JP2013536233A - グルコキナーゼ調節タンパク質と相互作用する糖尿病治療用の化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、グルコキナーゼ調節タンパク質と相互作用する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。加えて、本発明は、本化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して、２型糖尿病、ならびにグルコキナーゼ調節タンパク質が関与する他の疾患および／または状態を治療する方法、および本化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する薬学的組成物に関する。

Description

本発明は、本明細書で定義される、グルコキナーゼ調節タンパク質と相互作用する式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。加えて、本発明は、本化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して、２型糖尿病、ならびにグルコキナーゼ調節タンパク質が関与する他の疾患および／または状態を治療する方法、および本化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する薬学的組成物に関する。
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、グルコースの細胞代謝において重要な４つのヘキソキナーゼファミリーのメンバーである。具体的には、ヘキソキナーゼＩＶまたはヘキソキナーゼＤとしても知られているＧＫは、膵β細胞からのグルコース誘発インスリン分泌、ならびに肝臓内でのグリコーゲンへのグルコース変換を促進する。ＧＫは、酵素のグルコースの生理学的範囲内（５ｍＭのグルコース〜１０ｍＭのグルコース）での活性を可能にする特有の触媒活性を有する。
遺伝子組換えされたマウスモデルは、グルコース恒常性において重要な役割を果たすＧＫの役割を支援する。両方のＧＫ遺伝子のコピーを欠くマウスが、重度の高血糖症が原因で生後間もなく死亡する一方で、１つのＧＫ遺伝子のコピーのみを欠くマウスは、軽度の糖尿病のみを呈する。肝臓内でＧＫ遺伝子を過剰発現させられるマウスは、低血糖性である。
ＧＫ遺伝子における多数のヒト変異が同定されており、それらの大部分は、酵素活性が低下または欠如したタンパク質をもたらす。これらの機能喪失変異は、若年発症成人型II型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）で見られる高血糖症に寄与すると考えられる。これらの変異のごく一部が、増加した触媒機能を有するＧＫをもたらす。これらの個人は、中程度から重度の低血糖症を呈する。
肝臓内でのＧＫ活性は、グルコキナーゼ調節タンパク質（ＧＫＲＰ）によって一時的に調節される。ＧＫがＧＫＲＰに結合されると、ＧＫ触媒活性は阻害される。この相互作用は、グルコースおよびフルクトース−１−リン酸塩（Ｆ１Ｐ）の両方の濃度を増加させることによって拮抗される。これら２つのタンパク質の複合体は、主に、細胞の核分画に限局される。食後にグルコースおよびフルクトースのレベルの両方が上昇すると、ＧＫＲＰから放出されるＧＫは、細胞質に転位置する。細胞質ＧＫは、もはやＧＫＲＰの阻害作用を含まず、グルコースに速度論的に応答することができる。それらのグルコース不耐性が、この機構が適切に機能できないという結果につながり得ることを、ズッカー糖尿病肥満ラット（ＺＤＦ）による証拠が示している。
ＧＫＲＰに直接作用し、そのＧＫとの相互作用を混乱させることによって細胞質ＧＫのレベルを上昇させる化合物は、ＧＫ活性を調節するための実行可能なアプローチである。そのようなアプローチは、ＧＫ活性化因子の開発において見られているＧＫ触媒活性の過剰刺激による望ましくない低血糖作用を回避する。そのような作用を有する化合物は、ＧＫＲＰおよび／またはＧＫが関与する糖尿病ならびに他の疾患および／または状態の治療に有用であろう。本発明は、ＧＫＲＰに結合してそのＧＫとの相互作用を撹乱させる化合物を提供する。
実施形態１において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、

Figure 2013536233
 式中、
Ｙは、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯＲｃ、またはＣ３−６シクロアルキルであり、

Ａは、
Figure 2013536233
 Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のアリール環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、そのアリール環またはヘテロアリール環は、任意で、Ｃ１−６アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、

それぞれのＲｂは独立して、水素、
Ｃ１−６アルキル、
−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
−ＣＤ３、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣＦＨ２、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣＦ２Ｈ、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣＦ３、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員置換アリール、
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、または
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキルであり、置換された基は、−Ｃ１−６アルキル；
−ＯＣ１−６アルキル；−ＮＲｃＲｃ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯＲｃ；Ｃ３−６シクロアルキル；ハロ；
−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ；５〜１０員アリール；または−Ｃ１−６アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯＲｃ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｃから独立して選択される１〜４の置換基で置換された５〜１０員アリールから独立して選択される１〜４の置換基を有してもよく、

それぞれのＲｃは独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、

Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれ独立して、ＣＲａまたはＮから選択され、

Ｘ５およびＸ６は独立して、ＮまたはＣＲａから選択され、

Ｘ７は、ＮまたはＣＲ４であり、

Ｘ８は、ＮまたはＣＲ５であり、

それぞれのＲａ、Ｒ４、およびＲ５は、水素、
Ｃ１−６アルキル、
ハロ、
−Ｃ≡ＣＣＦ２ＣＨ３、
−Ｃ≡ＣＣＦ２ＣＦ３、
−ＯＣ１−６アルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｃＲｃ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣＦ３、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＲｃ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣＮ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＲｃ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＲｃ、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＲｂ、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｂから独立して選択され、
ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有してもよく、置換された基は、−Ｃ１−６アルキル；−ＯＣ１−６アルキル；−ＮＲｃＲｃ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯＲｃ；Ｃ３−６シクロアルキル；ハロ；
−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ；５〜１０員アリール；または−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯＲｃ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｃから独立して選択される１〜４の置換基で置換された５〜１０員アリールから独立して選択される１〜４の置換基を有してもよいか、あるいは任意の環基中の１個以上の炭素原子は、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−に置換されてもよく、

それぞれのｎは独立して、０、１、または２であるが、

但し、化合物が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、２−（４−（４−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、または２−（４−（４−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールではないことを条件とする。
実施形態２において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、

Figure 2013536233
 式中、

Ｙは、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣ３−６シクロアルキルであり、

Ａは、
Figure 2013536233
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のアリール環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、アリール環またはヘテロアリール環は、任意で、Ｃ１−６アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、

それぞれのＲｂは独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、

Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれ独立して、ＣＲａまたはＮから選択され、

それぞれのＲａ、Ｒ４、およびＲ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、ハロ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣＮ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員アリール、−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換ヘテロアリール、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣ３−６シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ置換Ｃ３−６シクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−ＣＲｂＲｂＯＨ、−Ｃ≡Ｃ−３〜８員ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−３〜８員置換ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜８員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜８員置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有してもよく、置換された基は、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、またはハロから独立して選択される１〜４の置換基を有してもよく、

それぞれのｎは独立して、０、１、または２であるが、

但し、化合物が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、２−（４−（４−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、または２−（４−（４−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールではないことを条件とする。
実施形態３において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、

Figure 2013536233
 式中、

Ｙは、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣ３−６シクロアルキルであり、

Ａは、
Figure 2013536233
 Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のアリール環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、アリール環またはヘテロアリール環は、任意で、Ｃ１−６アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、

それぞれのＲｂは独立して、水素、
Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣＦ３、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員置換アリール、
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、または
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキルであり、置換された基は、−Ｃ１−６アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、５〜１０員アリール、または５〜１０員置換アリールから独立して選択される１〜４の置換基を有してもよく、

それぞれのＲｃは独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、

Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれ独立して、ＣＲａまたはＮから選択され、

それぞれのＲａ、Ｒ４、およびＲ５は、水素、
Ｃ１−６アルキル、
ハロ、
−ＯＣ１−６アルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＲｂ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣＦ３、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣＮ，
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＲｂ、
−Ｃ≡Ｃ−３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＲｂ、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｂから独立して選択され、
ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有してもよく、置換された基は、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、５〜１０員アリール、または５〜１０員置換アリールから独立して選択される１〜４の置換基を有してもよいか、あるいは任意の環基中の炭素原子は、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−に置換されてもよく、

それぞれのｎは独立して、０、１、または２であるが、

但し、化合物が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、２−（４−（４−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、または２−（４−（４−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
実施形態４において、本発明は、実施形態１〜３のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ３は、チエニルである。
実施形態５において、本発明は、実施形態１〜４のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ａは、
Figure 2013536233
実施形態６において、本発明は、実施形態１〜５のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ａは、
Figure 2013536233
実施形態７において、本発明は、実施形態１〜４のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ａは、
Figure 2013536233
実施形態８において、本発明は、実施形態１〜３のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ３は、任意で、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい、チエニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルである。
実施形態９において、本発明は、実施形態１〜８のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、またはシクロプロピルである。
実施形態１０において、本発明は、実施形態１〜８のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｙは、−ＣＦ３である。
実施形態１１において、本発明は、実施形態１〜８のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｙは、−ＣＨ３である。
実施形態１２において、本発明は、実施形態１〜３、４、もしくは８のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
Ａは、
Figure 2013536233
 Ｒ４およびＲ５は、水素である。
実施形態１３において、本発明は、実施形態１〜１２のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＲａである。
実施形態１４において、本発明は、実施形態１〜１２のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。
実施形態１５において、本発明は、実施形態１〜１２のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｘ１およびＸ３は、ＣＲａであり、Ｘ２およびＸ４は、Ｎである。
実施形態１６において、本発明は、実施形態１〜１２のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎである。
実施形態１７において、本発明は、実施形態１〜４のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
Ａは、
Figure 2013536233
 ４およびＲ５は独立して、水素、ハロ、または−ＣＨ３である。
実施形態１８において、本発明は、実施形態１〜４のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
Ａは、
Figure 2013536233
Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、−ＣＨ３である。
実施形態１９において、本発明は、実施形態１〜４のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
Ａは、
Figure 2013536233
Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、−ＣＨ２−モルホリノである。
実施形態２０において、本発明は、実施形態１〜３のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、

Ｒ３は、任意で、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい、チエニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、

Ａは、
Figure 2013536233
Ｙは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、またはシクロプロピルである。
実施形態２１において、本発明は、実施形態１〜３のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、

Ｒ３は、任意で、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい、チエニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、

Ａは、
Figure 2013536233
Ｘ２およびＸ４は、Ｎであり、
Ｙは、−ＣＦ３、−ＣＨ３、またはシクロプロピルである。
実施形態２２において、本発明は、実施形態２０〜２１のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｙは、−ＣＦ３または−ＣＨ３である。
実施形態２３において、本発明は、実施形態１〜３のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、

Ｒ３は、任意で、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい、チエニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、

Ａは、
Figure 2013536233
Ｙは、−ＣＦ３または−ＣＨ３であり、

Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであるか、またはＸ１およびＸ２は、ＣＨであり、Ｘ３およびＸ４は、Ｎである。
実施形態２４において、本発明は、実施形態１〜３のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、

Ｒ３は、
Figure 2013536233
 Ａは、
Figure 2013536233
Ｙは、−ＣＦ３または−ＣＨ３であり、

Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであるか、またはＸ１およびＸ２は、ＣＨであり、Ｘ３およびＸ４は、Ｎである。
実施形態２５において、本発明は、実施形態１〜３のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、

Ｒ３は、
Figure 2013536233
 Ａは、
Figure 2013536233
Ｒ４は、−Ｃ≡Ｃ−Ｈまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−６アルキルであり、

Ｒ５は、水素であり、

Ｙは、−ＣＦ３または−ＣＨ３であり、

Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであるか、またはＸ１およびＸ２は、ＣＨであり、Ｘ３およびＸ４は、Ｎである。
実施形態２６において、本発明は、実施形態１〜３のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、

Ｒ３は、任意で、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい、チエニル、またはフェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、
Ａは、
Figure 2013536233
Ｙは、−ＣＦ３または−ＣＨ３であり、

Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨまたは−Ｃ−ＣＨ３である。
実施形態２７において、本発明は、実施形態１〜３のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ３は、
Figure 2013536233
実施形態２８において、本発明は、実施形態１〜３のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ３は、
Figure 2013536233
実施形態２９において、本発明は、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（３−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−メチルフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（１−メチル−１h−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−ピリジニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（５−メチル−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（３Ｒ）−３−シクロプロピル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−２−プロパノール、
２−（６−（３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（３’−クロロ−４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニリル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−メチル−４−（４−（フェニルスルホニル）−４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−ビフェニリル）−３−ブチン−２−オール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニリル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｓ）−３−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（３−フラニルスルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（２−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（３−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（３−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（４−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（２−（（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（２−（（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１−（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−アゼチジノール、
２−メチル−２−（（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アミノ）−１−プロパノール、
（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）アセトニトリル、
（３Ｒ）−１−（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピロリジノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（２−メチルプロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（２−（シクロヘキシルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（３−ピリジニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−モルホリニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−２−エチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール、
２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニリル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３’−メトキシ−６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニリル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３’−フルオロ−６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニリル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−ピリジニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−チオフェニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２’−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−４−ビフェニロール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、または
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−ピリジニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
実施形態３０において、本発明は、
８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３２１］オクタン−６−オール（エキソ）、
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３２１］オクタン−６−オール、
８−（（（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
８−（（（２Ｓ）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−２−（（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−メチル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−シクロプロピル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（２−アミノ−５−ピリミジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（６−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）、
９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン、
９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）、
９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン、
８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（４−アミノフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（４−アミノ−３−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
３−（（４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジニル）スルホニル）フェノール、
９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン、
９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン、
９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン、
９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）、
（１Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｒ，５Ｓ）−７−メトキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（エンド）、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
Ｎ−（（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（３Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（３Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド、
（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）アセテート、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）アセトアミド、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（２−フラニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−メチル−３−オキセタニル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（テトラヒドロ−２−フラニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（メチル（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（シス−ヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１２５：２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ベンジル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（４−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン、
９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール（エンド）、
３−フルオロ−９−（（（２Ｓ）−１−（４−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メチルエチル）フェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（エキソ）、
２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−エチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−４−ピペリジノン、
（３Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピペリジノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−（３−オキセタニルアミノ）プロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
４−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ブチン−１−オール、
４−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ブチン−２−オール、
３−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−プロピン−１−オール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−４−（４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン−２−オール、
１−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシ−１−ペンチン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
４−メチル−１−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシ−４−メチル−１−ペンチン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−プロピン−１−イル）カルバメート、
２−（３−（３−アミノ−１−プロピン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
Ｎ−（３−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−プロピン−１−イル）メタンスルホンアミド、
２−（４’−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−４−ビフェニリル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１−（２−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペリジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシペント−１−イニル）−４−（４−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（４−（６−アミノピリダジン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（２−アミノフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（２，６−ジアミノピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
（Ｓ）−２−（２−（４−（２−アミノフェニルスルホニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
（２−（４−（（２Ｓ）−４−（（２−アミノフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（４−ブロモチオフェン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（Ｓ）−２−（（１h−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（Ｓ）−２−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）メチル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（３−メトキシベンジル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（２−メトキシベンジル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（４−メトキシベンジル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール、
３−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノール、
４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノール、
２−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノール、
４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェンスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
３，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
（３Ｓ−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
５−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
４−（（（Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−（１−メチルエチル）−２−ピペラジノン、
（３Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−（１−メチルエチル）−２−ピペラジノン、
（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−（１−メチルエチル）−２−ピペラジノン、
３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）スルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）スルフィニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルフィニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ビス（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミド、
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド、
２−（４−（（２Ｓ）−２−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（フェニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ジ−３−オキセタニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−オキセタニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
Ｎ−３−オキセタニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ’−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）スルファミド、
２−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド、
２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド、
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）エタンスルホンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−Ｎ’−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）スルファミド、
Ｎ−（（３−メチル−３−オキセタニル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド、
Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
２−メチル−Ｎ−３−ピリジニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミド、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
３，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
（Ｓ）−４−（（４−（（５−アミノチオフェン−２−イル）スルホニル）−１−（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−イル）メチル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン、
５，５−ジメチル−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオン、
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−n−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（２−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド、
４−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノン、
５−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン、
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メチル）プロパン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ブタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（２−（プロプ−１−イン−１−イル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、または
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
実施形態３１において、本発明は、
２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
５，５−ジメチル−３−（１−メチルエチル）−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオン、
２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（２Ｈ３）−１−プロピン−１−イル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（シクロプロピルエチニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（６−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｓ）−２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｓ）−２−（２−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−２−（２−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
２−メチル−Ｎ−３−ピリジニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミド、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（（２−メトキシ−３−ピリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（（６−メトキシ−２−ピリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
４−（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、
２−（４−（４−（（４−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（２，４−ジアミノフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（１−プロピン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）フェニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）フェニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（６−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（６−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−３−ピリジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（２−（１−プロピン−１−イル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）−１−ピペラジニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
（Ｓ）−５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メチル）モルホリン−３−オン、または
２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
実施形態３２において、本発明は、２型糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、インスリン耐性、網膜症、ネフロパシー、ニューロパシー、白内障、緑内障、Ｘ症候群、または多嚢胞性卵巣症候群を治療する方法を提供し、本方法は、それを必要とする患者に、治療的に有効な量の実施形態１〜３１のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
実施形態３３において、本発明は、実施形態３２の方法を提供し、治療は、２型糖尿病のためである。
実施形態３４において、本発明は、実施形態１〜３１のいずれか１つに従う化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
本発明は、上で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物、ならびに式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して、糖尿病等の疾患および／または状態を治療する方法も提供する。
「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキル基の代表的な例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。典型的なアルキル基は、一般にＣ１−８アルキルで表される、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基である。
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合されるアルキル基を意味する。アルコキシ基の代表的な例として、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、およびイソブトキシが挙げられる。一般的なアルコキシ基は、Ｃ１−８アルコキシである。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素を意味する。
「アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素炭素二重結合を有する分岐鎖または直鎖炭化水素を意味する。アルケニル基の代表的な例として、エテニル、プロペニル、アリル、ブテニル、および４−メチルブテニルが挙げられる。一般的なアルケニル基は、Ｃ２−８アルケニルである。
「アルキニル」という用語は、１つ以上の炭素炭素三重結合を有する分岐鎖または直鎖炭化水素を意味する。アルキニル基の代表的な例として、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、およびブチニルが挙げられる。一般的なアルキニル基は、Ｃ２−８アルキニルである。
「シクロアルキル」という用語は、環状の非芳香族炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基は、１つ以上の二重結合を含有し得る。二重結合を含有するシクロアルキル基の例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロブタジエニルが挙げられる。一般的なシクロアルキル基は、Ｃ３−８シクロアルキル基である。
「ペルフルオロアルキル」という用語は、水素原子の全てがフッ素原子に置換されたアルキル基を意味する。一般的なペルフルオロアルキル基は、Ｃ１−８ペルフルオロアルキルである。一般的なペルフルオロアルキル基の例として、−ＣＦ３がある。
「アシル」という用語は、ヒドロキシ基（−ＯＨ）の除去により有機酸から得られる基を意味する。例えば、アシル基ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからヒドロキシ基を除去することにより形成される。
「アリール」という用語は、環状の芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。一般的なアリール基は、６〜１３員環である。
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、酸素、窒素、または硫黄原子を意味する。
「ヘテロアリール」という用語は、アリール基の１個以上の炭素原子がヘテロ原子に置換された環状の芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリール基が２個以上のヘテロ原子を含有する場合、ヘテロ原子は、同一であるか、または異なり得る。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチアゾリル、およびベンゾ［ｂ］チエニルが挙げられる。一般的なヘテロアリール基は、１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１３員環である。１〜３個のヘテロ原子を含有する５員環および６員環のヘテロアリール基が特に一般的である。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素原子のうちの１個以上がヘテロ原子に置換されたシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基が２個以上のヘテロ原子を含有する場合、ヘテロ原子は、同一であるか、または異なり得る。ヘテロシクロアルキル基の例として、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基が１つ以上の二重結合を有することも可能であるが、芳香族ではない。二重結合を含有するヘテロシクロアルキル基の例として、ジヒドロフランが挙げられる。一般的なヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１０員環である。１〜２個のヘテロ原子を含有する５員環および６員環のヘテロシクロアルキル基が特に一般的である。
環状環基、すなわち、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、２つ以上の環を含み得ることにも留意する。例えば、ナフチル基は、融合二環式環系である。本発明が、架橋原子を有する環基またはスピロ配向性を有する環基を含むことも意図される。
任意で１個または２個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環の代表的な例には、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル、およびピラジニルがある。
任意で１〜３個のヘテロ原子を有する部分的に飽和したか、完全に飽和したか、または完全に不飽和の５〜８員環の代表的な例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびフェニルがある。さらなる例示的な５員環には、フリル、チエニル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル、および１，３−オキサチオリルがある。
さらなる例示的な６員環には、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソキサジニル、ｐ−イソキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−（３オキサチアジニル、および１，４，２−オキサジアジニルがある。
さらなる例示的な７員環は、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、および１，２，４−トリアゼピニルである。
さらなる例示的な８員環は、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルである。
任意で１〜４個のヘテロ原子を有する、２つの融合部分的に飽和したか、完全に飽和したか、または完全に不飽和した５員環および／または６員環からなる例示的な二環式環は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニル、および４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルである。
環状環基は、２つ以上の方法で別の基に結合され得る。特定の結合配列が指定されない場合、全ての可能な配列が意図される。例えば、「ピリジル」という用語は、２−、３−、または４−ピリジルを含み、「チエニル」という用語は、２−または３−チエニルを含む。
「置換」という用語は、分子または基上の水素原子が基または原子に置換されることを意味する。典型的な置換基には、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルコキシ、−ＮＲｘＲｘ、ニトロ、シアノ、ハロもしくはペルハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＳＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘが含まれ、それぞれのＲｘは独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。置換基が−ＮＲｘＲｘであるとき、Ｒｘ基は、窒素原子とともに結合されて環を形成し得ることに留意する。
「オキソ」という用語は、置換基として使用されるとき、典型的には炭素原子に付着される＝Ｏ基を意味する。
水素原子を置換する基または原子も置換基と呼ばれる。
任意の特定の分子または基は、置換され得る水素原子の数に応じて１つ以上の置換基を有し得る。
「−」という記号は、共有結合を表し、ラジカル基において別の基への付着点を示すためにも使用され得る。化学構造において、この記号は、一般的に、分子中のメチル基を表すために使用される。
「治療的に有効な量」という用語は、特定の疾患もしくは状態の１つ以上の症状を改善するか、軽減するか、または解消する化合物の量、あるいは特定の疾患もしくは状態の１つ以上の症状の発症を防ぐか、または遅延させる化合物の量を意味する。
「患者」という用語は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、およびヒト等の動物を意味する。特定の患者は、哺乳動物である。患者という用語には、雄（男性）および雌（女性）が含まれる。
「薬学的に許容できる」という用語は、本発明の化合物もしくは本発明の化合物を含有する製剤等の参照物質、または特定の賦形剤が、患者への投与に好適であることを意味する。
「治療している」、「治療する」、または「治療」等の用語には、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））治療および苦痛緩和治療が含まれる。
「それを必要とする患者」という用語は、２型糖尿病等のＧＫＲＰ／ＧＫ媒介疾患または状態を有するか、またはそれを有する危険性のある患者を意味する。
「賦形剤」という用語は、典型的には製剤化および／または患者への投与のために包含される、任意の薬学的に許容される添加剤、担体、希釈剤、アジュバント、または原薬（ＡＰＩ）以外の他の成分を意味する。
本発明の化合物は、治療的に有効な量で患者に投与される。化合物を単独で、または薬学的に許容される組成物または製剤の一部として投与することができる。加えて、化合物または組成物を、一度に全て、例えば、一連の錠剤等の複数回のボーラス注入によって投与することができるか、または例えば、経皮送達を用いて、ある期間にわたって実質的かつ均一に送達することができる。化合物の投与量が時間とともに変化し得ることにも留意する。
加えて、本発明の化合物を、単独で、他の本発明の化合物と組み合わせて、または他の薬学的に活性な化合物とともに投与することができる。他の薬学的に活性な化合物は、本発明の化合物として、同一の疾患もしくは状態、または異なる疾患もしくは状態を治療することを目的とし得る。患者が複数の薬学的に活性な化合物を受ける予定であるか、または受けている場合、化合物を同時もしくは連続的に投与することができる。例えば、錠剤の場合、活性化合物を、１つの錠剤、もしくは任意の順序で一度に、または連続的に投与することができる別個の錠剤中に見ることができる。加えて、組成物が異なる形態であってもよいことを認識すべきである。例えば、１つ以上の化合物を、錠剤を介して送達することができる一方で、別の化合物は、注入を介して、またはシロップ剤として経口的に投与される。全ての組み合わせ、送達方法、および投与順序が企図される。
本発明の化合物を、２型糖尿病等のＧＫＲＰ／ＧＫによって媒介される疾患および／または状態の治療用の薬剤の製造において使用してもよい。
