precipitados se filtraron y se
recuperaron. Los precipitados se lavaron con acetonitrilo y se
secaron a presión reducida. Los cristales brutos resultantes se
suspendieron en una disolución mixta de 20 ml de agua y 20 ml de
metanol. Después, se le añadieron alrededor de 25 ml de una
disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se
sometió a ultrasonidos durante 5 minutos usando una máquina lavadora
ultrasónica. Los precipitados se filtraron y se recuperaron de la
mezcla resultante, se lavaron suficientemente con agua, y se secaron
a presión reducida, para obtener 2,41 g (que corresponden a 8,32
mmoles) de
6-bromo-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
(Fig. 2, Etapa 2).
Los resultados de las medidas de RMN de la
6-bromo-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
resultante (patrón interno: dimetilsulfóxido) se muestran más
abajo.
Aparato de RMN empleado:
JNM-ECP-500 (fabricado por Japan
Electron Optics Laboratory Co., Ltd. (JEOL)).
RMN ^{1}H (disolvente:
dimetilsulfóxido-d6, frecuencia de resonancia: 500
MHz): \delta 9,54 (br. s, 1H), 8,83-8,81 (m, 1H),
8,17 (s, 1H), 7,79-7,74 (m, 2H), 7,51 (d, J = 9,6
Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 9,6, 1,8 Hz, 1H), 6,86-6,81
(m, 2H).
RMN ^{13}C (disolvente:
dimetilsulfóxido-d6, frecuencia de resonancia: 125
MHz): \delta 158,15, 146,40, 143,79, 127,82, 127,67, 127,14,
125,01, 117,87, 116,15, 108,60, 106,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 50 ml de acetato de etilo a 28,17 g
(que corresponden a 126 mmoles) de bromuro cúprico para obtener una
suspensión, a la que se añadió una disolución de 8,18 g (que
corresponden a 60,0 mmoles) de 4'-hidroxiacetofenona
en una disolución mixta de 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de
cloroformo. Después, la mezcla resultante se puso a reflujo. Después
de 5 horas, la disolución de la reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se filtró. El filtrado resultante se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de
etilo, y se sometió a operación de decoloración con adición de
carbón activado. Después, la disolución resultante se filtró y se
concentró. El producto bruto resultante se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice ultrarrápida
(disolvente de elución: cloroformo/metanol = 20/1), y se
recristalizó en acetato de etilo/éter de petróleo, para obtener 7,25
g (que corresponden a 33,7 mmoles) de
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
(Fig. 3, Etapa 1).
Se disolvieron 441 mg (que corresponden a 2,0
mmoles) de
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
y 449 mg (que corresponden a 2,0 mmoles) de
2-amino-5-yodopiridina
en 15 ml de acetonitrilo. La disolución resultante se puso a reflujo
en un baño de aceite a 110ºC durante 5 horas. Después de terminar la
reacción, la disolución de la reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente, y los precipitados se filtraron y se
recuperaron. Los precipitados se lavaron con acetonitrilo y se
secaron a presión reducida. Los cristales brutos resultantes se
suspendieron en una disolución mixta de 10 ml de agua y 10 ml de
metanol. Después, se le añadieron alrededor de 10 ml de una
disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se
sometió a ultrasonidos durante 5 minutos usando una máquina lavadora
ultrasónica. Los precipitados se filtraron y se recuperaron de la
mezcla resultante, se lavaron suficientemente con agua, y se secaron
a presión reducida, para obtener 526 mg (que corresponden a 1,56
mmoles) de
2-(4'-hidroxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]piridina
(Fig. 3, Etapa 2).
Los resultados de las medidas de RMN de la
2-(4'-hidroxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]piridina
resultante (patrón interno: dimetilsulfóxido) se muestran más
abajo.
Aparato de RMN empleado:
JNM-ECP-500 (fabricado por Japan
Electron Optics Laboratory Co., Ltd. (JEOL)).
RMN ^{1}H (disolvente:
dimetilsulfóxido-d6, frecuencia de resonancia: 500
MHz): \delta 8,86-8,84 (m, 1H), 8,14 (s, 1H),
7,78-7,74 (m, 2H), 7,40-7,35 (m,
2H), 6,86-6,82 (m, 2H).
RMN ^{13}C (disolvente:
dimetilsulfóxido-d6, frecuencia de resonancia: 125
MHz): \delta 158,08, 145,87, 143,87, 132,48, 131,72, 127,67,
124,99, 118,14, 116,14, 108,02, 75,85.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 50 ml de acetato de etilo a 28,17 g
(que corresponden a 126 mmoles) de bromuro cúprico para obtener una
suspensión, a la que se añadió una disolución de 8,18 g (que
corresponden a 60,0 mmoles) de 4'-hidroxiacetofenona
en una disolución mixta de 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de
cloroformo. Después, la mezcla resultante se puso a reflujo. Después
de 5 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura
ambiente y se filtró. El filtrado resultante se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se sometió a
operación de decoloración con adición de carbón activado. Después,
la disolución resultante se filtró y se concentró. El producto bruto
resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice ultrarrápida (disolvente de elución: cloroformo/metanol =
20/1), y se recristalizó en acetato de etilo/éter de petróleo, para
obtener 7,25 g (que corresponden a 33,7 mmoles) de
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
(Fig. 4, Etapa 1).
Se disolvieron 646 mg (que corresponden a 3,0
mmoles) de
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
y 668 mg (que corresponden a 3,0 mmoles) de
2-amino-5-yodopirimidina
en 20 ml de acetonitrilo. La disolución resultante se puso a reflujo
en un baño de aceite a 110ºC durante 8 horas. Después de terminar la
reacción, la disolución de la reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente, y los precipitados se filtraron y se
recuperaron. Los precipitados se lavaron con acetonitrilo y se
secaron a presión reducida. Los cristales brutos resultantes se
suspendieron en una disolución mixta de 10 ml de agua y 10 ml de
metanol. Después, se le añadieron alrededor de 15 ml de una
disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se
sometió a ultrasonidos durante 3 minutos usando una máquina lavadora
ultrasónica. Los precipitados se filtraron y se recuperaron de la
mezcla resultante, se lavaron suficientemente con agua, y se secaron
a presión reducida, para obtener 737 mg (que corresponden a 2,19
mmoles) de
2-(4'-hidroxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]pirimidina
(Fig. 4, Etapa 2).
Los resultados de las medidas de RMN de la
2-(4'-hidroxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]pirimidina
resultante (patrón interno: dimetilformamida) se muestran más
abajo.
\newpage
Aparato de RMN empleado:
JNM-ECP-500 (fabricado por Japan
Electron Optics Laboratory Co., Ltd. (JEOL)).
RMN ^{1}H (disolvente:
dimetilformamida-d7, frecuencia de resonancia: 500
MHz): \delta 9,80 (br. s, 1H), 9,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,60 (d,
J = 2,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,94-7,90 (m, 2H),
6,98-6,94 (m, 2H).
RMN ^{13}C (disolvente:
dimetilformamida-d7, frecuencia de resonancia: 125
MHz): \delta 158,87, 154,00, 147,18, 146,77, 139,07, 127,68,
124,50, 115,85, 106,10, 73,46.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 31,11 g (que corresponden a
178,88 mmoles) de
2-bromo-3-hidroxipiridina
en 95,8 ml de dimetilsulfóxido, y se le añadieron 89,9 ml (que
corresponden a 89,9 mmoles) de disolución de metóxido de
sodio-metanol 1 mol/l. Después, la disolución de la
reacción se calentó hasta 90ºC para eliminar el metanol por
destilación. Después de que la disolución de la reacción se enfrió
hasta 5ºC o menos, se añadieron 29,2 g (que corresponden a 205,62
mmoles) de yoduro de metilo, y después se agitó a temperatura
ambiente durante 17 horas. Después de terminar la reacción, la
disolución de la reacción se vertió en agua helada y extrajo dos
veces con cloroformo. La capa combinada de cloroformo se lavó con
disolución de hidróxido sódico 1 mol/l, se lavó dos veces con una
disolución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro. Después de que el disolvente se eliminó por
destilación a presión reducida, y se obtuvieron 20,74 g (que
corresponden a 110,31 mmoles) de
2-bromo-3-metoxipiridina
(Fig. 5, Etapa 1).
Se enfriaron 83 ml de ácido sulfúrico conc.
hasta -5ºC, y se le añadieron cuidadosamente 83 ml de ácido nítrico
al 90%. Subsiguientemente, se le añadieron cuidadosamente 20,69 g
(que corresponden a 110,04 mmoles) de
2-bromo-3-metoxipiridina.
Después de que la mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo
durante 5 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
10 minutos, y después se calentó hasta 55ºC y se agitó
adicionalmente durante una hora. Después de que la disolución de la
reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y la disolución de
la reacción se vertió poco a poco en hielo picado, para generar los
precipitados. Los precipitados se filtraron y se lavaron con agua, y
después se secaron sobre pentóxido de fósforo a presión reducida,
para obtener 17,41 g (que corresponden a 74,71 mmoles) de
2-bromo-3-metoxi-6-nitropiridina
(Fig. 5, Etapa 2).
