TWI696622B - 雙環化合物及其用於抑制ｓｕｖ３９ｈ２的用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於以式(I)表示之化合物。
Description
本發明係關於一種具有抑制SUV39H2之活性的化合物、製備此化合物之方法，以及含有此化合物作為有效成分的醫藥組合物。本發明係關於治療或預防涉及SUV39H2過度表現之疾病的方法。
核小體(nucleosome)係真核生物的DNA包裝體的基本單元，其係由147-bp DNA圍著組蛋白核依序纏繞而組成，為染色質結構的基礎單元[非專利文獻1]。4個核組蛋白(H3、H4、H2A及H2B)皆擁有非結構化的N末端尾部，且組蛋白的這些N末端在轉譯後會特定地受到多樣化的修飾：乙醯化、甲基化、磷酸化、泛素化(ubiquitination)、SUMO化(SUMOylation)及ADP-核糖苷化[非專利文獻2]。這些組蛋白修飾會造成染色質結構的動態改變，因而影響轉錄調控、DNA複製、DNA修復，及選擇性剪切[非專利文獻3及4]。在這些組蛋白的後生性(epigenetic)記號當中，甲基化處理對於轉錄調控特別關鍵[非專利文獻5]。5個離胺酸殘基(H3K4、H3K9、H3K27、H3K36及H4K20)位於N末端，且係能變成單甲基化、二甲基化或三甲基化的代表性離胺酸。H3K9、H3K27
及H4K20甲基化主要抑制轉錄，H3K4及H3K36上的甲基化記號則和主動轉錄的誘發有關[非專利文獻6]。例如，組蛋白H3在離胺酸9之甲基化(H3K9)，是數量最多且安定的組蛋白修飾之一，且涉及基因抑制及異染色質形成。H3K9可在H3K9有單甲基化、二甲基化或三甲基化，而靜默的真染色質區則富含單甲基化及二甲基化的H3K9[非專利文獻17]。於哺乳動物，異染色質區在H3K9高度地三甲基化，而在靜默的真染色質區則富含單甲基化及二甲基化H3K9[非專利文獻17]。H3K9甲基化和重生的(de novo)基因靜默以及DNA甲基化相關，且係以和DNA甲基化相伴的方式在有絲分裂後遺傳下來。
以前曾有人報告有些組蛋白甲基轉移酶和去甲基酶深度地涉及人類的致癌作用[非專利文獻7、8、9、10及11]。例如SMYD3、PRMT1、PRMT6、SUV420H1及SUV420H2已顯示會經由其酵素活性而刺激細胞增生[專利文獻1、8、9、12、13、14及18]。
SUV39H2，也已知為KMT1B[非專利文獻15]，是含有SET域之組蛋白甲基轉移酶，且已知會將H3K9離胺酸殘基甲基化。Suv39h2，係人類SUV39H2之鼠類同系物(homologue)，已被單離且定性為第2個鼠類Suv39h基因，已證明和Suv39h1有59%的同一性[非專利文獻16]。Suv39h2的表現限制在成人的睪九，且內生性Suv39h2蛋白質的免疫定位已顯示於第1次減數分裂的前期及精子生成的早期階段期間在異染色質有豐富的分布。於粗絲期中期，Suv39h2特別累積
在XY體的靜默的性染色體的染色質中。此外，Suv39h2之組蛋白甲基轉移酶活性顯然在雄性減數分裂期間於調控高階的染色質動態扮演重要角色[非專利文獻16]。
參考文獻列表
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本案發明人力圖開發SUV39H2的有效的抑制劑，且已發現能夠選擇性地抑制SUV39H2之活性的化合物。
本發明係關於以下的(1)至(17)。
(1)一種式(I)表示之化合物或其在醫藥上可接受之鹽：
其中R1係選自於由鹵素原子、羥基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基組成之群組，其中該烷基與該烷氧基可經選自於A1之一或多個取代基取代；R2係選自於由氫原子、鹵素原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及C3-C10環烷氧基組成之群組，其中該烷基與該烷氧基可經選自於A2之一或多個取代基取代；R3獨立地選自於由鹵素原子、氰基、硝基、羥基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基及C1-C6烷基磺醯基構成之群組；n係選自0至3之整數；X1為N或CR4；
X2為N或CR6；R4係選自於由氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基組成之群組；R5與R6獨立地選自於由氫原子、鹵素原子及Y組成的群組，其中，R5與R6中至少一者為Y；Y獨立地選自於由羥基、選擇地經選自A3中之一或多個取代基取代C1-C6烷基、選擇地經選自A3中之一或多個取代基取代之C1-C6烷氧基、-NR11R12、-CONR13R14、選擇地經選自Rc中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基、選擇地經選自Rd中之一或多個取代基取代之C6-C10芳基、選擇地經選自Re中之一或多個取代基取代之3至12員非芳香族雜環基、選擇地經選自Rf中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基、及-OR15構成之群組；R11係選自於由氫原子、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之C1-C6烷基、選擇地經選自Rb中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基、選擇地經選自Rb中之一或多個取代基取代之C6-C10芳基、選擇地經選自Rb中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基、選擇地經選自Rb中之一或多個取代基取代之3至12員非芳香族雜環基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之(C1-C6烷氧基)羰基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之(C1-C6烷基)羰基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之(C3-C10環烷基)羰基、選擇地經選自Rh中之一或多個取代基取代之(C6-C10芳基)羰基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之(3至12員非芳香族雜環基)
羰基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之(5至10員雜芳基)羰基、胺基羰基、(C1-C6烷基)胺基羰基、及二(C1-C6烷基)胺基羰基組成之群組；R12係選自於由氫原子及選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之C1-C6烷基組成之群組；R13係選自於由氫原子、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之C1-C6烷基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基、選擇地經選自Rh中之一或多個取代基取代之C6-C10芳基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基，及選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之3至12員非芳香族雜環基組成之群組；R14係選自於由氫原子及選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之C1-C6烷基組成之群組；R15係選自於由選擇地經選自Rc中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基、選擇地經選自Rd中之一或多個取代基取代之C6-C10芳基、選擇地經選自Re中之一或多個取代基取代之4至12員雜環基、及選擇地經選自Rf中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基組成之群組；A1獨立地選自於由鹵素原子與氰基構成之群組；A2獨立地選自於由鹵素原子、氰基、胺基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C3-C10環烷基及C1-C6烷氧基構成之群組；A3係獨立地選自於由鹵素原子、氰基、胺基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、
C1-C6烷基磺醯基、C3-C10環烷基磺醯基、C3-C10環烷基及C1-C6烷氧基組成之群組；Ra獨立地選自於由鹵素原子、羥基、C1-C6烷氧基、氰基、(C1-C6烷氧基)羰基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基胺基、(C1-C6烷基)羰基胺基、胺基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、胺基羰基、(C1-C6烷基)胺基羰基、二(C1-C6烷基)胺基羰基、C1-C6烷基磺醯基胺基、C3-C10環烷基磺醯基胺基、二(C1-C6烷基)膦醯基、C7-C14芳烷基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基、選擇地經選自Rh中之一或多個取代基取代之C6-C10芳基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基、及選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之4至12員非芳香族雜環基構成之群組；Rb獨立地選自於由鹵素原子、羥基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之C1-C6烷基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之C1-C6烷氧基、氰基、(C1-C6烷氧基)羰基、羧基、-NR21R22、-CONR23R24、二(C1-C6烷基)膦醯基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基、選擇地經選自Rh中之一或多個取代基取代之C6-C10芳基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基、及選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之3至12員非芳香族雜環基構成之群組；Rc、Re與Rf獨立地選自於由鹵素原子、羥基、氰基、羧基、-NR21R22、-CONR23R24、-N=CH-R25、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之C1-C6烷基、選擇地經選自Ra中之一或
多個取代基取代之(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、選擇地經選自Rh中之一或多個取代基取代之(C6-C10芳基)羰基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之(C3-C10環烷基)羰基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之(3至12員非芳香族雜環基)羰基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之3至12員非芳香族雜環基、胺基羰基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之(C1-C6烷基)胺基羰基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之二(C1-C6烷基)胺基羰基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之[(C1-C6烷基)胺基羰基]C1-C6烷基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之[二(C1-C6烷基)胺基羰基]C1-C6烷基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基、選擇地經一或多個鹵素原子取代之C1-C6烷基磺醯基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基磺醯基、選擇地經選自Rh中之一或多個取代基取代之(C6-C10芳基)磺醯基、C7-C14芳烷基磺醯基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之(3至12員非芳香族雜環基)磺醯基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基羰基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基磺醯基、胺基磺醯基、C1-C6烷基胺基磺醯基、二(C1-C6烷基)胺基磺醯基、二(C1-C6烷基)膦醯基、及側氧基組成的群組；Rd獨立地選自於由鹵素原子、羥基、氰基、羧基、-NR21R22、
-CONR23R24、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之C1-C6烷基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、選擇地經選自Rh中之一或多個取代基取代之(C6-C10芳基)羰基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之(C3-C10環烷基)羰基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之(3至12員非芳香族雜環基)羰基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之3至12員非芳香族雜環基、胺基羰基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之(C1-C6烷基)胺基羰基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之二(C1-C6烷基)胺基羰基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之[(C1-C6烷基)胺基羰基]C1-C6烷基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之[二(C1-C6烷基)胺基羰基]C1-C6烷基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基、選擇地經一或多個鹵素原子取代之C1-C6烷基磺醯基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基磺醯基、選擇地經選自Rh中之一或多個取代基取代之(C6-C10芳基)磺醯基、C7-C14芳烷基磺醯基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之(3至12員非芳香族雜環基)磺醯基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基磺醯基、胺基磺醯基、C1-C6烷基胺基磺醯基、二(C1-C6烷基)胺基磺醯基、及二(C1-C6烷基)膦醯基構成之群組；
Rg獨立地選自於由硝基、羥基、選擇地經一或多個鹵素原子取代之C1-C6烷基、選擇地經一或多個鹵素原子取代之C1-C6烷氧基、鹵素原子、胺基、氰基、選擇地經一或多個羥基取代之C1-C6烷基胺基、選擇地經一或多個羥基取代之二(C1-C6烷基)胺基、C3-C10環烷基胺基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺醯基、C3-C10環烷基磺醯基、選擇地經選自Ri中之一或多個取代基取代之C7-C14芳烷基、選擇地經選自Ri中之一或多個取代基取代之C6-C10芳基、選擇地經選自Ri中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基、選擇地經選自Ri中之一或多個取代基取代之3至12員非芳香族雜環基、選擇地經選自Ri中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基、及側氧基構成之群組；Rh獨立地選自於由硝基、羥基、選擇地經一或多個鹵素原子取代之C1-C6烷基、選擇地經一或多個鹵素原子取代之C1-C6烷氧基、鹵素原子、胺基、氰基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基胺基、N-(C1-C6烷氧基)羰基-N-(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基磺醯基、C3-C8環烷基磺醯基、選擇地經選自Ri中之一或多個取代基取代之C7-C14芳烷基、選擇地經選自Ri中之一或多個取代基取代之C6-C10芳基、選擇地經選自Ri中之一或多個取代基取代之C3-C8環烷基、選擇地經選自Ri中之一或多個取代基取代之3至12員非芳香族雜環基、及選擇地經選自Ri中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基構成之群組；Ri獨立地選自於由硝基、羥基、選擇地經選自鹵素原子與
羥基中的一或多個取代基取代之C1-C6烷基、鹵素原子、胺基、氰基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、選擇地經選自苯基與羥基中之一或多個取代基取代之C1-C6烷基羰基、選擇地經選自苯基與羥基中之一或多個取代基取代之(C1-C6烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺醯基、C3-C8環烷基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基胺基、C3-C8環烷基磺醯基胺基、及側氧基構成之群組；R21係選自於由氫原子、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之C1-C6烷基、選擇地經選自Rh中之一或多個取代基取代之C6-C10芳基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之4至12員雜環基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之(C1-C6烷氧基)羰基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之(C1-C6烷基)羰基、(C3-C10環烷基)羰基、選擇地經選自Rh中之一或多個取代基取代之(C6-C10芳基)羰基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之(3至12員非芳香族雜環基)羰基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之(5至10員雜芳基)羰基、胺基羰基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之(C1-C6烷基)胺基羰基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之二(C1-C6烷基)胺基羰基、選擇地經一或多個鹵素原子取代之C1-C6烷基磺醯基、C7-C14芳烷基磺醯基、C3-C10環烷基磺醯基、胺基磺醯基、C1-C6烷基胺基磺醯基、二(C1-C6烷基)胺基磺醯基、及二(C1-C6烷基)膦醯基組成之群組；R22係選自於由氫原子及選擇地經選自Ra中之一或多個取
代基取代之C1-C6烷基組成之群組；R23係選自於由氫原子、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之C1-C6烷基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之[(C1-C6烷基)胺基]C1-C6烷基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之[二(C1-C6烷基)胺基]C1-C6烷基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基、選擇地經選自Rh中之一或多個取代基取代之C6-C10芳基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基、及選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之3至12員非芳香族雜環基組成之群組；R24係選自於由氫原子及選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之C1-C6烷基組成之群組；R25係選自於由選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之C1-C6烷基、選擇地經選自Rc中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基、選擇地經選自Rd中之一或多個取代基取代之C6-C10芳基、選擇地經選自Re中之一或多個取代基取代之4至12員雜環基、及選擇地經選自Rf中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基組成之群組；R7係選自於由氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基組成之群組；R8係選自於由氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基組成之群組；且其中，雜環基或雜芳基中包括的硫原子可被氧化成SO或SO2。
(2)如(1)之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中，R1係選自於由鹵素原子、羥基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基組成之群組，其中該烷基與該烷氧基可經選自於A1之一或多個取代基取代；R2係選自於由氫原子、鹵素原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及C3-C10環烷氧基組成之群組，其中該烷基與該烷氧基可經選自於A2之一或多個取代基取代；R3獨立地選自於由鹵素原子、氰基、硝基、羥基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基及C1-C6烷基磺醯基構成之群組；n係選自0至3之整數；X1為N或CR4；X2為N或CR6；R4係選自於由氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基組成之群組；R5與R6獨立地選自於由氫原子、鹵素原子、及Y組成的群組，其中R5與R6中之至少一者為Y；Y獨立地選自於由羥基、選擇地經選自A3中之一或多個取代基取代之C1-C6烷基、選擇地經選自A3中之一或多個取代基取代之C1-C6烷氧基、-NR11R12、-CONR13R14、選擇地經選自Rc中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基、選擇地經選自Rd中之一或多個取代基取代之C6-C10芳基、選擇地經選自Re中之一或多個取代基取代之3至12員非芳香族雜環基、選擇地經選自Rf中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基、及
-OR15構成之群組；R11係選自於由氫原子、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之C1-C6烷基、選擇地經選自Rb中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基、選擇地經選自Rb中之一或多個取代基取代之C6-C16芳基、選擇地經選自Rb中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基、選擇地經選自Rb中之一或多個取代基取代之3至12員非芳香族雜環基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之(C1-C6烷氧基)羰基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之(C1-C6烷基)羰基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之(C3-C10環烷基)羰基、選擇地經選自Rh中之一或多個取代基取代之(C6-C10芳基)羰基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之(3至12員非芳香族雜環基)羰基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之(5至10員雜芳基)羰基、胺基羰基、(C1-C6烷基)胺基羰基、及二(C1-C6烷基)胺基羰基組成之群組；R12係選自於由氫原子及選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之C1-C6烷基組成之群組；R13係選自於由氫原子、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之C1-C6烷基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基、選擇地經選自Rh中之一或多個取代基取代之C6-C10芳基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基、及選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之3至12員非芳香族雜環基組成之群組；R14係選自於由氫原子及選擇地經選自Ra中之一或多個取
代基取代之C1-C6烷基組成之群組；R15係選自於由選擇地經選自Rc中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基、選擇地經選自Rd中之一或多個取代基取代之C6-C10芳基、選擇地經選自Re中之一或多個取代基取代之3至12員非芳香族雜環基、及選擇地經選自Rf中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基組成之群組；A1獨立地選自於由鹵素原子與氰基構成之群組；A2獨立地選自於由鹵素原子、氰基、胺基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C3-C10環烷基及C1-C6烷氧基構成之群組；A3係獨立地選自於由鹵素原子、氰基、胺基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C3-C10環烷基磺醯基、C3-C10環烷基及C1-C6烷氧基組成之群組；Ra獨立地選自於由鹵素原子、羥基、C1-C6烷氧基、氰基、(C1-C6烷氧基)羰基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基胺基、(C1-C6烷基)羰基胺基、胺基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、胺基羰基、(C1-C6烷基)胺基羰基、二(C1-C6烷基)胺基羰基、C1-C6烷基磺醯基胺基、C3-C10環烷基磺醯基胺基、二(C1-C6烷基)膦醯基、C7-C14芳烷基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基、選擇地經選自Rh中之一或多個取代基取代之C6-C10芳基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基、及選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之3至12員非芳香族雜環基構成之群組；
Rb獨立地選自於由鹵素原子、羥基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之C1-C6烷基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之C1-C6烷氧基、氰基、(C1-C6烷氧基)羰基、羧基、-NR21R22、-CONR23R24、二(C1-C6烷基)膦醯基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基、選擇地經選自Rh中之一或多個取代基取代之C6-C10芳基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基、及選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之3至12員非芳香族雜環基構成之群組；Rc、Re與Rf獨立地選自於由鹵素原子、羥基、氰基、羧基、-NR21R22、-CONR23R24、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之C1-C6烷基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、選擇地經選自Rh中之一或多個取代基取代之(C6-C10芳基)羰基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之(C3-C10環烷基)羰基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之(3至12員非芳香族雜環基)羰基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之3至12員非芳香族雜環基、胺基羰基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之(C1-C6烷基)胺基羰基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之二(C1-C6烷基)胺基羰基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之[(C1-C6烷基)胺基羰基]C1-C6烷基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代
基取代之[二(C1-C6烷基)胺基羰基]C1-C6烷基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基、選擇地經一或多個鹵素原子取代之C1-C6烷基磺醯基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基磺醯基、(C6-C10芳基)磺醯基、選擇地經選自Rh中之一或多個取代基取代、C7-C14芳烷基磺醯基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之(3至12員非芳香族雜環基)磺醯基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基磺醯基、胺基磺醯基、C1-C6烷基胺基磺醯基、二(C1-C6烷基)胺基磺醯基、二(C1-C6烷基)膦醯基、及側氧基組成的群組；Rd獨立地選自於由鹵素原子、羥基、氰基、羧基、-NR21R22、-CONR23R24、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之C1-C6烷基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、選擇地經選自Rh中之一或多個取代基取代之(C6-C10芳基)羰基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之(C3-C10環烷基)羰基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之(3至12員非芳香族雜環基)羰基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之3至12員非芳香族雜環基、胺基羰基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之(C1-C6烷基)胺基羰基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之二(C1-C6烷基)胺基羰基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之[(C1-C6烷基)胺基羰
基]C1-C6烷基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之[二(C1-C6烷基)胺基羰基]C1-C6烷基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基、選擇地經一或多個鹵素原子取代之C1-C6烷基磺醯基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基磺醯基、選擇地經選自Rh中之一或多個取代基取代之(C6-C10芳基)磺醯基、C7-C14芳烷基磺醯基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之(3至12員非芳香族雜環基)磺醯基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基磺醯基、胺基磺醯基、C1-C6烷基胺基磺醯基、二(C1-C6烷基)胺基磺醯基、及二(C1-C6烷基)膦醯基構成之群組；Rg獨立地選自於由硝基、羥基、選擇地經一或多個鹵素原子取代之C1-C6烷基、鹵素原子、胺基、氰基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺醯基、C3-C10環烷基磺醯基、選擇地經選自Ri中之一或多個取代基取代之C7-C14芳烷基、選擇地經選自Ri中之一或多個取代基取代之C6-C10芳基、選擇地經選自Ri中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基、選擇地經選自Ri中之一或多個取代基取代之3至12員非芳香族雜環基、選擇地經選自Ri中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基、及側氧基構成之群組；Rh獨立地選自於由硝基、羥基、選擇地經一或多個鹵素原子取代之C1-C6烷基、鹵素原子、胺基、氰基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、
C1-C6烷基磺醯基、C3-C8環烷基磺醯基、選擇地經選自Ri中之一或多個取代基取代之C7-C14芳烷基、選擇地經選自Ri中之一或多個取代基取代之C6-C10芳基、選擇地經選自Ri中之一或多個取代基取代之C3-C8環烷基、選擇地經選自Ri中之一或多個取代基取代之3至12員非芳香族雜環基、及選擇地經選自Ri中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基構成之群組；Ri獨立地選自於由硝基、羥基、選擇地經一或多個鹵素原子取代之C1-C6烷基、鹵素原子、胺基、氰基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺醯基及C3-C8環烷基磺醯基構成之群組；R21係選自於由氫原子、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之C1-C6烷基、選擇地經選自Rh中之一或多個取代基取代之C6-C10芳基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之3至12員非芳香族雜環基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之(C1-C6烷氧基)羰基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之(C1-C6烷基)羰基、(C3-C10環烷基)羰基、選擇地經選自Rh中之一或多個取代基取代之(C6-C10芳基)羰基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之(3至12員非芳香族雜環基)羰基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之(5至10員雜芳基)羰基、胺基羰基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之(C1-C6烷基)胺基羰基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之二(C1-C6烷基)胺基羰
基、選擇地經一或多個鹵素原子取代之C1-C6烷基磺醯基、C7-C14芳烷基磺醯基、C3-C10環烷基磺醯基、胺基磺醯基、C1-C6烷基胺基磺醯基、二(C1-C6烷基)胺基磺醯基、及二(C1-C6烷基)膦醯基組成之群組；R22係選自於由氫原子及選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之C1-C6烷基組成之群組；R23係選自於由氫原子、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之C1-C6烷基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之[(C1-C6烷基)胺基]C1-C6烷基、選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之[二(C1-C6烷基)胺基]C1-C6烷基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基、選擇地經選自Rh中之一或多個取代基取代之C6-C10芳基、選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基、及選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之3至12員非芳香族雜環基組成之群組；R24係選自於由氫原子及選擇地經選自Ra中之一或多個取代基取代之C1-C6烷基組成之群組；R7係選自於由氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基組成之群組；R8係選自於由氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基組成之群組；其中在雜環基或雜芳基中包括的硫原子可被氧化成SO或SO2。(3)如(1)或(2)之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中該
化合物以式(Ia)表示：
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8及X1同(1)或(2)之定義。
(4)如(1)或(2)之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中該化合物以(Ib)表示：
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7與R8同在(1)或(2)之定義。
(5)如(1)至(4)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R1為甲氧基。
(6)如(1)至(5)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R7與R8為氫原子。
(7)如(1)至(6)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R3為鹵素原子。
(8)如(1)至(7)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R2為甲氧基。
(9)如(1)至(8)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R5為Y且R6為氫原子。
(10)如(1)至(9)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中Y獨立地選自於由-NR11R12、選擇地經選自Rc中之一或多個取代基取代之C3-C10環烷基、選擇地經選自Rd中之
一或多個取代基取代之C6-C10芳基、選擇地經選自Re中之一或多個取代基取代之3至12員非芳香族雜環基、及選擇地經選自Rf中之一或多個取代基取代5至10員雜芳基構成之群組。
(11)如(1)至(10)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中Y選自於由以下構成之群組：經選自Re中之一或多個取代基取代之哌
-1-基；經選自Re中之一或多個取代基取代之吡咯啶-1-基；經選自Re中之一或多個取代基取代之1,4-二氮雜環庚烷-1-基；8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基胺基，其中該8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基部分經選自Rb中之一或多個取代基取代；哌啶-4-基胺基，其中該哌啶-4-基部分經選自Rb中之一或多個取代基取代；及環己基胺基，其中該環己基部分經選自Rb中之一或多個取代基取代。
(12)如(1)至(11)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中Y選自於由以下構成之群組：哌
-1-基，於位置4經選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基取代；1,4-二氮雜環庚烷-1-基，於位置4經以選自Ra之取代基取代的甲基取代；吡咯啶-1-基，於位置3經-NHR21取代，其中R21為經選自Ra之取代基取代的甲基；8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基胺基，其中該8-氮雜雙環[3.2.1]
辛-3-基部分在位置8經以選自Ra之取代基取代的甲基取代；哌啶-4-基胺基，其中該哌啶-4-基部分在位置1經選自Ra之取代基取代的甲基取代；及環己基胺基，其中該環己基部分在位置4經-基團NHR21取代，R21係經選自Ra之取代基取代的甲基。
(13)如(1)至(12)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中Y選自於由以下構成之群組：：經選自Re中之一或多個取代基取代之哌
-1-基；經選自Re中之一或多個取代基取代之吡咯啶-1-基；及環己基胺基，其中該環己基部分經選自Rb中之一或多個取代基取代。
(14)如(1)至(13)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中Y係選自於由以下構成的群組：哌
-1-基，於位置4經選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基取代；吡咯啶-1-基，於位置3經基團-NHR21取代，其中R21係經選自Ra之取代基取代的甲基；及環己基胺基，其中該環己基部分在位置4經5至10員雜芳胺基取代，其中該雜芳基部分可經選自於Rg之一或多個取代基取代。
(15)如(1)之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，係選自於由以下構成的群組：2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)
咪唑-[1,2-a]吡啶；N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)-甲烷磺醯胺；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]嘧啶；(1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯；1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)哌啶-4-胺；4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N,N-二甲基-哌
-1-磺醯胺；N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙烷磺醯胺；N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)-1,1,1-三氟甲烷磺醯胺；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(異丙基磺醯基)哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶；7-(4-(N,N-二甲基胺基磺醯胺基)哌啶-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶；(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)膦酸二甲酯；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(環戊基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(異-丙基磺醯基)哌
-1-基)
咪唑并[1,2-a]嘧啶；4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯；2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-7-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶；4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯；2-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)-7-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶；(S)-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-甲基吡咯啶-2-羧醯胺；(2-((2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯甲醯胺基)乙基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯；N-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)苯胺；(S)-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-(二甲基胺基)-3-甲基丁醯胺；N-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)-2-(甲胺基)乙醯胺；(S)-2-胺基-1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)丙-1-酮；4-(2-(5-氯-2、4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌
-1-羧酸第三丁酯；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-2-基)哌
-1-基)咪
唑-[1,2-a]吡啶；(4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-反式-胺基)環己基)胺甲酸甲酯；反式-N-(4-((4-苄基哌
-1-基)甲基)環己基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺 三氟乙酸鹽；4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-胺；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-((1-(噻吩-2-基磺醯基)哌啶-4-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-氟吡啶-2-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-苯基哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶；2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)菸鹼甲腈；4-(4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-胺；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡-2-基)哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶；2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-胺；N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(吡啶-2-基)-反式-環己烷-1,4-二胺；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-((1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)
磺醯基)-哌啶-4-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-反式-N-(4-((4-(甲基磺醯基)哌
-1-基)甲基)環己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺；4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯；N1-苄基-N4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-反式-環己烷-1,4-二胺；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-4-基甲基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)菸鹼甲腈；4-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)
啉(morpholine)；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-3-基)哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶；4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N,N-二甲基嘧啶-2-胺；(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺；(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡咯啶-3-胺；(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-
基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡咯啶-3-胺；(S)-N-苄基-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-胺；(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-氟苄基)吡咯啶-3-胺；(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯啶-3-胺；(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-硝基苄基)吡咯啶-3-胺；(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-甲基苄基)吡咯啶-3-胺；及其在醫藥上可接受之鹽。(16)如(1)之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，係選自於由以下構成的群組：2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)菸鹼甲腈；(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-4-基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(4-(哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-胺；
1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)-N-甲基吡咯啶-3-胺；4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-6-
啉代-1,3,5-三
-2-胺；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(1-((5-硝基噻吩-3-基)甲基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((1R,3r,5S)-8-(吡啶-4-基甲基)-8-氮雜雙環(azabicyclo)[3.2.1]辛-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺；4-((((1s,4s)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯；及其在醫藥上可接受之鹽。
(17)一種醫藥組合物，包括如(1)至(16)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽作為有效成分。
(18)如(17)之醫藥組合物，係用於治療或預防癌症。
(19)如(18)之醫藥組合物，其中該癌症係選自於由肺癌、子宮頸癌、膀胱癌、食道癌、骨肉瘤、前列腺癌和軟組織腫瘤組成之群組。
(20)一種治療或預防涉及過度表現SUV39H2之疾病之方法，包括對於需要的對象投予有效量的如(1)至(16)中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽。
(21)如(20)之治療或預防涉及過度表現SUV39H2之疾病之方法，其中該疾病為癌症。
(22)一種如(1)至(16)中任一項之化合物或其在醫藥上可接
受之鹽之用途，係用於製造供治療或預防涉及過度表現SUV39H2之疾病之藥劑。
本發明之一目的係提供具有MELK之抑制活性之化合物，其對於治療增生性疾病有用，該疾病例如癌症。並提供包括此化合物之醫藥組合物。本發明另一目的係提供治療及/或預防增生性疾病的方法。本發明另一目的為提供製備此化合物之處理。
以下，將式(I)表示的化合物稱為化合物(I)。對於以其他通式編號表示的化合物也以同樣方式稱呼。需注意在此及附帶的申請專利範圍中，單數形(“a”、“an”及“the”)包括複數的含意，除非上下文清楚指明。所以，例如指稱一“基團”係指一或更多基團，除非特別指明。
在上述各通式基團中的定義，“C1-C6烷基”以及“C1-C6烷氧基”、“C1-C6烷基胺基”、“二(C1-C6烷基)胺基”、“(C1-C6烷基)羰基”、“C1-C6烷硫基”、“C1-C6烷基亞磺醯基”、“C1-C6烷基磺醯基”等中的C1-C6烷基部分，係指有1至6個碳原子的直鏈或分支鏈烷基。具體而言，“C1-C6烷基”及“C1-C6烷基部分”包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、異戊基、第三戊基、1,2-二甲基丙基、新戊基、己基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基
戊基、異己基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1-異丙基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基，及3-乙基丁基，但不限定於此。
於本說明書中，各基團中的C1-C6烷基和前述“C1-C6烷基部分”有相同的定義，除非特別指明。若一基團包括有多個C1-C6烷基部分，該C1-C6烷基部分可相同或不同。
“C1-C6烷氧基”之具體例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、第三丁氧基、丁氧基、戊氧基、及己氧基，但不限定於此。
“C1-C6烷氧基羰基”係指以-C(=O)O-(C1-C6烷基)代表的單價基團。“(C1-C6烷氧基)羰基”之具體例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、及己氧基羰基，但不限定於此。
“(C1-C6烷基)羰基”係指以-C(=O)-(C1-C6烷基)表示之單價基團。“(C1-C6烷基)羰基”之具體例包括甲基羰基(即乙醯基)、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、異丁基羰基、第三丁基羰基、丁基羰基、戊基羰基、及己基羰基，但不限定於此。
“C1-C6烷基胺基”之具體例包括甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、異丁基胺基、第二丁基胺基、及第三丁基胺基、戊基胺基，但不限定於此。
“二(C1-C6烷基)胺基”之烷基部分可相同也可不
同。“二(C1-C6烷基)胺基”之具體例包括二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二異丙基胺基、二丁基胺基、二異丁基胺基、二(第二丁基)胺基、二(第三丁基)胺基、二戊基胺基、乙基(甲基)胺基、丙基(甲基)胺基、異丙基(甲基)胺基、丁基(甲基)胺基、異丁基(甲基)胺基、第二丁基(甲基)胺基、第三丁基(甲基)胺基、及戊基(甲基)胺基，但不限定於此。
“鹵素原子”之具體例包括氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
用語“C3-C10環烷基”係指有3至10個碳原子的飽和單環烴基，及2或多個飽和單環烴分享2或多個碳原子形成的有4至10個碳原子的橋接環烴基。用語“C3-C10環烷基”也包括和芳香族或非芳香族碳環縮合而形成雙環基的環烷基。具體而言“C3-C10環烷基”之例包括飽和單環烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、及橋接的環烴基，例如金剛基，但不限定於此。
於上述式之各基的定義中，“C3-C10環烷氧基”、“(C3-C10環烷基)羰基”、“(C3-C10環烷基)磺醯基”、“(C3-C10環烷基)磺醯基胺基”等中的C3-C10環烷基部分的含意同前所述。具體而言，“C3-C10環烷氧基”之例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基、及橋接之環狀烴基，例如金剛烷氧基(adamantyloxy)，但不限定於此。
用語“C6-C10芳基”係指有6至10個碳原子的芳香族碳環基，且包括和芳香族或非芳香族碳環縮合而形成雙環基的芳香族碳環基。具體例包括苯基、1-萘基、2-萘基、及2,3-
二氫-1H-茚基但不限定於此。
用語“C7-C14芳烷基”係指經有7至14個碳原子的芳基取代的烷基。具體例包括苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、及2,3-二氫-1H-茚-4-基甲基，但不限定於此。
於前述式之各基的定義中，“C7-C14芳烷基磺醯基”等之C7-C14芳烷基部分的含意同前所述。具體而言“C7-C14芳烷基磺醯基”之例包括苄基磺醯基，但不限定於此。
用語“5至10員雜芳基”係指有1或多個雜原子，較佳為有1至3個雜原子的芳香族雜環基，雜原子選自於由氮原子、氧原子及硫原子構成的群組。用語“5至10員雜芳基”包括和芳香族或非芳香族碳環、或芳香族或非芳香族雜環縮合而形成雙環基的芳香族雜環基，也包括和芳香族或非芳香族雜環縮合而形成雙環基的芳香族碳環基。具體例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、
唑基、
唑基、
二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嗒
基、嘧啶基、吡
基、三
基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并
唑基、苯并噻唑基、異吲哚基、吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、
唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、
啉基、酞
基、喹唑啉基、喹
啉基、
啶基、吡啶并嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、及吡咯并[2,3-b]吡啶基，但不限定於此。特別宜為噻吩基、吡咯基、咪唑基、
唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基或吡咯并[2,3-b]吡啶基。用語“5至10員雜芳基羰基”係指含如前述定義的5至10員雜芳基的基團。
用語“3至12員非芳香族雜環基”係指有1或多個雜原子的非芳香族雜環基，較佳為有選自於由氮原子、氧原子、及硫原子組成之1至3個雜原子。用語“3至12員非芳香族雜環基”包括非芳香族雜環基和芳香族或非芳香族碳環或芳香族或非芳香族雜環縮合而形成雙環基，也包括非芳香族碳環基和芳香族或非芳香族雜環縮合而形成雙環基。具體例包括氮丙啶基、氮呾基、吡咯啶基、哌啶基(包括N-六氫吡啶基(piperidino))、氮
基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌
基、升哌
基、1,4-二氮雜環庚烷基、吡唑啉基、氧環丙烷基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、5,6-二氫-2H-哌喃基、
唑啶基、
啉基(包括
啉代基)、四氫苯硫基、四氫-2H-硫哌喃基、噻
唑啶基、噻
啉基、2H-
唑基、2H-噻
唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啶基、2,3-二氫苯并咪唑基、2,3-二氫苯并
唑基、二氫苯并硫
唑基、苯并間二氧雜環戊烯基(benzodioxolinyl)、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫-2H-色烷基、二氫-1H-色烷基、二氫-2H-硫色烷基、二氫-1H-硫色烷基、四氫喹
啉基、四氫喹唑啉基、二氫苯并二
烷基、氧環丁烷基、1,2-二氫吡啶基、1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基、2,5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、哌啶-4-螺-3’-吡咯啶-1-基、及異吲哚基，但不限定於此。尤其氮呾基、吡咯啶
基、N-六氫吡啶基(piperidino)、哌啶基、哌
基、
啉代、
啉基、1,2-二氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基、2,5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2,3-二氫苯并咪唑基、或哌啶-4-螺(spiro)-3’-吡咯啶-1-基較理想。
用語“3至12員含氮之雜環基”係指有1個氮原子及1或多個額外雜原子的芳香族或非芳香族雜環基，較佳為有選自於由氮原子、氧原子、及硫原子構成之群組的1至3個雜原子。用語“3至12員含氮之雜環基”包括雜環基和芳香族或非芳香族碳環或芳香族或非芳香族雜環縮合而形成雙環基。具體例包括氮丙啶基、氮呾基、吡咯基、吡咯啶基、哌啶基(包括N-六氫吡啶基(piperidino))、氮
基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、哌
基、及
啉基。
化合物(I)之醫藥上可接受之鹽意指例如醫藥上可接受之酸加成鹽、胺基酸加成鹽等。化合物(I)之醫藥上可接受之鹽之具體例包括無機酸鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽；有機酸鹽，例如乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽等，醫藥上可接受之胺基酸加成鹽之例，包括離胺酸、甘胺酸、苯丙胺酸、天冬胺酸、或麩胺酸之加成鹽。具體而言，化合物(I)之醫藥上可接受之鹽包括鹽酸鹽二鹽酸鹽，及三鹽酸鹽。
能以包括本發明之化合物或其在醫藥上可接受之鹽來治療及/或預防之涉及過度表現SUV39H2之疾病，包括癌症、乳癌、膀胱癌、子宮頸癌、膽管細胞癌、慢性髓細胞性白血病(CML)、結腸直腸癌、子宮內膜異位、食道癌、胃癌、肝
癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌和小細胞肺癌(SCC)，但不限定於此。可治療及/或預防之癌症，例如包括乳癌、膀胱癌、子宮頸癌、膽管細胞癌、CML、結腸直腸癌、子宮內膜異位、食道癌、胃癌、肝癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌，腎癌和SCC，但不限定於此。於一實施例，癌症例如包括肺癌、子宮頸癌、膀胱癌、食道癌、骨肉瘤、前列腺癌和軟組織腫瘤。
化合物(I)包括可能有立體異構物(stereoisomers)之化合物，例如區域異構體(regioisomer)、幾何異構體、光學異構體和互變異構體，且所有包括它們的異構物及其混合物皆包括在本發明。
化合物(I)也包括有1或更多種微量安定的同位素或放射性同位素例如2H、3H、13C、14C、15N、18O等的化合物，其可和上述1或更多種同位素一起依習知方法製造。
又，化合物(I)及其在醫藥上可接受之鹽能以和水(水合物)或其他溶劑之溶劑合物的形式存在，此等溶劑合物也包括於本發明。
本發明之化合物(I)之特定實施例示於表1與2(實施例1至460)。但本發明之化合物不限於此。
表1化合物表： 
化合物(I)及其在醫藥上可接受之鹽可單獨投予；但一般較宜以各種形式的醫藥配方提供。如此的醫藥配方係供動物或人類使用。
本發明之醫藥配方可單獨包括作為有效成分的化合物(I)或其在醫藥上可接受之鹽，也可為包括和其他供治療之有效成分的混合物。又，此等醫藥配方係利用藥物配方之技術
領域中周知的方法藉由將此有效成分和一或更多類型的醫藥上可接受的擔體(例如稀釋劑、溶劑、及賦形劑)混合以製造。
宜採用最有效的投予途徑以供治療用途，例如包括口服途徑、或非經口途徑，例如靜脈內途徑。
投予形式例如錠劑及注射劑。
錠劑適於口服投予，且可使用賦形劑例如乳糖、崩散劑例如澱粉、潤滑劑例如硬脂酸鎂、及黏結劑例如羥基丙基纖維素以製作。
注射劑適合非經口投予，且可使用例如溶劑或稀釋劑例如鹽溶液、葡萄糖溶液、或鹽水與葡萄糖溶劑的混合物製作。
化合物(I)或其在醫藥上可接受之鹽之劑量，其投藥次數取決於投予形式、病患年紀及體重、欲治療之症狀的本質或嚴重度等而異，但一般就口服投予而言，係每位成人0.01mg至1000mg，較佳為在0.05mg至100mg的範圍，且每日投予一至數次。於利用非經口投予例如靜脈內投予的情形，係對每位成分每日一至數次投予0.001mg至1000mg，或較佳0.01mg至100mg。但是，投藥量及投藥次數取決於上述各種狀況而變動。
以下的實施例中的關注的中間體和化合物，除非另有指明，可以利用對其實施在合成有機化學中常用的分離及純化方法以單離及純化，方法例如包括過濾、萃取、洗滌、乾燥、濃縮、再結晶及各種類型的層析。或者可不經純化而將中間體使用在下一反應。
以下將參照實施例具體說明本發明，但本發明之範圍不受限於它們而解釋。
又，於以下所示的實施例中，除非特別指明，若一特定基團在製造方法中被改變或不適合實施該方法，可以將該關注的化合物藉由普通使用在合成有機化學之導入或移除保護基的方法製造(例如“Protective Groups in Organic Synthesis”,T.W.Greene,John Wiley & Sons Inc.,1999)。又，視需要，反應過程的順序，例如取代基的導入順序可以改變。
實施例
簡稱
實驗
若無特別指明，試劑及溶劑係由商業供應商購得。質子核磁共振圖譜係在Bruker AVANCE 300分光儀於300MHz、及在Bruker AVANCE 400分光儀於400MHz獲得。使用四甲基矽烷作為質子圖譜的內標。薄層層析係使用Merck TLC矽膠60F254板實施。TLC板的可見化係使用UV光(254nm)實施。質譜係取自Shimadzu LCMS-2010EV分光儀，其使用電灑游離及大氣壓化學游離。HPLC分析係使用方法1至方法9實施。
HPLC方法1
管柱：SunFire C18(4.6×150mm、5.0μm)
管柱溫度：常溫
檢測：UV @ 254nm
樣本稀釋劑：乙腈
移動相A：水(含有0.05% TFA)
移動相B：乙腈(含有0.05% TFA)
HPLC方法2
管柱：XTerra MS(4.6×150mm、5.0μm)
管柱溫度：常溫
檢測：UV @ 254nm
樣本稀釋劑：乙腈
移動相A：水(含有0.05% TFA)
移動相B：乙腈(含有0.05% TFA)
HPLC方法3
管柱：Luna C18(2)(4.6×250mm、5.0μm)
管柱溫度：常溫
檢測：UV @ 254nm
樣本稀釋劑：乙腈
移動相A：水(含有0.05% TFA)
移動相B：乙腈(含有0.05% TFA)
HPLC方法4
管柱：Alltima C18(4.6×250mm、5.0μm)
管柱溫度：常溫
檢測：UV @ 254nm
樣本稀釋劑：乙腈
移動相A：水(含有0.05% TFA)
移動相B：乙腈(含有0.05% TFA)
HPLC方法5
管柱：XTerra RP(4.6×150mm、5.0μm)
管柱溫度：常溫
檢測：UV @ 254nm
樣本稀釋劑：乙腈
移動相A：水(含有0.05% TFA)
移動相B：乙腈(含有0.05% TFA)
HPLC方法6
管柱：Eclipse XDB C18(4.6×150mm、5.0μm)
管柱溫度：常溫
檢測：UV @ 220nm
樣本稀釋劑：乙腈：H2O(50：50)
移動相A：水(含有0.05% TFA)
移動相B：乙腈(含有0.05% TFA)
HPLC方法7
管柱：Eclipse XDB C18(4.6×150mm、5.0μm)
管柱溫度：常溫
檢測：UV @ 230nm
樣本稀釋劑：乙腈：H2O(50：50)
移動相A：水(含有0.05% TFA)
移動相B：乙腈(含有0.05% TFA)
HPLC方法8
管柱：Symmetry C18(2)(4.6×250mm、5.0μm)
管柱溫度：常溫
檢測：UV @ 254nm
樣本稀釋劑：乙腈
移動相A：水(含有0.05% TFA)
移動相B：乙腈(含有0.05% TFA)
HPLC方法9
管柱：Eclipse XDB C18(4.6×150mm、5.0μm)
管柱溫度：常溫
檢測：UV @ 254nm
樣本稀釋劑：乙腈：H2O(50：50)
移動相A：水(含有0.05% TFA)
移動相B：乙腈(含有0.05% TFA)
方案1
製備1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮2；將1-(2,4-二甲氧基苯基)乙酮1(2.00g、0.11mmol)溶於氯仿(30mL)之溶劑冷卻至0℃，並添加SO2Cl2(1.50g、0.11mmol)。將此反應混合物於0℃攪拌30分鐘，於室溫攪拌1小時。將此反應混合物以氯仿(100mL)稀釋，並以碳酸氫鈉溶液(2×30mL)洗滌。將有機層以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮，並將產物以管柱層析純化(矽膠、10% EtOAc/己烷)以提供1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮2(1.33g、56%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 7.65(s,1H)、6.85(s,1H)、3.97(s,3H)、3.96(s,3H)、2.49(s,3H)
製備2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3；
對於溶於CH2Cl2/MeOH(20mL/15mL)中的1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮2(1.33g、6.2mmol)溶液添加四丁基三溴化銨(TBATB、3.0g、6.2mmol)。將此反應混合物以甲醇稀釋，冷卻至0℃，並於0℃攪拌30分鐘。利用過濾收集沉澱，並以冷甲醇洗滌以獲得(836mg、46%)所望之2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3之白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94(s,1H)、6.84(s,1H)、4.52(s,2H)、3.98(s,3H)、3.98(s,3H)
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 氫溴酸鹽5a(實施例4)；將於丙酮(3mL)中的2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(70mg、0.24mmol)與4-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-胺4a(39mg、0.24mmol)溶液於75℃加熱16小時。將此反應混合物冷卻至室溫；利用過濾收集該白色沉澱，以丙酮洗滌，並於減壓乾燥以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 氫溴酸鹽5a(45mg、43%)之粉紅色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 13.03(s,1H)、8.50(d,J=7.6Hz,1H)、8.20(s,1H)、7.89(s,1H)、6.97(s,1H)、6.95(dd,J=2.2、7.6Hz,1H)、6.30(d,J=2.0Hz,1H)、4.05(s,3H)、3.99(s,3H)、3.48-3.38(m,4H)、2.08-1.98(m,4H)；HPLC(方法4)98.7%(AUC)、t R=19.02min.APCI MS m/z 358[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺 氫溴酸鹽5b(實施例6)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡
啶-7-胺 氫溴酸鹽5b之製備和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 氫溴酸鹽5a採同樣方式，且獲得灰白色(off-white)固體(40mg、41%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.40(br s,1H)、8.37(d,J=7.4Hz,1H)、8.20(s,1H)、7.98(s,1H)、7.79-7.68(m,1H)、6.96(s,1H)、6.80(dd,J=2.2、7.4Hz,1H)、6.35(s,1H)、4.04(s,3H)、3.98(s,3H)、2.83(d,J=4.8Hz,3H)；HPLC(方法2)>99%(AUC)、t R=17.57min.；ESI MS m/z 318[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺 氫溴酸鹽5c(實施例22)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺 氫溴酸鹽5c之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 氫溴酸鹽5a同樣方式，且獲得白色固體(產率64%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.07(br s,1H)、8.50(d,J=7.8Hz,1H)、8.22(s,1H)、7.90(s,1H)、7.09(br s,1H)、6.97(s,1H)、6.43(s,1H)、4.05(s,3H)、3.98(s,3H)、3.14(s,6H)；HPLC(方法4)>99%(AUC)、t R=18.29min.；ESI MS m/z 332[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶 氫溴酸鹽5d(實施例76)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶 氫溴酸鹽5d之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 氫溴酸鹽5a同樣方式，且獲得白色固體(10%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 14.19(s,1H)、8.76(d、1H、J=6.9Hz)、8.61(s,1H)、8.02(s,1H)、7.69(s,1H)、7.35(dd,J=1.3、6.8Hz,1H)、7.00(s,1H)、4.08(s,3H)、4.00(s,3H)、2.55(s,3H)；ESI MS m/z 303[M+H]+
製備(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)胺甲酸第三丁酯5e；將於DMF(5mL)中的2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(221mg、0.754mmol)、碳酸氫鈉(90.4mg、1.07mmol)、(2-(1-(2-胺基吡啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)胺甲酸第三丁酯4e(230mg、0.718mmol)之溶液於90℃加熱3小時。將此反應混合物冷卻至室溫；以過濾收集白色沉澱，以水洗滌並於減壓下乾燥。殘餘物利用combi-flash層析純化純化(矽膠、95：5 CHCl3/甲醇)以獲得(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)胺甲酸第三丁酯5e(100mg、33%)綠之色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.86(d,J=7.5Hz,1H)、7.84(s,1H)、6.82(s,1H)、6.58-6.53(m,2H)、4.48(br s,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.71(d,J=12.6Hz、2H,)、3.23-3.15(m,2H)、2.81-2.72(m,2H)、1.86-1.79(m,2H)、1.50-1.46(m,2H)、1.45(s,9H)、1.42-1.30(m,3H)
製備2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺鹽酸鹽5f(實施例72)；將(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)胺甲酸第三丁酯5e(70mg)溶於在二
烷(3
mL)中的4M HCl的溶液於室溫攪拌2小時。移除溶劑；利用過濾收集黃色沉澱；將固體以醚洗滌並於減壓下乾燥以獲得2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺鹽酸鹽5f(50mg、61%)黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.81(s,1H)、8.51(d,J=7.7Hz,1H)、8.24(s,1H)、8.07(s,1H)、7.97(br s,3H)、7.29(dd,J=2.3、7.8Hz,1H)、6.97(s,1H)、6.70(s,1H)、4.09-3.96(m、8H)、3.08-2.98(m,2H)、2.88-2.79(m,2H)、1.85-1.76(m,2H)、1.75-1.65(m,1H)、1.58-1.49(m,2H)、1.26-1.14(m,2H)；HPLC(方法2)94.9%(AUC)、t R=16.01min.；APCI MS m/z 415[M+H]+
製備4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)
啉氫溴酸鹽5g(實施例12)；化合物4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)
啉氫溴酸鹽5g之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a同樣方式且獲得白色固體(58mg、44%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.58(d,J=7.6Hz,1H)、8.29(s,1H)、7.93(s,1H)、7.33(d,J=7.6Hz,1H)、6.98(s,1H)、6.72(s,1H)、4.05(s,3H)、3.99(s,3H)、3.79-3.76(m,4H)、3.49-3.47(m,4H)；HPLC(方法4)99.6%(AUC)、t R=17.83min.；APCI MS m/z 374[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 氫溴酸鹽5h(實施例25)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 氫溴酸鹽5h之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a同樣方式且獲得白色固體(35mg、41%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.1(br s,1H)、8.49(d,J=7.76Hz,1H)、8.23(s,1H)、7.91(s,1H)、7.29(d,J=7.7Hz,1H)、6.97(s,1H)、6.66(s,1H)、4.05(s,3H)、3.98(s,3H)、3.56-3.50(m,4H)、1.72-1.56(m,6H)；HPLC(方法5)98.9%(AUC)、t R=17.75min；APCI MS m/z 372[M+H]+
製備(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)甲醇5i(實施例41)；化合物(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)甲醇5i之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a同樣方式。將獲得的鹽以氨水鹼化，以水洗滌、過濾並乾燥。獲得產物為白色固體(58mg、8%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1H)、7.87(d,J=7.50Hz,1H)、7.84(s,1H)、6.81(s,1H)、6.57(s,1H)、6.56(s,1H)3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.80-3.72(m,2H)、3.55(d,J=6.4Hz,2H)、2.84-2.75(m,2H)、1.91-1.83(m,2H)、1.78-1.67(m,2H)、1.47-1.34(m,2H)HPLC(方法5)>99%(AUC)、t R=15.65min；ESI MS m/z 402[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(2-
啉代乙基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-胺5j(實施例70)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(2-
啉代乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺5j之製備採用和(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)胺甲酸第三丁酯5e同樣方式，且獲得白色固體(9mg、7%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1H)、7.81(d,J=7.5Hz,1H)、7.84(s,1H)、6.57(s,1H)、6.49(s,1H)、6.4(s,1H)4.55(s,1H)、3.95(s,3H)、3.95(s,3H)、3.74-3.72(m,4H)、3.22-3.19(m,2H)、2.62(d,J=6.4Hz,2H)、2.50-2.48(m、2H.HPLC(方法2)97.9%(AUC)、t R=15.23min；APCI MS m/z 417[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺5k(實施例64)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺5k之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a同樣方式。將獲得的鹽以氨水鹼化、以水洗滌、過濾並乾燥。獲得產物為白色固體(60mg、42%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1H)、7.80(s,1H)、7.70(d,J=7.0Hz,1H)、6.57(s,1H)、6.47(d,J=2.0Hz,1H)、6.22(dd,J=2.2、7.2Hz,1H)、4.66-4.60(m,1H)、3.98(s,3H)、3.94(s,3H)、3.16(dd,J=5.2、11.6Hz,2H)、2.61(t,J=6.1Hz,2H)、2.40(brs s,4H)、1.58-1.54(m,2H)、1.49-1.42(m,2H)；HPLC(方法3)94.7%(AUC)、t R=15.62min.；ESI MS 417[(M+2)+H]+
製備2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)乙醇鹽酸鹽5l(實施例43)；
將2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(138mg、0.45mmol)與4-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-胺41(100mg、0.45mmol)溶於丙酮(5mL)之溶液於75℃加熱16小時。將此反應混合物冷卻至室溫；以過濾收集白色沉澱，以於二
烷中的HCl處理，於減壓下乾燥以獲得2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)乙醇鹽酸鹽5l(55mg、48%產率)之黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.99(br s,1H)、10.80(s,1H)、8.64(d,J=7.71Hz,1H)、8.33(s,1H)、8.08(s,1H)、7.35(dd,J=7.76Hz,1H)、6.98(s,1H)、6.89(s,1H)、5.38(br s,1H)、4.06(s,3H)、3.99(s,3H)、3.88-3.79(m,2H)、3.74-3.43(m,4H)、3.29-3.15(m,4H)；HPLC(方法2)98.3%(AUC)、t R=14.95min；ESI MS m/z 417[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇5m(實施例20)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇5m之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺5k同樣方式；獲得黃色固體(11%產率)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.11(d,J=7.5Hz,1H)、7.92(s,1H)、7.86(s,1H)、6.82(s,1H)、6.56-6.48(m,2H)、4.03(s,3H)、3.96(s,3H)；HPLC(方法4)96.77%(AUC)、t R=17.12min.；ESI MS m/z 305[M+H]+
製備(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)乙基)胺甲酸第三丁酯5n(實施例28)；化合物(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)乙基)胺甲酸第三丁酯5n之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a同樣方式且獲得白色固體(80mg、49%產率)。
在5n(100mg)溶於MeOH之溶液中添加於MeOH中的HCl(1.2N、2.0mL)。將此反應混合物於室溫攪拌3小時。以過濾收集形成的沉澱，將獲得的固體以冷甲醇洗滌，於真空烘箱以50℃乾燥24小時以獲得(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)乙基)胺甲酸第三丁酯二鹽酸鹽(實施例28)的非晶白色固體(80mg、71%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 14.15(s,1H)、11.36(s,1H)、8.63(d,J=7.7Hz,1H)、8.32(s,1H)、8.12(s,1H)、7.36(dd,J=2.3、7.7Hz,1H)、7.16(bs,1H)、6.98(s,1H)、6.90(s,1H)、4.26-4.12(m,2H)、4.06(s,3H)、3.99(s,3H)、3.73-3.60(m,2H)、3.59-3.47(m,2H)、3.45-3.37(m,2H)、3.26(bs,4H)、1.40(s,9H)；HPLC(方法5)>99%(AUC)、t R=15.30分鐘.；APCI MS m/z 516[M+H]+
製備2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)乙胺鹽酸鹽5o(實施例29)；化合物2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)乙胺鹽酸鹽5o之製備採用和2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺鹽
酸鹽5f同樣方式，且獲得白色固體(22mg、50%產率)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.48(d,J=7.7Hz,1H)、8.18(s,1H)、7.29(dd,J=7.7Hz,1H)、6.98(s,1H)、6.90(s,1H)、4.08(s,3H)、4.00(s,3H)、3.97-3.75(m,2H)、3.56-3.37(m,8H)；HPLC(方法4)>99%(AUC)、t R=15.36min；ESI MS m/z 416[M+H]+
製備(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯5p；化合物(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯5p之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a同樣方式，且獲得白色固體(35mg、14%產率)。
製備1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽5q(實施例30)；化合物1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽5q之製備採用和2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺鹽酸鹽5f同樣方式，且獲得白色固體(10mg、52%產率)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.49(d,J=7.8Hz,1H)、8.14(s,1H)、7.79(s,1H)、7.19(s,1H)、6.93(s,1H)、6.90(s,1H)、4.08(s,3H)、4.06-4.01(br s,1H)、4.00(s,3H)、3.84-3.75(m,1H)、3.53-3.43(m,1H)、3.41-3.22(m,2H)、2.24-2.13(m,1H)、2.05-1.93(m,1H)、1.85-1.72(m,1H)；HPLC(方法4)96.3%(AUC)、t R=15.84min；ESI MS m/z 387[M+H]+
製備(2-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]
吡啶-7-基)(甲基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯5r(實施例48)；化合物(2-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)(甲基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯5r之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a同樣方式，且獲得白色固體(35mg、14%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.86(d,J=7.3Hz,1H)、7.82(s,1H)、6.59-6.58(m,2H)、6.52-6.51(m,1H)、4.13(s,3H)、3.96(s,3H)、3.52-3.50(m,2H)、3.34-3.32(m,2H)、3.01(s,3H)、1.47(s,9H)；HPLC(方法3)98.8%(AUC)、t R=18.28min；ESI MS m/z 461[M+H]+
製備N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N1-甲基乙烷-1,2-二胺鹽酸鹽5s(實施例54)；化合物N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 1-甲基乙烷-1,2-二胺鹽酸鹽5s之製備採用和2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺鹽酸鹽5f同樣方式，且獲得白色固體(20mg、51%產率)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.44(d,J=7.8Hz,1H)、8.11(s,1H)、7.76(s,1H)、7.12(d,J=7.8Hz 1H)、6.89(s,1H)、6.80(s,1H)、4.08(s,3H)、4.00(s,3H)、4.00(s,3H)、3.91-3.87(m,2H)、3.27-3.24(m,5H)；HPLC(方法3)97.5%(AUC)、t R=14.62min；ESI MS m/z 361[M+H]+
製備1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-醇5t(實施例231)；
化合物1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-醇5t之製備採用和(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)胺甲酸第三丁酯5e同樣方式，且獲得白色固體(206mg、71%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.27(d,J=7.4Hz,1H)、8.27(s,1H)、8.17(s,1H)、7.99(s,1H)、6.86(d,J=7.4Hz,1H)、6.64(s,1H)、4.70(br s,1H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.78-3.76(m,1H)、3.65-3.64(m,2H)、2.94-2.92(m,2H)、1.88-1.86(m,2H)、1.59-1.57(m,2H)；HPLC(方法1)96.9%(AUC)、t R=10.14min；ESI MS m/z 388[M+H]+
製備1-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)乙酮6；將1-(2,4-二甲氧基苯基)乙酮1(2.00g、11.0mmol)與溴(543μL、10.5mmol)溶於氯仿(30mL)之溶液於室溫攪拌16小時。將此反應混合物以水稀釋並以DCM萃取。將有機相乾燥並於減壓下濃縮。將粗製產物利用管柱層析純化(矽膠、MeOH/DCM)以提供所望之化合物1-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)乙酮6(2.07g、72%)之灰白色固體。
製備2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)
咪唑并[1,2-a]吡啶9a(實施例1)；將2-溴-1-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)乙酮7(124mg、0.367mmol)與4-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-胺8(60mg、0.367mmol)溶於丙酮(4mL)之溶液於75℃加熱16小時。將此反應混合物冷卻至室溫；以過濾收集白色沉澱並將固體以丙酮洗滌。將固體懸浮於氨水溶液中(10mL)並攪拌2小時。利用過濾收集游離鹼，將固體以水洗滌，於減壓下乾燥，以獲得2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶9a(51mg、35%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.55(s,1H)、7.83(d,J=7.4Hz,1H)、7.80(s,1H)、6.55(s,1H)、6.43(d,J=2.2Hz,1H)、6.33(dd,J=2.2、7.4Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.94(s,3H)、3.40-3.30(m,4H)、2.10-2.00(m,4H)；HPLC(方法2)>99%(AUC)、t R=19.12min；APCI MS m/z 404[M+H]+
製備2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺 氫溴酸鹽9b(實施例11)；化合物2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺 氫溴酸鹽9b之製備採用和2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶9a同樣方式，並獲得灰白色固體(44%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 13.02(br s,1H)、8.36(d,J=7.4Hz,1H)、8.20(s,1H)、8.00(s,1H)、7.68-7.62(m,1H)、6.94(s,1H)、6.82(dd,J=2.1、7.4Hz,1H)、6.30(br s,1H)、4.04(s,3H)、3.97(s,3H)、2.84(d,J=4.8Hz,3H)；HPLC(方法
4)>99%(AUC)、t R=17.98min；ESI MS m/z 362[M+H]+
製備1-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-醇9c(實施例7)；化合物1-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-醇9c之製備採用和2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶9a同樣方式，並獲得非晶灰白色固體(89%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.32(s,1H)、8.25(d,J=7.4Hz,1H)、7.93(s,1H)、6.82(s,1H)、6.44(dd,J=2.0、7.4Hz,1H)、6.19(s,1H)、4.99(d,J=3.7Hz,1 H)、4.41(bs,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.51-3.31(m,3H)、3.15(d,J=10.6Hz,1H)、2.12-1.99(m,1H)、1.96-1.86(m,1H)；HPLC(方法2)>99%(AUC)、t R=17.29min.；ESI MS m/z 420[(M+2)+H]+
製備4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌
-1-羧酸第三丁酯11(實施例232)；將2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(2.50g、
8.49mmol)、4-(2-胺基吡啶-4-基)哌
-1-羧酸第三丁酯10(2.26g、8.09mmol)及NaHCO3(1.36g、16.18mmol)於DMF(5mL)之混合物於90℃加熱2小時。將此反應混合物冷卻至室溫並倒入水中。以過濾收集沉澱，以水洗滌並於減壓下乾燥。將粗製材料以管柱層析純化(矽膠、4% MeOH/DCM)以提供4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌
-1-羧酸第三丁酯11(2.3g、60%)之淺黃色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1H)、7.90(d,J=7.5Hz,1H)、7.88(s,1H)、6.81(d,J=1.8Hz,1H)、6.58(s,1H)、6.54(dd,J=2.3、7.5Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.60(t,J=4.9Hz,4H)、3.18(t,J=5.2Hz,4H)、1.49(s,9H)；HPLC(方法1)96.6%(AUC)、t R=11.55min.；ESI MS m/z 473[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(實施例17)；將4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌
-1-羧酸第三丁酯11(50mg、0.12mmol)溶於4.0M HCl之二
烷(3mL)的溶液於室溫攪拌3小時。將此反應混合物過濾，將固體以二
烷洗滌並於減壓下乾燥以獲得化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(38mg、48%)之HCl鹽的棕色固體。將此鹽中和以供13的合成。將此化合物懸浮於10mL的氨水，以水稀釋並使用氯仿萃取(2×20mL)。將有機層乾燥並濃縮以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(38mg、48%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 14.00(br s,1H)、9.48(s,1H)、8.62(d,J=7.7Hz,1H)、8.31(s,1H)、8.09(s,1H)、7.33(dd,J=2.4、7.7Hz,1H)、6.98(s,1H)、6.87(d,J=2.2Hz,1H)、4.06(s,3H)、3.99(s,3H)、3.78-3.72(m,4H)、3.26(br s,4H)；HPLC(方法2)95.3%(AUC)、t R=14.95min.；ESI MS m/z 373[M+H]+
製備磺醯胺2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)-哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a(實施例169)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(60mg、0.16mmol)與DIPEA(42μL、0.32mmol)溶於二氯甲烷(1mL)之溶液添加甲烷磺醯氯(28μL、0.242mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌3小時。將此反應混合物濃縮、懸浮於氨水溶液，並攪拌2小時。利用過濾收集沉澱。將固體以水洗滌、於減壓下乾燥、並以管柱層析純化(矽膠、9：1 MeOH/DCM)以提供所望之磺醯胺2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a(43%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1H)、7.93(d,J=7.4Hz,1H)、7.90(s,1H)、6.85(d,J=2.4Hz,1H)、6.58(s,1H)、6.53(dd,J=2.4、7.4Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.50-3.25(m,8H)、2.83(s,3H)HPLC(方法1)97.7%(AUC)、t R=10.45min.ESI MS m/z 451[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(乙基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13b(實施例172)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(乙基磺醯基)哌
-1-基]imidazo[1,2-a]吡啶13b之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式，並獲得灰白色固體(37%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.93(d,J=7.4Hz,1H)、7.90(s,1H)、6.84(d,J=2.2Hz,1H)、6.58(s,1H)、6.53(dd,J=2.2、7.4Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.53-3.43(m,4H)、3.35-3.27(m,4H)、3.01(q,J=7.4Hz,2H)、1.41(d,J=7.4Hz,3H)；HPLC(方法1)98.7%(AUC)、t R=10.68min.；ESI MS m/z 465[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(丙基磺醯基)哌
-1-基]咪唑-[1,2-a]吡啶13c(實施例170)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(丙基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13c之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式，並獲得灰白色固體(28%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.93(d,J=7.4Hz,1H)、7.90(s,1H)、6.84(d,J=2.2Hz,1H)、6.59(s,1H)、6.53(dd,J=2.2、7.4Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.96(s,3H)、3.49-3.43(m,4H)、3.35-3.29(m,4H)、2.97-2.89(m,2H)、1.95-1.83(m,2H)、1.08(t,J=7.8Hz,3H)；HPLC(方法1)98.1%(AUC)、t R=11.02min.；ESI MS m/z 479[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(異丙基磺醯基)哌
-1-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶13d(實施例178)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(異丙基磺醯基)哌
-1-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶13d之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式，並獲得灰白色固體(39%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1H)、7.92(d,J=7.4Hz,1H)、7.89(s,1H)、6.83(d,J=2.2Hz,1H)、6.58(s,1H)、6.53(dd,J=2.2、7.4Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.58-3.48(m,4H)、3.32-3.26(m,4H)、3.25-3.18(m,1H)、1.38(d,J=6.8Hz,6H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=10.93min；ESI MS m/z 479[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13e(實施例103)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶12(75mg、0.20mmol)溶於吡啶(1.5mL)之溶液添加環丙烷磺醯氯(61μL、0.60mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌3小時，於減壓下濃縮並以管柱層析純化(矽膠、MeOH/DCM)以提供所望之磺醯胺2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13e(60mg、63%產率)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.42(d,J=7.6Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.10(s,1H)、6.98(d,J=6.2Hz,1H)、6.90(s,1H)、6.76-6.73(m,1H)、4.02(s,3H)、3.95(s,3H)、3.46-3.39(m,4H)、3.38-3.33(m,4H)、2.69-2.63(m,1H)、1.05-0.92(m,4H)；HPLC(方法2)97.6%(AUC)、t R=18.47min；ESI MS m/z 477[M+H]+
製備4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N,N-二甲基哌
-1-磺醯胺13f(實施例171)；化合物4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N,N-二甲基哌
-1-磺醯胺13f之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式，並獲得灰白色固體(30%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.93(d,J=7.4Hz,1H)、7.89(s,1H)、6.83(d,J=2.2Hz,1H)、6.58(s,1H)、6.53(dd,J=2.2、7.4Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.96(s,3H)、3.45-3.47(m,4H)、3.33-3.25(m,4H)、2.88(s,6H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=10.90min；ESI MS m/z 480[M+H]+
製備化合物7-[4-(苄基磺醯基)哌
-1-基]-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶13g(實施例179)；化合物7-[4-(苄基磺醯基)哌
-1-基]-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶13g之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式，並獲得灰白色固體(44%產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1H)、7.90(d,J=7.4Hz,1H)、7.89(s,1H)、7.47-7.35(m,5H)、6.77(d,J=2.2Hz,1H)、6.58(s,1H)、6.47(dd,J=2.2、7.4Hz,1H)、4.28(s,2H)、3.99(s,3H)、3.96(s,3H)、3.31-3.23(m,4H)、3.19-3.11(m,4H)；HPLC(方法1)95.8%(AUC)、t R=11.54min.；ESI MS m/z 527[M+H]+
製備4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌
-1-羧酸甲酯13h(實施例99)；
化合物4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌
-1-羧酸甲酯13h之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式並獲得灰白色固體(70mg、81%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1H)、7.91(d,J=7.4Hz,1H)、7.88(s,1H)、6.83(br s,1H)、6.58(s,1H)、6.54(dd,J=2.4、7.5Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.74(s,3H)、3.65(t,J=4.8Hz,4H)、3.23-3.18(m,4H)；HPLC(方法3)97.5%(AUC)、t R=17.22min.；ESI MS m/z 431[M+H]+
製備4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-哌
-1-羧酸乙酯13i(實施例107)；化合物4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-哌
-1-羧酸乙酯13i之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式並獲得綠黃色固體(73%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1H)、7.91(d,J=7.5Hz,1H)、7.87(s,1H)、6.86(s,1H)、6.59-6.53(m,2H)、4.18(dd,J=7.0、14.0Hz,2H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.65(t,J=5.0Hz,4H)、3.26-3.17(m,4H)、1.29(t,J=7.0Hz,3H)；HPLC(方法2)97.2%(AUC)、t R=18.63min.；ESI MS m/z 445[M+H]+
製備{4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌
-1-基}膦酸二甲酯13j(實施例203)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶12(100mg、0.30mmol)、三乙胺(130μL、0.90mmol)、及
氯化二甲基磷酸鹽(42μL、0.33mmol)於DCM(2mL)之混合物於室溫攪拌2小時。將此反應混合物以DCM(50mL)稀釋，以NH4OH溶液(10mL)及鹵水(10mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥、過濾、並於減壓下濃縮。殘餘物利用combi-flash層析純化(矽膠、9：1DCM/甲醇)以獲得{4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌
-1-基}膦酸二甲酯13j(40mg、31%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.35(s,1H)、7.91(d,J=7.8Hz,1H)、7.86(s,1H)、6.86(s,1H)、6.58(s,1H)、6.55(dd,J=2.4Hz、7.6Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.75(s,3H)、3.71(s,3H)、3.37-3.28(m,4H)、3.24-3.17(m,4H)HPLC(方法1)98.0%(AUC)、t R=10.35min.；ESI MS m/z 481[M+H]+
製備4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)乙基)哌
-1-羧酸第三丁酯13k(實施例136)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶12(200mg、0.50mmol)、4-(2-溴乙基)哌
-1-羧酸第三丁酯(160mg、0.53mmol)、及碳酸鉀(140mg、1.00mmol)於乙腈(4mL)之混合物加熱回流3小時。將此反應混合物過濾並於減壓下蒸餾濾液。殘餘物利用combi-flash層析純化(矽膠、9：1DCM/MeOH)以獲得4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)哌
-1-基)乙基)哌
-1-羧酸第三丁酯13k(130mg、42%)之淡黃色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H)、7.88(d,J=7.6Hz,
1H)、7.86(s,1H)、6.80(d,J=7.5Hz,1H)、6.57(s,1H)、6.55(dd,J=2.3、7.6Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.44(t,J=5.1Hz,4H)、3.24(t,J=5.1Hz,4H)、2.66(t,J=5.0Hz,4H)、2.61-2.54(m,4H)、2.44(t,J=5.0Hz,4H)、1.46(s,9H)；HPLC(方法1)99.0%(AUC)、t R=9.55min.；ESI MS m/z 585[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌
-1-基)乙基)哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶13l(實施例142)；將4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)哌
-1-基)乙基)哌
-1-羧酸第三丁酯13k(120mg)溶於4M HCl之二
烷(5mL)之溶液於室溫攪拌4小時。移除溶劑，將黃色殘餘物以氨水溶液中和。利用過濾收集沉澱，將固體以水洗滌，於減壓下乾燥以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌
-1-基)乙基)哌
-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶13l(90mg、91%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.14(d,J=7.58Hz,1H)、8.06(s,1H)、7.96(s,1H)、6.78(s,1H)、6.76(d,J=7.6Hz,1H)、6.66(s,1H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.30-3.27(m,4H)、3.01-2.92(m,4H)、2.72-2.65(m,4H)、2.64-2.55(m,8H)；HPLC(方法3)98.0%(AUC)、t R=14.88min；ESI MS m/z 485[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13m(實施例105)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶12(75mg、0.20mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(21μL、0.53