本発明の化合物を、他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用してもよい。「薬学的に活性な化合物」という用語が、タンパク質、抗体、およびペプチ体等の生物学的物質を含みんでもよいことに留意する。他の薬学的に活性な化合物の例として、（ａ）ビルダグリプチン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、シタグリプチン（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、サクサグリプチン（ＢＭＳ）、アログリプチン（Ｔａｋｅｄａ）等のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；（ｂ）（ｉ）グリタゾン等（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エダグリタゾン、ロシグリタゾン等）のＰＰＡＲγアゴニスト、ならびにムラグリタザル（ＢＭＳ）およびテサグリタザル（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等のＰＰＡＲα／γ二重アゴニストを含む他のＰＰＡＲリガンド、ならびにフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブラート、およびベザフィブラート）等のＰＰＡＲαアゴニスト、（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミン等のビグアニド、ならびに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−ｌＢ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を含むインスリン増感剤；（ｃ）インスリンまたはインスリン模倣剤；（ｄ）（ｉ）Ａｍｙｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なエクセナチド、（ｉ）Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標）として入手可能な酢酸プラムリンチド等のアミリンおよびアミリン模倣剤、（ｉｉｉ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣剤、およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト、（ｉｖ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣剤、およびＧＩＰ受容体アゴニスト等のインクレチンおよびインクレチン模倣剤；（ｅ）トルブタミド、グリブリド、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド、メグリチニド、およびレパグリニド等のスルホニル尿素および他のインスリン分泌促進剤；（ｆ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボースおよびミグリトール等）；（ｇ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；（ｈ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣剤、およびＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；（ｉ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、およびロスバスタチン、ならびに他のスタチン）、（ｉｉ）コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体等の捕捉剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、またはその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブラート、およびベザフィブラート）等のＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ムラグリタザル（ＢＭＳ）およびテサグリタザル（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等のＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）ベータ−シトステロールおよびエゼチミブ等のコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブ等のアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに（ｖｉｉｉ）プロブコール等の酸化防止剤等のコレステロール降下剤；（ｊ）ＧＳＫのＧＷ−５０１５１６等のＰＰＡＲδアゴニスト；（ｋ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、ＭＴＰ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、神経ペプチドカンナビノイドＣＢ−１受容体アンタゴニスト、ＣＢ−１受容体逆アゴニストおよびアンタゴニスト、脂肪酸酸化阻害剤、食欲抑制剤等の抗肥満化合物；（ｌ）アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、具体的には、メラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、およびメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（ｍ）回腸胆汁酸輸送阻害剤；（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、および選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤等の炎症状態における使用を目的とした作用物質；（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、フォシノプリル、ラミプリル、スピラプリル、タンドラプリル）、アンジオテンシン−ＩＩ（ＡＴ−１）受容体遮断剤（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン）、ベータ遮断剤、およびカルシウムチャネル遮断剤等の血圧降下剤；ならびに（ｐ）グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫＡ）；（ｑ）抗炎症薬、酸化防止剤、神経保護剤、グルタミン受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、ドーパミンアゴニストもしくはアンタゴニスト、ガンマおよびベータセクレターゼ阻害剤、アミロイド凝集阻害剤、アミロイドベータペプチド、アミロイドベータペプチドに対する抗体、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化因子、ＧＡＢＡ、ＮＭＤＡ、カンナビノイド、ＡＭＰＡ、カイネート、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、ＰＫＡ、ＰＫＣ、ＣＲＥＢ、もしくは向知性系の調節を目的とした作用物質等の神経変性障害、認知障害の予防、それらの進行の遅延、もしくはそれらの治療のために使用することのできる作用物質、または記憶力を改善するための薬物；（ｒ）骨髄産生低下、感染性疾患、ホルモン依存性障害、炎症疾患、ＨＩＶ、アレルギー、白血球減少症、およびリウマチの治療および予防を目的とした白血球成長促進剤；（ｓ）ＳＧＬＴ２阻害剤；（ｔ）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；（ｕ）ａＰ２阻害剤；（ｖ）アミノペプチダーゼＮ阻害剤；（ｗ）ネプリリシン阻害剤および／またはＡＣＥ阻害剤または二重ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤等のバソペプチダーゼ阻害剤；（ｘ）成長ホルモンレベルを高めるため、および成長遅延／小人症もしくは代謝性障害を治療するため、あるいは障害が損傷であるか、または治癒を必要とする創傷用、あるいは外科手術から回復している哺乳類患者用の成長ホルモン分泌促進剤；（ｙ）５−ＨＴ ３または５−ＨＴ ４受容体モジュレータ（テガセロッド、シサプリド、ノルシサプリド、レンザプリド、ザコプリド、モサプリド、プルカロプリド、ブスピロン、ノルシサプリド、シランセトロン、ラモセトロン、アザセトロン、オンダンセトロン等）；（Ｚａ）アルドースレダクターゼ阻害剤；（Ｚｂ）ソルビトール脱水素酵素阻害剤；（Ｚｃ）ＡＧＥ阻害剤；（Ｚｄ）ＥＰＯ、ＥＰＯ模倣剤、およびＥＰＯ受容体アゴニスト等のエリスロポエチンアゴニストが挙げられるが、それらに限定されない。本発明の化合物を、ＧＰＲ４０アゴニストと組み合わせて使用してもよい。
本発明の化合物と組み合わせて使用することのできるグルコキナーゼ活性化因子の例として、２００９年４月２日に公開された公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００９／０４２４３５号に記載されるものが挙げられる。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することのできる公開出願に開示の特定の化合物またはその薬学的に許容される塩の例として、以下から選択される化合物が挙げられる：
（Ｓ）−１−（５−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−トリフルオロメチル−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−フェニルチオ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−フェニルチオ−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５（２ヒドロキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロフェノキシ）−５−ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｒ）−１−（２−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（２−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｒ）−１−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−エタン−１，２−ジオール、
（１Ｓ）−１−（５−（５−ブロモ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−ブロモ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｒ）−１−（２−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−（２−ヒドロキシエチルチオ）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−（２−メチルピリジン−３−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
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（Ｓ）−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（３−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−（シクロプロピルメチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル−アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−（３−メトキシプロピルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−（３−メチルピリジン−２−イルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル−アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（３−（２，４−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−２−メチル−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メトキシプロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−２−メチル−１−（５−（５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル−アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル−アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｒ）−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−２−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、もしくは
（Ｒ）−２−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、またはその薬学的に許容される塩。
本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる他の化合物には、米国特許第７，４３８，９１０号に記載のＩＬ１−Ｒ１化合物が含まれる。その組み合わせを用いて治療することのできる特定の疾患は、２型糖尿病である。
本発明の化合物を、ＦＧＦ−２１化合物と組み合わせて使用することもでき、特に２型糖尿病の治療用である。ＦＧＦ−２１化合物の例は、米国特許第７，６７１，１８０号、米国特許第７，６６７，００８号、米国特許第７，４５９，５４０号、米国特許第７，６９６，１７２号、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１０／０４２７４７号、およびＰＣＴ出願公開第ＷＯ２００９／１４９１７１号に開示される。
本発明の化合物を、アナキンラと組み合わせて使用することもでき、特に２型糖尿病の治療用である。
１つの特定の態様において、本発明の化合物を、メトホルミンと組み合わせて使用してもよい。
本発明の化合物は、治療ＧＫＲＰおよび／またはＧＫ（ＧＫＲＰ／ＧＫ）によって媒介される疾患もしくは症状の治療に使用される。ＧＫＲＰ／ＧＫによって媒介される疾患もしくは症状の例として、ＩＩ型 (２型) 糖尿病、ならびに高血糖症、耐糖能低下または耐糖能異常、インスリン耐性、肥満、脂質障害、例えば、脂質異常症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、脂質異常症（ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、および血管再狭窄、過敏性腸症候群、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、他の炎症状態、膵臓炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、ネフロパシー、ニューロパシー、白内障、緑内障、糸球体硬化症、足部潰瘍形成および潰瘍性大腸炎、胃腸運動性の変化、Ｘ症候群、卵巣アンドロゲン過剰症、多嚢胞性卵巣症候群、月経前症候群、インスリン耐性が構成要素である他の障害等の関連障害が挙げられるが、それらに限定されない。メタボリック症候群としても知られているＸ症候群において、肥満は、インスリン耐性、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、および心血管系リスク増大、成長ホルモン欠損症、好中球減少症、神経障害、腫瘍浸潤および転移、前立腺肥大症、歯肉炎、骨粗しょう症、加齢に起因した虚弱、腸管損傷、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、ならびに精子運動性／男性避妊を促進すると考えられる。
本発明の化合物は、（ｉ）心臓血管疾患もしくは損傷、例えば、心臓肥大、心筋梗塞後の心臓リモデリング、拡張型もしくは肥大型心筋症における肺うっ血および心線維症、拡張型心筋症もしくは肥大型心筋症等の心筋症、メサンギウム肥大、または糖尿病性心筋症、左心室もしくは右心室肥大、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行、拡張機能および／もしくは収縮機能障害、糖尿病性ミオパシー、うっ血性心不全における脳卒中予防、動脈および／もしくは大血管における肥大性内側肥厚、腸間膜脈管肥大、またはアテローム性動脈硬化症、好ましくは、糖尿病に起因した高血圧症を有する哺乳類患者におけるアテローム性動脈硬化、（ｉｉ）腎臓門脈除去後等の腎臓超濾過、慢性腎疾患におけるタンパク尿症、高血圧の結果としての腎臓動脈症、腎硬化症、高血圧性腎硬化症、またはメサンギウム肥大等の腎疾患もしくは障害等の初期心疾患または初期心臓血管疾患もしくは損傷、腎疾患もしくは損傷、心不全、あるいは心不全関連疾患の予防、それらの進行の遅延、またはそれらの予防にも有用であり、（ｉｉｉ）治療される予定の心不全が続発性から特発性の拡張型心筋症および／または冠動脈虚血性疾患である。
本発明の化合物を、神経変性障害、認知障害の予防、発症の遅延、進行の遅延、または治療のため、ならびに記憶力（短期間および長期間の両方）および学習能力の改善のために使用することもでき、（ｉ）神経変性障害は、認知症、老人性認知症、統合失調症、軽度の認識機能障害、アルツハイマー関連認知症、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、パーキンソン病、スティール・リチャード症候群、ダウン症候群、重症筋無力症、神経および脳損傷、血管アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血Ｉ、脳の炎症、フリードライヒ運動失調症、急性混乱障害、アポトーシス細胞壊死を伴う急性混乱障害、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、ならびにアルツハイマー病であり；（ｉｉ）統合失調症に関連した認知障害等の認知障害、老化による記憶障害、認知障害に関連した精神病、糖尿病に関連した認識機能障害、脳卒中後に関連した認知障害、低酸素症に関連した記憶障害、老人性認知症に関連した認知障害および注意力欠陥、注意力欠如障害、軽度の認識機能障害に関連した記憶障害、血管性認知症に関連した認知機能障害、脳腫瘍に関連した記憶障害、ピック病、自閉症に起因した認知障害、電気ショック療法後の認知障害、外傷性脳損傷に関連した認知障害、記憶喪失障害、精神錯乱、ビタミン欠乏症、認知症、パーキンソン病に関連した認知機能障害、注意力欠如障害であり；（ｉｉｉ）アルツハイマー病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ピック病、ハンチントン病、エイズ、脳損傷、脳動脈瘤、癲癇、脳卒中、毒物への曝露、子供の精神遅滞、ハンチントン病の結果としての記憶障害の予防であり；（ｉｖ）教育的状況およびリハビリテーションの状況において学習速度および潜在能力を改善するためである。
本発明の化合物を、癌を有するか、または癌を有する危険性のある対象における免疫応答を刺激するために使用することもでき、癌は、胆道癌、膀胱癌、泌尿器系癌、骨癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、絨毛腫、中枢神経系癌、結腸および直腸癌、結合組織癌、消化器系の癌、食道癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肝臓癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎臓癌を含む基底細胞癌；泌尿器系の癌；眼癌、頭部および頸部癌、口腔癌、皮膚癌、前立腺癌；胆道癌、睾丸癌、甲状腺癌；上皮内新生物、白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病；呼吸器系癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含む他の癌；リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫；黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、線維肉腫（骨または結合組織肉腫）、横紋筋肉腫；ならびに脂肪肉腫等の腫瘍性状態、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌を含む他の癌からなる群から選択される。
本発明の化合物を、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、アレルギー、または喘息等の自己免疫障害等の慢性炎症性疾患の治療または予防のために使用することもできる。
本発明の化合物を、疼痛治療、神経因性疼痛、リウマチ性疼痛、変形性関節症疼痛、外科手術を受ける哺乳類患者における麻酔添加、進行癌における慢性疼痛、治難治性下痢の治療、胆石によって引き起こされる胆道疼痛において使用することもできる。
本発明の化合物を、膵島／膵臓移植を受ける哺乳類患者の治療のため、移植時の移植拒絶反応または同種移植拒絶反応の予防もしくは遅延のため、１型糖尿病患者の治療において膵臓ベータ細胞の数および寸法を増大させて膵臓機能を改善するため、および一般に膵臓ベータ細胞の数および寸法を増大させて膵臓機能を改善するために使用することもできる。
さらに、本発明の化合物を、座瘡、皮膚障害（例えば、色素異常症または乾癬）、強皮症、真菌症；不安症、不安神経症、大うつ病障害、薬物乱用、アルコール依存症、不眠症、慢性疲労、睡眠時無呼吸；神経性無食欲症；癲癇；偏頭痛；脳脊髄炎；変形性関節症、骨粗しょう症、カルシトニン誘発性骨粗しょう症；男性および女性性機能不全、不妊症；１型糖尿病；免疫抑制、ＨＩＶ感染；造血、貧血を有する哺乳類患者の治療；ならびに体重減量のために使用することができる。
加えて、本発明の化合物は、（ｉ）大腸菌、スタヒロコッカス菌、連鎖球菌、シュードモナス菌、クロストリジウム・ディフィシル感染、レジオネラ菌、肺炎球菌、ヘモフィルス菌、クレブシエラ菌、エンテロバクター菌、シトロバクター菌、ナイセリア菌、赤痢菌、サルモネラ菌、リステリア菌、パスツレラ菌、ストレプトバシラス菌、スピリルム菌、トレポネーマ菌、アクチノミセス菌、ボレリア菌、コリネバクテリウム菌、ノカルジア菌、ガルドネレラ菌、カンピロバクター菌、スピロヘータ菌、プロテウス菌、バクテロイデス菌、ヘリコバクターピロリ菌、および炭疽菌感染による細菌感染症；（ｉｉ）結核症およびハンセン病によるマイコバクテリア感染症；（ｉｉｉ）ＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、エプスタインバーウイルス、ロタウイルス、アデノウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、水疱瘡ウイルス、天然痘、サル痘、およびＳＡＲＳによるウイルス感染症；（ｉｖ）カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリプトコッカス症、アスペルギルス症、黒色真菌症、菌腫感染症、シュードアレシェリア症、癜風感染による真菌感染症；（ｖ）アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ、肝蛭症、リーシュマニア症、変形体、オンコセルカ症、肺吸虫症、トリパノソーマ・ブルーセイ、ニューモシスティス、膣トリコモナス、テニア、膜様条虫、エキノコックス、住血吸虫症、神経嚢虫症、アメリカ鉤虫、およびヒト鞭虫による寄生虫感染症の予防、進行の遅延、または治療に有用である。
本発明の一態様が、別々に投与することのできる薬学的に活性な化合物の組み合わせを用いた疾患／状態の治療を企図するため、本発明はさらに、キット形態で別個の薬学的組成物を合わせることに関する。キットは、２つの別個の薬学的組成物、すなわち、本発明の化合物および第２の薬学的化合物を含む。キットは、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケット等の別個の組成物を含有するための容器を含む。容器のさらなる例には、シリンジ、箱、および袋が挙げられる。典型的には、キットは、別個の成分の使用に関する指示を含む。キット形態は、別個の成分が、好ましくは、異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与され、かつ異なる投与間隔で投与されるとき、またはその組み合わせの個々の成分の滴定が処方医師または獣医によって所望されるときに特に有益である。
そのようなキットの例には、いわゆるブリスターパックがある。ブリスターパックは、パッケージング業界で周知であり、薬学的単位剤形（錠剤、カプセル等）のパッケージングに広く使用されている。ブリスターパックは、概して、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで被覆された比較的硬い材料のシートから成る。パッケージングプロセス中に、凹部がプラスチックホイルに形成される。凹部は、パッケージングされる錠剤またはカプセルの寸法および形状を有する。次に、錠剤またはカプセルが凹部に配置され、比較的硬い材料のシートが、凹部が形成された方向とは反対のホイルの表面でプラスチックホイルに対して密封される。結果として、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートの間の凹部に密封される。好ましくは、シートの強度は、手で凹部に圧力をかけることによって錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り除くことができ、それによって、開口が凹部部分にシートに形成される程度の強度である。その後、錠剤またはカプセルを上述の開口を介して取り除くことができる。
キット上に、例えば、錠剤またはカプセルの隣に数字の形態で記憶補助を提供し、それによって、それらの数字が、そのように指定された錠剤またはカプセルを摂取すべき摂取日に一致することが望ましくあり得る。そのような記憶補助の別の例には、例えば、「第１週目、月曜日、火曜日等、第２週目、月曜日、火曜日」等のカードに印刷されたカレンダーがある。記憶補助の他の変形例は容易に明らかである。「１日量」は、所定の日に摂取される単一の錠剤もしくはカプセルまたはいくつかの丸剤もしくはカプセルであり得る。また、本発明の化合物の１日量を１つの錠剤またはカプセルで構成してもよく、一方で、第２の化合物の１日量をいくつかの錠剤またはカプセルで構成してもよく、逆もまた同様である。記憶補助は、これを反映し、かつ活性薬剤の正確な投与を支援すべきである。
本発明の別の特定の実施形態において、１日量をそれらの使用目的の順に１つずつ分注するように設計された分注器が提供される。好ましくは、分注器は、レジメンのコンプライアンスをさらに促進するように記憶補助を装備する。そのような記憶補助の例には、分注された１日量の数を示す機械的計数器がある。そのような記憶補助の別の例には、液晶読み出しと一体になった電池式のマイクロチップメモリ、あるいは例えば、１日量が取り出された最後の日を読み出し、かつ／または次の用量を取り出すときを想起させる可聴式注意喚起シグナルがある。
本発明の化合物および他の薬学的に活性な化合物を、所望の場合、患者に、経口、直腸、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、もしくは皮下）、嚢内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（例えば、粉末、軟膏、もしくはドロップ）投与のいずれかを行うか、または口腔もしくは鼻内噴霧として投与することができる。薬学的に活性な薬剤を投与するために当業者によって使用される全ての方法が企図される。
非経口注入に好適な組成物は、生理的に許容される滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、および注入可能な滅菌溶液もしくは分散液への再構成のために滅菌粉末を含んでもよい。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶剤、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油等）、ならびにオレイン酸エチル等の注入可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散の際に要求される粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等の補助剤も含有し得る。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を添加することによって、微生物汚染を予防することができる。等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム等を含むことも望ましくあり得る。吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって、注入可能な薬学的組成物の持続的吸収をもたらすことができる。
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、粉末、および顆粒が含まれる。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム等の少なくとも１つの慣例的な不活性賦形剤（もしくは担体）、または（ａ）充填剤もしくは拡張剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびケイ酸；（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア；（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール；（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（a）溶液遅延剤、例えば、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例えば、４級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト；ならびに（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。カプセルおよび錠剤の場合において、剤形は、緩衝剤も含み得る。
同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖等、ならびに高分子量のポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、軟および硬ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒等の固体剤形を、腸溶性コーティングおよび他の当技術分野で周知のもの等のコーティングおよびシェルで調製することができる。それらは、乳白剤を含有してもよく、遅延様式で腸管のある特定の部分に活性化合物または複数の活性化合物を放出するような組成物であってもよい。使用することのできる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスがある。活性化合物は、マイクロカプセル化形態であってもよく、適切な場合、上述の賦形剤のうちの１つ以上を有する。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶剤、可溶化剤、および乳化剤等の当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ならびにソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等を含有してもよい。
そのような不活性希釈剤に加えて、組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤等の補助剤を含んでもよい。懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天、ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物等を含有してもよい。
直腸投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、通常の室温では固体であるが、体温で液体になり、したがって、直腸または膣腔内で溶けて活性成分を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、もしくは坐薬ワックス等の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することのできる坐薬である。
本発明の化合物の局所投与用の剤形には、軟膏、粉末、噴霧剤、および吸入剤が含まれる。活性化合物または適当な化合物は、滅菌条件下で生理的に許容される担体、および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝液、または推進剤と混合される。眼の製剤、眼軟膏、粉末、および溶液も、本発明の範囲内であるとして企図される。
本発明の化合物を、１日当たり約０．１〜約３，０００ｍｇの範囲の投与量レベルで患者に投与することができる。約７０ｋｇの体重を有する健康な成人ヒトにおいて、典型的には、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の投与量が十分である。使用することのできる特定の投与量および投与量範囲は、患者の要求、治療される状態または疾患の重症度、ならびに投与される化合物の薬理学的活性を含むいくつかの要素に依存する。特定の患者への投与量範囲および最適な投与量の決定は、当業者の能力の範囲内である。
本発明の化合物を、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグとして投与することができる。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機および有機塩を指す。塩を、化合物の最終単離および精製中に、あるいはその遊離塩基もしくは酸形態の精製された化合物を、好適な有機もしくは無機塩基または酸と別々に反応させ、かつそのように形成される塩を単離することによって、原位置で調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩等が含まれる。塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリおよびアルカリ性土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等が含まれるが、それらに限定されない非毒性アンモニウム、４級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれ得る。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，６６：１−１９（１９７７）を参照されたい。
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例には、Ｃ１−Ｃ８アルキルエステルが挙げられる。許容できるエステルには、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルエステル、ならびにベンジル等のアリールアルキルエステルも含まれる。Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが一般に使用される。本発明の化合物のエステルを、当技術分野で周知の方法に従って調製することができる。
本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例には、アンモニア、１級Ｃ１−Ｃ８アルキルアミン、および２級Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアミン由来のアミドが含まれる。２級アミンの場合において、アミンは、少なくとも１つの窒素原子を含有する５員または６員ヘテロシクロアルキル基の形態でもあり得る。アンモニア、Ｃ１−Ｃ３１級アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ２ジアルキル２級アミン由来のアミドが一般に使用される。本発明の化合物のアミドを、当業者に周知の方法に従って調製することができる。
「プロドラッグ」という用語は、生体内で形質転換されて本発明の化合物を産生する化合物を意味する。この形質転換は、血中での加水分解を介して等の様々な機構によって生じ得る。プロドラッグの使用に関する考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓによって、かつＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供される。
例を挙げて説明すると、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃｌ２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチル等）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ−（Ｃ２−３）アルキル等の基に置換することによって形成されるエステルを含み得る。
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル等の基に置換することによって形成され得、それぞれのα−アミノアシル基は、自然発生Ｌ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、またはグリコシルから独立して選択される（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去に起因するラジカル）。
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性形態で存在し得る。化合物ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物の全ての立体異性形態が本発明の一部を形成することが企図される。加えて、本発明は、全ての幾何および位置異性体を企図する。例えば、化合物が二重結合を含有する場合、シスおよびトランス形態の両方（それぞれ、ＳおよびＥと指定される）、ならびに混合物が企図される。
ジアステレオマー混合物等の立体異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶等の既知の方法を用いて、それらの物理化学的相違に基づいて、それらの個々の立体化学成分に分離することができる。鏡像異性体も同様に、適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）と反応させて鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、かつ個々のジアステレオマーを対応する純鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、いくつかの化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得る。
本発明の化合物は、水（水和物）、エタノール等の薬学的に許容される溶剤を有する非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。本発明は、溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を企図および包含する。
本発明の化合物が、異なる互変異性形態で存在し得ることも可能である。本発明の化合物の全ての互変異性体が企図される。例えば、テトラゾール部分の互変異性形態の全てが本発明に含まれる。同様に、例えば、化合物の全てのケト−エノールまたはイミン−エナミン形態が本発明に含まれる。
当業者であれば、本明細書に含有される化合物名および構造が、化合物の特定の互変異性体に基づき得ることを認識する。特定の互変異性体の化合物名または構造のみが使用され得るが、別途記述されない限り、全ての互変異性体が本発明によって包含されることが意図される。
本発明が、合成化学者に周知の技術等の研究室技術を使用して生体外で合成されるか、または代謝、発酵、消化等を介する生体内技術を使用して合成される化合物を包含することも意図される。生体外および生体内技術の組み合わせを使用して本発明の化合物を合成することができることも企図される。
本発明は、本明細書に列挙されるものと同一であるが、１個以上の原子が、通常自然界で見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置換されるという事実のために異なる同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。別の態様では、本発明の化合物は、１個以上の水素原子の代わりに１個以上の重水素原子（２Ｈ）を含有する。
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれる同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製および検出の簡易化に特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈ等のより重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、生体内半減期の増大または必要投与量の低減をもたらすことができ、したがって、いくつかの状況において好ましくあり得る。本発明の同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することによって調製され得る。
本発明の化合物は、結晶状態および非晶質状態を含む様々な固体状態で存在し得る。本化合物の異なる結晶状態（多形体とも呼ばれる）および非晶質状態が、本発明の一部として企図される。
本発明の化合物を合成する際、ある特定の離脱基を使用することが望ましくあり得る。「離脱基」（「ＬＧ」）という用語は、概して、求核試薬に置換可能な基を指す。そのような離脱基は当技術分野で既知である。離脱基の例には、ハロゲン化物（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸塩（例えば、メシラート、トシレート）、硫化物（例えば、ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられるが、それらに限定されない。求核試薬の例には、アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、アニオン種（例えば、アルコキシド、アミド、カルバニオン）等が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に列挙される全ての特許および他の出版物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
以下に提示される例は、本発明の特定の実施形態を説明する。これらの例は、代表的なものを挙げることを目的としており、いかなる方法によっても特許請求の範囲を限定することを意図しない。
生物学的アッセイ

