CN108135175B - 双环化合物及其用于抑制suv39h2的用途 - Google Patents

双环化合物及其用于抑制suv39h2的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及由式(I)表示的化合物。

Description

双环化合物及其用于抑制SUV39H2的用途
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求2015年9月29日提交的美国临时申请No.62/234,183的优先权，将其公开内容整体并入本文。
技术领域
本发明涉及对SUV39H2具有抑制活性的化合物，其制备方法以及含有该化合物作为活性成分的药物组合物。本发明涉及用于治疗或预防涉及SUV39H2过表达的疾病的方法。
背景技术
核小体是真核生物中DNA组装的基本单元，其由在组蛋白核心周围依次缠绕的147-bp DNA组成，是染色质结构的基本单元[非专利文献1]。所有四种核心组蛋白(H3，H4，H2A和H2B)都具有非结构化的N末端尾部，并且组蛋白的这些N末端特别经受各种各样的翻译后修饰：乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化和ADP-核糖基化[非专利文献2]。这些组蛋白修饰引起染色质结构的动态变化，从而影响转录调控、DNA复制、DNA修复和选择性剪接[非专利文献3和4]。在组蛋白上的这些表观遗传标记中，甲基化过程对于转录调控特别重要[非专利文献5]。五个赖氨酸残基(H3K4，H3K9，H3K27，H3K36和H4K20)位于N末端尾部，是代表性的赖氨酸，可以变成单、二或三甲基化。
然而，H3K9，H3K27和H4K20甲基化主要抑制转录，H3K4和H3K36上的甲基化标记与活性转录的诱导相关[非专利文献6]。例如，组蛋白H3在赖氨酸9(H3K9)处的甲基化是最丰富且稳定的组蛋白修饰之一，并且参予基因阻遏和异染色质形成。H3K9可以在H3K9上单-，二-或三甲基化，而沉默常染色质区富集单-和二甲基化的H3K9[非专利文献17]。在哺乳动物中，异染色质区域在H3K9上高度三甲基化，而沉默常染色质区富含单和二甲基化H3K9[非专利文献17]。H3K9甲基化已经与从头基因沉默和DNA甲基化相关联，它在有丝分裂后以与DNA甲基化偶联的方式遗传。
先前已经报道，一些组蛋白甲基转移酶和脱甲基酶与人类癌发生深深相关[非专利文献7、8、9、10和11]。例如，已证明，SMYD3、PRMT1、PRMT6，SUV420H1和SUV420H2通过其酶活性刺激细胞增殖[专利文献1、8、9、12、13、14和18]。
SUV39H2，也被称为KMT 1B[非专利文献15]，是一种含有SET结构域的组蛋白甲基转移酶，已知其可以使H3K9赖氨酸残基甲基化。人SUV39H2的鼠类同系物Suv39h2已经被分离出来并且被表征为第二个鼠Suv39h基因，并且证明与Suv39hl具有59％的同一性[非专利文献16]。Suv39h2的表达限于成年睾丸，内源性Suv39h2蛋白的免疫定位显示在第一次减数分裂前期和精子发生早期异染色质富集的分布。在中粗线期期间，Suv39h2特异性积累在XY体内存在的沉默性染色体的染色质内。另外，Suv39h2组蛋白甲基转移酶活性似乎在调节雄性减数分裂中的高阶染色质动力学中起重要作用[非专利文献16]。
引用文献列表
专利文献
1.WO2005/071102。
非专利文献
1.Strahl BD等人，Nature 2000；403:41-45；
2.Kouzarides T等人，Cell 2007；128:693-705；
3.Huertas D等人，Epigenetics 2009；4:31-42；
4.Luco RF等人，Science 2010；327:996-1000；
5.Kouzarides T等人，Curr Opin Genet Dev 2002；12:198-209；
6.Peterson CL等人，Curr Biol 2004；14:R546-551；
7.Cho HS等人，Cancer Res 2010；
8.Hamamoto R等人，Nat Cell Biol 2004；6:731-40；
9.Hamamoto R等人，Cancer Sci 2006；97:113-8；
10.Yoshimatsu M等人，Int J Cancer 2011；128:562-573；
11.Hayami S等人，Int J Cancer 2011；128:574-586；
12.Kunizaki M等人，Cancer Res 2007；67:10759-65；
13.Silva FP等人，Oncogene 2008；27:2686-92；
14.Tsuge M等人，Nat Genet 2005；37:1104-7；
15.Allis CD等人，Cell 2007；131:633-636；
16.O'Carroll D等人，Mol Cell Biol 2000；20:9423-9433；
17.Martin C等人，Nat Rev Mol Cell Biol 2005；6:838-49；和
18.Schneider R等人，Trends Biochem Sci 2002；27:396-402.
发明内容
本发明人致力于开发SUV39H2的有效抑制剂，并且发现可以选择性地抑制SUV39H2活性的化合物。
本发明涉及以下(1)至(17)。
(1)由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure BDA0001612518380000031
其中
R1选自卤素原子、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基可取代有一个或多个选自A1的取代基；
R2选自氢原子、卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C10环烷氧基，其中所述烷基和烷氧基可取代有一个或多个选自A2的取代基；
R3独立地选自卤素原子、氰基、硝基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)羰基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基；
n为选自0至3的整数；
X1为N或CR4；
X2为N或CR6；
R4选自氢原子、卤素原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R5和R6独立地选自氢原子、卤素原子和Y，其中R5和R6中的至少一个为Y；
Y独立地选自羟基、任选地取代有一个或多个选自A3的取代基的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自A3的取代基的C1-C6烷氧基、-NR11R12、-CONR13R14、任选地取代有一个或多个选自Rc的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Rd的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Re的取代基的3至12元非芳族杂环基、任选地取代有一个或多个选自Rf的取代基的5至10元杂芳基和-OR15；
R11选自氢原子、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Rb的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Rb的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Rb的取代基的5至10元杂芳基、任选地取代有一个或多个选自Rb的取代基的3至12元非芳族杂环基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷氧基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(C3-C10环烷基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的(C6-C10芳基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(3至12元非芳族杂环基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(5至10元杂芳基)羰基、氨基羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基和二(C1-C6烷基)氨基羰基；
R12选自氢原子和任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基；
R13选自氢原子、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基和任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的3至12元非芳族杂环基；
R14选自氢原子和任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基；
R15选自任选地取代有一个或多个选自Rc的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Rd的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Re的取代基的4至12元杂环基和任选地取代有一个或多个选自Rf的取代基的5至10元杂芳基；
A1独立地选自卤素原子和氰基；
A2独立地选自卤素原子、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基,C1-C6烷基磺酰基、C3-C10环烷基和C1-C6烷氧基；
A3独立地选自卤素原子、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C10环烷基磺酰基、C3-C10环烷基和C1-C6烷氧基；
Ra独立地选自卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基、氰基、(C1-C6烷氧基)羰基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基氨基、(C1-C6烷基)羰基氨基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C3-C10环烷基磺酰基氨基、二(C1-C6烷基)膦酰基、C7-C14芳烷基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基和任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的4至12元非芳族杂环基；
Rb独立地选自卤素原子、羟基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷氧基、氰基、(C1-C6烷氧基)羰基、羧基、-NR21R22、-CONR23R24、二(C1-C6烷基)膦酰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基和任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的3至12元非芳族杂环基；
Rc、Re和Rf独立地选自卤素原子、羟基、氰基、羧基、-NR21R22、-CONR23R24、-N＝CH-R25、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的(C6-C10芳基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(C3-C10环烷基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(3至12元非芳族杂环基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的3至12元非芳族杂环基、氨基羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷基)氨基羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的二(C1-C6烷基)氨基羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的[(C1-C6烷基)氨基羰基]C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的[二(C1-C6烷基)氨基羰基]C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基、任选地取代有一个或多个卤素原子的C1-C6烷基磺酰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的C3-C10环烷基磺酰基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的(C6-C10芳基)磺酰基、C7-C14芳烷基磺酰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(3至12元非芳族杂环基)磺酰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、二(C1-C6烷基)膦酰基和氧代；
Rd独立地选自卤素原子、羟基、氰基、羧基、-NR21R22、-CONR23R24、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自的取代基Ra的(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的(C6-C10芳基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(C3-C10环烷基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(3至12元非芳族杂环基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的3至12元非芳族杂环基、氨基羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷基)氨基羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的二(C1-C6烷基)氨基羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的[(C1-C6烷基)氨基羰基]C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的[二(C1-C6烷基)氨基羰基]C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基、任选地取代有一个或多个卤素原子的C1-C6烷基磺酰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的C3-C10环烷基磺酰基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的(C6-C10芳基)磺酰基、C7-C14芳烷基磺酰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(3至12元非芳族杂环基)磺酰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6烷基)氨基磺酰基和二(C1-C6烷基)膦酰基；
Rg独立地选自硝基、羟基、任选地取代有一个或多个卤素原子的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个卤素原子的C1-C6烷氧基、卤素原子、氨基、氰基、任选地取代有一个或多个羟基基团的C1-C6烷基氨基、任选地取代有一个或多个羟基基团的二(C1-C6烷基)氨基、C3-C10环烷基氨基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C10环烷基磺酰基、任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的C7-C14芳烷基、任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的3至12元非芳族杂环基、任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的5至10元杂芳基和氧代；
Rh独立地选自硝基、羟基、任选地取代有一个或多个卤素原子的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个卤素原子的C1-C6烷氧基、卤素原子、氨基、氰基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基氨基、N-(C1-C6烷氧基)羰基-N-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C8环烷基磺酰基、任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的C7-C14芳烷基、任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的C3-C8环烷基、任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的3至12元非芳族杂环基和任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的5至10元杂芳基；
Ri独立地选自硝基、羟基、任选地取代有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、卤素原子、氨基、氰基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、任选地取代有一个或多个选自苯基和羟基的取代基的C1-C6烷基羰基、任选地取代有一个或多个选自苯基和羟基的取代基的(C1-C6烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C8环烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C3-C8环烷基磺酰基氨基和氧代；
R21选自氢原子、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的4至12元杂环基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷氧基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷基)羰基、(C3-C10环烷基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的(C6-C10芳基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(3至12元非芳族杂环基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(5至10元杂芳基)羰基、氨基羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷基)氨基羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的二(C1-C6烷基)氨基羰基、任选地取代有一个或多个卤素原子的C1-C6烷基磺酰基、C7-C14芳烷基磺酰基、C3-C10环烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6烷基)氨基磺酰基和二(C1-C6烷基)膦酰基；
R22选自氢原子和任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基；
R23选自氢原子、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的[(C1-C6烷基)氨基]C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的[二(C1-C6烷基)氨基]C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基和任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的3至12元非芳族杂环基；
R24选自氢原子和任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基；
R25选自任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Rc的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Rd的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Re的取代基的4至12元杂环基和任选地取代有一个或多个选自Rf的取代基的5至10元杂芳基；
R7选自氢原子、卤素原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R8选自氢原子、卤素原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；和
其中杂环基或杂芳基中包括的硫可被氧化成SO或SO2。
(2)根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐:
其中
R1选自卤素原子、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基可取代有一个或多个选自A1的取代基；
R2选自氢原子、卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C10环烷氧基，其中所述烷基和烷氧基可取代有一个或多个选自A2的取代基；
R3独立地选自卤素原子、氰基、硝基、羟基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)羰基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基；
n为选自0至3的整数；
X1为N或CR4；
X2为N或CR6；
R4选自氢原子、卤素原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R5和R6独立地选自氢原子、卤素原子和Y，R5和R6中的至少一个为Y；
Y独立地选自羟基、任选地取代有一个或多个选自A3的取代基的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自A3的取代基的C1-C6烷氧基、-NR11R12、-CONR13R14、任选地取代有一个或多个选自Rc的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Rd的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Re的取代基的3至12元非芳族杂环基、任选地取代有一个或多个选自Rf的取代基的5至10元杂芳基和-OR15；
R11选自氢原子、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Rb的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Rb的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Rb的取代基的5至10元杂芳基、任选地取代有一个或多个选自Rb的取代基的3至12元非芳族杂环基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷氧基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(C3-C10环烷基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的(C6-C10芳基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(3至12元非芳族杂环基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(5至10元杂芳基)羰基、氨基羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基和二(C1-C6烷基)氨基羰基；
R12选自氢原子和任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基；
R13选自氢原子、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基和任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的3至12元非芳族杂环基；
R14选自氢原子和任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基；
R15选自任选地取代有一个或多个选自Rc的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Rd的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Re的取代基的3至12元非芳族杂环基和任选地取代有一个或多个选自Rf的取代基的5至10元杂芳基；
A1独立地选自卤素原子和氰基；
A2独立地选自卤素原子、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C10环烷基和C1-C6烷氧基；
A3独立地选自卤素原子、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C10环烷基磺酰基、C3-C10环烷基和C1-C6烷氧基；
Ra独立地选自卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基、氰基、(C1-C6烷氧基)羰基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基氨基、(C1-C6烷基)羰基氨基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C3-C10环烷基磺酰基氨基、二(C1-C6烷基)膦酰基、C7-C14芳烷基,任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的C3-C10环烷基,任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的C6-C10芳基,任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基和任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的3至12元非芳族杂环基；
Rb独立地选自卤素原子、羟基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷氧基、氰基、(C1-C6烷氧基)羰基、羧基、-NR21R22、-CONR23R24、二(C1-C6烷基)膦酰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基和任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的3至12元非芳族杂环基；
Rc、Re和Rf独立地选自卤素原子、羟基、氰基、羧基、-NR21R22、-CONR23R24、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的(C6-C10芳基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(C3-C10环烷基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(3至12元非芳族杂环基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的3至12元非芳族杂环基、氨基羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷基)氨基羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的二(C1-C6烷基)氨基羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的[(C1-C6烷基)氨基羰基]C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的[二(C1-C6烷基)氨基羰基]C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基、任选地取代有一个或多个卤素原子的C1-C6烷基磺酰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的C3-C10环烷基磺酰基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的(C6-C10芳基)磺酰基、C7-C14芳烷基磺酰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(3至12元非芳族杂环基)磺酰基,任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、二(C1-C6烷基)膦酰基和氧代；
Rd独立地选自卤素原子、羟基、氰基、羧基、-NR21R22、-CONR23R24,任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的(C6-C10芳基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(C3-C10环烷基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(3至12元非芳族杂环基)羰基,任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的3至12元非芳族杂环基、氨基羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷基)氨基羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的二(C1-C6烷基)氨基羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的[(C1-C6烷基)氨基羰基]C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的[二(C1-C6烷基)氨基羰基]C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基、任选地取代有一个或多个卤素原子的C1-C6烷基磺酰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的C3-C10环烷基磺酰基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的(C6-C10芳基)磺酰基、C7-C14芳烷基磺酰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(3至12元非芳族杂环基)磺酰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6烷基)氨基磺酰基和二(C1-C6烷基)膦酰基；
Rg独立地选自硝基、羟基、任选地取代有一个或多个卤素原子的C1-C6烷基、卤素原子、氨基、氰基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C10环烷基磺酰基,任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的C7-C14芳烷基、任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的3至12元非芳族杂环基、任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的5至10元杂芳基和氧代；
Rh独立地选自硝基、羟基、任选地取代有一个或多个卤素原子的C1-C6烷基、卤素原子、氨基、氰基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C8环烷基磺酰基、任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的C7-C14芳烷基、任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的C3-C8环烷基、任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的3至12元非芳族杂环基和任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的5至10元杂芳基；
Ri独立地选自硝基、羟基、任选地取代有一个或多个卤素原子的C1-C6烷基、卤素原子、氨基、氰基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基和C3-C8环烷基磺酰基；
R21选自氢原子、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的3至12元非芳族杂环基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷氧基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷基)羰基、(C3-C10环烷基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的(C6-C10芳基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(3至12元非芳族杂环基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(5至10元杂芳基)羰基、氨基羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷基)氨基羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的二(C1-C6烷基)氨基羰基、任选地取代有一个或多个卤素原子的C1-C6烷基磺酰基、C7-C14芳烷基磺酰基、C3-C10环烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6烷基)氨基磺酰基和二(C1-C6烷基)膦酰基；
R22选自氢原子和任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基；
R23选自氢原子、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的[(C1-C6烷基)氨基]C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的[二(C1-C6烷基)氨基]C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基和任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的3至12元非芳族杂环基；
R24选自氢原子和任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基；
R7选自氢原子、卤素原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R8选自氢原子、卤素原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；和
其中杂环基或杂芳基中包括的硫可被氧化成SO或SO2。
(3)根据(1)或(2)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(Ia)表示:
Figure BDA0001612518380000141
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8和X1如(1)或(2)中所定义。
(4)根据(1)或(2)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(Ib)表示:
Figure BDA0001612518380000142
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8如(1)或(2)中所定义。
(5)根据(1)至(4)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲氧基。
(6)根据(1)至(5)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8为氢原子。
(7)根据(1)至(6)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为卤素原子。
(8)根据(1)至(7)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲氧基。
(9)根据(1)至(8)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为Y，和R6为氢原子。
(10)根据(1)至(9)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y独立地选自-NR11R12、任选地取代有一个或多个选自Rc的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Rd的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Re的取代基的3至12元非芳族杂环基和任选地取代有一个或多个选自Rf的取代基的5至10元杂芳基。
(11)根据(1)至(10)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自:
哌嗪-1-基，其取代有一个或多个选自Re的取代基；
吡咯烷-1-基，其取代有一个或多个选自Re的取代基；
1,4-二氮杂环庚烷-1-基，其取代有一个或多个选自Re的取代基；
8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基氨基，其中8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基部分取代有一个或多个选自Rb的取代基；
哌啶-4-基氨基，其中哌啶-4-基部分取代有一个或多个选自Rb的取代基；和
环己基氨基，其中环己基部分取代有一个或多个选自Rb的取代基。
(12)根据(1)至(11)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自:
哌嗪-1-基，其在4-位取代有5至10元杂芳基，该5至10元杂芳基任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基；
1,4-二氮杂环庚烷-1-基，其在4-位取代有甲基，该甲基取代有选自Ra的取代基；
吡咯烷-1-基，其在3-位取代有基团–NHR21，其中R21为被选自Ra的取代基取代的甲基；
8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基氨基，其中8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基部分在8-位被甲基取代，该甲基被选自Ra的取代基取代，
哌啶-4-基氨基，其中哌啶-4-基在1-位被甲基取代，该甲基被选自Ra的取代基取代，和
环己基氨基，其中环己基部分在4-位取代有基团–NHR21，其中R21为被选自Ra的取代基取代的甲基。
(13)根据(1)至(12)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自:
哌嗪-1-基，其取代有一个或多个选自Re的取代基,
吡咯烷-1-基，其取代有一个或多个选自Re的取代基，和
环己基氨基，其中环己基部分取代有一个或多个选自Rb的取代基。
(14)根据(1)至(13)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自:
哌嗪-1-基，其在4-位取代有5至10元杂芳基，该5至10元杂芳基任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基；
吡咯烷-1-基，其在3-位取代有基团–NHR21，其中R21为被选自Ra的取代基取代的甲基；和
环己基氨基，其中环己基部分在4-位取代有5至10元杂芳基氨基，其中杂芳基部分可取代有一个或多个选自Rg的取代基。
(15)根据(1)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)-甲磺酰胺；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并-[1,2-a]嘧啶；
(1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-胺；
4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N,N-二甲基-哌嗪-1-磺酰胺；
N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙磺酰胺；
N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
7-(4-(N,N-二甲基氨基磺酰基氨基)哌啶-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)膦酸二甲酯；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(环戊基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯；
2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-7-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶；
4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
2-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)-7-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶
(S)-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(2-((2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺基)乙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
N-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-基)苯胺；
(S)-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-(二甲基氨基)-3-甲基丁酰胺；
N-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)-2-(甲基氨基)乙酰胺；
(S)-2-氨基-1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)丙-1-酮；
4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
(4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-反式-氨基)环己基)氨基甲酸甲酯；
反式-N-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)环己基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺三氟乙酸盐；
4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-((1-(噻吩-2-基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-苯基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈；
4-(4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-胺；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺；
N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(吡啶-2-基)-反式-环己烷-1,4-二胺；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-((1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺酰基)-哌啶-4-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-反式-N-(4-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺；
4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
N1-苄基-N4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-反式-环己烷-1,4-二胺；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈；
4-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)吗啉；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基嘧啶-2-胺；
(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺；
(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-胺；
(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-胺；
(S)-N-苄基-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-胺；
(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-氟苄基)吡咯烷-3-胺；
(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-胺；
(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-硝基苄基)吡咯烷-3-胺；
(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-甲基苄基)吡咯烷-3-胺；和
其药学上可接受的盐。
(16)根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈；
(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-4-基甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(4-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-胺；
1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-胺；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(1-((5-硝基噻吩-3-基)甲基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((1R,3r,5S)-8-(吡啶-4-基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺；
4-((((1s,4s)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)环己基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；和
其药学上可接受的盐。
(17)药物组合物，其包含根据(1)至(16)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
(18)根据(17)所述的药物组合物，用于治疗或预防癌症。
(19)根据(18)所述的药物组合物，其中所述癌症选自肺癌，宫颈癌，膀胱癌，食道癌，骨肉瘤，前列腺癌和软组织肿瘤。
(20)一种治疗或预防涉及SUV39H2过表达的疾病的方法，该方法包括将有效量的根据(1)至(16)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。
(21)根据(20)的方法，其中所述疾病是癌症。
(22)根据(1)至(16)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防涉及SUV39H2过表达的疾病的药物中的用途。
具体实施方式
本发明的目的在于提供对MELK具有抑制活性的化合物以及含有该化合物的药物组合物，其可用于治疗例如癌症的增殖性疾病。本发明的另一个目的是提供治疗和/或预防增殖性疾病的方法。另一个目的是提供制备该化合物的方法。
以下，将由式(I)表示的化合物称为化合物(I)。这同样适用于由其他式编号表示的化合物。必须注意的是，除非上下文另有明确规定，否则如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数形式。因此，例如，除非另有说明，当提到“基团”时，其是指一个或多个基团。
在上述各式的各个基团的定义中，“C1-6烷基”和“C1-6烷氧基”、“C1-6烷基氨基”、“二(C1-C6烷基)氨基”、“C1-6烷基羰基”、“C1-6烷基硫基”、“C1-6烷基亚磺酰基”、“C1-C6烷基磺酰基”等中的C1-6烷基部分表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。特别地、所述“C1-6烷基”和所述“C1-6烷基部分”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、异戊基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、新戊基、己基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1-异丙基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基和3-乙基丁基，但是不限于此。
在本说明书中，除非另有说明，各基团中的C1-C6烷基部分具有与上述“C1-C6烷基部分”相同的定义。在基团含有多个C1-C6烷基部分的情况下，C1-C6烷基部分可以相同或不同。
“C1-C6烷氧基”的具体实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基，但不限于此。
“C1-C6烷氧基羰基”是指通过-C(＝O)O-(C1-C6烷基)表示的一价基团。“(C1-C6烷氧基)羰基”的具体实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基和己氧基羰基，但不限于此。
“(C1-C6烷基)羰基”是指由-C(＝O)-(C1-C6烷基)表示的单价基团。“(C1-C6烷基)羰基”的具体实例包括甲基羰基(即乙酰基)、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、丁基羰基、戊基羰基和己基羰基，但不限于此。
“C1-C6烷基氨基”的具体实例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基和戊基氨基，但不限于此。
“二(C1-C6烷基)氨基”的烷基部分可以相同或不同。“二(C1-C6烷基)氨基”的具体实例包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二(仲丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基烷基、乙基(甲基)氨基、丙基(甲基)氨基、异丙基(甲基)氨基、丁基(甲基)氨基、异丁基(甲基)氨基、仲丁基(甲基)氨基、叔丁基(甲基)氨基和戊基(甲基)氨基、但不限于此。
“卤素原子”的具体实例包括氟、氯、溴和碘原子。
术语“C3-C10环烷基”是指具有3至10个碳原子的饱和单环烃基，以及当两个或更多个饱和单环烃共有两个或更多个碳原子时形成的具有4至10个碳原子的桥环烃基。术语“C3-C10环烷基”还包括与芳族或非芳族碳环稠合以形成双环基团的环烷基。具体而言，“C3-10环烷基”的实例包括饱和单环烃基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，以及桥环烃基如金刚烷基，但不限于此。
在上述式的各个基团的定义中，“C3-10环烷氧基”、“(C3-C10环烷基)羰基”、“(C3-C10环烷基)磺酰基”、“(C3-C10环烷基)磺酰基氨基”等中的C3-10环烷基部分表示与上述相同的含义。具体而言，“C3-10环烷氧基”的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基，以及桥环烃基如金刚烷基氧基，但不限于此。
术语“C6-C10芳基”是指具有6至10个碳原子的芳族碳环基团，并且包括与芳族或非芳族碳环稠合以形成双环基团的芳族碳环基团。具体实例包括苯基、1-萘基、2-萘基和2,3-二氢-1H-茚基，但不限于此。
术语“C7-C12芳烷基”是指被具有7至14个碳原子的芳基取代的烷基。具体实例包括苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基和2,3-二氢-1H-茚-4-基甲基，但不限于此。
在上述式的各个基团的定义中，“C7-C14芳烷基磺酰基”的C7-C14芳烷基部分与上述含义相同。具体而言，“C7-C14芳烷基磺酰基”的实例包括苄基磺酰基，但不限于此。
术语“5至10元杂芳基”是指具有一个或多个优选1至3个选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的芳族杂环基。术语“5至10元杂芳基”包括与芳族或非芳族碳环或芳族或非芳族杂环缩合以形成双环基团的芳族杂环基团，还包括与芳族或非芳族杂环稠合以形成双环基团的芳族碳环基团。具体例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、异吲哚基、吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吡啶并嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基和吡咯并[2,3-b]吡啶基，但不限于此。特别地，噻吩基、吡咯基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基或吡咯并[2,3-b]吡啶基是优选的。术语“5至10元杂芳基羰基”是指含有如上所定义的5至10元杂芳基的基团。
术语“3至12元非芳族杂环基”是指具有一个或多个优选1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的非芳族杂环基团。术语“3至12元非芳族杂环基”包括与芳族或非芳族碳环或芳族或非芳族杂环稠合以形成双环基团的非芳族杂环基团，还包括与芳族或非芳族杂环稠合以形成双环基团的非芳族碳环基团。具体实例包括氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基(包括哌啶子基)、氮杂环庚烷基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、吡唑啉基、环氧乙烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、噁唑烷基、吗啉基(包括吗啉代)、四氢噻吩基、四氢-2H-噻喃基、硫噁唑烷基、硫吗啉基、2H-噁唑基、2H-硫噁唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、2,3-二氢苯并咪唑基、2,3-二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢-2H-色满基、二氢-1H-色满基、二氢-2H-硫色满基、二氢-1H-硫色满基、四氢喹喔啉基、四氢喹唑啉基、二氢苯并二噁烷基、氧杂环丁烷基、1,2-二氢吡啶基、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基、2,5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、哌啶-4-螺-3'-吡咯烷-1-基和异吲哚基，但不限于此于此。特别是，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、吗啉基、1,2-二氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基、2,5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2,3-二氢苯并咪唑基]或哌啶-4-螺-3'-吡咯烷-1-基是优选的。
术语“3-12元含氮杂环基”是指具有一个氮原子和一个或多个优选1-3个额外的选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的芳族或非芳族杂环基团。术语“3至12元含氮杂环基”涵盖与芳族或非芳族碳环或芳族或非芳族杂环稠合以形成双环基团的杂环基团。具体实例包括氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基(包括哌啶子基)、氮杂环庚烷基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、哌嗪基和吗啉基。
化合物(I)的药学上可接受的盐是指，例如，药学上可接受的酸加成盐，氨基酸加成盐等。化合物(I)的药学上可接受的酸加成盐的具体实例包括无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐，有机酸盐如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等，以及药学上可接受的氨基酸加成盐包括诸如赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺或谷氨酸的加成盐。具体而言，化合物(I)的药学上可接受的盐包括盐酸盐，二盐酸盐和三盐酸盐。
可通过包含本发明化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物治疗和/或预防的涉及SUV39H2过表达的疾病的实例包括癌症、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、胆管细胞癌癌、慢性髓细胞性白血病(CML)、结肠直肠癌、子宫内膜异位症、食道癌、胃癌、肝癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌和小细胞肺癌(SCC)，但不限于此。可以治疗和/或预防的癌症的实例包括乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、胆管细胞癌、CML、结肠直肠癌、子宫内膜异位症、食道癌、胃癌、肝癌、NSCLC、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌和SCC，但不限于此。在一个实施方案中、癌症的实例包括肺癌、宫颈癌、膀胱癌、食道癌、骨肉瘤、前列腺癌和软组织肿瘤。
化合物(1)包括可具有立体异构体例如区域异构体，几何异构体，光学异构体和互变异构体的化合物，并且包括它们在内的所有可能的异构体及其混合物都包括在本发明中。
化合物(I)还包括具有一种或多种较少的稳定同位素或放射性同位素例如2H，3H，13C，14C，15N，18O等的化合物，其可用一种或多种上述同位素按照用于制备化合物的常规操作来制备。
此外，化合物(1)及其药学上可接受的盐可以按与水(水合物)或各种其他溶剂形成的溶剂化物形式存在，并且这些溶剂化物也包括在本发明中。
表1和2中示出了本发明化合物(I)的具体实例(实施例1至460)。然而，本发明的化合物不限于此。
表1
化合物表:
Figure BDA0001612518380000251
Figure BDA0001612518380000261
Figure BDA0001612518380000271
Figure BDA0001612518380000281
Figure BDA0001612518380000291
Figure BDA0001612518380000301
Figure BDA0001612518380000311
Figure BDA0001612518380000321
Figure BDA0001612518380000331
Figure BDA0001612518380000341
Figure BDA0001612518380000351
Figure BDA0001612518380000361
Figure BDA0001612518380000371
Figure BDA0001612518380000381
Figure BDA0001612518380000391
Figure BDA0001612518380000401
Figure BDA0001612518380000411
Figure BDA0001612518380000421
Figure BDA0001612518380000431
Figure BDA0001612518380000441
Figure BDA0001612518380000451
Figure BDA0001612518380000461
Figure BDA0001612518380000471
Figure BDA0001612518380000481
Figure BDA0001612518380000491
Figure BDA0001612518380000501
Figure BDA0001612518380000511
Figure BDA0001612518380000521
Figure BDA0001612518380000531
Figure BDA0001612518380000541
Figure BDA0001612518380000551
Figure BDA0001612518380000561
Figure BDA0001612518380000571
Figure BDA0001612518380000581
Figure BDA0001612518380000591
Figure BDA0001612518380000601
Figure BDA0001612518380000611
Figure BDA0001612518380000621
Figure BDA0001612518380000631
Figure BDA0001612518380000641
Figure BDA0001612518380000651
Figure BDA0001612518380000661
Figure BDA0001612518380000671
Figure BDA0001612518380000681
Figure BDA0001612518380000691
表2
化合物表:
Figure BDA0001612518380000692
Figure BDA0001612518380000701
Figure BDA0001612518380000711
Figure BDA0001612518380000721
Figure BDA0001612518380000731
Figure BDA0001612518380000741
Figure BDA0001612518380000751
Figure BDA0001612518380000761
Figure BDA0001612518380000771
Figure BDA0001612518380000781
Figure BDA0001612518380000791
Figure BDA0001612518380000801
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Figure BDA0001612518380000841
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Figure BDA0001612518380000861
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Figure BDA0001612518380000881
化合物(I)及其药学上可接受的盐可以原样单独给药；然而，通常，理想地作为各种类型的药物制剂提供。这种药物制剂用于动物或人类。
本发明的药物制剂可以包含单独的化合物(I)或其药学上可接受的盐作为活性成分或其与用于治疗的任何其他活性成分的混合物。此外，通过将活性成分与一种或多种类型的药学上可接受的载体(例如稀释剂，溶剂和赋形剂)混合在一起，通过药物制剂技术领域中公知的任何方法生产这些药物制剂。
理想的是，最有效的给药途径用于治疗，实例包括口服途径或肠胃外途径如静脉途径。
例如，给药的形式是片剂和注射剂。
片剂适合于口服给药，并且可以使用赋形剂如乳糖、崩解剂如淀粉、润滑剂如硬脂酸镁和粘合剂如羟丙基纤维素来制备。
注射剂适用于肠胃外给药，并且可以使用例如溶剂或稀释剂如盐溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物来制备。
化合物(I)或其药学上可接受的盐的给药量和给药次数根据给药形式，患者的年龄和体重，待治疗症状的性质或严重程度等而不同，但通常当口服给药时，成人为0.01mg至1000mg，优选为0.05mg至100mg，一天给药1次至数次。在非肠道给药如静脉内给药的情况下，给成人施用0.001mg至1000mg，或优选0.01mg至100mg，每天一次至数次。但是，这些剂量和给药次数会根据上述各种条件而变化。
除非另有说明，下列实施例中的中间体和重要化合物可以通过使它们经受合成有机化学中常用的分离和纯化方法来分离和纯化，实例包括过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶和各种色谱法。或者，中间体可以不经纯化而进行下一步反应。
以下，将参照实施例具体描述本发明，但是本发明的范围不应被解释为限于此。
此外，在以下所示的实施例中，除非另有说明，否则如果在生产方法的条件下限定的基团发生变化或者不适于实施该方法，则可以通过使用引入和去除常用于合成有机化学中的保护基团的方法(例如，“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，John Wiley&Sons Inc.，1999)来生产重要化合物。此外，可以根据需要改变反应过程的顺序，例如引入取代基的顺序。
实施例
缩略语
Figure BDA0001612518380000891
Figure BDA0001612518380000901
实验部分
除非另有说明，否则试剂和溶剂从供应商处得到后原样使用。在300MHz的BrukerAVANCE 300光谱仪和400MHz的Bruker AVANCE 400光谱仪上获得质子核磁共振谱。四甲基甲硅烷被用作质子光谱的内标。使用Merck TLC硅胶60F254板进行薄层色谱。使用UV光(254nm)进行TLC板的可视化。质谱是在Shimadzu LCMS-2010EV光谱仪上使用电喷雾电离和常压化学电离获得的。使用方法1至方法9进行HPLC分析。
HPLC方法1
Figure BDA0001612518380000902
表A.方法1梯度
Figure BDA0001612518380000903
Figure BDA0001612518380000911
HPLC方法2
Figure BDA0001612518380000912
表B.方法2梯度
Figure BDA0001612518380000913
HPLC方法3
Figure BDA0001612518380000914
表C.方法3梯度
Figure BDA0001612518380000921
HPLC方法4
Figure BDA0001612518380000922
表D.方法4梯度
Figure BDA0001612518380000923
HPLC方法5
Figure BDA0001612518380000924
Figure BDA0001612518380000931
表E.方法5梯度
Figure BDA0001612518380000932
HPLC方法6
Figure BDA0001612518380000933
表F.方法6梯度
Figure BDA0001612518380000934
Figure BDA0001612518380000941
HPLC方法7
Figure BDA0001612518380000942
表G.方法7梯度
Figure BDA0001612518380000943
HPLC方法8
Figure BDA0001612518380000944
表H.方法8梯度
Figure BDA0001612518380000951
HPLC方法9
Figure BDA0001612518380000952
表I.方法9梯度
Figure BDA0001612518380000953
方案1
Figure BDA0001612518380000961
制备1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮2；
将1-(2,4-二甲氧基苯基)乙酮1(2.00g，0.11mmol)在氯仿(30mL)中的溶液冷却至0℃，加入SO2Cl2(1.50g，0.11mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用氯仿(100mL)稀释并用碳酸氢钠溶液(2×30mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，产物通过柱色谱(硅胶，10％EtOAc/己烷)纯化，得到1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮2(1.33g，56％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.65(s,1H),6.85(s,1H),3.97(s,3H),3.96(s,3H),2.49(s,3H).
制备2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3；
向1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮2(1.33g，6.2mmol)的CH2Cl2/MeOH(20mL/15mL)溶液中加入三溴化四丁铵(TBATB,3.0g,6.2mmol)。反应混合物用甲醇稀释，冷却至0℃，并在0℃下搅拌30分钟。过滤收集沉淀并用冷甲醇洗涤，得到(836mg，46％)所需的2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3,其为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(s,1H),6.84(s,1H),4.52(s,2H),3.98(s,3H),3.98(s,3H).
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶氢溴酸 盐5a(实施例4)；
将2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(70mg，0.24mmol)和4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺4a(39mg，0.24mmol)的丙酮(3mL)溶液在75℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温；过滤收集白色沉淀，用丙酮洗涤，减压干燥，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶氢溴酸盐5a(45mg，43％)，为粉红色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.03(s,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.89(s,1H),6.97(s,1H),6.95(dd,J＝2.2,7.6Hz,1H),6.30(d,J＝2.0Hz,1H),4.05(s,3H),3.99(s,3H),3.48–3.38(m,4H),2.08–1.98(m,4H)；HPLC(方法4)98.7％(AUC),tR＝19.02min.APCI MS m/z 358[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺氢溴酸盐5b (实施例6)；
按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶氢溴酸盐5a相似的方式制备化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺吡啶氢溴酸盐5b，得到灰白色固体(40mg，41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.40(br s,1H),8.37(d,J＝7.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.98(s,1H),7.79–7.68(m,1H),6.96(s,1H),6.80(dd,J＝2.2,7.4Hz,1H),6.35(s,1H),4.04(s,3H),3.98(s,3H),2.83(d,J＝4.8Hz,3H)；HPLC(方法2)>99％(AUC),tR＝17.57min.；ESI MS m/z 318[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺氢溴酸 盐5c(实施例22)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺氢溴酸盐5c以与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶氢溴酸盐5a相同的方式制备并以白色固体形式得到(64％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.07(br s,1H),8.50(d,J＝7.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.90(s,1H),7.09(br s,1H),6.97(s,1H),6.43(s,1H),4.05(s,3H),3.98(s,3H),3.14(s,6H)；HPLC(方法4)>99％(AUC),tR＝18.29min.；ESI MS m/z 332[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶氢溴酸盐5d(实施 例76)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶氢溴酸盐5d以与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶氢溴酸盐5a相同的方式制备并以白色固体形式得到(10％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.19(s,1H),8.76(d,1H,J＝6.9Hz),8.61(s,1H),8.02(s,1H),7.69(s,1H),7.35(dd,J＝1.3,6.8Hz,1H),7.00(s,1H),4.08(s,3H),4.00(s,3H),2.55(s,3H)；ESI MS m/z 303[M+H]+.
制备(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基) 乙基)氨基甲酸叔丁酯5e；
将于DMF(5mL)中的2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(221mg,0.754mmol)，碳酸氢钠(90.4mg，1.07mmol)，2-(1-(2-氨基吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯4e(230mg，0.718mmol)在90℃加热3h。将反应混合物冷却至室温；过滤收集白色沉淀，用水洗涤，减压干燥。通过Combi-flash色谱法(硅胶，95:5CHCl3/甲醇)纯化残余物，得到(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基))咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯5e(100mg，33％)，为绿色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.84(s,1H),6.82(s,1H),6.58–6.53(m,2H),4.48(br s,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.71(d,J＝12.6Hz,2H,),3.23–3.15(m,2H),2.81–2.72(m,2H),1.86–1.79(m,2H),1.50–1.46(m,2H),1.45(s,9H),1.42–1.30(m,3H).
制备2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基) 乙胺盐酸盐5f(实施例72)；
将(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯5e(70mg)在4M HCl/二噁烷(3mL)中在室温下搅拌2小时。溶剂被去除；过滤收集黄色残余物；将固体用乙醚洗涤，并减压干燥，得到2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺盐酸盐5f(50mg，61％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.81(s,1H),8.51(d,J＝7.7Hz,1H),8.24(s,1H),8.07(s,1H),7.97(br s,3H),7.29(dd,J＝2.3,7.8Hz,1H),6.97(s,1H),6.70(s,1H),4.09–3.96(m,8H),3.08–2.98(m,2H),2.88–2.79(m,2H),1.85–1.76(m,2H),1.75–1.65(m,1H),1.58–1.49(m,2H),1.26–1.14(m,2H)；HPLC(方法2)94.9％(AUC),tR＝16.01min.；APCI MSm/z 415[M+H]+.
制备4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吗啉氢溴酸盐5g (实施例12)；
化合物4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]吡啶-7-基)吗啉氢溴酸盐以与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a的同样的方式制备，并且获得为白色固体(58mg，44％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.29(s,1H),7.93(s,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(s,1H),6.72(s,1H),4.05(s,3H),3.99(s,3H),3.79–3.76(m,4H),3.49–3.47(m,4H)；HPLC(方法4)99.6％(AUC),tR＝17.83min.；APCI MS m/z 374[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶氢溴酸盐 5h(实施例25)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶氢溴酸盐5h以与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a的同样的方式制备，并且获得为白色固体(35mg,41％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.1(br s,1H),8.49(d,J＝7.76Hz,1H),8.23(s,1H),7.91(s,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),6.97(s,1H),6.66(s,1H),4.05(s,3H),3.98(s,3H),3.56–3.50(m,4H),1.72–1.56(m,6H)；HPLC(方法5)98.9％(AUC),tR＝17.75min；APCI MSm/z 372[M+H]+.
制备(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)甲 醇5i(实施例41)；
化合物(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)甲醇5i以与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a同样的方式制备。所得盐用氨水碱化，用水洗涤，过滤并干燥。得到产物，为白色固体(58mg,8％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),7.87(d,J＝7.50Hz,1H),7.84(s,1H),6.81(s,1H),6.57(s,1H),6.56(s,1H)3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.80–3.72(m,2H),3.55(d,J＝6.4Hz,2H),2.84–2.75(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.78–1.67(m,2H),1.47–1.34(m,2H).HPLC(方法5)>99％(AUC),tR＝15.65min；ESI MS m/z 402[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(2-吗啉代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺 5j(实施例70)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺5j以与(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯5e同样的方式制备，并且获得白色固体(9mg,7％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.84(s,1H),6.57(s,1H),6.49(s,1H),6.4(s,1H)4.55(s,1H),3.95(s,3H),3.95(s,3H),3.74–3.72(m,4H),3.22–3.19(m,2H),2.62(d,J＝6.4Hz,2H),2.50–2.48(m,2H.HPLC(方法2)97.9％(AUC),tR＝15.23min；APCI MS m/z417[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-咪唑并[1,2-a]吡 啶-7-胺5k(实施例64)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺5k以与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a同样的方式制备。得到的盐用氨水碱化，用水洗涤，过滤并干燥。获得产物，为白色固体(60mg,42％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),7.80(s,1H),7.70(d,J＝7.0Hz,1H),6.57(s,1H),6.47(d,J＝2.0Hz,1H),6.22(dd,J＝2.2,7.2Hz,1H),4.66–4.60(m,1H),3.98(s,3H),3.94(s,3H),3.16(dd,J＝5.2,11.6Hz,2H),2.61(t,J＝6.1Hz,2H),2.40(brs s,4H),1.58–1.54(m,2H),1.49–1.42(m,2H)；HPLC(方法3)94.7％(AUC),tR＝15.62min.；ESI MS417[(M+2)+H]+
制备2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基) 乙醇盐酸盐5l(实施例43)；
将2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(138mg,0.45mmol)和4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺4l(100mg,0.45mmol)的丙酮溶液(5mL)在75℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温；过滤收集白色沉淀物，用HCl/二噁烷处理，并在减压下干燥，得到2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)乙醇盐酸盐5l(55mg,48％收率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.99(br s,1H),10.80(s,1H),8.64(d,J＝7.71Hz,1H),8.33(s,1H),8.08(s,1H),7.35(dd,J＝7.76Hz,1H),6.98(s,1H),6.89(s,1H),5.38(brs,1H),4.06(s,3H),3.99(s,3H),3.88–3.79(m,2H),3.74–3.43(m,4H),3.29–3.15(m,4H)；HPLC(方法2)98.3％(AUC),tR＝14.95min；ESI MS m/z 417[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇5m(实施例20)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇5m以与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺5k相同的方式制备；并获得黄色固体(11％收率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.11(d,J＝7.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.86(s,1H),6.82(s,1H),6.56–6.48(m,2H),4.03(s,3H),3.96(s,3H)；HPLC(方法4)96.77％(AUC),tR＝17.12min.；ESI MS m/z 305[M+H]+.
制备(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基) 乙基)氨基甲酸叔丁酯5n(实施例28)；
化合物(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯5n按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a相同的方式制备,并得到白色固体(80mg,49％收率)。
将5n(100mg)的MeOH溶液加入到HCl/MeOH(1,2N，2.0mL)中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。过滤收集所形成的沉淀，并将得到的固体用冷MeOH洗涤，在50℃的真空烘箱中干燥24小时，得到(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯二盐酸盐(实施例28)，为无定形白色固体(80mg,71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.15(s,1H),11.36(s,1H),8.63(d,J＝7.7Hz,1H),8.32(s,1H),8.12(s,1H),7.36(dd,J＝2.3,7.7Hz,1H),7.16(bs,1H),6.98(s,1H),6.90(s,1H),4.26–4.12(m,2H),4.06(s,3H),3.99(s,3H),3.73–3.60(m,2H),3.59–3.47(m,2H),3.45–3.37(m,2H),3.26(bs,4H),1.40(s,9H)；HPLC(方法5)>99％(AUC),tR＝15.30min.；APCI MS m/z 516[M+H]+.
制备2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基) 乙胺盐酸盐5o(实施例29)；
化合物2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)乙胺盐酸盐5o按照与2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺盐酸盐5f相同的方式制备,并获得白色固体(22mg,50％收率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.48(d,J＝7.7Hz,1H),8.18(s,1H),7.29(dd,J＝7.7Hz,1H),6.98(s,1H),6.90(s,1H),4.08(s,3H),4.00(s,3H),3.97–3.75(m,2H),3.56–3.37(m,8H)；HPLC(方法4)>99％(AUC),tR＝15.36min；ESI MS m/z 416[M+H]+.
制备(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨 基甲酸叔丁酯5p；
化合物(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯5p按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a相同的方式制备,并得到白色固体(35mg,14％收率)。
制备1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-胺盐酸 盐5q(实施例30)；
化合物1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-胺盐酸盐5q按照与2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺盐酸盐5f相同的方式制备,并得到白色固体(10mg,52％收率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.49(d,J＝7.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.79(s,1H),7.19(s,1H),6.93(s,1H),6.90(s,1H),4.08(s,3H),4.06–4.01(br s,1H),4.00(s,3H),3.84–3.75(m,1H),3.53–3.43(m,1H),3.41–3.22(m,2H),2.24–2.13(m,1H),2.05–1.93(m,1H),1.85–1.72(m,1H)；HPLC(方法4)96.3％(AUC),tR＝15.84min；ESI MS m/z 387[M+H]+.
制备(2-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)(甲基)氨基) 乙基)氨基甲酸叔丁酯5r(实施例48)；
化合物(2-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯5r按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a相同的方式制备,并得到白色固体(35mg,14％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.86(d,J＝7.3Hz,1H),7.82(s,1H),6.59–6.58(m,2H),6.52–6.51(m,1H),4.13(s,3H),3.96(s,3H),3.52–3.50(m,2H),3.34–3.32(m,2H),3.01(s,3H),1.47(s,9H)；HPLC(方法3)98.8％(AUC),tR＝18.28min；ESI MS m/z 461[M+H]+.
制备N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N1-甲基乙烷- 1,2-二胺盐酸盐5s(实施例54)；
化合物N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N1-甲基乙烷-1,2-二胺盐酸盐5s按照与2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺盐酸盐5f相同的方式制备,并得到白色固体(20mg,51％收率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.44(d,J＝7.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.76(s,1H),7.12(d,J＝7.8Hz 1H),6.89(s,1H),6.80(s,1H),4.08(s,3H),4.00(s,3H),4.00(s,3H),3.91–3.87(m,2H),3.27–3.24(m,5H)；HPLC(方法3)97.5％(AUC),tR＝14.62min；ESI MS m/z 361[M+H]+.
制备1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-醇5t(实 施例231)；
化合物1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-醇5t按照与(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯5e相同的方式制备,并得到白色固体(206mg,71％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27(d,J＝7.4Hz,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),7.99(s,1H),6.86(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(s,1H),4.70(br s,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.78–3.76(m,1H),3.65–3.64(m,2H),2.94–2.92(m,2H),1.88–1.86(m,2H),1.59–1.57(m,2H)；HPLC(方法1)96.9％(AUC),tR＝10.14min；ESI MS m/z 388[M+H]+.
方案2
Figure BDA0001612518380001041
制备1-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)乙酮6；
将1-(2,4-二甲氧基苯基)乙酮1(2.00g，11.0mmol)和溴(543uL，10.5mmol)在氯仿(30mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用DCM萃取。将有机相干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，MeOH/DCM)纯化粗产物，得到所需化合物1-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)乙酮6(2.07g，72％)，为灰白色固体。
制备2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶9a(实施 例1)；
将2-溴-1-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)乙酮7(124mg，0.367mmol)和4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺8(60mg，0.367mmol)在丙酮(4mL)中的混合物在75℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温；过滤收集白色沉淀，固体用丙酮洗涤。将固体悬浮在氨水溶液(10mL)中并搅拌2小时。过滤收集游离碱，固体用水洗涤，减压干燥，得到2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶9a(51mg，35％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.55(s,1H),7.83(d,J＝7.4Hz,1H),7.80(s,1H),6.55(s,1H),6.43(d,J＝2.2Hz,1H),6.33(dd,J＝2.2,7.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.40–3.30(m,4H),2.10–2.00(m,4H)；HPLC(方法2)>99％(AUC),tR＝19.12min；APCI MS m/z 404[M+H]+.
制备2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺氢溴酸盐9b (实施例11)；
化合物2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺氢溴酸盐9b以与2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶9a相同的方式制备，并且获得灰白色固体(44％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.02(br s,1H),8.36(d,J＝7.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.00(s,1H),7.68–7.62(m,1H),6.94(s,1H),6.82(dd,J＝2.1,7.4Hz,1H),6.30(br s,1H),4.04(s,3H),3.97(s,3H),2.84(d,J＝4.8Hz,3H)；HPLC(方法4)>99％(AUC),tR＝17.98min；ESI MS m/z 362[M+H]+.
制备1-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-醇9c (实施例7)；
化合物1-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-醇9c以与2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶9a相同的方式制备，并以无定形灰白色固体形式得到(89％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.32(s,1H),8.25(d,J＝7.4Hz,1H),7.93(s,1H),6.82(s,1H),6.44(dd,J＝2.0,7.4Hz,1H),6.19(s,1H),4.99(d,J＝3.7Hz,1H),4.41(bs,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.51–3.31(m,3H),3.15(d,J＝10.6Hz,1H),2.12–1.99(m,1H),1.96–1.86(m,1H)；HPLC(方法2)>99％(AUC),tR＝17.29min.；ESI MS m/z 420[(M+2)+H]+.
方案3
Figure BDA0001612518380001051
Figure BDA0001612518380001061
制备4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔 丁酯11(实施例232)；
将2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(2.50g，8.49mmol)，4-(2-氨基吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯10(2.26g，8.09mmol)和NaHCO3(1.36g，16.18mmol)在DMF(5mL)中的溶液在90℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温并倒入水中。过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，减压干燥。通过柱色谱(硅胶，4％MeOH/DCM)纯化粗物质，得到4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯11(2.3g，60％)，为淡黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),7.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.88(s,1H),6.81(d,J＝1.8Hz,1H),6.58(s,1H),6.54(dd,J＝2.3,7.5Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.60(t,J＝4.9Hz,4H),3.18(t,J＝5.2Hz,4H),1.49(s,9H)；HPLC(方法1)96.6％(AUC),tR＝11.55min.；ESI MS m/z 473[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(实施例 17)；
将4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯11(50毫克，0.12mmol)在4.0M HCl/二噁烷(3毫升)中的溶液在室温下搅拌3小时。过滤反应混合物，固体用二噁烷洗涤，减压干燥，得到化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的HCl盐12(38mg，48％)，为棕色固体。该盐被中和以合成13。将化合物悬浮于10mL氨水中，用水稀释并通过使用氯仿(2×20mL)萃取。将有机层干燥并浓缩，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(38mg，48％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.00(br s,1H),9.48(s,1H),8.62(d,J＝7.7Hz,1H),8.31(s,1H),8.09(s,1H),7.33(dd,J＝2.4,7.7Hz,1H),6.98(s,1H),6.87(d,J＝2.2Hz,1H),4.06(s,3H),3.99(s,3H),3.78–3.72(m,4H),3.26(br s,4H)；HPLC(方法2)95.3％(AUC),tR＝14.95min.；ESI MS m/z 373[M+H]+.
制备磺酰胺2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)-哌嗪-1-基]咪唑并 [1,2-a]吡啶13a(实施例169)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(60mg，0.16mmol)和DIPEA(42μL，0.32mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入甲磺酰氯(28μL，0.242mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，悬浮于氨水溶液中，并搅拌2小时。过滤收集沉淀。将固体用水洗涤，减压干燥，并通过柱色谱法(硅胶，9:1MeOH/DCM)纯化以提供期望的磺酰胺2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a(43％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),7.93(d,J＝7.4Hz,1H),7.90(s,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.58(s,1H),6.53(dd,J＝2.4,7.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.50–3.25(m,8H),2.83(s,3H).HPLC(方法1)97.7％(AUC),tR＝10.45min.ESI MS m/z 451[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2- a]吡啶13b(实施例172)；
化合物2-(5-氯-2-甲基苯基)-7-[4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13b以与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a相同的方式制备并且以灰白色固体形式得到(37％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.93(d,J＝7.4Hz,1H),7.90(s,1H),6.84(d,J＝2.2Hz,1H),6.58(s,1H),6.53(dd,J＝2.2,7.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.53–3.43(m,4H),3.35–3.27(m,4H),3.01(q,J＝7.4Hz,2H),1.41(d,J＝7.4Hz,3H)；HPLC(方法1)98.7％(AUC),tR＝10.68min.；ESI MS m/z 465[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(丙基磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2- a]吡啶13c(实施例170)；
化合物2-(5-氯-2-甲基苯基)-7-[4-(丙基磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13c按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶的制备相同的方式制备，并获得灰白色固体(28％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.93(d,J＝7.4Hz,1H),7.90(s,1H),6.84(d,J＝2.2Hz,1H),6.59(s,1H),6.53(dd,J＝2.2,7.4Hz,1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),3.49–3.43(m,4H),3.35–3.29(m,4H),2.97–2.89(m,2H),1.95–1.83(m,2H),1.08(t,J＝7.8Hz,3H)；HPLC(方法1)98.1％(AUC),tR＝11.02min.；ESI MS m/z 479[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基]-咪唑并[1, 2-a]吡啶13d(实施例178)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶13d按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并获得灰白色固体(39％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),7.92(d,J＝7.4Hz,1H),7.89(s,1H),6.83(d,J＝2.2Hz,1H),6.58(s,1H),6.53(dd,J＝2.2,7.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.58–3.48(m,4H),3.32–3.26(m,4H),3.25–3.18(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝10.93min；ESI MS m/z 479[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1, 2-a]吡啶13e(实施例103)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-o]-吡啶12(75mg，0.20mmol)于吡啶1.5mL)中的溶液中加入环丙烷磺酰氯(61μL，0.60mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，减压浓缩，通过柱色谱法(硅胶，MeOH/DCM)纯化，得到所需的磺酰胺，即2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13e(60mg，63％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(d,J＝7.6Hz,1H),8.11(s,1H),8.10(s,1H),6.98(d,J＝6.2Hz,1H),6.90(s,1H),6.76–6.73(m,1H),4.02(s,3H),3.95(s,3H),3.46–3.39(m,4H),3.38–3.33(m,4H),2.69–2.63(m,1H),1.05–0.92(m,4H)；HPLC(方法2)97.6％(AUC),tR＝18.47min；ESI MS m/z 477[M+H]+.
制备4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N,N-二甲基哌 嗪-1-磺酰胺13f(实施例171)；
化合物4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N,N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺13f按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并获得灰白色固体(30％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.93(d,J＝7.4Hz,1H),7.89(s,1H),6.83(d,J＝2.2Hz,1H),6.58(s,1H),6.53(dd,J＝2.2,7.4Hz,1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),3.45–3.47(m,4H),3.33–3.25(m,4H),2.88(s,6H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝10.90min；ESI MS m/z 480[M+H]+.
制备化合物7-[4-(苄基磺酰基)哌嗪-1-基]-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并 [1,2-a]吡啶13g(实施例179)；
化合物7-[4-(苄基磺酰基)哌嗪-1-基]-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶13g按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并获得灰白色固体(44％收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),7.90(d,J＝7.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.47–7.35(m,5H),6.77(d,J＝2.2Hz,1H),6.58(s,1H),6.47(dd,J＝2.2,7.4Hz,1H),4.28(s,2H),3.99(s,3H),3.96(s,3H),3.31–3.23(m,4H),3.19–3.11(m,4H)；HPLC(方法1)95.8％(AUC),tR＝11.54min.；ESI MS m/z 527[M+H]+.
制备4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸甲 酯13h(实施例99)；
化合物4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸甲酯13h按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并获得灰白色固体(70mg,81％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),7.91(d,J＝7.4Hz,1H),7.88(s,1H),6.83(br s,1H),6.58(s,1H),6.54(dd,J＝2.4,7.5Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.74(s,3H),3.65(t,J＝4.8Hz,4H),3.23–3.18(m,4H)；HPLC(方法3)97.5％(AUC),tR＝17.22min.；ESI MS m/z 431[M+H]+.
制备4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-哌嗪-1-甲酸乙 酯13i(实施例107)；
化合物4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-哌嗪-1-甲酸乙酯13i按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并获得黄绿色固体(73％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.87(s,1H),6.86(s,1H),6.59–6.53(m,2H),4.18(dd,J＝7.0,14.0Hz,2H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.65(t,J＝5.0Hz,4H),3.26–3.17(m,4H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H)；HPLC(方法2)97.2％(AUC),tR＝18.63min.；ESI MS m/z 445[M+H]+.
制备{4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-基}膦 酸二甲酯13j(实施例203)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(100mg，0.30mmol)，三乙胺(130μL，0.90mmol)和氯代膦酸二甲酯(42微升，0.33mmol)在DCM(2毫升)中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用NH 4OH溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/甲醇)纯化，得到{4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吡嗪-7-基]哌嗪-1-基}膦酸二甲酯13j(40mg，31％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.35(s,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(s,1H),6.86(s,1H),6.58(s,1H),6.55(dd,J＝2.4Hz,7.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.75(s,3H),3.71(s,3H),3.37–3.28(m,4H),3.24–3.17(m,4H).HPLC(方法1)98.0％(AUC),tR＝10.35min.；ESI MS m/z 481[M+H]+.
制备4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯13k(实施例136)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(200mg，0.50mmol)，4-(2-溴乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.53mmol)和碳酸钾(140mg，1.00mmol)在乙腈(4mL)中的混合物加热回流3小时。过滤反应混合物，减压蒸馏滤液。将残余物通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/MeOH)纯化，得到4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯13k(130mg，42％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(s,1H),6.80(d,J＝7.5Hz,1H),6.57(s,1H),6.55(dd,J＝2.3,7.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.44(t,J＝5.1Hz,4H),3.24(t,J＝5.1Hz,4H),2.66(t,J＝5.0Hz,4H),2.61–2.54(m,4H),2.44(t,J＝5.0Hz,4H),1.46(s,9H)；HPLC(方法1)99.0％(AUC),tR＝9.55min.；ESI MS m/z585[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)咪唑 并[1,2-a]吡啶13l(实施例142)；
将4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯13k(120mg)在4M HCl/二噁烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。除去溶剂，并用氨水溶液中和黄色残余物。过滤收集沉淀，固体用水洗涤并减压干燥，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶13l(90mg,91％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.14(d,J＝7.58Hz,1H),8.06(s,1H),7.96(s,1H),6.78(s,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(s,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.30–3.27(m,4H),3.01–2.92(m,4H),2.72–2.65(m,4H),2.64–2.55(m,8H)；HPLC(方法3)98.0％(AUC),tR＝14.88min；ESI MS m/z485[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1, 2-a]吡啶13m(实施例105)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶12(75mg，0.20mmol)，1-溴-2-甲氧基乙烷(21μL，0.53mmol)和叔丁醇钠(48mg，0.50mmol)在叔丁醇(3mL)中的混合物加热回流4小时。反应混合物用水淬灭并用氯仿萃取。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。通过Combi-flash色谱法(硅胶，9：1DCM/MeOH)纯化残余物，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-甲基氧基乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[13-a]吡啶13m(46mg，51％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(s,1H),6.82(s,1H),6.58–6.50(m,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.56(t,J＝5.5Hz,2H),3.38(s,3H),3.30–3.25(m,4H),2.70–2.62(m,6H)；HPLC(方法3)96.7％(AUC),tR＝15.36min.；APCI MSm/z 431[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a] 吡啶13n(实施例104)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶13n按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13m制备相同的方式制备，并获得灰白色固体(47mg,56％收率).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.89(d,J＝7.5Hz,1H),7.86(s,1H),6.84–6.81(m,1H),6.57(s,1H),6.55(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),4.67(t,J＝4.8Hz,1H),4.55(t,J＝4.8Hz,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.30–3.25(m,4H),2.80(t,J＝4.8Hz,1H),2.75–2.69(m,5H)；HPLC(方法3)97.37％(AUC),tR＝15.36min；APCI MS m/z 419[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1, 2-a]吡啶13o(实施例96)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13n按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13m制备相同的方式制备，其为浅黄色固体(60mg,66％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.88(d,J＝7.4Hz,1H),7.82(s,1H),6.83(s,1H),6.59–6.54(m,2H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.45(t,J＝6.4Hz,2H),3.34(s,3H),3.26(t,J＝4.9Hz,4H),2.62(t,J＝5.0Hz,4H),2.49(t,J＝7.3Hz,2H),1.85–1.76(m,2H)；HPLC(方法3)96.6％(AUC),tR＝15.47min.；APCI MS m/z 445[M+H]+.