mmol)、及第三丁醇鈉(48mg、0.50mmol)於第三丁醇(3mL)之混合物加熱回流4小時。將此反應混合物以水淬滅(quench)並以氯仿萃取。將有機相以硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物利用combi-flash層析純化(矽膠、9：1 DCM/MeOH)以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13m(46mg、51%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H)、7.88(d,J=7.6Hz,1H)、7.85(s,1H)、6.82(s,1H)、6.58-6.50(m,1H)、3.99(s,3H)、3.94(s,3H)、3.56(t,J=5.5Hz,2H)、3.38(s,3H)、3.30-3.25(m,4H)、2.70-2.62(m、6H)；HPLC(方法3)96.7%(AUC)、t R=15.36min.；APCI MS m/z 431[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氟乙基)哌
-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶13n(實施例104)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氟乙基)哌
-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶13m之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13m同樣方式，並獲得灰白色固體(47mg、56%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.89(d,J=7.5Hz,1H)、7.86(s,1H)、6.84-6.81(m,1H)、6.57(s,1H)、6.55(dd,J=2.4、7.6Hz,1H)、4.67(t,J=4.8Hz,1H)、4.55(t,J=4.8Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.94(s,3H)、3.30-3.25(m,4H)、2.80(t,J=4.8Hz,1H)、2.75-2.69(m,5H)；HPLC(方法3)97.37%(AUC)、t R=15.36min；APCI MS m/z 419[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(3-甲氧基丙
基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13o(實施例96)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(3-甲氧基丙基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13n之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13m同樣方式，並獲得淺黃色固體(60mg、66%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.88(d,J=7.4Hz,1H)、7.82(s,1H)、6.83(s,1H)、6.59-6.54(m,2H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.45(t,J=6.4Hz,2H)、3.34(s,3H)、3.26(t,J=4.9Hz,4H)、2.62(t,J=5.0Hz,4H)、2.49(t,J=7.3Hz,2H)、1.85-1.76(m,2H)；HPLC(方法3)96.6%(AUC)、t R=15.47min.；APCI MS m/z 445[M+H]+
製備2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌
-1-基)乙腈13p(實施例95)；化合物2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)乙腈13p之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13m同樣方式，並獲得淺黃色固體(30mg、37%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1H)、7.91(d,J=7.7Hz,1H)、7.88(s,1H)、6.83(d,J=1.9Hz,1H)、6.58(s,1H)、6.55(dd,J=2.4、7.5Hz、1H,)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.59(s,2H)、3.29(t,J=5.0Hz,4H)、2.78(t,J=5.2Hz,4H)；ESI MS m/z 412[M+H]+
製備3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)丙腈13q(實施例108)；
將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶12(75mg、0.50mmol)與丙烯腈(21μL、0.40mmol)於甲醇(5mL)之混合物於室溫攪拌8小時。於減壓下將溶劑移除。將殘餘物以稀氨水溶液洗滌以獲得3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)丙腈13q(65mg、76%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.89(d,J=7.6Hz,1H)、7.87(s,1H)、6.81(s,1H)、6.59-6.51(m,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.30-3.23(m,4H)、2.76(t,J=6.9Hz,2H)、2.71-2.65(m,4H)、2.55(t,J=6.8Hz,2H)；HPLC(方法3)97.6%(AUC)、t R=15.44min.；APCI MS m/z 426[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-異丙基哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶13r(實施例100)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-異丙基哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶13r之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13m同樣方式，並獲得灰白色固體(45mg、52%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.88(d,J=7.5Hz,1H)、7.86(s,1H)、6.82(d,J=2.2Hz,1H)、6.58-6.54(m,2H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.26(t,J=5.0Hz,4H)、2.78-2.67(m,5H)、1.10(s,3H)、1.09(s,3H)；HPLC(方法2)99.10%(AUC)、t R=15.30分鐘；APCI MS m/z 415[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-環戊基哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶13s(實施例239)；
將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶12(100mg、0.30mmol)、4-(2-溴乙基)哌
-1-羧酸第三丁酯(59mg、0.40mmol)、與碳酸銫(200mg、0.60mmol)於乙腈(2mL)之混合物加熱回流16小時。將反應以水淬滅並以二氯甲烷萃取。將有機相乾燥並濃縮。殘餘物利用combi-flash層析純化(矽膠、9：1 DCM/MeOH)以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-環戊基哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13s(50mg、42%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.88(d,J=7.50Hz,1H)、7.86(s,1H)、6.81(br s,1H)、6.57(s,1H)、6.56(d,J=7.5Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.30-3.23(m,4H)、2.71-2.63(m,4H)、2.60-2.49(m,1H)、1.96-1.83(m,2H)、1.79-1.66(m,2H)、1.52-1.38(m,2H)；HPLC(方法1)97.7%(AUC)、t R=9.32min；ESI MS m/z 441[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13t(實施例135)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶12(100mg、0.30mmol)、1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽(92mg、0.50mmol)、及碳酸鉀(120mg、0.9mmol)於乙腈(4mL)之混合物加熱回流3小時。將此反應混合物過濾並將濾液於減壓下濃縮。殘餘物利用combi-flash層析純化(矽膠、9：1DCM/MeOH)以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13t(80mg、62%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.88(d,J=7.5Hz,1H)、7.86(s,1H)、6.79(s,1H)、6.57(s,1H)、6.55(d,J=7.5Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.94(s,3H)、3.27-3.22(m,4H)、2.68-2.64(m,4H)、2.63-2.59(m,2H)、2.58-2.52(m,2H)、2.51-2.43(m,4H)、1.66-1.57(m,4H)、1.49-1.41(m,2H)；HPLC(方法3)99.0%(AUC)、t R=15.13min；ESI MS m/z 484[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13u(實施例143)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13u之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13t同樣方式，並獲得灰白色固體(80mg、63%產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1H)、7.92(d,J=7.4Hz,1H)、7.89(s,1H)、6.81(s,1H)、6.58(s,1H)、6.54(d,J=7.4Hz,1H)、4.30-4.27(m,2H)、4.00(s,3H)、3.95(s,3H)、3.69-3.63(m,4H)、3.24-3.16(m,4H)、2.80-2.78(m,2H)、2.64-2.55(m,2H)、1.83-1.77(m,4H)；HPLC(方法1)96.7%(AUC)、t R=9.41min；ESI MS m/z 470[M+H]+
製備(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌
-1-基)(環戊基)甲酮13v(實施例241)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶12(75mg、0.20mmol)、環戊烷羰基氯(32mg、0.24mmol)、及三乙胺(60mg、0.6mmol)於DCM(1.5mL)之混合物
於0℃攪拌1小時，再於室溫攪拌2小時。將此反應混合物以碳酸氫鈉水溶液淬滅，以二氯甲烷萃取。將有機層濃縮。殘餘物利用combi-flash層析純化(矽膠、9：1 DCM/MeOH)以獲得(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)(環戊基)甲酮13v(50mg、53%)之黃色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.35(s,1H)、7.92(d,J=7.4Hz,1H)、7.88(s,1H)、6.83(s,1H)、6.58(s,1H)、6.55(d,J=7.4Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.85-3.67(m,4H)、3.28-3.18(m,4H)、3.01-2.88(m,1H)、1.79-1.51(m,5H)；HPLC(方法1)98.0%(AUC)、t R=11.06min；ESI MS m/z 469[M+H]+
製備(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)(環丙基)甲酮13w(實施例238)；化合物(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)(環丙基)甲酮13w之製備採用和(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)(環戊基)甲酮13v同樣方式，並獲得灰白色固體(46mg、39%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.5Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、6.86(s,1H)、6.82(d,J=7.5Hz,1H)、6.70(s,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.83(m,2H)、3.63(m,4H)、3.31(m,2H)、3.21(m,2H)、2.01-1.98(m,1H)、0.75-0.72(m,4H)；HPLC(方法1)97.9%(AUC)、t R=10.49min；ESI MS m/z 441[M+H]+
製備2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌
-1-基)-N,N-二甲基乙胺13x(實施例
88)；將2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌
-1-基)乙胺鹽酸鹽5o(100mg、0.24mmol)、氰基硼氫化鈉(121mg、1.92mmol)、甲醛(37%)(0.1mL)及乙酸(110μL、1.92mmol)於甲醇(1.5mL)之混合物於室溫攪拌16小時。將此反應混合物過濾並獲得固體。將固體以氯仿洗滌並懸浮於氨水溶液。利用過濾收集沉澱，並水洗以獲得2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N,N-二甲基乙胺13x(51mg、53%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(s,1H)、7.88(d,J=7.5Hz,1H)、7.85(s,1H)、6.81(d,J=2.3Hz,1H)、6.60-6.54(m,2H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.31-3.24(m,4H)、2.69-2.63(m,4H)、2.58-2.48(m,4H)、2.30(s,6H)；HPLC(方法2)94.0%(AUC)、t R=14.89min；APCI MS m/z 444[M+H]+
製備3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)丙酸乙酯13y(實施例132)；化合物3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)丙酸乙酯13y之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13t同樣方式，並獲得灰白色固體(150mg、40%產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)；δ 8.37(s,1H)、7.89(s,1H)、7.86(s,1H)、6.80(s,1H)、6.57(s,1H)、6.56-6.52(m,1H),4.19-4.12(m,2H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.26-3.23(m,4H)、2.78-2.76(m,2H),2.67-2.60(m,4H)、2.5-2.50(m,2H)、-1.30-1.27(m,3H)；
HPLC(方法1)97.6%(AUC)、t R=9.27min；ESI MS m/z 473[M+H]+
製備3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌
-1-基)丙酸13z(實施例133)；將3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌
-1-基)丙酸乙酯13y(80mg、0.17mmol)、氫氧化鋰(14mg、0.34mmol)及水(1.6mL)於THF(1.6mL)之混合物於室溫攪拌3小時。移除溶劑，將殘餘物以稀HCl中和至(pH 6.0)。將獲得的沉澱過濾，將固體以水洗滌。將固體乾燥以獲得3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)丙酸13z(60mg、80%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.45(d,J=7.5Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.09(s,1H)、7.09(d,J=7.5Hz,1H)、6.93(s,1H)、6.76(s,1H)、4.03(s,3H)、3.96(s,3H)、3.56-3.41(m,4H)、2.93-2.77(m,6H)、2.64-2.54(m,2H)；HPLC(方法1)98.8%(AUC)、t R=9.03min；ESI MS m/z 445[M+H]+
製備4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌
-1-基)丁酸甲酯13aa(實施例237)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶12(50mg、0.13mmol)、4-溴丁酸甲酯(29mg、0.16mmol)、及碳酸銫(87mg、0.26mmol)於DMF(3mL)之混合物加熱至80℃達3小時。將此反應混合物以氨水淬滅，然後以乙酸乙酯萃取。將有機相濃縮。殘餘物利用combi-flash層析純化(矽膠、9：1 DCM/MeOH)以獲得4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基
苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)丁酸甲酯13aa(14mg、40%)之淡黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.30(d,J=7.5Hz,1H)、8.15(s,1H)、8.03(s,1H)、6.87(s,1H)、6.79(d,J=7.5Hz,1H)、6.69(s,1H)、4.00(s,3H)、3.98(s,3H)、3.59(s,3H)、3.28-3.26(m,3H)、3.24-3.22(m,3H)、2.48-2.46(m,2H)、2.36-2.34(m,4H)；HPLC(方法1)96.5%(AUC)、t R=9.30分鐘；ESI MS m/z 473[M+H]+
製備4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌
-1-基)丁酸13ab(實施例240)；化合物4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌
-1-基)丁酸13ab之製備採用和3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)丙酸13z同樣方式，並獲得灰白色固體(29mg、55%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 with D2O)：δ 8.56(d,J=7.5Hz,1H)、8.28(s,1H)、7.92(s,1H)、7.26(d,J=7.5Hz,1H)、6.92(s,1H)、4.00(s,3H)、3.97(s,3H)、3.92-3.91(m,2H)、3.67(m,2H)、3.52-3.48(m,4H)、3.21-3.18(m,2H)、2.42-2.38(m,2H)、2.00-1.97(m,2H)HPLC(方法1)99.4%(AUC)、t R=9.11min；ESI MS m/z 459[M+H]+
製備3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)丙醯胺13ac(實施例137)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶12(100mg、0.30mmol)溶於乙腈(2mL)之溶液，
加入K2CO3(80mg、0.60mmol)及3-溴丙醯胺(60mg、0.40mmol)。將此反應混合物加熱回流3小時。於減壓下將溶劑移除，將殘餘物以CH2Cl2(2×25ml)萃取，並以水洗滌。將合併的有機層以鹵水(50ml)洗滌，以Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮以獲得3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)丙醯胺13ac(50mg、42%產率)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.15(d,J=7.6Hz,1H)、8.06(s,1H)、7.97(s,1H)、6.79(s,1H)、6.77(d,J=7.6Hz,1H)、6.68(s,1H)、4.01(s,3H)、3.95(s,3H)、2.77-2.71(m,2H)、2.70-2.65(m,4H)、2.49-2.43(m,2H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=8.95min；ESI MS m/z 444[M+H]+
製備甲基3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)丙醯胺13ad(實施例158)；將3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)丙酸13z(60mg、0.13mmol)、N 1,N 1-二甲基乙烷-1,2-二胺(12mg、0.14mmol)、TBTU(50mg、0.16mmol)、及N,N-二異丙基乙基胺(50μL、0.40mmol)於DMF(1mL)之混合物於室溫攪拌16小時。將此反應混合物以水淬滅並以乙酸乙酯萃取。將有機相以Na2SO4乾燥並濃縮。殘餘物利用combi-flash層析純化(矽膠、9：1 DCM/MeOH)以獲得3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)丙醯胺13ad(15mg、22%)之淡黃色固體。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.15(d,J=7.6Hz,1H)、8.06(s,1H)、7.97(s,1H)、6.78(s,1H)、6.77(d,J=7.6Hz,1H)、6.67(s,1H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.35-3.30(m,6H)、2.73(t,J=7.2Hz,2H)、2.70-2.65(m,4H)、2.49-2.41(m,4H)、2.26(m,6H)；HPLC(方法1)96.7%(AUC)、t R=8.69min；ESI MS m/z 515[M+H]+
製備(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)乙基)膦酸二乙酯13ae(實施例202)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶12(100mg、0.30mmol)、碳酸銫(300mg、0.90mmol)、及(2-氯乙基)膦酸二乙酯(88μL、0.33mmol)於DCM(2mL)之混合物於室溫攪拌2小時。將此反應混合物以DCM(50mL)稀釋，以NH4OH溶液(10mL)及鹵水(10mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥、過濾、並於減壓下濃縮。殘餘物利用combi-flash層析純化(矽膠、9：1 DCM/甲醇)以獲得(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)哌
-1-基)乙基)膦酸二乙酯13ae(30mg、21%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.35(s,1H)、7.89(d,J=7.5Hz,1H)、7.83(s,1H)、6.92(br s,1H)、6.59(br s,1H)、6.58(s,1H)、4.18-4.07(m,4H)、4.00(s,3H)、3.95(s,3H)、3.32-3.25(m,4H)、2.77-2.69(m,2H)、2.65-2.63(m,4H)、2.06-1.96(m,2H)、1.37-1.34(m,6H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=9.34min；ESI MS m/z 537[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶13af(實施例106)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶12(75mg、0.20mmol)、氰基硼氫化鈉(12.5mg、0.20mmol)及三聚甲醛(paraformaldehyde)(9mg)於甲醇(3mL)之混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物濃縮。殘餘物利用combi-flash層析純化(矽膠、9：1 DCM/甲醇)以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13af(22mg、28%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.36(s,1H)、7.89(d,J=7.6Hz,1H)、7.84(s,1H)、6.87(s,1H)、6.60-6.55(m,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.31-3.25(m,4H)、2.62-2.55(m,4H)、2.36(s,3H)；ESI MS m/z 387[M+H]+
製備{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡咯啶-3-基}胺甲酸第三丁酯15(實施例23)；化合物{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯}15之製備採用和4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌
-1-羧酸第三丁酯11同樣方式，且獲得白色固體(27%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.17(s,1H)、7.96(d,J=7.4Hz,1H)、7.72(s,1H)、6.93(br s,1H)、6.55(s,1H)、6.46-6.42(m,1H)、4.78(br s,1H)、4.37(br s,1H)、4.05(s,3H)、3.95(s,3H)、3.71-3.67(m,1H)、3.57-3.50(m,1H)、3.49-3.42(m,1H)、3.31-3.24(m,1H)、2.23-2.22(m,1H)、2.03-1.99(m,1H)、1.46(s,9H)；HPLC(方法2)98.9%(AUC)、t R=17.04min；ESI MS m/z 473[M+H]+
製備1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]
吡啶-7-基]吡咯啶-3-胺16(實施例33)；化合物1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡咯啶-3-胺16之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12同樣方式且獲得綠色固體(85%產率)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.11(d,J=7.4Hz,1H)、8.02(s,1H)、7.90(s,1H)、6.78(s,1H)、6.53(dd,J=2.3、7.5Hz,1H)、6.29(s,1H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.75-3.69(m,1H)、3.62-3.55(m,2H)、3.45-3.39(m,1H)、3.18-3.15(m,1H)、2.33-2.24(m,1H)、1.96-1.88(m,1H)；HPLC(方法4)96.4%(AUC)、t R=15.74min；ESI MS m/z 373[M+H]+
製備N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡咯啶-3-基}環丙烷磺醯胺17a(實施例63)；化合物N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡咯啶-3-基}環丙烷磺醯胺17之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式，並獲得灰白色固體(18%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.28(d,J=7.4Hz,1H)、8.16(s、H)、7.95(s、H)、7.49(d,J=7.6Hz,1H)、6.85(s,1H)、6.49(dd,J=2.3、7.4Hz,1H)、6.24(d,J=2.0Hz,1H)、4.12-4.05(m,1H)、4.00(s,3H)、3.92(s,3H)、3.67-3.61(m,1H)、3.49-3.43(m,1H)、3.37-3.32(m,1H)、3.25-3.21(m,1H)、2.67-2.61(m,1H)、2.33-2.24(m,1H)、2.01-1.93(m,2H)、1.02-0.93(m,4H)；HPLC(方法2)96.7%(AUC)、t R=18.28min.；
ESI MS m/z 477[M+H]+
製備N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)甲烷磺醯胺17b(實施例40)；化合物N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)甲烷磺醯胺17b之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式，並獲得淡綠色固體(20%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.32(d,J=7.4Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.01(s,1H)、7.45(d,J=6.8Hz,1H)、6.88(s,1H)、6.62-6.56(m,1H)、6.26(s,1H)、4.15-4.05(m,1H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.86-3.79(m,1H)、3.71-3.61(m,1H)、3.53-3.42(m,2H)、3.00(s,3H)、2.36-2.20(m,1H)、2.05-1.94(m,1H)；ESI MS m/z 451[M+H]+
製備N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)乙醯胺17c(實施例37)；將1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡咯啶-3-胺16(50mg、0.13mmol)、乙醯氯(8.6μL、0.12mmol)、及三乙胺(37μL、0.6mmol)於DCM(1.5mL)之混合物於0℃攪拌1小時，然後於室溫攪拌2小時。將此反應混合物以碳酸氫鈉溶液淬滅，以二氯甲烷萃取。將有機相以硫酸鈉乾燥、過濾、並於減壓下濃縮。殘餘物利用combi-flash層析純化(矽膠、9：1DCM/MeOH)以獲得N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)乙醯胺17c(28mg、59%)之綠色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.12(d,J=7.4Hz,1H)、8.03(s,1H)、7.91(s,1H)、6.78(s,1H)、6.56-6.50(m,1H)、6.30(s,1H)、4.55-4.46(m,1H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.71-3.62(m,1H)、3.59-3.49(m,1H)、3.49-3.41(m,1H)、3.27-3.24(m,1H)、2.37-2.26(m,1H)、2.09-2.00(m,1H)、1.95(s,3H)；HPLC(方法2)94.9%(AUC)、t R=16.98min.；ESI MS m/z 415[M+H]+
製備1-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-吡咯啶-3-基)脲17d(實施例38)；將(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸苯酯(65mg、0,17mmol)、氨之乙醇溶液(10mL、2.0M)於乙醇(1.5mL)之混合物於80℃加熱16小時。將此反應混合物冷卻至室溫並濃縮。殘餘物以製備性TLC(9：1 DCM/MeOH)純化以獲得1-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)脲17d(20mg、40%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.28(d,J=7.4Hz,1H)、8.15(s,1H)、7.96(s,1H)、6.86(s,1H)、6.52-6.48(m,1H)、6.32(d,J=7.1Hz,1H)、6.23(s,1H)、5.43(s,2H)、4.28-4.18(m,1H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.57-3.49(m,1H)、3.45-3.32(m,2H)、3.19-3.08(m,2H)、2.21-2.11(m,1H)、1.90-1.81(m,1H)；HPLC(方法2)94.0%(AUC)、t R=16.67min.；ESI MS m/z 416[M+H]+
製備((2S)-5-胺基-1-((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]-吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺基)-1,5-二側氧基戊
-2-基)胺甲酸第三丁酯17e(實施例39)；將1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-吡咯啶-3-胺16(100mg、0.27mmol)、(S)-5-胺基-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基戊酸(132mg、0.54mmol)、HATU(305mg、0.80mmol)、及DIPEA(280μL、1.60mmol)於DCM(10mL)之混合物於室溫攪拌16小時。將此反應混合物以水淬滅並以二氯甲烷萃取。將有機相以硫酸鈉乾燥、過濾、並於減壓下濃縮。殘餘物利用combi-flash層析純化(矽膠、9：1 DCM/MeOH)以獲得((2S)-5-胺基-1-((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺基)-1,5-二側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯17e(80mg、50%)之淡綠色固體。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.17(d,J=7.5Hz,1H)、7.95-7.91(m,2H)、6.80(s,1H)、6.65-6.60(m,1H)、6.33(s,1H)、4,56-4.49(m,1H)、4.05-3.98(m,4H)、3.95(s,3H)、3,73-3.66(m,1H)、3.62-3.54(m,1H)、3.52-3.45(m,1H)、3.37-3.31(m,1H)、2.38-2.25(m,3H)、2.15-2.06(m,1H)、2.04-1.93(m,1H)、1.90-1.80(m,1H)、1.42(s,9H)；HPLC(方法2)96.0%(AUC)、t R=17.69min.；ESI MS m/z 601[M+H]+
製備3-胺基-N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺17f(實施例50)；將(3-((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺基)-3-側氧基丙基)胺甲酸第三丁酯(75mg、0.16mmol)溶於含4.0M HCl之二
烷(3mL)之溶液於室溫攪拌3小時。將此反應混合物過濾，以二
烷洗滌並於減壓
下乾燥以獲得3-胺基-N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺。將其鹽酸鹽懸浮於10mL的氨水，於室溫攪拌1小時，以氯仿(2×20mL)萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥並濃縮以獲得3-胺基-N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺17f(50mg、82%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.36(d,J=7.5Hz,1H)、8.06(s,1H)、7.75(s,1H)、6.92-6.88(m,2H)、6.48(s,1H)、4.62-4.55(m,1H)、4.07(s,3H)、3.99(s,3H)、3.83-3.76(m,1H)、3.71-3.55(m,2H)、3.45-3.38(m,2H)、3.32(t,J=6.4Hz,2H)、2.64(t,J=6.8Hz,2H)、2.44-2.33(m,1H)、2.19-2.10(m,1H)；ESI MS m/z 444[M+H]+
製備1-(2-胺基乙基)-3-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)脲17g(實施例62)；化合物1-(2-胺基乙基)-3-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)脲17g之製備採用和3-胺基-N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺17f同樣方式，並獲得棕色固體(10mg、24%產率)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.26(d,J=6.8,1H)、8.16(s,1H)、7.94(s,1H)、6.85(s,1H)、6.48(d,J=6.8,1H)、6.35-6.18(m,2H)、5.84(br s,1H)、4.26(br s,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.56-3.50(m,2H)、3.12-2.94(m,4H)、2.22-2.11(m,1H)、
1.90-1.79(m,1H)；ESI MS m/z 459[M+H]+
製備{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}胺甲酸第三丁酯18(實施例14)；將2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(200mg、0.681mmol)與(1-(2-胺基吡啶-4-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(198mg、0.681mmol)溶於丙酮(5mL)之溶液於75℃加熱16小時。將此反應混合物冷卻至室溫；以過濾收集白色沉澱，以丙酮洗滌。將沉澱懸浮於氨水(10mL)並攪拌2小時。將固體過濾，再懸浮於最少量的甲醇，濃縮並於減壓下乾燥以獲得{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}胺甲酸第三丁酯18(155mg、47%)之綠藍色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.89-7.85(m,2H)、6.82-6.79(m,1H)、6.58(s,1H)、6.53(dd,J=2.4、7.7Hz,1H)、4.56-4.35(m,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.70-3.60(m,3H)、2.98-2.86(m,2H)、2.11-2.01(m,2H)、1.63-1.49(m,2H)、1.45(s,9H)；HPLC(方法4)98.3%(AUC)、t R=19.17min.；APCI MS m/z 487[M+H]+
製備1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-胺19(實施例15)；將{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}胺甲酸第三丁酯18(50mg、0.103mmol)於含1M HCl之甲醇(3mL)之溶液於55℃加熱1小時。將此反應混合物冷卻至室溫，於減壓下將溶劑移除。將殘餘物以乙酸乙酯(2×2mL)研磨，於減壓下乾燥以獲得1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基]哌啶-4-胺鹽酸鹽19(35mg、74%)之灰白色固體。將此鹽懸浮於10mL的氨水，於室溫攪拌1小時，將反應混合物以氯仿(2×20mL)萃取。有機層乾燥並濃縮以獲得1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-胺19，總產率65%。
1H NMR(300MHz、CD3OD)：δ 8.40(d,J=7.7Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.76(s,1H)、7.24(dd,J=2.5、7.7Hz,1H)、6.90-6.86(m,2H)、4.26-4.16(m,2H)、4.08(s,3H)、4.00(s,3H)、3.58-3.42(m,1H)、3.26-3.14(m,2H)、2.24-2.13(m,2H)、1.79-1.64(m,2H)；APCI MS m/z 387[M+H]+
製備N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}環丙烷磺醯胺20a(實施例126)；在1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-胺19(50mg、0.13mmol)與三乙胺(72μL、0.52mmol)溶於二氯甲烷(3mL)之溶液中填裝(charged with)環丙基磺醯氯(36mg、0.26mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌16小時。經過16小時，將反應混合物濃縮、懸浮於氨水溶液、並攪拌2小時。利用過濾收集沉澱、以水洗滌、於減壓下乾燥並以管柱層析純化(矽膠、MeOH/DCM)以提供N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}環丙烷磺醯胺20a(20mg、31%產率)之綠色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.35(s,1H)、7.89(d,J=7.5Hz,1H)、7.85(s,1H)、6.87(s,1H)、6.57(s,1H)、6.55(dd,J=2.4、7.5Hz,1H)、4.29(d,J=4.8Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.95(s,3H)、3.72-3.65(m,2H)、3.59-3.50(m,1H)、2.99-2.90(m,2H)、2.50-2.42(m,1H)、2.19-2.11(m,2H)、1.75-1.63(m,2H)、1.23-1.18(m,2H)、1.06-1.00(m,2H)HPLC(方法1)94.0%(AUC)、t R=10.75min.APCI MS m/z 491[M+H]+
製備N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}甲烷磺醯胺20b(實施例128)；N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}甲烷磺醯胺20b之製備採用和N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}環丙烷磺醯胺20a同樣方式，並獲得灰白色固體(58%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1H)、7.89(d,J=7.5Hz,
1H)、7.87(s,1H)、6.81(d,J=1.9Hz,1H)、6.58(s,1H)、6.52(dd,J=2.3、7.5Hz,1H)、4.32(d,J=7.2Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.67(d,J=13.1Hz,2H)、3.59-3.48(m,1H)、3.02(s,3H)、2.97-2.88(m,2H)、2.13(d,J=11.1Hz,2H)、1.74-1.62(m,2H)；HPLC(方法2)98.1%(AUC)、t R=17.73min；APCI MS m/z 465[M+H]+
製備N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}乙烷磺醯胺20c(實施例173)；N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}乙烷磺醯胺20c之製備採用和N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}環丙烷磺醯胺20a同樣方式，且獲得綠色固體(45%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1H)、7.89(d,J=7.6Hz,1H)、7.86(s,1H)、6.85(s,1H)、6.58(s,1H)、6.54(dd,J=2.3、7.5Hz,1H)、4.09(d,J=7.7Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.95(s,3H)、3.68(d,J=12.7Hz,2H)、3.55-3.47(m,1H)、3.08(dd,J=7.3、14.7Hz,2H)、2.96-2.89(m,2H)、2.16-2.11(m,2H)、1.72-1.62(m,2H)、1.40(t,J=7.3Hz,3H)；HPLC(方法1)95.2%(AUC)、t R=10.61min；ESI MS m/z 479[M+H]+
製備N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}丙烷-1-磺醯胺20d(實施例174)；N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}丙烷-1-磺醯胺20d之製備採用和N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}環丙烷
磺醯胺20a同樣方式，且獲得綠色固體(22%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.33(s,1H)、7.89(d,J=7.4Hz,1H)、7.84(s,1H)、6.86-6.83(m,1H)、6.57(s,1H)、6.53(dd,J=2.2、7.5Hz,1H)、4.44(br s,1H)、3.99(s,3H)、3.94(s,3H)、3.68(d,J=12.9Hz,2H)、3.55-3.44(m,1H)、3.07-2.99(m,2H)、2.98-2.88(m,2H)、2.15-2.07(m,2H)、1.91-1.82(m,2H)、1.71-1.61(m,2H)、1.07(t,J=7.4Hz,3H)；ESI MS m/z 493[M+H]+
製備N-[1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-1-磺醯胺20e(實施例185)；N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}-2-甲基丙烷-1-磺醯胺20e之製備採用和N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}環丙烷磺醯胺20a同樣方式，並獲得黃綠色固體(61%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.35(s,1H)、7.89(d,J=7.5Hz,1H)、7.85(s,1H)、6.84(br s,1H)、6.57(s,1H)、6.53(dd,J=2.4、7.5Hz,1H)、4.22(d,J=7.1Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.68(d,J=13Hz,2H)、3.52-3.49(m,1H)、2.96-2.89(m,4H)、2.33-2.23(m,1H)、2.13-2.06(m,2H)、1.71-1.61(m,2H)、1.12(d,6H、J=6.7Hz)；HPLC(方法1)98.6%(AUC)、t R=11.09min.；ESI MS m/z 507[M+H]+
製備N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}N,N-二甲基磺醯胺20f(實施例181)；N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}N,N-二甲基磺醯胺20f之製備採用和N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}環丙烷磺醯胺20a同樣方式，且獲得綠色固體(44%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1H)、7.88(d,J=7.5Hz,1H)、7.86(s,1H)、6.83-6.81(m,1H)、6.58(s,1H)、6.53(dd,J=2.4、7.5Hz,1H)、4.05(d,J=7.6Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.66(d,J=13.2Hz,2H)、3.46-3.37(m,1H)、2.95-2.88(m,2H)、2.82(s,6H)、2.18-2.11(m,2H)、1.69-1.59(m,2H)；HPLC(方法1)97.4%(AUC)、t R=10.83min；ESI MS m/z 494[M+H]+製備N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}-1-苯基甲烷磺醯胺20g(實施例175)；N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}-1-苯基甲烷磺醯胺20g之製備採用和N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}環丙烷磺醯胺20a同樣方式，且獲得綠色固體(11%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.34(s,1H)、7.88(d,J=7.5Hz,1H)、7.83(s,1H)、7.45-7.38(m,5H)、6.85(s,1H)、6.57(s,1H)、6.52(dd,J=2.2、7.5Hz,1H)、4.29(s,2H)、4.20-4.12(m,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.61(d,J=13.0Hz,2H)、3.27-3.19(m,1H)、2.86-2.76(m,2H)、2.02-1.94(m,2H)、1.59-1.49(m,2H)；
ESI MS m/z 541[M+H]+
製備N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}-1,1,1-三氟甲烷磺醯胺20h(實施例176)；N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}-1,1,1-三氟甲烷磺醯胺20h之製備採用和N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}環丙烷磺醯胺20a同樣方式，且獲得綠色固體(25%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.34(s,1H)、7.89(d,J=7.5Hz,1H)、7.86(s,1H)、6.84-6.82(m,1H)、6.58(s,1H)、6.52(dd,J=2.4、7.5Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.73-3.66(m,3H)、2.98-2.89(m,2H)、2.19-2.12(m,2H)、1.80-1.68(m,2H)；HPLC(方法1)96.9%(AUC)、t R=11.66min.；ESI MS m/z 519[M+H]+
製備N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}乙醯胺20i(實施例124)；N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}乙醯胺20i之製備採用和N-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}環丙烷磺醯胺20a同樣方式，並獲得灰白色固體(72%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1H)、7.88(d,J=7.5Hz,1H)、7.86(s,1H)、6.81(d,J=2.2Hz,1H)、6.58(s,1H)、6.53(dd,J=2.4、7.5Hz,1H)、5.37(d,J=7.7Hz,1H)、4.04-3.97(m,1H)、
3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.68(d,J=13.1Hz,2H)、3.00-2.90(m,2H)、2.10-2.02(m,2H)、1.99(s,3H)、1.57-1.49(m,2H)；HPLC(方法1)97.2%(AUC)、t R=10.09min.；ESI MS m/z 429[M+H]+
製備1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N-戊基哌啶-4-胺20j(實施例129)；於1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-胺19(50mg、0.129mmol)及戊醛(11mg、0.129mmol)溶於甲醇(3mL)之溶液中填裝氰基硼氫化鈉(16mg、0.258mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌3小時。於減壓下將溶劑移除，將殘餘物以氫氧化銨(10mL)稀釋並以氯仿萃取(2×10mL)。將有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以管柱層析(矽膠、MeOH/DCM)純化以提供1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N-戊基哌啶-4-胺20j(23mg、39%產率)之黃棕色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1H)、7.86(d,J=7.5Hz,1H)、7.84(s,1H)、6.80(d,J=2.2Hz,1H)、6.57(s,1H)、6.55(dd,J=2.4、7.6Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.75-3.67(m,2H)、2.88-2.78(m,2H)、2.77-2.65(m,3H)、2.04(d,J=10.9Hz,2H)、1.64-1.50(m,4H)、1.39-1.27(m,4H)、0.90(t,J=6.8Hz,3H)；HPLC(方法1)97.4%(AUC)、t R=9.74min；APCI MS m/z 457[M+H]+
製備2-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}異噻唑啶1,1-二氧化物20k(實施例182)；
於1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-哌啶-4-胺19(50mg、0.13mmol)與三乙胺(54μL、0.39mmol)溶於二氯甲烷(3mL)之溶液中添加3-氯丙烷-1-磺醯氯(23mg、0.13mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌16小時然後濃縮。將殘餘物懸浮於氨水、並攪拌2小時。利用過濾收集沉澱、以水洗滌並於減壓下乾燥以獲得55mg的粗殘餘物。於粗殘餘物溶於DMF(3mL)之溶液中，在氮氣環境之下填裝NaH(7.5mg、0.31mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌1小時。將反應以冷水(10mL)淬滅並以氯仿萃取(2×25mL)。合併有機層，以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮、將殘餘物以管柱層析(矽膠、MeOH/DCM)純化以提供所望之2-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基]哌啶-4-基}異噻唑啶1,1-二氧化物20k(28mg、55%產率)之黃色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.89(d,J=7.5Hz,1H)、7.87(s,1H)、6.85-6.82(m,1H)、6.57(s,1H)、6.54(dd,J=2.3、7.5Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.95(s,3H)、3.78(d,J=13.0Hz,2H)、3.67-3.60(m,1H)、3.29(t,J=7.2Hz,2H)、3.17(t,J=7.6Hz,2H)、2.95-2.88(m,2H)、2.40-2.31(m,2H)、2.07-1.98(m,2H)、1.95-1.82(m,2H)；HPLC(方法1)97.1%(AUC)、t R=10.69min.；ESI MS m/z 491[M+H]+
製備1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺201(實施例92)；化合物1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺201之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲
氧基苯基)-7-(4-甲基哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13af同樣方式，且獲得白色固體(12%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.89-7.84(m,2H)、6.81(d,J=2.3Hz,1H)、6.58-6.54(m,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.76(d,J=12.7Hz,2H)、2.83-2.74(m,2H)、2.36-2.26(m,7H)、1.95(d,J=12.8Hz,2H)、1.71-1.59(m,2H)；HPLC(方法2)96.5%(AUC)、t R=15.45min；APCI MS m/z 415[M+H]+
製備(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)胺甲酸甲酯20m(實施例122)；化合物(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)胺甲酸甲酯20m之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式，並獲得灰白色固體(59%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.36(br s,1H)、7.88(d,J=7.6Hz,1H)、7.86(s,1H)、6.81(s,1H)、6.57(s,1H)、6.54(d,J=7.6Hz,1H)、4.60(br s,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.71-3.62(m,6H)、2.13-2.01(m,2H)、1.57-1.48(m,2H)；HPLC(方法1)97.5%(AUC)、t R=10.61min；ESI MS m/z 445[M+H]+
製備N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)三甲基乙醯胺20n(實施例123)；化合物N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)三甲基乙醯胺20n之製備採用和2-(5-氯-2,4-
二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式，並獲得灰白色固體(45%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.88(d,J=7.6Hz,1H)、7.86(s,1H)、6.81(s,1H)、6.58(s,1H)、6.54(d,J=7.6Hz,1H)、5.47(br s,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.72-3.64(m,2H)、3.02-2.93(m,2H)、2.08-2.00(m,2H)、1.58-1.48(m,2H)、1.19(s,9H)；HPLC(方法1)97.9%(AUC)、t R=10.98min；ESI MS m/z 471[M+H]+
製備(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)磷醯胺二甲酯20o(實施例198)；(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)磷醯胺二甲酯20o之製備採用和(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)乙基)膦酸二乙酯13ae同樣方式，並獲得棕色吸濕性固體(23%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.13(d,J=7.5Hz,1H)、8.05(s,1H)、7.95(s,1H)、6.78(s,1H)、6.77(d,J=7.5Hz,1H)、6.67(s,1H)、4.01(s,3H)、3.95(s,3H)、3.94-3.92(m,2H)、3.82(s,3H)、3.79(s,3H)、3.29-3.27(m,1H)、2.94-2.91(m,2H)、2.02-2.00(m,2H)、1.63-1.61(m,2H)；HPLC(方法1)97.1%(AUC)、t R=10.37min；APCI MS m/z 495[M+H]+
製備1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-甲基哌啶-4-胺鹽酸鹽20p(實施例24)；將化合物(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(145mg、2.31mmol)溶於含
1ml的1.2M HCl之甲醇並攪拌3小時。移除溶劑以獲得1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-甲基哌啶-4-胺鹽酸鹽20p之白色固體(76%產率)。
1H NMR(300MHz、CD3OD)：δ 8.41(d,J=7.7Hz,1H)、8.11(s,1H)、7.77(s,1H)、6.89(d,J=7.7Hz,1H)、6.82(m,2H)、4.26-4.20(m,2H)、4.08(s,3H)、4.00(s,3H)、3.42-3.41(m,1H)、3.29-3.21(m,2H)、2.80(s,3H)、2.36-2.30(m,2H)、1.73-1.69(m,2H)；HPLC(方法4)=99.4%(AUC)、t R=14.37min；APCI MS m/z 401[M+H]+
製備2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基乙胺20q(實施例94)；將2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺(120mg、0.28mmol)、氰基硼氫化鈉(145.2mg、2.31mmol)、甲醛(37%)(117μL)與乙酸(132μL、0.23mmol)於甲醇(1.5mL)之混合物於室溫攪拌16小時。將反應混合物過濾，將殘餘物在水與氯仿間分層(partition)。合併有機層、以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮，將殘餘物以管柱層析(矽膠、MeOH/DCM)純化以獲得2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基乙胺20q(15mg、9%)之棕色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.86(d,J=7.5Hz、1H,)、7.84(s,1H)、6.82-6.79(m,1H)、6.57(s,1H)、6.55(dd,J=2.4、7.6Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.71(d,J=12.6Hz,2H)、2.82-2.73(m,2H)、2.48-2.41(m,2H)、2.33(s,6H)、
1.85-1.77(m,2H)、1.57-1.48(m,3H)、1.45-1.32(m,3H)；HPLC(方法2)95.9%(AUC)、t R=16.21min.；ESI MS m/z 443[M+H]+
製備7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶22；將2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(678mg、2.31mmol)與4-溴吡啶-2-胺21(400mg、2.31mmol)溶於丙酮(10mL)之溶液於75℃加熱16小時。將此反應混合物冷卻至室
溫；將白色沉澱過濾、以丙酮洗滌並於減壓下乾燥。獲得之化合物7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶 氫溴酸鹽22(500mg、48%)為灰白色固體。將該HBr鹽(450mg、1.0mmol)懸浮於氨水(10mL)並攪拌2小時。利用過濾收集該固體，於減壓下乾燥以獲得7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶22(310mg、86%產率)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.77(dd,J=0.6、7.2Hz,1H)、8.65(d,J=0.6Hz,1H)、8.17-8.11(m,1H)、8.06(s,1 H)、7.6(dd,J=2.0、7.2Hz,1H)、4.08(s,3H)、4.00(s,3H)；HPLC(方法2)>99%(AUC)、t R=17.43min.；APCI MS m/z 369[M+H]+
製備4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯24a；將7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶22(100mg、0.272mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯23(101mg、0.326mmol)及Cs2CO3(221mg、0.680mmol)於DMF/H2O(2mL/0.4mL)中之混合物以氮氣脫氣，然後添加Pd(PPh3)4(16mg、0.136mmol)。將此反應混合物於微波爐中以90℃加熱30分鐘，並倒入水(20mL)中。利用過濾收集獲得的沉澱、以水洗滌並於減壓下乾燥。將固體以管柱層析(矽膠、2：10 EtOAc/己烷)純化以提供4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯24a(80mg、62%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.39(s,1H)、8.03(s,1H)、8.02-7.98(m,1H)、7.51(s,1H)、6.88(dd,J=1.6、7.1Hz,1H)、6.58(s,1H)、6.21(br s,1H)、4.16-4.09(m,2H)、4.00(s,3H)、3.95(s,3H)、3.66(t,J=5.6Hz,2H)、2.56(br s,2H)、1.50(s,9H)；HPLC(方法2)97.6%(AUC)、t R=22.16min.；ESI MS m/z 470[M+H]+
製備5-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡啶-3-胺24b(實施例27)；5-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡啶-3-胺24b之製備採用和4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯24a同樣方式，藉由使用(5-胺基吡啶-3-基)硼酸替換4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯23，並獲得灰白色固體(24%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.62(d,J=7.1Hz,1H)、8.34(s、H)、8.25(s、H)、8.17(d,J=1.7Hz,1H)7.97(d,J=2.3Hz,1H)、7.76(s,1H)、7.25(t,J=2.2Hz,1H)、7.16(dd,J=1.5、7.1Hz,1H)、6.91(s,1H)、5.48(s,2H)、4.04(s,3H)、3.95(s,3H)；HPLC(方法4)96.3%(AUC)、t R=15.74min.；ESI MS m/z 381[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶24c(實施例118)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶24c之製備採用和24a同樣方式，藉由
使用2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷替換4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯23，以獲得灰白色固體(33%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.45(s,1H)、8.04(s,1H)、8.02(dd,J=0.7、7.2Hz,1 H)、7.52(s,1H)、6.91(dd,J=1.8、7.2Hz,1 H)、6.59(s,1H)、6.31-6.27(m,1H)、4.39-4.35(m,2H)、4.01(s,3H)、3.99-3.94(m、5 H)、2.59-2.53(m,2H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=10.43min.；ESI MS m/z 371[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶24d(實施例112)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶25(100mg)溶於THF(8.0mL，具有幾滴MeOH)之溶液，添加Pd/C(10%、10mg)。將獲得的懸浮液以氫氣脫氣15分鐘，然後攪拌隔夜。將此反應混合物以矽藻土(celite)墊過濾；將矽藻土以MeOH洗滌。將合併的濾液濃縮，以獲得粗製材料，進一步以20% CHCl3/己烷研磨(triturate)以獲得所望之產物之2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶24d白色固體(80mg、80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.39(s,1H)、8.03-7.99(m,2H)、7.39(s,1H)、6.65(d,J=7.4Hz,1H)、6.59(s,1H)、4.00(s,3H)、3.96(s,3H)、3.24(d,J=12.3Hz,2H)、2.83-2.74(m,2H)、2.70-2.60(m,2H)、1.91(d,J=13.1Hz,2H)、1.72-1.65(m,2H)；
HPLC(方法2)98.5%(AUC)、t R=14.96min.；ESI MS m/z 372[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶25(實施例52)；將4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯24a(55mg、0.117mmol)溶於含4.0M HCl之二
烷(2mL)之溶液於室溫攪拌3小時。將此反應混合物過濾，將固體以二
烷洗滌並於減壓下乾燥以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑-[1,2-a]吡啶鹽酸鹽25(25mg、48%)之灰白色固體。將此鹽懸浮於10mL的氨水，於室溫攪拌1小時，並以氯仿(2×20mL)萃取。將有機層乾燥並濃縮以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶25之游離鹼之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.40(s,1H)、8.04(d,J=0.6Hz,1H)、8.02(dd,J=0.6、7.2Hz,1H)、7.52(s,1H)、6.80(dd,J=1.4、7.2Hz,1H)、6.59(s,1H)、6.22(s,1H)、4.18(s,2H)、3.96(s,3H)、3.76(s,3H)、3.75-3.65(m,2H)、2.58(s,2H)；HPLC(方法3)98.9%(AUC)、t R=17.32min.；ESI MS m/z 428[M+H]+
製備4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸甲酯26a(實施例102)；4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氫-吡啶-1(2H)-羧酸甲酯26a之製備採用和4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌
-1-羧酸甲酯13h
同樣方式並獲得黃綠色固體(52%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.40(s,1H)、8.04(d,J=0.6Hz,1H)、8.02(dd,J=0.6、7.2Hz,1H)、7.52(s,1H)、6.80(dd,J=1.4、7.2Hz,1H)、6.59(s,1H)、6.22(s,1H)、4.18(s,2H)、4.01(s,3H)、3.96(s,3H)、3.76(s,3H)、3.75-3.65(m,2H)、2.58(s,2H)；HPLC(方法3)98.9%(AUC)、t R=17.32min.；ESI MS m/z 428[M+H]+
製備4-(2-{4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基}乙基)
啉26b(實施例144)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶25(100mg、0.27mmol)、碳酸鉀(74mg、0.54mmol)、及4-(2-氯乙基)
啉(45μL、0.29mmol)於乙腈(5mL)中之混合物回流3小時。將此反應混合物以過濾墊過濾，以DCM(10mL)沖洗。將合併的濾液於減壓下濃縮。殘餘物利用combi-flash層析純化(矽膠、9：1 DCM/甲醇)以獲得4-(2-{4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基}乙基)
啉26b(62mg、47%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz、CH3OD)：δ 8.22(d,J=7.6Hz,1H)、8.08(s,1H)、7.97(s,1H)、7.31(s,1H)、7.04(d,J=7.6Hz,1H)、6.71(s,1H)、6.34(br s,1H)、4.32(t,J=5.2Hz,2H)、4.17-4.14(m,2H)、4.00(s,3H)、3.92(s,3H)、3.74-3.71(m,6H)、2.83(t,J=5.2Hz,2H)、2.72-2.69(m,4H)、2.56-2.52(m,2H)；HPLC(方法
2)98.54%(AUC)、t R=15.69min.；LCMS-ESI m/z 481[M-H]-.
製備{4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基}膦酸二甲酯26c(實施例195)；{4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基}膦酸二甲酯26c之製備採用和4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯24a同樣方式並獲得灰白色固體(31%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.39(s,1H)、8.05(s,1H)、8.03(dd,J=0.6Hz、7.1Hz,1H)、7.53(br s,1H)、6.90(dd,J=1.8Hz、7.3Hz,1H)、6.59(s,1H)、6.27(t,J=1.5Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.96(s,3H)、3.89(dd,J=3.0Hz、5.6Hz,2H)、3.73(s,3H)、3.70(s,3H)、3.46-3.39(m,2H)、2.58-2.51(m,2H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=10.30分鐘.ESI MS m/z 478[M+H]+
製備3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙腈26d(實施例109)；3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙腈26d之製備採用和3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)丙腈13q同樣方式並獲得灰白色固體(65%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.39(s,1H)、8.03(s,1H)、8.00(dd,J=0.7、7.2Hz,1H)、7.52(s,1H)、6.90(dd,J=1.8、
7.2Hz,1H)、6.59(s,1H)、6.22(br s,1H)、4.00(s,3H)、3.96(s,3H)、3.32-3.27(m,2H)、2.89-2.78(m,4H)、2.66-2.56(m,4H)；HPLC(方法3)>99%(AUC)、t R=15.31min；ESI MS m/z 423[M+H]+
製備2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙醯胺26e(實施例110)；2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙醯胺26e之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13m同樣方式並獲得灰白色固體(42%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.39(s,1H)、8.05(s,1H)、8.02(dd,J=0.8、7.2Hz,1H)、7.52(br s,1H)、6.91(dd,J=2.1、7.2Hz,1H)、6.59(s,1H)、6.25(br s,1H)、5.42(br s,1H)、4.01(s,3H)、3.96(s,3H)、3.34-3.30(m,2H)、3.17(s,2H)、2.86(t,J=5.6Hz,2H)、2.66-2.60(m,2H)；HPLC(方法3)99.1%(AUC)、t R=15.10min；ESI MS m/z 427[M+H]+
製備2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙腈26f(實施例111)；2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙腈26f之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13m同樣方式並獲得灰白色固體(43%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.39(s,1H)、8.04(s,1H)、8.02(dd,J=0.7、7.2Hz,1H)、7.52(br s,1H)、6.90(dd,J=2.0、7.2Hz,1H)、6.59(s,1H)、6.25(br s,1H)、4.01(s,3H)、3.96(s,3H)、3.69(s,2H)、3.40-3.35(m,2H)、2.89(t,J=5.6Hz,2H)、2.72-2.65(m,2H)；HPLC(方法3)>99%(AUC)、t R=16.79min；ESI MS m/z 409[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1-(2-氟乙基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶26g(實施例113)；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1-(2-氟乙基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶26g之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(3-甲氧基丙基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13n同樣方式並獲得灰白色固體(38%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.40(s,1H)、8.03(s,1H)、7.99(dd,J=7.2Hz,1H)、7.52(br s,1H)、6.91(dd,J=7.2Hz,1H)、6.59(s,1H)、6.25(br s,1H)、4.71(t,J=4.9Hz,1H)、4.59(t,J=4.9Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.96(s,3H)、3.34-3.30(m,2H)、2.91-2.80(m,4H)、2.67-2.61(m,4H)；HPLC(方法3)>99%(AUC)、t R=15.32min；ESI MS m/z 416[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1-(3-甲氧基丙基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶26h(實施例116)；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1-(3-甲氧基丙基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶26h之製備採用和2-(5-氯
-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶13m同樣方式並獲得灰白色固體(35%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.40(s,1H)、8.02(s,1H)、7.99(dd,J=0.8、7.2Hz,1H)、7.52(br s,1H)、6.91(dd,J=2.1、7.2Hz,1H)、6.59(s,1H)、6.26(br s,1H)、4.00(s,3H)、3.96(s,3H)、3.47(t,J=6.4Hz,2H)、3.35(s,3H)、3.23-3.20(m,2H)、2.76-2.72(m,2H)、2.65-2.54(m,4H)、1.91-1.81(m,2H)；HPLC(方法3)97.4%(AUC)、t R=15.43min；ESI MS m/z 442[M+H]+
製備1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮26i(實施例120)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶25(70mg、0.18mmol)、乙酸酐(acetic anhydride)(73μL、0.36mmol)、及DIPEA(73μL、0.56mmol)於DCM(1mL)之混合物於室溫攪拌3小時。將此反應混合物以水稀釋並以DCM萃取(10mL)。將有機相於減壓下濃縮。殘餘物利用combi-flash層析純化(矽膠、9：1 DCM/甲醇)以獲得1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮26i(53mg、65%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.39(s,1H)、8.05(s,1H)、8.03(dd,J=0.9、7.3Hz,1H)、7.54(br s,1H)、7.49(s,1H)、6.92-6.85(m,1H)、6.59(s,1H)、6.29-6.16(m,1H)、4.32-4.28(m,
1H)、4.20-4.17(m,1H)、4.01(s,3H)、3.96(s,3H)、3.88-3.82(m,1H)、3.73-3.68(m,1H)、2.66-2.55(m,2H)、2.17(s,3H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=10.06min；ESI MS m/z 412[M+H]+
製備2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙醇26j(實施例134)；化合物2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙醇26j之製備採用和4-<2-{4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基}乙基>
啉26b同樣方式並獲得灰白色固體(61%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.45(d,J=7.2Hz,1H)、8.24(m,2H)、7.42(s,1H)、7.10-7.08(m,1H)、6.89(m,1H)、6.40(m,1H)、4.41(m,1H)、4.02(s,3H)、3.94(s,3H)、3.57-3.55(m,2H)、3.17(m,2H)2.69-2.67(m,2H)、2.53-2.51(m,4H)；HPLC(方法2)>99%(AUC)、t R=14.78min.；ESI MS m/z 414[M+H]+製備3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙酸乙酯26k(實施例140)；化合物3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙酸乙酯26k之製備採用和4-(2-{4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-
基]-5,6-二氫-吡啶-1(2H)-基}乙基)
啉26b同樣方式並獲得灰白色固體(56%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.46-8.48(d,J=7.2Hz,1H)、8.26-8.21(m,2H)、7.48(m,1H)、7.12-7.10(m,1H)、6.89(m,1H)、6.41(m,1H)、4.13-4.11(m,2H)、4.08-4.06(m,3H)、4.03-3.95(m,3H)、3.44-3.31(m,3H)、2.97(s,3H)2.69-2.65(m,4H)、1.23-1.18(m,3H)；HPLC(方法1)95.6%(AUC)、t R=9.28min.ESI MS m/z 470[M+H]+
製備3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙酸26l(實施例141)；將3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙酸乙酯26k(70mg、0.14mmol)、氫氧化鋰(7mg、0.28mmol)、及水(0.5mL)於甲醇(5mL)中之混合物於室溫攪拌8小時。將此反應混合物於減壓下濃縮。將殘餘物以稀鹽酸酸化，並以過濾收集沉澱；以水洗滌並乾燥以獲得3-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙酸26l(29mg、45%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 11.80(br s,1H)、8.52-8.49(d,J=7.2Hz,1H)、8.29(s,1H)、8.21(s,1H)、7.75(m,1H)、7.15-7.13(m,1H)、6.90(s,1H)、6.43(m,1H)、4.03(s,3H)、3.95(s,3H)、3.74(m,2H)、3.22(m,4H)、2.78(m,4H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=14.96min.；ESI MS m/z 442[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶26m(實施例147)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶25(100mg、0.27mmol)、碳酸銫(74mg、0.54mmol)、及4-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽(50mg、0.29mmol)於DMF(5mL)中之混合物回流16小時。將反應以水淬滅，以氨溶液(2mL)鹼化。將此反應混合物以乙酸乙酯萃取，並以水洗滌。將有機相於減壓下濃縮。殘餘物利用combi-flash層析純化(矽膠、9：1 DCM/甲醇)以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶26m(66mg、51%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：8.56(d,J=7.2Hz,1H)、8.45(s,1H)、8.26(s,1H)、7.45(m,1H)、7.13-6.93(m,1H)、6.89(s,1H)、6.42(m,1H)、4.03(s,3H)、3.95(s,3H)、3.21(m,2H)、2.80-2.78(m,3H)、2.72-2.68(m,5H)、2.66-2.64(m,2H)1.62-1.60(m,5H)、1.48-1.44(m,3H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=8.83min、ESI MS m/z 481[M+H]+
製備(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙基)膦酸二乙酯26n(實施例194)；(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙基)膦酸二乙酯26n係以和(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)乙基)膦酸二乙酯13ae同樣方式製備並獲得黃棕色吸濕性固體(35%產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.39(s,1H)、8.03(s,1H)、7.99(d,J=7.3Hz,1H)、6.59(s,1H)、6.25(br s,1H)、4.19-4.06(m,4H)、4.00(s,3H)、3.95(s,3H)、3.26-3.20(m,2H)、2.86-2.72(m,4H)、2.62(br s,2H)、2.13-1.99(m,2H)、1.37-1.34(m,6H)；HPLC(方法1)98.5%(AUC)、t R=9.27min；ESI MS m/z 534[M+H]+
製備4-{2-[2-(苄氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基}哌
-1-羧酸第三丁酯31；將1-[2-(苄氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]-2-溴乙酮30(132mg、0.359mmol)與4-(2-胺基吡啶-4-基)哌
-1-羧酸第三丁酯10(100mg、0.359mmol)溶於丙酮(2mL)之溶液於75℃加熱16小時。將此反應混合物冷卻至室溫；以過濾收集白色沉澱，以丙酮洗滌。將固體懸浮於氨水(10mL)並攪拌2小時。將此反應混合物過濾，於減壓下乾燥以獲得所望之化合物之4-{2-[2-(苄氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}哌
-1-羧酸第三丁酯31(140mg、71%)之白色固體。
1H NMR(300MHz、CD3OD)：δ 8.30(d,J=7.7Hz,1H)、7.99(s,1H)、7.77(s,1H)、7.52-7.46(m,2H)、7.45-7.31(m,3H)、7.15(m,1H)、6.69(s,1H)、6.79-6.74(m,1H)、5.40(s,2H)、3.90(s,3H)、3.67-3.51(m,8H)、1.49(s,9H)；HPLC(方法3)>99%(AUC)、t R=19.63min.；ESI MS m/z 549[M+H]+
製備4-[2-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基]哌
-1-羧酸第三丁酯32；對31(400mg、0.73mmol)溶於THF之溶液填裝Pd/C(100mg)。將此反應混合物於室溫在氫氣環境攪拌(1atm)6小時。將此反應混合物經小的矽藻土墊過濾並以氯仿洗滌。將合併的
有機濾液於減壓下濃縮，並將殘餘物以管柱層析純化(矽膠、10：1 DCM/MeOH)以提供4-[2-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌
-1-羧酸第三丁酯32(200mg、60%)之綠藍色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.79(d,J=7.5Hz,1H)、7.52(s,1H)、7.49(s,1H)、6.74(d,J=2.2Hz,1H)、6.63(dd,J=2.4、7.5Hz,1H)、6.60(s,1H)、3.90(s,3H)、3.61(t,J=5.0Hz,4H)、3.23(t,J=5.1Hz,4H)、1.49(s,9H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=11.20min.；ESI MS m/z 459[M+H]+
製備4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯33(實施例127)；於4-[2-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基]哌
-1-羧酸第三丁酯32(200mg、0.44mmol)與二甲基胺丙基氯(93mg、0.52mmol)於tBuOH之混合中，加入NaOtBu(126mg、1.39mmol)。於90℃攪拌4小時後，將反應混合物以CH2Cl2/MeOH(20mL/2mL)稀釋。將有機層以鹵水(10mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。將殘餘物以管柱層析(矽膠、1：10：0.1甲醇/DCM/氫氧化銨/)純化，以獲得4-<2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基>哌
-1-羧酸第三丁酯33(130mg、55%)之綠藍色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H)、7.92(d,J=7.4Hz,1H)、7.91(s,1H)、6.81(d,J=2.4Hz,1H)、6.59(s,1H)、6.55(dd,J
=2.4、7.4Hz,1H)、4.19(t,J=6.6Hz,2H)、3.93(s,3H)、3.64-3.56(m,4H)、3.23-3.15(m,4H)、2.54(t,J=6.6Hz,2H)、2.29(s,6H)、2.20-2.08(m,2H)、1.49(s,9H)；HPLC(方法3)97.6%(AUC)、t R=10.00min.；ESI MS m/z 544[M+H]+
製備3-{4-氯-5-甲氧基-2-[7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苯氧基}-N,N-二甲基丙-1-胺34(實施例139)；將4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基-苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯33(35mg、0.064mmol)溶於含4.0M HCl之二
烷(1mL)的溶液於50℃加熱1小時。將此反應混合物冷卻至室溫並於減壓下濃縮，將殘餘物懸浮於氨水(10mL)。將懸浮液於室溫攪拌2小時並以氯仿萃取(2×10mL)。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮，並將殘餘物以管柱層析(矽膠、1：10：0.1甲醇/DCM/氫氧化銨)純化以獲得3-{4-氯-5-甲氧基-2-[7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苯氧基}-N,N-二甲基丙-1-胺34(20mg、71%)之藍綠色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.39(s,1H)、7.90(d,J=7.4Hz,1H)、7.89(s,1H)、6.80(d,J=2.4Hz,1H)、6.58(s,1H)、6.55(dd,J=2.4、7.4Hz,1H)、4.18(t,J=6.6Hz,2H)、3.90(s,3H)、3.22-3.17(m,4H)、3.07-3.02(m,4H)、2.54(t,J=6.6Hz,2H)、2.29(s,6H)、2.19-2.08(m,2H)；HPLC(方法3)96.4%(AUC)、t R=14.35min；ESI MS m/z 444[M+H]+
製備3-(4-氯-5-甲氧基-2-{7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺35a(實施例155)；3-(4-氯-5-甲氧基-2-{7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑-[1,2-a]吡啶-2-基}苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺35a之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式並獲得灰白色固體(47%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H)、8.00(d,J=7.4Hz,1H)、7.95(s,1H)、6.85(d,J=2.4Hz,1H)、6.58(s,1H)、6.53(dd,J=2.4、7.4Hz,1H)、4.19(t,J=6.6Hz,2H)、3.94(s,3H)、3.45-3.30(m,8H)、2.84(s,3H)、2.58(t,J=6.6Hz,2H)、2.32(s,6H)、2.22-2.10(m,2H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=9.21min.；APCI MS m/z 522[M+H]+
製備3-(4-氯-2-{7-[4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡啶-2-基}-5-甲氧基苯氧基)N,N-二甲基丙-1-胺35b(實施例160)；3-(4-氯-2-{7-[4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺35b之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡啶13a同樣方式並獲得灰白色固體(57%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H)、7.94(d,J=7.4Hz,1H)、7.93(s,1H)、6.84(d,J=2.4Hz,1H)、6.59(s,1H)、6.53(dd,J=2.4、7.4Hz,1H)、4.19(t,J=6.6Hz,2H)、3.94(s,3H)、
3.52-3.46(m,4H)、3.38-3.30(m,4H)、2.53(t,J=6.6Hz,2H)、2.34-3.29(m,1H)、2.29(s,6H)、2.18-2.08(m,2H)、1.26-1.18(m,2H)、1.06-0.98(m,2H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=9.46min；ESI MS m/z 548[M+H]+
製備4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)N,N-二甲基哌
-1-磺醯胺35c(實施例196)；4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N,N-二甲基哌
-1-磺醯胺35c之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式，獲得黃色固體(37%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.96(d,J=7.4Hz,1H)、7.93(s,1H)、6.82(d,J=2.2Hz,1H)、6.58(s,1H)、6.53(dd,J=2.3、7.5Hz,1H)、4.19(t,J=6.3Hz,2H)、3.93(s,3H)、3.43-3.40(m,4H)、3.29-3.27(m,4H)、2.87(s,6H)、2.56(t,J=7.0Hz,2H)、2.30(s,6H)、2.18-2.13(m,2H)；HPLC(方法1)98.4%(AUC)、t R=9.55min.；ESI MS m/z 551[M+H]+
製備3-(4-氯-2-(7-(4-(乙基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺35d(實施例199)；3-(4-氯-2-(7-(4-(乙基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺35d之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式並獲得灰白色固體(58%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.95(d,J=7.6、1H,)、7.93(s,1H)、6.83(d,J=2.4、1H,)、6.58(s,1H)、6.52(dd,J=2.4、7.6、1H,)、4.19(t,J=6.4、2H,)、3.93(s,3H)、3.50-3.45(m,4H)、3.34-3.29(m,4H)、3.01(dd,J=7.6、15.2,2H)、2.35(t,J=6.9、2H,)、2.30(s,6H)、2.18-2.11(m,2H)、1.40(t,J=7.6,3H,)；HPLC(方法1)94.42%(AUC)、t R=9.38min.；APCI MS m/z 536[M+H]+
製備3-(4-氯-2-(7-(4-(異丙基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺35e(實施例197)；3-(4-氯-2-(7-(4-(異丙基磺醯基)哌-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺35e之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式並獲得灰白色固體(22%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、8.00(d,J=7.3,1H)、7.95(s,1H)、6.82(d,J=2.2、1H,)、6.57(s,1H)、6.53(dd,J=2.2、7.3,1H)、4.19(t,J=6.4,2H)、3.93(s,3H)、3.55-3.50(m,4H)、3.31-3.20(m,5H)、2.60(t,J=7.0,2H)、2.33(s,6H)、2.22-2.13(m,2H)、1.39(s,3H)、1.37(s,3H)；HPLC(方法1)96.93%(AUC)、t R=9.57min.；ESI MS m/z 550[M+H]+
製備1-(4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)乙酮35f(實施例154)；
化合物1-(4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)乙酮35f之製備採用和1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮26i同樣方式並獲得灰白色固體(66%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1H)、7.94(dd,J=0.9、7.5Hz,1H)、7.92(s,1H)、6.81(s,1H)、6.59(s,1H)、6.55(m,1H)、4.19(t,J=6.5Hz,2H)、3.93(s,3H)、3.81-3.77(m,2H)、3.68-3.63(m,2H)、3.26-3.19(m,4H)、2.53(t,J=7.0Hz,2H)、2.28(s,6H)、2.16(s,3H)、2.15-2.09(m,2H)HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=8.93min；ESI MS m/z 486[M+H]+
製備1-(4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮35g(實施例156)；化合物1-(4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮35g之製備採用和1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮26i同樣方式並獲得灰白色固體(52%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.99(dd,J=7.4Hz,1H)、7.94(s,1H)、6.80(br s,1H)、6.58(s,1H)、6.55(m,1H)、4.19(t,J=6.3Hz,2H)、3.93(s,3H)、3.84-3.80(m,4H)、3.24-3.19(m,4H)、2.59(t,J=7.1Hz,2H)、2.32(s,6H)、2.21-2.13(m,2H)、1.32(s,9H)；HPLC(方法1)99.0%(AUC)、t R
=9.58min；ESI MS m/z 528[M+H]+
製備4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸甲酯35h(實施例152)；化合物4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸甲酯35h之製備採用和1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮26i同樣方式並獲得灰白色固體(72%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.99(dd,J=0.9、7.5Hz,1H)、7.94(s,1H)、6.81(s,1H)、6.57(s,1H)、6.55(dd,J=2.1、7.52Hz,1H)、4.19(t,J=6.3Hz,2H)、3.93(s,3H)、3.74(s,3H)、3.68-3.63(m,4H)、3.23-3.17(m,4H)、2.60(t,J=7.2Hz,2H)、2.33(s,6H)、2.21-2.13(m,2H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=9.29min；ESI MS m/z 502[M+H]+
製備(2-(4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)乙基)膦酸二乙酯35i(實施例219)；(2-(4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)乙基)膦酸二乙酯35i之製備採用和(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)乙基)膦酸二乙酯13ae同樣方式並獲得棕色吸濕性固體(12mg、8%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.38(s,1H)、7.93(d,J=7.6、
1H,)、7.91(s,1H)、6.80(d,J=2.2,1H)、6.58(s,1H)、6.55(dd,J=2.4,7.6,1H)、4.22-4.06(m,6H)、3.93(s,3H)、3.25(t,J=4.9,4H)、2.77-2.69(m,2H)、2.64(t,J=4.9,4H)、2.57(t,J=7.0,2H)、2.31(s,6H)、2.19-2.11(m,2H)、2.06-1.95(m,2H)、1.34(t,J=7.0,6H)；ESI MS m/z 608[M+H]+
製備4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯37(實施例184)；將2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(200mg、0.681mmol)與4-(2-胺基吡啶-4-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯36(198mg、0.681mmol)溶於丙酮(5mL)之溶液加熱至75℃達16小時。將此反應混合物冷卻至室溫；以過濾收集白色沉澱並以丙酮洗滌。將沉澱懸浮於氨水(10mL)並攪拌2小時。將固體過濾。將獲得的固體和甲醇一起進行共沸蒸餾，於減壓
下乾燥以獲得4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯37(155mg、47%)之綠藍色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.89-7.85(m,2H)、6.82-6.79(m,1H)、6.58(s,1H)、6.53(dd,J=2.4、7.7Hz,1H)、4.56-4.35(m,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.70-3.60(m,3H)、2.98-2.86(m,2H)、2.11-2.01(m,2H)、1.63-1.49(m,2H)、1.45(s,9H)；ESI MS m/z 487[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶38(實施例189)；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶38之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶25同樣方式並獲得灰白色固體(82%產率)。
1H NMR(300MHz、CD3OD)：δ 8.37(s,1H)、7.85(d,J=7.7Hz,1H)7.81(s,1H)、6.61(d,J=2.1Hz,1H)、6.58(s,1H)、6.44(dd,J=2.1、7.7Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.63(t,J=6.4Hz,2H)、3.59(t,J=6.4Hz,2H)、3.06(t,J=6.4Hz,2H)、2.84(t,J=6.4Hz,2H)、2.00-1.90(2H、m)；ESI MS m/z 387[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶39a(實施例201)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶39a之製備採用和
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式並獲得黃綠色固體(46%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.89(d,J=7.4Hz,1H)、7.82(s,1H)、6.67(br s,1H)、6.58(s,1H)、6.44(dd,J=2.5、7.5Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.95(s,3H)、3.76-3.71(m,4H)、3.54(t,J=5.4Hz,2H)、3.26(t,J=6.0Hz,2H)、2.79(s,3H)、2.13-2.08(m,2H)；HPLC(方法1)95.4%(AUC)、t R=10.52min.ESI MS m/z 465[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(乙基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶39b(實施例206)；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(乙基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶39b之製備採用和磺醯胺2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式並獲得黃綠色固體(29%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.33(s,1H)、7.89(d,J=7.5Hz,1H)、7.81(s,1H)、6.72(br s,1H)、6.57(s,1H)、6.46(dd,J=2.3、7.5Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.95(s,3H)、3.77-3.71(m,4H)、3.56(t,J=5.2Hz,2H)、3.27(t,J=5.9Hz,2H)、2.98(dd,J=7.4、14.8Hz,2H)、2.14-2.08(m,2H)、1.30(t,J=7.3Hz,3H)；HPLC(方法1)96.5%(AUC)、t R=10.73min.ESI MS m/z 479[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(環丙基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶39c(實施例187)；
2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(環丙基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶39c之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式並獲得灰白色固體(33%產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.30(s,1H)、7.91(d,J=7.4Hz,1H)、7.78(s,1H)、6.85(s,1H)、6.56(s,1H)、6.51(dd,J=2.4、7.4Hz,1H)、4.40(s,3H)、3.95(s,3H)、3.79-3.67(m,4 H)、3.65-3.55(m,2H)、3.33(t,J=5.9Hz,2H)、2.38-2.00(m,3H)、1.21-1.05(m,2H)、0.99-0.83(m,2H)；HPLC(方法1)98.0%(AUC)、t R=10.55min；ESI MS m/z 491[M+H]+
製備4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N,N-二甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-磺醯胺39d(實施例200)；4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-N,N-二甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-磺醯胺39d之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式並獲得黃綠色固體(51%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.35(s,1H)、7.88(d,J=7.5Hz,1H)、7.82(s,1H)、6.64(br s,1H)、6.57(s,1H)、6.44(dd,J=2.4、7.6Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.75-3.69(m,4H)、3.54(t,J=5.4Hz,2H)、3.29(t,J=6.0Hz,2H)、2.73(s,6H)、2.13-2.07(m,2H)HPLC(方法2)97.7%(AUC)、t R=18.52min.ESI MS m/z 494[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-{4-[(三氟甲基)
磺醯基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-基}咪唑并[1,2-a]吡啶39e(實施例188)；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-{4-[(三氟甲基)磺醯基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-基}咪唑并[1,2-a]吡啶39e之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式並獲得黃綠色固體(61%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.48(d,J=7.8Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.08(d,J=7.8Hz,1H)、6.95(s,1H)、6.62(d,J=2.2Hz,1H)、4.04(s,3H)、3.97(s,3H)、3.54-3.92(m,8H)、1.82-2.04(m,2H)；HPLC(方法1)99.0%(AUC)、t R=11.69min；ESI MS m/z 519[M+H]+