Se disolvieron 17,36 g (que corresponden a 74,50
mmoles) de
2-bromo-3-metoxi-6-nitropiridina
en 520 ml de etanol, y se le añadieron 11,63 g (50% húmedo) de
paladio al 10%-carbón, en atmósfera de argón. A la mezcla, se
añadieron gota a gota 88,4 ml de monohidrato de hidrazina. Después
de que la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 45 minutos, y
la disolución de la reacción se enfrió hasta la temperatura
ambiente. Entonces, después de que el paladio-carbón
se separó por filtración, el residuo se lavó con etanol, y los
lavados se combinaron con el filtrado. La disolución combinada se
concentró a presión reducida. Después, se añadieron al concentrado
402 ml de agua y 38 ml de amoniaco acuoso conc., y la mezcla
resultante se extrajo ocho veces con cloroformo. La capa combinada
de cloroformo se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró
a presión reducida. El producto bruto resultante se destiló a
presión reducida para obtener 8,14 g (que corresponden a 65,57
mmoles) de
2-amino-5-metoxipiridina
(Fig. 5, Etapa 3).
Se disolvieron 13,50 g (que corresponden a 59,66
mmoles) de 4'-benzoiloxiacetofenona en 1100 ml de
metanol, y se le añadieron 34,52 g (que corresponden a 71,59 mmoles)
de tribromuro de
tetra-n-butilamonio. La mezcla se
agitó toda la noche a temperatura ambiente, y se eliminó por
destilación a presión reducida para eliminar el disolvente. El
residuo se disolvió en acetato de etilo, y se lavó dos veces con
agua y después se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro
de sodio. Después de que la capa de acetato de etilo se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida, y el
producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (disolvente de elución: hexano/cloruro
de metileno = 1/1), para obtener 13,38 g (que corresponden a 43,84
mmoles) de
4'-benzoiloxi-2-bromoacetofenona
(Fig. 5, Etapa 4).
Se disolvieron 13,33 g (que corresponden a 43,68
mmoles) de
4'-benzoiloxi-2-bromoacetofenona
y 5,67 g (que corresponden a 45,67 mmoles) de
2-amino-5-metoxipiridina
en 481 ml de etanol. La disolución resultante se puso a reflujo
durante 2 horas. Después de que la disolución de la reacción se
enfrió, se le añadieron 6,64 g (que corresponden a 79,09 mmoles) de
hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla de reacción resultante se
puso a reflujo adicionalmente durante 4 horas. Después de terminar
la reacción, el disolvente se concentró a presión reducida. El
residuo resultante se disolvió en cloroformo y después se lavó con
agua. Después de que la capa de cloroformo se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, el disolvente se eliminó por destilación. El producto
bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre
gel de sílice (disolvente de elución: cloroformo/acetato de etilo =
20/1), para obtener 10,20 g (que corresponden a 30,87 mmoles) de
2-(4'-benzoiloxifenil)-6-metoxiimidazo[1,2-a]piridina
(Fig. 5, Etapa 5).
Se disolvieron 4,90 g (que corresponden a 14,83
mmoles) de
2-(4'-benzoiloxifenil)-6-metoxiimidazo[1,2-a]piridina,
que se secó suficientemente para eliminar la humedad, en 245 ml de
cloroformo y se enfrió hasta -15ºC. A esta disolución se añadió gota
a gota una disolución de 12,62 ml (que corresponden a 133,48 mmoles)
tribromuro de de boro en 134 ml de diclorometano. Después de que la
temperatura de la disolución resultante se elevó hasta la
temperatura ambiente, la disolución se agitó durante 17 horas.
Después de terminar la reacción, la disolución de la reacción se
enfrió con hielo y se suplementó con 668 ml de metanol, y se agitó
adicionalmente a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de
reacción se concentró después a presión reducida. El producto bruto
resultante se suplementó con 290 ml de cloroformo y 29 ml de metanol
para obtener una suspensión, y después los precipitados se filtraron
y se recuperaron. Los precipitados recuperados se lavaron con
cloroformo y después se secaron a presión reducida, para obtener
3,00 g (que corresponden a 13,28 mmoles) de
2-(4'-hidroxifenil)-6-hidroxiimidazo[1,2-a]piridina
(Fig. 5, Etapa 6).
Se disolvieron 560 mg (que corresponden a 2,48
mmoles) de
2-(4'-hidroxifenil)-6-hidroxiimidazo[1,2-a]piridina
en 21 ml de N,N-dimetilformamida, y se le añadieron 1,37 g
(que corresponden a 9,90 mmoles) de carbonato potásico y 349 mg (que
corresponden a 2,48 mmoles) de
1-bromo-3-fluoropropano.
La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La
disolución de la reacción se concentró a presión reducida, y después
se suplementó con 10 ml de cloroformo y 10 ml de metanol para
obtener una suspensión. La suspensión se filtró, y el filtrado se
concentró. El producto bruto resultante se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolvente de elución:
cloroformo/metanol = 20/1), para obtener 151 mg (que corresponden a
0,527 \mumoles) de
6-(3'-fluoropropoxi)-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
(Fig. 5, Etapa 7).
Los resultados de las medidas de RMN de la
6-(3'-fluoropropoxi)-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
resultante (patrón interno: dimetilsulfóxido) se muestran más
abajo.
Aparato de RMN empleado:
JNM-GSX-270 (fabricado por Japan
Electron Optics Laboratory Co., Ltd. (JEOL)).
RMN ^{1}H (disolvente:
dimetilsulfóxido-d6; frecuencia de resonancia: 270
MHz): \delta 9,52 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H),
7,75-7,65 (m, 2H), 7,44 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,99
(dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1H), 6,85-6,75 (m, 2H), 4,62
(dt, ^{2}J_{HF} = 47,0 Hz, J = 6,0 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 6,0 Hz,
2H), 2,13 (dquint, ^{3}J_{HF} = 25,9 Hz, J = 6,0 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 50 ml de acetato de etilo a 28,17 g
(que corresponden a 126 mmoles) de bromuro cúprico para obtener una
suspensión, a la que se añadió una disolución de 8,18 g (que
corresponden a 60,0 mmoles) de 4'-hidroxiacetofenona
en una disolución mixta de 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de
cloroformo. Después, la mezcla resultante se puso a reflujo. Después
de 5 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura
ambiente y se filtró. El filtrado resultante se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se sometió a
operación de decoloración con adición de carbón activado. Después,
la disolución resultante se filtró y se concentró. El producto bruto
resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice ultrarrápida (disolvente de elución: cloroformo/metanol =
20/1), y se recristalizó en acetato de etilo/éter de petróleo, para
obtener 7,25 g (que corresponden a 33,7 mmoles) de
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
(Fig. 6, Etapa 1).
Se disolvieron 748 mg (que corresponden a 3,5
mmoles) de
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
y 605 mg (que corresponden a 3,5 mmoles) de
2-amino-5-bromopirimidina
en 30 ml de acetonitrilo. La disolución resultante se puso a reflujo
en un baño de aceite a 110ºC durante 5 horas. Después de terminar la
reacción, la disolución de la reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente, y los precipitados se filtraron y se
recuperaron. Los precipitados se lavaron con acetonitrilo y se
secaron a presión reducida. Los cristales brutos resultantes se
suspendieron en una disolución mixta de 10 ml de agua y 15 ml de
metanol. Después, se le añadieron alrededor de 10 ml de una
disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se
sometió a ultrasonidos durante 5 minutos usando una máquina lavadora
ultrasónica. Los precipitados se filtraron y se recuperaron de la
mezcla resultante, se lavaron suficientemente con agua, y se secaron
a presión reducida. El producto bruto resultante se recristalizó en
N,N-dimetilformamida, para obtener 289 mg (que
corresponden a 0,997 mmoles) de
6-bromo-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
(Fig. 6,
Etapa 2).
Etapa 2).
Los resultados de las medidas de RMN de la
6-bromo-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
resultante (patrón interno: dimetilsulfóxido) se muestran más
abajo.
Aparato de RMN empleado:
JNM-ECP-500 (fabricado por Japan
Electron Optics Laboratory Co., Ltd. (JEOL)).
RMN ^{1}H (disolvente:
dimetilsulfóxido-d6, frecuencia de resonancia: 500
MHz): \delta 9,56 (br. s, 1H), 9,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,46 (d,
J = 2,5 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H),
6,83-6,79 (m, 2H).
RMN ^{13}C (disolvente:
dimetilsulfóxido-d6, frecuencia de resonancia: 125
MHz): \delta 158,63, 149,99, 147,68, 146,88, 134,78, 127,93,
124,52, 116,23, 106,83, 103,94.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 70 ml de acetato de etilo a 40,0 g
(que corresponden a 179 mmoles) de bromuro cúprico para obtener una
suspensión, a la que se añadió una disolución de 11,6 g (que
corresponden a 85,3 mmoles) de 4'-hidroxiacetofenona
en una disolución mixta de 70 ml de acetato de etilo y 70 ml de
cloroformo. Después, la mezcla resultante se puso a reflujo. Después
de 5,5 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura
ambiente y se filtró. El filtrado resultante se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se sometió a
operación de decoloración con adición de carbón activado. Después,
la disolución resultante se filtró y se concentró. El producto bruto
resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice ultrarrápida (disolvente de elución: cloroformo/metanol =
20/1), y se recristalizó en acetato de etilo/éter de petróleo, para
obtener 10,2 g (que corresponden a 47,3 mmoles) de
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
(Fig. 7, Etapa 1).