制备2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基) 乙腈13p(实施例95)；
化合物2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)乙腈13p按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13m制备相同的方式制备，其为浅黄色固体(30mg,37％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),7.91(d,J＝7.7Hz,1H),7.88(s,1H),6.83(d,J＝1.9Hz,1H),6.58(s,1H),6.55(dd,J＝2.4,7.5Hz,1H,),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.59(s,2H),3.29(t,J＝5.0Hz,4H),2.78(t,J＝5.2Hz,4H)；ESI MS m/z 412[M+H]+.
制备3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基) 丙腈13q(实施例108)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶12(75mg，0.50mmol)和丙烯腈(21μL，0.40mmol)在甲醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌8小时。减压除去溶剂。将残余物用稀氨水溶液洗涤，得到3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)丙腈13q(65mg，76％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(s,1H),6.81(s,1H),6.59–6.51(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.30–3.23(m,4H),2.76(t,J＝6.9Hz,2H),2.71–2.65(m,4H),2.55(t,J＝6.8Hz,2H)；HPLC(方法3)97.6％(AUC),tR＝15.44min.；APCI MS m/z 426[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-异丙基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 13r(实施例100)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-异丙基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13r按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13m的制备相同的方式制备并得到灰白色固体(45mg,52％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.86(s,1H),6.82(d,J＝2.2Hz,1H),6.58–6.54(m,2H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.26(t,J＝5.0Hz,4H),2.78–2.67(m,5H),1.10(s,3H),1.09(s,3H)；HPLC(方法2)99.10％(AUC),tR＝15.30min；APCI MS m/z 415[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-环戊基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 13s(实施例239)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(100mg，0.30mmol)，4-(2-溴乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(59mg，0.40mmol)和碳酸铯(200mg，0.60mmol)的乙腈(2mL)溶液加热回流16小时。反应用水淬灭并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥并浓缩。将残余物通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/MeOH)纯化，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-环戊基哌嗪-1-基))咪唑并[1,2-a]吡啶13s(50mg，42％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.88(d,J＝7.50Hz,1H),7.86(s,1H),6.81(br s,1H),6.57(s,1H),6.56(d,J＝7.5Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.30–3.23(m,4H),2.71–2.63(m,4H),2.60–2.49(m,1H),1.96–1.83(m,2H),1.79–1.66(m,2H),1.52–1.38(m,2H)；HPLC(方法1)97.7％(AUC),tR＝9.32min；ESI MS m/z 441[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)咪唑 并[1,2-a]吡啶13t(实施例135)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]吡啶12(100mg，0.30mmol)，1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(92mg，0.50mmol)和碳酸钾(120mg，0.9mmol)在乙腈(4mL)中的混合物加热回流3小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。将残余物通过Combi-flash色谱法(硅胶，9：1DCM/MeOH)纯化，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13t(80mg，62％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.86(s,1H),6.79(s,1H),6.57(s,1H),6.55(d,J＝7.5Hz,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.27–3.22(m,4H),2.68–2.64(m,4H),2.63–2.59(m,2H),2.58–2.52(m,2H),2.51–2.43(m,4H),1.66–1.57(m,4H),1.49–1.41(m,2H)；HPLC(方法3)99.0％(AUC),tR＝15.13min；ESI MS m/z 484[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-基)咪 唑并[1,2-a]吡啶13u(实施例143)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13u按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13t制备相同的方式制备，并获得灰白色固体(80mg,63％收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),7.92(d,J＝7.4Hz,1H),7.89(s,1H),6.81(s,1H),6.58(s,1H),6.54(d,J＝7.4Hz,1H),4.30–4.27(m,2H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.69–3.63(m,4H),3.24–3.16(m,4H),2.80–2.78(m,2H),2.64–2.55(m,2H),1.83–1.77(m,4H)；HPLC(方法1)96.7％(AUC),tR＝9.41min；ESI MS m/z 470[M+H]+.
制备(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基) (环戊基)甲酮13v(实施例241)；
将(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(75mg，0.20mmol)，环戊烷甲酰氯(32mg,0.24mmol)和三乙胺(60mg，0.6mmol)的DCM(1.5mL)溶液在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。用碳酸氢钠水溶液淬灭反应混合物并用二氯甲烷萃取。浓缩有机相。通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/MeOH)纯化残余物，得到(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮13v(50mg，53％)，为黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.35(s,1H),7.92(d,J＝7.4Hz,1H),7.88(s,1H),6.83(s,1H),6.58(s,1H),6.55(d,J＝7.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.85–3.67(m,4H),3.28–3.18(m,4H),3.01–2.88(m,1H),1.79–1.51(m,5H)；HPLC(方法1)98.0％(AUC),tR＝11.06min；ESI MS m/z 469[M+H]+.
制备(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)(环 丙基)甲酮13w(实施例238)；
化合物(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮13w按照与(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮13v制备相同的方式制备，并获得灰白色固体(46mg,39％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),6.86(s,1H),6.82(d,J＝7.5Hz,1H),6.70(s,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.83(m,2H),3.63(m,4H),3.31(m,2H),3.21(m,2H),2.01–1.98(m,1H),0.75–0.72(m,4H)；HPLC(方法1)97.9％(AUC),tR＝10.49min；ESI MS m/z 441[M+H]+.
制备2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌嗪-1- 基)-N,N-二甲基乙胺13x(实施例88)；
将2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基)乙胺盐酸盐50(100mg，0.24mmol)，氰基硼氢化钠(121mg，1.92mmol)，甲醛(37％)(0.1mL)和乙酸(110μL，1.92mmol)的甲醇(1.5mL)溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤并获得固体。用氯仿洗涤固体并悬浮在氨水溶液中。过滤收集沉淀并用水洗涤，得到2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙胺13x(51mg，53％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.85(s,1H),6.81(d,J＝2.3Hz,1H),6.60–6.54(m,2H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.31–3.24(m,4H),2.69–2.63(m,4H),2.58–2.48(m,4H),2.30(s,6H)；HPLC(方法2)94.0％(AUC),tR＝14.89min；APCI MSm/z 444[M+H]+.
制备3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基) 丙酸乙酯13y(实施例132)；
化合物3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯13y按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13t制备相同的方式制备，并获得灰白色固体(150mg,40％收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)；δ8.37(s,1H),7.89(s,1H),7.86(s,1H),6.80(s,1H),6.57(s,1H),6.56–6.52(m,1H),4.19–4.12(m,2H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.26–3.23(m,4H),2.78–2.76(m,2H),2.67–2.60(m,4H),2.5–2.50(m,2H),1.30–1.27(m,3H)；HPLC(方法1)97.6％(AUC),tR＝9.27min；ESI MS m/z 473[M+H]+.
制备3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基) 丙酸13z(实施例133)；
将3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基)丙酸乙酯13y(80mg，0.17mmol)，氢氧化锂(14mg，0.34mmol)和水(1.6mL)在THF(1.6mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂，残余物用稀HQ中和至(pH 6.0)。过滤得到的沉淀，固体用水洗涤。将固体干燥，得到3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)丙酸13z(60mg,80％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.45(d,J＝7.5Hz,1H),8.16(s,1H),8.09(s,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(s,1H),6.76(s,1H),4.03(s,3H),3.96(s,3H),3.56–3.41(m,4H),2.93–2.77(m,6H),2.64–2.54(m,2H)；HPLC(方法1)98.8％(AUC),tR＝9.03min；ESI MS m/z445[M+H]+.
制备4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基) 丁酸甲酯13aa(实施例237)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(50mg,0.13mmol),4-溴丁酸甲酯(29mg，0.16mmol)和碳酸铯(87mg，0.26mmol)的DMF(3mL)溶液加热至80℃，保持3小时。将反应混合物用氨水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。有机相浓缩。通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/MeOH)纯化残余物，得到4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基)丁酸甲酯13aa(14mg,40％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.30(d,J＝7.5Hz,1H),8.15(s,1H),8.03(s,1H),6.87(s,1H),6.79(d,J＝7.5Hz,1H),6.69(s,1H),4.00(s,3H),3.98(s,3H),3.59(s,3H),3.28–3.26(m,3H),3.24–3.22(m,3H),2.48–2.46(m,2H),2.36–2.34(m,4H)；HPLC(方法1)96.5％(AUC),tR＝9.30min；ESI MS m/z 473[M+H]+.
制备4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基) 丁酸13ab(实施例240)；
化合物4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基)丁酸13ab按照与3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)丙酸13z制备相同的方式制备，并获得灰白色固体(29mg,55％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6with D2O):δ8.56(d,J＝7.5Hz,1H),8.28(s,1H),7.92(s,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(s,1H),4.00(s,3H),3.97(s,3H),3.92–3.91(m,2H),3.67(m,2H),3.52–3.48(m,4H),3.21–3.18(m,2H),2.42–2.38(m,2H),2.00–1.97(m,2H).HPLC(方法1)99.4％(AUC),tR＝9.11min；ESI MS m/z 459[M+H]+.
制备3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基) 丙酰胺13ac(实施例137)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(100mg，0.30mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入K2CO3(80mg，0.60mmol)和3-溴丙酰胺(60mg，0.40mmol)。将反应混合物加热回流3小时。减压除去溶剂并将残余物用CH2Cl2(2×25ml)萃取并用水洗涤。将合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)丙酰胺13ac(50mg，42％产率)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.15(d,J＝7.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.97(s,1H),6.79(s,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.68(s,1H),4.01(s,3H),3.95(s,3H),2.77–2.71(m,2H),2.70–2.65(m,4H),2.49–2.43(m,2H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝8.95min；ESI MS m/z444[M+H]+.
制备3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)- N-(2-(二甲基氨基)乙基)丙酰胺13ad(实施例158)；
将3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)丙酸13z(60mg，0.13mmol)、N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(12mg，0.14mmol)、TBTU(50mg，0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(50μL，0.40mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机相用Na 2SO4干燥并浓缩。将残余物通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/MeOH)纯化，得到3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)丙酰胺13ad(15mg，22％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.15(d,J＝7.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.97(s,1H),6.78(s,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.67(s,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.35–3.30(m,6H),2.73(t,J＝7.2Hz,2H),2.70–2.65(m,4H),2.49–2.41(m,4H),2.26(m,6H)；HPLC(方法1)96.7％(AUC),tR＝8.69min；ESI MS m/z515[M+H]+.
制备(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基) 乙基)膦酸二乙酯13ae(实施例202)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(100mg，0.30mmol)，碳酸铯(300mg，0.90)和(2-氯乙基)膦酸二乙酯(88μL,0.33mmol)在DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用NH4OH溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过组合闪蒸色谱法(硅胶，9:1DCM/甲醇)纯化，得到(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)乙基)膦酸二乙酯13ae(30mg，21％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(s,1H),7.89(d,J＝7.5Hz,1H),7.83(s,1H),6.92(br s,1H),6.59(br s,1H),6.58(s,1H),4.18–4.07(m,4H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.32–3.25(m,4H),2.77–2.69(m,2H),2.65–2.63(m,4H),2.06–1.96(m,2H),1.37–1.34(m,6H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝9.34min；ESI MS m/z 537[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 13af(实施例106)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶12(75mg，0.20mmol)，氰基硼氢化钠(12.5mg，0.20mmol)和多聚甲醛(9mg)在甲醇(3mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩。通过组合闪蒸色谱纯化残余物(硅胶，9:1DCM甲醇)纯化，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13af(22mg，28％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.36(s,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(s,1H),6.87(s,1H),6.60–6.55(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.31–3.25(m,4H),2.62–2.55(m,4H),2.36(s,3H)；ESI MS m/z 387[M+H]+.
方案4
Figure BDA0001612518380001201
制备{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡咯烷-3-基} 氨基甲酸叔丁酯15(实施例23)；
化合物{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯}15以与4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯11制备相同的方式制备并且获得白色固体(27％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(s,1H),7.96(d,J＝7.4Hz,1H),7.72(s,1H),6.93(br s,1H),6.55(s,1H),6.46–6.42(m,1H),4.78(br s,1H),4.37(br s,1H),4.05(s,3H),3.95(s,3H),3.71–3.67(m,1H),3.57–3.50(m,1H),3.49–3.42(m,1H),3.31–3.24(m,1H),2.23–2.22(m,1H),2.03–1.99(m,1H),1.46(s,9H)；HPLC(方法2)98.9％(AUC),tR＝17.04min；ESI MS m/z 473[M+H]+.
制备1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡咯烷-3-胺16 (实施例33)；
化合物1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡咯烷-3-胺16按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12的制备相同的方式制备，并获得绿色固体(85％收率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.11(d,J＝7.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.90(s,1H),6.78(s,1H),6.53(dd,J＝2.3,7.5Hz,1H),6.29(s,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.75–3.69(m,1H),3.62–3.55(m,2H),3.45–3.39(m,1H),3.18–3.15(m,1H),2.33–2.24(m,1H),1.96–1.88(m,1H)；HPLC(方法4)96.4％(AUC),tR＝15.74min；ESI MS m/z 373[M+H]+.
制备N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡咯烷-3- 基}环丙烷磺酰胺17a(实施例63)；
化合物N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡咯烷-3-基}环丙烷磺酰胺17按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并获得灰白色固体(18％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.28(d,J＝7.4Hz,1H),8.16(s,H),7.95(s,H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.49(dd,J＝2.3,7.4Hz,1H),6.24(d,J＝2.0Hz,1H),4.12–4.05(m,1H),4.00(s,3H),3.92(s,3H),3.67–3.61(m,1H),3.49–3.43(m,1H),3.37–3.32(m,1H),3.25–3.21(m,1H),2.67–2.61(m,1H),2.33–2.24(m,1H),2.01–1.93(m,2H),1.02–0.93(m,4H)；HPLC(方法2)96.7％(AUC),tR＝18.28min.；ESI MS m/z 477[M+H]+.
制备N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3- 基)甲磺酰胺17b(实施例40)；
化合物N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺17b按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并获得浅绿色固体(20％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(d,J＝7.4Hz,1H),8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.45(d,J＝6.8Hz,1H),6.88(s,1H),6.62–6.56(m,1H),6.26(s,1H),4.15–4.05(m,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.86–3.79(m,1H),3.71–3.61(m,1H),3.53–3.42(m,2H),3.00(s,3H),2.36–2.20(m,1H),2.05–1.94(m,1H)；ESI MS m/z 451[M+H]+.
制备N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3- 基)乙酰胺17c(实施例37)；
将1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡咯烷-3-胺16(50mg，0.13mmol)，乙酰氯(8.6μL,0.12mmol)和三乙胺(37μL,0.6mmol)在DCM(1.5mL)中的混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。用碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM MeOH)纯化，得到N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺17c(28mg,59％)，为绿色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(d,J＝7.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.91(s,1H),6.78(s,1H),6.56–6.50(m,1H),6.30(s,1H),4.55–4.46(m,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.71–3.62(m,1H),3.59–3.49(m,1H),3.49–3.41(m,1H),3.27–3.24(m,1H),2.37–2.26(m,1H),2.09–2.00(m,1H),1.95(s,3H)；HPLC(方法2)94.9％(AUC),tR＝16.98min.；ESI MS m/z415[M+H]+.
制备1-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-吡咯烷-3- 基)脲17d(实施例38)；
(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯酯(0.17mmol)和氨的乙醇溶液(10mL，2.0M)在乙醇(1.5mL)中的混合物在80℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物通过制备型TLC(9：1DCM/MeOH)纯化，得到1-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)脲17d(20mg,40％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(d,J＝7.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.96(s,1H),6.86(s,1H),6.52–6.48(m,1H),6.32(d,J＝7.1Hz,1H),6.23(s,1H),5.43(s,2H),4.28–4.18(m,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.57–3.49(m,1H),3.45–3.32(m,2H),3.19–3.08(m,2H),2.21–2.11(m,1H),1.90–1.81(m,1H)；HPLC(方法2)94.0％(AUC),tR＝16.67min.；ESI MSm/z 416[M+H]+.
制备((2S)-5-氨基-1-((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并-[1,2-a]-吡啶- 7-基)吡咯烷-3-基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯17e(实施例39)；
将1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-吡咯烷-3-胺16(100mg,0.27mmol)，(S)-5-氨基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊酸(132mg，0.54mmol)，HATU(305mg，0.80mmol)和DIPEA(280μL,1.60mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/MeOH)纯化残余物，得到((2S)-5-氨基-1-((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯17e(80mg，50％)，为浅绿色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.17(d,J＝7.5Hz,1H),7.95–7.91(m,2H),6.80(s,1H),6.65–6.60(m,1H),6.33(s,1H),4,56–4.49(m,1H),4.05–3.98(m,4H),3.95(s,3H),3,73–3.66(m,1H),3.62–3.54(m,1H),3.52–3.45(m,1H),3.37–3.31(m,1H),2.38–2.25(m,3H),2.15–2.06(m,1H),2.04–1.93(m,1H),1.90–1.80(m,1H),1.42(s,9H)；HPLC(方法2)96.0％(AUC),tR＝17.69min.；ESI MS m/z 601[M+H]+.
制备3-氨基-N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯 烷-3-基)丙酰胺17f(实施例50)；
将(3-((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.16mmol)在4.0M HCl/二噁烷(3mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。过滤反应混合物，用二噁烷洗涤，减压干燥，得到3-氨基-N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺。将盐酸盐悬浮于10mL氨水中，在室温下搅拌1小时，并用氯仿(2×20mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到3-氨基-N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺17f(50mg，82％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(d,J＝7.5Hz,1H),8.06(s,1H),7.75(s,1H),6.92–6.88(m,2H),6.48(s,1H),4.62–4.55(m,1H),4.07(s,3H),3.99(s,3H),3.83–3.76(m,1H),3.71–3.55(m,2H),3.45–3.38(m,2H),3.32(t,J＝6.4Hz,2H),2.64(t,J＝6.8Hz,2H),2.44–2.33(m,1H),2.19–2.10(m,1H)；ESI MS m/z 444[M+H]+.
制备1-(2-氨基乙基)-3-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶- 7-基)吡咯烷-3-基)脲17g(实施例62)；
化合物1-(2-氨基乙基)-3-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)脲17g按照与3-氨基-N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺17f的制备同样的方式制备，并得到棕色固体(10mg,24％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6):δ8.26(d,J＝6.8,1H),8.16(s,1H),7.94(s,1H),6.85(s,1H),6.48(d,J＝6.8,1H),6.35–6.18(m,2H),5.84(br s,1H),4.26(br s,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.56–3.50(m,2H),3.12–2.94(m,4H),2.22–2.11(m,1H),1.90–1.79(m,1H)；ESI MS m/z 459[M+H]+.
方案5
Figure BDA0001612518380001241
制备{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}氨 基甲酸叔丁酯18(实施例14)；
将2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(200mg，0.681mmol)和(1-(2-氨基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(198mg，0.681mmol)在丙酮(5mL)中的溶液在75℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温：过滤收集白色沉淀并用丙酮洗涤。将沉淀物悬浮于氨水(10mL)中并搅拌2小时。过滤固体，重新悬浮于最少量的甲醇中，浓缩，并减压干燥，得到{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯18(155mg，47％)，为绿色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.89–7.85(m,2H),6.82–6.79(m,1H),6.58(s,1H),6.53(dd,J＝2.4,7.7Hz,1H),4.56–4.35(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.70–3.60(m,3H),2.98–2.86(m,2H),2.11–2.01(m,2H),1.63–1.49(m,2H),1.45(s,9H)；HPLC(方法4)98.3％(AUC),tR＝19.17min.；APCI MS m/z 487[M+H]+.
制备1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-胺19(实 施例15)；
将{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯18(50mg，0.103mmol)于1M HCl/甲醇(3mL)中的溶液在55℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯(2×2mL)研磨并在减压下干燥，得到1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-胺盐酸盐19(35mg，74％)，为灰白色固体。将该盐悬浮于10mL氨水中，在室温下搅拌1小时，并将反应混合物用氯仿(2×20mL)萃取。将有机层干燥并浓缩，得到1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-胺19，总收率为65％。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.40(d,J＝7.7Hz,1H),8.12(s,1H),7.76(s,1H),7.24(dd,J＝2.5,7.7Hz,1H),6.90–6.86(m,2H),4.26–4.16(m,2H),4.08(s,3H),4.00(s,3H),3.58–3.42(m,1H),3.26–3.14(m,2H),2.24–2.13(m,2H),1.79–1.64(m,2H)；APCI MS m/z387[M+H]+.
制备N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基} 环丙烷磺酰胺20a(实施例126)；
将1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-胺19(50mg,0.13mmol)和三乙胺(72μL，0.52mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入环丙基磺酰氯(36mg,0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。16小时后，将反应混合物浓缩，悬浮于氨水溶液中并搅拌2小时。过滤收集沉淀物，用水洗涤，减压干燥并通过柱色谱法(硅胶，MeOH/DCM)纯化，得到N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}环丙烷磺酰胺20a(20mg,31％收率)，为绿色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(s,1H),7.89(d,J＝7.5Hz,1H),7.85(s,1H),6.87(s,1H),6.57(s,1H),6.55(dd,J＝2.4,7.5Hz,1H),4.29(d,J＝4.8Hz,1H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.72–3.65(m,2H),3.59–3.50(m,1H),2.99–2.90(m,2H),2.50–2.42(m,1H),2.19–2.11(m,2H),1.75–1.63(m,2H),1.23–1.18(m,2H),1.06–1.00(m,2H).HPLC(方法1)94.0％(AUC),tR＝10.75min.APCI MS m/z 491[M+H]+.
制备N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基} 甲磺酰胺20b(实施例128)；
N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}甲磺酰胺20b按照与N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}环丙烷磺酰胺20a的制备相同的方式制备，并且获得灰白色固体(58％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),7.89(d,J＝7.5Hz,1H),7.87(s,1H),6.81(d,J＝1.9Hz,1H),6.58(s,1H),6.52(dd,J＝2.3,7.5Hz,1H),4.32(d,J＝7.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.67(d,J＝13.1Hz,2H),3.59–3.48(m,1H),3.02(s,3H),2.97–2.88(m,2H),2.13(d,J＝11.1Hz,2H),1.74–1.62(m,2H)；HPLC(方法2)98.1％(AUC),tR＝17.73min；APCI MS m/z465[M+H]+.
制备N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基} 乙磺酰胺20c(实施例173)；
N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}乙磺酰胺20c按照与N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}环丙烷磺酰胺20a的制备相同的方式制备，并且获得绿色固体(45％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(s,1H),6.85(s,1H),6.58(s,1H),6.54(dd,J＝2.3,7.5Hz,1H),4.09(d,J＝7.7Hz,1H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.68(d,J＝12.7Hz,2H),3.55–3.47(m,1H),3.08(dd,J＝7.3,14.7Hz,2H),2.96–2.89(m,2H),2.16–2.11(m,2H),1.72–1.62(m,2H),1.40(t,J＝7.3Hz,3H)；HPLC(方法1)95.2％(AUC),tR＝10.61min；ESI MS m/z 479[M+H]+.
制备N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基} 丙烷-1-磺酰胺20d(实施例174)；
N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}丙烷-1-磺酰胺20d按照与N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}环丙烷磺酰胺20a的制备相同的方式制备，并且获得绿色固体(22％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(s,1H),7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.84(s,1H),6.86–6.83(m,1H),6.57(s,1H),6.53(dd,J＝2.2,7.5Hz,1H),4.44(br s,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.68(d,J＝12.9Hz,2H),3.55–3.44(m,1H),3.07–2.99(m,2H),2.98–2.88(m,2H),2.15–2.07(m,2H),1.91–1.82(m,2H),1.71–1.61(m,2H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H)；ESI MS m/z 493[M+H]+.
制备N-[1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}- 2-甲基丙烷-1-磺酰胺20e(实施例185)；
N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-1-磺酰胺20e按照与N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}环丙烷磺酰胺20a的制备相同的方式制备，并且获得黄绿色固体(61％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(s,1H),7.89(d,J＝7.5Hz,1H),7.85(s,1H),6.84(br s,1H),6.57(s,1H),6.53(dd,J＝2.4,7.5Hz,1H),4.22(d,J＝7.1Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.68(d,J＝13Hz,2H),3.52–3.49(m,1H),2.96–2.89(m,4H),2.33–2.23(m,1H),2.13–2.06(m,2H),1.71–1.61(m,2H),1.12(d,6H,J＝6.7Hz)；HPLC(方法1)98.6％(AUC),tR＝11.09min.；ESI MS m/z 507[M+H]+.
制备N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基} N,N-二甲磺酰胺20f(实施例181)；
N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}N,N-二甲磺酰胺20f按照与N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}环丙烷磺酰胺20a的制备相同的方式制备，并且获得绿色固体(44％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.86(s,1H),6.83–6.81(m,1H),6.58(s,1H),6.53(dd,J＝2.4,7.5Hz,1H),4.05(d,J＝7.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.66(d,J＝13.2Hz,2H),3.46–3.37(m,1H),2.95–2.88(m,2H),2.82(s,6H),2.18–2.11(m,2H),1.69–1.59(m,2H)；HPLC(方法1)97.4％(AUC),tR＝10.83min；ESIMS m/z 494[M+H]+.
制备N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}- 1-苯基甲磺酰胺20g(实施例175)；
N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}-1-苯基甲磺酰胺20g按照与N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}环丙烷磺酰胺20a的制备相同的方式制备，并且获得绿色固体(11％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(s,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.45–7.38(m,5H),6.85(s,1H),6.57(s,1H),6.52(dd,J＝2.2,7.5Hz,1H),4.29(s,2H),4.20–4.12(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.61(d,J＝13.0Hz,2H),3.27–3.19(m,1H),2.86–2.76(m,2H),2.02–1.94(m,2H),1.59–1.49(m,2H)；ESI MS m/z 541[M+H]+.
制备N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}- 1,1,1-三氟甲磺酰胺20h(实施例176)；
N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}-1,1,1-三氟甲磺酰胺20h按照与N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}环丙烷磺酰胺20a的制备相同的方式制备，并且获得绿色固体(25％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(s,1H),7.89(d,J＝7.5Hz,1H),7.86(s,1H),6.84–6.82(m,1H),6.58(s,1H),6.52(dd,J＝2.4,7.5Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.73–3.66(m,3H),2.98–2.89(m,2H),2.19–2.12(m,2H),1.80–1.68(m,2H)；HPLC(方法1)96.9％(AUC),tR＝11.66min.；ESI MS m/z519[M+H]+.
制备N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基} 乙酰胺20i(实施例124)；
N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}乙酰胺20i按照与N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}环丙烷磺酰胺20a的制备相同的方式制备，并且获得灰白色固体(72％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.86(s,1H),6.81(d,J＝2.2Hz,1H),6.58(s,1H),6.53(dd,J＝2.4,7.5Hz,1H),5.37(d,J＝7.7Hz,1H),4.04–3.97(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.68(d,J＝13.1Hz,2H),3.00–2.90(m,2H),2.10–2.02(m,2H),1.99(s,3H),1.57–1.49(m,2H)；HPLC(方法1)97.2％(AUC),tR＝10.09min.；ESI MS m/z 429[M+H]+.
制备1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N-戊基哌啶-4- 胺20j(实施例129)；
将1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-胺19(50mg，0.129mmol)和戊醛(11mg,0.129mmol)的甲醇(3毫升)溶液中加入氰基硼氢化钠(16mg,0.258mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂并将残余物用氢氧化铵(10mL)稀释并用氯仿(2×10mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，MeOH/DCM)纯化残余物，得到1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]戊基哌啶-4-胺20j(23mg，39％产率)，为棕黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.84(s,1H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.57(s,1H),6.55(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.75–3.67(m,2H),2.88–2.78(m,2H),2.77–2.65(m,3H),2.04(d,J＝10.9Hz,2H),1.64–1.50(m,4H),1.39–1.27(m,4H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)；HPLC(方法1)97.4％(AUC),tR＝9.74min；APCI MS m/z 457[M+H]+.
制备2-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基} 异噻唑烷1,1-二氧化物20k(实施例182)；
向1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-哌啶-4-胺19(50mg,0.13mmol)和三乙胺(54μL,0.39mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入3-氯丙烷-1-磺酰氯(23mg，0.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后浓缩。将残余物悬浮在氨水中，并搅拌2小时。过滤收集沉淀物，用水洗涤，减压干燥，得到55mg粗残余物。在氮气氛下，向粗制残余物的DMF(3mL)溶液中加入NaH(7.5mg，0.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用冷水(10mL)淬灭反应并用氯仿(2×25mL)萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过柱色谱(硅胶，MeOH/DCM)纯化，得到期望的2-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基]哌啶-4-基}异噻唑烷1,1-二氧化物20k(28mg,55％收率)，为黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.89(d,J＝7.5Hz,1H),7.87(s,1H),6.85–6.82(m,1H),6.57(s,1H),6.54(dd,J＝2.3,7.5Hz,1H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.78(d,J＝13.0Hz,2H),3.67–3.60(m,1H),3.29(t,J＝7.2Hz,2H),3.17(t,J＝7.6Hz,2H),2.95–2.88(m,2H),2.40–2.31(m,2H),2.07–1.98(m,2H),1.95–1.82(m,2H)；HPLC(方法1)97.1％(AUC),tR＝10.69min.；ESI MS m/z 491[M+H]+.
制备1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N,N-二甲基哌 啶-4-胺20l(实施例92)；
化合物1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺20l按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13af的制备相同的方式制备，并且获得白色固体(12％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.89–7.84(m,2H),6.81(d,J＝2.3Hz,1H),6.58–6.54(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.76(d,J＝12.7Hz,2H),2.83–2.74(m,2H),2.36–2.26(m,7H),1.95(d,J＝12.8Hz,2H),1.71–1.59(m,2H)；HPLC(方法2)96.5％(AUC),tR＝15.45min；APCI MS m/z 415[M+H]+.
制备(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨 基甲酸甲酯20m(实施例122)；
化合物(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯20m按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并且获得灰白色固体(59％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(br s,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(s,1H),6.81(s,1H),6.57(s,1H),6.54(d,J＝7.6Hz,1H),4.60(br s,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.71–3.62(m,6H),2.13–2.01(m,2H),1.57–1.48(m,2H)；HPLC(方法1)97.5％(AUC),tR＝10.61min；ESI MS m/z 445[M+H]+.
制备N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基) 特戊酰胺20n(实施例123)；
化合物N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)特戊酰胺20n按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并且获得灰白色固体(45％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(s,1H),6.81(s,1H),6.58(s,1H),6.54(d,J＝7.6Hz,1H),5.47(br s,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.72–3.64(m,2H),3.02–2.93(m,2H),2.08–2.00(m,2H),1.58–1.48(m,2H),1.19(s,9H)；HPLC(方法1)97.9％(AUC),tR＝10.98min；ESI MS m/z 471[M+H]+.
制备(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨 基膦酸二甲酯20o(实施例198)；
(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨基膦酸二甲酯20o按照与(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)乙基)膦酸二乙酯13ae的制备相同的方式制备，并且获得棕色吸湿固体(23％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(d,J＝7.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.95(s,1H),6.78(s,1H),6.77(d,J＝7.5Hz,1H),6.67(s,1H),4.01(s,3H),3.95(s,3H),3.94–3.92(m,2H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),3.29–3.27(m,1H),2.94–2.91(m,2H),2.02–2.00(m,2H),1.63–1.61(m,2H)；HPLC(方法1)97.1％(AUC),tR＝10.37min；APCI MS m/z 495[M+H]+.
制备1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-甲基哌啶-4- 胺盐酸盐20p(实施例24)；
将化合物(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(145mg,2.31mmol)在1毫升1.2M HCl/甲醇中的溶液搅拌3小时。除去溶剂，得到1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-甲基哌啶-4-胺盐酸盐20p，为白色固体(76％收率)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.41(d,J＝7.7Hz,1H),8.11(s,1H),7.77(s,1H),6.89(d,J＝7.7Hz,1H),6.82(m,2H),4.26–4.20(m,2H),4.08(s,3H),4.00(s,3H),3.42–3.41(m,1H),3.29–3.21(m,2H),2.80(s,3H),2.36–2.30(m,2H),1.73–1.69(m,2H)；HPLC(方法4)＝99.4％(AUC),tR＝14.37min；APCI MS m/z 401[M+H]+.
制备2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)- N,N-二甲基乙胺20q(实施例94)；
将2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺(120mg,0.28mmol)，氰基硼氢化钠(145.2mg，2.31mmol)，甲醛(37％)(117μL)和乙酸(132μL,0.23mmol)在甲醇(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物并将残余物在水和氯仿之间分配。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，并将残余物通过柱色谱(硅胶，MeOH/DCM)纯化，得到2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基乙胺20q(15mg,9％)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H,),7.84(s,1H),6.82–6.79(m,1H),6.57(s,1H),6.55(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.71(d,J＝12.6Hz,2H),2.82–2.73(m,2H),2.48–2.41(m,2H),2.33(s,6H),1.85–1.77(m,2H),1.57–1.48(m,3H),1.45–1.32(m,3H)；HPLC(方法2)95.9％(AUC),tR＝16.21min.；ESI MS m/z443[M+H]+.
方案6
Figure BDA0001612518380001321
制备7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶22；
将2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(678mg,2.31mmol)和4-溴吡啶-2-胺21(400mg,2.31mmol)的丙酮(10mL)溶液在75℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温；过滤白色沉淀，用丙酮洗涤，并减压干燥。化合物7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]]吡啶氢溴酸盐22(500mg，48％)，为灰白色固体。将HBr盐(450mg，1.0mmol)悬浮于氨水(10mL)中并搅拌2小时。过滤收集固体，减压干燥，得到7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶22(310mg,86％收率)，其为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.77(dd,J＝0.6,7.2Hz,1H),8.65(d,J＝0.6Hz,1H),8.17–8.11(m,1H),8.06(s,1H),7.6(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),4.08(s,3H),4.00(s,3H)；HPLC(方法2)>99％(AUC),tR＝17.43min.；APCI MS m/z 369[M+H]+.
制备4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氢吡啶- 1(2H)-甲酸叔丁酯24a；
将7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶22(100mg，0.272mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯23(101mg,0.326mmol)和Cs2CO3(221mg,0.680mmol)在DMF/H2O(2mL/0.4mL)的混合物用氮气脱气，然后加入Pd(PPh3)4(16mg，0.136mmol)。将反应混合物在微波中于90℃加热30分钟并倒入水(20mL)中。过滤收集如此获得的沉淀物，用水洗涤，并减压干燥。通过柱色谱法(硅胶，2:10EtOAc己烷)纯化固体，得到4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基))-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯24a(80mg，62％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),8.03(s,1H),8.02–7.98(m,1H),7.51(s,1H),6.88(dd,J＝1.6,7.1Hz,1H),6.58(s,1H),6.21(br s,1H),4.16–4.09(m,2H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.66(t,J＝5.6Hz,2H),2.56(br s,2H),1.50(s,9H)；HPLC(方法2)97.6％(AUC),tR＝22.16min.；ESI MS m/z470[M+H]+.
制备5-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡啶-3-胺24b (实施例27)；
5-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡啶-3-胺24b以与4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯24a的制备同样的方式制备,通过使用(5-氨基吡啶-3-基)硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯23以灰白色固体得到(24％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.62(d,J＝7.1Hz,1H),8.34(s,H),8.25(s,H),8.17(d,J＝1.7Hz,1H)7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.25(t,J＝2.2Hz,1H),7.16(dd,J＝1.5,7.1Hz,1H),6.91(s,1H),5.48(s,2H),4.04(s,3H),3.95(s,3H)；HPLC(方法4)96.3％(AUC),tR＝15.74min.；ESI MS m/z381[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(3,6-二氢-2H-吡喃4-基)-咪唑并[1,2-a] 吡啶24c(实施例118)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(3,6-二氢-2H-吡喃4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶24c按照与24a的制备同样的方式制备,通过使用2-(3,6-二氢-2H-吡喃4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯23,并且获得灰白色固体(33％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(s,1H),8.04(s,1H),8.02(dd,J＝0.7,7.2Hz,1H),7.52(s,1H),6.91(dd,J＝1.8,7.2Hz,1H),6.59(s,1H),6.31–6.27(m,1H),4.39–4.35(m,2H),4.01(s,3H),3.99–3.94(m,5H),2.59–2.53(m,2H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝10.43min.；ESI MS m/z 371[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶24d(实施 例112)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶25(100mg)的THF(8.0mL，含有几滴MeOH)溶液中加入Pd/C(10％，10mg)。所得悬浮液用氢气脱气15分钟，并搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土垫过滤；硅藻土用MeOH洗涤。然后合并滤液浓缩得到粗物质，将其进一步用20％CHCl3/己烷洗脱，得到作为白色固体的所需产物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶24d(80mg,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),8.03–7.99(m,2H),7.39(s,1H),6.65(d,J＝7.4Hz,1H),6.59(s,1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),3.24(d,J＝12.3Hz,2H),2.83–2.74(m,2H),2.70–2.60(m,2H),1.91(d,J＝13.1Hz,2H),1.72–1.65(m,2H)；HPLC(方法2)98.5％(AUC),tR＝14.96min.；ESI MS m/z372[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a] 吡啶25(实施例52)；
将4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯24a(55mg，0.117mmol)在4.0M HCl/二噁烷(2mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物过滤，并将固体用二噁烷洗涤，并在减压下干燥，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶盐酸盐25(25mg,48％)，为灰白色固体。将该盐悬浮于10ml氨水中，在室温下搅拌1小时，并用氯仿(2×20mL)萃取。将有机层干燥并浓缩，得到游离碱2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶25，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(s,1H),8.04(d,J＝0.6Hz,1H),8.02(dd,J＝0.6,7.2Hz,1H),7.52(s,1H),6.80(dd,J＝1.4,7.2Hz,1H),6.59(s,1H),6.22(s,1H),4.18(s,2H),3.96(s,3H),3.76(s,3H),3.75–3.65(m,2H),2.58(s,2H)；HPLC(方法3)98.9％(AUC),tR＝17.32min.；ESI MS m/z 428[M+H]+.
制备4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氢吡啶- 1(2H)-甲酸甲酯26a(实施例102)；
4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸甲酯26a按照与4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸甲酯13h的制备相同的方式制备，并且获得为黄绿色固体(52％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(s,1H),8.04(d,J＝0.6Hz,1H),8.02(dd,J＝0.6,7.2Hz,1H),7.52(s,1H),6.80(dd,J＝1.4,7.2Hz,1H),6.59(s,1H),6.22(s,1H),4.18(s,2H),4.01(s,3H),3.96(s,3H),3.76(s,3H),3.75–3.65(m,2H),2.58(s,2H)；HPLC(方法3)98.9％(AUC),tR＝17.32min.；ESI MS m/z428[M+H]+.
制备4-(2-{4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二 氢吡啶-1(2H)-基}乙基)吗啉26b(实施例144)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶25(100mg，0.27mmol)，碳酸钾(74mg,0.54mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉(45μL,0.29mmol)在乙腈(5mL)中的混合物回流3小时。将反应混合物通过滤垫过滤并用DCM(10mL)冲洗。将合并的滤液减压浓缩。将残余物通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/甲醇)纯化，得到4-(2-{4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙基)吗啉26b(62mg,47％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,CH3OD):δ8.22(d,J＝7.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.31(s,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(s,1H),6.34(br s,1H),4.32(t,J＝5.2Hz,2H),4.17–4.14(m,2H),4.00(s,3H),3.92(s,3H),3.74–3.71(m,6H),2.83(t,J＝5.2Hz,2H),2.72–2.69(m,4H),2.56–2.52(m,2H)；HPLC(方法2)98.54％(AUC),tR＝15.69min.；LCMS–ESI m/z481[M–H]–.
制备{4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氢吡 啶-1(2H)-基}膦酸二甲酯26c(实施例195)；
{4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基}膦酸二甲酯26c按照与4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯24a的制备相同的方式制备，并且获得灰白色固体(31％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),8.05(s,1H),8.03(dd,J＝0.6Hz,7.1Hz,1H),7.53(br s,1H),6.90(dd,J＝1.8Hz,7.3Hz,1H),6.59(s,1H),6.27(t,J＝1.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.96(s,3H),3.89(dd,J＝3.0Hz,5.6Hz,2H),3.73(s,3H),3.70(s,3H),3.46–3.39(m,2H),2.58–2.51(m,2H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝10.30min.ESI MS m/z 478[M+H]+.
制备3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡 啶-1(2H)-基)丙腈26d(实施例109)；
3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙腈26d按照与3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)丙腈13q的制备相同的方式制备，并且获得灰白色固体(65％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),8.03(s,1H),8.00(dd,J＝0.7,7.2Hz,1H),7.52(s,1H),6.90(dd,J＝1.8,7.2Hz,1H),6.59(s,1H),6.22(br s,1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),3.32–3.27(m,2H),2.89–2.78(m,4H),2.66–2.56(m,4H)；HPLC(方法3)>99％(AUC),tR＝15.31min；ESI MS m/z 423[M+H]+.
制备2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡 啶-1(2H)-基)乙酰胺26e(实施例110)；
2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酰胺26e按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13m的制备相同的方式制备，并且获得灰白色固体(42％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),8.05(s,1H),8.02(dd,J＝0.8,7.2Hz,1H),7.52(br s,1H),6.91(dd,J＝2.1,7.2Hz,1H),6.59(s,1H),6.25(br s,1H),5.42(br s,1H),4.01(s,3H),3.96(s,3H),3.34–3.30(m,2H),3.17(s,2H),2.86(t,J＝5.6Hz,2H),2.66–2.60(m,2H)；HPLC(方法3)99.1％(AUC),tR＝15.10min；ESI MS m/z 427[M+H]+.
制备2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡 啶-1(2H)-基)乙腈26f(实施例111)；
2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙腈26f按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13m的制备相同的方式制备，并且获得灰白色固体(43％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),8.04(s,1H),8.02(dd,J＝0.7,7.2Hz,1H),7.52(br s,1H),6.90(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),6.59(s,1H),6.25(br s,1H),4.01(s,3H),3.96(s,3H),3.69(s,2H),3.40–3.35(m,2H),2.89(t,J＝5.6Hz,2H),2.72–2.65(m,2H)；HPLC(方法3)>99％(AUC),tR＝16.79min；ESI MS m/z 409[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1-(2-氟乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶26g(实施例113)；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1-(2-氟乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶26g按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13n的制备相同的方式制备，并且获得灰白色固体(38％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(s,1H),8.03(s,1H),7.99(dd,J＝7.2Hz,1H),7.52(br s,1H),6.91(dd,J＝7.2Hz,1H),6.59(s,1H),6.25(br s,1H),4.71(t,J＝4.9Hz,1H),4.59(t,J＝4.9Hz,1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),3.34–3.30(m,2H),2.91–2.80(m,4H),2.67–2.61(m,4H)；HPLC(方法3)>99％(AUC),tR＝15.32min；ESI MS m/z 416[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1-(3-甲氧基丙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶26h(实施例116)；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1-(3-甲氧基丙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶26h按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13m的制备相同的方式制备，并且获得灰白色固体(35％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(s,1H),8.02(s,1H),7.99(dd,J＝0.8,7.2Hz,1H),7.52(br s,1H),6.91(dd,J＝2.1,7.2Hz,1H),6.59(s,1H),6.26(br s,1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),3.47(t,J＝6.4Hz,2H),3.35(s,3H),3.23–3.20(m,2H),2.76–2.72(m,2H),2.65–2.54(m,4H),1.91–1.81(m,2H)；HPLC(方法3)97.4％(AUC),tR＝15.43min；ESI MS m/z 442[M+H]+.
制备1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡 啶-1(2H)-基)乙酮26i(实施例120)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶25(70mg,0.18mmol)(70mg，0.18mmol)，乙酸酐(73μL,0.36mmol)和DIPEA(73μL,0.56mmol)在DCM(1mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水稀释并用DCM(10mL)萃取。有机相在减压下浓缩。将残余物通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/甲醇)纯化，得到1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮26i(53mg,65％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),8.05(s,1H),8.03(dd,J＝0.9,7.3Hz,1H),7.54(br s,1H),7.49(s,1H),6.92–6.85(m,1H),6.59(s,1H),6.29–6.16(m,1H),4.32–4.28(m,1H),4.20–4.17(m,1H),4.01(s,3H),3.96(s,3H),3.88–3.82(m,1H),3.73–3.68(m,1H),2.66–2.55(m,2H),2.17(s,3H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝10.06min；ESI MS m/z 412[M+H]+
制备2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡 啶-1(2H)-基)乙醇26j(实施例134)；
化合物2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙醇26j按照与4-(2-{4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙基)吗啉26b的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(61％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.45(d,J＝7.2Hz,1H),8.24(m,2H),7.42(s,1H),7.10–7.08(m,1H),6.89(m,1H),6.40(m,1H),4.41(m,1H),4.02(s,3H),3.94(s,3H),3.57–3.55(m,2H),3.17(m,2H)2.69–2.67(m,2H),2.53–2.51(m,4H)；HPLC(方法2)>99％(AUC),tR＝14.78min.；ESI MS m/z 414[M+H]+.
制备3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡 啶-1(2H)-基)丙酸乙酯26k(实施例140)；
化合物3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙酸乙酯26k按照与4-(2-{4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氢-吡啶-1(2H)-基}乙基)吗啉26b的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(56％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.46–8.48(d,J＝7.2Hz,1H),8.26–8.21(m,2H),7.48(m,1H),7.12–7.10(m,1H),6.89(m,1H),6.41(m,1H),4.13–4.11(m,2H),4.08–4.06(m,3H),4.03–3.95(m,3H),3.44–3.31(m,3H),2.97(s,3H)2.69–2.65(m,4H),1.23–1.18(m,3H)；HPLC(方法1)95.6％(AUC),tR＝9.28min.ESI MS m/z 470[M+H]+.
制备3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡 啶-1(2H)-基)丙酸26l(实施例141)；
将3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙酸乙酯26k(70mg,0.14mmol),氢氧化锂(7mg，0.28mmol)和水(0.5mL)在甲醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物减压浓缩。残余物用稀盐酸酸化，过滤收集沉淀；用水洗涤并干燥，得到3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)丙酸26l(29mg,45％)灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.80(br s,1H),8.52–8.49(d,J＝7.2Hz,1H),8.29(s,1H),8.21(s,1H),7.75(m,1H),7.15–7.13(m,1H),6.90(s,1H),6.43(m,1H),4.03(s,3H),3.95(s,3H),3.74(m,2H),3.22(m,4H),2.78(m,4H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝14.96min.；ESI MS m/z 442[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1,2,3,6-四氢吡 啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶26m(实施例147)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶25(100mg,0.27mmol)，碳酸铯(74mg，0.54mmol)和4-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(50mg，0.29mmol)在DMF(5mL)中的混合物回流16小时。反应用水淬灭并用氨溶液(2mL)碱化。反应混合物用乙酸乙酯萃取并用水洗涤。有机相在减压下浓缩。将残余物通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/甲醇)纯化，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶26m(66mg,51％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):8.56(d,J＝7.2Hz,1H),8.45(s,1H),8.26(s,1H),7.45(m,1H),7.13–6.93(m,1H),6.89(s,1H),6.42(m,1H),4.03(s,3H),3.95(s,3H),3.21(m,2H),2.80–2.78(m,3H),2.72–2.68(m,5H),2.66–2.64(m,2H)1.62–1.60(m,5H),1.48–1.44(m,3H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝8.83min,ESI MS m/z 481[M+H]+.
制备(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢 吡啶-1(2H)-基)乙基)膦酸二乙酯26n(实施例194)；
(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基)膦酸二乙酯26n按照与(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)乙基)膦酸二乙酯13ae的制备相同的方式制备，并获得黄棕色吸湿固体(35％收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),8.03(s,1H),7.99(d,J＝7.3Hz,1H),6.59(s,1H),6.25(br s,1H),4.19–4.06(m,4H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.26–3.20(m,2H),2.86–2.72(m,4H),2.62(br s,2H),2.13–1.99(m,2H),1.37–1.34(m,6H)；HPLC(方法1)98.5％(AUC),tR＝9.27min；ESI MS m/z 534[M+H]+.
方案7
Figure BDA0001612518380001411
制备4-{2-[2-(苄基氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}哌嗪- 1-甲酸叔丁酯31；
将1-[2-(苄基氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]-2-溴乙酮30(132mg，0.359mmol)和4-(2-氨基吡啶)-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯10(100mg，0.359mmol)的丙酮(2mL)溶液在75℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温；过滤收集白色沉淀并用丙酮洗涤。将固体悬浮于氨水(10mL)中并搅拌2小时。过滤反应混合物并减压干燥，得到所需的化合物4-{2-[2-(苄基氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯31(140mg，71％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.99(s,1H),7.77(s,1H),7.52–7.46(m,2H),7.45–7.31(m,3H),7.15(m,1H),6.69(s,1H),6.79–6.74(m,1H),5.40(s,2H),3.90(s,3H),3.67–3.51(m,8H),1.49(s,9H)；HPLC(方法3)>99％(AUC),tR＝19.63min.；ESIMS m/z 549[M+H]+.
制备4-[2-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸 叔丁酯32；
向化合物31(400mg，0.73mmol)的THF溶液中加入Pd/C(100mg)。将反应混合物在室温下在H2气氛(1atm)下搅拌6小时。将反应混合物通过小硅藻土垫过滤，并将垫用氯仿洗涤。将合并的有机滤液减压浓缩并将残余物通过柱色谱法(硅胶，10:1DCM/MeOH)纯化以提供4-[2-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯32(200mg，60％)，为绿-蓝色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.49(s,1H),6.74(d,J＝2.2Hz,1H),6.63(dd,J＝2.4,7.5Hz,1H),6.60(s,1H),3.90(s,3H),3.61(t,J＝5.0Hz,4H),3.23(t,J＝5.1Hz,4H),1.49(s,9H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝11.20min.；ESI MS m/z 459[M+H]+.
制备4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]吡 啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯33(实施例127)；
向4-[2-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯32(200mg，0.44mmol)和二甲基胺丙基氯化物(93mg，0.52mmol)的tBuOH溶液中加入NaOtBu(126mg，1.39mmol)。在90℃搅拌4h后，反应混合物用CH2Cl2/MeOH(20mL/2mL)稀释。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，1:10:0.1甲醇/DCM/氢氧化铵/)纯化，得到4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯33(130mg，55％)，为绿蓝色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.92(d,J＝7.4Hz,1H),7.91(s,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.59(s,1H),6.55(dd,J＝2.4,7.4Hz,1H),4.19(t,J＝6.6Hz,2H),3.93(s,3H),3.64–3.56(m,4H),3.23–3.15(m,4H),2.54(t,J＝6.6Hz,2H),2.29(s,6H),2.20–2.08(m,2H),1.49(s,9H)；HPLC(方法3)97.6％(AUC),tR＝10.00min.；ESI MS m/z 544[M+H]+
制备3-{4-氯-5-甲氧基-2-[7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苯氧基}- N,N-二甲基丙烷-1-胺34(实施例139)；
将4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基-苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯33(35mg，0.064mmol)在含4.0M HCl/二噁烷(1mL)中的溶液在50℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩，将残余物悬浮于氨水(10mL)中。将悬浮液在室温下搅拌2小时，并用氯仿(2×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过柱色谱法(硅胶，1:10:0.1甲醇/DCM/氢氧化铵)纯化，得到3-{4-氯-5-甲氧基-2-[7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苯氧基}-N,N-二甲基丙烷-1-胺34(20mg，71％)，为蓝绿色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),7.90(d,J＝7.4Hz,1H),7.89(s,1H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),6.58(s,1H),6.55(dd,J＝2.4,7.4Hz,1H),4.18(t,J＝6.6Hz,2H),3.90(s,3H),3.22–3.17(m,4H),3.07–3.02(m,4H),2.54(t,J＝6.6Hz,2H),2.29(s,6H),2.19–2.08(m,2H)；HPLC(方法3)96.4％(AUC),tR＝14.35min；ESI MS m/z 444[M+H]+.
制备3-(4-氯-5-甲氧基-2-{7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶- 2-基}苯氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺35a(实施例155)；
3-(4-氯-5-甲氧基-2-{7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并-[1,2-a]吡啶-2-基}苯氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺35a按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并且获得灰白色固体(47％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),8.00(d,J＝7.4Hz,1H),7.95(s,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.58(s,1H),6.53(dd,J＝2.4,7.4Hz,1H),4.19(t,J＝6.6Hz,2H),3.94(s,3H),3.45–3.30(m,8H),2.84(s,3H),2.58(t,J＝6.6Hz,2H),2.32(s,6H),2.22–2.10(m,2H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝9.21min.；APCI MS m/z 522[M+H]+.
制备3-(4-氯-2-{7-[4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}- 5-甲氧基苯氧基)N,N-二甲基丙烷-1-胺35b(实施例160)；
3-(4-氯-2-{7-[4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺35b按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡啶13a的制备相同的方式制备，并且获得灰白色固体(57％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.94(d,J＝7.4Hz,1H),7.93(s,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.59(s,1H),6.53(dd,J＝2.4,7.4Hz,1H),4.19(t,J＝6.6Hz,2H),3.94(s,3H),3.52–3.46(m,4H),3.38–3.30(m,4H),2.53(t,J＝6.6Hz,2H),2.34–3.29(m,1H),2.29(s,6H),2.18–2.08(m,2H),1.26–1.18(m,2H),1.06–0.98(m,2H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝9.46min；ESI MS m/z 548[M+H]+.
制备4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}-咪唑并[1,2-a]吡 啶-7-基)N,N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺35c(实施例196)；
4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺35c按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并且获得黄色固体(37％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.96(d,J＝7.4Hz,1H),7.93(s,1H),6.82(d,J＝2.2Hz,1H),6.58(s,1H),6.53(dd,J＝2.3,7.5Hz,1H),4.19(t,J＝6.3Hz,2H),3.93(s,3H),3.43–3.40(m,4H),3.29–3.27(m,4H),2.87(s,6H),2.56(t,J＝7.0Hz,2H),2.30(s,6H),2.18–2.13(m,2H)；HPLC(方法1)98.4％(AUC),tR＝9.55min.；ESI MS m/z 551[M+H]+.
制备3-(4-氯-2-(7-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5- 甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺35d(实施例199)；
3-(4-氯-2-(7-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺35d按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并且获得灰白色固体(58％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.95(d,J＝7.6,1H,),7.93(s,1H),6.83(d,J＝2.4,1H,),6.58(s,1H),6.52(dd,J＝2.4,7.6,1H,),4.19(t,J＝6.4,2H,),3.93(s,3H),3.50–3.45(m,4H),3.34–3.29(m,4H),3.01(dd,J＝7.6,15.2,2H),2.35(t,J＝6.9,2H,),2.30(s,6H),2.18–2.11(m,2H),1.40(t,J＝7.6,3H,)；HPLC(方法1)94.42％(AUC),tR＝9.38min.；APCI MS m/z 536[M+H]+.
制备3-(4-氯-2-(7-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)- 5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺35e(实施例197)；
3-(4-氯-2-(7-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺35e按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并且获得灰白色固体(22％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),8.00(d,J＝7.3,1H),7.95(s,1H),6.82(d,J＝2.2,1H,),6.57(s,1H),6.53(dd,J＝2.2,7.3,1H),4.19(t,J＝6.4,2H),3.93(s,3H),3.55–3.50(m,4H),3.31–3.20(m,5H),2.60(t,J＝7.0,2H),2.33(s,6H),2.22–2.13(m,2H),1.39(s,3H),1.37(s,3H)；HPLC(方法1)96.93％(AUC),tR＝9.57min.；ESI MS m/z 550[M+H]+.
制备1-(4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2- a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)乙酮35f(实施例154)；
化合物1-(4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)乙酮35f按照与1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮26i的制备相同的方式制备，并且获得灰白色固体(66％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),7.94(dd,J＝0.9,7.5Hz,1H),7.92(s,1H),6.81(s,1H),6.59(s,1H),6.55(m,1H),4.19(t,J＝6.5Hz,2H),3.93(s,3H),3.81–3.77(m,2H),3.68–3.63(m,2H),3.26–3.19(m,4H),2.53(t,J＝7.0Hz,2H),2.28(s,6H),2.16(s,3H),2.15–2.09(m,2H).HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝8.93min；ESI MS m/z 486[M+H]+.
制备1-(4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2- a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮35g(实施例156)；
化合物1-(4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮35g按照与1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮26i的制备相同的方式制备，并且获得灰白色固体(52％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.99(dd,J＝7.4Hz,1H),7.94(s,1H),6.80(br s,1H),6.58(s,1H),6.55(m,1H),4.19(t,J＝6.3Hz,2H),3.93(s,3H),3.84–3.80(m,4H),3.24–3.19(m,4H),2.59(t,J＝7.1Hz,2H),2.32(s,6H),2.21–2.13(m,2H),1.32(s,9H)；HPLC(方法1)99.0％(AUC),tR＝9.58min；ESI MS m/z 528[M+H]+.
制备4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡 啶-7-基)哌嗪-1-甲酸甲酯35h(实施例152)；
化合物4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸甲酯35h按照与1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮26i的制备相同的方式制备，并且获得灰白色固体(72％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.99(dd,J＝0.9,7.5Hz,1H),7.94(s,1H),6.81(s,1H),6.57(s,1H),6.55(dd,J＝2.1,7.52Hz,1H),4.19(t,J＝6.3Hz,2H),3.93(s,3H),3.74(s,3H),3.68–3.63(m,4H),3.23–3.17(m,4H),2.60(t,J＝7.2Hz,2H),2.33(s,6H),2.21–2.13(m,2H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝9.29min；ESI MS m/z 502[M+H]+.
制备(2-(4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2- a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)乙基)膦酸二乙酯35i(实施例219)；
(2-(4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)乙基)膦酸二乙酯35i按照与(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)乙基)膦酸二乙酯13ae的制备相同的方式制备，并且获得棕色吸湿性固体(12mg,8％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.38(s,1H),7.93(d,J＝7.6,1H,),7.91(s,1H),6.80(d,J＝2.2,1H),6.58(s,1H),6.55(dd,J＝2.4,7.6,1H),4.22–4.06(m,6H),3.93(s,3H),3.25(t,J＝4.9,4H),2.77–2.69(m,2H),2.64(t,J＝4.9,4H),2.57(t,J＝7.0,2H),2.31(s,6H),2.19–2.11(m,2H),2.06–1.95(m,2H),1.34(t,J＝7.0,6H)；ESI MS m/z 608[M+H]+.