ＧＫＲＰ ＬＣ ＭＳ／ＭＳ生化学的アッセイ

本アッセイは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）を用いて１３Ｃ−グルコースからの１３Ｃ−グルコース−６−リン酸塩の形成を直接的に測定するために使用される。以下の溶液の調製から始める：化合物緩衝液（ＣＢ）：５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５／４ｍＭのＭｇＣｌ２／６％のＤＭＳＯ／１Ｍの凍結ストック由来の新鮮な１０ｍＭのＤＴＴ。酵素緩衝液（ＥＢ）：５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５／４ｍＭのＭｇＣｌ２／６％のＤＭＳＯ／新鮮な０．１％のＢＳＡ／新鮮な０．０１％のＢｒｉｊ−３５（１０％のＢＳＡおよび１％のＢｒｉｊ−３５ストック）。ＧＫ（グルコキナーゼ）作業ストック（５倍）：ヒトＨｉｓ−肝ＧＫをＥＢ緩衝液中で３０ｎＭに希釈する。基質作業ストック（１．４７倍）：１３Ｃ−Ｄ−グルコース（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を１Ｍストックから７．３５ｍＭに希釈し（５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、４ｍＭのＭｇＣｌ２中で１Ｍの１３Ｃ−Ｄ−グルコース＝１８６．１１ｍｇ／ｍＬ）、ＡＴＰ（ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）を１００ｍＭの凍結ストックから０．３５２８ｍＭに希釈し、ＣＢ緩衝液中で２０ｍＭのフルクトース−６−リン酸塩（Ｆ６Ｐ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を４４１μＭに希釈する。ＧＫＲＰ（グルコキナーゼ調節タンパク質）（１０倍）：ＧＫＲＰをＥＢ緩衝液中で３３．３６６ｍＭのストックから１μＭに希釈する。９６ウェルのポリプロピレンプレート内で以下の試薬を合わせる：３４μＬの基質作業ストック（１．４７倍）、５μＬの１μＭ ＧＫＲＰ（１０倍）、および１μＬの化合物またはＤＭＳＯ。プレートを密封し、室温で３０分間、混合しながらインキュベートする。３０分後、１０μＬのＧＫ作業ストック（５倍）を添加する。プレートを再密封し、室温でさらに３０分間、混合しながらインキュベートする。２度目の３０分後、５０μＬの１００％アセトニトリルを添加して反応を停止させ、密封し、５〜１０分間混合する。この試料の１０μＬをＬＣ ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ３２００，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）に通過させる。検出設定は、２６５．２／７８．８原子質量単位である。

ＧＫＲＰ ＮＡＤＰＨ共役アッセイ
本アッセイは、グルコキナーゼの酵素活性によるグルコースから形成されるグルコース−６−リン酸塩（Ｇ６Ｐ）の間接的な測定として使用される。アッセイ形式は、以下を除いてＧＫＲＰ ＬＣ ＭＳ／ＭＳ生化学的アッセイの形式と同一である。ＧＫ作業ストック（５倍）：ヒトＨｉｓ−肝ＧＫをＥＢ緩衝液中で２０ｎＭに希釈する。停止および検出試薬（２倍）：β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸ナトリウム塩（β−ＮＡＤＰ）（Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を１００ｍＭのストックから２ｍＭに希釈し（１０ｍＭトリス中のストック、ｐＨ９．２）、グルコース−６−リン酸塩デヒドロゲナーゼ（Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を０．２Ｍのトリス、ｐＨ９．２／８％のＤＭＳＯ中で１０単位／μＬから０．０４単位／μＬに希釈する（１０ｍＭトリス中のストック、ｐＨ７．５／０．０５％のＢｒｉｊ−３５）。最初の３０分間のインキュベーション後、ＥＢ（５倍）中で希釈された１０μＬの２０ｎＭ ＧＫを添加する。プレートを再密封し、室温でさらに１時間、混合しながらインキュベートする。１時間後、密封を除去し、５０μＬの停止および検出試薬を添加し、室温で５分間、混合しながらインキュベートする。５分後、以下の検出設定を有するＩｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ１０００（Ｔｅｃａｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を使用してプレートを読み取る：モード：蛍光上位読み取り、励起波長：３４０ｎｍ、発光波長：４５０ｎｍ、励起バンド幅：２０ｎｍ、発光バンド幅：２０ｎｍ、増幅率：９５、フラッシュ数：１０、フラッシュ周波数：４００Ｈｚ、積分時間：２０μｓ。

ＧＫ−ＧＫＲＰ結合アッセイプロトコル
本アッセイは、グルコキナーゼ（ＧＫ）とグルコキナーゼ調節タンパク質（ＧＫＲＰ）との間の相互作用を直接的に測定するために使用される。以下の溶液の調製から始める。アッセイ緩衝液：２０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５／０．０５％のＢＳＡ／１ｍＭのＤＴＴ／１μＭのソルビトール−６−リン酸塩。アッセイ手順：ａｖｉでタグ付けされたＧＫＲＰをアッセイ緩衝液中で１０．７ｎＭに希釈する。白色の９６ウェル半面積プレート内で以下の試薬を合わせる。１４μＬのａｖｉでタグ付けされた希釈ＧＫＲＰをピペット採取して、それぞれのウェルに入れる。試験する１μＬの化合物を添加し、室温で２０分間インキュベートする。２０分後、６ｎＭのＧＫ−フルオレセインを含有する５μＬのアッセイ緩衝液を添加する。アッセイ緩衝液中で１：３３３に希釈された１０μＬのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ ＭＡ）を添加する。室温で２時間、暗室でインキュベートする。２時間後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ ＭＡ）を使用してプレートを読み取る。

ＧＫＲＰ ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２生化学的アッセイ
本アッセイは、ＬＣ ＭＳ／ＭＳを用いて１３Ｃ−グルコースから１３Ｃ−グルコース−６−リン酸塩の形成を直接的に測定するために使用される。以下の溶液の調製から始める。：化合物緩衝液（ＣＢ）：５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５／４ｍＭのＭｇＣｌ２／６％のＤＭＳＯ／１Ｍの凍結ストックからの新鮮な１０ｍＭのＤＴＴ。酵素緩衝液（ＥＢ）：５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５／４ｍＭのＭｇＣｌ２／６％のＤＭＳＯ／新鮮な０．１％のＢＳＡ／新鮮な０．０１％のＢｒｉｊ−３５（１０％のＢＳＡおよび１％のＢｒｉｊ−３５ストック）。ＧＫ（グルコキナーゼ）作業ストック（５倍）：ヒトＨｉｓ−肝ＧＫをＥＢ緩衝液中で３０ｎＭに希釈する。基質作業ストック（１．４７倍）：１３Ｃ−Ｄ−グルコース（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を１Ｍストックから７．３５ｍＭに希釈し、ＡＴＰ（ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）をＣＢ緩衝液（１Ｍの１３Ｃ−Ｄ−グルコース＝水中１８６．１１ｍｇ／ｍＬ）中で１００ｍＭの凍結ストックから０．３５２８ｍＭに希釈する。２０ｍＭのフルクトース−６−リン酸塩（Ｆ６Ｐ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を基質作業ストック中で４４１μＭに希釈する。ＧＫＲＰ（グルコキナーゼ調節タンパク質）（１０倍）：ＧＫＲＰをＥＢ緩衝液中で３３．３６６ｍＭのストックから２８０ｎＭに希釈する。以下の試薬を９６ウェルのポリプロピレンプレート中で合わせる：３４μＬの基質作業ストック（１．４７倍）、５μＬの２８０ｎＭ ＧＫＲＰ（１０倍）、および１μＬの化合物またはＤＭＳＯ。プレートを密封し、室温で３０分間、混合しながらインキュベートする。３０分後、１０μＬのＧＫ作業ストック（５倍）を添加する。プレートを再密封し、室温でさらに３０分間、混合しながらインキュベートする。２回目の３０分後、５０μＬの１００％のアセトニトリルを添加して反応を停止させ、密封し、５〜１０分間混合する。この試料の１０μＬをＬＣ ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ３２００，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）に通過させる。検出設定は、２６５．２／７８．８原子質量単位である。
これらの生物学的アッセイで試験された化合物の結果が、以下の番号付けされた実施例に記載される。
以下の合成スキームは、概して、本発明の化合物の作製法を示す。

一般的な合成スキーム：

Figure 2013536233
Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、またはＮａＯＨ等の塩基（無機またはアミンのいずれか）の存在下で、無水溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、またはエーテル等）中でアミンを置換スルホニルクロリドと反応させるによって、スルホンアミドを合成することができる。

Figure 2013536233
様々な塩基（ＮａＯｔ−Ｂｕ、Ｋ３ＰＯ４、またはＬｉＨＭＤＳ等）、触媒（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、またはＰｄ（ＰＰｈ３）４等）、触媒配位子（ＲｕＰｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ、またはＳＰｈｏｓ等）、および溶媒（トルエンまたはジオキサン等）を用いて、Ｎ−アリール化を行うことができる。

Figure 2013536233
例えば、反応溶媒としてＴＨＦまたはジエチルエーテルを有するｎ−ＢｕＬｉ（またはｔ−ＢｕＬｉ）を用いて、カルビノール官能性を導入することができる。

Figure 2013536233
アミンカップリングを、様々なカップリング試薬（例えば、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、またはＥＤＣ）および溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯ）の両方を用いて達成することができる。Ｂｏｃ保護基の除去を、純ＴＦＡ、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液、またはジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液を含むいくつかの条件によって実現することができる。アルコール溶媒（ＭｅＯＨ等）中のアミン塩基（ＮＨ３、Ｅｔ３Ｎ、またはＤＩＰＥＡ等）を用いて環化が開始する。

Figure 2013536233
極性非プロトン性溶媒（ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯ等）中の様々な無機塩基（Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、またはＣｓ２ＣＯ３等）を用いて、アミン置換を達成することができる。

Figure 2013536233
様々な塩基（Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、またはＮａ２ＣＯ３等）、触媒（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４等）、および溶媒（ＤＭＥ、ＥｔＯＨ、ＤＭＦ、またはＥｔＯＨ等）を用いて、アリールブロミドとのＳｕｚｕｋｉ反応を達成することができる。
以下の省略が本明細書で使用され得る：
Figure 2013536233
Figure 2013536233
Figure 2013536233
Figure 2013536233
パーセント（％）が液体に関して使用されるとき、それは、溶液に対する体積パーセントであることに留意する。固体で使用されるとき、固体組成物に対するパーセントである。実施例を通して、分離および精製のためにクロマトグラフィーカラムが使用される。以下は、いくつかの代表的なカラムの供給業者である：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ（例えば、Ｇｅｍｉｎｉ）；Ｄｉａｃｅｌ Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ Ｌｅｅ，ＮＪ（例えば、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標））；Ｋｒａｃｋｅｌｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ａｌｂａｎｙ，ＮＹ（例えば、ＡｃｃｕＢＯＮＤ）。

中間体Ａ：（Ｓ）−３−（ベンジルオキシメチル）ピペラジン−２，５−ジオン
Figure 2013536233
１Ｌの丸底フラスコに、Ｏ−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン（１５０ｇ、５０８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（６５．０ｇ、５１８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＨＡＴＵ（２０３ｇ、５３３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびＤＭＦ（４００ｍＬ）を装填した。ヒューニッヒ塩基（１７７ｍＬ、１０１６ｍｍｏｌ）を１時間にわたって添加した。添加が完了した後、混合物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、水（４５０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中に溶解し、結果として得られた沈殿物を濾去して廃棄した。ＴＦＡ（１５７ｍＬ）を１時間にわたって溶液に添加し、その後、反応物を濃縮して、油としてＴＦＡ塩を得た。この塩に、ＭｅＯＨ中８００ｍＬの２Ｍ ＮＨ３を添加し、結果として得られた溶液を一晩撹拌した。ＭｅＯＨ中５００ｍＬの２Ｍ ＮＨ３をさらに添加し、撹拌を４時間続けた。ＭｅＯＨの約半分を真空内で除去した後、白色の固体が沈殿した。この白色の固体を濾過によって収集し、１Ｌのジエチルエーテルですすいだ。固体を減圧下（１トール未満；１３３Ｐａ）で一晩乾燥させ、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシメチル）ピペラジン−２，５−ジオン（７２．７５ｇ、３１１ｍｍｏｌ）を得た。

中間体Ｂ：（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル
Figure 2013536233
ステップ１：（３Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−２，５−ピペラジンジオン
１Ｌの丸底フラスコに、Ｏ−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン（１５０ｇ、５０８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（６５．０ｇ、５１８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＨＡＴＵ（２０３ｇ、５３３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびＤＭＦ（４００ｍＬ）を装填した。室温で、ヒューニッヒ塩基（１７７ｍＬ、１０１６ｍｍｏｌ）を１時間にわたって添加した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、水（４×４５０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中に溶解し、生じた沈殿物を濾去して廃棄した。その後、ＴＦＡ（１５７ｍＬ）を１時間にわたって溶液に添加した。混合物を濃縮し、油としてＴＦＡ塩を得た。これに、ＭｅＯＨ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）中８００ｍＬの２Ｍ ＮＨ３を添加した。結果として得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。その後、ＭｅＯＨ中５００ｍＬの２Ｍ ＮＨ３をさらに添加し、４時間撹拌を続けた。揮発物の約半分を真空内で除去した後、白色の固体が沈殿した。固体を濾過によって収集し、１Ｌのジエチルエーテルですすいだ。固体を減圧下（１トール未満；１３３Ｐａ）で一晩乾燥させて、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシメチル）ピペラジン−２，５−ジオン（７２．８ｇ）を得た。

ステップ２：（２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）ピペラジン二塩酸塩
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬＡＨ（１．８７ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。この混合物に、（３Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−２，５−ピペラジンジオン（３．８５ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）を分割して緩徐に添加した。混合物を室温まで加温し、次いで、１時間還流加熱した。その後、混合物を０℃まで冷却し、反応物を固体硫酸ナトリウム十水和物（約５０ｇ）の過剰分で反応停止処理した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、黄色の油として、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）ピペラジン（２．６０ｇ）を得た。これに、過剰なＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）を添加し、（２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）ピペラジン二塩酸塩をもたらした。