Se disolvieron 439 mg (que corresponden a 2,0
mmoles) de
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
y 224 mg (que corresponden a 2,0 mmoles) de
2-amino-5-fluoropiridina,
en 20 ml de acetonitrilo. La disolución resultante se puso a reflujo
en un baño de aceite a 110ºC durante 5 horas. Después de terminar la
reacción, la disolución de la reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente, y los precipitados se filtraron y se
recuperaron. Los precipitados se lavaron con acetonitrilo y se
secaron a presión reducida. Los cristales brutos resultantes se
suspendieron en una disolución mixta de 8 ml de agua y 8 ml de
metanol. Después, se le añadieron alrededor de 10 ml de una
disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se
sometió a ultrasonidos durante 5 minutos usando una máquina lavadora
ultrasónica. Los precipitados se filtraron y se recuperaron de la
mezcla resultante, se lavaron suficientemente con agua, y se secaron
a presión reducida, para obtener 302 mg (que corresponden a 1,32
mmoles) de
6-fluoro-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
(Fig. 7, Etapa 2).
Los resultados de las medidas de RMN de la
6-fluoro-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
resultante (patrón interno: dimetilsulfóxido) se muestran más
abajo.
Aparato de RMN empleado:
JNM-ECP-500 (fabricado por Japan
Electron Optics Laboratory Co., Ltd. (JEOL)).
RMN ^{1}H (disolvente:
dimetilsulfóxido-d6, frecuencia de resonancia: 500
MHz): \delta 9,45 (br. s, 1H), 8,65 (ddd, ^{3}J_{HF} = 4,6 Hz,
J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 8,16-8,15 (m, 1H), 7,75- 7,69
(m, 2H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,23 (ddd,
^{3}J_{HF} = 8,4 Hz, J = 9,9, 2,5 Hz, 1H),
6,82-6,76 (m, 2H).
RMN ^{13}C (disolvente:
dimetilsulfóxido-d6, frecuencia de resonancia: 125
MHz): \delta 157,82, 152,81 (d, ^{1}J_{CF} = 232,3 Hz),
146,58, 142,92, 127,35, 124,99, 117,19 (d, ^{3}J_{CF} = 9,6 Hz),
116,40 (d, ^{2}J_{CF} = 25,9 Hz), 115,89, 113,66 (d,
^{2}J_{CF} = 41,8 Hz), 109,48.
RMN ^{19}F (disolvente:
dimetilsulfóxido-d6, frecuencia de resonancia: 470
MHz): \delta 141,93 (br. s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 70 ml de acetato de etilo a 40,0 g
(que corresponden a 179 mmoles) de bromuro cúprico para obtener una
suspensión, a la que se añadió una disolución de 11,6 g (que
corresponden a 85,3 mmoles) de 4'-hidroxiacetofenona
en una disolución mixta de 70 ml de acetato de etilo y 70 ml de
cloroformo. Después, la mezcla resultante se puso a reflujo. Después
de 5,5 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura
ambiente y se filtró. El filtrado resultante se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se sometió a
operación de decoloración con adición de carbón activado. Después,
la disolución resultante se filtró y se concentró. El producto bruto
resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice ultrarrápida (disolvente de elución: cloroformo/metanol =
20/1), y se recristalizó en acetato de etilo/éter de petróleo, para
obtener 10,2 g (que corresponden a 47,3 mmoles) de
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
(Fig. 8, Etapa 1).
Se disolvieron 432 mg (que corresponden a 2,0
mmoles) de
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
y 279 mg (que corresponden a 2,0 mmoles) de
2-amino-5-nitropiridina,
en 20 ml de acetonitrilo. La disolución resultante se puso a reflujo
en un baño de aceite a 110ºC durante 6 horas. Después de terminar la
reacción, la disolución de la reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente, y los precipitados se filtraron y se
recuperaron. Los precipitados se lavaron con acetonitrilo y se
secaron a presión reducida. Los cristales brutos resultantes se
suspendieron en una disolución mixta de 8 ml de agua y 8 ml de
metanol. Después, se le añadieron alrededor de 8 ml de una
disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se
sometió a ultrasonidos durante 3 minutos usando una máquina lavadora
ultrasónica. Los precipitados se filtraron y se recuperaron a partir
de la mezcla resultante, se lavaron suficientemente con agua, y se
secaron a presión reducida, para obtener 148 mg (que corresponden a
0,580 mmoles) de
2-(4'-hidroxifenil)-6-nitroimidazo[1,2-a]piridina
(Fig. 8, Etapa 2).
Los resultados de las medidas de RMN de la
2-(4'-hidroxifenil)-6-nitroimidazo[1,2-a]piridina
resultante (patrón interno: dimetilsulfóxido) se muestran más
abajo.
Aparato de RMN empleado:
JNM-ECP-500 (fabricado por Japan
Electron Optics Laboratory Co., Ltd. (JEOL)).
RMN ^{1}H (disolvente:
dimetilsulfóxido-d6, frecuencia de resonancia: 500
MHz): \delta 9,74-9,72 (m, 1H), 9,59 (br. s, 1H),
8,39 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 9,9, 2,3 Hz, 1H),
7,79-7,74 (m, 2H), 7,65-7,61 (m,
1H), 6,84-6,80 (m, 2H).
RMN ^{13}C (disolvente:
dimetilsulfóxido-d6, frecuencia de resonancia: 125
MHz): \delta 158,47, 148,51, 145,25, 136,63, 127,93, 127,81,
124,06, 118,92, 116,09, 115,92, 110,37.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 50 ml de acetato de etilo a 28,17 g
(que corresponden a 126 mmoles) de bromuro cúprico para obtener una
suspensión, a la que se añadió una disolución de 8,18 g (que
corresponden a 60,0 mmoles) de 4'-hidroxiacetofenona
en una disolución mixta de 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de
cloroformo. Después, la mezcla resultante se puso a reflujo. Después
de 5 horas, la disolución de la reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se filtró. El filtrado resultante se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de
etilo y se sometió a operación de decoloración con adición de carbón
activado. Después, la disolución resultante se filtró y se
concentró. El producto bruto resultante se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice ultrarrápida
(disolvente de elución: cloroformo/metanol = 20/1), y se
recristalizó en acetato de etilo/éter de petróleo, para obtener 7,25
g (que corresponden a 33,7 mmoles) de
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
(Fig. 10, Etapa 1).
Se disolvieron 748 mg (que corresponden a 3,48
mmoles) de
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
y 605 mg (que corresponden a 3,48 mmoles) de
5-bromo-2-aminopirimidina
en 30 ml de acetonitrilo. La disolución resultante se puso a reflujo
en un baño de aceite a 110ºC durante 5 horas. Después de terminar la
reacción, la disolución de la reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente, y los precipitados se filtraron y se
recuperaron. Los precipitados se lavaron con acetonitrilo y se
secaron a presión reducida. Los cristales brutos resultantes se
suspendieron en una disolución mixta de 10 ml de agua y 15 ml de
metanol. Después, se le añadieron alrededor de 10 ml de una
disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se
sometió a ultrasonidos durante 5 minutos usando una máquina lavadora
ultrasónica. Los precipitados se filtraron y se recuperaron de la
mezcla resultante, se lavaron suficientemente con agua, y se secaron
a presión reducida. El sólido obtenido se recristalizó en
N,N-dimetilformamida, para obtener 289 mg (que corresponden a
1,00 mmoles) de
6-bromo-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
(Fig. 10, Etapa 2).
Se disolvieron 75,4 mg (que corresponden a 0,260
mmoles) de
6-bromo-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
en 10,0 ml de dioxano, y se le añadieron 2,0 ml de trietilamina.
Después, se le añadieron 0,20 ml (que corresponden a 0,39 mmoles) de
bis(tributilestaño) y 20,1 mg (en una cantidad catalítica) de
tetraquis-trifenilfosfinapaladio. Después de que la
mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 10 horas, el disolvente
se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
ultrarrápida (disolvente de elución: hexano/acetato de etilo = 1/1),
para obtener 24,0 mg (que corresponden a 0,048 mmoles) de
6-tributilestannil-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
(Fig. 10, Etapa 3).
Los resultados de las medidas de RMN de la
6-tributilestannil-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
resultante (patrón interno: tetrametilsilano) se muestran más
abajo.
Aparato de RMN empleado:
JNM-ECP-500 (fabricado por Japan
Electron Optics Laboratory Co., Ltd. (JEOL)).
RMN ^{1}H (disolvente:
cloroformo-dl, frecuencia de resonancia: 500 MHz):
\delta 8,41 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63
(s, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 1,57-1,51 (m,
6H), 1,37-1,23 (m, 6H), 1,16-1,12
(m, 6H), 0,88 (d, J = 7,3 Hz, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 50 ml de acetato de etilo a 28,17 g
(que corresponden a 126 mmoles) de bromuro cúprico para obtener una
suspensión, a la que se añadió una disolución de 8,18 g (que
corresponden a 60,0 mmoles) de 4'-hidroxiacetofenona
en una disolución mixta de 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de
cloroformo. Después, la mezcla resultante se puso a reflujo. Después
de 5 horas, la disolución de la reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se filtró. El filtrado resultante se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de
etilo y se sometió a operación de decoloración con adición de carbón
activado. Después, la disolución resultante se filtró y se
concentró. El producto bruto resultante se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice ultrarrápida
(disolvente de elución: cloroformo/metanol = 20/1), y se
recristalizó en acetato de etilo/éter de petróleo, para obtener 7,25
g (que corresponden a 33,7 mmoles) de
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
(Fig. 11, Etapa 1).
