TW201730183A - 作爲磷酸二酯酶抑制劑之新穎經取代之吲哚啉化合物 - Google Patents

作爲磷酸二酯酶抑制劑之新穎經取代之吲哚啉化合物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於新穎之化合物，其特徵在於該化合物具有通式(I)□其中該化學基團、取代基、變量及指數係如說明書中所定義，且其做為藥劑之用途，尤其為用於治療可藉由抑制PDE4酵素治療之病況及疾病之藥劑。

Description

作為磷酸二酯酶抑制劑之新穎經取代之吲哚啉化合物
本發明係關於新穎之經取代之吲哚啉化合物，其可作為藥劑。此發明也關於該化合物用以製造藥劑及治療之用途，其包括對需要治療之人類施用該化合物。此發明也關於該新穎之化合物之製備。此外此發明係關於藥學組成物及套組，其包括該化合物。
磷酸二酯酶(簡寫為PDEs)或更精確之3',5'-環核苷酸磷酸二酯酶，係催化第二傳信cAMP(環腺核苷酸單磷酸)及cGMP(環鳥糞核苷單磷酸)水解為5'-AMP(5'-單磷酸鹽腺苷酸)及5'-GMP(5'-單磷酸鳥苷)之酵素。磷酸二酯酶係涵蓋11個基因家族(PDE1-11)之一群酵素，其特別在對於cAMP及cGMP親和力上有不同。磷酸二酯酶之抑制性因此代表用於調節細胞代謝過程之機制且可被用於減輕或治療疾病之病況。已知特定PDEs之抑制物。
發現第二傳信cAMP在許多發炎反應過程中扮演重要角色且PDE4在控制發炎反應過程之細胞中被大量表現(特別見Schudt,C.et al.(1995))。PDE同功異構酵素係以抗哮喘藥物之作為目標。European Respiratory Journal 8,1179-1183)導致具抗發炎效果之PDE4抑制劑之開發。該等具抗發炎效果之PDE4抑制劑之一例如為羅氟斯特(roflumilast)(商品名Daxas®)，其被核准用於治療COPD(慢性阻塞性肺臟疾病)之藥劑。另一PDE4抑制劑係阿普斯特(apremilast)(Otezla®)，其最近被核准用於治療牛皮癬性關 節炎及斑塊狀牛皮癬(plaque psoriasis)。除羅氟斯特及阿普斯特之期望抗發炎效果外，然而，觀察到會限制人類劑量之諸如噁心、腹瀉及頭痛之副作用。
不僅在羅氟斯特及阿普斯特而且在其他PDE4抑制劑觀察到人類之非期望副作用，以使得該等藥劑之治療範圍(治療區間(therapeutic window))相對較窄。因此希望能提供具較不嚴重或較少副作用及較佳治療區間之PDE4抑制劑。
磷酸二酯酶4(PDE4)係cAMP-特異性且涵括4個不同亞型(PDE4A、PDE4B、PDE4C及PDE4D)。如下所述，正在努力尋找具較不嚴重或沒有副作者之亞型選擇性PDE4抑制劑(尤其為PDE4B-選擇性抑制劑)，因此顯著增加該等化合物之治療範圍。
該PDE4D之抑制性與非期望副作用之發生相關，諸如例如腹瀉、嘔吐及噁心(此方面見Mori,F.et al.(2010)：The human area postrema and other nuclei related to the emetic reflex express cAMP phosphodiesterases ｅB and 4D,Journal of Chemical Neuroanatomy 40,36-42；Press,N.J.；Banner K.H(2009)：PDE4 inhibitors-A review of the current field,Progress in Medicinal Chemistry 47,37-74；Robichaud,A.et al.(2002)：Deletion of PDE4D in mice shortens α2-adrenoceptor-mediated anesthesia,a behavioral correlate of emesis,The Journal of Clinical Investigation 110,1045-52；Lee et al.,(2007)：Dynamic regulation of CFTR by competitive interactions of molecular adaptors,Journal of Biological Chemistry 282,10414-10422；Giembycz,M.A.(2002)：4D or not 4D-the emetogenic basis of PDE4 inhibitors uncovered？,Trends in Pharmacological Sciences 23,548)。
數種表現出PDE4B選擇性之化合物已被揭露(Naganuma et al.US2006/0293343；Naganuma et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2009)3174-3176；Goto et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.24(2014)893-899；Hagen et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.24(2014)4031-4034；Chappie et al.US 2014/0235612)。
基於以上，需要較佳之PDE4B-選擇性(意指能以特定量活性成分抑制PDE4B但不會抑制或僅微弱抑制PDE4D亞型)之化合物(活性成分)。該PDE4B選擇性之優點在於各種副作用不會發生或僅發生程度很小，因此可以獲得更大藥物活性成分之治療範圍。該藥物活性成分之治療範圍描述其治療劑量及導致有毒或非期望效果之劑量間之差距。該治療範圍愈大，某些有毒或非期望副作用之發生愈少見或愈不可能，因此藥物活性成分或藥劑就更安全及更易被接受。該治療範圍通常被稱為治療區間或治療指數(therapeutic index)。在本申請書中此等名稱係以同義使用。
發明人目前發現新穎之經取代吲哚啉化合物，其具有期望之抑制及PDE4B-選擇性性質。此等吲哚啉化合物因此特別適合用於治療有利於PDE4酵素(特別為PDE4B)之抑制之疾病及病況。
因此，本發明之第一方面涉及一種化合物，其特徵在於該化合物具有通式(I) 其中A、B及C獨立地代表CH或N； R1及R2與其所連接之碳原子一起形成一3-至6-員環烷基，其係未經取代或經以一、二、三或四個取代基Y取代；G代表一苯基或5-或6-員雜芳基，其中該苯基或該5-或6-員雜芳基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基Z取代；R3係-L-R4；L係選自於鍵結、S(=O)、S(=O)2、P(=O)(R4)、C(H)(OH)或C(CH3)(OH)；R4係選自於OH、CN、R13、OR13、NH2、NH(R13)或N(R13)2，其中每一R13彼此獨立地表示C1-6-烷基，其為未經取代或經單或多取代；或C3-6-環烷基或3-至7-員雜環烷基，於每一情況為未經取代或經單或多取代；或C3-6-環烷基或3-至7-員雜環烷基，於每一情況為未經取代或經單或多取代，且於每一情況為經由一C1-C6-伸烷基連接，其為未經取代或經單或多取代；Y於每次出現係彼此獨立地選自於由以下所組成之群組：OH、=O、CN、NO2、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-羥烷基、C1-C6-烷氧基、S(C1-C6-烷基)、S(O)(C1-C6-烷基)、S(O)2(C1-C6-烷基)、(C1-C6)-鹵烷基、S(C1-C6)-鹵烷基、(C1-C6)-鹵烷氧基、(C1-C6)-氰烷基、C3-C6-環烷基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、NHSO(C1-C6-烷基)、NHS(O)2(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-CO(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6- 伸烷基)-SO(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-SO2(C1-C6-烷基)、NHCONH2、NHCONH(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-CON(C1-C6-烷基)2、CO2H、CO2(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)及CON(C1-C6-烷基)2；Z於每次出現為獨立地選自於由以下所組成之群組：鹵素、OH、CN、SH、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-氰烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6)-硫烷基、(C1-C6)-鹵烷基、(C1-C6)-硫鹵烷基、(C1-C6)-鹵烷氧基、(C1-C6-伸烷基)-S-(C1-C6-烷基)、C3-C6-環烷基、(C3-C6-環烷基)-(C1-C3-伸烷基)、3-至7-員雜環烷基(該C3-6-環烷基及該3-至7-員雜環烷基於每一情況為未經取代或經單或多取代)、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、NHCO2(C1-C6-烷基)、NHC(O)NH2、NHCONH(C1-C6-烷基)、NHCON(C1-C6-烷基)2、(C1-C6-伸烷基)NH2、(C1-C6-伸烷基)NH(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)N(C1-C6-烷基)2、(C1-C6-伸烷基)NHCO(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)NHCO2(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)NHC(O)NH2、(C1-C6-伸烷基)NHCONH(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)NHCON(C1-C6-烷基)2、NH((C1-C6-伸烷基)-CO2(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-CONH2、NH(C1-C6-伸烷基)-CONH(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-CON(C1-C6-烷基)2、NHS(O)2OH、NHS(O)2(C1-C6-烷基)、NHS(O)2O(C1-C6-烷基)、NHS(O)2NH2、NHS(O)2NH(C1-C6-烷基)、NHS(O)2N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2OH、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2O(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2NH2、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2NH(C1-C6-烷基)、CO2H、CO(C1-C6-烷基)、CO2(C1-C6-烷基)、O-CO(C1-C6-烷基)、O-CO2(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、OCONH(C1-C6-烷基)、 OCON(C1-C6-烷基)2、OS(O)2(C1-C6-烷基)、OS(O)2OH、OS(O)2O(C1-C6-烷基)、OS(O)2NH2、OS(O)2NH(C1-C6-烷基)、OS(O)2N(C1-C6-烷基)2、S(O)(C1-C6-烷基)、S(O)2(C1-C6-烷基)、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6-烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6-烷基)及S(O)2N(C1-C6-烷基)2；其可擇地為單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、游離化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽類及/或生理上可接受之溶劑合物。
該術語「單一立體異構物」於本發明意義中較佳地意指一單獨之鏡像異構物或非鏡像異構物。該術語「立體異構物之混合物」意指於此發明意義中之該消旋物及以任何比例混合之鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物。
該術語「生理上可接受之鹽類」於此發明意義中較佳地包括本發明至少一化合物之鹽類及至少一生理上可接受之酸類及鹼類。
本發明至少一化合物之生理上可接受之鹽類及至少一生理上可接受之酸類或一生理上可接受之鹼類較佳地係指於此發明意義中本發明至少一化合物之鹽類與至少一無機或有機酸類或與至少一無機或有機之鹼類，其各自為生理上可接受者，特別為用於人類及/或其他哺乳動物中。
該術語「生理上可接受之溶劑合物」於此發明意義中較佳地包括本發明一化合物之加合物及/或本發明至少一化合物之生理上可接受之鹽類與不同分子當量之一溶劑或多溶劑。
本發明也包含本發明一化合物之同位素異構物及該化合物之同位素異構物之任何混合物，其中該化合物之至少一原子係被各該原子之同位素(其與天然優勢存在之同位素不同)取代。較佳之同位素係2H(氘)、3H(氚)、13C及14C。本發明一化合物之同位素異構物通常可藉由該領域技術 人士已知之傳統製程製備。
在本發明範疇中，該術語「鹵素」代表F、Cl、Br及I之原子團，較佳為F及Cl之原子團，特佳為F。
除非另有特定，該術語「C1-C6-烷基」係被理解為意指有分枝或無分枝之烷基基團，其含有1至6個碳原子。C1-C6-烷基原子團之例示為CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、n-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、n-己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基。較佳為C1-C4-烷基原子團，特別為CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3或CH(CH3)2。
除非另有特定，該術語「C1-C6-烷氧基」係被理解為意指有分枝或無分枝之烷氧基基團，其含有1至6個碳原子。C1-C6-烷氧基原子團之例示為OCH3、OCH2CH3、O(CH2)2CH3、OCH(CH3)2、O(CH2)3CH3、OCH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、O(CH2)4CH3、O(CH2)2CH(CH3)2、OCH2CH(CH3)CH2CH3、OCH(CH3)(CH2)2CH3、OC(CH3)2CH2CH3、OCH2C(CH3)3、O(CH2)5CH3、O(CH2)3CH(CH3)2、O(CH2)2CH(CH3)CH2CH3、OCH2CH(CH3)(CH2)2CH3、OCH2C(CH3)2CH2CH3、OCH2CH(CH3)(CH2)2CH3、OCH(CH3)(CH2)3CH3、OC(CH3)2(CH2)2CH3、O(CH2)2C(CH3)3。較佳為C1-C4-烷氧基原子團，特別為OCH3、OCH2CH3、O(CH2)2CH3或OCH(CH3)2。
除非另有特定，該術語「(C1-C6)-鹵烷基」係被理解為C1-C6-烷基，其中至少一氫係與一鹵素原子交換，較佳地為F或Cl，特佳為F。該鹵烷基可為有分枝或無分枝且可擇地經單或多取代。較佳之(C1-C6)-鹵烷基原子團為(C1-C3)-鹵烷基原子團，特別為CHF2、CH2F、CF3、CH2CH2F、 CH2CHF2及CH2CF3。
除非另有特定，該術語「(C1-C6)-鹵烷氧基」係被理解為一C1-C6-烷氧基，其中至少一氫係與一鹵素原子交換，較佳為F或Cl，特佳為F。該鹵烷氧基原子團可為有分枝或無分枝且可擇地經單或多取代。較佳之(C1-C6)-鹵烷氧基原子團係(C1-C3)-鹵烷氧基原子團，特別為OCHF2、OCH2F、OCF3、OCF2CH3、OCH2CH2F、OCH2CHF2及OCH2CF3。
除非另有特定，該術語「(C1-C6)-羥烷基」係被理解為一C1-C6-烷基，其中至少一氫係與一羥基基團交換。該羥烷基原子團可為有分枝或無分枝且可擇地經單或多取代。較佳之(C1-C6)-羥烷基原子團係(C1-C3)-羥烷基原子團，特別為CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH及CH2CH(OH)CH2OH。
除非另有特定，該術語「(C1-C6)-氰烷基」係被理解為一C1-C6-烷基，其中至少一氫係與一氰基基團交換。該羥烷基原子團可為有分枝或無分枝且可擇地經單或多取代。較佳之(C1-C6)-氰烷基原子團係(C1-C3)-氰烷基原子團，特別為CH2CN、CH2CH2CN及CH2CH2CH2CN。
除非另有特定，該術語「(C1-C6)-硫烷基」係被理解為意指有分枝或無分枝之硫烷基基團，其含有1至6個碳原子。(C1-C6)-硫烷基原子團之例示為SCH3、SCH2CH3、S(CH2)2CH3、SCH(CH3)2、S(CH2)3CH3、SCH(CH3)CH2CH3、SCH2CH(CH3)2、SC(CH3)3、S(CH2)4CH3、S(CH2)2CH(CH3)2、SCH2CH(CH3)CH2CH3、SCH(CH3)(CH2)2CH3、SC(CH3)2CH2CH3、SCH2C(CH3)3、S(CH2)5CH3、S(CH2)3CH(CH3)2、S(CH2)2CH(CH3)CH2CH3、SCH2CH(CH3)(CH2)2CH3、SCH2C(CH3)2CH2CH3、SCH2CH(CH3)(CH2)2CH3、SCH(CH3)(CH2)3CH3、SC(CH3)2(CH2)2CH3、S(CH2)2C(CH3)3。較佳為(C1-C4)-硫烷基原子團，特別為SCH3、SCH2CH3、SCH2CH2CH3或SCH(CH3)2。
除非另有特定，該術語「(C1-C6)-硫鹵烷基」係被理解為一(C1-C6)-硫烷基，其中至少一氫係與一鹵素原子交換，較佳為F或Cl，特佳為F。該硫鹵烷基原子團可為有分枝或無分枝且可擇地經單或多取代。較佳之(C1-C6)-硫鹵烷基原子團為(C1-C3)-硫鹵烷基原子團，特別為SCHF2、SCH2F、SCF3、SCF2CH3、SCH2CH2F、SCH2CHF2及SCH2CF3。
在本發明範疇中，該術語「C1-C3-伸烷基」及「C1-C6-伸烷基」係被理解為具有1、2或3碳原子或1、2、3、4、5或6個碳原子之非環狀飽和烴原子團，其可為有分枝或無分枝且為未經取代或經以相同或不同取代基取代一次或數次(例如2、3、4或5次)且其將一對應之部分(moiety)連接至主要結構。伸烷基基團較佳地可由CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CH2CH2CH2、CH(CH3)CH2、C(CH3)2、CH(CH2CH3)所組成之群組選擇。該伸烷基基團特佳可由CH2、CH2CH2及CH2CH2CH2所組成之群組選擇。
除非另有特定，該術語「C2-C6-烯基」係被理解為意指有分枝或無分枝之未飽和烷基基團，其含有2至6個碳原子且具有至少一雙鍵。C2-C6-烯基之例示為乙烯基(ethenyl)(也稱為乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基、丙-2-烯基(也稱為丙烯基(allyl))、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、戊-1-烯基及己-1-烯基。該名稱C2-C6-烯基包含所有可能之異構物，即結構異構物(constitutional isomers)及立體異構物((Z)及(E)異構物)。除非另有特定，該術語「C2-C6-炔基」係被理解為意指有分枝或無分枝之未飽和烷基基團，其含有2至6個碳原子且具有至少一三鍵。C2-C6-炔基之例示為乙炔基(ethinyl)。
除非另有特定，該術語「C3-6-環烷基」表示各具有3、4、5或6個碳原子之環狀飽和烴，其可為未經取代或經取代一次或數次，例如在一或多個環成員上以2、3、4或5個相同或不同原子團。C3-6-環烷基較佳可由環丙基、環丁基、環戊基及環己基所組成之群組中選擇。
除非另有特定，該術語「3至7員雜環烷基」係被理解為意指具3至7個(即3、4、5、6或7個)環成員之雜環脂族之飽和或未飽和(但非芳族)殘基，其中於每一種情況下至少一(如適當也可二或三)碳原子被一雜原子或一雜原子基團取代，各彼此獨立地選自於由O、S、S(=O)、S(=O)2、N、NH及N(C1-6-烷基)(諸如N(CH3))組成之群組，其中該環成員可為未經取代或經單或多取代。該殘基可為單或雙環狀。
除非另有特定，該術語「5或6員雜芳基」係被理解為代表含有至少1個(如適當也可為2、3、4或5個)雜原子之5或6員環狀芳族殘基，其中該雜原子各自較佳彼此獨立地選自於由S、N及O所組成之群組且該雜芳基殘基可為未經取代或經單或多取代，其包含N-氧化物之形成；例如，經以2、3、4或5個取代基取代，其中該取代基可為相同或不同且在該雜芳基之任何所欲及可能之位置。與該上級一般結構(superordinate general structure)之連接若無其他指示可經由該雜芳基殘基之任何所欲及可能之環成員進行。該雜芳基可與一4-、5-、6-或7-員環稠合，其為碳環族或雜環族，其中該雜環之雜原子較佳各自彼此獨立地選自於由S、N及O所組成之群組，且其中該稠合環可為飽和、部分未飽和或芳族且可為未經取代或經單或多取代；例如，經2、3、4或5個取代基取代，其中該取代基可為相同或不同且在任何所欲及可能位置。該雜芳基部分(moieties)之例示為苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并咪唑基(benzoimidazolyl)、苯并噻吩基(benzo-thienyl)、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并三唑基(benzotriazolyl)、苯并噁唑基(benzooxazolyl)、苯并噁二唑基(benzooxadiazolyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、咔唑基(carbazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、二苯并呋喃基(dibenzofuranyl)、二苯并噻吩基(dibenzothienyl)、呋喃基(furyl)(呋喃基(furanyl))、咪唑基(imidazolyl)、 咪唑并噻唑基(imidazo-thiazolyl)、吲唑基(indazolyl)、吲嗪基(indolizinyl)、吲哚基(indolyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、異噁唑基(isoxazoyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、吲哚基(indolyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、噁唑基(oxazolyl)、氧雜二唑基(oxadiazolyl)、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基(pyridyl)(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡咯基(pyrrolyl)、噠嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘌呤基(purinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、噻吩基(硫苯基)、三唑基(triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噻二唑基(thiadiazoly)l及三嗪基(triazinyl)。
除非另有特定，該術語「經取代」與非芳族部分「烷基」、「烯基」、「炔基」及「伸烷基」之關係於此發明之範疇係被理解為意指使以一取代基取代一氫原子團，其係選自於由以下所組成之群組：=O、OH、CN、鹵素、SH、NO2、C1-C6-烷氧基、(C1-C6)-羥烷氧基、(C1-C6)-硫烷基、(C1-C6)-硫鹵烷基、(C1-C6)-鹵烷氧基、C3-C6-環烷基、3至7員雜環烷基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、=NH、=N(C1-C6-烷基)、=N(OH)、NHCO(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-烷基)、NHCO(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-羥烷基)、NHCOO(C1-C6-烷基)、NH-C(O)NH2、NHCONH(C1-C6-烷基)、NHCON(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-伸烷基)-COO(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-CONH2、NH(C1-C6-伸烷基)-CONH(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-CON(C1-C6-烷基)2、NHS(O)2OH、NHS(O)2(C1-C6-烷基)、NHS(O)2O(C1-C6-烷基)、NHS(O)2NH2、NHS(O)2NH(C1-C6-烷基)、NHS(O)2N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2OH、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2O(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6- 伸烷基)-S(O)2NH2、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2NH(C1-C6-烷基)、CO2H、CO(C1-C6-烷基)、COO(C1-C6-烷基)、OCO(C1-C6-烷基)、OCOO(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、OCONH(C1-C6-烷基)、OCON(C1-C6-烷基)2、OS(O)2(C1-C6-烷基)、OS(O)2OH、OS(O)2-(C1-C6-烷氧基)、OS(O)2NH2、OS(O)2NH(C1-C6-烷基)、O-S(O)2-N(C1-C6-烷基)2、S(O)(C1-C6-烷基)、S(O)2(C1-C6-烷基)、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6-烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6-烷基)及S(O)2N(C1-C6-烷基)2。若一部分(moiety)係經以多於1個取代基取代(例如以2、3、4或5個取代基)，此等取代基可在同或相同之原子上(例如在CF3或CH2CF3之情況)或在不同處(在CH(Cl)-CH=CH-CHCl2之情況)存在。以多於1個取代基之取代可包含相同或不同取代基，諸如例如CH(OH)-CH=CH-CHCl2之情況。
較佳地，該取代基可選自於由以下所組成之群組：F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-羥烷氧基、C3-C6-環烷基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-烷基)、NHCO(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、NHCO(C1-C6-烷基)、NH-CONH(C1-C6-烷基)、NHCON(C1-C6-烷基)2、NHS(O)2(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、S(O)(C1-C6-烷基)及S(O)2(C1-C6-烷基)。
除非另有特定，該術語「經取代」與該部分「環烷基」及「雜環烷基」之關係於此發明之範疇係被理解為意指以一取代基替換一氫原子團，其係選自於由以下所組成之群組：=O、OH、CN、鹵素、SH、NO2、C1-C6-烷基，C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-氰烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6)-硫烷基、(C1-C6)-鹵烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-亞烷基)、 (C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(C1-C6)-thio鹵烷基、(C1-C6)-鹵烷氧基、(C1-C6-硫烷基)-(C1-C6-亞烷基)、C3-C6-環烷基、(C3-C6-環烷基)-(C1-C3-亞烷基)、3至7員雜環烷基、(3至7員雜環烷基)-(C1-C3-亞烷基)、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、NHCOO(C1-C6-烷基)、NH-C(O)NH2、NHCONH(C1-C6-烷基)、NHCON(C1-C6-烷基)2、(C1-C6-伸烷基)NH2、(C1-C6-伸烷基)NH(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)N(C1-C6-烷基)2、(C1-C6-伸烷基)NHCO(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)NHCO2(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)NHC(O)NH2、(C1-C6-伸烷基)NHCONH(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)NHCON(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-伸烷基)-COO(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-CONH2、NH(C1-C6-伸烷基)-CONH(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-CON(C1-C6-烷基)2、NHS(O)2OH、NHS(O)2(C1-C6-烷基)、NHS(O)2O(C1-C6-烷基)、NHS(O)2NH2、NHS(O)2NH(C1-C6-烷基)、NHS(O)2N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2OH、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2O(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2NH2、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2NH(C1-C6-烷基)、CO2H、CO(C1-C6-烷基)、COO(C1-C6-烷基)、OCO(C1-C6-烷基)、OCOO(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、OCONH(C1-C6-烷基)、OCON(C1-C6-烷基)2、OS(O)2(C1-C6-烷基)、OS(O)2OH、OS(O)2-(C1-C6-烷氧基)、OS(O)2NH2、OS(O)2NH(C1-C6-烷基)、O-S(O)2-N(C1-C6-烷基)2、S(O)(C1-C6-烷基)、S(O)2(C1-C6-烷基)、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6-烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6-烷基)及S(O)2N(C1-C6-烷基)2。若一部分為經以多於1個取代基取代(經多取代)(例如以2、3、4或5取代基)，此等取代基可在不同或相同原子或於不同處存在，且可包含相同或不同取代基。
較佳地，該取代基可選自於由以下所組成之群組：F、Cl、 Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-烷氧基、C3-C6-環烷基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、NH-CONH(C1-C6-烷基)、NHCON(C1-C6-烷基)2、NHS(O)2(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、S(O)(C1-C6-烷基)及S(O)2(C1-C6-烷基)。
除非另有特定，對於含有二或更多相同類型殘基之上級殘基，諸如N(C1-C6-烷基)2中之C1-C6-烷基，可理解該二或更多殘基係彼此為相同或不同。若該殘基係經取代，然後可理解各殘基係獨立地經取代。作為一例示，N(C1-C6-烷基)2，其中C1-C6-烷基係未經取代或經以OH取代，涵括例如特別為N(CH3)2、N(CH3)(CH2CH3)、N(CH2CH3)2、N(CH3)(CH2CH2OH)及N(CH2CH2OH)2。
在本發明之範圍內，在該式中使用之該符號 或表示對應殘基與該個別上級一般結構之連接。
在本發明第一態樣之一具體實施例，該式(I)化合物之特徵在於每一A、B及C代表CH。
在本發明第一態樣之另一具體實施例中，該式(I)之化合物之特徵在於R1及R2與其所連接之碳原子一起形成一環丙基或一環丁基，較佳為一環丙基，其為未經取代或經以一、二、三或四個取代基Y取代。
在本發明第一態樣之一較佳具體實施例中，該式(I)之化合物之特徵在於R1及R2與其所連接之碳原子一起形成一3-至6-員環烷基，其為未經取代或經以一或二個取代基Y取代，其中Y於每次出現係彼此獨立地選自於由以下所組成之群組：OH、=O、CN、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-羥烷基、C1-C6-烷氧基、S(O)(C1-C6-烷基)、 S(O)2(C1-C6-烷基)、(C1-C6)-鹵烷基、(C1-C6)-鹵烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、NHS(O)2(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)及CON(C1-C6-烷基)2。
在本發明第一態樣之一較佳具體實施例中，該式(I)之化合物之特徵在於R1及R2與其所連接之碳原子一起形成一3-至6-員環烷基，其較佳為未經取代之環丙基或未經取代之環丁基，更佳為未經取代之環丙基。
在本發明第一態樣另一具體實施例中，該式(I)之化合物之特徵在於G為以下G1至G44群組之一 ，其中該以星號(*)標示處指出該結合處，其係與該嘧啶環結合；R12係選自於由H、CH3或CH2CH3所組成之群組；k於每次出現為0、1、2、3或4；及Z每次出現係獨立地選自於由鹵素、OH、CN、SH、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-氰烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6)-硫烷基、(C1-C6)-鹵烷基、(C1-C6)-硫鹵烷基、(C1-C6)-鹵烷氧基、(C1-C6-伸烷基)-S-(C1-C6-烷基)、C3-C6-環烷基、(C3-C6-環烷基)-(C1-C3-亞烷基)、3-至7-員雜環烷基所組成之群組，該C3-6-環烷基及該3-至7-員雜環烷基於每一情況為未經取代或經單或多取代、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、NHCO2(C1-C6-烷基)、NHC(O)NH2、NHCONH(C1-C6-烷基)、NHCON(C1-C6-烷基)2、(C1-C6-伸烷基)NH2、(C1-C6-伸烷基)NH(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)N(C1-C6-烷基)2、(C1-C6-伸烷基)NHCO(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)NHCO2(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)NHC(O)NH2、(C1-C6-伸烷基)NHCONH(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)NHCON(C1-C6-烷基)2、NH((C1-C6-伸烷基)-CO2(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-CONH2、NH(C1-C6-伸烷基)-CONH(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-CON(C1-C6-烷基)2、NHS(O)2OH、NHS(O)2(C1-C6-烷基)、NHS(O)2O(C1-C6-烷基)、NHS(O)2NH2、 NHS(O)2NH(C1-C6-烷基)、NHS(O)2N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2OH、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2O(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2NH2、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2NH(C1-C6-烷基)、CO2H、CO(C1-C6-烷基)、CO2(C1-C6-烷基)、O-CO(C1-C6-烷基)、O-CO2(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、OCONH(C1-C6-烷基)、OCON(C1-C6-烷基)2、OS(O)2(C1-C6-烷基)、OS(O)2OH、OS(O)2O(C1-C6-烷基)、OS(O)2NH2、OS(O)2NH(C1-C6-烷基)、OS(O)2N(C1-C6-烷基)2、S(O)(C1-C6-烷基)、S(O)2(C1-C6-烷基)、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6-烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6-烷基)及S(O)2N(C1-C6-烷基)2；較佳地，Z於每次出現係獨立地選自於由F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、C1-C6-烷基l、C1-C6-羥烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基、3-至7-員雜環烷基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)NH2、(C1-C6-伸烷基)NH(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)N(C1-C6-烷基)2、(C1-C6-伸烷基)NHCO(C1-C6-烷基)、NHCONH(C1-C6-烷基)、NHCON(C1-C6-烷基)2、NHS(O)2(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6-烷基)、S(O)2N(C1-C6-烷基)2、S(O)(C1-C6-烷基)及S(O)2(C1-C6-烷基)所組成之群組；其中該C3-C6-環烷基及該3-至7-員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由以下所組成之群組：F、Cl、CN、=O、OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷 基)CO(C1-C6-烷基)、NHCO(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-羥烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、CONH(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-羥烷基)2、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基。
在一較佳具體實施例中，該式(I)之化合物之特徵在於G為G1至G44群組之一其中R12係選自於H、CH3或CH2CH3；每次出現之k為0、1、2、3或4；及Z於每次出現係獨立地選自於由以下所組成之群組：F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H3、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CH2NH(CH3)、C(CH3)2NH(CH3)、CH(CH3)NH(CH3)、CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、CH(CH3)N(CH3)2、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、吡咯啶基、哌啶基、氮丙啶基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基，其中該吡咯啶基、該哌啶基、該氮丙啶基、該環丙基、該環丁基、該環戊基及該環己基係未經取代或經以一或多個取代基單或多取代，該取代基係選自於由以下所組成之群組：F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、 CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2及NHCOCH3。
在本發明第一態樣之一較佳具體實施例中，該式(I)之化合物之特徵在於G係選自於G1或G2，其中k於每次出現為0、1、2或3；且Z於每次出現為獨立地選自於由以下所組成之群組F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、C1-C4-烷基、(C1-C4)-羥烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-環烷基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、NHCO(C1-C4-烷基)、(C1-C6-伸烷基)NH2、(C1-C6-伸烷基)NH(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)N(C1-C6-烷基)2、(C1-C6-伸烷基)NHCO(C1-C6-烷基)、NH-S(O)2(C1-C4-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CO-N(C1-C6-烷基)2、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6-烷基)、S(O)2N(C1-C6-烷基)2、S(O)(C1-C6-烷基)、S(O)2(C1-C4-烷基)、吡咯啶基、氮丙啶基(aziridinyl)及環丙基，其中該吡咯啶基、該氮丙啶基及該環丙基係未經取代或以一或多個取代基經單或多取代，該取代基係選自於由以下所組成之群組：F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2及NHCOCH3；較佳地，Z於每次出現為獨立地選自於由以下所組成之群組：F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、 NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CH2NH(CH3)、C(CH3)2NH(CH3)、CH(CH3)NH(CH3)、CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、CH(CH3)N(CH3)2、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、環烷基或氮丙啶基，其中該環烷基或該氮丙啶基係未經取代或以一或多個取代基經單或多取代，該取代基係選自於由以下所組成之群組：F、Cl、CN、CF3、OCF3、OH、OCH3、CH3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2及NHCOCH3。
在更佳之具體實施例中，該式(I)化合物之特徵在於G係以下G45或G2群組之一者 其中該以星號(*)標示處指出該結合處，其係與該嘧啶環結合；k於每次出現為0、1或2；及ZA係H或F；Z於每次出現為獨立地選自於由以下所組成之群組：F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CH2NH(CH3)、C(CH3)2NH(CH3)、CH(CH3)NH(CH3)、CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、CH(CH3)N(CH3)2、CH2CN、SOCH3,SO2CH3、環烷基或氮 丙啶基，其中該環烷基或該氮丙啶基係未經取代或以一或多個取代基經單或多取代，該取代基係選自於由以下所組成之群組：F、Cl、CN、CF3、OCF3、OH、OCH3、CH3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2及NHCOCH3。
在本發明第一態樣之另一具體實施例中，該式(I)化合物之特徵在於R3係-L-R4；其中L係選自於鍵結、S(=O)、S(=O)2、P(=O)(R4)、C(H)(OH)或C(CH3)(OH)；且R4係選自於OH、CN、R13、OR13、NH2、NH(R13)或N(R13)2，其中各R13彼此獨立地表示C1-6-烷基，其中該C1-C6-烷基係獨立地為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由以下所組成之群組：鹵素、CN、=O、=NH、=N(C1-C6-烷基)、=N(OH)、OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥)-C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-烷基)、NHCO(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)CO-(C1-C6-羥烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、CONH(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-羥烷基)2、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基；或 表示以下基團U1至U8之一者 其中於每次出現n係0、1、2、3、4或5，且其中於每次出現X2係獨立地選自於由以下所組成之群組：OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、C1-C6-烷基l、C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、CO2H、COO(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)及CON(C1-C6-烷基)2，且其中該基團U1至U8可經由一C1-3-伸烷基連接，其依次係未經取代或經以1、2或3個取代基取代，該取代基係獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3及OH所組成之群組，或表示以下基團V1至V35之一者： 前提為若R4係選自於OR13、NH2、NH(R13)或N(R13)2則R13不會表示V29至V35之任何基團(若該基團非經由C1-3-伸烷基連接)；其中R6係H、(C1-C6-烷基)、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-氰烷基、C3-C6-環烷基、CO(C1-C6-烷基)或SO2(C1-C6-烷基)；於每次出現m係0、1、2、3、4或5，且X3於每次出現係獨立地選自於由以下所組成之群組OH、=O、CN、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、CO2H、COO(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)及CON(C1-C6-烷基)2，且其中該基團V1至V35可經由C1-3-伸烷基連接，其依次可為未經取代或經以至少一取代基取代，該取代基係獨立地選自於由F、Cl、CF3、=O、OCF3及OH所組成之群組。
較佳地，該式(I)化合物之特徵在於R3係-L-R4，其中L係選自於鍵結、S(=O)、S(=O)2、P(=O)(R4)、C(H)(OH)或C(CH3)(OH)且 R4係選自於OH、CN、C1-C6-烷基、O(C1-C6-烷基)、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、C3-C6-環烷基、3-至7-員-雜環烷基、O(C3-C6-環烷基)或O(3-至7-員雜環烷基)，其中該C1-C6-烷基係獨立地為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由以下所組成之群組：鹵素、CN、=O、=NH、=N(C1-C6-烷基)、=N(OH)、OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-烷基)、NHCO(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)CO-(C1-C6-羥烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、CONH(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-羥烷基)2、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基；且其中該C3-C6-環烷基或3-至7-員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由以下所組成之群組：鹵素、CN、=O、OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-烷基)、NHCO(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)CO-(C1-C6-羥烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、CONH(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-羥烷基)2、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基。
較佳地，L係選自於鍵結、S(=O)、S(=O)2、C(H)(OH)或C(CH3)(OH) 且R4係選自於以下子結構M1至M120之一者：