方案8
Figure BDA0001612518380001461
Figure BDA0001612518380001471
制备4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-1,4-二氮杂环 庚烷-1-甲酸叔丁酯37(实施例184)；
将2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(200mg,0.681mmol)和4-(2-氨基吡啶-4-基))-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯36(198mg，0.681mmol)的丙酮(5mL)溶液在75℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温；过滤收集白色沉淀并用丙酮洗涤。将沉淀物悬浮于氨水(10mL)中并搅拌2小时。过滤固体。将所得固体与甲醇共沸蒸馏并减压干燥，得到4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯37(155mg，47％)，为绿-蓝色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.89–7.85(m,2H),6.82–6.79(m,1H),6.58(s,1H),6.53(dd,J＝2.4,7.7Hz,1H),4.56–4.35(m,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.70–3.60(m,3H),2.98–2.86(m,2H),2.11–2.01(m,2H),1.63–1.49(m,2H),1.45(s,9H)；ESI MSm/z 487[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶38(实施例189)；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶38按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶25的制备相同的方式制备，并且获得灰白色固体(82％收率)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.37(s,1H),7.85(d,J＝7.7Hz,1H).7.81(s,1H),6.61(d,J＝2.1Hz,1H),6.58(s,1H),6.44(dd,J＝2.1,7.7Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.63(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝6.4Hz,2H),3.06(t,J＝6.4Hz,2H),2.84(t,J＝6.4Hz,2H),2.00–1.90(2H,m)；ESI MS m/z 387[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基] 咪唑并[1,2-a]吡啶39a(实施例201)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶39a按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并且获得黄绿色固体(46％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.82(s,1H),6.67(br s,1H),6.58(s,1H),6.44(dd,J＝2.5,7.5Hz,1H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.76–3.71(m,4H),3.54(t,J＝5.4Hz,2H),3.26(t,J＝6.0Hz,2H),2.79(s,3H),2.13–2.08(m,2H)；HPLC(方法1)95.4％(AUC),tR＝10.52min.ESI MS m/z 465[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(乙基磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1- 基]咪唑并[1,2-a]吡啶39b(实施例206)；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(乙基磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶39b按照与磺酰胺即2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并且获得黄绿色固体(29％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(s,1H),7.89(d,J＝7.5Hz,1H),7.81(s,1H),6.72(br s,1H),6.57(s,1H),6.46(dd,J＝2.3,7.5Hz,1H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.77–3.71(m,4H),3.56(t,J＝5.2Hz,2H),3.27(t,J＝5.9Hz,2H),2.98(dd,J＝7.4,14.8Hz,2H),2.14–2.08(m,2H),1.30(t,J＝7.3Hz,3H)；HPLC(方法1)96.5％(AUC),tR＝10.73min.ESIMS m/z 479[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(环丙基磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1- 基]咪唑并[1,2-a]吡啶39c(实施例187)；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(环丙基磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶39c按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并且获得灰白色固体(33％收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.30(s,1H),7.91(d,J＝7.4Hz,1H),7.78(s,1H),6.85(s,1H),6.56(s,1H),6.51(dd,J＝2.4,7.4Hz,1H),4.40(s,3H),3.95(s,3H),3.79–3.67(m,4H),3.65–3.55(m,2H),3.33(t,J＝5.9Hz,2H),2.38–2.00(m,3H),1.21–1.05(m,2H),0.99–0.83(m,2H)；HPLC(方法1)98.0％(AUC),tR＝10.88min；ESI MS m/z 491[M+H]+.
制备4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N,N-二甲基-1, 4-二氮杂环庚烷-1-磺酰胺39d(实施例200)；
4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N,N-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-磺酰胺39d按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并且获得黄绿色固体(51％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(s,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.82(s,1H),6.64(br s,1H),6.57(s,1H),6.44(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.75–3.69(m,4H),3.54(t,J＝5.4Hz,2H),3.29(t,J＝6.0Hz,2H),2.73(s,6H),2.13–2.07(m,2H).HPLC(方法2)97.7％(AUC),tR＝18.52min.ESI MS m/z 494[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-{4-[(三氟甲基)磺酰基]-1,4-二氮杂环庚 烷-1-基}咪唑并[1,2-a]吡啶39e(实施例188)；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-{4-[(三氟甲基)磺酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基}咪唑并[1,2-a]吡啶39e按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并且获得黄绿色固体(61％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.48(d,J＝7.8Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.62(d,J＝2.2Hz,1H),4.04(s,3H),3.97(s,3H),3.54–3.92(m,8H),1.82–2.04(m,2H)；HPLC(方法1)99.0％(AUC),tR＝11.69min；ESI MS m/z 519[M+H]+.
制备(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮杂环 庚烷-1-基)膦酸二甲基酯39f(实施例207)；
(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)膦酸二甲基酯39f按照与(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)乙基)膦酸二乙酯13ae的制备相同的方式制备，并且获得棕色吸湿性固体(32％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(s,1H),7.89(d,J＝7.8Hz,1H,),7.77(s,1H),6.83(br s,1H),6.57(s,1H),6.50(dd,J＝2.3,7.6Hz,1H,),4.01(s,3H),3.95(s,3H),3.72–3.60(m,10H),3.43–3.36(m,2H),3.18–3.10(m,2H),2.04–1.97(m,2H)；HPLC(方法1)94.08％(AUC),tR＝10.37min.；ESI MS m/z495[M+H]+.
制备(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮 杂环庚烷-1-基)乙基)膦酸二乙酯39g(实施例210)；
(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)膦酸二乙酯39g按照与(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)乙基)膦酸二乙酯13ae的制备相同的方式制备，并且获得棕色吸湿性固体(18％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(s,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H,),7.75(s,1H),6.79(br s,1H),6.57(s,1H),6.49(d,J＝6.4Hz,1H),4.13–4.03(m,4H),4.01(s,3H),3.95(s,3H),3,63–3.53(m,4H),2.88–2.78(m,4H),2.62(t,J＝5.4Hz,2H),2.03–1.89(m,4H),1.30(t,J＝7.1Hz,6H)；HPLC(方法1)96.35％(AUC),tR＝9.47min.；ESI MS m/z 551[M+H]+.
方案9
Figure BDA0001612518380001501
制备4-{2-[2-(苄基氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-1,4- 二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯40；
4-{2-[2-(苄基氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯40按照与4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯11的制备相同的方式制备，并且获得棕色固体(99％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(s,1H),7.76–7.71(m,2H),7.51–7.46(m,2H),7.45–7.34(m,3H),6.68(br s,1H),6.61(s,1H),6.41(dd,J＝2.2,5.8Hz,1H),5.23(s,2H),3.87(s,3H),3.64–3.54(m,6H),3.36–3.21(m,2H),2.05–1.96(m,2H),1.42(s,9H).ESI MS m/z563[M+H]+.
制备4-[2-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-1,4-二氮杂 环庚烷-1-甲酸叔丁酯41；
4-[2-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯41按照与4-[2-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯32的制备相同的方式制备，并且获得棕色固体(81％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(d,J＝7.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.44(s,1H),6.60(s,1H),6.56–6.46(m,2H),3.89(s,3H),3.67–3.56(m,6H),3.39–3.24(m,2H),2.05–1.96(m,2H),1.42(s,9H).ESI MS m/z 473[M+H]+.
制备4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基-苯基}咪唑并[1,2-a]吡 啶-7-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯42(实施例211)；
4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯42按照与4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯33的制备相同的方式制备，并且获得浅黄色固体(70％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.85(s,1H),6.61(br s,1H),6.58(s,1H),6.43(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),4.18(t,J＝6.6Hz,2H),3.93(s,3H),3.65–3.56(m,6H),3.33–3.23(m,2H),2.56(t,J＝6.6Hz,2H),2.30(s,6H),2.14(q,J＝6.4Hz,2H),2.01(t,J＝5.9Hz,2H),1.44–1.37(m,9H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝9.93min.；ESI MS m/z558[M+H]+.
制备3-{2-[7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-4-氯-5-甲 氧基苯氧基}-N,N-二甲基丙烷-1-胺43(实施例209)；
3-{2-[7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-4-氯-5-甲氧基苯氧基}-N,N-二甲基丙烷-1-胺43按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12的制备相同的方式制备，并且获得浅黄色固体(71％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.84(s,1H),6.62–6.55(m,2H),6.47–6.41(m,1H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.92(s,3H),3.66–3.55(m,4H),3.05(t,J＝5.3Hz,2H),2.84(t,J＝5.6Hz,2H),2.55(t,J＝7.0Hz,2H),2.30(s,6H),2.18–2.09(m,2H),1.97–1.89(m,2H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝9.93min.；ESI MS m/z 558[M+H]+.
制备4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}-咪唑并[1,2-a]吡 啶-7-基)-N,N-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-磺酰胺44a(实施例216)；
4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)-N,N-二甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-磺酰胺44按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并且获得黄绿色固体(35％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(s,1H),8.08(d,J＝7.4Hz,1H),7.92(s,1H),6.65(d,J＝2.1Hz,1H),6.56(s,1H),6.45(dd,J＝2.1,7.4Hz,1H),4.19(t,J＝6.1Hz,2H),3.92(s,3H),3.75–3.70(m,4H),3.54(t,J＝5.6Hz,2H),3.29(t,J＝5.7Hz,2H),2.70(s,8H),2.41(s,6H),2.28–2.20(m,2H),2.13–2.05(m,2H)；HPLC(方法1)96.6％(AUC),tR＝9.52min；ESI MS m/z 565[M+H]+.
制备3-(4-氯-2-(7-(4-(甲磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并-[1,2-a]吡 啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺44b(实施例213)；
化合物3-(4-氯-2-(7-(4-(甲磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺44b按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并-[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并且获得黄绿色固体(70％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.91(d,J＝7.8,1H),7.87(s,1H),6.61(d,J＝2.3,1H),6.58(s,1H),6.43(dd,J＝2.6,7.5,1H),4.19(t,J＝6.3,2H),3.93(s,3H),3.76-3.70(m,4H),3.56–3.52(m,2H),3.27(t,J＝6.0,2H),2.79(s,3H),2.55(t,J＝7.2,2H),2.30(s,6H),2.16–2.09(m,4H)；HPLC(方法1)93.74％(AUC),tR＝9.23min.；ESI MS m/z 536[M+H]+.
制备3-(4-氯-2-(7-(4-(环丙基磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2- a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺44c(实施例212)；
化合物3-(4-氯-2-(7-(4-(环丙基磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺44c按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并且获得黄绿色固体(32％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.94(d,J＝7.4,1H),7.88(s,1H),6.62(d,J＝2.4,1H),6.57(s,1H),6.43(dd,J＝2.7,7.8,1H),4.19(t,J＝6.7,2H),3.93(s,3H),3.75–3.68(m,4H),3.62–3.57(m,2H),3.32(t,J＝5.9,2H),2.58(t,J＝7.0,2H),2.32(s,6H),2.27–2.19(m,1H),2.19–2.07(m,4H),1.17–1.12(m,2H,),094–0.88(m,2H)；HPLC(方法1)93.82％(AUC),tR＝9.49min.；ESI MS m/z 562[M+H]+.
制备3-(4-氯-2-(7-(4-(乙基磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺44d(实施例215)；
化合物3-(4-氯-2-(7-(4-(乙基磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺44d按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并且获得黄绿色固体(30％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.91(s,1H),6.63(d,J＝2.3Hz,1H,),6.57(s,1H),6.44(dd,J＝2.5,7.6Hz,1H,),4.19(t,J＝6.3Hz,1H),3.93(s,3H),3.77–3.68(m,4H),3.55(t,J＝5.4Hz,2H),3.26(t,J＝6.0Hz,1H),2.98(q,2H,J＝7.5,14.9Hz),2.67(t,2H,J＝7.3Hz),2.38(s,6H),2.25–2.17(m,2H),2.15–2.08(m,2H),1.30(t,3H,J＝7.5Hz)；ESI MS m/z 550[M+H]+.
制备(2-(4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2- a]吡啶-7-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)膦酸二乙44e(实施例214)；
化合物(2-(4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)膦酸二乙酯按照与(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)乙基)膦酸二乙酯13ae的制备相同的方式制备，并且获得棕色吸湿性固体(15％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.38(s,1H),7.92(d,J＝7.4Hz,1H),7.85(s,1H),6.60(d,J＝2.2Hz,1H),6.57(s,1H),6.43(dd,J＝2.5,7.6Hz,1H),4.19(t,J＝6.3Hz,2H),4.13–4.02(m,4H),3.93(s,3H),3.62–3.52(m,4H),2.88-2.77(m,4H),2.64–2.57(m,4H),2.34(s,6H),2.22–2.13(m,2H),2.02–1.88(m,4H),1.30(t,J＝7.1Hz,6H)；HPLC(方法1)95.23％(AUC),tR＝8.76min.；ESI MS m/z 622[M+H]+.
方案10
Figure BDA0001612518380001541
制备(1-{2-[2-(苄基氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}哌 啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯45；
(1-{2-[2-(苄基氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}哌啶-4-基}基)氨基甲酸酯45以与4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯11的制备相同的方式制备，得到黄色固体(收率73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(s,1H),7.78(s,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.51–7.46(m,2H),7.45–7.35(m,3H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.61(s,1H),6.49(dd,J＝2.4,7.5Hz,1H),5.22(s,2H),4.47(br s,1H),3.87(s,3H),3.67–3.60(m,3H),2.96(m,2H),2.05(d,J＝9.7Hz,2H),1.57–1.47(s,2H),1.45(s,9H).ESI MS m/z 563[M+H]+.
制备{1-[2-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基} 氨基甲酸叔丁酯46；
{1-[2-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯46按照与4-[2-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯32的制备相同的方式制备，并得到黄棕色固体(77％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.48(s,1H),6.74(d,J＝1.8Hz,1H),6.65–6.59(m,2H),4.48(br s,1H),3.89(s,3H),3.75–3.63(m,3H),3.01–2.91(m,2H),2.13–2.04(m,2H),1.59–1.51(m,2H),1.46(s,9H).
制备(1-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基-苯基}咪唑并[1,2-a] 吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯47(实施例148)；
(1-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯47按照与4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯33的制备相同的方式制备，并得到黄色固体(68％收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(s,1H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.57(s,1H),6.53(dd,J＝2.3,7.5Hz,1H),4.46(br s,1H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.70–3.60(m,3H),2.95–2.87(m,2H),2.56(t,J＝14.4Hz,2H),2.30(s,6H),2.19–2.05(m,4H),1.60–1.48(m,2H),1.46(s,9H).HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝10.03min.APCI MS m/z 558[M+H]+.
制备1-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}-咪唑并[1,2-a]吡 啶-7-基)哌啶-4-胺48(实施例150)；
1-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-胺48按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12的制备相同的方式制备，并得到黄色固体(66％收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.88(t,J＝3.9Hz,2H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.58(s,1H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),4.18(t,J＝12.8Hz,2H),3.93(s,3H),3.74–3.65(m,2H),2.92–2.79(m,3H),2.54(t,J＝14.4Hz,2H),2.29(s,6H),2.18–2.09(m,2H),1.99–1.89(m,2H),1.56–1.41(m,2H).APCI MS m/z 458[M+H]+.
制备1-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并-[1,2-a]吡 啶-7-基)-N-戊基哌啶-4-胺49a(实施例165)；
1-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-基)-N-戊基哌啶-4-胺49按照与4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯33的制备相同的方式制备，并得到浓厚的黄色浆状物(20％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.89–7.87(m,2H),6.80(d,J＝2.3Hz,1H),6.58(s,1H),6.56(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.70(d,J＝12.9Hz,2H),2.87–2.81(m,2H),2.66(t,J＝7.3Hz,3H),2.55(t,J＝7.0Hz,3H),2.30(s,6H),2.19–2.11(m,2H),2.04–1.98(m,2H),1.53–1.48(m,3H),1.36–1.28(m,4H),0.92–0.88(m,4H)；HPLC(方法1)97.1％(AUC),tR＝8.99min.；APCI MS m/z 528[M+H]+.
制备N-(1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2- a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)特戊酰胺49b(实施例162)；
N-(1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)特戊酰胺49b按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(33％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.91-7.87(m,2H),6.81(d,J＝2.1,1H),6.58(s,1H),6.54(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),5.47(d,J＝7.6Hz,1H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),4.02–3.95(m,1H),3.93(s,3H),3.68(d,J＝12.7Hz,2H),3.01–2.92(m,2H),2.54(t,J＝7.0,2Hz,2H),2.29(s,6H),2.17–2.10(m,2H),2.08–2.00(m,2H),1.59–1.48(m,2H),1.19(s,9H)；APCI MS m/z 542[M+H]+.
制备N-(1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2- a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)甲磺酰胺49c(实施例164)；
N-(1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)甲磺酰胺49c按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(61％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.37(s,1H),7.92–7.89(m,2H),6.81(d,J＝2.3Hz,1H,),6.51(s,1H),6.52(dd,J＝2.4,7.5Hz,1H,),4.40(d,J＝6.3Hz,1H,),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.70–3.63(m,2H),3.58–3.48(m,1H),3.02(s,3H),2.97–2.88(m,2H),2.54(t,J＝7.0Hz,1H,),2.29(s,6H),2.17–2.09(m,4H),1.74–1.69(m,2H)；APCI MS m/z536[M+H]+.
制备N-(1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并-[1,2- a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)环丙烷磺酰胺49d(实施例163)；
N-(1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)环丙烷磺酰胺49d按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并得到黄色固体(51％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.93(d,J＝7.5Hz,1H,),7.91(s,1H),6.81(d,J＝2.2Hz,1H),6.58(s,1H),6.53(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),4.24(d,J＝7.7Hz,1H,),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.70–3.63(m,2H),3.59–3.50(m,1H),2.97–2.88(m,2H),2.57(t,J＝7.0Hz,2H),2.49–2.42(m,1H),2.31(s,6H),2.19–2.11(m,4H),1.75–1.66(m,2H),1.23–1.18(m,2H),1.06–1.00(m,2H)；HPLC(方法1)97.23％(AUC),tR＝9.42min.；ESIMS m/z 562[M+H]+.
方案11
Figure BDA0001612518380001571
制备2-[2-(苄基氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶50a；
化合物2-[2-(苄基氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶50a按照与4-{2-[2-(苄基氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯31的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(80％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.43(s,1H),7.78(s,1H),7.71(d,J＝7.4Hz,1H),7.52–7.48(m,2H),7.45–7.34(m,3H),6.60(s,1H),6.42(d,J＝2.0Hz,1H),6.29(dd,J＝2.3,7.4Hz,1H),5.23(s,2H),3.87(s,3H),3.37–3.31(m,4H),2.06–2.01(m,4H)；ESI MS m/z434[M+H]+.
制备(S)-(1-(2-(2-(苄基氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基) 吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯50b；
化合物(S)-(1-(2-(2-(苄基氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯50b按照与(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯5e的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(74％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.42(s,1H),7.76(s,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.53–7.47(m,2H),7.46–7.37(m,3H),6.61(s,1H),6.43(s,1H),6.26(dd,J＝2.2,7.4Hz,1H),5.23(s,2H),4.70(bs,1H),4.36(bs,1H),3.87(s,3H),3.68–3.58(m,1H),3.52–3.33(m,3H),3.26–3.16(m,1H),2.38–2.24(m,1H),2.04–1.92(m,1H),1.46(s,9H)；HPLC(方法1)95.2％(AUC),tR＝12.46min.；ESI MS m/z 549[M+H]+.
制备4-氯-5-甲氧基-2-[7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苯酚51a；
4-氯-5-甲氧基-2-[7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]酚51a按照与4-[2-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯32的制备相同的方式制备，并得到棕色固体(76％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(d,J＝7.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.42(s,1H),6.61(s,1H),6.39(dd,J＝2.4,7.4Hz,1H),6.34(s,1H),3.89(s,3H),3.39–3.33(m,4H),2.09–2.03(m,4H)；HPLC(方法3)97.56％(AUC),tR＝17.45min.；ESI MS m/z 344[M+H]+.
制备(S)-(1-(2-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯 烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯51b；
化合物(S)-(1-(2-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯51b按照与4-[2-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯32的制备相同的方式制备，并得到棕色固体(93％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(d,J＝6.5Hz,1H),7.47(s,1H),7.44(s,1H),6.60(s,1H),6.39-6.33(m,2H),4.72(bs,1H),4.38(bs,1H),3.89(s,3H),3.69–3.62(m,1H),3.53–3.38(m,2H),3.26–3.20(m,1H),2.38–2.28(m,1H),2.05–1.95(m,1H),1.46(s,9H)；HPLC(与方法1相同,UV在220nM)97.7％(AUC),tR＝11.37min.；ESI MS m/z 459[M+H]+.
制备3-{4-氯-5-甲氧基-2-[7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-苯氧 基}-N,N-二甲基丙烷-1-胺52a(实施例80)；
3-{4-氯-5-甲氧基-2-[7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-苯氧基}-N,N-二甲基丙烷-1-胺52按照与4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯33的制备相同的方式制备，并得到棕色固体(56％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(s,1H),7.86(d,J＝7.4Hz,1H),7.83(s,1H),6.57(s,1H),6.44(s,1H),6.33(dd,J＝2.2,7.4Hz,1H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.92(s,3H),3.38–3.32(m,4H),2.56(t,J＝7.0Hz,2H),2.30(s,6H),2.19–2.10(m,2H),2.06–2.02(m,4H)；HPLC(方法3)95.6％(AUC),tR＝15.89min；APCI MS m/z 429[M+H]+.
制备(S)-(1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2- a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯52b；
化合物(S)-(1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯52b按照与4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯33的制备相同的方式制备，并得到淡紫色固体(52％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),7.89–7.84(m,2H),6.57(s,1H),6.43(d,J＝2.1Hz,1H),6.31(dd,J＝2.5,7.6Hz,1H),4.72(bs,1H),4.38(bs,1H),4.18(t,J＝6.5,13Hz,2H),3.93(s,3H),3.68–3.61(m,1H),3.52–3.44(m,1H),3.44–3.36(m,1H),3.26–3.19(m,1H),2.54(t,J＝7.2,14.4Hz,2H),2.38–2.26(m,7H),2.18–2.09(m,2H),2.03–1.94(m,1H),1.46(s,9H)；HPLC(方法1)98.2％(AUC),tR＝10.04min；ESI MS m/z 544[M+H]+.
制备(S)-1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2- a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-胺52c(实施例432)；
将化合物(S)-(1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯52b在室温下用TFA/CH2Cl2处理2小时，浓缩并用氢氧化铵碱化，得到(S)-1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-胺52c，为无定形紫色固体(95％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(s,1H),7.88–7.82(m,2H),6.57(s,1H),6.42(d,J＝2.3Hz,1H),6.31(dd,J＝2.3,7.4Hz,1H),4.18(t,J＝6.5,13.0Hz,2H),3.92(s,3H),3.80–3.73(m,1H),3.61–3.50(m,2H),3.42–3.36(m,1H),3.11–3.05(m,1H),2.54(t,J＝6.8,14.3Hz,2H),2.29(s,6H),2.28–2.21(m,1H),2.18–2.09(m,2H),1.89–1.79(m,1H).HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝15.23min；ESI MS m/z 444[M+H]+.
方案12
Figure BDA0001612518380001601
制备4-(2-(2-(苄基氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-吗啉 53；
化合物2-[2-(苄基氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶50按照与4-{2-[2-(苄基氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯31的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(94％收率)。
制备4-氯-5-甲氧基-2-(7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯酚54；
化合物4-氯-5-甲氧基-2-(7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯酚54按照与4-[2-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯32的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(62％收率).
制备4-(2-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-基) 吗啉55a(实施例84)；
化合物4-(2-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-基)吗啉55a按照与4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯33的制备相同的方式制备，并得到棕色固体(56％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(s,1H),8.03(s,1H),7.92(d,J＝7.5Hz,1H),6.83(s,1H),6.54(dd,J＝2.4,7.5Hz,1H),6.52(s,1H),3.96(d,J＝7.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.90–3.85(m,4H),3.23–3.18(m,4H),0.76–0.70(m,2H),0.47–0.42(m,2H)；HPLC(方法3)98.50％(AUC),tR＝18.03min；APCI MS m/z 414[M+H]+.
制备3-(4-氯-5-甲氧基-2-(7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯氧基)-N,N- 二甲基丙烷-1-胺55b(实施例85)；
化合物3-(4-氯-5-甲氧基-2-(7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺55b按照与4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯33的制备相同的方式制备，并得到棕色固体(52％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.96(d,J＝7.5Hz,1H),7.92(s,1H),6.81(d,J＝2.3Hz,1H),6.57(s,1H),6.54(dd,J＝2.4,7.5Hz,1H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.90–3.85(m,4H),3,23–3.27(m,4H),2.57(t,J＝7.0Hz,2H),2.32(s,6H),2.20–2.11(m,2H)；HPLC(方法3)98.13％(AUC),tR＝15.36min；APCI MS m/z 445[M+H]+.
制备2-(4-氯-5-甲氧基-2-(7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯氧基)-N,N- 二甲基乙胺55c(实施例98)；
化合物2-(4-氯-5-甲氧基-2-(7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯氧基)-N,N-二甲基乙胺55c按照与4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯33的制备相同的方式制备，并得到棕色固体(63％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),8.09(s,1H),7.91(d,J＝7.30Hz,1H),6.81(br s,1H),6.59(s,1H),6.52(d,J＝7.30Hz,1H),4.23–4.21(m,2H),3.93(s,3H),3.89–3.87(m,4H),3.22–3.20(m,4H),2.88–2.86(m,2H),2.39(s,6H)；HPLC(方法3)99.0％(AUC),tR＝15.19min；ESI MS m/z431[M+H]+.
制备4-(2-(5-氯-2-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吗啉 55d(实施例90)；
化合物4-(2-(5-氯-2-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吗啉55d按照与4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯33的制备相同的方式制备，并得到棕色固体(30％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),7.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.85(s,1H),6.86(s,1H),6.59–6.51(m,2H),4.97–4.91(m,1H),3.93(s,3H),3.90–3.83(m,4H),3.25–3.17(m,4H),2.07–1.96(m,4H),1.92-1.81(m,2H),1.77–1.68(m,2H)；HPLC(方法2)97.69％(AUC),tR＝19.79min；APCI MS m/z 428[M+H]+.
方案13
Figure BDA0001612518380001621
制备2-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2- a]吡啶56a(实施例82)；
2-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶56c按照与4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯33的制备相同的方式制备，并得到棕色固体(31％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.43(s,1H),7.94(s,1H),7.85(d,J＝7.4Hz,1H),6.51(s,2H),6.37–6.33(m,1H),3.96(d,J＝7.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.40–3.33(m,4H),2.09–2.01(m,4H),0.76–0.70(m,2H),0.47–0.42(m,2H)；ESI MS m/z 398[M+H]+.
制备2-(5-溴-2-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)-咪唑并[1, 2-a]吡啶氢溴酸盐56b(实施例53)；
2-(5-溴-2-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶氢溴酸盐56b按照与2-(5-氯-2-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶56a的制备相同的方式制备，使用2-溴-1-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)乙酮7，并得到白色固体(39％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.04(s,1H),8.61(d,J＝7.5Hz,1H),8.11(s,1H),8.02(s,1H),6.95(s,1H),6.93(s,1H),6.27(s,1H),5.06–4.97(m,1H),3.94(s,3H),3.48–3.40(m,4H),2.06–1.99(m,4H),1.44(s,3H),1.42(s,3H).HPLC(方法3)>99％(AUC),tR＝18.93min；ESI MS m/z 430[M+H]+.
方案14
Figure BDA0001612518380001631
((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯58；
((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯58按照与(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯5e的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(74％收率)。
(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)-甲胺盐 酸盐59(实施例16)；
(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)甲胺盐酸盐59按照与2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺5f的制备相同的方式制备，并得到白色固体(68％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.69(br s,1H),8.52(d,J＝7.8Hz,1H),8.25(s,1H),8.04(s,1H),8.01(br s,3H),7.33(dd,J＝7.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.76(s,1H),4.08(brs,2H),4.05(s,3H),3.98(s,3H),3.11–3.02(m,2H),2.78–2.70(m,2H),2.00–1.84(m,3H),1.33–1.21(m,2H)；HPLC(方法4)96.3％(AUC),tR＝15.72min；ESI MS m/z 401[M+H]+.
1-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)-N,N- 二甲基甲胺60a(实施例97)；
1-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基甲胺60按照与2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙胺13x的制备相同的方式制备，并得到棕色固体(7mg,6％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(s,1H),6.83(s,1H),6.61–6.55(m,2H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.74(d,J＝12.4Hz,2H),2.79(t,J＝10.7Hz,2H),2.32–2.17(m,8H),1.90(d,J＝12.0Hz,2H),1.41–1.23(m,4H)；ESI MS m/z429[M+H]+.
N-((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)甲 基)环丙烷磺酰胺60b(实施例149)；
化合物N-((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)甲基)环丙烷磺酰胺60b按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(15mg,27％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.36(s,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.85(s,1H),6.81(d,J＝2.2Hz,1H),6.58(s,1H),6.55(dd,J＝2.4,7.5Hz,1H),4.33(br s,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.75(d,J＝12.5Hz,2H),3.10(t,J＝5.9Hz,2H),2.83–2.74(m,2H),2.46–2.39(m,1H),1.89(d,J＝12.5Hz,2H),1.77–1.68(m,1H),1.45–1.34(m,2H),1.21–1.15(m,2H),1.04–0.97(m,2H)；HPLC(方法1)94.0％(AUC),tR＝11.01min APCI MS m/z 505[M+H]+。
方案15
Figure BDA0001612518380001651
制备2,4-二甲氧基-5-[7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苯甲腈氢溴 酸盐63a(实施例49)；
2,4-二甲氧基-5-[7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苯甲腈63a按照与2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶9a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(62％收率)。得到的化合物用HBr处理，得到所需的氢溴酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(d,J＝7.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.14(s,1H),7.00(s,1H),6.97–6.91(m,1H),6.31(s,1H),4.12(s,3H),4.04(s,3H),3.44(s,4H),2.03(s,4H).HPLC(方法2)97.12％(AUC),tR＝18.09min.ESI MS m/z 349[M+H]+.
制备{1-[2-(5-氰基-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡咯烷-3- 基}氨基甲酸叔丁酯63b(实施例71)；
{1-[2-(5-氰基-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯63b按照与4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯11的制备相同的方式制备，并得到绿色固体(32％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57(s,1H),7.86(d,J＝7.3Hz,1H),7.78(s,1H),6.52(s,1H),6.44(s,1H),6.33(dd,J＝2.3,7.4Hz,1H),4.72(br s,1H),4.38(br s,1H),4.05(s,3H),3.97(s,3H),3.69–3.63(m,1H),3.52–3.38(m,2H),3.23(dd,J＝4.1,9.9Hz,1H),2.37–2.28(m,1H),2.05–1.95(m,1H),1.46(s,9H)；ESI MS m/z 464[M+H]+.
制备2-甲氧基-5-(7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲腈氢溴酸盐 63c(实施例21)；
化合物2-甲氧基-5-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲腈氢溴酸盐63c按照与63a的制备相同的方式制备，用5-乙酰基-2-甲氧基苯甲腈代替5-乙酰基-2,4-二甲氧基苯甲腈61进行溴化和环化。得到所需产物，为无定形灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(d,J＝7.5Hz,1H),8.29(s,1H),8.24(s,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,1H),6.94(d,J＝6.1Hz,1H),6.32(s,1H),4.00(s,3H),3.45(bs,4H),2.03(bs,4H)；HPLC(方法4)>99％(AUC),tR＝17.73min.；ESI MS m/z319[M+H]+.
制备5-[7-(3-氨基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-2,4-二甲氧基苯甲 腈64(实施例73)；
5-[7-(3-氨基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-2,4-二甲氧基苯甲腈64按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(49％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(d,J＝7.5Hz,1H),8.35(br s,3H),8.25(s,2H),7.01(s,1H),6.98(d,J＝6.7Hz,1H),6.42(s,1H),4.13(s,3H),4.04(s,3H),4.03–4.00(m,1H),3.79–3.73(m,1H),3.72–3.64(m,1H),3.59–3.50(m,2H),2.41–2.34(m,1H),2.21–2.18(m,1H)；HPLC(方法2)95.4％(AUC),tR＝14.48min；APCI MS m/z 364[M+H]+.
方案16
Figure BDA0001612518380001671
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(二苯基亚甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺 66；
将7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶22(2.5g，6.80mmol)，二苯甲酮亚胺(1.8g，10.20mmol)，二亚苄基丙酮二钯(270mg，0.30mmol)，BINAP(500mg，0.80mmol)和叔丁醇钠(1.6g，17.0mmol)的混合物吸收于甲苯(37.5mL)中并用氩气脱气。将反应混合物加热至90℃保持18小时。将反应物质冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并通过硅藻土床过滤。将滤液减压蒸馏并将残余物通过Combi-flash色谱法(硅胶，7:3己烷/EtOAc)纯化，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(二苯基亚甲基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-胺66(2g,79％)，为棕色固体。
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺67(实施例151)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(二苯基亚甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺66(1.5g，3.20mmol)的THF(20mL)溶液加入到浓HCl(6mL)中并将反应混合物在室温搅拌2小时。在减压下蒸馏出溶剂。将残余物与MTBE一起研磨，过滤并在减压下干燥，得到HCl盐形式的2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺67(960mg，98％)，为棕色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.37(d,J＝7.3Hz,1H),8.18(s,1H),7.93(s,1H),7.08(br s,2H),6.96(s,1H),6.78(dd,J＝2.2Hz,7.3Hz,1H)6.61(d,J＝2.1Hz,1H),4.04(s,3H),3.98(s,3H)；HPLC(方法1)95.8％(AUC),tR＝10.08min；ESI MS m/z 304[M+H]+.
制备[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-氨基甲酸甲酯68a (实施例183)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]吡啶-7-胺67(100mg，0.30mmol)，三乙胺(130μL，0.90mmol)和氯甲酸甲酯(25μL，0.33mmol)在DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压干燥，残余物通过Combi-flash色谱法纯化(硅胶，9:1DCM/甲醇)纯化，得到[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]吡啶-7-基]氨基甲酸甲酯68a(40mg，33.3％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),8.02(s,1H),8.00(s,1H),7.47(d,J＝2.1Hz,1H),7.07(br s,1H),6.78(br s,1H),6.58(s,1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),3.81(s,3H)；HPLC(方法3)97.4％(AUC),tR＝16.98min.；ESI MS m/z 362[M+H]+.
制备(3-{[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氨基}-3-氧代 丙基)氨基甲酸叔丁酯68b(实施例157)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺63(120mg，0.40mmol)和N-Boc-β-丙氨酸(83mg，0.44mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.2mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(230μL,1.20mmol)，然后滴加1-丙烷膦酸酐(50％，于DMF中)(190μL,0.60mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，通过过滤收集沉淀并减压干燥。通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/甲醇)纯化固体，得到(3-{[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氨基}-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯68b(90mg,48％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.81(s,1H),8.69(d,J＝7.4Hz,1H),8.51(s,1H),8.37(s,1H),7.95(s,1H),7.32(d,J＝6.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.94(t,J＝5.3Hz,1H),4.06(s,3H),3.99(s,3H),3.29–3.23(m,2H),2.60(t,J＝6.9Hz,2H),1.37(s,9H)；HPLC(方法1)95.4％(AUC),tR＝10.96min.；ESI MS m/z 475[M+H]+.
制备3-氨基-N-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-丙酰胺 69(实施例168)；
将(3-{[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氨基}-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯68b(50mg，0.10mmol)和4M HCl的1,4-二噁烷溶液(2mL)在室温下搅拌3小时。减压蒸馏溶剂，残余物用氨水溶液(30％)碱化，得到3-氨基-N-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]丙酰胺69(25mg，64％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,CH3OD):δ8.30(d,J＝7.5Hz,1H),8.14(s,1H),8.10(s,1H),8.01(br s,1H),7.01–6.99(m,1H),6.79(s,3H),4.03(s,3H),3.95(s,3H),3.11(t,J＝6.3Hz,2H),2.69(t,J＝6.3Hz,2H)；HPLC(方法1)96.2％(AUC),tR＝8.95min.ESI MS m/z 375[M+H]+.
方案17
Figure BDA0001612518380001691
制备N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二胺 二盐酸盐70a(实施例10)；
将7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶22(2000.54mmol)和Cu2O(25mg)于乙二胺(3.0mL)中的混合物在120℃加热2小时。溶剂被去除。通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:0.8:0.2DCM/甲醇/氨)纯化固体，得到游离碱，将其转化成二盐酸盐N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二胺二盐酸盐70a，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.8(s,1H),8.44(d,J＝7.4Hz,1H),8.32(bs,3H),8.12–8.04(m,1H),8.09(s,1H),6.96(s,1H),6.91(dd,J＝1.8,7.3Hz,1H),6.54(s,1H),4.04(s,3H),3.98(s,3H),3.52–3.46(m,2H),3.08(bs,2H)；HPLC(方法4)97.6％(AUC),tR＝15.65min.；ESI MS m/z 347[M+H]+.
制备N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)丙烷-1,3-二胺 70b(实施例35)；
化合物N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)丙烷-1,3-二胺70b按照与N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二胺70a的制备相同的方式制备，并得到白色固体(16％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.95(s,1H),8.92(d,J＝7.4Hz,1H),8.68(s,1H),7.66(s,1H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.97(s,1H),4.80(s,3H),4.74(s,3H),3.93–3.87(m,2H),3.47(t,J＝6.7Hz,2H),2.50–2.43(m,2H)；HPLC(方法4)>99％(AUC),tR＝15.79min；ESI MS m/z 361[M+H]+.
制备N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N2,N2-二甲基 乙烷-1,2-二胺70c(实施例83)；
化合物N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺70c按照与2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙胺13x的制备相同的方式制备，并得到白色固体(51％).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),7.80(s,1H),7.77(d,J＝7.3Hz,1H),6.57(s,1H),6.47(s,1H),6.24–6.20(m,1H),4.56(s,3H),3.98(s,3H),3.94(s,3H),3.19–3.14(m,2H),2.61–2.57(m,2H),2.26(s,6H)；HPLC(方法3)97.3％(AUC),tR＝15.37min；ESI MSm/z 375[M+H]+.
制备N-(2-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)乙基) 乙酰胺70d(实施例77)；
将N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二胺70a(100mg,0.28mmol)和Ac2O(28μL)在吡啶(2.0mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。溶剂被去除。通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:0.8:0.2DCM/甲醇/氨)纯化固体，得到N-(2-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)乙基)乙酰胺70d，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.14(d,J＝7.3Hz,1H),7.96(s,1H),7.85(s,1H),6.87(s,1H),6.63(dd,J＝2.2,7.4Hz,1H),6.50(s,1H),4.40(s,3H),3.97(s,3H),3.49–3.41(m,2H),3.37–3.32(m,2H),1.96(s,3H)；HPLC(方法3)94.7％(AUC),tR＝16.42min.；ESI MS m/z 389[M+H]+.
制备N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙烷-1,2-二胺 70e(实施例81)；
化合物N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙烷-1,2-二胺70e按照与N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二胺70a的制备相同的方式，通过使用6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶制备，并得到白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(s,1H),7.76(s,1H),7.51(d,J＝7.3Hz,1H),7.43(s,1H),6.76(s,1H),6.22(d,J＝7.3Hz,1H),6.58(s,1H)4.02(s,3H),3.90(s,3H),3.11–3.08(m,4H)；HPLC(方法3)98.2％(AUC),tR＝15.17min；ESI MS m/z 347[M+H]+.
方案18
Figure BDA0001612518380001711
制备2,4-二甲氧基-5-(7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲腈71a(实施例 93)；
2,4-二甲氧基-5-(7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲腈71a按照与2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶9a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(50％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.35(s,1H),8.34(d,J＝7.5Hz,1H),8.06(s,1H),6.91(s,1H),6.85(d,7.6Hz,1H),6.67(s,1H),4.09(s,3H),4.00(s,3H),3.78–3.72(m,4H),3.24–3.18(m,4H)；HPLC(方法3)98.5％(AUC),tR＝16.48min；ESI MS m/z 365[M+H]+.
制备4-(2-(2,4-二甲氧基-5-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吗啉71b(实施 例86)；
4-(2-(2,4-二甲氧基-5-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吗啉71b按照与2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶9a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(38％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.97(s,1H),6.81–6.76(m,1H),6.68(s,1H),6.67(s,1H),3.95(s,3H),3.85(s,3H),3.79–3.71(m,4H),3.23–3.14(m,4H),2.14(s,3H)；HPLC(方法5)97.5％(AUC),tR＝17.7min；ESI MS m/z 465[M+H]+.
制备4-(2-(5-氟-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吗啉氢溴酸盐 71c；(实施例87)
4-(2-(5-氟-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吗啉71c按照与2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶9a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(70％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.25(br s,1H),8.57(d,J＝7.7Hz,1H),8.28(s,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.33–7.30(m,1H),7.02(s,1H),7.01(s,1H),6.74(s,1H),4.02(s,3H),3.97(s,3H),3.80–3.75(m,4H),3.50–3.45(m,4H)；HPLC(方法5)>99％(AUC),tR＝18.15min；APCI MS m/z 358[M+H]+.
方案19
Figure BDA0001612518380001721
制备2-(5-溴-2-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡 啶氢溴酸盐73；
2-(5-溴-2-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶氢溴酸盐73按照与2-(5-溴-2,4-二甲氧基-苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶9a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(26％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.04(s,1H),8.61(d,J＝7.6Hz,1H),8.11(s,1H),8.02(s,1H),6.95(s,1H),6.93(s,1H),6.27(s,1H),5.06–4.97(m,1H),3.94(s,3H),3.48–3.40(m,4H),2.06–1.99(m,4H),1.44(s,3H),1.42(s,3H)；HPLC(方法3)>99％(AUC),tR＝18.93min；ESI MS m/z 430[M+H]+
方案20
Figure BDA0001612518380001731
制备(S)-(1-(2-(5-溴-2-异丙氧基-4-甲氧基苯基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-基) 吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯74；
化合物(S)(1-(2-(5-溴-2-异丙氧基-4-甲氧基苯基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯74按照与2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶9a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体。
制备(S)-1-(2-(5-溴-2-异丙氧基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡 咯烷-3-胺盐酸盐75(实施例59)；
(S)-1-(2-(5-溴-2-异丙氧基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-吡咯烷-3-胺盐酸盐75按照与2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺5f的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(62％收率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.52(d,J＝7.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.90(s,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.95(s,1H),6.56–6.54(m,1H),4.95–4.54(m,1H),4.16–4.14(m,1H),4.02(s,3H),3.95–3.93(m,1H),3.79–3.78(m,1H),3.57–3.56(m,2H),2.62–2.60(m,2H),2.30–2.28(m,2H),1.49(s,6H)；HPLC(方法3)98.1％(AUC),tR＝16.02min；ESI MS m/z 445[M+H]+.
方案21
Figure BDA0001612518380001741
(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-吡咯烷-3-基) 氨基甲酸叔丁酯77(实施例44)；
(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯77按照与(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯5e的制备相同的方式制备，并得到白色固体(75mg,44％收率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.35(s,1H),7.87(d,J＝7.2Hz,1H),7.81(s,1H),6.57(s,1H),6.50–6.48(m,1H),6.33(d,J＝7.2Hz,1H),4.79(br s,1H),4.45(br s,1H),3.99(s,3H),3.98(s,3H),3.71–3.69(m,1H),3.53–3.48(m,2H),3.29–3.27(m,1H),2.33–2.31(m,1H),2.08–1.99(m,1H),1.46(s,9H)；HPLC(方法2)94.1％(AUC),tR＝19.68min；ESI MSm/z 473[M+H]+.
(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-胺盐 酸盐78(实施例47)；
(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐78按照与2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺5f的制备相同的方式制备，并得到白色固体(35mg,72％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)；δ13.70(s,1H),8.58-8.44(m,4H),8.27(s,1H),8.05(s,1H),7.03–6.94(m,2H),6.44(s,1H),4.09–3.95(m,7H),3.80–3.64(m,2H),3.61–3.50(m,2H),2.42–2.33(m,1H),2.26–2.17(m,1H)；ESI MS m/z373[M+H]+.
制备(S)-N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷- 3-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例404)；
化合物(S)-N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺按照与(2-((2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺基)乙基)氨基)-乙基)氨基甲酸叔丁酯236(实施例248)的制备相同的方式制备，并获得浅棕色固体(62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.93(d,J＝7.7Hz,1H),8.66–8.63(m,1H),8.28(d,J＝7.5Hz,1H),8.16(s,1H),8.08–7.93(m,2H),7.95(s,1H),7.63–7.58(m,1H),6.85(s,1H),6.51(dd,J＝2.3,7.5Hz,1H),6.25(s,1H),4.73–4.64(m,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.69–3.62(m,1H),3.56–3.49(m,1H),3.43–3.34(m,2H),2.34–2.25(m,1H),2.24–2.14(m,1H).).HPLC(与方法1相同，但是在@220nm检测)95.5％(AUC),tR＝10.99min；ESI MS m/z478[M+H]+.
方案22
Figure BDA0001612518380001751
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)-咪唑 并[1,2-a]吡啶80(实施例117)；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)咪唑并[1,2-a]吡啶80按照与4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯24a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(120mg,40％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(s,1H),8.02(s,1H),7.99(d,J＝7.30Hz,1H),7.54(s,1H),6.92(d,J＝7.30Hz,1H),6.58(s,1H),6.21–6.19(m,1H),4.00–3.96(m,10H),2.72–2.70(m,2H),2.52–2.50(m,2H),1.96–1.94(m,2H)；HPLC(方法1)98.6％(AUC),tR＝10.78min；ESI MS m/z 427[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1, 2-a]吡啶81；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸-7-烯-8-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶80(50mg，0.117mmol)和Pd/C(50mg)的THF(10mL)溶液在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物，用THF洗涤，减压干燥，得到所需的化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(25mg)，为灰白色固体。
制备4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-环己酮82(实施 例119)；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶80(10mg，0.02mmol)和TFA(2mL)在水(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，得到所需的化合物4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己酮82(9mg，88％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),8.06–8.03(m,2H),7.44(s,1H),6.65(dd,J＝1.7,7.0Hz,1H),6.59(s,1H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.10–3.01(m,1H),2.57–2.51(m,4H),2.33–2.35(m,2H),2.02–1.90(m,2H)；HPLC(方法2)94.06％(AUC),tR＝17.36min；ESIMS m/z 385[M+H]+.
方案23
Figure BDA0001612518380001761
制备4-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔 丁酯84；
4-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯77按照与(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯5e的制备相同的方式制备，并得到白色固体。
制备2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶85；
2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶85按照与2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺5f的制备相同的方式制备，并获得黄色的固体。
制备3-(4-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌嗪-1- 基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺86a(实施例130)；
将2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(100mg,0.30mmol),N,N-二甲基丙烷-1-胺盐酸盐(63mg,0.40mmol)和碳酸铯(290mg，0.9mmol)在DMF(2mL)中的混合物加热回流3小时。反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。减压除去溶剂。通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/MeOH)纯化残余物，得到3-(4-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺86a(48mg,38％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),8.92–7.90(m,2H),6.82(s,1H),6.55(s,1H),6.53(m,1H),4.19(m,2H),4.15(s,3H),3.99(s,3H),3.76–3.72(m,4H),3.23–3.20(m,4H),2.37–2.34(m,2H),2.22(s,6H),1.80–1.82(m,2H)；HPLC(方法1)97.63％(AUC),tR＝9.42min.；ESI MS m/z 502[M+H]+.
制备4-(2-(4-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌嗪-1- 基)乙基)吗啉86b(实施例131)；
4-(2-(4-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)乙基)吗啉86b按照与3-(4-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基-苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺86a的制备相同的方式制备，并得到白色固体(40mg,33％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),7.93(d,J＝7.2Hz,1H),7.88(s,1H),6.82(m,1H),6.58(s,1H),6.54(d,J＝7.2Hz,1H),4.28(m,2H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.73–3.71(m,4H),3.69–3.67(m,4H),3.22–3.19(m,4H),2.68–2.66(m,2H),2.54–2.52(m,4H)；HPLC(方法1)＝98.0％(AUC),tR＝9.40min；ESI MS m/z 530[M+H]+.
方案24
Figure BDA0001612518380001781
制备2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶88(实施 例233)；
化合物2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶88以与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a同样的方式制备。得到的氢溴酸盐用稀氨水中和，得到游离碱和灰白色固体(48mg，72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.48(s,1H),7.87(s,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(s,1H),6.42(br s,1H),6.36(dd,1H,J＝2.4Hz,7.5),3.97(s,3H),3.38–3.33(m,4H),2.07–2.03(m,4H)；HPLC(方法1)99.73％(AUC),tR＝11.76min.；APCI MS m/z 362[M+H]+.
方案25
Figure BDA0001612518380001782
制备4-(2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸 叔丁酯90；
化合物4-(2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯90按照与(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯5e的制备相同的方式制备，并得到白色固体(150mg,45％收率)。
2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶盐酸盐91 (实施例228)；
将4-(2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯90(40mg，.08mmol)在4M HCl/二噁烷(1.5mL)中的溶液在55℃下搅拌1.5小时。溶剂被去除；用乙醚洗涤黄色沉淀，减压干燥得2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶盐酸盐91(30mg，96％收率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.50(d,J＝7.64Hz,1H),8.27(s,1H),7.78(s,1H),7.30(dd,J＝7.64Hz,1H),7.19(s,1H),6.99(s,1H),4.03(s,3H),3.86–3.82(m,4H),3.46–3.41(m,4H),2.45(s,3H).HPLC(方法1)98.4％(AUC),tR＝15.65min；ESI MS m/z 357[M+H]+.
制备2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-7-(4-(环丙基磺酰基)-哌嗪-1-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶92(实施例229)；
化合物2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-7-(4-(环丙基磺酰基)-哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶92按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13e的制备相同的方式制备，并得到白色固体(19mg,37％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(s,1H),7.95(s,1H),7.94(d,J＝7.59Hz,1H),6.86(s,1H),6.82(s,1H),6.54(dd,J＝7.59Hz,1H),3.96(s,3H),3.50–3.46(m,4H),3.36–3.32(m,4H),2.40(s,3H),2.3–2.26(m,1H),1.31–1.20(m,2H),1.15–1.01(m,2H).HPLC(方法1)98.9％(AUC),tR＝11.16min；ESI MS m/z 461[M+H]+.
方案26
Figure BDA0001612518380001791
4-(2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吗啉93(实施例 230)；
化合物4-(2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吗啉93按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a的制备相同的方式制备，并得到白色固体(89mg,59％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(s,1H),7.94(s,1H),7.92(d,J＝7.55Hz,1H),6.82(s,1H),6.81(s,1H),6.55(m,1H),3.96(s,3H),3.89–3.85(m,4H),3.23–3.18(m,4H),2.40(s,3H)；HPLC(方法2)>99％(AUC),tR＝18.15min；ESI MS m/z 358[M+H]+.
方案27
Figure BDA0001612518380001801
制备1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-咪唑烷-2-酮94 (实施例138)；
向N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-乙烷-1,2-二胺70a(75mg，0.20mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入1,1-羰基二咪唑(48mg，0.3mmol)并在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并将残余物与乙腈一起研磨以提供所需的化合物1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)咪唑烷-2-酮94(50mg，62％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.41(d,J＝7.5Hz,1H),8.18(s,1H),8.14(s,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(s,1H),7.15(s,1H),6.88(s,1H),4.02(s,3H),3.94(s,3H),3.93–3.85(m,2H),3.50–3.40(m,2H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝9.96min；ESI MS m/z 373[M+H]+.
制备1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-(3-(二甲基 氨基)丙基)咪唑烷-2-酮95(实施例167)；
向1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-咪唑烷-2-酮94(100mg,0.30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入60％NaH(40mg，1.50mmol)，然后加入N,N-二甲基氨基丙基氯(60mg，0.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用10％氯化铵溶液(20mL)淬灭并用氯仿(100mL)萃取。将有机层减压浓缩并将残余物通过Combi-flash色谱法(硅胶，DCM/甲醇)纯化，得到1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-(3-(二甲基氨基)丙基)咪唑烷-2-酮6(25mg,20％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.26(d,J＝7.6Hz,1H),8.09(s,2H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(s,1H),6.79(s,1H),4.02(s,3H),3.95(s,3H),3.94–3.89(m,2H),3.64–3.56(m,2H),2.48–2.39(m,2H),2.31(m,6H),1.87–1.74(m,2H).HPLC(方法1)98.4％(AUC),tR＝9.16min；ESI MS m/z 458[M+H]+.
方案28
Figure BDA0001612518380001811
制备(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-氨基甲酸叔丁酯 96；
将7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶22(1.00g，2.70mmol)，氨基甲酸叔丁酯(470mg,4.00mmol)，乙酸钯(220mg，0.10mmol)，Xanthpos(170mg，0.30mmol)和碳酸铯(2.2g，6.8mmol)吸收于1,4-二噁烷(20mL)中并用氩气脱气。将反应混合物加热至100℃保持3小时。将反应物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释并通过硅藻土床过滤。减压蒸馏滤液，残余物通过Combi-flash色谱法(硅胶，7:3己烷/EtOAc)纯化，得到(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，87％)，为黄色固体。
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺97；
(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-氨基甲酸叔丁酯96(4.0g，9.90mmol)和三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷(40mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。减压蒸馏溶剂，残余物用氨水溶液(30％)碱化，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺4(2.95g，89％)，为浅黄色固体。然后用4M HCl/1,4-二噁烷(10mL)处理化合物4并减压浓缩，得到标题化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺，为HCl盐。
制备(S)-2,6-二氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7- 基)己酰胺98a(实施例247)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺4(120mg，0.40mmol)和酸(140mg,0.40mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入HATU(150mg，0.40mmol)，然后加入二异丙基乙胺(160mg，1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，过滤收集沉淀。通过Combi-flash色谱法(硅胶，MeOH/DCM)纯化粗品，得到双-boc保护形式的(S)-2,6-二氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)己酰胺，为灰白色固体。化合物用4M HCl的1,4-二噁烷溶液(2mL)处理，减压浓缩得到(S)-2,6-二氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-基)己酰胺98a(30mg,16％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.32(d,J＝7.4Hz,1H),8.15(s,1H),8.11(s,1H),8.05(s,1H),7.08(d,J＝7.4Hz,1H),6.80(s,1H),4.03(s,3H)3.95(s,3H),3.57(t,J＝6.4Hz,1H),2.94(t,J＝7.4Hz,2H),1.91–1.81(m,1H),1.71–1.66(m,3H),1.58–1.47(m,2H)；HPLC(方法1)98.9％(AUC),tR＝8.52min；ESI MS m/z 432[M+H]+.
制备(S)-2-氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙酰胺98b(实施例250)；
化合物(S)-2-氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺98b按照与(S)-2,6-二氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)己酰胺98a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(30mg,20％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.82(s,1H),8.42(d,J＝7.3Hz,1H),8.20(s,1H),8.17(s,1H),7.97(s,1H),7.59(d,J＝7.3Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(s,1H),7.08–7.00(m,2H),6.95(t,J＝7.1Hz,1H),6.88(s,1H),4.02(s,3H),3.94(s,3H),3.69–3.62(m,1H),3.20–3.12(m,1H),2.97–2.88(m,1H).HPLC(方法1)94.1％(AUC),tR＝9.81min；ESI MS m/z 490[M+H]+.
制备(S)-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-吡咯烷-2- 甲酰胺98c(实施例244)；
化合物(S)-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-吡咯烷-2-甲酰胺98c按照与(S)-2,6-二氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)己酰胺98a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(60mg,39％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.23(br s,1H),8.44(d,J＝7.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.17(s,1H),7.98(s,1H),7.09(d,J＝7.3Hz,1H),6.87(s,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.84–3.79(m,1H),2.96(t,J＝6.9Hz,2H),2.16–2.05(m,1H),1.89–1.78(m,1H),1.76–1.65(m,2H)；HPLC(方法1)96.1％(AUC),tR＝8.50min；ESI MS m/z 401[M+H]+.
制备(S)-2-氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3- 甲基丁酰胺98d(实施例252)；
化合物(S)-2-氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基丁酰胺98d按照与(S)-2,6-二氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)己酰胺98a的制备相同的方式制备，并得到黄色的固体(25mg,22％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.43(d,J＝7.43Hz,1H),8.19(s,1H),8.17(s,1H),7.97(s,1H),7.04(m,1H),6.88(s,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.16–3.11(m,1H),2.00–1.91(m,1H),0.94(d,J＝6.80Hz,3H),0.87(d,J＝6.80Hz,3H)；HPLC(方法1)98.1％(AUC),tR＝9.31min；ESI MS m/z403[M+H]+.
制备(2S,3S)-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲 基-2-(甲基氨基)戊酰胺98e(实施例266)；
化合物(2S,3S)-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基-2-(甲基氨基)戊酰胺98e按照与(S)-2,6-二氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)己酰胺98a的制备相同的方式制备，并得到黄棕色的固体(40mg,21％收率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.31(d,J＝7.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),6.79(s,1H),4.02(s,3H),3.95(s,3H),3.01(br s,1H),2.38(s,3H),1.82–1.58(m,2H),1.44–1.17(m,1H),1.08–0.82(m,6H)；HPLC(方法1)96.7％(AUC),tR＝9.54min；ESI MS m/z431[M+H]+.
制备(S)-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-甲基吡 咯烷-2-甲酰胺98f(实施例263)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺的HCl盐97(120mg,0.40mmol)和酸(65mg,0.50mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入HATU(190mg，0.50mmol)，然后加入DIPEA(150mg，1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，过滤收集沉淀。通过Combi-flash色谱法(硅胶，MeOH/DCM)纯化粗品，并获得黄色固体(50mg，34％收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.49(s,1H),8.34(s,1H),8.02(d,J＝7.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.70(br s,1H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),6.58(s,1H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.27–3.20(m,1H),3.08–3.02(m,1H),2.48(s,3H),2.46–2.41(m,1H),2.36–2.24(m,1H),2.04–1.93(m,1H),1.89–1.79(m,2H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝9.08min；ESI MS m/z415[M+H]+.
制备((2S,3R)-1-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨 基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯98g(实施例257)；
((2S,3R)-1-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯98h按照与与双-Boc保护形式的(S)-2,6-二氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-基)己酰胺在合成(S)-2,6-二氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)己酰胺98a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(50mg,33％收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.84(br s,1H),8.13(s,1H),8.95(d,J＝7.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.78(s,1H),6.86(br s,1H),6.42(s,1H),5.24(br s,1H),4.11(t,J＝7.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),1.96(br s,1H),1.48(s,9H),1.31–1.20(m,2H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)；HPLC(方法1)98.8％(AUC),tR＝11.85min；ESI MS m/z517[M+H]+.
制备(2S,3R)-2-氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7- 基)-3-甲基戊酰胺98h(实施例258)；
化合物(2S,3R)-2-氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基戊酰胺98h按照与(S)-2,6-二氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)己酰胺98a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(25mg,20％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(s,1H),8.18(s,1H),7.98(s,1H),7.05(s,1H),6.88(s,1H),4.02(s,3H),3.94(s,3H),3.17(s,1H),1.69(s,1H),1.52(s,1H),1.28–1.09(m,1H),0.90(s,3H),0.93(s,3H)；HPLC(方法1)98.8％(AUC),tR＝9.5min；ESI MS m/z 417[M+H]+.
制备(2-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-氨基)-2-氧 代乙基)氨基甲酸叔丁酯98i(实施例161)；
(2-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯98i按照与与双-Boc保护形式的(S)-2,6-二氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)己酰胺的制备相同的方式制备，并且获得黄色固体(60mg，43％收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.50(br s,1H),8.35(s,1H),8.00(s,1H),7.98(s,1H),7.68(s,1H),7.11(d,J＝6.2Hz,1H),6.56(s,1H),5.28(br s,1H),3.98(s,3H),3.95(s,3H),3.93–3.90(m,2H),1.49(s,9H)；HPLC(方法3)96.9％(AUC),tR＝17.5min；ESI MS m/z461[M+H]+.
制备2-氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-乙酰胺 98j(实施例166)；
化合物(2-氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-乙酰胺98j按照与(S)-2,6-二氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)己酰胺98a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(30mg,77％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.44(d,J＝7.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.17(s,1H),7.97(s,1H),7.04(d,J＝7.3Hz,1H),6.88(s,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.34(m,2H)；HPLC(方法1)97.6％(AUC),tR＝8.8min；ESI MS m/z 361[M+H]+.
制备(S)-(1-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)-1- 氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯98k(实施例253)；
化合物(S)-(1-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯98k按照与双-boc保护形式的(S)-2,6-二氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)己酰胺在制备(S)-2,6-二氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)己酰胺98a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(70mg,50％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.87(br s,1H),8.37(s,1H),7.96(d,J＝7.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.71(s,1H),7.00(s,1H),6.52(s,1H),5.00(br s,1H),4.34(br s,1H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),1.48(s,9H),1.45(d,J＝7.0Hz,3H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝11.05min；ESI MS m/z 475[M+H]+.