Se disolvieron 4,66 g (que corresponden a 21,6
mmoles) de
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
y 2,53 g (que corresponden a 14,5 mmoles) de
5-bromo-2-aminopirazina
en 100 ml de acetonitrilo. La disolución resultante se puso a
reflujo en un baño de aceite a 110ºC durante 3,5 horas. Después de
terminar la reacción, la disolución de la reacción se enfrió hasta
la temperatura ambiente, y los precipitados se filtraron y se
recuperaron. Los precipitados se lavaron con acetonitrilo y se
secaron a presión reducida. Los cristales brutos resultantes se
suspendieron en una disolución mixta de 10 ml de agua y 10 ml de
metanol. Después, se le añadieron alrededor de 20 ml de una
disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se
sometió a ultrasonidos durante 10 minutos usando una máquina
lavadora ultrasónica. Los precipitados se filtraron y se recuperaron
de la mezcla resultante, se lavaron suficientemente con agua, y se
secaron a presión reducida, para obtener 1,32 g (que corresponden a
4,55 mmoles) de
6-bromo-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]pirazina
(Fig. 11, Etapa 2).
Se disolvió 1,00 g (que corresponde a 3,45
mmoles) de
6-bromo-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]pirazina
en 50,0 ml de dioxano, y se le añadieron 20,0 ml de trietilamina.
Después, se le añadieron 4,5 ml (que corresponden a 5,18 mmoles) de
bis(tributilestaño) y 239 mg (en una cantidad catalítica) de
tetraquis-trifenilfosfinapaladio. Después de que la
mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 24 horas, el disolvente
se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
ultrarrápida (disolvente de elución: hexano/acetato de etilo = 1/1),
para obtener 314 mg (que corresponden a 0,628 mmoles) de
6-tributilestannil-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]pirazina
(Fig. 11, Etapa 3).
Los resultados de las medidas de RMN de la
6-tributilestannil-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]pirazina
resultante (patrón interno: tetrametilsilano) se muestran más
abajo.
Aparato de RMN empleado:
JNM-ECP-500 (fabricado por Japan
Electron Optics Laboratory Co., Ltd. (JEOL)).
RMN ^{1}H (disolvente:
cloroformo-dl, frecuencia de resonancia: 500 MHz):
\delta 9,21 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,77
(s, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 1,70-1,55 (m,
6H), 1,38-1,31 (m, 6H), 1,18-1,15
(m, 6H), 0,89 (d, J = 7,3 Hz, 9H).
RMN ^{13}C (disolvente:
cloroformo-dl, frecuencia de resonancia: 500 MHz):
\delta 157,3, 146,4, 143,5, 140,3 128,0, 124,9, 123,6, 116,1,
106,9, 29,0, 27,3, 13,7, 10,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 314 mg (que corresponden a 0,628
mmoles) de
6-tributilestannil-2-[4'-hidroxifenil]imidazo[1,2-a]pirazina,
obtenida a partir del Ejemplo II-2, en 5,0 ml de
diclorometano, a la que se añadieron 114 mg (que corresponden a
0,942 mmoles) de yodo disuelto en 5,0 ml de diclorometano. La mezcla
de reacción se agitó a la temperatura de 0ºC durante 10 minutos, y a
temperatura ambiente durante 30 horas. Después, se añadió una
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una
disolución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. Los precipitados
se filtraron y se recuperaron, se lavaron con agua y acetato de
etilo, en este orden, y se secaron a presión reducida, para obtener
131 mg (que corresponden a 0,389 mmoles) de
2-(4'-hidroxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]pirazina
(Fig. 12, Etapa 1).
Los resultados de las medidas de RMN de la
2-(4'-hidroxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]pirazina
resultante (patrón interno: tetrametilsilano) se muestran más
abajo.
Aparato de RMN empleado:
JNM-ECP-500 (fabricado por Japan
Electron Optics Laboratory Co., Ltd. (JEOL)).
RMN ^{1}H (disolvente:
dimetilformamida-d7, frecuencia de resonancia: 500
MHz): \delta 9,89 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,42 (s,
1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 50 ml de acetato de etilo a 28,17 g
(que corresponden a 126 mmoles) de bromuro cúprico para obtener una
suspensión, a la que se añadió una disolución de 8,18 g (que
corresponden a 60,0 mmoles) de 4'-hidroxiacetofenona
en una disolución mixta de 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de
cloroformo. Después, la mezcla resultante se puso a reflujo. Después
de 5 horas, la disolución de la reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se filtró. El filtrado resultante se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de
etilo y se sometió a operación de decoloración con adición de carbón
activado. Después, la disolución resultante se filtró y se
concentró. El producto bruto resultante se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice ultrarrápida
(disolvente de elución: cloroformo/metanol = 20/1), y se
recristalizó en acetato de etilo/éter de petróleo, para obtener 7,25
g (que corresponden a 33,7 mmoles) de
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
(Fig. 13, Etapa 1).
Se disolvieron 432 mg (que corresponden a 2,01
mmoles) de
2-bromo-4'-hidroxiacetofenona
y 348 mg (que corresponden a 2,01 mmoles) de
3-bromo-2-aminopiridina,
en 20 ml de acetonitrilo. La disolución resultante se puso a reflujo
en un baño de aceite a 110ºC durante 6 horas. Después de terminar la
reacción, la disolución de la reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente, y los precipitados se filtraron y se
recuperaron. Los precipitados se lavaron con acetonitrilo y se
secaron a presión reducida. Los cristales brutos resultantes se
suspendieron en una disolución mixta de 8 ml de agua y 8 ml de
metanol. Después, se le añadieron alrededor de 8 ml de una
disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se
sometió a ultrasonidos durante 5 minutos usando una máquina lavadora
ultrasónica. Los precipitados se filtraron y se recuperaron de la
mezcla resultante, se lavaron suficientemente con agua, y se secaron
a presión reducida, para obtener 368 mg (que corresponden a 1,27
mmoles) de
8-bromo-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
(Fig. 13, Etapa 2).
Se disolvieron 75,2 mg (que corresponden a 0,260
mmoles) de
8-bromo-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
en 10,0 ml de dioxano, y se le añadieron 2,0 ml de trietilamina.
Después, se le añadieron 0,20 ml (que corresponden a 0,39 mmoles) de
bis(tributilestaño) y 20,1 mg (en una cantidad catalítica) de
tetraquis-trifenilfosfinapaladio. Después de que la
mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 11 horas, el disolvente
se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(disolvente de elución: hexano/acetato de etilo = 1/1), para obtener
62,5 mg (que corresponden a 0,125 mmoles) de
8-tributilestannil-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
(Fig. 13, Etapa 3).
Los resultados de las medidas de RMN de la
8-tributilestannil-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
resultante (patrón interno: tetrametilsilano) se muestran más
abajo.
Aparato de RMN empleado:
JNM-ECP-500 (fabricado por Japan
Electron Optics Laboratory Co., Ltd. (JEOL)).
RMN ^{1}H (disolvente:
cloroformo-dl, frecuencia de resonancia: 500 MHz):
\delta 8,01 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,70
(s, 1H), 7,17 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
6,68-6,66 (m, 1H), 1,69-1,56 (m,
6H), 1,38-1,30 (m, 6H), 1,28-1,16
(m, 6H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 9H).
RMN ^{13}C (disolvente:
cloroformo-dl, frecuencia de resonancia: 500 MHz):
\delta 145,2, 141,0, 139,2, 132,4, 131,8, 127,7, 127,3, 125,0,
115,4, 112,2, 106,4, 29,2, 27,4, 13,7, 10,2.
\vskip1.000000\baselineskip
A 100 \mul de una disolución de
6-tributilestannil-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
en metanol (a una concentración de 1 mg/ml), se añadieron 100 \mul
de ácido clorhídrico 2 mol/l, [^{123}I]yoduro de sodio de
621 MBq (150 \mul en volumen), 20 \mul de disolución de yoduro
de sodio 1 mmol/l y 20 \mul de peróxido de hidrógeno al 10% (p/v).
Después de que la disolución mixta se calentó a 50ºC durante 10
minutos, la disolución se sometió a HPLC en las mismas condiciones
como se describen en el Ejemplo I-2, para obtener
[^{123}I]-2-(4'-hidroxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]pirimidina
como una fracción.
Se llevó a cabo la misma operación como en el
párrafo anterior para obtener
[^{123}I]-2-(4'-hidroxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]pirimidina
(la cantidad de reactivos a añadir: 150 \mul de una disolución de
6-tributilestannil-2-(4'-hidroxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]pirimidina
en metanol (concentración: 1 mg/ml), 75 \mul de ácido clorhídrico
2 mol/l, [^{123}I]yoduro de sodio de 487 MBq (150 \mul en
volumen), 20 \mul de disolución de yoduro de sodio 1 mmol/l, y 30
\mul de peróxido de hidrógeno al 10% (p/v)).
Las dos fracciones obtenidas mediante las
operaciones de los dos párrafos anteriores se mezclaron, y se le
añadieron 10 ml de agua. La disolución resultante se hizo pasar a
través de una columna de fase inversa (nombre comercial: cartuchos
Sep-Pak (marca registrada, Waters Investments
Limited) Light C8 fabricada por Waters: la cantidad empaquetada del
agente de empaquetamiento: 130 mg) de forma que la columna adsorbe y
recoge
[^{123}I]-2-(4'-hidroxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]pirimidina.
La columna se enjuagó con 1 ml de agua, y después se hizo pasar a su
través 1 ml de éter dietílico para eluir
[^{123}I]-2-(4'-hidroxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]piridina.
La cantidad de radioactividad del compuesto obtenido fue 67 MBq al
final de la síntesis. Además, el análisis de TLC se llevó a cabo
bajo las siguientes condiciones, y, como resultado, la pureza
radioquímica del compuesto fue 92,5%.
Condiciones del análisis de TLC:
Placa de TLC: Gel de Sílice 60 F_{254} (nombre
comercial; fabricada por Merck & Co., Inc.).