在一較佳具體實施例中，該式(I)化合物之特徵在於L係選自於鍵結且R4係選自於OH、CN、O(C1-C6-烷基)、O(C3-C6-環烷基)或O(3-至7-員雜環烷基)，其中該C1-C6-烷基係獨立地為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由以下所組成之群組：鹵素、CN、OH、=O、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基；且其中該C3-C6-環烷基或3-至7-員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由以下所組成之群組：鹵素、CN、=O、OH、C1-C6-烷基l、(C1-C6)-羥烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6)-硫烷基、(C1-C6)-鹵烷基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基。
在另一較佳之具體實施例中，該式(I)化合物之特徵在於L係選自於鍵結及R4係選自於C3-C6-環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該C3-C6-環烷基或3-至7-員雜環烷基係未經取代或經以--取代一、二、三或四個取代基選自於由以下所組成之群組：鹵素、CN、=O、OH、C1-C6-烷基l、(C1-C6)-羥烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6)-硫烷基、(C1-C6)-鹵烷基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-烷基)、NHCO(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-羥烷基)；CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、CONH(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-羥烷基)2、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基。
在另一較佳之具體實施例中，該式(I)化合物之特徵在於L係選自於鍵結及R4係C1-C6-烷基，其中該C1-C6-烷基係獨立地未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由以下所組成之群組：鹵素、CN、=O、OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6)-硫烷基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-烷基)、NHCO(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-羥烷基)；CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、CONH(C1-C6-羥烷基)、 CON(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-羥烷基)2、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基；其中該C3-C6-環烷基或3-至7-員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由鹵素、CN、=O、OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基所組成之群組。
在本發明第一態樣之另一較佳具體實施例中，該式(I)化合物之特徵在於L係選自於S(=O)或S(=O)2；及R4係選自於C1-C6-烷基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、C3-C6-環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該C1-C6-烷基係獨立地未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由以下所組成之群組：鹵素、CN、OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基；且其中該C3-C6-環烷基或3-至7-員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由以下所組成之群組：鹵素、CN、=O、OH、C1-C6-烷基l、(C1-C6)-羥烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6)-硫烷基、(C1-C6)-鹵烷基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基。
更佳地，L係選自於S(=O)或S(=O)2且R4係選自於上述子結構M1至M120之一者。
在本發明第一態樣之另一較佳具體實施例中，該式(I)化合物之特徵在於L係選自於P(=O)(R4)；及R4係選自於C1-C6-烷基，其中該C1-C6-烷基係獨立地未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由以下所組成之群組：鹵素、CN、OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基。
在本發明第一態樣之又另一較佳具體實施例中，該式(I)化合物之特徵在於L係選自於C(H)(OH)或C(CH3)(OH)及R4係選自於C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該C1-C6-烷基係獨立地未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由鹵素、CN、OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基所組成之群組；及其中該C3-C6-環烷基或3-至7-員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由鹵素、CN、=O、OH、C1-C6-烷基l、 (C1-C6)-羥烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6)-硫烷基、(C1-C6)-鹵烷基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基所組成之群組。
在本發明第一態樣之另一較佳具體實施例中，該式(I)化合物之特徵在於L係選自於S(=O)、S(=O)2、P(=O)(R4)、C(H)(OH)或C(CH3)(OH)；及R4係選自於C1-C6-烷基，其中該C1-C6-烷基係獨立地未經取代或經以OH取代。
在本發明第一態樣之又另一較佳具體實施例中，該式(I)化合物之特徵在於該通式(I)化合物係選自於通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)之一者 其中R4及G係如之前定義。
較佳地， 該通式(I)化合物係選自於該通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)之一者；G係選自於G1或G2，其中k於每次出現為0、1、2或3；Z於每次出現為獨立地選自於由以下所組成之群組F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、C1-C4-烷基、(C1-C4)-羥烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-環烷基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、NHCO(C1-C4-烷基)、(C1-C6-伸烷基)NH2、(C1-C6-伸烷基)NH(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)N(C1-C6-烷基)2、(C1-C6-伸烷基)NHCO(C1-C6-烷基)、NH-S(O)2(C1-C4-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CO-N(C1-C6-烷基)2、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6-烷基)、S(O)2N(C1-C6-烷基)2、S(O)(C1-C6-烷基)、S(O)2(C1-C4-烷基)、吡咯啶基，-氮丙啶基及環丙基，其中該吡咯啶基、該氮丙啶基及該環丙基係未經取代或經以一或多個取代基單或多取代，該取代基係選自於由F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2及NHCOCH3所組成之群組，且R4係選自於OH、CN、C1-C6-烷基l、O(C1-C6-烷基)、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、C3-C6-環烷基、3-至7-員雜環烷基、O(C3-C6-環烷基)或O(3-至7-員雜環烷基)，其中該C1-C6-烷基係獨立地未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由鹵素、CN、=O、=NH、=N(C1-C6-烷基)、=N(OH)、OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、 NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-烷基)、NHCO(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-羥烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、CONH(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-羥烷基)2、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基所組成之群組；且其中該C3-C6-環烷基或3-至7-員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由以下所組成之群組：鹵素、CN、=O、OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-烷基)、NHCO(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-羥烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、CONH(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-羥烷基)2、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基。
更佳地，該通式(I)化合物係選自於該通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)之一者；G係選自於G1或G2，其中k於每次出現為0、1、2或3；Z於每次出現為獨立地選自於由F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、C1-C4-烷基l、(C1-C4)-羥烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-環烷基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、NHCO(C1-C4-烷基)、NH-S(O)2(C1-C4-烷基)、(C1-C6-伸烷基)NH2、(C1-C6-伸烷基)NH(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷 基)N(C1-C6-烷基)2、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CO-N(C1-C6-烷基)2、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6-烷基)、S(O)2N(C1-C6-烷基)2、S(O)(C1-C6-烷基)及S(O)2(C1-C4-烷基)所組成之群組，及R4係選自於如上定義之子結構M1至M120之一者。
於另一較佳具體實施例，本發明係關於選自由以下群組所組成之化合物
1 6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-苯基嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
2 6'-(異丙基磺醯基)-1'-(5-苯基嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
3 6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
4 6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
5 1'-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
6 6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
7 6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
8 6'-(乙基亞磺醯基)-1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
9 1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6'-(異丙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
10 1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6'-(異丙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
11 3-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丁-1-醇
12 3-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)亞磺醯基)丁-1-醇
13 3-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丙-1-醇
14 3-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)亞磺醯基)丙-1-醇
15 2-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)乙醇
16 2-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)亞磺醯基)乙醇
17 6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
18 N,N-二甲基-1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
19 N,N-二甲基-1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
20 1'-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
21 N,N-二甲基-1'-(5-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
22 1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
23 1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
24 6'-(乙基亞磺醯基)-1'-(5-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
25 6'-(乙基亞磺醯基)-1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
26 1'-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲 哚啉]
27 1'-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
28 2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-胺
29 1'-(5-(6-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
30 1'-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
31 2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-胺
32 1'-(5-(6-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
33 3-((1'-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)亞磺醯基)丙-1-醇
34 3-((1'-(5-(4-氨基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)亞磺醯基)丙-1-醇
35 N-(2-(2-(6'-((3-羥丙基)亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)乙醯胺
36 3-((1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)亞磺醯基)丙-1-醇
37 3-((1'-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丙-1-醇
38 3-((1'-(5-(4-氨基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丙-1-醇
39 N-(2-(2-(6'-((3-羥丙基)磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)乙醯胺
40 3-((1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丙-1-醇
41 1-(2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)乙醇
42 2-(2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
43 1-(3-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯基)乙醇
44 2-(3-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯基)丙-2-醇
45 1-(2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)乙醇
46 2-(2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
47 1-(3-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯基)乙醇
48 2-(3-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯基)丙-2-醇
49 6'-(乙基亞磺醯基)-1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
50 1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)丙-1-醇
51 2-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)丁-2-醇
52 (1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇
53 1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-2-甲基丙-1-醇
54 1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N-甲基環丙胺
55 1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N,N-二甲基環丙胺
56 2-((1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)環丙基)(甲基)氨基)乙醇
57 1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)環丙醇
58 1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6'-(1-甲氧基環丙基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
59 6'-(1-甲氧基環丙基)-1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環-丙烷-1,3'-吲哚啉]
60 6'-(1-甲氧基環丙基)-1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
61 6'-(1-甲氧基環丙基)-1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環-丙烷-1,3'-吲哚啉]
62 2-(((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)氨基)乙醇
63 2-(((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)(甲基)氨基)乙醇
64 2-(((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)(甲基)氨基)-2-甲基丙-1-醇
65 N-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)-N-甲 基乙醯胺
66 N-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)-2-羥基-N-甲基乙醯胺
67 6'-乙氧基-1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
68 6'-(環丙基甲氧基)-1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
69 3-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)氧基)丙-1-醇
70 3-((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丙-1-醇
71 3-((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丙-1-醇
72 3-((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丙-1-醇
73 3-((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丁-1-醇
74 3-((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)亞磺醯基)丁-1-醇
75 3-((1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丁-1-醇
76 1'-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸乙酯
77 2-羥乙基1'-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯
78 1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基二甲基胺甲酸酯
79 1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基甲基胺甲酸酯
80 N-(2-羥乙基)-1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺-[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
81 N-(2-羥乙基)-1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
82 N-(2-羥乙基)-1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
83 2-(2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-胺
84 2-(2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-N-甲基丙-2-胺
85 1-(2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)環丙胺
86 1-(2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-N-甲基環丙胺
87 2-(2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-胺
88 2-(2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-N-甲基丙-2-胺
89 1-(2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)環丙胺
90 1-(2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-N-甲基環丙胺
91 2-(6-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
92 2-(6-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(較快洗析出之鏡像異構物)
93 2-(6-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(較慢洗析出之鏡像異構物)
94 2-(2-(2-(6'-(甲基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
95 2-(2-(2-(6'-(甲基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
96 N-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-3-羥基丙醯胺
97 N-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-2-羥基乙醯胺
98 N-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-2-羥基-N-甲基乙醯胺
99 N-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-3-羥基-N-甲基丙醯胺
100 N-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)乙醯胺
101 N-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)-2-羥基乙醯胺
102 2-(((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)氨基)-2-甲基丙-1-醇
103 2-羥基-N-甲基-N-((1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)乙醯胺
104 N-甲基-N-((1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)乙醯胺
105 2-甲基-2-(甲基((1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)氨基)丙-1-醇
106 2-羥基-N-((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)-N-甲基乙醯胺
107 N-((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)-N-甲基乙醯胺
108 2-(((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)(甲基)氨基)-2-甲基丙-1-醇
109 2-(4-氟-3-(2-(6'-(1-(甲基氨基)環丙基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)苯基)丙-2-醇
110 1-(1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N-甲基環丙胺
111 2-(2-(2-(6'-(1-(甲基氨基)環丙基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
112 N-(1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)環丙基)-甲基乙醯胺
113 N-(1-(1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)環丙基)-N-甲基乙醯胺
114 2-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N-甲基丙-2-胺
115 2-(1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N-甲基丙-2-胺
116 2-(2-(2-(6'-(2-(甲基氨基)丙-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
117 2-(2-(2-(6'-(2-((2-羥乙基)氨基)丙-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)-嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
118 2-(2-(2-(6'-(1-((2-羥乙基)(甲基)氨基)環丙基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
119 2-(2-(2-(6'-(1-((2-羥乙基)氨基)環丙基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)-嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
120 2-(2-(2-(6'-(2-((2-羥乙基)(甲基)氨基)丙-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
121 1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲脒
122(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)(嗎啉基)甲亞胺
123 N-(1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)乙醯胺
124 3-羥基-N-(1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)丙醯胺
125 3-羥基-N-(1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)丙醯胺
126 N-(1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N-甲基乙醯胺
127 3-羥基-N-(1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N-甲基丙醯胺
128 3-羥基-N-甲基-N-(1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)丙醯胺
129 3-(2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇
130 3-(2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇
131 1'-(5-(4-(氮雜環丁-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
132 4-(氮雜環丁-3-基)-2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶1-氧化物
133 6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-(4-(3-甲基氮雜環丁-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
134 6'-(乙基亞磺醯基)-1'-(5-(4-(3-甲基氮雜環丁-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
135 1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
136 1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
137 N-乙基-1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
138 1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
139 1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
140 2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)異菸鹼甲腈
142 2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)異菸鹼甲腈
143 二甲基(1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)膦氧化物
144 (1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)二甲基膦氧化物
145 2,2,2-三氟-1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)乙醇
146 4-(2,2,2-三氟-1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)乙基)嗎啉 可擇地為單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、游離化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽類及/或生理上可接受之溶劑合物。
由於其等之優異藥學活性，本發明第一態樣之化合物，尤其為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)之通常結構，係適合用於治療抑制PDE4酵素為有利之各種疾病或病況。
該病況或疾病尤其為- 關節之發炎性疾病；- 皮膚之發炎性疾病；- 胃腸道疾病及病訴；- 內臟之發炎性疾病；- 增生性疾病；- 與黏液產生增多、發炎及/或呼吸道阻塞有關之呼吸道或肺部疾病；- 纖維化譜(fibrotic spectrum)之疾病；- 癌症； - 代謝疾病；- 心理疾患；及- 周圍或中樞神經系統疾病。
本發明第一態樣化合物(特別為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)之通常結構)之優點之一為其係選擇性PDE4B抑制劑。較佳地，PDE4D未被抑制或僅部分被抑制，因此使用這種選擇性PDE4B抑制劑不會產生副作用或顯著減輕之副作用，諸如嘔吐(emesis)及噁心(nausea)，特別為不適(indisposition)、嘔吐(vomiting)及生病(sickness)。本發明化合物之治療範圍因此具優勢。
本發明第二態樣係一藥學組成物(藥劑)，其含有本發明第一態樣之至少一化合物，其特別為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)之通常結構。
本發明第三態樣係本發明第一態樣之化合物(特別為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)之通常結構)作為藥劑之用途，特別為用於治療可藉由抑制PDE4酵素(特別為PDE4B酵素)治療之病況或疾病。
本發明第四態樣化合物係本發明第一態樣之化合物(特別為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)之通常結構)作為治療以下之藥劑之用途：關節之發炎性疾病及/或皮膚之發炎性疾病及/或眼睛之發炎性疾病及/或胃腸道疾病及病訴及急性或慢性炎症及/或內臟之發炎性疾病及/或增生性疾病及/或與黏液產生增多、發炎及/或呼吸道阻塞有關之呼吸道或肺部疾病及/或纖維化譜之疾病及/或癌症及/或代謝疾病及/或心血管疾病及/或心理疾患及/或周圍或中樞神經系統疾病。
本發明第四態樣之較佳具體實施例中，本發明因此也提供本發明第一態樣之化合物(特別為式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)、(Id)或(Ie)之通常結構) 作為治療以下發炎性疾病，之藥劑之用途：關節、皮膚或眼睛，與黏液產生增多、發炎及/或呼吸道阻塞有關之呼吸道或肺部疾病，代謝疾病及/或心血管疾病。
本發明第五態樣係本發明第一態樣之化合物(特別為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)之通常結構)用於製備能治療本發明第四態樣之疾病及症狀之藥劑之用途。
本發明第六態樣係用於在人類中治療本發明第四態樣之疾病及症狀之方法，其特徵在於施予一治療有效量之本發明第一態樣至少一化合物，其特別為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)之通常結構。
欲對個人或病患施予該活性成分之量各異並取決於病患之體重、年齡及就醫歷史以及施予類型、適應症及病重程度。本發明第一態樣之至少一化合物(特別為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)之通常結構)在傳統上會施予體重之0.1至5000mg/kg，特別為0.5至500mg/kg，較佳為1至250mg/kg。
本發明第一態樣之所有具體實施例(特別為較佳之具體實施例)適用於本發明之所有其他態樣。
本發明之藥劑、藥品及藥學組成物可為液體、半固體或固體劑型形式及例如注射溶液、滴劑、果汁(juices)、糖漿劑、噴霧劑、懸浮液、顆粒、片劑、錠劑、丸劑、透皮治療系統、膠囊、硬膏劑、栓劑、軟膏劑、霜劑(creams)、塗劑(lotions)、膠劑(gels)、乳劑(emulsions)或氣溶膠之形式並以該形式施予，且除了本發明第一態樣之至少一化合物(特別為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)之通常結構)外含有根據該藥物之形式及取決於施予路徑之藥學輔助物質，諸如例如載體材料、填料、溶劑、稀釋劑、表面活性物質、染料、防腐劑、崩解劑(disintegrants)、助滑添加劑、潤滑劑、香味劑 (flavourings)及/或黏合劑。
輔助物質之選用及其數量取決於該藥劑是否藉由經口、皮下、非經腸胃、靜脈、陰道、肺、腹膜、透皮、肌內、鼻、頰或直腸方式或局部性(例如在皮膚、黏膜及眼睛上)施予，及該藥劑是否被設計為藉由立即(immediate)、持續(sustained)、延遲(delayed)或緩釋(extended release)方式遞送活性成分。製備本發明之藥劑及藥學組成物係使用先前技術(諸如「Remington's Pharmaceutical Sciences」,Ed.A.R.Gennaro,17th edition,Mack Publishing Company,Easton PD(1985)，特別在第8部分、第76至93章)已知之試劑、裝置、方法及製程進行。
除非另有指示本發明之化合物可根據有機化學領域之一般知識及本文所述(cf.以下之反應架構)或類似方式合成。本文所述合成路徑之反應條件係為技術人士熟知且其於一些情況係在本文合成實施例中被舉例說明。必要之起始材料可商購取得或者也可根據有機化學領域之一般知識獲得。
若無另外說明，以下反應架構中所示化合物中之所有化學部分(moieties)、變量(variables)及指數(indices)係如該式(I)化合物及其各種具體實施例之上下文中所定義。
以實施例於下文中說明本發明，但其並未限制本發明。
實施例：
本發明化合物之合成：
本發明化合物可依據以下通常反應架構製備：
反應架構01
若R4為乙基，化合物(XVII)對應至結構(VIII)。
若R4為氫，化合物(XXIV)對應至結構(XXIII)。
反應架構09
反應架構12
縮寫
以下縮寫係用於實驗之描述中：APCI=大氣壓力化學游離法；(AtaPhos)2PdCl2=雙(二-三級-丁基(4-二甲基胺苯基)膦二氯鈀(II)；calc.=計算出；d=日；dba=二亞苄基-丙酮；DCM=二氯甲烷(DCM)；DIPEA=二異丙基乙胺；DMF=N,N-二甲基甲醯胺；DMSO=二甲亞碸；ES-MS=電灑質譜法(ES-MS)；eq.=當量；h=小時(s)；LAH=氫化鋰鋁；min=分鐘(s)；EtOAc=乙酸乙酯；EtOH=乙醇；mCPBA=m-氯過氧苯甲酸；MeOH=甲醇；MS=質譜儀；MTBE=甲基-叔丁基醚；NMM=N-甲基嗎啉；NMP=N-甲基-2-吡咯酮；PdCl2(dppf)=[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)DCM錯合物；Rt=停留時間；RT=室溫；SFC=超臨界流體層析法；TBAF=四丁基氟化銨(tetrabutyl ammonium fluoride)；TBTU=2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸鈾；TCCA=三氯異氰酸；tert=第三級；TEA=三乙胺；TFA=2,2,2-三氟乙酸；THF=四氫呋喃；TLC=薄層層析法；TOFMS=飛行時間質譜儀；Xantphos=4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃。
使用以下之分析HPLC法：
方法1：
管柱：Zorbax Extend C18(4.6 x 50mm，5μm)；儀器：Shimadzu Prominence；流速：1.2mL/min；注射體積：2μL；偵測：220及260nm。
移動相A：溶於水中之10mM乙酸銨/移動相B：乙腈。
梯度：
方法2：
管柱：XBridge C18(4.6 x 50mm,5.0μm)；儀器：Shimadzu Prominence；流速：1.2mL/min；注射體積：2μL；偵測：220及260nm。
移動相A：溶於水中之10mM乙酸銨/移動相B：乙腈。
梯度：
方法3：
管柱：Zorbax Extend C18(4.6 x 50mm，5μm)；儀器：Shimadzu Prominence；流速：1.2mL/min；注射體積：2μL；偵測：220及260nm。
移動相A：溶於水中之10mM乙酸銨/移動相B：乙腈。
梯度：
方法4：
管柱：Zorbax Extend C18(4.6 x 50mm，5μm)；儀器：Shimadzu Prominence；管柱溫度25℃；流速：1.0mL/min；注射體積：2μL；偵測：220及260nm。
移動相A：溶於水中之10mM乙酸銨/移動相B：乙腈。
梯度：
MS(質譜儀)條件：
儀器：API 2000 LC/MS/MS from Applied Biosystem；電離技術；ESI，使用API源；去集簇電壓：10-70V，取決該化合物之離子化；質量範圍；100-800 amu；掃描類型；Q1；極性；+Ve；離子源：Turbo spray；離子噴灑電壓：+5500 for+Ve型；質量源溫度：200℃。
方法5：
管柱：Resteck(30mm x 2.1mm,1.8μm)；管柱溫度50℃；儀器：Waters ACQUITY UPLC；流速：1.5mL/min；注射體積：2μl；偵測：210 to 400nm(DAD)。
移動相A：溶於水中之0.05%甲酸/移動相B：乙腈；
梯度：
MS條件：
儀器：ACQUITY SQD Mass Spectrometer from Waters(Single quadruple mass spectrometer)電離技術：ESI；質量範圍；100至800Da；極性；+Ve。
實施例1：6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-苯基嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
1a)6'-溴螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
n-丁基鋰(溶於己烷中2.25M,130mL,259.4mmol)於-40℃被逐滴加入至THF(500mL)中之6-溴吲哚啉-2-酮(25.0g,117.9mmol)及二異丙基胺(36.54mL,259.4mmol)溶液。於該溫度該混合物被攪拌45min，1,2-二溴乙烷(31.0mL,353.7mmol)被逐滴加入且持續攪拌16h同時將溫度緩慢升至RT。該反應混合物係經以4N HCl(400mL)淬滅且該水性部分係被分離並經以EtOAc萃取(3x 100mL)。該合併有機層係經以鹽水清洗及經Na2SO4乾燥。該溶劑係被蒸除及該剩餘物係經以EtOAc/己烷研磨(1：4,200mL)、經過濾及經以EtOAc/己烷清洗(1：4,100mL)。褐色固體。產量：26.0g(92%)。HPLC(方法1)：Rt=2.92min,m/z[M+H]+=240.0(MW calc.238.08)
1b)6'-(乙基硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
將THF(50mL)中之1a)(5g,21.0mmol)溶液於0℃係被加入至THF(50mL)中之KH(礦物油中之30%,2.8g,20.8mmol)懸浮液。該混合物係經攪拌15min然後降溫至-78℃。t-丁基鋰被逐滴加入(戊烷中2.3M,18mL,41.4mmol)且持續攪拌15min。然後於-78℃加入二乙基二硫化物(5.2mL,42.0mmol)且該混合物係於RT經攪拌另外16h。該反應混合物係經以飽和NH4Cl溶液(100mL)淬滅且該水層係被分離並經以EtOAc(2 x 50mL)萃取。該合併有機層係經以鹽水清洗，經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該剩留物係經以管柱層析法純化[矽膠；EtOAc/己烷=1：4]。白色固體。產量：2.5g(54%)。HPLC(方法2)：Rt=3.12min,m/z[M+H]+=220.2(MW calc.219.30)
1c)6'-(乙基硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
THF(5mL)中之1b)(0.17g,0.77mmol)溶液於0℃係被分批加入THF(5mL)中之螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(0.073g,1.94 mmol)懸浮液。該混合物係於60℃經攪拌1h、被降溫及經以5% NaOH水溶液淬滅。於RT攪拌1h後，該混合物係經矽藻土塞過濾。該過濾器係經以MeOH/DCM(1：4,3 x 20mL)摻合物清洗，該濾液係被蒸除且該剩留物係經以管柱層析法純化[100-200矽膠；具2% EtOAc之己烷]。無色液體。產量：0.056g(35%)。HPLC(方法1)：Rt=3.54min,m/z[M+H]+=206.0(MW calc.205.32)
1d)1'-(5-溴嘧啶-2-基)-6'-(乙基硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
NaH(60%,60mg,1.46mmol)係被加入DMF(3mL)中之1c)(120mg,0.585mmol)溶液且該混合物係於0℃經攪拌10min。然後加入5-溴-2-(甲基磺醯基)嘧啶(140mg,0.585mmol)並於RT持續攪拌16h。該混合物係經以冰冷水稀釋並經以EtOAc/MTBE(1：9,3 x 20ml)萃取。該合併有機層係經以水(20mL)及鹽水(20mL)清洗，經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化[100-200矽膠；具2% EtOAc之己烷]。淺黃色固體。產量：45mg(21%)。HPLC(方法1)：Rt=2.98min,m/z[M+H]+=362.1(MW calc.362.29)
1e)1'-(5-溴嘧啶-2-基)-6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
THF(10mL)中之mCPBA(77%,0.62g,2.76mmol)係於5℃被加入至THF(40THF)中之化合物1d)(0.50g,1.38mmol)溶液及該產生之混合物係於RT經攪拌3h。加入飽和NaHCO3溶液(40mL)及鹽水(10mL)且水相係被分離並經以THF(2 x 50mL)萃取。該合併有機層係經Na2SO4乾燥及蒸除。該剩留物係經以管柱層析法純化[100-200矽膠；具2% EtOAc之己烷]。淺黃色固體。產量：0.25g(46%)。HPLC(方法1)：Rt=3.69min,m/z[M+H]+=394.1 (MW calc.394.29)
1f)6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-苯基嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
(AtaPhos)2PdCl2(45mg,0.06mmol)係被保持在Ar中被加入至t-戊醇(10mL)中之1e)(250mg,0.63mmol)、苯基硼酸(150mg,1.27mmol)及2M K2CO3溶液(1.3mL)懸浮液。該混合物係於100℃經攪拌1h、經降溫及經矽藻土塞過濾。該濾液係經以DCM(2 x 10mL)清洗且該濾液係在減壓下經濃縮。該原生產物係經以管柱層析法純化[100-200矽膠；EtOAc/己烷1：4]。白色固體。產量：70mg(28%)。HPLC(方法1)：Rt=3.79min,m/z[M+H]+=392.3(MW calc.391.49)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.03(s,2H),8.79(s,1H),7.78(d,2H,J=7.6Hz),7.51-7.48(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.0(d,1H,J=7.8Hz),4.34(s,2H),3.27-3.21(m,2H),1.29-1.23(m,4H),1.13(t,3H,J=7.3Hz).