製備(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)膦酸二甲酯39f(實施例207)；(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)膦酸二甲酯39f之製備係和(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)乙基)膦酸二乙酯13ac同樣方式，並獲得棕色吸濕性固體(32%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.33(s,1H)、7.89(d,J=7.8Hz、1H,)、7.77(s,1H)、6.83(br s,1H)、6.57(s,1H)、6.50(dd,J=2.3、7.6Hz、1H,)、4.01(s,3H)、3.95(s,3H)、3.72-3.60(m、10H)、3.43-3.36(m,2H)、3.18-3.10(m,2H)、2.04-1.97(m,2H)；HPLC(方法1)94.08%(AUC)、t R=10.37min.；ESI MS m/z 495
[M+H]+
製備(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙基)膦酸二乙酯39g(實施例210)；(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙基)膦酸二乙酯39g之製備係和(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)乙基)膦酸二乙酯13ae同樣方式並獲得棕色吸濕性固體(18%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.34(s,1H)、7.86(d,J=7.5Hz、1H,)、7.75(s,1H)、6.79(br s,1H)、6.57(s,1H)、6.49(d,J=6.4Hz,1H)、4.13-4.03(m,4H)、4.01(s,3H)、3.95(s,3H)、3,63-3.53(m,4H)、2.88-2.78(m,4H)、2.62(t,J=5.4Hz,2H)、2.03-1.89(m,4H)、1.30(t,J=7.1Hz,6H)；HPLC(方法1)96.35%(AUC)、t R=9.47min.；ESI MS m/z 551[M+H]+
製備4-{2-[2-(苄氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基}-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯40；4-{2-[2-(苄氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯40之製備採用和4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌
-1-羧酸酯11同樣方式並獲得棕色固體(99%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.41(s,1H)、7.76-7.71(m,2H)、7.51-7.46(m,2H)、7.45-7.34(m,3H)、6.68(br s,1H)、6.61(s,1H)、6.41(dd,J=2.2、5.8Hz,1H)、5.23(s,2H)、3.87(s,3H)、
3.64-3.54(m,6H)、3.36-3.21(m,2H)、2.05-1.96(m,2H)、1.42(s,9H)ESI MS m/z 563[M+H]+
製備4-[2-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯41；4-[2-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯41之製備採用和4-[2-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌
-1-羧酸酯32同樣方式並獲得棕色固體(81%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.88(d,J=7.4Hz,1H)、7.47(s,1H)、7.44(s,1H)、6.60(s,1H)、6.56-6.46(m,2H)、3.89(s,3H)、3.67-3.56(m,6H)、3.39-3.24(m,2H)、2.05-1.96(m,2H)、1.42(s,9H)ESI MS m/z 473[M+H]+
製備4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基-苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯42(實施例211)；4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯42之製備採用和4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯33同樣方式並獲得淺黃色固體(70%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H)、7.89(d,J=7.4Hz,1H)、7.85(s,1H)、6.61(br s,1H)、6.58(s,1H)、6.43(dd,J=2.4、7.6Hz,1H)、4.18(t,J=6.6Hz,2H)、3.93(s,3H)、3.65-3.56(m,6H)、3.33-3.23(m,2H)、2.56(t,J=6.6Hz,2H)、
2.30(s,6H)、2.14(q,J=6.4Hz,2H)、2.01(t,J=5.9Hz,2H)、1.44-1.37(m,9H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=9.93min.；ESI MS m/z 558[M+H]+
製備3-{2-[7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-4-氯-5-甲氧基苯氧基}-N,N-二甲基丙-1-胺43(實施例209)；3-{2-[7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-4-氯-5-甲氧基苯氧基}-N,N-二甲基丙-1-胺43之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12同樣方式並獲得淺黃色固體(71%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H)、7.86(d,J=7.5Hz,1H)、7.84(s,1H)、6.62-6.55(m,2H)、6.47-6.41(m,1H)、4.18(t,J=6.4Hz,2H)、3.92(s,3H)、3.66-3.55(m,4H)、3.05(t,J=5.3Hz,2H)、2.84(t,J=5.6Hz,2H)、2.55(t,J=7.0Hz,2H)、2.30(s,6H)、2.18-2.09(m,2H)、1.97-1.89(m,2H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=9.93min.；ESI MS m/z 558[M+H]+
製備4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N,N-二甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-磺醯胺44a(實施例216)；4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)-N,N-二甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-磺醯胺44之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式並獲得綠黃色固體(35%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.35(s,1H)、8.08(d,J=7.4Hz,1H)、7.92(s,1H)、6.65(d,J=2.1Hz,1H)、6.56(s,1H)、6.45(dd,J=2.1、7.4Hz,1H)、4.19(t,J=6.1Hz,2H)、3.92(s,3H)、3.75-3.70(m,4H)、3.54(t,J=5.6Hz,2H)、3.29(t,J=5.7Hz,2H)、2.70(s,8H)、2.41(s,6H)、2.28-2.20(m,2H)、2.13-2.05(m,2H)；HPLC(方法1)96.6%(AUC)、t R=9.52min；ESI MS m/z 565[M+H]+
製備3-(4-氯-2-(7-(4-(甲基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺44b(實施例213)；化合物3-(4-氯-2-(7-(4-(甲基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺44b之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑-[1,2-a]吡啶13a同樣方式並獲得綠黃色固體(70%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.91(d,J=7.8,1H)、7.87(s,1H)、6.61(d,J=2.3,1H)、6.58(s,1H)、6.43(dd,J=2.6、7.5,1H)、4.19(t,J=6.3,2H)、3.93(s,3H)、3.76-3.70(m,4H)、3.56-3.52(m,2H)、3.27(t,J=6.0,2H)、2.79(s,3H)、2.55(t,J=7.2,2H)、2.30(s,6H)、2.16-2.09(m,4H)；HPLC(方法1)93.74%(AUC)、t R=9.23min.；ESI MS m/z 536[M+H]+
製備3-(4-氯-2-(7-(4-(環丙基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺44c(實施例212)；
化合物3-(4-氯-2-(7-(4-(環丙基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺44c之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式並獲得綠黃色固體(32%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.94(d,J=7.4,1H)、7.88(s,1H)、6.62(d,J=2.4,1H)、6.57(s,1H)、6.43(dd,J=2.7、7.8,1H)、4.19(t,J=6.7,2H)、3.93(s,3H)、3.75-3.68(m,4H)、3.62-3.57(m,2H)、3.32(t,J=5.9,2H)、2.58(t,J=7.0,2H)、2.32(s,6H)、2.27-2.19(m,1H)、2.19-2.07(m,4H)、1.17-1.12(m、2H,)、094-0.88(m,2H)；HPLC(方法1)93.82%(AUC)、t R=9.49min.；ESI MS m/z 562[M+H]+
製備3-(4-氯-2-(7-(4-(乙基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺44d(實施例215)；化合物3-(4-氯-2-(7-(4-(乙基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺44d之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式並獲得綠黃色固體(30%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、8.03(d,J=7.5Hz,1H)、7.91(s,1H)、6.63(d,J=2.3Hz、1H,)、6.57(s,1H)、6.44(dd,J=2.5、7.6Hz、1H,)、4.19(t,J=6.3Hz,1H)、3.93(s,3H)、3.77-3.68(m,4H)、3.55(t,J=5.4Hz,2H)、3.26(t,J=6.0Hz,
1H)、2.98(q、2H、J=7.5、14.9Hz)、2.67(t、2H、J=7.3Hz)、2.38(s,6H)、2.25-2.17(m,2H)、2.15-2.08(m,2H)、1.30(t,3H、J=7.5Hz)；ESI MS m/z 550[M+H]+
製備(2-(4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙基)膦酸二乙酯44e(實施例214)；化合物(2-(4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙基)膦酸二乙酯之製備採用和(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)乙基)膦酸二乙酯13ae同樣方式並獲得棕色吸濕性固體(15%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.38(s,1H)、7.92(d,J=7.4Hz,1H)、7.85(s,1H)、6.60(d,J=2.2Hz,1H)、6.57(s,1H)、6.43(dd,J=2.5、7.6Hz,1H)、4.19(t,J=6.3Hz,2H)、4.13-4.02(m,4H)、3.93(s,3H)、3.62-3.52(m,4H)、2.88-2.77(m,4H)、2.64-2.57(m,4H)、2.34(s,6H)、2.22-2.13(m,2H)、2.02-1.88(m,4H)、1.30(t,J=7.1Hz,6H)；HPLC(方法1)95.23%(AUC)、t R=8.76min.；ESI MS m/z 622[M+H]+
方案10
製備(1-{2-[2-(苄氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基}哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯45；(1-{2-[2-(苄氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基}哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯45之製備採用和4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌
-1-羧酸酯11同樣方式獲得黃色固體(73%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.41(s,1H)、7.78(s,1H)、7.74(d,J=7.5Hz,1H)、7.51-7.46(m,2H)、7.45-7.35(m,3H)、6.80(d,J=2.2Hz,1H)、6.61(s,1H)、6.49(dd,J=2.4、7.5Hz,1H)、5.22(s,2H)、4.47(br s,1H)、3.87(s,3H)、3.67-3.60(m,3H)、2.96(m,2H)、2.05(d,J=9.7Hz,2H)、1.57-1.47(s,2H)、1.45(s,9H)ESI MS m/z 563[M+H]+
製備{1-[2-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑并
[1,2-a]-吡啶-7-基]哌啶-4-基}胺甲酸第三丁酯46；{1-[2-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-4-基}胺甲酸第三丁酯46之製備採用和4-[2-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌
-1-羧酸酯32同樣方式並獲得黃棕色固體(77%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.90(d,J=7.5Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.48(s,1H)、6,74(d,J=1.8Hz,1H)、6.65-6.59(m,2H)、4.48(br s,1H)、3.89(s,3H)、3.75-3.63(m,3H)、3.01-2.91(m,2H)、2.13-2.04(m,2H)、1.59-1.51(m,2H)、1.46(s,9H)
製備(1-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基-苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯47(實施例148)；(1-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯47之製備採用和4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯33同樣方式，得黃色固體(68%產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H)、7.91(d,J=7.6Hz,1H)、7.89(s,1H)、6.80(d,J=2.2Hz,1H)、6.57(s,1H)、6.53(dd,J=2.3、7.5Hz,1H)、4.46(br s,1H)、4.18(t,J=6.4Hz,2H)、3.93(s,3H)、3.70-3.60(m,3H)、2.95-2.87(m,2H)、2.56(t,J=14.4Hz,2H)、2.30(s,6H)、2.19-2.05(m,4H)、1.60-1.48(m,2H)、1.46(s,9H)HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=10.03min.APCI MS m/z 558[M+H]+
製備1-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-胺48(實施例150)；1-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-胺48之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12同樣方式，獲得黃色固體(66%產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H)、7.88(t,J=3.9Hz,2H)、6.80(d,J=2.2Hz,1H)、6.58(s,1H)、6.55(d,J=2.4Hz,1H)、4.18(t,J=12.8Hz,2H)、3.93(s,3H)、3.74-3.65(m,2H)、2.92-2.79(m,3H)、2.54(t,J=14.4Hz,2H)、2.29(s,6H)、2.18-2.09(m,2H)、1.99-1.89(m,2H)、1.56-1.41(m,2H)APCI MS m/z 458[M+H]+
製備1-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)-N-戊基哌啶-4-胺49a(實施例165)；1-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)-N-戊基哌啶-4-胺49之製備採用和4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯33同樣方式並獲得黏稠的黃色漿液(20%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H)、7.89-7.87(m,2H)、6.80(d,J=2.3Hz,1H)、6.58(s,1H)、6.56(dd,J=2.4、7.6Hz,1H)、4.18(t,J=6.4Hz,2H)、3.93(s,3H)、3.70(d,J=12.9Hz,2H)、2.87-2.81(m,2H)、2.66(t,J=7.3Hz,3H)、2.55(t,J=7.0
Hz,3H)、2.30(s,6H)、2.19-2.11(m,2H)、2.04-1.98(m,2H)、1.53-1.48(m,3H)、1.36-1.28(m,4H)、0.92-0.88(m,4H)；HPLC(方法1)97.1%(AUC)、t R=8.99min.；APCI MS m/z 528[M+H]+
製備N-(1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)三甲基乙醯胺49b(實施例162)；N-(1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)三甲基乙醯胺49b之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式並獲得灰白色固體(33%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H)、7.91-7.87(m,2H)、6.81(d,J=2.1,1H)、6.58(s,1H)、6.54(dd,J=2.4、7.6Hz,1H)、5.47(d,J=7.6Hz,1H)、4.18(t,J=6.4Hz,2H)、4.02-3.95(m,1H)、3.93(s,3H)、3.68(d,J=12.7Hz,2H)、3.01-2.92(m,2H)、2.54(t,J=7.0、2Hz,2H)、2.29(s,6H)、2.17-2.10(m,2H)、2.08-2.00(m,2H)、1.59-1.48(m,2H)、1.19(s,9H)；APCI MS m/z 542[M+H]+
製備N-(1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)甲烷磺醯胺49c(實施例164)；N-(1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)甲烷磺醯胺49c之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑
并[1,2-a]吡啶13a同樣方式並獲得灰白色固體(61%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.37(s,1H)、7.92-7.89(m,2H)、6.81(d,J=2.3Hz、1H,)、6.51(s,1H)、6.52(dd,J=2.4、7.5Hz、1H,)、4.40(d,J=6.3Hz、1H,)、4.18(t,J=6.4Hz,2H)、3.93(s,3H)、3.70-3.63(m,2H)、3.58-3.48(m,1H)、3.02(s,3H)、2.97-2.88(m,2H)、2.54(t,J=7.0Hz、1H,)、2.29(s,6H)、2.17-2.09(m,4H)、1.74-1.69(m,2H)；APCI MS m/z 536[M+H]+
製備N-(1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)環丙烷磺醯胺49d(實施例163)；N-(1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)環丙烷磺醯胺49d之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑-[1,2-a]吡啶13a同樣方式並獲得黃色固體(51%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.93(d,J=7.5Hz、1H,)、7.91(s,1H)、6.81(d,J=2.2Hz,1H)、6.58(s,1H)、6.53(dd,J=2.4、7.6Hz,1H)、4.24(d,J=7.7Hz、1H,)、4.19(t,J=6.4Hz,2H)、3.93(s,3H)、3.70-3.63(m,2H)、3.59-3.50(m,1H)、2.97-2.88(m,2H)、2.57(t,J=7.0Hz,2H)、2.49-2.42(m,1H)、2.31(s,6H)、2.19-2.11(m,4H)、1.75-1.66(m,2H)、1.23-1.18(m,2H)、1.06-1.00(m,2H)；HPLC(方法1)97.23%(AUC)、t R=9.42min.；ESI MS m/z 562[M+H]+
方案11
製備2-[2-(苄氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]-7-(吡咯啶-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶50a；化合物2-[2-(苄氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]-7-(吡咯啶-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶50a之製備採用和4-{2-[2-(苄氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}哌
-1-羧酸第三丁酯31同樣方式並獲得灰白色固體(80%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.43(s,1H)、7.78(s,1H)、7.71(d,J=7.4Hz,1H)、7.52-7.48(m,2H)、7.45-7.34(m,3H)、6.60(s,1H)、6.42(d,J=2.0Hz,1H)、6.29(dd,J=2.3、7.4Hz,1H)、5.23(s,2H)、3.87(s,3H)、3.37-3.31(m,4H)、2.06-2.01(m,4H)；ESI MS m/z 434[M+H]+
製備(S)-(1-(2-(2-(苄氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯50b；化合物(S)-(1-(2-(2-(苄氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯50b之製備採用和(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)
哌啶-4-基)乙基)胺甲酸第三丁酯5e同樣方式並獲得灰白色固體(74%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.42(s,1H)、7.76(s,1H)、7.73(d,J=7.5Hz,1H)、7.53-7.47(m,2H)、7.46-7.37(m,3H)、6.61(s,1H)、6.43(s,1H)、6.26(dd,J=2.2,7.4Hz,1H)、5.23(s,2H)、4.70(bs,1H)、4.36(bs,1H)、3.87(s,3H)、3.68-3.58(m,1H)、3.52-3.33(m,3H)、3.26-3.16(m,1H)、2.38-2.24(m,1H)、2.04-1.92(m,1H)、1.46(s,9H)；HPLC(方法1)95.2%(AUC)、t R=12.46min.；ESI MS m/z 549[M+H]+
製備4-氯-5-甲氧基-2-[7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]酚51a；4-氯-5-甲氧基-2-[7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]酚51a之製備採用和4-[2-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基]哌
-1-羧酸酯32同樣方式並獲得棕色固體(76%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.85(d,J=7.4Hz,1H)、7.47(s,1H)、7.42(s,1H)、6.61(s,1H)、6.39(dd,J=2.4、7.4Hz,1H)、6.34(s,1H)、3.89(s,3H)、3.39-3.33(m,4H)、2.09-2.03(m,4H)；HPLC(方法3)97.56%(AUC)、t R=17.45min.；ESI MS m/z 344[M+H]+
製備(S)-(1-(2-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯51b；化合物(S)-(1-(2-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯51b之製備採
用和4-[2-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌
-1-羧酸第三丁酯32同樣方式並獲得棕色固體(93%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.87(d,J=6.5Hz,1H)、7.47(s,1H)、7.44(s,1H)、6.60(s,1H)、6.39-6.33(m,2H)、4.72(bs,1H)、4.38(bs,1H)、3.89(s,3H)、3.69-3.62(m,1H)、3.53-3.38(m,2H)、3.26-3.20(m,1H)、2.38-2.28(m,1H)、2.05-1.95(m,1H)、1.46(s,9H)；HPLC(與方法1相同、UV為220nM)97.7%(AUC)、t R=11.37min.；ESI MS m/z 459[M+H]+
製備3-{4-氯-5-甲氧基-2-[7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-苯氧基}-N,N-二甲基丙-1-胺52a(實施例80)；3-{4-氯-5-甲氧基-2-[7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-苯氧基}-N,N-二甲基丙-1-胺52之製備採用和4-<2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基>哌
-1-羧酸第三丁酯33同樣方式並獲得棕色固體(56%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.41(s,1H)、7.86(d,J=7.4Hz,1H)、7.83(s,1H)、6.57(s,1H)、6.44(s,1H)、6.33(dd,J=2.2、7.4Hz,1H)、4.18(t,J=6.4Hz,2H)、3.92(s,3H)、3.38-3.32(m,4H)、2.56(t,J=7.0Hz,2H)、2.30(s,6H)、2.19-2.10(m,2H)、2.06-2.02(m,4H)；HPLC(方法3)95.6%(AUC)、t R=15.89min；APCI MS m/z 429[M+H]+
製備(S)-(1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三
丁酯52b；化合物(S)-(1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯52b之製備採用和4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯33同樣方式並獲得淡紫色固體(52%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.39(s,1H)、7.89-7.84(m,2H)、6.57(s,1H)、6.43(d,J=2.1Hz,1H)、6.31(dd,J=2.5、7.6Hz,1H)、4.72(bs,1H)、4.38(bs,1H)、4.18(t,J=6.5、13Hz,2H)、3.93(s,3H)、3.68-3.61(m,1H)、3.52-3.44(m,1H)、3.44-3.36(m,1H)、3.26-3.19(m,1H)、2.54(t,J=7.2、14.4Hz,2H)、2.38-2.26(m,7H)、2.18-2.09(m,2H)、2.03-1.94(m,1H)、1.46(s,9H)；HPLC(方法1)98.2%(AUC)、t R=10.04min；ESI MS m/z 544[M+H]+
製備(S)-1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-胺52c(實施例432)；將化合物(S)-(1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯52b於室溫以TFA/CH2Cl2處理2小時，濃縮並以氫氧化銨鹼化，以獲得(S)-1-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-胺52c非晶紫色固體(95%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.40(s,1H)、7.88-7.82(m,
2H)、6.57(s,1H)、6.42(d,J=2.3Hz,1H)、6.31(dd,J=2.3、7.4Hz,1H)、4.18(t,J=6.5、13.0Hz,2H)、3.92(s,3H)、3.80-3.73(m,1H)、3.61-3.50(m,2H)、3.42-3.36(m,1H)、3.11-3.05(m,1H)、2.54(t,J=6.8、14.3Hz,2H)、2.29(s,6H)、2.28-2.21(m,1H)、2.18-2.09(m,2H)、1.89-1.79(m,1H)HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=15.23min；ESI MS m/z 444[M+H]+
製備4-(2-(2-(苄氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-
啉53；化合物2-[2-(苄氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]-7-(吡咯啶-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶50之製備採用和4-{2-[2-(苄氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}哌
-1-羧酸第三丁酯31同樣方式並獲得灰白色固體(94%產率)。
製備4-氯-5-甲氧基-2-(7-
啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)酚54；
化合物4-氯-5-甲氧基-2-(7-
啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)酚54之製備採用和4-[2-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基]哌
-1-羧酸酯32同樣方式並獲得灰白色固體(62%產率)。
製備4-(2-(5-氯-2-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)
啉55a(實施例84)；化合物4-(2-(5-氯-2-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)
啉55a之製備採用和4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯33同樣方式並獲得棕色固體(56%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.40(s,1H)、8.03(s,1H)、7.92(d,J=7.5Hz,1H)、6.83(s,1H)、6.54(dd,J=2.4、7.5Hz,1H)、6.52(s,1H)、3.96(d,J=7.0Hz,1H)、3.92(s,3H)、3.90-3.85(m,4H)、3.23-3.18(m,4H)、0.76-0.70(m,2H)、0.47-0.42(m,2H)；HPLC(方法3)98.50%(AUC)、t R=18.03min；APCI MS m/z 414[M+H]+
製備3-(4-氯-5-甲氧基-2-(7-
啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺55b(實施例85)；化合物3-(4-氯-5-甲氧基-2-(7-
啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺55b之製備採用和4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯33同樣方式並獲得棕色固體(52%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H)、7.96(d,J=7.5Hz,1H)、7.92(s,1H)、6.81(d,J=2.3Hz,1H)、6.57(s,1H)、6.54(dd,J=2.4、7.5Hz,1H)、4.19(t,J=6.4Hz,2H)、3.93(s,3H)、3.90-3.85(m,4H)、3,23-3.27(m,4H)、2.57(t,J=7.0Hz,2H)、2.32(s,6H)、2.20-2.11(m,2H)；HPLC(方法3)98.13%(AUC)、t R=15.36min；APCI MS m/z 445[M+H]+
製備2-(4-氯-5-甲氧基-2-(7-
啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯氧基)-N,N-二甲基乙胺55c(實施例98)；化合物2-(4-氯-5-甲氧基-2-(7-
啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-苯氧基)-N,N-二甲基乙胺55c之製備採用和4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯33同樣方式並獲得棕色固體(63%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、8.09(s,1H)、7.91(d,J=7.30Hz,1H)、6.81(br s,1H)、6.59(s,1H)、6.52(d,J=7.30Hz,1H)、4.23-4.21(m,2H)、3.93(s,3H)、3.89-3.87(m,4H)、3.22-3.20(m,4H)、2.88-2.86(m,2H)、2.39(s,6H)；HPLC(方法3)99.0%(AUC)、t R=15.19min；ESI MS m/z 431[M+H]+
製備4-(2-(5-氯-2-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)
啉55d(實施例90)；化合物4-(2-(5-氯-2-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)
啉55d之製備採用和4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯33同樣方式並獲得棕色固體(30%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.39(s,1H)、7.92(d,J=7.5Hz,1H)、7.85(s,1H)、6.86(s,1H)、6.59-6.51(m,2H)、4.97-4.91(m,1H)、3.93(s,3H)、3.90-3.83(m,4H)、3.25-3.17(m,4H)、2.07-1.96(m,4H)、1.92-1.81(m,2H)、1.77-1.68(m,2H)；HPLC(方法2)97.69%(AUC)、t R=19.79min；APCI MS m/z 428[M+H]+.
製備2-(5-氯-2-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶56a(實施例82)；2-(5-氯-2-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶56c之製備採用和4-(2-{5-氯-2-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯33同樣方式並獲得棕色固體(31%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.43(s,1H)、7.94(s,1H)、7.85(d,J=7.4Hz,1H)、6.51(s,2H)、6.37-6.33(m,1H)、3.96(d,J=7.0Hz,2H)、3.91(s,3H)、3.40-3.33(m,4H)、2.09-2.01(m,4H)、0.76-0.70(m,2H)、0.47-0.42(m,2H)；ESI MS m/z 398[M+H]+
製備2-(5-溴-2-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶 氫溴酸鹽56b(實施例53)；2-(5-溴-2-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶 氫溴酸鹽56b之製備藉由使用2-溴-1-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)乙酮7，採用和2-(5-氯-2-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶56a同樣方式，且獲得白色固體(39%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.04(s,1H)、8.61(d,J=7.5Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.02(s,1H)、6.95(s,1H)、6.93(s,1H)、6.27(s,1H)、5.06-4.97(m,1H)、3.94(s,3H)、3.48-3.40(m,4H)、2.06-1.99(m,4H)、1.44(s,3H)、1.42(s,3H)HPLC(方法3)>99%(AUC)、t R=18.93min；ESI MS m/z 430[M+H]+
((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸第三丁酯58；((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌啶-4-基)甲基)胺甲酸第三丁酯58之製備採用和(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)胺甲酸第三丁酯5e同樣方式並獲得灰白色固體(74%產率)。
(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)-甲胺鹽酸鹽59(實施例16)；(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)甲胺鹽酸鹽59之製備採用和2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺5f同樣方式且獲得白色固體(68%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.69(br s,1H)、8.52(d,J=7.8Hz,1H)、8.25(s,1H)、8.04(s,1H)、8.01(br s,3H)、7.33(dd,J=7.8Hz,1H)、6.98(s,1H)、6.76(s,1H)、4.08(br s,2H)、4.05(s,3H)、3.98(s,3H)、3.11-3.02(m,2H)、2.78-2.70(m,2H)、2.00-1.84(m,3H)、1.33-1.21(m,2H)；HPLC(方法4)96.3%(AUC)、t R=15.72min；ESI MS m/z 401[M+H]+
1-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基甲胺60a(實施例97)；1-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基甲胺60之製備採用和2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N,N-二甲基乙胺13x同樣方式並獲得棕色固體(7mg、6%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.86(d,J=7.6Hz,1H)、7.84(s,1H)、6.83(s,1H)、6.61-6.55(m,2H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.74(d,J=12.4Hz,2H)、2.79(t,J=10.7Hz,2H)、2.32-2.17(m,8H)、1.90(d,J=12.0Hz,2H)、1.41-1.23(m,4H)；ESI MS m/z 429[M+H]+
N-((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)甲基)環丙烷磺醯胺60b(實施例149)；化合物N-((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)甲基)環丙烷磺醯胺60b之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式並獲得灰白色固體(15mg、27%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ 8.36(s,1H)、7.87(d,J=7.7Hz,1H)、7.85(s,1H)、6.81(d,J=2.2Hz,1H)、6.58(s,1H)、6.55(dd,J=2.4、7.5Hz,1H)、4.33(br s,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.75(d,J=12.5Hz,2H)、3.10(t,J=5.9Hz,2H)、2.83-2.74(m,2H)、2.46-2.39(m,1H)、1.89(d,J=12.5Hz,2H)、1.77-1.68(m,1H)、1.45-1.34(m,2H)、1.21-1.15(m,2H)、1.04-0.97(m,2H)；HPLC(方法1)94.0%(AUC)、t R=11.01min APCI MS m/z 505[M+H]+
製備2,4-二甲氧基-5-[7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苯甲腈63a氫溴酸鹽(實施例49)；2,4-二甲氧基-5-[7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苯甲腈63a之製備採用和2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶9a同樣方式並獲得灰白色固體(62%產率)。將獲得之化合物以HBr處理以獲得所望之氫溴酸鹽。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.49(d,J=7.4Hz,1H)、8.23(s,1H)、8.14(s,1H)、7.00(s,1H)、6.97-6.91(m,1H)、6.31(s,1H)、4.12(s,3H)、4.04(s,3H)、3.44(s,4H)、2.03(s,4H)HPLC(方法2)97.12%(AUC)、t R=18.09min.ESI MS m/z 349[M+H]+
製備{1-[2-(5-氰基-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡咯啶-3-基}胺甲酸第三丁酯63b(實施例71)；{1-[2-(5-氰基-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-
吡咯啶-3-基}胺甲酸第三丁酯63b之製備採用和4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌
-1-羧酸第三丁酯11同樣方式且獲得綠色固體(32%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.57(s,1H)、7.86(d,J=7.3Hz,1H)、7.78(s,1H)、6.52(s,1H)、6.44(s,1H)、6.33(dd,J=2.3、7.4Hz,1H)、4.72(br s,1H)、4.38(br s,1H)、4.05(s,3H)、3.97(s,3H)、3.69-3.63(m,1H)、3.52-3.38(m,2H)、3.23(dd,J=4.1、9.9Hz,1H)、2.37-2.28(m,1H)、2.05-1.95(m,1H)、1.46(s,9H)；ESI MS m/z 464[M+H]+
製備2-甲氧基-5-(7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲腈 氫溴酸鹽63c(實施例21)；化合物2-甲氧基-5-(7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲腈 氫溴酸鹽63c之製備採用和63a同樣方式，但經由溴化及環化替換5-乙醯基-2-甲氧基苯甲腈成為5-乙醯基-2,4-二甲氧基苯甲腈61。獲得之產物為非晶灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.50(d,J=7.5Hz,1H)、8.29(s,1H)、8.24(s,1H)、8.11(d,J=7.8Hz,1H)、7.47(d,J=8.7Hz,1H)、6.94(d,J=6.1Hz,1H)、6.32(s,1H)、4.00(s,3H)、3.45(bs,4H)、2.03(bs,4H)；HPLC(方法4)>99%(AUC)、t R=17.73min.；ESI MS m/z 319[M+H]+
製備5-[7-(3-胺基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-2,4-二甲氧基苯甲腈64(實施例73)；5-[7-(3-胺基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-2,4-二甲氧基苯甲腈64之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯
基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12同樣方式並獲得灰白色固體(49%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.54(d,J=7.5Hz,1H)、8.35(br s,3H)、8.25(s,2H)、7.01(s,1H)、6.98(d,J=6.7Hz,1H)、6.42(s,1H)、4.13(s,3H)、4.04(s,3H)、4.03-4.00(m,1H)、3.79-3.73(m,1H)、3.72-3.64(m,1H)、3.59-3.50(m,2H)、2.41-2.34(m,1H)、2.21-2.18(m,1H)；HPLC(方法2)95.4%(AUC)、t R=14.48min；APCI MS m/z 364[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(二苯基亞甲基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-胺66；將7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶22(2.5g、6.80mmol)、二甲基酮亞胺(1.8g、10.20mmol)、二亞苄基丙酮二鈀(270mg、0.30mmol)、BINAP(500mg、0.80
mmol)、與第三丁醇鈉(1.6g、17.0mmol)之混合物放於甲苯(37.5mL)內，以氬氣脫氣。將此反應混合物加熱至90℃達18小時。將此反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋(100mL)，經矽藻土床過濾。將濾液於減壓下蒸餾，將殘餘物以combi-flash層析(矽膠、7：3己烷/EtOAc)純化，以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(二苯基亞甲基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-胺66(2g、79%)之棕色固體。
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺67(實施例151)；於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(二苯基亞甲基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-胺66(1.5g、3.20mmol)溶於THF(20mL)之溶液中，填裝濃HCl(6mL)，將反應混合物於室溫攪拌2小時。將溶劑於減壓下蒸餾。將殘餘物以MTBE研磨，過濾並於減壓下乾燥以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺67的HCl鹽(960mg、98%)的棕色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.37(d,J=7.3Hz,1H)、8.18(s,1H)、7.93(s,1H)、7.08(br s,2H)、6.96(s,1H)、6.78(dd,J=2.2Hz、7.3Hz,1H)6.61(d,J=2.1Hz,1H)、4.04(s,3H)、3.98(s,3H)；HPLC(方法1)95.8%(AUC)、t R=10.08min；ESI MS m/z 304[M+H]+
製備[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-胺甲酸甲酯68a(實施例183)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺67(100mg、0.30mmol)、三乙胺(130μL、0.90mmol)與氯甲酸
甲酯(25μL、0.33mmol)於DCM(2mL)之混合物於室溫攪拌2小時。將此反應混合物於減壓下乾燥，將殘餘物以combi-flash層析(矽膠、9：1 DCM/甲醇)純化，以獲得[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基]胺甲酸甲酯68a(40mg、33.3%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、8.02(s,1H)、8.00(s,1H)、7.47(d,J=2.1Hz,1H)、7.07(br s,1H)、6.78(br s,1H)、6.58(s,1H)、4.00(s,3H)、3.96(s,3H)、3.81(s,3H)；HPLC(方法3)97.4%(AUC)、t R=16.98min.；ESI MS m/z 362[M+H]+
製備(3-{[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]胺基}-3-側氧基丙基)胺甲酸第三丁酯68b(實施例157)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺63(120mg、0.40mmol)及N-Boc-beta-丙胺酸(83mg、0.44mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.2mL)之混合物中，填裝N,N-二異丙基乙基胺(230μL、1.20mmol)，然後滴加1-丙烷膦酸酐(50%，於DMF)(190μL、0.60mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌16小時。將此反應混合物以水淬滅(10mL)，以過濾收集沉澱，於減壓下乾燥。將固體以combi-flash層析(矽膠、9：1 DCM/甲醇)純化以獲得(3-{[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]胺基}-3-側氧基丙基)胺甲酸第三丁酯68b(90mg、48%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.81(s,1H)、8.69(d,J=7.4Hz,1H)、8.51(s,1H)、8.37(s,1H)、7.95(s,1H)、7.32(d,J=6.6
Hz,1H)、6.99(s,1H)、6.94(t,J=5.3Hz,1H)、4.06(s,3H)、3.99(s,3H)、3.29-3.23(m,2H)、2.60(t,J=6.9Hz,2H)、1.37(s,9H)；HPLC(方法1)95.4%(AUC)、t R=10.96min.；ESI MS m/z 475[M+H]+
製備3-胺基-N-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-丙醯胺69(實施例168)；將(3-{[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]胺基}-3-側氧基丙基)胺甲酸第三丁酯68b(50mg、0.10mmol)與4M HCl於1,4-二
烷(2mL)之混合物，於室溫攪拌3小時。將溶劑於減壓下蒸餾，並將殘餘物以氨水溶液(30%)鹼化，以獲得3-胺基-N-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]丙醯胺69(25mg、64%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz、CH3OD)：δ 8.30(d,J=7.5Hz,1H)、8.14(s,1H)、8.10(s,1H)、8.01(br s,1H)、7.01-6.99(m,1H)、6.79(s,3H)、4.03(s,3H)、3.95(s,3H)、3.11(t,J=6.3Hz,2H)、2.69(t,J=6.3Hz,2H)；HPLC(方法1)96.2%(AUC)、t R=8.95min.ESI MS m/z 375[M+H]+
製備N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二胺二鹽酸鹽70a(實施例10)；將7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶22(200mg、0.54mmol)與Cu2O(25mg)於乙二胺(3.0mL)之混合物在120℃加熱2小時。移除溶劑。將固體以combi-flash層析(矽膠、9：0.8：0.2 DCM/甲醇/氨)純化以獲得游離鹼，然後轉換為二鹽酸鹽，即N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二胺二鹽酸鹽70a之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.8(s,1H)、8.44(d,J=7.4Hz,1H)、8.32(bs,3H)、8.12-8.04(m,1H)、8.09(s,1H)、6.96(s,1H)、6.91(dd,J=1.8、7.3Hz,1H)、6.54(s,1H)、4.04(s,3H)、3.98(s,3H)、3.52-3.46(m,2H)、3.08(bs,2H)；HPLC(方法4)97.6%(AUC)、t R=15.65min.；ESI MS m/z 347[M+H]+
製備N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)丙烷-1,3-二胺70b(實施例35)；化合物N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)丙烷-1,3-二胺70b之製備採用和N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧
基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二胺70a同樣方式；且獲得白色固體(16%)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.95(s,1H)、8.92(d,J=7.4Hz,1H)、8.68(s,1H)、7.66(s,1H)、7.17(d,J=7.4Hz,1H)、6.99(s,1H)、6.97(s,1H)、4.80(s,3H)、4.74(s,3H)、3.93-3.87(m,2H)、3.47(t,J=6.7Hz、2H)、2.50-2.43(m,2H)；HPLC(方法4)>99%(AUC)、t R=15.79min；ESI MS m/z 361[M+H]+
製備N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 2,N 2-二甲基乙烷-1,2-二胺70c(實施例83)；化合物N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 2,N 2-二甲基乙烷-1,2-二胺70c之製備採用和2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N,N-二甲基乙胺13x同樣方式且獲得白色固體(51%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1H)、7.80(s,1H)、7.77(d,J=7.3Hz,1H)、6.57(s,1H)、6.47(s,1H)、6.24-6.20(m,1H)、4.56(s,3H)、3.98(s,3H)、3.94(s,3H)、3.19-3.14(m,2H)、2.61-2.57(m,2H)、2.26(s,6H)；HPLC(方法3)97.3%(AUC)、t R=15.37min；ESI MS m/z 375[M+H]+
製備N-(2-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)乙基)乙醯胺70d(實施例77)；將N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二胺70a(100mg、0.28mmol)與Ac2O(28μL)於吡啶(2.0mL)中之混合物於室溫攪拌4小時。移除溶劑。將該固體利用combi-flash層析(矽膠、9：0.8：0.2 DCM/甲醇/氨)純化以獲
得N-(2-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)乙基)乙醯胺70d之灰白色固體。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.14(d,J=7.3Hz,1H)、7.96(s,1H)、7.85(s,1H)、6.87(s,1H)、6.63(dd,J=2.2、7.4Hz,1H)、6.50(s,1H)、4.40(s,3H)、3.97(s,3H)、3.49-3.41(m,2H)、3.37-3.32(m,2H)、1.96(s,3H)；HPLC(方法3)94.7%(AUC)、t R=16.42min.；ESI MS m/z 389[M+H]+
製備N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙烷-1,2-二胺70e(實施例81)；化合物N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙烷-1,2-二胺70e之製備採用和N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二胺70a同樣方式，藉由使用6-溴-2-(5-氯-2,4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶並獲得白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.35(s,1H)、7.76(s,1H)、7.51(d,J=7.3Hz,1H)、7.43(s,1H)、6.76(s,1H)、6.22(d,J=7.3Hz,1H)、6.58(s,1H)4.02(s,3H)、3.90(s,3H)、3.11-3.08(m,4H)；HPLC(方法3)98.2%(AUC)、t R=15.17min；ESI MS m/z 347[M+H]+
方案18
製備2,4-二甲氧基-5-(7-
啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲腈71a(實施例93)；2,4-二甲氧基-5-(7-
啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲腈71a之製備採用和2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶9a同樣方式並獲得灰白色固體(50%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.35(s,1H)、8.34(d,J=7.5Hz,1H)、8.06(s,1H)、6.91(s,1H)、6.85(d、7.6Hz,1H)、6.67(s,1H)、4.09(s,3H)、4.00(s,3H)、3.78-3.72(m,4H)、3.24-3.18(m,4H)；HPLC(方法3)98.5%(AUC)、t R=16.48min；ESI MS m/z 365[M+H]+
製備4-(2-(2,4-二甲氧基-5-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)
啉71b(實施例86)；4-(2-(2,4-二甲氧基-5-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)
啉71b之製備採用和2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶9a同樣方式並獲得灰白色固體(38%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.32(d,J=7.5Hz,1H)、7.98(s,1H)、7.97(s,1H)、6.81-6.76(m,1H)、6.68(s,1H)、6.67(s,
1H)、3.95(s,3H)、3.85(s,3H)、3.79-3.71(m,4H)、3.23-3.14(m,4H)、2.14(s,3H)；HPLC(方法5)97.5%(AUC)、t R=17.7min；ESI MS m/z 465[M+H]+
製備4-(2-(5-氟-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)
啉 氫溴酸鹽71c；(實施例87)4-(2-(5-氟-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)
啉71c之製備採用和2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶9a同樣方式並獲得灰白色固體(70%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.25(br s,1H)、8.57(d,J=7.7Hz,1H)、8.28(s,1H)、7.75(d,J=7.7Hz,1H)、7.33-7.30(m,1H)、7.02(s,1H)、7.01(s,1H)、6.74(s,1H)、4.02(s,3H)、3.97(s,3H)、3.80-3.75(m,4H)、3.50-3.45(m,4H)；HPLC(方法5)>99%(AUC)、t R=18.15min；APCI MS m/z 358[M+H]+
製備2-(5-溴-2-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶 氫溴酸鹽73；2-(5-溴-2-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶 氫溴酸鹽73之製備採用和2-(5-溴-2,4-二甲氧基-苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶9a同樣方式並獲得灰白色固體(26%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.04(s,1H)、8.61(d,J=7.6Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.02(s,1H)、6.95(s,1H)、6.93(s,1H)、6.27(s,1H)、5.06-4.97(m,1H)、3.94(s,3H)、3.48-3.40(m,4H)、2.06-1.99(m,4H)、1.44(s,3H)、1.42(s,3H)；HPLC(方法3)>99%(AUC)、t R=18.93min；ESI MS m/z 430[M+H]+
製備(S)-(1-(2-(5-溴-2-異丙氧基-4-甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯74；化合物(S)-(1-(2-(5-溴-2-異丙氧基-4-甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯74之製備採用和2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶9a同樣方式並獲得灰白色固體。
製備(S)-1-(2-(5-溴-2-異丙氧基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽75(實施例59)；(S)-1-(2-(5-溴-2-異丙氧基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-吡咯啶-3-胺鹽酸鹽75之製備採用和2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺5f同樣方式並獲得灰白色固體(62%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.52(d,J=7.2Hz,1H)、8.07(s,1H)、7.90(s,1H)、6.97(d,J=7.2Hz,1H)、6.95(s,1H)、6.56-6.54(m,1H)、4.95-4.54(m,1H)、4.16-4.14(m,1H)、4.02(s,3H)、3.95-3.93(m,1H)、3.79-3.78(m,1H)、3.57-3.56(m,2H)、2.62-2.60(m,2H)、2.30-2.28(m,2H)、1.49(s,6H)；HPLC(方法3)98.1%(AUC)、t R=16.02min；ESI MS m/z 445[M+H]+
(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯77(實施例44)；(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯77之製備採用和(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)胺甲酸第三丁酯5e同樣方式且獲得白色固體(75mg、44%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.35(s,1H)、7.87(d,J=7.2Hz,1H)、7.81(s,1H)、6.57(s,1H)、6.50-6.48(m,1H)、6.33(d,J=7.2Hz,1H)、4.79(br s,1H)、4.45(br s,1H)、3.99(s,3H)、3.98(s,3H)、3.71-3.69(m,1H)、3.53-3.48(m,2H)、3.29-3.27(m,1H)、
2.33-2.31(m,1H)、2.08-1.99(m,1H)、1.46(s,9H)；HPLC(方法2)94.1%(AUC)、t R=19.68min；ESI MS m/z 473[M+H]+
(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽78(實施例47)；(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽78之製備採用和2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺5f同樣方式且獲得白色固體(35mg、72%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)；δ 13.70(s,1H)、8.58-8.44(m,4H)、8.27(s,1H)、8.05(s,1H)、7.03-6.94(m,2H)、6.44(s,1H)、4.09-3.95(m,7H)、3.80-3.64(m,2H)、3.61-3.50(m,2H)、2.42-2.33(m,1H)、2.26-2.17(m,1H)；ESI MS m/z 373[M+H]+
製備(S)-N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)甲吡啶醯胺(實施例404)；化合物(S)-N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)甲吡啶醯胺之製備採用和(2-((2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯甲醯胺)乙基)胺基)-乙基)胺甲酸第三丁酯236(實施例248)同樣方式並獲得淡棕色固體(62%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：8.93(d,J=7.7Hz,1H)、8.66-8.63(m,1H)、8.28(d,J=7.5Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.08-7.93(m,2H)、7.95(s,1H)、7.63-7.58(m,1H)、6.85(s,1H)、6.51(dd,J=2.3、7.5Hz,1H)、6.25(s,1H)、4.73-4.64(m,1H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.69-3.62(m,1H)、3.56-3.49(m,1H)、
3.43-3.34(m,2H)、2.34-2.25(m,1H)、2.24-2.14(m,1H))。HPLC(同方法1，但係於220nm檢測)95.5%(AUC)、t R=10.99min；ESI MS m/z 478[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二
螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶80(實施例117)；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二
螺[4.5]癸-7-烯-8-基)咪唑并[1,2-a]吡啶80之製備採用和4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯24a同樣方式並獲得灰白色固體(120mg、40%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.40(s,1H)、8.02(s,1H)、7.99(d,J=7.30Hz,1H)、7.54(s,1H)、6.92(d,J=7.30Hz,1H)、6.58(s,1H)、6.21-6.19(m,1H)、4.00-3.96(m、10H)、2.72-2.70(m,2H)、2.52-2.50(m,2H)、1.96-1.94(m,2H)；HPLC(方法1)98.6%(AUC)、t R=10.78min；ESI MS m/z 427[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二
螺[4.5]癸-8-基)咪唑-[1,2-a]吡啶81；
將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二
螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶80(50mg、0.117mmol)與Pd/C(50mg)溶於THF(10mL)之溶液於室溫攪拌16小時。將此反應混合物過濾，以THF洗滌並於減壓下乾燥以獲得所望之化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二
螺[4.5]癸-8-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(25mg)之灰白色固體。
製備4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-環己酮82(實施例119)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二
螺[4.5]癸-8-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶80(10mg、0.02mmol)與TFA(2mL)溶於水(0.5mL)之溶液於室溫攪拌72小時。於減壓下移除溶劑以獲得所望之化合物4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環己酮82(9mg、88%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.39(s,1H)、8.06-8.03(m,2H)、7.44(s,1H)、6.65(dd,J=1.7、7.0Hz,1H)、6.59(s,1H)、4.00(s,3H)、3.95(s,3H)、3.10-3.01(m,1H)、2.57-2.51(m,4H)、2.33-2.35(m,2H)、2.02-1.90(m,2H)；HPLC(方法2)94.06%(AUC)、t R=17.36min；ESI MS m/z 385[M+H]+
方案23
製備4-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯84；4-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯77之製備採用和(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)胺甲酸第三丁酯5e同樣方式且獲得白色固體。
製備2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶85；2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶85之製備採用和2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺5f同樣方式，且獲得黃色固體。
製備3-(4-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌
-1-基)-N,N-二甲基丙-1-胺86a(實施例130)；
將2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶12(100mg、0.30mmol)、N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(63mg、0.40mmol)、與碳酸銫(290mg、0.9mmol)於DMF(2mL)之混合物加熱回流3小時。將此反應混合物以水淬滅並以乙酸乙酯萃取。於減壓下移除溶劑。殘餘物利用combi-flash層析純化(矽膠、9：1 DCM/MeOH)以獲得3-(4-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)哌
-1-基)-N,N-二甲基丙-1-胺86a(48mg、38%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1H)、8.92-7.90(m,2H)、6.82(s,1H)、6.55(s,1H)、6.53(m,1H)、4.19(m,2H)、4.15(s,3H)、3.99(s,3H)、3.76-3.72(m,4H)、3.23-3.20(m,4H)、2.37-2.34(m,2H)、2.22(s,6H)、1.80-1.82(m,2H)；HPLC(方法1)97.63%(AUC)、t R=9.42min.；ESI MS m/z 502[M+H]+
製備4-(2-(4-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌
-1-基)乙基)
啉86b(實施例131)；4-(2-(4-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)乙基)
啉86b之製備採用和3-(4-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基-苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N,N-二甲基丙-1-胺86a同樣方式且獲得白色固體(40mg、33%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1H)、7.93(d,J=7.2Hz,1H)、7.88(s,1H)、6.82(m,1H)、6.58(s,1H)、6.54(d,J=7.2Hz,1H)、4.28(m,2H)、4.00(s,3H)、3.95(s,3H)、3.73-3.71(m,4H)、3.69-3.67(m,4H)、3.22-3.19(m,4H)、2.68-2.66(m,2H)、2.54-2.52(m,4H)；HPLC(方法1)=98.0%(AUC)、t R=9.40min；
ESI MS m/z 530[M+H]+
製備2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶88(實施例233)；化合物2-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶88之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a同樣方式。將獲得之氫溴酸鹽以稀氨水中和，以獲得游離鹼且為灰白色固體(48mg、72%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.48(s,1H)、7.87(s,1H)、7.85(d,J=7.6Hz,1H)、7.02(s、1H)、6.42(br s,1H)、6.36(dd、1H、J=2.4Hz、7.5)、3.97(s,3H)、3.38-3.33(m,4H)、2.07-2.03(m,4H)；HPLC(方法1)99.73%(AUC)、t R=11.76min.；APCI MS m/z 362[M+H]+
製備4-(2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯90；化合物4-(2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯90之製備採用和(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)胺甲酸第三丁酯5e同樣方式且獲得白色固體(150mg、45%產率)。
2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶鹽酸鹽91(實施例228)；將4-(2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌
-1-羧酸第三丁酯90(40mg、.08mmol)溶於含4M HCl之二
烷(1.5mL)之溶液於55℃攪拌1.5小時。移除溶劑；將黃色沉澱以醚洗滌並於減壓下乾燥以獲得2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-7-(哌
-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶鹽酸鹽91(30mg、96%產率)之黃色固體。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.50(d,J=7.64Hz,1H)、8.27(s,1H)、7.78(s,1H)、7.30(dd,J=7.64Hz,1H)、7.19(s,1H)、6.99(s,1H)、4.03(s,3H)、3.86-3.82(m,4H)、3.46-3.41(m,4H)、2.45(s,3H)HPLC(方法1)98.4%(AUC)、t R=15.65min；ESI MS m/z 357[M+H]+
製備2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-7-(4-(環丙基磺醯基)-哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶92(實施例229)；化合物2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)-7-(4-(環丙基磺醯基)-哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶92之製備採用和2-(5-氯
-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13e同樣方式且獲得白色固體(19mg、37%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.33(s,1H)、7.95(s,1H)、7.94(d,J=7.59Hz,1H)、6.86(s,1H)、6.82(s,1H)、6.54(dd,J=7.59Hz,1H)、3.96(s,3H)、3.50-3.46(m,4H)、3.36-3.32(m,4H)、2.40(s,3H)、2.3-2.26(m,1H)、1.31-1.20(m,2H)、1.15-1.01(m,2H)HPLC(方法1)98.9%(AUC)、t R=11.16min；ESI MS m/z 461[M+H]+
4-(2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)
啉93(實施例230)；化合物4-(2-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)
啉93之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a同樣方式且獲得白色固體(89mg、59%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.33(s,1H)、7.94(s,1H)、7.92(d,J=7.55Hz,1H)、6.82(s,1H)、6.81(s,1H)、6.55(m,1H)、3.96(s,3H)、3.89-3.85(m,4H)、3.23-3.18(m,4H)、2.40(s,3H)；HPLC(方法2)>99%(AUC)、t R=18.15min；ESI MS m/z 358[M+H]+
製備1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-咪唑啶-2-酮94(實施例138)；對於N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-乙烷-1,2-二胺70a(75mg、0.20mmol)溶於四氫呋喃(3mL)之溶液，添加1,1-羰基二咪唑(48mg、0.3mmol)，並於室溫攪拌2小時。將此反應混合物濃縮，並將殘餘物以乙腈研磨以提供所望之化合物1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)咪唑啶-2-酮94(50mg、62%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.41(d,J=7.5Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.14(s,1H)、7.73(d,J=7.5Hz,1H)、7.19(s,1H)、7.15(s,1H)、6.88(s,1H)、4.02(s,3H)、3.94(s,3H)、3.93-3.85(m,2H)、3.50-3.40(m,2H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=9.96min；ESI MS m/z 373[M+H]+
製備1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-(3-(二甲基胺基)丙基)咪唑啶-2-酮95(實施例167)；對於1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-
基)-咪唑啶-2-酮94(100mg、0.30mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)之溶液添加60% NaH(40mg、1.50mmol)，再添加N,N-二甲基胺基丙基氯(60mg、0.4mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌4小時。將此反應混合物以10%氯化銨溶液(20mL)淬滅並以氯仿萃取(100mL)。將有機層於減壓下濃縮，將殘餘物以combiflash層析(矽膠、DCM/甲醇)純化，以獲得1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-(3-(二甲基胺基)丙基)咪唑啶-2-酮6(25mg、20%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz、CD3OD)：δ 8.26(d,J=7.6Hz,1H)、8.09(s,2H)、7.77(d,J=7.6Hz,1H)、7.12(s,1H)、6.79(s,1H)、4.02(s,3H)、3.95(s,3H)、3.94-3.89(m,2H)、3.64-3.56(m,2H)、2.48-2.39(m,2H)、2.31(m,6H)、1.87-1.74(m,2H)HPLC(方法1)98.4%(AUC)、t R=9.16min；ESI MS m/z 458[M+H]+
製備(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡
啶-7-基)-胺甲酸第三丁酯96；將7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶22(1.00g、2.70mmol)、胺甲酸第三丁酯(470mg、4.00mmol)、乙酸鈀(220mg、0.10mmol)、Xanthpos(170mg、0.30mmol)與碳酸銫(2.2g、6.8mmol)之混合物放入1,4-二
烷(20mL)，並以氬氣脫氣。將此反應混合物加熱至100℃達3小時。將反應系冷卻至室溫，以乙酸乙酯(100mL)稀釋，並經矽藻土床過濾。將濾液於減壓下蒸餾，並將殘餘物以combi-flash層析(矽膠、7：3己烷/EtOAc)純化，以獲得(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺甲酸第三丁酯(800mg、87%)之黃色固體。
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺97；將(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-胺甲酸第三丁酯96(4.0g、9.90mmol)與三氟乙酸(20mL)於二氯甲烷(40mL)之混合物於室溫攪拌4小時。將溶劑於減壓下蒸餾，並將殘餘物以氨水溶液(30%)鹼化，以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺4(2.95g、89%)之淡黃色固體。將化合物4以含4M HCl之1,4-二
烷(10mL)處理，並於減壓下濃縮以獲得題述化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺的HCl鹽。
製備(S)-2,6-二胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)己醯胺98a(實施例247)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺
4(120mg、0.40mmol)之HCl鹽與酸(140mg、0.40mmol)於DMF(2mL)之混合物，添加HATU(150mg、0.40mmol)，再添加二異丙基乙胺(160mg、1.2mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌16小時。將此反應混合物倒入水中，並以過濾收集沉澱。將粗製物以combi-flash層析(矽膠、MeOH/DCM)純化，以獲得(S)-2,6-二胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)己醯胺之bis-boc保護型的灰白色固體。將化合物以含4M HCl之1,4-二
烷(2mL)處理，並於減壓下濃縮以獲得(S)-2,6-二胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)己醯胺98a(30mg、16%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.32(d,J=7.4Hz,1H)、8.15(s,1H)、8.11(s,1H)、8.05(s,1H)、7.08(d,J=7.4Hz,1H)、6.80(s,1H)、4.03(s,3H)3.95(s,3H)、3.57(t,J=6.4Hz,1H)、2.94(t,J=7.4Hz,2H)、1.91-1.81(m,1H)、1.71-1.66(m,3H)、1.58-1.47(m,2H)；HPLC(方法1)98.9%(AUC)、t R=8.52min；ESI MS m/z 432[M+H]+
製備(S)-2-胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙醯胺98b(實施例250)；化合物(S)-2-胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙醯胺98b之製備採用和(S)-2,6-二胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)己醯胺98a同樣方式並獲得灰白色固體(30mg、20%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.82(s,1H)、8.42(d,J=7.3Hz,1H)、8.20(s,1H)、8.17(s,1H)、7.97(s,1H)、7.59(d,J=7.3Hz,1H)、7.32(d,J=8.1Hz,1H)、7.17(s,1H)、7.08-7.00(m,2H)、6.95(t,J=7.1Hz,1H)、6.88(s,1H)、4.02(s,3H)、3.94(s,3H)、3.69-3.62(m,1H)、3.20-3.12(m,1H)、2.97-2.88(m,1H)HPLC(方法1)94.1%(AUC)、t R=9.81min；ESI MS m/z 490[M+H]+
製備(S)-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-吡咯啶-2-羧醯胺98c(實施例244)；化合物(S)-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-吡咯啶-2-羧醯胺98c之製備採用和(S)-2,6-二胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)己醯胺98a同樣方式並獲得灰白色固體(60mg、39%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.23(br s,1H)、8.44(d,J=7.3Hz,1H)、8.19(s,1H)、8.17(s,1H)、7.98(s,1H)、7.09(d,J=7.3Hz,1H)、6.87(s,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.84-3.79(m,1H)、2.96(t,J=6.9Hz,2H)、2.16-2.05(m,1H)、1.89-1.78(m,1H)、1.76-1.65(m,2H)；HPLC(方法1)96.1%(AUC)、t R=8.50min；ESI MS m/z 401[M+H]+
製備(S)-2-胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基丁醯胺98d(實施例252)；化合物(S)-2-胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基丁醯胺98d之製備採用和(S)-2,6-二胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)
己醯胺98a同樣方式並獲得黃色固體(25mg、22%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.43(d,J=7.43Hz,1H)、8.19(s,1H)、8.17(s,1H)、7.97(s,1H)、7.04(m,1H)、6.88(s,1H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.16-3.11(m,1H)、2.00-1.91(m,1H)、0.94(d,J=6.80Hz,3H)、0.87(d,J=6.80Hz,3H)；HPLC(方法1)98.1%(AUC)、t R=9.31min；ESI MS m/z 403[M+H]+
製備(2S,3S)-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基-2-(甲胺基)戊醯胺98e(實施例266)；化合物(2S,3S)-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基-2-(甲胺基)戊醯胺98e之製備採用和(S)-2,6-二胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)己醯胺98a同樣方式並獲得黃棕色固體(40mg、21%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.31(d,J=7.2Hz,1H)、8.14(s,1H)、8.11(s,1H)、8.01(s,1H)、7.11(d,J=7.2Hz,1H)、6.79(s,1H)、4.02(s,3H)、3.95(s,3H)、3.01(br s,1H)、2.38(s,3H)、1.82-1.58(m,2H)、1.44-1.17(m,1H)、1.08-0.82(m,6H)；HPLC(方法1)96.7%(AUC)、t R=9.54min；ESI MS m/z 431[M+H]+
製備(S)-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-甲基吡咯啶-2-羧醯胺98f(實施例263)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺97(120mg、0.40mmol)之HCl鹽與酸(65mg、0.50mmol)於DMF(2mL)之混合物添加HATU(190mg、0.50mmol)，再添加
DIPEA(150mg、1.2mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌16小時。將此反應混合物倒入水中，並以過濾收集沉澱。將粗製物以combi-flash層析(矽膠、MeOH/DCM)純化以獲得獲得黃色固體(50mg、34%產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.49(s,1H)、8.34(s,1H)、8.02(d,J=7.3Hz,1H)、7.99(s,1H)、7.70(br s,1H)、7.32(d,J=7.3Hz,1H)、6.58(s,1H)、4.00(s,3H)、3.95(s,3H)、3.27-3.20(m,1H)、3.08-3.02(m,1H)、2.48(s,3H)、2.46-2.41(m,1H)、2.36-2.24(m,1H)、2.04-1.93(m,1H)、1.89-1.79(m,2H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=9.08min；ESI MS m/z 415[M+H]+
製備((2S,3R)-1-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯98h(實施例257)；((2S,3R)-1-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基戊-2-基)胺甲酸第三丁酯98h之製備，採用和合成(S)-2,6-二胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)己醯胺98a時之(S)-2,6-二胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)己醯胺之bis-boc保護型同樣方式，並獲得灰白色固體(50mg、33%產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.84(br s,1H)、8.13(s,1H)、8.95(d,J=7.3Hz,1H)、7.88(s,1H)、7.78(s,1H)、6.86(br s,1H)、6.42(s,1H)、5.24(br s,1H)、4.11(t,J=7.8Hz,1H)、3.92(s,
3H)、3.91(s,3H)、1.96(br s,1H)、1.48(s,9H)、1.31-1.20(m,2H)、1.02(d,J=6.8Hz,3H)、0.93(t,J=7.3Hz,3H)；HPLC(方法1)98.8%(AUC)、t R=11.85min；ESI MS m/z 517[M+H]+
製備(2S,3R)-2-胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)-3-甲基戊醯胺98h(實施例258)；化合物(2S,3R)-2-胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)-3-甲基戊醯胺98h之製備採用和(S)-2,6-二胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)己醯胺98a同樣方式並獲得灰白色固體(25mg、20%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.43(s,1H)、8.18(s,1H)、7.98(s,1H)、7.05(s,1H)、6.88(s,1H)、4.02(s,3H)、3.94(s,3H)、3.17(s,1H)、1.69(s,1H)、1.52(s,1H)、1.28-1.09(m,1H)、0.90(s,3H)、0.93(s,3H)；HPLC(方法1)98.8%(AUC)、t R=9.5min；ESI MS m/z 417[M+H]+
製備(2-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-胺基)-2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁酯98i(實施例161)；化合物(2-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁酯98i之製備，採用和(S)-2,6-二胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)己醯胺之bis-boc保護型同樣方式並獲得黃色固體(60mg、43%產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.50(br s,1H)、8.35(s,1H)、8.00(s,1H)、7.98(s,1H)、7.68(s,1H)、7.11(d,J=6.2Hz,1H)、
6.56(s,1H)、5.28(br s,1H)、3.98(s,3H)、3.95(s,3H)、3.93-3.90(m,2H)、1.49(s,9H)；HPLC(方法3)96.9%(AUC)、t R=17.5min；ESI MS m/z 461[M+H]+
製備2-胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-乙醯胺98j(實施例166)；化合物(2-胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-乙醯胺98j之製備採用和(S)-2,6-二胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)己醯胺98a同樣方式並獲得灰白色固體(30mg、77%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.44(d,J=7.3Hz,1H)、8.19(s,1H)、8.17(s,1H)、7.97(s,1H)、7.04(d,J=7.3Hz,1H)、6.88(s,1H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.34(m,2H)；HPLC(方法1)97.6%(AUC)、t R=8.8min；ESI MS m/z 361[M+H]+
製備(S)-(1-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯98k(實施例253)；化合物(S)-(1-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯98k之製備，採用和合成(S)-2,6-二胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)己醯胺98a之(S)-2,6-二胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)己醯胺bis-boc保護型同樣方式並獲得灰白色固體(70mg、50%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.87(br s,1H)、8.37(s,1H)、7.96(d,J=7.2Hz,1H)、7.94(s,1H)、7.71(s,1H)、7.00(s,1H)、
6.52(s,1H)、5.00(br s,1H)、4.34(br s,1H)、3.96(s,3H)、3.94(s,3H)、1.48(s,9H)、1.45(d,J=7.0Hz,3H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=11.05min；ESI MS m/z 475[M+H]+
製備1-乙基-3-甲氧基苯100；對於3-乙酚99(5.00g、40.9mmol)溶於丙酮(50mL)之溶液添加碳酸鉀(11.30g、81.80mmol)，再添加碘甲烷(7.53g、53.10mmol)。將此反應混合物加熱回流16小時。將此反應混合物過濾並將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物添加到乙酸乙酯(200mL)，並以10%氫氧化鈉溶液(100mL)洗滌。將有機層於減壓下濃縮以提供所望之化合物1-乙基-3-甲氧基苯100(5.00g、90%)之淡黃色液體。
製備1-(2-乙基-4-甲氧基苯基)乙酮101；對於1-乙基-3-甲氧基苯100(3.25g、23.7mmol)溶於硝基甲
烷(30mL)之溶液添加乙醯氯(2.78g、35.5mmol)，再添加三氟甲磺酸鈧(1.2g、2.4mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌8小時。將此反應混合物於減壓下濃縮。將殘餘物以管柱層析(矽膠、EtOAc/己烷)純化，以獲得1-(2-乙基-4-甲氧基苯基)乙酮101(550mg、23%)之淡黃色液體。
製備1-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)乙酮102；對於1-(2-乙基-4-甲氧基苯基)乙酮101(550mg、3.10mmol)溶於1：1水/乙腈混合物(11mL)之溶液添加氯化鉀(250mg、3.40mmol)，再添加過一硫酸氫鉀複合鹽(oxone)(2.1g、3.40mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌3小時。將此反應混合物以乙酸乙酯(100mL)萃取，並將有機層於減壓下濃縮。將殘餘物以管柱層析(矽膠、EtOAc/己烷)純化，以獲得1-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)乙酮102(250mg、38%)的無色液體。
製備2-溴-1-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)乙酮103；將1-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)乙酮102(250mg、1.20mmol)與四丁基三溴化銨(580mg、1.20mmol)於3：1 DCM/MeOH(8mL)之混合物於室溫攪拌16小時。將此反應混合物於減壓下濃縮並以管柱層析純化(矽膠、DCM/己烷)以獲得2-溴-1-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)乙酮103(270mg、79%)之橙色半固體。
製備4-(2-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯104；將2-溴-1-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)乙酮103(260mg、
0.90mmol)、4-(2-胺基吡啶-4-基)哌
-1-羧酸第三丁酯(250g、0.90mmol)、與NaHCO3(230mg、2.70mmol)於DMF(5mL)之混合物加熱至90℃達2小時。將此反應混合物冷卻至室溫並倒入水中。將獲得的沉澱過濾、以水洗滌並於減壓下乾燥。將沉澱利用管柱層析(矽膠、MeOH/DCM)純化，以提供4-(2-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯104(300mg、71.4%)之淡黃色固體。
製備2-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶105(實施例260)；將4-(2-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯104(200mg、0.40mmol)溶於含4.0M HCl之二
烷(5mL)的溶液於室溫攪拌4小時。將此反應混合物過濾，以二
烷洗滌並於減壓下乾燥以獲得所望之化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶105之HCl鹽(120mg、71%)之黃色固體。將化合物懸浮於10mL的氨水，於室溫攪拌1小時，並將固體過濾以獲得2-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶105之游離鹼之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.91(d,J=7.3Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.39(s,1H)、6.84(s,1H)、6.81(s,1H)、6.59(d,J=7.3Hz,1H)、3.94(s,3H)、3.23-3.17(m,4H)、3.07-3.02(m,4H)、2.94-2.86(m,2H)、1.23(t,J=7.6Hz,3H)；HPLC(方法1)97.3%(AUC)、t R=9.24min；ESI MS m/z 371[M+H]+製備2-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)-7-(4-(環丙基
磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶106(實施例261)；對於2-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶105(120mg、0.30mmol)與DIPEA(120mg、0.90mmol)溶於二氯甲烷(2mL)之溶液中填裝環丙基磺醯氯(60mg、0.40mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌3小時。3小時後，將反應混合物濃縮，懸浮於氨水並攪拌2小時。將沉澱過濾，以水洗滌、於減壓下乾燥並以管柱層析純化(矽膠、MeOH/DCM)以提供所望之磺醯胺2-(5-氯-2-乙基-4-甲氧基苯基)-7-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶106(70mg、46%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.96(d,J=7.38Hz,1H)、7.76(s,1H)、7.41(s,1H)、6.92(br s,1H)、6.85(s,1H)、6.60(d,J=7.4Hz,1H)、3.94(s,3H)、3.51-3.46(m,4H)、3.39-3.34(m,4H)、2.94-2.86(m,2H)、2.34-2.26(m,1H)、1.26-1.19(m,5H)、1.06-1.00(m,2H)；HPLC(方法1)97.9%(AUC)、t R=11.06min；ESI MS m/z 475[M+H]+
製備4-(4-氯-2-(7-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸乙酯108；對於4-氯-2-(7-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]吡
啶-2-基)-5-甲氧基酚107(1.0g、2.16mmol)溶於丙酮(15mL)之溶液，添加K2CO3(0.9g、4.66mmol)與4-溴丁酸乙酯(0.4mL、2.59mmol)。將此反應混合物加熱回流24小時。於減壓下將溶劑移除，將殘餘物以CH2Cl2(2×25ml)萃取並以水洗滌。將合併的有機層以鹵水(50ml)洗滌，以Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮以獲得4-(4-氯-2-(7-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸乙酯108(80%)之棕色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1 H)、7.96(d,J=8.0Hz,1H)、7.88(s,1H)、6.85(d,J=1.9Hz,1H)、6.59(s,1H)、6.56(dd,J=2.2、7.8Hz,1H)、4.20-4.12(m,4H)、3.93(s,3H)、3.49-4.47(m,4H)、3.35-3.32(m,4H)、2.58(t,J=6.7Hz,2H)、2.30-2.26(m,3H)、1.25(t,J=6.9Hz,3H)、1.16-1.12(m,2 H)、1.03-0.96(m,2H)；HPLC(方法1)95.3%；APCI MS m/z 577[M+H]+
製備2-(4-氯-2-(7-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)乙胺108b(實施例234)；化合物(2-(4-氯-2-(7-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯108a之製備係採用和4-(4-氯-2-(7-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸乙酯108相似方法，藉由使用(2-溴乙基)胺甲酸第三丁酯作為烷基化劑，產率80%。(2-(4-氯-2-(7-(4-(環丙基磺醯基)-哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯108a
以TFA/CH2Cl2處理，以NaOH中和後，獲得2-(4-氯-2-(7-(4-(環丙基磺醯基)-哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)乙胺108b之游離鹼灰白色固體(60%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.22(s,1 H)、7.99(d,J=7.4Hz,1 H)、7.83(s,1 H)、6.90(d,J=2.2Hz,1 H)、6.58(s,1 H)、6.56(dd,J=2.2、7.6Hz,1H)、4.22(t,J=5.1Hz,2 H)、3.93(s,3 H)、3.49-4.47(m,4 H)、3.39-3.35(m,4 H)、3.27(t,J=5.3Hz,2 H)、2.32-2.30(m,1 H)、1.24-1.18(m,2 H)、1.05-0.96(m,2 H)；HPLC(方法2)95.4%(AUC)、t R=15.93min；ESI MS m/z 506[M+H]+
製備4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯甲酸111(實施例246)；對於22(300mg、0.81mmol)溶於1,4-二
烷(30mL)之溶液，添加硼酸酯(403mg、1.62mmol)、Cs2O3(660mg、4.0mmol)及Pd觸媒(40mg、0.057mmol)。將此反應混合物於90℃於微波加熱30分鐘。將此反應混合物以水稀釋，以10% MeOH/CH2Cl2(2×25ml)及水萃取。將合併的有機相以鹵水(50ml)洗滌，以Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮以獲得4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-苯甲酸111(70%產率)之黃色固體。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.47(d,J=7.2Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.17(s,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,2H)、7.76-7.79(m,3H)、7.26(dd,J=1.9、7.3Hz,1H)、6.82(s,1H)、4.06(s,3H)、3.98(s,3H)；HPLC(方法1)98.8%；.ESI MS m/z 409[M+H]+
製備4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯啶-2-基甲基)苯甲醯胺112a(實施例248)；對於4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-
基)-苯甲酸111(40mg、0.1mmol)溶於DCM(5mL)之溶液，於室溫添加EDC(28mg、0.15mmol)、HOBt(26mg、0.2mmol)、DIPEA(0.05mL、0.3mmol)及2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(24mg、0.12mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下將溶劑移除，並殘餘物以10% MeOH/CH2Cl2(2×25ml)萃取，以水洗滌。將合併的有機相以鹵水(50ml)洗滌，以Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮以獲得boc保護的4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)-N-(吡咯啶-2-基甲基)苯甲醯胺之黃色固體。
又，將固體化合物：經boc保護的4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯啶-2-基甲基)苯甲醯胺(50mg、0.08mmol)加到含4.0M HCl之二
烷(1mL)與MeOH(1mL)中。將反應物於50℃攪拌1小時。將此反應混合物冷卻至室溫並於減壓下濃縮，然後將殘餘物懸浮於氨水(10mL)。將懸浮液於室溫攪拌2小時並以氯仿萃取(2×10mL)。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，將殘餘物以管柱層析(矽膠、1：0.1：10甲醇/氫氧化銨/DCM)純化，以獲得4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯啶-2-基甲基)苯甲醯胺112a之黃色固體(60%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.45(d,J=6.9Hz,1H)、8.25(s,1H)、8.14(s,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,2H)、7.83(d,J=8.0Hz,2H)、7.78(s,1H)、7.24(d,J=6.9Hz,1H)、6.79(s,1H)、4.04(s,3H)、3.96(s,3H)、3.58-3.41(m,2H)、3.40-3.32(m,1H)、3.09-2.97(m,1H)、2.92-2.84(m,1H)、2.02-1.92(m,1H)、
1.91-1.73(m,2H)、1.62-1.50(m,1H)；APCI m/z 491[M+H]+；HPLC(方法1)>99%.