Fase móvil: cloroformo/metanol/trietilamina =
100/1/2.
Detector: Rita Star (nombre comercial; fabricado
por Raytest).
\vskip1.000000\baselineskip
A 100 \mul de una disolución de
6-tributilestannil-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]pirazina
en metanol (concentración: 1 mg/ml), se añadieron 75 \mul de ácido
clorhídrico 2 mol/l, [^{123}I]yoduro de sodio de 469 MBq
(100 \mul en volumen), 20 \mul de disolución de yoduro de sodio
1 mmol/l y 20 \mul de peróxido de hidrógeno al 10% (p/v). Después
de que la disolución mixta se calentó a 50ºC durante 10 minutos, la
disolución se sometió a HPLC en las mismas condiciones como se
describe en el Ejemplo I-2, para obtener
[^{123}I]-2-(4'-hidroxifenil)-6-yodoimidazo[1,3]pirazina
como una fracción.
Se añadieron 10 ml de agua a la fracción. La
disolución resultante se hizo pasar a través de una columna de fase
inversa (nombre comercial: cartuchos Sep-Pak (marca
registrada, Waters Investments Limited) Light C8 fabricados por
Waters: la cantidad empaquetada del agente de empaquetamiento: 130
mg) de forma que la columna adsorbe y recoge
[^{123}I]-2-(4'-hidroxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]pirazina.
La columna se enjuagó con 1 ml de agua, y después se hizo pasar a su
través 1 ml de éter dietílico para eluir
[^{123}I]-2-(4'-hidroxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]pirazina.
La cantidad de radioactividad del compuesto obtenido fue 133 MBq al
final de la síntesis. Después, el análisis de TLC se llevó a cabo en
las mismas condiciones como se describe en el Ejemplo
II-5, y, como resultado, la pureza radioquímica del
compuesto fue 99,0%.
\vskip1.000000\baselineskip
A 70 \mul de una disolución de
8-tributilestannil-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]pirazina
en metanol (concentración: 1 mg/ml), se añadieron 50 \mul de ácido
clorhídrico 2 mol/l, [^{123}I]yoduro de sodio de 454 MBq
(100 \mul en volumen), 20 \mul de disolución de yoduro de sodio
1 mmol/l y 20 \mul de peróxido de hidrógeno al 10% (p/v). Después
de que la disolución mixta se calentó a 50ºC durante 10 minutos, la
disolución se sometió a HPLC en las mismas condiciones como se
describen en el Ejemplo I-2, para obtener
[^{123}I]-2-(4'-hidroxifenil)-8-yodoimidazo[1,2-a]piridina
como una fracción.
Se añadieron 10 ml de agua a la fracción. La
disolución resultante se hizo pasar a través de una columna de fase
inversa (nombre comercial: cartuchos Sep-Pak (marca
registrada, Waters Investments Limited) Light C18 fabricados por
Waters: la cantidad empaquetada del agente de empaquetamiento: 130
mg) de forma que la columna adsorbe y recoge
[^{123}I]-2-(4'-hidroxifenil)-8-yodoimidazo[1,2-a]piridina.
La columna se enjuagó con 1 ml de agua, y después se hizo pasar a su
través 1 ml de éter dietílico para eluir
[^{123}I]-2-(4'-hidroxifenil)-8-yodoimidazo[1,2-a]piridina.
La cantidad de radioactividad del compuesto obtenido fue 185 MBq al
final de la síntesis. Después, el análisis de TLC se llevó a cabo en
las mismas condiciones como se describen en el Ejemplo
II-5, y, como resultado, la pureza radioquímica del
compuesto fue 91,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 de
Referencia
Se preparó [^{125}I]-IMPY de
acuerdo con las siguientes etapas para uso en el Ejemplo Comparativo
(Ejemplo Comparativo I-6) para evaluación en
logP_{octanol}.
Se sintetizó
6-tributilestannil-2-[4'-(N,N-dimetilamino)fenil]imidazo[1,2-a]piridina
de acuerdo con la bibliografía (Zhi-Ping Zhuang
et al., J. Med. Chem, 2003, 46, p. 237-243),
y se disolvió en metanol (concentración: 1 mg/ml). A 53 \mul de la
disolución resultante, se añadieron 75 \mul de ácido clorhídrico 1
mol/l, 20 \mul de [^{125}I]yoduro de sodio de 13,5 MBq, y
10 \mul de peróxido de hidrógeno al 10% (p/v). Después de que la
disolución mixta se dejó reposar a 50ºC durante 10 minutos, la
disolución se sometió a HPLC en las mismas condiciones como se
describen en el Ejemplo I-2, para obtener una
fracción de [^{125}I]-IMPY.
Se añadieron 10 ml de agua a la fracción. La
disolución resultante se hizo pasar a través de una columna de fase
inversa (nombre comercial: cartuchos Sep-Pak (marca
registrada, Waters Investments Limited) Light C18 fabricados por
Waters; la cantidad empaquetada del agente de empaquetamiento: 130
mg) de forma que la columna adsorbe y recoge el
[^{125}I]-IMPY. La columna se enjuagó con 1 ml de
agua, y después se hizo pasar a su través 1 ml de etanol, para eluir
[^{125}I]-IMPY. La radioactividad obtenida fue 2,6
MBq al final de la síntesis. Después, el análisis de TLC se llevó a
cabo en las mismas condiciones como se describen en el Ejemplo
I-2, y, como resultado, la pureza radioquímica del
compuesto fue 98,0%.
\newpage
Ejemplo 2 de
Referencia
Se preparó [^{123}I]-IMPY de
acuerdo con las siguientes etapas para uso en los Ejemplos
Comparativos (Ejemplo Comparativo I-7) para
evaluaciones sobre su acumulación en el cerebro.
Se sintetizó
6-tributilestannil-2-[4'-(N,N-dimetilamino)fenil]imidazo[1,2-a]piridina
de acuerdo con la bibliografía (Zhi-Ping Zhuang
et al., J. Med. Chem, 2003, 46, p. 237-243),
y se disolvió en metanol (concentración: 1 mg/ml). A 53 \mul de la
disolución resultante, se añadieron 100 \mul de ácido clorhídrico
1 mol/l, 20-50 \mul de [^{123}I]yoduro de
sodio de 190-240 MBq, 10 \mul de una disolución de
yoduro de sodio 1 mmol/l y 10 \mul de peróxido de hidrógeno al 10%
(p/v). Después de que la disolución mixta se dejó reposar a 50ºC
durante 10 minutos, la disolución se sometió a HPLC en las mismas
condiciones como se describen en el Ejemplo I-2,
para obtener una fracción de [^{123}I]-IMPY.
Se añadieron 10 ml de agua a la fracción. La
disolución resultante se hizo pasar a través de una columna de fase
inversa (nombre comercial: cartuchos Sep-Pak (marca
registrada, Waters Investments Limited) Light C18 fabricados por
Waters; la cantidad empaquetada del agente de empaquetamiento: 130
mg) de forma que la columna adsorbe y recoge el
[^{123}I]-IMPY. La columna se enjuagó con 1 ml de
agua, y después se hizo pasar a su través 1 ml de etanol, para eluir
[^{123}I]-IMPY. La radioactividad obtenida fue
47-56 MBq al final de la síntesis. Después, el
análisis de TLC se llevó a cabo en las mismas condiciones como se
describen en el Ejemplo I-2, y, como resultado, la
pureza radioquímica del compuesto fue 98,0%.
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Ejemplos I-11 a
I-14, Ejemplos Comparativos I-1 a
I-5
La afinidad de los presentes compuestos por
amiloide se examinó mediante los siguientes ensayos de unión in
vitro.
(1) Se disolvió
A\beta_{1-40} (Peptide Institute, INC.) en
tampón de fosfato (pH 7,4) y se agitó a 37ºC durante
62-72 horas, para obtener una suspensión de A\beta
agregada (concentración: 1 mg/ml equivalente, en lo sucesivo
denominada como suspensión de amiloide en estos Ejemplos).
(2) Según el método descrito en la bibliografía
(Naiki, H., et al., Laboratory Investigation 74, p.
374-383 (1996)), la suspensión de amiloide se
sometió a experimento cualitativo basado en un método
espectrofotométrico con fluorescencia usando tioflavina T (fabricado
por Fluka), para confirmar que la A\beta agregada obtenida en (1)
era amiloide (condiciones de medida: longitud de onda de excitación
de 446 nm, y longitud de onda de emisión de 490 nm).
(3) Según el método descrito en la bibliografía
(Wang, Y., et al., J. Labeled Compounds Radiopharmaceut.
44, S239 (2001)), se preparó
[^{125}I]2-(3'-yodo-4'-aminofenil)benzotiazol
(en lo sucesivo denominado como
[^{125}I]3'-I-BTA-0)
a partir de un precursor marcador
2-(4'-aminofenil)benzotiazol, y se disolvió
en etanol. Se usó [^{125}I]yoduro de sodio de
12-71 MBq (10-30 \mul en volumen)
para la producción, para obtener
[^{125}I]3'-I-BTA-0
de 1-22 MBq al final de la síntesis. Como Rojo
Congo, tioflavina T y
6-metil-2-[4'-(N,N-dimetilamino)fenil]benzotiazol
(en lo sucesivo denominado como
6-Me-BTA-2), se
pesaron reactivos comercialmente disponibles y se usaron como
tal.