實施例2：6'-(異丙基磺醯基)-1'-(5-苯基嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
以類似於實施例1合成方式製備。白色固體。產量：75mg(64%)
HPLC(方法1)：Rt=3.93min,m/z[M+H]+=406.1(MW calc.405.51)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.03(s,2H),8.77(s,1H),7.8-7.78(m,2H),7.51-7.47(m,2H),7.41-7.37(m,2H),7.06(d,1H,J=8.0Hz),4.34(s,2H), 3.38-3.33(m,1H),1.3(bs,2H),1.23(bs,2H),1.95(d,6H,J=6.7Hz).
實施例3：6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
3a)1'-(5-溴嘧啶-2-基)-6'-(乙基硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
n-丁醇(50ml)中之6'-(乙基硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉](3.5g,1eq,17.07mmol),5-溴-2-氯嘧啶(3.954g,1.2eq,20.48mmol)及DIPEA(14.76ml,5eq,85.36mmol)溶液係於140℃在密封管經攪拌20h。該反應混合物係被降溫至RT且一沉澱固體係被濾出且經以己烷(2 x 50ml)清洗。淺黃色固體。產量：3.2g(52%)
3b)1'-(5-溴嘧啶-2-基)-6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
mCPBA(3.36g,2eq,19.34mmol)係於0℃被分批加入至DCM(100ml)中之3a)(3.5g,1eq,9.66mmol)攪拌溶液。該反應混合物係於RT經攪拌3h，經以DCM(100ml)稀釋並依次以飽和Na2SO3溶液(50ml)、NaHCO3溶液(2 x 50ml)及鹽水(50ml)清洗。該有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化，其係使用[100-200目二氧化矽，EtOAc/己烷=3：2]。白色固體。產量：3.0g(79%)。MS：m/z：[M+H]+=394.2/396.2
3c)6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
PdCl2(dppf)(67mg,0.082mmol,0.05eq)係被加入至保持在Ar中1,4-二噁烷(25ml)中之3b)(650mg,1.649mmol,1eq)、雙(頻哪醇)二硼(834mg,3.298mmol,2eq)及乙酸鉀(243mg,2.47mmol,1.5eq)懸浮液。該反應混合物係於100℃經攪拌16h，降溫至RT且經矽藻土塞過濾。該溶劑係被蒸餾除去，2-溴吡啶(312mg,1.979mmol,1.2eq)、K2CO3(0.458mg,3.298mmol,2eq)及1,4-二噁烷(20ml)係被加入且該反應槽係用Ar沖洗。肆(三苯基膦)鈀(0)(95mg,0.082mmol,0.05eq)係被加入且該混合物係於100℃經攪拌16h、經降溫至RT且過濾。該濾液係在減壓下經過濾且該剩餘物係被溶於EtOAc(50ml)中並經以水(2 x 20ml)及鹽水(20ml)清洗。該有機層係經Na2SO4乾燥並蒸除。該原生產物係經以管柱層析進一步純化[230-400目矽膠；具5% MeOH之DCM]。白色固體。產量：65mg(10%).MS：m/z：[M+H]+=393.0 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,200℃,δ ppm)：9.34(s,2H),8.82(s,1H),8.68(d,J=4.0Hz,1H),8.08(d,J=7.8Hz,1H),7.91(t,J=7.4Hz,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.37(t,J=6.8Hz,1H),7.08(d,J=7.8Hz,1H,),4.36(s,2H),3.28-3.23(m,2H),1.29(d,J=10.2,2H),1.25(d,J=10.2,2H),1.14(t,J=7.3Hz,3H).
以類似於實施例3合成方式製備實施例4-6。
實施例4：6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
白色固體：產量：138mg.MS：m/z：[M+H]+=407.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,200℃,δ ppm)：9.32(s,2H),8.82(d,J=1.3,1H),8.52(d,J=4.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.44(dd,J=6.4Hz,1.4Hz,1H),7.21(d,J=4.8Hz,1H),7.08(d,J=7.84Hz,1H),4.36(s,2H),3.28-3.23(m,2H),2.39(s,3H),1.30(s,2H),1.23(s,2H),1.14(t,J=7.3Hz,3H).
實施例5：1'-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
白色固體。產量：68mg。MS：m/z：[M+H]+=420.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,200℃,δ ppm)：9.34(s,2H),8.83(d,J=1.2Hz,1H),8.55(d,J=4.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.44(dd,J=6.5Hz,1.3Hz,1H),7.24(d,J=4.6Hz,1H),7.08(d,J=7.8Hz,1H),4.36(s,2H),3.23-3.28(m,2H),2.67-2.72(m,2H),1.24-1.31(m,7H),1.14(t,J=7.3Hz,1H).
實施例6：6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'- 吲哚啉]
白色固體。產量：0.06g。MS：m/z：[M+H]+=406.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,200℃,δ ppm)：9.32(s,2H),7.87(s,1H),7.79(t,J=7.6Hz,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.24(d,J=7.5Hz,1H),7.08(d,J=7.8Hz,1H),4.35(s,2H),3.23-3.29(m,2H),2.55(s,3H),1.31(s,2H),1.23(s,2H),1.13(t,J=7.3Hz,3H).
實施例7：6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
7a)1'-(5-溴嘧啶-2-基)-6'-(乙基硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
NaH(60%,1.2g,30.48mmol,2.5eq)係於0℃被加入至DMF(20ml)中之6'-(乙基硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉](2.5g,12.19mmol,1eq)攪拌溶液。該混合物係經攪拌15min，DMF(5ml)中之5-溴-2-(甲基磺醯基)嘧啶(2.9g,12.19mmol,1eq)被加入且係於RT持續攪拌16h。該反應係經以冰淬滅並經以EtOAc(2 x 25ml)萃取。該合併有機層係經以鹽水(20ml)清洗及經Na2SO4乾燥。該溶劑係在真空下被移除且該剩留物係經以管柱層析法純化[100-200 目矽膠，己烷/EtOAc=4：1]。褐色固體。產量：2.3g(52%)
7b)6'-(乙基硫)-1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
(AtaPhos)2PdCl2(0.059g,0.082mmol,0.1eq)係被加入至保持在Ar中之戊醇(15ml)及水(1.5ml)中之化合物7a)(0.3g,0.828mmol,1eq)、K2CO3(0.343g,2.48mmol,3eq)及2-氟苯基硼酸(0.213g,1.65mmol,2eq)攪拌混合物。該混合物係經回流4h，然後經以水(25ml)稀釋並經以EtOAc(3 x 25ml)萃取。該合併有機層係經以水(15ml)及鹽水(15ml)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩留物係經以快速管柱層析純化[100-200目矽膠；己烷/EtOAc=1：1]。白色固體。產量：0.2g(64%)
7c)6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
mCPBA(142mg,0.636mmol,2eq)係於0℃被緩優加入至THF(8ml)中之化合物7b)(120mg,0.318mmol,1eq)攪拌溶液。於RT持續攪拌2h，然後該混合物係經以飽和NaHCO3溶液淬滅並經以DCM(2 x 15ml)萃取。該合併有機層係經以鹽水(10ml)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化[100-200目矽膠；己烷/EtOAc=3：2]。白色固體。產量：70mg(54%).MS：m/z：[M+H]+=410.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.89(s,2H),8.78(s,1H),7.71(t,J=15.2Hz,1H),7.47(m,2H),7.36(m,2H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),4.34(s,2H),3.25(m,2H),1.30(m,2H),1.23(m,2H),1.15(t,J=14.6Hz,3H).
實施例8：6'-(乙基亞磺醯基)-1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
如7c)所述以mCPBA(57mg,0.254mmol,0.8eq)氧化化合物7b)(120mg,0.318mmol,1eq)，唯一差異在於加入0.8eq之氧化試劑。白色固體。產量：60mg(48%)。MS：m/z：[M+H]+=394.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.86(s,2H),8.58(s,1H),7.70(m,1H),7.46(m,1H),7.36(m,2H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),7.01(d,J=7.8Hz,1H),4.31(s,2H),2.97(m,1H),2.74(m,1H),1.24(m,2H),1.17(m,2H),1.08(t,J=14.5Hz,3H).
實施例9：1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6'-(異丙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
以類似合成實施例7方式製備。白色固體。產量：70mg。MS：m/z：[M+H]+=424.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.89(s,2H),8.75(s,1H),772(t,J=15.9Hz,1H),7.47(m,1H),7.41(m,3H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),4.34(s,2H),3.37(m,1H),1.30(s,2H),1.25(m,2H),1.19(d,J=6.8Hz,6H).
實施例10：1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6'-(異丙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
以類似合成實施例8方式製備。白色固體。產量：70mg。MS：m/z：[M+H]+=408.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.83(s,2H),8.56(s,1H),7.67(t,J=14.0Hz,1H),7.46(m,1H),7.35(m,2H),7.16(d,J=7.6Hz,1H),6.98(d,J=7.6Hz,1H),4.35(s,2H),2.96(m,1H),1.24(s,2H),1.17(d,J=6.8Hz,5H),1.01(d,J=6.6Hz,3H).
實施例11：3-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丁-1-醇
11a)6'-溴-1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
n-丁醇(30ml)中之6'-溴螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉](3g,13.39mmol,1eq)、2-氯-5-(2-氟苯基)嘧啶(3.3g,16.07mmol,1.2eq)及DIPEA(16.3ml,93.73mmol, 7eq)係於150℃在密封管中經攪拌48h。該反應混合物係在減壓下濃縮且該剩餘物係經以EtOAc稀釋，經以水(40ml)及鹽水(40ml)清洗及經Na2SO4乾燥。該溶劑係被蒸餾除去且該剩留物係經以管柱層析法純化[230-400目矽膠；EtOAc/己烷=1：9]。白色固體。產量：1.3g(25%)。MS：m/z：[M+H]+=396.0/398.0
11b)1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6'-((4-甲氧基芐基)硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
Pd2(dba)3(0.34g,0.379mmol)及Xantphos(0.21g,0.379mmol)係被加入至在經Ar中攪拌之1,4-二噁烷(30ml)中之化合物11a)(1.5g,3.79mmol)、4-甲氧基芐基硫醇(0.795ml,5.68mmol)及DIPEA(1.64ml,9.46mmol)攪拌溶液。該反應混合物係經回流16h(TLC表明反應完成)，降溫至RT且經矽藻土塞過濾。該濾液係經以EtOAc淋洗且該合併有機層係經以水(20ml)及鹽水(20ml)清洗，經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化[230-400目矽膠；EtOAc/己烷=1：4]。白色固體。產量：1.5g,(86%).
11c)1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-硫醇
1,2-二氯乙烷(20ml)中之化合物11b)(0.5g,1.06mmol,1eq)、TFA(5ml)及三乙基矽烷(1.7ml,10.66mmol,10eq)溶液係經回流16h。該揮發性部分係在真空下經移除且該剩餘物係經以管柱層析法純化[100-200目矽膠；EtOAc/己烷=15：85].產量：0.2g(54%)
11d)3-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)硫)丁-1-醇
EtOH(95%,6ml)中之TEA(0.14ml,1.146mmol,2eq)及巴豆醛(crotonaldehyde)(0.047ml,0.573mmol,1eq)被加入至EtOH(95%,6ml)中之化合物11c)(0.2g,0.573mmol,1eq)攪拌溶液。該混合物係經回流4h然後降溫至0℃。硼氫化鈉(0.043g,1.146mmol,2eq)係被加入且於RT持續攪拌16h。該反應混合物係經以1N HCl水溶液淬滅且經以EtOAc(2 x 15ml)萃取。該合併有機層係經以鹽水(10ml)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩餘物(0.17g)未經任何進一步純化而被應用於次一步驟。MS：m/z：[M+H]+=422.0
11e)3-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丁-1-醇
mCPBA(105mg,0.474mmol,2eq)係於0℃被緩慢加入至THF(8ml)中之化合物11d)(100mg,0.237mmol,1eq)攪拌溶液。該反應混合物係於RT經攪拌2h，然後經以飽和NaHCO3溶液淬滅且經以DCM(2 x 15ml)萃取。該合併有機層係經以鹽水(10ml)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化[100-200目矽膠；EtOAc/己烷2：3]。白色固體。產量：40mg(37%).MS：m/z：[M+H]+=454.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.91(s,1H),8.80(s,2H),7.58(t,J=15.4Hz,1H),7.45(m,2H),7.32(m,2H),6.99(d,J=7.9Hz,1H),4.36(s,2H),3.70(m,1H),3.60(m,1H),3.57(m,1H),2.19(t,J=8.7Hz,1H),1.59(m,1H),1.30(t,J=12.6Hz,7H).
實施例12：3-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)亞磺醯基)丁-1-醇
化合物11d)(100mg,0.237mmol,1eq)係以類似11e)製程經以0.9當量mCPBA氧化。白色固體。產量：50mg(48%)。MS：m/z：[M+H]+=438.1 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.83(s,2H),8.58(d,J=11.5Hz,1H),7.67(t,J=14.7Hz,1H),7.47(m,1H),7.35(m,2H),7.18(m,1H),6.98(d,J=7.7Hz,1H),4.33(s,2H),4.26(m,1H),3.62(m,2H),2.94(m,1H),1.99(m,1H),1.59(m,1H),1.50(m,2H),1.48(m,2H),1.45(m,3H).
實施例13：3-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丙-1-醇
13a)3-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)硫)丙-1-醇
將NaOH水溶液(20%；2ml)之後加入3-溴丙醇(0.15ml,1.71mmol,1.5eq)加入至EtOH(10ml)中之化合物11c)(0.4g,1.14mmol,1eq)攪拌溶液。該產生之混合物係經回流1h、降溫且經以EtOAc(2 x 25ml)萃取。該合併有機層係經以水(10ml)及鹽水(10ml)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩餘物 係經以管柱層析法純化[100-200目矽膠；EtOAc/己烷1：2]。產量：0.3g(64%)。MS：m/z：[M+H]+=408.2
13b)3-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丙-1-醇
化合物13a)(150mg,0.368mmol,1eq)係以類似11e)製程方式經以mCPBA處理。白色固體。產量：55mg(34%)。MS：m/z：[M+H]+=440.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.90(s,2H),8.78(s,1H),7.72(t,J=15.7Hz,1H),7.45(m,4H),7.09(d,J=7.9Hz,1H),4.63(t,J=10.4Hz,1H),4.34(s,2H),3.42(d.J=5.7Hz,2H),3.32(m,2H),1.69(d,J=6.7Hz,2H),1.30(d,J=26.9Hz,4H).
實施例14：3-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)亞磺醯基)丙-1-醇
以mCPBA(0.8eq)氧化化合物13a)(150mg,0.368mmol,1eq)。白色固體。產量：65mg(42%).MS：m/z：[M+H]+=424.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.87(s,2H),8.59(s,1H),7.71(t,J=15.0Hz,1H),7.47(m,1H),7.39(m,2H),7.18(d,J=7.7Hz,1H),7.01(d,J=7.8Hz,1H),4.60(s,1H),4.31(s,2H),3.45(d,J=5.7Hz,2H),2.90(m,1H), 2.82(m,1H),1.75(m,1H),1.58(m,1H),1.24(s,2H),1.17(s,2H).
實施例15：2-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)乙醇
以類似合成實施例13方式製備。白色固體。產量：90mg。MS：m/z：[M+H]+=426.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.90(s,2H),8.78(s,1H),7.72(t,J=14.6Hz,1H),7.46(m,2H),7.37(m,2H),7.08(d,J=7.9Hz,1H),4.89(t,J=10.8Hz,1H),4.34(s,2H),3.71(m,2H),3.42(m,2H),1.30(d,J=26.4Hz,4H).
實施例16：2-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)亞磺醯基)乙醇
以類似合成實施例14方式獲得。白色固體。產量：50mg。MS：m/z：[M+H]+=410.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.87(s,2H),8.61(s,1H),7.70(t,J=13.4Hz,1H),7.45(m,1H),7.39(m,2H),7.20(d,J=7.4Hz,1H),7.01(d,J=7.2Hz,1H),5.06(s,1H),4.31(s,2H),3.82(m,1H),3.67(m,1H),2.95(s,2H),1.24(m,2H),1.17(s,2H).
實施例17：6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
17a)1'-(5-溴嘧啶-2-基)-6'-(乙基硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
n-丁醇(50ml)中之5-溴-2-氯嘧啶(3.954g,1.2eq,20.48mmol)、6'-(乙基硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉](3.5g,1eq,17.07mmol)及DIPEA(14.76ml,5eq,85.36mmol)係於140℃在密封管中攪拌20h。該反應混合物係被降溫至RT且出現之沉澱物係被濾出且經以己烷(2 x 50ml)清洗。淺黃色固體。產量：3.2g(52%)
17b)1'-(5-溴嘧啶-2-基)-6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
mCPBA(3.36g,2eq,19.34mmol)係於0℃被分批加入至DCM(100ml)中之17a)(3.5g,1eq,9.66mmol)攪拌溶液且於RT持續攪拌3h。該反應混合物係經以DCM(100ml)稀釋且依序以Na2SO3溶液(50ml)、NaHCO3溶液(2 x 50ml)及鹽水(50ml)清洗。該有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。 該剩留物係經以管柱層析法純化[100-200目二氧化矽，EtOAc/己烷=2：3]。白色固體。產量：3.0g(79%)。MS：m/z：[M+H]+=396.2/394.2。
17c)6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
化合物17b)(580mg,1.477mmol,1eq)係被轉換成頻哪醇硼酸酯(pinacol boronate)然後以類似3c)製程方式經與2-溴-4-甲氧基吡啶(279mg,1.477mmol,1eq)耦合。對於最終純化，該原生產物係被提交給管柱層析法[230-400目矽膠；據5% MeOH之DCM]。白色固體。產量：70mg(11%)。 MS：m/z：[M+H]+=422.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃,δ ppm)：9.35(s,2H),8.83(d,J=1.2Hz,1H),8.48(d,J=5.7Hz,1H),7.66(d,J=2.1Hz,1H),7.44(dd,J=6.5Hz,1.3Hz,1H),7.08(d,J=7.8Hz,1H),6.95(dd,J=3.5Hz,2.2Hz,1H),4.36(s,2H),3.92(s,3H),3.28-3.22(m,2H),1.32(d,J=7.3,2H),1.23(t,J=3.5Hz,2H),1.14(t,J=7.3Hz,3H).
實施例18：N,N-二甲基-1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
18a)5'-((4-甲氧基芐基)硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Pd2(dba)3(4.45g,4.85mmol,0.05eq)及Xantphos(5.6g,9.71mmol,0.1eq)係被加入至在Ar中攪拌之1,4-二噁烷(400ml)中之5'-溴螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(23g,97.1mmol,1eq),4-甲氧基芐基硫醇(18g,116.5mmol,1.2eq)及DIPEA(36ml,204.0mmol,2.1eq)溶液。該反應混合物係經回流16h，然後降溫至RT且經矽藻土塞過濾。該濾液係經以EtOAc淋洗且該濾液係經以水(200ml)及鹽水(200ml)清洗，經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化[230-400目矽膠；EtOAc/己烷=3：7]。白色固體。產量：20g(66%)。MS：m/z：[M+H]+=312.0。
18b)5'-((4-甲氧基芐基)硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
化合物18a)(15g,48.23mmol,1eq)係於0℃被分批加入至THF(400ml)中之LAH(4.58g,120.1mmol,2.5eq)懸浮液。該反應係於70℃經攪拌3h然後於0℃經以NaOH溶液淬滅。該混合物係經過濾且該濾液係經以EtOAc稀釋。該有機層係被分離、經以水(500ml)及鹽水(500ml)清洗及經Na2SO4乾燥。該溶劑係在真空下被移除且該剩餘物係經以管柱層析法純化[100-200目矽膠，EtOAc/己烷=3：7]。褐色固體。產量：14g(98%)。MS：m/z：[M+H]+=298.0
18c)1'-(5-溴嘧啶-2-基)-5'-((4-甲氧基芐基)硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
n-丁醇(40ml)中之化合物18b)(4g,13.47mmol,1eq)、5-溴-2-氯嘧啶(3.13g,16.16mmol,1.2eq)及DIPEA(16.39ml,94.27mmol,7eq)係於120℃在密封管中經攪拌16h。該反應混合物係被降溫至RT且沉澱固體係被濾出，係依序經以水(100ml)及己烷(200ml)清洗且在真空中乾燥。產量：3.56g(58%)。
18d)1'-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-磺胺
TCCA(2.01g,8.644mmol,1.1eq)係被加入至乙腈(90ml)中之芐基三甲基氯化銨(4.961g,26.720mmol,3.4eq)攪拌溶液且於RT持續攪拌30min。被降溫至0℃乙腈(90ml)中之化合物18c)(3.56g,7.859mmol,1eq)溶液係被加入且該混合物經攪拌5min然後經以1M Na2CO3溶液淬滅且經以EtOAc(2 x 150ml)萃取。該合併有機層係經以鹽水(100ml)清洗，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。由此獲得之該磺醯氯係被溶解在無水DCM(40ml)中且於0℃加入TEA(5.4ml,39.3mmol,5eq)之後加入二甲基胺鹽酸鹽(2.164g,26.554mmol,3.5eq)。該混合物係於RT經攪拌2h，然後經以DCM(100ml)稀釋、係經以水(50ml)及鹽水(50ml)清洗、經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化[230-400目矽膠；EtOAc/己烷=3：7]。白色固體。產量：3.2g(97%)。MS：m/z：[M+H]+=411.2。
18e)N,N-二甲基-1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
化合物18d)(500mg,1.225mmol,1eq)係被移入頻哪醇硼酸酯，然後使其與2-溴吡啶(232mg,1.471mmol,1.2eq)耦合，其係以類似3c)製程之Suzuki反應中。白色固體。產量：100mg(20%)。MS：m/z：[M+H]+=408.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.33(s,2H),8.74(s,1H),8.66(d,J=4Hz,2H),8.08(d,J=7.8Hz,1H),7.90(t,J=6.9Hz,1H),7.37(t,J=6.6Hz,1H),7.30(d,J=7.4Hz,1H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),4.36(s,2H),2.65(s,6H),1.23-1.30(m,4H)。
實施例19至21係以類似合成實施例18方式製備。
實施例19：N,N-二甲基-1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
白色固體。產量：70mg。MS：m/z：[M+H]+=422.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.31(s,2H),8.73(d,J=1.0Hz,1H),8.51(d,J=4.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.29-7.31(m,1H),7.20(d,J=4.8Hz,1H),7.05(d,J=7.8Hz,1H),4.35(s,2H)2.65(s,6H),2.39(s,3H),1.17-1.29(m,4H).
實施例20：1'-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
白色固體。產量：70mg。MS：m/z：[M+H]+=435.9.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.33(s,2H),8.74(s,1H),8.54(d,J=4.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.24(d,J=4.5Hz,1H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),4.36(s,2H),2.64-2.71(m,8H),1.22-1.29(m,7H).
實施例21：N,N-二甲基-1'-(5-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
白色固體。產量：90mg。MS：m/z：[M+H]+=422.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.31(s,2H),8.73(s,1H),7.86(d,J=7.7Hz,1H),7.78(t,J=7.8Hz,1H),7.3(d,J=7.6Hz,1H),7.23(d,J=7.5Hz,1H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),4.35(s,2H),2.64(s,6H),2.54(s,3H),1.22-1.30(m,4H).
實施例22：1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
22a)1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺醯基氯
TCCA(0.109g,0.46mmol,1.1eq)係被加入至乙腈(5ml)中之芣基三甲基氯化銨(0.265g,1.42mmol,3.4eq)攪拌溶液，該混合物係於RT經攪拌30min然後於0℃被加入至乙腈(5ml)中之化合物11b)(0.2g,0.42mmol,1eq)。 攪拌5min後，該混合物係經以1M Na2CO3溶液淬滅，經攪拌10min並經以EtOAc(2 x 15ml)萃取。該合併有機層係經以鹽水(10ml)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化[230-400目矽膠；EtOAc/己烷=3：7]。白色固體。產量：0.05g(28%)。
22b)1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
於0℃將TEA(0.2ml,1.44mmol,3eq)之後為二甲基胺鹽酸鹽(78mg,0.963mmol,2eq)加入至DCM(8ml)中之化合物22a)(200mg,0.481mmol,1eq)攪拌溶液且持續攪拌2h。該反應混合物係經以DCM稀釋、經以鹽水(10ml)清洗、經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩留物係經以管柱層析法純化[230-400目矽膠；EtOAc/己烷=1：1]。白色固體。產量：100mg(49%)。MS：m/z：[M+H]+=425.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.88(s,2H),8.70(s,1H),7.71(t,J=15.8Hz,1H),7.47(m,1H),7.39(m,3H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),4.33(s,2H),2.63(s,6H),1.30(m,2H),1.24(m,2H).
實施例23：1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
由化合物22a)(200mg,0.481mmol,1eq)及2-甲基胺-乙醇(0.077ml,0.963mmol,2eq)依22b)製程製備。白色固體。產量：130mg(59%)。MS：m/z：[M+H]+=455.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.88(s,2H),8.72(s,1H),7.72(t,J=15.6Hz,1H),7.47(m,1H),739(m,3H),7.04(d,J=7.7Hz,1H),4.78(t,10.8Hz,1H),4.33(s,2H),3.55(m,2H),3.04(t,J=11.9Hz,2H),2.75(s,3H),1.28(d,J=27.4Hz,4H).
實施例24：6'-(乙基亞磺醯基)-1'-(5-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
24a)1'-(5-溴嘧啶-2-基)-6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
mCPBA(1.35g,7.87mmol,0.95eq)係於0℃被分批加入至DCM(100ml)中之化合物1d)(3.0g,8.28mmol,1.0eq)攪拌溶液。該反應混合物係於RT經攪拌3h，然後經以DCM(100ml)稀釋且依序經以飽和Na2SO3溶液(50ml)、飽和NaHCO3溶液(2 x 50ml)及鹽水(50ml)清洗。該有機層係經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化，其使用[100-200目二氧化矽，EtOAc/己烷=2：3]。淺黃色固體。產量：2.1g(67%)。MS：m/z：[M+H]+=377.9/379.9。
24b)6'-(乙基亞磺醯基)-1'-(5-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
以類似3c)製程方式，化合物24a)(0.567g,1.5mmol,1eq)係被移入經與2-溴-6-甲基吡啶(0.310g,1.8mmol,1.2eq)反應之頻哪醇硼酸酯中。白色固體。產量：0.1g(17%)。MS：m/z：[M+H]+=391.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃,δ ppm)：9.29(s,2H),8.61(s,1H),7.84(d,1H,J=7.8Hz),7.8(t,1H,J=7.6Hz),7.23(d,1H,J=7.4Hz),7.17(dd,1H,J=6.4Hz,1.3Hz),7.00(d,1H,J=7.7Hz),4.32(s,2H),2.98-2.94(m,1H),2.78-2.74(m,1H,),2.54(s,3H),1.25-1.17(m,4H),1.07(t,3H,J=7.3).
實施例25至29係以類似合成實施例24方式製備。
實施例25：6'-(乙基亞磺醯基)-1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
白色固體。產量：0.15g。MS：m/z：[M+H]+=391.4
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃,δ ppm)：9.29(s,2H),8.61(s,1H),8.52(d,1H,J=5.0Hz),7.91(d,1H),7.21-7.16(m,2H),7.00(d,1H,J=7.7Hz),4.32(s,2H),2.99-2.94(m,1H),2.78-2.73(m,1H),2.32(s,3H),1.24-1.15(m,4H),1.07(t,3H,J=7.3).
實施例26：1'-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
由化合物24a)及2-氯-4-環丙基吡啶獲得。白色固體。產量：0.42g。MS：m/z：[M+H]+=417.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃,δ ppm)：9.3(s,2H),8.61(s,1H),8.45(d,1H,J=4.8Hz),7.71(s,1H),7.16(d,1H,J=7.4Hz),7.08(d,1H,J=4.3Hz),6.99(d,1H,J=7.6Hz),4.31(s,2H),2.99-2.94(m,1H),2.78-2.73(m,1H),1.98(s,1H),1.24-1.16(m,4H),1.10-1.05(m,5H),0.95(s,2H).
實施例27：1'-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
白色固體。產量：0.18g。MS：m/z：[M+H]+=405.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃,δ ppm)：9.31(s,2H),8.61(s,1H),8.54 (d,1H,J=4.7Hz),7.93(s,1H),7.23(d,1H,J=4.7Hz),7.17(d,1H,J=7.4Hz),7.00(d,1H,J=7.6Hz),4.32(s,2H),2.99-2.94(m,1H),2.78-2.73(m,1H),2.72-2.63(q,2H),1.27-1.24(m,5H),1.17(s,1H),1.07(t,3H,J=7.1Hz).
實施例28：2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-胺
白色固體。產量：0.11g。MS：m/z：[M+H]+=392.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃,δ ppm)：9.09(s,2H),8.58(s,1H),8.1(d,1H,J=5.7Hz),7.17(d,1H,J=7.7Hz),7.00(d,2H,J=7.8Hz),6.53-6.48(m,3H),4.31(s,2H),2.99-2.92(m,1H),2.78-2.73(m,1H),1.24-1.17(m,4H),1.06(t,3H,J=7.2).
實施例29：1'-(5-(6-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
白色固體。產量：0.05g。MS：m/z：[M+H]+=404.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃,δ ppm)：9.31(s,2H),8.61(s,1H),7.85(d,1H,J=7.6Hz),7.8(t,1H,J=7.8Hz),7.24(d,1H,J=7.4Hz),7.17(d,1H,J=7.7Hz),7.00(d,1H,J=7.7Hz),4.32(s,2H),3.00-2.94(m,1H),2.85-2.73(m,3H),1.3(t,3H,J=7.6Hz),1.25-1.17(m,4H),1.07(t,3H,J=7.3Hz).
實施例30：1'-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
由合成實施例26經以mCPBA氧化製得。白色固體。產量：0.9g。MS：m/z：[M+H]+=433.4
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃,δ ppm)：9.33(s,2H),8.82(s,1H),8.46(d,1H,J=5Hz),7.73(s,1H),7.43(d,1H,J=7.9Hz),7.09(t,1H,J=7.9Hz),4.35(s,2H),3.28-3.22(m,2H),1.98(s,1H),1.30-1.22(m,4H),1.15-1.09(m,5H),0.96(s,2H).