製備4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯啶-2-基甲基)苯甲醯胺112b(實施例249)；4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯啶-2-基甲基)苯甲醯胺112b之製備採用和4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯啶-2-基甲基)苯甲醯胺112a同樣方式並獲得棕色固體(36%產率)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.42(d,J=7.1Hz,1H)、8.22(s,1H)、8.13(s,1 H)、7.93(d,J=8.0Hz,2H)、7.81(d,J=8.0Hz,2H)、7.75(s,1 H)、7.21(d,J=6.8Hz,1H)、6.77(s,1 H)、4.84-4.81(m,1H)、4.03(s,3 H)、3.95(s,3H)、3.28-319(m,1H)、3.18-3.07(m,1H)、3.02-2.92(m,1H)、2.91-2.85(m,1H)、2.30-2.18(m,1H)、1.95-1.80(m,1H)；HPLC(方法1)98.4%.APCI MS m/z 477[M+H]+
製備4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(哌啶-3-基甲基)苯甲醯胺112c(實施例251)；化合物4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(哌啶-3-基甲基)苯甲醯胺112c之製備採用和4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯啶-2-基甲基)苯甲醯胺112a同樣方式並獲得棕色固體(32%產率)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.47(d,J=7.4Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.16(s,1H)、7.94(d,J=8.3Hz,2H)、7.85(d,J=8.3Hz,
2H)、7.80(s,1H)、7.27(d,J=6.8Hz,1H)、6.82(s,1H)、4.03(s,3H)、3.97(s,3 H)、3.18-3.09(m,1H)、3.08-2.95(m,1H)、2.67-2.53(m,1H)、2.47-2.36(m,1H)、1.99-1.83(m,2H)、1.82-1.69(m,1H)、1.63-1.47(m,1H)、1.22-1.18(m,1H)；HPLC(方法1)98.1%；APCI MS m/z 505[M+H]+
製備(4-胺基哌啶-1-基)(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)甲酮112d(實施例259)；化合物(4-胺基哌啶-1-基)(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)甲酮112d之製備採用和4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯啶-2-基甲基)苯甲醯胺112a同樣方式並獲得棕色固體(32%總產率)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.48(d,J=7.4Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.16(s,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,2H)、7.85(d,J=8.1Hz,2H)、7.79(s,1H)、7.27-7.24(m,1H)、6.82(s,1H)、4.06(s,3H)、3.97(s,3H)、3.26-3.17(m,2H)、2.88-2.78(m,2H)、2.29-2.00(m,2H)、1.72-1.60(m,2H)；HPLC(方法1)94.1%；APCI MS m/z 491[M+H]+
製備(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-苯基)(哌
-1-基)甲酮112e(實施例254)；化合物(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-苯基)(哌
-1-基)甲酮112e之製備採用和4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯啶-2-基甲基)苯甲醯胺112a同樣方式並獲得棕色固體(28%總產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.43(s,1H)、8.17(d,J=7.0Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.83(s,1H)、7.69(d,J=8.1Hz,2H)、7.53(d,J=7.6Hz,2H)、7.03(d,J=7.6Hz,1H)、6.61(s,1H)、4.03(s,3H)、3.97(m,3H)、3.79-3.49(m,4H)、3.00-2.79(m,1H)；HPLC(方法1)94.22%、t R =9.31min.；APCI-MS m/z 477[M+H]+
製備4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(哌啶-4-基)苯甲醯胺112f(實施例268)；化合物4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(哌啶-4-基)苯甲醯胺112f之製備採用和4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯啶-2-基甲基)苯甲醯胺112a同樣方式並獲得棕色固體(31%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.43(s,1H)、8.17(d,J=7.0Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.88-7.85(m,3H)、7.72(d,J=8.0Hz,2H)、7.06(d,J=7.1Hz,1H)、6.61(s,1H)、6.02(d,J=7.6Hz,1H)、4.12-4.10(m,1H)、4.03(s,3H)、3.97(m,3H)、3.14-3.11(m,2H)、2.81-2.74(m,2H)、2.15-2.05(m,2H)、1.49-1.46(m,2H)；HPLC(方法1)97.68%、t R =9.47min.；APCI-MS m/z 491[M+H]+
製備4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(哌啶-4-基甲基)苯甲醯胺112g(實施例267)；化合物4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(哌啶-4-基甲基)苯甲醯胺112g之製備採用和4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯啶-2-基甲基)苯甲醯胺112a同樣方式並獲得棕色固體(17mg、32%
總產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.43(s,1H)、8.17(d,J=7.0Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.88-7.85(m,3H)、7.72(d,J=8.0Hz,2H)、7.06(d,J=7.1Hz,1H)、6.61(s,1H)、6.25(m,1H)4.12-4.10(m,1H)、4.03(s,3H)、3.97(s,3H)、3.40-3.37(m,2H)、3.12-3.09(m,2H)、2.65-2.59(m,2H)、1.78-1.75(m,3H)、1.27-1.19(m,3H)；HPLC(方法1)97.36%、t R =9.5min.；ESI-MS m/z 505[M+H]+
製備N-(3-胺基-2-羥基丙基)-4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯甲醯胺112h(實施例256)；化合物N-(3-胺基-2-羥基丙基)-4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯甲醯胺112h之製備採用和4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯啶-2-基甲基)苯甲醯胺112a同樣方式並獲得棕色固體(28%總產率)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.51(s,1H)、8.31(s,1H)、8.16(s,1H)、8.0(d,J=8.2Hz,2H)、7.89(d,J=8.2Hz,2H)、7.82(s,1H)、7.28(d,J=6Hz,1H)、6.84(s,1H)、4.06(s,4H)、4.04(s.3H)、3.55-3.47(m,2H)、3.13-3.09(m,1H)、2.92-2.87(m,1H)；HPLC(方法1)99.03%、t R =9.34min.；APCI-MS m/z 481[M+H]+
製備N-(3-胺基丙基)-4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)苯甲醯胺112i(實施例265)；化合物N-(3-胺基丙基)-4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑
并[1,2-a]-吡啶-7-基)苯甲醯胺112i之製備採用和4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡咯啶-2-基甲基)苯甲醯胺112a同樣方式並獲得棕色固體(30mg、46%產率)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.46(d,J=7.0Hz,1H)、8.26(s,1H)、8.15(s,1H)、7.95-7.93(m,2H)、7.86-7.84(m,2H)、7.78(s,1H)、7.24(d,J=7.1Hz,1H)、6.80(s,1H)、4.05(s,3H)、3.96(s,3H)、3.50(t,J=12.4Hz,2H)、2.80(t,J=6.9Hz,2H)、1.88-1.84(m,2H)；HPLC(方法1)95.26%、t R =9.39min.；ESI-MS m/z 465[M+H]+
製備(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌
-2-基)甲醇113(實施例235)；將2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(197mg、0.67mmol)、(4-(2-胺基吡啶-4-基)哌
-2-基)甲醇(200mg、0.96
mmol)、與NaHCO3(161g、1.92mmol)於乙醇(15mL)中之混合物，於80℃加熱4小時。將此反應混合物冷卻至室溫，移除溶劑。將殘餘物以管柱層析(矽膠、15% MeOH/CHCl3)純化，以提供(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-2-基)甲醇(90mg、23%)之白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.28(d,J=7.4,1H)、8.16(s,1H)、8.00(s,1H)、6.86(s,1H)、6.76(dd、1H、J=2.3、7.6)、6.60(d,J=2.1,1H)、4.66(t、1H、J=5.3)、4.00(s,3H)、3.95(s,3H)、3.69-3.63(m,1H)、3.62-3.56(m,1H)、3.42-3.35(m,2H)、3.02-2.96(m,1H)、2.81-2.72(m,2H)、2.70-2.62(m,1H)、2.40-2.32(m,2H)；HPLC(方法2)98.25%(AUC)、t R=11.35min.；APCI MS m/z 403[M+H]+
製備(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-(環丙基磺醯基)哌
-2-基)甲醇114(實施例236)；化合物(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-(環丙基磺醯基)哌
-2-基)甲醇114之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式並獲得灰白色固體(8mg、10%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.33(s,1H)、7.93(s,1H)、7.91(s,1H)、6.90(s,1H)、6.50(s、1H,)、6.49(s,1H)、4.10(br s,1H)、4.05-3.85(m,9H)、3.85-3.80(m,2H)、3.65-3.55(m,1H)、3.55-3.45(m,1H)、3.25-3.10(m,1H)、3.05-2.95(m,1H)、2.55-2.45(m,1H)、1.28-1.25(m,2H)、1.15-1.03(m,2H)；
HPLC(方法2)96.04%(AUC)、t R=14.06min.；APCI MS m/z 507[M+H]+
製備(4-(2-(5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-(環丙基磺醯基)哌
-2-基)甲醇114b(實施例262)；化合物(4-(2-(5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-(環丙基磺醯基)哌
-2-基)甲醇114b之製備，係藉由使用2-溴-1-(5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酮替換2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3，並採用和(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1(環丙基磺醯基)哌
-2-基)甲醇114同樣方式。產物為非晶灰白色固體(30%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.95(d,J=6.7Hz,1H)、7.94(s,1H)、7.45(s,1H)、6.84(d,J=2.2Hz,1H)、6.81(s,1H)、6.55(dd,J=2.4、7.5Hz,1H)、4.13-4.06(m,1H)、4.04-3.98(m 1H)、3.95-3.89(m,4H)、3.93-3.77(m,2H)、3.59-3.45(m,2H)、3.08(dd,J=3.8、12.7Hz,1 H)、3.04(td,J=4.1、11.8Hz,1H)、2.52(s,3H)、2.51-2.45(m,1H)、1.24-1.20(m,2H)、1.06-1.01(m,2H)；HPLC(方法1)96.5%(AUC)、t R=10.36min.；ESI MS m/z 491[M+H]+
製備2-((4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-(環丙基磺醯基)哌
-2-基)甲氧基)-N,N-二甲基乙胺115a(實施例245)；將(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-(環丙基磺醯基)哌
-2-基)甲醇114(80mg、0.15
mmol)、N,N-二甲基-乙胺(72mg、0.47mmol)與NaH(5.7g、0.23mmol)於THF(5mL)之混合物於室溫攪拌48小時。將反應以水淬滅並以乙酸乙酯萃取。移除溶劑，並將殘餘物以管柱層析(矽膠、15% MeOH/CHCl3)純化，以提供2-((4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-(環丙基磺醯基)哌
-2-基)甲氧基)-N,N-二甲基乙胺(11mg、12%)之白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1H)、7.91(d,J=7.1Hz,1H)、7.88(s,1H)、6.82(d,J=2.4Hz,1H)、6.58(s,1H)、6.55(dd,J=2.4、7.5Hz,1H)、4.20(s,1H)、4.01(s,3H)3.96(s,3H)、3.90-3.84(m,1H)、3.81-3.75(m,3H)、3.65(t,J=5.7Hz,2H)、3.56(d,J=12.3Hz,1H)、3.45-3.35(m,1H)、3.04-2.92(m,2H)、2.67-2.56(m,2H)、2.55-2.48(m,1H)、2.34(s,6H)、1.22-1.17(m,2H)、1.03-0.98(m,2H)；HPLC(方法1)93.78%(AUC)、t R=9.55min.；APCI MS m/z 578[M+H]+
製備2-((4-(2-(5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-(環丙基磺醯基)哌
-2-基)甲氧基)-N,N-二甲基乙胺115b(實施例264)；化合物2-((4-(2-(5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-(環丙基磺醯基)哌
-2-基)甲氧基)-N,N-二甲基乙胺115b之製備，採用和2-((4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-(環丙基磺醯基)哌
-2-基)甲氧基)-N,N-二甲基乙胺115a同樣方式，並藉由使用2-溴-1-(5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酮替換2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3。獲得之產物為黃綠色固體(25mg、33%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94(d,J=6.8Hz,2H)、7.46(s,1 H)、6.82(s,1H)、6.81(s,1H)、6.59(d,J=6.9Hz,1H)、4.23(m,1H)、3.93(s,3H)、3.86-3.82(m,1H)、3.80-3.78(m,3H)、3.64(t,J=11.16Hz,2H)、3.55-3.53(m,1H)、3.41-3.38(m,1H)、3.04-2.96(m,2H)、2.61-2.51(m,2H)、2.50(s,4H)、2.33(s,6H)、1.25-1.19(m,2H)、1.02-1.00(m,2H)；HPLC(方法1)96.48%、t R=9.55min.；APCI-MS m/z 562[M+H]+
製備4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-環hexan胺116(實施例125)；將4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-環己酮82(200mg、0.53mmol)、乙酸銨(123mg、1.60mmol)與氰基硼氫化鈉(99mg、1.60mmol)於甲醇(10ml)之混合物於室溫攪拌16小時。將此反應混合物濃縮，以稀氨溶液洗滌。將殘餘物以管柱層析(矽膠、10：1 DCM/MeOH)純化，以提供4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環己胺116(200mg、86%)之淺黃色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H)、8.02-7.96(m,2H)、7.38(s,1H)、6.62(dd,J=1.6、7.0Hz、1H,)、6.58(s,1H)、4.00(s,3H)、3.95(s,3H)、2.80(br s,1H)、2.55-2.46(m,1H)、2.08-1.95(m,4H)、1.59-1.46(m,2H)、1.38-1.26(m,2H)；APCI
MS m/z 386[M+H]+
製備2-(5-氯-4-甲氧基-2-((甲硫基)甲氧基)苯基)-7-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶117(實施例255)；化合物2-(5-氯-4-甲氧基-2-((甲硫基)甲氧基)苯基)-7-(4-(環-丙基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶117之製備採用和4-(4-氯-2-(7-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)丁酸乙酯108同樣方式並獲得灰白色固體(59%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.40-8.38(m,1H)、8.20(s,1H)、8.06(s,1H)、6.97(s,1H)、6.84-6.82(m,1H)、6.75(s,1H)、5.54(s,2H)、3.92-3.90(m,3H)、3.36-3.32(m,8H)、2.69-2.66(m,1H)、2.22(s,3H)、1.00-0.96(m,4H)；ESI MS m/z 523[M+H]+
製備5-碘吡啶-2-胺119；對於2-胺基吡啶118(5.00g、53.0mmol)溶於二甲基亞碸(100mL)之溶液，添加碘粒(8.09g、31.8mmol)。將此反應混合物於100℃加熱30分鐘。將此反應混合物冷卻至室溫，以10%硫代硫酸鈉溶液(100mL)淬滅，並以乙酸乙酯萃取(250mL)。將有機層於減壓下濃縮並以管柱層析純化(矽膠、MeOH/DCM)以獲得5-碘吡啶-2-胺119(2.8g、24%)的暗黃色固體。
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶120；將2-溴-1-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)乙酮(3.50g、12.0mmol)與5-碘吡啶-2-胺119(2.50g、11.4mmol)溶於丙酮(25mL)之溶液於75℃加熱16小時。將此反應混合物冷卻至室溫；將白色沉澱過濾並以丙酮洗滌。將沉澱懸浮於氨水(10mL)並攪拌2小時。將沉澱過濾，以水洗滌並於減壓下乾燥以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶120(4.00g、85%)之灰白色固體。
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-6-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶鹽酸鹽121a(實施例115)；於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶120(200mg、0.50mmol)、N-Boc哌
(110mg、0.60mmol)、碘化銅(I)(14mg、0.075mmol)、乙二醇(60mg、1.00mmol)與磷酸鉀(320mg、1.50mmol)之混合物中，填裝2-丙醇(2mL)，以氬氣脫氣。將此反應混合物於85℃加熱30小時。將此反
應混合物冷卻至室溫，以DCM(20mL)稀釋並以矽藻土床過濾。將濾液於減壓下蒸餾，並將殘餘物以combi-flash層析(矽膠、MeOH/DCM)純化，將該化合物以含4M HCl之1,4-二
烷處理。將此反應混合物於減壓下濃縮以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-6-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶鹽酸鹽121a(30mg、17%)之黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 9.34(s,1H)、8.48(s,1H)、8.46(s,1H)、8.14(s,1H)、7.83(br s,2H)、6.99(s,1H)、4.07(s,3H)、4.00(s,3H)、3.48-3.32(m,8H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=8.89min；APCI MS m/z 373[M+H]+製備1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-4-胺121b(實施例121)；1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-4-胺121b之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-6-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶HCl鹽121a同樣方式。將獲得之1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)哌啶-4-胺121b之HCl鹽懸浮於氨水(2mL)並攪拌2小時。將沉澱過濾、以水洗滌，於減壓下乾燥以獲得1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基)哌啶-4-胺121b(30mg、16%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.13(s,1H)、8.08(s,1H)、7.90(s,1H)、7.39(d,J=7.2,1H)、7.22(d,J=7.4,1H)、6.79(s,1H)、4.02(s,3H)、3.95(s,3H)、3.60-3.50(m,2H)、2.91-2.80(m,1H)、2.77-2.65(m,2H)、2.04-1.94(m,2H)、1.67-1.53(m,2H)；
HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=8.96min；ESI MS m/z 387[M+H]+
製備4-(2-胺基-5-溴吡啶-4-基)哌
-1-羧酸第三丁酯123；對於4-(2-胺基吡啶-4-基)哌
-1-羧酸第三丁酯122(250mg、0.90mmol)溶於DMF(5mL)之溶液，添加N-溴琥珀醯亞胺(160mg、0.90mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌30分鐘。將此反應混合物以10%之硫代硫酸鈉溶液(100mL)淬滅並以氯仿萃取(100mL)。將有機層於減壓下濃縮、並以管柱層析純化(矽膠、MeOH/DCM)以提供所望之化合物4-(2-胺基-5-溴吡啶-4-基)哌
-1-羧酸第三丁酯123(150mg、47%)之淺黃色固體。
製備4-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑
并[1,2-a]-吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯124；對於4-(2-胺基-5-溴吡啶-4-基)哌
-1-羧酸第三丁酯123(750mg、2.10mmol)溶於N、N-二甲基甲醯胺(15mL)之溶液，添加2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮(620mg、2.10mmol)，再添加碳酸氫鈉(520mg、6.20mmol)。將此反應混合物加熱至80℃達4小時。將此反應混合物冷卻至室溫，以水(25mL)淬滅，並將沉澱過濾、於減壓下乾燥。將該固體以combi-flash層析(矽膠、9：1 DCM/甲醇)純化，以獲得4-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯124(800mg、69%)之灰白色固體。
製備6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶125(實施例217)；將4-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯124(800mg、1.50mmol)溶於含4.0MHCl之二
烷(5mL)之溶液，於室溫攪拌3小時。將此反應混合物過濾，以二
烷洗滌並於減壓下乾燥以獲得6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶鹽酸鹽(600mg、92%)之黃色固體。將該固體懸浮於10mL的氨水，於室溫攪拌1小時，並使用氯仿(2×20mL)萃取。將有機層乾燥並濃縮以獲得6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶125之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.86(s,1H)、8.18(s,1H)、8.13(s,1H)、7.06(s,1H)、6.88(s,1H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.00-2.86(m,8H)HPLC(方法1)96.7%(AUC)、t R=9.17min；
ESI MS m/z 453[M+H]+
製備6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(環丙基-磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶126；化合物6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(環丙基-磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶126之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式，獲得黃色固體(600mg、75%產率)。
製備N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(環丙基磺醯基)-哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙烷-1,2-二胺127(實施例225)；化合物N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(環丙基磺醯基)-哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙烷-1,2-二胺127之製備採用和N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二胺70a同樣方式；獲得黃色固體(30mg、9%產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.33(s,1H)、7.90(s,1H)、7.30(s,1H)、7.10(s,1H)、6.57(s,1H)、4.56(br s,1H)、3.98(s,3H)、3.94(s,3H)、3.52-3.46(m,4H)、3.10-3.06(m,8H)、2.36-2.32(m,1H)、1.23-1.21(m,2H)、1.19-1.07(m,2H)；HPLC(方法1)92.02%(AUC)、t R=9.60min.；ESI MS m/z 535[M+H]+
方案37
製備4-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)
啉126；化合物4-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)
啉126之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a同樣方式且獲得白色固體(430mg、61%)。
製備N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-
啉代咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基)乙烷-1,2-二胺127a(實施例89)；化合物N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-
啉代咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基)乙烷-1,2-二胺127a之製備採用和N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二胺70a同樣方式並獲得橙色固體(170mg、32%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.34(s,1H)、7.90(d、1H、J=7.6Hz)、7.26(s,1H)、7.10(s,1H)、6.58(s,1H)、4.85(br s,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.88-3.81(m,4H)、3.07-3.03(m,4H)、3.01-2.98(m,4H)；HPLC(方法2)92.6%(AUC)、t R=21.68min.；ESI MS m/z 342[M+H]+
製備N-(2-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-
啉代
咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基)胺基)乙基)乙醯胺127b(實施例224)；化合物N-(2-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-
啉代咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基)胺基)乙基)乙醯胺127b之製備採用和獲得N-(2-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)乙基)乙醯胺70d同樣方式。獲得之產物為白色固體(28mg、51%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.34(s,1H)、7.90(d,J=7.6Hz,1H)、7.31(s,1H)、7.11(s,1H)、6.57(s,1H)、5.73(br s,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.91-3.88(m,4H)、3.64-3.62(m,2H)、3.18-3.16(m,2H)、2.98-2.97(m,4H)、2.03(S,3H)；HPLC(方法1)97.46%(AUC)、t R=11.44min.；ESI MS m/z 474[M+H]+
製備N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-8-氟-7-
啉代咪唑-[1,2-a]吡啶-6-基)乙烷-1,2-二胺127c(實施例208)；化合物N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-8-氟-7-
啉代咪唑-[1,2-a]吡啶-6-基)乙烷-1,2-二胺127c之製備採用和127a同樣方式，使用5-溴-3-氟-4-
啉代吡啶-2-胺，按照從2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3之順序。獲得之產物為灰白色固體(17%,2步驟)。
1H NMR(300MHz、CD3OD)：δ 8.15(d,J=3.0Hz,1H)、8.06(s,1H)、7.7(s,1H)、6.82(s,1H)、4.03(s,3H)、3.96(s,3H)、3.87(t,J=5.4Hz,4H)、3.48(t,J=6.2Hz,2H)、3.28-3.17(m,6H)；HPLC(方法1)98.7%(AUC)、t R=9.18min.；ESI MS m/z 450[M+H]+
製備(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-
啉代咪唑-[1,2-a]吡啶-6-基)丁-3-炔-1-基)胺甲酸第三丁酯128；將4-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)
啉126(275mg、0.60mmol)、丁-3-炔-1-胺甲酸第三丁酯(154mg、0.91mmol)、碘化銅(I)(5.7mg、0.03mmol)、三第三丁基膦(24.5mg、0.12mmol)與三乙胺(323μL、2.42mmol)之混合物置於乙腈(10mL)中，以氬氣脫氣。添加Pd(PPh3)4(70mg、0.06mmol)。將此反應混合物加熱，並回流16小時。將反應系(reaction mass)冷卻至室溫，以DCM(20mL)稀釋，並經矽藻土床過濾。將濾液於減壓下蒸餾，並將殘餘物以combi-flash層析(矽膠、MeOH/DCM)純化，以獲得(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-
啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)丁-3-炔-1-基)胺甲酸第三丁酯126(150mg、45%)之灰白色固體。
製備(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-
啉代咪唑-[1,2-a]吡啶-6-基)丁基)胺甲酸第三丁酯129；於(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-
啉代咪唑-[1,2-a]吡啶-6-基)丁-3-炔-1-基)胺甲酸第三丁酯128(140mg、0.25mmol)
於THF(10ml)與甲醇(1ml)之溶液，填裝Pd/C(10mg)。將此反應混合物於室溫，在H2環境(1atm)攪拌16小時。將此反應混合物經小塊矽藻土墊過濾，並以氯仿洗滌。將合併的有機濾液於減壓下濃縮，並將殘餘物以管柱層析(矽膠、10：1 DCM/MeOH)純化，以提供(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-
啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)丁基)胺甲酸第三丁酯128(88mg、78%)之淺黃色固體。
4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-
啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)丁-1-胺130(實施例114)；化合物4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-
啉代咪唑-[1,2-a]吡啶-6-基)丁-1-胺130之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a同樣方式。將獲得之鹽以氨水鹼化，以水洗滌、過濾並乾燥。獲得產物為白色固體(62mg、87%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.92(s,1H)、7.86(s,1H)、7.14(s,1H)、6.58(s,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.88-3.83(m,4H)、2.97-2.92(m,4H)、2.76(t,J=6.8Hz,2H)、2.63(t,J=7.6Hz,2H)、1.77-1.67(m,2H)、1.58-1.51(m,2H)；HPLC(方法1)95.10%(AUC)、t R=9.25min.；APCI MS m/z 445[M+H]+
製備4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-
啉代咪唑-[1,2-a]吡啶-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯131；化合物4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-
啉代咪唑-[1,2-a]吡啶-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯131之製備採用和4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯24a同樣方式。獲得產物為白色固體(100mg、54%產率)。
製備4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)
啉132(實施例101)；化合物4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)
啉132之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a同樣方式。獲得產物為灰白色固體(25mg、64%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 14.9(brs,1H)、9.50(br s,2H)、8.52(s,1H)、8.45(s,1H)、8.08(s,1H)、7.03(s,1H)、6.99(s,1H),6.09(s,1H)、4.06(s,3H)、3.99(s,3H)、3.80-3.73(m,6H)、3.32-3.26(m,2H)、3.20-3.15(m,4H)、2.73-2.67(m,2H)；ESI MS m/z 455[M+H]+
製備6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基咪唑-[1,2-a]吡啶133；化合物6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基咪唑-[1,2-a]吡啶133之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a同樣方式。獲得產物為白色固體(310mg、52%產率)。
製備N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙烷-1,2-二胺134(實施例75)；化合物N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙烷-1,2-二胺134之製備採用和獲得N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二胺70a同樣方式。獲得之產物為白色固體(39mg、27%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.33(s,1H)、7.84(s,1H)、7.23(s,1H)、6.84(m,1H)、6.57(m,1H)、3.98(s,3H)、3.94(m,6H)、3.11-3.06(m,4H)；HPLC(方法2)98.70%、t R=15.37min.；ESI-MS m/z 377[M+H]+
製備(2-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基)胺基)乙基)胺甲酸甲酯135(實施例91)；化合物(2-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基咪唑-[1,2-a]吡啶-6-基)胺基)乙基)胺甲酸甲酯135之製備採用和獲得N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二胺70a同樣方式。獲得之產物為橙色固體(25mg、28%產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.33(s,1H)、7.85(s,1H)、6.84(s,1H)、6.57(m,3H)、4.99(br s,1H)、4.14-4.10(m,1H)、3.99(s,3H)、3.94(m,3H)、3.92(m,3H)、3.71(m,3H)、3.46-3.44(m,2H)、3.23-3.21(m,2H)；HPLC(方法3)98.91%、t R =17.16min.；ESI-MS m/z 435[M+H]+
製備6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶136；化合物6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶136之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a同樣方式並獲得白色固體(490mg、57%)。
製備N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-6-基)乙烷-1,2-二胺137(實施例60)；化合物N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶-6-基)乙烷-1,2-二胺137之製備採用和N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二胺70a同樣方式並獲得橙色固體(45mg、15%)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.04(s,1H)、7.94(s,1H)、
7.58(s,1H)、6.85(s,1H)、6.78(s,1H)、3.96(s,3H)、3.94(s,3H)、3.29-3.23(m,6H)、3.21-3.19(m,2H)、2.01-1.98(m,4H)HPLC(方法3)96.12%(AUC)、t R=15.79min；ESI MS m/z 416[M+H]+
製備6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶138；化合物6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]-吡啶138之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶5a同樣方式並獲得白色固體(198mg、49%)。
製備N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙烷-1,2-二胺139(實施例78)；化合物N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙烷-1,2-二胺139之製備採用和N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙烷-1,2-二胺70a同樣方式並獲得橙色固體(58mg、30%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.35(s,1H)、7.93(s,1H)、7.26-7.24(s,2H)、6.57(m,1H)、3.98(s,3H)、3.94(m,6H)、3.81-3.80(br s,1H)、3.08-3.06(m,4H)、2.27(S,3H)；HPLC(方
法3)97.21%、t R =15.28min.；APCI-MS m/z 361[M+H]+
製備{2-[1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]乙基}胺甲酸第三丁酯143；於密封管內填裝含有2-胺基-4-氯嘧啶(200mg、1.60mmol)與[2-(哌啶-4-基)乙基]胺甲酸第三丁酯141(430mg、1.90mmol)之1-丁醇(2mL)。將此反應混合物加熱至120℃達4小時。將此反應混合物冷卻至室溫，於減壓下將溶劑移除。將殘餘物懸浮於氨水(10mL)並攪拌2小時。利用過濾收集沉澱，於減壓下乾燥以獲得{2-[1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-乙基}胺甲酸第三丁酯143(230mg、46%)之淡黃色固體。
製備(2-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]哌啶-4-基}-乙基)胺甲酸第三丁酯144(實施例61)；對於{2-[1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]乙基}胺甲酸第三丁酯143(200mg、0.60mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)之溶液填裝2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮(200mg、0.70mmol)，再加入碳酸氫鈉(150mg、1.80mmol)。將此反應混合
物加熱至80℃達4小時。將此反應混合物冷卻至室溫，以水(25mL)淬滅，以過濾收集沉澱，於減壓下乾燥。將固體以combi-flash層析(矽膠、9：1 DCM/甲醇)純化，以獲得(2-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]哌啶-4-基}乙基)胺甲酸第三丁酯144(220mg、69%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.49(d,J=7.7Hz,1H)、8.10(s,1H)、7.83(s,1H)、6.87(s,1H)、6.82(d,J=7.7Hz,1H)、6.77(t,J=5.3Hz,1H)、4.42(d,J=12.9Hz,2H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.02-2.88(m,4H)、1.81-1.72(m,2H)、1.66-1.54(m,1H)、1.37(s,9H)、1.35-1.30(m,2H)、1.15-1.02(m,2H)HPLC(方法3)94.8%(AUC)、t R=18.72min；ESI MS m/z 516[M+H]+
製備4-(2-胺基嘧啶-4-基)哌
-1-羧酸第三丁酯146；將4-氯嘧啶-2-胺145(3.0g、23.0mmol)、及哌
-1-羧酸第三丁酯(5.2g、27.8mmol)於正丁醇(30mL)之混合物於120℃加熱3小時。將此反應混合物於減壓下濃縮。將固體以NH4OH溶液洗滌，並過濾以獲得146(5.00g、78.1%)之黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 7.78(d,J=7.6Hz,1H)、6.00-5.98(m,3H)、3.51-3.47(m,4H)、3.36-3.33(m,4H)、1.41(s,9H)
製備4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]哌
-1-羧酸第三丁酯147(實施例145)；將4-(2-胺基嘧啶-4-基)哌
-1-羧酸第三丁酯146(500mg、1.79mmol)、碳酸氫鈉(300mg、3.58mmol)、與2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮(525mg、1.96mmol)於DMF(10mL)之混合物於80℃加熱2小時。將此反應混合物倒入冰水中，並以過濾墊過濾。殘餘物利用combi-flash層析純化(矽膠、7：3乙酸乙酯/己烷)以獲得147(517mg、61%)之白色固體：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.55(d,J=7.6Hz,1H)、8.13(s,1H)、7.84(s,1H)、6.86(s,1H)、6.77(d,J=7.6Hz,1H)、
4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.69-3.63(m,4H)、3.46-3.41(m,4H)、1.43(s,9H)HPLC 94.04%(AUC)、t R=11.32min.ESI MS m/z 474[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶148(實施例153)；將4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基]哌
-1-羧酸第三丁酯147(510mg、1.36mmol)、與鹽酸於甲醇(5.00mL、1.25M溶液)於甲醇(10mL)之混合物於室溫攪拌18小時。將反應物於減壓下濃縮。將固體以NH4OH溶液洗滌並過濾，將殘餘物以combi-flash層析(矽膠、9：1 DCM/甲醇)純化，以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶148(365mg、91%)之黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.16(d,J=7.6Hz,1H)、7.46(s,1H)、7.09(s,1H)、6.85(d,J=7.6Hz,1H)、6.34(s,1H)、4.00(s,3H)、3.97(s,3H)、3.82-3.69(m,4H)、3.37-3.29(m,4H)、m/z 374[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶149a(實施例146)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶148(100mg、0.26mmol)、吡啶(65μL、0.78mmol)、與環丙烷磺醯氯(41μL、0.29mmol)於DCM(8mL)之混合物於室溫攪拌18小時。將反應物於減壓下濃縮。殘餘物利用combi-flash層析(矽膠、9：1 DCM/甲醇)純化以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]
嘧啶149a(29mg、22%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz、CH3OD)：δ 8.69(d,J=7.6Hz,1H)、8.05(s,1H)、8.03(s,1H)、7.13(d,J=7.6Hz,1H)、6.93(s,1H)、4.03(s,3H)、3.96(s,3H)、3.93-3.87(m,4H)、3.37-3.33(m,4H)、2.68-2.65(m,1H)、1.04-0.93(m,4H)；HPLC(方法1)98.51%(AUC)、t R=10.59min.；ESI MS m/z 478[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(環戊基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶149b；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶148(100mg、0.26mmol)、三乙胺(100μL、0.80mmol)、與環戊烷磺醯氯(50μL、0.29mmol)於DCM(10mL)之混合物於室溫攪拌2小時。將此反應物以二氯甲烷(50mL)稀釋，以NH4OH溶液(10mL)與鹵水(10mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。殘餘物利用combi-flash層析(矽膠、9：1 DCM/甲醇)純化以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(環戊基-磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶149b(88mg、71%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.58(d,J=7.6Hz,1H)、8.11(s,1H)、7.88(s,1H)、6.87(s,1H)、6.86-6.81(d,J=7.6Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.82-3.74(m,4H)、3.70-3.64(m,1H)、3.35-3.64(m,3H)、3.22-3.18(m,1H)、2.01-1.91(m,2H)、1.86-1.76(m,2H)、1.69-1.61(m,2H)、1.59-1.50(m,2H)HPLC(方法1)92.04%(AUC)、t R=11.09min；ESI MS m/z 506[M+H]+
製備4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]-N,N-二甲基哌
-1-磺醯胺149(c)(實施例180)；化合物4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]-N,N-二甲基哌
-1-磺醯胺149c之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(環戊基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶149b同樣方式並獲得灰白色固體(39mg、31%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.52(s,1H)、8.07(d,J=7.6Hz,1H)、7.72(s,1H)、6.56(s,1H)、6.37(d,J=7.6Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.94(s,3H)、3.82(t,J=4.9Hz,4H)、3.34(t,J=4.9Hz,4H)、2.86(s,6H)HPLC(方法3)98.13%(AUC)、t R=17.39min；ESI MS m/z 481[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(異丙基磺醯基)哌
-1-基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶149(d)(實施例205)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(異丙基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶149d之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(環戊基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶149b同樣方式並獲得灰白色固體(52mg、41%)。
1H NMR(400MHz、CH3OD)：δ 8.37(d,J=7.6Hz,1H)、8.06(s,1H)、7.82(s,1H)、6.77(s,1H)、6.70(d,J=7.6Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.85-3.81(m,4H)、3.47-3.43(m,4H)、3.38-3.34(m,1H)、1.34(s,3H)、1.32(s,3H)ESI MS m/z 480[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(丙基磺醯基)哌
-1-基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶149e(實施例191)；
化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(丙基磺醯基)哌
-1-基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶149e之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(環戊基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶149b同樣方式並獲得灰白色固體(48mg、38%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.57(d,J=7.6Hz,1H)、8.13(s,1H)、7.85(s,1H)、6.86(s,1H)、7.79(d,J=7.6Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.79-3.75(m,4H)、3.30-3.26(m,4H)、3.09-3.02(m,2H)、1.73-1.68(m,2H)、1.80-1.60(m,3H)HPLC(方法1)99.08%(AUC)、t R=10.82min.ESI MS m/z 480[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(乙基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶149f(實施例190)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(乙基磺醯基)哌
-1-基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶149f之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(環戊基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶149b同樣方式並獲得灰白色固體(42mg、34%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.57(d,J=7.6Hz,1H)、8.13(s,1H)、7.85(s,1H)、6.86(s,1H)、6.80(d,J=7.6Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.79-3.75(m,4H)、3.32-3.26(m,4H)、3.12-3.08(m,2H)、1.23-1.19(m,3H)HPLC(方法1)98.69%(AUC)、t R=10.48min.ESI MS m/z 466[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-{4-[(三氟甲基)磺醯基]-哌
-1-基}咪唑并[1,2-a]嘧啶149g；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-
嘧啶148(55mg、0.14mmol)、三乙胺(63μL、0.44mmol)、與三氟甲烷磺酸酐(66μL、0.22mmol)於DCM(3mL)之混合物於室溫攪拌0.5小時。將反應物於減壓下濃縮。將粗製化合物以二氯甲烷(8mL)稀釋，以NaHCO3溶液(3mL)與鹵水(10mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。殘餘物利用combi-flash層析(矽膠、9：1 DCM/甲醇)純化以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-{4[(三氟甲基)磺醯基]哌
-1-基}咪唑并[1,2-a]嘧啶149g(20mg、31%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.49(s,1H)、8.08(d,J=7.6Hz,1H)、7.73(s,1H)、6.54(s,1H)、6.36(d,J=7.6Hz,1H)、3.98(s,3H)、3.93(s,3H)、3.87-3.83(m,4H)、3.59-3.84(m,4H)HPLC(方法1)97.23%(AUC)、t R=11.43min.ESI MS m/z 506[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(甲基磺醯基)哌
-1-基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶149h(實施例177)；化合物二甲基(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(甲基磺醯基)-哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶149h之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(環戊基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶149b同樣方式並獲得灰白色固體(42mg、31%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.49(S,1H)、8.09(d,J=7.6Hz,1H)、7.72(s,1H)、6.55(s,1H)、6.39(d,J=7.7,1H)、3.98(s,3H)、3.94(s,3H)、3.88-3.85(m,4H)、3.32-3.30(m,4H)、2.79(s,3H)；HPLC(方法1)96.8%、t R =10.23min.；ESI-MS m/z 452[M+H]+
製備4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌
-1-羧酸甲酯149i(實施例159)；
將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶148(100mg、0.26mmol)、氯甲酸甲酯(carbonochloridate)(25μL、0.26mmol)、與碳酸銫(173mg、0.52mmol)於DMF(5mL)之混合物加熱回流16小時。將此反應混合物以氨溶液淬滅並以乙酸乙酯萃取。將有機層蒸乾。殘餘物利用combi-flash層析(矽膠、9：1 DCM/MeOH)純化以獲得4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]嘧啶-7-基)哌
-1-羧酸甲酯149i(72mg、68%)之淡黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.56-8.54(d,J=7.6Hz,1H)、8.13(s,1H)、7.84(s,1H)、6.86(s,1H)、6.77-6.75(m,1H)、3.99(s,3H)、3.93(s,3H)、3.70-3.67(m,4H)、3.64(s,3H)、3.50-3.48(m,4H)HPLC(方法1)97.38%(AUC)、t R=10.33min.ESI MS m/z 432[M+H]+
製備(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-哌
-1-基)(環戊基)甲酮149j(實施例243)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶148(100mg、0.26mmol)、DIPEA(93μL、0.53mmol)、與環戊烷羰基氯(49μL、0.29mmol)於DCM(5mL)之混合物於室溫攪拌1.5小時。將反應以水淬滅。獲得固體。將該白色固體以combi-flash層析(矽膠、9：1 DCM/甲醇)純化以獲得(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌
-1-基)(環戊基)甲酮(58mg、51%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 13.78(br s,1H)、8.71(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(s,1H)、8.00(s,1H)、7.24(d,J=8.0Hz,1H)、6.97(s,
1H)、4.04(s,3H)、3.98(s,3H)、3.89-3.85(m,4H)、3.71-3.64(m,4H)、3.05-2.98(m,1H)、1.81-1.72(m,2H)、1.70-1.54(m,6H)；HPLC(方法1)94.73%、t R =10.82min.；ESI-MS m/z 470[M+H]+
製備(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-哌
-1-基)(環丙基)甲酮149k(實施例242)；(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-哌
-1-基)(環丙基)甲酮149k之製備採用和(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌
-1-基)(環戊基)甲酮149i同樣方式並獲得灰白色固體(28mg、25%)。
製備(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌
-1-基)膦酸二甲酯149l(實施例218)；化合物(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌
-1-基)膦酸二甲酯149l之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(環戊基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶149b同樣方式並獲得灰白色固體(42mg、31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 8.60(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.85(s,1H)、6.95(s,1H)、6.79(d,J=8.0Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.63-3.61(m,4H)、3.60(s,3H)、3.30(s,3H)、2.50-2.49(m,4H)；HPLC(方法1)94.8%、t R =10.12min.；ESI-MS m/z 482[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(環丙基磺醯基)-哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶150a之HCl鹽；將149a(120mg、0.25mmol)與鹽酸於甲醇(2mL)於甲醇(5
mL)之混合物於室溫攪拌15分鐘。將反應物於減壓下濃縮以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶150(a)之HCl鹽(111mg、86%)之白色固體：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 13.99(br s,1H)、8.83-8.75(m,1H)、8.15(s,1H)、8.11-8.04(m,1H)、7.32-7.30(d,J=7.6Hz,1H)、6.95(s,1H)、4.04(s,3H)、3.98(s,3H)、3.96-3.91(m,4H)、3.40-3.35(m,4H)、2.72-2.64(m,1H)、1.03-0.95(m,4H)；HPLC(方法1)95.8%(AUC)、t R=10.64min.ESI MS m/z 478[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(環戊基磺醯基)-哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶150(b)之HCl鹽(實施例204)；將149a(70mg、0.25mmol)與鹽酸於甲醇(1mL)於甲醇(4mL)之混合物於室溫攪拌15分鐘。將反應物於減壓下濃縮以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(環戊基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶150(b)之HCl鹽(69mg、93%)之白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.85(br s,1H)、8.74(d,J=7.6Hz,1H)、8.12(s,1H)、8.02(s,1H)、7.28(d,J=7.6Hz,1H)、6.97(s,1H)、4.04(s,3H)、3.98(s,3H)、3.96-3.87(m,4H)、3.73-3.67(m,1H)、3.42-3.35(m,4H)、2.02-1.92(m,2H)、1.86-1.76(m,2H)、1.71-1.62(m,2H)、1.61-1.51(m,2H)HPLC(方法1)96.0%(AUC)、t R=10.61min.ESI MS m/z 506[M+H]+
製備(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯152(實施例36)；將(1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯151(1.00g、3.40mmol)、碳酸氫鈉(859mg、10.2mmol)、與2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)乙酮3(1.00g、3.40mmol)於DMF(10mL)之混合物於80℃加熱3小時。將反應物倒入冰水中，以過濾收集固體。殘餘物利用combi-flash層析純化(矽膠、8：2乙酸乙酯/己烷)純化以獲得152(769mg、48%)之白色固體：
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.51(d,J=7.6Hz,1H)、8.13(s,1H)、7.81(s,1H)、6.91(d,J=7.6Hz,1H)、6.86(s,1H)、6.77(d,J=7.6Hz,1H)、4.35-4.31(m,2H)、3.99(s,3H)、3.93(s,3H)、3.60-3.55(m,1H)、3.09-3.01(m,2H)、1.82-1.78(m,
2H),1.39(s,9H)、1.38-1.20(m,2H)；HPLC 95.62%(AUC)、t R=11.31min.ESI MS m/z 488[M+H]+
製備1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-哌啶-4-胺鹽酸鹽153(實施例42)；將(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯152(50mg、0.10mmol)、與鹽酸於甲醇(5.00mL、1.25M溶液)於甲醇(5mL)之混合物於室溫攪拌18小時。將反應物於減壓下濃縮。將固體以水洗滌並過濾，將殘餘物利用combi-flash層析(矽膠、8：2 DCM/甲醇)純化以獲得1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽153(35mg、89%)之黃色固體。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.70(d,J=7.8Hz,1H)、8.39(br s,3H)、8.09(s,1H)、8.02(s,1H)、7.27(d,J=7.8Hz,1H)、6.97(s,1H)、4.03(s,3H)、3.98(s,3H)、3.50-3.27(m,5H)、2.12-2.10(m,2H)、1.64-1.57(m,2H)、m/z 388[M+H]+
製備N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-哌啶-4-基)甲烷磺醯胺154(a)(實施例192)；將1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽153(100mg、0.21mmol)、三乙胺(121μL、0.84mmol)、與甲基磺醯氯(36μL、0.32mmol)於DCM(6mL)之混合物於室溫攪拌2小時。將此反應混合物於減壓下濃縮。殘餘物利用combi-flash層析(矽膠、9：1 DCM/甲醇)純化以獲得N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑-[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)-甲烷磺醯胺154(a)(42mg、41%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.51(d,J=7.6Hz,1H)、8.13(s,1H)、7.81(s,1H)、7.14(d,J=7.6Hz,1H)、6.85(s,1H)、6.77(d,J=7.6Hz,1H)、4.30(d,J=9.0Hz,2H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.52-3.45(m,1H)、3.15-3.12(m,2H)、2.95(s,3H)、1.94-1.90(m,2H)、1.50-1.36(m,2H)；HPLC(方法1)95.02%(AUC)、t R=10.24min.；ESI MS m/z 466[M+H]+
製備N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-哌啶-4-基)丙烷-1-磺醯胺154(b)(實施例193)；化合物N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)丙烷-1-磺醯胺154(b)之製備採用和N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)甲烷磺醯胺154a同樣方式並獲得灰白色固體(41mg、38%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.53(d,J=7.6Hz,1H)、8.11(s,1H)、7.84(s,1H)、7.16(d,J=7.6Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.82(m,1H)、3.99(s,3H)、3.94(s,3H)、3.82(t,J=4.9Hz,4H)、3.34(t,J=4.9Hz,4H)、2.86(s,6H)、1.95-1.85(m,2H)、0.99(t,J=7.4Hz,3H)；HPLC(方法3)94.08%(AUC)、t R=10.70min；ESI MS m/z 494[M+H]+
方案46
製備(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯156(實施例26)；將(1-(2-胺基嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯155(600mg、2.14mmol)、碳酸氫鈉(216mg、2.57mmol)、與2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(751mg、2.57mmol)於DMF(8mL)之混合物，於80℃加熱16小時。將此反應混合物到入冰水中並過濾。殘餘物利用combi-flash層析(矽膠、8：2乙酸乙酯/己烷)純化以獲得156(570mg、57%)之白色固體：
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.48(d,J=7.6Hz,1H)、8.13(s,1H)、7.80(s,1H)、7.24-7.22(m,1H)、6.85(s,1H)、6.40(d,J=7.6Hz,1H)、4.14(br s,1H)、3.99(s,3H)、3.71(s,3H)、3.69-3.34(m,4H)、2.19-2.09(m,1H)、1.96-1.86(m,1H)、1.40(s,9H)HPLC(方法3)97.0%(AUC)、t R=18.66min.ESI MS m/z 474[M+H]+
製備1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽157(實施例34)；將(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)
吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯156(550mg、1.16mmol)、與含HCl之甲醇(5.00mL、1.25M溶液)於甲醇(15mL)之混合物於室溫攪拌16小時。將反應物於減壓下濃縮。將固體以水洗滌並過濾，並將殘餘物以combi-flash層析(矽膠、8：2 DCM/甲醇)純化以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶157(380mg、60%)之黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 13.80-13.71(br s,1H)、8.74-8.71(m,4H)、8.14(s,1H)、8.02(s,1H)、6.96-6.94(m,2H),4.04(s,3H)、3.98(s,3H)、3.91-3.64(m,5H)、2.49-2.20(m,2H)HPLC(方法3)95.0%(AUC)、t R=15.83min.ESI MS m/z 374[M+H]+
製備4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-
啉 氫溴酸鹽158a(實施例79)；將2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(96mg、0.33mmol)與4-
啉代嘧啶-2-胺(50mg、0.3mmol)溶於丙酮(5mL)之溶液加熱回流4小時。將此反應混合物冷卻至室溫，將白色沉澱過濾、以丙酮洗滌，以水處理，過濾並於減壓下乾燥以獲得4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)
啉氫溴酸鹽158a(30mg、27%)之白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)13.64(br s,1H)、8.69(d,J=7.76Hz,1H)、8.08(s,1H)、7.97(s,1H)、7.22(d,J=7.76Hz,1H)、6.97(s,1H)、4.04(s,3H)、3.98(s,3H)、3.87-3.78(m,4H)、3.77-3.71(m,4H)HPLC(方法3)>99%(AUC)、t R=16.76min；ESI MS m/z 375[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺158b(實施例8)；將2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(140mg、0.47mmol)與嘧啶-2,4-二胺(50mg、0.45mmol)溶於丙酮(5mL)之溶液，加熱回流16小時。將此反應混合物冷卻至室溫。將沉澱過濾，以稀氨水處理。將沉澱過濾、以水洗滌並於減壓下乾燥以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺158b(95mg、36%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.36(d、1H、J=7.2Hz)、8.09(s,1H)、7.76(s,1H)、6.84(s,1H)、6.76(s,2H)、6.22(d、1H、J=7.2Hz)、3.98(s,3H)、3.92(s,3H)；ESI MS m/z 305[M+H]+
製備2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-哌
-1-基)乙醇158c(實施例45)；將2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(146mg、0.49mmol)與2-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)哌
-1-基)乙醇(100mg、0.48mmol)溶於丙酮(5mL)之溶液加熱回流6小時。將此反應混合物冷卻至室溫。將沉澱過濾，以稀HCl處理，以水洗滌並於減壓下乾燥以獲得2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪
唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)哌
-1-基)乙醇158c(92mg、42%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 14.00(br s,1H)、11.50(br s,1H)、8.82-8.80(m,1H)、8.16(s,1H)、8.05(m,1H)、7.32-7.30(m,1H)、6.97(s,1H)、4.60-4.56(br s,1H)、4.04(s,3H)、3.98(s,3H)、3.84-3.70(m,3H)、3.39-3.20(m,8H)；ESI MS m/z 418[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑-[1,2-a]嘧啶 氫溴酸鹽158d(實施例9)；將2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(47mg、0.16mmol)與4-吡咯烷嘧啶-2-胺氫溴酸鹽(25mg、0.15mmol)溶於丙酮(5mL)之溶液加熱回流16小時。將此反應混合物冷卻至室溫；將白色沉澱過濾、以丙酮洗滌，過濾並於減壓下乾燥以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶氫溴酸鹽158d(55mg、71%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 13.63(s,1H)、8.63(d、1H、J=7.6Hz)、8.07(s,1H)、7.98(s,1H)、6.96(s,1H)、6.89(d、1H、J=7.6Hz)、4.03(s,3H)、3.97(s,3H)、3.65-3.54(m,4H)、2.08-1.93(m,4H)；ESI MS m/z 359[M+H]+
方案48
製備4-(2-(2-(苄氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯159；將1-[2-(苄氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基]-2-溴乙酮30(728mg、1.96mmol)、NaHCO3(300mg、3.58mmol)、與4-(2-胺基嘧啶-4-基)-哌
-1-羧酸第三丁酯(500mg、1.79mmol)溶於DMF(10mL)之溶液，於80℃加熱2小時。將此反應混合物以水淬滅；將黃色沉澱過濾，以水洗滌。將固體過濾，於減壓下乾燥以獲得所望之化合物4-(2-(2-(苄氧基)-5-氯-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯159(738mg、75%)之黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 8.50(d,J=7.5Hz,1H)、8.15(s,1H)、7.78(s,1H)、7.55(m,2H)、7.40(m,3H)、6.96(s,1H)、
6.72(d,J=7.5Hz,1H)、5.39(s,2H)、3.87(s,3H)、3.66(m,4H)、3.44(m,4H)、1.43(s,9H)；HPLC(方法1)99.35%、t R =12.08min.；ESI-MS m/z 550[M+H]+
製備4-(2-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯160；在159(1.00g、1.80mmol)溶於THF之溶液中填裝Pd/C(300mg)。將此反應混合物在氫氣環境(1atm)於室溫攪拌3小時。將此反應混合物經小片矽藻土墊過濾，並以氯仿洗滌。將合併的有機濾液於減壓下濃縮，將殘餘物以管柱層析(矽膠、10：1 DCM/MeOH)純化以提供4-(2-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯160(600mg、71%)之棕色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.06(d,J=7.4Hz,1H)、7.45(s,1H)、7.32(s,1H)、6.60(s,1H)、6.45(d,J=7.4Hz,1H)、3.89(s,3H)、3.74-3.72(m,4H)、3.58-3.56(m,4H)、1.49(s,9H)；HPLC(方法1)=99.2%(AUC)、t R=10.95min；ESI MS m/z 460[M+H]+
製備4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯161；在4-(2-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯160(100mg、0.20mmol)與二甲胺丙基氯(63mg、0.40mmol)於tBuOH之混合物中，填裝NaOtBu(76mg、0.80mmol)。於80℃攪拌24小時後，將反應混合物以CH2Cl2/MeOH(20mL/2mL)稀釋。將有機層以鹵水
(10mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將殘餘物以管柱層析(矽膠、1：0.1：10甲醇/氫氧化銨/DCM)純化以獲得4-(2-(5-氯-2-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯161(30mg、25%)之黃色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.82(d,J=7.4Hz,1H)、8.39(s,1H)、8.01(s,1H)、6.47(s,1H)、6.37(d,J=7.4Hz,1H)、4.18(t,J=5.3Hz,2H)、3.91(s,3H)、3.75-3.69(m,4H)、3.56-3.51(m,4H)、3.31-3.25(m,2H)、2.83(s,6H)、2.56-2.47(m,2H)、1.49(s,9H)；HPLC(方法1)98.9%(AUC)、t R=9.81min；ESI MS m/z 545[M+H]+
製備3-(4-氯-5-甲氧基-2-(7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺162(實施例186)；將4-(2-(5-氯-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯161(250mg、0.50mmol)溶於含4.0M HCl之二
烷(1mL)中之溶液於室溫攪拌4小時。將此反應混合物於減壓下濃縮，將殘餘物懸浮於氨水(10mL)。將懸浮液於室溫攪拌2小時並以氯仿萃取(2×10mL)。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮，將殘餘物以管柱層析(矽膠、1：0.1：10甲醇/氫氧化銨/DCM)純化，以獲得3-(4-氯-5-甲氧基-2-(7-(哌
-1-基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺162(130mg、65%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.55(d,J=7.2Hz,1H)、
8.12(s,1H)、7.80(s,1H)、6.83(s,1H)、6.74(d,J=7.2Hz,1H)、4.28-4.16(m,2H)、3.91(s,3H)、3.67-3.55(m,4H)、2.90-2.71(m,4H)、2.21(s,6H)、2.10-1.99(m,2H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=8.20min；ESI MS m/z 445[M+H]+
製備3-(4-氯-2-(7-(4-(環戊基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺163a(實施例227)；3-(4-氯-2-(7-(4-(環戊基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺163a之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶13a同樣方式並獲得白色固體(38%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.52(s,1H)、8.17(d,J=7.4Hz,1H)、7.78(s,1H)、6.55(s,1H)、6.37(d,J=7.4Hz,1H)、4.18(t,J=6.3Hz,2H)、3.92(s,3H)、3.87-3.82(m,4H)、3.52-3.48(m,5H)、2.61(t,J=7.1Hz,2H)、2.34(s,6H)、2.21-2.13(m,2H)、2.05-1.96(m,4H)、1.85-1.75(m,2H)、1.64-1.55(m,2H)；HPLC(方法1)97.9%(AUC)、t R=9.79min；ESI MS m/z 577[M+H]+
製備3-(4-氯-2-(7-(4-(異丙基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺163b(實施例226)；3-(4-氯-2-(7-(4-(異丙基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-5-甲氧基苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺163b之製備採
用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]咪唑并[1,2-a]-吡啶13a同樣方式並獲得白色固體(2.20g、44%產率)。
1H NMR(300MHz、CD3OD)：δ 8.43(d,J=7.6Hz,1H)、7.85(s,1H)、7.75(s,1H)、6.78-6.75(m,2H)、4.27(t,J=5.8Hz,2H)、3.94(s,3H)、3.87-3.76(m,4H)、3.53-3.42(m,4H)、3.12-3.02(m,2H)、2.78(s,6H)、2.31-2.19(m,2H)、1.35(s,3H)、1.33(s,3H)HPLC(方法1)95.1%(AUC)、t R=9.45min；ESI MS m/z 551[M+H]+
製備2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺鹽酸鹽164a(實施例2)；將2-溴-1-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)乙酮7(62mg、0.0.21mmol)與嘧啶-2,4-二胺164a(20mg、0.18mmol)溶於丙酮(5mL)
之溶液加熱回流3小時。將此反應混合物冷卻至室溫；將白色沉澱過濾，以丙酮洗滌。將沉澱懸浮於氨水(10mL)並攪拌30分鐘。將沉澱過濾、以水洗滌。藉由以稀鹽酸處理將固體轉換成HCl鹽。將獲得之沉澱於減壓下乾燥以獲得2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺鹽酸鹽164a(18mg、44%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.54-8.52(d,J=7.6Hz,1H)、8.22(br s,2H)、8.11(s,1H)、8.07(s,1H)、6.92(s,3H)、6.71-6.68(d,J=7.6Hz,1H)、4.03(s,3H)、3.97(s,3H)HPLC(方法3)97.8%(AUC)、t R=16.84min；APCI MS m/z 351[M+2+H]+
製備2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶164b(實施例3)；化合物2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶164b之製備採用和2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺164a同樣方式並獲得游離鹼(51%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.48(d,J=7.4Hz,1H)、8.37(s,1H)、7.79(s,1H)、6.83(s,1H)、6.41(d,J=7.4Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.48-3.46(m,4H)、1.88-1.84(m,4H)HPLC(方法4)=96.3%(AUC)、t R=18.48min.ESI MS m/z 405[M+2+H]+
製備(3-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)環戊基)胺甲酸第三丁酯164c(實施例13)；
化合物(3-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)環戊基)胺甲酸第三丁酯164c之製備採用和2-(5-溴-2,4-二甲氧基-苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺164a同樣方式並獲得游離鹼(200mg、77%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.48(d,J=7.4Hz,1H)、8.28(s,1H)、7.79(s,1H)、7.23(s,1H)、6.82(s,1H)、6.41(d,J=7.4Hz,1H)、4.13(br s,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.73-3.64(m,1H)、3.61-3.53(m,1H)、3.52-3.45(m,1H)、3.39-3.32(m,1H)、2.22-2.08(m,1H)、1.96-1.83(m,1H)HPLC(方法4)97.8%(AUC)、t R=18.76min；APCI MS m/z 520[M+H]+
製備3-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-環戊胺鹽酸鹽164d(實施例19)；化合物3-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)環戊胺鹽酸鹽164d之製備使用和3-胺基-N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺17f同樣方式並獲得鹽酸鹽(70mg、76%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 13.86(br s,1H)、8.72(d,J=7.3Hz,4H)、8.13(s,2H)、6.96(s,1H)、6.93(s,1H)、4.04(s,3H)、3.97(s,3H)、3.93-3.81(m,3H)、3.80-3.64(m,2H)、2.45-2.17(m,2H)HPLC(方法5)98.3%(AUC)、t R=14.38min；APCI MS m/z 420[M+H]+
製備N-(3-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-環戊基)乙醯胺164e(實施例66)；化合物N-(3-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
-7-基)-環戊基)乙醯胺164d之製備採用和(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)(環戊基)甲酮13t同樣方式，並獲得游離鹼之黃色固體(50mg、61%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.49(d,J=7.5Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.16(d,J=6.4Hz,1H)、7.80(s,1H)、6.83(s,1H)、6.43(d,J=7.5Hz,1H)、4.36(br s,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.71-3.67(m,1H)、3.59-3.57(m,2H)、3.45(br s,1H)、2.20-2.12(m,1H)、1.95-1.85(m,1H)、1.82(s,3H)HPLC(方法3)98.1%(AUC)、t R=16.34min；ESI MS m/z 460[M+H]+
製備(3-((3-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)環戊基)胺基)-3-側氧基丙基)胺甲酸第三丁酯164f(實施例65)；化合物(3-((3-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)環戊基)胺基)-3-側氧基丙基)胺甲酸第三丁酯164f之製備採用和(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)胺甲酸第三丁酯5e同樣方式並獲得棕色固體(70mg、50%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.51(d,J=7.3Hz,1H)、8.26(s,1H)、8.19(d,J=6.4Hz,1H)、7.83(s,1H)、6.84(s,1H)、6.74(br s,1H)、6.48(d,J=7.3Hz,1H)、4.37(br s,1H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.76-3.66(m,1H)、3.65-3.52(m,2H)、3.44-3.33(m,1H)、3.13-3.10(m,2H)、2.26-2.24(m,3H)、1.96-1.86(m,1H)、1.36(s,9H)；HPLC(方法3)95.7%(AUC)、t R=17.34min；ESI MS m/z 589[M+H]+
製備3-胺基-N-(3-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)環戊基)丙醯胺鹽酸鹽164g(實施例68)；化合物3-胺基-N-(3-(2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)環戊基)丙醯胺鹽酸鹽164g之製備採用和3-胺基-N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)丙醯胺17f同樣方式並獲得為鹽酸鹽之淡黃色固體(30mg、64%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.74(s,1H)、8.70-8.59(m,2H)、8.17(s,1H)、8.08(s,1H)、8.00-7.85(m,3H)、6.93(s,1H)、6.92-6.83(br s,1H)、4.52-4.37(m,1H)、4.04(s,3H)、3.97(s,3H)、3.86-3.78(m,2H)、3.77-3.66(m,2H)、3.62-3.42(m,2H)、3.05-2.94(m,2H)、2.35-2.14(m,1H)、2.14-1.95(m,1H)HPLC(方法5)96.1%(AUC)、t R=15.42min；ESI MS m/z 489[M+H]+
製備(2-((2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯164h(實施例18)；化合物(2-((2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯164h之製備採用和(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)-胺甲酸第三丁酯5e同樣方式並獲得棕色固體(100mg、25%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.35(d,J=7.3Hz,1H)、8.24(s,1H)、7.80(s,1H)、7.66(br s,1H)、6.91(br s,1H)、6.83(s,1H)、6.32(d,J=7.3Hz,1H)3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.42-3.33(m,2H)、3.21-3.11(m,2H)、1.38(s,9H)；HPLC(方法
4)96.4%(AUC)、t R=18.45min.；APCI MS m/z 494[M+H]+
製備((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸第三丁酯166(實施例32)；對於((1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸第三丁酯165(120mg、0.39mmol)溶於DMF(5mL)之溶液，填裝2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)乙酮(107mg、0.42mmol)，再加入碳酸氫鈉(39mg、0.46mmol)。將此反應混合物於90℃加熱3小時。將此反應混合物冷卻至室溫，以水(25mL)淬滅，以過濾收集沉澱，於減壓下乾燥。將固體以combi-flash層析(矽膠、9：1 DCM/甲醇)純化，以獲得((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸第三丁酯166(135mg、69%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.48(d,J=7.6Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.79(s,1H)、6.88-6.85(m,2H)、6.75(d,J=7.6Hz,1H)、4.43-4.39(m,2H)、3.95(s,3H)、3.93(s,3H)、2.95-2.86(m,4H)、1.71-1.68(m,3H)、1.38(s,9H)、1.10-1.06(m,2H)；HPLC(方法3)99.12%(AUC)、t R=19.01min.；ESI MS m/z 502[M+H]+
製備(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)甲胺鹽酸鹽167(實施例31)；將((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)甲基)胺甲酸第三丁酯166(90mg、1.79mmol)、與含鹽酸之甲醇(2.00mL、1.25M溶液)於甲醇(5mL)之混合物，於室溫攪拌16小時。將反應物於減壓下濃縮以獲得1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)甲胺鹽酸鹽167(78mg、92%)之黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.89-8.67(d,J=7.6Hz,1H)、8.27(br s,3H)、8.08(s,1H)、8.03(s,1H)、7.29-7.27(d,J=7.6Hz,1H)、6.96(s,1H)、4.04(s,3H)、3.98(s,3H)、3.39(m,3H)、3.17-3.15(m,2H)、2.75-2.71(m,2H)、2.06(m,1H)、1.96-1.91(m,2H)、1.30-1.19(m,2H)HPLC(方法3)97.5%(AUC)、t R=15.83min.ESI MS m/z 402[M+H]+
製備{2-[1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]乙基}胺甲酸第三丁酯169；對於2-胺基-4-氯嘧啶(200mg、1.60mmol)溶於1-丁醇(2mL)
之溶液，填裝[2-(哌啶-4-基)乙基]胺甲酸第三丁酯168(430mg、1.90mmol)，並將反應容器良好地密封。將此反應混合物加熱至120℃達4小時。將此反應混合物冷卻至室溫，於減壓下將溶劑移除。將殘餘物懸浮於氨水(10mL)並攪拌2小時。將沉澱過濾，於減壓下乾燥以獲得{2-[1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]乙基}胺甲酸第三丁酯169(230mg、46%)之淡黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 7.71(d,J=6.1Hz,1H)、6.75(br s,1H)、5.99(d,J=6.0Hz,1H)、5.88(s,2H)、4.27(d,J=13.1Hz,2H)、2.95(dd,J=6.7Hz、13.3Hz,2H)、2.71(t,J=11.3Hz,2H)、1.67(d,J=12.8Hz,2H)、1.60-1.43(m,1H)、1.37(s,9H)、1.34-1.25(m,2H)、1.07-0.90(m,2H)ESI MS m/z 321[M+H]+
製備(2-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]哌啶-4-基}乙基)胺甲酸第三丁酯170(實施例61)；對於{2-[1-(2-胺基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]乙基}胺甲酸第三丁酯169(200mg、0.60mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)之溶液，填裝2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮(200mg、0.70mmol)，再添加碳酸氫鈉(150mg、1.80mmol)。將此反應混合物加熱至80℃達4小時。將此反應混合物冷卻至室溫，以水(25mL)淬滅，並將沉澱過濾，於減壓下乾燥。將固體以combi-flash層析(矽膠、9：1 DCM/甲醇)純化，以獲得(2-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]哌
啶-4-基}乙基)胺甲酸第三丁酯170(220mg、69%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.49(d,J=7.7Hz,1H)、8.10(s,1H)、7.83(s,1H)、6.87(s,1H)、6.82(d,J=7.7Hz,1H)、6.77(t,J=5.3Hz,1H)、4.42(d,J=12.9Hz,2H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.02-2.88(m,4H)、1.81-1.72(m,2H)、1.66-1.54(m,1H)、1.37(s,9H)、1.35-1.30(m,2H)、1.15-1.02(m,2H)HPLC(方法3)94.8%(AUC)、t R=18.72min；ESI MS m/z 516[M+H]+
製備2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺171(實施例67)；將(2-{1-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基]哌啶-4-基}乙基)胺甲酸第三丁酯(70mg、0.13mmol)、與鹽酸於二
烷(5.00mL、4.00M溶液)之混合物於室溫攪拌4小時。將反應物於減壓下濃縮以獲得1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-基)甲胺鹽酸鹽171(30mg、53%)之黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.68(br s,1H)、8.66(d,J=7.61Hz,1H)、8.14-8.05(m,4H)、8.03(s,1H)、7.26(d,J=7.6Hz,1H)、6.96(s,1H)、4.85(br s,1H)、4.38(br s,1H)、4.04(s,3H)、3.98(s,3H)、3.16-3.13(m,2H)、2.82(br s,2H)、1.9-1.70(m,3H)、1.60-1.50(m,2H)、1.20-1.07(m,2H)ESI MS m/z 416[M+H]+
製備5-(7-胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2,4-二甲氧基苯甲腈174(實施例46)；5-(7-胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2,4-二甲氧基苯甲腈174之製備採用和2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶9a同樣方式並獲得灰白色固體(58%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.37(d,J=7.2Hz,1H)、7.79(s,1H)、6.91-6.81(m,3H)、6.26(d,J=7.2Hz,1H)4.07(s,3H)、3.99(s,3H)；HPLC(方法3)95.6%(AUC)、t R=15.14min；ESI MS m/z 304[M+H]+
製備5-(7-胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2,4-二甲氧基苯甲腈鹽酸鹽(實施例46)；5-(7-胺基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2,4-二甲氧基苯甲腈鹽酸鹽之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12同樣方式並獲得灰白色固體(92%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.57(br s,1H)、8.53(d,J=7.4Hz,1H)、8.37-8.24(m,2H)、8.22(s,3H)、6.99(s,1H)、6.70(d,J=7.4Hz,1H)、4.10(s,3H)、4.04(s,3H)HPLC(方法3)97.3%(AUC)、t R=15.59min；ESI MS m/z 296[M+H]+
方案53
製備(1-(2-(5-氰基-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯175b(實施例74)；化合物(1-(2-(5-氰基-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯175b之製備採用和4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌
-1-羧酸第三丁酯11同樣方式，獲得黃色固體(15mg、66%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.48(d,J=7.53Hz,1H)、8.32(s,1H)、7.82(s,1H)、7.23(br s,1H)、6.89(s,1H)、6.42(d,J=7.53Hz,1H)4.13(br s,1H)、4.07(s,3H)、3.99(s,3H)、3.72-3.66(m,1H)、3.6-3.57(m,1H)、3.55-3.47(m,1H)、3.41-3.32(m,1H)、2.20-2.10(m,1H)、1.97-1.85(m,1H)、1.40(s,9H)HPLC(方法5)97.5%(AUC)、t R=17.7min；ESI MS m/z 465[M+H]+
製備2,4-二甲氧基-5-(7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-苯甲腈鹽酸鹽175a(實施例69)；
化合物2,4-二甲氧基-5-(7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-苯甲腈175a之製備採用和4-[2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌
-1-羧酸第三丁酯11同樣方式並獲得灰白色固體(20mg、29%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.66(br s,1H)、8.63(d,J=7.6Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.09(s,1H)、6.99(s,1H)、6.90(d,J=7.6Hz,1H)、4.11(s,3H)、4.04(s,3H)、3.65-3.56(m,4H)、2.08-1.96(m,4H)HPLC(方法5)>99%(AUC)、t R=17.1min；ESI MS m/z 350[M+H]+
製備5-(7-(3-胺基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2,4-二甲氧基-苯甲腈176；5-(7-(3-胺基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2,4-二甲氧基苯甲腈176之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12同樣方式並獲得灰白色固體(76%產率)。
製備(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯178(實施例56)；(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯178之製備採用和(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)胺甲酸第三丁酯5e同樣方式，獲得黃色固體(30mg、72%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.48(d,J=7.6Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.80(s,1H)、7.23(br s,1H)、6.85(s,1H)、6.40(d,J=7.6Hz,1H)、4.13(br s,1H)、3.99(s,3H)、3.93(s,3H)、3.73-3.64(m,1H)、3.63-3.56(m,1H)、3.55-3.45(m,1H)、3.40-3.32(m,1H)2.22-2.08(m,1H)、1.95-1.84(m,1H)、1.40(s,9H)HPLC(方法3)94.5%(AUC)、t R=17.99min；ESI MS m/z 474[M+H]+
製備(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-胺鹽酸鹽179(實施例58)；(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽179之製備採用和2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺5f同樣方式，獲得灰白色固體(50mg、54%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.83(br s,1H)、8.71(d,J=7.56Hz,1H)、8.69-8.55(m,3H)、8.13(s,1H)、8.01(s,1H)、6.98-6.92(m,2H)、4.04(s,3H)、4.01(s,3H)、3.92-3.81(m,3H)、3.79-3.66(m,2H)、2.46-2.31(m,1H)、2.29-2.16(m,1H)HPLC(方法3)96.2%(AUC)、t R=15.13min；ESI MS m/z 374[M+H]+
製備((R)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯181(實施例57)；
(R)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯181之製備採用和(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)胺甲酸第三丁酯5e同樣方式，獲得黃色固體(20mg、80%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.48(d,J=7.4Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.80(s,1H)、7.23(br s,1H)、6.85(s,1H)、6.40(d,J=7.4Hz,1H)、4.13(br s,1H)、3.99(s,3H)、3.93(s,3H)、3.73-3.56(m,2H)、3.55-3.32(m,2H)、2.22-2.08(m,1H)、1.95-1.84(m,1H)、1.40(s,9H)；ESI MS m/z 474[M+H]+