ステップ３：（３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン
１Ｌの丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）ピペラジン二塩酸塩（５５．５ｇ、１９９ｍｍｏｌ）および３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を装填した。０℃まで冷却した後、トリエチルアミン（１１１ｍＬ、７９５ｍｍｏｌ）および２−チオフェンスルホニルクロリド（３６．３ｇ、１９９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、水で希釈した。有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、茶色の油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５〜１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、薄茶色の固体として、（３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン（４７．８ｇ）を得た。

ステップ４：２−（４−（（２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
１Ｌの圧力容器に、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（４３．８ｇ、１６３ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ１）、（３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン（４７．８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）、２００ｍＬのトルエン、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２．６ｇ、３３９ｍｍｏｌ）を装填した。窒素ガスを溶液に通して５分間泡立てた後、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＲｕＰｈｏｓＰａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ）（０．９９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、および２−ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（０．６３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を添加した。容器を密封し、６５℃で１２時間加熱した。その後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、黄色の発泡体として、２−（４−（（２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（５４．４ｇ）を得た。

ステップ５：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
２Ｌの丸底フラスコに、２−（４−（（２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（５４．４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）および２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を装填した。０℃まで冷却した後、ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、３０２ｍＬ、３０２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を１０分間にわたって添加した。０℃で３０分後、混合物をＭｅＯＨで慎重に希釈し、その後、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜３％のＭｅＯＨ）によって精製して、黄褐色の発泡体として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（４２．７ｇ）を得た。

ステップ６：（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル
１Ｌの丸底フラスコに、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（４２．７ｇ、９５ｍｍｏｌ）、２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、およびトリエチルアミン（１５．１８ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を装填した。０℃まで冷却した後、塩化メタンスルホニル（７．７５ｇ、９９ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、１当量のトリエチルアミンおよび塩化メタンスルホニルをさらに添加した。その後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、薄黄色の脆性発泡体として、（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（３５．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６８（ｄｄ、Ｊ＝４．９９、１．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝３．８１、１．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝４．９９、３．８１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８〜４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２２〜４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１１．９３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１１．１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５〜３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｔｄ、Ｊ＝１１．９３、３．５２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝１１．７４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｔｄ、Ｊ＝１１．１５、３．３３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．３５７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．８２７μＭ。

中間体Ｃ：（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン

Figure 2013536233
 ステップ１：（２Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロペン酸メチル
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（５．０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）の溶液に、室温で、（ｒａｃ）−Ｂｏｃ−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（１４．４ｇ、４８．３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、その後に、ＤＢＵ（７．３ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した後、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜７０％のヘキサン）によって精製して、（２Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロペン酸メチルを得た。

ステップ２：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニン酸メチル
２５０ｍＬの圧力管に、（２Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロペン酸メチル（８．７５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、およびロジウム［（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−１，１’−ビ−１Ｈ−イソホスフィンドール−κＰ２，κＰ２’］［（１，２，５，６−η）−１，５−シクロオクタジエン］テトラフルオロホウ酸塩（０．２０９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、ＣｈｉｒａｌＱｕｅｓｔ，Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ，ＮＪ）を装填した。混合物を５０ｐｓｉ（３４４キロパスカル）の水素雰囲気で３時間撹拌した。その後、混合物をシリカパッドに通して濾過し、ヘキサン中１：１のＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、濃縮して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニン酸メチルを得た。

ステップ３：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニン
５００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニン酸メチル（８．８１ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、１００ｍＬのＴＨＦ、１００ｍＬの水、および水酸化リチウム（２．２０ｇ、９２ｍｍｏｌ）を装填した。室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、濃縮ＨＣｌ水溶液で酸性化してｐＨ３にした。その後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色の固体として、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニン（８．００ｇ）を得た。


ステップ４：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニルグリシン酸メチル
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニン（３．１１ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．４１ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（１．７１４ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および１０ｍＬのＤＭＦを装填した。これに、ヒューニッヒ塩基（４．３７ｍＬ、２５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色の油として、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニルグリシン酸メチル（３．００ｇ）を得た。

ステップ５：（３Ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，５−ピペラジンジオン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニルグリシン酸メチル（３．００ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、および５ｍＬのＴＦＡを装填した。室温で１０分後、混合物を濃縮し、その後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中２Ｎ ＮＨ３中に溶解し、室温で４時間撹拌した。その後、反応物を濃縮し、エーテルで粉砕して、白色の固体として、（３Ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，５−ピペラジンジオン（１．４４ｇ）を得た。

ステップ６：（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，５−ピペラジンジオン（１．４４ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、５０ｍＬのＴＨＦ、およびＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、２７．１ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を装填した。２時間還流加熱した後、混合物を室温まで冷却させた。その後、硫酸ナトリウム十水和物（１０ｇ）を添加し、混合物を温度で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、無色の油として、（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン（０．９５０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を得た。

中間体Ｄ（２−クロロ−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
Figure 2013536233
５００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１０．０ｇ、５２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）および１００ｍＬのエーテルを装填した。−７８℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２２．８ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を溶液に通して５分間泡立てた。さらに１０分間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止処理した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ、その後、０〜４％のＭｅＯＨの２回）による精製により、黄色の固体として、（ＣＨ２Ｃｌ２中２−クロロ−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（３．２５ｇ）を得た。

中間体Ｅ：２−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
Figure 2013536233
５００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（８．５３ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）および１００ｍＬのエーテルを装填した。−７８℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２７．６ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後、１，１，１，トリ−フルオロ−２−プロパノン（１４．８２ｇ、１３２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。−７８℃でさらに１０分間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止処理した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８５％のＥｔＯＡｃ）による精製により、白色の固体として、２−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１．７０ｇ）を得た。

実施例１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
１００ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（２．２７ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、およびトリエチルアミン（１．４５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を装填した。これに、２−チオフェンスルホニルクロリド（１．３９ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この油をカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（２．３５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７０〜７．６５（ｍ、１Ｈ）７．６４〜７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．２３〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０２〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．３３〜３．２５（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．３３２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．５００μＭ。

実施例２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例１の手順に従って、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）とベンゼンスルホニルクロリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６７〜７．５４（ｍ、５Ｈ）、７．０１〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、３．３９〜３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．２７〜３．２１（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．８０３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．１０μＭ。

実施例３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（３−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）およびトリエチルアミン（６３．６μＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−チオフェンスルホニルクロリド（ジクロロエタン中１Ｍ、１６８μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ、ＡＳＤＩ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）を添加した。反応物を軌道振盪器上で１８時間振盪した。反応溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（１００×１９ｍｍ、５μｍ）カラム、ＭｅＯＨ中０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、勾配（４．５分間にわたって６５％〜９５％）を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（３−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５〜８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝５．１、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３〜３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．０７〜３．０１（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．５９７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．９６４μＭ。

実施例４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−メチルフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例３に報告された手順に従って、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）と２−メチル−ベンゼン−１−スルホニルクロリド（ＡＳＤＩ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）との反応が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−メチルフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８７〜７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６４〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５２〜７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２〜３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．２０〜３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。 ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．２７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．７１μＭ。

実施例５．１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例３に報告された手順に従って、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）との反応が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｂｒ．ｓ．、８Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．５８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝５．３８μＭ。

実施例６．１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例３に報告された手順に従って、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）と２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（ＡＳＤＩ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）との反応が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０〜７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６３〜７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、３．３９〜３．２７（ｍ、８Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．８８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．５２μＭ。

実施例７．１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−ピリジニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例３に報告された手順に従って、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）と２−ピリジンスルホニルクロリド塩酸塩（Ｊ ＆ Ｗ ＰｈａｒｍＬａｂ，Ｌｅｖｉｔｔｏｗｎ，ＰＡ）との反応が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−ピリジニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｄ、Ｊ＝４．０９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１〜７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９〜３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．７８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝３．２９μＭ。

実施例８．１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（５−メチル−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例３に報告された手順に従って、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）と５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）との反応が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（５−メチル−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝４．５８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１１．４０μＭ。

実施例９：２−（４−（４−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例３に報告された手順に従って、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）と３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（ＡＳＤＩ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）との反応が、２−（４−（４−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３〜７．４９（ｍ、４Ｈ）、６．９３〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、３．３６〜３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．２４〜３．１８（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝４．４１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝３．７１μＭ。

実施例１０：２−（４−（４−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例３に報告された手順に従って、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）と２−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（ＡＳＤＩ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）との反応が、２−（４−（４−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．９４〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、３．４８〜３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝６．３、３．９Ｈｚ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．９５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝２．６０μＭ。

実施例１１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：（３Ｓ）−３−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
２０ｍＬのバイアルに、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．７２５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．５１７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４７５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、および４ｍＬの無水トルエンを装填した。これに、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（０．０１６ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を添加した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１２時間加熱した。その後、反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を分離し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、オレンジ色の油として、（３Ｓ）−３−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．３００ｇ）を得て、それを精製することなく使用した。

ステップ２：（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩
１００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−３−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．２５０ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）およびジオキサン中１０ｍＬの４Ｎ ＨＣｌを装填した。室温で２時間後、混合物を濃縮して、黄色の発泡体（０．２１４ｇ）として、（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩を得て、それを精製することなく使用した。

ステップ３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
実施例１について上で報告された手順に従って、（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩および２−チオフェンスルホニルクロリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９２（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６〜４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．７７〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５７〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｔｄ、Ｊ＝１１．８、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｔｄ、Ｊ＝１１．２、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．１８（Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．２１７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．３７１μＭ。

実施例１２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233

ステップ１：（Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩
５００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（５．００ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、およびヒューニッヒ塩基（９．５９ｍＬ、５４．９ｍｍｏｌ）を装填した。０℃まで冷却した後、ベンゼンスルホニルクロリド（６．７６ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を緩徐に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油を得た。カラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）による精製により、油状固体として遊離塩基を得た。この残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３．５ｍＬ）で酸性にした。結果として得られた白色の固体を濾過によって収集して、（Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（４．２５ｇ）を得た。

ステップ２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
２０ｍＬのバイアルに、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１．５２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、（Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（１．００ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬの無水トルエンを装填した。これに、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（０．０５１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３３ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を添加した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１２時間加熱した。その後、反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油を得て、それをカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．３１０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．７２〜７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８〜４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｄｔ、Ｊ＝３．４、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．８２１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．８８４μＭ。

実施例１３．２−（４−（２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
ＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）中の２−（２，５−ジクロロフェニル）ピペラジン（３１６ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ，Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ）の溶液に、２−チオフェンスルホニルクロリド（２５０ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびトリエチルアミン（５７２μＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２３℃で１８時間撹拌し、その後、混合物を濃縮して乾燥させた。この中間体に、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール３６８．３ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ１）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（９５．８ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６２．７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、１０ｍＬのトルエン（９．７８ｍＬ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１５．７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃まで加熱し、２０時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇのシリカ、ヘキサン中１０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって、その後に、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（１６．５分間にわたって１０％〜９０％）で溶出するＰｈｅｍｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ １１０Ａカラム（１５０×３０ｍｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、４個の異性体の混合物として、２−（４−（２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを得た。

Figure 2013536233
（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝３．６５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝４．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．００〜３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．５９〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８６．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．６４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．９６μＭ。

実施例１４．２−（４−（（３Ｒ）−３−シクロプロピル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
２０ｍＬのバイアルに、トルエン（１．２ｍＬ）を装填し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６９．２ｍｇ、７２０μｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−シクロプロピル−ピペラジン（５９．７ｍｇ、３００μｍｏｌ、Ａｎｉｃｈｅｍ，Ｎｏｒｔｈ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（９７ｍｇ、３００μｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）、（２１．０ｍｇ、４５．０μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３．７ｍｇ、１５．００μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）に添加した。反応物を９０℃になるまで４０時間加熱し、その後、２３℃まで冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＡｃｃｕＢＯＮＤ ＩＩ ＳＣＸカートリッジ（Ｋｒａｃｋｅｌｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．，Ａｌｂａｎｙ，ＮＹ）（６ｇ）に装填し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中２Ｎ ＮＨ３で溶出し、（Ｒ）−２−（４−（３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールを得た。これに、ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中の２−チオフェンスルホニルクロリド（５４．８ｍｇ、３００μｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびヒューニッヒ塩基（５７．５μＬ、３３０μｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を２３℃で１８時間撹拌し、その後、濃縮して乾燥させた。粗物質を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって１０％〜９０％）で溶出するＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １００Ａカラム（１５０×３０ｍｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（４−（（３Ｒ）−３−シクロプロピル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２〜２．６０（ｍ、４Ｈ）、１．３０〜１．４２（ｍ、１Ｈ）、０．３５〜０．５６（ｍ、６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝５．０μＭ。

実施例１５：１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノール

Figure 2013536233
ステップ１：１−（フェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩

５００ｍＬの丸底フラスコに、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１８．５５ｇ、１００ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、トリエチルアミン（１８．０５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）、および２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を装填した。これに、ベンゼンスルホニルクロリド（１６．０５ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。１５分後、混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色の固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）およびジオキサン中１５０ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ中に溶解した。６５℃で３時間後、白色の沈殿物を濾過して、白色の固体として、１−（フェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（２１．０ｇ）を得た。

ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノン
１２５ｍＬの圧力管に、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（７．３１ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、１−（フェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（５．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのＣＨ３ＣＮ、およびトリエチルアミン（７．９６ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）を装填した。圧力管を密封し、１１０℃で３時間加熱した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色の固体を得た。この固体をヘキサン（１５０ｍＬ）でスラリー状にし、明るい白色の固体として、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノン（３．８５ｇ）を得た。

ステップ３：１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノール
１００ｍＬの丸底フラスコに、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノン（０．５０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのＴＨＦを装填した。０℃まで冷却した後、シクロプロピルマグネシウムブロミド（５．０２ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．５１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。１０分後、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油を得た。この油をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの鏡像異性体の混合物として、１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノール（０．３７５ｇ）を得た。

Figure 2013536233
（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノール；（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．７４〜７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｓ、２Ｈ）、６．９６〜６．８３（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．２３（ｍ、４Ｈ）、３．１８〜３．０５（ｍ、４Ｈ）、１．６１〜１．４８（ｍ、１Ｈ）、０．７６〜０．６３（ｍ、１Ｈ）、０．５８〜０．４６（ｍ、１Ｈ）、０．４４〜０．３４（ｍ、１Ｈ）、０．３０〜０．２０（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．６２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝２．７７μＭ。

実施例１６：１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート
２５０ｍＬの圧力容器に、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン（４．１７ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（４．２２ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、トリエチルアミン（６．０９ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）、および５０ｍＬのジオキサンを装填した。管を密封し、１１０℃で２４時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油を得て、それをカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ、０〜３０％のＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製して、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（６．１５ｇ）を得た。

ステップ２：（３Ｓ）−３−メチル−４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート

２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（４．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）および２０ｍＬのＴＨＦを装填した。−７８℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（５．１５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後、１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノン（２．５１ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の発泡体として、（３Ｓ）−３−メチル−４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（１．１２ｇ）を得た。

ステップ３：１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール二塩酸塩
１００ｍＬの丸底フラスコに、（（３Ｓ）−３−メチル−４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（１．１２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのＥｔＯＡｃ、およびジオキサン中３ｍＬの４Ｎ ＨＣｌを装填した。混合物を８０℃で３時間加熱し、結果として得られた白色の沈殿物を濾過によって収集し、１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール二塩酸塩（１．０５ｇ）を得た。

ステップ４：１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール
１００ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール二塩酸塩（０．２５０ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を装填した。これに、２−チオフェンスルホニルクロリド（０．１５３ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。１５分後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール（０．１２５ｇ）を得た。

Figure 2013536233
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５０（ｓ、２Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．００μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．１０μＭ。
この異性体の混合物を、分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×２１ｍｍ、５μｍ）、７０．０ｍＬ／分の流速で１０％のｉ−ＰｒＯＨ中９０％の液体ＣＯ２（０．２％のジエチルアミン）で溶出）を用いて分解し、９５％を超えるジアステレオマー過剰率を有する２つの生成物を得た。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４９（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ）、３．３９〜３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．８６５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．１６μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｓ、２Ｈ）、７．８９〜７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．０２（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２〜３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．５４７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．８０６μＭ。

実施例１７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−２−プロパノール
Figure 2013536233
ステップ１：１−ブロモ−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン
５００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１０．００ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、１００ｍＬのベンゼン、および塩化アルミニウム（６．２６ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を装填した。室温で１２時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色の固体として、１−ブロモ−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン（１０．５０ｇ）を得た。