實施例31：2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-胺
由化合物3b)及4-氨基-2-溴-吡啶以類似合成實施例3方式製備。白色固體。產量：75mg。MS：m/z：[M+H]+=407.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃,δ ppm)：9.12(s,2H),8.79(s,1H),8.0(d,1H,J=5.6Hz),7.43(d,1H,J=7.8Hz),7.07(d,1H,J=7.8Hz),7.02(s,1H),6.49(d,1H,J=5Hz),6.24(s,1H),4.34(s,2H),3.28-3.22(q,2H),1.29-1.22(m,4H),1.13(t,3H,J=7.3Hz).
實施例32：1'-(5-(6-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
由化合物3b)以類似合成實施例3方式製備。白色固體。產量：75mg。MS：m/z：[M+H]+=421.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃,δ ppm)：9.33(s,2H),8.82(s,1H),788(d,1H,J=7.7Hz),7.81(t,1H,J=7.6Hz),7.44(d,1H,J=7.8Hz),7.25(d,1H,J=7.5Hz),7.08(d,1H,J=7.7Hz),4.35(s,2H),3.28-3.23(q,2H),2.85-2.79(m,2H),1.32-1.23(m,7H),1.13(t,3H,J=7.3Hz).
實施例33：3-((1'-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)亞磺醯基)丙-1-醇
33a)5'-((4-甲氧基芐基)硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Pd2(dba)3(4.45g,4.85mmol,0.05eq)及Xantphos(5.6g,9.71mmol,0.1eq)被加入至在Ar中攪拌之1,4-二噁烷(400ml)中之5'-溴螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(23g,97.15mmol,1eq)、4-甲氧基芐基硫醇(18g,116.5mmol,1.2eq)及DIPEA(36ml,204.0mmol,2.1eq)溶液。該反應混合物係經回流16h,降溫至RT且經矽藻土塞過濾。該濾液係經以EtOAc淋洗且該濾液係經以水(200ml)及鹽水(200ml)清洗，經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該剩留物係經以管柱層析法純化[230-400目矽膠；己烷/EtOAc=7：3]。白色固體。產量：20g(66%)。MS：m/z：[M+H]+=312.0
33b)5'-((4-甲氧基芐基)硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
於0℃化合物33a)(15g,48.23mmol,1eq)係被分批加入至THF(400ml)中之LAH(4.58g,120.58mmol,2.5eq)懸浮液。該反應混合物係於70℃經攪拌3h然後於0℃經以飽和Na2SO4溶液淬滅。該混合物係經燒結漏斗過濾且該濾液係經以EtOAc稀釋。該有機相係經以水(500ml)及鹽水(500ml)清洗，經Na2SO4乾燥、過濾及在減壓下濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純 化[己烷/EtOAc=7：3]。褐色固體。產量：14g(98%)。MS：m/z：[M+H]+=298.0
33c)1'-(5-溴嘧啶-2-基)-5'-((4-甲氧基芣基)硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
n-丁醇(40ml)中之化合物33b)(4g,13.47mmol,1eq)、5-溴-2-氯嘧啶(3.13g,16.16mmol,1.2eq)及DIPEA(16.39ml,94.27mmol,7eq)係於120℃在密封管中經攪拌16h。該反應混合物係被降溫且沉澱物係被濾出、經以水(100ml)及己烷(200ml)清洗且在真空中乾燥。產量：3.56g(58%)
33d)1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-5'-硫醇
TFA(10ml)中之化合物33c)(2g,6.73mmol,1eq)及苯甲醚(4ml)溶液係於100℃經攪拌24h。該反應混合物係經以10% NaOH水溶液淬滅且經以DCM(3 x 50ml)萃取。該合併有機層係經以水(20ml)及鹽水(20ml)清洗，經Na2SO4乾燥、過濾及在減壓下濃縮。該剩留物係經以管柱層析法純化[100-200矽膠，具2% EtOAc之己烷]。白色固體。產量：800mg(36%)
33e)3-((1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)硫)丙-1-醇
乙醇(6ml)中之化合物33d)(300mg,0.898mmol,1eq)及20% NaOH水溶液(1.5ml)係經攪拌30min。3-溴-丙-1-醇(187mg,1.347mmol,1.5eq)係被加入且該反應混合物係於100℃經攪拌另外24h，然後降溫至RT，經以6N鹽酸中和並經以DCM/MeOH(95：5；3 x 25ml)萃取。該合併有機層係經以水(25ml)及鹽水(25ml)清洗，經Na2SO4乾燥、過濾及在減壓下濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化[100-200矽膠，己烷/EtOAc=7：3]。白色固體。產量：200mg(49%)。MS：m/z：[M+H]+=392.0/394.0
33f)3-((1'-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)硫)丙-1-醇
PdCl2(dppf)(204mg,0.255mmol,0.05eq)係被加入至在Ar中攪拌之二噁烷(20ml)中之化合物33e)(2g,5.12mmol,1eq)、乙酸鉀(1.23g,12.45mmol,2.5eq)及雙(頻哪醇)二硼(2.60g,10.23mmol,2eq)溶液。該反應混合物係經回流16h然後降溫至RT。2M K2CO3水溶液(7ml)、2-氯-4-環丙基吡啶(1.4g,9.150mmol,1.8eq)及(AtaPhos)2PdCl2(265mg,0.374mmol,0.07eq)係被加入且該反應混合物係經回流額外16h。該混合物係經以水(25ml)稀釋且經以EtOAc(3 x 25ml)萃取。該合併有機層係經以水(25ml)及鹽水(25ml)清洗，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下經蒸除。該剩留物係藉由快速管柱層析純化[100-200目矽膠；DCM/MeOH=95：5]。白色固體。產量：940mg(43%)。MS：m/z：[M+H]+=430.9
33g)3-((1'-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)亞磺醯基)丙-1-醇
mCPBA(143mg,0.662mmol,0.95eq)係被緩慢加入至DCM(10ml)中之化合物33f)(300mg,0.697mmol,1eq)冰冷溶液。之後，該反應混合物係於RT經攪拌16h，然後經以飽和NaHCO3溶液淬滅且經以DCM(25ml x 3)萃取。該合併有機層係經以水(2 x 20ml)及鹽水(20ml)清洗，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下蒸除。該剩餘物係經以管柱層析法純化[100-200目矽膠；DCM/MeOH=95：5]。白色固體。產量：80mg(26%)
合成實施例34至36係以類似合成實施例33方式製備。
實施例34：3-((1'-(5-(4-氨基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)亞磺醯基)丙-1-醇
白色固體。產量：100mg。MS：m/z：[M+H]+=422.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.10(s,2H),8.59(s,1H),8.10(d,J=5.8Hz,1H),7.18(d,J=7.4Hz,1H),7.01-6.99(m,2H),6.51(d,J=5.4Hz,1H),6.37-6.35(bs,2H),4.61-4.59(m,1H),4.31(s,2H),3.46-3.43(m,2H),2.93-2.91(m,1H),2.83-2.80(m,1H),1.76(bs,1H),1.59(bs,1H),1.24-1.17(m,4H)
實施例35：N-(2-(2-(6'-((3-羥丙基)亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)乙醯胺
白色固體。產量：92mg。MS：m/z：[M+H]+=463.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：10.45(s,1H),9.14(s,2H),8.60(s,1H),8.52(d,J=5.5Hz,1H),8.06(s,1H),7.52(d,J=4.6Hz,1H),7.19(d,J=7.1 Hz,1H),7.01(d,J=7.7Hz,1H),4.60(t,J=5.2Hz,1H),4.32(s,2H),3.48-3.43(m,2H),2.95-2.91(m,1H),2.83-2.80(m,1H),2.13(s,3H),1.76(bs,1H),1.59(bs,1H),1.25-1.17(m,4H)
實施例36：3-((1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)亞磺醯基)丙-1-醇
白色固體。產量：80mg。MS：m/z：[M+H]+=437.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.32(s,2H),8.63(s,1H),8.47(d,J=5.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.18(d,J=6.9Hz,1H),7.00(d,J=7.1Hz,1H),6.94(bs,1H),4.60(bs,1H),4.32(s,2H),3.91(s,3H),3.46-3.44(m,2H),2.94(s,1H),2.79(s,1H),1.74(bs,1H),1.59(bs,1H),1.25-1.17(m,4H)
以類似實施例33方式製備合成實施例37至40，差別在於該氧化步驟係使用2.5當量之mCPBA。
實施例37：3-((1'-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丙-1-醇
白色固體。產量：60mg。MS：m/z：[M+H)+=462.7
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.34(s,2H),8.82(s,1H),8.46(d,J=5.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.1-7.07(m,2H),4.62-4.60(m,1H),4.35(s,2H),3.44-3.39(m,2H),3.28-3.24(m,2H),2.01-1.97(m,2H),1.72-1.68(m,2H),1.40-1.29(m,2H),1.12-1.08(m,2H),0.96-0.85(m,2H)
實施例38：3-((1'-(5-(4-氨基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丙-1-醇
白色固體。產量：56mg。MS：m/z：[M+H]+=438.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.13(s,2H),8.79(s,1H),8.09(d,J=5.6Hz,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),7.03(s,1H),6.47(d,J=3.6Hz,1H),6.13(s,2H),4.34(s,2H),3.41-3.16(m,6H),1.68-1.69(m,2H),1.22-1.14(m,4H)
實施例39：N-(2-(2-(6'-((3-羥丙基)磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)乙醯胺
白色固體。產量：62mg。MS：m/z：[M+H]+=480.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：10.43(s,1H),9.16(s,2H),8.81(s,1H),8.52(d,J=5.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.53(d,J=4.6Hz,1H),7.44(d,J=7.4Hz,1H),7.08(d,J=7.8Hz,1H),4.61(t,J=5.2Hz,1H),4.35(s,2H),3.43-3.41(m,2H),3.31-3.25(m,2H),2.13(s,3H),1.70(bs,2H),1.30(bs,2H),1.23(m,4H)
實施例40：3-((1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丙-1-醇
白色固體。產量：54mg。MS：m/z：[M+H]+=452.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.35(s,2H),8.83(d,J=1.2Hz,1H),8.47(d,J=5.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=8.0 Hz,1H),6.96-6.94(m,1H),4.62(bs,1H),4.36(s,2H),3.92(s,3H),3.14(bs,2H),3.28-3.24(m,2H),1.70(bs,2H),1.35-1.14(m,4H)
實施例41：1-(2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)乙醇
以類似合成實施例17方式由化合物17b及1-(2-溴吡啶-4-基)乙醇製備。產量：175mg。白色固體。MS：m/z：[M+H]+=437.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃,δ ppm)：9.32(s,2H),8.82(s,1H),8.60(d,1H,J=4.8Hz),7.99(s,1H),7.43(d,1H,J=7.8Hz),7.36(d,1H,J=4.5Hz),7.08(d,1H,J=7.8Hz),5.46(d,1H,J=4.2Hz),4.79(t,1H,J=5.2Hz),4.35(s,2H),3.28-3.23(m,2H),1.39(d,2H,J=6.4Hz),1.3-1.23(m,4H),1.13(t,3H,J=7.3Hz)
實施例42：2-(2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
以類似合成實施例17方式由化合物17b及2-(2-溴吡啶-4-基)丙-2-醇製備。產量：305mg。白色固體。MS：m/z：[M+H]+=451.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃,δ ppm)：9.34(s,2H),8.83(d,1H,J=0.9Hz),8.59(d,1H,J=5.1Hz),8.06(s,1H),7.47-7.42(m,2H),7.08(d,1H,J=7.8Hz),5.3(s,1H),4.36(s,2H),3.28-3.23(m,2H),1.49(s,6H),1.3-1.23(m,4H),1.13(t,3H,J=7.3Hz).
實施例43：1-(3-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯基)乙醇
以類似合成實施例17方式由化合物17b及1-(3-溴-4-氟苯基)乙醇製備。產量：0.09g。白色固體。MS：m/z：[M+H]+=454.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃,δ ppm)：8.88(s,2H),8.78(s,1H),7.6(d,1H,J=6.6Hz),7.43(d,1H,J=7.5Hz),7.3(t,1H,J=8.7Hz),7.08(d,1H,J=7.8Hz),5.25(d,J=4.3Hz),4.79(t,J=5.3Hz),4.34(s,2H),3.27-3.22(m,2H), 1.37(d,2H,J=6.4Hz),1.3-1.23(m,4H),1.13(t,3H,J=7.3Hz).
實施例44：2-(3-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯基)丙-2-醇
以類似合成實施例17方式由化合物17b及2-(3-溴-4-氟苯基)丙-2-醇製備。產量：0.07g。白色固體。MS：m/z：[M+H]+=468.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃,δ ppm)：8.89(s,2H),8.79(s,1H),7.69(d,1H,J=7.3Hz),7.54(bs,1H),7.43(d,1H,J=7.8Hz),7.28(t,1H,J=9.6Hz),7.08(d,1H,J=7.8Hz),5.13(s,1H),4.34(s,2H),3.27-3.22(m,2H),1.47(s,6H),1.3-1.23(m,4H),1.13(t,3H,J=7.2Hz).
實施例45：1-(2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)乙醇
以如合成規程3c)所述之類似方式由化合物24a)及1-(2-溴吡啶-4-基)乙醇獲 得。產量：246mg。白色固體。MS：m/z：[M+H]+=421.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃,δ ppm)：9.29(s,2H),8.6(t,2H,J=5.1Hz),7.96(s,1H),7.36(d,1H,J=4.9Hz),7.17(d,1H,J=7.8Hz),7.00(d,1H,J=7.7Hz),5.45(d,1H,J=4.4Hz),4.8-4.76(m,1H),4.32(s,2H),2.99-2.92(m,1H),2.8-2.2.71(m,1H),1.39(d,2H,J=6.5Hz),1.24-1.17(m,4H),1.07(t,3H,J=7.3Hz).
實施例46：2-(2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
以如合成規程3c)所述之類似方式由化合物24a)及2-(2-溴吡啶-4-基)丙-2-醇獲得。產量：0.11g。白色固體。MS：m/z：[M+H]+=435.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃,δ ppm)：9.32(s,2H),8.62(s,1H),8.59(d,1H,J=5.0Hz)8.04(s,1H),7.45(d,1H,J=3.8Hz),7.17(d,1H,J=7.6Hz),7.00(d,1H,J=7.7Hz),5.29(s,1H),4.33(s,2H),2.99-2.94(m,1H),2.78-2.75(m,1H),1.48(s,6H),1.25-1.17(m,4H),1.07(t,3H,J=7.3Hz).
實施例47：1-(3-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯基)乙醇
以如合成規程3c)所述之類似方式由化合物24a)及1-(3-溴-4-氟苯基)乙醇獲得。產量：0.18g。白色固體。MS：m/z：[M+H]+=437.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃,δ ppm)：8.85(s,2H),8.58(s,1H),7.59(d,1H,J=6.1Hz),7.41(d,1H,J=2.6Hz),7.3(t,1H,J=8.6Hz),7.16(d,1H,J=7.7Hz),7.0(d,1H,J=7.7Hz),5.26(d,1H,J=4.2Hz),4.78(t,1H,J=4.7Hz),2.99-2.94(m,1H),2.78-2.72(m,1H),1.37(d,2H,J=6.3Hz),1.24-1.17(m,4H),1.06(t,3H,J=7.3Hz).
實施例48：2-(3-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯基)丙-2-醇
以如合成規程3c)所述之類似方式由化合物24a)及2-(3-溴-4-氟苯基)丙-2-醇獲得。產量：0.11g。白色固體。MS：m/z：[M+H]+=452.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃,δ ppm)：8.85(s,2H),8.58(s,1H),7.68(dd,1H,J=5.7Hz,2.0Hz),7.54-7.52(m,1H),7.27(t,1H,J=8.9Hz),7.16(d, 1H,J=7.8Hz),7.00(d,1H,J=7.7Hz),5.13(s,1H),4.31(s,2H),2.99-2.92(m,1H),2.78-2.2.72(m,1H),1.47(s,6H),1.24-1.17(m,4H),1.06(t,3H,J=7.3Hz).
實施例49：6'-(乙基亞磺醯基)-1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
以如合成規程3c)所述之類似方式由化合物24a)及2-溴-4-甲氧基吡啶獲得。產量：160mg。白色固體。MS：m/z：[M+H]+=406.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃,δ ppm)：9.32(s,2H),8.62(d,1H,J=1.0Hz),8.47(d,1H,J=5.7Hz),7.63(d,1H,J=2.1Hz),7.18-7.16(m,1H),7.00(d,1H,J=7.8Hz),6.96-6.94(m,1H),4.32(s,2H),3.91(s,3H),2.99-2.94(m,1H),2.78-2.2.73(m,1H),1.24-1.17(m,4H),1.06(t,3H,J=7.4Hz).
實施例50：1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)丙-1-醇
50a)甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯
Pd(OAc)2(1.5g,6.69mmol)及dppf(3.7g,6.69mmol)被加入至N2下高壓釜中MeOH(100mL)及DMSO(60mL)中之6'-溴螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉](15g,66.96mmol)及TEA(28mL,200.88mmol)溶液。然後以一氧化碳氣體加壓該高壓釜至150psi。該混合物係於100℃經攪拌16h，冷卻及經矽藻土墊過濾。濃縮該濾液且加入水。該沉澱物係被溶於DCM(300mL)中且經以水(100mL)及鹽水(100mL)清洗及經Na2SO4乾燥。該溶劑係在減壓下被移除且該剩留物係藉由快速管柱層析純化[矽膠；EtOAc/己烷=1：4]然後經以EtOAc/己烷研磨。黃色物質。產量：7.1g(52%)。HPLC(方法1)：Rt=3.20min,m/z[M+H]+=204.2(MW calc.203.24)
50b)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基甲醇
LAH(0.93g,24.63mmol)係於0℃被分批加入至THF(200mL)中之化合物50a)(2.0g,9.85mmol)溶液。該反應混合物係於RT經攪拌2h然後淬滅(0.9mL水+0.9mL 20% NaOH溶液+1.8mL水)且經攪拌另外30min。該混合物係經矽藻土墊過濾且經以McOH/DCM(1：4,3 x 20mL)清洗。該溶劑係在減壓下被移除且該剩餘物係經以乙醚/戊烷(20mL)清洗。黃色固體。產量：1.1g(64%)
HPLC(方法1)：Rt=2.52min,m/z[M+H]+=175.9(MW calc.175.1)
50c)(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲醇
n-丁醇(15mL)中之化合物50b)(1.1g,6.28mmol)、2-氯-5-(2-氟苯基)嘧啶(1.67g,7.54mmol)及DIPEA(8mL,48.5mmol)係於100℃在密封管中經攪拌16h。該反應混合物係被冷卻且經以水稀釋。該溶劑係被蒸除且該剩餘 物係經以管柱層析法純化[矽膠；EtOAc/己烷=15：85]。黃色固體。產量：1.5g(68%)。HPLC(方法3)：Rt=4.06min,m/z[M+H]+=348.2(MW calc.347.1)
50d)1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲醛
戴斯-馬丁過碘烷試劑(Dess-Martin periodinane reagent)(1.80g,4.32mmol)係於0℃被分批加入至DCM(100mL)中之化合物50c)(1.0g,2.88mmol)溶液。該反應混合物係於RT經攪拌1h然後以飽和NaHCO3溶液淬滅及在DCM(3 x 30mL)中經萃取。該合併有機層係經以鹽水(50mL)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩留物係經以管柱層析法純化[矽膠；DCM/己烷=4.1]。黃色固體。產量：0.80g(80%)。HPLC(方法3)：Rt=4.5min,m/z[M+H]+=346.2(MW calc.345.1)
50e)1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)丙-1-醇
THF中之3M乙基氯化鎂(1.7mL,5.21mmoL)於0℃被逐滴加入至THF(30mL)中醛之50d)(0.60g,1.74mmol)溶液。該反應混合物係於RT經攪拌2h然後以飽和NH4Cl溶液淬滅並經以EtOAc(3 x 20mL)萃取。該合併有機層係經以鹽水(50mL)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩留物係藉由快速管柱層析純化[矽膠；DCM/己烷=4.1]。黃色固體。產量：0.25g(38%)。HPLC(方法3)：Rt=10.38min,m/z[M+H]+=376.3(MW calc.375.17)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.82(s,2H),8.35(s,1H),7.69-7.65(m,1H),7.45-7.31(m,3H),6.88(d,1H,J=7.3Hz),6.73(d,1H,J=7.5Hz),5.1(d,1H,J=3.8Hz),4.43-4.41(m,1H),4.23(s,2H),1.66-1.59(m,2H),1.22(bs,2H),1.06(bs,2H),0.83(t,3H,J=7.3Hz).
實施例51：2-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)丁-2-醇
51a)1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)丙-1-酮
戴斯-馬丁過碘烷試劑(0.67g,1.59mmol)係於0℃被分批加入至DCM(40mL)中之化合物50(0.40g,1.06mmol)溶液。該反應混合物係於RT經攪拌1h然後經以飽和NaHCO3溶液淬滅並經以DCM(3 x 30mL)萃取。該合併有機層係經以鹽水(50mL)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化[矽膠；DCM/己烷=4：1]。黃色固體。產量：0.420g。HPLC(方法1)：Rt=4.4min,m/z[M+H]+=374.2(MW calc.373.16)
51b)2-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)丁-2-醇
乙醚中之3M甲基溴化鎂(1.05mL,3.15mmoL)係於0℃被逐滴加入至THF(30mL)中之化合物51a)(0.20g,0.53mmol)。該反應混合物係於RT經攪拌16h然後經以飽和NH4Cl溶液淬滅且經以EtOAc(3 x 50mL)萃取。該合併有機層係經以鹽水(50mL)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩留物係藉由快速管柱層析純化[矽膠；具1.5% MeOH之DCM]。黃色固體。產量：0.11g(53%)。HPLC(方法1)：Rt=4.12min,m/z[M+H]+=390.1(MW calc.389.19)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.81(s,2H),8.49(s,1H),7.68(t,1H,J=7.7Hz),7.46-7.31(m,3H),6.96(d,1H,J=7.7Hz),6.71(d,1H,J=7.8Hz),4.76(s,1H),4.23(s,2H),1.73-1.67(m,2H),1.41(s,3H),1.14(bs,2H),1.06(bs,2H),0.71(t,3H,J=7.2Hz).
實施例52：(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇
52a)6'-(羥基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
無水THF(40mL)中之6'-溴螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.1g,4.67mmol)係於-30℃被逐滴加入至無水THF(15mL)中之KH(在礦物油中30%,0.61g,4.58mmol)懸浮液。該反應混合物係於此溫度經攪拌20min，然後冷卻至-78℃。叔-丁基鋰(戊烷中2M,5.8mL,10.50mmol)係被加入且於-78℃持續攪拌30min。無水THF(10mL)中之哌喃-4-醛(1.6g,14.01mmol)溶液係經由滴液漏斗加入且該反應混合物係被緩慢溫熱至RT經16h。於0℃以飽和NH4Cl溶液淬滅後，該混合物首先經以EtOAc(3 x 100mL)萃取然後經以DCM/McOH(98：2,30mL)萃取。該合併有機層係經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩留物係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽；具5% MeOH之DCM]。褐色固體。產量：0.43g(33%)。HPLC(方法1)：Rt=2.25min,m/z[M+H]+=274.3(MW calc.273.33)
52b)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇
對THF(15mL)中之52a)(0.43g,1.57mmol)溶液係於0℃被分批加入LAH(0.21g,5.51mmol)。該反應混合物係被緩慢加熱至RT然後於70℃經攪拌1h。該混合物係於0℃藉由緩慢加入飽和Na2SO4溶液淬滅，經過濾並經以EtOAc(3 x 50mL)萃取。該合併有機層係經乾燥及蒸發以產生淺褐色固體，其未經純化被用於次一步驟。產量：0.38g(93%)。HPLC(方法1)：Rt=2.68min,m/z[M+H]+=260.1(MW calc.259.34)
52c)(1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇
n-丁醇(7mL)中之化合物52b)(0.38g,1.47mmol)、5-溴-2-氯-嘧啶(0.25g,1.32mmol)及DIPEA(0.78mL,4.41mmol)係於100℃經攪拌16h。該混合物係被冷卻至RT及經濃縮至其體積之一半。該發生之沉澱物係被濾出且經以二乙基乙醚/己烷(1：2)清洗。白色固體。產量：0.26g(42%)。HPLC(方法1)：Rt=3.70min,m/z[M+H]+=416.1(MWcalc.416.31)
52d)(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇
K2CO3(0.20g,1.44mmol)及(AtaPhos)2PdCl2(34mg,0.048mmol)被加入至保持在Ar中之化合物戊醇(15mL)及水(1.5mL)中之52c)(0.20g,0.48mmol)及2-氟苯基硼酸(0.14g,0.96mmol)溶液。該產生混合物係於110℃經攪拌6h，然後經冷卻及經矽藻土塞過濾。該濾液係被蒸除且該剩餘物係藉由快速管柱層析純化[矽膠；據1.5% MeOH之DCM]。白色固體。產量：0.16g (77%)。HPLC(方法4)：Rt=9.93min,m/z[M+H]+=432.1(MW calc.431.5)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.83(s,2H),8.33(s,1H),7.68(t,1H,J=7.9Hz),7.46-7.43(m,1H),7.39-7.32(m,2H),6.86(d,1H,J=7.6Hz),6.76(d,1H,J=7.6Hz),5.19(d,1H,J=3.9Hz),4.24-4.20(m,3H),3.87(d,1H,J=7.7Hz),3.77(d,1H,J=9.2Hz),3.25-3.12(m,2H),1.78-1.66(m,2H),1.29-1.07(m,7H).
實施例53：1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-2-甲基丙-1-醇
以類似合成實施例52方式製備。白色固體。產量：0.17g。HPLC(方法3)：Rt=4.70min,m/z[M+H]+=390.0(MW calc.389.47)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.82(s,2H),8.33(s,1H),7.69(t,1H,J=7.6Hz),7.47-7.42(m,1H),7.38-7.31(m,2H),6.86(d,1H,J=7.5Hz),6.75(d,1H,J=7.6Hz),5.08(d,1H,J=3.9Hz),4.24-4.18(m,3H),1.85-1.77(m,1H),1.15(s,2H),1.07(s,2H),0.91(d,3H,J=6.5Hz),0.76(d,3H,J=6.6Hz).
實施例54：1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N-甲基環丙胺
54a)1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲腈
肆(三苯基膦)鈀(0)(0.247g,0.21mmol,0.05eq)係被加入至二噁烷(15ml)中之化合物11a(1.7g,4.29mmol,1eq)及氰化鋅(0.502g,4.29mmol,1eq)攪拌溶液。該混合物係於140℃在Ar中經攪拌16h，經冷卻至RT且被倒在冰水中。該沉澱固體係被濾出且在真空中乾燥。白色固體。產量：1.2g(82%)
54b)1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)環-丙胺
乙基溴化鎂(5.84ml,17.52mmol,6eq)係於-78℃緩慢加入至THF(15ml)中之異丙氧化鈦(IV)(1.74ml,5.84mmol,2eq)攪拌溶液且該混合物係於此溫度經攪拌1h。溶於THF(10ml)中之化合物54a(1g,2.92mmol,1eq)係於-78℃被緩慢加入且持續攪拌30min。三氟化硼二乙基醚(Boron trifluoride diethyletherate)(0.74ml,5.84mmol,2eq)係被加入且該反應混合物係被逐漸溫熱至RT及攪拌16h。然後該反應混合物係於0℃經以2N HCl溶液淬滅，經攪拌10min，經以2N NaOH溶液鹼化並經以EtOAc(2 x 40ml)萃取。該有機層係經以鹽水(20ml)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。該原生物係經以管柱層析法純化[EtOAc/己烷=3：1]。黃色膠狀物。產量：0.2g(19%)
54c)叔-丁基(1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基) 環丙基)胺甲酸酯
甲苯(20ml)中之化合物54b(0.8g,2.15mmol,1eq)及二-叔-丁基二碳酸酯(0.9ml,3.22mmol,1.5eq)溶液係經回流1h。該溶劑係在減壓下蒸發且該剩留物係經以管柱層析法純化[EtOAc/己烷=1：4]。產量：0.45g(43%)。黃色膠狀物。MS：m/z：[M+H]+=473.3
54d)叔-丁基(1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)環丙基)(甲基)胺甲酸酯
NaH(57mg,1.43mmol,1.5eq)係於0℃被分批加入至DMP(8ml)中之化合物54c(0.45g,0.953mmol,1eq)攪拌溶液。持續攪拌20min，甲基碘(0.25ml,3.81mmol,4eq)係被加入且該混合物係經攪拌另外1h。該反應混合物係經以冰淬滅且經以EtOAc(2 x 20ml)萃取。該合併有機層係經以水(2 x 10ml)及鹽水(10ml)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化[EtOAc/己烷=1：4]。產量：0.43g(93%)。MS：m/z：[M+H]+=486.9
54e)1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N-甲基環丙胺
4N HCl(4mL)係被加入至二噁烷中之化合物54d(500mg,1.02mmol,1eq)攪拌溶液且於RT持續攪拌1h。該溶劑係在減壓下被遺除且該剩餘固體係經以乙醚研磨以得到氯化氫鹽之該標的化合物。黃色固體。產量：320mg。MS：m/z：[M+H]+=486.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.42(s,2H),8.86(s,2H),8.51(s,1H),7.70(t,J=15.1Hz,1H),7.49(m,1H),7.39(m,1H),7.15(d,J=7.5Hz,1H), 6.90(d,J=7.6Hz,1H),4.27(s,2H),2.50(s,2H),1.46(m,2H),1.21(s,2H),1.15(s,2H).1.13(s,2H)
實施例55：1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N,N-二甲基環丙胺
甲醛水溶液(0.04ml,0.38mmol,1.5eq)係被加入至MeOH/DCM(1：1,6ml)中之化合物54(100mg,0.25mmol,1eq)攪拌溶液。該混合物係經攪拌30min，三乙醯氧基硼氫化鈉(82mg,0.38mmol,1.5eq)係被加入且於RT持續攪拌16h。該反應混合物係經以飽和NaHCO3溶液淬滅並經以DCM(2 x 15ml)萃取。該合併有機層係經以鹽水(10ml)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩留物係經以管柱層析法純化[EtOAc/己烷=2：3]。白色固體。產量：50mg。MS：m/z：[M+H]+=401.1；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm)：8.72(s,2H),8.42(s,1H),7.45(t,J=15.0Hz,1H),7.34(m,1H),7.22(m,1H),6.89(d,J=7.4Hz,1H),6.64(d,J=7.6Hz,1H),4.28(s,2H),2.30(s,6H),1.12(d,J=6.0Hz,4H),0.95(s,2H),0.88(d,J=13.4Hz,2H).