(R)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽182(實施例55)；(R)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽182之製備採用和2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙胺5f同樣方式，獲得黃色固體(50mg、90%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.85(br s,1H)、8.83-8.64(m,4H)、8.13(s,1H)、8.01(s,1H)、6.96(s,1H)、6.94(s,1H)、4.04(s,3H)、3.98(s,3H)、3.80-3.66(m,2H)、2.46-2.18(m,2H)；HPLC(方法3)98.8%(AUC)、t R=15.13min；ESI MS m/z 374[M+H]+
方案56
製備4-(2-胺基-5-溴嘧啶-4-基)哌
-1-羧酸第三丁酯184；對於4-(2-胺基嘧啶-4-基)哌
-1-羧酸第三丁酯3(2.00g、7.20mmol)溶於氯仿(60mL)之溶液，添加N-溴琥珀醯亞胺(1.28g、7.20mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌4小時。將此反應混合物以10%硫代硫酸鈉溶液(100mL)淬滅並以氯仿萃取(100mL)。將有機層於減壓下濃縮，並以管柱層析純化(矽膠、MeOH/DCM)以提供所望之化合物4-(2-胺基-5-溴-嘧啶-4-基)哌
-1-羧酸第三丁酯184(1.60g、62%)之淺黃色固體.製備4-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯185；對於4-(2-胺基-5-溴嘧啶-4-基)哌
-1-羧酸第三丁酯184(1.50g、4.20mmol)溶於DMF(30mL)之溶液，添加2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)乙酮3(1.23g、4.20mmol)，再添加碳酸氫鈉(1.06g、12.60mmol)。將此反應混合物加熱至80
℃達4小時。將此反應混合物冷卻至室溫，以水(25mL)淬滅，並以過濾收集沉澱，於減壓下乾燥。將固體以combi-flash層析(矽膠、9：1 DCM/甲醇)純化，以獲得4-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]嘧啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯185(1.60g、69%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.51(s,1H)、8.37(s,1H)、7.79(s,1H)、6.56(s,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.63-3.57(m,4H)、3.55-3.49(m,4H)、1.49(s,9H)HPLC(方法1)98.1%(AUC)、t R=11.75min；ESI MS m/z 537[M+H]+
製備6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]嘧啶186(實施例220)；將4-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯185(100mg、0.18mmol)溶於含4.0M HCl之二
烷(2mL)之溶液於室溫攪拌3小時。將此反應混合物過濾，以二
烷洗滌並於減壓下乾燥以獲得4-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯7之HCl鹽(60mg、73%)之黃色固體。將化合物懸浮於10mL的氨水，於室溫攪拌1小時，以氯仿(2×20mL)萃取。將有機層乾燥並濃縮以獲得6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶186之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.08(s,1H)、8.20(s,1H)、7.95(s,1H)、6.88(s,1H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.37-3.33(m,4H)、2.91-2.86(m,4H)HPLC(方法1)98.9%(AUC)、t R=9.01min；ESI MS m/z 454[M+H]+
製備6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(環丙基-磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶187；於6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶7(700mg、1.50mmol)與二異丙基乙胺(450mg、4.50mmol)溶於二氯甲烷(15mL)之溶液中，填裝環丙烷磺醯氯(240mg、1.70mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌3小時。將此反應混合物濃縮，懸浮於氨水並攪拌2小時。利用過濾收集沉澱、以水洗滌，乾燥並以管柱層析純化(矽膠、MeOH/DCM)以獲得6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(環-丙基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶187(500mg、58%)之淡黃色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.50(s,1H)、8.40(s,1H)、7.81(s,1H)、6.56(s,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.72-3.66(m,4H)、3.52-3.46(m,4H)、2.33-2.25(m,1H)、1.24-1.15(m,2H)、1.05-0.98(m,2H)HPLC(方法1)98.1%(AUC)、t R=10.98min；ESI MS m/z 556[M+H]+
製備N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(環丙基磺醯基)-哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)乙烷-1,2-二胺188(實施例222)；對於6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(環丙基-磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶187(100mg、0.20mmol)溶於乙二胺(1mL)之溶液，添加氧化銅(I)(10mg)，並於100℃加熱2小時。2小時後將反應混合物濃縮，以combi-flash層析(矽膠、9：1 DCM/甲醇)純化以獲得N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯
基)-7-(4-(環丙基磺醯基)-哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)乙烷-1,2-二胺188(10mg、10%)之棕色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.54(s,1H)、7.60(s,1H)、6.58(s,1H)、5.51(br s,1H)、5.33(s,1H)、3.99(s,3H)、3.94(s,3H)、3.86-3.80(m,4H)、3.40-3.30(m,6H)、3.17-3.14(m,2H)、2.28-2.19(m,1H)、1.21-1.14(m,2H)、1.01-0.94(m,2H)HPLC(方法1)97.4%(AUC)、t R=9.66min；ESI MS m/z 536[M+H]+
製備4-(6-((2-胺基乙基)胺基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯189(實施例221)；對於4-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]嘧啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯6(400mg、0.70mmol)溶於乙二胺(4mL)之溶液，添加氧化銅(40mg)，於100℃加熱2小時。2小時後，將反應混合物濃縮，以combi-flash層析(矽膠、9：1 DCM/甲醇)純化，以獲得4-(6-((2-胺基乙基)胺基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯189(40mg、10%)之棕色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.53(s,1H)、7.61(s,1H)、6.55(s,1H)、5.31(s,1H)、4.00(s,3H)、3.94(s,3H)、3.78-3.61(m,4H)、3.56-3.47(m,4H)、3.37-3.29(m,2H)、3.17-3.11(m,2H)、1.49(s,9H)；HPLC(方法1)95.2%(AUC)、t R=10.11min；ESI MS m/z 532[M+H]+
製備N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-嘧啶-6-基)乙烷-1,2-二胺190(實施例223)；將4-(6-((2-胺基乙基)胺基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯189(20mg、0.03mmol)與4.0M HCl於二
烷(2mL)之混合物於室溫攪拌3小時。將此反應混合物過濾、以二
烷洗滌並於減壓下乾燥以獲得所望之化合物190(15mg、93%)之HCl鹽之黃色固體。將固體懸浮於10mL的氨水，於室溫攪拌1小時，並使用氯仿(2×20mL)萃取。將有機層乾燥並濃縮以獲得N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)乙烷-1,2-二胺190之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.16(s,1H)、7.99(s,1H)、6.84(s,1H)、5.54(s,1H)、4.01(s,3H)、3.92(s,3H)、3.53-3.50(m,4H)、2.83-2.72(m,6H)；HPLC(方法1)95.0%(AUC)、t R=8.47min；ESI MS m/z 432[M+H]+
方案58
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-胺195a(實施例51)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-胺195之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(吡咯啶-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶5a同樣方式。將固體以氨水鹼化，以水洗滌，以過濾收集，並乾燥。獲得產物為白色固體(52mg、18%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.96(s,1H)、8.14(s,1H)、7.99(s,1H)、6.87(s,1H)、6.15(m,2H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)；HPLC(方法3)95.12%(AUC)、t R=16.24min；ESI MS m/z 305[M+H]+
製備4-(6-胺基嘧啶-4-基)哌
-1-羧酸第三丁酯194b；將6-氯嘧啶-4-胺(680mg、5.25mmol)、哌
-1-羧酸第三丁酯(1.17g、6.30mmol)與DIPEA(2.6mL、16mmol)於正正醇
(5mL)之混合物於140℃加熱16小時。將此反應混合物於減壓下濃縮並以管柱層析純化(矽膠、10：1：0.1 DCM/甲醇/氫氧化銨)以獲得4-(6-胺基嘧啶-4-基)哌
-1-羧酸第三丁酯194b(0.81g、55%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.00(s,1H)、5.73(s,1H)、3.60-3.53(m,4H)、3.53-3.46(m,4H)、1.47(s,9H)；ESI MS m/z 280[M+H]+
製備(S)-(1-(6-胺基嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯194c；化合物(S)-(1-(6-胺基嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯194c之製備採用和4-(6-胺基嘧啶-4-基)哌
-1-羧酸第三丁酯194b同樣方式，並獲得淡棕色固體(78%產率)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 7.92(s,1H)、5.45(s,1H)、4.23-4.13(m,1H)、3.71-3.59(m,1H)、3.57-3.39(m,2H)、3.28-3.19(m,1H)、2.27-2.16(m,1H)、1.99-1.88(m,1H),1.44(s,9H)；ESI MS m/z 280[M+H]+
製備4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯195b；化合物4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯195b之製備採用和(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)胺甲酸第三丁酯5e同樣方式並獲得灰白色固體(51%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.68(s,1H)、8.36(s,1H)、7.90(s,1H)、6.58(s,1H)、6.49(s,1H)、4.01(s,3H)、3.96(s,3H)、
3.60-3.55(m,4H)、3.52-3.45(m,4H)、1.49(s,9H)；HPLC(方法1)96.80%(AUC)、t R=11.66min；ESI MS m/z 474[M+H]+
製備(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯195c(實施例387)；化合物(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯195c之製備採用和(2-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙基)胺甲酸第三丁酯5e同樣方式並獲得黃綠色固體(72%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.64(s,1H)、8.37(s,1H)、7.86(s,1H)、6.57(s,1H)、6.21(s,1H)、4.71(bs,1H)、4.37(bs,1H)、4.01(s,3H)、3.95(s,3H)、3.78-3.72(m,1H)、3.60-3.47(m,2H)、3.40-3.33(m,2H)、2.36-2.26(m,1H)、2.03-1.94(m.1H)、1.46(s,9H)HPLC(方法1)94.3%(AUC)、t R=11.43min；ESI MS m/z 474[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶；(實施例390)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶之製備採用和(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-((1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡咯啶-3-胺240r同樣方式，從4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯195b製備，獲得黃綠色固體(70%產率，2步驟)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.69(s,1H)、8.36(s,1H)、7.93(s,1H)、6.58(s,1H)、6.52(s,1H)、4.01(s,3H)、3.96(s,3H)、3.63(t,J=4.8、10.2Hz,4H)、3.45(t,J=5.2、10Hz,4H)、2.32-2.24(m,1H)、1.24-1.18(m,2H)、1.04-0.97(m,2H)HPLC(方法1)98.9%(AUC)、t R=10.99min；ESI MS m/z 478[M+H]+
製備4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯197；將7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶22(5.00g、13.6mmol)、哌
-1-羧酸第三丁酯196(3.80g、20.4mmol)、(±)BINAP(850mg、1.37mmol)與t-BuONa(4.00g、41.6mmol)於甲苯(100mL)之懸浮液，以氬氣脫氣15分鐘。然
後於此混合物中填裝Pd2(dba)3(650mg、0.71mmol)，再以氬氣脫氣5分鐘。將獲得的反應混合物在密封管中於100-110℃攪拌5小時。將此反應混合物冷卻，經矽藻土墊過濾，並蒸發至乾燥。將獲得之殘餘物以combi-flash層析(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯197(5.40g、84%)之棕色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、7.91(d,J=7.5Hz,1H)、7.87(s,1H)、6.85(s,1H)、6.58(s,1H)、6.56(dd,J=2.2、7.5Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.95(s,3H)、3.61-3.58(m,4H)、3.22-3.20(m,4H)、1.49(s,9H)；ESI+APCI MS m/z 473[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12；對於4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯7(5.40g、11.4mmol)溶於CH2Cl2(125mL)之溶液，填裝含4.0M HCl之1,4-二
烷(25mL)，於室溫攪拌4小時。將此反應混合物過濾，並將獲得之固體以CH2Cl2洗滌。將固體懸浮於水(55mL)，以飽和碳酸氫鈉溶液(55mL)鹼化，於室溫攪拌1小時並過濾，以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶12(4.0g、93%)之棕色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.28(d,J=7.2Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.00(s,1H)、6.86(s,1H)、6.78(d,J=7.0Hz,1H)、6.62(s,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.12(br s,4H)、2.83(br
s,4H)；ESI+APCI MS m/z 373[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-苯基哌
-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶198a(實施例282)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶12(200mg、0.54mmol)、苯基硼酸(132mg、1.08mmol)與吡啶(0.10mL、1.2mmol)溶於CH2Cl2(10mL)之溶液，以氧脫氣15分鐘。然後於此混合物中填裝Cu(OAc)2(98mg、0.54mmol)，再以氧氣脫氣5分鐘。將獲得之反應混合物於室溫攪拌24小時，並蒸發至乾燥。將獲得之殘餘物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-苯基哌
-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶198a(25mg、10%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.29(s,1H)、7.95(d,J=7.3Hz,1H)、7.82(s,1H)、7.31(t,J=7.5Hz,2H)、7.04(s,1H)、6.98(d,J=8.0Hz,2H)、6.92(t,J=7.2Hz,1H)、6.67(d,J=6.6Hz,1H)、6.56(s,1H)、4.01(s,3H)、3.95(s,3H)、3.45-3.41(m,4H)、3.36-3.33(m,4H)；HPLC(方法6)92.0%(AUC)、t R=13.88min.；ESI+APCI MS m/z 449[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-2-基)哌
-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶198b(實施例276)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶12(200mg、0.54mmol)與碳酸銫(350mg、1.07mmol)於DMF(5mL)之懸浮液，填裝2-氟吡啶(80mg、0.82mmol)，將獲得之反應混合物在密封管中於150-160℃攪拌24
小時。將此反應混合物冷卻並蒸發至乾燥。殘餘物在乙酸乙酯與水之間分層，並分離該等層。將有機層以水與鹵水洗滌；以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將獲得之粗製物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-2-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶198b(12mg、5%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.5Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.15(dd,J=1.4、4.8Hz,1H)、8.03(s,1H)、7.59-7.54(m,1H)、6.91(d,J=8.6Hz,1H)、6.88-6.85(m,2H)、6.72(d,J=2.0Hz,1H)、6.69-6.65(m,1H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.67-3.63(m,4H)、3.36-3.32(m,4H)；ESI+APCI MS m/z 450[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-3-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶198c(實施例296)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]-吡啶12(100mg、0.27mmol)、3-溴吡啶(64mg、0.41mmol)、(±)BINAP(17mg、0.027mmol)與t-BuONa(78mg、0.81mmol)於DME(2mL)之懸浮液，以氬氣脫氣15min。然後於此混合物中填裝Pd2(dba)3(13mg、0.014mmol)，再以氬氣脫氣5分鐘。將獲得之反應混合物在密封管內於100-110℃攪拌5小時。將此反應混合物冷卻，經矽藻土墊過濾，並蒸發至乾燥。將獲得之殘餘物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-3-基)-哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶198c(60mg、50%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.38(d,J=2.8Hz,1H)、8.35(d,J=7.5Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.04-8.03(m,2H)、7.41(dd,J=1.7、8.4Hz,1H)、7.26-7.23(m,1H)、6.89(d,J=2.2Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.74(d,J=1.8Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.40-3.36(m,8H)；HPLC(方法6)95.2%(AUC)、t R=11.65min.；ESI+APCI MS m/z 450[M+H]+
製備6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌
-1-基)菸鹼甲腈198d(實施例293)；對於2-(5-氯-2、4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(150mg、0.40mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.2mL、1.2mmol)溶於DMF(3mL)之溶液，添加6-氯菸鹼甲腈(111mg、0.80mmol)。將此反應混合物於密封管內於110-120℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻至室溫，懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱，將獲得之固體以水洗滌，於減壓下乾燥，以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)菸鹼甲腈198d(35mg、18%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.52(d,J=2.0Hz,1H)、8.34(d,J=7.6Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.88(dd,J=2.4、9.2Hz,1H)、7.01(d,J=9.2Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.85(d,J=2.4Hz,1H)、6.71(d,J=1.6Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.84(t,J=5.0Hz,4H)、3.35(t,J=5.2Hz,4H)；HPLC(方法6)96.3%(AUC)、t R=13.70min.；ESI+APCI MS m/z 475[M+H]+
製備-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡
-2-基)
哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶198e(實施例285)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡
-2-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶198e之製備，使用2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(100mg、0.27mmol)、2-氯吡
(62mg、0.54mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.2mL、1.2mmol)於DMF(2mL)，採用和6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)菸鹼甲腈198d同樣方式並獲得灰白色固體(21%產率)，。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.40(d,J=1.2Hz,1H)、8.34(d,J=7.5Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.13-8.11(m,1H)、8.04(s,1H)、7.87(d,J=2.6Hz,1H)、6.89-6.86(m,2H)、6.73(d,J=1.9Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.76-3.73(m,4H)、3.39-3.35(m,4H)；HPLC(方法6)95.9%(AUC)、t R=13.00min.；ESI+APCI MS m/z 451[M+H]+
製備2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-嘧啶-4-胺198f(實施例286)；化合物2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌
-1-基)嘧啶-4-胺198f之製備，使用2-(5-氯-2、4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(100mg、0.27mmol)、2-氯嘧啶-4-胺(70mg、0.54mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.2mL、1.2mmol)於DMF(2mL)，採用和6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)菸鹼甲腈198d同樣方式，並獲得灰白色固體(24%產率)，。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.39(d,J=7.6Hz,1H)、
8.11(s,1H)、8.09(s,1H)、7.78(d,J=5.6Hz,1H)、6.98(d,J=7.3Hz,1H)、6.90(s,1H)、6.71(s,1H)、6.55(br s,2H)、5.79(d,J=5.7Hz,1H)、4.02(s,3H)、3.95(s,3H)、3.82-3.79(m,4H)、3.36-3.32(m,4H)；HPLC(方法6)96.5%(AUC)、t R=11.82min.；ESI+APCI MS m/z 466[M+H]+
製備4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌
-1-基)嘧啶-2-胺198g(實施例279)；化合物4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌
-1-基)嘧啶-2-胺198g之製備，使用2-(5-氯-2、4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(100mg、0.27mmol)、4-氯嘧啶-2-胺(70mg、0.54mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.2mL、1.2mmol)於DMF(2mL)，採用和6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)菸鹼甲腈198d同樣方式，並獲得灰白色固體(20%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=10.0Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,1H)、6.87-6.83(m,2H)、6.72(s,1H)、6.12-6.07(m,3H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.70(br s,4H)、3.31(br s,4H)；HPLC(方法6)96.9%(AUC)、t R=11.75min.；ESI+APCI MS m/z 466[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-氟吡啶-2-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶198h(實施例281)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-氟吡啶-2-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶198h之製備，使用2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(100mg、0.27
mmol)、2,6-二氟吡啶(62mg、0.54mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.2mL、1.2mmol)於DMF(2mL)，採用和6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)菸鹼甲腈198d同樣方式並獲得灰白色固體(51%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.5Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.04(s,1H)、7.70(q,J=8.2Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.85(d,J=2.3Hz,1H)、6.77(dd,J=2.5、8.2Hz,1H)、6.72(d、1.8Hz,1H)、6.31(dd,J=2.7、7.7Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.68-3.64(m,4H)、3.36-3.33(m,4H)；HPLC(方法1)95.7%(AUC)、t R=14.19min.；ESI+APCI MS m/z 468[M+H]+
製備2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌
-1-基)菸鹼甲腈198i(實施例283)；於2-(5-氯-2、4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶12(100mg、0.27mmol)與N-甲基
啉(0.2mL、1.8mmol)溶於DMSO(2mL)之溶液中，填裝2-氯菸鹼甲腈(75mg、0.54mmol)。將此反應混合物於密封管內於110-120℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻，懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱，將獲得之固體以水洗滌、於減壓下乾燥，以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)菸鹼甲腈9i(45mg、35%)之棕色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.45(dd,J=1.8、4.7Hz,1H)、8.34(d,J=7.5Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.11(dd,J=5.7、7.6Hz,1H)、8.03(s,1H)、6.99-6.94(m,1H)、6.87(s,1H)、6.85(d,J
=2.3Hz,1H)、6.72(s,1H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.82-3.78(m,4H)、3.43-3.39(m,4H)；HPLC(方法6)94.0%(AUC)、t R=13.78min.；ESI+APCI MS m/z 475[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-4-基甲基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶198j(實施例292)；對於化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶12(100mg、0.27mmol)與4-吡啶羧基醛(86mg、0.80mmol)溶於CH2Cl2之溶液，加入乙酸(0.1mL)，將獲得之混合物攪拌1小時。添加氰基硼氫化鈉(84mg、1.3mmol)，將反應混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下將溶劑移除，將殘餘物以碳酸氫鈉水溶液鹼化，將粗製材料以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)-7-(4-(吡啶-4-基甲基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶198j(25mg、20%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.53(d,J=1.2Hz,2H)、8.31(d,J=7.2Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.01(s,1H)、7.34(dd,J=6.0、19.6Hz,2H)、6.86(s,1H)、6.80(dd,J=2.4、7.6Hz,1H)、6.65(d,J=2.0Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.58(s,2H)、3.25(t,J=4.8Hz,4H)、2.54(t,J=4.4Hz,4H)；HPLC(方法6)96.2%(AUC)、t R=11.05min.；ESI+APCI MS m/z 464[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶200；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶12(1.00g、2.68mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.7mL、4.02mmol)溶於DMF(10mL)之溶液，填裝2,4-二氯嘧啶199(400mg、2.69mmol)，將反應混合物於室溫在氮氣環境攪拌4小時。將此反應混合物以MTBE稀釋，並攪拌1小時。將沉澱過濾、於減壓下乾燥，以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶200(600mg、46%)之棕色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.5Hz,1H)、8.20(s,1H)、8.10(d,J=6.1Hz,1H)、8.04(s,1H)、6.89(d,J=6.2Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.83(dd,J=2.2、7.6Hz,1H)、6.72(d,J=1.6Hz,1H)、4.02(s,3H)、3.94(s,3H)、3.79(br s,4H)、
3.36-3.33(m,4H)；ESI+APCI MS m/z 485[M+H]+
製備4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌
-1-基)-N,N-二甲基嘧啶-2-胺201a(實施例297)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶200(50mg、0.10mmol)溶於含2.0M N,N-二甲胺之THF(2.0mL)之溶液，於密封管內於60-70℃攪拌18小時。將此反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋。將混合物於室溫攪拌30分鐘，以過濾收集沉澱。用水從DMF中研磨(crash)以進一步純化固體，以提供4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N,N-二甲基嘧啶-2-胺201a(13mg、25%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=10.0Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.03(s,1H)、7.90(d,J=7.7Hz,1H)、6.88-6.84(m,2H)、6.71(s,1H)、6.12(d,J=7.8Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.72(br s,4H)、3.31(br s,4H)、3.06(s,6H)；HPLC(方法6)>99%(AUC)、t R=12.05min.；ESI+APCI MS m/z 494[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶201b(實施例295)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶200(50mg、0.10mmol)於哌啶(0.5mL)之懸浮液，於100℃接受微波照射30分鐘。將此反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋並攪拌30分鐘。利用過濾收集沉澱，
於減壓乾燥，提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶201b(30mg、54%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.5Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.90(d,J=5.9Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.85(dd,J=2.2、7.6Hz,1H)、6.71(s,1H)、6.10(d,J=5.9Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.70-3.66(m,8H)、3.31(br s,4H)、1.61-1.55(m,2H)、1.49-1.46(m,4H)；HPLC(方法7)91.4%(AUC)、t R=12.54min.；ESI+APCI MS m/z 534[M+H]+
製備4-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-哌
-1-基)嘧啶-2-基)
啉201c(實施例294)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)-哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶200(50mg、0.10mmol)於
啉(0.5mL)之懸浮液，於100℃照射微波30分鐘。將此反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋並攪拌30分鐘。利用過濾收集沉澱，以水洗滌，於減壓下乾燥以獲得4-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)
啉201c(45mg、81%)之黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.6Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.03(s,1H)、7.93(d,J=5.9Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.84(dd,J=2.2、7.6Hz,1H)、6.71(d,J=1.8Hz,1H)、6.20(d,J=6.0Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.72(br s,4H)、3.63(s,8H)、3.31(br s,4H)；HPLC(方法7)93.5%(AUC)、t R=11.93min.；
ESI+APCI MS m/z 536[M+H]+
製備4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌
-1-羧酸第三丁酯203(實施例275)；將7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶22(200mg、0.544mmol)、2-甲基哌
-1-羧酸第三丁酯202(218mg、1.09mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xanthphos)(34mg、0.059mmol)與t-BuOK(181mg、1.62mmol)於甲苯(10mL)之懸浮液以氬氣脫氣15分鐘。然後於此混合物中添加Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)，再以氬氣脫氣5分鐘。將獲得之反應混合物於100-110℃加熱16小時。將此反應混合物冷卻，通過矽藻土墊過濾，並蒸發至乾燥。將獲得之殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌
-1-羧酸第三丁酯203(90mg、34%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.32(d,J=7.6Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.02(s,1H)、6.86(s,1H)、6.78(dd,J=2.4、7.6Hz,1H)、6.66(d,J=1.6Hz,1H)、4.22-4.20(m,1H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.83-3.79(m,1H)、3.70-3.60(m,2H)、3.22-3.16(m,1H)、2.97-2.91(m,1H)、2.76-2.70(m,1H)、1.42(s,9H)、1.18(d,J=6.4Hz,3H)；HPLC(方法6)97.0%(AUC)、t R=
14.23min.；ESI+APCI MS m/z 487[M+H]+
製備反式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-環己烷-1,4-二胺205；將7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶22(1.00g、2.73mmol)、反式-環己烷-1,4-二胺204(311mg、2.73mmol)、Pd2(dba)3(125mg、0.13mmol)、BINAP(170mg、0.27mmol)、與第三丁醇鈉(786mg、8.19mmol)之混合物放入甲苯(20mL)內，以氬氣脫氣。將此反應混合物於100℃加熱18小時。將此反應混合物冷卻至室溫，以CH2Cl2(30mL)稀釋，通過矽藻土墊過濾。將濾液於減壓下濃縮，將獲得之殘餘物以矽膠層析(CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得反式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環己烷-1,4-二胺205(500mg、46%)之綠色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.14(s,1H)、8.10(d,J=7.6Hz,1H)、7.86(s,1H)、6.84(s,1H)、6.33(dd,J=2.0、7.2Hz,1H)、6.19(s,1H)、5.97(d,J=7.6Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.15-3.12(m,1H)、2.58-2.55(m,1H)、2.01-1.99(m,2H)、
1.81-1.79(m,2H)、1.23-1.16(m,4H)；ESI+APCI MS m/z 401[M+H]+
製備(甲基-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)-反式-環己基)胺甲酸酯206a(實施例277)；將N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(吡啶-2-基)-反式-環己烷-1,4-二胺205(250mg、0.62mmol)、三乙胺(260μL、1.86mmol)與氯甲酸甲酯(71μL、0.93mmol)於CH2Cl2(20mL)之混合物於室溫在氮氣環境攪拌16小時。將此反應混合物以水淬滅，以CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮；將殘餘物以combi-flash companion(矽膠、10：1 CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得((4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-反式-胺基)環己基)胺甲酸甲酯206a(100mg、35%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.13(s,1H)、8.11(d,J=7.2Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.10(d,J=6.8Hz,1H)、6.84(s,1H)、6.35(dd,J=2.4、7.6Hz,1H)、6.21(s,1H)、6.02(d,J=7.2Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.51(s,3H)、3.18-3.16(m,1H)、2.04(d,J=11.2Hz,2H)、1.85(d,J=10.0Hz,2H)、1.39-1.30(m,2H)、1.25-1.16(m,2H)；HPLC(方法8)>99%(AUC)、t R=13.19min.；ESI+APCI MS m/z 459[M+H]+
製備N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(吡啶-2-基)-反式-環己烷-1,4-二胺206b(實施
例287)；將N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(吡啶-2-基)-反式-環己烷-1,4-二胺205(100mg、0.25mmol)、2-溴吡啶(44mg、0.28mmol)、Pd2(dba)3(11mg、0.013mmol)、BINAP(15mg、0.025mmol)、與第三丁醇鈉(72mg、0.75mmol)之混合物放入甲苯(5.0mL)中，以氬氣脫氣。將此反應混合物於100℃加熱18小時。將此反應混合物冷卻至室溫，以CH2Cl2(10mL)稀釋，經矽藻土墊過濾。將濾液於減壓下濃縮，將殘餘物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)-N 4-(吡啶-2-基)-反式-環己烷-1,4-二胺206b(13mg、9%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.20(d,J=6.0Hz,1H)、8.04(s,1H)、7.98(s,1H)、7.94(d,J=5.2Hz,1H)、7.34-7.30(m,1H)、6.89(s,1H)、6.53(br s,1H)、6.46-6.40(m,2H)、6.37(d,J=7.6Hz,1H)、6.30(s,1H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.77-3.63(m,1H)、2.05(t,J=10.8Hz,4H),1.38-1.26(m,4H)；HPLC(方法6)93.4%(AUC)、t R=11.91min.；ESI+APCI MS m/z 478[M+H]+
製備N 1-苄基-N 4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-反式-環己烷-1,4-二胺206c(實施例291)；將N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(吡啶-2-基)-反式-環己烷-1,4-二胺205(200mg、0.50mmol)、三乙胺(228μL、1.63mmol)、DMAP(10mg、0.081mmol)
與溴甲苯(8μL、0.7mmol)於CH2Cl2(10mL)之混合物於室溫攪拌16小時。將此反應混合物以水稀釋，以CH2Cl2(2×10mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮，將殘餘物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得N 1-苄基-N 4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-反式-環己烷-1,4-二胺206c(25mg、10%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.13(s,1H)、8.11(d,J=7.6Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.40-7.32(m,4H)、7.27(d,J=7.2Hz,1H)、6.84(s,1H)、6.29(dd,J=2.0、7.2Hz,1H)、6.23(s,1H)、6.00(d,J=7.6Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.86(br s,1H)、3.22-3.20(m,1H)、2.04(t,J=13.6Hz,4H)、1.37-1.29(m,2H)、1.20-1.11(m,2H)；HPLC(方法6)93.1%(AUC)、t R=12.18min.；ESI+APCI MS m/z 491[M+H]+
製備(反式-N-(4-((4-苄基哌
-1-基)甲基)環己基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺208；將7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
22(100mg、0.27mmol)、反式-4-((4-苄基哌
-1-基)甲基)環己胺鹽酸鹽207(94mg、0.29mmol)、Pd2(dba)3(12mg、0.013mmol)、BINAP(15mg、0.024mmol)、與第三丁醇鈉(100mg、1.04mmol)之混合物放入甲苯(5mL)中，以氬氣脫氣。將此反應混合物於100℃加熱3小時。將此反應混合物冷卻至室溫，以CH2Cl2(20mL)稀釋，通過矽藻土墊過濾。將濾液於減壓下濃縮，將殘餘物以矽膠層析(CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得反式-N-(4-((4-苄基哌
-1-基)甲基)-環己基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺208(50mg、32%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.13(s,1H)、8.10(d,J=7.6Hz,1H)、7.86(s,1H)、7.33-7.21(m,5H)、6.84(s,1H)、6.34(dd,J=2.0、7.2Hz,1H)、6.18(s,1H)、5.99(d,J=7.6Hz,1H)、3.98(s,3H)、3.92(s,3H)、3.44(s,2H)、3.17-3.14(m,1H)、2.35(br s,7H)、2.09(d,J=7.2Hz,2H)、2.04(d,J=10.4Hz,2H)、1.80(d,J=12.0Hz,2H)、1.52-1.45(m,1H)、1.18-1.09(m 2H)、1.04-0.93(m,2H)；ESI+APCI MS m/z 574[M+H]+
製備反式-N-(4-((4-苄基哌
-1-基)甲基)環己基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺2,2,2-三氟乙酸鹽208a(實施例278)；將反式-N-(4-((4-苄基哌
-1-基)甲基)環己基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺208(100mg、0.17mmol)與三氟乙酸(1.0mL)於CH2Cl2(20mL)之混合物於室溫攪拌3小時。將此反應混合物於減壓下濃縮，將殘餘物以戊烷研磨以獲得反式-N-(4-((4-苄基哌
-1-基)甲基)環己基)-2-(5-氯
-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺之TFA鹽208a(40mg、33%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz、D2O)：δ 7.84(d,J=7.2Hz、1H)、7.58(s,1H)、7.52-7.47(m,5H)、7.33(s,1H)、6.55(d,J=7.6Hz,1H)、6.44(s,1H)、6.20(s,1H)、4.33(s,2H)、3.91(s,3H)、3.79(s,3H)、3.52(br s,8H)、3.29(br s,1H)、3.11(d,J=6.4Hz,2H)、2.12(d,J=12.4Hz,2H)、1.87(d,J=8.8Hz,2H)、1.31-1.20(m,4H)；HPLC(方法8)97.5%(AUC)、t R=10.08min.；ESI+APCI MS m/z 574[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-反式-N-(4-(哌
-1-基甲基)-環己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺209；將反式-N-(4-((4-苄基哌
-1-基)甲基)環己基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺208(200mg、0.34mmol)與10% Pd/C(50mg)於CH3OH(25mL)之混合物，於氫氣環境(1atm)於室溫攪拌16小時。將此反應混合物通過矽藻土墊過濾，將觸媒以CH3OH(2×20mL)洗滌，將濾液於減壓下濃縮以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-反式-N-(4-(哌
-1-基甲基)環己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺209(100mg、60%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.13(s,1H)、8.10(d,J=7.6Hz,1H)、7.86(s,1H)、6.84(s,1H)、6.34(d,J=6.8Hz,1H)、6.18(s,1H)、6.01(d,J=7.6Hz,1H)、3.98(s,3H)、3.92(s,3H)、3.22(br s,1H)、3.16(s,2H)、2.67(br s,3H)、2.23-2.16(m,4H)、2.07-2.03(m,4H)、1.81(d,J=10.8Hz,2H)、1.49(br s,1H)、
1.31-1.09(m,2H)、1.04-0.96(m,2H)；ESI+APCI MS m/z 483[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-反式-N-(4-((4-(甲基磺醯基)-哌
-1-基)甲基)環己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺210(實施例289)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-反式-N-(4-(哌
-1-基甲基)-環己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺209(200mg、0.41mmol)、三乙胺(125μL、1.24mmol)與甲烷磺醯氯(38μL、0.49mmol)於二氯甲烷(10mL)之混合物於氮氣環境於室溫攪拌16小時。將此反應混合物以水淬滅，以CH2Cl2(2×20mL)萃取，並將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-反式-N-(4-((4-(甲基磺醯基)哌
-1-基)甲基)環己基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-胺210(45mg、20%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.12-8.10(m,2H)、7.87(s,1H)、6.84(s,1H)、6.35(d,J=6.4Hz,1H)、6.19(s,1H)、6.01(d,J=7.6Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.17(br s,1H)、3.10(br s,4H)、2.86(s,3H)、2.43(br s,4H),2.16(d,J=6.0Hz,2H)、2.05(d,J=10.8Hz,2H)、1.82(d,J=11.6Hz,2H)、1.51(br s,1H)、1.23-1.11(m,2H)、1.07-0.98(m,2H)；HPLC(方法6)>99%(AUC)、t R=11.73min.；ESI+APCI MS m/z 562[M+H]+
方案64
製備4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯胺212；將7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶22(3.00g、8.16mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺211(2.12g、9.67mmol)與Cs2CO3(6.60g、20.5mmol)於DMF/H2O(30mL/3mL)之混合物以氬氣脫氣，添加Pd(PPh3)4(470mg、0.41mmol)。將此反應混合物於120℃加熱3小時。將此反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土墊過濾。將濾物倒入水(20mL)中，將獲得之沉澱過濾，以水洗滌並於減壓下乾燥，以提供4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯胺212(2.1g、67%)之黃色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.42(s,1H)、8.08(dd,J=0.4、6.8Hz,1H)、8.03(s,1H)、7.77(s,1H)、7.48(dd,J=1.2、6.4Hz,2H)、7.01(dd,J=1.6、6.8Hz,1H)、6.77(dd,J=2.0、6.8Hz,2H)、6.58(s,1H)、4.01(s,3H)、3.95(s,3H)
製備(2-((4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺甲酸第三
丁酯214；將4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯胺212(500mg、1.31mmol)、2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙酸213(250mg、1.31mmol)、HATU(800mg、2.10mmol)與DIPEA(0.75mL、4.31mmol)於DMF(5mL)之混合物，於室溫在氮氣環境攪拌16小時。將此反應混合物以水淬滅，將獲得.之固體過濾，以水與MTBE洗滌，並於真空乾燥，以獲得(2-((4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺甲酸第三丁酯214(450mg、62%)之淡黃色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ.9.29-9.24(m,1H)、7.80-7.78(m,2H)、7.65(s,1H)、7.21-7.17(m,3H)、7.09(d,J=8.1Hz,2H)、6.57(d,J=7.2Hz,1H)、6.15(s,1H)、3.51(br s,5H)、3.43(s,3H)、2.43(s,3H)、0.90(br s,9H)
製備N-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)-2-(甲胺基)乙醯胺鹽酸鹽215(實施例273)；對於(2-((4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺甲酸第三丁酯214(100mg、0.18mmol)溶於二
烷(2mL)之溶液，添加含4.0M HCl之二
烷(2mL)，將反應混合物於室溫攪拌隔夜。將沉澱過濾，以MTBE洗滌，於減壓下乾燥以獲得N-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)-2-(甲胺基)乙醯胺鹽酸鹽215(60mg、68%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.11(s,1H)、9.05(d,J=4.8Hz,2H)、8.90(d,J=7.2Hz,1H)、8.65(s,1H)、8.23(s,1H)、8.04(s,1H))、7.80(d,J=8.8Hz,2H)、7.82(d,J=6.8Hz,2H)、7.01(s,1H)、4.10(s,3H)、4.01(br s,5H)、2.65(t,J=5.2Hz)；HPLC(方法9)95.8%(AUC)、t R=11.44min.；ESI+APCI MS m/z 450[M+H]+
製備(S)-(1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯218；將(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸216(5.00g、26.4mmol)溶於CH2Cl2(50mL)之溶液冷卻至-15℃，於氮氣環境添加N,O-二甲基羥基1胺鹽酸鹽217(2.81g、28.8mmol)，再添加NMM(2.90g、28.6mmol)。然後維持溫度為-15℃，分
部添加EDCI‧HCl(5.56g、29.0mmol)到反應混合物中，將反應混合物於同溫攪拌1小時。將此反應混合物以CH2Cl2(50mL)稀釋，以水洗滌(60mL)，分離有機層並以鹵水(50mL)洗滌。將有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮以提供(S)-(1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯218(4.0g、粗製)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.01(d,J=7.6Hz,1H)、4.41-4.36(m,1H)、3.71(s,3H)、3.09(s,3H)、1.36(s,9H)、1.14(d,J=7.2Hz,3H)
製備(S)-(1-(4-溴苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯220；將1,4-二溴苯219(6.00g、25.4mmol)溶於無水THF(40mL)之溶液於氮氣環境冷卻至-78℃。對此溶液緩慢添加n-BuLi(2.5M、10.3mL、25.8mmol)，並將此反應混合物於同溫攪拌45分鐘，在此期間形成了白色沉澱。將(S)-(1-(甲氧基(甲基)-胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯218(1.50g、6.46mmol)溶於THF(20mL)之溶液緩慢加入，於以飽和NH4Cl溶液(50mL)淬滅前將反應混合物於同溫再攪拌2小時。將水層以EtOAc(100mL)萃取，並將有機層濃縮，將粗製物以combi-flash companion(矽膠、10% EtOAc/己烷)純化，以獲得(S)-(1-(4-溴苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯220(320mg、15%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.88(d,J=8.4Hz,2H)、7.73(d,J=8.4Hz,2H)、7.37(d,J=7.2Hz,1H)、4.99-4.96(m,1H)、1.33(s,9H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶221；對於7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶5(5.00g、13.6mmol)溶於DME(100mL)之溶液添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)221a(3.82g、15.0mmol)，再添加KOAc(4.01g、41.0mmol)。將此反應混合物以氬氣脫氣10分鐘，再添加Pd(dppf)Cl2(516mg、0.70mmol)，將反應混合物再脫氣10分鐘。將反應燒瓶密封，於120℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻至室溫，以CH2Cl2(100mL)稀釋，通過矽藻土墊過濾。將濾液於減壓下濃縮以獲得粗製產物，將其進一步以己烷(100mL)研磨，以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶221(4.0g、71%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.53(d,J=6.6Hz,1H)、8.39(s,1H)、7.94(s,1H)、7.77(s,1H)、6.97(d,J=6.9Hz,1H)、6.90(s,1H)、4.03(s,3H)、3.95(s,3H)、1.32(s、12H)
製備(S)-(1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯222；對於(S)-第三丁基(1-(4-溴苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸酯220(237mg、0.72mmol)與2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶221(300mg、0.72mmol)溶於DME(10mL)之溶液添加Na2CO3溶液(2M、1.08mL、2.16mmol)。將此反應混合
物以氬氣脫氣10分鐘，添加Pd(PPh3)4(42mg、0.036mmol)。將此反應混合物於氬氣環境在80℃攪拌4小時。將此反應混合物冷卻至室溫，於減壓下蒸發。將粗製材料利用combi-flash companion(矽膠、60% EtOAc/己烷)純化以獲得(S)-(1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯222(100mg、26%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.67(d,J=7.2Hz,1H)、8.39(s,1H)、8.27(s,1H)、8.09-7.99(m,5H)、7.38-7.34(m,2H)、6.92(s,1H)、5.13-5.05(m,1H)、4.06(s,3H)、3.97(s,3H)、1.37(s,9H)、1.27(d,J=6.8Hz,3H)
製備(S)-2-胺基-1-(4-(2-(5-氯-2、4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)苯基)丙-1-酮鹽酸鹽223(實施例274)；於(S)-第三丁基(1-(4-(2-(5-氯-2,4二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲酸酯222(70mg、0.13mmol)溶於1、4-二
烷(2mL)之溶液中，於氮氣環境在室溫緩慢添加含4M HCl之1,4-二
烷(2mL)。將此反應混合物攪拌16小時並蒸發。將獲得之固體以MTBE(3mL)研磨以獲得(S)-2-胺基-1-(4-(2-(5-氯-2、4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)丙-1-酮鹽酸鹽223(20mg、35%)之黃色固體。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.76(d,J=7.2Hz,1H)、8.50(s,1H)、8.16(d,J=8.4Hz,2H)、8.07(s,1H)、8.01(d,J=8.4Hz,
2H)、7.84(s,1H)、7.75(dd,J=1.6、7.2Hz,1H)、6.86(s,1H)、5.12-5.07(m,1H)、4.04(s,3H)、3.93(s,3H)、1.52(d,J=7.6Hz,3H)；HPLC(方法6)96.1%(AUC)、t R=11.55min.；ESI+APCI MS m/z 435[M+H]+
製備4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯226；對於4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯225(7.65g、38.0mmol)溶於THF(60mL)之溶液，在氮氣環境在0℃添加NaH(2.00g、50.0mmol)並攪拌1小時。將2-氯-4-氟吡啶224(5.50g、41.8mmol)溶於THF(20mL)之溶液於0℃滴加在上述反應混合物，並將該反應混合物於室溫攪拌16小時。於0℃將水(70mL)加入到該反應混合物，將水層以EtOAc(2×70mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮以提供4-((2-
氯吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯226(8.5g、72%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.18(s,1H)、6.82(d,J=2.0Hz,1H)、6.74(dd,J=2.0、5.6Hz,1H)、4.58-4.53(m,1H)、3.71-3.65(m,2H)、3.40-3.34(m,2H)、1.98-1.91(m,2H)、1.80-1.75(m,2H)、1.47(s,9H)；ESI+APCI MS m/z 313[M+H]+
製備4-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯227；將氬氣的穩定氣流通過4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯226(8.00g、25.6mmol)、Pd2(dba)3(470mg、0.51mmol)與XPhos(490mg、1.03mmol)於THF(100mL)之混合物。對此獲得之脫氣混合物，於室溫緩慢添加LiHMDS(1.0M、54mL、54mmol)。將此反應混合物加熱至60℃達16小時。將此反應混合物冷卻至0℃，以1N HCl(100mL)稀釋，以EtOAc(2×90mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以正戊烷研磨以提供4-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯227(6.0g、80%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.89(d,J=5.6Hz,1H)、6.24(dd,J=2.0、6.0Hz,1H)、5.97(d,J=2.0Hz,1H)、4.50-4.46(m,1H)、4.39(br s,2H)、3.69-3.63(m,2H)、3.38-3.31(m,2H)、1.93-1.88(m,2H)、1.77-1.70(m,2H)、1.46(s,9H)；ESI+APCI MS m/z 294[M+H]+
製備4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯228；
將2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮3(6.00g、20.4mmol)與4-((2-胺基吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯227(6.20g、21.1mmol)溶於丙酮(80mL)之溶液回流16小時。將此反應混合物冷卻至室溫。將形成的固體過濾，以丙酮與己烷洗滌。將固體懸浮於飽和的NaHCO3溶液與CH2Cl2混合物並攪拌1小時。將有機層分離，以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮以獲得4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯228(8.5g、85%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.39(d,J=7.6Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.11(s,1H)、7.03(d,J=2.0Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.57(dd,J=2.0、7.2Hz,1H)、4.69-4.65(m,1H)、4.06(s,3H)、3.94(s,3H)、3.73-3.67(m,2H)、3.22-3.17(m,2H)、2.00-1.97(m,2H)、1.59-1.51(m,2H)、1.41(s,9H)；ESI+APCI MS m/z 488[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-氧基)咪唑-[1,2-a]吡啶二鹽酸鹽229；對於4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯228(8.50g、17.4mmol)溶於二
烷(50mL)之溶液添加含4.0M HCl之二
烷(20mL)，將獲得之混合物於室溫攪拌16小時。於減壓下將溶劑移除，將形成的固體過濾，以CH2Cl2與n-己烷洗滌並於減壓下乾燥以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶二鹽酸鹽229(7.6g、95%)白色固體。將該鹽中和以供合成
230c(化合物229懸浮於飽和NaHCO3溶液與CH2Cl2，於室溫攪拌1小時。將有機層分離，並於減壓下濃縮以獲得游離鹼2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶229a之灰白色固體)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.53(d,J=7.2Hz,1H)、8.23(s,1H)、7.72(s,1H)、7.31(d,J=2.4Hz,1H)、7.09(dd,J=2.4、7.6Hz,1H)、6.81(s,1H)、5.00-4.97(m,1H)、4.0(s,3H)、3.91(s,3H)、3.39-3.33(m,2H)、3.28-3.20(m,2H)、2.27-2.22(m,2H)、2.08-2.02(m,2H)；ESI+APCI MS m/z 388[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-((1-(噻吩-2-基磺醯基)哌啶-4-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶230a(實施例280)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-氧基)咪唑-[1,2-a]吡啶二鹽酸鹽229(200mg、0.434mmol)與三乙胺(0.31mL、2.2mmol)溶於CH2Cl2(10mL)之溶液，於0℃加入噻吩-2-磺醯氯(159mg、0.871mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌16小時。將此反應混合物懸浮於飽和的NaHCO3溶液與過量CH2Cl2並攪拌1小時。將有機層分離，以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-((1-(噻吩-2-基磺醯基)-哌啶-4-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶230a(50mg、21%產率)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.36(d,J=7.2Hz,1H)、8.28(d,J=1.2Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.10(s,1H)、7.86(dd,J=2.8、5.2Hz,1H)、7.37(dd,J=1.2、4.8Hz,1H)、6.99(d,J=2.0
Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.50(dd,J=2.0、7.2Hz,1H)、4.60-4.56(m,1H)、4.0(s,3H)、3.93(s,3H)、3.35-3.30(m,2H)、2.93-2.87(m,2H)、2.09-2.06(m,2H)、1.76-1.67(m,2H)；HPLC(方法6)98.8%(AUC)、t R=12.88min.；ESI+APCI MS m/z 534[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-((1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺醯基)哌啶-4-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶230b(實施例288)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-((1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)-磺醯基)哌啶-4-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶230b之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-((1-(噻吩-2-基磺醯基)哌啶-4-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶230a同樣方式且獲得白色固體(20%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.39(d,J=7.6Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.11(s,1H)、7.48(s,1H)、7.13(s,1H)、7.04(d,J=2.0Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.57(dd,J=2.4、7.6Hz,1H)、4.70-4.66(m,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.87(s,3H)、3.61-3.57(m,2H)、3.34-3.33(m,2H)、2.12-2.08(m,2H)、1.79-1.71(m,2H)；HPLC(方法6)>99%(AUC)、t R=13.11min.；ESI+APCI MS m/z 532[M+H]+
製備4-(4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)-哌啶-1-基)嘧啶-2-胺230c(實施例284)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-氧基)咪唑-[1,2-a]吡啶229a(100mg、0.258mmol)與N,N-二異丙基乙胺
(0.22mL、1.3mmol)溶於DMF(3mL)之溶液添加4-氯嘧啶-2-胺(67mg、0.52mmol)。將此反應混合物於冷卻到室溫前，在密封管於110-120℃於攪拌16小時。將水加到反應混合物中，並將水層以CH2Cl2萃取。將有機層以冷冰水洗滌2次，以硫酸鈉乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供4-(4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-胺230c(30mg、24%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.40(d,J=7.2Hz,1H)、8.19(s,1H)、8.12(s,1H)、7.76(d,J=6.4Hz,1H)、7.06(d,J=2.0Hz,1H)、6.88(s,1H)、6.58(dd,J=2.4、7.2Hz,1H)、6.08(d,J=6.0Hz,1H)、6.01(s,2H)、4.78-4.74(m,1H)、4.06-3.97(m,2H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.38-3.31(m,2H)、2.05-2.03(m,2H)、1.63-1.56(m,2H)；HPLC(方法6)97.0%(AUC)、t R=11.75min.；ESI+APCI MS m/z 481[M+H]+
製備(S)-(1-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯232；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺67(300mg、0.99mmol)與(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸231(652mg、3.00mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)之混合物，添加N,N-二異丙基乙胺(1.1mL、6.3mmol)，再添加HATU(1.70g、4.47mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌16小時。將此反應混合物以水淬滅(10mL)，以過濾收集沉澱，將獲得之固體以水洗滌，於減壓下乾燥。將固體利用管柱層析(矽膠、9.5：0.5 CHCl3/甲醇)純化，以獲得(S)-(1-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯232(350mg、70%)之棕色固體。ESI MS m/z 503[M+H]+
製備(S)-2-胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)-3-甲基丁醯胺233；將(S)-(1-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸第三丁酯232(350mg、0.696mmol)與4M HCl於1,4-二
烷(5mL)之混合物於室溫攪拌3小時。於減壓下將溶劑移除，將殘餘物以氨水溶液(30%)鹼化，以獲得(S)-2-胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基丁醯胺233(175mg、62%)之棕色固體。ESI MS m/z 403[M+H]+
製備(S)-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-7-基)-2-(二甲基胺基)-3-甲基丁醯胺234(實施例272)；在(S)-2-胺基-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)-3-甲基丁醯胺233(100mg、0.248mmol)與甲醛(37%，於MeOH)(200μL、2.48mmol)於甲醇(5mL)之溶液中添加催化性AcOH與氰基硼氫化鈉(47mg、0.75mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌16小時。於減壓下將溶劑移除，將殘餘物以氨水溶液(30%)(10mL)稀釋，並以氯仿萃取(2×10mL)。將有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮，將殘餘物以管柱層析(矽膠、9：1 CHCl3/MeOH)純化，以提供(S)-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-(二甲基胺基)-3-甲基丁醯胺234(40mg、37%產率)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(br s,1H)、8.38(s,1H)、8.03(d,J=0.64Hz,1H)、8.01(s,1H)、7.60(d,J=2.0Hz,1H)、7.29(dd,J=2.6、7.2Hz,1H)、6.58(s,1H)、4.00(s,3H)、3.95(s,3H)、2.61(d,J=4.6Hz,1H)、2.34(s,6H)、2.25-2.16(m,2H)、1.08(d,J=6.8Hz,3H)、0.97(d,J=6.8Hz,3H)；HPLC(方法1)95.3%(AUC)、t R=9.44min.；ESI MS m/z 431[M+H]+
製備(2-((2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯甲醯胺)乙基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯
236(實施例269)；對於4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯甲酸111(200mg、0.489mmol)與(2-((2-胺基乙基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯235(145μL、0.73mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(250μL、1.44mmol)，再添加EDC‧HCl(140mg、0.73mmol)與HOBt(131mg、0.98mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌16小時。將此反應混合物以水淬滅(10mL)，以過濾收集沉澱；將獲得之固體以水洗滌，於減壓下乾燥。將固體以管柱層析(矽膠，每100mL含有9：1 CHCl3/甲醇及0.5ml氨水溶液(30%))純化，以獲得(2-((2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯甲醯胺)乙基)-胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯236(130mg、45%)之黃色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.42(s,1H)、8.09(d,J=7.0Hz,1H)、8.04(br s,1H)、7.98(d,J=8.4Hz,2H)、7.77(br s,1H)、7.66(d,J=8.3Hz,2H)、7.34(br s,1H)、6.97(d,J=6.8Hz,1H)、6.65(s,1H)、5.25(br s,1H)、4.00(s,3H)、3.96(s,3H)、3.75-3.68(m,2H)、3.42-3.35(m,2H)、3.39(td,J=5.5、10.8Hz,2H)、2.98(td,J=5.5、10.8Hz,2H)、1.39(s,9H)；HPLC(方法1)96.3%(AUC)、t R=10.00min.；ESI MS m/z 594[M+H]+
製備N-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯胺238(實施例270)；對於4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯胺212(75mg、0.20mmol)與1H-咪唑-2-醛237(22mg、0.23mmol)於甲醇(5mL)之溶液添加催化性AcOH與氰基硼氫化鈉(47mg、0.75mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌16小時。於減壓下將溶劑移除，將殘餘物以氨水溶液(30%、10mL)稀釋並以氯仿萃取(2×10mL)。將有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以管柱層析(矽膠、9：1 CHCl3/MeOH)純化，以獲得N-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯胺238(60mg、65%產率)之綠黃色固體。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.33(d,J=7.1Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.11(s,1H)、7.58(br s,1H)、7.53(d,J=8.7Hz,2H)、7.14(dd,J=1.8、7.1Hz,1H)、6.99(br s,2H)、6.79(s,1H)、6.74(d,J=8.7Hz,2H)、4.45(br s,2H)、4.00(s,3H)、3.95(s,3H)；HPLC(方法1)97.5%(AUC)、t R=9.67min.；ESI MS m/z 460[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.95(d,J=7.6Hz,1H)、7.56(s,1H)、6.83(d,J=2Hz,1H)、6.71(dd,J=2.4、7.6Hz,1H)、6.59(s,1H)、3.97(s,3H)、3.87(s,3H)、3.61(m,4H)、3.21(m,4H)、1.49(s,9H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=11.77min.；ESI MS m/z 553[(M+2)+H]+
製備4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-3-碘咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯239b(實施例290)；對於4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯7(142mg、0.300mmol)於乙腈(8mL)之懸浮液添加N-碘琥珀醯亞胺(95mg、0.42mmol)。將此反應混合物於室溫於氮氣環境攪拌2小時。將懸浮液過濾，將獲得之固體以少量乙腈洗滌，從甲醇再結晶，以獲得黃色固體，以提供4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-3-碘咪唑并[1,2-a]-吡啶-7-基)
哌
-1-羧酸第三丁酯239b(120mg、67%)之黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.10(d,J=7.5Hz,1H)、7.32(s,1H)、6.98(dd,J=2.4、7.8Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.76(d,J=2.1Hz,1H)、3.96(s,3H)、3.82(s,3H)、3.49-3.47(m,4H)、3.25-3.23(m,4H)、1.43(s,9H)；HPLC(方法1)94.2%(AUC)、t R=11.86min.；ESI MS m/z 599[M+H]+
製備(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺三鹽酸鹽240a(實施例298)；對於250mL RBF填裝(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-胺(1.0g、2.69mmol)、異菸鹼醛(isonicotinaldehyde)(316mg、2.95mmol)、60mL之甲醇與
HOAc(154μL、2.69mmol)。於添加NaCNBH3(186mg、2.96mmol)前，將此反應混合物於室溫攪拌30分鐘。將此反應混合物於室溫攪拌隔夜。將此反應混合物於減壓下濃縮，然後以二氯甲烷(500mL)稀釋。將有機層以NaHCO3溶液再以水與鹵水洗滌；以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物以管柱層析(矽膠、90：9：1二氯甲烷/MeOH/氫氧化銨)純化，以獲得(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺(1.0g、80%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.56(dd,J=1.6、4.5Hz,2H)、8.35(s,1H)、7.86(d,J=7.5Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.29(dd,J=1.6、4.5Hz,2H)、6.57(s,1H)、6.51(br s,1H)、6.32(dd,J=2.4、7.5Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.96(s,3H)、3.88(s,2H)、3.61-3.50(m,3H)、3.44-3.36(m,1H)、3.23-3.18(m,1H)、2.31-2.21(m,1H)、2.00-1.91(m,1H)；ESI MS m/z 464[M+H]+
然後將游離鹼使用以下程序轉換成其三鹽酸鹽：將(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺(1.0g)放入含HCl(4N水溶液、2ml)之水10ml。將此溶液進行超音波振盪5分鐘，然後冷凍乾燥隔夜。獲得乾燥的(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺三鹽酸鹽240a的黃色固體(1.15g、93%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 13.74(br s,1H)、10.57(br s,1H)、10.41(br s,1H)、8.87-8.79(m,2H)、8.57(d,J=7.6Hz,1H)、8.27(s,1H)、8.06(s,1H)、8.02(d,J=6.1Hz,2H)、7.00-
6.95(m,2H)、6.45(d,J=2.2Hz,1H)、4.48(s,2H)、4.05(s,3H)、3.98(s,3H)、3.92-3.75(m,5H)、3.58-3.49(m,2H)；HPLC(方法4)98.8%(AUC)、t R=16.07min.；ESI MS m/z 464[M+H]+製備(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡咯啶-3-胺240b(實施例299)；化合物(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡咯啶-3-胺240b之製備採用和(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺三鹽酸鹽之游離鹼240a同樣方式，獲得非晶棕色固體(25%產率*)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.56(d,J=4.3Hz,1H)、8.38(s,1H)、7.89-7.76(m,2H)、7.70-7.59(m,1H)、7.31(d,J=7.7Hz,1H)、7.21-7.14(m,1H)、6.57(s,1H)、6.44(s,1H)、6.36-6.27(m,1H)、4.06-3.87(m,8H)、3.62-3.48(m,3H)、3.44-3.34(m,1H)、3.28-3.18(m,1H)、2.32-2.20(m,1H)、2.04-1.93(m,1H)；HPLC(同方法1，除了檢測波長為是在220nm)94.2%(AUC)、t R=9.49min.；ESI MS m/z 464[M+H]+
製備(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡咯啶-3-胺240c(實施例300)；化合物(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡咯啶-3-胺240c之製備採用和(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-
基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺三鹽酸鹽之游離鹼240a同樣方式，獲得非晶灰白色固體(16%產率*)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.59(d,J=1.8Hz,1H)、8.52(dd,J=1.6、4.8Hz,1H)、8.36(s,1H)、7.86(d,J=7.5Hz,1H)、7.78(s,1H)、7.72-7.68(m,1H)、7.30-7.26(m,1H)、6.57(s,1H)、6.54(br s,1H)、6.34(dd,J=2.2、7.4Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.95(s,3H)、3.88(s,2H)、3.62-3.50(m,3H)、3.44-3.36(m,1H)、3.23-3.18(m,1H)、2.31-2.22(m,1H)、2.00-1.91(m,1H)；HPLC(方法1)94.3%(AUC)、t R=9.12min.；ESI MS m/z 464[M+H]+
製備(S)-N-苄基-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-胺240d(實施例301)；化合物(S)-N-苄基-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-胺240d之製備採用和(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺三鹽酸鹽240a之游離鹼同樣方式，獲得非晶灰白色固體(40%產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.39(s,1H)、7.84(d,J=7.4Hz,1H)、7.81(s,1H)、7.38-7.30(m,4H)、7.30-7.26(m,1H)、6.57(s,1H)、6.42(s,1H)、6.30(dd,J=2.4、7.4Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.94(s,3H)、3.86(s,2H)、3.60-3.46(m,3H)、3.42-3.32(m,1H)、3.22-3.13(m,1H)、2.32-2.19(m,1H)、1.99-1.87(m,1H)；HPLC(方法1)92.0%(AUC)、t R=9.85min.；ESI MS m/z 463[M+H]+
製備(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-氟苄基)吡咯啶-3-胺240e(實施例302)；化合物(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-氟苄基)吡咯啶-3-胺240e之製備採用和(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺三鹽酸鹽之游離鹼240a同樣方式，獲得非晶灰白色固體(15%產率*)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.39(s,1H)、7.84(d,J=7.6Hz,1H)、7.82(s,1H)、7.34-7.28(m,2H)、7.05-6.98(m,2H)、6.57(s,1H)、6.42(s,1H)、6.30(dd,J=2.4、7.5Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.82(s,2H)、3.59-3.47(m,3H)、3.41-3.33(m,1H)、3.20-3.15(m,1H)、2.30-2.21(m,1H)、1.98-1.89(m,1H)；HPLC(方法1)95.0%(AUC)、t R=9.99min.；ESI MS m/z 481[M+H]+
製備(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯啶-3-胺240f(實施例303)；化合物(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯啶-3-胺240f之製備採用和(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺三鹽酸鹽之游離鹼240a同樣方式，獲得非晶灰白色固體(52%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H)、7.85(d,J=7.4Hz,
1H)、7.81(s,1H)、7.59(d,J=8.1Hz,2H)、7.47(d,J=8.0Hz,2H)、6.57(s,1H)、6.46(br s,1H)、6.31(dd,J=2.3、7.5Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.92(s,2H)、3.61-3.49(m,3H)、3.42-3.35(m,1H)、3.22-3.17(m,1H)、2.30-2.21(m,1H)、1.99-1.90(m,1H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=10.43min.；ESI MS m/z 531[M+H]+
製備(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-硝基苄基)吡咯啶-3-胺240g(實施例304)；化合物(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-硝基苄基)吡咯啶-3-胺240g之製備採用和(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺三鹽酸鹽之游離鹼240a同樣方式，獲得非晶黃棕色固體(44%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H)、8.19(d,J=8.7Hz,2H)、7.85(d,J=7.5Hz,1H)、7.80(s,1H)、7.54(d,J=8.6Hz,2H)、6.57(s,1H)、6.50(br s,1H)、6.32(dd,J=2.3、7.4Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.97(s,2H)、3.95(s,3H)、3.62-3.50(m,3H)、3.44-3.36(m,1H)、3.24-3.17(m,1H)、2.30-2.22(m,1H)、2.00-1.92(m,1H)；HPLC(同方法1，除了檢測波長為是在220nm)93.4%(AUC)、t R=10.06min.；ESI MS m/z 508[M+H]+
製備(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-甲基苄基)吡咯啶-3-胺240h(實施例305)；
化合物(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-甲基苄基)吡咯啶-3-胺240h之製備採用和(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺三鹽酸鹽之游離鹼240a同樣方式，獲得非晶灰白色固體(50%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H)、7.84(d,J=7.4Hz,1H)、7.80(s,1H)、7.22(d,J=8.0Hz,2H)、7.47(d,J=7.9Hz,2H)、6.57(s,1H)、6.43(s,1H)、6.30(dd,J=2.3、7.4Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.94(s,3H)、3.81(s,2H)、3.59-3.47(m,3H)、3.40-3.33(m,1H)、3.20-3.15(m,1H)、2.34(s,3H)、2.29-2.20(m,1H)、1.97-1.88(m,1H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=10.09min.；ESI MS m/z 477[M+H]+
製備(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-甲氧基苄基)吡咯啶-3-胺240i(實施例306)；化合物(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-甲氧基苄基)吡咯啶-3-胺240i之製備採用和(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺三鹽酸鹽240a之游離鹼同樣方式，獲得非晶灰白色固體(53%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H)、7.84(d,J=7.5Hz,1H)、7.80(s,1H)、7.27-7.23(m,2H)、6.89-6.85(m,2H)、6.57(s,1H)、6.45(s,1H)、6.31(dd,J=2.3、7.4Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.94(s,3H)、3.80(s,3H)、3.79(s,2H)、3.59-3.47(m,3H)、3.40-
3.33(m,1H)、3.21-3.14(m,1H)、2.29-2.19(m,1H)、1.98-1.89(m,1H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=9.95min.；ESI MS m/z 493[M+H]+
製備(S)-(4-(((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺基)甲基)苯基)胺甲酸第三丁酯240j(實施例386)；化合物(S)-(4-(((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺基)甲基)苯基)胺甲酸第三丁酯240j之製備採用和(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺(240a之游離鹼)同樣方式，獲得非晶灰白色固體(60%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.39(s,1H)、7.84(d,J=7.5Hz,1H)、7.80(s,1H)、7.32(d,J=8.5Hz,2H)、7.28-7.23(m,2H)、6.57(s,1H)、6.45(bs,2H)、6.31(dd,J=2.3、7.5Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.94(s,3H)、3.80(s,2H)、3.58-3.46(m,3H)、3.40-3.32(m,1H)、3.20-3.11(m,1H)、2.28-2.18(m,1H)、1.96-1.86(m,1H)、1.51(s,9H)HPLC(方法1)97.8%(AUC)、t R=10.54min；ESI MS m/z 578[M+H]+
製備(S)-(4-(((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺基)甲基)苯基)(甲基)胺甲酸第三丁酯240k(實施例394)；化合物(S)-(4-(((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺基)甲基)苯基)(甲基)胺甲酸第三丁酯240k之製備採用和(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺(240a之游離鹼)同樣方式，獲得非晶灰白色固體(40%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H)、7.84(d,J=7.4Hz,1H)、7.80(s,1H)、7.29(d,J=8.5Hz,2H)、7.19(d,J=8.4Hz,2H)、6.57(s,1H)、6.46(bs,1H)、6.31(dd,J=2.3、7.5Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.94(s,3H)、3.83(s,2H)、3.60-3.48(m,3H)、3.41-3.34(m,1H)、3.24(s,3H)、3.21-3.16(m,1H)、2.29-2.20(m,1H)、1.98-1.89(m,1H)、1.44(s,9H)HPLC(方法1)94.9%(AUC)、t R=10.59min；ESI MS m/z 592[M+H]+
製備(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽240l(實施例412)；化合物(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-((2-氟吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽2401之製備採用和(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺三鹽酸鹽240a同樣方式，獲得非晶灰白色固體(60%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.52(s,1H)、10.30(bs,1H)、10.09(bs,1H)、8.56(d,J=7.2Hz,1H)、8.33(d,J=4.4Hz,1H)、8.26(s,1H)、8.00(s,1H)、7.61(bs,1H)、7.50(bs,1H)、7.01-6.95(m,2H)、6.42(s,1H)、4.37(bs,2H)、4.05(s,3H)、3.98(s,3H)、3.82(bs,2H)、3.74(bs,1H)、3.58-3.48(m,1H)、2.44(bs,1H)HPLC(同方法1，除了檢測波長為是在220nm)94.5%(AUC)、t R=9.60min；ESI MS m/z 482[M+H]+
製備(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽240m(實施例413)；化合物(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-((2-氯吡啶-4-基)甲基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽240m之製備採用和(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺三鹽酸鹽240a同樣方式，獲得非晶灰白色固體(65%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.58(s,1H)、10.26(bs,1H)、10.08(bs,1H)、8.56(d,J=7.9Hz,1H)、8.50(d,J=4.7Hz,1H)、8.27(s,1H)、8.02(s,1H)、7.85(bs,1H)、7.69(d,J=4.2Hz,1H)、7.01-6.94(m,2H)、6.43(s,1H)、4.34(bs,2H)、4.09-3.95(m,7H)、3.84(bs,2H)、3.78-3.69(m,1H)、3.58-3.49(m,1H)、2.45(bs,1H)HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=9.71min；ESI MS m/z 498[M+H]+
製備(S)-4-(((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯240n(實施例400)；化合物(S)-4-(((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯240n之製備採用和(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺(240a之游離鹼)同樣方式，獲得非晶灰白色固體(40%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H)、7.85(d,J=7.5Hz,
1H)、7.79(s,1H)、6.57(s,1H)、6.48(bs,1H)、6.33(dd,J=2.2、7.4Hz,1H)、4.11(bs,2H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.61-3.54(m,1H)、3.54-3.45(m,2H)、3.42-3.34(m,1H)、3.15-3.10(m,1H)、2.751-2.62(m,2H)、2.60-2.50(m,2H)、2.29-2.19(m,1H)、1.93-1.83(m,1H)、1.70(bs,3H)、1.45(s,9H)、1.19-1.06(m,2H),.HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=10.28min；ESI MS m/z 570[M+H]+
製備(3S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(1-(吡啶-4-基)乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽240o(實施例407)；對於50mL RBF添加(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-胺(50mg、0.134mmol)、1-(吡啶-4-基)乙酮(18mg、0.147mmol)、4mL甲醇/THF(1：1)與HOAc(15.4μL、0.147mmol)。添加NaCNBH3(10mg、0.147mmol)前將此反應混合物於50℃攪拌3小時。將此反應混合物於室溫攪拌隔夜。將此反應混合物於減壓下濃縮，以二氯甲烷(500mL)稀釋。將有機層按順序以NaHCO3溶液、水及鹵水洗滌；以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物以管柱層析(矽胺、90：9：1二氯甲烷/MeOH/氫氧化銨)純化，以獲得(3S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(1-(吡啶-4-基)乙基)吡咯啶-3-胺，將其轉變為二鹽酸鹽2400(18mg、28%)之淡棕色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.54(s,1H)、10.97-10.11(m,2H)、8.76(s,2H)、8.56(t,J=6.6、13.8Hz,1H)、8.27(s,1H)、