(4) Se sintetizaron
2-(3'-yodo-4'-aminofenil)benzotiazol
(en lo sucesivo denominado como
3'-I-BTA-0) e IMPY
según los métodos descritos en la bibliografía (Wang. Y., et
al., J. Labelled Compounds Radiopharmaceut. 44, S239
(2001)) y (Zhuang, Z. P., et al., J. Med. Chem. 46,
237 (2003)), respectivamente.
(5) Se prepararon muestras en las que se
disolvió
[^{125}I]3'-I-BTA-0,
cada compuesto para evaluación y amiloide en un tampón de fosfato al
0,1% que contiene seroalbúmina bovina (pH 7,4), a concentraciones
finales mostradas en la Tabla 2. Las muestras resultantes se
colocaron en cada pocillo (alrededor de 0,3 ml en volumen) de una
microplaca de 96 pocillos.
(6) La microplaca, llena de las disoluciones de
muestras, se agitó a una velocidad dada (400 rpm) a 22ºC durante 3
horas. Después, cada disolución de muestra se filtró a través de un
filtro de fibra de vidrio (nombre comercial:
Mulutiscreen^{TM}-FC, fabricado por Millipore),
para separar el
[^{125}I]3'-I-BTA-0
unido a amiloide del
[^{125}I]3'-I-BTA-0
libre de amiloide.
(7) El filtro de fibra de vidrio usado para la
filtración de cada disolución de muestra se lavó con un tampón de
fosfato al 0,1% que contiene seroalbúmina bovina (pH 7,4) (0,5 ml x
5), y se midió la radioactividad del filtro de fibra de vidrio con
un sistema Autowell Gamma System (fabricado por Aloka, Tipo:
ARC-301B). La radioactividad se usó como el nivel de
radioactividad de cada disolución de muestra unida a amiloide para
calcular una relación de inhibición (en lo sucesivo, A representa el
nivel de radioactividad en una muestra con concentración cero (0) de
cada compuesto para evaluación, y B representa el nivel de
radioactividad en una muestra con una concentración de 0,001
nmoles/l o superior de cada compuesto para evaluación.
(8) De forma separada, se preparó una disolución
que contiene 15 \mumoles/l de
6-Me-BTA-2, 400
pmoles/l de
[^{125}I]3'-I-BTA-0
y 1 \mumol/l de A\beta_{1-40} en un tampón de
fosfato al 0,1% que contiene seroalbúmina bovina (pH 7,4), y se
sometió a los mismos procedimientos como se describe anteriormente
en (6) y (7), para medir el nivel de radioactividad. El nivel de
radioactividad medido se definió como el nivel de radioactividad de
fondo, y se usó en el cálculo de la relación de inhibición (en lo
sucesivo denominada BG).
(9) Usando los niveles de radioactividad medidos
anteriormente en (7) y (8), se determinó la relación de inhibición
mediante la siguiente fórmula (1).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una gráfica en la que los valores
convertidos mediante transformación de probit a partir de las
relaciones de inhibición obtenidas se representaron gráficamente con
relación a los logaritmos de concentraciones de compuestos para
evaluación, para obtener una recta aproximada mediante el método de
mínimos cuadrados. Usando la recta, se determinó la concentración de
cada compuesto para evaluación a la que el nivel de radioactividad
es la mitad del nivel de la muestra libre de cada compuesto para
evaluación, y se definió como una concentración de inhibición del
50% de cada compuesto (en lo sucesivo denominado como valor de
IC_{50%}). Usando el valor como indicador, se evaluó la afinidad
de cada compuesto para evaluación por amiloide
(A\beta_{1-4} agregada).
En la Tabla 3 se muestra el valor de IC_{50%}
de cada compuesto para evaluación. Los compuestos 1 a 4 mostraron
todos valores de IC_{50%} menores que 100, y tuvieron una mayor
afinidad por amiloide (A\beta_{1-40} agregada)
que Rojo Congo y tioflavina T. Los resultados muestran que los
Compuestos 1 a 4 tienen buena afinidad por amiloide
(A\beta_{1-40} agregada). En particular, el
Compuesto 1 tuvo una afinidad por amiloide
(A\beta_{1-40} agregada) mayor que
3'-I-BTA-0 y
6-Me-BTA-2, y tuvo
una afinidad comparable a IMPY.
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\newpage
Ejemplo I-15,
Ejemplo II-8 a II-10, Ejemplo
Comparativo
I-6
Se midieron los coeficientes de reparto basados
en el método de extracción con etanol (en lo sucesivo denominado
como logP_{octanol}), que se sabe generalmente que son un
indicador de la permeabilidad de los compuestos a través de la
barrera hematoencefálica (en lo sucesivo denominada BBB).
Se diluyeron cada una de una disolución en éter
dietílico del Compuesto 5 preparado en el Ejemplo
I-2 (Ejemplo I-15), una disolución
en éter dietílico de Compuesto 9 preparado en el Ejemplo
II-5 (Ejemplo II-8), una disolución
en éter dietílico de Compuesto 10 preparado en el Ejemplo
II-6 (Ejemplo II-9), una disolución
en éter dietílico de Compuesto 11 preparado en el Ejemplo
II-7 (Ejemplo II-10) y una
disolución en éter dietílico de [^{123}I]-IMPY
preparado en el Ejemplo de Referencia 1 (Ejemplo Comparativo
I-6) con disolución salina fisiológica que contiene
ácido ascórbico 10 mg/ml, y se ajustó a concentración radioactiva de
20-30 MBq/ml. 10 \mul de cada una de las
disoluciones de muestra preparadas se añadieron respectivamente a 2
ml de octanol, después se añadieron 2 ml de tampón de fosfato 10
mmoles/l (pH 7,4), y se agitó durante 30 segundos. Después de que la
mezcla se centrifugó con una centrifugadora de baja velocidad (2000
rpm x 60 min.), se tomaron muestras de la capa de octanol y de la
capa de agua, cada una en una cantidad de 1 ml, y se sometieron a
medición del recuento de la radioactividad con un sistema Autowell
Gamma System (Tipo: ARC-301B, fabricado por Aloka).
Usando el recuento de radioactividad obtenido, se calculó el
logP_{octanol} según la ecuación (2).
Los resultados se muestran en la Tabla 4. El
Compuesto 5 mostró un valor de logP_{octanol} de 1,6, y
[^{125}I]-IMPY mostró un valor de logP_{octanol}
de 2,1. Se sabe que los compuestos permeables a BBB muestran un
valor de logP_{octanol} entre 1 y 3 (Douglas D. Dischino et
al., J. Nucl. Med., (1983), 24, p. 1030-1038).
De este modo, se concluye que ambos compuestos tienen una
permeabilidad a la BBB comparable a IMPY.
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Ejemplo I-16,
Ejemplo Comparativo
I-7
Usando el Compuesto 6, se midió un cambio en el
tiempo de la acumulación radioactiva en el cerebro de ratas macho
Wistar (7 semanas).
Se inyectaron con anestesia con tiopental, en la
vena caudal de ratas Wistar respectivas (7 semanas), 0,05 ml
(20-30 MBq/ml de concentración radioactiva) de una
disolución de Compuesto 6 (Ejemplo I-16) en una
disolución salina fisiológica que contiene ácido ascórbico 10 mg/ml,
y 0,05 ml (20-30 MBq/ml de concentración
radioactiva) de una disolución de [^{123}I]-IMPY
(Ejemplo Comparativo I-7) preparado anteriormente en
el Ejemplo de Referencia 2, en una disolución salina fisiológica que
contiene ácido ascórbico 10 mg/ml. Las ratas se sacrificaron
desangrándolas por la arteria abdominal, y los cerebros se retiraron
y se sometieron a medición de la radioactividad (en lo sucesivo
denominada como A en este Ejemplo) con un sistema Autowell Gamma
System (Tipo: ARC-301B, fabricado por Aloka), y se
sometieron adicionalmente a medición de la masa de los cerebros 2,
5, 30 y 60 minutos después de la inyección. También, se midió la
radioactividad (en lo sucesivo denominada como B en este Ejemplo) de
0,05 ml de una disolución diluida 1000 veces de la disolución
inyectada, de la misma manera que antes. Usando estos resultados de
medida, se calculó la acumulación radioactiva por unidad de peso de
cerebro (%ID/g) en los puntos de tiempo respectivos de acuerdo con
la siguiente fórmula (5).
Se usaron dos animales tanto para el Ejemplo
I-16 como para el Ejemplo Comparativo
I-7 en los puntos de tiempo respectivos.
Los resultados se muestran en la Tabla 5. Como
se muestra en la Tabla 5, el Compuesto 6 mostró una acumulación
comparable a ^{123}I-IMPY en el punto de tiempo de
2 minutos después de la inyección, y después mostró una tendencia a
eliminarse rápidamente por aclaramiento en 60 minutos. Estos
resultados sugieren que el Compuesto 6 posee una excelente
transferabilidad al cerebro y un rápido aclaramiento desde el
cerebro, como ^{123}I-IMPY.
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Ejemplo
I-17
Se llevó a cabo el siguiente experimento a fin
de examinar si amiloide en el cerebro puede ser visualizada mediante
formación de imágenes por el compuesto de la presente invención.
(1) Se disolvió
A\beta_{1-40} (fabricada por Peptide Institute,
INC.) en tampón de fosfato (pH 7,4) y se agitó a 37ºC durante 72
horas para obtener una suspensión de A\beta agregada
(concentración de A\beta: 1 mg/ml equivalente, en lo sucesivo
denominada como suspensión de amiloide en este Ejemplo).