實施例56：2-((1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)環丙基)(甲基)氨基)乙醇
NaH(25mg,0.62mmol,1.2eq)係於0℃被分批加入至THF(10ml)中之化合物54(200mg,0.51mmol,1eq)攪拌溶液。該混合物係經攪拌20min.，2-溴乙醇(0.06ml,0.77mmol,1.5eq)係被加入且持續攪拌1h。該反應混合物係經以冰淬滅並經以EtOAc(2 x 15ml)萃取。該合併有機層係經以水(2 x 10ml)及鹽水(10ml)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化[EtOAc/己烷=1：1]。白色固體。產量：50mg。MS：m/z：[M+H]+=431.2；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm)：8.72(s,2H),8.46(s,1H),7.45(t,J=15.2Hz,1H),7.25(s,1H),7.22(m,2H),6.91(d,J=7.4Hz,1H),6.64(d,J=7.6Hz,1H),4.28(s,2H),3.55(d,J=5.0Hz,2H),2.74(s,2H),2.31(s,3H),1.16(d,J=2.8Hz,4H),0.98(m,4H).
實施例57：1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)環丙醇
57a)甲基1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯
n-丁醇(100ml)中之甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯2(10.0g,49.2mmol,1eq，化合物50a)、2-氯-5-(2-氟苯基)嘧啶(12.2g,59.04mmol,1.2eq)及DIPEA(43.0ml,246.0mmol,5eq)係於140℃在密封管中經攪拌48h。然後該反應混合物被冷卻至RT且該固體係被濾出及在真空下乾燥。白色固體。產量：10g(54%)。MS：m/z：[M+H]+=376.3
57b)1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)環丙醇
乙基溴化鎂(5ml,14.4mmol,6eq)係於-78℃被緩慢加入至THF(15ml)中之異丙氧化鈦(IV)(1.43ml,4.8mmol,2eq)攪拌溶液且該混合物於此溫度經攪拌1h。溶於THF(10ml)之化合物57a(900mg,2.4mmol,1eq)係被緩慢加入且該反應混合物被逐漸溫熱至RT並攪拌16h。然後該反應混合物被冷卻至0℃，經以2N HCl水溶液淬滅，經攪拌10min並經以EtOAc(2 x 20ml)萃取。該合併有機層係經以鹽水(20ml)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩留物係經以管柱層析法純化[EtOAc/己烷=3：2]。白色固體。產量：500mg(50%)。MS：m/z：[M+H]+=374.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.81(s,2H),8.38(s,1H),7.69(t,J=15.7Hz,1H),7.45(m,1H),7.38(m,2H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),6.72(d,J=7.7Hz,1H),4.23(s,2H),1.14(s,2H),1.07(m,4H),0.92(m,2H).
實施例58：1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6'-(1-甲氧基環丙基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
NaH(80mg,2.01mmol,1.5eq)係於0℃被分批加入至THF(20ml)中之化合物57(500mg,1.34mmol,1eq)攪拌溶液。該混合物係經攪拌20min.，甲基碘(0.34ml,5.36mmol,4eq)係被加入且持續攪拌1h。然後該反應混合物係經以冰淬滅並經以EtOAc(2 x 20ml)萃取。該合併有機層係經以水(2 x 10ml)及鹽水(10ml)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化[EtOAc/己烷=1：4]。白色固體。產量：300mg(58%)。MS：m/z：[M+H]+=388.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.83(s,2H),8.40(s,1H),7.69(t,J=14Hz,1H),7.47(m,1H),7.35(m,2H),6.86(d,J=7.6Hz,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),4.24(s,2H),3.13(s,3H),1.22(s,2H),1.07(m,4H),0.92(m,2H).
實施例59：6'-(1-甲氧基環丙基)-1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環-丙烷-1,3'-吲哚啉]
59a)甲基1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯
n-丁醇(20ml)中之甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯(2.5g,12.31mmol, 1eq，化合物50a)、5-溴-2-氯嘧啶(2.61g,13.54mmol,1.1eq)及DIPEA(10ml,61.55mmol,5eq)係於140℃在密封管中經攪拌16h。然後該反應混合物係被冷卻至RT且該產生之固體係被濾出及在真空下乾燥。白色固體。產量：2.5g(57%)
59b)甲基1'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯
PdCl2(dppf)(0.22g,0.277mmol,0.05eq)係被加入至二噁烷中於RT在Ar中攪拌之化合物59a(2g,5.55mmol,1eq)、乙酸鉀(1g,11.1mmol,2eq)及雙(頻哪醇)二硼(2.81g,11.1mmol,2eq)溶液。該混合物係經回流16h，經冷卻至RT及經矽藻土墊過濾。該濾液係經以EtOAc淋洗且該濾液係經以水(20ml)及鹽水(20ml)清洗，經Na2SO4乾燥及蒸發。該剩餘物(2g)未經進一步純化而被應用於次一步驟。MS：m/z：[M+H]+=408.2
59c)甲基1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯
(AtaPhos)2PdCl2(0.16g,0.196mmol,0.1eq)係於RT被加入至在Ar中攪拌之戊醇(25ml)中之化合物59b(0.8g,1.96mmol,1eq)、2-溴-4-甲氧基吡啶(0.24ml,1.965mmol,1eq)及10% K2CO3水溶液(3ml)溶液。該混合物係經回流3h然後經矽藻土墊過濾。該濾液係經以EtOAc淋洗且該濾液係經以水(20ml)及鹽水(20ml)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化[EtOAc/己烷=3：7]。白色固體。產量：0.45g(59%).
59d)1-(1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基) 環丙醇
化合物59c(0.55g,1.41mmol)係以類似57b製程進行Kulinkovich反應。黃色膠狀物。產量：0.17g。MS：m/z：[M+H]+=387.4
59e)6'-(1-甲氧基環丙基)-1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環-丙烷-1,3'-吲哚啉]
由化合物59d(200mg,0.51mmol)以類似實施例58之合成規程製備。白色固體。產量：50mg。MS：m/z：[M+H]+=401.1
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm)：9.09(s,2H),8.49(s,2H),7.14(s,1H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),6.77(d,J=3.4Hz,1H),6.67(d,J=4.0Hz,1H),4.3(s,2H),3.91(s,3H),3.26(s,3H),1.24(s,2H),1.17(s,4H),0.93(d,J=8Hz,2H).
實施例60及61係由該頻哪醇硼酸酯59c以類似合成實施例59獲得。
實施例60：6'-(1-甲氧基環丙基)-1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
白色固體。產量：55mg。MS：m/z：[M+H]+=371.2
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm)：9.12(s,2H),8.67(d,J=3.9Hz,1H),8.5(s,1H),7.77(t,J=14.9Hz,1H),7.66(d,J=7.7Hz,1H),7.25(m,1H),6.98(d, J=7.9Hz,1H),6.67(d,J=7.7Hz,1H),4.3(s,2H),3.26(s,3H),1.24(s,2H),1.19(d,J=7.2Hz,4H),1.01(s,2H).
實施例61：6'-(1-甲氧基環丙基)-1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環-丙烷-1,3'-吲哚啉]
白色固體。產量：55mg。MS：m/z：[M+H]+=385.2
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm)：9.26(s,2H),8.51(d,J=4.8Hz,1H),8.43(s,1H),7.9(s,1H),7.19(d,J=4.3Hz,1H),6.88(d,J=7.2Hz,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),4.26(s,2H),3.15(s,3H),2.38(s,3H),1.16(s,2H),1.12(s,2H),1.08(s,2H),0.93(s,2H).
實施例62：2-(((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)氨基)乙醇
62a)(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基甲磺醯酯
TEA(0.89mL,6.33mmol)及甲磺醯基氯(0.25mL,3.16mmol)係於0℃被加入至DCM(30mL)中之化合物50c(1.0g,2.88mmol)溶液。該反應混合物係於RT經攪拌2h然後被倒入冰冷水中並經以DCM(3x 50mL)萃取。該合併有機層係經以鹽水清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩留物係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽，EtOAc/己烷=1：9]。白色固體。產量：0.33g(27%)。MS：無離子化。
62b)2-(((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)-氨基)乙醇
K2CO3(0.12g,0.85mmol)及2-氨基-乙醇(0.05mL,0.85mmol)係於RT被加入至乙腈(10mL)中之化合物62a(0.18g,0.42mmol)溶液且該反應混合物係於RT經攪拌16h。該混合物係被濃縮，經以DCM稀釋及經以飽和NH4Cl溶液及鹽水清洗。該有機層係經乾燥及濃縮且該剩餘物係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽，MeOH/DCM=1：9]。無色固體。產量：45mg(27%)；HPLC(方法5)：Rt=1.48min,m/z[M+H]+=391.0(MW calc.390.45).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.82(s,2 H),8.35(s,1H),7.69-7.65(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.38-7.32(m,2H),6.94(d,1H,J=7.6Hz),6.77(d,1H,J=7.6Hz),4.55(s,1H),4.24(s,2 H),3.75(s,2H),3.50-3.48(m,2H),2.64-2.61(m,2H),1.15-1.11(m,2H),1.07(d,2H,J=6.4Hz).
實施例63：2-(((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)(甲基)氨基)乙醇
由化合物50c及2-甲基胺-乙醇以類似實施例62獲得。無色固體。
產量：70mg。HPLC(方法5)：Rt=1.48min,m/z[M+H]+=405.1(MW calc.404.48).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.82(s,2H),8.32(s,1H),7.69-7.66(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.38-7.32(m,2H),6.89(d,1H,J=7.4Hz),6.76(d,1H,J=7.5Hz),4.35(s,1H),4.24(s,2H),3.52-3.48(m,4H),2.44-2.41(m,2H),2.18(s,3H),1.16-1.07(m,4H).
實施例64：2-(((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)-(甲基)氨基)-2-甲基丙-1-醇
由化合物50c及2-甲基-2-(甲基氨基)丙-1-醇以類似實施例62獲得。無色固體。產量：54mg。HPLC(方法5)：Rt=1.52min,m/z[M+H]+=433.1(MW calc.432.53).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.82(s,2H),8.31(s,1H),7.69-7.65(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.38-7.32(m,2H),6.94(d,1H,J=7.4Hz),6.74(d,1H,J=7.5Hz),4.33(s,1H),4.23(s,2H),3.55(s,2H),3.39(d,2H,J=4.4Hz),2.07(s,3H),1.15(s,2H),1.09(s,8H).
實施例65：N-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)-N-甲基乙醯胺
65a)1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N-甲基-甲胺
化合物62a(0.65g,1.53mmol)及MeNH2(THF中2M,25mL)在密封管中於50℃經攪拌6h。該反應混合物係被冷卻至RT，經濃縮且經以DCM稀釋。該有機曾係經以飽和NH4Cl溶液及鹽水清洗，經Na2SO4乾燥且蒸發。該原生產物最終係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽，具7% MeOH之DCM]。淺褐色固體。產量：0.47g(85%)。HPLC(方法1)：Rt=3.31min,m/z[M+H]+=361.2(MW calc.360.43).
65b)N-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)-N-甲基乙醯胺
TEA(0.2mL,1.53mmol)及乙醯氯(0.036mL,0.50mmol)係於0℃被加入至DCM(10mL)中之化合物65a(0.20g,0.56mmol)溶液。該反應混合物係於RT經攪拌3h然後經以DCM稀釋且經以飽和NH4Cl溶液及鹽水清洗。該有機層係經乾燥及濃縮。該剩餘物係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽，具0.5-1.5% MeOH之DCM]。產量：0.14g(62%)。HPLC(方法5)：Rt=1.82min, m/z[M+H]+=403.1(MW calc.402.46).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.78(s,2H),8.29(s,1H),7.66-7.62(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.35-7.29(m,2H),6.78(s,2H),4.54(s,2H),4.27(s,2H),2.96-2.91(m,3H),2.09(s,3H),1.17-1.09(m,4H).
實施例66：N-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)-2-羥基-N-甲基乙醯胺
TBTU(0.23g,0.71mmol)、4-甲基嗎啉(0.13mL,1.18mmol)及化合物65a(0.21g,0.59mol)於0℃被加入至無水DMF(5mL)中之羥基-乙酸(45mg,0.59mmol)溶液且該反應混合物係於RT經攪拌16h。冰水係被加入且該混合物經以EtOAc(3x 30mL)萃取。該合併有機層係經以飽和NH4Cl溶液及飽和NaHCO3溶液清洗，經Na2SO4乾燥及蒸乾。該原生產物係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽；具0-1.2% MeOH之DCM]。無色固體。產量：60mg(24%)。HPLC(方法5)：Rt=1.78min,m/z[M+H]+=419.1(MW calc.418.16).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.78(s,2H),8.29(s,1H),7.66-7.62(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.35-7.29(m,2H),6.82-6.76(m,2H),4.54(s,2H),4.27(s,2H),4.18(s,2H),2.89(s,3H),1.19-1.08(m,4H).
實施例67：6'-乙氧基-1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
67a)1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
n-丁醇(86mL)中之2-氯-5-(2-氟-苯基)-嘧啶(2.5g,13.14mmol)、6'-甲氧基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉](2.3g,13.14mmol)及DIPEA(11mL,63mmol)溶液於130℃在密封管中經攪拌16h。該反應混合物係被冷卻至RT且該溶劑係在減壓下被移除。該剩留物係經以管柱層析法純化[矽膠；具2% EtOAc之己烷]。白色固體。產量：2.5g(55%)。HPLC(方法1)：Rt=4.36min,m/z[M+H]+=348.2(MW calc.347.1)
67b)1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-醇
DCM中之1N BBr3(20mL,21.60mmol)於0℃被逐滴加入至DCM(150mL)中之化合物67a(2.5g,7.20mmol)溶液。該反應混合物係於RT經攪拌1h，然後經以冰水淬滅，經以飽和NaHCO3溶液中和且經以DCM(3x 100mL)萃取。該合併有機層係經以鹽水清洗、乾燥及濃縮。該原生產物係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽；EtOAc/己烷=1：9]之後經以乙醚/戊烷研磨。黃色固體。產量：0.4g(17%)。HPLC(方法1)：Rt=3.68min,m/z[M+H]+=334.3(MW calc.333.36)
67c)6'-乙氧基-1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
K2CO3(0.16g,1.20mmol)之後乙基碘(0.07mL,0.90mmol)於RT被加入至無 水DMF(7mL)中之化合物67b(0.20g,0.60mmol)溶液且該反應混合物係於RT經攪拌48h。碎冰係被加入且該混合物經以EtOAc萃取。該有機相係經以水及鹽水清洗，經Na2SO4乾燥及蒸發。該剩餘物係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽；具5% EtOAc之己烷]。白色固體。產量：0.15g(69%)。HPLC(方法1)：Rt=2.67min,m/z[M+H]+=362.0(MW calc.361.41).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.82(s,2H),8.03(d,1H,J=1.96Hz),7.68-7.64(m,1H),7.48-7.43(m,1H),7.38-7.32(m,2H),6.71(d,1H,J=8.1Hz),6.50-6.48(m,1H),4.22(s,2H),4.03-3.98(m,2H),1.35-1.32(m,3H),1.10-1.02(m,4H)。
實施例68：6'-(環丙基甲氧基)-1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
無水DMF(10mL)中之化合物67b(0.35g,1.05mmol)、(溴甲基)環丙烷(0.71g,5.25mmol)及Cs2CO3(0.68g,2.10mmol)係於80℃經攪拌16h。該反應混合物係被冷卻至RT，經以水稀釋並經以EtOAc萃取。該合併有機層係經以水及鹽水清洗、乾燥及濃縮。該剩餘物係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽；EtOAc/己烷=1：9]。白色固體。產量：0.12g(29%)。HPLC(方法1)：Rt=2.89min,m/z[M+H]+=388.3(MW calc.387.45).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.82(s,2H),8.03(d,1H,J=2.0Hz),7.68-7.64(m,1H), 7.46-7.43(m,1H),7.39-7.32(m,2H),6.70(d,1H,J=8.2Hz),6.49-6.47(m,1H),4.22(s,2H),3.80(d,2H,J=6.9Hz),1.22(s,1H),1.10-1.01(m,4H),0.58(d,2H,J=6.4Hz),0.33(d,2H,J=3.7Hz).
實施例69：3-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)氧基)丙-1-醇
由化合物67b經二步驟製備，包括以2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-哌喃烷基化及使用p-甲苯磺酸使該醇去保護。白色固體。產量：0.16g(65%)。HPLC(方法5)：Rt=1.81min,m/z[M+H]+=392.1(MW calc.391.1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.82(s,2H),8.02(d,1H,J=1.9Hz),7.68-7.64(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.38-7.32(m,2H),6.69(d,1H,J=8.2Hz),6.51-6.49(m,1H),4.54(t,1H,J=5.0Hz),4.2(s,2H),4.02(t,2H,J=6.1Hz),3.58-3.54(m,2H),1.88-1.83(m,2H),1.1(bs,2H),1.01(bs,2H).
實施例70：3-((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丙-1-醇
70a)3-(螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基硫)丙-1-醇
Xantphos(1.29g,2.24mmol)及Pd2(dba)3(1.0g,1.12mmol)被加入至在鈍氣氣氛下經攪拌之二噁烷(150mL)中之6'-溴螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉](5.0g,22.4mmol)、3-巰基-丙-1-醇(2.0g,22.4mmol)及DIPEA(7.4mL,44.84mmol)溶液。該反應混合物係於100℃經攪拌16h，經冷卻至RT及經矽藻土墊過濾。該濾液係被蒸除且該剩餘物係藉由管柱層析純化[二氧化矽；具0.5-1.0% MeOH之DCM]。黃色膠狀物。產量：4g(75%)HPLC(方法1)：Rt=2.89min,m/z[M+H]+=235.8(MW calc.235.3)
70b)6'-((3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)丙基)硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
咪唑(1.08g,15.96mmol)及TBDMSCl(1.05g,7.02mmol)於0℃被加入至無水DMF(10mL)中之化合物70a)(1.5g,6.38mmol)溶液。該反應混合物於RT經攪拌1h然後以冰水淬滅及經以MTBE(50mL)稀釋。該水相係經以MTBE(2x 30mL)萃取及該合併有機層係經以鹽水(30mL)清洗及經Na2SO4乾燥。該溶劑在真空中被移除且該剩餘物係經以管柱層析法純化[二氧化矽；具5% EtOAc之己烷]。淺黃色液體。產量：1.9g(86%)。HPLC(方法5)：Rt=2.03min,m/z[M+H]+=350.13(MW calc.349.61)
然後使化合物70b與5-溴-2-氯嘧啶反應(cf製程3a)。使此耦合之產物與 2-(2-溴吡啶-4-基)丙-2-醇進行Suzuki反應(cf製程3c)及經氧化(cf製程3b)。以TBAF去除保護基得到合成實施例70。白色固體。產量：0.13g。HPLC(方法5)：Rt=1.52min,m/z[M+H]+=481.15(MW calc.480.50).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.35(s,2H),8.83(s,1H),8.59(d,1H,J=4.9Hz),8.06(s,1H),7.47-7.43(m,2H),7.09(d,1H,J=7.8Hz),5.29(s,1H),4.62-4.60(m,1H),4.36(s,2H),3.42-3.40(m,2H),3.28-3.24(m,2H),1.71-1.68(m,2H),1.49(s,6H),1.31(s,2H),1.23(s,2H).
實施例71：3-((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)亞磺醯基)丙-1-醇
以類似合成實施例70方式製備差別在於0.8當量mCPBA係被用於該氧化步驟。淺黃色固體。產量：0.15g。HPLC(方法5)：Rt=1.52min,m/z[M+H]+=465.07(MW calc.464.58).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.32(s,2H),8.64-8.58(m,2H),8.04(s,1H),7.46(d,1H,J=4.6Hz),7.19(d,1H,J=7.7Hz),7.01(d,1H,J=7.7Hz),5.29(s,1H),4.62-4.59(m,1H),4.33(s,2H),3.48-3.43(m,2H),2.98-2.91(m,1H),2.84-2.77(m,1H),1.79-1.72(m,1H),1.63-1.59(m,1H),1.49(m,6H),1.27(bs,2H),1.17(bs,2H)。
實施例72：3-((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'- 吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丙-1-醇
白色固體。產量：0.05g。HPLC(方法1)：Rt=3.27min,m/z[M+H]+=436.9(MW calc.436.53).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.32(s,2H),8.82(s,1H),8.52(d,1H,J=4.7Hz),7.94(s,1H),7.45(d,1H,J=7.7Hz),7.21(d,1H,J=4.1Hz),7.09(d,1H,J=7.7Hz),4.62-4.60(m,1H),4.35(s,2H),3.43-3.41(m,2H),3.28-3.24(m,2H),2.39(s,3H),1.72-1.68(m,2H),1.30(s,2H),1.23(s,2H)。
實施例73：3-((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丁-1-醇
白色固體。產量：0.11g。HPLC(方法5)：Rt=1.55min,m/z[M+H]+=495.14(MW calc.494.61).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.29(s,2H),8.83(s,1H),8.59(d,1H,J=5.1Hz),8.02(s,1H),7.45-7.40(m,2H),7.05(d,1H,J=7.8Hz),4.93(s,1H),4.41(s,2H),4.27-4.25(m,1H),3.58-3.47(m, 2H),3.34-3.29(m,1H),2.10-2.06(m,1H),1.53-1.49(m,7H),1.48-1.33(m,7H).
實施例74：3-((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)亞磺醯基)丁-1-醇
淺黃色固體。產量：0.12g。HPLC(方法5)：Rt=1.56min,m/z[M+H]+=479.2(MW calc.478.61).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.31(s,2H),8.60-8.57(m,2H),8.04(s,1H),7.46(d,1H,J=4.7Hz),7.16-7.11(m,1H),7.01(d,1H,J=7.7Hz),5.29(s,1H),4.67-4.54(m,1H),4.33(s,2H),3.64-3.41(m,2H),2.90-2.87(m,1H),1.96-1.91(m,1H),1.74(bs,1H),1.48(s,6H),1.25(s,2H),1.17-1.12(m,3H),0.97(d,2H,J=6.7Hz).
實施例75：3-((1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丁-1-醇
白色固體。產量：95mg。HPLC(方法5)：Rt=1.62min,m/z[M+H]+=451.1(MW calc.450.55).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.27(s,2H),8.82(s,1H),8.51(d,1H,J=4.9Hz),7.85(s,1H),7.41-7.39(m,1H),7.18(d,1H,J=4.6Hz),7.05(d,1H,J=7.8Hz),4.37(s,2H),4.26(bs,1H),3.58-3.45(m,2H),3.34-6.29(m,1H),2.41(s,3H),2.08-2.04(m,1H),1.52-1.45(m,1H),1.45-1.24(m,7H).
實施例76：乙基1'-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯
由化合物59a及(2-氟-5-甲基苯基)硼酸合成，其經三步驟(類似製程1f之Suzuki反應、以氫氧化鋰酯水解之後類似製程67c)以乙基碘處理。白色固體。產量：0.11g。HPLC(方法1)：Rt=4.49min,m/z[M+H]+=403.8(MW calc.403.45).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.91(s,1H),8.84(s,2H),7.58-7.48(m,2H),7.25(d,2H,J=8Hz),6.94(d,1H,J=7.8Hz),4.34-4.29(m,4H),2.35(s,3H),1.35-1.31(m,3H),1.26(bs,2H),1.19(bs,2H).
實施例77：2-羥乙基1'-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯
類似實施例76製備。白色固體。產量：0.18g。HPLC(方法5)：Rt=1.83min,m/z[M+H]+=420.12(MW calc.419.45).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.92(s,1H),8.84(s,2H),7.62-7.60(m,1H),7.50(d,1H,J=7.7Hz),7.25(d,2H,J=8.3Hz),6.95(d,1H,J=7.8Hz),4.93-4.90(m,1H),4.29-4.27(m,4H),3.73-3.69(m,2H),2.35(s,3H)1.26-1.18(m,4H).
實施例78：1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基二甲基胺甲酸酯
K2CO3(0.124g,0.9mmol)及N,N-二甲基氨基甲醯氯(0.055mL,0.9mmol)被加入至溶於乙腈(10mL)之化合物67b(0.2g,0.6mmol)且該產生之混合物係於70-80℃經攪拌16h。該溶劑在減壓下被蒸餾除去，EtOAc係被加入且該混合物係經以水(2 x 20mL)清洗。該有機相係經Na2SO4乾燥及蒸乾。該剩留物係經以管柱層析法純化[100-200目二氧化矽；具0-15% EtOAc己烷]。白色固體。產量：85mg(35%)。HPLC(方法5)：Rt=1.90min,m/z[M+H]+=405.1(MW calc.404.44).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.83(s,2H), 8.08(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.48-7.43(m,1H),7.39-7.32(m,2H),6.78(d,1H,J=8.0Hz),6.63(d,1H,J=8.2Hz),4.27(s,2H),3.05(s,3H),2.91(s,3H),1.17(bs,2H),1.09(bs,2H).
實施例79：1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基甲基胺甲酸酯
以類似合成實施例78方式製備。白色固體。產量：50mg。HPLC(方法5)：Rt=1.66min,m/z[M+H]+=391.0(MW calc.390.41).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.82(s,2H),7.67-7.62(m,2H),7.52-7.49(m,1H),7.4-7.33(m,2H),6.74(d,1H,J=8.0Hz),6.67-6.65(m,1H),6.61-6.58(m,1H),3.93(s,2H),2.63(d,3H,J=3.8Hz),1.05(bs,4H).
實施例80至82係以類似合成實施例18方式由1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺醯基氯製備。
實施例80：N-(2-羥乙基)-1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
白色固體。產量：80mg。HPLC(方法1)：Rt=3.11min,m/z[M+H]+=495.8(MW calc.495.60).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.33(s,2H),8.76(s,1H),8.59(d,1H,J=5.1Hz),8.06(s,1H),7.47(d,1H,J=4.8Hz),7.32(d,1H,J=7.8Hz),7.04(d,1H,J=7.8Hz),5.29(s,1H),4.79(s,1H),4.34(s,2H),3.54(d,2H,J=4.8Hz),3.04-3.01(m,2H),2.76(s,3H),1.49(s,6H),1.29-1.24(m,2H),1.22-1.19(m,2H).
實施例81：N-(2-羥乙基)-1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
黃色固體。產量：90mg。HPLC(方法5)：Rt=1.51min,m/z[M+H]+=482.2(MW calc.481.57).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.32(s,2H),8.82(s,1H),8.59(d,1H,J=5.1Hz),8.05(s,1H),7.53-7.50(m,1H),7.47(d,1H,J=4.6Hz),7.38(d,1H,J=7.8Hz),7.02(d,1H,J=7.8Hz),5.29(s,1H),4.67-4.64(m,1H),4.34(s,2H),3.41-3.36(m,2H),2.84-2.79(m,2H),1.49(s, 6H),1.28(s,2H),1.20(s,2H).
實施例82：N-(2-羥乙基)-1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
白色固體。產量：0.1g。HPLC(方法1)：Rt=3.22min,m/z[M+H]+=437.8(MW calc.437.52).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.29(s,2H),8.80(s,1H),8.52(d,1H,J=4.9Hz),7.92(s,1H),7.55-7.52(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.21(d,1H,J=4.9Hz),7.01(d,1H,J=7.8Hz),4.67-4.64(m,1H),4.33(s,2H),3.41-3.36(m,2H),2.84-2.79(m,2H),2.39(s,3H),1.27(s,2H),1.19(s,2H).
實施例83：2-(2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-胺
83a)6'-(乙基硫)-1'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)嘧啶-2-基) 螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
PdCl2(dppf)(0.865g,1.061mmol,0.05eq.)係被加入至在Ar中攪拌之1,4-二噁烷(100ml)中之1'-(5-溴嘧啶-2-基)-6'-(乙基硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]1d(8.0g,1.85mmol,1eq.)、雙(頻哪醇)二硼(8.08g,31.83mmol,1.5eq)及乙酸鉀(6.23g,63.66mmol,3.0eq.)懸浮液。該反應混合物係於100℃經攪拌另外16h，然後經冷卻至RT及經矽藻土墊過濾。該濾液在減壓下被蒸發及該剩留物未經進一步純化而被用於次一步驟。MS：m/z：[M+H]+=410.2
83b)2-(2-(2-(6'-(乙基硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-胺
肆(三苯基膦)鈀(0)(0.424g,0.367mmol,0.05eq.)係被加入至在Ar中攪拌之二噁烷(30ml)中之83a(3.0g,7.33mmol,1eq.),K2CO3(2M水溶液，3.0g,22.00mmol,3eq.)及2-(2-溴吡啶-4-基)丙-2-胺鹽酸鹽(1.57g,7.33mmol,1eq.)溶液。然後該反應混合物係於100℃經回流16h，經冷卻至RT及經矽藻土墊過濾。該濾液係在減壓下濃縮且該剩餘物係經以管柱層析法純化[100-200目矽膠；具5% MeOH之DCM]。淺黃色膠狀物。產量：2.10(68%)。MS：m/z：[M+H]+=417.9.
83c)芐基(2-(2-(2-(6'-(乙基硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-基)胺甲酸酯
氯甲酸芣酯(0.205ml,1.44mmol,1eq.)係於0℃被加入至THF(30ml)中之化合物83b(0.6g,1.44mmol,1eq.)及DIPEA(0.501ml,2.88mmol,2eq.)攪拌溶液。該反應混合物被緩慢溫熱至RT且經攪拌另外2h。然後該混合物係經以EtOAc稀釋且經以飽和NaHCO3水溶液及鹽水清洗。該有機層被分 離，經無水Na2SO4乾燥及濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化[100-200目矽膠；EtOAc/己烷=1：3]。淺黃色油狀物。產量：0.41g(52%)。MS：m/z：[M+H]+=552.3.