ステップ２：４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１−ブロモ−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン（２．５０ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４６ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３４４ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、酢酸カリウム（２．４８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、および５０ｍＬのジオキサンを装填した。この混合物を１００℃で１２時間加熱し、その後、室温まで冷却した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して、暗色の固体を得た。この固体を冷たい（０℃の）ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でスラリー状にし、灰色の固体として、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．２０ｇ）を得た。

ステップ３：５−ブロモ−２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）ピリジン
１００ｍＬの圧力容器に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．００ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモピリジン（０．８６０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、炭酸カリウム（１．２０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６８ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、１６ｍＬの１，２−ジメトキシエタン、および４ｍＬの水を装填した。容器を密封し、反応物を１００℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油を得た。カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）による精製が、黄色の固体をもたらし、それを冷たい（０℃の）ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でスラリー状にし、５−ブロモ−２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）ピリジン（０．４５０ｇ）を得た。

ステップ４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−２−プロパノール
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）ピリジン（０．４５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および１５ｍＬのＴＨＦを装填した。−７８℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（０．６０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として得られた黒色の溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、その後、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を溶液に通して３分間泡立てた。その後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−２−プロパノール（０．０２５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．３８〜８．１５（ｍ、３Ｈ）、８．１３〜７．８８（ｍ、５Ｈ）、７．６１（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．６３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．７１μＭ。

実施例１８：２−（６−（３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：４−ブロモ−２−クロロ−１−（フェニルスルホニル）ベンゼン
５００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−２−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１０．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、塩化第二鉄（２．８０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、および２００ｍＬのベンゼンを装填した。混合物を１２時間還流加熱し、その後、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、茶色の固体を得て、これをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）でスラリー状にし、４−ブロモ−２−クロロ−１−（フェニルスルホニル）ベンゼン（７．５０ｇ）を得た。

ステップ２、３、および４：２−（６−（３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例１７に概説された手順に従って（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノンの代わりに１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノンを用いて）、４−ブロモ−２−クロロ−１−（フェニルスルホニル）ベンゼンを、２−（６−（３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（２つの鏡像異性体の混合物）に変換した。

Figure 2013536233
（２Ｓ）−２−（６−（３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（６−（３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．９５〜８．８８（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１〜８．２１（ｍ、２Ｈ）、８．１９〜８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０６〜７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．７４〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、２Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４４１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．７５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝３．５７μＭ。

実施例１９：２−（３’−クロロ−４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：２−（３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
実施例１７（ステップ２）に記載の手順に従って、４−ブロモ−２−クロロ−１−（フェニルスルホニル）ベンゼンが、２−（３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランをもたらした。

ステップ２：２−（３’−クロロ−４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例１７（ステップ３）に記載の手順に従って、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例２７、ステップ１）とカップリングした２−（３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが、２−（３’−クロロ−４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニリル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（２つの鏡像異性体の混合物）をもたらした。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−２−（３’−クロロ−４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニリル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（３’−クロロ−４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニリル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２〜７．８１（ｍ、４Ｈ）、７．７９〜７．６８（ｍ、５Ｈ）、７．６６〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．５８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝４．２３μＭ。

実施例２０：２−メチル−４−（４−（フェニルスルホニル）−４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−ビフェニル）−３−ブチン−２−オール

Figure 2013536233
２０ｍＬのバイアルに、２−（３’−クロロ−４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニリル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．３００ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、実施例１９）、２−メチル−３−ブチン−２−オール（０．０９９ｍＬ、１．０２１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、炭酸カリウム（０．２３５ｇ、１．７０１ｍｍｏｌ）、２ｍＬのジメチルアセトアミド、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリイソプロピル−ビフェニル（ＸＰｈｏｓ）（９．７３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２１ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を装填した。バイアルを密封し、１００℃で２時間加熱した。その後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの鏡像異性体の混合物として、２−メチル−４−（４−（フェニルスルホニル）−４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−ビフェニリル）−３−ブチン−２−オール（０．０３５ｇ）を得た。

Figure 2013536233
２−メチル−４−（４−（フェニルスルホニル）−４’−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−ビフェニリル）−３−ブチン−２−オール；２−メチル−４−（４−（フェニルスルホニル）−４’−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−ビフェニリル）−３−ブチン−２−オール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７９〜７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．６４〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７１．０（Ｍ−ＯＨ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．８０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝２．２５μＭ。

実施例２１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニル）−２−プロパノール
Figure 2013536233
ステップ１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−プロパノール
１５０ｍＬの圧力容器に、４ビス（ピナコラト）ジボロン（４．７２ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（５．００ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、酢酸カリウム（４．５６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６３２ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、および２５ｍＬのジオキサンを装填した。１００℃で３時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−プロパノール（３．５０ｇ）を得た。

ステップ２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニル）−２−プロパノール
１００ｍＬの圧力容器に、１−ブロモ−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン（１．００ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、実施例１７、ステップ１）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−プロパノール（１．６２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４０ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９４ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、２０ｍＬの１，２−ジメトキシエタン、および５ｍＬの水を装填した。容器を密封し、反応物を１００℃になるまで２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油を得た。カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）による精製が、黄色の固体をもたらし、これを冷たい（０℃の）ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）でスラリー状にして、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニリル）−２−プロパノール（０．６５０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０８〜７．９５（ｍ、４Ｈ）、７．９１〜７．７４（ｍ、６Ｈ）、７．６９〜７．５４（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．６６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝３．９６μＭ。

実施例２２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン
３５０ｍＬの圧力容器に、４−（フェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（１．５０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、実施例１５、ステップ１）、２，５−ジブロモピリジン（１．７６ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、１００ｍＬのトルエン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１０５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ）（０．１９８ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を装填した。管を密封し、１１０℃で３時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄色の固体を得た。この固体を冷たい（０℃の）ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）でスラリー状にし、薄黄色の固体として、１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン（０．９５７ｇ）を得た。

ステップ２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）−２−プロパノール
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン（０．９６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および１５ｍＬのＴＨＦを装填した。−７８℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（１．２０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴加した。−７８℃で１５分間撹拌した後、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を溶液に通して３分間泡立てた。その後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油を得て、これをカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）−２−プロパノール（０．４４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６〜８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．９１〜７．４６（ｍ、６Ｈ）、６．９３〜６．６９（ｍ、１Ｈ）、３．８７〜３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．１７〜２．９６（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．７３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝２．０８μＭ。

実施例２３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：５−ブロモ−２−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）ピリミジン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（フェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（４．０８ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ、実施例１５、ステップ１）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（２．５０ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および２０ｍＬのジオキサンを装填した。これに、トリエチルアミン（４．５０ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、結果として得られた沈殿物を濾過によって収集し、白色の固体として、５−ブロモ−２−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）ピリミジン（２．５０ｇ）を得た。

ステップ２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）ピリミジン（１．００ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）および２０ｍＬのＴＨＦを装填した。−７８℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（１．３１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を溶液に通して５分間泡立てた。混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。この油をカラムクロマトグラフィー（最初にヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ（４０ｇのシリカ）で、その後、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ（４０ｇのシリカ）の２回）によって精製して、白色の固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール（０．０７８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５４（ｓ、２Ｈ）、７．８９〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７４〜７．５０（ｍ、３Ｈ）、４．１２〜３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．２１〜２．９２（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．０２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．３１μＭ。

実施例２４：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
 ステップ１：１−（４−ブロモフェニル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン
５００ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン（１０．００ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）および１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を装填した。これに、トリエチルアミン（６．９４ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（６．１５ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。室温で１５分後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。結果として得られた固体をジエチルエーテル（２００ｍＬ）でスラリー状にし、白色の固体として、１−（４−ブロモフェニル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン（１５．００ｇ）を得た。

ステップ２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−ブロモフェニル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン（０．５０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および２０ｍＬのＴＨＦを装填した。−７８℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（０．６０３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．５１ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノン（０．４４１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）で反応停止処理した。有機物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油を得た。カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）による精製が、２つの鏡像異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．２１５ｇ）をもたらした。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．７４〜７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．４７〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、２Ｈ）、３．２８〜３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．８４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝３．９６μＭ。
この混合物を分取ＳＦＣ（ＡＤカラム（２１０ｍｍ×２５ｍｍ、１０μｍ）、６５％の液体ＣＯ２および３５％のＭｅＯＨ（０．２％のジエチルアミン）で溶出、流速＝６５ｍＬ、温度＝４０℃）を用いて分解し、９９％を超える鏡像体過剰率を有する２つの生成物を得た。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８２（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、３Ｈ）、７．４４（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９〜３．２３（ｍ、４Ｈ）、３．１７〜３．１２（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．５７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝２．０７μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７４〜７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４７〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝３．０１μＭ。

実施例２５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
２０ｍＬのバイアルに、（Ｒ）−２−メチルピペラジン（０．３５７ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６２５ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、および６ｍＬのトルエンを装填した。これに、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（０．０２２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を添加した。バイアルを密封し、１００℃で１２時間加熱した。その後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．９５０ｇ）を得て、それを精製することなく使用した。

ステップ２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
１００ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．９５０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、２−チオフェンスルホニルクロリド（０．５８３ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびトリエチルアミン（０．５８０ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を装填した。室温で１時間後、０．０１０ｇのＤＭＡＰを添加した。さらに３０分後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイトの固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．４２５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７０〜７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝３．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｔｄ、Ｊ＝３．０、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．３６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝２．５７μＭ。

実施例２６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｓ）−３−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例２５に報告された手順に従って、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｓ）−３−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６５〜７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝３．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｔｄ、Ｊ＝３．０、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５２〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８８．７（Ｍ＋Ｈ）＋ 。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．４２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝３．２２μＭ。

実施例２７：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
５００ｍＬの丸底フラスコに、１，４−ジブロモベンゼン（３０．２７ｇ、１２８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および２００ｍＬのエーテルを装填した。−７８℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（５９．０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後、１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノン（２４．２ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。−７８℃で３０分間撹拌し続け、その後、混合物を１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油を得た。カラムクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、無色の油として、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（２１．５０ｇ）を得た。

ステップ２：（Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩
５００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（１０．２３ｇ、１０２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を装填した。０℃まで冷却した後、２−チオフェンスルホニルクロリド（１８．６５ｇ、１０２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油を得た。この油に、３００ｍＬのＥｔＯＡｃおよびジオキサン中２８ｍＬの４Ｍ ＨＣｌを添加した。結果として得られた白色の沈殿物を濾過によって収集し、（Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（２６ｇ）を得た。

ステップ３：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（１０．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１６．７ｇ、６１．９ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ１）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．６ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、および２０ｍＬのトルエンを装填した。これに、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（１．９８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．９４ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間加熱した。その後、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（１３．２０ｇ）を得た。

Figure 2013536233
 （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
この混合物を分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラム（２５０×３０ｍｍ）、１２０．０ｍＬ／分の流速で３０％のＭｅＯＨ（０．２％のジエチルアミン）中７０％の液体ＣＯ２で溶出）を用いて分解し、９９％を超えるジアステレオマー過剰率を有する２つの生成物を得た。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１〜７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１〜４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．６７〜３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２７〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．９２〜２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．６１６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．７６８μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｄｄ、Ｊ＝１．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２〜４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．９、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９５〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．７２４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．９７２μＭ。

実施例２８：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例２７に報告された手順に従って（ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−チオフェンスルホニルクロリドを用いて）、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ７．７２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２〜７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４〜３．２６（ｍ、３Ｈ）、３．１５〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．１２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝４．０１μＭ。

実施例２９：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：４−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩
１Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２０．７０ｇ、１１１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、およびトリエチルアミン（１７．８１ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を装填した。０℃まで冷却した後、２−チオフェンスルホニルクロリド（２１．３１ｇ、１１７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３７．０ｇ）を得た。この固体に、３００ｍＬのＥｔＯＡｃおよびジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱し、透明な溶液を得た。２時間にわたって、白色の沈殿物が生じた。白色の沈殿物を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させ、４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（２６．０ｇ）を得た。

ステップ２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
２０ｍＬのバイアルに、トルエン（９０６μＬ）中の４−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（７０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５．７ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１ｍｇ、１．１３μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（１．６ｍｇ、３．４０μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、および２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（６０．９ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ１）を装填し、１００℃になるまで２０時間加熱した。その後、反応物を周囲温度まで冷却し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１ｍｇ、１．１３μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（１．６ｍｇ、３．４０μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）をさらに添加した。その後、反応物を１００℃になるまでさらに２０時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈した。反応物を１ｇのＡｃｃｕＢＯＮＤ ＩＩ ＳＣＸカートリッジに充填し、これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中２Ｎアンモニアで溶出し、粗反応混合物を得た。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（１０ｇのシリカゲル、ヘキサン中５％〜４５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの鏡像異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。

Figure 2013536233
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）７．１７（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）６．８７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）３．２６（ｍ、８Ｈ）２．４７（ｍ、１Ｈ）１．７３（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．５６３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．７７９μＭ。
この混合物を分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラム（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、４．０ｍＬ／分の流速で４０％のＥｔＯＨ中６０％の液体ＣＯ２（０．２％のジエチルアミン）で溶出）を用いて分解し、９９％を超える鏡像体過剰率を有する２つの生成物を得た。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、８Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．５４６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．８３５μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、８Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．７７５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．１７μＭ。

実施例３０：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（３−フラニルスルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１０．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１３．４３ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ１）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．５６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、および１００ｍＬのトルエンを装填した。これに、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（１．８６４ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．８３ｇ、２．００ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間加熱し、その後、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、カラムクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（１３．０５ｇ）を得た。

ステップ２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩
５００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（８．３３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）および２００ｍＬのＥｔＯＡｃを装填した。これに、ジオキサン中２０ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ（８０ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間の還流後、結果として得られた白色の沈殿物を収集し、減圧下で乾燥させ、白色の固体として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（５．４５ｇ）を得た。

ステップ３：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（３−フラニルスルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１５ｍＬ、０．８３０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フランスルホニルクロリド（５５．３ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．，Ｍｔ．Ｐｌｅａｓａｎｔ，ＳＣ）を添加した。室温で３０分後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（３−フラニルスルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（２５ｍｇ）を得た。

Figure 2013536233
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（２−フラニルスルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（２−フラニルスルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７４〜７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４〜６．７２（ｍ、１Ｈ）、４．０８〜４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．６４〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２４〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９３〜２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７７〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍｓ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．１２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝５０μＭ。

実施例３１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート
Figure 2013536233
バイアルに、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．１６１ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１１５ｇ、１．１９８ｍｍｏｌ）、および２．５ｍＬの無水トルエンを装填した。これに、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（０．０３５ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を添加した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１８時間加熱した。その後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間に分配した。有機物を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、揮発物を真空内で除去した。残渣を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。これに、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で溶解した。これに、１ｍＬのヒューニッヒ塩基および２−チアゾールスルホニルクロリド（９５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，１４，６６２８）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、濃縮し、残渣をメタノール（３ｍＬ）中に溶解し、０．４５ミクロンのフィルタに通して濾過した。粗物質を、勾配が２０分間にわたって１０％〜９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡで溶出する１５０×３０ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（１０μｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、オレンジ色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート（４１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７〜３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．８７〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．５６１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．７０２μＭ。

実施例３２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート

Figure 2013536233
２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（３３０ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ１）、ベンジル１−ピペラジンカルボキシレート（２７０ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（８６ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５６．２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を、トルエン（５ｍＬ）中で合わせ、密封管内で、１００℃で一晩撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注いだ。有機抽出物を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。窒素下で、１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、結果として得られた黒色の懸濁液を水素雰囲気（１気圧）下で１時間静置した。その後、混合物を０．４５ミクロンのフィルタに通して濾過し、濃縮した。この粗物質、２−チアゾールスルホニルクロリド（２２５ｍｇ、１．２２５ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，１４，６６２８）、およびヒューニッヒ塩基（２１４μＬ、１．２２５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で合わせた。これを室温で３時間撹拌させた。その後、反応物を濃縮し、その後、メタノール（３ｍＬ）中に溶解し、０．４５ミクロンのフィルタに通して濾過した。粗物質を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡで溶出、勾配（３０分間にわたって１０％〜９０％））を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２つの鏡像異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート（１２０ｍｇ）を得た。

Figure 2013536233
 （２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８〜３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．２７〜３．３８（ｍ、４Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４２１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．１８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝４．７５μＭ。