方案29
Figure BDA0001612518380001861
制备1-乙基-3-甲氧基苯100；
向3-乙基苯酚99(5.00g，40.9mmol)的丙酮(50mL)溶液中加入碳酸钾(11.30g，81.80mmol)，然后加入碘甲烷(7.53g,53.10mmol)。将反应混合物加热回流16小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。将残余物吸收于乙酸乙酯(200mL)中并用10％氢氧化钠溶液(100mL)洗涤。将有机层减压浓缩，得到所需化合物1-乙基-3-甲氧基苯100(5.00g，90％)，为浅黄色液体。
制备1-(2-乙基-4-甲氧基苯基)乙酮101；
向1-乙基-3-甲氧基苯100(3.25g，23.7mmol)的的硝基甲烷(30mL)溶液中加入乙酰氯(2.78g，35.5mmol)，然后加入三氟甲磺酸钪(1.2g,2.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈淡黄色液体的1-(2-乙基-4-甲氧基苯基)乙酮101(550mg，23％)。
制备1-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)乙酮102；
向1-(2-乙基-4-甲氧基苯基)乙酮101(550mg，3.10mmol)在1:1水/乙腈混合物(11mL)中的溶液中加入氯化钾(250ng，3.40mmol)，然后加入Oxone(2.1g，3.40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，并将有机层减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈无色液体的1-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)乙酮102(250mg，38％)。
制备2-溴-1-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)乙酮103；
搅拌在3：1比例的DCM/MeOH(8mL)中的1-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)乙酮102(250mg，1.20mmol)和四丁基三溴化铵(580mg，1.20mmol)的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩并通过柱色谱(硅胶，DCM/己烷)纯化，得到2-溴-1-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)乙酮103(270mg，79％)，作为橙色半固体。
制备4-(2-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸 叔丁酯104；
将2-溴-1-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)乙酮103(260mg,0.9mmol)，4-(2-氨基吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250g,0.90mmol)和NaHCO3(230mg,2.70mmol)在DMF(5mL)中的混合物在90℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温并倒入水中。过滤得到的沉淀，用水洗涤，减压干燥。通过柱色谱法(硅胶，MeOH/DCM)纯化沉淀，得到4-(2-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯104(300mg，71.4％)，为浅黄色固体。
制备2-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶105(实 施例260)；
4-(2-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯104(200mg，0.40mmol)在4.0M HCl/二噁烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。过滤反应混合物，用二噁烷洗涤，减压干燥，得到所需化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶105(120mg，71％)，为黄色固体。将化合物悬浮于10mL氨水中，在室温下搅拌1小时，过滤沉淀的固体，得到游离碱形式的2-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶105的HCl盐，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.91(d,J＝7.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.39(s,1H),6.84(s,1H),6.81(s,1H),6.59(d,J＝7.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.23–3.17(m,4H),3.07–3.02(m,4H),2.94–2.86(m,2H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)；HPLC(方法1)97.3％(AUC),tR＝9.24min；ESI MS m/z 371[M+H]+.
制备2-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)-7-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶106(实施例261)；
将2-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶105(120mg，0.30mmol)和DIPEA(120mg，0.90mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入至环丙基磺酰氯(60mg，0.40mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。3小时后，将反应混合物浓缩，悬浮于氨水中，并搅拌2小时。过滤沉淀物，用水洗涤，减压干燥，通过柱色谱(硅胶，MeOH/DCM)纯化，得到所需的磺酰胺2-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)-7-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶106(70mg,46％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(d,J＝7.38Hz,1H),7.76(s,1H),7.41(s,1H),6.92(br s,1H),6.85(s,1H),6.60(d,J＝7.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.51–3.46(m,4H),3.39–3.34(m,4H),2.94–2.86(m,2H),2.34–2.26(m,1H),1.26–1.19(m,5H),1.06–1.00(m,2H)；HPLC(方法1)97.9％(AUC),tR＝11.06min；ESI MS m/z 475[M+H]+.
方案30
Figure BDA0001612518380001891
制备4-(4-氯-2-(7-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)- 5-甲氧基苯氧基)丁酸乙酯108；
向4-氯-2-(7-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯酚107(1.0g，2.16mmol)的丙酮(15mL)溶液中加入K2CO3(0.9g，4.66mmol)和4-溴丁酸乙酯(0.4mL，2.59mmol)。将反应混合物加热回流24小时。减压除去溶剂，残余物用CH2Cl2(2×25ml)萃取并用水洗涤。将合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到4-(4-氯-2-(7-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸乙酯108(80％)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(s,1H),6.85(d,J＝1.9Hz,1H),6.59(s,1H),6.56(dd,J＝2.2,7.8Hz,1H),4.20–4.12(m,4H),3.93(s,3H),3.49–4.47(m,4H),3.35–3.32(m,4H),2.58(t,J＝6.7Hz,2H),2.30–2.26(m,3H),1.25(t,J＝6.9Hz,3H),1.16–1.12(m,2H),1.03–0.96(m,2H)；HPLC(方法1)95.3％；APCI MS m/z577[M+H]+.
制备2-(4-氯-2-(7-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)- 5-甲氧基苯氧基)乙胺108b(实施例234)；
将2-(4-氯-2-(7-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)乙胺108a按照与4-(4-氯-2-(7-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸乙酯108的制备方法相似的方法，通过使用(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯作为烷基化试剂来制备，收率为80％。将2-(4-氯-2-(7-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)乙胺108a用TFA/CH2Cl2处理，得到游离碱形式的2-(4-氯-2-(7-(4-(环丙基磺酰基)-哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)乙胺108b，用NaOH中和后，为灰白色固体(收率60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(s,1H),7.99(d,J＝7.4Hz,1H),7.83(s,1H),6.90(d,J＝2.2Hz,1H),6.58(s,1H),6.56(dd,J＝2.2,7.6Hz,1H),4.22(t,J＝5.1Hz,2H),3.93(s,3H),3.49-4.47(m,4H),3.39-3.35(m,4H),3.27(t,J＝5.3Hz,2H),2.32-2.30(m,1H),1.24–1.18(m,2H),1.05-0.96(m,2H)；HPLC(方法2)95.4％(AUC),tR＝15.93min；ESI MS m/z 506[M+H]+.
方案31
Figure BDA0001612518380001901
制备4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯甲酸111(实施 例246)；
向化合物22(300mg，0.81mmol)的1,4-二噁烷(30mL)溶液中加入硼酸酯(403mg，1.62mmol)，Cs 2O 3(660mg，4.0mmol)和Pd催化剂(40mg，0.057mmol)。将反应混合物在90℃下微波加热30分钟。将反应混合物用水稀释并用10％MeOH/CH2Cl2(2×25ml)和水萃取。将合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-苯甲酸111(70％收率)，为黄色固体。
此外，将固体化合物:boc-保护的4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯烷-2-基甲基)苯甲酰胺(50mg,0.08mmol)加至4.0M HCl/二噁烷(1mL)和MeOH(1mL)中。将反应混合物在50℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩，将残余物悬浮于氨水(10mL)中。将悬浮液在室温搅拌2小时并用氯仿(2×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩，将残余物通过柱色谱法来纯化(硅胶,1:0.1:10甲醇/氢氧化铵/DCM)得到4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯烷-2-基甲基)苯甲酰胺112a，其为黄色固体(60％收率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.47(d,J＝7.2Hz,1H),8.28(s,1H),8.17(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.76–7.79(m,3H),7.26(dd,J＝1.9,7.3Hz,1H),6.82(s,1H),4.06(s,3H),3.98(s,3H)；HPLC(方法1)98.8％；.ESI MS m/z 409[M+H]+.
制备4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯烷-2- 基甲基)苯甲酰胺112a(实施例248)；
向4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-苯甲酸111(40mg,0.1mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入EDC(28mg，0.15mmol)，HOBt(26mg，0.2mmol)，DIPEA(0.05mL，0.3mmol)和2-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(24mg，0.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物用10％MeOH/CH2Cl2(2×25ml)萃取并用水洗涤。将合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到boc保护的4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)-N-(吡咯烷-2-基甲基)苯甲酰胺，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(d,J＝6.9Hz,1H),8.25(s,1H),8.14(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.78(s,1H),7.24(d,J＝6.9Hz,1H),6.79(s,1H),4.04(s,3H),3.96(s,3H),3.58–3.41(m,2H),3.40–3.32(m,1H),3.09-2.97(m,1H),2.92–2.84(m,1H),2.02–1.92(m,1H),1.91–1.73(m,2H),1.62–1.50(m,1H)；APCI m/z 491[M+H]+；HPLC(方法1)>99％.
制备4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯烷-2- 基甲基)苯甲酰胺112b(实施例249)；
4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯烷-2-基甲基)苯甲酰胺112b按照与4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯烷-2-基甲基)苯甲酰胺112a的制备相同的方式制备，并得到棕色固体(36％收率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.42(d,J＝7.1Hz,1H),8.22(s,1H),8.13(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.75(s,1H),7.21(d,J＝6.8Hz,1H),6.77(s,1H),4.84–4.81(m,1H),4.03(s,3H),3.95(s,3H),3.28–319(m,1H),3.18–3.07(m,1H),3.02-2.92(m,1H),2.91–2.85(m,1H),2.30-2.18(m,1H),1.95–1.80(m,1H)；HPLC(方法1)98.4％.APCI MS m/z477[M+H]+.
制备4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(哌啶-3-基 甲基)苯甲酰胺112c(实施例251)；
化合物4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(哌啶-3-基甲基)苯甲酰胺112c按照与4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯烷-2-基甲基)苯甲酰胺112a的制备相同的方式制备，并得到棕色固体(32％收率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.47(d,J＝7.4Hz,1H),8.28(s,1H),8.16(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.80(s,1H),7.27(d,J＝6.8Hz,1H),6.82(s,1H),4.03(s,3H),3.97(s,3H),3.18–3.09(m,1H),3.08–2.95(m,1H),2.67–2.53(m,1H),2.47–2.36(m,1H),1.99–1.83(m,2H),1.82–1.69(m,1H),1.63–1.47(m,1H),1.22–1.18(m,1H)；HPLC(方法1)98.1％；APCI MS m/z 505[M+H]+.
制备(4-氨基哌啶-1-基)(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并-[1,2-a]吡啶- 7-基)苯基)甲酮112d(实施例259)；
化合物(4-氨基哌啶-1-基)(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)甲酮112d按照与4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯烷-2-基甲基)苯甲酰胺112a的制备相同的方式制备，并获得棕色固体(32％总收率).
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.48(d,J＝7.4Hz,1H),8.28(s,1H),8.16(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.79(s,1H),7.27–7.24(m,1H),6.82(s,1H),4.06(s,3H),3.97(s,3H),3.26–3.17(m,2H),2.88–2.78(m,2H),2.29–2.00(m,2H),1.72-1.60(m,2H)；HPLC(方法1)94.1％；APCI MS m/z 491[M+H]+.
制备(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-苯基)(哌嗪- 1-基)甲酮112e(实施例254)；
化合物(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-苯基)(哌嗪-1-基)甲酮112e按照与4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯烷-2-基甲基)苯甲酰胺112a的制备相同的方式制备，并得到棕色固体(28％总收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.43(s,1H),8.17(d,J＝7.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.83(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(d,J＝7.6Hz,2H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.61(s,1H),4.03(s,3H),3.97(m,3H),3.79–3.49(m,4H),3.00–2.79(m,1H)；HPLC(方法1)94.22％,tR＝9.31min.；APCI-MS m/z 477[M+H]+.
制备4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(哌啶-4-基) 苯甲酰胺112f(实施例268)；
化合物4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺112f按照与4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯烷-2-基甲基)苯甲酰胺112a的制备相同的方式制备，并获得棕色固体(31％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.43(s,1H),8.17(d,J＝7.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.88–7.85(m,3H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(d,J＝7.1Hz,1H),6.61(s,1H),6.02(d,J＝7.6Hz,1H),4.12–4.10(m,1H),4.03(s,3H),3.97(m,3H),3.14–3.11(m,2H),2.81–2.74(m,2H),2.15–2.05(m,2H),1.49–1.46(m,2H)；HPLC(方法1)97.68％,tR＝9.47min.；APCI-MSm/z 491[M+H]+.
制备4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(哌啶-4-基 甲基)苯甲酰胺112g(实施例267)；
化合物4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺112g按照与4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯烷-2-基甲基)苯甲酰胺112a的制备相同的方式制备，并得到棕色固体(17mg,32％总收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.43(s,1H),8.17(d,J＝7.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.88–7.85(m,3H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(d,J＝7.1Hz,1H),6.61(s,1H),6.25(m,1H)4.12–4.10(m,1H),4.03(s,3H),3.97(s,3H),3.40–3.37(m,2H),3.12–3.09(m,2H),2.65–2.59(m,2H),1.78–1.75(m,3H),1.27–1.19(m,3H)；HPLC(方法1)97.36％,tR＝9.5min.；ESI-MS m/z505[M+H]+.
制备N-(3-氨基-2-羟基丙基-4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡 啶-7-基)苯甲酰胺112h(实施例256)；
化合物N-(3-氨基-2-羟基丙基-4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺112h按照与4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯烷-2-基甲基)苯甲酰胺112a的制备相同的方式制备，并得到棕色固体(28％总收率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.51(s,1H),8.31(s,1H),8.16(s,1H),8.0(d,J＝8.2Hz,2H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.82(s,1H),7.28(d,J＝6Hz,1H),6.84(s,1H),4.06(s,4H),4.04(s.3H),3.55–3.47(m,2H),3.13–3.09(m,1H),2.92–2.87(m,1H)；HPLC(方法1)99.03％,tR＝9.34min.；APCI-MS m/z481[M+H]+.
制备N-(3-氨基丙基)-4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-7- 基)苯甲酰胺112i(实施例265)；
化合物N-(3-氨基丙基)-4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺112i按照与4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯烷-2-基甲基)苯甲酰胺112a的制备相同的方式制备，并得到棕色固体(30mg,46％收率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.46(d,J＝7.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.15(s,1H),7.95–7.93(m,2H),7.86–7.84(m,2H),7.78(s,1H),7.24(d,J＝7.1Hz,1H),6.80(s,1H),4.05(s,3H),3.96(s,3H),3.50(t,J＝12.4Hz,2H),2.80(t,J＝6.9Hz,2H),1.88–1.84(m,2H)；HPLC(方法1)95.26％,tR＝9.39min.；ESI-MS m/z 465[M+H]+.
方案32
Figure BDA0001612518380001951
制备(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌嗪-2-基)甲 醇113(实施例235)；
将2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(197mg，0.67mmol)，(4-(2-氨基吡啶-4-基)哌嗪-2-基)甲醇(200mg，0.96mmol)和NaHCO3(161g，1.92mmol)在乙醇(15mL)中的混合物在80℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温并除去溶剂。通过柱色谱法(硅胶，15％MeOH/CHCl3)纯化残余物以提供(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-2-基)甲醇(90mg,23％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6):δ8.28(d,J＝7.4,1H),8.16(s,1H),8.00(s,1H),6.86(s,1H),6.76(dd,1H,J＝2.3,7.6),6.60(d,J＝2.1,1H),4.66(t,1H,J＝5.3),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.69–3.63(m,1H),3.62–3.56(m,1H),3.42–3.35(m,2H),3.02–2.96(m,1H),2.81–2.72(m,2H),2.70–2.62(m,1H),2.40–2.32(m,2H)；HPLC(方法2)98.25％(AUC),tR＝11.35min.；APCI MS m/z 403[M+H]+.
制备(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-(环丙基磺 酰基)哌嗪-2-基)甲醇114(实施例236)；
化合物(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-(环丙基磺酰基)哌嗪-2-基)甲醇114按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(8mg,10％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO–d6)δ8.33(s,1H),7.93(s,1H),7.91(s,1H),6.90(s,1H),6.50(s,1H,),6.49(s,1H),4.10(br s,1H),4.05–3.85(m,9H),3.85–3.80(m,2H),3.65–3.55(m,1H),3.55–3.45(m,1H),3.25–3.10(m,1H),3.05–2.95(m,1H),2.55–2.45(m,1H),1.28–1.25(m,2H),1.15–1.03(m,2H)；HPLC(方法2)96.04％(AUC),tR＝14.06min.；APCI MSm/z 507[M+H]+.
制备(4-(2-(5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-(环丙基 磺酰基)哌嗪-2-基)甲醇114b(实施例262)；
化合物(4-(2-(5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-(环丙基磺酰基)哌嗪-2-基)甲醇114b按照与(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1(环丙基磺酰基)哌嗪-2-基)甲醇114的制备相同的方式通过使用2-溴-1-(5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酮代替2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3而制备。产物以无定形灰白色固体形式得到(30％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝6.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.45(s,1H),6.84(d,J＝2.2Hz,1H),6.81(s,1H),6.55(dd,J＝2.4,7.5Hz,1H),4.13–4.06(m,1H),4.04–3.98(m 1H),3.95–3.89(m,4H),3.93–3.77(m,2H),3.59–3.45(m,2H),3.08(dd,J＝3.8,12.7Hz,1H),3.04(td,J＝4.1,11.8Hz,1H),2.52(s,3H),2.51–2.45(m,1H),1.24–1.20(m,2H),1.06–1.01(m,2H)；HPLC(方法1)96.5％(AUC),tR＝10.36min.；ESI MS m/z 491[M+H]+.
制备2-((4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-(环丙基 磺酰基)哌嗪-2-基)甲氧基)-N,N-二甲基乙胺115a(实施例245)；
将(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-(环丙基磺酰基)哌嗪-2-基)甲醇114(80mg,0.15mmol)，N,N-二甲基-乙胺(72mg，0.47mmol)和NaH(5.7g，0.23mmol)在THF(5mL)中的混合物在室温下搅拌48小时。反应用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。除去溶剂，残余物通过柱层析(硅胶，15％MeOH/CHCl3)纯化，得到2-((4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-(环丙基磺酰基)哌嗪-2-基)甲氧基)-N,N-二甲基乙胺，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),7.91(d,J＝7.1Hz,1H),7.88(s,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.58(s,1H),6.55(dd,J＝2.4,7.5Hz,1H),4.20(s,1H),4.01(s,3H)3.96(s,3H),3.90–3.84(m,1H),3.81–3.75(m,3H),3.65(t,J＝5.7Hz,2H),3.56(d,J＝12.3Hz,1H),3.45–3.35(m,1H),3.04–2.92(m,2H),2.67–2.56(m,2H),2.55–2.48(m,1H),2.34(s,6H),1.22–1.17(m,2H),1.03–0.98(m,2H)；HPLC(方法1)93.78％(AUC),tR＝9.55min.；APCIMS m/z578[M+H]+.
制备2-((4-(2-(5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-(环 丙基磺酰基)哌嗪-2-基)甲氧基)-N,N-二甲基乙胺115b(实施例264)；
化合物2-((4-(2-(5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-(环丙基磺酰基)哌嗪-2-基)甲氧基)-N,N-二甲基乙胺115b按照与2-((4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-(环丙基磺酰基)哌嗪-2-基)甲氧基)-N,N-二甲基乙胺115a的制备相同的方式，使用2-溴-1-(5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酮代替2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3而制备。该产物为黄绿色固体(25mg,33％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(d,J＝6.8Hz,2H),7.46(s,1H),6.82(s,1H),6.81(s,1H),6.59(d,J＝6.9Hz,1H),4.23(m,1H),3.93(s,3H),3.86–3.82(m,1H),3.80–3.78(m,3H),3.64(t,J＝11.16Hz,2H),3.55–3.53(m,1H),3.41–3.38(m,1H),3.04–2.96(m,2H),2.61–2.51(m,2H),2.50(s,4H),2.33(s,6H),1.25–1.19(m,2H),1.02–1.00(m,2H)；HPLC(方法1)96.48％,tR＝9.55min.；APCI-MS m/z 562[M+H]+.
方案33
Figure BDA0001612518380001971
制备4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-环己胺116(实 施例125)；
将4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-环己酮82(200mg，0.53mmol)，乙酸铵(123mg，1.60mmol)和氰基硼氢化钠(99mg，1.60mmol)在甲醇(10ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并用稀氨水溶液洗涤。通过柱色谱法(硅胶，10:1DCM/MeOH)纯化残余物以提供4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己胺116(200mg，86％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),8.02–7.96(m,2H),7.38(s,1H),6.62(dd,J＝1.6,7.0Hz,1H,),6.58(s,1H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),2.80(br s,1H),2.55–2.46(m,1H),2.08–1.95(m,4H),1.59–1.46(m,2H),1.38–1.26(m,2H)；APCI MS m/z 386[M+H]+.
方案34
Figure BDA0001612518380001981
制备2-(5-氯-4-甲氧基-2-((甲基硫基)甲氧基)苯基)-7-(4-(环丙基磺酰基)哌 嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶117(实施例255)；
化合物2-(5-氯-4-甲氧基-2-((甲基硫基)甲氧基)苯基)-7-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶117按照与4-(4-氯-2-(7-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸乙酯108的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(59％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40–8.38(m,1H),8.20(s,1H),8.06(s,1H),6.97(s,1H),6.84–6.82(m,1H),6.75(s,1H),5.54(s,2H),3.92–3.90(m,3H),3.36–3.32(m,8H),2.69–2.66(m,1H),2.22(s,3H),1.00–0.96(m,4H)；ESI MS m/z 523[M+H]+.
方案35
Figure BDA0001612518380001982
制备5-碘吡啶-2-胺119；
向2-氨基吡啶118(5.00g，53.0mmol)的二甲基亚砜(100mL)溶液中加入碘颗粒(8.09g，31.8mmol)。将反应混合物在100℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，用10％硫代硫酸钠溶液(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(250mL)萃取。将有机层减压浓缩，并通过柱色谱(硅胶，MeOH/DCM)纯化，得到呈深黄色固体的5-碘吡啶-2-胺119(2.8g，24％)。
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶120；
将2-溴-1-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)乙酮(3.50g，12.0mmol)和5-碘吡啶-2-胺119(2.50g，11.4mmol)在丙酮(25mL)中的溶液在75℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温；过滤白色沉淀并用丙酮洗涤。将沉淀物悬浮于氨水(10mL)中并搅拌2小时。过滤沉淀物，用水洗涤并减压干燥，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶120(4.00g，85％)，为灰白色固体。
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶盐酸盐 121a(实施例115)；
在2-丙醇(2mL)中加入2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶120(200mg,0.50mmol)，N-Boc哌嗪(110mg,0.60mmol)、碘化亚铜(I)(14mg，0.075mmol)，乙二醇(60mg，1.00mmol)和磷酸钾(320mg，1.50mmol)的混合物，用氩气脱气。将反应混合物加热至85℃保持30小时。将反应混合物冷却至室温，用DCM(20mL)稀释并通过硅藻土床过滤。减压蒸馏滤液，残余物通过Combi-flash色谱法(硅胶，MeOH/DCM)纯化，化合物用4M HCl的1,4-二噁烷溶液处理。将反应混合物减压浓缩，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶盐酸盐121a(30mg,17％)，为黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.34(s,1H),8.48(s,1H),8.46(s,1H),8.14(s,1H),7.83(br s,2H),6.99(s,1H),4.07(s,3H),4.00(s,3H),3.48–3.32(m,8H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝8.89min；APCI MS m/z 373[M+H]+.
制备1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-4-胺121b (实施例121)；
1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-4-胺121b按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶·HCl盐121a的制备相同的方式制备。将所得的1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-4-胺121b的HCl盐悬浮在氨水(2mL)中并搅拌2小时。过滤沉淀物，用水洗涤，减压干燥，得到1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-4-胺121b(30mg，16％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.13(s,1H),8.08(s,1H),7.90(s,1H),7.39(d,J＝7.2,1H),7.22(d,J＝7.4,1H),6.79(s,1H),4.02(s,3H),3.95(s,3H),3.60–3.50(m,2H),2.91–2.80(m,1H),2.77–2.65(m,2H),2.04–1.94(m,2H),1.67–1.53(m,2H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝8.96min；ESI MS m/z387[M+H]+.
方案36
Figure BDA0001612518380002001
制备4-(2-氨基-5-溴吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯123；
向4-(2-氨基吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯122(250mg，0.90mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(160mg，0.90mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用10％硫代硫酸钠溶液(100mL)淬灭并用氯仿(100mL)萃取。减压浓缩有机层，通过柱色谱法(硅胶，MeOH/DCM)纯化，得到所需的化合物4-(2-氨基-5-溴吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯123(150mg，47％)，为浅黄色固体。
制备4-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲 酸叔丁酯124；
向4-(2-氨基-5-溴吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯123(750mg，2.10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮(620mg，2.10mmol)，然后加入碳酸氢钠(520mg，6.20mmol)。将反应混合物加热至80℃保持4小时。将反应混合物冷却至室温，用水(25mL)淬灭，过滤沉淀，减压干燥。通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/甲醇)纯化固体，得到4-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯124(800mg,69％)，为灰白色固体。
制备6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶125 (实施例217)；
将4-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯124(800mg，1.50mmol)在4.0M HCl/二噁烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。过滤反应混合物，用二噁烷洗涤，减压干燥，得到6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶盐酸盐(600mg，92％)，为黄色固体。将固体悬浮于10mL氨水中，在室温下搅拌1小时，并用氯仿(2×20mL)萃取。将有机层干燥并浓缩，得到6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶125，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.86(s,1H),8.18(s,1H),8.13(s,1H),7.06(s,1H),6.88(s,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.00–2.86(m,8H).HPLC(方法1)96.7％(AUC),tR＝9.17min；ESI MS m/z 453[M+H]+.
制备6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(环丙基-磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑 并[1,2-a]吡啶126；
化合物6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(环丙基-磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶126按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并获得黄色的固体(600mg,75％收率)。
制备N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(环丙基磺酰基)-哌嗪-1-基)咪唑 并[1,2-a]吡啶-6-基)乙烷-1,2-二胺127(实施例225)；
化合物N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(环丙基磺酰基)-哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙烷-1,2-二胺127按照与N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二胺70a的制备相同的方式制备，并获得黄色的固体(30mg,9％收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.33(s,1H),7.90(s,1H),7.30(s,1H),7.10(s,1H),6.57(s,1H),4.56(br s,1H),3.98(s,3H),3.94(s,3H),3.52–3.46(m,4H),3.10–3.06(m,8H),2.36–2.32(m,1H),1.23–1.21(m,2H),1.19–1.07(m,2H)；HPLC(方法1)92.02％(AUC),tR＝9.60min.；ESI MS m/z 535[M+H]+.
方案37
Figure BDA0001612518380002021
制备4-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吗啉126；
化合物4-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吗啉126按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a的制备相同的方式制备，并得到白色固体(430mg,61％)。
制备N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙 烷-1,2-二胺127a(实施例89)；
化合物N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙烷-1,2-二胺127a按照与N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二胺70a的制备相同的方式制备，并获得橙色固体(170mg,32％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(s,1H),7.90(d,1H,J＝7.6Hz),7.26(s,1H),7.10(s,1H),6.58(s,1H),4.85(br s,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.88–3.81(m,4H),3.07–3.03(m,4H),3.01–2.98(m,4H)；HPLC(方法2)92.6％(AUC),tR＝21.68min.；ESI MS m/z342[M+H]+.
制备N-(2-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基) 氨基)乙基)乙酰胺127b(实施例224)；
化合物N-(2-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-吗啉代咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基)氨基)乙基)乙酰胺127b按照与得到N-(2-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)乙基)乙酰胺70d的制备相同的方式制备。该产物是白色固体(28mg,51％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(s,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.11(s,1H),6.57(s,1H),5.73(br s,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.91–3.88(m,4H),3.64–3.62(m,2H),3.18–3.16(m,2H),2.98–2.97(m,4H),2.03(S,3H)；HPLC(方法1)97.46％(AUC),tR＝11.44min.；ESI MS m/z 474[M+H]+.
制备N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-8-氟-7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6- 基)乙烷-1,2-二胺127c(实施例208)；
化合物N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-8-氟-7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙烷-1,2-二胺127c按照与127a的制备相同的方式,遵循从2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3开始的顺序，使用5-溴-3-氟-4-吗啉代吡啶-2-胺而制备。得到所需产物，为灰白色固体(17％，二步)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.15(d,J＝3.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.7(s,1H),6.82(s,1H),4.03(s,3H),3.96(s,3H),3.87(t,J＝5.4Hz,4H),3.48(t,J＝6.2Hz,2H),3.28–3.17(m,6H)；HPLC(方法1)98.7％(AUC),tR＝9.18min.；ESI MS m/z 450[M+H]+.
方案38
Figure BDA0001612518380002031
制备(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-吗啉代咪唑并-[1,2-a]吡啶-6-基)丁- 3-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯128；
将4-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吗啉126(275mg,0.60mmol)、丁-3-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(154mg，0.91mmol)，碘化亚铜(I)(5.7mg，0.03mmol)，三叔丁基膦(24.5mg，0.12mmol)和三乙胺((323μL,2.42mmol)吸收于乙腈(10mL)中并用氩气脱气。加入Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol)。将反应混合物加热回流16小时。将反应物质冷却至室温，用DCM(20mL)稀释并通过硅藻土床过滤。将滤液减压蒸馏并将残余物通过Combi-flash色谱法(硅胶，MeOH/DCM)纯化，得到(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)丁-3-炔-1-基)氨基甲酸丁酯126(150mg，45％)，为灰白色固体。
制备(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-吗啉代咪唑并-[1,2-a]吡啶-6-基)丁 基)氨基甲酸叔丁酯129；
向(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-吗啉代咪唑并-[1,2-a]吡啶-6-基)丁-3-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯128(140mg，0.25mmol)的THF(10ml)和甲醇(1ml)溶液中加入Pd/C(10mg)。将反应混合物在室温下在氢气气氛(1atm)下搅拌16小时。将反应混合物通过小硅藻土垫过滤并用氯仿洗涤。将合并的有机滤液减压浓缩并将残余物通过柱色谱法(硅胶，10:1DCM/MeOH)纯化以提供(4-(2-(5-氯-2,4-二甲基-氧基苯基)-7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯129(88mg，78％)，为淡黄色固体。
4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)丁烷-1-胺 130(实施例114)；
化合物4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-吗啉代咪唑并-[1,2-a]吡啶-6-基)丁烷-1-胺130以与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a同样的方式制备。所得盐用氨水碱化，用水洗涤，过滤并干燥。该产物为白色固体(62mg，收率87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.92(s,1H),7.86(s,1H),7.14(s,1H),6.58(s,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.88-3.83(m,4H),2.97–2.92(m,4H),2.76(t,J＝6.8Hz,2H),2.63(t,J＝7.6Hz,2H),1.77-1.67(m,2H),1.58–1.51(m,2H)；HPLC(方法1)95.10％(AUC),tR＝9.25min.；APCI MS m/z445[M+H]+.
方案39
Figure BDA0001612518380002051
制备4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-吗啉代咪唑并-[1,2-a]吡啶-6-基)-5, 6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯131；
化合物4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-吗啉代咪唑并-[1,2-a]吡啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯131按照与4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯24a的制备相同的方式制备。该产物为白色固体(100mg，54％收率)。
制备4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2- a]吡啶-7-基)吗啉132(实施例101)；
化合物4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吗啉132以与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a同样的方式制备。所得产物是灰白色固体(25mg,64％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.9(brs,1H),9.50(br s,2H),8.52(s,1H),8.45(s,1H),8.08(s,1H),7.03(s,1H),6.99(s,1H),6.09(s,1H),4.06(s,3H),3.99(s,3H),3.80-3.73(m,6H),3.32-3.26(m,2H),3.20-3.15(m,4H),2.73-2.67(m,2H)；ESI MS m/z 455[M+H]+.
方案40
Figure BDA0001612518380002052
制备6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶133；
化合物6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶133以与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a同样的方式制备。所得产物是白色固体(310mg,52％收率)。
制备N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙 烷-1,2-二胺134(实施例75)；
化合物N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙烷-1,2-二胺134按照与N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二胺70a的制备相同的方式制备。该产物是白色固体(39mg,27％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(s,1H),7.84(s,1H),7.23(s,1H),6.84(m,1H),6.57(m,1H),3.98(s,3H),3.94(m,6H),3.11–3.06(m,4H)；HPLC(方法2)98.70％,tR＝15.37min.；ESI-MS m/z 377[M+H]+.
制备(2-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氨 基)乙基)氨基甲酸甲酯135(实施例91)；
化合物(2-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基咪唑并-[1,2-a]吡啶-6-基)氨基)乙基)氨基甲酸甲酯135按照与N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二胺70a的制备相同的方式制备。该产物是橙色固体(25mg,28％收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.33(s,1H),7.85(s,1H),6.84(s,1H),6.57(m,3H),4.99(br s,1H),4.14–4.10(m,1H),3.99(s,3H),3.94(m,3H),3.92(m,3H),3.71(m,3H),3.46–3.44(m,2H),3.23–3.21(m,2H)；HPLC(方法3)98.91％,tR＝17.16min.；ESI-MS m/z 435[M+H]+.
方案41
Figure BDA0001612518380002061
制备6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 136；
化合物6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶136按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a的制备相同的方式制备，并获得白色固体(490mg,57％)。
制备N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6- 基)乙烷-1,2-二胺137(实施例60)；
化合物N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-6-基)乙烷-1,2-二胺137按照与N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二胺70a的制备相同的方式制备，并获得橙色固体(45mg,15％).
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.04(s,1H),7.94(s,1H),7.58(s,1H),6.85(s,1H),6.78(s,1H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),3.29–3.23(m,6H),3.21–3.19(m,2H),2.01–1.98(m,4H).HPLC(方法3)96.12％(AUC),tR＝15.79min；ESI MS m/z 416[M+H]+.
方案42
Figure BDA0001612518380002071
制备6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶138；
化合物6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶138按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a的制备相同的方式制备，并获得白色固体(198mg,49％).
制备N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙烷- 1,2-二胺139(实施例78)；
化合物N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙烷-1,2-二胺139按照与N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二胺70a的制备相同的方式制备，并获得橙色固体(58mg,30％).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(s,1H),7.93(s,1H),7.26–7.24(s,2H),6.57(m,1H),3.98(s,3H),3.94(m,6H),3.81–3.80(br s,1H),3.08–3.06(m,4H),2.27(S,3H)；HPLC(方法3)97.21％,tR＝15.28min.；APCI-MS m/z 361[M+H]+.
方案43
Figure BDA0001612518380002081
制备{2-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯143；
将2-氨基-4-氯嘧啶(200mg，1.60mmol)和[2-(哌啶-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯141(430mg，1.90mmol)于1-丁醇(2mL)中的溶液装入密封管中。将反应混合物加热至120℃保持4小时。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将残余物悬浮于氨水(10mL)中并搅拌2小时。过滤收集沉淀并减压干燥，得到{2-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯143(230mg，46％)，为浅黄色固体。
制备(2-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]哌啶-4- 基}-乙基)氨基甲酸叔丁酯144(实施例61)；
向{2-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯143(200mg，0.60mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮(200mg，0.70mmol)，然后加入碳酸氢钠(150mg，1.80mmol)。将反应混合物加热至80℃保持4小时。将反应混合物冷却至室温，用水(25mL)淬灭，过滤收集沉淀，减压干燥。通过Combi-flash色谱法(硅胶，9：1DCM/甲醇)纯化固体，得到(2-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯144(220mg，69％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(d,J＝7.7Hz,1H),8.10(s,1H),7.83(s,1H),6.87(s,1H),6.82(d,J＝7.7Hz,1H),6.77(t,J＝5.3Hz,1H),4.42(d,J＝12.9Hz,2H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.02–2.88(m,4H),1.81–1.72(m,2H),1.66–1.54(m,1H),1.37(s,9H),1.35–1.30(m,2H),1.15–1.02(m,2H).HPLC(方法3)94.8％(AUC),tR＝18.72min；ESI MS m/z 516[M+H]+.
方案44
Figure BDA0001612518380002091
制备4-(2-氨基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯146；
将4-氯嘧啶-2-胺145(3.0g，23.0mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.2g，27.8mmol)在正丁醇(30mL)中的混合物在120℃加热持续3小时。将反应混合物减压浓缩。将固体用NH4OH溶液洗涤并过滤，得到146(5.00g，78.1％)，为黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.78(d,J＝7.6Hz,1H),6.00–5.98(m,3H),3.51–3.47(m,4H),3.36–3.33(m,4H),1.41(s,9H).
制备4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔 丁酯147(实施例145)；
将4-(2-氨基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯146(500mg，1.79mmol)，碳酸氢钠(300mg，3.58mmol)和2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮(525mg，1.96mmol)在DMF(10mL)中的混合物在80℃加热2小时。将反应混合物倒入冰水中并用滤垫过滤。通过Combi-flash色谱法(硅胶，7:3乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到147(517mg，61％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,J＝7.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.84(s,1H),6.86(s,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.69–3.63(m,4H),3.46–3.41(m,4H),1.43(s,9H).HPLC 94.04％(AUC),tR＝11.32min.ESI MS m/z 474[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶148(实施 例153)；
将4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯147(510mg，1.36mmol)和盐酸的甲醇溶液(5.00mL，1.25M溶液)在甲醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。反应在减压下浓缩。将固体用NH4OH溶液洗涤并过滤，并将残余物通过Combi-flash色谱法(硅胶，9：1DCM/甲醇)纯化，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶148(365mg，91％)，为黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.09(s,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.34(s,1H),4.00(s,3H),3.97(s,3H),3.82–3.69(m,4H),3.37–3.29(m,4H),m/z 374[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1, 2-a]嘧啶149a(实施例146)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶148(100mg，0.26mmol)，吡啶(65μL，0.78mmol)和环丙烷磺酰氯(41μL，0.29mmol)在DCM(8mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。反应在减压下浓缩。通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/甲醇)纯化残余物，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶149a(29mg，22％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,CH3OD):δ8.69(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(s,1H),8.03(s,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(s,1H),4.03(s,3H),3.96(s,3H),3.93–3.87(m,4H),3.37–3.33(m,4H),2.68–2.65(m,1H),1.04–0.93(m,4H)；HPLC(方法1)98.51％(AUC),tR＝10.59min.；ESIMS m/z 478[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(环戊基磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1, 2-a]嘧啶149b；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶148(100mg，0.26mmol)，三乙胺(100μL，0.80mmol)和环戊磺酰氯(50μL，0.29mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷(50mL)稀释反应物，用NH4OH溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/甲醇)纯化残余物，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(环戊基-磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶149b(88mg，71％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.11(s,1H),7.88(s,1H),6.87(s,1H),6.86–6.81(d,J＝7.6Hz,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.82–3.74(m,4H),3.70–3.64(m,1H),3.35–3.64(m,3H),3.22–3.18(m,1H),2.01–1.91(m,2H),1.86–1.76(m,2H),1.69–1.61(m,2H),1.59–1.50(m,2H).HPLC(方法1)92.04％(AUC),tR＝11.09min；ESI MSm/z 506[M+H]+.
制备4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]-N,N-二甲基哌 嗪-1-磺酰胺149(c)(实施例180)；
化合物4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]-N,N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺149c按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(环戊基磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶149b的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(39mg,31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52(s,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(s,1H),6.56(s,1H),6.37(d,J＝7.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.82(t,J＝4.9Hz,4H),3.34(t,J＝4.9Hz,4H),2.86(s,6H).HPLC(方法3)98.13％(AUC),tR＝17.39min；ESI MS m/z 481[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基]-咪唑并[1, 2-a]嘧啶149(d)(实施例205)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶149d按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(环戊基磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶149b的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(52mg,41％)。
1H NMR(400MHz,CH3OD):δ8.37(d,J＝7.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.82(s,1H),6.77(s,1H),6.70(d,J＝7.6Hz,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.85–3.81(m,4H),3.47–3.43(m,4H),3.38–3.34(m,1H),1.34(s,3H),1.32(s,3H).ESI MS m/z 480[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(丙基磺酰基)哌嗪-1-基]-咪唑并[1,2- a]嘧啶149e(实施例191)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(丙基磺酰基)哌嗪-1-基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶149e按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(环戊基磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶149b的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(48mg,38％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.57(d,J＝7.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.85(s,1H),6.86(s,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.79–3.75(m,4H),3.30–3.26(m,4H),3.09–3.02(m,2H),1.73–1.68(m,2H),1.80–1.60(m,3H).HPLC(方法1)99.08％(AUC),tR＝10.82min.ESI MS m/z 480[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2- a]嘧啶149f(实施例190)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶149f按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(环戊基磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶149b的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(42mg,34％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.57(d,J＝7.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.85(s,1H),6.86(s,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.79–3.75(m,4H),3.32–3.26(m,4H),3.12–3.08(m,2H),1.23–1.19(m,3H).HPLC(方法1)98.69％(AUC),tR＝10.48min.ESIMS m/z 466[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-{4-[(三氟甲基)磺酰基]-哌嗪-1-基}咪唑 并[1,2-a]嘧啶149g；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶148(55mg，0.14mmol)，三乙胺(63μL，0.44mmol)和三氟甲磺酸酐(66μL，0.22mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌0.5小时。反应在减压下浓缩。用二氯甲烷(8mL)稀释粗制化合物，用NaHCO3溶液(3mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/甲醇)纯化残余物，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-{4[(三氟甲基)磺酰基]哌嗪-1-基}咪唑并[1,2-a]嘧啶149g(20mg，31％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.49(s,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(s,1H),6.54(s,1H),6.36(d,J＝7.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.93(s,3H),3.87–3.83(m,4H),3.59–3.84(m,4H).HPLC(方法1)97.23％(AUC),tR＝11.43min.ESI MS m/z 506[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a] 嘧啶149h(实施例177)；
化合物(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(甲磺酰基)-哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶149h按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(环戊基磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶149b的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(42mg,31％).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(S,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(s,1H),6.55(s,1H),6.39(d,J＝7.7,1H),3.98(s,3H),3.94(s,3H),3.88–3.85(m,4H),3.32–3.30(m,4H),2.79(s,3H)；HPLC(方法1)96.8％,tR＝10.23min.；ESI-MS m/z 452[M+H]+.
制备4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸甲 酯149i(实施例159)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶148(100mg，0.26mmol)，氯甲酸甲酯(25μL，0.26mmol)和碳酸铯(173mg，0.52mmol)在DMF(5mL)中的混合物加热回流16小时。反应混合物用氨溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机相减压干燥。通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/MeOH)纯化残余物，得到4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯149i(72mg，68％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56–8.54(d,J＝7.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.84(s,1H),6.86(s,1H),6.77–6.75(m,1H),3.99(s,3H),3.93(s,3H),3.70–3.67(m,4H),3.64(s,3H),3.50–3.48(m,4H).HPLC(方法1)97.38％(AUC),tR＝10.33min.ESI MS m/z 432[M+H]+.
制备(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-哌嗪-1-基) (环戊基)甲酮149j(实施例243)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶148(100mg，0.26mmol)，DIPEA(93μL，0.53mmol)和环戊烷甲酰氯(49μL，0.29mmol)在DCM(5mL)中的混合物在室温下搅拌1.5小时。反应用水淬灭。获得固体。通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/甲醇)纯化白色固体，得到(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮(58mg，51％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ13.78(br s,1H),8.71(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(s,1H),8.00(s,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(s,1H),4.04(s,3H),3.98(s,3H),3.89–3.85(m,4H),3.71–3.64(m,4H),3.05–2.98(m,1H),1.81–1.72(m,2H),1.70–1.54(m,6H)；HPLC(方法1)94.73％,tR＝10.82min.；ESI-MS m/z 470[M+H]+.
制备(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-哌嗪-1-基) (环丙基)甲酮149k(实施例242)；
(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮149k按照与(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮149i的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(28mg,25％)。
制备(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-基)膦 酸二甲酯149l(实施例218)；
化合物(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-基)膦酸二甲酯149l按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(环戊基磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶149b的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(42mg,31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.60(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.85(s,1H),6.95(s,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.63–3.61(m,4H),3.60(s,3H),3.30(s,3H),2.50–2.49(m,4H)；HPLC(方法1)94.8％,tR＝10.12min.；ESI-MS m/z 482[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(环丙基磺酰基)-哌嗪-1-基]咪唑并[1, 2-a]嘧啶盐酸盐150a；
将149a(120mg，0.25mmol)和盐酸的甲醇溶液(2mL)在甲醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌15分钟。将反应减压浓缩，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶盐酸盐150(a)(111mg，86％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.99(br s,1H),8.83–8.75(m,1H),8.15(s,1H),8.11–8.04(m,1H),7.32–7.30(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(s,1H),4.04(s,3H),3.98(s,3H),3.96–3.91(m,4H),3.40–3.35(m,4H),2.72–2.64(m,1H),1.03–0.95(m,4H)；HPLC(方法1)95.8％(AUC),tR＝10.64min.ESI MS m/z478[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(环戊基磺酰基)-哌嗪-1-基]咪唑并[1, 2-a]嘧啶盐酸盐150(b)(实施例204)；
将化合物149a(70mg，0.25mmol)和盐酸的甲醇溶液(1mL)在甲醇(4mL)中的混合物在室温下搅拌15分钟。将反应减压浓缩，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(环戊基磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶盐酸盐150(b)(69mg，93％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.85(br s,1H),8.74(d,J＝7.6Hz,1H),8.12(s,1H),8.02(s,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),4.04(s,3H),3.98(s,3H),3.96–3.87(m,4H),3.73–3.67(m,1H),3.42–3.35(m,4H),2.02–1.92(m,2H),1.86–1.76(m,2H),1.71–1.62(m,2H),1.61–1.51(m,2H).HPLC(方法1)96.0％(AUC),tR＝10.61min.ESI MS m/z 506[M+H]+.
方案45
Figure BDA0001612518380002161
制备(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)氨 基甲酸叔丁酯152(实施例36)；
(1-(2-氨基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯151(1.00g，3.40mmol)，碳酸氢钠(859mg，10.2mmol)和2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)乙酮3(1.00g，3.40mmol)在DMF(10mL)中的混合物在80℃加热3小时。将反应物倒入冰水中，过滤收集固体。通过Combi-flash色谱法(硅胶，8:2乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到152(769mg，48％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.81(s,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),6.86(s,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),4.35–4.31(m,2H),3.99(s,3H),3.93(s,3H),3.60–3.55(m,1H),3.09–3.01(m,2H),1.82–1.78(m,2H),1.39(s,9H),1.38–1.20(m,2H)；HPLC 95.62％(AUC),tR＝11.31min.ESI MS m/z 488[M+H]+.
制备1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-哌啶-4-胺盐酸 盐153(实施例42)；
将(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯152(50mg，0.10mmol)和盐酸的甲醇溶液(5.00mL，1.25M溶液)在甲醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。反应在减压下浓缩。固体用水洗涤并过滤，残余物通过Combi-flash色谱法(硅胶，8:2DCM/甲醇)纯化，得到1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-胺盐酸盐153(35mg，89％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.70(d,J＝7.8Hz,1H),8.39(br s,3H),8.09(s,1H),8.02(s,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(s,1H),4.03(s,3H),3.98(s,3H),3.50–3.27(m,5H),2.12–2.10(m,2H),1.64–1.57(m,2H),m/z 388[M+H]+.
制备N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-哌啶-4-基) 甲磺酰胺154(a)(实施例192)；
1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-胺盐酸盐153(0.21mmol)，三乙胺(121μL，0.84mmol)和甲基磺酰氯(36μL，0.32mmol)在DCM(6mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/甲醇)纯化残余物，得到N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并-[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)-甲磺酰胺154(a)(42mg，41％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.81(s,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),4.30(d,J＝9.0Hz,2H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.52–3.45(m,1H),3.15–3.12(m,2H),2.95(s,3H),1.94–1.90(m,2H),1.50–1.36(m,2H)；HPLC(方法1)95.02％(AUC),tR＝10.24min.；ESI MS m/z 466[M+H]+.
制备N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-哌啶-4-基) 丙烷-1-磺酰胺154(b)(实施例193)；
化合物N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)丙烷-1-磺酰胺154(b)按照与N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)甲磺酰胺154a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(41mg,38％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.53(d,J＝7.6Hz,1H),8.11(s,1H),7.84(s,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.82(m,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.82(t,J＝4.9Hz,4H),3.34(t,J＝4.9Hz,4H),2.86(s,6H),1.95–1.85(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)；HPLC(方法3)94.08％(AUC),tR＝10.70min；ESI MS m/z 494[M+H]+.
方案46
Figure BDA0001612518380002181
制备(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基) 氨基甲酸叔丁酯156(实施例26)；
(1-(2-氨基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯155(600mg，2.14mmol)，碳酸氢钠(216mg，2.57mmol)和2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(751mg，2.57mmol)在DMF(8mL)中的混合物在80℃加热16小时。将反应混合物倒入冰水中并过滤。通过Combi-flash色谱法(硅胶，8:2乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到156(570mg，57％)，为白色固体：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.48(d,J＝7.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.80(s,1H),7.24–7.22(m,1H),6.85(s,1H),6.40(d,J＝7.6Hz,1H),4.14(br s,1H),3.99(s,3H),3.71(s,3H),3.69–3.34(m,4H),2.19–2.09(m,1H),1.96–1.86(m,1H),1.40(s,9H).HPLC(方法3)97.0％(AUC),tR＝18.66min.ESI MS m/z 474[M+H]+.
制备1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-胺盐 酸盐157(实施例34)；
(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯156(550mg，1.16mmol)和HCl的甲醇溶液(5.00mL，1.25M溶液)在甲醇(15mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。反应在减压下浓缩。将固体用水洗涤并过滤，并将残余物通过Combi-flash色谱法(硅胶，8:2DCM/甲醇)纯化，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶157(380mg，60％)，为黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.80–13.71(br s,1H),8.74–8.71(m,4H),8.14(s,1H),8.02(s,1H),6.96–6.94(m,2H),4.04(s,3H),3.98(s,3H),3.91–3.64(m,5H),2.49–2.20(m,2H).HPLC(方法3)95.0％(AUC),tR＝15.83min.ESI MS m/z 374[M+H]+.
方案47
Figure BDA0001612518380002191
制备4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-吗啉氢溴酸盐 158a(实施例79)；
将2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(96mg，0.33mmol)和4-吗啉代嘧啶-2-胺(50mg，0.3mmol)的丙酮(5毫升)溶液加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温，过滤白色沉淀，用丙酮洗涤，用水处理，过滤并减压干燥，得到4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)吗啉氢溴酸盐158a(30mg，27％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)13.64(br s,1H),8.69(d,J＝7.76Hz,1H),8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.22(d,J＝7.76Hz,1H),6.97(s,1H),4.04(s,3H),3.98(s,3H),3.87–3.78(m,4H),3.77–3.71(m,4H).HPLC(方法3)>99％(AUC),tR＝16.76min；ESI MS m/z 375[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺158b(实施例8)；
将2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(140mg，0.47mmol)和嘧啶-2,4-二胺(50mg，0.45mmol)的丙酮(5mL)溶液加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温。过滤沉淀并用稀氨水处理。过滤沉淀物，用水洗涤，减压干燥，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺158b(95mg，36％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO–d6)δ8.36(d,1H,J＝7.2Hz),8.09(s,1H),7.76(s,1H),6.84(s,1H),6.76(s,2H),6.22(d,1H,J＝7.2Hz),3.98(s,3H),3.92(s,3H)；ESI MS m/z 305[M+H]+.
制备2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-哌嗪-1-基) 乙醇158c(实施例45)；
将2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(146mg，0.49mmol)和2-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇(100mg，0.48mmol)的丙酮(5mL)溶液加热回流6小时。将反应混合物冷却至室温。过滤沉淀，用稀HCl处理，用水洗涤，减压干燥，得到2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)哌嗪-1-基)乙醇158c(92mg，42％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ14.00(br s,1H),11.50(br s,1H),8.82–8.80(m,1H),8.16(s,1H),8.05(m,1H),7.32–7.30(m,1H),6.97(s,1H),4.60–4.56(br s,1H),4.04(s,3H),3.98(s,3H),3.84–3.70(m,3H),3.39–3.20(m,8H)；ESI MS m/z 418[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并-[1,2-a]嘧啶氢溴酸 盐158d(实施例9)；
将2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(47mg，0.16mmol)和4-吡咯烷子基嘧啶-2-胺氢溴酸盐(25mg，0.15mmol)的丙酮(5mL)溶液加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温；过滤白色沉淀，用丙酮洗涤，过滤并减压干燥，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶氢溴酸盐158d(55mg，71％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.63(s,1H),8.63(d,1H,J＝7.6Hz),8.07(s,1H),7.98(s,1H),6.96(s,1H),6.89(d,1H,J＝7.6Hz),4.03(s,3H),3.97(s,3H),3.65–3.54(m,4H),2.08–1.93(m,4H)；ESI MS m/z 359[M+H]+.
方案48
Figure BDA0001612518380002211
制备4-(2-(2-(苄基氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)哌 嗪-1-甲酸叔丁酯159；
将1-[2-(苄基氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]-2-溴乙酮30(728mg，1.96mmol)，NaHCO3(300mg，3.58mmol)和将4-(2-氨基嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.79mmol)的DMF(10mL)溶液在80℃加热2小时。反应混合物用水淬灭；过滤黄色沉淀并用水洗涤。过滤固体并减压干燥，得到所需化合物4-(2-(2-(苄基氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯159(738mg，75％)，为黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ8.50(d,J＝7.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.78(s,1H),7.55(m,2H),7.40(m,3H),6.96(s,1H),6.72(d,J＝7.5Hz,1H),5.39(s,2H),3.87(s,3H),3.66(m,4H),3.44(m,4H),1.43(s,9H)；HPLC(方法1)99.35％,tR＝12.08min.；ESI-MS m/z 550[M+H]+.
制备4-(2-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲 酸叔丁酯160；
向159(1.00g，1.80mmol)的THF溶液中加入Pd/C(300mg)。将反应混合物在室温下在H2气氛(1atm)下搅拌3小时。将反应混合物通过小硅藻土垫过滤并用氯仿洗涤。将合并的有机滤液减压浓缩并将残余物通过柱色谱法(硅胶，10:1DCM/MeOH)纯化以提供4-(2-(5-氯-2-羟基-4-甲基苯基)氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯160(600mg，71％)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(d,J＝7.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.32(s,1H),6.60(s,1H),6.45(d,J＝7.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.74–3.72(m,4H),3.58–3.56(m,4H),1.49(s,9H)；HPLC(方法1)＝99.2％(AUC),tR＝10.95min；ESI MS m/z 460[M+H]+.
制备4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]嘧 啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯161；
向4-(2-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯160(100mg，0.20mmol)和二甲基胺丙基氯化物(63mg，0.40mmol)在tBuOH中的混合物中加入NaOtBu(76mg，0.80mmol)。在80℃搅拌24小时后，反应混合物用CH2Cl2/MeOH(20mL/2mL)稀释。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过柱色谱(硅胶，1:0.1:10甲醇/氢氧化铵/DCM)纯化残余物，得到4-(2-(5-氯-2-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯161(30mg，25％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.82(d,J＝7.4Hz,1H),8.39(s,1H),8.01(s,1H),6.47(s,1H),6.37(d,J＝7.4Hz,1H),4.18(t,J＝5.3Hz,2H),3.91(s,3H),3.75–3.69(m,4H),3.56–3.51(m,4H),3.31–3.25(m,2H),2.83(s,6H),2.56–2.47(m,2H),1.49(s,9H)；HPLC(方法1)98.9％(AUC),tR＝9.81min；ESI MS m/z 545[M+H]+.
制备3-(4-氯-5-甲氧基-2-(7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯氧基)- N,N-二甲基丙烷-1-胺162(实施例186)；
将4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯161(250mg，0.50mmol)在4.0M HCl/二噁烷(1mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，将残余物悬浮于氨水(10mL)中。将悬浮液在室温下搅拌2小时，并用氯仿(2×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩，并将残余物通过柱色谱法(硅胶，1:0.1:10甲醇/氢氧化铵/DCM)纯化，得到3-(4-氯-5-甲氧基-2-(7-(哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺162(130mg，65％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,J＝7.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.80(s,1H),6.83(s,1H),6.74(d,J＝7.2Hz,1H),4.28–4.16(m,2H),3.91(s,3H),3.67–3.55(m,4H),2.90–2.71(m,4H),2.21(s,6H),2.10–1.99(m,2H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝8.20min；ESIMS m/z 445[M+H]+.
制备3-(4-氯-2-(7-(4-(环戊基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-2-基)- 5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺163a(实施例227)；
3-(4-氯-2-(7-(4-(环戊基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺163a按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a的制备相同的方式制备，并得到白色固体(38％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52(s,1H),8.17(d,J＝7.4Hz,1H),7.78(s,1H),6.55(s,1H),6.37(d,J＝7.4Hz,1H),4.18(t,J＝6.3Hz,2H),3.92(s,3H),3.87–3.82(m,4H),3.52–3.48(m,5H),2.61(t,J＝7.1Hz,2H),2.34(s,6H),2.21–2.13(m,2H),2.05–1.96(m,4H),1.85–1.75(m,2H),1.64–1.55(m,2H)；HPLC(方法1)97.9％(AUC),tR＝9.79min；ESI MSm/z 577[M+H]+.
制备3-(4-氯-2-(7-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-2-基)- 5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺163b(实施例226)；
3-(4-氯-2-(7-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺163b按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡啶13a的制备相同的方式制备，并得到白色固体(2.20g,44％收率)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.75(s,1H),6.78–6.75(m,2H),4.27(t,J＝5.8Hz,2H),3.94(s,3H),3.87–3.76(m,4H),3.53–3.42(m,4H),3.12–3.02(m,2H),2.78(s,6H),2.31–2.19(m,2H),1.35(s,3H),1.33(s,3H).HPLC(方法1)95.1％(AUC),tR＝9.45min；ESI MS m/z 551[M+H]+.
方案49
Figure BDA0001612518380002241
制备2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺盐酸盐164a(实施例 2)；
2-溴-1-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)乙酮7(62mg,0.0.21mmol)和嘧啶-2,4-二胺164a(20mg，0.18mmol)的丙酮(5mL)溶液加热回流3h。将反应混合物冷却至室温；过滤白色沉淀并用丙酮洗涤。将沉淀物悬浮于氨水(10mL)中并搅拌30分钟。过滤沉淀物，用水洗涤。通过将其处理成稀盐酸将固体转化为盐酸盐。将得到的沉淀减压干燥，得到2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺盐酸盐164a(18mg，44％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.54–8.52(d,J＝7.6Hz,1H),8.22(br s,2H),8.11(s,1H),8.07(s,1H),6.92(s,3H),6.71–6.68(d,J＝7.6Hz,1H),4.03(s,3H),3.97(s,3H).HPLC(方法3)97.8％(AUC),tR＝16.84min；APCI MS m/z 351[M+2+H]+.
制备2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶164b(实 施例3)；
化合物2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶164b按照与2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺164a的制备相同的方式制备，并得到游离碱(51％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.48(d,J＝7.4Hz,1H),8.37(s,1H),7.79(s,1H),6.83(s,1H),6.41(d,J＝7.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.48–3.46(m,4H),1.88–1.84(m,4H).HPLC(方法4)＝96.3％(AUC),tR＝18.48min.ESI MS m/z 405[M+2+H]+.
制备(3-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)环戊基)氨基甲 酸叔丁酯164c(实施例13)；
化合物(3-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯164c按照与2-(5-溴-2,4-二甲氧基-苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺164a的制备相同的方式制备，并得到游离碱(200mg,77％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.48(d,J＝7.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.79(s,1H),7.23(s,1H),6.82(s,1H),6.41(d,J＝7.4Hz,1H),4.13(br s,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.73–3.64(m,1H),3.61–3.53(m,1H),3.52–3.45(m,1H),3.39–3.32(m,1H),2.22–2.08(m,1H),1.96–1.83(m,1H).HPLC(方法4)97.8％(AUC),tR＝18.76min；APCI MS m/z 520[M+H]+.
制备3-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-环戊胺盐酸盐 164d(实施例19)；
化合物3-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)环戊胺盐酸盐164d按照与3-氨基-N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺17f的制备相同的方式制备并得到盐酸盐(70mg,76％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.86(br s,1H),8.72(d,J＝7.3Hz,4H),8.13(s,2H),6.96(s,1H),6.93(s,1H),4.04(s,3H),3.97(s,3H),3.93–3.81(m,3H),3.80–3.64(m,2H),2.45–2.17(m,2H).HPLC(方法5)98.3％(AUC),tR＝14.38min；APCI MS m/z 420[M+H]+.
制备N-(3-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-环戊基)乙 酰胺164e(实施例66)；
化合物N-(3-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-环戊基)乙酰胺164d按照与(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮13t的制备相同的方式制备，并得到黄色固体的游离碱(50mg,61％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(d,J＝7.5Hz,1H),8.28(s,1H),8.16(d,J＝6.4Hz,1H),7.80(s,1H),6.83(s,1H),6.43(d,J＝7.5Hz,1H),4.36(br s,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.71–3.67(m,1H),3.59–3.57(m,2H),3.45(br s,1H),2.20–2.12(m,1H),1.95–1.85(m,1H),1.82(s,3H).HPLC(方法3)98.1％(AUC),tR＝16.34min；ESI MS m/z 460[M+H]+.
制备(3-((3-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)环戊基)氨 基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯164f(实施例65)；
化合物(3-((3-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)环戊基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯164f按照与(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯5e的制备相同的方式制备，并得到棕色固体(70mg,50％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(d,J＝7.3Hz,1H),8.26(s,1H),8.19(d,J＝6.4Hz,1H),7.83(s,1H),6.84(s,1H),6.74(br s,1H),6.48(d,J＝7.3Hz,1H),4.37(br s,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.76–3.66(m,1H),3.65–3.52(m,2H),3.44–3.33(m,1H),3.13–3.10(m,2H),2.26–2.24(m,3H),1.96–1.86(m,1H),1.36(s,9H)；HPLC(方法3)95.7％(AUC),tR＝17.34min；ESI MS m/z 589[M+H]+.