83d)芣基(2-(2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-基)胺甲酸酯
mCPBA(75%,0.250g,1.09mmol,2.0eq.)係於0℃被分批加入至THF(20ml)中之83c(0.3g,0.545mmol,1.0eq.)攪拌溶液及該產生之混合物係於RT經攪拌30min。該反應混合物係經濃縮，經以EtOAc(50ml)稀釋且經以飽和亞硫酸鈉溶液(25ml)、飽和NaHCO3溶液(25ml)及最終之鹽水(25ml)清洗。該有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該原生產物係經以管柱層析法純化[100-200目矽膠；具5% MeOH之DCM]。產量：0.26g(38%)。MS：m/z：[M+H]+=584.1。
83e)2-(2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-胺
Pd/C(10%,0.045g)係被加入至在氬中攪拌EtOAc(15ml)中之83d(0.25g,0.429mmol,1eq.)溶液。一氣球(balloon)之氫氣係被傳入該反應燒瓶中，同時繼續攪拌2h。然後該反應混合物係經矽藻土墊過濾，該濾液係經濃縮及該剩餘物係經以製備型HPLC純化，以提供乙酸鹽之該標的化合物。白色固體。MS：m/z：[M+H]+=450.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.37(s,2H),8.84(s,1H),8.57(d,J=5.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.49(d,J=5.2Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),4.36(s,2H),3.25(q,J=7.2Hz,2H),2.02(s,3H),1.89(s,3H),1.42(s,6H),1.31(s,2H),1.23(s, 2H),1.14(t,3H,J=7.2Hz)。
實施例84：2-(2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-N-甲基丙-2-胺
84a)芐基(2-(2-(2-(6'-(乙基硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-基)(甲基)胺甲酸酯
NaH(礦物油中60%,0.087g,2.18mmol,2eq.)係於0℃被加入至DMF(25ml)中之中間物83c(0.6g,1.09mmol,1eq.)攪拌溶液。該產生混合物被緩慢溫熱至RT經30min然後被再次冷卻至0℃。甲基碘(1.0ml，過量)係被加入於RT且持續攪拌另外3h之後立即溫熱至RT。然後該混合物係經以EtOAc(30ml)稀釋，經以冷水(3x25ml)及鹽水(20ml)清洗及經無水Na2SO4乾燥。該溶劑係在減壓下被移除且該剩餘物係經以管柱層析法純化[100-200目矽膠；具20% EtOAc之己烷]。產量：0.42g(68%)。淺黃色固體。
該標的化合物(乙酸鹽)以類似合成實施例83方式衍生自84a。白色固體。產量：0.1g。MS：m/z：[M+H]+=464.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.37(s,2H),8.84(s,1H),8.59(d,J=5.2Hz,2H),8.08(s,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.40(d,J=5.2Hz,1H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),4.36(s,2H),3.25(q,J=7.2Hz,2H),2.02(s,3H),1.89(s,2H),1.38(s,6H),1.31(s,2H),1.23(s, 2H,),1.14(t,3H,J=7.2Hz).
實施例85：1-(2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)環丙胺
類似實施例83由化合物1d及叔-丁基(1-(2-溴吡啶-4-基)環丙基)胺甲酸酯製備。白色固體(TFA鹽)。產量：130mg。MS：m/z：[M+H]+=448.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.37(s,2H),8.85(d,J=1.6Hz,1H),8.81(s,2H),8.69(d,J=5.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.46(dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),7.31(d,J=5.2Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),4.36(s,2H),3.25(q,J=7.2Hz,2H),1.51(s,2H),1.47(s,2H),1.33(s,2H),1.26(s,2H),1.10(t,3H,J=7.2Hz).
實施例86：1-(2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-N-甲基環丙胺
類似於實施例83由化合物1d及叔-丁基(1-(2-溴吡啶-4-基)環丙基)(甲基)胺甲酸酯製備。黃色固體(TFA鹽)。產量：105mg。MS：m/z：[M+H]+=462.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.38(s,2H),8.85(s,1H),8.74(d,J=5.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.46-7.52(m,2H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),4.36(s,2H),3.25(q,J=7.2Hz,2H),2.63(s,3H),1.50(s,4H),1.31(s,2H),1.24(s,2H),1.13(t,3H,J=7.2Hz).
實施例87：2-(2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-胺
類似於實施例83由化合物1d及2-(2-溴吡啶-4-基)丙-2-胺鹽酸鹽製備。白色固體。產量：75mg(二-乙酸鹽)。MS：m/z：[M+H]+=434.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃,δ ppm)：9.34(s,2H),8.64(s,1H),8.56(d,J=4.8Hz,1H),8.16(s,2H),7.48(d,J=4.8Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),4.33(s,2H),2.97(q,J=7.2Hz,1H),2.76(q,J=7.2Hz,1H),1.41(s,6H),1.25(s,2H),1.17(s,2H),1.07(t,3H,J=7.2Hz).
實施例88：2-(2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-N-甲基丙-2-胺
由中間物84a經二步驟製備，其包括以mCPBA氧化及以BBr3移除保護基團。白色固體。產量：0.2g(乙酸鹽)。MS：m/z：[M+H]+=448.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.34(s,2H),8.64(s,1H),8.58(d,J=4.8Hz,2H),8.06(s,1H),7.40(d,J=4.8Hz,1H),7.17(d,J=7.6Hz,1H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),4.33(s,1H),2.95(q,J=7.2Hz,1H),2.76(q,J=7.2Hz,1H),2.02(s,3H),1.89(s,4H),1.38(s,6H),1.26(s,2H),1.18(s,2H),1.07(t,J=7.2Hz,3H).
實施例89：1-(2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)環丙胺
類似於實施例83由化合物1d及叔-丁基(1-(2-溴吡啶-4-基)環丙基)胺甲酸酯製備。黃色固體(TFA鹽)。產量：110mg。MS：m/z：[M+H]+=432.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.35(s,2H),8.83(s,2H),8.68(d,J=5.2Hz,1H),8.65(s,1H),7.83(s,1H),7.29(d,J=5.2Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H), 7.01(d,J=8.0Hz,1H),4.33(s,2H),2.97(q,J=7.2Hz,1H),2.75(q,J=7.2Hz,1H),1.56(s,2H),1.49(s,2H),1.26(s,2H),1.18(s,2H),1.06(t,3H,J=7.2Hz).
實施例90：1-(2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-N-甲基環丙胺
類似於實施例83由化合物1d及叔-丁基(1-(2-溴吡啶-4-基)環丙基)(甲基)胺甲酸酯製備。黃色固體(TFA鹽)。產量：105mg。MS：m/z：[M+H]+=446.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.36(s,2H),8.73(d,J=5.2Hz,1H),8.66(s,1H),8.03(s,1H),7.45(d,J=5.2Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),4.33(s,2H),2.97(q,J=7.2Hz,1H),2.75(q,J=7.2Hz,1H),2.62(s,3H),1.51-1.50(m,4H),1.25(s,2H),1.18(s,2H),1.07(t,3H,J=7.2Hz).
實施例91：2-(6-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
類似於實施例3由3b及2-(6-氯吡啶-2-基)丙-2-醇製備。淺黃色固體。產量：230mg。HPLC(方法5)：Rt=3.44min,m/z[M+H]+=451.3(MW calc.450.55)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.37(s,2H),8.82(s,1H),7.89-7.85(m,2H),7.61(d,1H,J=6.8Hz),7.44(d,1H,J=7.6Hz),7.08(d,1H,J=7.8Hz),5.28(s,1H),4.35(s,2H),3.28-3.23(m,2H),1.51(s,6H),1.31(s,2H),1.23(s,2H),1.13(t,3H,J=7.2Hz).
實施例92及93：2-(6-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(較快及較慢洗析之鏡像異構物)
該消旋亞碸係類似於合成實施例24由中間物3b製備。該二鏡像異構物係由此消旋物(800mg)經製備型掌性HPLC獲得。
較快洗析之鏡像異構物(實施例92)：產量=230mg。白色固體。MS：m/z：[M+H]+=434.7(MW calc.434.55)。特異性旋光度：[α]589 25=-163.13°(c.0.3482,CHCl3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.34(s,2H),8.62(s,1H),7.87(s,2H),7.61-7.59(m,1H),7.16(d,1H,J=7.6Hz),7.00(d,1H,J= 7.7Hz),5.27(s,1H),4.32(s,2H),2.99-2.89(m,1H),2.78-2.73(bs,1H),1.51(s,6H),1.25(s,2H),1.17(s,2H),1.07(t,3H,J=7.0Hz)。掌性HPLC：Rt=7.92min(管柱：Chiralpak IA 250mm x 4.6mm,5μm，移動相：己烷/EtOAc/EtOH/二乙基胺=50/25/25/0.1；流速=1.0ml/min)。
較慢洗析之鏡像異構物(實施例93)：產量=170mg。褐色固體。MS：m/z：[M+H]+=435.0(MW calc.434.55)。特異性旋光度：[α]589 25=+151.14°(c.0.2898,CHCl3).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.34(s,2H),8.62(s,1H),7.87(s,2H),7.61(m,1H),7.17(d,1H,J=7.6Hz),7.00(d,1H,J=7.7Hz),5.27(s,1H),4.32(s,2H),2.99-2.94(m,1H),2.78-2.73(m,1H),1.51(s,6H),1.25(s,2H),1.17(s,2H),1.07(t,3H,J=7.0Hz)。掌性HPLC：Rt=9.16min(與峰值1相同之條件)。
中間物1：1'-(5-溴嘧啶-2-基)-6'-(甲基硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉](Int-1)
Int-1a)6'-(甲基硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
無水THF(150mL)中之6'-溴螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(6.0g,25.2mmol)於-30℃被逐滴加入至無水THF(60mL)中之KH(礦物油中30%,3.3g,25.2mmol)懸浮液。該混合物於此溫度經攪拌30min之後加入-78℃之t-BuLi(戊烷中2M,28.9mL,57.96mmol)。持續攪拌30min，然後無水THF(30mL)中之二甲基二硫化物(13.4mL,151.2mmol)係於-78℃被逐滴加入且該反應混合物保持在RT經16h。該反應混合物係在冰浴中降溫以sat.NH4Cl溶液 淬滅並經以EtOAc(3x 100mL)萃取。該合併有機層係經以鹽水清洗、乾燥及濃縮。該剩餘物係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽；己烷/EtOAc=4：1]。白色固體。產量：2g。MS：m/z[M+H]+=203.8(MW calc.205.28)。
Int-1b)6'-(甲基硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
LAH(0.84g,22.16mmol)係於0℃被分批加入至THF(50ml)之中Int-1a(1.3g,6.33mmol)溶液。該反應混合物於80℃經攪拌2h，經冷卻及淬滅(8.4mL水，然後8.4mL 20% NaOH溶液，然後16.8mL水)。於RT攪拌1h後，該混合物係經矽藻土墊過濾，該濾液係經以MeOH/DCM(1：4,3 x 100mL)淋洗且該濾液係在減壓下濃縮。白色固體。產量：1.1g。MS：m/z[M+H]+=192.0(MW calc.191.29)。
Int-1c)1'-(5-溴嘧啶-2-基)-6'-(甲基硫)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉](Int-1)
n-BuOH(10mL)中之Int-1b(1.6g,8.36mmol)、5-溴-2-氯-嘧啶(3.2g,16.72mmol)及DIPEA(6.9mL,41.82mmol)係在密封管中於130℃經攪拌16h。該反應混合物係被冷卻至RT且該沉澱固體係被濾出及經以乙醚/己烷清洗。白色固體。產量：1.3g。HPLC(方法1)：Rt=2.66min,m/z[M+H]+=350.1(MW calc.348.26)。
實施例94：2-(2-(2-(6'-(甲基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
類似於前述規程(分別為3c及24a)由Int-1經二步驟製備。淺黃色固體。產量：0.11g。HPLC(方法5)：Rt=1.57min,m/z[M+H]+=421.1(MW calc.420.53).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.32(s,2H),8.68(s,1H),8.59(d,1H,J=4.8Hz),8.03(s,1H),7.46(d,1H,J=3.8Hz),7.22(d,1H,J=6.4Hz),7.01(d,1H,J=7.6Hz),5.29(bs,1H),4.32(s,2H),2.73(s,3H),1.48(s,6H),1.25(bs,2H),1.17(bs,2H)。
實施例95：2-(2-(2-(6'-(甲基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
THF(30mL)中之mCPBA(61.3mg,0.35mmol)係被加入至THF(30mL)中之實施例94(0.15g,0.35mmol)以冰冷卻之溶液及該產生之混合物係於RT經攪拌1h。該混合物係經以EtOAc(50mL)稀釋及依序經以飽和NaHCO3溶液(2x 50mL)、飽和亞硫酸氫鈉溶液(2x 50mL)及鹽水(50mL)清洗。該有機層係經Na2SO4乾燥及蒸發。該剩留物係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽； 具2% MeOH之DCM]。淺黃色固體。產量：0.08g。HPLC(方法1)：Rt=3.12min,m/z[M+H]+=437.1(MW calc.436.53).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.34(s,2H),8.87(s,1H),8.60(d,1H,J=4.6Hz),8.06(s,1H),7.50-7.48(m,2H),7.08(d,1H,J=7.7Hz),5.29(bs,1H),4.35(s,2H),3.19(s,3H),1.49(s,6H),1.30(bs,2H),1.22(bs,2H)。
實施例96：N-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-3-羥基丙醯胺
96a)叔-丁基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基胺甲酸酯
N,N’-二甲基環己烷1,2-二胺(0.51g,3.57mmol)、碘化銅(I)(0.34g,1.78mmol)及K2CO3被加入至在Ar中攪拌之1,4-二噁烷(250mL)中之6'-溴螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉](4.0g,17.85mmol)及叔-丁基胺甲酸酯(4.18g,35.7mmol)溶液。該產生混合物係在密封管中於120℃被加熱16h，經冷卻及經矽藻土塞過濾。該濾液係經以DCM/MeOH(9：1,2 x 50mL)淋洗，該濾液係經濃縮及該剩餘物係經以管柱層析法純化[100-200目二氧化矽；EtOAc/己烷=1：4]。白色固體。產量：1.0g(22%)。HPLC(方法1)：Rt=3.38min,m/z[M+H]+=261.1(MW calc.260.33)。
96b)叔-丁基(1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)胺甲酸酯
n-丁醇(15mL)中之化合物96a(1.3g,5.0mmol)、5-溴-2-氯-嘧啶(1.16g,6.0mmol)及DIPEA(2.6mL,15.0mmol)係於120℃在密封管中經攪拌16h。該反應混合物係經濃縮且剩餘物係經以管柱層析法純化[100-200目二氧化矽；己烷/EtOAc=5：95]。白色固體。產量：1.2g(57%)。HPLC(方法1)：Rt=4.18min,m/z[M+H]+=417.0(MW calc.417.30)。
96c)叔-丁基(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)胺甲酸酯
K2CO3(0.4g,2.87mmol)及(AtaPhos)2PdCl2(68mg,0.09mmol)被加入至在Ar中攪拌之叔-戊醇(1.5mL)及水(1.5mL)中之化合物96b(0.4g,0.96mmol)及2-氟-苯基硼酸(0.144g,0.94mmol)溶液。該產生混合物係於90℃加熱6h，然後經冷卻及經矽藻土塞過濾。該濾液係被蒸除且該剩留物係藉由快速管柱層析純化[矽膠；具0-0.5% MeOH之DCM]。白色固體。產量：0.4g(96%)。HPLC(方法1)：Rt=4.15min,m/z[M+H]+=432.8(MW calc.432.49)。
96d)1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-胺
DCM(20mL)中之化合物96c(0.74g,1.71mmol)及TFA(DCM中4M,17.1mL)溶液係於RT經攪拌3h。該反應混合物係經濃縮，經以DCM稀釋且經以飽和K2CO3溶液及鹽水清洗。該有機相係經Na2SO4乾燥及蒸發。白色固體。產量：0.58g。HPLC(方法1)：Rt=3.75min,m/z[M+H]+=332.9(MW calc.332.37)。
96e)N-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-3-羥基丙醯胺
TBTU(0.34g,1.04mmol)、NMM(0.19mL,1.74mmol)及96d(0.29g,0.87mmol)被加入至DMF(3mL)中之3-羥基丙酸(在水中30%,0.26mL,0.87mmol)。該反應混合物於RT經攪拌16h，然後以碎冰淬滅並經以EtOAc萃取。該合併有機層係經以NaHCO3溶液(10mL)、NH4Cl溶液(10mL)及鹽水(10mL)清洗及經Na2SO4乾燥。該溶劑係被蒸除且該原生產物係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽；具0-1% MeOH之DCM]。白色固體。產量：55mg。HPLC(方法5)：Rt=1.68min,m/z[M+H]+=405.08(MW calc.404.44).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.89(s,1H),8.80(s,2H),8.50(s,1H),7.69-7.66(m,1H),7.44-7.34(m,4H),6.73(d,1H,J=7.9Hz),4.65(bs,1H),4.22(s,2H),3.70(bs,2H),2.46(s,2H),1.13(bs,2H),1.04(bs,2H)。
實施例97：N-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-2-羥基乙醯胺
類似於實施例96方式製備。白色固體。產量：80mg。HPLC(方法5)：Rt=1.71min,m/z[M+H]+=391.10(MW calc.390.41).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.58(s,1H),8.80(s,2H),8.58(s,1H),7.69-7.65(m,1H),7.44-7.32(m,4H),6.75(d,1H,J=8.1Hz),5.55(bs,1H),4.23(s,2H),3.99(d,2H,J=5.8Hz),1.14(bs,2H),1.05(bs,2H).
實施例98：N-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-2-羥基-N-甲基乙醯胺
98a)叔-丁基(1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)(甲基)胺甲酸酯
96b(1.05g,2.51mmol)係於0℃被分批加入至DMF中之NaH懸浮液。該混合物係於此溫度經攪拌1h，然後甲基碘係於0℃被逐滴加入且持續攪拌1h。該反應混合物係經以碎冰淬滅且經以MTBE(3x 50mL)萃取。該有機層係經Na2SO4乾燥及蒸發。該剩餘物係經以管柱層析法純化[100-200目二氧化矽；具5% EtOAc之己烷]。白色固體。產量：0.9g(83%)。HPLC(方法1)：Rt=4.53min,m/z[M+H]+=433.2(MW calc.432.33)。
實施例98係類似於合成實施例96規程由前述烷基化產物獲得。白色固體。產量：0.12g。HPLC(方法5)：Rt=1.77min,m/z[M+H]+=405.03(MW calc.404.44)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.84(s,2H),8.23(s,1H),7.67-7.63(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.38-7.31(m,2H),6.87(s,2H),4.59-4.56(m,1H),4.28(s,2H),3.77(bs,2H),3.19(s,3H),1.20(bs,2H),1.14(bs,2H)。
實施例99：N-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-3-羥基-N-甲基丙醯胺
類似於實施例96由98a製備。白色固體。產量：37mg。HPLC(方法5)：Rt=1.77min,m/z[M+H]+=419.14(MW calc.418.46).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.81(s,2H),8.25(s,1H),7.65-7.61(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.34-7.29(m,2H),6.77(s,2H),4.32(s,2H),4.05(bs,1H),3.64-3.60(m,2H),3.20(s,3H),2.34-2.31(m,2H),1.21(bs,2H),1.15(bs,2H)。
實施例100：N-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)乙醯胺
100a)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基甲醇
LAH(18.5g,517.2mmol)係於0℃被分批加入至THF(2.0L)中之甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯(30g,147.7mmol)溶液。該反應混合物經攪拌2h然後以水及NaOH水溶液淬滅。該產生混合物係經矽藻土塞過濾及該濾液係經以DCM淋洗。該有機層係被分離及蒸發。該產物未經進一步純化而被用於次一步驟。產量：21g。HPLC(方法1)：Rt=0.29min,m/z[M+H]+=176.0 (MW calc.175.23)。
100b)(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲醇
n-BuOH(50mL)中之化合物100a(5.0g,28.5mmol)、2-氯-5-(2-氟-苯基)-嘧啶(8.9g,42.85mmol)及DIPEA(29mL,171.4mmol)係於90℃經攪拌16h。該反應混合物係經濃縮及該剩留物係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽；具0.4% MeOH之DCM]。白色固體。產量：4g。HPLC(方法1)：Rt=3.68min,m/z[M+H]+=348.2(MW calc.347.39)。
100c)(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基甲磺酸酯
TEA(5mL,36.02mmol)及甲磺醯氯(2.2mL,28.8mmol)係被加入至DCM(150mL)中之化合物100b(5g,14.4mmol)。該產生混合物係於RT經攪拌2h，然後倒入冷水且經以DCM(3x 30mL)萃取。該合併有機層係經Na2SO4乾燥及蒸乾。該原生產物係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽；具10% EtOAc之己烷]。白色固體。產量：2.4g。
100d)(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲胺
THF(5mL)中之化合物100c(1g,2.35mmol)及氨水溶液(5mL)係於50℃經攪拌6h。該反應混合物係經冷卻及濃縮。DCM(30mL)係被加入且該混合物經以飽和NH4Cl溶液及鹽水清洗。該有機層係經Na2SO4乾燥，該溶劑係在減壓下移除且該剩餘物係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽；具5-7% MeOH之DCM]。白色固體。產量：0.40g。HPLC(方法1)：Rt=3.03m/z[M+H]+=346.8(MW calc.346.4)。
100e)N-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)乙醯胺
TEA(0.3mL,2.6mmol)及乙醯氯(0.081g,1.04mmol)被加入至DCM(10mL)中之化合物100d(0.3g,0.86mmol)溶液且該產生之混合物係於RT經攪拌3h。該混合物係經以飽和NH4Cl溶液及鹽水清洗且該有機層係經Na2SO4乾燥及蒸乾。該原生產物係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽；具0.5-1.5% MeOH之DCM]。白色固體。產量：0.10g。HPLC(方法1)：Rt=1.74min,m/z[M+H]+=389.1(MW calc.388.44).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.81(s,2H),8.32(s,1H),8.28(s,1H),7.69-7.65(m,1H),7.45(d,1H,J=5.7Hz),7.38-7.32(m,2H),6.84(d,1H,J=7.4Hz),6.77(d,1H,J=7.6Hz),4.23(s,4H),1.86(s,3H),1.15(s,2H),1.06(s,2H)。
實施例101：N-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)-2-羥基乙醯胺
以2-羥基乙酸TBTU耦合化合物100d。白色固體。產量：60mg。HPLC(方法1)：Rt=3.34min,m/z[M+H]+=405.2(MW calc.404.44).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.78(s,2H),8.32(s,1H),7.76(s,1H),7.65-7.61(m,1H),7.43(s,1H),7.34-7.29(m,2H),6.89(d,1H,J=7.2Hz), 6.75(d,1H,J=7.6Hz),5.05(bs,1H),4.36(d,2H,J=5.6Hz),4.26(s,2H),3.89(d,2H,J=5.2Hz),1.16(s,2H),1.08(s,2H)。
實施例102：2-(((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)氨基)-2-甲基丙-1-醇
由2-氨基-2-甲基丙-1-醇及100c製備，使用K2CO3作為鹼及乙腈作為溶劑。白色固體。產量：100mg。HPLC(方法5)：Rt=1.50min,m/z[M+H]+=419.2(MW calc.418.51)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.81(s,2H),8.32(s,1H),7.69-7.65(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.38-7.31(m,2H),6.94(d,1H,J=7.6Hz),6.74(d,1H,J=7.6Hz),4.55(bs,1H),4.23(s,2H),3.62(s,2H),3.23(bs,2H),1.53(bs,1H),1.16-1.13(m,2H),1.06-1.03(m,2H),1.01(s,6H)。
實施例103：2-羥基-N-甲基-N-((1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)乙醯胺
103a)(1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲醇
n-BuOH(50mL)中之螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基甲醇100a(5.0g,28.5mmol)、2-氯-5-溴-嘧啶(8.27g,42.85mmol)及DIPEA(29mL,171.4mmol)係於90℃經攪拌16h。該溶劑係被蒸除且該剩餘物係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽；具0.4% MeOH之DCM]。白色固體。產量：4g(42%)。HPLC(方法1)：Rt=3.46min,m/z[M+H]+=333.9(MW calc.332.20)。
103b)(1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基甲磺酸酯
TEA(1.1mL,7.5mmol)及甲磺醯氯(0.5mL,6mmol)被加入至DCM(30mL)中之103a(1g,3mmol)溶液。該產生混合物係於RT經攪拌2h然後倒入冷水中且經以DCM(3x 30mL)萃取。該合併有機層係經Na2SO4乾燥及蒸乾。該原生產物係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽；具10% EtOAc之己烷]。白色固體。產量：0.3g(25%)
103c)1-(1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N-甲基甲胺
化合物103b(8.8g,21.6mmol)係被加入至THF(2M,60mL)中之MeNH2及該產生之混合物係於50℃經攪拌6h。該混合物係經冷卻及濃縮。該剩餘物係經以MeOH/DCM(1：9；30mL)稀釋且經以飽和NH4Cl溶液及鹽水清洗。該有機層係經Na2SO4乾燥，該溶劑係在減壓下被移除且該剩留物係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽；具5-7% MeOH之DCM]。淺褐色固體。產量：2.2g(29%)。HPLC(方法1)：Rt=2.98min,m/z[M+H]+=344.7(MW calc.344.06)。
103d)N-甲基-1-(1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚 啉]-6'-基)甲胺
PdCl2(dppf)(122mg,0.173mmol)係於RT被加入至在Ar中經攪拌之無水二噁烷(30mL)中之103c(1.2g,3.47mmol)、雙(頻哪醇)二硼(1.76g,6.94mmol)及乙酸鉀(1g,12.14mmol)溶液。該反應混合物係於90℃被加熱30min。4-甲基-2-溴-吡啶(0.871g,5.2mmol)、K2CO3水溶液(2M,7mL)及肆(三苯基膦)鈀(0)(173mg,0.173mmol)被加入及該反應混合物係於90℃經攪拌另外5h。該混合物係被冷卻至RT且經燒結漏斗過濾。該濾液係經濃縮及該剩餘物係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽；具1.5% MeOH之DCM]。白色固體。產量：1.0g(80%)。HPLC(方法1)：Rt=2.84min,m/z[M+H]+=358.2(MW calc.357.45).