実施例３３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート

Figure 2013536233
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（１５０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）を、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁した。これに、２−チアゾールスルホニルクロリド（８４ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，１４，６６２８）およびヒューニッヒ塩基（０．２ｍＬ）を添加した。室温で２０分間撹拌した後、反応物を濃縮し、その後、メタノール（３ｍＬ）中に再溶解した。粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡで溶出、勾配（２０分間にわたって０％〜１００％））によって精製して、白色の粉末として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート（３６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．３５（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．６６４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．８４２μＭ。

実施例３４：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート

Figure 2013536233
実施例３３に記載の手順に従って、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン−２−オール（実施例３０）が、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテートをもたらした。
混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ）、７０％の液体ＣＯ２および３０％のＭｅＯＨ（０．２％のジエチルアミン）、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ（１：１：１）で溶出）で分解し、９５％を超えるジアステレオマー過剰率を有する２つの生成物を得た。

Figure 2013536233
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ８．０７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３〜３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４４〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．０９〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．５μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）：
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ８．０７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．８３〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２７〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）１．０８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．９４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．９２μＭ。

実施例３５：２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
３−フランスルホニルクロリドの代わりに５−（アセチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホニルクロリドを用いて、Ｎ−（５−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−ピペラジニル）スルホニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミドを、実施例３０に報告された手順に従って合成した（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，４１，９１８）。水性５Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）中のＮ−（５−（（３Ｓ）−３−メチル−４−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イルスルホニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（８５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃になるまで３時間加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、０〜１００％（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％の［メタノール中２Ｍアンモニア］／ＣＨ２Ｃｌ２））によって精製して、２つの異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（２０ｍｇ）を得た。

Figure 2013536233
（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０〜４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５７〜３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２９〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．０７（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．１０〜１．０６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．０４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝５．６２μＭ。

実施例３６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
 ステップ１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アラニルグリシン酸メチル
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アラニン（３．１１ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ／Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）、ＨＡＴＵ（５．４１ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ，Ｗｅｓｔ Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（１．７１４ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および１０ｍＬのＤＭＦを装填した。これに、ヒューニッヒ塩基（４．３７ｍＬ、２５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄色の油として、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アラニルグリシン酸メチル（３．００ｇ）を得た。

ステップ２：３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，５−ピペラジンジオン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アラニルグリシン酸メチル（３．００ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、および５ｍＬのＴＦＡを装填した。１０分後、混合物を濃縮し、その後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）中に再溶解し、次いで、１８時間還流加熱した。その後、生じた白色の沈殿物を濾過によって収集し、白色の固体として、３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，５−ピペラジンジオン（１．４４ｇ）を得た。

ステップ３：２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，５−ピペラジンジオン（１．４４ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、５０ｍＬのＴＨＦ、および水素化アルミニウムリチウム（２７．１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２７．１ｍｍｏｌ）を装填した。２時間還流した後、混合物を室温まで冷却し、硫酸ナトリウム十水和物（１０ｇ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、無色の油として、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン（０．９５０ｇ）を得た。

ステップ４：３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン（０．９５０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、トリエチルアミン（０．７９０ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）、および２−チオフェンスルホニルクロリド（０．９４２ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を装填した。室温で１５分後、混合物を水（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、暗色の油を得た。この油に、５０ｍＬのエーテルおよびエーテル中１０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを添加した。結果として得られた白色の沈殿物を濾過によって収集し、オレンジ色の固体として、３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（１．４５ｇ）を得た。

ステップ５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（０．２５０ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．３３０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１９６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬのトルエンを装填した。これに、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（０．０３２ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間加熱し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡで溶出（２５分間にわたって１０％〜９０％））によって精製して、２つの鏡像異性体の混合物として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．００８ｇ）を得た。

Figure 2013536233
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．９５〜３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．６０〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．３８〜１．０８（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．１６９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．２８１μＭ。

実施例３７：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
Figure 2013536233
実施例３６に報告された手順に従って、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニン（Ａｃｒｏｓ／Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）からの開始、および２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例２７、ステップ１）とのカップリングが、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。
この混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、超臨界ＣＯ２中３０％メタノール（０．２％のジエチルアミン）の使用、総流量６５ｍＬ／分）を用いて分解した。ピーク１および２を、２回目に、ＳＦＣ（ＩＣカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、溶出剤として超臨界ＣＯ２中２５％のメタノール（０．２％のジエチルアミン））を用いて精製した。これが、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９５％を超える４つの生成物をもたらした。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝３．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８４〜３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６６〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１８〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５〜１．５１（ｍ、６Ｈ）、１．５０〜０．９５（ｍ、６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．１１１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．１６２μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．２１〜７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８５〜３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６６〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４１〜３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１８〜３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．５１〜０．９０（ｍ、５Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．１２４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．１２８μＭ。

第３の溶出ピーク（ピーク番号３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０〜４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９３〜３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７９〜３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５３〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３１〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．７８〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．６１〜１．０６（ｍ、６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１３．０μＭ。

第４の溶出ピーク（ピーク番号４）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５７〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．８６〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．６２〜０．８７（ｍ、８Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝５０μＭ超。

実施例３８：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（２−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例３６に報告された手順に従って、（３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（２−フルオロフェニル）ブタン酸（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．，Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ，ＩＬ）からの開始、および２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例２７、ステップ１）とのカップリングが、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（−２−（２−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１４〜６．９３（ｍ、４Ｈ）、４．２９〜４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．８７〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．５１５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．８５０μＭ。

実施例３９：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（３−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例３６に報告された手順に従って、（３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（３−フルオロフェニル）ブタン酸（Ａｃｒｏｓ／Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）からの開始、および２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例２７、ステップ１）とのカップリングが、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（−２−（３−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。

Figure 2013536233
 （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（３−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（３−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（３−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（３−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５５〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１１〜６．７７（ｍ、５Ｈ）、４．１７〜４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５〜３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１９〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．６９〜２．４８（ｍ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．８０２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．０９μＭ。

実施例４０：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例３６に報告された手順に従って、（３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）ブタン酸（Ａｃｒｏｓ／Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）からの開始、および２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例２７、ステップ１）とのカップリングが、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（−２−（４−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９３〜７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．０８〜６．９１（ｍ、４Ｈ）、４．１１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５〜３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．４７（ｍ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．８９５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．２５μＭ。

実施例４１：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例３６に報告された手順に従って、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニン（Ａｃｒｏｓ／Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）からの開始、ならびにベンゼンスルホニルクロリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例２７、ステップ１）とのカップリングが、４つの化合物の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−４−（フェニルスルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−４−（フェニルスルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３（ｓ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、３Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８０〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３１〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、４Ｈ）、１．６０〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．０３（ｍ、５Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．７８５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．５７２μＭ。

実施例４２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（３−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩
Figure 2013536233
実施例３６に報告された手順に従って、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）からの開始、および２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）とのカップリングが、所望の生成物をもたらした。遊離塩基をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌで酸性にし、２つの鏡像異性体の混合物として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（３−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩を得た。

Figure 2013536233
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（３−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（３−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７〜７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６２〜７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．２４〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０８〜６．９９（ｍ、５Ｈ）、４．１７〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１２〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．５１〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．７２４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．６８８μＭ。

実施例４３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（４−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩

Figure 2013536233
実施例３６に報告された手順に従って、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）からの開始、および２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）とのカップリングが、所望の生成物をもたらした。遊離塩基をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌで酸性にし、２つの鏡像異性体の混合物として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（４−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩を得た。

Figure 2013536233
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（４−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（４−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６〜７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６１〜７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．２４〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１３〜７．０７（ｍ、４Ｈ）、７．０５〜７．００（ｍ、２Ｈ）、４．１５〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８６〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６６〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４１〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．５１〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．５０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝２．６２μＭ。

実施例４４：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
Figure 2013536233
ステップ１：メチルＯ−ベンジル−Ｌ−セリルグリシネートトリフルオロアセテート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｏ−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン（７．２８ｇ、２４．６５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（３．０９ｇ、２４．６５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ヒューニッヒ塩基（８．８３ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を装填した。０℃まで冷却した後、ＨＡＴＵ（９．３７ｇ、２４．６５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。添加が完了した後、反応物を室温まで緩徐に加温し、３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、有機溶液を０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、その後、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質を２：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ溶液（１００ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、トルエン（２×１００ｍＬ）で共沸し、黄色のタール（９．３７ｇ）として、メチルＯ−ベンジル−Ｌ−セリルグリシネートトリフルオロアセテートを得た。生成物を精製することなく次のステップに使用した。

ステップ２：３−（（ベンジルオキシ）メチル）−２，５−ピペラジンジオン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチルＯ−ベンジル−Ｌ−セリルグリシネートトリフルオロアセテート（９．３７ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）および３：１のＭｅＯＨ／トリエチルアミン（５０ｍＬ）を装填した。その後、混合物を１６時間還流加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、濃縮し、５０％の氷冷ＥｔＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させ、白色の固体として、３−（ベンジルオキシメチル）ピペラジン−２，５−ジオン（３．９５ｇ）を得た。

ステップ３：２−（（ベンジルオキシ）メチル）ピペラジン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、水素化アルミニウムリチウム（１．８７１ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７５ｍＬ）を装填した。０℃まで冷却した後、３−（ベンジルオキシメチル）ピペラジン−２，５−ジオン（３．８５ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。混合物を室温まで加温し、その後、１時間還流加熱した。その時間の後、混合物を０℃まで冷却し、反応物を硫酸ナトリウム十水和物（２０ｇ）で反応停止処理し、１時間活発に撹拌し、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色の油として、２−（ベンジルオキシメチル）ピペラジン（２．６０ｇ）を得た。この物質精製することなく次のステップに使用した。

ステップ４：３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）
ピペラジン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（ベンジルオキシメチル）ピペラジン（２．１０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を装填した。０℃まで冷却した後、２−チオフェンスルホニルクロリド（１．８４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）をシリンジを介して緩徐に添加した。２時間後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた酸性層をＮａ２ＣＯ３で塩基性にした。結果として得られた塩基性溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色のタールとして、３−（ベンジルオキシメチル）−１−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン（１．７９ｇ）を得た。

ステップ５：２−（４−（２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３−（ベンジルオキシメチル）−１−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン（２．９５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２．７０ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ１）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（０．１５６ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１５３ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０１１ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）、およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物を、高圧反応容器に添加した。容器を密封し、１００℃で１６時間加熱した。その後、溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、５〜８０％（ヘキサン中１０％のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ））に供し、４つの異性体の混合物として、２−（４−（２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（３．９５ｇ）を得た。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４２〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３５〜７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．１７〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．８４〜６．８２（ｍ、２Ｈ）、４．５５〜４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．０６〜３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８２〜３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４８〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．２３〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．４２０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．６１７μＭ。

ステップ６：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−（２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（２．９３ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を装填し、−７８℃まで冷却した。ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、７．３１ｍＬ、７．３１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の１．０Ｍの溶液を混合物に緩徐に添加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。１時間後、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を添加し、混合物を室温まで加温した。ＭｅＯＨを真空内で除去した後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させ、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（２．１７ｇ）を得た。

Figure 2013536233
 （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝１．４、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．９３〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、３．９７〜３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜２．６９（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
混合物を、６５ｍＬ／分の流速で７０％の超臨界ＣＯ２／３０％のｉＰｒＯＨ（０．２％のジエチルアミン）を用いるキラルＳＦＣ（ＯＪＨカラム、２１×２５０ｍｍ、５μＭ）を用いて分解し、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９５％を超える４つの生成物を得た。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６〜７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、３．９７〜３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．０６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝５０μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６〜７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、３．９７〜３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．０６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝３．３８μＭ。

第３の溶出ピーク（ピーク番号３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６〜７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、３．９７〜３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝５０μＭ超；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝５０μＭ超。

第４の溶出ピーク（ピーク番号４）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６〜７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、３．９７〜３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝５０μＭ超；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝５０μＭ超。

実施例４５：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
 ステップ１：（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル
２５ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（４００ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ、実施例４４）、トリエチルアミン（１３６μＬ、０．９７７ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を装填した。０℃まで冷却した後、塩化メタンスルホニル（６９．２μＬ、０．８８８ｍｍｏｌ）をシリンジを介して緩徐に添加した。その後、反応物を室温まで加温し、３時間撹拌した。３時間後、混合物を濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中５％〜８０％（１０％のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２））によって精製して、無色の発泡体として、（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（４０３ｍｇ）を得た。

ステップ２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
２０ｍＬのバイアルに、（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（７５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−メチルモルホリン（２８．７ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、炭酸カリウム（３９．２ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（４ｍＬ）を装填した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器（Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１５０℃で９０分間加熱した。その時間の後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗物質を分取シリカゲルＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
この混合物を、６５ｍＬ／分の流速で６９％の超臨界ＣＯ２および３１％のＭｅＯＨ（０．２％のジエチルアミン）を用いるキラルＳＦＣ（ＡＤＨカラム、２１×２５０ｍｍ、５μＭ）を用いて分離し、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９５％を超える４つの異性体を得た。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６〜７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．４２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２〜６．８０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８９〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．７６〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４０〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．０３〜１．０２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．０５２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．０６２μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６〜７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．４２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２〜６．８０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８９〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．７６〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４０〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．０３〜１．０２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．０６８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．０７１μＭ。

第３の溶出ピーク（ピーク番号３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６〜７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．４０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３〜６．８０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１〜４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９１〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８２〜３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．３７〜３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．１９〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８３〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．５６〜２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、０．９１〜０．８９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１５．１μＭ。

第４の溶出ピーク（ピーク番号４）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６〜７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．４０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３〜６．８０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１〜４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９１〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８２〜３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．３７〜３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．１９〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８３〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．５６〜２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、０．９１〜０．８９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝５０μＭ超。

代替の合成が以下に記載される。
Figure 2013536233
ステップ１：（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン
１Ｌの丸底フラスコに、（Ｒ）−１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（５０．００ｇ、１５１ｍｍｏｌ、ＡＳＷ ＭｅｄＣｈｅｍ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、（Ｓ）−３−メチルモルホリン（１６．８４ｇ、１６６ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ，Ａｌｂａｎｙ，ＯＲ）、１００ｍＬのＤＭＦ、ＨＡＴＵ（６６．２ｇ、１７４ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ，Ｗｅｓｔ Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）、およびヒューニッヒ塩基（３３．０ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を装填した。室温で１．５時間撹拌した後、５００ｍＬの水を添加し、結果として得られた白色の沈殿物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させ、中間体アミドを得た。これに、１００ｍＬのＴＨＦおよびＢＨ３・ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１Ｍ、３０３ｍＬ、３０３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。混合物を６０℃で１時間加熱し、その後、０℃まで冷却し、５０ｍＬのＭｅＯＨを緩徐に添加した。泡立ちが終わると、溶媒を真空内で除去した。２００ｍＬのＥｔＯＡｃおよびジオキサン中２００ｍＬの４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を７５℃で１．５時間加熱し、その後、室温まで冷却させた。生じた固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させ、アミントリス塩酸塩を得た。５００ｍＬのＤＣＭおよびトリエチルアミン（２１１ｍＬ、１５１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、２−チオフェンスルホニルクロリド（２７．６ｇ、１５１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を分割して添加した。１５分後、２５０ｍＬの水を添加し、層を分離した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。結果として得られた油を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、白色の固体として、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン（１０．５０ｇ）を得た。
ステップ２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
１Ｌの圧力容器に、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン（１０．５０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、１００ｍＬのトルエン、（２Ｒ）−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（９．８１ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、実施例２４３、ステップ１）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．３０ｇ、７６ｍｍｏｌ）を装填した。溶液に窒素ガスを３分間通し、その後、ＲｕＰｈｏｓＰａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（１．１０７ｇ、１．５２０ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン、ＲｕＰｈｏｓ（０．７０９ｇ、１．５２０ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、６０℃で１２時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０〜７０％のＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製して、黄褐色の発泡体を得た。この発泡体に２００ｍＬのＩＰＡを添加し、室温で１時間撹拌した。生じた白色の固体を濾過によって収集し、ＭｅＯＨ中に溶解し、その後、高真空下で、７０℃で１時間乾燥させて、純粋な１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）メチル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン−２−オール（８．１５ｇ）を得た。この物質は、実施例４５のピーク２と同一であった。
Figure 2013536233
実施例４６：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例４５に報告された手順に従って、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（ＡＭＲＩ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｏｒｔｈ Ｓｙｒａｃｕｓｅ，ＮＹ）および（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（実施例４５、ステップ１）の使用（１追加当量の炭酸カリウムを使用）が、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１〜７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６８〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４７〜７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９３〜６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．１１〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．８１〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜２．５５（ｍ、５Ｈ）、２．４２〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９３〜１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．１５４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．１７８μＭ。