制备3-氨基-N-(3-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)环戊 基)丙酰胺盐酸盐164g(实施例68)；
化合物3-氨基-N-(3-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)环戊基)丙酰胺盐酸盐164g按照与3-氨基-N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺17f的制备相同的方式制备，并得到浅黄色固体的盐酸盐(30mg,64％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.74(s,1H),8.70–8.59(m,2H),8.17(s,1H),8.08(s,1H),8.00–7.85(m,3H),6.93(s,1H),6.92–6.83(br s,1H),4.52–4.37(m,1H),4.04(s,3H),3.97(s,3H),3.86–3.78(m,2H),3.77–3.66(m,2H),3.62–3.42(m,2H),3.05–2.94(m,2H),2.35–2.14(m,1H),2.14–1.95(m,1H).HPLC(方法5)96.1％(AUC),tR＝15.42min；ESI MS m/z 489[M+H]+.
制备(2-((2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)氨基)乙基)氨 基甲酸叔丁酯164h(实施例18)；
化合物(2-((2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯164h按照与(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)-氨基甲酸叔丁酯5e的制备相同的方式制备，并得到棕色固体(100mg,25％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,J＝7.3Hz,1H),8.24(s,1H),7.80(s,1H),7.66(br s,1H),6.91(br s,1H),6.83(s,1H),6.32(d,J＝7.3Hz,1H)3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.42–3.33(m,2H),3.21–3.11(m,2H),1.38(s,9H)；HPLC(方法4)96.4％(AUC),tR＝18.45min.；APCI MS m/z 494[M+H]+.
方案50
Figure BDA0001612518380002271
制备((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)甲 基)氨基甲酸叔丁酯166(实施例32)；
((1-(2-氨基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯165(120mg，0.39mmol)的DMF(5mL)溶液中装入2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)乙酮(107mg，0.42mmol)，然后加入碳酸氢钠(39mg，0.46mmol)。将反应混合物加热至90℃保持3小时。将反应混合物冷却至室温，用水(25mL)淬灭，通过过滤收集沉淀并减压干燥。通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/甲醇)纯化固体，得到((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯166(135mg，69％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.48(d,J＝7.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.79(s,1H),6.88–6.85(m,2H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),4.43–4.39(m,2H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),2.95–2.86(m,4H),1.71–1.68(m,3H),1.38(s,9H),1.10–1.06(m,2H)；HPLC(方法3)99.12％(AUC),tR＝19.01min.；ESI MS m/z 502[M+H]+.
制备(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)甲 胺盐酸盐167(实施例31)；
((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯166(90mg，1.79mmol)和甲醇中的盐酸(2.00mL，1.25摩尔溶液)在甲醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应物减压浓缩，得到1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)甲胺盐酸盐167(78mg，92％)，为黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.89–8.67(d,J＝7.6Hz,1H),8.27(br s,3H),8.08(s,1H),8.03(s,1H),7.29–7.27(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(s,1H),4.04(s,3H),3.98(s,3H),3.39(m,3H),3.17–3.15(m,2H),2.75–2.71(m,2H),2.06(m,1H),1.96–1.91(m,2H),1.30–1.19(m,2H).HPLC(方法3)97.5％(AUC),tR＝15.83min.ESI MS m/z 402[M+H]+.
方案51
Figure BDA0001612518380002281
制备{2-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯169；
将[2-(哌啶-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯168(430mg)加至2-氨基-4-氯嘧啶(200mg，1.60mmol)的1-丁醇(2mL)溶液中并将反应容器密封良好。将反应混合物加热至120℃4小时。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将残余物悬浮于氨水(10mL)中并搅拌2小时。将沉淀过滤并减压干燥，得到{2-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯169(230mg，46％)，淡黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.71(d,J＝6.1Hz,1H),6.75(br s,1H),5.99(d,J＝6.0Hz,1H),5.88(s,2H),4.27(d,J＝13.1Hz,2H),2.95(dd,J＝6.7Hz,13.3Hz,2H),2.71(t,J＝11.3Hz,2H),1.67(d,J＝12.8Hz,2H),1.60–1.43(m,1H),1.37(s,9H),1.34–1.25(m,2H),1.07–0.90(m,2H).ESI MS m/z 321[M+H]+.
制备(2-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]哌啶-4-基} 乙基)氨基甲酸叔丁酯170(实施例61)；
向{2-[1-(2-氨基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯169(200mg，0.60mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮(200mg，0.70mmol)，然后加入碳酸氢钠(150mg，1.80mmol)。将反应混合物加热至80℃保持4小时。将反应混合物冷却至室温，用水(25mL)淬灭，过滤沉淀并减压干燥。通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/甲醇)纯化固体，得到(2-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯170(220mg，69％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(d,J＝7.7Hz,1H),8.10(s,1H),7.83(s,1H),6.87(s,1H),6.82(d,J＝7.7Hz,1H),6.77(t,J＝5.3Hz,1H),4.42(d,J＝12.9Hz,2H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.02–2.88(m,4H),1.81–1.72(m,2H),1.66–1.54(m,1H),1.37(s,9H),1.35–1.30(m,2H),1.15–1.02(m,2H).HPLC(方法3)94.8％(AUC),tR＝18.72min；ESI MS m/z 516[M+H]+.
制备2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基) 乙胺171(实施例67)；
将(2-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.13mmol)和盐酸/二噁烷(5.00mL，4.00摩尔溶液)的混合物在室温下搅拌4小时。将反应减压浓缩，得到1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)甲胺盐酸盐171(30mg，53％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.68(br s,1H),8.66(d,J＝7.61Hz,1H),8.14–8.05(m,4H),8.03(s,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(s,1H),4.85(br s,1H),4.38(br s,1H),4.04(s,3H),3.98(s,3H),3.16–3.13(m,2H),2.82(br s,2H),1.9–1.70(m,3H),1.60–1.50(m,2H),1.20–1.07(m,2H).ESI MS m/z 416[M+H]+.
方案52
Figure BDA0001612518380002301
制备5-(7-氨基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2,4-二甲氧基苯甲腈174(实施例46)；
5-(7-氨基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2,4-二甲氧基苯甲腈174按照与2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶9a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(58％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.79(s,1H),6.91–6.81(m,3H),6.26(d,J＝7.2Hz,1H)4.07(s,3H),3.99(s,3H)；HPLC(方法3)95.6％(AUC),tR＝15.14min；ESI MS m/z 304[M+H]+.
制备5-(7-氨基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2,4-二甲氧基苯甲腈盐酸盐(实施例 46)；
5-(7-氨基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2,4-二甲氧基苯甲腈盐酸盐按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(92％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.57(br s,1H),8.53(d,J＝7.4Hz,1H),8.37–8.24(m,2H),8.22(s,3H),6.99(s,1H),6.70(d,J＝7.4Hz,1H),4.10(s,3H),4.04(s,3H).HPLC(方法3)97.3％(AUC),tR＝15.59min；ESI MS m/z296[M+H]+.
方案53
Figure BDA0001612518380002302
制备(1-(2-(5-氰基-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)吡咯烷-3- 基)氨基甲酸叔丁酯175b(实施例74)；
化合物(1-(2-(5-氰基-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯175b按照与4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯11的制备相同的方式制备，并获得黄色的固体(15mg,66％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.48(d,J＝7.53Hz,1H),8.32(s,1H),7.82(s,1H),7.23(br s,1H),6.89(s,1H),6.42(d,J＝7.53Hz,1H)4.13(br s,1H),4.07(s,3H),3.99(s,3H),3.72–3.66(m,1H),3.6–3.57(m,1H),3.55–3.47(m,1H),3.41–3.32(m,1H),2.20–2.10(m,1H),1.97–1.85(m,1H),1.40(s,9H).HPLC(方法5)97.5％(AUC),tR＝17.7min；ESI MSm/z 465[M+H]+.
制备2,4-二甲氧基-5-(7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-苯甲腈盐酸 盐175a(实施例69)；
化合物2,4-二甲氧基-5-(7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-苯甲腈175a按照与4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯11的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(20mg,29％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.66(br s,1H),8.63(d,J＝7.6Hz,1H),8.18(s,1H),8.09(s,1H),6.99(s,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),4.11(s,3H),4.04(s,3H),3.65–3.56(m,4H),2.08–1.96(m,4H).HPLC(方法5)>99％(AUC),tR＝17.1min；ESI MS m/z 350[M+H]+.
制备5-(7-(3-氨基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2,4-二甲氧基-苯甲 腈176；
5-(7-(3-氨基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2,4-二甲氧基苯甲腈176按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(76％收率)。
方案54
Figure BDA0001612518380002321
制备(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)吡咯烷- 3-基)氨基甲酸叔丁酯178(实施例56)；
(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯178按照与(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯5e的制备相同的方式制备，并得到黄色固体(30mg,72％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.48(d,J＝7.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.80(s,1H),7.23(br s,1H),6.85(s,1H),6.40(d,J＝7.6Hz,1H),4.13(br s,1H),3.99(s,3H),3.93(s,3H),3.73–3.64(m,1H),3.63-3.56(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.40-3.32(m,1H)2.22–2.08(m,1H),1.95–1.84(m,1H),1.40(s,9H).HPLC(方法3)94.5％(AUC),tR＝17.99min；ESI MS m/z474[M+H]+.
制备(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3- 胺盐酸盐179(实施例58)；
(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐179按照与2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺5f的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(50mg,54％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.83(br s,1H),8.71(d,J＝7.56Hz,1H),8.69–8.55(m,3H),8.13(s,1H),8.01(s,1H),6.98–6.92(m,2H),4.04(s,3H),4.01(s,3H),3.92–3.81(m,3H),3.79–3.66(m,2H),2.46–2.31(m,1H),2.29–2.16(m,1H)HPLC(方法3)96.2％(AUC),tR＝15.13min；ESI MS m/z 374[M+H]+.
方案55
Figure BDA0001612518380002331
制备((R)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)吡咯烷- 3-基)氨基甲酸叔丁酯181(实施例57)；
(R)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯181按照与(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯5e的制备相同的方式制备，并获得黄色的固体(20mg,80％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.48(d,J＝7.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.80(s,1H),7.23(br s,1H),6.85(s,1H),6.40(d,J＝7.4Hz,1H),4.13(br s,1H),3.99(s,3H),3.93(s,3H),3.73–3.56(m,2H),3.55-3.32(m,2H),2.22–2.08(m,1H),1.95–1.84(m,1H),1.40(s,9H)；ESI MS m/z 474[M+H]+.
(R)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-胺盐 酸盐182(实施例55)；
(R)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐182按照与2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺5f的制备相同的方式制备，并获得黄色的固体(50mg,90％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.85(br s,1H),8.83–8.64(m,4H),8.13(s,1H),8.01(s,1H),6.96(s,1H),6.94(s,1H),4.04(s,3H),3.98(s,3H),3.80–3.66(m,2H),2.46–2.18(m,2H)；HPLC(方法3)98.8％(AUC),tR＝15.13min；ESI MS m/z 374[M+H]+.
方案56
Figure BDA0001612518380002341
制备4-(2-氨基-5-溴嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯184；
向4-(2-氨基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯3(2.00g，7.20mmol)的氯仿(60mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.28g，7.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。用10％硫代硫酸钠溶液(100mL)淬灭反应混合物并用氯仿(100mL)萃取。减压浓缩有机层，通过柱色谱法(硅胶，MeOH/DCM)纯化，得到所需化合物4-(2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯184(1.60g，62％)，为浅黄色固体。
制备4-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)哌嗪-1- 甲酸叔丁酯185；
向4-(2-氨基-5-溴嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯184(1.50g，4.20mmol)的DMF(30mL)溶液中加入2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)乙酮3(1.23g，4.20mmol)，然后加入碳酸氢钠(1.06g，12.60mmol)。将反应混合物加热至80℃保持4小时。将反应混合物冷却至室温，用水(25mL)淬灭，过滤收集沉淀，减压干燥。通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/甲醇)纯化固体，得到4-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯185(1.60g，69％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(s,1H),8.37(s,1H),7.79(s,1H),6.56(s,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.63–3.57(m,4H),3.55–3.49(m,4H),1.49(s,9H).HPLC(方法1)98.1％(AUC),tR＝11.75min；ESI MS m/z 537[M+H]+.
制备6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并-[1,2-a]嘧啶186 (实施例220)；
将4-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯185(100mg，0.18mmol)在4.0M HCl/二噁烷(2mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。过滤反应混合物，用二噁烷洗涤，减压干燥，得到4-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的盐酸盐7(60mg，73％)，为黄色固体。将化合物悬浮于10mL氨水中，在室温下搅拌1小时，并使用氯仿(2×20mL)萃取。将有机层干燥并浓缩，得到6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶186，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H),8.20(s,1H),7.95(s,1H),6.88(s,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.37–3.33(m,4H),2.91–2.86(m,4H).HPLC(方法1)98.9％(AUC),tR＝9.01min；ESI MS m/z 454[M+H]+.
制备6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(环丙基-磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑 并[1,2-a]嘧啶187；
向6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶7(700mg,1.50mmol)和二异丙基乙胺(450mg，4.50mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入环丙烷磺酰氯(240mg，1.70mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，悬浮于氨水中，并搅拌2小时。过滤收集沉淀物，用水洗涤，干燥并通过柱色谱法(硅胶，MeOH/DCM)纯化，得到6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶187(500mg，58％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50(s,1H),8.40(s,1H),7.81(s,1H),6.56(s,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.72–3.66(m,4H),3.52–3.46(m,4H),2.33–2.25(m,1H),1.24–1.15(m,2H),1.05–0.98(m,2H).HPLC(方法1)98.1％(AUC),tR＝10.98min；ESI MS m/z 556[M+H]+.
制备N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(环丙基磺酰基)-哌嗪-1-基)咪唑 并[1,2-a]嘧啶-6-基)乙烷-1,2-二胺188(实施例222)；
向6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(环丙基-磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶187(100mg，0.20mmol)于乙二胺(1mL)中的溶液中加入氧化亚铜(I)(10mg)并在100℃下加热2小时。2小时后，浓缩反应混合物并通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/甲醇)纯化，得到N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(环丙基磺酰基)-哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)乙烷-1,2-二胺188(10mg，10％)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(s,1H),7.60(s,1H),6.58(s,1H),5.51(br s,1H),5.33(s,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.86–3.80(m,4H),3.40–3.30(m,6H),3.17–3.14(m,2H),2.28–2.19(m,1H),1.21–1.14(m,2H),1.01–0.94(m,2H).HPLC(方法1)97.4％(AUC),tR＝9.66min；ESI MS m/z 536[M+H]+.
方案57
Figure BDA0001612518380002361
制备4-(6-((2-氨基乙基)氨基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)咪唑并[1,2-a]嘧 啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯189(实施例221)；
向4-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯6(400mg，0.70mmol)的乙二胺(4mL)溶液中加入氧化铜(40mg)并在100℃下加热2小时。2小时后，浓缩反应混合物并通过Combi-flash色谱法(硅胶，9:1DCM/甲醇)纯化，得到4-(6-((2-氨基乙基)氨基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯189(40mg，10％)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(s,1H),7.61(s,1H),6.55(s,1H),5.31(s,1H),4.00(s,3H),3.94(s,3H),3.78–3.61(m,4H),3.56–3.47(m,4H),3.37–3.29(m,2H),3.17–3.11(m,2H),1.49(s,9H)；HPLC(方法1)95.2％(AUC),tR＝10.11min；ESI MS m/z 532[M+H]+.
制备N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-6- 基)乙烷-1,2-二胺190(实施例223)；
将4-(6-((2-氨基乙基)氨基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯189(20mg,0.03mmol)和4.0M HCl/二噁烷溶液(2mL)在室温下搅拌3小时。过滤反应混合物，用二噁烷洗涤，减压干燥，得到所需化合物190的盐酸盐(15mg，93％)，为黄色固体。将固体悬浮于10mL氨水中，在室温下搅拌1小时，并用氯仿(2×20mL)萃取。将有机层干燥并浓缩，得到N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)乙烷-1,2-二胺190，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16(s,1H),7.99(s,1H),6.84(s,1H),5.54(s,1H),4.01(s,3H),3.92(s,3H),3.53–3.50(m,4H),2.83–2.72(m,6H)；HPLC(方法1)95.0％(AUC),tR＝8.47min；ESI MS m/z 432[M+H]+.
方案58
Figure BDA0001612518380002371
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-胺195a(实施例51)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-胺195按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶5a的制备相同的方式制备。将固体用氨水碱化，用水洗涤，过滤收集并干燥。该产物是白色固体(52mg，18％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.96(s,1H),8.14(s,1H),7.99(s,1H),6.87(s,1H),6.15(m,2H),4.01(s,3H),3.94(s,3H)；HPLC(方法3)95.12％(AUC),tR＝16.24min；ESI MSm/z 305[M+H]+.
制备4-(6-氨基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯194b；
将6-氯嘧啶-4-胺(680mg，5.25mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.17g，6.30mmol)和DIPEA(2.6mL，16mmol)在正丁醇(5ml)中的混合物在140℃加热16小时。将反应混合物减压浓缩并通过柱色谱(硅胶，10:1:0.1DCM/甲醇/氢氧化铵)纯化，得到4-(6-氨基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯194b(0.81g，55％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.00(s,1H),5.73(s,1H),3.60–3.53(m,4H),3.53–3.46(m,4H),1.47(s,9H)；ESI MS m/z 280[M+H]+.
制备(S)-(1-(6-氨基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯194c；
化合物(S)-(1-(6-氨基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯194c按照与4-(6-氨基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯194b的制备相同的方式制备，并获得浅棕色固体(78％收率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.92(s,1H),5.45(s,1H),4.23–4.13(m,1H),3.71–3.59(m,1H),3.57–3.39(m,2H),3.28–3.19(m,1H),2.27–2.16(m,1H),1.99–1.88(m,1H),1.44(s,9H)；ESI MS m/z 280[M+H]+.
制备4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔 丁酯195b；
化合物4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯195b按照与(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯5e的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),8.36(s,1H),7.90(s,1H),6.58(s,1H),6.49(s,1H),4.01(s,3H),3.96(s,3H),3.60–3.55(m,4H),3.52–3.45(m,4H),1.49(s,9H)；HPLC(方法1)96.80％(AUC),tR＝11.66min；ESI MS m/z474[M+H]+.
制备(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)吡咯烷-3- 基)氨基甲酸叔丁酯195c(实施例387)；
化合物(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯195c按照与(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯5e的制备相同的方式制备，并得到黄绿色固体(72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(s,1H),8.37(s,1H),7.86(s,1H),6.57(s,1H),6.21(s,1H),4.71(bs,1H),4.37(bs,1H),4.01(s,3H),3.95(s,3H),3.78–3.72(m,1H),3.60–3.47(m,2H),3.40–3.33(m,2H),2.36–2.26(m,1H),2.03–1.94(m.1H),1.46(s,9H).HPLC(方法1)94.3％(AUC),tR＝11.43min；ESI MS m/z 474[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1, 2-c]嘧啶；(实施例390)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶按照与(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-((1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-胺240r的制备相同的方式，从4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯195b制备，并得到黄绿色固体(70％收率，二步)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),8.36(s,1H),7.93(s,1H),6.58(s,1H),6.52(s,1H),4.01(s,3H),3.96(s,3H),3.63(t,J＝4.8,10.2Hz,4H),3.45(t,J＝5.2,10Hz,4H),2.32–2.24(m,1H),1.24–1.18(m,2H),1.04–0.97(m,2H).HPLC(方法1)98.9％(AUC),tR＝10.99min；ESI MS m/z 478[M+H]+.
方案59
Figure BDA0001612518380002401
制备4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔 丁酯197；
将7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶22(5.00g，13.6mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.80g，20.4mmol)，(±)BINAP(850mg，1.37mmol)和t-BuONa(4.00g，41.6mmol)在甲苯(100mL)中的混合物用氩气脱气15分钟。然后向该混合物中加入Pd2(dba)3(650mg，0.71mmol)并再次用氩气再脱气5分钟。所得反应混合物在密封管中在100-110℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤并蒸发至干燥。通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化获得的残余物，得到4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯197(5.40g，84％)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.87(s,1H),6.85(s,1H),6.58(s,1H),6.56(dd,J＝2.2,7.5Hz,1H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.61-3.58(m,4H),3.22-3.20(m,4H),1.49(s,9H)；ESI+APCI MS m/z 473[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12；
(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯7(5.40g，11.4mmol)的CH2Cl 2(125mL)溶液中加入4.0M HCl的1,4-二噁烷溶液(25mL)并在室温下搅拌4小时。过滤反应混合物，所得固体用CH2Cl2洗涤。然后将固体悬浮于水(55mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液(55mL)碱化，在室温下搅拌1小时并过滤，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶12(4.0g，93％)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.28(d,J＝7.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.00(s,1H),6.86(s,1H),6.78(d,J＝7.0Hz,1H),6.62(s,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.12(br s,4H),2.83(br s,4H)；ESI+APCI MS m/z 373[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-苯基哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶 198a(实施例282)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并-[1,2-a]吡啶12(200mg，0.54mmol)，苯基硼酸(132mg，1.08mmol)和吡啶(0.10mL，1.2mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液用氧气脱气15分钟。然后向该混合物中加入Cu(OAc)2(98mg，0.54mmol)并再次用氧气再脱气5分钟。将所得反应混合物在室温下搅拌24小时并蒸发至干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化获得的残余物，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-苯基哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶198a(25mg，10％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(s,1H),7.95(d,J＝7.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,2H),7.04(s,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(t,J＝7.2Hz,1H),6.67(d,J＝6.6Hz,1H),6.56(s,1H),4.01(s,3H),3.95(s,3H),3.45-3.41(m,4H),3.36-3.33(m,4H)；HPLC(方法6)92.0％(AUC),tR＝13.88min.；ESI+APCI MS m/z 449[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2- a]吡啶198b(实施例276)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(200mg，0.54mmol)和碳酸铯(350mg，1.07mmol)于DMF(5mL)中的悬浮液中加入2-氟吡啶(80mg，0.82mmol)，并将得到的反应混合物在密封管中在150-160℃下搅拌24小时。然后将反应混合物冷却并蒸发至干燥。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各层。有机层用水和盐水洗涤；用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化获得的粗产物，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶198b(12mg，5％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.5Hz,1H),8.18(s,1H),8.15(dd,J＝1.4,4.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.59-7.54(m,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),6.88-6.85(m,2H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),6.69-6.65(m,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.67-3.63(m,4H),3.36-3.32(m,4H)；ESI+APCI MS m/z 450[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶198c(实施例296)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(100mg，0.27mmol)，3-溴吡啶(64mg，0.41mmol)，(±)BINAP(17mg，0.027mmol)和t-BuONa(78mg，0.81mmol)于DME(2mL)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。随后向混合物中加入Pd2(dba)3(13mg，0.014mmol)并再次用氩气脱气5分钟。所得反应混合物在密封管中在100-110℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤并蒸发至干燥。通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化获得的残余物，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-3-基)-哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶198c(60mg，50％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.38(d,J＝2.8Hz,1H),8.35(d,J＝7.5Hz,1H),8.18(s,1H),8.04-8.03(m,2H),7.41(dd,J＝1.7,8.4Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),6.89(d,J＝2.2Hz,1H),6.87(s,1H),6.74(d,J＝1.8Hz,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.40-3.36(m,8H)；HPLC(方法6)95.2％(AUC),tR＝11.65min.；ESI+APCI MS m/z 450[M+H]+.
制备6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基) 吡啶-3-甲腈198d(实施例293)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(150mg，0.40mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.2mmol)的DMF(3mL)溶液中加入6-氯吡啶-3-甲腈(111mg，0.80mmol)。将反应混合物在密封管中在110-120℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀，将所得固体用水洗涤，减压干燥，并通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化以提供6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈198d(35mg，18％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.88(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.01(d,J＝9.2Hz,1H),6.87(s,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.71(d,J＝1.6Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.84(t,J＝5.0Hz,4H),3.35(t,J＝5.2Hz,4H)；HPLC(方法6)96.3％(AUC),tR＝13.70min.；ESI+APCIMS m/z 475[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶198e(实施例285)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶198e按照与6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈198d的制备相同的方式，使用2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(100mg,0.27mmol),2-氯吡嗪(62mg,0.54mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.2mL,1.2mmol)的DMF(2mL)溶液制备，并得到灰白色固体(21％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(d,J＝1.2Hz,1H),8.34(d,J＝7.5Hz,1H),8.18(s,1H),8.13-8.11(m,1H),8.04(s,1H),7.87(d,J＝2.6Hz,1H),6.89-6.86(m,2H),6.73(d,J＝1.9Hz,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.76-3.73(m,4H),3.39-3.35(m,4H)；HPLC(方法6)95.9％(AUC),tR＝13.00min.；ESI+APCI MS m/z 451[M+H]+.
制备2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)- 嘧啶-4-胺198f(实施例286)；
化合物2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺198f按照与6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈198d的制备相同的方式，使用2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(100mg,0.27mmol),2-氯嘧啶-4-胺(70mg,0.54mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.2mL,1.2mmol)的DMF(2mL)溶液制备，并得到灰白色固体(24％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.39(d,J＝7.6Hz,1H),8.11(s,1H),8.09(s,1H),7.78(d,J＝5.6Hz,1H),6.98(d,J＝7.3Hz,1H),6.90(s,1H),6.71(s,1H),6.55(br s,2H),5.79(d,J＝5.7Hz,1H),4.02(s,3H),3.95(s,3H),3.82-3.79(m,4H),3.36-3.32(m,4H)；HPLC(方法6)96.5％(AUC),tR＝11.82min.；ESI+APCI MS m/z 466[M+H]+.
制备4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基) 嘧啶-2-胺198g(实施例279)；
化合物4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺198g按照与6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈198d的制备相同的方式，使用2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(100mg,0.27mmol),4-氯嘧啶-2-胺(70mg,0.54mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.2mL,1.2mmol)的DMF(2mL)溶液制备，并得到灰白色固体(20％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝10.0Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.87-6.83(m,2H),6.72(s,1H),6.12-6.07(m,3H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.70(br s,4H),3.31(br s,4H)；HPLC(方法6)96.9％(AUC),tR＝11.75min.；ESI+APCI MS m/z 466[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1, 2-a]吡啶198h(实施例281)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶198h按照与6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈198d的制备相同的方式，使用2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(100mg,0.27mmol),2,6-二氟吡啶(62mg,0.54mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.2mL,1.2mmol)的DMF(2mL)溶液制备，并得到灰白色固体(51％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.5Hz,1H),8.18(s,1H),8.04(s,1H),7.70(q,J＝8.2Hz,1H),6.87(s,1H),6.85(d,J＝2.3Hz,1H),6.77(dd,J＝2.5,8.2Hz,1H),6.72(d,1.8Hz,1H),6.31(dd,J＝2.7,7.7Hz,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.68-3.64(m,4H),3.36-3.33(m,4H)；HPLC(方法1)95.7％(AUC),tR＝14.19min.；ESI+APCI MS m/z 468[M+H]+.
制备2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌嗪-1-基) 吡啶-3-甲腈198i(实施例283)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(100mg，0.27mmol)和N-甲基吗啉(0.2mL，1.8mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入2-氯吡啶-3-甲腈(75mg，0.54mmol)。将反应混合物在密封管中在110-120℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却并悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀，将所得固体用水洗涤，减压干燥，并通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈9i(45mg，35％)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(dd,J＝1.8,4.7Hz,1H),8.34(d,J＝7.5Hz,1H),8.18(s,1H),8.11(dd,J＝5.7,7.6Hz,1H),8.03(s,1H),6.99-6.94(m,1H),6.87(s,1H),6.85(d,J＝2.3Hz,1H),6.72(s,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.82-3.78(m,4H),3.43-3.39(m,4H)；HPLC(方法6)94.0％(AUC),tR＝13.78min.；ESI+APCI MS m/z 475[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1, 2-a]吡啶198j(实施例292)；
向化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶12(100mg，0.27mmol)和4-吡啶甲醛(86mg,0.80mmol)的CH2Cl2溶液中加入乙酸(0.1mL)并将所得混合物搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(84mg，1.3mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物用碳酸氢钠水溶液碱化，并将粗物质通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)-7-(4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶198j(25mg,20％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.53(d,J＝1.2Hz,2H),8.31(d,J＝7.2Hz,1H),8.16(s,1H),8.01(s,1H),7.34(dd,J＝6.0,19.6Hz,2H),6.86(s,1H),6.80(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),6.65(d,J＝2.0Hz,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.58(s,2H),3.25(t,J＝4.8Hz,4H),2.54(t,J＝4.4Hz,4H)；HPLC(方法6)96.2％(AUC),tR＝11.05min.；ESI+APCI MS m/z 464[M+H]+.
方案60
Figure BDA0001612518380002461
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1, 2-a]吡啶200；
向将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(1.00g，2.68mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.7mL，4.02mmol)的DMF(10mL)溶液中加入2,4-二氯嘧啶199(400mg，2.69mmol)，并将反应混合物在氮气下搅拌4h。反应混合物用MTBE稀释并搅拌1小时。过滤沉淀，减压干燥，并通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶200(600mg，46％)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.5Hz,1H),8.20(s,1H),8.10(d,J＝6.1Hz,1H),8.04(s,1H),6.89(d,J＝6.2Hz,1H),6.87(s,1H),6.83(dd,J＝2.2,7.6Hz,1H),6.72(d,J＝1.6Hz,1H),4.02(s,3H),3.94(s,3H),3.79(br s,4H),3.36-3.33(m,4H)；ESI+APCI MS m/z 485[M+H]+.
制备4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌嗪-1- 基)-N,N-二甲基嘧啶-2-胺201a(实施例297)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶200(50mg，0.10mmol)在2.0M的N,N-二甲基胺的THF溶液(2.0mL)中的溶液在60-70℃下在密封管中搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。将混合物在室温下搅拌30分钟，过滤收集沉淀。通过用水使固体从DMF中析出对固体进行纯化，得到4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基嘧啶-2-胺201a(13mg，25％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝10.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J＝7.7Hz,1H),6.88-6.84(m,2H),6.71(s,1H),6.12(d,J＝7.8Hz,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.72(br s,4H),3.31(br s,4H),3.06(s,6H)；HPLC(方法6)>99％(AUC),tR＝12.05min.；ESI+APCI MS m/z 494[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶201b(实施例295)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶200(50mg，0.10mmol)在哌啶(0.5mL)中的悬浮液在100℃下微波照射30分钟。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并搅拌30分钟。过滤收集沉淀，减压干燥后得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶201b(30mg，54％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J＝5.9Hz,1H),6.87(s,1H),6.85(dd,J＝2.2,7.6Hz,1H),6.71(s,1H),6.10(d,J＝5.9Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.70-3.66(m,8H),3.31(br s,4H),1.61-1.55(m,2H),1.49-1.46(m,4H)；HPLC(方法7)91.4％(AUC),tR＝12.54min.；ESI+APCI MS m/z 534[M+H]+.
制备4-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)吗啉201c(实施例294)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶200(50mg，0.10mmol)在吗啉(0.5mL)中的混悬液在100℃下微波照射30分钟。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并搅拌30分钟。过滤收集沉淀，用水洗涤并减压干燥，得到4-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)吗啉201c(45mg，81％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.6Hz,1H),8.18(s,1H),8.03(s,1H),7.93(d,J＝5.9Hz,1H),6.87(s,1H),6.84(dd,J＝2.2,7.6Hz,1H),6.71(d,J＝1.8Hz,1H),6.20(d,J＝6.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.72(br s,4H),3.63(s,8H),3.31(br s,4H)；HPLC(方法7)93.5％(AUC),tR＝11.93min.；ESI+APCI MS m/z 536[M+H]+.
方案61
Figure BDA0001612518380002481
制备4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌嗪-1- 甲酸叔丁酯203(实施例275)；
将7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶22(200mg，0.544mmol)，将2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯202(218mg，1.09mmol)，Xanthphos(34mg，0.059mmol)和t-BuOK(181mg，1.62mmol)在甲苯(10mL)的悬浮液用氩气脱气15分钟。随后向该混合物中加入Pd2(dba)3(24mg，0.026mmol)并再次用氩气再脱气5分钟。所得反应混合物在100-110℃加热16小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤并蒸发至干燥。通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化获得的残余物，得到4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯203(90mg，34％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(d,J＝7.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.02(s,1H),6.86(s,1H),6.78(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),6.66(d,J＝1.6Hz,1H),4.22-4.20(m,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.83-3.79(m,1H),3.70-3.60(m,2H),3.22-3.16(m,1H),2.97-2.91(m,1H),2.76-2.70(m,1H),1.42(s,9H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H)；HPLC(方法6)97.0％(AUC),tR＝14.23min.；ESI+APCI MS m/z 487[M+H]+.
方案62
Figure BDA0001612518380002491
制备反式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-环己烷- 1,4-二胺205；
将7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶22(1.00g，2.73mmol)，反式-环己烷-1,4-二胺204(311mg,2.73mmol),Pd2(dba)3(125mg,0.13mmol),BINAP(170mg,0.27mmol)和叔丁醇钠(786mg，8.19mmol)吸收于甲苯(20mL)中并用氩气脱气。将反应混合物在100℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2(30mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，所得残余物经硅胶层析(CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到反式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己烷-1,4-二胺205(500mg，46％)，为绿色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(s,1H),6.84(s,1H),6.33(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),6.19(s,1H),5.97(d,J＝7.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.15–3.12(m,1H),2.58–2.55(m,1H),2.01–1.99(m,2H),1.81–1.79(m,2H),1.23–1.16(m,4H)；ESI+APCI MS m/z401[M+H]+.
制备(4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)-反式- 环己基)氨基甲酸甲酯206a(实施例277)；
N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(吡啶-2-基)-反式-环己烷-1,4-二胺205(250mg,0.62mmol)，三乙胺(260μL，1.86mmol)和氯甲酸甲酯(71μL，0.93mmol)在CH2Cl2(20mL)在氮气氛下在室温搅拌16小时。反应混合物用水淬灭并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩；通过Combi-flashcompanion(硅胶，10:1CH3OH/CH2Cl2)纯化残余物，得到(4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)反式-氨基)环己基)氨基甲酸甲酯206a(100mg，35％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.10(d,J＝6.8Hz,1H),6.84(s,1H),6.35(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),6.21(s,1H),6.02(d,J＝7.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.51(s,3H),3.18–3.16(m,1H),2.04(d,J＝11.2Hz,2H),1.85(d,J＝10.0Hz,2H),1.39–1.30(m,2H),1.25–1.16(m,2H)；HPLC(方法8)>99％(AUC),tR＝13.19min.；ESI+APCI MS m/z 459[M+H]+.
制备N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(吡啶-2- 基)-反式-环己烷-1,4-二胺206b(实施例287)；
将N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(吡啶-2-基)-反式-环己烷-1,4-二胺205(100mg，0.25mmol)，2-溴吡啶(44mg，0.28mmol)，Pd2(dba)3(11mg,0.013mmol)，BINAP(15mg,0.025mmol)和叔丁醇钠(72mg，0.75mmol)溶于甲苯(5.0mL)中并用氩气脱气。将反应混合物在100℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2(10mL)稀释，并通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩并将残余物通过Combi-flashcompanion(硅胶CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)-N4-(吡啶-2-基)-反式-环己烷-1,4-二胺206b(13mg，9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.20(d,J＝6.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.98(s,1H),7.94(d,J＝5.2Hz,1H),7.34–7.30(m,1H),6.89(s,1H),6.53(br s,1H),6.46–6.40(m,2H),6.37(d,J＝7.6Hz,1H),6.30(s,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.77–3.63(m,1H),2.05(t,J＝10.8Hz,4H),1.38–1.26(m,4H)；HPLC(方法6)93.4％(AUC),tR＝11.91min.；ESI+APCI MSm/z 478[M+H]+.
制备N1-苄基-N4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-反式- 环己烷-1,4-二胺206c(实施例291)；
将N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(吡啶-2-基)-反式-环己烷-1,4-二胺205(200mg，0.50mmol)，三乙胺(228μL，1.63mmol)，DMAP(10mg，0.081mmol)和苄基溴(8μL，0.7mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到N1-苄基-N4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-反式-环己烷-1,4-二胺206c(25mg，10％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.40–7.32(m,4H),7.27(d,J＝7.2Hz,1H),6.84(s,1H),6.29(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),6.23(s,1H),6.00(d,J＝7.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.86(br s,1H),3.22–3.20(m,1H),2.04(t,J＝13.6Hz,4H),1.37–1.29(m,2H),1.20–1.11(m,2H)；HPLC(方法6)93.1％(AUC),tR＝12.18min.；ESI+APCI MS m/z 491[M+H]+.
方案63
Figure BDA0001612518380002511
制备(反式-N-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)环己基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺208；
将7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶22(100mg，0.27mmol)，反式-4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)环己胺盐酸盐207(94mg，0.29mmol)，Pd2(dba)3(12mg，0.013mmol)，BINAP(15mg，0.024mmol)和叔丁醇钠(100mg，1.04mmol)的混合物溶于甲苯(5mL)中并用氩气脱气。将反应混合物在100℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2(20mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩并将残余物通过硅胶色谱(CH3OH/CH2Cl2)纯化以获得反式-N-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)-环己基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺208(50mg，32％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.33–7.21(m,5H),6.84(s,1H),6.34(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),6.18(s,1H),5.99(d,J＝7.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.92(s,3H),3.44(s,2H),3.17–3.14(m,1H),2.35(br s,7H),2.09(d,J＝7.2Hz,2H),2.04(d,J＝10.4Hz,2H),1.80(d,J＝12.0Hz,2H),1.52–1.45(m,1H),1.18–1.09(m 2H),1.04–0.93(m,2H)；ESI+APCI MS m/z 574[M+H]+.
制备反式-N-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)环己基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺2,2,2-三氟乙酸盐208a(实施例278)；
将反式-N-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)环己基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺208(100mg，0.17mmol)和三氟乙酸(1.0mL)在CH2Cl2(20mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，将残余物与戊烷一起研磨，得到反式-N-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)环己基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺，TFA盐208a，为灰白色固体(40mg，33％)。
1H NMR(400MHz,D2O):δ7.84(d,J＝7.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.52–7.47(m,5H),7.33(s,1H),6.55(d,J＝7.6Hz,1H),6.44(s,1H),6.20(s,1H),4.33(s,2H),3.91(s,3H),3.79(s,3H),3.52(br s,8H),3.29(br s,1H),3.11(d,J＝6.4Hz,2H),2.12(d,J＝12.4Hz,2H),1.87(d,J＝8.8Hz,2H),1.31–1.20(m,4H)；HPLC(方法8)97.5％(AUC),tR＝10.08min.；ESI+APCI MS m/z 574[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-反式-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)-环己基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-7-胺209；
在氢气氛下(1atm)在室温，将反式-N-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)环己基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺208(200mg,0.34mmol)和10％Pd/C(50mg)在CH3OH(25mL)中的混合物搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将催化剂用CH3OH(2×20mL)洗涤，将滤液减压浓缩，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-反式-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺209(100mg，60％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(s,1H),6.84(s,1H),6.34(d,J＝6.8Hz,1H),6.18(s,1H),6.01(d,J＝7.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.92(s,3H),3.22(br s,1H),3.16(s,2H),2.67(br s,3H),2.23–2.16(m,4H),2.07–2.03(m,4H),1.81(d,J＝10.8Hz,2H),1.49(br s,1H),1.31–1.09(m,2H),1.04–0.96(m,2H)；ESI+APCIMS m/z 483[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-反式-N-(4-((4-(甲磺酰基)-哌嗪-1-基)甲 基)环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺210(实施例289)；
在氮气氛下，将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-反式-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)-环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺209(200mg，0.41mmol)，三乙胺(125μL，1.24mmol)和甲磺酰氯(38μL，0.49mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用水淬灭并用CH2Cl2(2×20mL)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化残余物，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-反式-N-(4-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-胺210(45mg,20％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.12–8.10(m,2H),7.87(s,1H),6.84(s,1H),6.35(d,J＝6.4Hz,1H),6.19(s,1H),6.01(d,J＝7.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.17(br s,1H),3.10(br s,4H),2.86(s,3H),2.43(br s,4H),2.16(d,J＝6.0Hz,2H),2.05(d,J＝10.8Hz,2H),1.82(d,J＝11.6Hz,2H),1.51(br s,1H),1.23–1.11(m,2H),1.07–0.98(m,2H)；HPLC(方法6)>99％(AUC),tR＝11.73min.；ESI+APCI MS m/z 562[M+H]+.
方案64
Figure BDA0001612518380002531
制备4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯胺212；
将7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶22(3.00g,8.16mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯胺211(2.12g，9.67mmol)和Cs2CO3(6.60g，20.5mmol)在DMF/H2O(30mL/3mL)中的混合物用氩气脱气并装入Pd(PPh3)4(470mg,0.41mmol)。将反应混合物在120℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫过滤。过滤后倒入水(20mL)中，过滤得到的沉淀物，用水洗涤，减压干燥，得到4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯胺212(2.1g，67％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.42(s,1H),8.08(dd,J＝0.4,6.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.77(s,1H),7.48(dd,J＝1.2,6.4Hz,2H),7.01(dd,J＝1.6,6.8Hz,1H),6.77(dd,J＝2.0,6.8Hz,2H),6.58(s,1H),4.01(s,3H),3.95(s,3H).
制备(2-((4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)氨 基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯214；
在氮气氛下在室温下，将4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯胺212(500mg，1.31mmol)，2–((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙酸213(250mg，1.31mmol)，HATU(800mg,2.10mmol)和DIPEA(0.75mL，4.31mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭，过滤所得固体，用水和MTBE洗涤，真空干燥，得到(2-((4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯214(450mg，62％)，为浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ.9.29–9.24(m,1H),7.80–7.78(m,2H),7.65(s,1H),7.21–7.17(m,3H),7.09(d,J＝8.1Hz,2H),6.57(d,J＝7.2Hz,1H),6.15(s,1H),3.51(br s,5H),3.43(s,3H),2.43(s,3H),0.90(br s,9H).
制备N-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)-2-(甲 基氨基)乙酰胺盐酸盐215(实施例273)；
向(2-((4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯214(100mg，0.18mmol)的二噁烷(2mL)溶液中加入4.0MHCl/二噁烷溶液(2mL)，将反应混合物在室温过夜。过滤沉淀物，用MTBE洗涤并减压干燥，得到N-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)-2-(甲基氨基)乙酰胺盐酸盐215(60mg，68％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.11(s,1H),9.05(d,J＝4.8Hz,2H),8.90(d,J＝7.2Hz,1H),8.65(s,1H),8.23(s,1H),8.04(s,1H)),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.82(d,J＝6.8Hz,2H),7.01(s,1H),4.10(s,3H),4.01(br s,5H),2.65(t,J＝5.2Hz)；HPLC(方法9)95.8％(AUC),tR＝11.44min.；ESI+APCI MS m/z 450[M+H]+.
方案65
Figure BDA0001612518380002551
制备(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯218；
在氮气氛下，将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸216(5.00g，26.4mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液冷却至-15℃，加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐217(2.81g，28.8mmol)，然后加入NMM(2.90g,28.6mmol)。然后将EDCI·HCl(5.56g，29.0mmol)分批加入到反应混合物中，同时保持温度在-15℃，并将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用水(60mL)洗涤，分离有机层并用盐水(50mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯218(4.0g，粗品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.01(d,J＝7.6Hz,1H),4.41–4.36(m,1H),3.71(s,3H),3.09(s,3H),1.36(s,9H),1.14(d,J＝7.2Hz,3H).
制备(S)-(1-(4-溴苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯220；
在氮气氛下将1,4-二溴苯219(6.00g，25.4mmol)的无水THF(40mL)溶液冷却至-78℃。向该溶液中缓慢加入n-BuLi(2.5M，10.3mL，25.8mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌45分钟，在此期间形成白色沉淀。将(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯218(1.50g，6.46mmol)的THF(20mL)溶液缓慢地加至反应混合物中并将反应混合物在相同温度下再搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭。将水层用EtOAc(100mL)萃取，浓缩有机层，通过Combi-flash companion(硅胶，10％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到(S)-(1-(4-溴苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯220(320mg，15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),4.99–4.96(m,1H),1.33(s,9H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H).
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶221；
向7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶5(5.00g，13.6mmol)的DME(100mL)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂戊环)221a(3.82g，15.0mmol)，然后加入KOAc(4.01g，41.0mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2(516mg，0.70mmol)，并将反应混合物再脱气10分钟。将反应烧瓶密封并在120℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2(100mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩得到粗产物，将其进一步用己烷(100mL)研磨，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶221(4.0g，71％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.53(d,J＝6.6Hz,1H),8.39(s,1H),7.94(s,1H),7.77(s,1H),6.97(d,J＝6.9Hz,1H),6.90(s,1H),4.03(s,3H),3.95(s,3H),1.32(s,12H).
制备(S)-(1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)- 1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯222；
向(S)-(1-(4-溴苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯220(237mg，0.72mmol)和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶221(300mg，0.72mmol)的DME(10mL)溶液中加入Na2CO3溶液(2M，1.08mL，2.16mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，然后加入Pd(PPh3)4(42mg，0.036mmol)。在氩气氛下，将反应混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并减压蒸发。通过Combi-flash companion(硅胶，60％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到(S)-1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯222(100mg，26％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.67(d,J＝7.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.27(s,1H),8.09–7.99(m,5H),7.38–7.34(m,2H),6.92(s,1H),5.13–5.05(m,1H),4.06(s,3H),3.97(s,3H),1.37(s,9H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H).
制备(S)-2-氨基-1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基) 苯基)丙-1-酮盐酸盐223(实施例274)；
向(S)-(1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯222(70mg，0.13mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中缓慢加入4M HCl的1,4-二噁烷溶液(2mL)。将反应混合物搅拌16小时并蒸发。将所得固体与MTBE(3mL)一起研磨以得到(S)-2-氨基-1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)丙-1-酮盐酸盐223(20mg，35％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.76(d,J＝7.2Hz,1H),8.50(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,2H),8.07(s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(s,1H),7.75(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),6.86(s,1H),5.12–5.07(m,1H),4.04(s,3H),3.93(s,3H),1.52(d,J＝7.6Hz,3H)；HPLC(方法6)96.1％(AUC),tR＝11.55min.；ESI+APCI MS m/z 435[M+H]+.
方案66
Figure BDA0001612518380002571
制备4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯226；
在氮气氛下，在0℃下，向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯225(7.65g，38.0mmol)的THF(60mL)溶液中加入NaH(2.00g，50.0mmol)并搅拌1小时。在0℃将2-氯-4-氟吡啶224(5.50g，41.8mmol)的THF(20mL)溶液滴加到上述反应混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。在0℃下将水(70mL)加入到反应混合物中并将水层用EtOAc(2×70mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯226(8.5g，72％)为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.18(s,1H),6.82(d,J＝2.0Hz,1H),6.74(dd,J＝2.0,5.6Hz,1H),4.58–4.53(m,1H),3.71–3.65(m,2H),3.40–3.34(m,2H),1.98–1.91(m,2H),1.80–1.75(m,2H),1.47(s,9H)；ESI+APCI MS m/z 313[M+H]+.
制备4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯227；
使稳定的氩气流通过4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯226(8.00g，25.6mmol)，Pd2(dba)3(470mg，0.51mmol)和XPhos(490mg，1.03mmol)的THF(100mL)溶液。在室温下向得到的经脱气混合物中缓慢加入LiHMDS(1.0M，54mL，54mmol)。将反应混合物加热至60℃保持16小时。将反应混合物冷却至0℃，用1N HCl(100mL)稀释并用EtOAc(2×90mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物与正戊烷一起研磨，得到灰白色固体状的4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯227(6.0g，80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(d,J＝5.6Hz,1H),6.24(dd,J＝2.0,6.0Hz,1H),5.97(d,J＝2.0Hz,1H),4.50–4.46(m,1H),4.39(br s,2H),3.69–3.63(m,2H),3.38–3.31(m,2H),1.93–1.88(m,2H),1.77–1.70(m,2H),1.46(s,9H)；ESI+APCI MS m/z 294[M+H]+.
制备4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯228；
将2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(6.00g，20.4mmol)和4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯227(6.20g，21.1mmol)的丙酮(80mL)溶液回流16小时。将反应混合物冷却至室温。过滤形成的固体并用丙酮和己烷洗涤。将固体悬浮于饱和NaHCO3溶液和CH2Cl2混合物中并搅拌1小时。将有机层分离，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯228(8.5g，85％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.39(d,J＝7.6Hz,1H),8.18(s,1H),8.11(s,1H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.57(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),4.69–4.65(m,1H),4.06(s,3H),3.94(s,3H),3.73–3.67(m,2H),3.22–3.17(m,2H),2.00–1.97(m,2H),1.59–1.51(m,2H),1.41(s,9H)；ESI+APCI MS m/z 488[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶二盐 酸盐229；
向4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯228(8.50g，17.4mmol)的二噁烷(50mL)溶液中加入4.0M HCl/二噁烷(20mL)，将所得混合物在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，过滤固体并用CH2Cl2和正己烷洗涤，减压干燥，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶二盐酸盐229(7.6g，95％)，为白色固体。中和盐以合成230c(将化合物229悬浮于饱和NaHCO3溶液和CH2Cl2中，并在室温下搅拌1小时，分离有机层并减压浓缩，得到游离碱2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶229a，为灰白色固体)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.53(d,J＝7.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.72(s,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),6.81(s,1H),5.00–4.97(m,1H),4.0(s,3H),3.91(s,3H),3.39–3.33(m,2H),3.28–3.20(m,2H),2.27–2.22(m,2H),2.08–2.02(m,2H)；ESI+APCI MS m/z 388[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-((1-(噻吩-2-基磺酰基)哌啶-4-基)氧基) 咪唑并[1,2-a]吡啶230a(实施例280)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶二盐酸盐229(200mg，0.434mmol)和三乙胺(0.31mL,2.2mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入噻吩-2-磺酰氯(159mg,0.871mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物悬浮在饱和的NaHCO3溶液和过量的CH2Cl2中并搅拌1小时。将有机层分离，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-((1-(噻吩-2-基磺酰基)-哌啶-4-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶230a(50mg，21％收率)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.36(d,J＝7.2Hz,1H),8.28(d,J＝1.2Hz,1H),8.16(s,1H),8.10(s,1H),7.86(dd,J＝2.8,5.2Hz,1H),7.37(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.50(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),4.60–4.56(m,1H),4.0(s,3H),3.93(s,3H),3.35–3.30(m,2H),2.93–2.87(m,2H),2.09–2.06(m,2H),1.76–1.67(m,2H)；HPLC(方法6)98.8％(AUC),tR＝12.88min.；ESI+APCI MS m/z 534[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-((1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺酰基)哌 啶-4-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶230b(实施例288)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-((1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)-磺酰基)哌啶-4-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶230b按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-((1-(噻吩-2-基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶230a的制备相同的方式制备，并得到白色固体(20％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.39(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.11(s,1H),7.48(s,1H),7.13(s,1H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.57(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),4.70–4.66(m,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.87(s,3H),3.61–3.57(m,2H),3.34–3.33(m,2H),2.12–2.08(m,2H),1.79–1.71(m,2H)；HPLC(方法6)>99％(AUC),tR＝13.11min.；ESI+APCI MS m/z 532[M+H]+.
制备4-(4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)-哌 啶-1-基)嘧啶-2-胺230c(实施例284)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶229a(100mg，0.258mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.22毫升,1.3mmol)的DMF(3毫升)溶液中加入4-氯嘧啶-2-胺(67毫克，0.52mmol)。将反应混合物在密封管中在110-120℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将水加入到反应混合物中并将水层用CH2Cl2萃取。有机层用冰冷水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化残余物以提供4-(4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-胺230c(30mg，24％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(d,J＝7.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.12(s,1H),7.76(d,J＝6.4Hz,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.58(dd,J＝2.4,7.2Hz,1H),6.08(d,J＝6.0Hz,1H),6.01(s,2H),4.78–4.74(m,1H),4.06–3.97(m,2H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.38–3.31(m,2H),2.05–2.03(m,2H),1.63–1.56(m,2H)；HPLC(方法6)97.0％(AUC),tR＝11.75min.；ESI+APCI MS m/z 481[M+H]+.
方案67
Figure BDA0001612518380002611
制备(S)-(1-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)-3- 甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯232；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺67(300mg，0.99mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸231(652mg，3.00mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(1.1mL，6.3mmol)，然后加入HATU(1.70g,4.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，过滤收集沉淀，将所得固体用水洗涤并减压干燥。通过柱色谱(硅胶，9.5:0.5CHCl3/甲醇)纯化固体，得到(S)-(1-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯232(350mg，70％)，为棕色固体。ESI MS m/z503[M+H]+.
制备(S)-2-氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3- 甲基丁酰胺233；
将(S)-(1-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯232(350mg，0.696mmol)和4M HCl/1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂，残余物用氨水溶液(30％)碱化，得到(S)-2-氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基丁酰胺-233(175mg，62％)，为棕色固体。ESI MS m/z403[M+H]+.
制备(S)-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-(二甲基 氨基)-3-甲基丁酰胺-234(实施例272)；
向(S)-2-氨基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基丁酰胺233(100mg，0.248mmol)和甲醛(37％的MeOH溶液)(200μL,2.48mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入催化用AcOH和氰基硼氢化钠(47mg，0.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，残余物用氨水溶液(30％)(10mL)稀释并用氯仿(2×10mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，并将残余物通过柱色谱法(硅胶，9：1CHCl3/MeOH)纯化，得到(S)-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-(二甲基氨基)-3-甲基丁酰胺234(40mg，37％收率)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(br s,1H),8.38(s,1H),8.03(d,J＝0.64Hz,1H),8.01(s,1H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(dd,J＝2.6,7.2Hz,1H),6.58(s,1H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),2.61(d,J＝4.6Hz,1H),2.34(s,6H),2.25–2.16(m,2H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H)；HPLC(方法1)95.3％(AUC),tR＝9.44min.；ESI MS m/z431[M+H]+.
方案68
Figure BDA0001612518380002621
制备(2-((2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯甲酰 胺基)乙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯236(实施例269)；
向(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯甲酸111(200mg，0.489mmol)和(2-((2-氨基乙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯235(145μL，0.73mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙基胺(250μL，1.44mmol)，然后加入EDC·HCl(140mg，0.73mmol)和HOBt(131mg，0.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭并通过过滤收集沉淀物；所得固体用水洗涤并减压干燥。通过柱色谱法(硅胶，9:1CHCl3/甲醇，含0.5ml氨水溶液(30％)/100mL)纯化固体，得到(2-((2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺基)乙基)-氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯236(130mg，45％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.42(s,1H),8.09(d,J＝7.0Hz,1H),8.04(br s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(br s,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(br s,1H),6.97(d,J＝6.8Hz,1H),6.65(s,1H),5.25(br s,1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),3.75–3.68(m,2H),3.42–3.35(m,2H),3.39(td,J＝5.5,10.8Hz,2H),2.98(td,J＝5.5,10.8Hz,2H),1.39(s,9H)；HPLC(方法1)96.3％(AUC),tR＝10.00min.；ESI MS m/z 594[M+H]+.
方案69
Figure BDA0001612518380002631
制备N-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a] 吡啶-7-基)苯胺238(实施例270)；
向将4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯胺212(75mg，0.20mmol)和1H-咪唑-2-甲醛237(22mg，0.23mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入催化用AcOH和氰基硼氢化钠(47mg，0.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，残余物用氨水溶液(30％，10mL)稀释并用氯仿(2×10mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，9:1CHCl3/MeOH)纯化残余物，得到N-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯胺238(60mg，65％收率)，为绿-黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.33(d,J＝7.1Hz,1H),8.16(s,1H),8.11(s,1H),7.58(br s,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,2H),7.14(dd,J＝1.8,7.1Hz,1H),6.99(br s,2H),6.79(s,1H),6.74(d,J＝8.7Hz,2H),4.45(br s,2H),4.00(s,3H),3.95(s,3H)；HPLC(方法1)97.5％(AUC),tR＝9.67min.；ESI MS m/z 460[M+H]+.
方案70
Figure BDA0001612518380002641
制备4-(3-溴-2-(2-氯-4,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲 酸叔丁酯239a(实施例271)；
向4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯197(400mg，0.846mmol)的CH2Cl2/MeOH(3ml/1ml)溶液中缓慢加入TBATB(488mg，1.01mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。用CH2Cl2(30ml)稀释反应混合物，先后用水(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过Combi-flashcompanion(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到4-(3-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯239a，为白色固体(350mg，75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(s,1H),6.83(d,J＝2Hz,1H),6.71(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),6.59(s,1H),3.97(s,3H),3.87(s,3H),3.61(m,4H),3.21(m,4H),1.49(s,9H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝11.77min.；ESI MS m/z 553[(M+2)+H]+.
制备4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲 酸叔丁酯239b(实施例290)；
向4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯7(142mg，0.300mmol)的乙腈(8mL)混悬液中加入N-碘琥珀酰亚胺(95mg，0.42mmol)。在氮气氛下，将反应混合物在室温下搅拌2小时。过滤悬浮液，用少量乙腈洗涤得到的固体，得到黄色固体，将其从甲醇中重结晶，得到4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-3-碘咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯239b(120mg，67％)，为黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.32(s,1H),6.98(dd,J＝2.4,7.8Hz,1H),6.87(s,1H),6.76(d,J＝2.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.82(s,3H),3.49-3.47(m,4H),3.25-3.23(m,4H),1.43(s,9H)；HPLC(方法1)94.2％(AUC),tR＝11.86min.；ESI MS m/z 599[M+H]+.
方案71
Figure BDA0001612518380002651
制备(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶- 4-基甲基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐240a(实施例298)；
在200mL圆底烧瓶(RBF)中加入(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-胺(1.0g，2.69mmol)，吡啶-4-甲醛(316mg，2.95mmol)，60mL甲醇和HOAc(154μL，2.69mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入NaCNBH3(186mg，2.96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后用二氯甲烷(500mL)稀释。有机层依次用NaHCO3溶液，水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，90:9:1二氯甲烷/MeOH/氢氧化铵)纯化残余物，得到(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺(1.0g，80％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(dd,J＝1.6,4.5Hz,2H),8.35(s,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.29(dd,J＝1.6,4.5Hz,2H),6.57(s,1H),6.51(br s,1H),6.32(dd,J＝2.4,7.5Hz,1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),3.88(s,2H),3.61–3.50(m,3H),3.44–3.36(m,1H),3.23–3.18(m,1H),2.31–2.21(m,1H),2.00–1.91(m,1H)；ESI MS m/z 464[M+H]+.
然后使用以下操作将游离碱转化为其三盐酸盐：(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺(1.0g)溶于10ml含HCl的水(4N水溶液，2ml)中。将溶液超声处理5分钟，然后冷冻干燥过夜。得到所需的(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐240a，为黄色固体(1.15g，93％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.74(br s,1H),10.57(br s,1H),10.41(br s,1H),8.87–8.79(m,2H),8.57(d,J＝7.6Hz,1H),8.27(s,1H),8.06(s,1H),8.02(d,J＝6.1Hz,2H),7.00–6.95(m,2H),6.45(d,J＝2.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.05(s,3H),3.98(s,3H),3.92–3.75(m,5H),3.58–3.49(m,2H)；HPLC(方法4)98.8％(AUC),tR＝16.07min.；ESI MSm/z 464[M+H]+.
制备(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶- 2-基甲基)吡咯烷-3-胺240b(实施例299)；
化合物(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-胺240b按照与游离碱形式的(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐240a的制备相同的方式制备，并获得无定形棕色固体(25％收率*)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(d,J＝4.3Hz,1H),8.38(s,1H),7.89–7.76(m,2H),7.70–7.59(m,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.21–7.14(m,1H),6.57(s,1H),6.44(s,1H),6.36–6.27(m,1H),4.06–3.87(m,8H),3.62–3.48(m,3H),3.44–3.34(m,1H),3.28–3.18(m,1H),2.32–2.20(m,1H),2.04–1.93(m,1H)；HPLC(与方法1相同，但是在@220nm检测)94.2％(AUC),tR＝9.49min.；ESI MS m/z 464[M+H]+.
制备(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶- 3-基甲基)吡咯烷-3-胺240c(实施例300)；
化合物(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-胺240c按照与游离碱形式的(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐240a的制备相同的方式制备,并获得无定型形式的白色固体(16％收率*)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59(d,J＝1.8Hz,1H),8.52(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.36(s,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.72–7.68(m,1H),7.30–7.26(m,1H),6.57(s,1H),6.54(br s,1H),6.34(dd,J＝2.2,7.4Hz,1H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.88(s,2H),3.62–3.50(m,3H),3.44–3.36(m,1H),3.23–3.18(m,1H),2.31–2.22(m,1H),2.00–1.91(m,1H)；HPLC(方法1)94.3％(AUC),tR＝9.12min.；ESI MS m/z 464[M+H]+.