103e)2-羥基-N-甲基-N-((1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)乙醯胺
TBTU(0.323g,1mmol)、NMM(0.26mL,2.1mmol)及羥基-乙酸(70mg,0.92mmol)係被加入至DMF(10mL)中之化合物103d(0.3g,0.84mmol)溶液。該產生混合物於RT經攪拌16h，然後倒入冰冷水中，經攪拌15min且經以EtOAc(3x 20mL)萃取。該合併有機層係經以飽和NaHCO3溶液、飽和NH4Cl溶液及鹽水清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。該原生產物係經以管柱層析法純化[二氧化矽；具1-2% MeOH之DCM]。白色固體。產量：190mg(54%)。HPLC(方法5)：Rt=1.62min,m/z[M+H]+=416.2(MW calc.415.49).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.20(s,2H),8.50-8.51(m,1H),8.32(s,1H),7.79(s,1H),7.16(d,1H,J=4.4Hz),6.78-6.82(m,2H),4.54(s,2H),4.28(s,2H),4.19(s,3H),2.90(s,3H),2.41(s,3H),1.14-1.17(m,2H),1.09-1.12(m,2H)。
實施例104：N-甲基-N-((1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)乙醯胺
由化合物103d製備。白色固體。產量：200mg。HPLC(方法1)：Rt=3.45min,m/z[M+H]+=399.9(MW calc.399.4)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.20(s,2H),8.50-8.51(m,1H),8.31(s,1H),7.80(s,1H),7.16(d,1H,J=4.4Hz),6.75-6.81(m,2H),4.54(s,2H),4.28(s,2H),2.92-2.95(m,3H),2.41(s,3H),2.10(s,3H),1.14-1.17(m,2H),1.09-1.12(m,2H)。
實施例105：2-甲基-2-(甲基((1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)氨基)丙-1-醇
類似於實施例103規程由化合物103b及2-甲基-2-(甲基氨基)丙-1-醇製備。淡黃色固體。產量：60mg。HPLC(方法5)：Rt=1.43min,m/z[M+H]+=430.1(MW calc.429.56)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.22(s,2H),8.51(d,1H,J=5.2Hz),8.35(s,1H),7.87(s,1H),7.18(d,1H,J=4.8Hz),6.92(d, 1H,J=7.6Hz),6.73(d,1H,J=7.6Hz),4.33(bs,1H),4.24(s,2H),3.54(s,2H),3.40(d,2H,J=4.8Hz),2.38(s,3H),2.06(s,3H),1.16-1.15(m,2H),1.10-1.06(m,8H)。
實施例106：2-羥基-N-((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)-N-甲基乙醯胺
類似實施例103方式合成。白色固體。產量：80mg。HPLC(方法1)：Rt=2.98min,m/z[M+H]+=460.1(MW calc.459.54)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.21(s,2H),8.56(d,1H,J=4.8Hz),8.33(s,1H),7.97(s,1H),7.42(d,1H,J=4.7Hz),6.82-6.76(m,2H),4.95(s,1H),4.54(s,2H),4.28(s,2H),4.21(d,2H,J=7.6Hz),2.90(s,3H),1.52(s,6H),1.18(s,2H),1.12-1.09(m,2H)。
實施例107：N-((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)-N-甲基乙醯胺
類似實施例104方式合成。白色固體。產量：100mg。HPLC(方法1)：Rt=3.09min,m/z[M+H]+=444.1(MW calc.443.54)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.21(s,2H),8.57(d,1H,J=4.4Hz),8.32(s,1H),7.97(s,1H),7.42(d,1H,J=4.4Hz),6.79(d,2H,J=5.9Hz),4.95(s,1H),4.53(s,2H),4.28(s,2H),2.95(s,3H),2.09(s,3H),1.52(s,6H),1.17-1.13(m,2H),1.09(s,2H)。
實施例108：2-(((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)(甲基)氨基)-2-甲基丙-1-醇
類似實施例104方式合成。白色固體。產量：60mg。HPLC(方法5)：Rt=1.39min,m/z[M+H]+=474.3(MW calc.473.61)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.25(s,2H),8.58(d,1H,J=4.8Hz),8.35(s,1H),8.01(s,1H),7.44(d,1H,J=4.4Hz),6.92(d,1H,J=7.6Hz),6.74(d,1H,J=7.2Hz),5.30(s,1H),4.34(bs,1H),4.25(s,2H),3.54(s,2H),3.40(d,2H,J=4.7Hz),2.06(s,3H), 1.48(s,6H),1.22-1.15(m,2H),1.06(s,8H)。
實施例109：2-(4-氟-3-(2-(6'-(1-(甲基氨基)環丙基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)苯基)丙-2-醇
109a)叔-丁基6'-溴螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-羧酸酯
THF(100.0ml)中之6'-溴螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉](10.0g,44.6mmol,1eq)、TEA(10.0ml,66.9mmol,1.5eq)及二-叔-丁基二碳酸酯(14.5g,66.9mmol,1.5eq)係於RT經攪拌16h。該溶劑係在減壓下被蒸發及該剩餘物係經以管柱層析法純化[100-200目矽膠；具5% EtOAc之己烷]。白色固體。產量：13.0g(90%)。
109b)叔-丁基6'-氰基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-羧酸酯
肆(三苯基膦)鈀(0)(2.51g,2.16mmol,0.05eq)係於RT被加入至在Ar中攪拌之DMF(150ml)中之化合物109a(14.0g,43.2mmol,1eq)及氰化鋅(5.0g,43.2mmol,1.0eq)溶液。該反應混合物係於140℃在密封管中被加熱16h，然後經以水(500ml)稀釋且經以EtOAc(3x 500ml)萃取。該合併有機層係經以水(500ml)及鹽水(500ml)清洗，經無水Na2SO4乾燥及蒸發。該原生產物係藉由快速管柱層析純化[100-200目矽膠；己烷/EtOAc=7：3]。固體。產量：8.0g(55%)。
109c)叔-丁基6'-(1-氨基環丙基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-羧酸酯
乙基溴化鎂(9.8ml,29.63mmol,4eq)係於-78℃被緩慢加入至THF(50ml)中之異丙氧化鈦(IV)(4.2g,14.81mmol,2eq)攪拌溶液及於此溫度持續攪拌1h。THF(30ml)中之化合物109b(2.0g,7.41mmol,1eq)係被緩慢加入且該反應混合物被溫熱至RT經攪拌1h。該混合物係經冷卻至-78℃及加入三氟化硼二乙基醚。該反應混合物係於RT經攪拌1h，然後於0℃經以飽和NH4Cl淬滅，經攪拌10min且經以EtOAc(3 x 50ml)萃取。該合併有機層係經以鹽水(40ml)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化[230-400目矽膠，具1.3% MeOH之DCM]。褐色固體。產量：1.37g(62%)。
109d)叔-丁基6'-(1-(((芣基氧基)羰基)氨基)環丙基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-羧酸酯
於0℃將DIPEA(20ml,109.99mmol,3eq)及氯甲酸芐酯(8.0ml,54.99mmol,1.5eq)加入至THF(110ml)中之化合物109c(11g,36.67mmol,1eq)及該混合物係於RT經攪拌16h。該反應混合物係經以EtOAc(500ml)稀釋，經以飽和NaHCO3溶液(200ml)、水(200ml)及鹽水(200ml)清洗及經Na2SO4乾燥。該溶劑係在減壓下被移除且該剩餘物係經以管柱層析法純化[100-200目二氧化矽，己烷/EtOAc=95：5]。白色固體。產量：14g(88%)。
109e)叔-丁基6'-(1-(((芣基氧基)羰基)(甲基)氨基)環丙基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-羧酸酯
NaH(1.88g,39.04mmol,1.5eq)係於0℃被分批加入至DMF(110ml)中之化 合物109d(11.3g,26.02mmol,1eq)攪拌溶液。攪拌20min後，甲基碘(4.9ml,78.07mmol,3eq)係被加入且持續攪拌2h。該反應混合物係經以冰淬滅且經以EtOAc(3x 200ml)萃取。該有機相係經以水(3x 200ml)及鹽水(250ml)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。該原生產物係經以管柱層析法純化[100-200目二氧化矽，己烷/EtOAc=95：5]。產量：11.6g(98%)。
109f)芐基 甲基(1-(螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)環丙基)胺甲酸酯
TFA(25ml)及DCM(100ml)中之化合物109e(10g,22.29mmol,1eq)溶液係於RT經攪拌3h。該混合物係於旋轉蒸發器經濃縮且該剩留物係經以二乙基醚清洗及乾燥。白色固體。產量：5.7g(73%)。
109g)芐基(1-(1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)環丙基)(甲基)胺甲酸酯
n-丁醇(40ml)中之化合物109f(5g,1eq,14.35mmol)、5-溴-2-氯嘧啶(5.5g,2eq,28.69mmol)及DIPEA(17.7ml,7eq,100.44mmol)係在密封管中於140℃經攪拌20h。該反應混合物係被冷卻至RT且該沉澱物係經燒結漏斗濾出且經以己烷(2x 100ml)及水(100ml)清洗。淺黃色固體。產量：4.0g(55%)。
109h)芐基 甲基(1-(1'-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)環丙基)胺甲酸酯
PdCl2(dppf)(40.8mg,0.05mmol,0.05eq)係被加入至在鈍氣氣氛下攪拌之二噁烷(10ml)中之化合物109g(505mg,1mmol,1eq)、乙酸鉀(294mg,3.0mmol,3eq)及雙(頻哪醇)二硼(508mg,2.0mmol,2.0eq)且該反應混合物係 經回流16h。該混合物在減壓下被蒸發且該剩餘物未經進一步純化而被用於次一步驟。產量：550mg(99%)。
109i)芐基(1-(1'-(5-(2-氟-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)環丙基)(甲基)胺甲酸酯
肆(三苯基膦)鈀(0)(0.02g,0.0166mmol,0.05eq)係被加入至保持在Ar中1,4-二噁烷(20ml)中之化合物119h(0.184g,0.333mmol,1eq)、2-(3-溴-4-氟-苯基)-丙-2-醇(117mg,0.499mmol,1.5eq)及20% K2CO3水溶液(1ml)懸浮液且該反應混合物係於100℃經攪拌16h。該反應混合物係被冷卻至RT，經矽藻土塞過濾且該濾液係在減壓下經濃縮。該剩餘物係被溶於EtOAc(50ml)且經以水(2x 20ml)及鹽水(20ml)清洗。該有機層係經無水Na2SO4乾燥及濃縮。該原生產物係經以管柱層析法純化[230-400目矽膠；DCM/MeOH=95/5]。白色固體。產量：50mg。MS：m/z：[M+H]+=579.0。
109j)2-(4-氟-3-(2-(6'-(1-(甲基氨基)環丙基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)苯基)丙-2-醇
乙醇(30ml)中之化合物119i(410mg,0.709mmol)係以碳作為催化劑於RT攪拌1h經以Pd(OH)2氫化(Pearlman’s催化劑，20wt.%,45mg)。該催化劑係被濾出(矽藻土)，該濾液係經以乙醇(100ml)淋洗且該濾液被蒸發。該剩餘物係經以管柱層析純化[230-400目二氧化矽，具2% MeOH之DCM]得到白色固體之該標的化合物。產量：255mg(80%)。MS：m/z：[M+H]+=445.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.81(s,2H),8.35(s,1H),7.68-7.66(m,1H),7.51-7.50(m,1H),7.26(t,J=8.8Hz,1H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),6.73(d,J=7.7Hz,1H),5.12(s,1H),4.23(s,2H),2.15(s,3H),1.89(s,3H), 1.14-1.06(m,4H),0.88-0.82(m,4H)。
實施例110及111係類似於合成實施例109而被製備。
實施例110：1-(1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N-甲基環丙胺
白色固體。產量：411mg。MS：m/z：[M+H]+=400.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.28(s,2H),8.45(d,J=5.6Hz,1H),8.38(s,1H),7.61(s,1H),6.96-6.92(m,2H),6.75(d,J=7.5Hz,1H),4.24(s,2H),3.92(s,3H),2.16(s,3H),1.89(s,3H),1.14-1.06(m,4H),0.88-0.82(m,4H)。
實施例111：2-(2-(2-(6'-(1-(甲基氨基)環丙基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
白色固體。產量：232mg。MS：m/z：[M+H]+=428.2。1H NMR(400MHz, DMSO-d6,δ ppm)：9.28(s,2H),8.57(d,J=4.8Hz,1H),8.39(s,1H),8.03(s,1H),7.44(d,J=3.9Hz,1H),6.95(d,J=7.7Hz,1H),6.73(d,J=7.7Hz,1H),5.28(s,1H),4.25(s,2H),3.26(s,1H),2.17(s,3H),1.49(s,6H),1.15-1.06(m,4H),0.88-0.83(m,4H)。
實施例112：N-(1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)環丙基)-N-甲基乙醯胺
乙醯化實施例54。白色固體。產量：183mg。MS：m/z：[M+H]+=429.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.78(s,2H),8.12(s,1H),7.69-7.66(m,1H),7.46-7.43(m,1H),7.38-7.31(m,2H),6.77(d,J=7.8Hz,1H),6.55(d,J=7.8Hz,1H),4.23(s,2H),2.94(s,3H),1.97(s,3H),1.15(bs,3H),1.26-1.20(m,1H),1.15-1.07(m,4H)。
實施例113：N-(1-(1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)環丙基)-N-甲基乙醯胺
乙醯化實施例110。白色固體：產量：270mg。MS：m/z：[M+H]+=442.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.21(s,2H),8.46(s,1H),8.24(s,1H),7.51(s,1H),6.91(s,1H),6.74(s,1H),6.60(s,1H),4.27(s,2H),3.94(s,3H),3.00(s,3H),2.03(s,3H),1.50-1.41(m,4H),1.16-1.08(m,4H)。
實施例114：2-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N-甲基丙-2-胺
114a)2-(1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)丙-2-醇
無水THF(5ml)中之化合物59a(0.2g,0.56mmol,1eq)被逐滴加入至於0℃經攪拌之THF(5ml)中之甲基溴化鎂(0.74ml,2.23mmol,4eq.,3M於Et2O中)溶液。該混合物係被溫熱至RT，經攪拌1h然後在以冰浴冷卻下藉由逐滴加入飽和NH4Cl水溶液淬滅。該混合物經以EtOAc萃取且該合併有機層係經以鹽水清洗，經無水Na2SO4乾燥及濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化[100-200目矽膠；己烷/EtOAc=4：1]。白色固體。產量：0.13g(65%)。MS：m/z：[M+H]+=360.0。
114b)2-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)丙-2-醇
肆(三苯基膦)鈀(0)(0.048g,0.042mmol,0.05eq)係於RT被加入至在Ar中攪拌之1,4-二噁烷(10ml)中之化合物114a(0.3g,0.835mmol,1eq)、2-氟苯基 硼酸(0.117g,0.835mmol,1eq)及K2CO3(1.25ml,2M，水溶液)。該反應混合物係於90℃經攪拌16h，經冷卻且經矽藻土塞過濾。該濾液係經濃縮及該剩留物係經以矽膠管柱層析純化[100-200目矽膠；己烷/EtOAc=9：1]。白色固體。產量：0.21g(67%)。MS：m/z：[M+H]+=376.4。
114c)6'-(2-疊氮丙-2-基)-1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
疊氮化鈉(0.073g,1.114mmol,2eq)係被加入至DCM(10ml)中之化合物114b(0.2g,0.557mmol,1eq)攪拌溶液。該反應混合物係被冷卻至0℃，DCM(3ml)中之TFA(0.341ml,4.456mmol,8eq)經15min被逐滴加入及於0℃持續攪拌1h。然後該反應混合物經以氨水溶液(25%)淬滅且該有機層係被分離且經以10% K2HPO4水溶液及鹽水清洗。該溶劑係在減壓下被移除及因此獲得之該原生產物(0.18g)未經進一步純化而被用於次一步驟。MS：m/z：[M+H]+=401.0。
114d)2-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)丙-2-胺
Pd/C(10%,0.223g,2.1mmol,1eq)係被加入至EtOAc(25ml)中之化合物114c(0.840g,2.1mmol,1eq)攪拌溶液。該反應管係經以來自氣球之H2氣體沖洗且於RT經攪拌2h。然後該混合物係經矽藻土塞過濾且該濾液係被蒸發。該原生產物(0.61g)未經進一步純化而被用於次一步驟。
114e)芐基(2-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)丙-2-基)胺甲酸酯
DIPEA(0.54ml,3.092mmol,2eq)之後氯甲酸芣酯(0.22ml,1.546mmol,1eq)係於0℃被加入至THF(20ml)中之化合物114d(0.600g,1.546mmol,1eq) 攪拌溶液。該反應混合物被緩慢溫熱至RT且經攪拌另外2h。然後該混合物係經以EtOAc稀釋，經以飽和NaHCO3水溶液及鹽水清洗，經無水Na2SO4乾燥及濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化[100-200目矽膠；己烷/EtOAc=4：1]。淺黃色膠狀物。產量：0.47g(57%)。MS：m/z：[M+H]+=509.4。
114f)芐基(2-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)丙-2-基)(甲基)胺甲酸酯
NaH(礦物油之60%,0.074g,1.85mmol,2eq)係於0℃被加入至DMF(10ml)中之化合物114e(0.47g,0.925mmol,1eq)攪拌溶液。該產生混合物係被溫熱至RT經30min，甲基碘(1.0ml，過量)在被冷卻至0℃後被加入且該混合物在溫熱至RT下經攪拌另外3h。該反應混合物係經以EtOAc(30ml)稀釋，經以冷水(3x 25ml)及鹽水(20ml)清洗及經無水Na2SO4乾燥。該溶劑係被蒸除且該剩餘物係藉由管柱層析純化[100-200目矽膠；己烷/EtOAc=4：1]。淺黃色固體。產量：(0.30g,62%)。MS：m/z：[M+H]+=523.2。
114g)2-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N-甲基-丙-2-胺
EtOAc(15ml)中之化合物114f(0.300g,0.574mmol,1eq)係於RT以Pd/C(10%,0.061g,0.574mmol,1eq)作為催化劑及以填充H2之氣球作為氫源氫化2h。然後該反應混合物係經矽藻土塞過濾，該濾液係經濃縮，且該剩留物係藉由製備型HPLC純化以提供乙酸鹽之該標的化合物。產量：0.1g(39%)。MS：m/z：[M+H]+=389.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.82(s,2H),8.51(s,1H),7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.45-7.42(m,1H),7.38-7.31(m,2H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),6.74(d,J=8.0Hz,1H),4.23(s,2H),2.02(s, 3H),1.88(s,3H),1.38(s,6H),1.14-1.09(m,2H),1.08-1.05(m,1H)。
實施例115：2-(1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N-甲基丙-2-胺
以類似合成實施例114方式製備。白色固體：產量：30mg(乙酸鹽)。MS：m/z：[M+H]+=402.2.
實施例116：2-(2-(2-(6'-(2-(甲基氨基)丙-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
由114a及2-溴異菸三甲酯類似實施例114製備。產量：0.08g(39%)。MS：m/z：[M+H]+=430.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.27(s,2H),8.58-8.56(m,2H),8.03(s,1H),7.45(d,J=5.2Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),6.75(d,J=8.0Hz,1H),5.29(s,1H),4.26(s,2H),2.03(s,3H),1.49(s,6H),1.38(s,6H),1.15(s,2H),1.07(s,2H)。
實施例117：2-(2-(2-(6'-(2-((2-羥乙基)氨基)丙-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
由114a及2-溴異菸三甲酯類似於實施例114製備。產量：0.06g。MS：m/z：[M+H]+=460.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.27(s,2H),8.59-8.57(m,2H),8.03(s,1H),7.44(dd,J1=5.2Hz,J2=1.2Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),6.75(d,J=8.0Hz,1H),5.30(s,1H),4.40(s,1H),4.25(s,2H),3.42(m,1H),2.34(m,2H),1.48(s,6H),1.40(s,6H),1.16(s,2H),1.07(s,2H)。
實施例118：2-(2-(2-(6'-(1-((2-羥乙基)(甲基)氨基)環丙基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
由109e類似於實施例109製備。白色固體。產量：45mg。MS：m/z：[M+H]+=472.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.28(s,2H),8.57(d,J=5Hz, 1H),8.40(s,1H),8.04(s,1H),7.44(d,J=4.7Hz,1H),6.86(d,J=7.1Hz,1H),6.76(d,J=7.6Hz,1H),5.29(s,1H),4.26-4.24(m,3H),3.42-3.41(m,2H),2.23(s,3H),1.49(s,6H),1.17(s,2H),1.07(s,2H),0.89(s,2H),0.77(s,2H)。
實施例119：2-(2-(2-(6'-(1-((2-羥乙基)氨基)環丙基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
由109d類似於實施例109製備(反應g、h、i及j之後以2-溴乙酸乙酯烷基化及作為最終步驟之LAH還原)。白色固體。產量：110mg。MS：m/z：[M+H]+=458.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.28(s,2H),8.57(d,J=5.2Hz,2H),8.41(s,1H),8.02(s,1H),7.44(d,J=5.2Hz,1H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.73(d,J=8.0Hz,1H),5.29(s,1H),4.36(t,J=5.2Hz,1H),4.25(s,2H),3.39(t,J=5.2Hz,2H),2.52(m,2H),1.49(s,6H),1.15(m,2H),1.07(m,2H),0.90(m,2H),0.85(m,2H)。
實施例120：2-(2-(2-(6'-(2-((2-羥乙基)(甲基)氨基)丙-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇
由114a及2-溴異菸三甲酯類似於實施例114製備(反應b、c、d、e、f及g，之後為以(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基矽烷之烷基化，以甲基溴化鎂之Grignard反應及以TBAF去保護化)。產量：0.07g。MS：m/z：[M+H]+=474.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.27(s,2H),8.63(s,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.44(d,J=5.0Hz,1H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),6.74(d,J=7.6Hz,1H),5.30(s,1H),4.26(s,2H),4.18(m,1H),3.43(m,1H),2.26(m,5H),1.49(s,6H),1.30(s,6H),1.16(s,2H),1.07(s,2H)。
實施例121：1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲脒(carboximidamide)
121a)1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲腈
NaH(油中60%,0.4g,9.98mmol)係於0℃被加入至DMF(17mL)中之叔-丁基6'-氰基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-羧酸酯109b(0.85g,5.0mmol)。該混合物係於此溫度經攪拌30min，2-氯-5-(2-氟-苯基)-嘧啶(1.562g,7.49mmol)係被加入且於RT持續攪拌4h。該反應混合物係經以碎冰淬滅且經以 EtOAc(3x 50mL)萃取。該合併有機層係經Na2SO4乾燥及蒸發。該剩留物係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽，具7% EtOAc之己烷]。白色固體。產量：1.2g(70%)。HPLC(方法1)：Rt=4.19min,m/z[M+H]+=343.2(MW calc.342.37)。
121b)1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲脒
無水氯化氫氣體係被被鼓泡30min至MeOH(15mL)中之化合物121a(0.25g,0.73mmol)溶液。該產生混合物係於RT經攪拌16h。該溶劑係被蒸除且該物質係被懸浮在MeOH(25mL)。二甲基胺(THF中2M,1.8mL,3.74mmol)係被加入至該懸浮液且該混合物係於70℃被加熱30min以產生於RT攪拌另外24h之透明溶液。該溶劑係被蒸餾除去且使該剩餘物進行製備型HPLC純化。該產物含有餾分之溶劑被蒸除且該原生產物被溶解於DCM/MeOH=95：5且經以飽和NaHCO3溶液清洗。該有機相係經Na2SO4乾燥，該溶劑被蒸除且該剩餘產物係經以乙醚清洗。白色固體。產量：0.11g(39%)。HPLC(方法5)：Rt=1.52min,m/z[M+H]+=388.1(MW calc.387.45)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.97(bs,1H),8.84(s,2H),8.48(s,1H)7.66-7.62(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.36-7.31(m,2H),7.12-7.01(m,2H),4.35(s,2H),3.18(s,6H),1.29(bs,2H),1.25(bs,2H)。
實施例122：(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)(嗎啉基)甲亞胺
以類似於實施例121方式製備。白色固體。產量：0.2g。HPLC(方法1)：Rt=3.32min,m/z[M+H]+=430.2(MW calc.429.49)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：8.82(s,2H),8.39(s,1H),7.66-7.62(m,1H),7.45-7.42(m,2H),7.34-7.29(m,2H),6.96(d,1H,J=7.5Hz),6.87(d,1H,J=7.5Hz),4.30(s,2H),3.67(bs,4H),3.35(bs,4H),1.22(s,2H),1.15(s,2H)。
實施例123：N-(1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)乙醯胺
化合物96b係被移入頻哪醇硼酸酯，其係以2-(2-溴吡啶-4-基)丙-2-醇(規程3c)耦合，隨後以TFA(規程96d)切除保護基團及乙醯化，得到該標的化合物。淺黃色固體。產量：0.07g。HPLC(方法1)：Rt=2.95min,m/z[M+H]+=416.3(MW calc.415.49)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.53(s,1H),9.19(s,2H),8.57(t,2H,J=4.7Hz),7.96(s,1H),7.42-7.41(m,1H),7.24(d,1H,J=7.9Hz),6.70(d,1H,J=8.1Hz),4.94(s,1H),4.27(s,2H),2.50(s,3H),1.52(s,6H),1.14(s,2H),1.06(s,2H)。
實施例124：3-羥基-N-(1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)丙醯胺
以3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)丙酸TBTU耦合2-(2-(2-(6'-氨基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇(見實施例123)之後以THF中之TBAF去保護化。淺黃色固體。產量：55mg。HPLC(方法1)：Rt=2.83min,m/z[M+H]+=446.3(MW calc.445.51)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.48(s,1H),9.20(s,2H),8.58-8.57(m,2H),7.97(s,1H),7.43(d,1H,J=4.9Hz),7.26(d,1H,J=8.1Hz),6.71(d,1H,J=8Hz),4.93(bs,1H),4.27(s,3H),3.77(t,2H,J=6.3Hz),2.53(s,2H),1.52(s,6H),1.14-1.06(m,4H)。
實施例125：3-羥基-N-(1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)丙醯胺
由化合物96b類似於實施例124製備。淺黃色固體。產量：0.06g。HPLC(方 法1)：Rt=2.93min,m/z[M+H]+=387.9(MW calc.387.43)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δ ppm)：9.51(s,1H),9.20(s,2H),8.67-8.66(m,1H),8.54(s,1H),7.96-7.94(m,1H),7.87(t,1H,J=7.8Hz),7.34-7.27(m,2H),6.71(d,1H,J=8.2Hz),4.27(s,3H),3.79-3.74(m,2H),2.52(s,2H),1.14-1.06(m,4H)。
中間物2：叔-丁基(1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)(甲基)胺甲酸酯(Int-2)
化合物96b(2g,4.79mmol)係於0℃被分批加入至DMF(15mL)中之NaH(230mg,5.75mmol)懸浮液。該混合物係於此溫度經攪拌1h，甲基碘(0.32mL,5.27mmol)係被加入且持續攪拌1h。該反應混合物係經以碎冰淬滅且經以MTBE(3x 50mL)萃取。該合併有機層係經Na2SO4乾燥，該溶劑係被蒸除且該剩餘物係經以管柱層析純化[100-200目二氧化矽；己烷/EtOAc=9：1]。淺黃色固體。產量：1.6g(77%)。HPLC(方法5)：Rt=1.96min,m/z[M+H]+=433.2(MW calc.431.33)。
實施例126：N-(1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N-甲基乙醯胺
由Int-2類似於實施例123製備。白色固體。產量：0.02g。HPLC(方法1)：Rt=2.98min,m/z[M+H]+=430.4(MW calc.429.51)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.29(s,2H),8.58(d,1H,J=4.8Hz),8.29(s,1H),8.00(s,1H),7.45(d,1H,J=3.8Hz),6.88(s,2H),5.30(s,1H),4.30(s,2H),3.16(s,3H),1.81(s,3H),1.48(s,6H),1.21(s,2H),1.13(s,2H)。
實施例127：3-羥基-N-(1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N-甲基丙醯胺
由2-(2-(2-(6'-(甲基氨基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-丙-2-醇類似於實施例124製備。白色固體。產量：115mg。HPLC(方法1)：Rt=2.76min,m/z[M+H]+=460.2(MW calc.459.54)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.29(s,2H),8.58(d,1H,J=5.1Hz),8.29(s,1H),8.00(s,1H),7.45-7.44(m,1H),6.88(s,2H),5.29(s,1H),4.41(t,1H,J=5.2Hz),4.31(s,2H),3.59-3.55(m,2H),3.17(s,3H),2.25(t,2H,J=6.2Hz),1.48(s,6H), 1.21-1.17(m,2H),1.13-1.08(m,2H).
實施例128：3-羥基-N-甲基-N-(1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)丙醯胺
白色固體。產量：0.08g。HPLC(方法5)：Rt=2.96min,m/z[M+H]+=402.0(MW calc.401.46)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.29(s,2H),8.67(d,1H,J=3.6Hz),8.28(s,1H),8.02(d,1H,J=7.7Hz),7.89(t,1H,J=6.8Hz),7.36(t,1H,J=4.9Hz),6.88(s,2H),4.41(bs,1H),4.31(s,2H),3.57-3.56(m,2H),3.17(s,3H),2.25(s,2H),1.21(s,2H),1.13(s,2H)。
實施例129：3-(2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇
由化合物1e及叔-丁基3-(2-氯吡啶-4-基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸酯類似於規程3c製備，之後以DCM中之TFA去除保護基團。白色固體。產量： 105mg。HPLC(方法1)：Rt=1.34min,m/z[M+H]+=448.16(MW calc.463.55)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.42(s,2H),9.23(bs,1H),8.85(s,2H),8.73(d,1H,J=5.0Hz),8.25(s,1H),7.52(d,1H,J=4.4Hz),7.46(d,1H,J=7.7Hz),7.10(d,1H,J=7.8Hz),6.98(bs,1H),4.49(s,2H),4.37(s,2H),4.15(s,2H),3.28-3.22(m,2H),1.31(s,2H),1.24(s,2H),1.13(t,3H,J=7.3Hz)。
實施例130：3-(2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)氮雜環丁-3-醇
由化合物24a及叔-丁基3-(2-氯吡啶-4-基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸酯類似於規程3c製備，之後以二噁烷中之氯化氫去除保護基團。白色固體。產量：100mg。HPLC(方法1)：Rt=1.38min,m/z[M+H]+=464.16(MW calc.463.55)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.39(s,2H),9.22(bs,1H),8.88(s,1H),8.73(d,1H,J=5.0Hz),8.66(s,1H),8.23(s,1H),7.51(d,1H,J=4.3Hz),7.17(d,1H,J=7.5Hz),7.02-7.00(m,2H),4.48(s,2H),4.34(s,2H),4.15(s,2H),3.00-2.94(m,1H),2.78-2.66(m,1H),1.26(s,2H),1.18(s,2H),1.06(t,3H,J=7.3Hz)。
製備叔-丁基3-(2-氯吡啶-4-基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸酯
nBuLi(15ml,30.138mmol)係於-78℃被逐滴加入至THF(100ml)中之2-氯-4-碘基吡啶(6.0g,25.11mmol)溶液。攪拌30min後，叔-丁基3-側氧氮雜環丁烷-1-羧酸酯(5.15g,30.138mmol)係於相同溫度被加入。該反應係於RT經攪拌2h然後經以飽和NH4Cl溶液(100ml)淬滅且經以EtOAc(3x 200ml)萃取。該合併有機層係經以水(200ml)及鹽水(200ml)清洗，經Na2SO4乾燥，經過濾及在減壓下濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化[230-400矽膠，具0-70% EtOAc之己烷]。膠狀液體(Gummy liquid)。產量：5.3g(74%)。HPLC(方法1)：Rt=2.88min,m/z[M-H]+=283.0(MW calc.284.74)。
實施例131：1'-(5-(4-(氮雜環丁-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
131a)叔-丁基3-(2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯
MeOH(20mL)及乙酸(10mL)中之叔-丁基3-(2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環 丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸酯(實施例130之前驅物，1.0g,1.82mmol)係在60psi氫氣氣氛於RT及在Pd/C(100mg)存在下經攪拌16h。該催化劑係被濾出，該濾液係經以EtOH淋洗且該濾液被蒸發。該剩餘物係經以管柱層析純化[230-400目矽膠，具2% MeOH之DCM]得到白色固體之標的化合物。產量：170mg(18%)。HPLC(方法1)：Rt=4.39min,m/z[M-H]+=531.67(MW calc.532.1)。
131b)1'-(5-(4-(氮雜環丁-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
TFA(0.6mL)於0℃被逐滴加入至DCM(5mL)中之化合物131b(130mg,0.245mmol)懸浮液。該反應混合物係於RT經攪拌1h。該揮發性部分係在減壓下被移除且該剩餘物係經以DCM(5mL)稀釋且經攪拌15min。該沉澱物係被濾出且首先經以DCM(10mL)然後以乙醚(10ml)清洗。白色固體。產量：63mg(48%)。HPLC(方法1)：Rt=3.61min,m/z[M+H]+=432.4(MW calc.431.55)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.35(s,2H),9.20(bs,1H),8.83(bs,1H),8.73(d,1H,J=5.0Hz),8.45(s,1H),8.19(s,1H),7.51(d,1H,J=4.3Hz),6.94(d,1H,J=7.5Hz),6.80(d,1H,J=7.3Hz),4.49-4.47(m,2H),4.27(s,2H),4.14(s,2H),2.97-2.95(m,2H),1.25(t,3H,J=7.2Hz),1.18(s,2H),1.09(s,2H)。
實施例132：4-(氮雜環丁-3-基)-2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶1-氧化物
由131a經由以THF中之mCPBA氧化之後以TFA去除BOC保護基團獲得。產量：9mg。HPLC(方法1)：Rt=2.51min,m/z[M+H]+=448.1(MW calc.447.55)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.30(s,2H),8.70(d,1H,J=4.5Hz),8.62(s,1H),8.13(s,1H),7.50(s,1H),7.16(d,1H,J=7.5Hz),6.99(d,1H,J=7.2Hz),4.46-4.43(m,2H),4.30(s,2H),4.15-4.12(m,2H),3.36-3.35(m,1H),2.95-2.94(m,2H),2.79-2.76(m,1H),1.24(s,2H),1.15(s,2H),1.10-1.05(m,3H)。
實施例133：6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-(4-(3-甲基氮雜環丁-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
化合物1e及4-(1-(叔丁基亞磺醯基)-2-甲基氮雜環丁-2-基)-2-氯吡啶係依據規程1e耦合。隨後以二噁烷中之氯化氫去除該保護基團以得到該標的化合物。黃色固體。產量：50mg。HPLC(方法1)：Rt=2.78min,m/z[M+H]+=462.2 (MW calc.461.58)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.41-9.35(m,2H),9.04(bs,1H),8.85(s,1H),8.77(d,1H,J=5.1Hz),8.13(s,1H),7.46(d,1H,J=7.3Hz),7.39(s,1H),7.10(d,1H,J=7.6Hz),4.50(s,3H),4.20-4.17(m,2H),3.80(s,2H),3.27-3.24(m,2H),3.06-3.03(m,1H),2.66-2.61(m,1H),1.87(s,3H),1.31(s,2H),1.24(s,2H),1.15-1.11(m,3H)。
實施例134：6'-(乙基亞磺醯基)-1'-(5-(4-(3-甲基氮雜環丁-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
由1d及4-(1-(叔丁基亞磺醯基)-2-甲基氮雜環丁-2-基)-2-氯吡啶於此等步驟製得，其包括Suzuki耦合反應(製程3c)、以mCPBA對碸氧化及去除該保護基團。白色固體。產量：80mg。HPLC(方法1)：Rt=2.64min,m/z[M+H]+=446.2(MW calc.445.58)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.38(s,3H),9.06(bs,1H),8.76(d,1H,J=4.8Hz),8.66(s,1H),8.11(s,1H),7.39(d,1H,J=4.6Hz),7.18(d,1H,J=8.2Hz),7.01(d,1H,J=7.8Hz),4.34(s,2H),4.17(s,1H),3.79(s,1H),3.05-2.94(m,2H),2.77-2.72(m,1H),2.60(m,1H),1.90(s,3H),1.26-1.18(m,4H),1.06(t,3H,J=7.2Hz)。
實施例135：1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)螺[環 丙烷-1,3'-吲哚啉]
由化合物67b及4-溴四氫-2H-哌喃類似於製程67c製得。白色固體。產量：10mg。MS：m/z：[M+H]+=418.1(MW calc.417.19)。
實施例136：1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)丁烷-1,4-二醇
由化合物50d及(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)溴化鎂製得。該Grignard反應(見規程50e)後以甲醇中之p-甲苯磺酸去除該四氫-2H-哌喃基團。白色固體。產量：55mg。HPLC(方法5)：Rt=1.69min,m/z[M+H]+=406.08(MW calc.405.46)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.82(s,2H),8.35(s,1H),7.69-7.65(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.38-7.31(m,2H),6.89(d,1H,J=7.2Hz),6.75(d,1H,J=7.6Hz),5.10(bs,1H),4.50(bs,1H),4.34(bs,1H),4.23(s,2H),3.39-3.37(m,2H),1.61-1.38(m,4H),1.15(bs,2H),1.10(bs,2H)。
實施例137至139係由1'-(5-溴嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺醯氯 類似於合成實施例18製得。
實施例137：N-乙基-1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
白色固體。產量：0.14g。HPLC(方法1)：Rt=3.23min,m/z[M+H]+=466.1(MW calc.465.54)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.31(s,2H),8.82(s,1H),8.59(d,1H,J=5.1Hz),8.05(s,1H),7.50-7.46(m,2H),7.37-7.35(m,1H),7.01(d,1H,J=7.8Hz),5.29(s,1H),4.34(s,2H),2.84-2.77(m,2H),1.49(s,6H),1.29-1.27(m,2H),1.24-1.18(m,2H),1.01(t,3H,J=7.2Hz)。
實施例138：1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
白色固體。產量：0.15g。HPLC(方法1)：Rt=3.36min,m/z[M+H]+=466.4(MW calc.465.57)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.33(s,2H),8.75 (d,1H,J=0.9Hz),8.59(d,1H,J=5.1Hz),8.06(s,1H),7.46(d,1H,J=4.9Hz),7.31-7.29(m,1H),7.06(d,1H,J=7.8Hz),5.29(s,1H),4.35(s,2H),2.64(s,6H),1.49(s,6H),1.31-1.29(m,2H),1.26-1.20(m,2H)。
實施例139：1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺
白色固體。產量：0.19g。HPLC(方法1)：Rt=3.09min,m/z[M+H]+=452.3(MW calc.451.54)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.32(s,2H),8.81(s,1H),8.59(d,1H,J=5.1Hz),8.05(s,1H),7.47(d,1H,J=4.9Hz),7.4-7.33(m,2H),7.03(d,1H,J=7.8Hz),5.30(s,1H),4.34(s,2H),2.44(d,3H,J=4.9Hz),1.49(s,6H),1.28-1.24(m,2H),1.23-1.20(m,2H)。
實施例140及141：2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)異菸鹼甲腈(較快及較慢洗析之鏡像異構物)
該消旋之亞碸係經二步驟由Int-1及2-溴異菸鹼甲腈類似於前述規程(分別為3c及24a)製備。該單一鏡像異構物係由該消旋物經由掌性製備型HPLC獲得(管柱：Chiralpak IA 21 x 250mm，粒徑5μm；移動相：己烷/EtOH/DCM/二乙基胺=50/25/25/0.1；流速：21.0ml/min；偵測：UV,352nm；運行時間：25min)。
較快洗析之鏡像異構物(實施例140)：白色固體。產量：75mg。鏡像異構物過量率：100%(掌性HPLC)。HPLC(方法2)：Rt=1.77min.,m/z：[M+H]+=402.1(MW calc.401.49)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.34(s,2H),8.90(d,1H,J=5.0Hz),8.61(s,1H),8.54(s,1H),7.81-7.79(m,1H),7.20-7.17(m,1H),7.01(d,1H,J=7.8Hz),4.32(s,2H),3.00-2.93(m,1H),2.80-2.73(m,1H),1.25-1.14(m,4H),1.07(t,3H,J=7.3Hz).