8.00(d,J=6.3Hz,1H)、7.89(s,2H)、6.98(s,1H)、6.97-6.90(m,1H)、6.39(dd,J=2.2、16.2Hz,1H)、4.67(bs,1H)、4.05(s,3H)、3.98(s,3H)、3.83-3.64(m,6H)、2.34(bs,2H)、1.68(d,J=6.7Hz,3H)HPLC(方法1)95.2%(AUC)、t R=9.12min；ESI MS m/z 478[M+H]+
製備(3S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(1-環己基乙基)吡咯啶-3-胺240p(實施例416)；化合物(3S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(1-環己基乙基)吡咯啶-3-胺240p之製備採用和(3S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(1-(吡啶-4-基)乙基)吡咯啶-3-胺(二鹽酸鹽2400之游離鹼)同樣方式，獲得非晶灰白色固體(20%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(d,J=1.2Hz,1H)、7.84(d,J=7.4Hz,1H)、7.79(s,1H)、6.57(s,1H)、6.47(bs,1H)、6.33(d,J=7.2Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.94(s,3H)、3.64-3.53(m,2H)、3.53-3.45(m,1H)、3.41-3.32(m,1H)、3.12-3.04(m,1H)、2.58-2.48(m,1H)、2.30-2.16(m,1H)、1.89-1.80(m,1H)、1.79-1.71(m,3H)、1.71-1.63(m,3H)、1.35-1.09(m,5H)、1.08-0.94(m,5H)HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=10.21min；ESI MS m/z 483[M+H]+
製備4-(1-(((S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯240q(實施例425)；
化合物4-(1-(((S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺基)乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯240q之製備採用和(3S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(1-(吡啶-4-基)乙基)吡咯啶-3-胺(二鹽酸鹽2400之游離鹼)同樣方式，獲得淺黃色固體(65%產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H)、7.85(d,J=7.6Hz,1H)、7.81(s,1H)、6.57(s,1H)、6.43(bs,1H)、6.31(dd,J=2.2、7.5Hz,1H)、4.15(bs,2H)、3.99(s,3H)、3.94(s,3H)、3.63-3.52(m,2H)、3.52-3.44(m,1H)、3.41-3.31(m,1H)、3.10-3.02(m,1H)、2.71-2.49(m,3H)、2.29-2.13(m,1H)、1.90-1.68(m,2H)、1.45(s,9H)、1.26-1.13(m,2H)、1.09-1.02(m,3H)HPLC(同方法1，除了檢測波長是在220nm)94.7%(AUC)、t R=10.34min；ESI MS m/z 584[M+H]+
製備(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-((1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)吡咯啶-3-胺240r(實施例421)將化合物(S)-4-(((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯240n於室溫以TFA/CH2Cl2處理2小時；濃縮並以氫氧化銨鹼化以獲得(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(哌啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺，將其以和N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)環丙烷磺醯胺(17a、實施例63)相同之方式轉換為(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-((1-(環丙基磺
醯基)哌啶-4-基)甲基)吡咯啶-3-胺240r。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H)、7.85(d,J=7.3Hz,1H)、7.81(s,1H)、6.57(s,1H)、6.46(bs,1H)、6.32(dd,J=2.3、7.4Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.86-3.78(m,2H)、3.61-3.54(m,1H)、3.54-3.45(m,2H)、3.42-3.34(m,1H)、3.16-3.10(m,1H)、2.84-2.72(m,2H)、2.63-2.53(m,2H)、2.29-2.19(m,2H)、1.93-1.79(m,3H)、1.39-1.24(m,3H)、1.19-1.12(m,2H)、1.00-0.93(m,2H)HPLC(同方法1，除了檢測波長是在220nm)94.2%(AUC)、t R=9.79min；ESI MS m/z 574[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶302a(實施例336)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(150mg、0.40mmol)、3-氟異菸鹼醛(75mg、0.60mmol)、於CH3OH(10mL)之懸浮液添加乙酸(0.2mL)，將獲得之混合物攪拌1小時。添加氰基硼氫化鈉(126mg、2.0mmol)，將反應混合物於室溫攪拌隔夜。將此反應混合物以碳酸氫鈉水溶液稀釋，以CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合併的有機
層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮，將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶302a(25mg、13%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.56(s,1H)、8.43(d,J=4.0Hz,1H)、8.30(d、7.6Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.01(s,1H)、7.54(t、J=5.6Hz,1H)、6.86(s,1H)、6.80(dd,J=2.0、7.6Hz,1H)、6.65(s,1H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.67(s,2H)、3.24(br s,4H)、2.57(br s,4H)、HPLC(方法1)98.2%(AUC)、t R=11.34min；ESI+APCI MS m/z 482[M+H]+
製備7-(4-((3-溴吡啶-4-基)甲基)哌
-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶302b(實施例345)；7-(4-((3-溴吡啶-4-基)甲基)哌
-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶302b之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶302a同樣方式並獲得灰白色固體(34%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.71(s,1H)、8.54(d,J=5.2Hz,1H)、8.31(d,J=7.6Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.02(s,1H)、7.58(d,J=4.6Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.82(d,J=7.6Hz,1H)、6.67(s,1H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.65(s,2H)、3.27(br s,4H)、2.62(br s,4H)；HPLC(方法1)91.7%(AUC)、t R=11.74min；ESI+APCI MS m/z 542[M+H]+
製備5-((4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)甲基)2-氰吡啶302c(實施例
339)；化合物5-((4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)甲基)2-氰吡啶302c之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶302a同樣方式並獲得灰白色固體(16%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.73(s,1H)、8.30(d,J=7.5Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.02(d,J=2.7Hz,3H)、6.86(s,1H)、6.79(dd,J=2.1、7.5Hz,1H)、6.66(s,1H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.69(s,2H)、3.24(br s,4H)、2.54(br s,4H)；HPLC(方法1)96.4%(AUC)、t R=11.47min；ESI+APCI MS m/z 489[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(嘧啶-2-基甲基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶2d(實施例352)化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(嘧啶-2-基甲基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶302d之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)哌啡-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶302a同樣方式並獲得灰白色固體(18%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.80(d,J=5.2Hz,2H)、8.30(d,J=7.6Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.01(s,1H)、7.42(t,J=4.8Hz,1H)、6.86(s,1H)、6.79(dd,J=2.0、7.6Hz,1H)、6.64(s,1H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.78(s,2H)、3.22(br s,4H)、2.67(br s,4H)；HPLC(方法1)97.6%(AUC)、t R=11.11min；ESI+APCI MS m/z 465[M+H]+
方案2-2
製備2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-5-硝基菸鹼甲腈303a(實施例349)；對於2-(5-氯-2、4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(100mg、0.26mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.13mL、0.80mmol)溶於DMF(3mL)之溶液添加2-氯-5-硝基菸鹼甲腈(58mg、0.31mmol)。將此反應混合物於80-90℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻至室溫，懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱，將獲得之固體以水洗滌、於減壓下乾燥，利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以提供2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-5-硝基菸鹼甲腈303a(25mg、18%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.15(d,J=2.8Hz,1H)、
8.87(d,J=2.8Hz,1H)、8.36(d,J=7.6Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、6.87(s,1H)、6.84(dd,J=7.6、2.4Hz,1H)、6.71(s,1H)、4.15(br s,4H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.47(br s,4H)；HPLC(方法1)99.0%(AUC)、t R=14.11min.；ESI+APCI MS m/z 520[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶303b(實施例321)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶1(100mg、0.27mmol)、2-氯-5-甲氧基吡啶(42mg、0.29mmol)、(±)BINAP(17mg、0.027mmol)與t-BuOK(90mg、0.80mmol)於1,4-二
烷(20mL)之懸浮液以氬氣脫氣15分鐘。然後於此混合物添加Pd(OAc)2(9.0mg、0.013mmol)，以氬氣脫氣5分鐘。將獲額之反應混合物於100-110℃在密封管內攪拌16小時。將此反應混合物冷卻，通過矽藻土墊過濾，並蒸發至乾燥。將獲得之殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-3-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶303b(25mg、19%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.33(d,J=2.8Hz,1H)、8.35(d,J=7.6Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.03(m,1H)、7.91(d,J=2.8Hz,1H)、7.30(dd,J=9.2、3.2Hz,1H)、6.91(d,J=9.2Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.85(d,J=2.4Hz,1H)、6.27(s,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.74(s,3H)、3.54-3.52(m,4H)、3.51-3.32(m,4H)；HPLC(方法1)92.8%(AUC)、t R=11.80min.；ESI+APCI MS m/z
480[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(4-甲基吡啶-2-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶303c(實施例327)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(4-甲基吡啶-2-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶303c之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶303b同樣方式並獲得灰白色固體(20%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.33(d,J=7.6Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、8.00(d,J=1.2Hz,1H)、6.87(s,2H)、6.73(d,J=9.6Hz,2H)、6.52(d,J=9.8Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.66-3.63(m,4H)、3.39-3.35(m,4H)、2.24(s,3H)；HPLC(方法1)90.2%(AUC)、t R=11.77min.；ESI+APCI MS m/z 464[M+H]+
製備2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-3-氟吡啶-4-胺甲酸酯303d(實施例365)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(500mg、1.3mmol)、2-氯-3-氟吡啶-4-胺(286mg、2.0mmol)、(±)BINAP(84mg、0.1mmol)與t-BuOK(376mg、3.3mmol)於1,4-二
烷(20mL)之懸浮液以氬氣脫氣15分鐘。對此混合物添加Pd2(dba)3(122mg、0.13mmol)，以氬氣再脫氣5分鐘。將獲得之反應混合物於100-110℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻，通過矽藻土墊過濾，並蒸發至乾燥。將獲得之殘餘物以Prep HPLC純化以提供2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧
基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-3-氟吡啶-4-胺甲酸酯303d(18mg)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.33(d,J=7.5Hz,1H)、8.20(d,J=16.8Hz,2H)、8.03(s,1H)、7.53(d,J=5.1Hz 1H)、6.85(d,J=9.9、2H)、6.71(s,1H)、5.90(s,2H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.42(s,4H)、3.34(s,4H)、HPLC(方法1)94.9%(AUC)、t R=11.75min.ESI+APCI MS m/z 483[M+H]+
製備7-(4-(6-溴吡啶-2-基)哌
-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶303e；化合物7-(4-(6-溴吡啶-2-基)哌
-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶303e之製備採用和2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-5-硝基菸鹼甲腈303a同樣方式並獲得灰白色固體(46%產率)。ESI+APCI MS m/z 528[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶303f(實施例381)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶303f之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶303b同樣方式並獲得灰白色固體(29%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.5Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.35(t,J=8.1Hz,1H)、6.87-6.84(m,
2H)、6.71(s,1H)、6.18-6.10(m,2H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.58(brs,4H)、3.43(brs,4H)、3.35(br s,4H)、2.43(br s,4H)、2.24(s,3H)；HPLC(方法1)90.2%(AUC)、t R=12.21min.；ESI+APCI MS m/z 548[M+H]+
製備4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)2-氰吡啶303g(實施例330)；對於2-(5-氯-2、4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(150mg、0.40mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.2mL、1.2mmol)溶於DMF(3mL)之溶液添加4-氯2-氰吡啶(67mg、0.48mmol)。將此反應混合物於密封管中於100-110℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻至室溫，懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱，將獲得的固體以水洗滌，於減壓下乾燥，以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以提供4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)2-氰吡啶303g(40mg、21%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.6Hz,1H)、8.26(d,J=6Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.56(d,J=2.4Hz,1H)、7.13(dd,J=2.4、6Hz,1H)、6.87(m,2H)、6.72(s,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.61(br s,4H)、3.37(br s,4H)；HPLC(方法1)91.4%(AUC)、t R=12.34min.；ESI+APCI MS m/z 475[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(3-氟吡啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶303h(實施例322)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(3-氟吡啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶303h之製備採用和4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)2-氰吡啶303g同樣方式並獲得灰白色固體(16%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.2Hz,1H)、8.29(d,J=5.6Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.03(s,1H)、7.04(t,J=7.6Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.84(s,1H)、6.73(s,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.42(br s,4H)、3.40(br s,4H)；HPLC(方法1)93.2%(AUC)、t R=11.96min.；ESI+APCI MS m/z 468[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-硝基吡啶-3-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶303i；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(200mg、0.53mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.26mL、1.59mmol)溶於DMF(4mL)之溶液添加5-溴-2-硝基吡啶(130mg、0.64mmol)。將此反應混合物於65℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻至室溫，懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱，將獲得之固體以水洗滌，於減壓下乾燥，利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-硝基吡啶-3-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶303i(110mg、41%)之淡黃色固體。ESI+APCI MS m/z 495[M+H]+
製備5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)吡啶-2-胺303j(實施例323)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-硝基吡啶-3-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶303i(110mg、0.22mmol)溶於
CH3OH(10mL)之溶液在0-5℃冷卻，添加NiCl2‧H2O(212mg、0.89mmol)。將獲得之混合物攪拌10分鐘，然後添加NaBH4(66mg、1.7mmol)。將此反應混合物於同溫再攪拌20分鐘。將此反應混合物以水稀釋，通過矽藻土墊過濾，將濾液以CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮，將殘餘物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以獲得5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)吡啶-2-胺303j(10mg、10%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.33(d,J=7.6Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.67(d,J=2.8Hz,1H)、7.25(dd,J=3.2、9.2Hz,1H)、6.86(m,2H)、6.71(s,1H)、6.44(d,J=8.8Hz,1H)、5.46(br s,2H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.36(br s,4H)、3.09(br s,4H)；ESI+APCI MS m/z 465[M+H]+
製備4-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)
啉305a；(實施例449)；對於2,4-二氯-1,3,5-三
(200mg、1.34mmol)溶於THF(5.0mL)之溶液添加
啉(151.0mg、1.74mmol)。將此反應混合物於常溫攪拌3小時，然後以水淬滅。利用過濾收集沉澱、以水洗滌並乾燥以獲得化合物4-(4-氯-1,3,5-三
-2-基)
啉304a(150mg、粗製)，將其直接用在下一步驟而不進一步純化。ESI+APCI MS m/z 201[M+H]+對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(100mg、0.26mmol)溶於CH3CN(1.0mL)之溶液添加4-(4-氯-1,3,5-三
-2-基)
啉304a(81mg、1.40mmol)。在以水淬滅前，將此反應混合物於微波反應器中在130℃加熱30分鐘。以過濾收集形成的沉澱，以水洗滌並乾燥。將粗製材料利用combi-flash companion(矽膠、90：9：1 CH2Cl2/MeOH/氫氧化銨)純化，以提供4-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)
啉305a之灰白色固體(7.0mg、5%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.38(d,J=7.5Hz,1H)、8.19(s,1H)、8.14(s,1H)、8.06(s,1H)、6.90(d,J=7.8,1H)、6.88(s,1H)、6.71(s,1H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.89(s,4H)、3.72(d,J=4.2Hz,4H)、3.62(s,4H)、3.33(s,4H)HPLC(方法4)97.5%(AUC)、t R=12.41min.ESI+APCI MS m/z 537[M+H]+
製備4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N,N-二甲基-1,3,5-三
-2-胺305b(實施例450)；對於2,4-二氯-1,3,5-三
(200mg、1.34mmol)溶於THF(5.0mL)之溶液添加N,N-二甲胺鹽酸鹽(119mg、1.47mmol)與DIPEA(518mg、4.0mmol)。將此反應混合物於常溫攪拌3小時，然後以水淬滅。以過濾收集形成的沉澱，以水洗滌並乾燥以獲得化合物4-氯-N,N-二甲基-1,3,5-三
-2-胺304b(120mg)。將此粗製產物直接用在下一步驟而不進一步純化。ESI+APCI MS m/z 159[M+H]+化合物4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N,N-二甲基-1,3,5-三
-2-胺305b之製備採用和4-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)
啉305a同樣方式並獲得灰白色固體(22%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.36(d,J=7.5Hz,1H)、8.15(s,1H)、8.14(s,1H)、8.04(s,1H)、6.87(bs,2H)、6.71(s,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.89(s,4H)、3.33(s,4H)、3.09(s,6H)HPLC(方法4)98.5%(AUC)、t R=12.00min.ESI+APCI MS m/z 495[M+H]+
製備4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N-甲基-1,3,5-三
-2-胺305c(實施例451)；化合物4-氯-N-甲基-1,3,5-三
-2-胺304c之製備採用和4-氯-N,N-二甲基-1,3,5-三
-2-胺304b同樣方式，將此粗製產物
直接用在下一步驟而不進一步純化。ESI+APCI MS m/z 145[M+H]+化合物4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N-甲基-1,3,5-三
-2-胺305c之製備採用和4-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-基)
啉305a同樣方式並獲得灰白色固體(23%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.35(d,J=7.5Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(bs,2H)、7.35-7.23(m,1H)、6.87(s,1H)、6.87(d,J=10.5Hz,1H)、6.72(s,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.89(bs,4H)、3.33(bs,4H)、2.78(d,J=4.5Hz,3H)HPLC(方法4)95.1%(AUC)、t R=11.91min.ESI+APCI MS m/z 481[M+H]+
製備4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-胺307a(實施例361)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(300mg、0.80mmol)溶於CH3CN(1.0mL)之溶液添加4,6-二氯-1,3,5-三
-2-胺306a(266mg、1.61mmol)。將此反應混合物於微波反應器中於130℃加熱30分鐘。將此反應混合物以水淬滅，並以過濾收集形成的沉澱，以水洗滌並乾燥。將粗製產物以combi-flash companion(矽膠、90：9：1 CH2Cl2/MeOH/氫氧化銨)純化，以獲得4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-胺307a(120mg、29%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.38(d,J=7.5Hz,1H)、8.14(s,1H)、8.06(s,1H)、7.43(d,J=15.3Hz,2H)、6.91-6.85(m,2H)、6.73(s,1H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.90-3.80(m,4H)、3.40-3.30(m,4H)HPLC(方法1)91.4%(AUC)、t R=13.0min.ESI+APCI MS m/z 501[M+H]+
製備4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-6-
啉代-1,3,5-三
-2-胺307b(實施例379)；對於4,6-二氯-1,3,5-三
-2-胺306a(150mg、0.90mmol)溶於THF(5.0mL)之溶液添加
啉(87mg、1.00mmol)。將此反應混合物於常溫攪拌1小時。將此反應混合物以水淬滅，以過濾收集形成的沉澱，以水洗滌並乾燥以獲得化合物4-氯-6-
啉代-1,3,5-三
-2-胺306b(150mg)。將此粗製產物直接用在
下一步驟而不進一步純化。ESI+APCI MS m/z 216[M+H]+化合物4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-6-
啉代-1,3,5-三
-2-胺307b之製備採用和化合物4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-胺307a同樣方式並獲得灰白色固體(7%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.35(d,J=7.5Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.03(s,1H)、6.87(s,1H)、6.87(d,J=12.9Hz,1H)、6.72(s,1H)、6.36(bs,2H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.87-3.75(m,4H)、3.69-3.54(m,8H)、3.28-3.20(m,4H)HPLC(方法1)98.1%(AUC)、t R=11.86min.ESI+APCI MS m/z 552[M+H]+
製備4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-6-(吡咯啶-1-基)-1,3,5-三
-2-胺307c(實施例431)；化合物4-氯-6-(吡咯啶-1-基)-1,3,5-三
-2-胺306c之製備採用和4-氯-6-
啉代-1,3,5-三
-2-胺306b同樣方式，將此粗製產物直接用在下一步驟而不進一步純化。ESI+APCI MS m/z 200[M+H]+化合物4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-6-(吡咯啶-1-基)-1,3,5-三
-2-胺307c之製備採用和4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-胺307a同樣方式並獲得灰白色固體(10%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.35(d,J=7.2Hz,1H)、
8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、6.87-6.83(m,2H)、6.72(s,1H)、6.26(bs,2H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.87-3.79、3.49-3.35(m,4H)、3.38-3.21(m,4H)、1.86(t,J=6.4Hz,4H)HPLC(方法5)98.7%(AUC)、t R=12.74min.ESI+APCI MS m/z 536[M+H]+
製備4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-6-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-1,3,5-三
-2-胺307d(實施例436)；化合物4-氯-6-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-1,3,5-三
-2-胺306d之製備採用和4-氯-6-
啉代-1,3,5-三
-2-胺306b同樣方式，將此粗製產物直接用在下一步驟而不進一步純化。ESI+APCI MS m/z 243[M+H]+化合物4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-6-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-1,3,5-三
-2-胺307d之製備採用和4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-胺307a同樣方式並獲得灰白色固體(6.4%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.35(d,J=7.6Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.03(s,1H)、6.87(s,1H)、8.85(dd,J=2.4Hz、7.6Hz,1H)、6.72(d,J=2.0Hz,1H)、6.30(bs,2H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.87-3.79(m,4H)、3.76-3.58(m,2H)、3.28-3.21(m,4H)、3.13-2.92(m,1H)、2.69-2.62(m,2H)、2.21-2.15(m,6H)、2.12-2.03(m,1H)、1.75-1.71(m,1H)HPLC(方法1)97.0%(AUC)、t R=11.1min.ESI+APCI MS m/z 579[M
+H]+
製備6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N 2,N 2-二甲基-1,3,5-三
-2,4-二胺307e(實施例440)；對於4,6-二氯-1,3,5-三
-2-胺306a(300mg、2.72mmol)溶於THF(5.0mL)之溶液添加二甲胺鹽酸鹽(220mg、1.00mmol)與DIPEA(703mg、5.45mmol)。將此反應混合物於常溫攪拌1小時，然後以水淬滅。利用過濾收集形成的沉澱，以水洗滌並乾燥以獲得6-氯-N 2,N 2-二甲基-1,3,5-三
-2,4-二胺306e(150mg)。粗製材料直接使用在下一步驟而不進一步純化。ESI+APCI MS m/z 174[M+H]+化合物6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N 2,N 2-二甲基-1,3,5-三
-2,4-二胺307e之製備採用和4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-胺307a同樣方式並獲得灰白色固體(22%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.36(d,J=7.5Hz,1H)、8.14(s,1H)、8.05(s,1H)、6.90-6.88(m,2H)、6.72(s,1H),6.25(bs,2H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.88-3.80(m,4H)、3.28-3.21(m,4H)、3.02(s,6H)HPLC(方法5)99.69%(AUC)、t R=12.39min.ESI+APCI MS m/z 510[M+H]+
製備N 2-(第三丁基)-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-1,3,5-三
-2,4-二胺307f(實施例446)；
化合物N 2-(第三丁基)-6-氯-1,3,5-三
-2,4-二胺306f之製備採用和4-氯-6-
啉代-1,3,5-三
-2-胺306b同樣方式，將此粗製產物直接用在下一步驟而不進一步純化。ESI+APCI MS m/z 202[M+H]+化合物N 2-(第三丁基)-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-1,3,5-三
-2,4-二胺307f之製備採用和4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-1,3,5-三
-2-胺307a同樣方式並獲得灰白色固體(14%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.6Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.02(s,1H)、6.86(s,1H)、6.85(dd,J=2.4Hz、7.6Hz,1H)、6.72(d,J=1.6Hz1H)、6.06(bs,3H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.85-3.78(m,4H)、3.30-3.23(m,4H)、1.36(s,9H)HPLC(方法1)99.2%(AUC)、t R=12.69min.ESI+APCI MS m/z 538[M+H]+
製備反式-3-疊氮基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸-第三丁酯；
對於50mL RBF添加6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯(500mg、2.69mmol)、16mL之甲醇與2mL的水。對此溶液添加NaN3(877mg、13.5mmol)與NH4Cl(647mg、12.1mmol)，將此反應混合物於60℃加熱16小時。將此反應混合物以水稀釋，以乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併的有機層以NaHCO3溶液洗滌，然後以水與鹵水洗滌；以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以獲得反式-3-疊氮基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(575mg、93%)之無色漿液。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.27-4.21(m,1H)、3.92(bs,1H)、3.76-3.55(m,2H)、3.49-3.27(m,2H)、2.65-2.37(m,1H)、1.46(s,9H)
製備反式-4-疊氮基吡咯啶-3-醇鹽酸鹽；對於50mL RBF添加反式-3-疊氮基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(570mg、2.49mmol)與5mL二氯甲烷。對此溶液添加HCl/1,4-二
烷(4M、2mL)，將反應混合物於室溫攪拌2小時。於減壓去除過多的溶劑以獲得產物反式-4-疊氮基吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(400mg、95%)之棕色固體，將其用在下一步驟而不進一步純化。
製備反式-4-胺基-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-醇；將7-氯-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(50mg、0.15mmol)、反式-4-疊氮基吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(28mg、0.17mmol)、(±)BINAP(12mg、0.01.mmol)與NaOt-Bu(45mg、
0.46mmol)於二
烷(5mL)之懸浮液利用氬氣脫氣15分鐘。快速添加Pd2(dba)3(5.6mg、0.006mmol)。將獲得之反應混合物於90℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻，通過矽藻土墊過濾，並蒸發至乾燥。將獲得之殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以提供反式-4-胺基-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-醇(14mg、23%)之淡棕色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.25(d,J=7.7Hz,1H)、8.16(s,1H)、7.93(s,1H)、6.85(s,1H)、6.45(dd,J=2.3、7.5Hz,1H)、6.17(s,1H)、5.15(d,J=3.2Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.97(bs,2H)、3.92(s.3H)、3.66-3.58(m,1H)、3.58-3.51(m,1H)、3.16-3.10(m,1H)、3.08-3.01(m,1H)HPLC(與方法1相同，除了於220nM偵測)96.0%(AUC)、t R=9.21min；ESI MS m/z 389[M+H]+
製備反式-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-((吡啶-4-基甲基)胺基)吡咯啶-3-醇(實施例439)；化合物反式-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4-((吡啶-4-基甲基)胺基)吡咯啶-3-醇之製備採用和(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺三鹽酸鹽之游離鹼(實施例298)同樣方式並獲得棕色固體(50%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：8.48(dd,J=1.6、4.5Hz,2H)、8.25(d,J=7.4Hz,1H)、8.16(s,1H)、7.93(s,1H)、7.37(d,J=6.0Hz,2H)、6.85(s,1H)、6.45(dd,J=2.2、7.4Hz,1H)6.17(d,J=
1.8Hz,1H)、5.13(d,J=4.0Hz,1H)、4.16(s、H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.82(s,2H)、3.64-3.58(m,1H)、3.57-3.49(m,1H)、3.22-3.08(m,1H)ESI MS m/z 480[M+H]+
製備(1-(2-胺基-5-溴吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯；對於(1-(2-胺基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(1.80g、6.47mmol)溶於20mL DMF之溶液於0℃分部添加NBS(1.15g、6.47mmol)，將反應混合物於同溫攪拌1小時。將此反應混合物以水稀釋，以CHCl3(4×100mL)萃取。將有機層以NaHCO3溶液洗滌，再以水與鹵水洗滌；以Na2SO4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以管柱層析(矽膠、9：1 CHCl3/MeOH)純化以獲得(1-(2-胺基-5-溴吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(700mg、30%)之淡棕色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.93(s,1H)、5.73(s,1H)、4.27(bs,1H)、4.23(s,2H)、3.78-3.68(m,2H)、3.54-3.46(m,
1H)、3.44-3.37(m,1H)、2.25-2.14(m,1H)、1.95-1.85(m,1H)製備(S)-(1-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯；化合物(S)-(1-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯之製備採用和(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯77(實施例44)同樣方式並獲得淡棕色固體(765mg、47%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.33(s,1H)、8.21(s,1H)、7.85(s,1H)、6.95(s,1H)、6.57(s,1H)、4.83(bs,1H)、4.35(bs,1H)、4.00(s,3H)、3.96(s,3H)、3.68-3.60(m,1H)、3.60-3.52(m,1H)、3.42-3.35(m,1H)、3.34-3.25(m,1H)、2.38-2.27(m,1H)、1.95-1.86(m,1H)、1.46(s,9H)
製備(S)-1-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-胺；將化合物(S)-(1-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯以含4M HCl之1,4-二
烷處理2小時；於減壓下濃縮，以氨水鹼化以獲得(S)-1-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-胺黃色固體(78%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.35(s,1H)、8.19(s,1H)、7.85(s,1H)、6.87(s,1H)、6.58(s,1H)、3.99(s,3H)、3.95(s,3H)、3.72-3.65(m,1H)、3.65-3.60(m,1H)、3.60-3.54(m,1H)、3.44-3.36(m,1H)、3.27-3.22(m,1H)、2.31-2.21(m,1H)、
1.82-1.72(m,1H)
製備(S)-1-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺(實施例438)；化合物(S)-1-(6-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺之製備採用和(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺三鹽酸鹽之游離鹼(實施例298)同樣方式，獲得黃色固體(48%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.58-8.51(m,2H)、8.35(s,1H)、8.20(s,1H)、7.86(s,1H)、7.31-7.28(m,2H)、6.91(s,1H)、6.58(s,1H)、3.99(s,3H)、3.96(s,3H)、3.87(s,2H)、3.61-3.45(m,3H)、3.45-3.33(m,2H)、2.31-2.21(m,1H)、1.93-1.82(m,1H)HPLC(方法2)97.1%(AUC)、t R=11.69min；ESI MS m/z 544[(M+2)+H]+
製備(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯；化合物(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯之製備採用和4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-苯甲酸同樣方式，獲得黃色固體(42%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H)、7.91(s,1H)、7.82(s,1H)、7.73(d,J=8.4Hz,2H)、7.62(d,J=8.4Hz,2H)、6.93(s,1H)、6.59(s,1H)、4.52(bs,1H)、4.14(bs,1H)、3.99(s,3H)、
3.96(s,3H)、3.12-3.02(m,2H)、2.99-2.90(m,1H)、2.77-2.69(m,1H)、2.23-2.12(m,1H)、1.77-1.70(m,1H)、1.43(s,9H)
製備(S)-4-(7-(3-胺基吡咯啶-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲腈二鹽酸鹽(實施例445)；化合物(S)-4-(7-(3-胺基吡咯啶-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲腈二鹽酸鹽係藉由以含4M HCl之1,4-二
烷中之(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯處理2小時，於減壓下濃縮，再冷凍乾燥以製備，獲得白色固體(69%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 13.95(s,1H)、8.57(s,1H)、8.25(s,1H)、8.17(s,3H)、8.07(s,1H)、8.01(d,J=8.2Hz,2H)、7.72(d,J=8.2Hz,2H)、6.99(s,1H)、6.78(s,1H)、4.05(s,3H)、3.99(s,3H)、3.77(s,1H)、3.28-3.22(m,1H)、3.21-3.12(m,1H)、3.06-2.97(m,1H)、2.23-2.12(m,1H)、2.04-1.93(m,1H)HPLC(方法1)97.3%(AUC)、t R=9.62min；APCI MS m/z 474[M+H]+
方案2-7
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(4-甲基哌
-1-基)嘧啶-5-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶309a(實施例358)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(200mg、0.53mmol)、5-溴-2-(4-甲基哌
-1-基)嘧啶(165mg、0.64mmol)、BINAP(33mg、0.05mmol)與KOt-Bu(150mg、1.3mmol)於1,4-二
烷(8.0mL)之懸浮液以氬氣脫氣15分鐘。對此懸浮液添加Pd2(dba)3(49mg、0.05mmol)，將此反應混合物進一步以氬氣脫氣5分鐘。冷卻至室溫前，將此反應混合物於100-110℃攪拌16小時。將此反應混合物通過矽藻土墊過濾，將濾液濃縮至乾燥。將獲得之殘餘物利用combi-flash
companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(4-甲基哌
-1-基)嘧啶-5-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶309a(實施例358)(20mg、6.8%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.6Hz,1H)、8.27(s,2H)、8.18(s,1H)、8.04(s,1H)、6.87(s,1H)、6.85(s,1H)、6.74(s、1H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.63(s,4H)、3.37(s,4H)、3.16(s,4H)、2.38(s,4H)、2.22(s,3H)HPLC(方法1)92.31%(AUC)、t R=12.03min.ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+
製備4-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌
-1-羧酸第三丁酯309b；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(2.0g、5.3mmol)、4-(5-溴嘧啶-2-基)哌
-1-羧酸第三丁酯(3.68g、10.8mmol)、BINAP(334mg、0.536mmol)與NaOt-Bu(1.29g、13.4mmol)於1,4-二
烷(30mL)之懸浮液以氬氣脫氣15分鐘。對此懸浮液添加Pd2(dba)3(344mg、0.37mmol)，將此反應混合物進一步以氬氣脫氣5分鐘。冷卻至室溫前，將此反應混合物於100-110℃攪拌16小時。將此反應混合物通過矽藻土墊過濾，將濾液濃縮至乾燥。將獲得之殘餘物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得4-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌
-1-羧酸第三丁酯309b(670mg、20%)的淡棕色固體。ESI+APCI MS m/z 635[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌
-1-基)嘧啶-5-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶309c(實施例344)；對於已攪拌的4-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌
-1-羧酸第三丁酯309b(30mg、0.047mmol)溶於2,2,2-三氟乙醇(2.0mL)之溶液，於0℃添加三甲基矽基氯(0.04mL)，將反應混合物於同溫攪拌，直到以TLC分析呈現起始材料的消耗。將上述反應混合物濃縮冷凍乾燥，以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌
-1-基)嘧啶-5-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)309c(實施例344)(18mg、60%)的黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.73(s,1H)、9.10(s,2H)、8.57(d,J=7.6Hz,1H)、8.34(s,2H)、8.29(s,1H)、8.03(s,1H)、7.39(d,J=6.4Hz,1H)、6.99(s,1H)、6.83(s,1H)、4.06(s,3H)、3.99(s,3H)、3.85-3.84(m,4H)、3.67(s,4H)、3.22(s,4H)、3.14(s,4H)HPLC(方法1)94.80%(AUC)、t R=11.83min.ESI+APCI MS m/z 534[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)嘧啶-5-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶309d(實施例369)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌
-1-基)嘧啶-5-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶309c(100mg、0.18mmol)、N,N-二異丙基乙胺(80μL、0.47mmol)與環丙烷磺醯氯(20μL、
0.49mmol)於二氯甲烷(4.0mL)之混合物，於室溫在氮氣環境攪拌2小時。將此反應混合物以水稀釋，以CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物利用prep HPLC純化以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)嘧啶-5-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶2,2,2-三氟乙酸鹽309d(實施例369)(10mg、7.3%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.58(d,J=8.0Hz,1H)、8.32(s,1H)、8.29(s,1H)、7.93(s,1H)、7.41(dd,J=2.4、7.6Hz,1H)、6.96(s,1H)、6.79(d,J=2Hz,1H)、4.06(s,3H)、3.99(s,3H)、3.75(t,J=4.4Hz,4H)、3.67(t,J=5.6Hz,4H)、3.25(t,J=4.8Hz,4H)、3.22(t,J=4.8Hz、4H)、2.63-2.59(m,1H)、1.01-0.91(m,4H)、HPLC(方法1)95.71%(AUC)、t R=13.37min.ESI+APCI MS m/z 638.8[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶309e(實施例333)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(200mg、0.53mmol)、5-溴-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶(236mg、1.00mmol)、BINAP(33mg、0.053mmol)與KOt-Bu(180mg、1.6mmol)於1,4-二
烷(4.0mL)之懸浮液以氬氣脫氣15分鐘。對此懸浮液添加Pd(OAc)2(18mg、0.026mmol)，將反應混合物進一步以氬氣脫氣5分鐘。冷卻至室溫前，將此反應混合物於100-110℃攪拌16小時。將此反應混合物通過矽藻土
墊過濾，將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供2-(5-氯-2、4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶309e(實施例333)(12mg、4%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.5Hz,1H)、8.24(s,2H)、8.17(s,1H)、8.04(s,1H)、6.88(d,J=5.4Hz、2H)、6.73(s,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.46-3.37(m,8H)、3.12(s,4H)、1.93-1.89(m,4H)HPLC(方法1)98.4%(AUC)、t R=12.25min.ESI+APCI MS m/z 520.0[M+H]+
製備(1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯308f；對於5-溴-2-氯嘧啶(600mg、3.1mmol)與N,N-二異丙基乙胺(1.35mL、7.7mmol)溶於DMF(5mL)之溶液，添加吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯(634mg、3.4mmol)，將反應混合物於室溫於氮氣環境攪拌16小時。將此反應混合物以水稀釋，以EtOAc(2×20mL)萃取。將合併的有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物以n-己烷研磨並乾燥，以獲得(1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯308f(700mg、66%)之灰白色固體。ESI+APCI MS m/z 344[M+H]+
製備(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯309f；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]
吡啶301(300mg、0.81mmol)、(1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯308f(550mg、1.6mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(11mg、0.04mmol)與NaOt-Bu(232mg、2.4mmol)於1,4-二
烷(8mL)之懸浮液以氬氣脫氣15分鐘。對此懸浮液添加Pd(OAc)2(9mg、0.04mmol)，將反應混合物以氬氣脫氣5分鐘。冷卻至室溫前，將此反應混合物於100-110℃攪拌16小時。將此反應混合物通過矽藻土墊過濾，將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯309f(38mg、7%)的淡黃色固體。ESI+APCI MS m/z 633[M+H]+
製備1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽309g(實施例378)；對於(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯309f(75mg、0.11mmol)溶於2,2,2-三氟乙醇(1mL)之溶液添加TMS-Cl(0.1mL)，將反應混合物於室溫攪拌1小時。將此反應混合物蒸發至乾燥，將殘餘物以正戊烷研磨以提供1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽309g(實施例378)(40mg、63%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 13.84(bs,1H)、8.62(d,J=6.0Hz,1H)、8.4-8.29(m,6H)、8.06(t,J=7.2Hz,1H)、7.38(d,J
=7.8Hz,1H)、4.06(s,3H)、3.99(s,3H)、3.75-3.56(m、9H)、3.52-3.48(m,1H)、3.17(m,3H)、2.14-2.06(m,1H)；HPLC(方法1)90.23%(AUC)、t R=11.49min.ESI+APCI MS m/z 533[M+H]+
製備(1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯308h；化合物(1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯308h之製備採用和化合物(1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯308f同樣方式，獲得之產率為76%。ESI+APCI MS m/z 357[M+H]+
製備(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯309h；化合物(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯309h之製備採用和(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯309f同樣方式，獲得之產率為20%。ESI+APCI MS m/z 649[M+H]+
製備1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)-N-甲基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽309i(實施例401)；化合物1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)-N-甲基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽
309i之製備採用和化合物1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽309g同樣方式，獲得非晶黃色固體(78%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 13.84(bs,1H)、9.44(t,J=4.8Hz,1H)、9.3(t,J=5.6Hz,1H)、8.58(d,J=7.6Hz,1H)、8.31(d,J=8.8Hz,3H)、8.09(s,1H)、7.4(dd,J1=2.4Hz、J 2 =7.6Hz,1H)、6.98(s,1H)、6.86(s,1H)、4.06(s,3H)、3.99(s,3H)、3.71-3.68(m,3 H)、3.65-3.60(m,6H)、3.26-3.19(m,4H)、2.61(s,1H)、2.40-2.28(m,1H)、2.25-2.15(m,1H)、HPLC(方法6)92.4%(AUC)、t R=12.97min.ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+
製備(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯308j；化合物(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯308j之製備採用和(1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯308f同樣方式並獲得灰白色固體(81%產率)。ESI+APCI MS m/z 357[M+H]+
製備(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯309j；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(500mg、1.3mmol)、(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯308j(717mg、2.0mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(19mg、0.06mmol)與KOt-Bu(450mg、4.0mmol)懸浮於二甲苯(25
mL)之懸浮液以氬氣脫氣15分鐘。然後於此混合物添加Pd(OAc)2(15mg、0.06mmol)，再以氬氣脫氣5分鐘。將獲得之反應混合物於100-110℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土墊過濾。將濾液濃縮，並將殘餘物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以獲得(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯309j(300mg、34%)之淺黃色固體。ESI+APCI MS m/z 649[M+H]+
製備1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺309k(實施例350)；對於(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯309j(250mg、0.38mmol)溶於2,2,2-三氟乙醇(5mL)之懸浮液添加TMS-Cl(0.1mL)。將此反應混合物於室溫攪拌1小時。將此反應混合物蒸發至乾燥，並以NaHCO3水溶液稀釋。將水層以EtOAc(2×50mL)萃取。將合併的有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺309k(實施例350)(25mg、11%)之淺黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.33(d,J=7.8Hz,1H)、8.24(s,2H)、8.19(s,1H)、8.04(s,1H)、6.87(bs,2H)、6.73(s,1H)、4.47-4.38(m,2H)、4.0(s,3H)、3.93(s,3H)、3.37-3.35(m,
4H)3.20-3.18(m,4H)、3.03-2.82(m,2H)2.80-2.77(m,1H)；HPLC(方法1)98.7%(AUC)、t R=11.74min.ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+
製備N-(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)環丙烷磺醯胺309l(實施例393)；對於(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯309j(250mg、0.38mmol)於2,2,2-三氟乙醇(5mL)之懸浮液，添加TMS-Cl(0.1mL)，將反應混合物於室溫攪拌1小時。將此反應混合物濃縮，將殘餘物填裝到二氯甲烷(4mL)、N,N-二異丙基乙胺(80μL、0.45mmol)。對此懸浮液添加環丙烷磺醯氯(20μL、0.23mmol)。將此反應混合物於室溫在氮氣環境攪拌2小時，然後以水稀釋。將水層以CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2純化以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)嘧啶-5-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶309l(實施例393)(30mg、25%)之淺黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.32(d,J=7.5Hz,1H)、8.26(s,2H)、8.18(s,1H)、8.04(s,1H)、7.15(d,J=7.8Hz,1H)、6.74(s,1H),4.42(d,J=12.6Hz,2H)、4.02(s,3H)、3.94(s,3H)、3.62-3.57(m,4H)、3.18-3.16(m,4H)、3.0(t,J=12.0Hz,2H)、2.62-2.56(m,1H)、1.90-1.86(m,2H)、1.44-1.40(m,2H)、
0.96-0.93(m,4H)；HPLC(方法1)90.58%(AUC)、t R=12.56min.；ESI+APCI MS m/z 653[M+H]+
製備(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯308m；化合物(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯8m之製備採用和化合物(1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯308f同樣方式並獲得灰白色固體(80%產率)。ESI+APCI MS m/z 371[M+H]+
製備(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯309m；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(500mg、1.3mmol)、第三丁基(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)胺甲酸酯(745mg、2.0mmol)、BINAP(83mg、0.1mmol)與NaOt-Bu(387mg、4.0mmol)於甲苯(20mL)之懸浮液以氬氣脫氣15分鐘。然後於此混合物添加Pd2(dba)3(123mg、0.13mmol)，以氬氣脫氣5分鐘。將此反應混合物於100-110℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土墊過濾。將濾液濃縮，將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以獲得(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯309m(150mg、17%)之淺黃色固體。ESI+APCI MS m/z 663[M+H]+
製備1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)-N-甲基哌啶-4-胺二鹽酸鹽309n(實施例396)；化合物1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)-N-甲基哌啶-4-胺二鹽酸鹽309n之製備採用和1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽309g同樣方式，獲得黃色固體(70%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 14.07(s,1H)、9.19(bs,2H)、8.32(s,2H)、8.29(s,2H)、8.11(s,1H)、7.38(d,J=8.4Hz,1H)、6.97(s,1H)、6.88(s,1H)、4.62(d,J=13.8Hz,2H)、4.06(s,3H)、3.98(s,3H)、3.78-3.65(m,8H)、2.90(t,J=12.0Hz,2H)、2.07(d,J=12.0Hz,2H)、1.5(q、J=2.7Hz,2H)；HPLC(方法1)92.14%(AUC)、t R=10.55min.；ESI+APCI MS m/z 563[M+H]+
製備(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯308o；化合物(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯308o之製備採用和(1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯308f同樣方式，並獲得灰白色固體(67%產率)。ESI+APCI MS m/z 357[M+H]+
製備(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯309o；
化合物(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯309o之製備採用和(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯309f同樣方式，獲得棕色固體(27%產率)。ESI+APCI MS m/z 649[M+H]+
製備1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-胺309p(實施例417)；於(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯309o(150mg、0.23mmol)於2,2,2-三氟乙醇(5mL)之懸浮液，添加TMS-Cl(0.2mL)，將反應混合物於室溫攪拌1小時。將此反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物加到NaHCO3水溶液(10mL)並以DCM萃取(2×20mL)。將合併的有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-胺309p(實施例417)(25mg、20%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.45(d,J=7.6Hz,1H)、8.26(s,2H)、8.04(s,1H)、6.87(bs,2H)、6.74(s,1H),(bs,2H)、4.4(d,J=8.8Hz,1H)、4.24(d,J=12.8Hz,1H)4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.42-3.36(m,4H)、3.2(bs,4H)、2.93(t,J=10.4Hz,1H)、2.82-2.77(m,2H)、1.92-1.89(m,1H)、1.72-
1.69(m,2H)；HPLC(方法5)95.8%(AUC)、t R=18.45min；ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+
製備(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯308q；化合物(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯308q之製備採用和化合物(1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯308f同樣方式並獲得灰白色固體(71%產率)。ESI+APCI MS m/z 371[M+H]+
製備(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯309q；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(500mg、1.3mmol)、(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯308q(743mg、2.0mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(40mg、0.13mmol)與NaOt-Bu(380mg、4.0mmol)於二甲苯(15mL)之懸浮液以氬氣脫氣15分鐘。然後於此混合物添加Pd(OAc)2(30mg、0.13mmol)，然後以氬氣脫氣5分鐘。將獲得之反應混合物於100-110℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土墊過濾，將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供(1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯309q(200mg、22%)之棕色固體。ESI+APCI MS m/z 663[M+H]+
製備1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)-N-甲基哌啶-3-胺309r(實施例428)；化合物1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)-N-甲基哌啶-3-胺309r之製備採用和1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-胺309p同樣方式並獲得灰白色固體(32%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.6Hz,1H)、8.25(s,2H)、8.18(s,1H)、8.04(s,1H)、6.87(bs,2H)、6.74(s,1H)、4.4(d,J=30.4Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.34(bs,4H)、3.11(bs,4H)、2.93(t,J=8.4Hz,1H)、2.83(t,J=8.8Hz,1H)、2.3(s,3H)、1.99-1.92(m,1H)、1.48-1.28(m,2H)HPLC(方法5)97.02%(AUC)、t R=12.24min；ESI+APCI MS m/z 563[M+H]+
製備4-(5-溴嘧啶-2-基)
啉308s；化合物4-(5-溴嘧啶-2-基)
啉308s之製備採用和(1-(5-溴嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯308f同樣方式，獲得白色固體(87%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.3(s,2H)、3.74(br s,8H)；ESI+APCI MS m/z 244[M+H]+
製備4-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)
啉309s(實施例335)；
化合物4-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)
啉309s之製備採用和2-(5-氯-2、4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶309e同樣方式並獲得灰白色固體(9產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.33(d,J=7.6Hz,1H)、8.29(s,2H)、8.18(s,1H)、8.03(s,1H)、6.87(s,1 H)、6.85(s,1 H)、6.73(s,1 H)、4.01(s,3H)、3.67-3.64(m,3H)、3.59-3.57(s,3H)、3.37(br s,3H)、3.17(br s,3H)；HPLC(方法1)93.9%(AUC)、t R=13.01min.；ESI+APCI MS m/z 536[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(嘧啶-5-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶309t(實施例317)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(500mg、1.34mmol)、5-溴嘧啶(330mg、2.07mmol)、(±)BINAP(90mg、0.14mmol)與NaOt-Bu(390mg、4.05mmol)於甲苯(15mL)之懸浮液以氬氣脫氣15分鐘。然後於此混合物添加Pd2(dba)3(70mg、0.076mmol)，然後以氬氣脫氣5分鐘。將獲得之反應混合物於100-110℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土墊過濾，並將濾液蒸發至乾燥。將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(嘧啶-5-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶309t(實施例317)(275mg、45%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.63(s,1H)、8.58(s,2H)、
8.35(d,J=7.5Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.04(s,1H)、6.90(s,1H)、6.87(s,1H)、6.76(s,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.43(br s,4H)、3.41(br s,4H)；HPLC(方法1)98.0%(AUC)、t R=12.61min.；ESI+APCI MS m/z 451[M+H]+
製備N-甲基-5-(哌
-1-基)嘧啶-2-胺308u；將5-溴-N-甲基嘧啶-2-胺(300mg、1.6mmol)、哌
(692mg、8.0mmol)、BINAP(47mg、0.16mmol)與NaOt-Bu(308mg、(3.2mmol)於甲苯(8.0mL)之懸浮液以氬氣脫氣5分鐘。然後，於此混合物添加Pd2(dba)3(76mg、0.080mmol)，以氬氣脫氣5分鐘。將此反應混合物於100-110℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土墊過濾。將濾液蒸發至乾燥。將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以獲得N-甲基-5-(哌
-1-基)嘧啶-2-胺308u(220mg、粗製)之黃色固體。ESI+APCI MS m/z 193[M+H]+
製備5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N-甲基嘧啶-2-胺 三氟乙酸鹽309u(實施例340)；
將7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(200mg、0.54mmol)、N-甲基-5-(哌
-1-基)嘧啶-2-胺308u(211mg、1.0mmol)、BINAP(34mg、0.054mmol)與Cs2CO3(532mg、1.63mmol)於甲苯(8.0mL)之懸浮液以氬氣脫氣5分鐘。然後於此混合物添加Pd2(dba)3(51mg、0.054mmol)，以氬氣再脫氣5分鐘。將此反應混合物於100-110℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土墊過濾。將濾液蒸發至乾燥。將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，再以prep-HPLC純化，以提供5-(4-(2-(5-氯-2,4二甲氧基苯基)咪唑并[1、2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N-甲基嘧啶-2-胺 三氟乙酸鹽309u(實施例340)(10mg、3%)之黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.40(s,1H)、8.57(d,J=8.0Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.21(s,2H)、7.93(s,1H)、7.4(dd,J=4.0、8.0Hz,1H)、6.99(s,1H)、6.80(s,1H)、4.05(s,3H)、3.99(s,3H)、3.66(s,4H)、3.16-3.14(m,4H)、2.78(s,3H)HPLC(方法1)94.70%(AUC)、t R=11.94min.ESI+APCI MS m/z 480[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311；對於2-(5-氯-2、4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(1.00g、2.68mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.70mL、4.0mmol)溶於DMF(10mL)之溶液，填裝2,4-二氯嘧啶310(400mg、2.69mmol)。將此反應混合物於室溫在氮氣環境攪拌4小時。將此反應混合物以MTBE(100mL)稀釋，劇烈攪拌1小時。利用過濾收集沉澱，於減壓下乾燥，並以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(600mg、46%)之棕色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.5Hz,1H)、8.20(s,1H)、8.10(d,J=6.1Hz,1H)、8.04(s,1H)、6.89(d,J=6.2Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.83(dd,J=2.2、7.6Hz,1H)、6.72(d,J=1.6Hz,1H)、4.02(s,3H)、3.94(s,3H)、3.79(bs,4H)、3.33-3.36(m,
4H)ESI+APCI MS m/z 485[M+H]+
製備4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N-環丙基嘧啶-2-胺312a(實施例331)；將化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(100mg、0.206mmol)添加到環丙胺(1mL)，將反應混合物於微波反應器中在130℃加熱30分鐘。將此反應混合物以水稀釋，以過濾收集獲得之沉澱，洗滌並乾燥。將粗製材料以combi-flash companion(矽膠、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N-環丙基嘧啶-2-胺312a(15mg、14%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.2Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.02(s,1H)、7.86(d,J=6.0Hz,1H)、6.86-6.84(m,2H)、6.71(s,1H)、6.14(d,J=6Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.71(s,4H)、3.33(s,4H)、2.50(m,1H)、0.63(dd,J=6.8,11.6Hz,2H)、0.44(dd,J=4.4、8Hz,2H)；HPLC(方法1)94.1%(AUC)、t R=12.0min.ESI+APCI MS m/z 506[M+H]+
製備1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇312b(實施例332)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(100mg、0.206mmol)與
DIPEA(79mg、0.61mmol)溶於乙腈(1.0mL)之溶液，添加哌啶-4-醇(31mg、0.30mmol)。將此反應混合物於微波反應器於100℃加熱40min。將此反應混合物以水淬滅，利用過濾收集形成之沉澱，洗滌並乾燥。將粗製化合物以combi-flash companion(矽膠、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)純化以提供1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇312b(10mg、8.8%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.35(d,J=7.5Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.91(d,J=6Hz,1H)、6.87-6.83(m,2H)、6.71(s,1H)、6.13(d,J=6Hz,1H)、4.68(d,J=4.5Hz,1H)、4.30-4.24(m,2H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.75-3.54(m,5H)、3.49-3.35(m,4H)、3.17-3.09(m,2H)、1.17-1.73(m,2H)、1.34-1.14(m,2H)；HPLC(方法1)96.3%(AUC)、t R=11.75min.；ESI+APCI MS m/z 550[M+H]+
製備2-((4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)胺基)乙醇312c(實施例334)；將化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(20mg、0.041mmol)添加到2-胺基乙醇(0.5mL)，將反應混合物於微波反應器中於130℃加熱30分鐘。將此反應混合物以水稀釋，利用過濾收集形成的沉澱，洗滌並乾燥。將粗製化合物利用combi-flash companion(矽膠、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供
2-((4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)胺基)乙醇312c(10mg、47%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.6Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.83(d,J=6Hz,1H)、6.86-6.83(m,2H)、6.71(s,1H)、6.38(bs,2H)、6.10(d,J=5.6Hz,1H)、4.65(bs,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.75-3.67(m,4H)、3.49(bs,2H)、3.33(bs,4H)、2.5(bs,2H)；HPLC(方法1)98.4%(AUC)、t R=11.65min.；ESI+APCI MS m/z 536[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶312d(實施例341)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(200mg、0.412mmol)與DIPEA(159mg、1.23mmol)溶於乙腈(1.0mL)之溶液，添加哌
鹽酸鹽(70mg、0.82mmol)，將反應混合物於微波反應器中於130℃加熱30分鐘。將此反應混合物以水稀釋。利用過濾收集形成的沉澱、以水洗滌並乾燥。將粗製化合物以combi-flash companion(矽膠、NH4OH/H3OH/CH2Cl2)純化以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶312d(20mg、9%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.35(d,J=7.6Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.91(d,J=6Hz,1H)、6.87-6.84(m,2H)、6.71(s,1H)、6.15(d,J=5.6Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,
3H)、3.70(bs,4H)、3.59(bs,4H)、3.33-3.25(m,4H)、2.69(bs,4H)；HPLC(方法1)99.6%(AUC)、t R=11.03min.；ESI+APCI MS m/z 535[M+H]+
製備1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-醇312e(實施例346)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(150mg、0.30mmol)與吡咯啶-3-醇(40mg、0.46mmol)之混合物，於微波反應器中於130℃加熱30分鐘。將此反應混合物以水稀釋；利用過濾收集形成的沉澱、以水洗滌並乾燥。將粗製化合物利用combi-flash companion(矽膠、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-醇312e(20mg、12%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.35(d,J=7.2Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.89(d,J=6Hz,1H)、6.87-6.84(m,2H)、6.71(s,1H)、6.12(d,J=6Hz,1H)、4.88(d,J=3.2Hz,1H)、4.32(bs,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.71(bs,4H)、3.57-3.43(m,3H)、3.40(d,J=12Hz,1H)、3.33-3.12(m,4H)、2.09-1.93(m,1H)、1.89-1.80(m,1H)；HPLC(方法1)91.3%(AUC)、t R=11.73min.；ESI+APCI MS m/z 536[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(4-甲基哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶312f(實施
例351)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(4-甲基哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶312f之製備採用和化合物1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-醇312e同樣方式並獲得灰白色固體(13%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.35(d,J=7.5Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.92(d、J=6Hz,1H)、6.87-6.83(m,2H)、6.71(s,1H)、6.17(d,J=6Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.71-3.64(m,8H)、3.33-3.12(m,4H)、2.33-2.30(m,4H)、2.20(s,3H)；HPLC(方法1)99.1%(AUC)、t R=11.43min.；E SI+APCI MS m/z 549[M+H]+
製備(1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯312g；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(150mg、0.309mmol)、吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯(85mg、0.46mmol)與DIPEA(119mg、0.92mmol)之混合物，於130℃於微波反應器中加熱30分鐘。將此反應混合物以水稀釋；利用過濾收集形成的沉澱、以水洗滌並乾燥。將粗製化合物利用combi-flash companion(矽膠、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供(1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯312g(180mg、92%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.35(d,J=7.5Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.89(d,J=6Hz,1H)、7.17(d,J=6Hz,1H)、6.87-6.83(m,2H)、6.71(s,1H)、6.14(d,J=6.3Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.75-3.64(m,5H)、3.62-3.40(m,2H)、3.33-3.12(m,4H)、3.00-2.91(m,1H)、2.45-2.38(m,1H)、2.10-2.04(m,1H)、1.84-1.78(m,1H)、1.39(s,9H)
製備1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-胺312h(實施例354)；對於(1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯312g(150mg、0.236mmol)溶於CH2Cl2(2mL)之溶液，添加HCl於1,4-二
烷(4.0M、0.5mL)之溶液，將獲得之混合物於室溫攪拌4小時。以過濾收集白色澱，以二氯甲烷洗滌。將固體懸浮於水(5.0mL)，以飽和碳酸氫鈉溶液(5.0mL，於室溫攪拌1小時)鹼化。將懸浮液過濾以提供1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-胺312h(15mg、12%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.35(d,J=7.6Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.88(d,J=6Hz,1H)、6.86-6.84(m,2H)、6.71(s,1H)、6.11(d,J=6.0Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.75-3.64(m,4H)、3.58-3.41(m,4H)、3.33-3.12(m,4H)、3.12(dd,J=4.8、10.8Hz,1H)、2.02-1.95(m,1H)、1.67-1.60(m,1H)；HPLC(方法1)99.7%(AUC)、t R=11.1min.；ESI+APCI MS
m/z 535[M+H]+
製備1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-醇312i(實施例357)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(300mg、0.206mmol)溶於乙腈(1.0mL)之溶液，添加哌啶-3-醇(92mg、0.927mmol)，再添加DIPEA(239mg、1.85mmol)。將此反應混合物於微波反應器中於130℃加熱30分鐘。將此反應混合物以水稀釋；利用過濾收集形成的沉澱、洗滌並乾燥。將粗製化合物利用combi-flash companion(矽膠、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-醇312i(15mg)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.35(d,J=7.6Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.90(d,J=6Hz,1H)、6.87-6.83(m,2H)、6.71(s,1H)、6.12(d,J=5.6Hz,1H)、4.83(d,J=4.4Hz,1H)、4.49(d,J=8Hz,1H)、4.35(d,J=13.2Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.80-3.66(m,4H)、3.45-3.38(m,1H)、3.33-3.12(m,4H)、2.88-2.82(m,1H)、2.72-2.67(m、1)、1.89(bs,1H)、1.67(bs,1H)、1.34(bs,2H)；HPLC(方法1)94.3%(AUC)、t R=11.8min.ESI+APCI MS m/z 550[M+H]+
製備4-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌
-1-羧酸第三丁酯312j；
將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(200mg、0.41mmol)與2-甲基哌
-1-羧酸第三丁酯(164mg、0.824mmol)之混合物，於微波反應器中於125℃加熱3小時。將此反應混合物以水稀釋；利用過濾收集沉澱，以水洗滌並乾燥。將粗製化合物利用combi-flash companion(矽膠、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供4-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌
-1-羧酸第三丁酯312j(125mg、47%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.36(d,J=7.5Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.92(d,J=6Hz,1H)、6.87-6.84(m,2H)、6.71(s,1H)、6.18(d,J=6Hz,1H)、4.51(dd,J=13.2、20.7Hz,2H)、4.18(bs,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.78-3.68(m,4H)、3.33-3.12(m,4H)、3.07-2.99(m,2H)、2.90-2.81(m,1H)、1.42(s,9H)、1.05(d,J=6.6Hz,3H)；HPLC(方法1)96.1%(AUC)、t R=13.0min.；ESI+APCI MS m/z 649[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(3-甲基哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶312k(實施例362)；對於4-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌
-1-羧酸第三丁酯312j(250mg、0.386mmol)溶於CH2Cl2(2mL)之溶液，添加HCl之1,4-二
烷(4.0M、1.0mL)溶液。將此反應混合物於室溫攪拌4小時。將此反應混合物過濾，將獲得之固體以二氯甲烷洗
滌。將固體懸浮於水(5.0mL)，以飽和碳酸氫鈉(5.0mL，於室溫攪拌1小時)鹼化，並將懸浮液過濾，以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(3-甲基哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶312k(60mg、28%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.35(d,J=7.5Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.03(s,1H)、7.90(d,J=5.7Hz,1H)、6.87-6.83(m,2H)、6.71(s,1H)、6.14(d,J=6Hz,1H)、4.45(d,J=11.7Hz,2H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.81-3.70(m,4H)、3.33-3.12(m,4H)、2.91(d,J=10.8Hz,1H)、2.73-2.58(m,2H)、2.37-2.27(m,2H)、1.00(d,J=6.3Hz,3H)；HPLC(方法1)98.3%(AUC)、t R=11.0min.；ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+
製備(1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)甲醇312l(實施例367)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(250mg、0.515mmol)、吡咯啶-3-基甲醇(104mg、1.03mmol)與DIPEA(198mg、1.54mmol)於乙腈(1.0mL)之溶液，於微波反應器中於130℃加熱1小時。將此反應混合物以水稀釋；利用過濾收集沉澱、以水洗滌並乾燥。將粗製化合物利用combi-flash companion(矽膠、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供(1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)甲醇312l(25mg、8.8%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.35(d,J=7.6Hz,1H)、
8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.88(d,J=6.0Hz,1H)、6.87-6.84(m,2H)、6.71(d,J=2Hz,1H)、6.11(d,J=6Hz,1H)、4.69(bs,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.82-3.71(m,4H)、3.59-3.50(m,2H)、3.45-3.38(m,3H)、3.31-3.28(m,4H)、3.22-3.16(m,1H)、2.40-2.29(m,1H)、1.99-1.91(m,1H)、1.71-1.62(m,1H)；HPLC(方法1)98.5%(AUC)、t R=11.8min.；ESI+APCI MS m/z 550[M+H]+
製備(1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯312m；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(300mg、0.618mmol)與甲基(吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(247mg、1.23mmol)之混合物於微波反應器中於115℃加熱1小時。將此反應混合物以水稀釋；利用過濾收集沉澱、以水洗滌並乾燥。將粗製化合物以combi-flash companion(矽膠、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供(1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯312m(300mg、75%)之灰白色固體。ESI+APCI MS m/z 649[M+H]+
製備1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)-N-甲基吡咯啶-3-胺三鹽酸鹽312n(實施例372)；對於(1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡
啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯312m(150mg、0.23mmol)溶於CH2Cl2(3mL)之溶液，添加HCl之1,4-二
烷(4.0M、1.0mL)溶液，將反應混合物於室溫攪拌16小時。將此反應混合物過濾，將獲得之固體以二氯甲烷洗滌，以提供1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)-N-甲基吡咯啶-3-胺三鹽酸鹽312n(6mg、4.7%)之淡黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 9.74(s,1H)、9.54(s,1H)、8.62(d,J=7.8Hz,1H)、8.30(s,1H)、8.11(s,1H)、7.96(d,J=7.5Hz,2H)、7.35(dd,J=2.1、7.8Hz,1H)、6.98(s,1H)、6.80(s,1H)、6.64(d,J=7.2Hz,1H)、4.06-3.73(m、18H),2.59(s,3H)、2.37(s,1H)；HPLC(方法1)96.7%(AUC)、t R=11.0min.；ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+
製備3-((4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)胺基)丙-1-醇312o(實施例395)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(100mg、0.20mmol)溶於乙腈(2.0mL)之溶液，添加3-胺基丙-1-醇(23mg、0.309mmol)，再添加DIPEA(80mg、0.619mmol)。將此反應混合物於微波反應器中於130℃加熱1小時。將此反應混合物以水稀釋；利用過濾收集沉澱、以水洗滌並乾燥。將粗製化合物以combi-flash companion(矽膠、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供3-((4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)
哌
-1-基)嘧啶-2-基)胺基)丙-1-醇312o(15.0mg、14%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.6Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.83(d,J=6.0Hz,1H)、6.86-6.83(m,2H)、6.71(d,J=2Hz,1H)、6.48(bs,1H)、6.09(d,J=6Hz,1H)、4.46(bs,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.74-3.69(m,4H)、3.47(t,J=6.4Hz,2H)、3.37-3.25(m,6H)、1.69(m,2H)；HPLC(方法1)98.2%(AUC)、t R=10.3min.；ESI+APCI MS m/z 524[M+H]+
製備1-((4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)胺基)丙-2-醇312p(實施例399)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(100mg、0.20mmol)、1-胺基丙-2-醇(23mg、0.309mmol)與DIPEA(80mg、0.619mmol)於乙腈(2.0mL)之溶液，於微波反應器中於130℃加熱2小時。將此反應混合物以水稀釋；利用過濾收集沉澱、以水洗滌並乾燥。將粗製化合物利用combi-flash companion(矽膠、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供1-((4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)胺基)丙-2-醇312p(25mg、23%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.35(d,J=7.6Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.83(d,J=6.0Hz,1H)、6.87-6.84(m,2H)、6.71(d,J=2Hz,1H)、6.39(bs,1H)、6.11(d,J=6Hz,1H)、
4.72(bs,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.80-3.69(m,5H)、3.30-3.12(m,6H)、1.06(d,J=6.4Hz,3H)；HPLC(方法2)99.5%(AUC)、t R=11.7min.；ESI+APCI MS m/z 524[M+H]+