制备(S)-N-苄基-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡 咯烷-3-胺240d(实施例301)；
化合物(S)-N-苄基-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-胺240d按照与游离碱形式的(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐240a的制备相同的方式制备，并获得无定型形式的灰白色固体(40％收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),7.84(d,J＝7.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.38–7.30(m,4H),7.30–7.26(m,1H),6.57(s,1H),6.42(s,1H),6.30(dd,J＝2.4,7.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.86(s,2H),3.60–3.46(m,3H),3.42–3.32(m,1H),3.22–3.13(m,1H),2.32–2.19(m,1H),1.99–1.87(m,1H)；HPLC(方法1)92.0％(AUC),tR＝9.85min.；ESIMS m/z 463[M+H]+.
制备(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-氟苄 基)吡咯烷-3-胺240e(实施例302)；
化合物(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-氟苄基)吡咯烷-3-胺240e按照与游离碱形式的(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐240a的制备相同的方式制备，并获得无定型形式的灰白色固体(15％收率*)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.34–7.28(m,2H),7.05–6.98(m,2H),6.57(s,1H),6.42(s,1H),6.30(dd,J＝2.4,7.5Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.82(s,2H),3.59–3.47(m,3H),3.41–3.33(m,1H),3.20–3.15(m,1H),2.30–2.21(m,1H),1.98–1.89(m,1H)；HPLC(方法1)95.0％(AUC),tR＝9.99min.；ESIMS m/z 481[M+H]+.
制备(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-(三 氟甲基)苄基)吡咯烷-3-胺240f(实施例303)；
化合物(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-胺240f按照与游离碱形式的(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐240a的制备相同的方式制备，并获得无定型形式的灰白色固体(52％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.85(d,J＝7.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),6.57(s,1H),6.46(br s,1H),6.31(dd,J＝2.3,7.5Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.92(s,2H),3.61–3.49(m,3H),3.42–3.35(m,1H),3.22–3.17(m,1H),2.30–2.21(m,1H),1.99–1.90(m,1H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝10.43min.；ESI MS m/z 531[M+H]+.
制备(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-硝基 苄基)吡咯烷-3-胺240g(实施例304)；
化合物(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-硝基苄基)吡咯烷-3-胺240g按照与游离碱形式的(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐240a的制备相同的方式制备，并获得无定型的黄棕色固体(44％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),8.19(d,J＝8.7Hz,2H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),6.57(s,1H),6.50(br s,1H),6.32(dd,J＝2.3,7.4Hz,1H),4.00(s,3H),3.97(s,2H),3.95(s,3H),3.62–3.50(m,3H),3.44–3.36(m,1H),3.24–3.17(m,1H),2.30–2.22(m,1H),2.00–1.92(m,1H)；HPLC(与方法1相同，但是在@220nm检测)93.4％(AUC),tR＝10.06min.；ESI MS m/z 508[M+H]+.
制备(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-甲基 苄基)吡咯烷-3-胺240h(实施例305)；
化合物(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-甲基苄基)吡咯烷-3-胺240h按照与游离碱形式的(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐240a的制备相同的方式制备，并获得无定型形式的灰白色固体(50％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.84(d,J＝7.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝7.9Hz,2H),6.57(s,1H),6.43(s,1H),6.30(dd,J＝2.3,7.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.81(s,2H),3.59–3.47(m,3H),3.40–3.33(m,1H),3.20–3.15(m,1H),2.34(s,3H),2.29–2.20(m,1H),1.97–1.88(m,1H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝10.09min.；ESI MS m/z 477[M+H]+.
制备(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-甲氧 基苄基)吡咯烷-3-胺240i(实施例306)；
化合物(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-3-胺240i按照与游离碱形式的(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐240a的制备相同的方式制备，并获得无定型形式的灰白色固体(53％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.27–7.23(m,2H),6.89–6.85(m,2H),6.57(s,1H),6.45(s,1H),6.31(dd,J＝2.3,7.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.80(s,3H),3.79(s,2H),3.59–3.47(m,3H),3.40–3.33(m,1H),3.21–3.14(m,1H),2.29–2.19(m,1H),1.98–1.89(m,1H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝9.95min.；ESI MS m/z 493[M+H]+.
制备(S)-(4-(((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯 烷-3-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯240j(实施例386)；
化合物(S)-(4-(((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯240j按照与(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺(游离碱形式的240ai)的制备相同的方式制备，并获得无定型形式的灰白色固体(60％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),7.28–7.23(m,2H),6.57(s,1H),6.45(bs,2H),6.31(dd,J＝2.3,7.5Hz,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.80(s,2H),3.58–3.46(m,3H),3.40–3.32(m,1H),3.20–3.11(m,1H),2.28–2.18(m,1H),1.96–1.86(m,1H),1.51(s,9H).HPLC(方法1)97.8％(AUC),tR＝10.54min；ESI MS m/z578[M+H]+.
制备(S)-(4-(((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯 烷-3-基)氨基)甲基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯240k(实施例394)；
化合物(S)-(4-(((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基)甲基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯240k按照与(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺(240a的游离碱形式)的制备相同的方式制备，并获得无定型形式的灰白色固体(40％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.84(d,J＝7.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),6.57(s,1H),6.46(bs,1H),6.31(dd,J＝2.3,7.5Hz,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.83(s,2H),3.60–3.48(m,3H),3.41–3.34(m,1H),3.24(s,3H),3.21–3.16(m,1H),2.29–2.20(m,1H),1.98–1.89(m,1H),1.44(s,9H).HPLC(方法1)94.9％(AUC),tR＝10.59min；ESI MS m/z 592[M+H]+.
制备(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-((2-氟 吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐240l(实施例412)；
化合物(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐240l按照与(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐240a的制备相同的方式制备，并获得无定型形式的灰白色固体(60％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.52(s,1H),10.30(bs,1H),10.09(bs,1H),8.56(d,J＝7.2Hz,1H),8.33(d,J＝4.4Hz,1H),8.26(s,1H),8.00(s,1H),7.61(bs,1H),7.50(bs,1H),7.01–6.95(m,2H),6.42(s,1H),4.37(bs,2H),4.05(s,3H),3.98(s,3H),3.82(bs,2H),3.74(bs,1H),3.58–3.48(m,1H),2.44(bs,1H).HPLC(与方法1相同，但是在@220nm检测)94.5％(AUC),tR＝9.60min；ESI MS m/z 482[M+H]+.
制备(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-((2-氯 吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐240m(实施例413)；
化合物(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐240m按照与(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐240a的制备相同的方式制备，并获得无定型形式的灰白色固体(65％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.58(s,1H),10.26(bs,1H),10.08(bs,1H),8.56(d,J＝7.9Hz,1H),8.50(d,J＝4.7Hz,1H),8.27(s,1H),8.02(s,1H),7.85(bs,1H),7.69(d,J＝4.2Hz,1H),7.01–6.94(m,2H),6.43(s,1H),4.34(bs,2H),4.09–3.95(m,7H),3.84(bs,2H),3.78–3.69(m,1H),3.58–3.49(m,1H),2.45(bs,1H).HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝9.71min；ESI MS m/z498[M+H]+.
制备(S)-4-(((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯 烷-3-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯240n(实施例400)；
化合物(S)-4-(((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯240n按照与(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺(240a的游离碱形式)的制备相同的方式制备，并获得无定型形式的灰白色固体(40％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.79(s,1H),6.57(s,1H),6.48(bs,1H),6.33(dd,J＝2.2,7.4Hz,1H),4.11(bs,2H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.61–3.54(m,1H),3.54–3.45(m,2H),3.42–3.34(m,1H),3.15–3.10(m,1H),2.751–2.62(m,2H),2.60–2.50(m,2H),2.29–2.19(m,1H),1.93–1.83(m,1H),1.70(bs,3H),1.45(s,9H),1.19–1.06(m,2H),.HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝10.28min；ESI MS m/z 570[M+H]+.
制备(3S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(1-(吡 啶-4-基)乙基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐240o(实施例407)；
向50mL圆底烧瓶中加入(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-胺(50mg,0.134mmol),1-(吡啶-4-基)乙酮(18mg,0.147mmol),4mL的甲醇/THF(1:1)和HOAc(15.4μL,0.147mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌3小时，然后加入NaCNBH3(10mg，0.147mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后用二氯甲烷(500mL)稀释。有机层依次用NaHCO3溶液，水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，90:9:1二氯甲烷/MeOH/氢氧化铵)纯化残余物，得到(3S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(1-(吡啶-4-基)乙基)吡咯烷-3-胺，将其转化为二盐酸盐240o(18mg，28％)，为浅棕色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.54(s,1H),10.97–10.11(m,2H),8.76(s,2H),8.56(t,J＝6.6,13.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.00(d,J＝6.3Hz,1H),7.89(s,2H),6.98(s,1H),6.97–6.90(m,1H),6.39(dd,J＝2.2,16.2Hz,1H),4.67(bs,1H),4.05(s,3H),3.98(s,3H),3.83–3.64(m,6H),2.34(bs,2H),1.68(d,J＝6.7Hz,3H).HPLC(方法1)95.2％(AUC),tR＝9.12min；ESI MS m/z478[M+H]+.
制备(3S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(1-环 己基乙基)吡咯烷-3-胺240p(实施例416)；
化合物(3S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(1-环己基乙基)吡咯烷-3-胺240p按照与(3S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(1-(吡啶-4-基)乙基)吡咯烷-3-胺(二盐酸盐240o的游离碱形式)的制备相同的方式制备，并获得无定型形式的灰白色固体(20％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(d,J＝1.2Hz,1H),7.84(d,J＝7.4Hz,1H),7.79(s,1H),6.57(s,1H),6.47(bs,1H),6.33(d,J＝7.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.64–3.53(m,2H),3.53–3.45(m,1H),3.41–3.32(m,1H),3.12–3.04(m,1H),2.58–2.48(m,1H),2.30–2.16(m,1H),1.89–1.80(m,1H),1.79-1.71(m,3H),1.71-1.63(m,3H),1.35–1.09(m,5H),1.08–0.94(m,5H).HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝10.21min；ESI MS m/z 483[M+H]+.
制备4-(1-(((S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡 咯烷-3-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯240q(实施例425)；
化合物4-(1-(((S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯240q按照与(3S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(1-(吡啶-4-基)乙基)吡咯烷-3-胺(二盐酸盐240o的游离碱)的制备相同的方式制备，并得到浅黄色固体(65％收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(s,1H),6.57(s,1H),6.43(bs,1H),6.31(dd,J＝2.2,7.5Hz,1H),4.15(bs,2H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.63–3.52(m,2H),3.52–3.44(m,1H),3.41–3.31(m,1H),3.10–3.02(m,1H),2.71–2.49(m,3H),2.29–2.13(m,1H),1.90–1.68(m,2H),1.45(s,9H),1.26–1.13(m,2H),1.09–1.02(m,3H).HPLC(与方法1相同，但是在@220nm检测)94.7％(AUC),tR＝10.34min；ESI MS m/z584[M+H]+.
制备(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-((1-(环 丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-胺240r(实施例421)
化合物(S)-4-(((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯240n在室温下用TFA/CH2Cl2处理2小时；浓缩并用氢氧化铵碱化得到(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(哌啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺,其转化为(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-((1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)吡咯烷-3-胺240r，该方式与N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)环丙烷磺酰胺(17a,实施例63)的方式相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.85(d,J＝7.3Hz,1H),7.81(s,1H),6.57(s,1H),6.46(bs,1H),6.32(dd,J＝2.3,7.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.86–3.78(m,2H),3.61–3.54(m,1H),3.54–3.45(m,2H),3.42–3.34(m,1H),3.16–3.10(m,1H),2.84–2.72(m,2H),2.63–2.53(m,2H),2.29–2.19(m,2H),1.93–1.79(m,3H),1.39–1.24(m,3H),1.19–1.12(m,2H),1.00-0.93(m,2H).HPLC(与方法1相同，但是在@220nm检测)94.2％(AUC),tR＝9.79min；ESI MS m/z 574[M+H]+.
方案2-1
Figure BDA0001612518380002731
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)咪 唑并[1,2-a]吡啶302a(实施例336)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(150mg，0.40mmol)，3-氟吡啶-4-甲醛(75mg，0.60mmol)在CH3OH(10mL)中的悬浮液中加入乙酸(0.2mL)并将所得混合物搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(126mg，2.0mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶302a(25mg，13％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(s,1H),8.43(d,J＝4.0Hz,1H),8.30(d,7.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.01(s,1H),7.54(t,J＝5.6Hz,1H),6.86(s,1H),6.80(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),6.65(s,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.67(s,2H),3.24(br s,4H),2.57(brs,4H),HPLC(方法1)98.2％(AUC),tR＝11.34min；ESI+APCI MS m/z 482[M+H]+.
制备7-(4-((3-溴吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪 唑并[1,2-a]吡啶302b(实施例345)；
7-(4-((3-溴吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶302b按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶302a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(34％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.31(d,J＝7.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.02(s,1H),7.58(d,J＝4.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.67(s,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.65(s,2H),3.27(br s,4H),2.62(brs,4H)；HPLC(方法1)91.7％(AUC),tR＝11.74min；ESI+APCI MS m/z 542[M+H]+.
制备5-((4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基) 甲基)吡啶-2-甲腈302c(实施例339)；
化合物5-((4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-甲腈302c按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶302a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(16％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.73(s,1H),8.30(d,J＝7.5Hz,1H),8.16(s,1H),8.02(d,J＝2.7Hz,3H),6.86(s,1H),6.79(dd,J＝2.1,7.5Hz,1H),6.66(s,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.69(s,2H),3.24(br s,4H),2.54(br s,4H)；HPLC(方法1)96.4％(AUC),tR＝11.47min；ESI+APCI MS m/z 489[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(嘧啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1, 2-a]吡啶302d(实施例352)
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(嘧啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶302d按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶302a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(18％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.80(d,J＝5.2Hz,2H),8.30(d,J＝7.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.01(s,1H),7.42(t,J＝4.8Hz,1H),6.86(s,1H),6.79(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),6.64(s,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.78(s,2H),3.22(br s,4H),2.67(br s,4H)；HPLC(方法1)97.6％(AUC),tR＝11.11min；ESI+APCI MS m/z 465[M+H]+.
方案2-2
Figure BDA0001612518380002751
制备2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)- 5-硝基吡啶-3-甲腈303a(实施例349)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(100mg，0.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.80mmol)的DMF(3mL)溶液中加入2-氯-5-硝基吡啶-3-甲腈(58mg，0.31mmol)。将反应混合物在80-90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀，将所得固体用水洗涤，减压干燥，并通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-5-硝基吡啶-3-甲腈303a(25mg，18％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.15(d,J＝2.8Hz,1H),8.87(d,J＝2.8Hz,1H),8.36(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),6.87(s,1H),6.84(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),6.71(s,1H),4.15(br s,4H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.47(br s,4H)；HPLC(方法1)99.0％(AUC),tR＝14.11min.；ESI+APCI MS m/z 520[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)咪唑 并[1,2-a]吡啶303b(实施例321)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶1(100mg，0.27mmol)，2-氯-5-甲氧基吡啶(42mg，0.29mmol)，(±)BINAP(17mg，0.027mmol)和t-BuOK(90mg，0.80mmol)在1,4-二噁烷中的悬浮液用氩气脱气15分钟。然后向混合物中加入Pd(OAc)2(9.0mg，0.013mmol)并用氩气再脱气5分钟。将所得反应混合物在密封管中在100-110℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤并蒸发至干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化获得的残余物，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶303b(25mg，19％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(d,J＝2.8Hz,1H),8.35(d,J＝7.6Hz,1H),8.18(s,1H),8.03(m,1H),7.91(d,J＝2.8Hz,1H),7.30(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),6.91(d,J＝9.2Hz,1H),6.87(s,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.27(s,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.74(s,3H),3.54-3.52(m,4H),3.51-3.32(m,4H)；HPLC(方法1)92.8％(AUC),tR＝11.80min.；ESI+APCI MS m/z 480[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(4-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶303c(实施例327)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(4-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶303c按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶303b的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(20％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),8.00(d,J＝1.2Hz,1H),6.87(s,2H),6.73(d,J＝9.6Hz,2H),6.52(d,J＝9.8Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.66-3.63(m,4H),3.39-3.35(m,4H),2.24(s,3H)；HPLC(方法1)90.2％(AUC),tR＝11.77min.；ESI+APCI MS m/z 464[M+H]+.
制备2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)- 3-氟吡啶-4-胺甲酸盐303d(实施例365)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(500mg，1.3mmol)，2-氯-3-氟吡啶-4-胺(286mg，2.0mmol)，(±)BINAP(84mg，0.1mmol)和t-BuOK(376mg，3.3mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。向混合物中加入Pd2(dba)3(122mg，0.13mmol)并用氩气再脱气5min。所得反应混合物在100-110℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤并蒸发至干燥。通过制备型HPLC纯化获得的残余物，得到2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-3-氟吡啶-4-胺甲酸盐303d(18mg)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.33(d,J＝7.5Hz,1H),8.20(d,J＝16.8Hz,2H),8.03(s,1H),7.53(d,J＝5.1Hz 1H),6.85(d,J＝9.9,2H),6.71(s,1H),5.90(s,2H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.42(s,4H),3.34(s,4H),HPLC(方法1)94.9％(AUC),tR＝11.75min.ESI+APCI MS m/z 483[M+H]+.
制备7-(4-(6-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1, 2-a]吡啶303e；
化合物7-(4-(6-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶303e按照与2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-5-硝基吡啶-3-甲腈303a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(46％收率)。ESI+APCI MS m/z 528[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌 嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶303f(实施例381)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶303f按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶303b的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(29％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.35(t,J＝8.1Hz,1H),6.87-6.84(m,2H),6.71(s,1H),6.18-6.10(m,2H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.58(brs,4H),3.43(brs,4H),3.35(br s,4H),2.43(br s,4H),2.24(s,3H)；HPLC(方法1)90.2％(AUC),tR＝12.21min.；ESI+APCI MS m/z 548[M+H]+.
制备4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基) 吡啶-2-甲腈303g(实施例330)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(150mg，0.40mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.2mmol)的DMF(3mL)溶液中加入4-氯吡啶-2-甲腈(67mg，0.48mmol)。将反应混合物在密封管中在100-110℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀，将所得固体用水洗涤，减压干燥，并通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-甲腈303g(40mg，21％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.6Hz,1H),8.26(d,J＝6Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(dd,J＝2.4,6Hz,1H),6.87(m,2H),6.72(s,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.61(br s,4H),3.37(br s,4H)；HPLC(方法1)91.4％(AUC),tR＝12.34min.；ESI+APCI MS m/z 475[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(3-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1, 2-a]吡啶303h(实施例322)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(3-氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶303h按照与4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-甲腈303g的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(16％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.2Hz,1H),8.29(d,J＝5.6Hz,1H),8.18(s,1H),8.03(s,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.84(s,1H),6.73(s,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.42(br s,4H),3.40(br s,4H)；HPLC(方法1)93.2％(AUC),tR＝11.96min.；ESI+APCI MS m/z 468[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶303i；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(200mg，0.53mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.26mL，1.59mmol)的DMF(4mL)溶液中加入5-溴-2-硝基吡啶(130mg，0.64mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀，将所得固体用水洗涤，减压干燥，并通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶303i(110mg，41％)，为淡黄色固体。
ESI+APCI MS m/z 495[M+H]+.
制备5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基) 吡啶-2-胺303j(实施例323)；
向冷却至0-5℃的2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶303i(110mg，0.22mmol)在CH3OH(10mL)中的溶液中加入NiCl2·H2O(212mg,0.89mmol)。将得到的混合物搅拌10分钟，然后加入NaBH4(66mg,1.7mmol)。将反应混合物在相同温度下再搅拌20分钟。将反应混合物用水稀释，通过硅藻土垫过滤并将滤液用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，并将残余物通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-胺303j(10mg，10％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.67(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),6.86(m,2H),6.71(s,1H),6.44(d,J＝8.8Hz,1H),5.46(br s,2H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.36(br s,4H),3.09(br s,4H)；ESI+APCI MS m/z 465[M+H]+.
方案2-3
Figure BDA0001612518380002801
制备4-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉305a；(实施例449)；
向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(200mg，1.34mmol)的THF(5.0mL)溶液中加入吗啉(151.0mg，1.74mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，然后用水淬灭。过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥，得到化合物4-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉304a(150mg，粗品)，其用于下一步无需进一步纯化。ESI+APCI MS m/z 201[M+H]+.
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(100mg，0.26mmol)在CH3CN(1.0mL)中的溶液中加入4-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉304a(81mg，1.40mmol)。将反应混合物在130℃下在微波反应器中加热30分钟，然后用水淬灭。过滤收集形成的沉淀，用水洗涤并干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，90:9:1CH2Cl2/MeOH/氢氧化铵)纯化粗物质，得到4-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉305a，为灰白色固体(7.0mg，5％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.38(d,J＝7.5Hz,1H),8.19(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),6.90(d,J＝7.8,1H),6.88(s,1H),6.71(s,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.89(s,4H),3.72(d,J＝4.2Hz,4H),3.62(s,4H),3.33(s,4H).HPLC(方法4)97.5％(AUC),tR＝12.41min.ESI+APCI MS m/z 537[M+H]+.
制备4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)- N,N-二甲基-1,3,5-三嗪-2-胺305b(实施例450)；
向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(200mg，1.34mmol)的THF(5.0mL)溶液中加入N,N-二甲基胺盐酸盐(119mg，1.47mmol)和DIPEA(518mg，4.0mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，然后用水淬灭。过滤收集形成的沉淀，用水洗涤并干燥，得到化合物4-氯-N，N-二甲基-1,3,5-三嗪-2-胺304b(120mg)。粗物质不经进一步纯化而用于下一步。ESI+APCI MS m/z 159[M+H]+。
化合物4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基-1,3,5-三嗪-2-胺305b按照与4-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉305a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(22％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.36(d,J＝7.5Hz,1H),8.15(s,1H),8.14(s,1H),8.04(s,1H),6.87(bs,2H),6.71(s,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.89(s,4H),3.33(s,4H),3.09(s,6H).HPLC(方法4)98.5％(AUC),tR＝12.00min.ESI+APCI MS m/z 495[M+H]+.
制备4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)- N-甲基-1,3,5-三嗪-2-胺305c(实施例451)；
化合物4-氯-N-甲基-1,3,5-三嗪-2-胺304c按照与4-氯-N,N-二甲基-1,3,5-三嗪-2-胺304b的制备相同的方式制备,并将粗物质不经进一步纯化用于下一步。ESI+APCIMS m/z 145[M+H]+.
化合物4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-N-甲基-1,3,5-三嗪-2-胺305c按照与4-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉305a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(23％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,J＝7.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(bs,2H),7.35–7.23(m,1H),6.87(s,1H),6.87(d,J＝10.5Hz,1H),6.72(s,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.89(bs,4H),3.33(bs,4H),2.78(d,J＝4.5Hz,3H).HPLC(方法4)95.1％(AUC),tR＝11.91min.ESI+APCI MS m/z 481[M+H]+.
方案2-4
Figure BDA0001612518380002821
制备4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪- 1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺307a(实施例361)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(300mg，0.80mmol)在CH3CN(1.0mL)中的溶液中加入4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-胺306a(266mg，1.61mmol)。将反应混合物在微波反应器中于130℃加热30分钟。然后将反应混合物用水淬灭，过滤收集形成的沉淀，用水洗涤并干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，90:9:1CH2Cl2/MeOH/氢氧化铵)纯化粗物质，得到4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺307a(120mg，29％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.38(d,J＝7.5Hz,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.43(d,J＝15.3Hz,2H),6.91–6.85(m,2H),6.73(s,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.90-3.80(m,4H),3.40–3.30(m,4H).HPLC(方法1)91.4％(AUC),tR＝13.0min.ESI+APCI MS m/z 501[M+H]+.
制备4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)- 6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-胺307b(实施例379)；
向4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-胺306a(150mg，0.90mmol)的THF(5.0mL)溶液中加入吗啉(87mg，1.00mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。反应混合物用水淬灭，过滤收集形成的沉淀，用水洗涤并干燥，得到化合物4-氯-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-胺306b(150mg)。粗制化合物不经进一步纯化而用于下一步。ESI+APCI MS m/z 216[M+H]+。
化合物4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-胺307b按照与化合物4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺307a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(7％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,J＝7.5Hz,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),6.87(s,1H),6.87(d,J＝12.9Hz,1H),6.72(s,1H),6.36(bs,2H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.87-3.75(m,4H),3.69–3.54(m,8H),3.28–3.20(m,4H).HPLC(方法1)98.1％(AUC),tR＝11.86min.ESI+APCI MS m/z 552[M+H]+.
制备4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)- 6-(吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺307c(实施例431)；
化合物4-氯-6-(吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺306c按照与4-氯-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-胺306b并将粗物质不经进一步纯化用于下一步。
ESI+APCI MS m/z 200[M+H]+。
化合物4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-6-(吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺307c按照与4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺307a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(10％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,J＝7.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),6.87–6.83(m,2H),6.72(s,1H),6.26(bs,2H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.87–3.79,3.49–3.35(m,4H),3.38–3.21(m,4H),1.86(t,J＝6.4Hz,4H).HPLC(方法5)98.7％(AUC),tR＝12.74min.ESI+APCI MS m/z 536[M+H]+.
制备4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)- 6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺307d(实施例436)；
化合物4-氯-6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺306d按照与4-氯-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-胺306b的制备相同的方式制备,将粗物质不经进一步纯化用于下一步。ESI+APCI MS m/z 243[M+H]+.
化合物4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺307d按照与4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺307a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(6.4％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,J＝7.6Hz,1H),8.18(s,1H),8.03(s,1H),6.87(s,1H),8.85(dd,J＝2.4Hz,7.6Hz,1H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),6.30(bs,2H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.87–3.79(m,4H),3.76–3.58(m,2H),3.28–3.21(m,4H),3.13–2.92(m,1H),2.69–2.62(m,2H),2.21–2.15(m,6H),2.12–2.03(m,1H),1.75–1.71(m,1H).HPLC(方法1)97.0％(AUC),tR＝11.1min.ESI+APCI MS m/z 579[M+H]+.
制备6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)- N2,N2-二甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺307e(实施例440)；
向4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-胺306a(300mg，2.72mmol)的THF(5.0mL)溶液中加入二甲胺盐酸盐(220mg，1.00mmol)和DIPEA(703mg，5.45mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后用水淬灭。过滤收集形成的沉淀，用水洗涤并干燥，得到6-氯-N2,N2-二甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺306e(150mg)。将粗物质不经进一步纯化用于下一步。ESI+APCIMS m/z 174[M+H]+。
化合物6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-N2,N2-二甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺307e按照与4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺307a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(22％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.36(d,J＝7.5Hz,1H),8.14(s,1H),8.05(s,1H),6.90–6.88(m,2H),6.72(s,1H),6.25(bs,2H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.88–3.80(m,4H),3.28–3.21(m,4H),3.02(s,6H).HPLC(方法5)99.69％(AUC),tR＝12.39min.ESI+APCI MSm/z 510[M+H]+.
制备N2-(叔丁基)-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7- 基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺307f(实施例446)；
化合物N2-(叔丁基)-6-氯-1,3,5-三嗪-2,4-二胺306f按照与4-氯-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-胺306b的制备相同的方式制备,将粗物质不经进一步纯化用于下一步。ESI+APCI MS m/z 202[M+H]+.
化合物N2-(叔丁基)-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺307f按照与4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺307a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(14％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.02(s,1H),6.86(s,1H),6.85(dd,J＝2.4Hz,7.6Hz,1H),6.72(d,J＝1.6Hz1H),6.06(bs,3H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.85–3.78(m,4H),3.30–3.23(m,4H),1.36(s,9H).HPLC(方法1)99.2％(AUC),tR＝12.69min.ESI+APCI MS m/z 538[M+H]+.
方案2-5
Figure BDA0001612518380002851
制备反式-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
向50mL圆底烧瓶中加入6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(500mg，2.69mmol)，16mL甲醇和2mL的水。向该溶液中加入NaN3(877mg，13.5mmol)和NH4Cl(647mg，12.1mmol)，并将反应混合物在60℃加热16小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层依次用NaHCO3溶液，水和盐水洗涤；用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到无色浆状的反式-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(575mg，93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.27–4.21(m,1H),3.92(bs,1H),3.76–3.55(m,2H),3.49–3.27(m,2H),2.65–2.37(m,1H),1.46(s,9H).
制备反式-4-叠氮基吡咯烷-3-醇盐酸盐；
向50mL圆底烧瓶中装入反式-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(570mg，2.49mmol)和5mL二氯甲烷。向该溶液中加入HCl/1,4-二噁烷(4M，2mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去过量溶剂，得到棕色固体的产物反式-4-叠氮基吡咯烷-3-醇盐酸盐(400mg，95％)，其不经进一步纯化直接转入下一步。
制备反式-4-氨基-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡 咯烷-3-醇；
将7-氯-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(50mg，0.15mmol)，反式-4-叠氮基吡咯烷-3-醇盐酸盐(28mg，0.17mmol)，(±)BINAP(12mg，0.01mmol)和NaOt-Bu(45mg，0.46mmol)在二噁烷(5mL)中的悬浮液用氩气脱气，15分钟。迅速加入Pd2(dba)3(5.6mg，0.006mmol)。所得反应混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤并蒸发至干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化获得的残余物，得到反式-4-氨基-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-醇(14mg，23％)，为浅棕色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25(d,J＝7.7Hz,1H),8.16(s,1H),7.93(s,1H),6.85(s,1H),6.45(dd,J＝2.3,7.5Hz,1H),6.17(s,1H),5.15(d,J＝3.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.97(bs,2H),3.92(s.3H),3.66–3.58(m,1H),3.58–3.51(m,1H),3.16–3.10(m,1H),3.08–3.01(m,1H).HPLC(与方法1相同,但是在220nM检测)96.0％(AUC),tR＝9.21min；ESI MS m/z 389[M+H]+.
制备反式-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-((吡 啶-4-基甲基)氨基)吡咯烷-3-醇(实施例439)；
化合物反式-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-((吡啶-4-基甲基)氨基)吡咯烷-3-醇按照与游离碱形式的(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐(实施例298)的制备相同的方式制备，并得到棕色固体(50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.48(dd,J＝1.6,4.5Hz,2H),8.25(d,J＝7.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.93(s,1H),7.37(d,J＝6.0Hz,2H),6.85(s,1H),6.45(dd,J＝2.2,7.4Hz,1H).6.17(d,J＝1.8Hz,1H),5.13(d,J＝4.0Hz,1H),4.16(s,H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.82(s,2H),3.64–3.58(m,1H),3.57–3.49(m,1H),3.22–3.08(m,1H).ESI MS m/z 480[M+H]+.
方案2-6
Figure BDA0001612518380002871
制备(1-(2-氨基-5-溴吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯；
在0℃，向(1-(2-氨基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.80g，6.47mmol)的20mL DMF中的溶液中分批加入NBS(1.15g，6.47mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用CHCl3(4×100mL)萃取。有机层依次用NaHCO3溶液，水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，9：1CHCl3/MeOH)纯化残余物，得到(1-(2-氨基-5-溴吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，30％)，为浅棕色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(s,1H),5.73(s,1H),4.27(bs,1H),4.23(s,2H),3.78–3.68(m,2H),3.54–3.46(m,1H),3.44–3.37(m,1H),2.25–2.14(m,1H),1.95–1.85(m,1H).
制备(S)-(1-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯 烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯；
化合物(S)-(1-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯按照与(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯77(实施例44)的制备相同的方式制备，并获得浅棕色固体(765mg,47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(s,1H),8.21(s,1H),7.85(s,1H),6.95(s,1H),6.57(s,1H),4.83(bs,1H),4.35(bs,1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),3.68–3.60(m,1H),3.60–3.52(m,1H),3.42–3.35(m,1H),3.34–3.25(m,1H),2.38–2.27(m,1H),1.95–1.86(m,1H),1.46(s,9H).
制备(S)-1-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯 烷-3-胺；
化合物(S)-(1-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯用4M HCl的1,4-二噁烷溶液处理2小时；减压浓缩，然后用氨水碱化，得到(S)-1-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-胺，为黄色固体(78％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(s,1H),8.19(s,1H),7.85(s,1H),6.87(s,1H),6.58(s,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.72–3.65(m,1H),3.65–3.60(m,1H),3.60–3.54(m,1H),3.44–3.36(m,1H),3.27–3.22(m,1H),2.31–2.21(m,1H),1.82–1.72(m,1H).
制备(S)-1-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N- (吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺(实施例438)；
化合物(S)-1-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺按照与游离碱形式的(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺三盐酸盐(实施例298)的制备相同的方式制备，并获得黄色的固体(48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.58–8.51(m,2H),8.35(s,1H),8.20(s,1H),7.86(s,1H),7.31–7.28(m,2H),6.91(s,1H),6.58(s,1H),3.99(s,3H),3.96(s,3H),3.87(s,2H),3.61–3.45(m,3H),3.45–3.33(m,2H),2.31–2.21(m,1H),1.93–1.82(m,1H).HPLC(方法2)97.1％(AUC),tR＝11.69min；ESI MS m/z544[(M+2)+H]+.
制备(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯；
化合物(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯按照与4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-苯甲酸的制备相同的方式制备，并获得黄色的固体(42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.91(s,1H),7.82(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(s,1H),6.59(s,1H),4.52(bs,1H),4.14(bs,1H),3.99(s,3H),3.96(s,3H),3.12–3.02(m,2H),2.99–2.90(m,1H),2.77–2.69(m,1H),2.23–2.12(m,1H),1.77–1.70(m,1H),1.43(s,9H).
制备(S)-4-(7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2- a]吡啶-6-基)苯甲腈二盐酸盐(实施例445)；
化合物(S)-4-(7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲腈二盐酸盐通过用4M HCl/1,4-二噁烷处理(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯2小时来制备，减压浓缩并最后冻干，得到白色固体(69％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ13.95(s,1H),8.57(s,1H),8.25(s,1H),8.17(s,3H),8.07(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),6.99(s,1H),6.78(s,1H),4.05(s,3H),3.99(s,3H),3.77(s,1H),3.28–3.22(m,1H),3.21–3.12(m,1H),3.06–2.97(m,1H),2.23–2.12(m,1H),2.04–1.93(m,1H).HPLC(方法1)97.3％(AUC),tR＝9.62min；APCI MS m/z 474[M+H]+.
方案2-7
Figure BDA0001612518380002891
R-Cl308的合成：
Figure BDA0001612518380002892
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)哌 嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶309a(实施例358)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(200mg，0.53mmol)，5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶(165mg，0.64mmol)，BINAP(33mg，0.05mmol)和KOt-Bu(150mg，1.3mmol)于1,4-二噁烷(8.0mL)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。向悬浮液中加入Pd2(dba)3(49mg，0.05mmol)，并将反应混合物进一步用氩气脱气5分钟。将反应混合物在100-110℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩至干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化获得的残余物，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶309a(实施例358)(20mg，6.8％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.6Hz,1H),8.27(s,2H),8.18(s,1H),8.04(s,1H),6.87(s,1H),6.85(s,1H),6.74(s,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.63(s,4H),3.37(s,4H),3.16(s,4H),2.38(s,4H),2.22(s,3H).HPLC(方法1)92.31％(AUC),tR＝12.03min.ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+.
制备4-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯309b；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(2.0g，5.3mmol)，4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.68g，10.8mmol)，BINAP(334mg，0.536mmol)和NaOt-Bu(1.29g，13.4mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。向悬浮液中加入Pd2(dba)3(344mg，0.37mmol)并将反应混合物进一步用氩气脱气5分钟。然后将反应混合物在100-110℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩至干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化获得的残余物，得到4-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯309b(670mg，20％)，为淡棕色固体。ESI+APCI MS m/z635[M+H]+。
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶309c(实施例344)；
在0℃，向4-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯309b(30mg，0.047mmol)在2,2,2-三氟乙醇(2.0mL)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基氯(0.04mL)，并将反应混合物在相同温度下搅拌直至通过TLC分析显示起始材料消耗。将上述反应混合物浓缩并冻干，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶双(2,2,2-三氟乙酸盐)309c(实施例344)(18mg，60％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.73(s,1H),9.10(s,2H),8.57(d,J＝7.6Hz,1H),8.34(s,2H),8.29(s,1H),8.03(s,1H),7.39(d,J＝6.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.83(s,1H),4.06(s,3H),3.99(s,3H),3.85-3.84(m,4H),3.67(s,4H),3.22(s,4H),3.14(s,4H).
HPLC(方法1)94.80％(AUC),tR＝11.83min.ESI+APCI MS m/z 534[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧 啶-5-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶309d(实施例369)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶309c(100mg，0.18mmol)，N,N-二异丙基乙胺(80μL，0.47mmol)和环丙烷磺酰氯(20μL，0.49mmol)在二氯甲烷(4.0mL)中的混合物在N2气氛下在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶2,2,2-三氟乙酸盐309d(实施例369)(10mg，7.3％)作为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.29(s,1H),7.93(s,1H),7.41(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.79(d,J＝2Hz,1H),4.06(s,3H),3.99(s,3H),3.75(t,J＝4.4Hz,4H),3.67(t,J＝5.6Hz,4H),3.25(t,J＝4.8Hz,4H),3.22(t,J＝4.8Hz,4H),2.63–2.59(m,1H),1.01–0.91(m,4H),HPLC(方法1)95.71％(AUC),tR＝13.37min.ESI+APCI MS m/z 638.8[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)哌嗪-1- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶309e(实施例333)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(200mg，0.53mmol)，5-溴-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶(236mg,1.00mmol),BINAP(33mg,0.053mmol)和KOt-Bu(180mg，1.6mmol)在1,4-二噁烷4.0mL)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。向悬浮液中加入Pd(OAc)2(18mg，0.026mmol)，并将反应混合物进一步用氩气脱气5分钟。将反应混合物在100-110℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩至干燥。将残余物用Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶309e(实施例333)(12mg，4％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.5Hz,1H),8.24(s,2H),8.17(s,1H),8.04(s,1H),6.88(d,J＝5.4Hz,2H),6.73(s,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.46-3.37(m,8H),3.12(s,4H),1.93-1.89(m,4H).HPLC(方法1)98.4％(AUC),tR＝12.25min.ESI+APCI MS m/z 520.0[M+H]+.
制备(1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯308f；
向5-溴-2-氯嘧啶(600mg，3.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.35mL，7.7mmol)的DMF(5mL)溶液中加入吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯634mg，3.4mmol)，将反应混合物在N2气氛下在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物与正己烷一起研磨并干燥，得到呈灰白色的(1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯308f(700mg，66％)，其为灰白色固体。ESI+APCIMS m/z 344[M+H]+.
制备(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯309f；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(300mg,0.81mmol),(1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯308f(550mg,1.6mmol)，[(t-Bu)3PH]BF4(11mg,0.04mmol)和NaOt-Bu(232mg，2.4mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。向悬浮液中加入Pd(OAc)2(9mg，0.04mmol)并将反应混合物进一步用氩气脱气5分钟。将反应混合物在100-110℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩至干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化残余物，得到(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯309f(38mg，7％)，为淡黄色固体。ESI+APCI MS m/z 633[M+H]+.
制备1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐309g(实施例378)；
(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯309f(75mg，0.11mmol)的2,2,2-三氟乙醇(1mL)溶液中加入TMS-Cl(0.1mL)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干，残余物用正戊烷研磨，得到1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐309g(实施例378)(40mg，63％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.84(bs,1H),8.62(d,J＝6.0Hz,1H),8.4–8.29(m,6H),8.06(t,J＝7.2Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),4.06(s,3H),3.99(s,3H),3.75–3.56(m,9H),3.52–3.48(m,1H),3.17(m,3H),2.14-2.06(m,1H)；HPLC(方法1)90.23％(AUC),tR＝11.49min.ESI+APCI MS m/z 533[M+H]+.
制备(1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯308h；
化合物(1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯308h按照与化合物(1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯308f的制备相同的方式制备，并以76％收率获得。ESI+APCI MS m/z 357[M+H]+。
制备(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯309h；
化合物(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯309h按照与(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯309f的制备相同的方式制备，并以20％收率获得。ESI+APCI MS m/z 649[M+H]+.
制备1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺二盐酸盐309i(实施例401)；
化合物1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺二盐酸盐309i按照与化合物1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐309g的制备相同的方式制备，并获得无定型黄色固体(78％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.84(bs,1H),9.44(t,J＝4.8Hz,1H),9.3(t,J＝5.6Hz,1H),8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,3H),8.09(s,1H),7.4(dd,J1＝2.4Hz,J2＝7.6Hz,1H),6.98(s,1H),6.86(s,1H),4.06(s,3H),3.99(s,3H),3.71–3.68(m,3H),3.65–3.60(m,6H),3.26–3.19(m,4H),2.61(s,1H),2.40–2.28(m,1H),2.25-2.15(m,1H),HPLC(方法6)92.4％(AUC),tR＝12.97min.ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+.
制备(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯308j；
化合物(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯308j按照与(1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯308f的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(81％收率)。ESI+APCI MS m/z 357[M+H]+。
制备(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯309j；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(500mg,1.3mmol),(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯308j(717mg,2.0mmol),[(t-Bu)3PH]BF4(19mg,0.06mmol)和KOt-Bu(450mg，4.0mmol)在二甲苯(25mL)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。随后向该混合物中加入Pd(OAc)2(15mg,0.06mmol)并进一步用氩气脱气5分钟。所得反应混合物在100-110℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩并将残余物通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯309j(300mg,34％),为淡黄色固体。ESI+APCI MS m/z 649[M+H]+.
制备1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺309k(实施例350)；
向(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯309j(250mg，0.38mmol)在2,2,2-三氟乙醇(5mL)中的悬浮液中加入TMS-Cl(0.1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干，并用NaHCO3水溶液稀释。水层用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化残余物，得到1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺309k(实施例350)(25mg,11％)，为淡黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.33(d,J＝7.8Hz,1H),8.24(s,2H),8.19(s,1H),8.04(s,1H),6.87(bs,2H),6.73(s,1H),4.47–4.38(m,2H),4.0(s,3H),3.93(s,3H),3.37–3.35(m,4H)3.20–3.18(m,4H),3.03–2.82(m,2H)2.80–2.77(m,1H)；HPLC(方法1)98.7％(AUC),tR＝11.74min.ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+.
制备N-(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪- 1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)环丙烷磺酰胺309l(实施例393)；
向(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯309j(250mg，0.38mmol)于2,2,2-三氟乙醇(5mL)中的悬浮液中加入TMS-Cl(0.1mL)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并将残余物溶于二氯甲烷(4mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(80μL，0.45mmol)。向悬浮液中加入环丙烷磺酰氯(20μL，0.23mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2小时，然后用水稀释。将水层用CH2Cl2(2×20mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化残余物，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶309l(实施例393)(30mg,25％)，为淡黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.32(d,J＝7.5Hz,1H),8.26(s,2H),8.18(s,1H),8.04(s,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),6.74(s,1H),4.42(d,J＝12.6Hz,2H),4.02(s,3H),3.94(s,3H),3.62–3.57(m,4H),3.18–3.16(m,4H),3.0(t,J＝12.0Hz,2H),2.62-2.56(m,1H),1.90–1.86(m,2H),1.44–1.40(m,2H),0.96-0.93(m,4H)；HPLC(方法1)90.58％(AUC),tR＝12.56min.；ESI+APCI MS m/z 653[M+H]+.
制备(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯308m；
化合物(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
308m按照与化合物(1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯308f的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(80％收率)。ESI+APCI MS m/z 371[M+H]+.
制备(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯309m；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(500mg,1.3mmol),(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(745mg,2.0mmol),BINAP(83mg,0.1mmol)和NaOt-Bu(387mg，4.0mmol)在甲苯(20mL)中的溶液用氩气脱气15分钟。随后向该混合物中加入Pd2(dba)3(123mg，0.13mmol)并进一步用氩气脱气5分钟。将反应混合物在100-110℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床垫过滤。将滤液浓缩并将残余物通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯309m(150mg,17％)，为淡黄色固体。ESI+APCI MS m/z 663[M+H]+.
制备1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐309n(实施例396)；
化合物1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐309n按照与1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐309g的制备相同的方式制备，并获得黄色的固体(70％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ14.07(s,1H),9.19(bs,2H),8.32(s,2H),8.29(s,2H),8.11(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.88(s,1H),4.62(d,J＝13.8Hz,2H),4.06(s,3H),3.98(s,3H),3.78–3.65(m,8H),2.90(t,J＝12.0Hz,2H),2.07(d,J＝12.0Hz,2H),1.5(q,J＝2.7Hz,2H)；HPLC(方法1)92.14％(AUC),tR＝10.55min.；ESI+APCI MS m/z563[M+H]+.
制备(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯308o；
化合物(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯308o按照与(1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯308f的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(67％收率)。ESI+APCI MS m/z 357[M+H]+.
制备(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯309o；
化合物(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯309o按照与(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯309f的制备相同的方式制备，并得到棕色固体(27％收率)。ESI+APCI MS m/z 649[M+H]+
制备1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)哌啶-3-胺309p(实施例417)；
向(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯309o(150mg，0.23mmol)于2,2,2-三氟乙醇(5mL)中的悬浮液中加入TMS-Cl(0.2mL)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干燥。将残余物吸收于NaHCO3水溶液(10mL)中并用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化残余物，得到1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-胺309p(实施例417)(25mg，20％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(d,J＝7.6Hz,1H),8.26(s,2H),8.04(s,1H),6.87(bs,2H),6.74(s,1H),(bs,2H),4.4(d,J＝8.8Hz,1H),4.24(d,J＝12.8Hz,1H)4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.42–3.36(m,4H),3.2(bs,4H),2.93(t,J＝10.4Hz,1H),2.82–2.77(m,2H),1.92–1.89(m,1H),1.72–1.69(m,2H)；HPLC(方法5)95.8％(AUC),tR＝18.45min；ESI+APCIMS m/z549[M+H]+.
制备(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯308q；
化合物(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯308q按照与化合物(1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯308f的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(71％收率)。ESI+APCI MS m/z 371[M+H]+.
制备(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯309q；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(500mg,1.3mmol),(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯308q(743mg，2.0mmol)，[(t-Bu)3PH]BF44mg，0.13mmol)和NaOt-Bu(380mg，4.0mmol)在二甲苯(15mL)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。随后向混合物中加入Pd(OAc)2(30mg，0.13mmol)并进一步用氩气脱气5分钟。所得反应混合物在100-110℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，将滤液浓缩至干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化残余物以提供(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯309q(200mg,22％)，为棕色固体。
ESI+APCI MS m/z 663[M+H]+
制备1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)-N-甲基哌啶-3-胺309r(实施例428)；
化合物1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-N-甲基哌啶-3-胺309r按照与1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-胺309p的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(32％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.6Hz,1H),8.25(s,2H),8.18(s,1H),8.04(s,1H),6.87(bs,2H),6.74(s,1H),4.4(d,J＝30.4Hz,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.34(bs,4H),3.11(bs,4H),2.93(t,J＝8.4Hz,1H),2.83(t,J＝8.8Hz,1H),2.3(s,3H),1.99-1.92(m,1H),1.48–1.28(m,2H).HPLC(方法5)97.02％(AUC),tR＝12.24min；ESI+APCI MSm/z 563[M+H]+.
制备4-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉308s；
化合物4-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉308s按照与(1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯308f的制备相同的方式制备，并获得白色固体(87％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.3(s,2H),3.74(br s,8H)；ESI+APCI MS m/z 244[M+H]+.
制备4-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)吗啉309s(实施例335)；
化合物4-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)吗啉309s按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶309e的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(9，收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(d,J＝7.6Hz,1H),8.29(s,2H),8.18(s,1H),8.03(s,1H),6.87(s,1H),6.85(s,1H),6.73(s,1H),4.01(s,3H),3.67-3.64(m,3H),3.59-3.57(s,3H),3.37(br s,3H),3.17(br s,3H)；HPLC(方法1)93.9％(AUC),tR＝13.01min.；ESI+APCI MS m/z 536[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶309t(实施例317)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(500mg,1.34mmol),5-溴嘧啶(330mg,2.07mmol),(±)BINAP(90mg,0.14mmol)和NaOt-Bu(390mg，4.05mmol)在甲苯(15mL)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。随后向混合物中加入Pd2(dba)3(70mg，0.076mmol)并进一步用氩气脱气5分钟。所得反应混合物在100-110℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并将滤液蒸发至干燥。通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化残余物，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶309t(实施例317)(275mg,45％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.63(s,1H),8.58(s,2H),8.35(d,J＝7.5Hz,1H),8.18(s,1H),8.04(s,1H),6.90(s,1H),6.87(s,1H),6.76(s,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.43(br s,4H),3.41(br s,4H)；HPLC(方法1)98.0％(AUC),tR＝12.61min.；ESI+APCI MS m/z451[M+H]+.
方案2-8
Figure BDA0001612518380003001
制备N-甲基-5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺308u；
将5-溴-N-甲基嘧啶-2-胺(300mg，1.6mmol)，哌嗪(692mg，8.0mmol)，BINAP(47mg，0.16mmol)和NaOt-Bu(308mg,(3.2mmol)在甲苯(8.0毫升)中的悬浮液用氩气脱气5分钟，随后向混合物中加入Pd2(dba)3(76mg,0.080mmol)并进一步用氩气脱气5分钟，将反应混合物在100-110℃反应16小时，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤，将滤液蒸发至干，残余物通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到N-甲基-5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺308u(220mg，粗品)，为黄色固体。
ESI+APCI MS m/z 193[M+H]+.
制备5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)- N-甲基嘧啶-2-胺三氟乙酸盐309u(实施例340)；
将7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(200mg,0.54mmol),N-甲基-5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺308u(211mg,1.0mmol),BINAP(34mg,0.054mmol)和Cs 2CO3(532mg，1.63mmol)在甲苯(8.0mL)中的混悬液用氩气再脱气5min。随后向混合物中加入Pd2(dba)3(51mg，0.054mmol)，再用氩气再脱气5min。将反应混合物在100-110℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤。将滤液蒸发至干燥。通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化残余物，接着通过制备型-HPLC提供5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-N-甲基嘧啶-2-胺三氟乙酸盐309u(实施例340)(10mg,3％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.40(s,1H),8.57(d,J＝8.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.21(s,2H),7.93(s,1H),7.4(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.80(s,1H),4.05(s,3H),3.99(s,3H),3.66(s,4H),3.16-3.14(m,4H),2.78(s,3H).HPLC(方法1)94.70％(AUC),tR＝11.94min.ESI+APCI MS m/z 480[M+H]+.
方案2-9
Figure BDA0001612518380003011
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1, 2-a]吡啶311；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(1.00g,2.68mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.70mL，4.0mmol)的DMF(10mL)溶液中加入2,4-二氯嘧啶310(400mg，2.69mmol)。在N2气氛下将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用MTBE(100mL)稀释并剧烈搅拌1小时。过滤收集沉淀，减压干燥，并通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(600mg，46％)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.5Hz,1H),8.20(s,1H),8.10(d,J＝6.1Hz,1H),8.04(s,1H),6.89(d,J＝6.2Hz,1H),6.87(s,1H),6.83(dd,J＝2.2,7.6Hz,1H),6.72(d,J＝1.6Hz,1H),4.02(s,3H),3.94(s,3H),3.79(bs,4H),3.33-3.36(m,4H).ESI+APCI MS m/z 485[M+H]+.
制备4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)- N-环丙基嘧啶-2-胺312a(实施例331)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(100mg,0.206mmol)加入到环丙胺(1mL)中，将反应混合物在微波反应器中在130℃加热30分钟。反应混合物用水稀释，过滤收集形成的沉淀，洗涤并干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，NH 4 OH/CH3OH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-N-环丙基嘧啶-2-胺312a(15mg，14％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.02(s,1H),7.86(d,J＝6.0Hz,1H),6.86–6.84(m,2H),6.71(s,1H),6.14(d,J＝6Hz,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.71(s,4H),3.33(s,4H),2.50(m,1H),0.63(dd,J＝6.8,11.6Hz,2H),0.44(dd,J＝4.4,8Hz,2H)；HPLC(方法1)94.1％(AUC),tR＝12.0min.ESI+APCI MS m/z 506[M+H]+.
制备1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇312b(实施例332)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[2-a]吡啶311(100mg，0.206mmol)和DIPEA(79mg，0.61mmol)的乙腈(1.0mL)溶液中加入哌啶-4-醇(31mg，0.30mmol)。将反应混合物在微波反应器中在100℃加热40分钟。反应混合物用水淬灭，过滤收集形成的沉淀，洗涤并干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，NH 4OH/CH3OH/CH2Cl2)纯化粗制化合物，得到1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇312b(10mg，8.8％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,J＝7.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.91(d,J＝6Hz,1H),6.87–6.83(m,2H),6.71(s,1H),6.13(d,J＝6Hz,1H),4.68(d,J＝4.5Hz,1H),4.30–4.24(m,2H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.75–3.54(m,5H),3.49–3.35(m,4H),3.17–3.09(m,2H),1.17–1.73(m,2H),1.34–1.14(m,2H)；HPLC(方法1)96.3％(AUC),tR＝11.75min.；ESI+APCI MS m/z 550[M+H]+.
制备2-((4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)氨基)乙醇312c(实施例334)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(20mg,0.041mmol)加入到2-氨基乙醇(0.5mL)中，并将反应混合物在130℃下在微波反应器中加热30分钟。反应混合物用水稀释，过滤收集形成的沉淀，洗涤并干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，NH 4OH/CH3OH/CH2Cl2)纯化粗化合物，得到2-((4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)乙醇312c(10mg，47％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.83(d,J＝6Hz,1H),6.86–6.83(m,2H),6.71(s,1H),6.38(bs,2H),6.10(d,J＝5.6Hz,1H),4.65(bs,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.75–3.67(m,4H),3.49(bs,2H),3.33(bs,4H),2.5(bs,2H)；HPLC(方法1)98.4％(AUC),tR＝11.65min.；ESI+APCI MS m/z 536[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶312d(实施例341)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(200mg，0.412mmol)和DIPEA(159mg，1.23mmol)的乙腈(1.0mL)溶液中加入哌嗪盐酸盐(70mg，0.82mmol)并将反应混合物在130℃在微波反应器中搅拌30分钟。反应混合物用水稀释。过滤收集形成的沉淀，用水洗涤并干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，NH4OH/H 3OH/CH2Cl2)纯化粗制化合物，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶312d(20mg，9％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.91(d,J＝6Hz,1H),6.87–6.84(m,2H),6.71(s,1H),6.15(d,J＝5.6Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.70(bs,4H),3.59(bs,4H),3.33–3.25(m,4H),2.69(bs,4H)；HPLC(方法1)99.6％(AUC),tR＝11.03min.；ESI+APCI MS m/z 535[M+H]+.
制备1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇312e(实施例346)；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(150mg,0.30mmol)和吡咯烷-3-醇(40mg，0.46mmol)的混合物在微波反应器中于130℃加热30分钟。反应混合物用水稀释；过滤收集形成的沉淀物，用水洗涤并干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)纯化粗制化合物，得到1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇312e(20mg,12％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,J＝7.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.89(d,J＝6Hz,1H),6.87–6.84(m,2H),6.71(s,1H),6.12(d,J＝6Hz,1H),4.88(d,J＝3.2Hz,1H),4.32(bs,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.71(bs,4H),3.57–3.43(m,3H),3.40(d,J＝12Hz,1H),3.33–3.12(m,4H),2.09–1.93(m,1H),1.89–1.80(m,1H)；HPLC(方法1)91.3％(AUC),tR＝11.73min.；ESI+APCI MS m/z 536[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌 嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶312f(实施例351)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶312f按照与化合物1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-醇312e的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(13％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,J＝7.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.92(d,J＝6Hz,1H),6.87–6.83(m,2H),6.71(s,1H),6.17(d,J＝6Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.71–3.64(m,8H),3.33–3.12(m,4H),2.33–2.30(m,4H),2.20(s,3H)；HPLC(方法1)99.1％(AUC),tR＝11.43min.；ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+.
制备(1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯312g；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(150mg，0.309mmol)，吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(85mg，0.46mmol)和DIPEA(119mg，0.92mmol)的混合物在微波反应器中于130℃加热30分钟。反应混合物用水稀释；过滤收集形成的沉淀，用水洗涤并干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，NH 4OH/CH3OH/CH2Cl2)纯化粗化合物以提供(1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯312g(180mg，92％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,J＝7.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.89(d,J＝6Hz,1H),7.17(d,J＝6Hz,1H),6.87–6.83(m,2H),6.71(s,1H),6.14(d,J＝6.3Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.75–3.64(m,5H),3.62–3.40(m,2H),3.33–3.12(m,4H),3.00–2.91(m,1H),2.45–2.38(m,1H),2.10–2.04(m,1H),1.84–1.78(m,1H),1.39(s,9H).
制备1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-胺312h(实施例354)；
(1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯312g(150mg，0.236mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入HCl的1,4-二噁烷溶液(4.0M，0.5mL)，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。过滤收集白色沉淀，用二氯甲烷洗涤。将固体悬浮于水(5.0mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液(5.0mL，在室温下搅拌1小时)碱化。过滤悬浮液，得到1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-胺312h(15mg,12％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.88(d,J＝6Hz,1H),6.86–6.84(m,2H),6.71(s,1H),6.11(d,J＝6.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.75–3.64(m,4H),3.58–3.41(m,4H),3.33–3.12(m,4H),3.12(dd,J＝4.8,10.8Hz,1H),2.02–1.95(m,1H),1.67–1.60(m,1H)；HPLC(方法1)99.7％(AUC),tR＝11.1min.；ESI+APCI MS m/z 535[M+H]+.
制备1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)哌啶-3-醇312i(实施例357)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(300mg，0.206mmol)的乙腈(1.0mL)溶液中加入哌啶-3-醇(92mg，0.927mmol)，然后加入DIPEA(239mg，1.85mmol)。将反应混合物在微波反应器中于130℃加热30分钟。反应混合物用水稀释；过滤收集形成的沉淀，洗涤并干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，NH 4 OH/CH3OH/CH2Cl2)纯化粗制化合物，得到1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-醇312i(15mg)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J＝6Hz,1H),6.87–6.83(m,2H),6.71(s,1H),6.12(d,J＝5.6Hz,1H),4.83(d,J＝4.4Hz,1H),4.49(d,J＝8Hz,1H),4.35(d,J＝13.2Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.80–3.66(m,4H),3.45–3.38(m,1H),3.33–3.12(m,4H),2.88–2.82(m,1H),2.72–2.67(m,1),1.89(bs,1H),1.67(bs,1H),1.34(bs,2H)；HPLC(方法1)94.3％(AUC),tR＝11.8min.ESI+APCI MS m/z 550[M+H]+.
制备4-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯312j；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(200mg,0.41mmol)和2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(164mg，0.824mmol)的混合物在125℃下在微波反应器中加热3小时。反应混合物用水稀释；过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，NH 4OH/CH3OH/CH2Cl2)纯化粗制化合物，得到4-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯312j(125mg，47％)，其为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.36(d,J＝7.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.92(d,J＝6Hz,1H),6.87–6.84(m,2H),6.71(s,1H),6.18(d,J＝6Hz,1H),4.51(dd,J＝13.2,20.7Hz,2H),4.18(bs,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.78–3.68(m,4H),3.33–3.12(m,4H),3.07–2.99(m,2H),2.90–2.81(m,1H),1.42(s,9H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H)；HPLC(方法1)96.1％(AUC),tR＝13.0min.；ESI+APCI MS m/z 649[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌 嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶312k(实施例362)；
向4-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯312j(250mg,0.386mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入HCl的1,4-二噁烷溶液(4.0M,1.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。过滤反应混合物，所得固体用二氯甲烷洗涤。将固体悬浮于水(5.0mL)中，用饱和碳酸氢钠(5.0mL，在室温下搅拌1小时)碱化，过滤悬浮液，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶312k(60mg,28％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,J＝7.5Hz,1H),8.18(s,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J＝5.7Hz,1H),6.87–6.83(m,2H),6.71(s,1H),6.14(d,J＝6Hz,1H),4.45(d,J＝11.7Hz,2H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.81–3.70(m,4H),3.33–3.12(m,4H),2.91(d,J＝10.8Hz,1H),2.73–2.58(m,2H),2.37–2.27(m,2H),1.00(d,J＝6.3Hz,3H)；HPLC(方法1)98.3％(AUC),tR＝11.0min.；ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+.
制备(1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲醇312l(实施例367)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(250mg,0.515mmol),吡咯烷-3-基甲醇(104mg，1.03mmol)和DIPEA(198mg，1.54mmol)的乙腈(1.0mL)溶液在130℃下在微波炉反应器中加热1小时。反应混合物用水稀释；过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，NH 4OH/CH3OH/CH2Cl2)纯化粗化合物以提供((1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲醇312l(25mg,8.8％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.88(d,J＝6.0Hz,1H),6.87–6.84(m,2H),6.71(d,J＝2Hz,1H),6.11(d,J＝6Hz,1H),4.69(bs,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.82–3.71(m,4H),3.59–3.50(m,2H),3.45–3.38(m,3H),3.31–3.28(m,4H),3.22-3.16(m,1H),2.40–2.29(m,1H),1.99–1.91(m,1H),1.71–1.62(m,1H)；HPLC(方法1)98.5％(AUC),tR＝11.8min.；ESI+APCI MS m/z 550[M+H]+.