(2) Se inyectaron 25 \mul (que corresponde a
25 \mug) de la suspensión de amiloide en un núcleo amigdaloide en
un lado de una rata Wistar macho (7 semanas). Como control, se
inyectaron 25 \mul de una disolución salina fisiológica tamponada
con fosfato (pH 7,4) en un núcleo amigdaloide en el otro lado de la
rata. Las ratas se examinaron 1 día después de la inyección de la
suspensión de amiloide y de la disolución salina fisiológica
tamponada con fosfato (pH 7,4).
(3) Se disolvió el Compuesto 6 en una disolución
salina fisiológica que contiene ácido ascórbico 10 mg/ml para
obtener una disolución de muestra (32 MBq/ml) de concentración de
radioactividad). Esta disolución se inyectó en la rata a través de
la vena caudal (dosificación: 0,5 ml, radioactividad dosificada: 16
MBq equivalente).
(4) Se retiró el cerebro 60 minutos después de
la inyección para preparar una rebanada de cerebro de 10 \mum de
grosor con un microtomo (tipo: CM3050S, fabricado por LEICA). La
rebanada del cerebro se expuso a una placa para la formación de
imágenes durante 20 horas, y después se llevó a cabo un análisis de
imágenes mediante uso de un analizador Bio-imaging
Analyzer (tipo: BAS-2500; fabricado por FUJIFILM
Corporation).
(5) Después de terminar el análisis de imagen
usando el analizador Bio-imaging Analyzer, se llevó
a cabo la tinción patológica con tioflavina T, para llevar a cabo la
formación de imágenes mediante uso de un microscopio de
fluorescencia (tipo: modelo TE2000-U; fabricado por
NIKON Corporation; longitud de onda de excitación:
400-440 nm; longitud de onda de detección: 470 nm).
De este modo, se confirmó que amiloide se deposita en la rebanada
(Fig. 9b).
La Fig. 9 muestra imágenes mediante
autorradiograma y tinción con tioflavina T de la rebanada de cerebro
de la rata a la que se inyectó intracerebralmente amiloide. Como se
muestra en la Fig. 9, se observa una notable acumulación de
radioactividad en el núcleo amigdaloide en el lado en el que se
inyectó la suspensión de amiloide. A partir del resultado de la
tinción con tioflavina T en el sitio en el que se acumuló la
radioactividad, se confirmó que amiloide estaba presente en el sitio
de acumulación. Por otro lado, no se observó acumulación
significativa de radioactividad en el núcleo amigdaloide en el lado
en el que se inyectó disolución salina fisiológica, en comparación
con los otros sitios.
Estos resultados sugieren que el Compuesto 6
posee la propiedad de acumular amiloide intracerebral, y la
capacidad de formar imágenes de amiloide intracerebral.
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Ejemplo I-18 a
I-20
A fin de examinar la mutagenicidad de los
Compuestos 1, 2 y 4, se llevó a cabo un ensayo de mutación inversa
usando Salmonella typhimurium TA98 y TA100 (en lo sucesivo
denominado ensayo de Ames).
El ensayo se llevó a cabo sin adición de S9mix y
con adición de S9mix. Como control negativo, se usó
dimetilsulfóxido. Un control positivo fue
2-(2-furil)-3-(5-nitro-2-furil)acrilamida
en caso de que no se añadió S9mix, y
2-aminoantraceno en caso de que se añadió S9mix.
La cantidad de cada muestra a añadir a la placa
de ensayo fue 7 dosis (relación geométrica 4), siendo la dosis
máxima 5000 \mug/placa. Después de que se mezclaron una muestra a
examinar y una cepa (TA98 o TA100), o una muestra a examinar, S9mix
y la cepa, la mezcla se colocó en múltiples capas usando agar blando
en un medio de una placa de ensayo, y después se incubó a 37ºC
durante 48 horas. La valoración se realizó contando el número de
colonias de mutación inversa en la placa tras la incubación, y,
cuando el número de colonias de mutación inversa no fue menor que
dos veces el número en el control negativo y mostró un incremento
dependiente de la concentración, se determinó que la mutagenicidad
era positiva.
En la Tabla 6 se muestran los resultados. Los
números de colonias de mutación inversa de las cepas respectivas en
el grupo tratado con los Compuestos 1, 2 y 4 fueron menores que dos
veces el número en el grupo tratado con el control negativo,
independientemente de la adición de S9mix y la cantidad de adición
de una muestra a examinar. A partir de los resultados mencionados
anteriormente, se juzga que los Compuestos 1, 2 y 4 son negativos en
el ensayo de Ames, y no tienen mutagenicidad.
Ejemplo II-11,
II-12, Ejemplo Comparativo
II-1
Usando los Compuestos 10 y 11, se midió el
cambio con el tiempo de la acumulación de radioactividad en el
cerebro de ratas Wistar macho (7 semanas).
Se inyectó con anestesia de tiopental en la vena
caudal de ratas Wistar respectivas 0,05 ml (20-31
MBq/ml de concentración de radioactividad) de una disolución de
Compuesto 10 (Ejemplo II-11), Compuesto 11 (Ejemplo
II-12) y [^{123}I]-IMPY (Ejemplo
Comparativo II-1) preparada en el Ejemplo de
Referencia 2 anterior, respectivamente, en una disolución salina
fisiológica que contiene ácido ascórbico 10 mg/ml. Las ratas se
sacrificaron desangrándolas por la arteria abdominal, y los cerebros
se retiraron y se sometieron a medida de la masa de cerebros, y se
sometieron además a medida de la radioactividad (en lo sucesivo
denominada aquí como A en este Ejemplo) con un analizador de un solo
canal (tipo de detector: SP-20, fabricado por OHYO
KOKEN KOGYO Co., Ltd.), 2, 5, 30 y 60 minutos después de la
inyección. También, la radioactividad (en lo sucesivo denominada
como B en este Ejemplo) del resto de todo el cuerpo se midió de la
misma manera que antes. Usando estos resultados de medida, se
calculó la acumulación radioactiva por unidad de peso de cerebro
(%ID/g) en los puntos de tiempo respectivos, de acuerdo con la
siguiente fórmula (6).
Se usaron tres animales para el experimento en
los puntos de tiempo respectivos.
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Los resultados se muestran en la Tabla 7. Como
se muestra en la Tabla 7, los Compuestos 10 y 11 mostraron una
acumulación radioactiva significativa como
^{123}I-IMPY en el punto de tiempo de 2 minutos
antes de la inyección, y después mostraron una tendencia a
eliminarse rápidamente mediante aclarado en 60 minutos. Estos
resultados sugieren que los Compuestos 10 y 11 poseen una excelente
transferabilidad al cerebro y un rápido aclaramiento desde el
cerebro, como ^{123}I-IMPY.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
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Ejemplo
II-13
(1) Se disolvió
A\beta_{1-42} (fabricada por Peptide Institute,
Inc.) en tampón de fosfato (pH 7,4) y se agitó a 37ºC durante 72
horas para obtener 1 mg/ml de una suspensión de A\beta agregada
(en lo sucesivo denominada como suspensión de amiloide en este
Ejemplo).
(2) Se inyectaron 2,5 \mul (que corresponde a
25 \mug) de la suspensión de amiloide en un núcleo amigdaloide en
un lado de una rata Wistar macho (7 semanas). Como control, se
inyectaron 2,5 \mul de una disolución salina fisiológica tamponada
con fosfato (pH 7,4) en un núcleo amigdaloide en el otro lado de la
rata. Las ratas se examinaron 1 día después de la inyección de la
suspensión de amiloide y de la disolución salina fisiológica
tamponada con fosfato (pH 7,4).
(3) Se disolvió el Compuesto 10 en una
disolución salina fisiológica que contiene ácido ascórbico 10 mg/ml
para obtener una disolución de muestra (31 MBq/ml) de concentración
de radioactividad en la disolución de muestra). Esta disolución se
inyectó con anestesia de tiopental en la rata a través de la vena
caudal (dosificación: 0,5 ml, radioactividad dosificada: 15 MBq
equivalente).
(4) Se retiró el cerebro 60 minutos después de
la inyección, para preparar una rebanada de cerebro de 10 \mum de
grosor con un microtomo (tipo: CM3050S, fabricado por LEICA). La
rebanada del cerebro se expuso a una placa para la formación de
imágenes durante 20 horas, y después se llevó a cabo el análisis de
imágenes mediante uso de un analizador Bio-imaging
Analyzer (tipo: BAS-2500; fabricado por FUJIFILM
Corporation).
(5) Después de terminar el análisis de imágenes
usando el analizador Bio-imaging Analyzer, se llevó
a cabo la tinción patológica con tioflavina T, para llevar a cabo la
formación de imágenes mediante uso de un microscopio de
fluorescencia (fabricado por NIKON Corporation; tipo: modelo
TE2000-U; longitud de onda de excitación:
400-440 nm; longitud de onda de detección: 470 nm).
De este modo, se confirmó que amiloide se depositó en la rebanada
(Fig. 14b).
La Fig. 14 muestra imágenes mediante
autorradiograma y tinción con tioflavina T de la rebanada del
cerebro de la rata a la que se inyectó amiloide intracerebralmente.
Como se muestra en la Fig. 14, se observa una notable acumulación de
radioactividad en el núcleo amigdaloide en el lado en el que se
inyectó la suspensión de amiloide. Por otro lado, no se observó
acumulación significativa de radioactividad en el núcleo amigdaloide
en el lado en el que se inyectó la disolución salina fisiológica, en
comparación con los otros sitios. En el autorradiograma, se observa
poca acumulación de radioactividad en sitios distintos del sitio en
el que se inyectó amiloide. A partir del resultado de la tinción con
tioflavina T, se confirmó que amiloide estaba presente en el sitio
en el que se acumuló la radioactividad (Fig 14b). Estos resultados
sugieren que el Compuesto 10 posee la propiedad de acumularse en
amiloide intracerebral, y la capacidad para formar imágenes de
amiloide intracerebral.