製備(1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯312q；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶311(200mg、0.412mmol)、哌啶-4-胺甲酸第三丁酯(113mg、0.618mmol)與DIPEA(159mg、1.23mmol)之混合物於微波反應器中於100℃加熱40分鐘。將此反應混合物以水稀釋；利用過濾收集沉澱、以水洗滌並乾燥。將粗製化合物以combi-flash companion(矽膠、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供(1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯312q(150mg、56%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.35(d,J=7.5Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.91(d,J=6Hz,1H)、6.87-6.80(m,3H)、6.71(s,1H)、6.14(d,J=8Hz,1H)、4.56(d,J=13.2Hz,2H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.80-3.75(m,4H)、3.54-3.47(m,1H)、3.45-3.30(m,4H)、2.91(t,J=12.3Hz,2H)、1.75(d,J=9.3Hz,2H)、1.38(s,9H)、1.35-1.23(m,2H)；HPLC(方法1)95.1%(AUC)、t R=12.7min.；ESI+APCI MS m/z 649[M+H]+
製備1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺312r(實施例338)；對於(1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯312q(130mg、0.20mmol)溶於CH2Cl2(1.0mL)之溶液，添加HCl於1,4-二
烷(4.0M、1.0mL)之溶液。將懸浮液於室溫攪拌4小時，然後過濾。將獲得之固體以二氯甲烷洗滌，然後再懸浮於水(5.0mL)，以飽和碳酸氫鈉(5.0mL、於室溫攪拌1小時)鹼化。將懸浮液過濾以提供1-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺312r(30mg、27%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.6Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.90(d,J=6Hz,1H)、6.86(s,1H)、6.85(dd,J=2.4、7.6Hz,1H)、6.70(s,1H)、6.11(d,J=6Hz,1H)、4.49(d,J=12.8Hz,2H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.75-3.67(m,4H)、3.45-3.30(m,4H)、2.91-2.75(m,3H)、1.73(d,J=10.8Hz,2H)、1.15(m,2H)；HPLC(方法1)93.2%(AUC)、t R=11.1min.；ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+
方案2-10
製備順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環己烷-1,4-二胺323；將7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶321(5.00g、13.7mmol)、順式-環己烷-1,4-二胺(1.55g、13.7mmol)、BINAP(849mg、1.36mmol)、與NaOt-Bu(3.93g、40.9mmol)於甲苯(150mL)之懸浮液以氬氣脫氣15min。對此懸浮液添加Pd2(dba)3(625mg、0.68mmol)，將獲得之混合物再以氬氣脫氣5min。將此反應混合物於100℃加熱18小時。將此反應混合物冷卻至室溫，以CH2Cl2(500mL)稀釋，通過矽藻土墊過濾。將濾液於減壓下濃縮，將獲得之殘餘物以矽膠層析(CH3OH/CH2Cl2)純化以獲得順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環己烷-1,4-二胺323(1.50g、27%)之綠色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.13(s,1H)、8.10(d,J=3.8Hz,1H)、7.86(s,1H)、6.84(s,1H)、6.44(dd,J=2.0、7.2Hz,1H)、6.18(s,1H)、5.98(d,J=8.0Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.38-3.35(m,1H)、2.83-2.80(m,1H)、1.72-1.70(m,2H)、1.63-1.54(m,2H)、1.49-1.44(m,4H)；ESI+APCI MS m/z 401[M+H]+
製備順式-N 1-苄基-N 4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環己烷-1,4-二胺324a(實施例325)；將順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環己烷-1,4-二胺323(100mg、0.25mmol)、苯甲醛(26mg、0.25mmol)與AcOH(0.1mL)溶於CH3OH(5mL)之溶液於室溫攪拌1小時；對於反應混合物於0℃添加NaCNBH3(85mg、1.24mmol)，然後於室溫在氮氣環境攪拌16小時。將此反應混合物以水稀釋，以CH2Cl2(2×10mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮，將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得順式-N 1-苄基-N 4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環己烷-1,4-二胺324a(實施例325)(20mg、16%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.13(s,1H)、8.10(d,J=7.2Hz,1H)、7.86(s,1H)、7.36-7.29(m,4H)、7.23-7.20(m,1H)、6.84(s,1H)、6.43(d,J=8.0Hz,1H)、6.19(s,1H)、6.02(d,J=7.2Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.73(s,2H)、3.39-3.35(m,1H)、2.68-2.64(m,1H)、1.73-1.70(m,2H)、1.60-1.62(m,6H)；
HPLC(方法3)96.5%(AUC)、t R=12.21min.；ESI+APCI MS m/z 491[M+H]+
製備順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(2-甲基苄基)環己烷-1,4-二胺；化合物順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(2-甲基苄基)環己烷-1,4-二胺324b之製備採用和順式-N 1-苄基-N 4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環己烷-1,4-二胺324a同樣方式並獲得灰白色固體(20mg、16%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.14(s,1H)、8.10(d,J=7.2Hz,1H)、7.86(s,1H)、7.33-7.32(m,2H)、7.14-7.13(m,3H)、6.84(s,1H)、6.43(dd,J=2.0、7.2Hz,1H)、6.20(s,1H)、6.03(d,J=7.2Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.73(s,2H)、3.43-3.38(m,1H)、2.71-2.69(m,1H)、2.32(s,3H)、1.72-1.65(m,8H)；HPLC(方法3)92.2%(AUC)、t R=12.45min.；ESI+APCI MS m/z 505[M+H]+
製備順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(4-甲基苄基)環己烷-1,4-二胺324c(實施例329)；化合物順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-甲基苄基)環己烷-1,4-二胺324c之製備採用和順式-N 1-苄基-N 4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環己烷-1,4-二胺324a同樣方式並獲得灰白色固體(20mg、19%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.13(s,1H)、8.10(d,J=7.6Hz,1H)、7.22(d,J=7.6Hz,2H)、7.10(d,J=7.6Hz,2H)、6.84(s,1H)、6.42(d,J=5.6Hz,1H)、6.19(s,1H)、6.01(d,J=7.2Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.65(s,2H)、3.39-3.35(m,1H)、2.64-2.60(m,1H)、2.60(s,3H)、1.72-1.68(m,2H)、1.50-1.59(m,6H)；HPLC(方法1)97.4%(AUC)、t R=12.58min.；ESI+APCI MS m/z 505[M+H]+
製備順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-甲氧基苄基)環己烷-1,4-二胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)324d(實施例380)；化合物順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-甲氧基苄基)環己烷-1,4-二胺之製備採用和順式-N 1-苄基-N 4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環己烷-1,4-二胺324a同樣方式，將該游離鹼利用prep-HPLC純化，以獲得順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-甲氧基苄基)環己烷-1,4-二胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)324d之TFA鹽(實施例380)之灰白色固體(7%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：13.20(bs,1H)、8.76(bs,1H)、8.40(d,J=7.2Hz,1H)、8.23(s,1H),7.88(s,1H)、7.6(d,J=7.8Hz,1H)、7.40-7.38(m,2H)、7.02-6.93(m,4H)、6.44(bs,1H)、4.13(d,J=5.2Hz,2H)、4.05(s,3H)、3.99(s,3H)、3.8(s,3H),3.7(bs,1H)、3.1(bs,1H)、1.95-1.93(m,4H)、1.85-1.70(m,4H)；HPLC(方法1)98.21%(AUC)、t R=12.1min.；ESI+APCI
MS m/z 521[M+H]+
製備順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-(二甲基胺基)苄基)環己烷-1,4-二胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)324e(實施例418)；化合物順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-(二甲基胺基)苄基)環己烷-1,4-二胺之製備採用和順式-N 1-苄基-N 4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環己烷-1,4-二胺324a同樣方式。將該游離鹼利用prep-HPLC純化以獲得順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-(二甲基胺基)苄基)環己烷-1,4-二胺 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)324e(實施例418)之灰白色固體(4%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ：13.27(s,1H)、8.68(bs,2H)、8.41(d,J=7.5Hz,1H)、8.20(s,1H),7.89(s,1H)、7.56(d,J=5.4Hz,1H)、7.31(d,J=8.7Hz,2H)、6.98-6.75(m,2H)、6.78-6.75(m,2H)、6.45(bs,1H)、4.05(s,5H)、3.99(s,3H)、3.68(bs,1H)、3.14-3.11(m,1H)、3.09(s,6H)、2.08-1.92(m,4H)、1.81-1.76(m,4H)；HPLC(方法5)>99%(AUC)、t R=11.96min.；ESI+APCI MS m/z 534[M+H]+
製備順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(2-氟苄基)環己烷-1,4-二胺324f；化合物順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(2-氟苄基)環己烷-1,4-二胺324f之製備採用和順式-N 1-苄基-N 4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡
啶-7-基)環己烷-1,4-二胺324a同樣方式並獲得灰白色固體(16%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.13(s,1H)、8.10(d,J=7.6Hz,1H)、7.86(s,1H)、7.50(t,J=6.8Hz,2H)、7.28-7.26(m,1H)、7.18-7.11(m,2H)、6.84(s,1H)、6.43(d,J=6.4Hz,1H)、6.19(s,1H)、6.02(d,J=7.6Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.76(s,2H)、3.37(br s,1H)、2.64(bs,1H)、1.71-1.69(m,2H)、1.68-1.62(m,6H)；HPLC(方法3)90.5%(AUC)、t R=12.23min.；ESI+APCI MS m/z 509[M+H]+
製備順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(3-氟苄基)環己烷-1,4-二胺 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)324g(實施例402)；化合物順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(3-氟苄基)環己烷-1,4-二胺之製備採用和順式-N 1-苄基-N 4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環己烷-1,4-二胺324a同樣方式。將該游離鹼利用prep-HPLC純化，以獲得順式-N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(3-氟苄基)環己烷-1,4-二胺 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)324g之灰白色固體(4%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：13.17(s,1H)、8.97(bs,2H)、8.40(d,J=7.6Hz,1H)、8.23(s,1H),7.89(s,1H)、7.55-7.49(m,2H)、7.42-7.36(m,2H)、7.31-7.26(m,1H)、6.98(s,1H)、6.96(d,J=12.4Hz,1H)、6.44(bs,1H)、4.24-4.16(m,2H)、4.05(s,3H)、3.99(s,3H)、3.69-3.64(m,1H)、3.25-3.15(m,
1H)、1.94-1.85(m,4H)、1.75-1.85(m,4H)；HPLC(方法4)98.65%(AUC)、t R=13.57min.；ESI+APCI MS m/z 509[M+H]+
製備順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-氟苄基)環己烷-1,4-二胺324h(實施例326)；化合物順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-氟苄基)環己烷-1,4-二胺324h之製備採用和順式-N 1-苄基-N 4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環己烷-1,4-二胺324a同樣方式並獲得灰白色固體(19%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.13(s,1H)、8.10(d,J=7.2Hz,1H)、7.86(s,1H)、7.40-7.37(m,2H)、7.12(t,J=8.8Hz,2H)、6.84(s,1H)、6.43(d,J=7.2Hz,1H)、6.19(s,1H)、6.04(d,J=7.2Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.70(s,2H)、3.39-3.35(m,1H)、2.66-2.63(m,1H)、1.73-1.61(m,8H)；HPLC(方法3)96.2%(AUC)、t R=12.31min.；ESI+APCI MS m/z 509[M+H]+
製備3-(((順式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)胺基)甲基)苯甲腈324i(實施例371)；化合物3-(((順式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)胺基)甲基)苯甲腈324i之製備採用和順式-N 1-苄基-N 4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環己烷-1,4-二胺324a同樣方式並獲得灰白
色固體(26%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ：8.17(d,J=7.5Hz,1H),8.09(s,1H)、7.93(s,1H)、7.90(s,1H),7.78-7.76(m,2H)、7.59(t,J=8.4Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.52(d,J=6.9Hz、1H),6.3(bs,1H)、6.24(bs,1H)、4.0(s,4H)、3.93(s,4H)、3.46(bs,2H),1.98-1.50(m,2H)；HPLC(方法1)97.6%(AUC)、t R=12.02min.；ESI+APCI MS m/z 516[M+H]+
製備4-(((順式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)胺基)甲基)苯甲腈 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)324j(實施例403)；化合物4-(((順式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)胺基)甲基)苯甲腈之製備採用和順式-N 1-苄基-N 4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環己烷-1,4-二胺324a同樣方式。將該游離鹼利用prep-HPLC純化，以獲得4-(((順式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)胺基)-甲基)苯甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)324j之灰白色固體(4%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：13.38(s,1H)、9.0(bs,2H)、8.45(d,J=7.6Hz,1H)、8.23(s,1H),7.96(d,J=8.4Hz,2H)、7.88(s,1H)、7.73-7.71(m,2H)、7.5(d,J=4.4Hz,1H)、6.98(s,1H)、6.95(d,J=4.4Hz、J=7.2Hz,1H)、6.44(bs,1H)、4.32(bs,2H)、4.05(s,3H)、3.99(s,3H)、3.7(bs,1H)、3.20(bs,1H)、1.96-1.94(m,4H)、1.81-1.72(m,4H)；HPLC(方法1)96.22%(AUC)、t R=12.74min.；ESI+APCI MS m/z 516[M+
H]+
製備4-(((順式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)324k(實施例409)；化合物4-(((順式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯之製備採用和順式-N 1-苄基-N 4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環己烷-1,4-二胺324a同樣方式。將該游離鹼利用prep-HPLC純化，以獲得4-(((順式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)324k之灰白色固體(12%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：13.23(s,1H)、9.0(bs,2H)、8.40(d,J=7.5Hz,1H)、8.23(s,1H)、8.04(d,J=8.1Hz,2H)、7.88(s,1H)、7.67(d,J=8.4Hz,2H)、7.57(d,J=5.7Hz,1H)、6.98-6.93(m,2H)、6.46(bs,1H)、4.31(bs,2H)、4.05(s,3H)、3.98(s,3H)、3.87(s,3H)、3.7(bs,1H)、3.30-3.22(m,1H)、1.96-1.88(m,4H)、1.84-1.73(m,4H)；HPLC(方法1)96.22%(AUC)、t R=12.74min.；ESI+APCI MS m/z 516[M+H]+
製備順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-硝基苄基)環己烷-1,4-二胺324l(實施例411)；化合物)順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]
吡啶-7-基)-N 4-(4-硝基苄基)環己烷-1,4-二胺324l之製備採用和順式-N 1-苄基-N 4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環己烷-1,4-二胺324a同樣方式並獲得灰白色固體(13%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ：8.19(d,J=5.7Hz,2H)、8.12(d,J=7.8Hz,2H)、7.87(s,1H)、7.65(d,J=5.7Hz,2H)、6.84(s,1H)、6.45(dd,J=1.8、9.0Hz,1H),6.19(s,1H)、6.06(d,J=6.6Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.86(bs,2H)、2.65-2.55(m,2H)、1.85-1.51(m,8H)；HPLC(方法5)93.57%(AUC)、t R=12.19min.；ESI+APCI MS m/z 536[M+H]+
製備4-(((順式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯324m(實施例423)；化合物4-(((順式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯324m之製備採用和順式-N 1-苄基-N 4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環己烷-1,4-二胺324a同樣方式並獲得灰白色固體(4%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.26(d,J=7.6Hz,2H)、7.87(s,1H)、6.85(s,1H)、6.50(d,J=7.6Hz,1H)、6.20(s,1H)、6.06(d,J=5.6Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.93(s,5H)、3.45(bs,1H)、2.65-2.55(m,4H)、1.72-1.54(m、11H)、1.54(s,9H)、1.01(bs,2H)、0.99-0.85(m,2H)；HPLC(方法5)98.29%(AUC)、t R=
12.93min.；ESI+APCI MS m/z 598[M+H]+
製備N-(順式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)-2-羥基苯甲醯胺 三氟乙酸鹽324n(實施例392)；將順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環己烷-1,4-二胺323(200mg、0.5mmol)、2-羥基苯甲酸(83mg、0.6mmol)、HATU(285mg、0.75mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.17mL、1.0mmol)於DME(3mL)之混合物於室溫攪拌16小時。將此反應混合物以水淬滅，以EtOAc(2×25mL)萃取。將合併的有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物利用prep-HPLC純化，以獲得N-(順式-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)-2-羥基苯甲醯胺 三氟乙酸鹽324n(實施例392)(40mg、20%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ：12.98(bs,1H)、12.36(s,1H)、8.57(bs,1H)、8.44-8.38(m,1H)、8.20(s,1H)、7.94(d,J=7.4Hz,1H)、7.88(s,1H),7.51-7.40(m,2H)、6.97-6.91(m,4H)、6.4(bs,1H)、4.05(s,3H)、3.99(s,4H)、3.65(bs,1H)、1.8(bs,8H)；HPLC(方法1)97.61%(AUC)、t R=13.89min.；ESI+APCI MS m/z 521[M+H]+
製備順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-甲基-N 4-(2-甲基苄基)環己烷-1,4-二胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)325b(實施例348)；將順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
-7-基)-N 4-(2-甲基苄基)環己烷-1,4-二胺324b(200mg、0.39mmol)、37%甲醛(11mg、0.43mmol)、AcOH(50μL)溶於CH3OH(5.0mL)之溶液於室溫攪拌1小時；於反應混合物於0℃添加NaCNBH3(27mg、0.43mmol)，然後於室溫在氮氣環境攪拌16小時。將此反應混合物以水稀釋，以CH2Cl2(2×10mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮，將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，再利用prep-HPLC純化，以獲得順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-甲基-N 4-(2-甲基苄基)環己烷-1,4-二胺 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)325b(20mg、16%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.20(s,1H)、9.13(s,1H)、8.42(d,J=8.0Hz,1H)、8.23(s,1H)、7.89(s,1H)、7.58(d,J=6.8Hz,1H)、7.49(d,J=7.6Hz,1H)、7.41-7.30(m,3H)、6.98(s,2H)、6.47(s,1H)、4.54(d,J=12.0Hz,1H)、4.16-4.10(m,1H)、4.05(s,3H)、3.98(s,3H)、3.83(s,1H)、3.47(s,1H)、2.69(s,3H)、2.42(s,3H)、2.1-1.90(m,6H)、1.75-1.73(m,2H)；HPLC(方法3)98.4%(AUC)、t R=12.45min.；ESI+APCI MS m/z 520[M+H]+
製備順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(2-氟苄基)-N 1-甲基環己烷-1,4-二胺 雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)325f(實施例347)；化合物順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(2-氟苄基)-N 1-甲基環己烷-1,4-二胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)325f之製備採用和順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基
苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-甲基-N 4-(2-甲基苄基)環己烷-1,4-二胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)325b同樣方式並獲得灰白色固體(5%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.24(s,1H)、9.62(s,1H)、8.42(d,J=8.0Hz,1H)、8.23(s,1H)、7.89(s,1H)、7.66-7.56(m,3H)、7.40-7.33(m,2H)、6.98-6.96(m,2H)、6.47(s,1H)、4.56(d,J=12.8Hz,1H)、4.25-4.20(m,1H)、4.05(s,3H)、3.98(s,3H)、3.81(s,1H)、3.42(s,1H)、2.71(s,3H)、2.10-1.77(m,6H)、1.75-1.73(m,2H)；HPLC(方法3)>99%(AUC)、t R=12.32min.；ESI+APCI MS m/z 523[M+H]+
製備順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-氟苄基)-N 1-甲基環己烷-1,4-二胺325h(實施例342)；將順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-氟苄基)環己烷-1,4-二胺324h(250mg、0.49mmol)、37%甲醛(16mg、0.54mmol)與AcOH(100μL)於CH3OH(5mL)之混合物於室溫攪拌1小時。於此反應混合物於0℃添加NaCNBH3(34mg、0.54mmol)，於室溫在氮氣環境攪拌16小時。將此反應混合物以水稀釋，以CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮，將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得順式-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-氟苄基)-N 1-甲基環己烷-1,4-二胺325h(實施例342)(50mg、19%)之棕色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.14(d,J=7.2Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.89(s,1H)、7.35(m,2H)、7.13(t,J=8.8Hz,2H)、6.85(s,1H)、6.53-6.51(m,1H)、6.22-6.19(m,2H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.55(s,3H)、2.11(s,3H)、1.84-1.73(m,4H)、1.62-1.59(m,4H)；HPLC(方法3)98.10%(AUC)、t R=12.34min.；ESI+APCI MS m/z 523[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((反式)-4-((4-(嘧啶-2-基)哌
-1-基)甲基)環己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺325(實施例316)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-反式-N-(4-(哌
-1-基甲基)環己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺324(100mg、0.24mmol)於DMF(2mL)之溶液，添加2-氯嘧啶(39mg、0.24mmol)，將反應混合物於密封管中於110-120℃攪拌16小時。將此反應混合物以水淬滅，以EtOAc(2×10mL)萃取，將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((反式)-4-((4-(嘧啶-2-基)哌
-1-基)甲基)環己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺325(實施例316)(20mg、17%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=4.8Hz,2H)、
8.14(d,J=7.2Hz,1H)、8.09(s,1H)、7.91(s,1H)、6.86(s,1H)、6.60(t、d,J=4.8Hz,1H)、6.42(d,J=6.4Hz、1H)、6.22(s,1H)、3.99(s,3H)、3.93(s,3H)、3.72(br s,4H)、3.22-3.16(m,1H)、2.39(br s,4H)、2.16(d,J=7.2Hz,2H)、2.06(d,J=10Hz,2H)、1.86(d,J=11.6Hz,2H)、1.58-1.54(m,1H)、1.23-1.14(m,2H)、1.09-1.03(m,2H)；HPLC(方法3)92.2%(AUC)、t R=11.97min.；ESI+APCI MS m/z 562[M+H]+
製備(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)(吡啶-4-基)甲酮326a(實施例319)；於異菸鹼酸(75mg、0.60mmol)溶於無水DMF(5.0mL)之溶液添加HATU(232mg、0.60mmol)與DIPEA(0.22mL、1.2mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌1小時。對此反應混合物添加2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(150mg、0.40mmol)，將獲得之反應混合物再攪拌4小時。將此反應混合物以EtOAc(10mL)稀釋，以水洗滌(2×10mL)，再以鹵水洗滌。將有機萃取物以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮。將粗製產物利用combi-flash companion(矽膠、
CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)(吡啶-4-基)甲酮326a(實施例319)(30mg、15%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.70(dd,J=1.6 4.4Hz,2H)、8.37(d,J=7.6Hz,1H)、8.13(s,1H)、8.06(s,1H)、7.45(dd,J=1.6、4.4Hz,2H)、6.88(bs,2H)、6.70(d,J=2.0Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.79(s,2H)、3.42(s,4H)HPLC(方法1)98.43%(AUC)、t R=11.61min.；ESI+APCI MS m/z 478.1[M+H]+
製備(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-5-側氧基戊基)胺甲酸第三丁酯326b(實施例315)；化合物(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-5-側氧基戊基)胺甲酸第三丁酯326b之製備採用和4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)(吡啶-4-基)甲酮326a同樣方式並獲得灰白色固體(32%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.55(d,J=7.6Hz,1H)、8.26(s,1H)、7.91(s,1H)、7.28(dd,J=2.0、8.0Hz,1H)、6.98(s,1H)、6.77(s,1H)、6.66(d,J=2.0Hz,1H)、4.05(s,3H)、3.99(s,3H)、3.65(s,4H)、3.58(s,2H)、3.53(s,2H)、2.92(q,J=6.8Hz,2H)、2.36(t,J=7.2Hz,2H)、1.50(q,J=7.6Hz,2H)、1.41(d,J=6.8Hz,2H)、1.36(s,9H)；HPLC(方法1)98.28%(AUC)、t R=13.41min.；ESI+APCI MS m/z 572.3[M+H]+
製備(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)(2-羥基苯基)甲酮326c(實施例314)；對於已攪拌之2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(100mg、0.26mmol)與2-(三氟甲基)酚(53mg、0.32mmol)溶於1,4-二
烷(2.5mL)之溶液，添加NaOH水溶液(1N、0.81mL、0.81mmol)。將獲得之溶液於80℃加熱6小時。將此反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋。利用過濾收集形成的沉澱，以己烷洗滌以獲得(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)(2-羥基苯基)甲酮326c(實施例314)之灰白色固體(120mg,90%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 9.86(s,1H)、8.46(d,J=7.6Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.01(s,1H)、7.28-7.23(m,1H)、7.17(dd,J=1.6、7.6Hz,1H)、7.08(d,J=7.6Hz,1H)、6.93-6.85(m,3H)、6.70(d,J=2.0Hz,1H)、4.03(s,3H)、3.96(s,3H)、3.78-3.70(m,2H)、3.43(s,6H)；HPLC(方法1)92.21%(AUC)、t R=12.76min.；ESI+APCI MS m/z 493[M+H]+
製備1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)乙酮326d(實施例307)；對於已攪拌之2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(100mg、0.26mmol)與三乙胺(0.1mL、0.67mmol)溶於CH2Cl2(10mL)之溶液，於0℃添加乙醯氯(0.1mL、0.24mmol)，將獲得之混合物於室溫攪拌6小時。將此反應混合物以水稀釋，以CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合併的有機層以水洗滌，再以鹵水洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。
將粗製產物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供326d(實施例307)之灰白色固體(10mg、9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.33(d,J=7.6Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.02(s,1H)、6.86(s,1H)、6.82(dd,J=2.0、7.6Hz,1H)、6.69(s,1H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.59(s,4H)、3.19(s,4H)、2.05(s,3H)；HPLC(方法1)97.4%(AUC)、t R=12.46min.；ESI+APIC MS m/z 415[M+H]+
製備4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯333；將7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶331(8.00g、21.8mmol)、1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯332(5.24g、26.2mmol)、(±)BINAP(1.49g、2.39mmol)與NaOt-Bu(6.28g、65.4mmol)於甲苯(100mL)之懸浮液，以氬氣脫氣15分鐘。對於獲得之混合物添加Pd2(dba)3(998mg、1.09
mmol)，再利用氬氣脫氣5分鐘。將此反應混合物於100-110℃攪拌5小時。將此反應混合物放冷，通過矽藻土墊過濾(該矽藻土經過10% MeOH/CH2Cl2洗滌)，將合併的濾液蒸發至乾燥。將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯333(4.50g、42%)之棕色固體。ESI+APCI MS m/z 487[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶334；對於4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯333(4.30g、8.84mmol)溶於CH2Cl2(100mL)之溶液，添加HCl之1,4-二
烷(4.0M、20mL)溶液，於室溫攪拌4小時。將此反應混合物過濾，將獲得之固體以CH2Cl2洗滌。然後將該固體懸浮於水(55mL)，以飽和碳酸氫鈉溶液(55mL)鹼化，於室溫攪拌1小時並過濾，以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶334(3.60g、94%)之棕色固體。ESI+APCI MS m/z 387[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶335a(實施例368)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶334(150mg、0.38mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.19mL、1.14mmol)於DMF(3mL)之懸浮液中添加2-氯
嘧啶(87mg、0.76mmol)。將獲得之混合物於100℃照射微波30分鐘。將此反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱，將獲得之固體以水洗滌、於減壓下乾燥，利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(嘧啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶335a(實施例368)(25mg、14%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.31(d,J=4.8Hz,2H)、8.25(d,J=7.6Hz,1H)、8.14(s,1H)、7.94(s,1H)、6.85(s,1H)、6.70(dd,J=2.4、7.6Hz,1H)、6.55(t,J=4.8Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.95(m,5H)、3.70(t,J=5.2Hz,2H)、3.64(t,J=5.6Hz,2H)、3.53(t,J=5.6Hz,2H)、1.96(t,J=5.6Hz,2H)；HPLC(方法1)99.4%(AUC)、t R=12.74min.；ESI+APCI MS m/z 465[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(嘧啶-5-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶335b(實施例383)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶334(100mg、0.25mmol)、5-溴嘧啶(62mg、0.38mmol)、(±)BINAP(17mg、0.02mmol)與NaOt-Bu(72mg、0.75mmol)於甲苯(10mL)之懸浮液，以氬氣脫氣15分鐘。然後於此混合物添加Pd2(dba)3(11mg、0.01mmol)與再利用氬氣脫氣5分鐘。將獲得之反應混合物於100至110℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土墊過濾(該矽藻
土經過10% MeOH/CH2Cl2洗滌)，將合併的濾液蒸發至乾燥。將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(嘧啶-5-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶335b(實施例383)(25mg、20%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.39(s,1H)、8.34(s,2H)、8.24(d,J=7.5Hz,1H)、8.15(s,1H)、7.93(s,1H)、6.85(s,1H)、6.68(d,J=6Hz,1H)、6.50(s,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.72(s,4H)、3.50(br s,4H)、1.98(br s,2H)；HPLC(方法1)93.0%(AUC)、t R=12.42min.；ESI+APCI MS m/z 465[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(環己基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶335c(實施例435)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶334(150mg、0.38mmol)、環己烷醛(65mg、0.58mmol)與乙酸(0.2mL)溶於CH3OH(10mL)之溶液攪拌1小時。添加氰基硼氫化鈉(122mg、1.94mmol)，將反應混合物於室溫攪拌16小時。將此反應混合物以碳酸氫鈉溶液稀釋，以CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(環己基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶335c(實施例435)(18mg、10%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.25(d,J=7.6Hz,1H)、
8.15(s,1H)、7.94(s,1H)、6.86(s,1H)、6.65(dd,J=2.4、7.6Hz,1H)、6.39(d,J=2.0Hz,1H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.55-3.49(m,4H)、2.70(br s,2H)、2.45(br s,2H)、2.23(d,J=6.0Hz,2H)、1.87(br s,2H)、1.71-1.61(m,5H)、1.40(br s,1H)、1.19-1.08(m,3H)、0.86-0.72(m,2H)；HPLC(方法1)99.5%(AUC)、t R=11.89min.；ESI+APCI MS m/z 483[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(環戊基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶335d(實施例442)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(環戊基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶335d之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(環己基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶335c同樣方式並獲得灰白色固體(11%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.36(d,J=7.5Hz,1H)、8.08(s,1H)、8.05(s,1H)、6.90(s,1H)、6.84(d,J=6.0Hz 1H)、6.49(s,1H)、4.02(s,3H)、3.95(s,3H)、3.71(br s,2H)、3.55(br s,2H)、3.49-3.34(m,6H)、2.21-1.93(m,3H)、1.81-1.65(m,2H)、1.61-1.42(m,4H)、1.25-1.11(m,2H)；HPLC(方法1)92.6%(AUC)、t R=11.75min.；ESI+APCI MS m/z 469[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-4-基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶二鹽酸鹽335e(實施例388)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-4-基甲
基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶之製備採用和2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(環己基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶335c同樣方式並獲得灰白色固體(45%產率)。ESI+APCI MS m/z 478[M+H]+冷凍乾燥後將游離鹼以HCl水溶液(1N、2.0當量)處理以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-4-基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶二鹽酸鹽335e(實施例388)之淺黃色固體(定量)。
製備1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙酮335f(實施例429)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶334(150mg、0.38mmol)與Et3N(0.16mL、1.14mmol)溶於CH2Cl2(15mL)之溶液添加乙醯氯(44mg、0.57mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌16小時。將此反應混合物以水稀釋，以CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮，將殘餘物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙酮335f(實施例429)(25mg、15%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.25(d,J=7.2Hz,1H)、8.13(s,1H)、7.96(s,1H)、6.89(s,1H)、6.72(d,J=5.6Hz,1H)、6.53(s,1H)、4.01(s,3H)、3.95(s,3H)、3.69-3.63(m,6H),3.46(br s,2H)、1.97-1.91(m,5H)；HPLC(方法5)97.6%(AUC)、t R=
12.70min.；ESI+APCI MS m/z 429[M+H]+
製備7-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌
-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶337；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(5.00g、13.4mmol)與N,N-二異丙基乙胺(10.0mL、57.4mmol)溶於DMF(10mL)之溶液，添加5-溴-2-氯嘧啶(5.20g、26.9mmol)。將此反應混合物於常溫攪拌16小時。將此反應混合物懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱；將獲得之固體以水洗滌、於減壓下乾燥，利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供7-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌
-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡
啶337(5.5g、77%)之棕色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.50(s,2H)、8.34(d,J=7.5Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、6.86(s,1 H)、6.83(s,1 H)、6.72(s,1 H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.88(br s,4H)、3.33(br s,4H)；ESI+APCI MS m/z 529[M+H]+
製備(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-5-基)胺甲酸第三丁酯338a；將7-(5-溴嘧啶-2-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶337(200mg、0.37mmol)、胺甲酸第三丁酯(100mg、0.84mmol)、X-phos(36mg、0.075mmol)與NaOt-Bu(112mg、1.13mmol)懸浮於甲苯(8mL)之懸浮液以氬氣脫氣15分鐘。對於獲得之混合物添加Pd2(dba)3(36mg、0.037mmol)，再以氬氣脫氣5分鐘。將此反應混合物於微波下於110℃攪拌30分鐘。將此反應混合物冷卻，通過矽藻土墊過濾(該矽藻土經過10% MeOH/CH2Cl2洗滌)，將合併的濾液蒸發至乾燥。將獲得之殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-5-基)胺甲酸第三丁酯338a(140mg、粗製)的淡黃色固體。ESI+APCI MS m/z 566[M+H]+
製備2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-5-胺鹽酸鹽338b(實施例422)；對於(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
-7-基)哌
-1-基)嘧啶-5-基)胺甲酸第三丁酯338a(15mg、0.032mmol)溶於2,2,2-三氟乙醇(2mL)之溶液，於攝氏0度添加三甲基矽基氯(0.05mL)。將此反應混合物於常溫攪拌1小時。將此反應混合物蒸發至乾燥。將殘餘物以CH2Cl2與正戊烷研磨以提供2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-5-胺鹽酸鹽338b(實施例422)(15mg、92%)之淺黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.58(br s,1H)、9.32(br s,2H)、8.58(d,J=7.6Hz,1H)、8.34(s,2H)、8.29(s,1H)、8.04(s,1H)、7.33(s,1H)、6.98(s,1H)、6.76(s,1H)、4.06(s,3H)、3.99(s,3H)、3.89(br s,4H)、3.55(br s,4H)；HPLC(方法6)96.7%(AUC)、t R=12.10min.；ESI+APCI MS m/z 466[M+H]+
製備4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-5-基)
啉338c(實施例427)；將7-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌
-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶337(250mg、0.47mmol)、
啉(0.6mL、6.93mmol)、(±)BINAP(60mg、0.096mmol)與NaOt-Bu(140mg、1.45mmol)於甲苯(12.5mL)之懸浮液以氬氣脫氣15分鐘。對於獲得之混合物添加Pd2(dba)3(45mg、0.049mmol)，再以氬氣脫氣5分鐘。將此反應混合物於密封管中於90-100℃攪拌12小時。將此反應混合物冷卻，通過矽藻土墊過濾(該矽藻土經過10% MeOH/CH2Cl2洗滌)，將合併的濾液蒸發至乾燥。將獲得之殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、
CH3OH/CH2Cl2)純化以提供4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-5-基)
啉338c(實施例427)(120mg、23%)之淺黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.33(d,J=7.6Hz,1H)、8.24(s,2H)、8.18(s,1H)、8.03(s,1H)、6.87(s,1H)、6.85(s,1H)、6.72(s,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.79(br s,4H)、3.73(br s,4H)、3.31(br s,4H)、3.01(br s,4H)；HPLC(方法6)>99%(AUC)、t R=13.23min.；ESI+APCI MS m/z 536[M+H]+
製備(1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯338d；將7-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌
-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶337(400mg、0.75mmol)、哌啶-4-胺甲酸第三丁酯(304mg、1.51mmol)、(±)BINAP(96mg、0.15mmol)與NaOt-Bu(220mg、2.28mmol)於甲苯(20mL)之懸浮液以氬氣脫氣15分鐘。對於獲得之混合物添加Pd2(dba)3(72mg、0.078mmol)，再以氬氣脫氣5分鐘。將獲得之反應混合物於90-100℃於密封管中攪拌12小時。將此反應混合物冷卻、通過矽藻土墊過濾(該矽藻土經過10% MeOH/CH2Cl2洗滌)，將合併的濾液蒸發至乾燥。將獲得之殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以提供(1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯338d(210mg、粗製)。ESI+APCI MS m/z 649[M+H]+
製備1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-胺338e(實施例441)；對於(1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯338d(60mg)溶於CH2Cl2(2.5mL)之溶液添加含4.0M HCl之1,4-二
烷(0.5mL)，於室溫攪拌16小時。將此反應混合物過濾，將獲得之固體在飽和重碳酸鹽溶液與CH2Cl2間分層。將有機層以鹵水洗滌；以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物以CH2Cl2與正戊烷研磨並過濾以提供1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-胺338e(實施例441)(6mg、12%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.33(d,J=7.5Hz,1H)、8.22(s,2H)、8.11(s,1H)、8.03(s,1H)、6.86(s,1H)、6.83(s,1H)、6.72(s,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.78(br s,4H)、3.43-3.39(m,2H)、3.31(br s,4H)、2.72-2.59(m,3H)、1.80-1.76(m,2H)、1.39-1.35(m,2H)；ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+
製備(1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯338f；化合物(1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯338f之製備採用和(1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)
咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯338d同樣方式並獲得灰白色固體(14%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.6Hz,1H)、8.24(s,2H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、6.86-6.84(m,2H)、6.72(d,J=2.0Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.80-3.77(m,4H)、3.55(d,J=12.0Hz,2H)、3.31-3.28(m,4H)、2.69(s,3H)、2.67-2.55(m,3H)、1.83-1.75(m,2H)、1.61-1.56(m,2H)、1.40(s,9H)；HPLC(方法1)96.6%(AUC)、t R=14.2min.；ESI+APCI MS m/z 663[M+H]+
製備1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺338g(實施例458)；化合物1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-胺338g之製備採用和1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-胺338e同樣方式並獲得灰白色固體(32%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=6.3Hz,1H)、8.22(s,2H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、6.86-6.84(m,2H)、6.72(s,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.78(bs,4H)、3.45-3.33(m,6H)、2.72-2.60(m,2H)、2.27(s,3H)、1.88-1.84(m,2H)、1.54-1.51(m,1H)、1.40-1.35(m,2H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=11.8min.；ESI+APCI MS m/z 563[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(5-(4-甲基
哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶338h(實施例430)；將7-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌
-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶337(250mg、0.47mmol)、1-甲基哌
(0.5mL、4.50mmol)、X-phos(46mg、0.096mmol)與NaOt-Bu(140mg、1.45mmol)懸浮於甲苯(12.5mL)之懸浮液以氬氣脫氣15分鐘。對於獲得之混合物添加Pd2(dba)3(45mg、0.049mmol)，再以氬氣脫氣5分鐘。將此反應混合物於密封管中於90-100℃攪拌12小時。將此反應混合物冷卻、通過矽藻土墊過濾(該矽藻土經過10% MeOH/CH2Cl2洗滌)，將合併的濾液蒸發至乾燥。將獲得之殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(5-(4-甲基哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶338h(實施例430)(20mg、4%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.36(d,J=7.6Hz,1H)、8.26(s,2H)、8.15(s,1H)、8.06(s,1H)、6.91(d,J=7.2Hz,1H)、6.88(s,1 H)、6.73(s,1 H)、4.01(s,3H)、3.94(s,3H)、3.79(br s,4H)、3.73(br s,4H)、3.31(br s,4H)、3.12(br s,4H)、2.79(br s,4H)、2.47(s,3H)；HPLC(方法6)91.8%(AUC)、t R=12.17min.；ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+
方案2-15
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶339；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(1.00g、2.68mmol)與N,N-二異丙基乙胺(2.0mL、11.5mmol)溶於DMF(20mL)之溶液，添加4,6-二氯嘧啶(800mg、5.37mmol)。將此反應混合物於常溫攪拌16小時。將此反應混合物懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱、以水洗滌、乾燥，並以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶339(1.1g、85%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.38(s,1H)、8.35(d,J=7.2Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.04(s,1H)、7.07(s,1H)、6.88(s,1H)、6.87(s,1H)、6.72(d,J=2.0Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、
3.82(br s,4H)、3.35(br s,4H)；ESI+APCI MS m/z 485[M+H]+
製備(1-(6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯340a；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶339(200mg、0.41mmol)與三乙胺(0.6mL、4.30mmol)溶於DMSO(4mL)之溶液添加甲基(吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(416mg、2.07mmol)。將此反應混合物於90-100℃攪拌1小時。將此反應混合物冷卻至常溫，以水稀釋。利用過濾收集形成的固體，以水洗滌、乾燥並以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供(1-(6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯340a(130mg、48%)。ESI+APCI MS m/z 649[M+H]+
製備1-(6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)-N-甲基吡咯啶-3-胺340b(實施例424)；對於(1-(6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯340a(155.0mg)溶於2,2,2-三氟乙醇(2.5mL)之溶液，於攝氏0度添加三甲基矽基氯(0.2mL)。將此反應混合物於0℃攪拌30分鐘。將此反應混合物蒸發至乾燥，將殘餘物加到水中。將獲得之混合物以飽和碳酸氫鈉溶液鹼化，並以CH2Cl2萃取。將合併的有機層以鹵水洗滌；以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將
粗製產物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，並將單離的化合物以CH2Cl2與己烷研磨，以提供1-(6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)-N-甲基吡咯啶-3-胺340b(45mg、34%)之淡棕色固體。
1H NMR(400MHz、CD3OD)：δ 8.08(d,J=7.2Hz,1H)、7.97(s,1H)、7.96(s,1H)、7.88(s,1H)、6.71(d,J=7.2Hz,1H)、6.68(s,1 H)、6.59(s,1H)、5.5(s,1H)、3.92(s,3H)、3.85(s,3H)、3.64(br s,4H)、3.60-3.35(m,4H)、3.28(br s,4H)、2.38(s,3H)、2.18-2.13(m,1H)、1.84-1.80(m,1H)；HPLC(方法6)95.4%(AUC)、t R=11.35min.；ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-(哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶340c(實施例375)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶339(200mg、0.41mmol)溶於DMF(5mL)之溶液添加哌
(142mg、1.65mmol)。將此反應混合物於密封管中於90-100℃攪拌16小時。將此反應混合物懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱、以水洗滌、乾燥，並利用質量觸發型製備性HPLC純化，以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-(哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶340c(55mg、25%)之黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.33(d,J=7.2Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.09(s,1H)、8.03(s,1H)、6.86(s,1 H)、6.84(d,J=3.2Hz,1H)、6.72(s,1 H)、5.95(s,1 H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、
3.71(br s,4H)、3.47(br s,4H)、3.32(br s,4H)、2.71(br s,4H)；HPLC(方法1)98.1%(AUC)、t R=11.02min.；ESI+APCI MS m/z 535[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-(4-甲基哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶二鹽酸鹽340d(實施例377)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶339(170mg、0.35mmol)與1-甲基哌
(1.7mL)之混合物在密封管中於90-100℃攪拌16小時。將此反應混合物懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱、以水洗滌、乾燥，並以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化。將游離鹼轉變為其鹽酸鹽，將鹽以正戊烷研磨以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-(4-甲基哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶二鹽酸鹽340d(115mg、53%)之淺黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.90(br s,1H)、11.3(br s,1H)、8.60(d,J=8.0Hz,1H)、8.30(d,J=2.0Hz,2H)、8.12(s,1H)、7.07(dd,J=2.4Hz、J=7.6Hz,1H)、6.98(s,1H)、6.79(d,J=2.0Hz,1H)、6.21(s,1H)、4.54(d,J=13.5Hz,2H)、4.06(s,3H)、3.99(s,3H)、3.89(br s,4H)、3.68(br s,4H)、3.49(d,J=11.6Hz,2H)、3.43-3.37(m,2H)、3.08-3.02(m,2H)、3.78(d,J=4.4Hz,3H)；HPLC(方法1)93.7%(AUC)、t R=11.05min.；ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-(哌啶-1-
基)嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶340e(實施例353)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶339(100mg、0.1mmol)與哌啶(1.0mL)之混合物，於密封管中於100℃攪拌2小時。將此反應混合物懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱、以水洗滌、乾燥並以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化。將已單離的化合物以CH2Cl2與己烷研磨以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶340e(30mg、54%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.8Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.08(s,1H)、8.03(s,1H)、6.88(s,1H)、6.86(d,J=2.7Hz,1H)、6.72(s,1H)、5.96(s,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.71(br s,4H)、3.55(br s,4H)、3.31(br s,4H)、1.61(br s,2H)、1.49(br s,4H)；HPLC(方法1)92.2%(AUC)、t R=12.48min.；ESI+APCI MS m/z 534[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶340f(實施例355)；將2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-氯嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶339(100mg、0.1mmol)與吡咯啶(1.0mL)之混合物於密封管中於100℃攪拌2小時。將此反應混合物懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱、以水洗滌、乾燥並以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化。將已單離的化合物以CH2Cl2與己烷研磨以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧
基苯基)-7-(4-(6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶340f(55mg、51%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.35(d,J=7.6Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.06(s,1H)、8.04(s,1H)、6.89(s,1 H)、6.87(s,1 H)、6.71(s,1 H)、5.62(s,1 H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.69(br s,4H)、3.37(br s,4H)、3.31(br s,4H)、1.90(br s,4H)；HPLC(方法1)91.4%(AUC)、t R=12.25min.；ESI+APCI MS m/z 520[M+H]+
製備4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-胺341(實施例360)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(500mg、1.34mmol)與N,N-二異丙基乙胺(1.0mL、5.74mmol)於DMF(10mL)之溶液，添加4,6-二氯嘧啶-2-胺(440mg、2.68mmol)。將此反應混合物於常溫攪拌16小時。將此反應混合物懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱、以水
洗滌、乾燥並以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化。將已單離的化合物以甲醇與己烷研磨以提供4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-胺341(實施例360)(450mg、62%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.8Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、6.87(s,1 H)、6.84(d,J=2.4Hz,1H)、6.72(s,1H)、6.55(br s,2H)、6.18(s,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.72(br s,4H)、3.29(br s,4H)；HPLC(方法1)96.5%(AUC)、t R=12.33min.；ESI+APCI MS m/z 500[M+H]+
製備6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N 4,N 4-二甲基嘧啶-2,4-二胺二鹽酸鹽342a(實施例389)；對於4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-胺341(200mg、0.40mmol)與二甲胺鹽酸鹽(330mg、4.04mmol)於DMSO(5mL)之溶液添加三乙胺(0.6mL、4.30mmol)。將此反應混合物於密封管中於90-100℃攪拌16小時。將此反應混合物懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱、以水洗滌、乾燥並以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化。將已單離的化合物進一步以質量觸發型prep-HPLC純化。將產物轉變為其鹽酸鹽，以正戊烷研磨，以提供6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N 4,N 4-二甲基嘧啶-2,4-二胺二鹽酸鹽342a(21mg、11%)之淺黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.6(br s,1H)、11.5(br s,1H)、8.58(d,J=7.6Hz,1H)、8.29(s,1H)、8.01(s,1H)、7.56(br s,2H)、7.33(d,J=6.0Hz,1H)、6.99(s,1 H)、6.72(s,1H)、5.34(s,1H)、4.06(s,3H)、3.99(s,3H)、3.87(br s,4H)、3.68(br s,4H)、3.10(s,6H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=11.51min.；ESI+APCI MS m/z 509[M+H]+
製備4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-2-胺342b(實施例385)；對於4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-胺341(150mg、0.3mmol)於DMSO(3mL)之溶液添加吡咯啶(0.3mL、3.59mmol)。將此反應混合物於密封管中於90-100℃攪拌16小時。將此反應混合物懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱、以水洗滌、乾燥並以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化。將已單離的化合物以CH2Cl2與己烷純化，以提供4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-2-胺342b(45mg、21%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.5Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.04(s,1H)、6.87(s,1H)、6.85(s,1H)、6.71(s,1H)、5.68(br s,2H)、5.07(s,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.62(br s,4H)、3.32(br s,4H)、3.28(br s,4H)、1.87(br s,4H)；HPLC(方法1)96.3%(AUC)、t R=12.27min.；ESI+APCI MS m/z 535[M+H]+
製備4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-6-
啉代嘧啶-2-胺342c(實施例384)；對於4-氯-6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-胺341(150mg、0.3mmol)溶於DMSO(3mL)之溶液添加
啉(0.3mL、3.46mmol)。將此反應混合物於密封管中於90-100℃攪拌16小時。將此反應混合物懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱、以水洗滌、乾燥並以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化。將獲得之產物進一步利用質量觸發型製備性HPLC純化。將獲得之產物以飽和重碳酸鈉溶液研磨；過濾已形成的固體，以水洗滌並乾燥以提供4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-6-
啉代嘧啶-2-胺342c(25mg、13%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.6Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、6.88-6.86(m,2H)、6.72(d,J=2.0Hz,1H)、5.71(br s,2H)、5.40(s,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.62(br s,8H)、3.43(br s,4H)、3.26(br s,4H)；HPLC(方法1)99.0%(AUC)、t R=11.94min.；ESI+APCI MS m/z 551[M+H]+
方案2-17
製備(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環己烷-1,4-二胺343；將7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶331(1.00g、2.73mmol)、反式-環己烷-1,4-二胺342(311mg、2.73mmol)、Pd2(dba)3(125mg、0.13mmol)、(±)BINAP(170mg、0.27mmol)、與NaOt-Bu(786mg、8.19mmol)於甲苯(20mL)之混合物，以氬氣脫氣15分鐘，然後於100℃加熱5小時。將
此反應混合物冷卻至室溫，以CH2Cl2(30mL)稀釋，通過矽藻土墊過濾。將濾液於減壓下濃縮，將獲得之殘餘物利用管柱層析(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以獲得(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環己烷-1,4-二胺343(500mg、46%)之綠色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.14(s,1H)、8.10(d,J=7.6Hz,1H)、7.86(s,1H)、6.84(s,1H)、6.33(dd,J=2.0、7.2Hz,1H)、6.19(s,1H)、5.97(d,J=7.6Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.15-3.12(m,1H)、2.58-2.55(m,1H)、2.01-1.99(m,2H)、1.81-1.79(m,2H)、1.23-1.16(m,4H)；ESI+APCI MS m/z 401[M+H]+
製備(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-(4-甲基哌
-1-基)嘧啶-2-基)環己烷-1,4-二胺345a(實施例398)；對於2,4-二氯嘧啶(1.00g、6.71mmol)與1-甲基哌
(671mg、6.71mmol)溶於THF(25mL)之溶液，填裝三乙胺(1.41mL、10.1mmol)。將此反應混合物於常溫攪拌16小時。將此反應混合物於NH4Cl溶液與乙酸乙酯間分層。將有機層以鹵水洗滌；以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供2-氯-4-(4-甲基哌
-1-基)嘧啶344a(830mg、53%)。ESI+APCI MS m/z 213[M+H]+
將(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環己烷-1,4-二胺343(150mg、0.37mmol)、2-氯-4-(4-
甲基哌
-1-基)嘧啶344a(119mg、0.56mmol)、(±)BINAP(25mg、0.04mmol)與NaOt-Bu(106mg、1.11mmol)於甲苯(10mL)之懸浮液以氬氣脫氣15分鐘。然後對於獲得之混合物添加Pd2(dba)3(16mg、0.01mmol)，再以氬氣脫氣5分鐘。將此反應混合物於100-110℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻、通過矽藻土墊過濾(該矽藻土經過洗滌10% MeOH/CH2Cl2)與合併的濾液蒸發至乾燥。將殘餘物利用製備性HPLC純化以提供(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-(4-甲基哌
-1-基)嘧啶-2-基)環己烷-1,4-二胺345a(10mg、5%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.13(s,1H)、8.11(d,J=7.6Hz,1H)、7.87(s,1H),7.79(d,J=6.0Hz,1H)、6.84(s,1H)、6.35(dd,J=2.0、7.6Hz,2H)、6.22(s,1H)、6.03(d,J=7.2Hz,1H)、5.99(d,J=6.0Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.68-3.66(m,1H)、3.51(br s,4H)、3.24-3.16(m,1H)、2.32(br s,4H)、2.19(s,3H)、2.08-2.06(m,2H)、1.97-1.94(m,2H)、1.44-1.35(m,2H)、1.29-1.20(m,2H)；HPLC(方法3)93.2%(AUC)、t R=13.06min.ESI+APCI MS m/z 577[M+H]+
製備(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-
啉代嘧啶-2-基)環己烷-1,4-二胺345b(實施例406)；化合物4-(2-氯嘧啶-4-基)
啉344b之製備採用和2-氯-4-(4-甲基哌
-1-基)嘧啶344a同樣方式；ESI+APCI MS
m/z 200[M+H]+化合物(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-
啉代嘧啶-2-基)環己烷-1,4-二胺345b之製備採用和(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-(4-甲基哌
-1-基)嘧啶-2-基)環己烷-1,4-二胺345a同樣方式並獲得灰白色固體(10%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.13(s,1H)、8.12(d,J=4.8Hz,1H)、7.88(s,1H),7.82(d,J=6.0Hz,1H)、6.85(s,1H)、6.36(d,J=5.6Hz,2H)、6.22(s,1H)、6.01(d,J=7.2Hz,1H)、6.00(d,J=5.6Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.68-3.66(m,1H)、3.63(br s,4H)、3.48(br s,4H)、3.28-3.20(m,1H)、2.08-2.05(m,2H)、1.97-1.94(m,2H)、1.44-1.35(m,2H)、1.29-1.20(m,2H)；HPLC(方法5)97.4%(AUC)、t R=12.93min.；ESI+APCI MS m/z 564[M+H]+
製備(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(嘧啶-2-基)環己烷-1,4-二胺鹽酸鹽345c(實施例318)；化合物(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(嘧啶-2-基)環己烷-1,4-二胺之製備採用和(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-(4-甲基哌
-1-基)嘧啶-2-基)環己烷-1,4-二胺345a同樣方式，並轉變為其鹽酸鹽(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(嘧啶-2-基)環己烷-1,4-二胺鹽酸鹽345c，為非晶黃綠色固體(10%產率，2步驟)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.32(s,1H)、8.84-8.32(m,3H)、8.20(s,1H)、7.97(s,1H)、7.89(bs,1H)、7.66(d,J=5.8Hz,1H)、6.97(s,1H)、6.88(bs,1H)、6.70(t,J=4.9、9.9Hz,1H)、6.49(bs,1H)、4.04(s,3H)、3.98(s,3H)、3.40(bs,1H)、2.04(t,J=11.7、22.5Hz,4H)、1.56-1.32(m,4H)；HPLC(方法4)98.2%(AUC)、t R=17.46min；ESI MS m/z 479[M+H]+
製備(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(嘧啶-5-基)環己烷-1,4-二胺345d(實施例337)；化合物(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(嘧啶-5-基)環己烷-1,4-二胺345d之製備採用和(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-(4-甲基哌
-1-基)嘧啶-2-基)環己烷-1,4-二胺345a同樣方式並獲得灰白色固體(11%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(s,1H)、8.14-8.11(m,4H)、7.87(s,1H)、6.84(s,1H)、6.38(dd,J=2.0、7.2Hz,1H)、6.06(s,1H)、6.08(d,J=7.6Hz,1H)、6.01(d,J=8.0Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,1H)、2.07-2.02(m,4H)、1.40-1.39(m,4H)；HPLC(方法1)97.9%(AUC)、t R=12.65min.；ESI+APCI MS m/z 479[M+H]+
製備3-((((1r,4r)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)胺基)甲基)苯甲腈345e(實施例397)；對於(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡
啶-7-基)環己烷-1,4-二胺343(200mg、0.50mmol)、3-甲醯基苯甲腈(98mg、0.75mmol)懸浮於CH3OH(10mL)之懸浮液，添加乙酸(0.2mL)，將獲得之混合物攪拌1小時。對此反應混合物添加NaCNBH3(157mg、2.5mmol)，然後於室溫攪拌16小時。將此反應混合物以碳酸氫鈉水溶液稀釋，以CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮，將殘餘物以combi-flash companion(矽膠、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得3-((((1r,4r)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)胺基)甲基)苯甲腈345e(20mg、8%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.13-8.10(m,2H)、7.87(s,1H)、7.81(s,1H)、7.70(s,2H)、7.55-7.53(m,1H)、6.84(s,1H)、6.34(d,J=5.6Hz,1H)、6.21(s,1H)、6.01(d,J=6.4Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.81(s,2H)、3.32-3.21(m,2H)、2.05-1.95(m,4H)、1.23-1.13(m,4H)；HPLC(方法3)94.2%(AUC)、t R=13.38min.；ESI+APCI MS m/z 516[M+H]+
製備(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(2-氟苄基)環己烷-1,4-二胺345f(實施例414)；化合物(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(2-氟苄基)環己烷-1,4-二胺345f之製備採用和3-((((1r,4r)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)胺基)甲基)苯甲腈345e同樣方式並獲得灰白色固體(15%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.13(s,1H)、8.11(d,J=7.2Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.50(t,J=7.5Hz,1H)、7.28(t,J=7.5Hz,1H)、7.20-7.11(m,2H)、6.84(s,1H)、6.33(dd,J=1.8、7.5Hz,1H)、6.20(s,1H)、6.01(d,J=7.8Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.80(s,2H)、3.35-3.19(m,2H)、2.06-1.95(m,4H)、1.31-1.09(m,4H)；HPLC(方法5)90.2%(AUC)、t R=12.71min.；ESI+APCI MS m/z 509[M+H]+
製備(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(3-甲基苄基)環己烷-1,4-二胺345g(實施例415)；化合物(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(3-甲基苄基)環己烷-1,4-二胺345g之製備採用和3-((((1r,4r)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)胺基)甲基)苯甲腈345e同樣方式並獲得灰白色固體(13%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.14(s,1H)、8.11(d,J=7.2Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.20-7.12(m,2H)、7.02(d,J=6.8Hz,1H)、6.84(s,1H)、6.33(d,J=7.6Hz,1H)、6.20(s,1H)、6.00(d,J=7.6Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.70(s,2H)、3.35-3.19(m,2H)、2.29(s,3H)、2.04-1.94(m,4H)、1.27-1.12(m,4H)；HPLC(方法5)91.5%(AUC)、t R=12.88min.ESI+APCI MS m/z 505[M+H]+
製備(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-(二甲基胺基)苄基)環己烷-1,4-二胺
345h(實施例419)；化合物(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-(二甲基胺基)苄基)環己烷-1,4-二胺345h之製備採用和3-((((1r,4r)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)胺基)甲基)苯甲腈345e同樣方式並獲得灰白色固體(12%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.14(s,1H)、8.11(d,J=7.2Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.15(d,J=8.4Hz,2H)、6.84(s,1H)、6.68(d,J=8.4Hz,2H)、6.33(d,J=7.2Hz,1H)、6.20(s,1H)、6.00(d,J=7.6Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.65(s,2H)、3.35-3.29(m,1H)、3.19-3.18(m,1H)、2.86(s,6H)、2.05-1.95(m,4H)、1.28-1.12(m,4H)；HPLC(方法5)91.6%(AUC)、t R=12.45min.；ESI+APCI MS m/z 534[M+H]+
製備2-((((1r,4r)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)胺基)甲基)酚345i(實施例420)；化合物2-((((1r,4r)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)胺基)甲基)酚345i之製備採用和3-((((1r,4r)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)胺基)甲基)苯甲腈345e同樣方式並獲得灰白色固體(10%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.14(s,1H)、8.11(d,J=7.6Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.08-7.05(m,2H)、6.84(s,1H)、6.72-6.67(m,2H)、6.33(d,J=7.2Hz,1H)、6.21(s,1H)、6.02(d,J
=7.6Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.90(s,2H)、3.35-3.22(m,2H)、2.06-1.98(m,4H)、1.32-1.10(m,4H)；HPLC(方法5)93.9%(AUC)、t R=12.58min.ESI+APCI MS m/z 507[M+H]+
製備(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-甲基苄基)環己烷-1,4-二胺(2,2,2-三氟乙酸鹽)345j(實施例328)；化合物(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-甲基苄基)環己烷-1,4-二胺之製備採用和3-((((1r,4r)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)胺基)甲基)苯甲腈345e同樣方式。將粗製材料以prep-HPLC純化，以獲得(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-甲基苄基)環己烷-1,4-二胺(2,2,2-三氟乙酸鹽)之灰白色固體(10%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.28(br s,1H)、8.91(br s,2H)、8.37(d,J=6.0Hz,1H)、8.19(s,1H)、7.90(s,1H)、7.49(br s,1H)、7.40(d,J=7.2Hz,2H)、7.27(d,J=7.6Hz,2H)、6.96(s,1H)、6.83(s,1H)、6.52(s,1H)、4.15(s,2H)、4.04(s,3H)、3.98(s,3H)、3.17-3.10(m,2H)、2.33(s,3H)、2.22-2.09(m,4H)、1.57-1.55(m,2H)、1.31-1.28(m,2H)；HPLC(方法5)99.1%(AUC)、t R=12.43min.；ESI+APCI MS m/z 505[M+H]+
製備(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-氟苄基)環己烷-1,4-二胺345k(實施例320)；
化合物(1r,4r)-N 1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N 4-(4-氟苄基)環己烷-1,4-二胺345k之製備採用和3-((((1r,4r)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)胺基)甲基)苯甲腈345e同樣方式並獲得灰白色固體(19%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.13(s,1H)、8.10(d,J=7.6Hz,1H)、7.86(s,1H)、7.40-7.37(m,2H)、7.12(d,J=8.8Hz,2H)、6.84(s,1H)、6.33(dd,J=2.4、7.6Hz,1H)、6.20(s,1H)、5.97(d,J=7.6Hz,1H)、3.98(s,3H)、3.92(s,3H)、3.74(s,2H)、3.20-3.19(m,2H)、2.05-1.95(m,4H)、1.25-1.12(m,4H)；HPLC(方法2)91.8%(AUC)、t R=12.15min.；ESI+APCI MS m/z 509[M+H]+
製備((1-(2-胺基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)甲基)胺甲酸第三丁酯353；對於4-氯吡啶-2-胺351(500mg、3.90mmol)溶於n-BuOH/N,N-二異丙基乙胺(10mL/5mL)之溶液添加(吡咯啶-3-基甲基)胺甲酸第三丁酯352(937mg、4.68mmol)。將此反應混合物於密封管中於110-120℃攪拌16小時。將此反應混合物於減壓下濃縮，將殘餘物在CH2Cl2(50mL)與飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)之間分層。分離層，將有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。
將獲得之固體以己烷研磨以獲得((1-(2-胺基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)甲基)胺甲酸第三丁酯353(900mg、79%)之灰白色固體。使用此化合物供下一步驟而不進一步純化。ESI+APCI MS m/z 293[M+H]+
製備((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)甲基)胺甲酸第三丁酯355(實施例459)；將((1-(2-胺基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)甲基)胺甲酸第三丁酯353(800mg、2.73mmol)與2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮354(880mg、3.01mmol)溶於丙酮(15mL)之溶液於75℃加熱16小時。將此反應混合物冷卻至室溫，利用過濾收集形成的白色沉澱，以己烷洗滌以獲得((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)甲基)胺甲酸第三丁酯氫溴酸鹽355(600mg、45%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.99(s,1H)、8.49(d,J=7.6Hz,1H)、8.22(s,1H)、7.88(s,1H)、7.06(t,J=5.2Hz,1H)、6.98(s,1H)、6.92(d,J=8.0Hz,1H)、6.28(s,1H)、4.05(s,3H)、3.98(s,3H)、3.52-3.44(m,3H)、3.18-3.16(m,1H)、3.03(t,J=6.8Hz,2H)、2.51-2.49(m,1H)、2.12-2.08(m,1H)、1.87-1.72(m,1H)、1.39(s,9H)；HPLC(方法1)95.82%(AUC)、t R=14.25min.；ESI+APCI MS m/z 487[M+H]+
方案2-19
製備4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基哌
-1-羧酸第三丁酯363；將7-溴-2-(5-氯-2、4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶331(1.00g、2.73mmol)、3-甲基哌
-1-羧酸第三丁酯362(819mg、4.09mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(173mg、0.30mmol)與t-BuOK(917mg、8.19mmol)於甲苯(30mL)之懸浮液以氬氣脫氣15分鐘。然後於此混合物添加Pd2(dba)3(125mg、0.13mmol)，再以氬氣脫氣5分鐘。將此反應混合物於100-110℃加熱16小時。將此反應混合物冷卻、通過矽藻土墊過濾(該矽藻土經過10% MeOH/CH2Cl2洗滌)，將合併的濾液蒸發至乾燥。將獲得之殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以提供4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基哌
-1-羧酸第三丁酯363(800mg、60%)之灰白色固體。ESI+APCI MS m/z 487[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(2-甲基哌
-1-
基)咪唑并[1,2-a]吡啶364；對於4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基哌
-1-羧酸第三丁酯363(800mg、1.64mmol)溶於CH2Cl2(10mL)之溶液，添加HCl之1,4-二
烷(4.0M、5mL)溶液，將反應混合物於室溫攪拌4小時。將此反應混合物過濾，將獲得之固體以CH2Cl2洗滌。然後將固體懸浮於水(15mL)，以飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)鹼化，於室溫攪拌1小時並過濾，以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(2-甲基哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶364(600mg、94%)之灰白色固體。ESI+APCI MS m/z 387[M+H]+
製備1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基哌
-1-基)乙酮365a(實施例308)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(2-甲基哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶364(150mg、0.38mmol)與Et3N(0.16mL、1.16mmol)溶於CH2Cl2(15mL)之溶液，添加乙醯氯(44mg、0.57mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌16小時。將此反應混合物以水稀釋，以CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮，將殘餘物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基哌
-1-基)乙酮365a(20mg、12%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz、353K DMSO-d 6)：δ 8.27(d,J=7.2Hz,1H)、8.19(s,1H)、7.98(s,1H)、6.88(s,1H)、6.73(d,J=6.0Hz,1H)、6.63(s,1H)、4.11(br s,1H)、4.01(s,3H)、3.95(s,3H)、
3.94-3.92(m,1H)、3.49-3.41(m,1H)、3.21-3.13(m,2H)、2.98-2.91(m,2H)、2.07(s,3H)、1.05(d,J=6.0Hz,3H)；HPLC(方法1)97.6%(AUC)、t R=12.55min.；ESI+APCI MS m/z 429[M+H]+
製備1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基哌
-1-基)-2-甲氧基乙酮365b(實施例313)；化合物1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基哌
-1-基)-2-甲氧基乙酮365b之製備採用和1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基哌
-1-基)乙酮365a同樣方式並獲得灰白色固體(12%產率)。
1H NMR(400MHz、353K DMSO-d 6)：δ 8.28(d,J=7.6Hz,1H)、8.19(s,1H)、7.99(s,1H)、6.88(s,1H)、6.75(dd,J=2.0、7.6Hz,1H)、6.64(s,1H)、4.19-4.10(m,4H)、4.01(br s,4H)、3.95(s,3H)、3.48-3.45(m,1H)、3.36(br s,4H)、3.16-3.14(m,2H)、1.05(d,J=6.4Hz,3H)；HPLC(方法1)97.9%(AUC)、t R=12.36min.；ESI+APCI MS m/z 459[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(2-甲基-4-(甲基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶365c(實施例311)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(2-甲基-4-(甲基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶365c之製備採用和1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-甲基哌
-1-基)乙酮365a(使用甲烷磺醯氯替換乙醯氯)同樣
方式並獲得灰白色固體(20%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.35(d,J=7.6Hz,1H)、8.15(s,1H)、8.04(s,1H)、6.87(s,1H)、6.85(d,J=6.4Hz,1H)、6.67(s,1H)、4.35-4.25(m,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.61-3.54(m,2H)、3.42-3.35(m,1H)、3.11-3.08(m,2H)、2.93(br s,4H),1.07(d,J=6.4Hz,3H)；HPLC(方法1)95.3%(AUC)、t R=12.85min.；ESI+APCI MS m/z 465[M+H]+
製備4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌
-1-羧酸第三丁酯373；將7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶1(200mg、0.544mmol)、2-甲基哌
-1-羧酸第三丁酯372(218mg、1.09mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(34mg、0.059mmol)與t-BuOK(181mg、1.62mmol)於甲苯(10mL)之懸浮液以氬氣脫氣15分鐘。然後對此混合物添加Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)，再利用氬氣脫氣5分鐘。將此反應混合物
於100-110℃加熱16小時。將此反應混合物冷卻、通過矽藻土墊過濾(該矽藻土經過10% MeOH/CH2Cl2洗滌)，將合併的濾液蒸發至乾燥。將獲得之殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以提供4-(2-(5-氯-2、4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌
-1-羧酸第三丁酯373(90mg、34%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.32(d,J=7.6Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.02(s,1H)、6.86(s,1H)、6.78(dd,J=2.4、7.6Hz,1H)、6.66(d,J=1.6Hz,1H)、4.22-4.20(m,1H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.83-3.79(m,1H)、3.70-3.60(m,2H)、3.22-3.16(m,1H)、2.97-2.91(m,1H)、2.76-2.70(m,1H)、1.42(s,9H)、1.18(d,J=6.4Hz,3H)；HPLC(方法1)97.0%(AUC)、t R=14.23min.；ESI+APCI MS m/z 487[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(3-甲基哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶374；對於4-(2-(5-氯-2、4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌
-1-羧酸第三丁酯373(1.50g、3.08mmol)於CH2Cl2(20mL)之溶液，添加HCl之1,4-二