制备(1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯312m；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(300mg,0.618mmol)和甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(247mg，1.23mmol)的混合物在115℃下在微波反应器中加热1小时。反应混合物用水稀释；过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，NH 4OH/CH3OH/CH2Cl2)纯化粗化合物以提供((1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯312m(300mg,75％)，为灰白色固体。ESI+APCIMS m/z 649[M+H]+.
制备1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺三盐酸盐312n(实施例372)；
向(1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯312m(150mg,0.23mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入HCl/1,4-二噁烷(4.0M，1.0mL)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物，所得固体用二氯甲烷洗涤，得到1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺三盐酸盐312n(6mg,4.7％)，为浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.74(s,1H),9.54(s,1H),8.62(d,J＝7.8Hz,1H),8.30(s,1H),8.11(s,1H),7.96(d,J＝7.5Hz,2H),7.35(dd,J＝2.1,7.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.80(s,1H),6.64(d,J＝7.2Hz,1H),4.06-3.73(m,18H),2.59(s,3H),2.37(s,1H)；HPLC(方法1)96.7％(AUC),tR＝11.0min.；ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+.
制备3-((4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇312o(实施例395)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(100mg,0.20mmol)的乙腈(2.0mL)溶液中加入3-氨基丙-1-醇(23mg，0.309mmol)，接着加入DIPEA(80mg，0.619mmol)。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热1小时。反应混合物用水稀释；过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥。通过Combi-flashcompanion(硅胶，NH 4 OH/CH3OH/CH2Cl2)纯化粗化合物以提供3-((4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇312o(15.0mg,14％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.83(d,J＝6.0Hz,1H),6.86–6.83(m,2H),6.71(d,J＝2Hz,1H),6.48(bs,1H),6.09(d,J＝6Hz,1H),4.46(bs,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.74–3.69(m,4H),3.47(t,J＝6.4Hz,2H),3.37–3.25(m,6H),1.69(m,2H)；HPLC(方法1)98.2％(AUC),tR＝10.3min.；ESI+APCI MS m/z 524[M+H]+.
制备1-((4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)氨基)丙-2-醇312p(实施例399)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(100mg,0.20mmol),1-氨基丙-2-醇(23mg，0.309mmol)和DIPEA(80mg，0.619mmol)在乙腈(2.0mL)中的溶液在130℃在微波反应器中加热2小时。反应混合物用水稀释；过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，NH 4OH/CH3OH/CH2Cl2)纯化粗化合物以提供1-((4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)丙-2-醇312p(25mg,23％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.83(d,J＝6.0Hz,1H),6.87–6.84(m,2H),6.71(d,J＝2Hz,1H),6.39(bs,1H),6.11(d,J＝6Hz,1H),4.72(bs,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.80–3.69(m,5H),3.30–3.12(m,6H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H)；HPLC(方法2)99.5％(AUC),tR＝11.7min.；ESI+APCI MS m/z 524[M+H]+.
制备(1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯312q；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(200mg,0.412mmol)，哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(113mg，0.618mmol)和DIPEA(159mg，1.23mmol)的混合物在100℃下在微波反应器中加热40分钟。反应混合物用水稀释；过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，NH 4OH/CH3OH/CH2Cl2)纯化粗化合物以提供(1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯312q(150mg,56％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,J＝7.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.91(d,J＝6Hz,1H),6.87–6.80(m,3H),6.71(s,1H),6.14(d,J＝8Hz,1H),4.56(d,J＝13.2Hz,2H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.80-3.75(m,4H),3.54–3.47(m,1H),3.45–3.30(m,4H),2.91(t,J＝12.3Hz,2H),1.75(d,J＝9.3Hz,2H),1.38(s,9H),1.35–1.23(m,2H)；HPLC(方法1)95.1％(AUC),tR＝12.7min.；ESI+APCI MS m/z 649[M+H]+.
制备1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺312r(实施例338)；
向(1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯312q(130mg,0.20mmol)的CH2Cl2(1.0mL)溶液中加入HCl的1,4-二噁烷溶液(4.0M,1.0mL)。将悬浮液在室温下搅拌4小时，然后过滤。所得固体用二氯甲烷洗涤，然后重悬于水(5.0mL)中，用饱和碳酸氢钠(5.0mL，在室温下搅拌1小时)碱化。过滤悬浮液，得到1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺312r(30mg,27％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J＝6Hz,1H),6.86(s,1H),6.85(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),6.70(s,1H),6.11(d,J＝6Hz,1H),4.49(d,J＝12.8Hz,2H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.75-3.67(m,4H),3.45–3.30(m,4H),2.91–2.75(m,3H),1.73(d,J＝10.8Hz,2H),1.15(m,2H)；HPLC(方法1)93.2％(AUC),tR＝11.1min.；ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+.
方案2-10
Figure BDA0001612518380003101
制备顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己烷- 1,4-二胺323；
将7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶321(5.00g，13.7mmol)，顺式-环己烷-1,4-二胺(1.55g,13.7mmol),BINAP(849mg,1.36mmol)和NaOt-Bu(3.93g，40.9mmol)在甲苯(150mL)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。向悬浮液中加入Pd2(dba)3(625mg，0.68mmol)，并将所得混合物进一步用氩气脱气5分钟。将反应混合物在100℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2(500mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，并通过硅胶色谱法(CH3OH/CH2Cl2)纯化得到的残余物，得到顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己烷-1,4-二胺323(1.50g,27％)，为绿色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,1H),8.10(d,J＝3.8Hz,1H),7.86(s,1H),6.84(s,1H),6.44(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),6.18(s,1H),5.98(d,J＝8.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.38–3.35(m,1H),2.83–2.80(m,1H),1.72–1.70(m,2H),1.63–1.54(m,2H),1.49–1.44(m,4H)；ESI+APCI MS m/z401[M+H]+.
制备顺式-N1-苄基-N4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基) 环己烷-1,4-二胺324a(实施例325)；
将顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己烷-1,4-二胺323(100mg,0.25mmol)，苯甲醛(26mg，0.25mmol)和AcOH(0.1mL)在CH3OH(5mL)中的溶液在室温下搅拌1h；在0℃下向反应混合物中加入NaCNBH 3(85mg，1.24mmol)，然后在氮气氛下在室温下搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到顺式-N1-苄基-N4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己烷-1,4-二胺324a(实施例325)(20mg,16％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,1H),8.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.36–7.29(m,4H),7.23–7.20(m,1H),6.84(s,1H),6.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.19(s,1H),6.02(d,J＝7.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.73(s,2H),3.39–3.35(m,1H),2.68–2.64(m,1H),1.73–1.70(m,2H),1.60–1.62(m,6H)；HPLC(方法3)96.5％(AUC),tR＝12.21min.；ESI+APCI MS m/z 491[M+H]+.
制备顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(2- 甲基苄基)环己烷-1,4-二胺；
化合物顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(2-甲基苄基)环己烷-1,4-二胺324b按照与顺式-N1-苄基-N4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己烷-1,4-二胺324a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(20mg,16％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.33–7.32(m,2H),7.14–7.13(m,3H),6.84(s,1H),6.43(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),6.20(s,1H),6.03(d,J＝7.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.73(s,2H),3.43–3.38(m,1H),2.71–2.69(m,1H),2.32(s,3H),1.72–1.65(m,8H)；HPLC(方法3)92.2％(AUC),tR＝12.45min.；ESI+APCI MS m/z 505[M+H]+.
制备顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-甲 基苄基)环己烷-1,4-二胺324c(实施例329)；
化合物顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-甲基苄基)环己烷-1,4-二胺324c按照与顺式-N1-苄基-N4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己烷-1,4-二胺324a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(20mg,19％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,2H),6.84(s,1H),6.42(d,J＝5.6Hz,1H),6.19(s,1H),6.01(d,J＝7.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.65(s,2H),3.39–3.35(m,1H),2.64–2.60(m,1H),2.60(s,3H),1.72–1.68(m,2H),1.50–1.59(m,6H)；HPLC(方法1)97.4％(AUC),tR＝12.58min.；ESI+APCI MS m/z 505[M+H]+.
制备顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-甲 氧基苄基)环己烷-1,4-二胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)324d(实施例380)；
化合物顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-甲氧基苄基)环己烷-1,4-二胺按照与顺式-N1-苄基-N4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己烷-1,4-二胺324a的制备相同的方式制备,并且该游离碱通过制备型HPLC纯化得到顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-甲氧基苄基)环己烷-1,4-二胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)TFA盐324d(实施例380)，为灰白色固体(7％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.20(bs,1H),8.76(bs,1H),8.40(d,J＝7.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.88(s,1H),7.6(d,J＝7.8Hz,1H),7.40–7.38(m,2H),7.02–6.93(m,4H),6.44(bs,1H),4.13(d,J＝5.2Hz,2H),4.05(s,3H),3.99(s,3H),3.8(s,3H),3.7(bs,1H),3.1(bs,1H),1.95–1.93(m,4H),1.85–1.70(m,4H)；HPLC(方法1)98.21％(AUC),tR＝12.1min.；ESI+APCI MS m/z 521[M+H]+.
制备顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4- (二甲基氨基)苄基)环己烷-1,4-二胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)324e(实施例418)；
化合物顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-(二甲基氨基)苄基)环己烷-1,4-二胺按照与顺式-N1-苄基-N4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己烷-1,4-二胺324a的制备相同的方式制备，并且该游离碱通过制备型HPLC纯化得到顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-(二甲基氨基)苄基)环己烷-1,4-二胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)324e(实施例418)，为灰白色固体(4％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:13.27(s,1H),8.68(bs,2H),8.41(d,J＝7.5Hz,1H),8.20(s,1H),7.89(s,1H),7.56(d,J＝5.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,2H),6.98–6.75(m,2H),6.78–6.75(m,2H),6.45(bs,1H),4.05(s,5H),3.99(s,3H),3.68(bs,1H),3.14–3.11(m,1H),3.09(s,6H),2.08–1.92(m,4H),1.81–1.76(m,4H)；HPLC(方法5)>99％(AUC),tR＝11.96min.；ESI+APCI MS m/z 534[M+H]+.
制备顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(2-氟 苄基)环己烷-1,4-二胺324f；
化合物顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(2-氟苄基)环己烷-1,4-二胺324f按照与顺式-N1-苄基-N4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己烷-1,4-二胺324a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(16％收率).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.50(t,J＝6.8Hz,2H),7.28–7.26(m,1H),7.18–7.11(m,2H),6.84(s,1H),6.43(d,J＝6.4Hz,1H),6.19(s,1H),6.02(d,J＝7.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.76(s,2H),3.37(brs,1H),2.64(bs,1H),1.71–1.69(m,2H),1.68–1.62(m,6H)；HPLC(方法3)90.5％(AUC),tR＝12.23min.；ESI+APCI MS m/z 509[M+H]+.
制备顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(3-氟 苄基)环己烷-1,4-二胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)324g(实施例402)；
化合物顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(3-氟苄基)环己烷-1,4-二胺按照与顺式-N1-苄基-N4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己烷-1,4-二胺324a的制备相同的方式制备，并且该游离碱通过制备型HPLC纯化得到顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(3-氟苄基)环己烷-1,4-二胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)324g，并得到灰白色固体(4％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.17(s,1H),8.97(bs,2H),8.40(d,J＝7.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.89(s,1H),7.55–7.49(m,2H),7.42–7.36(m,2H),7.31–7.26(m,1H),6.98(s,1H),6.96(d,J＝12.4Hz,1H),6.44(bs,1H),4.24–4.16(m,2H),4.05(s,3H),3.99(s,3H),3.69–3.64(m,1H),3.25–3.15(m,1H),1.94–1.85(m,4H),1.75–1.85(m,4H)；HPLC(方法4)98.65％(AUC),tR＝13.57min.；ESI+APCI MS m/z 509[M+H]+.
制备顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-氟 苄基)环己烷-1,4-二胺324h(实施例326)；
化合物顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-氟苄基)环己烷-1,4-二胺324h按照与顺式-N1-苄基-N4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己烷-1,4-二胺324a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(19％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,1H),8.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.40–7.37(m,2H),7.12(t,J＝8.8Hz,2H),6.84(s,1H),6.43(d,J＝7.2Hz,1H),6.19(s,1H),6.04(d,J＝7.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.70(s,2H),3.39–3.35(m,1H),2.66–2.63(m,1H),1.73–1.61(m,8H)；HPLC(方法3)96.2％(AUC),tR＝12.31min.；ESI+APCIMS m/z 509[M+H]+.
制备3-(((顺式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨 基)环己基)氨基)甲基)苯甲腈324i(实施例371)；
化合物3-(((顺式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)环己基)氨基)甲基)苯甲腈324i按照与顺式-N1-苄基-N4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己烷-1,4-二胺324a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(26％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.17(d,J＝7.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.93(s,1H),7.90(s,1H),7.78–7.76(m,2H),7.59(t,J＝8.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.52(d,J＝6.9Hz,1H),6.3(bs,1H),6.24(bs,1H),4.0(s,4H),3.93(s,4H),3.46(bs,2H),1.98–1.50(m,2H)；HPLC(方法1)97.6％(AUC),tR＝12.02min.；ESI+APCI MS m/z 516[M+H]+.
制备4-(((顺式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨 基)环己基)氨基)甲基)苯甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)324j(实施例403)；
化合物4-(((顺式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)环己基)氨基)甲基)苯甲腈按照与顺式-N1-苄基-N4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己烷-1,4-二胺324a的制备相同的方式制备，并且该游离碱通过制备型HPLC纯化得到4-(((顺式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)环己基)氨基)-甲基)苯甲腈双(2,2,2-三氟乙酸盐)324j，为灰白色固体(4％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.38(s,1H),9.0(bs,2H),8.45(d,J＝7.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.88(s,1H),7.73–7.71(m,2H),7.5(d,J＝4.4Hz,1H),6.98(s,1H),6.95(d,J＝4.4Hz,J＝7.2Hz,1H),6.44(bs,1H),4.32(bs,2H),4.05(s,3H),3.99(s,3H),3.7(bs,1H),3.20(bs,1H),1.96–1.94(m,4H),1.81–1.72(m,4H)；HPLC(方法1)96.22％(AUC),tR＝12.74min.；ESI+APCI MS m/z 516[M+H]+.
制备4-(((顺式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨 基)环己基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯双(2,2,2-三氟乙酸盐)324k(实施例409)；
化合物4-(((顺式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)环己基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯按照与顺式-N1-苄基-N4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己烷-1,4-二胺324a的制备相同的方式制备，并且该游离碱通过制备型HPLC纯化得到4-(((顺式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)环己基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯双(2,2,2-三氟乙酸盐)324k，为灰白色固体(12％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.23(s,1H),9.0(bs,2H),8.40(d,J＝7.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,2H),7.88(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝5.7Hz,1H),6.98–6.93(m,2H),6.46(bs,1H),4.31(bs,2H),4.05(s,3H),3.98(s,3H),3.87(s,3H),3.7(bs,1H),3.30–3.22(m,1H),1.96–1.88(m,4H),1.84–1.73(m,4H)；HPLC(方法1)96.22％(AUC),tR＝12.74min.；ESI+APCI MS m/z 516[M+H]+.
制备顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-硝 基苄基)环己烷-1,4-二胺324l(实施例411)；
化合物顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-硝基苄基)环己烷-1,4-二胺324l按照与顺式-N1-苄基-N4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己烷-1,4-二胺324a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(13％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.19(d,J＝5.7Hz,2H),8.12(d,J＝7.8Hz,2H),7.87(s,1H),7.65(d,J＝5.7Hz,2H),6.84(s,1H),6.45(dd,J＝1.8,9.0Hz,1H),6.19(s,1H),6.06(d,J＝6.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.86(bs,2H),2.65–2.55(m,2H),1.85–1.51(m,8H)；HPLC(方法5)93.57％(AUC),tR＝12.19min.；ESI+APCI MS m/z 536[M+H]+.
制备4-(((顺式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨 基)环己基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯324m(实施例423)；
化合物4-(((顺式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)环己基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯324m按照与顺式-N1-苄基-N4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己烷-1,4-二胺324a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(4％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.26(d,J＝7.6Hz,2H),7.87(s,1H),6.85(s,1H),6.50(d,J＝7.6Hz,1H),6.20(s,1H),6.06(d,J＝5.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.93(s,5H),3.45(bs,1H),2.65–2.55(m,4H),1.72–1.54(m,11H),1.54(s,9H),1.01(bs,2H),0.99–0.85(m,2H).；HPLC(方法5)98.29％(AUC),tR＝12.93min.；ESI+APCI MS m/z 598[M+H]+.
制备N-(顺式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基) 环己基)-2-羟基苯甲酰胺三氟乙酸盐324n(实施例392)；
将顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己烷-1,4-二胺323(200mg,0.5mmol),2-羟基苯甲酸(83mg,0.6mmol),HATU(285mg,0.75mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.17mL，1.0mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到N-(顺式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)环己基)-2-羟基苯甲酰胺三氟乙酸盐324n(实施例392)(40mg,20％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.98(bs,1H),12.36(s,1H),8.57(bs,1H),8.44–8.38(m,1H),8.20(s,1H),7.94(d,J＝7.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.51–7.40(m,2H),6.97–6.91(m,4H),6.4(bs,1H),4.05(s,3H),3.99(s,4H),3.65(bs,1H),1.8(bs,8H)；HPLC(方法1)97.61％(AUC),tR＝13.89min.；ESI+APCI MS m/z 521[M+H]+.
制备顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-甲基- N4-(2-甲基苄基)环己烷-1,4-二胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)325b(实施例348)；
顺式N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(2-甲基苄基)环己烷-1,4-二胺324b(200mg,0.39mmol)，37％甲醛(11mg，0.43mmol)，AcOH(50μL)的CH3OH(5.0mL)溶液在室温下搅拌1小时；在0℃向反应混合物中加入NaCNBH 3(27mg，0.43mmol)，然后在氮气氛下在室温下搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩并将残余物通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，随后用制备型HPLC纯化，得到顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-甲基-N4-(2-甲基苄基)环己烷-1,4-二胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)325b(20mg,16％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.20(s,1H),9.13(s,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.89(s,1H),7.58(d,J＝6.8Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.30(m,3H),6.98(s,2H),6.47(s,1H),4.54(d,J＝12.0Hz,1H),4.16-4.10(m,1H),4.05(s,3H),3.98(s,3H),3.83(s,1H),3.47(s,1H),2.69(s,3H),2.42(s,3H),2.1-1.90(m,6H),1.75-1.73(m,2H)；HPLC(方法3)98.4％(AUC),tR＝12.45min.；ESI+APCI MS m/z 520[M+H]+.
制备顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(2-氟 苄基)-N1-甲基环己烷-1,4-二胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)325f(实施例347)；
化合物顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(2-氟苄基)-N1-甲基环己烷-1,4-二胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)325f按照与顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-甲基-N4-(2-甲基苄基)环己烷-1,4-二胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)325b的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(5％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.24(s,1H),9.62(s,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.89(s,1H),7.66-7.56(m,3H),7.40-7.33(m,2H),6.98-6.96(m,2H),6.47(s,1H),4.56(d,J＝12.8Hz,1H),4.25-4.20(m,1H),4.05(s,3H),3.98(s,3H),3.81(s,1H),3.42(s,1H),2.71(s,3H),2.10-1.77(m,6H),1.75-1.73(m,2H)；HPLC(方法3)>99％(AUC),tR＝12.32min.；ESI+APCI MS m/z 523[M+H]+.
制备顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-氟 苄基)-N1-甲基环己烷-1,4-二胺325h(实施例342)；
将顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-氟苄基)环己烷-1,4-二胺324h(250mg，0.49mmol)，37％甲醛(16mg，0.54mmol)和AcOH(100μL)在CH3OH(5mL)中的混合物在室温下搅拌1h。在0℃下向反应混合物中加入NaCNBH 3(34mg，0.54mmol)，并在氮气氛下在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到顺式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-氟苄基)-N1-甲基环己烷-1,4-二胺325h(实施例342)(50mg,19％)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14(d,J＝7.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.89(s,1H),7.35(m,2H),7.13(t,J＝8.8Hz,2H),6.85(s,1H),6.53-6.51(m,1H),6.22-6.19(m,2H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.55(s,3H),2.11(s,3H),1.84-1.73(m,4H),1.62-1.59(m,4H)；HPLC(方法3)98.10％(AUC),tR＝12.34min.；ESI+APCI MS m/z 523[M+H]+.
方案2-11
Figure BDA0001612518380003191
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((反式)-4-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲 基)环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺325(实施例316)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-反式-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺324(100mg,0.24mmol)的DMF(2mL)溶液中加入2-氯嘧啶(39mg，0.24mmol)并将反应混合物在密封管中在110-120℃搅拌16h。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc(2×10mL)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((反式)-4-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺325(实施例316)(20mg,17％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝4.8Hz,2H),8.14(d,J＝7.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.91(s,1H),6.86(s,1H),6.60(t,d,J＝4.8Hz,1H),6.42(d,J＝6.4Hz,1H),6.22(s,1H),3.99(s,3H),3.93(s,3H),3.72(br s,4H),3.22–3.16(m,1H),2.39(br s,4H),2.16(d,J＝7.2Hz,2H),2.06(d,J＝10Hz,2H),1.86(d,J＝11.6Hz,2H),1.58–1.54(m,1H),1.23–1.14(m,2H),1.09–1.03(m,2H)；HPLC(方法3)92.2％(AUC),tR＝11.97min.；ESI+APCI MSm/z 562[M+H]+.
方案2-12
Figure BDA0001612518380003192
制备(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)(吡 啶-4-基)甲酮326a(实施例319)；
向吡啶-4-甲酸(75mg，0.60mmol)的无水DMF(5.0mL)溶液中加入HATU(232mg，0.60mmol)和DIPEA(0.22mL，1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(150mg，0.40mmol)，并将所得反应混合物再搅拌4小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并用水(2×10mL)，然后用盐水洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物，得到(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)(吡啶-4-基)甲酮326a(实施例319)(30mg,15％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.70(dd,J＝1.64.4Hz,2H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),8.13(s,1H),8.06(s,1H),7.45(dd,J＝1.6,4.4Hz,2H),6.88(bs,2H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.79(s,2H),3.42(s,4H).
HPLC(方法1)98.43％(AUC),tR＝11.61min.；ESI+APCI MS m/z 478.1[M+H]+.
制备(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)-5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯326b(实施例315)；
化合物(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯326b按照与4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)(吡啶-4-基)甲酮326a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(32％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,J＝7.6Hz,1H),8.26(s,1H),7.91(s,1H),7.28(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.77(s,1H),6.66(d,J＝2.0Hz,1H),4.05(s,3H),3.99(s,3H),3.65(s,4H),3.58(s,2H),3.53(s,2H),2.92(q,J＝6.8Hz,2H),2.36(t,J＝7.2Hz,2H),1.50(q,J＝7.6Hz,2H),1.41(d,J＝6.8Hz,2H),1.36(s,9H)；HPLC(方法1)98.28％(AUC),tR＝13.41min.；ESI+APCI MS m/z 572.3[M+H]+.
制备(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)(2- 羟基苯基)甲酮326c(实施例314)；
向搅拌的2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(100mg,0.26mmol)和(的2-(三氟甲基)苯酚(53mg，0.32mmol)的1,4-二噁烷溶液(2.5mL)中加入NaOH水溶液(1N,0.81mL,0.81mmol)。所得溶液在80℃加热6小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释。过滤收集形成的沉淀物，用己烷洗涤，得到(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)(2-羟基苯基)甲酮326c(实施例314)，为灰白色固体(120mg，90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.86(s,1H),8.46(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.01(s,1H),7.28–7.23(m,1H),7.17(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.93–6.85(m,3H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H),4.03(s,3H),3.96(s,3H),3.78–3.70(m,2H),3.43(s,6H)；HPLC(方法1)92.21％(AUC),tR＝12.76min.；ESI+APCI MS m/z 493[M+H]+.
制备1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基) 乙酮326d(实施例307)；
向搅拌的2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(100mg,0.26mmol)和三乙胺(0.1mL，0.67mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入乙酰氯(0.1mL，0.24mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物以提供326d(实施例307)，为灰白色固体(10mg，9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.02(s,1H),6.86(s,1H),6.82(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),6.69(s,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.59(s,4H),3.19(s,4H),2.05(s,3H)；HPLC(方法1)97.4％(AUC),tR＝12.46min.；ESI+APIC MS m/z415[M+H]+.
方案2-13
Figure BDA0001612518380003221
制备4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮杂环 庚烷-1-甲酸叔丁酯333；
将7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶331(8.00g,21.8mmol)，1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯332(5.24g，26.2mmol)，(±)BINAP(1.49g，2.39mmol)和NaOt-Bu(6.28g，65.4mmol)在甲苯(100mL)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。向得到的混合物中加入Pd2(dba)3(998mg，1.09mmol)并用氩气再脱气5分钟。反应混合物在100-110℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤(硅藻土用10％MeOH/CH2Cl2洗涤)并将合并的滤液蒸发至干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化残余物以提供4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯333(4.50g,42％)，为棕色固体。ESI+APCI MS m/z 487[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶334；
4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯333(4.30g，8.84mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入HCl的1,4-二噁烷溶液(4.0M，20mL)并在室温下搅拌4小时。过滤反应混合物，所得固体用CH2Cl2洗涤。然后将固体悬浮于水(55mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液(55mL)碱化，在室温下搅拌1小时并过滤，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶334(3.60g,94％)，为棕色固体。ESI+APCI MS m/z 387[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶335a(实施例368)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶334(150mg,0.38mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.19mL，1.14mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液加入2-氯嘧啶(87mg，0.76mmol)中。将所得混合物在100℃下微波照射30分钟。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并搅拌1小时。过滤收集沉淀，将所得固体用水洗涤，减压干燥，并通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶335a(实施例368)(25mg,14％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.31(d,J＝4.8Hz,2H),8.25(d,J＝7.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.94(s,1H),6.85(s,1H),6.70(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),6.55(t,J＝4.8Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(m,5H),3.70(t,J＝5.2Hz,2H),3.64(t,J＝5.6Hz,2H),3.53(t,J＝5.6Hz,2H),1.96(t,J＝5.6Hz,2H)；HPLC(方法1)99.4％(AUC),tR＝12.74min.；ESI+APCIMS m/z 465[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(嘧啶-5-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶335b(实施例383)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶334(100mg,0.25mmol),5-溴嘧啶(62mg,0.38mmol),(±)BINAP(17mg,0.02mmol)和NaOt-Bu(72mg，0.75mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。然后向该混合物中加入Pd2(dba)3(11mg，0.01mmol)并用氩气再脱气5分钟。所得反应混合物在100-110℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤(硅藻土用10％的MeOH/CH2Cl2洗涤)并将合并的滤液蒸发至干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化残余物以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(嘧啶-5-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶335b(实施例383)(25mg,20％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.39(s,1H),8.34(s,2H),8.24(d,J＝7.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.93(s,1H),6.85(s,1H),6.68(d,J＝6Hz,1H),6.50(s,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.72(s,4H),3.50(br s,4H),1.98(br s,2H)；HPLC(方法1)93.0％(AUC),tR＝12.42min.；ESI+APCI MS m/z 465[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(环己基甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶335c(实施例435)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶334(150mg,0.38mmol)，环己烷甲醛(65mg，0.58mmol)和乙酸(0.2mL)在CH3OH(10mL)中的溶液搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(122mg，1.94mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化残余物，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(环己基甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶335c(实施例435)(18mg,10％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.25(d,J＝7.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.94(s,1H),6.86(s,1H),6.65(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),6.39(d,J＝2.0Hz,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.55-3.49(m,4H),2.70(br s,2H),2.45(br s,2H),2.23(d,J＝6.0Hz,2H),1.87(br s,2H),1.71-1.61(m,5H),1.40(br s,1H),1.19-1.08(m,3H),0.86-0.72(m,2H)；HPLC(方法1)99.5％(AUC),tR＝11.89min.；ESI+APCI MS m/z 483[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(环戊基甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶335d(实施例442)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(环戊基甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶335d按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(环己基甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶335c的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(11％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.36(d,J＝7.5Hz,1H),8.08(s,1H),8.05(s,1H),6.90(s,1H),6.84(d,J＝6.0Hz 1H),6.49(s,1H),4.02(s,3H),3.95(s,3H),3.71(br s,2H),3.55(br s,2H),3.49-3.34(m,6H),2.21-1.93(m,3H),1.81-1.65(m,2H),1.61-1.42(m,4H),1.25-1.11(m,2H)；HPLC(方法1)92.6％(AUC),tR＝11.75min.；ESI+APCI MS m/z 469[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-4-基甲基)-1,4-二氮杂环庚烷- 1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶二盐酸盐335e(实施例388)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-4-基甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶按照与2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(环己基甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶335c的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(45％收率)。ESI+APCI MS m/z 478[M+H]+.
将游离碱用HCl水溶液(1N，2.0当量)处理，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-4-基甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶二盐酸盐335e(实施例388)，冻干后为淡黄色固体(定量)。
制备1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮杂 环庚烷-1-基)乙酮335f(实施例429)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶334(150mg,0.38mmol)和Et 3N(0.16mL，1.14mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入乙酰氯(44mg，0.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩并将残余物通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮335f(实施例429)(25mg,15％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.25(d,J＝7.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.96(s,1H),6.89(s,1H),6.72(d,J＝5.6Hz,1H),6.53(s,1H),4.01(s,3H),3.95(s,3H),3.69-3.63(m,6H),3.46(br s,2H),1.97-1.91(m,5H)；HPLC(方法5)97.6％(AUC),tR＝12.70min.；ESI+APCIMS m/z 429[M+H]+.
方案2-14
Figure BDA0001612518380003261
制备7-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1, 2-a]吡啶337；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(5.00g,13.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(10.0mL，57.4mmol)的DMF(10mL)溶液中加入5-溴-2-氯嘧啶(5.20g，26.9mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀物；得到的固体用水洗涤，减压干燥，并通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到7-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶337(5.5g,77％)，为棕色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.50(s,2H),8.34(d,J＝7.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),6.86(s,1H),6.83(s,1H),6.72(s,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.88(br s,4H),3.33(br s,4H)；ESI+APCI MS m/z 529[M+H]+.
制备(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基) 嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯338a；
将7-(5-溴嘧啶-2-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶337(200mg,0.37mmol)、氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.84mmol)，X-phos(36mg，0.075mmol)和NaOt-Bu(112mg，1.13mmol)在甲苯(8mL)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。向得到的混合物中加入Pd2(dba)3(36mg,0.037mmol)并进一步用氩气脱气5分钟。微波下将反应混合物在110℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤(硅藻土用10％MeOH/CH2Cl2洗涤)并将合并的滤液蒸发至干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化获得的残余物，得到(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯338a(140mg，粗品)，为淡黄色固体。
ESI+APCI MS m/z 566[M+H]+.
制备2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基) 嘧啶-5-胺盐酸盐338b(实施例422)；
向(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯338a(15mg，0.032mmol)的2,2,2-三氟乙醇(2mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基氯(0.05mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干燥。将残余物用CH2Cl2和正戊烷研磨，得到2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺盐酸盐338b(实施例422)(15mg,92％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.58(br s,1H),9.32(br s,2H),8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.34(s,2H),8.29(s,1H),8.04(s,1H),7.33(s,1H),6.98(s,1H),6.76(s,1H),4.06(s,3H),3.99(s,3H),3.89(br s,4H),3.55(br s,4H)；HPLC(方法6)96.7％(AUC),tR＝12.10min.；ESI+APCI MS m/z 466[M+H]+.
制备4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-5-基)吗啉338c(实施例427)；
将7-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶337(250mg,0.47mmol),吗啉(0.6mL,6.93mmol),(±)BINAP(60mg,0.096mmol)和NaOt-Bu(140mg，1.45mmol)在甲苯(12.5mL)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。向得到的混合物中加入Pd2(dba)3(45mg，0.049mmol)并进一步用氩气脱气5分钟。将反应混合物在密封管中在90-100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤(硅藻土用10％的MeOH/CH2Cl2洗涤)并将合并的滤液蒸发至干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化得到的残余物，得到4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)吗啉338c(实施例427)(120mg,23％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(d,J＝7.6Hz,1H),8.24(s,2H),8.18(s,1H),8.03(s,1H),6.87(s,1H),6.85(s,1H),6.72(s,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.79(br s,4H),3.73(br s,4H),3.31(br s,4H),3.01(br s,4H)；HPLC(方法6)>99％(AUC),tR＝13.23min.；ESI+APCI MS m/z 536[M+H]+.
制备(1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯338d；
将7-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶337(400mg,0.75mmol)，哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(304mg，1.51mmol)，(±)BINAP(96mg，0.15mmol)和NaOt-Bu(220mg，2.28mmol)在甲苯(20mL)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。向得到的混合物中加入Pd2(dba)3(72mg，0.078mmol)并进一步用氩气脱气5分钟。将所得反应混合物在密封管中在90-100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤(硅藻土用10％的MeOH/CH2Cl2洗涤)并将合并的滤液蒸发至干燥。通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化获得的残余物，得到(1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯338d(210mg，粗制)。
ESI+APCI MS m/z 649[M+H]+.
制备1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-5-基)哌啶-4-胺338e(实施例441)；
向((1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯338d(60mg)的CH2Cl2(2.5mL)溶液中加入4.0MHCl的1,4-二噁烷溶液(0.5mL)并在室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤，将所得固体在饱和碳酸氢盐溶液和CH2Cl2之间分配，分离各层。有机层用盐水洗涤；用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用CH2Cl2和正戊烷研磨并过滤，得到1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-胺338e(实施例441)(6mg,12％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.33(d,J＝7.5Hz,1H),8.22(s,2H),8.11(s,1H),8.03(s,1H),6.86(s,1H),6.83(s,1H),6.72(s,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.78(br s,4H),3.43-3.39(m,2H),3.31(br s,4H),2.72-2.59(m,3H),1.80-1.76(m,2H),1.39-1.35(m,2H)；ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+.
制备(1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯338f；
化合物(1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯338f按照与(1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯338d的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(14％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.6Hz,1H),8.24(s,2H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),6.86–6.84(m,2H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.80–3.77(m,4H),3.55(d,J＝12.0Hz,2H),3.31–3.28(m,4H),2.69(s,3H),2.67–2.55(m,3H),1.83–1.75(m,2H),1.61–1.56(m,2H),1.40(s,9H)；HPLC(方法1)96.6％(AUC),tR＝14.2min.；ESI+APCI MS m/z663[M+H]+.
制备1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺338g(实施例458)；
化合物1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺338g按照与1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-胺338e的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(32％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝6.3Hz,1H),8.22(s,2H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),6.86–6.84(m,2H),6.72(s,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.78(bs,4H),3.45–3.33(m,6H),2.72–2.60(m,2H),2.27(s,3H),1.88–1.84(m,2H),1.54–1.51(m,1H),1.40–1.35(m,2H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝11.8min.；ESI+APCI MS m/z 563[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌 嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶338h(实施例430)；
将7-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶337(250mg,0.47mmol)，1-甲基哌嗪(0.5mL，4.50mmol)，X-phos(46mg，0.096mmol)和NaOt-Bu(140mg，1.45mmol)于甲苯(12.5mL)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。向得到的混合物中加入Pd2(dba)3(45mg，0.049mmol)并进一步用氩气脱气5分钟。将反应混合物在密封管中在90-100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤(硅藻土用10％MeOH/CH2Cl2洗涤)并将合并的滤液蒸发至干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化获得的残余物，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶338h(实施例430)(20mg,4％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.36(d,J＝7.6Hz,1H),8.26(s,2H),8.15(s,1H),8.06(s,1H),6.91(d,J＝7.2Hz,1H),6.88(s,1H),6.73(s,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),3.79(br s,4H),3.73(br s,4H),3.31(br s,4H),3.12(br s,4H),2.79(br s,4H),2.47(s,3H)；HPLC(方法6)91.8％(AUC),tR＝12.17min.；ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+.
方案2-15
Figure BDA0001612518380003301
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1, 2-a]吡啶339；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(1.00g,2.68mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.0mL，11.5mmol)的DMF(20mL)溶液中加入4,6-二氯嘧啶(800mg，5.37mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥并通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶339(1.1g,85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.38(s,1H),8.35(d,J＝7.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.04(s,1H),7.07(s,1H),6.88(s,1H),6.87(s,1H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.82(br s,4H),3.35(br s,4H)；ESI+APCI MS m/z 485[M+H]+.
制备(1-(6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯340a；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶339(200mg,0.41mmol)和三乙胺(0.6mL，4.30mmol)的DMSO(4mL)溶液中加入甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(416mg，2.07mmol)。将反应混合物在90-100℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至环境温度并用水稀释。通过过滤收集形成的固体，用水洗涤，干燥并通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到(1-(6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯340a(130mg,48％)。ESI+APCI MS m/z 649[M+H]+.
制备1-(6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺340b(实施例424)；
在0℃向(1-(6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯340a(155.0mg)的2,2,2-三氟乙醇(2.5mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基氯(0.2mL)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物蒸发至干，并将残余物溶于水中。所得混合物用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤；用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化粗产物，并将分离的化合物用CH2Cl2和己烷研磨，得到1-(6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺340b(45mg,34％)，为浅棕色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.08(d,J＝7.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.96(s,1H),7.88(s,1H),6.71(d,J＝7.2Hz,1H),6.68(s,1H),6.59(s,1H),5.5(s,1H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.64(br s,4H),3.60-3.35(m,4H),3.28(br s,4H),2.38(s,3H),2.18-2.13(m,1H),1.84-1.80(m,1H)；HPLC(方法6)95.4％(AUC),tR＝11.35min.；ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶340c(实施例375)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶339(200mg,0.41mmol)的DMF(5mL)溶液中加入哌嗪(142mg，1.65mmol)。将反应混合物在90-100℃下在密封管中搅拌16小时。将反应混合物悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀物，用水洗涤，干燥并通过质量引发的制备型HPLC纯化，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶340c(55mg,25％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(d,J＝7.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.09(s,1H),8.03(s,1H),6.86(s,1H),6.84(d,J＝3.2Hz,1H),6.72(s,1H),5.95(s,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.71(br s,4H),3.47(br s,4H),3.32(br s,4H),2.71(br s,4H)；HPLC(方法1)98.1％(AUC),tR＝11.02min.；ESI+APCI MS m/z 535[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌 嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶二盐酸盐340d(实施例377)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶339(170mg,0.35mmol)和1-甲基哌嗪(1.7mL)的混合物在90-100℃下在密封管中搅拌16小时。将反应混合物悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀物，用水洗涤，干燥并通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化。将游离碱转化成其盐酸盐，并将盐与正戊烷一起研磨，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶二盐酸盐340d(115mg,53％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.90(br s,1H),11.3(br s,1H),8.60(d,J＝8.0Hz,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,2H),8.12(s,1H),7.07(dd,J＝2.4Hz,J＝7.6Hz,1H),6.98(s,1H),6.79(d,J＝2.0Hz,1H),6.21(s,1H),4.54(d,J＝13.5Hz,2H),4.06(s,3H),3.99(s,3H),3.89(br s,4H),3.68(br s,4H),3.49(d,J＝11.6Hz,2H),3.43-3.37(m,2H),3.08-3.02(m,2H),3.78(d,J＝4.4Hz,3H)；HPLC(方法1)93.7％(AUC),tR＝11.05min.；ESI+APCI MS m/z549[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶340e(实施例353)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶339(100mg,0.1mmol)和哌啶(1.0mL)的混合物在密封管中在100℃搅拌2h。将反应混合物悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀物，用水洗涤，干燥并通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化。将分离的化合物用CH2Cl2和己烷研磨，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶340e(30mg,54％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.8Hz,1H),8.17(s,1H),8.08(s,1H),8.03(s,1H),6.88(s,1H),6.86(d,J＝2.7Hz,1H),6.72(s,1H),5.96(s,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.71(br s,4H),3.55(br s,4H),3.31(br s,4H),1.61(br s,2H),1.49(br s,4H)；HPLC(方法1)92.2％(AUC),tR＝12.48min.；ESI+APCI MS m/z 534[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶340f(实施例355)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶339(100mg,0.1mmol)和吡咯烷(1.0mL)的混合物在100℃下在密封管中搅拌2小时。将反应混合物悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀物，用水洗涤，干燥并通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化。将分离的化合物用CH2Cl2和己烷研磨，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶340f(55mg,51％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,J＝7.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.06(s,1H),8.04(s,1H),6.89(s,1H),6.87(s,1H),6.71(s,1H),5.62(s,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.69(br s,4H),3.37(br s,4H),3.31(br s,4H),1.90(br s,4H)；HPLC(方法1)91.4％(AUC),tR＝12.25min.；ESI+APCI MS m/z 520[M+H]+.
方案2-16
Figure BDA0001612518380003341
制备4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪- 1-基)嘧啶-2-胺341(实施例360)；
将2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(500mg,1.34mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.0mL，5.74mmol)的DMF(10mL)溶液中加入4,6-二氯嘧啶-2-胺(440mg，2.68mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀物，用水洗涤，干燥并通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化。将分离的化合物与甲醇和己烷一起研磨，得到4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺341(实施例360)(450mg,62％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.8Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),6.87(s,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.55(br s,2H),6.18(s,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.72(br s,4H),3.29(br s,4H)；HPLC(方法1)96.5％(AUC),tR＝12.33min.；ESI+APCI MS m/z 500[M+H]+.
制备6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)- N4,N4-二甲基嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐342a(实施例389)；
将4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺341(200mg,0.40mmol)和二甲胺盐酸盐(330mg，4.04mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入三乙胺(0.6mL，4.30mmol)。将反应混合物在90-100℃下在密封管中搅拌16小时。将反应混合物悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀物，用水洗涤，干燥并通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化。通过质量触发的制备型HPLC进一步纯化分离的化合物。将产物转化成其盐酸盐，并用正戊烷研磨，得到6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-N4,N4-二甲基嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐342a(21mg,11％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.6(br s,1H),11.5(br s,1H),8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.01(s,1H),7.56(br s,2H),7.33(d,J＝6.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.72(s,1H),5.34(s,1H),4.06(s,3H),3.99(s,3H),3.87(br s,4H),3.68(br s,4H),3.10(s,6H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝11.51min.；ESI+APCI MS m/z 509[M+H]+.
制备4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)- 6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺342b(实施例385)；
将4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺341(150mg,0.3mmol)的DMSO(3mL)溶液中加入吡咯烷(0.3mL，3.59mmol)。将反应混合物在90-100℃下在密封管中搅拌16小时。将反应混合物悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀物，用水洗涤，干燥并通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化。将分离的化合物用CH2Cl2和己烷研磨，得到4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-胺342b(45mg,21％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.5Hz,1H),8.16(s,1H),8.04(s,1H),6.87(s,1H),6.85(s,1H),6.71(s,1H),5.68(br s,2H),5.07(s,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.62(br s,4H),3.32(br s,4H),3.28(br s,4H),1.87(br s,4H)；HPLC(方法1)96.3％(AUC),tR＝12.27min.；ESI+APCI MS m/z 535[M+H]+.
制备4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)- 6-吗啉代嘧啶-2-胺342c(实施例384)；
向4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺341(150mg,0.3mmol)的DMSO(3mL)溶液中加入吗啉(0.3mL，3.46mmol)。将反应混合物在90-100℃下在密封管中搅拌16小时。将反应混合物悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀物，用水洗涤，干燥并通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化。所得产物通过质量触发制备型HPLC进一步纯化。所得产物用饱和碳酸氢钠溶液研磨；过滤固体，用水洗涤并干燥，得到4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶-2-胺342c(25mg,13％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),6.88-6.86(m,2H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),5.71(br s,2H),5.40(s,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.62(br s,8H),3.43(br s,4H),3.26(br s,4H)；HPLC(方法1)99.0％(AUC),tR＝11.94min.；ESI+APCI MS m/z 551[M+H]+.
方案2-17
Figure BDA0001612518380003361
制备(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己 烷-1,4-二胺343；
将7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶331(1.00g,2.73mmol),反式-环己烷-1,4-二胺342(311mg,2.73mmol),Pd2(dba)3(125mg,0.13mmol),(±)BINAP(170mg,0.27mmol)和NaOt-Bu(786mg，8.19mmol)在甲苯(20mL)中的混合物用氩气脱气15分钟，然后在100℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2(30mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩并将获得的残余物通过柱色谱(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己烷-1,4-二胺343(500mg,46％)，为绿色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(s,1H),6.84(s,1H),6.33(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),6.19(s,1H),5.97(d,J＝7.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.15–3.12(m,1H),2.58–2.55(m,1H),2.01–1.99(m,2H),1.81–1.79(m,2H),1.23–1.16(m,4H)；ESI+APCI MS m/z401[M+H]+.
制备(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4- (4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺345a(实施例398)；
向2,4-二氯嘧啶(1.00g，6.71mmol)和1-甲基哌嗪(671mg，6.71mmol)的THF(25mL)溶液中加入三乙胺(1.41mL，10.1mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物在NH 4Cl溶液和乙酸乙酯之间分配，分离各层。有机层用盐水洗涤；用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化残余物，得到2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶344a(830mg，53％)。ESI+APCI MS m/z 213[M+H]+.
将(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己烷-1,4-二胺343(150mg,0.37mmol),2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶344a(119mg,0.56mmol),(±)BINAP(25mg,0.04mmol)和NaOt-Bu(106mg,1.11mmol)在甲苯(10毫升)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。然后向得到的混合物中加入Pd2(dba)3(16mg，0.01mmol)并进一步用氩气脱气5分钟。将反应混合物在100-110℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤(硅藻土用10％MeOH/CH2Cl2洗涤)并将合并的滤液蒸发至干燥。通过制备性-HPLC纯化残余物，得到(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺345a(10mg,5％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.79(d,J＝6.0Hz,1H),6.84(s,1H),6.35(dd,J＝2.0,7.6Hz,2H),6.22(s,1H),6.03(d,J＝7.2Hz,1H),5.99(d,J＝6.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.68-3.66(m,1H),3.51(brs,4H),3.24-3.16(m,1H),2.32(br s,4H),2.19(s,3H),2.08-2.06(m,2H),1.97-1.94(m,2H),1.44-1.35(m,2H),1.29-1.20(m,2H)；HPLC(方法3)93.2％(AUC),tR＝13.06min.ESI+APCI MS m/z 577[M+H]+.
制备(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4- (4-吗啉代嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺345b(实施例406)；
化合物4-(2-氯嘧啶-4-基)吗啉344b按照与2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶344a的制备相同的方式制备；ESI+APCI MS m/z 200[M+H]+.
化合物(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-吗啉代嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺345b按照与(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺345a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(10％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,1H),8.12(d,J＝4.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.82(d,J＝6.0Hz,1H),6.85(s,1H),6.36(d,J＝5.6Hz,2H),6.22(s,1H),6.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.00(d,J＝5.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.68-3.66(m,1H),3.63(br s,4H),3.48(br s,4H),3.28-3.20(m,1H),2.08-2.05(m,2H),1.97-1.94(m,2H),1.44-1.35(m,2H),1.29-1.20(m,2H)；HPLC(方法5)97.4％(AUC),tR＝12.93min.；ESI+APCI MS m/z 564[M+H]+.
制备(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4- (嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺盐酸盐345c(实施例318)；
化合物(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺按照与(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺345a的制备相同的方式制备，并转化成盐酸盐即(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺盐酸盐345c，为无定形黄绿色固体(两步收率10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.32(s,1H),8.84–8.32(m,3H),8.20(s,1H),7.97(s,1H),7.89(bs,1H),7.66(d,J＝5.8Hz,1H),6.97(s,1H),6.88(bs,1H),6.70(t,J＝4.9,9.9Hz,1H),6.49(bs,1H),4.04(s,3H),3.98(s,3H),3.40(bs,1H),2.04(t,J＝11.7,22.5Hz,4H),1.56–1.32(m,4H)；HPLC(方法4)98.2％(AUC),tR＝17.46min；ESI MS m/z 479[M+H]+.
制备(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4- (嘧啶-5-基)环己烷-1,4-二胺345d(实施例337)；
化合物(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(嘧啶-5-基)环己烷-1,4-二胺345d按照与(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺345a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(11％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(s,1H),8.14-8.11(m,4H),7.87(s,1H),6.84(s,1H),6.38(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),6.06(s,1H),6.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.01(d,J＝8.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,1H),2.07-2.02(m,4H),1.40-1.39(m,4H)；HPLC(方法1)97.9％(AUC),tR＝12.65min.；ESI+APCI MS m/z 479[M+H]+.
制备3-((((1r,4r)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基) 氨基)环己基)氨基)甲基)苯甲腈345e(实施例397)；
向(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)环己烷-1,4-二胺343(200mg,0.50mmol)，3-甲酰基苯甲腈(98mg，0.75mmol)于CH3OH(10mL)中的悬浮液中加入乙酸(0.2mL)，并将所得混合物搅拌1小时。然后向反应混合物中加入NaCNBH3(157mg，2.5mmol)，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩并将残余物通过Combi-flash companion(硅胶，NH 4OH/CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到3-((((1r,4r)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)环己基)氨基)甲基)苯甲腈345e(20mg,8％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13-8.10(m,2H),7.87(s,1H),7.81(s,1H),7.70(s,2H),7.55-7.53(m,1H),6.84(s,1H),6.34(d,J＝5.6Hz,1H),6.21(s,1H),6.01(d,J＝6.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.81(s,2H),3.32-3.21(m,2H),2.05-1.95(m,4H),1.23-1.13(m,4H)；HPLC(方法3)94.2％(AUC),tR＝13.38min.；ESI+APCI MS m/z 516[M+H]+.
制备(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4- (2-氟苄基)环己烷-1,4-二胺345f(实施例414)；
化合物(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(2-氟苄基)环己烷-1,4-二胺345f按照与3-((((1r,4r)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)环己基)氨基)甲基)苯甲腈345e的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(15％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.20-7.11(m,2H),6.84(s,1H),6.33(dd,J＝1.8,7.5Hz,1H),6.20(s,1H),6.01(d,J＝7.8Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.80(s,2H),3.35-3.19(m,2H),2.06-1.95(m,4H),1.31-1.09(m,4H)；HPLC(方法5)90.2％(AUC),tR＝12.71min.；ESI+APCI MS m/z 509[M+H]+.
制备(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4- (3-甲基苄基)环己烷-1,4-二胺345g(实施例415)；
化合物(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(3-甲基苄基)环己烷-1,4-二胺345g按照与3-((((1r,4r)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)环己基)氨基)甲基)苯甲腈345e的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(13％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.20-7.12(m,2H),7.02(d,J＝6.8Hz,1H),6.84(s,1H),6.33(d,J＝7.6Hz,1H),6.20(s,1H),6.00(d,J＝7.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.70(s,2H),3.35-3.19(m,2H),2.29(s,3H),2.04-1.94(m,4H),1.27-1.12(m,4H)；HPLC(方法5)91.5％(AUC),tR＝12.88min.ESI+APCI MS m/z 505[M+H]+.
制备(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4- (4-(二甲基氨基)苄基)环己烷-1,4-二胺345h(实施例419)；
化合物(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-(二甲基氨基)苄基)环己烷-1,4-二胺345h按照与3-((((1r,4r)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)环己基)氨基)甲基)苯甲腈345e的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(12％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(s,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),6.33(d,J＝7.2Hz,1H),6.20(s,1H),6.00(d,J＝7.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.65(s,2H),3.35-3.29(m,1H),3.19-3.18(m,1H),2.86(s,6H),2.05-1.95(m,4H),1.28-1.12(m,4H)；HPLC(方法5)91.6％(AUC),tR＝12.45min.；ESI+APCI MS m/z 534[M+H]+.
制备2-((((1r,4r)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基) 氨基)环己基)氨基)甲基)苯酚345i(实施例420)；
化合物2-((((1r,4r)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)环己基)氨基)甲基)苯酚345i按照与3-((((1r,4r)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)环己基)氨基)甲基)苯甲腈345e的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(10％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14(s,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.08-7.05(m,2H),6.84(s,1H),6.72-6.67(m,2H),6.33(d,J＝7.2Hz,1H),6.21(s,1H),6.02(d,J＝7.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.90(s,2H),3.35-3.22(m,2H),2.06-1.98(m,4H),1.32-1.10(m,4H)；HPLC(方法5)93.9％(AUC),tR＝12.58min.ESI+APCI MS m/z 507[M+H]+.
制备(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4- (4-甲基苄基)环己烷-1,4-二胺(2,2,2-三氟乙酸盐)345j(实施例328)；
化合物(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-甲基苄基)环己烷-1,4-二胺按照与3-((((1r,4r)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)环己基)氨基)甲基)苯甲腈345e的制备的相同的方式制备，粗品通过制备-HPLC纯化以得到(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-甲基苄基)环己烷-1,4-二胺(2,2,2-三氟乙酸盐)，为灰白色固体(10％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.28(br s,1H),8.91(br s,2H),8.37(d,J＝6.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.90(s,1H),7.49(br s,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,2H),7.27(d,J＝7.6Hz,2H),6.96(s,1H),6.83(s,1H),6.52(s,1H),4.15(s,2H),4.04(s,3H),3.98(s,3H),3.17-3.10(m,2H),2.33(s,3H),2.22-2.09(m,4H),1.57-1.55(m,2H),1.31-1.28(m,2H)；HPLC(方法5)99.1％(AUC),tR＝12.43min.；ESI+APCI MS m/z 505[M+H]+.
制备(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4- (4-氟苄基)环己烷-1,4-二胺345k(实施例320)；
化合物(1r,4r)-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-氟苄基)环己烷-1,4-二胺345k按照与3-((((1r,4r)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)环己基)氨基)甲基)苯甲腈345e的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(19％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.40–7.37(m,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(s,1H),6.33(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),6.20(s,1H),5.97(d,J＝7.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.92(s,3H),3.74(s,2H),3.20–3.19(m,2H),2.05–1.95(m,4H),1.25–1.12(m,4H)；HPLC(方法2)91.8％(AUC),tR＝12.15min.；ESI+APCIMS m/z 509[M+H]+.
方案2-18
Figure BDA0001612518380003421
制备((1-(2-氨基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯353；
向4-氯吡啶-2-胺351(500mg，3.90mmol)的n-BuOH/N,N-二异丙基乙胺(10mL/5mL)溶液中加入(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯352(937mg，4.68mmol)。将反应混合物在密封管中在110-120℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩并将残余物在CH2Cl2(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(30mL)之间分配。分层，有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的固体与己烷一起研磨，得到((1-(2-氨基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯353(900mg,79％)，为灰白色固体。化合物无需进一步纯化即可用于下一步。
ESI+APCI MS m/z 293[M+H]+.
制备((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基) 甲基)氨基甲酸叔丁酯355(实施例459)；
((1-(2-氨基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯353(800mg,2.73mmol)和2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮354(880mg,3.01mmol)的丙酮(15mL)溶液在75℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集形成的白色沉淀，用己烷洗涤，得到((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯氢溴酸盐355(600mg,45％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.99(s,1H),8.49(d,J＝7.6Hz,1H),8.22(s,1H),7.88(s,1H),7.06(t,J＝5.2Hz,1H),6.98(s,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.28(s,1H),4.05(s,3H),3.98(s,3H),3.52-3.44(m,3H),3.18-3.16(m,1H),3.03(t,J＝6.8Hz,2H),2.51-2.49(m,1H),2.12-2.08(m,1H),1.87-1.72(m,1H),1.39(s,9H)；HPLC(方法1)95.82％(AUC),tR＝14.25min.；ESI+APCI MS m/z 487[M+H]+.
方案2-19
Figure BDA0001612518380003431
制备4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基哌嗪-1- 甲酸叔丁酯363；
将7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶331(1.00g，2.73mmol)，3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯362(819mg，4.09mmol)，Xanthphos(173mg，0.30mmol)和t-BuOK(917mg，8.19mmol)在甲苯(30mL)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。随后向混合物中加入Pd2(dba)3(125mg,0.13mmol)并进一步用氩气脱气5分钟。将反应混合物在100-110℃加热16小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤(硅藻土用10％MeOH/CH2Cl2洗涤)并将合并的滤液蒸发至干燥。将所得残余物通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯363(800mg，60％)，为灰白色固体。ESI+APCI MS m/z 487[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(2-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 364；
向4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800mg，1.64mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入HCl的1,4-二噁烷溶液(4.0M，5mL)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。过滤反应混合物，所得固体用CH2Cl2洗涤。然后将固体悬浮于水(15mL)中，通过在室温下搅拌1小时用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)碱化并过滤得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(2-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶364(600mg,94％)，为灰白色固体。ESI+APCI MS m/z 387[M+H]+.
制备1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基哌 嗪-1-基)乙酮365a(实施例308)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(2-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶364(150mg,0.38mmol)和Et 3N(0.16mL，1.16mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入乙酰氯(44mg，0.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩并将残余物通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮365a(20mg,12％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,353K DMSO-d6):δ8.27(d,J＝7.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.98(s,1H),6.88(s,1H),6.73(d,J＝6.0Hz,1H),6.63(s,1H),4.11(br s,1H),4.01(s,3H),3.95(s,3H),3.94-3.92(m,1H),3.49-3.41(m,1H),3.21-3.13(m,2H),2.98-2.91(m,2H),2.07(s,3H),1.05(d,J＝6.0Hz,3H)；HPLC(方法1)97.6％(AUC),tR＝12.55min.；ESI+APCI MSm/z 429[M+H]+.
制备1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基哌 嗪-1-基)-2-甲氧基乙酮365b(实施例313)；
化合物1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基乙酮365b按照与1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮365a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(12％收率)。
1H NMR(400MHz,353K DMSO-d6):δ8.28(d,J＝7.6Hz,1H),8.19(s,1H),7.99(s,1H),6.88(s,1H),6.75(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),6.64(s,1H),4.19-4.10(m,4H),4.01(br s,4H),3.95(s,3H),3.48-3.45(m,1H),3.36(br s,4H),3.16-3.14(m,2H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H)；HPLC(方法1)97.9％(AUC),tR＝12.36min.；ESI+APCI MS m/z 459[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(2-甲基-4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶365c(实施例311)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(2-甲基-4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶365c按照与1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮365a(通过使用甲磺酰氯代替乙酰氯)的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(20％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(d,J＝7.6Hz,1H),8.15(s,1H),8.04(s,1H),6.87(s,1H),6.85(d,J＝6.4Hz,1H),6.67(s,1H),4.35-4.25(m,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.61-3.54(m,2H),3.42-3.35(m,1H),3.11-3.08(m,2H),2.93(br s,4H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H)；HPLC(方法1)95.3％(AUC),tR＝12.85min.；ESI+APCI MS m/z 465[M+H]+.
方案2-20
Figure BDA0001612518380003451
制备4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌嗪-1- 甲酸叔丁酯373；
将7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]pyridine 1(200mg,0.544mmol)，2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯372(218mg，1.09mmol)，Xanthphos(34mg，0.059mmol)和t-BuOK(181mg，1.62mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。随后向混合物中加入Pd2(dba)3(24mg,0.026mmol)并进一步用氩气再脱气5min。将反应混合物在100-110℃加热16小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤(硅藻土用10％MeOH/CH2Cl2洗涤)并将合并的滤液蒸发至干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化获得的残余物，得到4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯373(90mg，34％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(d,J＝7.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.02(s,1H),6.86(s,1H),6.78(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),6.66(d,J＝1.6Hz,1H),4.22-4.20(m,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.83-3.79(m,1H),3.70-3.60(m,2H),3.22-3.16(m,1H),2.97-2.91(m,1H),2.76-2.70(m,1H),1.42(s,9H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H)；HPLC(方法1)97.0％(AUC),tR＝14.23min.；ESI+APCI MS m/z 487[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 374；
4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.50g，3.08mmol)373(1.50g,3.08mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入HCl的1,4-二噁烷溶液(4.0M，15mL)并在室温下搅拌4小时。过滤反应混合物，所得固体用CH2Cl2洗涤。然后将固体悬浮于水(35mL)中，通过在室温下搅拌1小时用饱和碳酸氢钠溶液(35mL)碱化。过滤固体，用水洗涤并干燥，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶374(1.10g,91％)，为灰白色固体。ESI+APCI MS m/z 387[M+H]+.