較慢洗析之鏡像異構物(實施例141)：白色固體。產量：80mg。鏡像異構物過量率：99.8%(掌性HPLC)。HPLC(方法2)：Rt=1.77min.,m/z：[M+H]+=402.1(MW calc.401.49)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.34(s,2H),8.89(d,1H,J=5.0Hz),8.61(s,1H),8.54(s,1H),7.80-7.79(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.01(d,1H,J=7.7Hz),4.32(s,2H),3.00-2.94(m,1H),2.78-2.73(m,1H),1.26-1.14(m,4H),1.07(t,3H,J=7.3Hz).
實施例142：2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)異菸鹼甲腈
由Int-1及2-溴異菸鹼甲腈經二步驟製備(見規程3c及95)。白色固體。產量：75mg。HPLC(方法1)：Rt=3.69min,m/z[M+H]+=418.2(MW calc.417.48)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.37(s,2H),8.90(d,1H,J=5.0Hz),8.82(s,1H),8.57(s,1H)7.82(d,1H,J=5Hz),7.47-7.44(m,1H),7.09(d,1H,J=7.8Hz),4.35(s,2H),3.28-3.23(m,2H),1.32-1.21(m,4H),1.14(t,3H,J=7.3Hz)。
中間物3：二甲基(螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)膦氧化物(Int-3)
Xantphos(0.39g,0.67mmol)及Pd(OAc)2被加入至於RT在Ar中攪拌之二噁烷(100mL)中之6'-溴螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉](3.0g,13.4mmol)、K3PO4(5.7g,26.8mmol)及二甲基膦氧化物(1.04g,13.4mmol)混合物。該反應混合物於100℃被加熱16h，經冷卻至RT，且經矽藻土塞過濾。該濾液係經濃縮及該剩餘物係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽；具3.5% MeOH之DCM]。淺黃色固體。產量：0.70g(24%)。MS：m/z[M+H]+=222.1(MW calc.221.24)。 實施例143及144係由Int-3經二化學步驟類似於前述製程(分別為3a及3c)製備。
實施例143：二甲基(1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)膦氧化物
白色固體。產量：18mg。MS：m/z[M+H]+=391.0(MW calc.390.42)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.27(s,2H),8.76-8.73(m,1H),8.51(d,1H,J=4.9Hz),7.89(s,1H),7.32-7.27(m,1H),7.19(d,1H,J=4.8Hz),6.96-6.93(m,1H),4.28(s,2H),2.38(s,3H),1.66-1.63(m,6H),1.25-1.14(m,4H)。
實施例144：(1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)二甲基膦氧化物
白色固體。產量：16mg。MS：m/z[M+H]+=435.2(MW calc.434.47)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：9.30(s,2H),8.78-8.75(m,1H),8.59(d,1H,J=5.1Hz),8.03(s,1H),7.46-7.44(m,1H),7.33-7.28(m,1H),6.96-6.94(m,1H),5.29(s,1H),4.30(s,2H),1.67-1.63(m,6H),1.49(s,6H),1.26-1.14(m,4H).
實施例145：2,2,2-三氟-1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)乙醇
145a)1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6'-(2,2,2-三氟-1-((三甲基矽基)氧基)乙基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]
無水THF(15mL)中之醛50d(0.17g,0.51mmol)及三氟甲基三甲基矽烷(0.2mL,1.27mmol)係於-78℃被加入至無水THF(21mL)中之丁氧化鉀(0.17g,1.52mmol)溶液。該反應混合物被溫熱至RT經攪拌2h，然後經以飽和NH4Cl溶液淬滅且經以EtOAc(3x 20mL)萃取。該合併有機層係經以鹽水(30mL)清洗及經Na2SO4乾燥。該溶劑係被蒸除且該剩留物未經任何純化而被用於次一步驟。淺黃色液體。產量：0.23g。HPLC(方法1)：Rt=3.04min,m/z[M+H]+=488.2(MW calc.487.56)。
145b)2,2,2-三氟-1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)乙醇
TBAF溶液(THF中之1M,1mL,1.03mmol)係於0℃被加入至THF(5mL) 中之化合物145a(0.23g,0.47mmol)。該反應混合物於RT經攪拌2h，經以飽和NH4Cl溶液淬滅並經以EtOAc(3x 20mL)萃取。該合併有機層係經以鹽水(30mL)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。該原生產物係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽；己烷/丙酮=4：1]及在DCM/戊烷(1：2)中研磨。白色固體。產量：90mg。HPLC(方法1)：Rt=3.89min,m/z[M+H]+=416.2(MW calc.415.38)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.83(s,2H),8.51(s,1H),7.7-7.66(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.37-7.32(m,2H),7.05(d,1H,J=7.3Hz),6.84(d,1H,J=7.7Hz),6.79(d,1H,J=5.3Hz),5.13-5.09(m,1H),4.26(s,2H),2.65(bs,2H),1.14(bs,2H).
實施例146：4-(2,2,2-三氟-1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)乙基)嗎啉
146a)2,2,2-三氟-1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)乙基甲磺醯酯
甲磺醯氯(0.13mL,1.81mmol)係於0℃被加入至無水DCM(12mL)中之合成實施例145(0.5g,1.2mmol)及TEA(0.5mL,3.61mmol)。該反應混合物於RT經攪拌1h，經以sat.NaHCO3溶液淬滅並經以DCM(3x 20mL)萃取。該合併有機層係經以鹽水(30mL)清洗及經飽和Na2SO4乾燥。該溶劑係在減壓下被移除且該剩餘物未經任合純化而被用於次一步驟。白色固體。產 量：0.6g(50%)。HPLC(方法1)：Rt=4.07min,m/z[M+H]+=494.1(MW calc.493.47).
146b)4-(2,2,2-三氟-1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)乙基)嗎啉
化合物146a(0.3g,0.61mmol)及嗎啉(1.6mL,18.25mmol)係於100℃在密封管中經攪拌16h。該反應混合物係經濃縮且該剩留物係藉由快速管柱層析純化[二氧化矽；己烷/丙酮=9：1]之後經製備型HPLC。白色固體。產量：80mg(27%)。MS：m/z[M+H]+=485.1(MW calc.484.49)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ ppm)：8.82(s,2H),8.47(s,1H),7.70-7.66(m,1H),7.44-7.38(m,1H),7.35-7.31(m,2H),6.96(d,1H,J=7.4Hz),6.88(d,1H,J=7.6Hz),4.47-4.42(m,1H),4.27(s,2H),3.57(s,4H),2.59-2.57(m,4H),1.20(s,2H),1.13(s,2H)。
生物測試 使用LANCE® Ultra cAMP套組以決定hPDE4B1活性之TR-FRET試驗
該化合物對人類PDE4B1活性之效果係藉由測定由cAMP產生5’AMP來定量，其係使用在Sf9細胞中表現之人類重組酵素及LANCE® Ultra cAMP套組，即一PerkinElmer之TR-FRET偵測方法。該人類PDE4B1酵素係由SignalChem Lifesciences(Catalog# P92-31BG)購買。
該測試化合物、參考化合物或水(對照組)與酵素(0.96U)在含有50mM Tris-HCl、50mM MgCl2及5mM DTT(pH 8.5)之反應緩充液中混合。之後，該反應係藉由加入500nM cAMP(基質)引發且該混合物係被保持在RT中30min。對於對照之基礎測量，該酵素係由該反應混合物中被除去。 30min後，該反應係被停止且藉由加入添加500μM IBMX之反應緩充液稀釋100倍。然後該螢光供體(donor)(銪螯合物標記cAMP)及該螢光受體(以ULightTM染料標記之抗-cAMP抗體)與500μM IBMX一起被加入10μl等分試樣(aliquot)中。在60min後，對應於剩餘cAMP之量之螢光轉移係於λex=337nm、λem=620nm及λem=665nm經測定，其係使用微盤分析儀(microplate reader)(PHERAstar，BMG)。該酵素活性係藉由將在665nm測定信號除以在620nm測定信號(比)乘以10000來決定。結果係以該對照組酵素活性之抑制百分比表示。IC50值(IC50=引起該對照組特定活性最大抑制性一半之濃度)係衍生自具10種不同濃度之劑量反應測定(n=3；N=1-3)。
本發明之數化合物係經以上述試驗(assay)測試。結果示於下表中(PDE4B之IC50抑制性)：

Claims (16)

  1. 一種根據式(I)之化合物 其中A、B及C獨立地代表CH或N；R1及R2與其所連接之碳原子一起形成一3-至6-員環烷基，其係未經取代或經以一、二、三或四個取代基Y取代；G代表一苯基或5-或6-員雜芳基，其中該苯基或該5-或6-員雜芳基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基Z取代；R3係-L-R4；L係選自於鍵結、S(=O)、S(=O)2、P(=O)(R4)、C(H)(OH)或C(CH3)(OH)；R4係選自於OH、CN、R13、OR13、NH2、NH(R13)或N(R13)2，其中每一R13彼此獨立地表示C1-6-烷基，其為未經取代或經單或多取代；或C3-6-環烷基或3-至7-員雜環烷基，於每一情況為未經取代或經單或多取代；或C3-6-環烷基或3-至7-員雜環烷基，於每一情況為未經取代或經單或多 取代，且於每一情況為經由一C1-4-脂族基連接，其為未經取代或經單或多取代；Y於每次出現係彼此獨立地選自於由以下所組成之群組：OH、=O、CN、NO2、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-羥烷基、C1-C6-烷氧基、S(C1-C6-烷基)、S(O)(C1-C6-烷基)、S(O)2(C1-C6-烷基)、(C1-C6)-鹵烷基、S(C1-C6)-鹵烷基、(C1-C6)-鹵烷氧基、(C1-C6)-氰烷基、C3-C6-環烷基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、NHSO(C1-C6-烷基)、NHS(O)2(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-CO(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-SO(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-SO2(C1-C6-烷基)、NHCONH2、NHCONH(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-CON(C1-C6-烷基)2、CO2H、CO2(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)及CON(C1-C6-烷基)2；Z於每次出現為獨立地選自於由以下所組成之群組：鹵素、OH、CN、SH、NO2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、(C1-C6)-羥烷基、(C1-C6)-氰烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6)-硫烷基、(C1-C6)-鹵烷基、(C1-C6)-硫鹵烷基、(C1-C6)-鹵烷氧基、(C1-C6-伸烷基)-S-(C1-C6-烷基)、C3-C6-環烷基、(C3-C6-環烷基)-(C1-C3-伸烷基)、3-至7-員雜環烷基(該C3-6-環烷基及該3-至7-員雜環烷基於每一情況為未經取代或經單或多取代)、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、NHCO2(C1-C6-烷基)、NHC(O)NH2、NHCONH(C1-C6-烷基)、NHCON(C1-C6-烷基)2、(C1-C6-伸烷基)NH2、(C1-C6-伸烷基)NH(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)N(C1-C6-烷基)2、(C1-C6-伸烷基)NHCO(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)NHCO2(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)NHC(O)NH2、(C1-C6-伸烷基)NHCONH(C1-C6-烷基)、(C1-C6-伸烷基)NHCON(C1-C6-烷基)2、NH((C1-C6-伸烷基)-CO2(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-CONH2、 NH(C1-C6-伸烷基)-CONH(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-CON(C1-C6-烷基)2、NHS(O)2OH、NHS(O)2(C1-C6-烷基)、NHS(O)2O(C1-C6-烷基)、NHS(O)2NH2、NHS(O)2NH(C1-C6-烷基)、NHS(O)2N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2OH、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2O(C1-C6-烷基)、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2NH2、NH(C1-C6-伸烷基)-S(O)2NH(C1-C6-烷基)、CO2H、CO(C1-C6-烷基)、CO2(C1-C6-烷基)、O-CO(C1-C6-烷基)、O-CO2(C1-C6-烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、OCONH(C1-C6-烷基)、OCON(C1-C6-烷基)2、OS(O)2(C1-C6-烷基)、OS(O)2OH、OS(O)2O(C1-C6-烷基)、OS(O)2NH2、OS(O)2NH(C1-C6-烷基)、OS(O)2N(C1-C6-烷基)2、S(O)(C1-C6-烷基)、S(O)2(C1-C6-烷基)、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6-烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6-烷基)及S(O)2N(C1-C6-烷基)2；其可擇地為單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、游離化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽類及/或生理上可接受之溶劑合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中每一A、B及C代表CH。
  3. 如請求項1或2之一或多項之化合物，其中R1及R2與其所連接之碳原子一起形成未經取代之環丙基或未經取代之環丁基，較佳為未經取代之環丙基。
  4. 如請求項1至3之一或多項之化合物，其中G為以下基團G1至G44之一 其中該以星號(*)標記之位置指出該結合處，其係被結合至該嘧啶環；R12係選自於H、CH3或CH2CH3；每次出現之k為0、1、2、3或4；及Z於每次出現係獨立地選自於由以下所組成之群組：F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、 CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CH2NH(CH3)、C(CH3)2NH(CH3)、CH(CH3)NH(CH3)、CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、CH(CH3)N(CH3)2、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、SOCH2CH3、SO2CH2CH3、SO2NH2、吡咯啶基、哌啶基、氮丙啶基、環丙基、環丁基、環戊基及環己基，其中該吡咯啶基、該哌啶基、該氮丙啶基、該環丙基、該環丁基、該環戊基及該環己基係未經取代或經以一或多個取代基單或多取代，該取代基係選自於由以下所組成之群組：F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2及NHCOCH3。
  5. 如請求項1至4之一或多項之化合物，其中G為以下基團G45或G2之一 其中該以星號(*)標記之位置指出該結合處，其係被結合至該嘧啶環；每次出現之k為0、1或2；且ZA為H或F； Z於每次出現係獨立地選自於由以下所組成之群組：F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、OCH3、OC2H5、OCOCH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、NH(CH2CH3)、N(CH3)2、NHCOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH(CH3)NH2、CH2NH(CH3)、CH2CH2NH(CH3)、C(CH3)2NH(CH3)、CH(CH3)NH(CH3)、CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、CH(CH3)N(CH3)2、CH2CN、SOCH3、SO2CH3、環烷基或氮丙啶基，其中該環烷基及該氮丙啶基係未經取代或經以一或多個取代基單或多取代，該取代基係選自於由F、Cl、CN、CF3、OCF3、OH、OCH3、CH3、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2及NHCOCH3所組成之群組。
  6. 如請求項1至5之一或多項之化合物，其中R3係-L-R4；L係選自於鍵結、S(=O)、S(=O)2、P(=O)(R4)、C(H)(OH)或C(CH3)(OH)且R4係選自於OH、CN、C1-C6-烷基、O(C1-C6-烷基)、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、C3-C6-環烷基、3-至7-員雜環烷基、O(C3-C6-環烷基)或O(3-至7-員雜環烷基)，其中該C1-C6-烷基係獨立地未經取代或經以一、二、三或四個取代基取 代，該取代基係選自於由鹵素、CN、=O、=NH、=N(C1-C6-烷基)、=N(OH)、OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-烷基)、NHCO(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-羥烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、CONH(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-羥烷基)2、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基所組成之群組；且其中該C3-C6-環烷基或3-至7-員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由鹵素、CN、=O、OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-烷基)、NHCO(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-羥烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、CONH(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-羥烷基)2、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基所組成之群組。
  7. 如請求項1至6之一或多項之化合物，其中L係選自於鍵結；且R4係選自於OH、CN、O(C1-C6-烷基)、O(C3-C6-環烷基)或O(3-至7-員雜環烷基)， 其中該C1-C6-烷基係獨立地未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由鹵素、CN、OH、=O、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基及3-至6-員雜環烷基所組成之群組；且其中該C3-C6-環烷基或3-至7-員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由鹵素、CN、=O、OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基所組成之群組。
  8. 如請求項1至6之一或多項之化合物，其中L係選自於鍵結；且R4係C1-C6-烷基，其中該C1-C6-烷基係獨立地未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由鹵素、CN、=O、OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6)-硫烷基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-烷基)、NHCO(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-羥烷基)；CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、CONH(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-羥烷基)2、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基所組成之群組； 且其中該C3-C6-環烷基或3-至7-員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由鹵素、CN、=O、OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基所組成之群組。
  9. 如請求項1至6之一或多項之化合物，其中L係選自於鍵結；且R4係選自於C3-C6-環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該C3-C6-環烷基或3-至7-員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由鹵素、CN、=O、OH、C1-C6-烷基、(C1-C6)-羥烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6)-硫烷基、(C1-C6)-鹵烷基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、NHCO(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-烷基)、NHCO(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)CO(C1-C6-羥烷基)、CONH2、CONH(C1-C6-烷基)、CON(C1-C6-烷基)2、CONH(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、CON(C1-C6-羥烷基)2、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基所組成之群組。
  10. 如請求項1至6之一或多項之化合物，其中 L係選自於S(=O)或S(=O)2；且R4係選自於C1-C6-烷基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、C3-C6-環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該C1-C6-烷基係獨立地未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由鹵素、CN、OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基或3-至6-員雜環烷基所組成之群組；且其中該C3-C6-環烷基或3-至7-員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由鹵素、CN、=O、OH、C1-C6-烷基、(C1-C6)-羥烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6)-硫烷基、(C1-C6)-鹵烷基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基所組成之群組。
  11. 如請求項1至6之一或多項之化合物，其中L係選自於C(H)(OH)或C(CH3)(OH)；且R4係選自於C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基或3-至7-員雜環烷基，其中該C1-C6-烷基係獨立地未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由鹵素、CN、OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基及3-至6-員雜環烷基所組成之群組；且 其中該C3-C6-環烷基或3-至7-員雜環烷基係未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係選自於由鹵素、CN、=O、OH、C1-C6-烷基、(C1-C6)-羥烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6)-硫烷基、(C1-C6)-鹵烷基、(C1-C6-烷氧基)-C1-C6-烷氧基、(羥基)-C1-C6-烷氧基、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-烷基)(C1-C6-羥烷基)、N(C1-C6-羥烷基)2、C3-C6-環烷基及3-至7-員雜環烷基所組成之群組。
  12. 如請求項1至5之一或多項之化合物，其中R3係-L-R4；L係選自於鍵結、S(=O)、S(=O)2、P(=O)(R4)、C(H)(OH)或C(CH3)(OH)且R4係選自於C1-C6-烷基，其中該C1-C6-烷基係獨立地未經取代或經以OH取代。
  13. 如請求項1至11之一或多項之化合物，其中該根據通式(I)之化合物係選自於通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)之一， 其中R4及G係如請求項1定義。
  14. 如前述請求項之一或多項之化合物，其係選自於由以下所組成之群組1 6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-苯基嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]2 6'-(異丙基磺醯基)-1'-(5-苯基嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]3 6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]4 6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚 啉]5 1'-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]6 6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]7 6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]8 6'-(乙基亞磺醯基)-1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]9 1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6'-(異丙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]10 1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6'-(異丙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]11 3-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丁-1-醇12 3-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)亞磺醯基)丁-1-醇13 3-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丙-1-醇 14 3-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)亞磺醯基)丙-1-醇15 2-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)乙醇16 2-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)亞磺醯基)乙醇17 6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]18 N,N-二甲基-1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺19 N,N-二甲基-1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺20 1'-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺21 N,N-二甲基-1'-(5-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚 啉]-6'-磺胺22 1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺23 1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺24 6'-(乙基亞磺醯基)-1'-(5-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉] 25 6'-(乙基亞磺醯基)-1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]26 1'-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]27 1'-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲 哚啉]28 2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-胺29 1'-(5-(6-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]30 1'-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]31 2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-胺32 1'-(5-(6-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]33 3-((1'-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)亞磺醯基)-丙-1-醇34 3-((1'-(5-(4-氨基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)亞磺醯基)-丙-1-醇35 N-(2-(2-(6'-((3-羥丙基)亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5- 基)吡啶-4-基)乙醯胺36 3-((1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)亞磺醯基)-丙-1-醇37 3-((1'-(5-(4-環丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)-丙-1-醇38 3-((1'-(5-(4-氨基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)-丙-1-醇39 N-(2-(2-(6'-((3-羥丙基)磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)乙醯胺40 3-((1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基) 磺醯基)-丙-1-醇41 1-(2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)乙醇42 2-(2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇43 1-(3-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯基)-乙醇44 2-(3-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)-4-氟 苯基)-丙-2-醇45 1-(2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)乙醇 46 2-(2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡 啶-4-基)丙-2-醇47 1-(3-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯基)-乙醇48 2-(3-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)-4-氟苯基)-丙-2-醇49 6'-(乙基亞磺醯基)-1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'- 吲哚啉]50 1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)丙-1-醇51 2-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)丁-2-醇52 (1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇53 1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-2-甲基丙-1-醇54 1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N-甲基環丙胺55 1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N,N-二甲基環丙胺56 2-((1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)環丙基)-(甲基)氨基)乙醇57 1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)環丙醇 58 1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6'-(1-甲氧基環丙基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]59 6'-(1-甲氧基環丙基)-1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環-丙烷-1,3'-吲哚啉]60 6'-(1-甲氧基環丙基)-1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚 啉]61 6'-(1-甲氧基環丙基)-1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環-丙烷-1,3'-吲哚啉]62 2-(((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)氨基)乙醇63 2-(((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)(甲基)氨基)乙醇64 2-(((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)(甲 基)氨基)-2-甲基丙-1-醇65 N-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)-N-甲基乙醯胺66 N-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)-2-羥 基-N-甲基乙醯胺67 6'-乙氧基-1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]68 6'-(環丙基甲氧基)-1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]69 3-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)氧基)丙-1-醇 70 3-((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丙-1-醇71 3-((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丙-1-醇72 3-((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丙-1-醇73 3-((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丁-1-醇74 3-((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚 啉]-6'-基)亞磺醯基)丁-1-醇75 3-((1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)磺醯基)丁-1-醇76 1'-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸乙酯77 2-羥乙基1'-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-羧酸酯78 1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基二甲基胺甲酸 酯79 1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基甲基胺甲酸酯80 N-(2-羥乙基)-1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺-[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺81 N-(2-羥乙基)-1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷 -1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺82 N-(2-羥乙基)-1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚 啉]-6'-磺胺83 2-(2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-胺84 2-(2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-N-甲基丙-2-胺85 1-(2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)環丙胺86 1-(2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-N-甲基環丙胺87 2-(2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡 啶-4-基)丙-2-胺88 2-(2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-N-甲基丙-2-胺89 1-(2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)環丙胺90 1-(2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-N-甲基環丙胺91 2-(6-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙-2-醇 92 2-(6-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(較快洗析出之鏡像異構物)93 2-(6-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(較慢洗析出之鏡像異構物)94 2-(2-(2-(6'-(甲基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇95 2-(2-(2-(6'-(甲基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-丙-2-醇96 N-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-3-羥基丙醯胺97 N-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-2-羥基乙 醯胺98 N-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-2-羥基-N- 甲基乙醯胺99 N-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-3-羥基-N-甲基丙醯胺100 N-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)乙醯胺101 N-((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)-2-羥 基乙醯胺102 2-(((1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)氨 基)-2-甲基丙-1-醇103 2-羥基-N-甲基-N-((1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)乙醯胺104 N-甲基-N-((1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚 啉]-6'-基)-甲基)乙醯胺105 2-甲基-2-(甲基((1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)氨基)丙-1-醇106 2-羥基-N-((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)-N-甲基乙醯胺107 N-((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)甲基)-N-甲基乙醯胺108 2-(((1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚 啉]-6'-基)甲基)(甲基)氨基)-2-甲基丙-1-醇109 2-(4-氟-3-(2-(6'-(1-(甲基氨基)環丙基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)-嘧啶-5-基)苯基)丙-2-醇110 1-(1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N-甲基環丙胺111 2-(2-(2-(6'-(1-(甲基氨基)環丙基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5- 基)吡啶-4-基)丙-2-醇112 N-(1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)環丙基)-N-甲基乙醯胺 113 N-(1-(1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)環丙基)-N-甲基乙醯胺114 2-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N-甲基丙-2-胺115 2-(1'-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N-甲基丙-2-胺116 2-(2-(2-(6'-(2-(甲基氨基)丙-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)-吡啶-4-基)丙-2-醇117 2-(2-(2-(6'-(2-((2-羥乙基)氨基)丙-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)-嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇118 2-(2-(2-(6'-(1-((2-羥乙基)(甲基)氨基)環丙基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇119 2-(2-(2-(6'-(1-((2-羥乙基)氨基)環丙基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)-嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇120 2-(2-(2-(6'-(2-((2-羥乙基)(甲基)氨基)丙-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)丙-2-醇121 1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-甲脒122 (1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)(嗎啉基)甲亞胺123 N-(1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)乙醯胺 124 3-羥基-N-(1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷 -1,3'-吲哚啉]-6'-基)丙醯胺125 3-羥基-N-(1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)丙醯胺126 N-(1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N-甲基乙醯胺127 3-羥基-N-(1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-N-甲基丙醯胺128 3-羥基-N-甲基-N-(1'-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-丙醯胺129 3-(2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶-4-基)-氮雜環丁-3-醇130 3-(2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡 啶-4-基)氮雜環丁-3-醇131 1'-(5-(4-(氮雜環丁-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]132 4-(氮雜環丁-3-基)-2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)吡啶1-氧化物133 6'-(乙基磺醯基)-1'-(5-(4-(3-甲基氮雜環丁-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]134 6'-(乙基亞磺醯基)-1'-(5-(4-(3-甲基氮雜環丁-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2- 基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]135 1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]136 1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6'-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]137 N-乙基-1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺138 1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N,N-二甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺139 1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-N-甲基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-磺胺140 2-(2-(6'-(乙基亞磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)異菸 鹼甲腈142 2-(2-(6'-(乙基磺醯基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-基)嘧啶-5-基)異菸鹼甲腈143 二甲基(1'-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)膦 氧化物144 (1'-(5-(4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)二甲基膦 氧化物145 2,2,2-三氟-1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)乙醇 146 4-(2,2,2-三氟-1-(1'-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)乙基)嗎啉其可擇地為單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、游離化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽類及/或生理上可接受之溶劑合物。
  15. 一種藥學組成物，其包括至少一種如請求項1至14之任一項所定義之化合物。
  16. 一種如請求項1至14之任一項所定義之化合物，其係以所呈現之形式或以單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、以游離化合物之形式及/或其一生理上可接受之鹽類及/或一生理上可接受之溶劑合物，作為用於治療可藉由抑制PDE4酵素來治療之病況或疾病之藥劑之用途，其中該可藉由抑制PDE4酵素治療之病況或疾病係選自於以下群組：關節、皮膚及眼睛之發炎性疾病，胃腸道疾病及病訴，內臟之發炎性疾病；增生性疾病，與黏液產生增多、發炎及/或呼吸道阻塞有關之呼吸道或肺部疾病，纖維化譜(fibrotic spectrum)之疾病，癌症，代謝疾病，心理疾患，及周圍或中樞神經系統疾病。
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