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Ejemplo
II-14
Se llevó a cabo la misma operación como en el
Ejemplo II-13, excepto que se usó una disolución
(concentración radioactiva de 30 MBq/ml en una disolución de
muestra) del Compuesto 11 en una disolución de ácido ascórbico 10
mg/ml como disolución de muestra.
La Fig. 15 muestra imágenes mediante
autorradiograma y tinción con tioflavina T de la rebanada del
cerebro de la rata a la que se inyectó amiloide intracerebralmente.
Como se muestra en la Fig. 15, se observó una notable acumulación de
radioactividad en el núcleo amigdaloide en el lado en el que se
inyectó la suspensión de amiloide. A partir del resultado de tinción
con tioflavina T, se confirmó que amiloide estaba presente en el
sitio en el que se acumuló la radioactividad (Fig. 15b). Por otro
lado, no se observó ninguna acumulación significativa de
radioactividad en el núcleo amigdaloide en el lado en el que se
inyectó la disolución salina fisiológica, en comparación con los
otros sitios. Estos resultados sugieren que el Compuesto 11 posee la
propiedad de acumularse en amiloide intracerebral, y una capacidad
para formar imágenes de amiloide intracerebral.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
II-15
A fin de examinar la mutagenicidad del Compuesto
8, se llevó a cabo un ensayo de mutación inversa usando
Salmonella typhimurium TA98 y TA100 (en lo sucesivo
denominado ensayo de Ames).
El ensayo se llevó a cabo sin adición de S9mix y
con adición de S9mix. Como control negativo, se usó
dimetilsulfóxido. Un control positivo fue
2-(2-furil)-3-(5-nitro-2-furil)acrilamida
en caso de que no se añadió S9mix, y
2-aminoantraceno en caso de que se añadió S9mix.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La cantidad de Compuesto 8 a añadir a la placa
de ensayo fue 7 dosis (relación geométrica 3), siendo la dosis
máxima 5000 \mug/placa. Después de que se mezclaron Compuesto 8 y
una cepa (TA98 o TA100), o Compuesto 8, S9mix y la cepa, la mezcla
se colocó en múltiples capas usando agar blando en un medio de una
placa de ensayo, y después se incubó a 37ºC durante 48 horas. La
valoración se realizó contando el número de colonias de mutación
inversa en la placa tras la incubación, y, cuando el número de
colonias de mutación inversa no fue menor que dos veces el número en
el control negativo y mostró un incremento dependiente de la
concentración, se determinó que la mutagenicidad era positiva.
En la Tabla 8 se muestran los resultados. Los
números de colonias de mutación inversa de las cepas respectivas en
el grupo tratado con Compuesto 8 fueron menores que dos veces el
número en el grupo tratado con el control negativo,
independientemente de la adición de S9mix y la cantidad de adición
de una muestra a examinar. Por otro lado, se observó un incremento
notable en el número de colonias de mutación inversa en el grupo
tratado con el control positivo. A partir de los resultados
mencionados anteriormente, se juzga que el Compuesto 8 es negativo
en el ensayo de Ames, y no tiene mutagenicidad.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos y agentes de diagnóstico de la
presente invención se pueden utilizar en el campo del
diagnóstico.
\vskip1.000000\baselineskip
La Fig. 1 es un esquema de síntesis de
6-tributilestannil-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina.
La Fig. 2 es un esquema de síntesis de
6-bromo-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina.
La Fig. 3 es un esquema de síntesis de
2-(4'-hidroxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]piridina.
La Fig. 4 es un esquema de síntesis de
2-(4'-hidroxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]pirimidina.
La Fig. 5 es un esquema de síntesis de
6-(3'-fluoropropoxi)-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina.
La Fig. 6 es un esquema de síntesis de
6-bromo-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina.
La Fig. 7 es un esquema de síntesis de
6-fluoro-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina.
La Fig. 8 es un esquema de síntesis de
2-(4'-hidroxifenil)-6-nitroimidazo[1,2-a]piridina.
La Fig. 9(a) es un autorradiograma de la
rebanada de cerebro tras la inyección del Compuesto 6, y la Fig.
9(b) es una imagen microscópica fluorescente de la muestra
teñida con tioflavina T (un aumento del sitio en el que se inyectó
la suspensión de amiloide).
La Fig. 10 es un esquema de la síntesis de
6-tributilestannil-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina.
La Fig. 11 es un esquema de la síntesis de
6-tributilestannil-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]pirazina.
La Fig. 12 es un esquema de la síntesis de
2-(4'-hidroxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]pirazina.
La Fig. 13 es un esquema de la síntesis de 8-
tributilestannil-2-(4'-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]piridina.
La Fig. 14(a) es un autorradiograma de la
rebanada de cerebro tras la inyección del Compuesto 10, y la Fig.
14(b) es una imagen microscópica fluorescente de la muestra
teñida con tioflavina T (un aumento del sitio en el que se inyectó
la suspensión de amiloide).
La Fig. 15(a) es un autorradiograma de la
rebanada de cerebro tras la inyección del Compuesto 11, y la Fig.
15(b) es una imagen microscópica fluorescente de la muestra
teñida con tioflavina T (un aumento del sitio en el que se inyectó
la suspensión de amiloide).
Claims (12)
1. Un compuesto representado mediante la
siguiente fórmula (1), o una sal del mismo:
en la que A^{1}, A^{2}, A^{3}
y A^{4} representan independientemente un carbono o un nitrógeno,
y
R^{3} es un grupo representado mediante la
siguiente fórmula:
en la que R^{1} es un
sustituyente de halógeno
radioactivo;
m es un número entero de 0 a 4; y
n es un número entero de 0 ó 1,
con la condición de que al menos uno de A^{1},
A^{2}, A^{3} y A^{4} represente un carbono, y R^{3} se una a
un carbono representado por A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto o una sal del mismo según la
reivindicación 1, en el que al menos tres de A^{1}, A^{2},
A^{3} y A^{4} representan carbonos.
3. Un compuesto o una sal del mismo según la
reivindicación 2, en el que todos los A^{1}, A^{2}, A^{3} y
A^{4} representan carbonos.
4. Un compuesto o una sal del mismo según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} se
selecciona del grupo que consiste en ^{18}F, ^{76}Br, ^{123}I,
^{124}I, ^{125}I y ^{131}I.
5. Un compuesto representado mediante la
siguiente fórmula (2), o una sal del mismo:
en la que A^{5}, A^{6}, A^{7}
y A^{8} representan independientemente un carbono o un nitrógeno,
y
R^{4} es un grupo representado por la
siguiente fórmula:
en la que m es un número entero de
0 a
4;
n es un número entero de 0 ó 1; y
cuando m = n = 0, R^{2} es un sustituyente de
halógeno no radioactivo, un sustituyente nitro, un sustituyente
trialquilestannílico que tiene 3 a 12 átomos de carbono o un
sustituyente trifenilestannílico, y cuando m \neq 0 y/o n \neq
0, R^{2} es un sustituyente de halógeno no radioactivo, un
sustituyente metanosulfoniloxi, un sustituyente
trifluorometanosulfoniloxi o un sustituyente sulfoniloxi
aromático,
con la condición de que al menos uno de A^{5},
A^{6}, A^{7} y A^{8} represente un carbono, y R^{4} se una a
un carbono representado por A^{5}, A^{6}, A^{7} o A^{8}.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto o una sal del mismo según la
reivindicación 5, en el que al menos tres de A^{5}, A^{6},
A^{7} y A^{8} son carbonos.
7. Un compuesto o una sal del mismo según la
reivindicación 6, en el que todos los A^{5}, A^{6}, A^{7} y
A^{8} representan carbonos.
8. Un compuesto o una sal del mismo según una
cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que R^{2} se
selecciona del grupo que consiste en yodo, bromo, sustituyente
trimetilestannílico, sustituyente tributilestannílico, sustituyente
trifluorometanosulfoniloxi y sustituyente trifenilestannílico.
9. Un agente de diagnóstico poco tóxico para la
enfermedad de Alzheimer, que comprende un compuesto representado por
la siguiente fórmula (1) o una sal del mismo:
en la que A^{1}, A^{2}, A^{3}
y A^{4} representan independientemente un carbono o un nitrógeno,
y
R^{3} es un grupo representado mediante la
siguiente fórmula:
en la que R^{1} es un
sustituyente de halógeno
radioactivo;
m es un número entero de 0 a 4; y
n es un número entero de 0 ó 1,
con la condición de que al menos uno de A^{1},
A^{2}, A^{3} y A^{4} represente un carbono, y R^{3} se una a
un carbono representado por A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un agente de diagnóstico poco tóxico para la
enfermedad de Alzheimer según la reivindicación 9, en el que al
menos tres de A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} representan
carbonos.
11. Un agente de diagnóstico poco tóxico para la
enfermedad de Alzheimer según la reivindicación 10, en el que todos
de A^{1}, A^{2}, A^{3} y A^{4} representan carbonos.
12. Un agente de diagnóstico poco tóxico para la
enfermedad de Alzheimer según una cualquiera de las reivindicaciones
9 a 11, en el que R^{1} se selecciona de ^{18}F, ^{76}Br,
^{123}I, ^{124}I, ^{125}I y ^{131}I.
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