烷(4.0M、15mL)溶液，於室溫攪拌4小時。將此反應混合物過濾，將獲得之固體以CH2Cl2洗滌。然後將固體以水(35mL)懸浮，藉由於室溫攪拌1小時以飽和碳酸氫鈉溶液(35mL)鹼化。將固體過濾、以水洗滌並乾燥以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(3-甲基哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶374(1.10g、91%)之灰白色固體。ESI+APCI MS m/z 387[M+H]+
製備1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌
-1-基)乙酮375a(實施例309)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(3-甲基哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶374(150mg、0.38mmol)與Et3N(0.16mL、1.16mmol)於CH2Cl2(15mL)之溶液添加乙醯氯(44mg、0.57mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌16小時。將此反應混合物以水稀釋，以CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮，將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以獲得1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌
-1-基)乙酮375a(15mg、9%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz、353K DMSO-d 6)：δ 8.28(d,J=7.6Hz,1H)、8.19(s,1H)、7.99(s,1H)、6.88(s,1H)、6.73(dd,J=2.8、7.6Hz,1H)、6.66(d,J=2.0Hz,1H)、4.46(br s,1H)、4.01(s,3H)、3.95(s,3H)、3.73-3.69(m,1H)、3.63-3.60(m,1H)、3.31(br s,1H)、3.04(dd,J=4.0、12.8Hz,1H)、2.88-2.83(m,2H)、2.06(s,3H)、1.25(d,J=6.8Hz,3H)；HPLC(方法1)99.2%(AUC)、t R=12.54min.；ESI+APCI MS m/z 429[M+H]+
製備1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌
-1-基)-2-甲氧基乙酮375b(實施例310)；化合物1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌
-1-基)-2-甲氧基乙酮375b之製備採用和1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-
甲基哌
-1-基)乙酮375a同樣方式並獲得灰白色固體(8%產率)。
1H NMR(400MHz、353K DMSO-d 6)：δ 8.28(d,J=7.6Hz,1H)、8.19(s,1H)、7.99(s,1H)、6.88(s,1H)、6.74-6.72(m,1H)、6.67(s,1H)、4.45-4.42(m,1H)、4.12(s,2H)、4.01(br s,4H)、3.95(s,3H)、3.74-3.71(m,1H)、3.64-3.61(m,1H)、3.34(br s,4H)、3.05(dd,J=4.0、12.8Hz,1H)、2.93-2.85(m,1H)、1.28(d,J=6.4Hz,3H)；HPLC(方法1)98.2%(AUC)、t R=12.33min.；ESI+APCI MS m/z 459[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(3-甲基-4-(甲基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶375c(實施例312)；化合物2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(3-甲基-4-(甲基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶375c之製備採用和1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌
-1-基)乙酮375a(藉由使用甲烷磺醯氯替換乙醯氯)同樣方式並獲得灰白色固體(25%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.33(d,J=7.6Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.03(s,1H)、6.87(s,1H)、6.79(dd,J=2.4、7.6Hz,1H)、6.68(d,J=2.0Hz,1H)、4.05-4.02(m,1H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.70-3.53(m,3H)、3.38-3.37(m,1H)、3.03(dd,J=3.6、12.8Hz,1H)、2.99(s,3H)、2.91-2.84(m,1H)、1.29(d,J=6.8Hz,3H)；HPLC(方法1)99.2%(AUC)、t R=12.81min.；ESI+APCI MS m/z 465[M+H]+
方案2-21
製備(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)胺甲酸第三丁酯377；將7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶331(1.00g、2.73mmol)、哌
-1-胺甲酸第三丁酯376(823mg、4.08mmol)、X-Phos(130mg、0.27mmol)與NaOt-Bu(787mg、8.2mmol)於1,4-二
烷(20mL)之懸浮液以氬氣脫氣15分鐘。然後於此混合物添加Pd2(dba)3(250mg、0.27mmol)，再以氬氣脫氣5分鐘。將此反應混合物於100℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻、通過矽藻土墊過濾，將濾液蒸發至乾燥。將獲得之殘餘物利用combi-flash(矽膠、MeOH/CH2Cl2)純化以獲得(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)胺甲酸第三丁酯377(500mg、37%)之淡黃色固體。ESI+APCI MS m/z 488[M+H]+
製備4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-胺鹽酸鹽378；對於(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)
哌
-1-基)胺甲酸第三丁酯377(120mg、0.24mmol)於2,2,2-三氟乙醇(3mL)之懸浮液添加TMS-Cl(0.1mL)。將此反應混合物於室溫攪拌1小時。將此反應混合物蒸發至乾燥以提供4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-胺鹽酸鹽378(60mg、57%)之淡黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 9.62(bs,3H)、8.58(d,J=7.8Hz,1H)、8.30(s,1H)、7.95(s,1H)、7.24(d,J=8.1Hz,1H)、6.99(s,1H)、6.80(s,1H)、4.05(s,3H),3.99(s,3H)、3.63(bs,4H)、3.03(bs,4H)、；HPLC(方法)99.2%(AUC)、t R=11.22min.；ESI+APCI MS m/z 388[M+H]+
製備(Z)-4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基亞甲基)哌
-1-胺380(實施例410)；將4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-胺鹽酸鹽378(50mg、0.11mmol)、三甲胺(0.045mL、0.33mmol)異菸鹼醛379(0.011mL、0.13mmol)與AcOH(0.05mL)於CH3OH(2mL)之混合物於室溫攪拌16小時。將此反應混合物以水稀釋，以CH2Cl2(2×10mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮，將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以獲得(Z)-4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基亞甲基)哌
-1-胺380(10mg、16%)之淺黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ：8.54(bs,2H)、8.36(d,J=6.9
Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.05(s,1H),7.69(bs,1H)、7.52(bs,2H)、6.88(bs,1H)、6.78(s,1H)、4.0(s,3H)、3.94(s,3H)、3.45(bs,4H)、3.35(bs,4H)；HPLC(方法5)96.6%(AUC)、t R=12.65min.；ESI+APCI MS m/z 477[M+H]+
製備(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基第三丁基4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯383；將7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶331(5.00g、13.7mmol)、4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯382(2.7g、13.7mmol)、(±)BINAP(849mg、1.36mmol)與NaOt-Bu(3.9g、40.98mmol)於甲苯(50mL)之懸浮液以氬氣脫氣15分鐘。然後於此混合物添加Pd2(dba)3(625mg、0.683mmol)，再利用氬氣脫氣5分鐘。將此反應混合物於100-110℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻、通過矽藻土墊過濾(該矽藻土墊經過10% MeOH/CH2Cl2洗滌)，將合併的濾液蒸發至乾燥。將獲得之殘
餘物以10% MTBE於己烷中研磨，以提供4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯383(2.50g、31%)之棕色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.13-8.12(m,2H)、7.88(s,1H)、6.84(s,1H)、6.36(dd,J=2.0、7.2Hz,1H)、6.31(s,1H)、6.09(s,1H)、3.99(s,3H)、3.92-3.86(m,5H)、3.48-3.40(m,1H)、3.02-2.92(m,2H)、1.95(d,J=9.2Hz,2H)、1.41(s,9H)、1.33-1.23(m,2H)
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺384；在4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯383(1.50g、3.08mmol)於CH2Cl2(25mL)之溶液添加含HCl之1,4-二
烷(4.0M、15mL)溶液，將反應混合物於室溫攪拌4小時。將此反應混合物過濾，將獲得之固體以CH2Cl2洗滌。然後將固體懸浮於水(55mL)，以飽和碳酸氫鈉溶液(55mL)藉由於室溫攪拌1小時以鹼化。利用過濾收集該固體、以水洗滌並乾燥以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺384(500mg、42%)之棕色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.14-8.11(m,2H)、7.87(s,1H)、6.84(s,1H)、6.36(dd,J=1.6、7.2Hz,1H)、6.25(s,1H)、6.08(d,J=7.2Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.36-2.67(m,5H)、1.92(d,J=10.8Hz,2H)、1.29-1.22(m,2H)
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(1-((5-硝基呋
喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺385a(實施例343)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺384(200mg、0.518mmol)於CH3OH(2mL)之溶液，添加5-硝基呋喃-2-醛(109mg、0.777mmol)與乙酸(0.2mL)。將獲得之混合物於常溫攪拌1小時。對反應混合物添加NaCNBH3(96mg、1.55mmol)，將反應混合物攪拌16小時。將此反應混合物濃縮、將殘餘物放入NaHCO3水溶液(5.0mL)中，將水層以乙酸乙酯(2×10mL)萃取。將合併的有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(1-((5-硝基呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺385a(15mg、5.6%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.14-8.11(m,2H)、7.89(s,1H)、7.67(d,J=3.6Hz,1H)、6.85(s,1H)、6.78(d,J=3.6Hz,1H)、6.39(d,J=5.7Hz,1H)、6.24(s,1H)、6.15(d,J=6Hz,1H)、3.99(s,4H)、3.92(s,3H)、3.67(s,2H)、3.33-3.22(m,1H)、2.86(d,J=11.7Hz,2H)、2.29-2.22(m,2H),1.98(d,J=10.5Hz,2H)、1.48-1.38(m,2H)；HPLC(方法1)97.6%(AUC)、t R=11.9min.；ESI+APCI MS m/z 512[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(1-((5-硝基噻吩-3-基)甲基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺385b(實施例324)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-7-胺384(200mg、0.518mmol)於甲醇(2mL)之溶液，添加5-硝基噻吩-3-醛(163mg、1.03mmol)與乙酸(0.1mL)。將獲得之混合物於室溫攪拌1小時。對此反應混合物添加NaCNBH3(163mg、2.58mmol)，於室溫攪拌16小時。將此反應混合物濃縮。將殘餘物放入NaHCO3(5.0mL)水溶液，以10% CH3OH/CH2Cl2(20mL)萃取。將合併的有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗製化合物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(1-((5-硝基噻吩-2-基)甲基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺385b(40mg、12%)之棕色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.15(d,J=7.2Hz,1H)、8.09(s,1H)、8.01(d,J=2.0Hz,1H)、7.92(s,1H)、7.85(s,1H)、6.86(s,1H)、6.43(d,J=6.0Hz,1H)、6.28(s,1H)、6.26(s,1H)、3.99(s,3H)、3.93(s,3H)、3.53(s,2H)、3.17(s,1H)、2.82(d,J=11.6Hz,2H)、2.19(t,J=10.8Hz,2H)、1.96(d,J=10.8Hz,2H)、1.48-1.40(m,2H)；HPLC(方法1)92.1%(AUC)、t R=12.05min.；ESI+APCI MS m/z 528[M+H]+
方案2-23
製備(S)-(1-(2-胺基吡啶-4-基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯393；對於4-氯吡啶-2-胺391(5.00g、39.1mmol)於n-BuOH/N,N-二異丙基乙胺(100mL/20mL)之溶液，添加(S)-哌啶-3-胺甲酸第三丁酯392(15.6g、78.1mmol)。將此反應混合物於密封管中於110-120℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻至室溫並於減壓下濃縮；將粗製材料放入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)，以CH2Cl2(150mL)萃取。將有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物以己烷研磨，以提供(S)-(1-(2-胺基吡啶-4-基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯393(5.80g、50%)之灰白色固體。使用此化合物供下一步驟而不進一步純化。ESI+APCI MS m/z 293[M+H]+
製備(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯395；將(S)-(1-(2-胺基吡啶-4-基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯3(5.00g、17.1mmol)與2-溴-1-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)乙酮
394(5.49g、18.8mmol)於丙酮(100mL)之溶液於75℃加熱16小時。將此反應混合物冷卻至室溫，利用過濾收集形成的白色沉澱，以己烷洗滌。將固體懸浮於氫氧化氨水，於室溫攪拌4小時。將懸浮液過濾，將獲得之固體以己烷洗滌，並於減壓下乾燥以獲得(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯395(6.50g、78%)之白色固體。ESI+APCI MS m/z 487[M+H]+
製備(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-3-胺396；於(S)-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-3-基)胺甲酸第三丁酯395(5.50g、11.3mmol)於CH2Cl2(50mL)之溶液添加含4.0M HCl之1,4-二
烷(25mL)溶液，於室溫攪拌4小時。將此反應混合物過濾，將獲得之固體以CH2Cl2洗滌。然後將固體懸浮於水(55mL)，以飽和碳酸氫鈉溶液(55mL)利用於室溫攪拌1小時以鹼化。將懸浮液過濾，將獲得之固體以水洗滌並乾燥以提供(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-3-胺396(4.30g、95%)之灰白色固體。ESI+APCI MS m/z 387[M+H]+
製備(S)-4-(((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-3-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯397a(實施例454)；將(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-3-胺396(250mg、0.64mmol)、4-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯(194mg、0.97mmol)與乙酸(0.2mL)於CH3OH(10mL)
之混合物於室溫攪拌1小時。添加氰基硼氫化鈉(201mg、3.2mmol)，將反應混合物於室溫攪拌16小時。將此反應混合物以碳酸氫鈉水溶液稀釋，以CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮，將殘餘物以combi-flash companion(矽膠、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得(S)-4-(((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-3-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯397a(130mg、34%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz、甲醇-d 4 )：δ 8.04(d,J=7.5Hz,1H)、7.97(s,1H)、7.86(s,1H)、6.69-6.65(m,2H)、6.58(s,1H)、4.00-3.96(m,2H)、3.92(s,3H)、3.85(s,3H)、3.73-3.70(m,1H)、3.57-3.53(m,1H)、2.84-2.76(m,1H)、2.66-2.63(m,4H)、2.50(d,J=6.6Hz,2H)、1.97-1.93(m,1H)、1.78-1.56(m,5H)、1.35(s,9H)、1.10-0.95(m,2H)、0.81-0.75(m,1H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=12.65min.；ESI+APCI MS m/z 584[M+H]+
製備(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(環己基甲基)哌啶-3-胺397b(實施例455)；化合物(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(環己基甲基)哌啶-3-胺397b之製備採用和(S)-4-(((1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-3-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯397a同樣方式並獲得灰白色固體(16%產率)。
1H NMR(300MHz、甲醇-d 4 )：δ 8.27(d,J=7.5Hz,1H)、8.16(s,
1H)、7.98(s,1H)、6.86(s,1H)、6.75(d,J=7.5Hz,1H)、6.61(s,1H)、4.00(s,3H)、3.93(s,3H)、3.77-3.74(m,1H)、3.64-3.60(m,1H)、2.81-2.72(m,1H)、2.50(d,J=6.6Hz,2H)、1.93-1.90(m,1H)、1.77-1.52(m,8H)、1.35-1.23(m,6H)、0.63-0.83(m,2H)；HPLC(方法1)96.9%(AUC)、t R=12.67min.；ESI+APCI MS m/z 483[M+H]+
製備1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-羧酸乙酯413；將7溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶331(4.00g、10.9mmol)、哌啶-4-羧酸乙酯412(1.50g、16.5mmol)、DavePhos(643mg、1.63mmol)與K3PO4(4.70g、22.4mmol)於二甲氧基乙烷(80mL)之懸浮液以氬氣脫氣15分鐘。然後於此混合物添加Pd2(dba)3(503mg、0.55mmol)，以氬氣脫氣5min。將此反應混合物於90-100℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻、通過矽藻土墊過濾，將濾液蒸發至乾燥。將
獲得之殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以提供1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-羧酸乙酯413(3.0g、63%)之灰白色固體。ESI+APCI m/z 444[M+H]+
製備1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-羧酸414；對於1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-羧酸乙酯413(3.00g、6.77mmol)於THF(12mL)、乙醇(6mL)、及水(3mL)之溶劑混合物的溶液，添加LiOH‧H2O(2.05g、27.1mmol)，將反應混合物於室溫攪拌5小時。將大部分的有機溶劑蒸發，將殘餘物以水稀釋，以EtOAc(2×25mL)萃取。將水層以10% KHSO4溶液酸化至pH 3.0，以過濾收集形成的固體並乾燥以提供1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-羧酸414(1.8g、64%)之淡黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 11.59(bs,1H)、8.37(d,J=8.0Hz,1H)、8.05(s,1H)、7.84(s,1H)、7.0(dd,J=2.4、8.0Hz,1H)6.98(s,1H)、6.67(d,J=2.0Hz,1H)、4.02(s,3H)、3.95(s,3H)、3.88-3.84(m,2H)、2.99(t,J=6.8Hz,2H)、2.58-2.55(m,1H)、1.98-1.92(m,2H)、1.69-1.59(m,2H)；ESI+APCI m/z 416[M+H]+
製備1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-環己基哌啶-4-羧醯胺416a(實施例453)；將1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-羧酸414(150mg、0.36mmol)、環己胺415a(0.05mL、
0.47mmol)、HATU(205mg、0.54mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.09mL、0.54mmol)於DMF(3mL)之混合物，於室溫在氮氣環境攪拌16小時。將此反應混合物以碎冰淬滅，以EtOAc(2×25mL)萃取。將合併的有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-環己基哌啶-4-羧醯胺416a(20mg、11%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.28(d,J=5.7Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.0(s,1H),7.64(d,J=6.0Hz,1H)、6.86(s,1H)、6.78(dd,J=1.8、5.7Hz,1H)、6.65(s,1H)、4.0(s,3H)、3.93(s,3H)、3.83-3.79(m,2H)、3.51-3.47(m,1H)、2.77-2.74(m,2H)、2.30-2.26(m,1H)、1.82-1.56(m、10H)、1.26-1.23(m,2H)、1.15-1.1(m,2H)；HPLC(方法5)97.2%(AUC)、t R=13.72min.；ESI+APCI MS m/z 497[M+H]+
製備1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-苯基哌啶-4-羧醯胺416b(實施例456)；將1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-羧酸414(150mg、0.36mmol)、苯胺415b(43mg、0.47mmol)、HATU(205mg、0.54mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.09mL、0.54mmol)於DMF(3mL)之混合物，於室溫於氮氣環境攪拌16小時。將此反應混合物以水淬滅，以EtOAc(2×25mL)萃取。將合併的有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-
苯基哌啶-4-羧醯胺416b(25mg、14%)之淡黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：9.94(s,1H)、8.36(d,J=7.6Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.07(s,1H),7.61(d,J=7.6Hz,2H)、7.28(t,J=7.2Hz、2H)、7.03(t,J=7.2Hz、1H)、6.95(d,J=5.6Hz、1H)、6.90(s,1H)、6.70(d,J=2.0Hz,1H)、4.02(s,3H)、3.95(s,3H)、3.93(bs,2H)、2.90(t,J=12.0Hz、2H)、2.68-2.55(m,1H)、1.99-1.90(m,2H)、1.80-1.70(m,2H)、1.15-1.1(m,2H)；HPLC(方法5)98.3%(AUC)、t R=13.81min.；ESI+APCI MS m/z 491[M+H]+
製備4-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-羧醯胺)哌啶-1-羧酸第三丁酯416c(實施例460)；將1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-羧酸414(150mg、0.36mmol)、4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯415c(94mg、0.47mmol)、HATU(205mg、0.54mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.09mL、0.54mmol)於DMF(3mL)之混合物，於室溫於氮氣環境攪拌16小時。將此反應混合物以水淬滅，以EtOAc(2×25mL)萃取。將合併的有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得4-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-羧醯胺)哌啶-1-羧酸第三丁酯416c(60mg、28%)之淡黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.28(d,J=7.6Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.0(s,1H),7.76(d,J=7.6Hz,1H)、6.86(s,1H)、
6.79(dd、J=2.4、7.6Hz,1H)、6.65(d,J=1.6Hz,1H)、4.0(s,3H)、3.93(s,3H)、3.70-3.73(m,4H)、3.72-3.68(m,1H)、2.84-2.72(m,4H)、2.30-2.24(m,1H)、1.76-7.60(m,6H)、1.39(s,9H)、1.28-1.18(m,2H)；HPLC(方法5)98.1%(AUC)、t R=13.79min.；ESI+APCI MS m/z 598[M+H]+
製備2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N-甲基嘧啶-4-胺413a(實施例364)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(200mg、0.53mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.4mL、2.29mmol)於DMF(5mL)之溶液添加2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺
(155mg、1.07mmol)。將此反應混合物於100℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻至室溫，懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱；將獲得之固體以水洗滌、於減壓下乾燥，並以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化。將產物進一步以甲醇研磨並過濾。將固體以己烷洗滌並乾燥以提供2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N-甲基嘧啶-4-胺418a(20mg、8%)之淡棕色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.5Hz,1H)、8.15(s,1H)、8.04(s,1H)、7.75(br s,1H)、6.97(br s,1H)、6.89(s,1H)、6.87(s,1H)、6.71(s,1H)、5.78(d,J=5.7Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.83(br s,4H)、3.33(br s,4H)、2.78(d,J=4.2Hz,3H)；HPLC(方法1)92.8%(AUC)、t R=11.85min.；ESI+APCI MS m/z 480[M+H]+
製備2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N,N-二甲基嘧啶-4-胺418b(實施例356)；化合物2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N,N-二甲基嘧啶-4-胺418b之製備採用和2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N-甲基嘧啶-4-胺418a同樣方式，獲得棕色固體(18%產率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.33(d,J=7.5Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.04(s,1H)、7.87(d,J=6.0Hz,1H)、6.86(s,1H)、6.83(s,1H)、6.71(s,1H)、5.98(d,J=6.0Hz,1H)、4.01(s,3H)、
3.93(s,3H)、3.83(br s,4H)、3.26(br s,4H)、3.01(s,6H)；HPLC(方法1)97.8%(AUC)、t R=12.10min.；ESI+APCI MS m/z 494[M+H]+
製備4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)
啉418c(實施例363)；對於2,4-二氯嘧啶(1.00g、6.71mmol)與
啉(0.59mL、6.81mmol)於THF(25mL)之溶液，於攝氏0度添加三乙胺(1.4mL、10.0mmol)。將此反應混合物於常溫攪拌3小時。將此反應混合物蒸發至乾燥，將殘餘物填裝到CH2Cl2，將有機層以水洗滌，再以鹵水洗滌；以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供4-(2-氯嘧啶-4-基)
啉417c(1.0g、70%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.17(d,J=5.1Hz,1H)、6.53(d,J=5.1Hz,1H)、3.81(t,J=4.5Hz,4H)、3.75(t,J=4.5Hz,4H)；ESI+APCI MS m/z 200[M+H]+
對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(250mg、0.67mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.5mL、2.87mmol)於DMF(7.5mL)之溶液，添加4-(2-氯嘧啶-4-基)
啉417c(238mg、1.34mmol)。將此反應混合物於100℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻至室溫，懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱；將獲得之固體以水洗滌、於減壓下乾燥，並以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化。將獲得之產物以甲醇研磨並過濾。將固體以己烷洗滌並乾燥以
提供4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)
啉418c(20mg、5%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=10.0Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.03(s,1H)、7.94(d,J=8.0Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.85(s,1H)、6.71(s,1H)、6.12(d,J=7.6Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.82(br s,4H)、3.65(br s,4H)、3.53(br s,4H)、3.28(br s,4H)；HPLC(方法6)97.4%(AUC)、t R=11.89min.；ESI+APCI MS m/z 536[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(4-(哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶二鹽酸鹽418e(實施例359)；對於2,4-二氯嘧啶(500mg、3.35mmol)與哌
-1-羧酸第三丁酯(685mg、3.67mmol)於DMF(5mL)之溶液，添加三乙胺(0.7mL、5.02mmol)。將此反應混合物於常溫攪拌16小時。將反應物懸浮於水、利用過濾收集形成的固體、以水洗滌、於減壓下乾燥。將粗製材料以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以提供4-(2-氯嘧啶-4-基)哌
-1-羧酸第三丁酯417d(510mg、51%)之白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.06(d,J=6.0Hz,1H)、6.40(d,J=6.0Hz,1H)、3.65(br s,4H)、3.52(br s,4H)、1.49(s,9H)；ESI+APCI MS m/z 299[M+H]+
對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(150mg、0.40mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.3mL、
1.72mmol)於DMF(3mL)之溶液添加4-(2-氯嘧啶-4-基)哌
-1-羧酸第三丁酯417d(243mg、0.81mmol)。將此反應混合物於100℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻至室溫、懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱、以水洗滌、於減壓下乾燥。將獲得之固體利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以提供4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-羧酸第三丁酯418d(70mg、39%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.34(d,J=7.6Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.93(d,J=6.0Hz,1H)、6.87(s,1 H)、6.85(s,1 H)、6.71(s,1 H)、6.12(d,J=6.0Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.82(br s,4H)、3.56(br s,4H)、3.40(br s,4H)、3.27(br s,4H)、1.42(s,9H)；ESI+APCI MS m/z 635[M+H]+
對於4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-羧酸第三丁酯418d(90mg、0.14mmol)於2,2,2-三氟乙醇(3mL)之溶液，於0℃添加三甲基矽基氯(0.2mL)。將此反應混合物於常溫攪拌3小時。將此反應混合物蒸發至乾燥以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(4-(哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶二鹽酸鹽418e(80mg、93%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.97(br s,1H)、9.55(br s,2H)、8.60(d,J=10.0Hz,1H)、8.30(s,1H)、8.10(s,1H)、8.01(d,J=9.2Hz,1H)、7.35(dd,J=2.8Hz、J=10.4Hz、1H)、6.98(s,1H)、6.80(d,J=2.0Hz,1H)、6.59(s,1H)、4.06(s,3H)、3.99(br
s、11H)、3.71(br s,4H)、3.21(br s,4H)；HPLC(方法1)91.7%(AUC)、t R=10.95min.；ESI+APCI MS m/z 535[M+H]+
製備1-(4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-基)乙酮2,2,2-三氟乙酸鹽418f(實施例373)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(4-(哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶二鹽酸鹽418e(65mg、0.10mmol)與三乙胺(0.1mL、0.71mmol)於CH2Cl2(2mL)之溶液，添加以酸酐(0.02mL、0.21mmol)。將此反應混合物於常溫攪拌16小時。將此反應混合物以水稀釋，將水層以CH2Cl2萃取。合併有機層，以鹵水洗滌，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗製產物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化。將產物進一步利用質量觸發型製備性HPLC純化以提供1-(4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-基)乙酮2,2,2-三氟乙酸鹽418f(15mg、20%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.58(d,J=7.6Hz,1H)、8.28(s,1H)、7.97(d,J=6.8Hz,1H)、7.93(s,1H)、7.33(dd,J=2.4、7.6Hz,1H)、6.99(s,1H)、6.73(d,J=2.4Hz,1H)、6.47(br s,1H)、4.05(s,3H)、3.99(s,3H)、3.90(br s,4H)、3.70(br s,4H)、3.54(br s,8H)、2.06(s,3H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=11.71min.；ESI+APCI MS m/z 577[M+H]+
製備1-(4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-基)-2-苯基乙
酮二鹽酸鹽418g(實施例382)；對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(4-(哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶二鹽酸鹽418e(100mg、0.16mmol)與三乙胺(0.16mL、1.14mmol)於CH2Cl2(2mL)之溶液添加2-苯基乙醯氯(0.05mL、0.37mmol)。將此反應混合物於常溫攪拌16小時。將此反應混合物以CH2Cl2稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。合併有機層，以鹵水洗滌，以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗製產物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化。將獲得之產物進一步以甲醇研磨，以己烷洗滌以提供1-(4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-基)-2-苯基乙酮，將其溶於2,2,2-三氟乙醇(3mL)，於0℃添加三甲基矽基氯(0.2mL)並攪拌10分鐘。將此反應混合物蒸發至乾燥以提供1-(4-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-基)-2-苯基乙酮二鹽酸鹽418g(28mg、80%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 13.8(br s,1H)、12.9(br s,1H)、8.59(d,J=7.6Hz,1H)、8.29(s,1H)、8.06(s,1H)、7.93(d,J=7.2Hz,1H)、7.34-7.30(m,3H)、7.25-7.22(m,3H)、7.33(dd,J=2.4Hz、J=7.6Hz,1H)、6.99(s,1H)、6.76(d,J=1.6Hz,1H)、6.56(br s,1H)、4.06(s,3H)、3.99(s,3H)、3.95(br s,4H)、3.79(s,2H)、3.72(br s,8H)、3.63(br s,4H)；HPLC(方法6)95.0%(AUC)、t R=11.43min.；ESI+APCI MS m/z 653[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(4-(4-甲基
哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶418h(實施例370)；對於2,4-二氯嘧啶(1.0g、6.71mmol)與1-甲基哌
(0.75mL、6.76mmol)於THF(25mL)之溶液，於0℃添加三乙胺(1.4mL、10.2mmol)。將此反應混合物於常溫攪拌16小時。將此反應混合物蒸發至乾燥，將殘餘物加到CH2Cl2；將有機層以水洗滌，再以鹵水洗滌；以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將獲得之粗製材料以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供2-氯-4-(4-甲基哌
-1-基)嘧啶417h(830mg、53%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.02(d,J=6.3Hz,1H)、6.40(d,J=6.0Hz,1H)、3.67(br s,4H)、2.47(br s,4H)、2.34(s,3H)；ESI+APCI MS m/z 213[M+H]+
對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(150mg、0.40mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.3mL、1.72mmol)於DMF(5mL)之溶液，添加2-氯-4-(4-甲基哌
-1-基)嘧啶417h(171mg、0.80mmol)。將此反應混合物於100℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻至室溫，懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱；將獲得之固體以水洗滌、於減壓下乾燥，並以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化。將產物進一步以CH2Cl2/己烷研磨並乾燥，以提供2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(4-(4-甲基哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶418h(30mg、12%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.33(d,J=7.6Hz,1H)、
8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.91(d,J=6.0Hz,1H)、6.87(s,1H)、6.85(dd,J=2.4、7.6Hz,1H)、6.70(d,J=2.0Hz,1H)、6.12(d,J=6.0Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.81(br s,4H)、3.55(br s,4H)、3.27(br s,4H)、2.38(br s,4H)、2.23(s,3H)；HPLC(方法1)97.0%(AUC)、t R=10.91min.；ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+
製備1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-酮418i(實施例366)；對於2,4-二氯嘧啶(1.0g、6.71mmol)與哌啶-4-酮鹽酸鹽(910mg、6.71mmol)於THF(25mL)之溶液，於0℃添加三乙胺(2.8mL、10.2mmol)。將此反應混合物於常溫攪拌16小時。將此反應混合物蒸發至乾燥。將殘餘物加到CH2Cl2；將有機層以水洗滌，再以鹵水洗滌；以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將獲得之粗製品以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以提供1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-酮2i(890mg、62%)之白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.13(d,J=6.0Hz,1H)、6.49(d,J=6.4Hz,1H)、3.98(t,J=6.0Hz,4H)、2.59(t,J=6.4Hz,4H)；ESI+APCI MS m/z 212[M+H]+
對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(100mg、0.26mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.2mL、1.14mmol)於DMF(5mL)之溶液，添加1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-酮417i(115mg、0.54mmol)。將此反應混合物於100℃攪
拌16小時。將此反應混合物冷卻至室溫、懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱；將獲得之固體以水洗滌、於減壓下乾燥，利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化。將獲得之產物進一步以甲醇純化，以己烷洗滌並乾燥以提供1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-酮418i(20mg、9%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.33(d,J=7.6Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.97(d,J=6.0Hz,1H)、6.87-6.84(m,2H)、6.71(s,1 H)、6.24(d,J=6.0Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.89(d,J=6.0Hz,4H)、3.84(d,J=4.8Hz,4H)、3.28(d,J=5.2Hz,4H)、2.43(d,J=6.0Hz,4H)；HPLC(方法6)90.2%(AUC)、t R=11.71min.；ESI+APCI MS m/z 548[M+H]+
製備1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇418j(實施例376)；對於2,4-二氯嘧啶(1.00g、6.71mmol)與哌啶-3-醇(680mg、6.72mmol)於THF(25mL)之溶液，於0℃添加三乙胺(1.4mL、10.0mmol)。將此反應混合物於常溫攪拌16小時。將此反應混合物蒸發至乾燥，加到CH2Cl2，將有機層以水洗滌，再以鹵水洗滌；以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將獲得之粗製物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-醇417j(1.1g、69%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.99(d,J=6.3Hz,1H)、6.43(d,J
=6.3Hz,1H)、3.96-3.73(m,3H)、3.45-3.38(m,2H)、2.92(d,J=4.8Hz,2H)、2.04-1.84(m,2H)、1.73-1.59(m,2H)；ESI+APCI MS m/z 213[M+H]+
對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(200mg、0.53mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.4mL、2.29mmol)於DMF(5mL)之溶液，添加1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-醇417j(232mg、1.08mmol)。將此反應混合物於90-100℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻至室溫、懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱；將獲得之固體以水洗滌、於減壓下乾燥，以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化。將獲得之產物進一步以CH2Cl2/己烷研磨並乾燥以提供1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇418j(40mg、11%)之淡棕色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.33(d,J=7.6Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.87(d,J=6.0Hz,1H)、6.87-6.84(m,2H)、6.71(d,J=2.0Hz,1H)、6.09(d,J=6.0Hz,1H)、4.88(d,J=4.4Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.95-3.93(m,4H)、3.81(t,J=4.8Hz,4H)、3.47-3.44(m,1H)、3.27(t,J=4.8Hz,4H)、3.04-2.99(m,1H)、2.84-2.79(m,1H)、1.90-1.88(m,1H)、1.72-1.69(m,1H)、1.41-1.33(m,2H)；HPLC(方法1)94.1%(AUC)、t R=11.71min.；ESI+APCI MS m/z 550[M+H]+
製備1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-胺418l(實施
例437)；對於2,4-二氯嘧啶(2.0g、13.4mmol)與哌啶-4-胺甲酸第三丁酯(2.7g、13.9mmol)於THF(50mL)之溶液，於0℃添加三乙胺(2.8mL、20.1mmol)at。將此反應混合物於常溫攪拌16小時。將此反應混合物濃縮，將殘餘物加到乙酸乙酯；將有機層以NH4Cl溶液洗滌再以鹵水洗滌；以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將獲得之粗製物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以提供(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯417k(2.4g、73%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.01(d,J=6.0Hz,1H)、6.41(d,J=6.0Hz,1H)、4.63(d,J=6.4Hz,1H)、4.29(br s,2H)、3.74(br s,1H)、3.06(t,J=12.0Hz,2H)、2.05(br s,2H)、1.51(s,9H)、1.40-1.33(m,2H)；ESI+APCI MS m/z 313[M+H]+
對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(250mg、0.67mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.5mL、2.87mmol)於DMF(7.5mL)之溶液，添加(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯417k(315mg、1.01mmol)。將此反應混合物於100℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻至室溫，懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱，將獲得之固體以水洗滌、於減壓下乾燥，以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供(1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯418k(260mg、粗製)。ESI+APCI MS m/z 649[M+H]+
對於(1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯418k(110mg)於CH2Cl2(2.5mL)之溶液，於0℃添加4M HCl之1,4-二
烷(0.5mL)溶液。將此反應混合物於常溫攪拌16小時。將此反應混合物蒸發至乾燥，加到水中。將溶液以飽和碳酸氫鈉溶液鹼化，過濾形成的固體，以水洗滌並乾燥以提供1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-胺418l(60mg、64%)之棕色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.39(dd,J=3.6、7.6Hz,1H)、8.24(s,1H)、8.09(d,J=2.4Hz,1H)、7.93(dd,J=4.0、8.0Hz,1H)、6.93-6.90(m,2H)、6.77(s,1 H)、6.19-6.17(m,1H)、4.25(br s,2H)、4.07(s,3H)、3.99(s,3H)、3.87(br s,4H)、3.33(br s,4H)、3.03-2.98(m,2H)、2.87(br s,1H)、1.81(br s,2H)、1.29-1.18(m,2H)；HPLC(方法1)93.7%(AUC)、t R=10.57min.；ESI+APCI MS m/z 549[M+H]+
製備1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)-N-甲基哌啶-4-胺418n(實施例426)；對於2,4-二氯嘧啶(2.0g、13.4mmol)與甲基(哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(2.7g、13.5mmol)於THF(50mL)之溶液，於0℃添加三乙胺(2.8mL、20.1mmol)。將此反應混合物於常溫攪拌16小時。將此反應混合物濃縮，將殘餘物加到乙酸乙酯中，將有機層以NH4Cl溶液洗滌再以鹵水洗滌；以硫酸鈉乾燥、過
濾並濃縮。將獲得之粗製材料以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)經製以提供(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯417m(2.4g、73%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.93(d,J=5.6Hz,1H)、6.34(d,J=6.0Hz,1H)、4.41(br s,1H)、4.24(br s,1H)、2.87(t,J=11.2Hz,2H)、2.64(s,3H)、1.71(br s,2H)、1.58(br s,3H)、1.41(s,9H)；ESI+APCI MS m/z 327[M+H]+
對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(250mg、0.67mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.5mL、2.87mmol)於DMF(10mL)之溶液，添加(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯417m(330mg、1.01mmol)。將此反應混合物於100℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻至室溫，懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱，將獲得之固體以水洗滌、於減壓下乾燥，利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供(1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯418m(155mg、17%)。ESI+APCI MS m/z 663[M+H]+
對於(1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯418m(155mg)於2,2,2-三氟乙醇(2.5mL)之溶液，於0℃添加三甲基矽基氯(0.2mL)。將此反應混合物於常溫攪拌2小時。將此反應混合物蒸發至乾燥，加到水中。將獲得之溶液以飽和碳酸氫鈉溶液鹼化，以CH2Cl2萃取。將合併的有機層以
鹵水洗滌、以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將粗製產物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化。將獲得之產物以CH2Cl2與正戊烷研磨以提供1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)-N-甲基哌啶-4-胺418n(80mg、60%)之淡棕色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.33(d,J=7.2Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.03(s,1H)、7.88(d,J=6.0Hz,1H)、6.87(s,1 H)、6.84(d,J=8.4Hz,1H)、6.71(s,1 H)、6.12(d,J=6,0Hz,1H)、4.17(br s,2H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.81(br s,4H)、3.27(br s,4H)、2.98(t,J=11.6Hz,2H)、2.54-2.58(m,2H)、2.29(s,3H)、1.83(br s,2H)、1.19-1.14(m,2H)；HPLC(方法6)95.0%(AUC)、t R=11.43min.；ESI+APCI MS m/z 563[M+H]+
製備1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-胺418p(實施例405)；對於2,4-二氯嘧啶(1.0g、6.71mmol)與吡咯啶-3-胺甲酸第三丁酯(1.35g、6.74mmol)於THF(25mL)之溶液，於0℃填充三乙胺(1.4mL、10.0mmol)。將此反應混合物於常溫攪拌16小時。將此反應混合物蒸發至乾燥，將殘餘物加到CH2Cl2；將有機層以水洗滌再以鹵水洗滌；以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將獲得之粗製材料以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以提供(1-(2-氯嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯417o(550mg、69%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.01(d,J=6.0Hz,1H)、6.20(d,J
=6.0Hz,1H)、4.86(br s,1H)、3.85(br s,1H)、3.66-3.12(m,3H)、2.18(br s,2H)、1.58-1.35(m、10H)；ESI+APCI MS m/z 313[M+H]+
對於2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶301(200mg、0.53mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.4mL、2.29mmol)於DMF(10mL)之溶液，添加(1-(2-氯嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯417o(240mg、0.8mmol)。將此反應混合物於100℃攪拌16小時。將此反應混合物冷卻至室溫，懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱，將獲得之固體以水洗滌、於減壓下乾燥，並以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化。將產物進一步以CH2Cl2/己烷研磨並乾燥以成為(1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯418o(140mg、粗製)。ESI+APCI MS m/z 635[M+H]+對於(1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯418o(140.0mg)於2,2,2-三氟乙醇(5mL)之溶液，於0℃添加三甲基矽基氯(0.2mL)。將此反應混合物於0℃攪拌30分鐘。將此反應混合物蒸發至乾燥，利用質量觸發型製備性HPLC純化。將單離的產物加到水中，以飽和碳酸氫鈉溶液鹼化，以CH2Cl2萃取。將合併的有機層以鹵水洗滌；以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物以CH2Cl2/己烷研磨並乾燥以提供1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-基)吡咯啶-3-胺418p(15mg、13%)之灰白色
固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.33(d,J=7.6Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.87(d,J=6.0Hz,1H)、6.86(s,1H)、6.84(s,1H)、6.71(s,1H)、5.79(d,J=5.2Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.93(s,3H)、3.83(br s,4H)、3.65-3.44(m,5H)、3.26(br s,4H)、2.07(s,1H)、1.74(s,1H)；HPLC(方法6)96.1%(AUC)、t R=11.45min.；ESI+APCI MS m/z 535[M+H]+
製備(1R,3r,5S)-3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯二胺423(實施例444)；將7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶331(1.50g、4.08mmol)、(1R,3r,5S)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯422(1.39g、6.14mmol)、BINAP(255mg、0.41mmol)、與第三丁醇鈉(1.18g、12.3mmol)於二
烷(20mL)之混合物以氬氣脫氣15分鐘。添加三(二亞苄基丙酮)二鈀
(0)(375mg、0.41mmol)，將獲得之混合物再利用氬氣脫氣5分鐘。將此反應混合物於100℃攪拌加熱18小時。將此反應混合物冷卻至室溫，以CH2Cl2(500mL)稀釋，並通過矽藻土墊過濾。將濾液濃縮，將獲得之殘餘物利用純化矽膠層析(CH3OH/CH2Cl2)以獲得(1R,3r,5S)-3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯423(1.40g、67%)之綠色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.14(d,J=7.6Hz,2H)、7.89(s,1H)、6.85(s,1H)、6.18(d,J=7.2Hz,1H)、6.07(s,1H)、4.06(bs,2H),3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.58(bs,1H)、2.18-2.07(m,4H)、1.86-1.75(m,4H)、1.43(s,9H)；HPLC(方法1)>99%(AUC)、t R=14.75min.；ESI+APCI MS m/z 513[M+H]+
製備N-((1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺424；對於(1R,3r,5S)-3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯423(2.8g、5.4mmol)於2,2,2-三氟乙醇(10mL)之懸浮液，添加TMS-Cl(3mL)，將反應混合物於室溫攪拌1小時。將此反應混合物蒸發至乾燥，將殘餘物加到NaHCO3溶液中。將獲得之懸浮液於室溫攪拌30分鐘，然後過濾。將單離的固體以水洗滌，乾燥，以提供N-((1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺424(2.0g、59%)之淺黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.14(t,J=3.6Hz,2H)、
7.89(s,1H)、6.85(s,1H)、6.48(dd,J=5.4Hz、J=16.5Hz,1H)、6.18(d,J=3.0Hz,1H)、6.08(s,1H)、4.06(s,3H),3.99(s,3H)、3.61-3.55(m,3H)、2.27-2.1(m,4H)、1.84-1.79(m,4H)；ESI+APCI MS m/z 413[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((1R,3r,5S)-8-新戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺425a(實施例452)；將N-((1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺424(100mg、0.24mmol)、三甲基乙醛(31mg、0.36mmol)與AcOH(0.1mL)於CH3OH(4mL)之混合物於室溫攪拌1小時。然後添加氰基硼氫化鈉(23mg、0.36mmol)，將反應混合物於室溫於氮氣環境攪拌16小時。將此反應混合物以水稀釋，以CH2Cl2(2×10mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮，將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((1R,3r,5S)-8-新戊基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺425a(6mg、5%)之淡黃色固體。
1H NMR(300MHz、MeOD-d 6)：δ 7.97(d,J=7.2Hz,1H)、7.85(s,1H)、7.81(s,1H),6.71(s,1H)、6.47(d,J=7.2Hz,1H)、6.14(s,1H)、3.93(s,3H)、3.86(s,3H)、3.51(t,J=6.9Hz、1H)、3.25(bs,2H)、2.21-1.73(m、10H)、0.88(s,9H)；HPLC(方法1)92.99%(AUC)、t R=12.22min.；ESI+APCI MS m/z 483[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((1R,3r,5S)-8-(環戊基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺425b(實施例443)；將N-((1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺424(150mg、0.36mmol)、環戊醛(43mg、0.4mmol)與AcOH(0.1mL)於CH3OH(4mL)之混合物於室溫攪拌1小時。然後添加氰基硼氫化鈉(34mg、0.54mmol)，將反應混合物於氮氣環境於室溫攪拌16小時。將此反應混合物以水稀釋，以CH2Cl2(2×10mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮，將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((1R,3r,5S)-8-(環戊基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺425b(60mg、33%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.12(d,J=9.2Hz,2H)、7.87(s,1H)、6.85(s,1H)、6.45(dd,J=2.0Hz、J=7.2Hz,1H)、6.01(bs,2H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.48(bs,1H)、3.17(bs,2H)、2.22-1.87(m,9H)、1.83-1.69(m,4H)、1.58-1.49(m,4H)、1.26-1.14(2H)、；HPLC(方法1)98.33%(AUC)、t R=12.41min.；ESI+APCI MS m/z 495[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((1R,3r,5S)-8-(環己基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺425c(實施例434)；將N-((1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(5-氯-2,4-二
甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺424(150mg、0.36mmol)、環己烷醛(60mg、0.54mmol)與AcOH(0.1mL)於CH3OH(4mL)之混合物於室溫攪拌1小時。然後添加氰基硼氫化鈉(34mg、0.54mmol)，將反應混合物於室溫於氮氣環境攪拌16小時。將此反應混合物以水稀釋，以CH2Cl2(2×10mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮，將殘餘物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((1R,3r,5S)-8-(環己基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺425c(20mg、11%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.12(d,J=7.8Hz,2H)、7.87(s,1H)、6.85(s,1H)、6.45(dd,J=12、17.4Hz,1H)、6.07-6.01(m,2H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.48(bs,1H)、3.10(bs,2H)、2.10-1.99(m,4H)、1.91-1.57(m、11H)、1.44-1.37(m,1H)、1.27-1.11(3H)、0.92-0.83(m,2H)；HPLC(方法1)96.77%(AUC)、t R=12,49min.；ESI+APCI MS m/z 509[M+H]+
製備4-(((1R,3r,5S)-3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯425d(實施例447)；將N-((1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺424(200mg、0.48mmol)、4-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯(155mg、0.73mmol)與AcOH(0.1mL)於CH3OH(5mL)之混合物於室溫攪拌1小時。然
後添加氰基硼氫化鈉(45mg、0.73mmol)，將反應混合物於室溫於氮氣環境攪拌16小時。將此反應混合物以水稀釋，以CH2Cl2(2×10mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮，將殘餘物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得4-(((1R,3r,5S)-3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯425d(110mg、37.3%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz、MeOD-d 6)：δ 7.95(d,J=7.2Hz,1H)、7.90(s,1H)、7.80(s,1H),6.69(s,1H)、6.41(dd,J=2.0Hz、J=7.2Hz,1H)、6.11(d,J=1.6Hz,1H)、4.01-3.96(m,2H)、3.98(s,3H)、3.85(s,3H)、3.54(t,J=6.4Hz、1H)、3.38(t,J=1.6Hz,2H)、2.69-2.58(m,2H)、2.43-2.42(m,2H)、2.25-2.20(m,2H)、2.06-1.98(m、m,4H)、1.85-1.81(m,2H)、1.73-1.70(m,3H)、1.36(s,9H)、1.09-1.0(m,2H)；HPLC(方法1)97.50%(AUC)、t R=12.73min.；ESI+APCI MS m/z 610[M+H]+
製備N-((1R,3r,5S)-8-苄基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺425e(實施例433)；將N-((1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺424(150mg、0.36mmol)、苯甲醛(42mg、0.4mmol)與AcOH(0.1mL)於CH3OH(4mL)之混合物於室溫攪拌1小時。對反應混合物添加
NaCNBH3(23mg、0.43mmol)，將反應混合物於室溫於氮氣環境攪拌16小時。將此反應混合物以水稀釋，以CH2Cl2(2×10mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮，將殘餘物以combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以獲得N-((1R,3r,5S)-8-苄基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺425e(18mg、10%)之灰白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.13(t,J=4.4Hz,2H)、7.88(s,1H),7.46-7.25(m,5H)、6.85(s,1H)、6.48(dd,J=1.6Hz、J=7.2Hz,1H)、6.09-6.04(m,2H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.52(bs,3H)、3.11(bs,2H)、2.23-2.12(m,2H),2.10-1.90(m,4H)、1.74-1.70(m,2H)；HPLC(方法1)94.87%(AUC)、t R=11.75min.；ESI+APCI MS m/z 503[M+H]+
製備2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((1R,3r,5S)-8-(吡啶-4-基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺425f(實施例448)；將N-((1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺424(200mg、0.36mmol)、4-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(118mg、0.73mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.42mL、0.9mmol)於DMF(3mL)之混合物，於氮氣環境於100℃攪拌16小時。將此反應混合物以水淬滅，以EtOAc(2×25mL)萃取。將合併有機層以Na2SO4乾燥，過濾，並於減壓下蒸發。將殘餘物以combi-flash companion(矽膠、
CH3OH/CH2Cl2)純化以獲得2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((1R,3r,5S)-8-(吡啶-4-基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺425f(15mg、6%)之淡黃色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ：8.50(d,J=5.7Hz,2H)、8.12(d,J=6.9Hz、2H)、7.87(s,1H)、7.40(d,J=5.1Hz、2H)、6.84(s,1H)、6.46(d,J=6.0Hz、1H)、6.04(s,2H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.55(bs,3H)、3.17(bs,2H)、2.27-2.13(m,2H)、2.02-1.99(m,4H)、1.73(d,J=14.1Hz,2H)；HPLC(方法1)93.99%(AUC)、t R=11.09min.；ESI+APCI MS m/z 504[M+H]+
製備((1R,3r,5S)-3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(苯基)甲酮425g(實施例457)；將N-((1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺424(150mg、0.36mmol)、苯甲酸(67mg、0.54mmol)、HATU(207mg、0.54mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.16mL、0.9mmol)於DMF(3mL)之混合物於室溫於氮氣環境攪拌16小時。將此反應混合物以水淬滅，以EtOAc(2×25mL)萃取。將合併的有機層以水洗滌，再以鹵水洗滌；以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得((1R,3r,5S)-3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(苯基)甲酮425g(25mg、13%)之淡黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.14(t,J=3.6Hz,2H)、7.88(s,1H),7.5-7.43(m,5H)、6.84(s,1H)、6.46(dd,J=2.0Hz、J=7.2Hz,1H)、6.18(d,J=3.6Hz,1H)、6.09(s,1H)、4.06(bs,1H)、3.99(s,4H)、3.92(s,3H)、3.67-3.56(m,1H)、2.28-2.05(m,4H)、1.93-1.82(m,4H)；HPLC(方法5)>99%(AUC)、t R=13.76min.；ESI+APCI MS m/z 517[M+H]+
製備((1R,3r,5S)-3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮426；將N-((1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺424(1.0g、2.4mmol)、二(1H-咪唑-1-基)甲酮(507mg、3.1mmol)於THF(30mL)之混合物，於80℃攪拌16小時。將此反應混合物以水稀釋，以EtOAc(2×25mL)萃取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並於減壓下濃縮，將殘餘物以n-己烷研磨以獲得((1R,3r,5S)-3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮
426(1.0g、83%)之淡黃色固體。ESI+APCI MS m/z 507[M+H]+
製備(1R,3r,5S)-3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸異丙酯427(實施例391)；對於((1R,3r,5S)-3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮426(125mg、0.24mmol)、丙-2-醇7(17mg、0.3mmol)於THF(4mL)之混合物，於10℃添加KOt-Bu(80mg、0.72mmol)於THF(4mL)之溶液，將反應混合物於室溫在氮氣環境攪拌3小時。將此反應混合物以鹵水稀釋，以EtOAc(2×10mL)萃取。將合併的有機層以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化，以獲得(1R,3r,5S)-3-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸異丙酯427(實施例391)(20mg、16%)之淡黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.15(s,1H)、8.13(d,J=2.4Hz、1H)、7.89(s,1H)、6.47(dd,J=2.0Hz、J=7.2Hz,1H)、6.21(bs,1H)、4.86-4.77(m,1H)、4.12(bs,2H)、3.99(s,3H)、3.92(s,3H)、3.62-3.59(m,1H)、2.20-2.09(m,4H)、1.90-1.87(m,4H)、1.2(bs,6H)；HPLC(方法5)97.76%(AUC)、t R=14.01min.；ESI+APCI MS m/z 499[M+H]+
方案2-28
製備(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯453；將7-溴-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶331(6.00g、16.4mmol)、哌啶-4-胺甲酸第三丁酯452(4.91g、24.6mmol)、(±)BINAP(1.12g、1.80mmol)與NaOt-Bu(4.72g、49.2mmol)於甲苯(100mL)之懸浮液以氬氣脫氣15分鐘。對混合物添加Pd2(dba)3(750mg、0.81mmol)，再利用氬氣脫氣5分鐘。將獲得之反應混合物於100-110℃攪拌5小時。將此反應混合物冷卻、通過矽藻土墊過濾(該矽藻土墊經過10% MeOH/CH2Cl2洗滌)，將合併過濾物蒸發至乾燥。將獲得之殘餘物利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以提供(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯3(2.50g、31%)之棕色固體。ESI+APCI MS m/z 487[M+H]+
製備1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-胺454；對於(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)
哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯453(2.50g、5.14mmol)於CH2Cl2(50mL)之溶液添加4.0M HCl於1,4-二
烷(10mL)之溶液，於室溫攪拌4小時。將此反應混合物過濾，將獲得之固體以CH2Cl2洗滌。然後將固體懸浮於水(55mL)，以飽和碳酸氫鈉溶液(55mL)藉由於室溫攪拌1小時以鹼化。利用過濾收集該固體、以水洗滌並乾燥以提供1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-胺454(1.80g、91%)之棕色固體。ESI+APCI MS m/z 387[M+H]+
製備N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)嘧啶-4-胺456(實施例374)；對於1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-胺454(100mg、0.25mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.13mL、0.77mmol)於DMF(2mL)之懸浮液，添加4-氯嘧啶455(57mg、0.50mmol)。對於獲得之混合物於100℃施以微波照射30分鐘。將此反應混合物冷卻至室溫、懸浮於水並攪拌1小時。利用過濾收集沉澱，將獲得之固體以水洗滌、於減壓下乾燥，利用combi-flash companion(矽膠、CH3OH/CH2Cl2)純化以提供N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)嘧啶-4-胺456(30mg、25%)之灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.40(s,1H)、8.29(d,J=7.5Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.02(s,1H)、8.00(s,1H)、7.37(d,J=7.5Hz,1H)、6.86(s,1H)、6.81(dd,J=2.1、9.6Hz,1H)、6.69(s,1H)、6.45(d,J=5.7Hz,1H)、4.00(s,4H)、3.93(s,3H)、3.79-3.75(m,2H)、2.98-2.90(m,2H)、1.99-1.96(m,2H)、1.60-1.49(m,2H)；
HPLC(方法1)96.1%(AUC)、t R=11.55min.；ESI+APCI MS m/z 465[M+H]+
製備1-(2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酮463；將1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酮461(3.3g、20mmol)、KOH(22.4g、40mmol)於CH3CN/水(20mL/20mL)之混合物在乾冰丙酮浴中冷卻，快速添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯462(7.1mL、40mmol)。在添加後，將冷浴移除，將反應混合物於室溫攪拌16小時。將此反應混合物在乙酸乙酯及水之間分層，將層分離，並將水層以乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併有機層以水洗滌，再以鹵水洗滌；以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以獲得1-(2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酮463的泛黃的油，靜置則固化(4.4g、粗製)。將粗製材料直接用在下一步驟而不進一步純化。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.84(d,J=8.8Hz,1H)、
6.79(dd,J=2.3、8.8Hz,1H)、6.66(d,J=2.3Hz,1H)、6.59(t,J=74Hz,1H)、3.86(s,3H)、2.59(s,3H)19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -81.19.
製備1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酮464；對於1-(2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酮463(4.3g、20mmol)、NH4Cl(1.39g、26mmol)於混合溶液CH3CN/水(100mL/10mL)之懸浮液，於室溫分部添加oxone®(7.38g、24mmol)。將獲得之懸浮液於室溫激烈攪拌16小時。將此反應混合物過濾，將濾液濃縮。將殘餘物以水稀釋(100mL)並以乙酸乙酯萃取(3×50mL)。將合併的有機層以水洗滌再以鹵水洗滌，以Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物利用矽膠層析(1：9、乙酸乙酯/己烷)純化以獲得1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酮464(3.2g、64%)的蠟狀白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.89(s,1H)、6.71(s,1H)、6.59(t,J=73Hz,1H)、3.96(s,3H)、2.58(s,3H)19F NMR(282MHz,CDCl3)：δ -81.24.
製備2-溴-1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酮465；將1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酮464(3.2g、12.8mmol)於混合溶液MeOH/CH2Cl2(10mL/20mL)之溶液在冰水浴中冷卻，分部添加四丁基三溴化銨(6.8g、14.0mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌16小時。於減壓下移除溶液，將殘餘物加到乙酸乙酯(150mL)。將有機層以水洗滌(3×20
mL)，再以鹵水洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗製產物利用矽膠層析(1：3、CH2Cl2/己烷)純化以獲得2-溴-1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酮465(2.7g、63%)之白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.94(s,1H)、6.72(s,1H)、6.64(t,J=72Hz,1H)、4.45(s,2H)、3.98(S,3H)
製備(S)-(1-(2-(5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸第三丁酯467(實施例408)；對於(S)-第三丁基(1-(2-胺基吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸酯6(170mg、0.607mmol)、2-溴-1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙酮465(200mg、0.607mmol)與NaHCO3(102mg、1.21mmol)於無水DMF(3mL)之混合物於90℃施加微波照射1小時。將此反應混合物以水稀釋(30mL)並以乙酸乙酯萃取(2×30mL)。將合併的有機層以水洗滌(3×30mL)，再以鹵水洗滌，以Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經粗製產物以矽膠層析(5：95；MeOH/CH2Cl2)純化，以獲得(S)-第三丁基(1-(2-(5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-基)胺甲酸酯467(200mg、65%)的微綠固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.42(s,1H)、7.89(d,J=7.3Hz,1H)、7.77(s,1H)、6.75(s,1H)、6.50(t,J=74Hz,1H)、6.44(br s,1H)、6.36(dd,J=2.4、7.5Hz,1H)、4.72(br s,1H)、4.40(br s,1H)、3.93(s,3H)、3.66(dd,J=6.1、10.2Hz,1H)、3.51-3.38(m,2H)、3.24(dd,J=4.3、9.9Hz,1H)、2.36-2.31(m,1H)、
2.07-1.96(m,1H)、1.47(s,9H)；HPLC(方法1)97.0%(AUC)、t R=11.81min.；ESI MS m/z 509[M+H]+
本申請案之發明之化合物不特別限於上述實施例，可參照上述實施例等而以類似或類同方法合成。以下，將在下列試驗例中記載化合物(I)之藥理活性。
[試驗例]
製備化合物稀釋板(96井板)
對試驗化合物添加100% DMSO以獲得原液(stock solution)，其最終濃度為10mM，將此溶液於振盪器上於150rpm溫育隔夜。於96井板，將75μL之50% DMSO(於水)分配給至從Col 3至Col 11之所有的井，將76μL之50% DMSO添加到Col 2(Row A-RowH)，將24μL之10mM化合物原液添加到Col 2(Row A-Row H)，以獲得最終濃度2.4mM。將Col 2之各井之混合物(25μl)混合，並移到對應的Col 3的井。重複類似程序直到Col 11，以獲得各化合物之10系列稀釋(1：4)。
製備標準化合物板(96井板)
將分析緩衝液(18μL)添加到Row A、Col 3-11，將Sinefungin(24μL、12.5mM)添加到Col 2。將於Row A-Col 2之混合物(6μL移到Col 3之對應井。將Col 3之井之混合物(24μL)混合，並移到Col 4，重複類似程序直到Col 11，以獲得Sinefungin之10點系列稀釋。
製備384井試驗板
將水(0.25μl)加到Col 1與Col 23(各為最小及最大信號井)，將50% DMSO(0.25μl)添加到Col 2與Col 24(各為最小及
最大信號井)。將試驗化合物(0.25μl)添加到‘Row A-Row N’之各井。‘Row O’包括內標化合物。將Sinefungin(4μl)添加到‘Row P’。各化合物濃度以二重複測試。
Suv 39H2分析
使用Multidrop Combi將分析緩衝液(4μL)添加到所有的井，包括試驗化合物井與對照井(排除Sinefungin對照井)。將該板於1000rpm離心1分鐘。使用Multidrop Combi將含放射線標定之3H-SAM(終濃度：100nM)與H3組蛋白胜肽(終濃度：350nM)之受質混合物(8μL)加到所有的井，於1000rpm離心1分鐘。使用Multidrop Combi添加SUV39H2(8μL、終濃度：依專一性活性就酵素的各批次最適化)。將該分析板於1000rpm離心1分鐘。使用分析緩衝液作為背景對照，於室溫培養3小時。使用Multidrop Combi將反應以20μL之2.5mg/mL Streptavidin SPA珠(終濃度50μg/井)於緩衝液中止，離心1分鐘。將該板添加Trilux-Microbeta計數器，10小時延遲後讀值。以1分鐘/井之條件測量放射性信號。使用Sinefungin及內標化合物作為決定分析效能的工具化合物。
資料分析
˙以下的計算使用獲得的CPM原始數據計算：使用的軟體：XLFit，源自IDBS。使用的模式為：Dose Response One Site-Model 205
˙1% DMSO/水負對照(最小信號-管柱1與2)=所有背景對照井之平均
˙1% DMSO/水正對照(最大信號-管柱23與24)=所有對照井之平均
˙信號比=(正對照)/(負對照)
˙Z’=1-(((3*StdDev負對照)+(3*StdDev正對照))/(平均正對照-平均負對照))
˙試驗化合物之抑制%=(100-((AVG.CPM試驗化合物-Avg.CPM負對照)/(Avg.CPM正對照-Avg.CPM負對照))x100)
針對各試驗板，計算以下結果：
˙平均、標準變異、及背景對照之CV%
˙平均、標準變異、及正對照之CV%
˙板之Z’值
˙標準與試驗化合物(nM)之IC50值
˙擬合之濃度回應曲線中的R2值
˙擬合之濃度回應曲線中的之Hill斜率係數
˙信號對雜訊比
針對各樣本化合物，報告以下結果：
˙針對各化合物之濃度依存的回應曲線
˙導致抑制酵素活性50%之化合物濃度(IC50值(nM))
˙在測試之最大濃度之抑制%
˙測試之最大濃度
˙擬合之濃度回應曲線中的R2值
˙擬合之濃度回應曲線中之Hill斜率係數
本發明之典型化合物之IC50值，示於以下表3及表4：
西方墨點法分析
為了評估在一些細胞株中之SUV39H2之表現狀態，使用由該等細胞收集的粗製細胞溶解物實施西方墨點法分析。使用抗SUV39H2抗體以使表現可見化。癌細胞株A549、HCT-116、HFL1、CCD-18Co及PC14，顯著表現SUV39H2。
細胞為基礎之分析
使用A549、HCT-116、HFL1、CCD-18Co及PC14，評估對抗SUV39H2之有效候選抑制劑的標靶專一性細胞毒性。將100micro-L的細胞懸浮物接種在96井微滴定板(Viewplate-96FTC、PerkinElmer)。A549、HCT-116、HFL1、CCD-18Co與PC14之初始細胞濃度分別為3,000細胞/井、2,000細胞/井與2,500細胞/井。於暴露候選抑制劑後72小時，使用Cell Counting Kit-8(DOJINDO)測定細胞生長。使用IC50作為抑制劑之抗增生活性的指標，並以系列稀釋法(0、1.5625、3.125、6.25、12.5、25、50、及100 micro-M)計算。如前述法計算正確的IC50值。
本發明之典型化合物(實施例1至460)之IC50值，示於以下的表3及表4：
Claims (14)
- 一種式(Ia)表示之化合物或其在醫藥上可接受之鹽：
- 如申請專利範圍第1項中之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R7與R8為氫原子。
- 如申請專利範圍第1或2項中之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中R5為Y且R6為氫原子。
- 如申請專利範圍第1或2項中之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中Y選自於由以下構成之群組：經選自Re中之一或多個取代基取代之哌-1-基 (piperazin-1-yl)；經選自Re中之一或多個取代基取代之吡咯啶-1-基(pyrrolidin-1-yl)；經選自Re中之一或多個取代基取代之1,4-二氮雜環庚烷-1-基(1,4-diazepan-1-yl)；8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基胺基(azabicyclo[3.2.1]octan-3-ylamino)，其中該8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基部分(moiety)經選自Rb中之一或多個取代基取代；哌啶(piperidine)-4-胺基，其中該哌啶-4-基部分經選自Rb中之一或多個取代基取代；及環己基胺基，其中該環己基部分經選自Rb中之一或多個取代基取代。
- 如申請專利範圍第1或2項中之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中Y選自於由以下構成之群組：哌-1-基，於位置4被選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基取代；1,4-二氮雜環庚烷-1-基，於位置4位被經選自Ra之取代基取代的甲基取代；吡咯啶-1-基，於位置3被基團-NHR21取代，其中R21為經選自Ra之取代基取代的甲基；8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基胺基，其中該8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基部分在位置8被經選自Ra之取代基取代的甲基取代； 哌啶-4-基胺基，其中該哌啶-4-基部分在位置1被經選自Ra之取代基取代的甲基取代；及環己基胺基，其中該環己基部分在位置4被基團-NHR21取代，R21係經選自Ra之取代基取代的甲基。
- 如申請專利範圍第1或2項中之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中Y選自於由以下構成之群組：經選自Re中之一或多個取代基取代之哌-1-基；經選自Re中之一或多個取代基取代之吡咯啶-1-基；及環己基胺基，其中該環己基部分經選自Rb中之一或多個取代基取代。
- 如申請專利範圍第1或2項中之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，其中Y係選自於由以下構成的群組：哌-1-基，於位置4被選擇地經選自Rg中之一或多個取代基取代之5至10員雜芳基取代；吡咯啶-1-基，於位置3被基團-NHR21取代，其中R21係經選自Ra之取代基取代的甲基；及環己基胺基，其中該環己基部分在位置4經5至10員雜芳胺基取代，其中該雜芳基部分可經選自於Rg之一或多個取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，係選自於由以下構成的群組：2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并(methylimidazo)[1,2-a]吡啶-7-胺；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(環丙基磺醯基)哌-1-基) 咪唑-[1,2-a]吡啶；N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)-甲烷磺醯胺；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]嘧啶；4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N,N-二甲基-哌-1-磺醯胺；N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)乙烷磺醯胺；N-(1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-4-基)-1,1,1-三氟甲烷磺醯胺；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(異丙基磺醯基)哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶；7-(4-(N,N-二甲基胺基磺醯胺基)哌啶-1-基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶；(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)膦酸二甲酯；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(環戊基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(異丙基磺醯基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯； (S)-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1-甲基吡咯啶-2-羧醯胺；(2-((2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯甲醯胺基)乙基)胺基)乙基)胺甲酸第三丁酯；N-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑-[1,2-a]吡啶-7-基)苯胺；(S)-N-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-(二甲基胺基)-3-甲基丁醯胺；N-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)-2-(甲胺基)乙醯胺；(S)-2-胺基-1-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)丙-1-酮；4-(2-(5-氯-2、4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基哌
-1-羧酸第三丁酯；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-2-基)哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶；(4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-反式-胺基)環己基)胺甲酸甲酯；反式-N-(4-((4-苄基哌
-1-基)甲基)環己基)-2-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺三氟乙酸鹽；4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-胺；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-((1-(噻吩(thiophen)-2-基磺醯基)哌啶-4-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶； 2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(6-氟吡啶-2-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-苯基哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶；2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)菸鹼甲腈(nicotinonitrile)；4-(4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-胺；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡
-2-基)哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶；2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-4-胺；N1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N4-(吡啶-2-基)-反式-環己烷-1,4-二胺；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-((1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺醯基)-哌啶-4-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-反式-N-(4-((4-(甲基磺醯基)哌
-1-基)甲基)環己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺；4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-羧酸第三丁酯；N1-苄基-N4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-反式-環己烷-1,4-二胺；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-4-基甲基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶； 6-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)菸鹼甲腈；4-(4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)
啉(morpholine)；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(2-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-3-基)哌
-1-基)咪唑-[1,2-a]吡啶；4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-N,N-二甲基嘧啶-2-胺；(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺；(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡咯啶-3-胺；(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡咯啶-3-胺；(S)-N-苄基-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吡咯啶-3-胺；(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-氟苄基)吡咯啶-3-胺；(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯啶-3-胺；(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-硝基苄基)吡咯啶-3-胺； (S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(4-甲基苄基)吡咯啶-3-胺；及其在醫藥上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽，係選自於由以下構成的群組：2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌-1-基)菸鹼甲腈；(S)-1-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-胺；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(吡啶-4-基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷(diazepan)-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-7-(4-(4-(哌
-1-基)嘧啶-2-基)哌
-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；1-(2-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-5-基)哌啶-4-胺；1-(5-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)嘧啶-2-基)-N-甲基吡咯啶-3-胺；4-(4-(2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌
-1-基)-6-
啉代(morpholino)-1,3,5-三
-2-胺；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-(1-((5-硝基噻吩-3-基)甲基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺；2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-N-((1R,3r,5S)-8-(吡啶-4-基甲基)-8-氮雜雙環(azabicyclo)[3.2.1]辛-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺； 4-((((1s,4s)-4-((2-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)胺基)環己基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯；及其在醫藥上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽作為有效成分。
- 如申請專利範圍第10項之醫藥組合物，係用於治療或預防癌症。
- 如申請專利範圍第11項之醫藥組合物，其中該癌症係選自於由肺癌、子宮頸癌、膀胱癌、食道癌、骨肉瘤(osteosarcoma)、前列腺癌和軟組織腫瘤組成之群組。
- 如申請專利範圍第10項之醫藥組合物，係用於治療或預防涉及過度表現SUV39H2之疾病。
- 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其在醫藥上可接受之鹽之用途，係用於製造用以治療或預防涉及過度表現SUV39H2之疾病之藥劑。
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