制备1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌 嗪-1-基)乙酮375a(实施例309)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶374(150mg,0.38mmol)和Et3N(0.16mL，1.16mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入乙酰氯(44mg，0.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩并将残余物通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮375a(15mg,9％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,353K DMSO-d6):δ8.28(d,J＝7.6Hz,1H),8.19(s,1H),7.99(s,1H),6.88(s,1H),6.73(dd,J＝2.8,7.6Hz,1H),6.66(d,J＝2.0Hz,1H),4.46(br s,1H),4.01(s,3H),3.95(s,3H),3.73-3.69(m,1H),3.63-3.60(m,1H),3.31(br s,1H),3.04(dd,J＝4.0,12.8Hz,1H),2.88-2.83(m,2H),2.06(s,3H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H)；HPLC(方法1)99.2％(AUC),tR＝12.54min.；ESI+APCI MS m/z 429[M+H]+.
制备1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌 嗪-1-基)-2-甲氧基乙酮375b(实施例310)；
化合物1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基乙酮375b按照与1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮375a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(8％收率)。
1H NMR(400MHz,353K DMSO-d6):δ8.28(d,J＝7.6Hz,1H),8.19(s,1H),7.99(s,1H),6.88(s,1H),6.74-6.72(m,1H),6.67(s,1H),4.45-4.42(m,1H),4.12(s,2H),4.01(brs,4H),3.95(s,3H),3.74-3.71(m,1H),3.64-3.61(m,1H),3.34(br s,4H),3.05(dd,J＝4.0,12.8Hz,1H),2.93-2.85(m,1H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H)；HPLC(方法1)98.2％(AUC),tR＝12.33min.；ESI+APCI MS m/z 459[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(3-甲基-4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶375c(实施例312)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(3-甲基-4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶375c按照与1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮375a(通过使用甲磺酰氯代替乙酰氯)的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(25％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(d,J＝7.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),6.87(s,1H),6.79(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),6.68(d,J＝2.0Hz,1H),4.05-4.02(m,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.70-3.53(m,3H),3.38-3.37(m,1H),3.03(dd,J＝3.6,12.8Hz,1H),2.99(s,3H),2.91-2.84(m,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)；HPLC(方法1)99.2％(AUC),tR＝12.81min.；ESI+APCI MS m/z465[M+H]+.
方案2-21
Figure BDA0001612518380003481
制备(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)氨 基甲酸叔丁酯377；
将7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶331(1.00g，2.73mmol)，将哌嗪-1-氨基甲酸叔丁酯376(823mg，4.08mmol)，X-Phos(130mg，0.27mmol)和NaOt-Bu(787mg，8.2mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。随后向混合物中加入Pd2(dba)3(250mg，0.27mmol)并进一步用氩气脱气5分钟。将反应混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤并将滤液蒸发至干燥。通过combi-flash(硅胶，MeOH/CH2Cl2)纯化获得的残余物，得到(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)氨基甲酸叔丁酯377(500mg,37％)，为浅黄色固体。
ESI+APCI MS m/z 488[M+H]+.
制备4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-胺盐酸 盐378；
向(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)氨基甲酸叔丁酯377(120mg,0.24mmol)于2,2,2-三氟乙醇(3mL)中的悬浮液中加入TMS-Cl(0.1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干，得到4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-胺盐酸盐378(60mg,57％)，为淡黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.62(bs,3H),8.58(d,J＝7.8Hz,1H),8.30(s,1H),7.95(s,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(s,1H),6.80(s,1H),4.05(s,3H),3.99(s,3H),3.63(bs,4H),3.03(bs,4H),；HPLC(方法)99.2％(AUC),tR＝11.22min.；ESI+APCI MS m/z388[M+H]+.
制备(Z)-4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶- 4-基亚甲基))哌嗪-1-胺380(实施例410)；
将(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-胺盐酸盐378(50mg,0.11mmol)、三甲胺(0.045mL，0.33mmol)、吡啶-4-甲醛379(0.011mL，0.13mmol)和AcOH(0.05mL)在CH3OH(2mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用水稀释，并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到(Z)-4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基亚甲基))哌嗪-1-胺380(10mg,16％)，为淡黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.54(bs,2H),8.36(d,J＝6.9Hz,1H),8.18(s,1H),8.05(s,1H),7.69(bs,1H),7.52(bs,2H),6.88(bs,1H),6.78(s,1H),4.0(s,3H),3.94(s,3H),3.45(bs,4H),3.35(bs,4H).；HPLC(方法5)96.6％(AUC),tR＝12.65min.；ESI+APCI MSm/z 477[M+H]+.
方案2-22
Figure BDA0001612518380003491
制备4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯383；
将7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶331(5.00g,13.7mmol)，4-氨基哌嗪-1-甲酸叔丁酯382(2.7g，13.7mmol)，(±)BINAP(849mg，1.36mmol)和NaOt-Bu(3.9g，40.98mmol)在甲苯(50mL)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。然后向该混合物中加入Pd2(dba)3(625mg，0.683mmol)，再用氩气再脱气5分钟。将反应混合物在100-110℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤(硅藻土垫用10％MeOH/CH2Cl2洗涤)并将合并的滤液蒸发至干燥。用10％MTBE的己烷溶液研磨所得残余物，得到4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯383(2.50g,31％)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.13-8.12(m,2H),7.88(s,1H),6.84(s,1H),6.36(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),6.31(s,1H),6.09(s,1H),3.99(s,3H),3.92-3.86(m,5H),3.48-3.40(m,1H),3.02-2.92(m,2H),1.95(d,J＝9.2Hz,2H),1.41(s,9H),1.33-1.23(m,2H).
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺384；
向4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯383(1.50g,3.08mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入HCl的1,4-二噁烷溶液(4.0M，15mL)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。过滤反应混合物，所得固体用CH2Cl2洗涤。然后将固体悬浮于水(55mL)中，通过在室温下搅拌1小时用饱和碳酸氢钠溶液(55mL)碱化。过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺384(500mg,42％)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14-8.11(m,2H),7.87(s,1H),6.84(s,1H),6.36(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),6.25(s,1H),6.08(d,J＝7.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.36-2.67(m,5H),1.92(d,J＝10.8Hz,2H),1.29-1.22(m,2H).
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(1-((5-硝基呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺385a(实施例343)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺384(200mg,0.518mmol)的CH3OH(2mL)溶液中加入5-硝基呋喃-2-甲醛(109mg，0.777mmol)和乙酸(0.2mL)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入NaCNBH3(96mg，1.55mmol)并将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物浓缩，将残余物溶于NaHCO3水溶液(5.0mL)中并将水层用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化残余物以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(1-((5-硝基呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺385a(15mg,5.6％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14-8.11(m,2H),7.89(s,1H),7.67(d,J＝3.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.78(d,J＝3.6Hz,1H),6.39(d,J＝5.7Hz,1H),6.24(s,1H),6.15(d,J＝6Hz,1H),3.99(s,4H),3.92(s,3H),3.67(s,2H),3.33-3.22(m,1H),2.86(d,J＝11.7Hz,2H),2.29-2.22(m,2H),1.98(d,J＝10.5Hz,2H),1.48-1.38(m,2H)；HPLC(方法1)97.6％(AUC),tR＝11.9min.；ESI+APCI MS m/z 512[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(1-((5-硝基噻吩-3-基)甲基)哌啶-4-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺385b(实施例324)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺384((200mg,0.518mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入5-硝基噻吩-3-甲醛(163mg，1.03mmol)和乙酸(0.1mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入NaCNBH3(163mg，2.58mmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩。将残余物溶于NaHCO3水溶液(5.0mL)中并用10％CH3OH/CH2Cl2(20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化粗化合物以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(1-((5-硝基噻吩-2-基)甲基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺385b(40mg,12％)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.15(d,J＝7.2Hz,1H),8.09(s,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.85(s,1H),6.86(s,1H),6.43(d,J＝6.0Hz,1H),6.28(s,1H),6.26(s,1H),3.99(s,3H),3.93(s,3H),3.53(s,2H),3.17(s,1H),2.82(d,J＝11.6Hz,2H),2.19(t,J＝10.8Hz,2H),1.96(d,J＝10.8Hz,2H),1.48-1.40(m,2H)；HPLC(方法1)92.1％(AUC),tR＝12.05min.；ESI+APCI MS m/z 528[M+H]+.
方案2-23
Figure BDA0001612518380003521
制备(S)-(1-(2-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯393；
向4-氯吡啶-2-胺391(5.00g,39.1mmol)的n-BuOH/N,N-二异丙基乙胺(100mL/20mL)的溶液中加入(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯392(15.6g，78.1mmol)。将反应混合物在密封管中在110-120℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩；将粗物质溶于饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中并用CH2Cl2(150mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物与己烷一起研磨，得到(S)-(1-(2-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯393(5.80g,50％)，为灰白色固体。化合物无需进一步纯化即可用于下一步。
ESI+APCI MS m/z 293[M+H]+.
制备(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-3- 基)氨基甲酸叔丁酯395；
将(S)-(1-(2-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯3(5.00g,17.1mmol)和2-溴-1-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮394(5.49g，18.8mmol)的丙酮(100mL)溶液在75℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集形成的白色沉淀，并用己烷洗涤。将固体悬浮在氢氧化铵水溶液中并在室温下搅拌4小时。过滤悬浮液，所得固体用己烷洗涤，减压干燥得到(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯395(6.50g,78％)，为白色固体。ESI+APCI MS m/z 487[M+H]+.
制备(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-3-胺 396；
向(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯395(5.50g,11.3mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入4.0M HCl的1,4-二噁烷溶液(25mL)并在室温下搅拌4小时。过滤反应混合物，所得固体用CH2Cl2洗涤。然后将固体悬浮于水(55mL)中，通过在室温下搅拌1小时用饱和碳酸氢钠溶液(55mL)碱化。过滤悬浮液，所得固体用水洗涤并干燥，得到(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-3-胺396(4.30g,95％)，为灰白色固体。ESI+APCI MS m/z 387[M+H]+.
制备(S)-4-(((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶- 3-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯397a(实施例454)；
将(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-3-胺396(250mg,0.64mmol)、4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(194mg，0.97mmol)和乙酸(0.2mL)于CH3OH(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(201mg，3.2mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过Combi-flash companion(硅胶，NH 4OH/CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到(S)-4-(((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-3-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯397a(130mg,
34％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,甲醇-d4):δ8.04(d,J＝7.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.86(s,1H),6.69-6.65(m,2H),6.58(s,1H),4.00-3.96(m,2H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.73-3.70(m,1H),3.57-3.53(m,1H),2.84-2.76(m,1H),2.66-2.63(m,4H),2.50(d,J＝6.6Hz,2H),1.97-1.93(m,1H),1.78-1.56(m,5H),1.35(s,9H),1.10-0.95(m,2H),0.81-0.75(m,1H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝12.65min.；ESI+APCI MS m/z 584[M+H]+.
制备(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(环己基 甲基)哌啶-3-胺397b(实施例455)；
化合物(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(环己基甲基)哌啶-3-胺397b按照与(S)-4-(((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-3-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯397a的制备相同的方式制备，并得到灰白色固体(16％收率)。
1H NMR(300MHz,甲醇-d4):δ8.27(d,J＝7.5Hz,1H),8.16(s,1H),7.98(s,1H),6.86(s,1H),6.75(d,J＝7.5Hz,1H),6.61(s,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.77-3.74(m,1H),3.64-3.60(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.50(d,J＝6.6Hz,2H),1.93-1.90(m,1H),1.77-1.52(m,8H),1.35-1.23(m,6H),0.63-0.83(m,2H)；HPLC(方法1)96.9％(AUC),tR＝12.67min.；ESI+APCI MS m/z 483[M+H]+.
方案2-24
Figure BDA0001612518380003541
制备1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-甲酸乙 酯413；
将7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶331(4.00g,10.9mmol)，哌啶-4-甲酸乙酯412(1.50g，16.5mmol)，DavePhos(643mg，1.63mmol)和K3PO4(4.70g，22.4mmol)在二甲氧基乙烷(80mL)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。随后向混合物中加入Pd2(dba)3(503mg，0.55mmol)，并进一步用氩气再脱气5分钟。将反应混合物在90-100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤并将滤液蒸发至干燥。通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化获得的残余物，得到1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-甲酸乙酯413(3.0g,63％)，为灰白色固体。
ESI+APCI m/z 444[M+H]+.
制备1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-甲酸 414；
向1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-甲酸乙酯413(3.00g,6.77mmol)溶于THF(12mL)，乙醇(6mL)和水(3mL)的溶剂混合物中的溶液中加入LiOH·H2O(2.05g，27.1mmol)并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将大部分有机溶剂蒸发，并将残余物稀释，用EtOAc(2×25mL)萃取。用10％KHSO 4溶液将水层酸化至pH 3.0，过滤收集形成的固体并干燥，得到1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-甲酸414(1.8g,64％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.59(bs,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.84(s,1H),7.0(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H)6.98(s,1H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),4.02(s,3H),3.95(s,3H),3.88–3.84(m,2H),2.99(t,J＝6.8Hz,2H),2.58–2.55(m,1H),1.98–1.92(m,2H),1.69–1.59(m,2H)；ESI+APCI m/z 416[M+H]+.
制备1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-环己基哌啶- 4-甲酰胺416a(实施例453)；
在氮气氛下，将1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-甲酸414(150mg,0.36mmol)、环己胺415a(0.05mL,0.47mmol)、HATU(205mg,0.54mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.54mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用碎冰淬灭并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化残余物，得到1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-环己基哌啶-4-甲酰胺416a(20mg,11％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.28(d,J＝5.7Hz,1H),8.16(s,1H),8.0(s,1H),7.64(d,J＝6.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.78(dd,J＝1.8,5.7Hz,1H),6.65(s,1H),4.0(s,3H),3.93(s,3H),3.83–3.79(m,2H),3.51–3.47(m,1H),2.77–2.74(m,2H),2.30–2.26(m,1H),1.82–1.56(m,10H),1.26–1.23(m,2H),1.15–1.1(m,2H)；HPLC(方法5)97.2％(AUC),tR＝13.72min.；ESI+APCI MS m/z 497[M+H]+.
制备1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-苯基哌啶-4- 甲酰胺416b(实施例456)；
氮气氛下，将1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-甲酸414(150mg,0.36mmol)，苯胺415b(43mg，0.47mmol)，HATU(205mg，0.54mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.54mmol)于DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化残余物，得到1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-苯基哌啶-4-甲酰胺416b(25mg，14％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.94(s,1H),8.36(d,J＝7.6Hz,1H),8.11(s,1H),8.07(s,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),7.28(t,J＝7.2Hz,2H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),6.95(d,J＝5.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H),4.02(s,3H),3.95(s,3H),3.93(bs,2H),2.90(t,J＝12.0Hz,2H),2.68–2.55(m,1H),1.99–1.90(m,2H),1.80–1.70(m,2H),1.15–1.1(m,2H)；HPLC(方法5)98.3％(AUC),tR＝13.81min.；ESI+APCI MS m/z 491[M+H]+.
制备4-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-甲酰 胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯416c(实施例460)；
在氮气氛下，将1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-甲酸414(150mg,0.36mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯415c(94mg，0.47mmol)，HATU(205mg，0.54mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.54mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到4-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯416c(60mg,28％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.28(d,J＝7.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.0(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),6.86(s,1H),6.79(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),6.65(d,J＝1.6Hz,1H),4.0(s,3H),3.93(s,3H),3.70–3.73(m,4H),3.72–3.68(m,1H),2.84–2.72(m,4H),2.30–2.24(m,1H),1.76–7.60(m,6H),1.39(s,9H),1.28–1.18(m,2H)；HPLC(方法5)98.1％(AUC),tR＝13.79min.；ESI+APCI MS m/z 598[M+H]+.
方案2-25
Figure BDA0001612518380003571
制备2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)- N-甲基嘧啶-4-胺413a(实施例364)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(200mg,0.53mmol)N,N-二异丙基乙胺(0.4mL，2.29mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(155mg，1.07mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀物；所得固体用水洗涤，减压干燥并通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化。产物进一步用甲醇研磨并过滤。将固体用己烷洗涤并干燥，得到2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-N-甲基嘧啶-4-胺418a(20mg,8％)，为浅棕色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.5Hz,1H),8.15(s,1H),8.04(s,1H),7.75(br s,1H),6.97(br s,1H),6.89(s,1H),6.87(s,1H),6.71(s,1H),5.78(d,J＝5.7Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.83(br s,4H),3.33(br s,4H),2.78(d,J＝4.2Hz,3H)；HPLC(方法1)92.8％(AUC),tR＝11.85min.；ESI+APCI MS m/z 480[M+H]+.
制备2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)- N,N-二甲基嘧啶-4-胺418b(实施例356)；
化合物2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基嘧啶-4-胺418b按照与2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-N-甲基嘧啶-4-胺418a的制备相同的方式制备，并得到棕色固体(18％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.33(d,J＝7.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.04(s,1H),7.87(d,J＝6.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.83(s,1H),6.71(s,1H),5.98(d,J＝6.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.83(br s,4H),3.26(br s,4H),3.01(s,6H)；HPLC(方法1)97.8％(AUC),tR＝12.10min.；ESI+APCI MS m/z 494[M+H]+.
制备4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-4-基)吗啉418c(实施例363)；
在0℃向2,4-二氯嘧啶(1.00g，6.71mmol)和吗啉(0.59mL，6.81mmol)的THF(25mL)溶液中加入三乙胺(1.4mL，10.0mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物蒸干，残余物溶于二氯甲烷中，有机层先后用水和盐水洗涤；用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化以提供作为白色固体的4-(2-氯嘧啶-4-基)吗啉417c(1.0g,70％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.17(d,J＝5.1Hz,1H),6.53(d,J＝5.1Hz,1H),3.81(t,J＝4.5Hz,4H),3.75(t,J＝4.5Hz,4H)；ESI+APCI MS m/z 200[M+H]+.
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(250mg,0.67mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL，2.87mmol)的DMF(7.5mL)溶液中加入4-(2-氯嘧啶-4-基)吗啉417c(238mg,1.34mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀物；所得固体用水洗涤，减压干燥并通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化。所得产物进一步用甲醇研磨并过滤。固体用己烷洗涤并干燥，得到4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)吗啉418c(20mg,5％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝10.0Hz,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.85(s,1H),6.71(s,1H),6.12(d,J＝7.6Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.82(br s,4H),3.65(br s,4H),3.53(br s,4H),3.28(br s,4H)；HPLC(方法6)97.4％(AUC),tR＝11.89min.；ESI+APCI MS m/z 536[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(4-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶二盐酸盐418e(实施例359)；
向2,4-二氯嘧啶(500mg,3.35mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(685mg,3.67mmol)的DMF(5毫升)溶液中加入三乙胺(0.7mL,5.02mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。反应悬浮于水中，过滤收集形成的固体，用水洗涤，减压干燥。通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯417d(510mg，51％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(d,J＝6.0Hz,1H),6.40(d,J＝6.0Hz,1H),3.65(brs,4H),3.52(br s,4H),1.49(s,9H)；ESI+APCI MS m/z 299[M+H]+.
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(150mg,0.40mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.72mmol)的DMF(3mL)溶液中加入4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯417d(243mg，0.81mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀，用水洗涤，减压干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化获得的固体以提供4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯418d(70mg，39％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.93(d,J＝6.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.85(s,1H),6.71(s,1H),6.12(d,J＝6.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.82(br s,4H),3.56(br s,4H),3.40(br s,4H),3.27(br s,4H),1.42(s,9H)；ESI+APCI MS m/z 635[M+H]+.
将4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯418d(90mg，0.14mmol)的2,2,2-三氟乙醇(3mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基氯(0.2mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(4-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶二盐酸盐418e(80mg,93％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.97(br s,1H),9.55(br s,2H),8.60(d,J＝10.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.10(s,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.35(dd,J＝2.8Hz,J＝10.4Hz,1H),6.98(s,1H),6.80(d,J＝2.0Hz,1H),6.59(s,1H),4.06(s,3H),3.99(br s,11H),3.71(brs,4H),3.21(br s,4H)；HPLC(方法1)91.7％(AUC),tR＝10.95min.；ESI+APCI MS m/z 535[M+H]+.
制备1-(4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪- 1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮2,2,2-三氟乙酸盐418f(实施例373)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(4-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶二盐酸盐418e(65mg,0.10mmol)和三乙胺(0.1mL，0.71mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入乙酸酐(0.02mL，0.21mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。反应混合物用水稀释，水层用二氯甲烷萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化。通过质量引发的制备型HPLC进一步纯化产物，得到1-(4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮2,2,2-三氟乙酸盐418f(15mg,20％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.28(s,1H),7.97(d,J＝6.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.33(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),6.47(br s,1H),4.05(s,3H),3.99(s,3H),3.90(br s,4H),3.70(br s,4H),3.54(br s,8H),2.06(s,3H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝11.71min.；ESI+APCI MS m/z 577[M+H]+.
制备1-(4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪- 1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮二盐酸盐418g(实施例382)；
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(4-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶二盐酸盐418e(100mg,0.16mmol)和三乙胺(0.16ml，1.14mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入2-苯基乙酰氯(0.05mL,0.37mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。反应混合物用CH2Cl2稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化。所得产物进一步用甲醇研磨并用己烷洗涤，得到1-(4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮，将其溶于2,2,2-三氟乙醇(3mL)，在0℃下加入三甲基甲硅烷基氯(0.2mL)并搅拌10分钟。将反应混合物蒸发至干，得到1-(4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-苯基乙酮二盐酸盐418g(28mg,80％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.8(br s,1H),12.9(br s,1H),8.59(d,J＝7.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.06(s,1H),7.93(d,J＝7.2Hz,1H),7.34-7.30(m,3H),7.25-7.22(m,3H),7.33(dd,J＝2.4Hz,J＝7.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.76(d,J＝1.6Hz,1H),6.56(br s,1H),4.06(s,3H),3.99(s,3H),3.95(br s,4H),3.79(s,2H),3.72(br s,8H),3.63(br s,4H)；HPLC(方法6)95.0％(AUC),tR＝11.43min.；ESI+APCI MS m/z 653[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌 嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶418h(实施例370)；
在0℃下向2,4-二氯嘧啶(1.0g，6.71mmol)和1-甲基哌嗪(0.75mL，6.76mmol)的THF(25mL)溶液中加入三乙胺(1.4mL，10.2mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干燥，将残余物吸收在CH2Cl2中；用水洗涤有机层，然后用盐水洗涤；用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化获得的粗物质，得到呈白色固体的2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶417h(830mg，53％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.02(d,J＝6.3Hz,1H),6.40(d,J＝6.0Hz,1H),3.67(brs,4H),2.47(br s,4H),2.34(s,3H)；ESI+APCI MS m/z 213[M+H]+.
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(150mg,0.40mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.72mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶417h(171mg,0.80mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀物；所得固体用水洗涤，减压干燥并通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化。产物进一步用CH2Cl2/己烷研磨并干燥，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶418h(30mg，12％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.91(d,J＝6.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.85(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H),6.12(d,J＝6.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.81(br s,4H),3.55(br s,4H),3.27(br s,4H),2.38(br s,4H),2.23(s,3H)；HPLC(方法1)97.0％(AUC),tR＝10.91min.；ESI+APCI MSm/z 549[M+H]+.
制备1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-4-基)哌啶-4-酮418i(实施例366)；
在0℃，向2,4-二氯嘧啶(1.0g，6.71mmol)和哌啶-4-酮盐酸盐(910mg，6.71mmol)的THF(25mL)溶液中加入三乙胺(2.8mL，10.2mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干燥。将残余物吸收在CH2Cl2中；用水洗涤有机层，然后用盐水洗涤；用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化获得的粗产物，得到为白色固体的1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-酮2i(890mg,62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(d,J＝6.0Hz,1H),6.49(d,J＝6.4Hz,1H),3.98(t,J＝6.0Hz,4H),2.59(t,J＝6.4Hz,4H)；ESI+APCI MS m/z 212[M+H]+.
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(100mg,0.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.14mmol)的DMF(5mL)溶液中加入1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-酮417i(115mg，0.54mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀物；所得固体用水洗涤，减压干燥并通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化。将所得产物进一步用甲醇研磨，用己烷洗涤并干燥，得到1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-酮418i(20mg,9％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.97(d,J＝6.0Hz,1H),6.87-6.84(m,2H),6.71(s,1H),6.24(d,J＝6.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.89(d,J＝6.0Hz,4H),3.84(d,J＝4.8Hz,4H),3.28(d,J＝5.2Hz,4H),2.43(d,J＝6.0Hz,4H)；HPLC(方法6)90.2％(AUC),tR＝11.71min.；ESI+APCI MS m/z 548[M+H]+.
制备1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇418j(实施例376)；
在0℃向2,4-二氯嘧啶(1.00g，6.71mmol)和哌啶-3-醇(680mg，6.72mmol)的THF(25mL)溶液中加入三乙胺(1.4mL，10.0mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，溶于CH2Cl2中，有机层先后用水和盐水洗涤；用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化获得的粗产物，得到为白色固体的1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-醇417j(1.1g，69％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.99(d,J＝6.3Hz,1H),6.43(d,J＝6.3Hz,1H),3.96-3.73(m,3H),3.45-3.38(m,2H),2.92(d,J＝4.8Hz,2H),2.04-1.84(m,2H),1.73-1.59(m,2H)；ESI+APCI MS m/z 213[M+H]+.
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(200mg,0.53mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.4mL，2.29mmol)的DMF(5mL)溶液中加入1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-醇417j(232mg,1.08mmol)。将反应混合物在90-100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀物；所得固体用水洗涤，减压干燥并通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化。所得产物进一步用CH2Cl2/己烷研磨并干燥，得到1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇418j(40mg,11％)，为浅棕色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.87(d,J＝6.0Hz,1H),6.87-6.84(m,2H),6.71(d,J＝2.0Hz,1H),6.09(d,J＝6.0Hz,1H),4.88(d,J＝4.4Hz,1H),4.01(s,3H),3.95-3.93(m,4H),3.81(t,J＝4.8Hz,4H),3.47-3.44(m,1H),3.27(t,J＝4.8Hz,4H),3.04-2.99(m,1H),2.84-2.79(m,1H),1.90-1.88(m,1H),1.72-1.69(m,1H),1.41-1.33(m,2H)；HPLC(方法1)94.1％(AUC),tR＝11.71min.；ESI+APCI MSm/z 550[M+H]+.
制备1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-4-基)哌啶-4-胺418l(实施例437)；
在0℃，向2,4-二氯嘧啶(2.0g，13.4mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.7g，13.9mmol)的THF(50mL)溶液中加入三乙胺(2.8mL，20.1mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并将残余物溶于乙酸乙酯中；有机层依次用NH4Cl溶液和盐水洗涤；用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化获得的粗产物，得到(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯417k(2.4g，73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(d,J＝6.0Hz,1H),6.41(d,J＝6.0Hz,1H),4.63(d,J＝6.4Hz,1H),4.29(br s,2H),3.74(br s,1H),3.06(t,J＝12.0Hz,2H),2.05(br s,2H),1.51(s,9H),1.40-1.33(m,2H)；ESI+APCI MS m/z 313[M+H]+.
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(250mg,0.67mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL，2.87mmol)的DMF(7.5mL)溶液中加入(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯417k(315mg,1.01mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀，将所得固体用水洗涤，减压干燥，并通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到(1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯418k(260mg，粗品)。
ESI+APCI MS m/z 649[M+H]+.
在0℃，向(1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(110mg)的CH2Cl2(2.5mL)溶液中加入4MHCl的1,4-二噁烷溶液(0.5mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干并吸收于水中。将溶液用饱和碳酸氢钠溶液碱化，过滤形成的固体，用水洗涤并干燥，得到1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-胺418l(60mg,64％)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.39(dd,J＝3.6,7.6Hz,1H),8.24(s,1H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),6.93-6.90(m,2H),6.77(s,1H),6.19-6.17(m,1H),4.25(br s,2H),4.07(s,3H),3.99(s,3H),3.87(br s,4H),3.33(br s,4H),3.03-2.98(m,2H),2.87(br s,1H),1.81(br s,2H),1.29-1.18(m,2H)；HPLC(方法1)93.7％(AUC),tR＝10.57min.；ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+.
制备1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-4-基)-N-甲基哌啶-4-胺418n(实施例426)；
向2,4-二氯嘧啶(2.0g,13.4mmol)和甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.7g，13.5mmol)的THF(50mL)溶液中加入三乙胺(2.8mL，20.1mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并将残余物吸收于乙酸乙酯中，并将有机层先后用NH4Cl溶液和盐水洗涤；用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化获得的粗物质，得到(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯417m(2.4g，73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,J＝5.6Hz,1H),6.34(d,J＝6.0Hz,1H),4.41(brs,1H),4.24(br s,1H),2.87(t,J＝11.2Hz,2H),2.64(s,3H),1.71(br s,2H),1.58(br s,3H),1.41(s,9H)；ESI+APCI MS m/z 327[M+H]+.
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(250mg,0.67mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL，2.87mmol)的DMF(10mL)溶液中加入(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯417m(330mg，1.01mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀，将所得固体用水洗涤，减压干燥，并通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到(1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯418m(155mg，17％)。ESI+APCI MS m/z 663[M+H]+.
在0℃，向(1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯418m(155mg)的2,2,2-三氟乙醇(2.5mL)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基氯(0.2mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干并吸收于水中。将所得溶液用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化。将所得产物与CH2Cl2和正戊烷一起研磨，得到1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-N-甲基哌啶-4-胺418n(80mg,60％)，为淡棕色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(d,J＝7.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.03(s,1H),7.88(d,J＝6.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.12(d,J＝6.0Hz,1H),4.17(br s,2H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.81(br s,4H),3.27(br s,4H),2.98(t,J＝11.6Hz,2H),2.54-2.58(m,2H),2.29(s,3H),1.83(br s,2H),1.19-1.14(m,2H)；HPLC(方法6)95.0％(AUC),tR＝11.43min.；ESI+APCI MS m/z 563[M+H]+.
制备1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1- 基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺418p(实施例405)；
在0℃，向2,4-二氯嘧啶(1.0g，6.71mmol)和吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.35g，6.74mmol)的THF(25mL)溶液中加入三乙胺(1.4mL，10.0mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干燥，并将残余物吸收在CH2Cl2中；用水洗涤有机层，然后用盐水洗涤；用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化获得的粗物质，得到(1-(2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯4170(550mg，69％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.01(d,J＝6.0Hz,1H),6.20(d,J＝6.0Hz,1H),4.86(brs,1H),3.85(br s,1H),3.66-3.12(m,3H),2.18(br s,2H),1.58-1.35(m,10H)；ESI+APCIMS m/z 313[M+H]+.
向2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(200mg,0.53mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.4mL，2.29mmol)的DMF(10mL)溶液中加入((1-(2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(240mg,0.8mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀，将所得固体用水洗涤，减压干燥并通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化。产物进一步用CH2Cl2/己烷研磨并干燥得到(1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯418o(140mg，粗制)。
ESI+APCI MS m/z 635[M+H]+.
在0℃，向(1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯418o(140.0mg)的2,2,2-三氟乙醇(5mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基氯(0.2mL)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物蒸发至干，并通过质量引发的制备型HPLC纯化。将分离的产物溶于水中，用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤；用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用CH2Cl2/己烷研磨并干燥，得到1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-胺418p(15mg,13％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.87(d,J＝6.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.84(s,1H),6.71(s,1H),5.79(d,J＝5.2Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.83(br s,4H),3.65-3.44(m,5H),3.26(br s,4H),2.07(s,1H),1.74(s,1H)；HPLC(方法6)96.1％(AUC),tR＝11.45min.；ESI+APCI MS m/z 535[M+H]+.
方案2-26
Figure BDA0001612518380003671
制备(1R,3r,5S)-3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯二胺423(实施例444)；
将7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶331(1.50g,4.08mmol)，(1R,3r,5S)-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯422(1.39g,6.14mmol),BINAP(255mg,0.41mmol)和叔丁醇钠(1.18g，g，12.3mmol)的二噁烷(20mL)的混合物用氩气脱气15分钟。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(375mg,0.41mmol)并将所得混合物再用氩气再脱气5分钟。搅拌下将反应混合物在100℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2(500mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩并将获得的残余物通过硅胶色谱(CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到(1R,3r,5S)3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯423(1.40g，67％)，为绿色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(d,J＝7.6Hz,2H),7.89(s,1H),6.85(s,1H),6.18(d,J＝7.2Hz,1H),6.07(s,1H),4.06(bs,2H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.58(bs,1H),2.18–2.07(m,4H),1.86–1.75(m,4H),1.43(s,9H)；HPLC(方法1)>99％(AUC),tR＝14.75min.；ESI+APCI MS m/z 513[M+H]+.
制备N-((1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺424；
向(1R,3r,5S)-3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯423(2.8g，5.4mmol)的2,2,2-三氟乙醇(10mL)溶液中加入TMS-Cl(3mL)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干燥，并将残余物溶于NaHCO3溶液中。将所得悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后过滤。分离的固体用水洗涤，然后干燥，得到N-((1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺424(2.0g,59％)，为淡黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.14(t,J＝3.6Hz,2H),7.89(s,1H),6.85(s,1H),6.48(dd,J＝5.4Hz,J＝16.5Hz,1H),6.18(d,J＝3.0Hz,1H),6.08(s,1H),4.06(s,3H),3.99(s,3H),3.61–3.55(m,3H),2.27–2.1(m,4H),1.84–1.79(m,4H)；ESI+APCI MS m/z 413[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((1R,3r,5S)-8-新戊基-8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺425a(实施例452)；
将N-((1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺424(100mg,0.24mmol)，新戊醛(31mg，0.36mmol)和AcOH(0.1mL)在CH3OH(4mL)中的悬浮液在室温下搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(23mg，0.36mmol)，并将反应混合物在氮气氛下在室温下搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((1R,3r,5S)-8-新戊基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺425a(6mg,5％)，为淡黄色固体。
1H NMR(300MHz,MeOD-d6):δ7.97(d,J＝7.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.81(s,1H),6.71(s,1H),6.47(d,J＝7.2Hz,1H),6.14(s,1H),3.93(s,3H),3.86(s,3H),3.51(t,J＝6.9Hz,1H),3.25(bs,2H),2.21–1.73(m,10H),0.88(s,9H)；HPLC(方法1)92.99％(AUC),tR＝12.22min.；ESI+APCI MS m/z483[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((1R,3r,5S)-8-(环戊基甲基)-8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺425b(实施例443)；
将N-((1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺424(150mg,0.36mmol)，环戊烷甲醛(43mg，0.4mmol)和AcOH(0.1mL)的CH3OH(4mL)的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(34mg，0.54mmol)，并将反应混合物在氮气氛下室温搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((1R,3r,5S)-8-(环戊基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺425b(60mg,33％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.12(d,J＝9.2Hz,2H),7.87(s,1H),6.85(s,1H),6.45(dd,J＝2.0Hz,J＝7.2Hz,1H),6.01(bs,2H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.48(bs,1H),3.17(bs,2H),2.22–1.87(m,9H),1.83–1.69(m,4H),1.58–1.49(m,4H),1.26–1.14(2H),；HPLC(方法1)98.33％(AUC),tR＝12.41min.；ESI+APCI MS m/z 495[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((1R,3r,5S)-8-(环己基甲基)-8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺425c(实施例434)；
在室温下，将N-((1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺424(150mg,0.36mmol)，环己烷甲醛(60mg，0.54mmol)和AcOH(0.1mL)在CH3OH(4mL)中的混合物搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(34mg，0.54mmol)，并将反应混合物在氮气氛下室温搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((1R,3r,5S)-8-(环己基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺425c(20mg,11％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.12(d,J＝7.8Hz,2H),7.87(s,1H),6.85(s,1H),6.45(dd,J＝12,17.4Hz,1H),6.07–6.01(m,2H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.48(bs,1H),3.10(bs,2H),2.10–1.99(m,4H),1.91–1.57(m,11H),1.44–1.37(m,1H),1.27–1.11(3H),0.92–0.83(m,2H)；HPLC(方法1)96.77％(AUC),tR＝12.49min.；ESI+APCI MS m/z 509[M+H]+.
制备4-(((1R,3r,5S)-3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7- 基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯425d(实施例447)；
将N-((1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺424(200mg,0.48mmol)，4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(155mg，0.73mmol)和AcOH(0.1mL)在CH3OH(5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(45mg，0.73mmol)，并将反应混合物在氮气氛下在室温下搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到4-(((1R,3r,5S)-3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯425d(110mg,37.3％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD-d6):δ7.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.80(s,1H),6.69(s,1H),6.41(dd,J＝2.0Hz,J＝7.2Hz,1H),6.11(d,J＝1.6Hz,1H),4.01–3.96(m,2H),3.98(s,3H),3.85(s,3H),3.54(t,J＝6.4Hz,1H),3.38(t,J＝1.6Hz,2H),2.69–2.58(m,2H),2.43–2.42(m,2H),2.25-2.20(m,2H),2.06–1.98(m,m,4H),1.85–1.81(m,2H),1.73–1.70(m,3H),1.36(s,9H),1.09–1.0(m,2H)；HPLC(方法1)97.50％(AUC),tR＝12.73min.；ESI+APCI MS m/z 610[M+H]+.
制备N-((1R,3r,5S)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(5-氯-2,4-二甲 氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺425e(实施例433)；
N-((1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺424(150mg,0.36mmol)，苯甲醛(42mg，0.4mmol)和AcOH(0.1mL)在CH3OH(4mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入NaCNBH3(23mg，0.43mmol)，并将反应混合物在氮气氛下在室温下搅拌16小时。反应混合物用水稀释并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩，并将残余物通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到N-((1R,3r,5S)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺425e(18mg,10％)，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.13(t,J＝4.4Hz,2H),7.88(s,1H),7.46–7.25(m,5H),6.85(s,1H),6.48(dd,J＝1.6Hz,J＝7.2Hz,1H),6.09–6.04(m,2H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.52(bs,3H),3.11(bs,2H),2.23–2.12(m,2H),2.10–1.90(m,4H),1.74–1.70(m,2H),；HPLC(方法1)94.87％(AUC),tR＝11.75min.；ESI+APCI MS m/z 503[M+H]+.
制备2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((1R,3r,5S)-8-(吡啶-4-基甲基)-8-氮杂 双环[3.2.1]辛烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺425f(实施例448)；
在氮气氛下在100℃，将N-((1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺424(200mg,0.36mmol)，4-(氯甲基)吡啶盐酸盐(118mg，0.73mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.42mL，0.9mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((1R,3r,5S)-8-(吡啶-4-基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺425f(15mg,6％)，为淡黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.50(d,J＝5.7Hz,2H),8.12(d,J＝6.9Hz,2H),7.87(s,1H),7.40(d,J＝5.1Hz,2H),6.84(s,1H),6.46(d,J＝6.0Hz,1H),6.04(s,2H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.55(bs,3H),3.17(bs,2H),2.27–2.13(m,2H),2.02–1.99(m,4H),1.73(d,J＝14.1Hz,2H)；HPLC(方法1)93.99％(AUC),tR＝11.09min.；ESI+APCI MS m/z 504[M+H]+.
制备((1R,3r,5S)-3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基) 氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)(苯基)甲酮425g(实施例457)；
在氮气氛下在室温，将N-((1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺424(150mg,0.36mmol),苯甲酸(67mg,0.54mmol),HATU(207mg,0.54mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.16mL,0.9mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc(2×25mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，接着用盐水洗涤；用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化残余物，得到(((1R,3r,5S)-3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)(苯基)甲酮425g(25mg,13％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.14(t,J＝3.6Hz,2H),7.88(s,1H),7.5–7.43(m,5H),6.84(s,1H),6.46(dd,J＝2.0Hz,J＝7.2Hz,1H),6.18(d,J＝3.6Hz,1H),6.09(s,1H),4.06(bs,1H),3.99(s,4H),3.92(s,3H),3.67–3.56(m,1H),2.28–2.05(m,4H),1.93–1.82(m,4H)；HPLC(方法5)>99％(AUC),tR＝13.76min.；ESI+APCI MS m/z 517[M+H]+.
方案2-27
Figure BDA0001612518380003721
制备((1R,3r,5S)-3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基) 氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮426；
在80℃下，将N-((1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺424(1.0g,2.4mmol)，二(1H-咪唑-1-基)甲酮(507mg，3.1mmol)在THF(30mL)中的混合物搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，并将残余物与正己烷一起研磨，得到((1R,3r,5S)-3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮426(1.0g,83％)，为淡黄色固体。ESI+APCI MS m/z507[M+H]+.
制备(1R,3r,5S)-3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸异丙酯427(实施例391)；
向((1R,3r,5S)-3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮426(125mg,0.24mmol)，丙-2-醇7(17mg，0.3mmol)在THF(4毫升)中的混合物中加入KOt-Bu(80mg,0.72mmol)在THF(4毫升)中的溶液，并将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌3小时。将反应混合物用盐水稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过Combi-flashcompanion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化残余物，得到(1R,3r,5S)-3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸异丙酯427(实施例391)(20mg,16％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.15(s,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(s,1H),6.47(dd,J＝2.0Hz,J＝7.2Hz,1H),6.21(bs,1H),4.86–4.77(m,1H),4.12(bs,2H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.62–3.59(m,1H),2.20–2.09(m,4H),1.90–1.87(m,4H),1.2(bs,6H)；HPLC(方法5)97.76％(AUC),tR＝14.01min.；ESI+APCI MS m/z 499[M+H]+.
方案2-28
Figure BDA0001612518380003731
制备(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨 基甲酸叔丁酯453；
将7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶331(6.00g,16.4mmol)，哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯452(4.91g，24.6mmol)，(±)BINAP(1.12g，1.80mmol)和NaOt-Bu(4.72g，49.2mmol)在甲苯(100mL)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。向该混合物中加入Pd2(dba)3(750mg，0.81mmol)并进一步用氩气再脱气5分钟。所得反应混合物在100-110℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤(硅藻土垫用10％MeOH/CH2Cl2洗涤)并将合并的过滤物蒸发至干燥。通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化获得的残余物，得到(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯3(2.50g,31％)，为棕色固体。
ESI+APCI MS m/z 487[M+H]+.
制备1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-胺454；
向(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯453(2.50g，5.14mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入4.0M HCl的1,4-二噁烷溶液(10mL)并在室温下搅拌4小时。过滤反应混合物，所得固体用CH2Cl2洗涤。然后将固体悬浮于水(55mL)中，通过在室温下搅拌1小时用饱和碳酸氢钠溶液(55mL)碱化。过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-胺454(1.80g,91％)，为棕色固体。
ESI+APCI MS m/z 387[M+H]+.
制备N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基) 嘧啶-4-胺456(实施例374)；
向1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-胺454(100mg,0.25mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.13毫升，0.77mmol)的DMF(2mL)中的悬浮液中加入4-氯嘧啶455(57mg,0.50mmol)。所得混合物在100℃下微波照射30分钟。将反应混合物冷却至室温，悬浮于水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀，将所得固体用水洗涤，减压干燥，并通过Combi-flash companion(硅胶，CH3OH/CH2Cl2)纯化以提供N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)嘧啶-4-胺456(30mg,25％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(s,1H),8.29(d,J＝7.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.02(s,1H),8.00(s,1H),7.37(d,J＝7.5Hz,1H),6.86(s,1H),6.81(dd,J＝2.1,9.6Hz,1H),6.69(s,1H),6.45(d,J＝5.7Hz,1H),4.00(s,4H),3.93(s,3H),3.79-3.75(m,2H),2.98-2.90(m,2H),1.99-1.96(m,2H),1.60-1.49(m,2H)；HPLC(方法1)96.1％(AUC),tR＝11.55min.；ESI+APCI MS m/z 465[M+H]+.
方案2-29
Figure BDA0001612518380003751
制备1-(2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酮463；
将在CH3CN/水(20mL/20mL)中的1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮461(3.3g,20mmol)，KOH(22.4g，40mmol)的混合物在干冰丙酮浴中冷却并快速加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯462(7.1mL，40mmol)。加入后除去冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各层，水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，接着用盐水洗涤；用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色油状的1-(2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酮463，静置后固化(4.4g，粗品)。粗物质直接用于下一步而无需进一步纯化。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),6.66(d,J＝2.3Hz,1H),6.59(t,J＝74Hz,1H),3.86(s,3H),2.59(s,3H).19F NMR(282MHz,CDCl3):δ-81.19.
制备1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酮464；
在室温下，向1-(2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酮463(4.3g,20mmol),NH4Cl(1.39g,26mmol)于CH3CN/水(100mL/10mL)中的悬浮液中分批加入
Figure BDA0001612518380003761
(7.38g,24mmol)。将所得悬浮液在室温剧烈搅拌16小时。过滤反应混合物，浓缩滤液。将残余物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(1:9，乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酮464(3.2g,64％)，为蜡状白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.89(s,1H),6.71(s,1H),6.59(t,J＝73Hz,1H),3.96(s,3H),2.58(s,3H).19F NMR(282MHz,CDCl3):δ-81.24.
制备2-溴-1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酮465；
向在MeOH/CH2Cl2混合物(10mL/20mL)中的1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酮464(3.2g,12.8mmol)溶液中分批加入四丁基三溴化铵(6.8g,14.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(150mL)中。将有机层用水(3×20mL)洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(1:3，CH2Cl2/己烷)纯化粗产物，得到2-溴-1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酮465(2.7g,63％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.94(s,1H),6.72(s,1H),6.64(t,J＝72Hz,1H),4.45(s,2H),3.98(S,3H).
制备(S)-(1-(2-(5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7- 基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯467(实施例408)；
在90℃，(S)-(1-(2-氨基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯6(170mg，0.607mmol)，2-溴-1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酮465(200mg,0.607mmol)和NaHCO3(102mg，1.21mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物进行微波照射1小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层用水(3×30mL)随后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(5:95；MeOH/CH2Cl2)纯化，得到(S)-(1-(2-(5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯467(200mg,65％)，为浅绿色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.42(s,1H),7.89(d,J＝7.3Hz,1H),7.77(s,1H),6.75(s,1H),6.50(t,J＝74Hz,1H),6.44(br s,1H),6.36(dd,J＝2.4,7.5Hz,1H),4.72(br s,1H),4.40(br s,1H),3.93(s,3H),3.66(dd,J＝6.1,10.2Hz,1H),3.51–3.38(m,2H),3.24(dd,J＝4.3,9.9Hz,1H),2.36–2.31(m,1H),2.07–1.96(m,1H),1.47(s,9H)；HPLC(方法1)97.0％(AUC),tR＝11.81min.；ESI MS m/z 509[M+H]+.
在上述实施例中没有具体描述的本申请发明的化合物也可以通过参考上述实施例经由类似或相似的方法合成。
其次，化合物(I)的药理活性将在下面的测试实施例中描述。
[测试实施例]
制备化合物稀释板(96孔板)
为了测试化合物，加入100％DMSO以获得终浓度为10mM的储备溶液，并将溶液在150rpm的振荡器上孵育过夜。在96孔板中，将75μL的50％DMSO(在水中)分配到从第3列到第11列的所有孔中，将76μl50％DMSO加入第2列(第A行-第H行)。将24μl 10mM化合物原液添加到第2列(A行-H行)以获得2.4mM的终浓度。将第2列各孔中的混合物(25μl)混合并转移到第3列的相应孔中。重复类似的操作直到第11列，从而获得每种化合物的10个系列稀释液(1:4)。
制备标准化合物板(96孔板)
在第3-11列的A行中加入测定缓冲液(18μl)，并将Sinefungin(24μl，12.5mM)加入到第2列中。将第2列的A行中的混合物(6μl)转移至第3列的相应孔中。将第3列的孔中的混合物(24μl)混合并转移至第4列中，并继续进行类似的操作直到第11列，从而获得Sinefungin的10点连续稀释液。
制备384孔测试板
将水(0.25μl)加到第1列和第23列(分别为最小和最大信号孔)，并将50％DMSO(0.25μl)加到第2列和第24列(分别为最小和最大信号孔)。将测试化合物(0.25μl)加入到'A行至N行'的各个孔中。'O行'包含内部标准化合物。向‘P行’中加入了Sinefungin(4μl)。每种化合物浓度都一式两份测试。
Suv 39H2测定
使用Multidrop Combi将测定缓冲液(4μL)加入到所有孔中，包括测试化合物和对照孔(除了Sinefungin对照孔)。将板以1000rpm离心1分钟。使用Multidrop Combi将包含放射性标记的3H-SAM(最终浓度：100nM)和H3组蛋白肽(最终浓度：350nM)的底物混合物(8μL)加入到所有孔中，并以1000rpm离心1分钟。通过使用Multidrop Combi添加SUV39H2(8μL，最终浓度：针对基于特定活性的每批酶进行优化)。将测定板以1000rpm离心1分钟。使用测定缓冲液作为背景对照，并在室温下温育3小时。使用Multidrop Combi用20μL 2.5mg/mL链霉抗生物素蛋白SPA珠(终浓度为50μg/孔)于缓冲液中来终止反应并离心1分钟。将板加载到Trilux-Microbeta计数器中并进行10小时的延迟读数。放射性信号以1分钟/孔测量。使用Sinefungin和内标化合物作为工具化合物来确定测定性能。
数据分析
·使用获得的CPM原始数据进行了以下计算：
使用的软件：来自IDBS的XLFit。使用的模型是-Dose Response One Site-模型205
·1％DMSO/水阴性对照(最小信号-第1列和第2列)＝所有背景对照孔的平均值
·1％DMSO/水阳性对照(最大信号-第23和24列)＝所有对照孔的平均值
·信号比率＝(阳性对照)/(阴性对照)
·Z'＝1-(((3*标准方差阴性对照)+(3*标准方差阳性对照))/(平均阳性对照-平均阴性对照))
·化合物抑制百分比％＝(100-((平均CPM测试化合物-平均CPM阴性对照)/(平均CPM阳性对照-平均CPM阴性对照))×100)
对于每个测试板，计算以下结果：
·背景控制的平均值，标准偏差和％CV
·阳性对照的平均值，标准差和％CV
·板的Z'值
·标准和测试化合物的IC50值(单位：nM)
·拟合浓度响应曲线的R2值
·拟合浓度响应曲线的Hill斜率系数
·信噪比
对于每个化合物样品，报告了以下结果：
·每种化合物的浓度依赖性响应曲线
·引起50％酶活性抑制的化合物浓度(IC50值(单位nM))
·在测试的最大浓度下的抑制％。
·所测试的最大浓度
·拟合浓度响应曲线的R2值
·拟合浓度响应曲线的Hill斜率系数
下表3和4中示出了本发明的典型化合物的IC50值：
Western印迹分析
为了评估几种细胞系中SUV39H2的表达状态，使用从这些细胞收集的粗制细胞裂解物进行Western印迹分析。使用抗-SUV39H2抗体来观察表达。癌细胞系A549，HCT-116，HFL1，CCD-18Co和PC14显著表达SUV39H2。
基于细胞的测定
使用A549，HCT-116，HFL1，CCD-18Co和PC14评估针对SUV39H2的活性候选抑制剂的靶标特异性细胞毒性。将100微升细胞悬浮液接种到96孔微量滴定板(ViewPlate-96FTC，PerkinElmer)上。A549，HCT-116，HFL1，CCD-18Co和PC14的初始细胞浓度分别为3,000个细胞/孔、2,000个细胞/孔和2,500个细胞/孔。在暴露候选抑制剂72小时后，使用细胞计数试剂盒-8(DOJINDO)测定细胞生长。使用IC50作为抑制剂的抗增殖活性的指标，并通过连续稀释法(0μM、1.5625μM、3.125μM、6.25μM、12.5μM、25μM、50μM和100μM)计算。如前所述计算精确的IC50值。
下表3和4中示出了本发明的典型化合物(实施例1至460)的IC 50值：
表3:
Figure BDA0001612518380003791
Figure BDA0001612518380003801
Figure BDA0001612518380003811
Figure BDA0001612518380003821
Figure BDA0001612518380003831
Figure BDA0001612518380003841
Figure BDA0001612518380003851
Figure BDA0001612518380003861
Figure BDA0001612518380003871
Figure BDA0001612518380003881
Figure BDA0001612518380003891
Figure BDA0001612518380003901
Figure BDA0001612518380003911
Figure BDA0001612518380003921
Figure BDA0001612518380003931
Figure BDA0001612518380003941
Figure BDA0001612518380003951
表4
Figure BDA0001612518380003961
Figure BDA0001612518380003971
Figure BDA0001612518380003981

Claims (19)

1.由式(Ia)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002711023630000011
其中
R1选自卤素原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R2选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C10环烷氧基，其中所述烷基和烷氧基可取代有一个或多个选自A2的取代基；
R3独立地选自卤素原子、氰基、和C1-C6烷基；
X1为N或CR4；
R4选自氢原子和卤素原子；
R5和R6独立地选自氢原子、卤素原子和Y，其中R5和R6中的至少一个为Y；
Y独立地选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR11R12、任选地取代有一个或多个选自Rc的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Rd的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Re的取代基的3至12元非芳族杂环基、任选地取代有一个或多个选自Rf的取代基的5至10元杂芳基和-OR15；
R11选自氢原子、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Rb的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Rb的取代基的3至12元非芳族杂环基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷氧基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(C3-C10环烷基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的(C6-C10芳基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(3至12元非芳族杂环基)羰基和任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(5至10元杂芳基)羰基；
R12选自氢原子和任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基；
R15为任选地取代有一个或多个选自Re的取代基的4至12元杂环基；
A2独立地选自卤素原子、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基硫基、和C3-C10环烷基；
Ra独立地选自卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基、氰基、(C1-C6烷氧基)羰基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基氨基、(C1-C6烷基)羰基氨基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、氨基羰基、C3-C10环烷基磺酰基氨基、二(C1-C6烷基)膦酰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基和任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的4至12元非芳族杂环基；
Rb独立地选自任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)羰基和-NR21R22；
Rc、Re和Rf独立地选自羟基、-NR21R22、-CONR23R24、-N＝CH-R25、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的(C6-C10芳基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(C3-C10环烷基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的3至12元非芳族杂环基、氨基羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷基)氨基羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的[(C1-C6烷基)氨基羰基]C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基、任选地取代有一个或多个卤素原子的C1-C6烷基磺酰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的C3-C10环烷基磺酰基、C7-C14芳烷基磺酰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基磺酰基、二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、二(C1-C6烷基)膦酰基和氧代；
Rd独立地选自氰基、羧基、-NR21R22、-CONR23R24、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷基)羰基、和任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(3至12元非芳族杂环基)羰基；
Rg独立地选自硝基、任选地取代有一个或多个卤素原子的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个卤素原子的C1-C6烷氧基、卤素原子、氨基、氰基、任选地取代有一个或多个羟基基团的C1-C6烷基氨基、任选地取代有一个或多个羟基基团的二(C1-C6烷基)氨基、C3-C10环烷基氨基、(C1-C6烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C10环烷基磺酰基、任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的C7-C14芳烷基、任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的3至12元非芳族杂环基、任选地取代有一个或多个选自Ri的取代基的5至10元杂芳基和氧代；
Rh独立地选自硝基、羟基、任选地取代有一个或多个卤素原子的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个卤素原子的C1-C6烷氧基、卤素原子、氰基、二(C1-C6烷基)氨基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基氨基和N-(C1-C6烷氧基)羰基-N-(C1-C6烷基)氨基；
Ri独立地选自羟基、任选地取代有一个或多个选自卤素原子和羟基的取代基的C1-C6烷基、卤素原子、氨基、氰基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、任选地取代有一个或多个选自苯基和羟基的取代基的C1-C6烷基羰基、C3-C8环烷基磺酰基、C3-C8环烷基磺酰基氨基和氧代；
R21选自氢原子、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷氧基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷基)羰基、(C3-C10环烷基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的(C6-C10芳基)羰基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的(5至10元杂芳基)羰基、氨基羰基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的(C1-C6烷基)氨基羰基、任选地取代有一个或多个卤素原子的C1-C6烷基磺酰基、C7-C14芳烷基磺酰基、C3-C10环烷基磺酰基、二(C1-C6烷基)氨基磺酰基和二(C1-C6烷基)膦酰基；
R22选自氢原子和任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基；
R23选自氢原子、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的[(C1-C6烷基)氨基]C1-C6烷基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的C3-C10环烷基、任选地取代有一个或多个选自Rh的取代基的C6-C10芳基、任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的5至10元杂芳基和任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基的3至12元非芳族杂环基；
R24选自氢原子和任选地取代有一个或多个选自Ra的取代基的C1-C6烷基；
R25选自任选地取代有一个或多个选自Rf的取代基的5至10元杂芳基；
R7选自氢原子和卤素原子；
R8选自氢原子和卤素原子；和
其中杂环基或杂芳基中包括的硫可被氧化成SO或SO2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是甲氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8是氢原子。
4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8是氢原子。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为卤素原子。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是甲氧基。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为Y且R6为氢原子。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y独立地选自-NR11R12、任选地被一个或多个选自Rc的取代基取代的C3-C10环烷基、任选被一个或多个选自Rd的取代基取代的C6-C10芳基、任选被一个或多个选自Re的取代基取代的3-至12-元非芳族杂环基,和任选被一个或多个选自Rf的取代基取代的5-至10-元杂芳基。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自：
哌嗪-1-基，其取代有一个或多个选自Re的取代基；
吡咯烷-1-基，其取代有一个或多个选自Re的取代基；
1,4-二氮杂环庚烷-1-基，其取代有一个或多个选自Re的取代基；
8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基氨基，其中8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基部分取代有一个或多个选自Rb的取代基；
哌啶-4-基氨基，其中哌啶-4-基部分取代有一个或多个选自Rb的取代基；和
环己基氨基，其中环己基部分取代有一个或多个选自Rb的取代基。
10.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自：
哌嗪-1-基，其在4-位取代有5至10元杂芳基，该5至10元杂芳基任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基；
1,4-二氮杂环庚烷-1-基，其在4-位取代有甲基，该甲基取代有选自Ra的取代基；
吡咯烷-1-基，其在3-位取代有基团–NHR21，其中R21为被选自Ra的取代基取代的甲基；
8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基氨基，其中8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基部分在8-位被甲基取代，该甲基被选自Ra的取代基取代，
哌啶-4-基氨基，其中哌啶-4-基在1-位被甲基取代，该甲基被选自Ra的取代基取代，和
环己基氨基，其中环己基部分在4-位取代有基团–NHR21，其中R21为被选自Ra的取代基取代的甲基。
11.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自：
哌嗪-1-基，其取代有一个或多个选自Re的取代基,
吡咯烷-1-基，其取代有一个或多个选自Re的取代基，和
环己基氨基，其中环己基部分取代有一个或多个选自Rb的取代基。
12.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自：
哌嗪-1-基，其在4-位取代有5至10元杂芳基，该5至10元杂芳基任选地取代有一个或多个选自Rg的取代基；
吡咯烷-1-基，其在3-位取代有基团–NHR21，其中R21为被选自Ra的取代基取代的甲基；和
环己基氨基，其中环己基部分在4-位取代有5至10元杂芳基氨基，其中杂芳基部分可取代有一个或多个选自Rg的取代基。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物选自：
2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)-甲磺酰胺；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并-[1,2-a]嘧啶；
(1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-胺；
4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N,N-二甲基-哌嗪-1-磺酰胺；
N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙磺酰胺；
N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
7-(4-(N,N-二甲基氨基磺酰基氨基)哌啶-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)膦酸二甲酯；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(环戊基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；
4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯；
2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-7-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶；
4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
2-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)-7-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶
(S)-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
(2-((2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺基)乙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
N-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-基)苯胺；
(S)-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-(二甲基氨基)-3-甲基丁酰胺；
N-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)-2-(甲基氨基)乙酰胺；
(S)-2-氨基-1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)丙-1-酮；
4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
(4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-反式-氨基)环己基)氨基甲酸甲酯；
反式-N-(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)环己基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺三氟乙酸盐；
4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-((1-(噻吩-2-基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-苯基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈；
4-(4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-胺；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺；
N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(吡啶-2-基)-反式-环己烷-1,4-二胺；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-((1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺酰基)-哌啶-4-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-反式-N-(4-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺；
4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
N1-苄基-N4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-反式-环己烷-1,4-二胺；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈；
4-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)吗啉；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基嘧啶-2-胺；
(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺；
(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-3-胺；
(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-3-胺；
(S)-N-苄基-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯烷-3-胺；
(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-氟苄基)吡咯烷-3-胺；
(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-胺；
(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-硝基苄基)吡咯烷-3-胺；
(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-甲基苄基)吡咯烷-3-胺。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物选自：
2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-甲腈；
(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-胺；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-4-基甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(4-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-胺；
1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺；
4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1,3,5-三嗪-2-胺；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(1-((5-硝基噻吩-3-基)甲基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((1R,3r,5S)-8-(吡啶-4-基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺；
4-((((1s,4s)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氨基)环己基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
16.根据权利要求15的药物组合物，用于治疗或预防癌症。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述癌症选自肺癌，宫颈癌，膀胱癌，食道癌，骨肉瘤，前列腺癌和软组织肿瘤。
18.根据上述1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防牵涉SUV39H2过表达的疾病的药物中的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述疾病为癌症。
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