実施例４７：２−（４−（２−（（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例４５に報告された手順に従って、２，２−ジメチルモルホリン（Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）の使用が、４つの異性体の混合物として、２−（４−（２−（（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールをもたらした。
Figure 2013536233
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７〜８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．６８〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．３７〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．８８〜６．８６（ｍ、２Ｈ）、４．１５〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９１〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．１３〜３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４９〜２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．２７〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．１８２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．２９５μＭ。

実施例４８：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例４５に報告された手順に従って、３−モルホリニルメタノール（Ｔｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｅｗｉｎｇ，ＮＪ）の使用が、８つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。
Figure 2013536233
 （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、６．８８〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．５４〜４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．１３〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．４６（ｍ、３Ｈ）、３．１８〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８８〜２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．５９〜２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．０１〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６３〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．３８９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．６０６μＭ。

実施例４９：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例４５に報告された手順に従って、２−メチルモルホリン（Ｔｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｅｗｉｎｇ，ＮＪ）の使用が、８つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。
Figure 2013536233
 （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２Ｒ）−２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ）−２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（２Ｒ）−２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ）−２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（２Ｒ）−２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２Ｒ）−２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８〜８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．７１〜７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．３５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．８９〜６．８６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３〜４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１２〜３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜３．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６９〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．４９〜２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．１３〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９１〜１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．６０〜１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．０２〜０．９５（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．６４７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．７０７μＭ。

実施例５０：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
Figure 2013536233
実施例４５に報告された手順に従って、（Ｒ，Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（Ａｃｔｉｖａｔｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｒｅ，ＵＫ）の使用が、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．３８〜４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８０〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．２７〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０６〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．４０〜２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．６４（ｓ、５Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．６７０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．８８０μＭ。

実施例５１：２−（４−（２−（（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例６１、ステップ２に報告された手順に従って、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジンカルバルデヒドとカップリングして、分取ＨＰＬＣ（分離方法は以下の通りであった：溶媒；Ａ＝０．１％のＮＨ４ＯＨを有する水、Ｂ＝０．１％のＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮ；２０分間にわたって１０〜９０％；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ １１０Ａ、５μｍ、２１×１００ｍｍ）による精製後、２−（４−（２−（（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（４つの異性体の混合物）を得た。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８〜８．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０〜７．６８（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．３４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．８９〜６．８７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．１５〜３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．６９〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５９〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４６〜２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．３０〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．７９〜１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．０５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．５３μＭ。

実施例５２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例４５に報告された手順に従って、２−モルホリニルメタノール（Ｔｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｅｗｉｎｇ，ＮＪ）の使用が、８つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．８３〜６．７８（ｍ、２Ｈ）、４．０５〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８３〜３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．４３〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８２〜２．５６（ｍ、５Ｈ）、２．４７〜２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．０９〜１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．６２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．１７μＭ。

実施例５３：１−（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−アゼチジノール

Figure 2013536233
実施例６１、ステップ２に報告された手順に従って、３−アゼチジノール塩酸塩（Ｔｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｅｗｉｎｇ，ＮＪ）を、４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジンカルバルデヒドとカップリングして、分取ＨＰＬＣによる精製後（分離方法は以下の通りであった：溶媒；Ａ＝０．１％のＮＨ４ＯＨを有する水、Ｂ＝０．１％のＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮ；２０分間にわたって１０〜９０％；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ １１０Ａ、５μｍ、２１×１００ｍｍ）、１−（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−アゼチジノール（４つの異性体の混合物）を得た。

Figure 2013536233
１−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−アゼチジノール；１−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−アゼチジノール；１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−アゼチジノール；１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−アゼチジノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８〜８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．６８〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．３８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．８６〜６．８４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．４４〜３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．０６〜２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８８〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７３〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５７〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．０７〜２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．２６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．７９μＭ。

実施例５４：２−メチル−２−（（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アミノ）−１−プロパノール
Figure 2013536233
実施例４５に報告された手順に従って、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）が、カラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲル、０．５〜８％のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製後、２−メチル−２−（（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アミノ）−１−プロパノール（４つの異性体の混合物）をもたらした。

Figure 2013536233
２−メチル−２−（（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アミノ）−１−プロパノール；２−メチル−２−（（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アミノ）−１−プロパノール；２−メチル−２−（（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アミノ）−１−プロパノール；２−メチル−２−（（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アミノ）−１−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．８６〜６．８３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７８〜３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５１〜３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．２１（ｍ、３Ｈ）、２．９２〜２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．５９（ｍ、３Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．９７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝２．７８μＭ。

実施例５５：（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）アセトニトリル

Figure 2013536233
実施例４５に報告された手順に従って、シアン化カリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および１追加当量の炭酸カリウムの使用が、４つの異性体の混合物として、（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）アセトニトリルをもたらした。
Figure 2013536233
 （（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）アセトニトリル；（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）アセトニトリル；（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）アセトニトリル；（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）アセトニトリル。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６８〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６２〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４８〜７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．８７〜６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．８９〜３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．４８〜３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２７〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７７〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６９〜２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．０３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝３．９４μＭ。

実施例５６：（３Ｒ）−１−（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピロリジノール

Figure 2013536233
実施例４５に報告された手順に従って、（３Ｒ）−３−ピロリジノール塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および１追加当量の炭酸カリウムの使用が、カラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲル、ヘキサン中２０〜１００％のＥｔＯＡｃ）による精製後、（３Ｒ）−１−（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピロリジノール（４つの異性体の混合物）をもたらした。
Figure 2013536233
（３Ｒ）−１−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピロリジノール；（３Ｒ）−１−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピロリジノール；（３Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピロリジノール；（３Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピロリジノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７〜８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．６９〜７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．３６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９０〜６．８６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１〜４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．１７〜４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．４６〜３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．１７〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９９〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４８〜２．３８（ｍ、３Ｈ）、１．９５〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．５５〜１．５０（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．５０μＭ。

実施例５７：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（２−メチルプロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例３６に報告された手順に従って、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ロイシン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）からの開始、および２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例２７、ステップ１）とのカップリングが、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０．５〜８％のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製後、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（２−メチルプロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（４つの異性体の混合物）をもたらした。

Figure 2013536233
 （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（２−メチルプロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−メチルプロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（２−メチルプロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−メチルプロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４３〜７．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７〜７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．８１〜６．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．４４〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．５７（ｍ、１Ｈ）、１．８７〜１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．６５〜１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．２３〜１．１９（ｍ、１Ｈ）、０．９２〜０．８８（ｍ、６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．６５５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．０２μＭ。

実施例５８：２−（４−（２−（シクロヘキシルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例３６に報告された手順に従って、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−シクロヘキシルアラニン（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ、ＩＬ）からの開始、および２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例２７、ステップ１）とのカップリングが、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０．５〜８％のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製後、２−（４−（２−（シクロヘキシルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（４つの異性体の混合物）をもたらした。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（シクロヘキシルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（シクロヘキシルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（シクロヘキシルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（シクロヘキシルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４３〜７．４０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７〜７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．８１〜６．７９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７７〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４４〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．７３〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３２〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．８３〜１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．６９〜１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．２８〜１．１５（ｍ、４Ｈ）、０．９０〜０．８４（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．００μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．３２μＭ。

実施例５９：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（３−ピリジニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
 ２５ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、実施例４４）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を装填し、０℃まで冷却した。この溶液に、水素化ナトリウム（７．３ｍｇ、鉱油中６０重量％、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、２０分間撹拌した。０℃まで冷却した後、３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（９．１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応物を室温まで加温し、２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（０．１ｍＬ）を添加し、その後、混合物をシリカゲル分取ＴＬＣ（ヘキサン中２：１（５％のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ））によって精製して、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（３−ピリジニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（２０ｍｇ）を得た。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（３−ピリジニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−ピリジニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（３−ピリジニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−ピリジニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０〜８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．６７〜７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５２〜７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４５〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８８〜６．８６（ｍ、２Ｈ）、４．４５〜４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．２６〜４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９１〜３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．７３〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．８４〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６９〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝４．９３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝４．９３μＭ。

実施例６０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例３２に報告された手順に従って、１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））の使用が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２〜３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．１４〜３．１０（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４５８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．３４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝２．３２μＭ。

実施例６１：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−モルホリニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジンカルバルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（チオフェン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、実施例４４）の懸濁液に、固体重炭酸ナトリウム（１７．２５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、その後に、デス・マーチン・ペルヨージナン（４７．９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を室温で添加した。反応物をこの温度で３０分間撹拌し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）のパッドに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。濾液を濃縮して、４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジンカルバルデヒドを得て、それを精製することなく使用した。

ステップ２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−モルホリニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中の４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジンカルバルデヒド（４５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２６．２ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）および酢酸（５．７４μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、メタノール（５ｍＬ）で反応停止処理し、濃縮した。粗物質をメタノール中に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ）、流速３０ｍＬ／分でＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中ＴＦＡで溶出（２５分間にわたって１０％〜９０％の勾配））を用いて精製して、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−モルホリニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（５ｍｇ）を得た。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．８９（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．５０〜３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．３７−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．２３０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．３５５μＭ。

実施例６２：２−（４−（２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例６０に報告された手順に従って、４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジンカルバルデヒドのＮ−ベンジルメチルアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）とのカップリングが、４つの異性体の混合物として、２−（４−（２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールをもたらした。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２１（ｍ、６Ｈ）、６．８６−６．８２（ｍ、２Ｈ）、４．０８−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．０１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．２２μＭ。

実施例６３：２−（４−（（２Ｓ）−２−エチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−エチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−エチル−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩（０．４０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、Ａｃｅｓｙｓ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ，Ｎｏｒｔｈ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０８０ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、およびトルエン（３．１ｍＬ）を、高圧反応容器に添加した。この混合物を密封し、１００℃で２９時間で加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却させ、その後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機物質を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、茶色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−エチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．７１ｇ）を得た。この物質を精製することなく次のステップで使用した。

ステップ２：２−（４−（（２Ｓ）−２−エチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール塩酸塩
ＨＣｌ（１，４−ジオキサンとの４．０Ｍ溶液、３．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−エチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．７１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７．８ｍＬ）の撹拌溶液に室温で添加した。１８時間後、反応混合物を濃縮し、茶色の固体として、２−（４−（（２Ｓ）−２−エチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール塩酸塩（０．５５ｇ）を得た。この物質を精製することなく次のステップで使用した。

ステップ３：２−（４−（（２Ｓ）−２−エチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２−チオフェンスルホニルクロリド（０．２８ｇ、１．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、２−（４−（（２Ｓ）−２−エチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール塩酸塩（０．５５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．８１ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（７．７ｍＬ）の撹拌溶液に室温で添加した。１９時間後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機物質を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中２０〜３３％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイトの固体として、２−（４−（（２Ｓ）−２−エチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．１３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．１９〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄｔ、Ｊ＝３．１、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、１Ｈ）、２．７４〜２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．３、９．３、１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０〜１．４７（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．６７９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．３７μＭ。

実施例６４：２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：（２Ｓ）−２−ベンジルピペラジン二塩酸塩
ＨＣｌ（１，４−ジオキサンとの４．０Ｍ溶液、４５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ベンジル−１−ピペラジンカルボキシレート（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｒｍｅｌ，ＩＮ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３６ｍＬ）の撹拌溶液に室温で添加した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、その二塩酸塩として、４．５ｇの（２Ｓ）−２−ベンジルピペラジン（４．５ｇ）を得た。この物質を精製することなく次のステップで使用した。

ステップ２：（３Ｓ）−３−ベンジル−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン
２−チオフェンスルホニルクロリド（２．６ｇ、１４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、（２Ｓ）−２−ベンジルピペラジン塩酸塩（４．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基、（１６ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）の撹拌溶液に室温で添加した。３時間後、シリカゲル（２９ｇ）を反応混合物に添加し、揮発物を真空内で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中２％のＭｅＯＨ）に供して、淡黄色の固体として、（３Ｓ）−３−ベンジル−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン（５．０ｇ）を得た。

ステップ３：２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．２２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、（３Ｓ）−３−ベンジル−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（０．０５８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、およびトルエン（２．５ｍＬ）を、窒素雰囲気下で高圧反応容器に添加した。容器を密封し、１００℃で２９時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機物質を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、溶液および揮発物を真空内で除去した。残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（１００％のＣＨ２Ｃｌ２、その後、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃの２回）に供して精製して、無色の固体として、２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．０４８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２〜７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．３３〜７．１４（ｍ、６Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７〜２．４８（ｍ、３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．３０８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．７７２μＭ。

実施例６５：２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例６３に報告された手順に従って、（３Ｓ）−３−ベンジル−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジンおよび２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（実施例２７、ステップ１）のカップリングが、２つの異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールをもたらした。
混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈカラム、２５０ｍｍ×２１ｍｍ、５．０μｍ、６０％の液体ＣＯ２および４０％のＭｅＯＨ（０．２％のジエチルアミン）で溶出）に供して、９９％を超えるジアステレオマー過剰率を有する２つの生成物を得た。

Figure 2013536233
（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３７〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１７〜７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．４４〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．３６７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．６４３μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３６〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．１７〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．３２（ｓ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．１６６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．２４０μＭ。

実施例６６：３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール

Figure 2013536233
ステップ１：２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ヒューニッヒ塩基（５．８ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）、１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、実施例２９、ステップ１）、およびアセトニトリル（２２ｍＬ）を、高圧反応容器に添加した。容器を密封し、１１０℃で１９時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）との間に分配し、層を分離した。有機物質を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン（１００ｍＬ）を残渣に添加し、スラリーを濾過して、薄黄褐色の固体として、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノン（２．５ｇ）を得た。この物質を精製することなく次のステップで使用した。

ステップ２：１−（２−チオフェニルスルホニル）−４−（４−（１−（トリフルオロメチル）エテニル）フェニル）ピペラジン
ｎ−ＢｕＬｉ（０．５９ｍＬ、トルエン中２．５Ｍ溶液、１．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．５３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３．１ｍＬ）の撹拌混合物に室温で添加した。３０分後、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノン（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３．１ｍＬ）の混合物を添加した。さらに１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機物質を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、カラムクロマトグラフィー（１０ｇのシリカ、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイトの固体として、１−（２−チオフェニルスルホニル）−４−（４−（１−（トリフルオロメチル）エテニル）フェニル）ピペラジン（０．２３ｇ）を得た。

ステップ３：３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール
四酸化オスミウム（２．４ｍＬ、水中４重量％の溶液、０．４０ｍｍｏｌ）を、１−（２−チオフェニルスルホニル）−４−（４−（１−（トリフルオロメチル）エテニル）フェニル）ピペラジン（０．１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．０ｍＬ）の撹拌溶液に室温で添加した。４０分後、水（４．０ｍＬ）およびＮａ２ＳＯ３（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を水（１０ｍＬ）とクロロホルム（２５ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、水性物質をクロロホルム（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、カラムクロマトグラフィー（１０ｇのシリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中１％のＭｅＯＨ）によって精製した。精製された残渣を水（２０ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）との間に分配した。これに、亜硫酸ナトリウム（２．０ｇ）、炭酸カリウム（２．０ｇ）、およびメタンスルホンアミド（０．２０ｇ）を室温で添加した。６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）との間に分配し、層を分離した。有機物質を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１０ｇのシリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中１％のＭｅＯＨ）によって精製して、鏡像異性体の混合物（０．０８８ｇ）として、３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオールを得た。
混合物をキラルＳＦＣ精製（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳカラム、２５０ｍｍ×２１ｍｍ、１０μｍ、６５％の液体ＣＯ２、３５％のＭｅＯＨ（０．２％のジエチルアミン）で溶出）に供して、９９％を超える鏡像体過剰率を有する２つの生成物を得た。

Figure 2013536233
２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール；（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６〜３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．２７〜３．１６（ｍ、４Ｈ）、１．７１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝４．４３μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５〜３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．２５〜３．１６（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．２６μＭ。

実施例６７：２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール
Figure 2013536233
ステップ１：１−ブロモ−４−（１−（トリフルオロメチル）エテニル）ベンゼン
ｎ−ＢｕＬｉ（９．５ｍＬ、トルエン中２．５Ｍ溶液、２４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の撹拌混合物に室温で添加した。１時間後、１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。さらに１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機物質を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、カラムクロマトグラフィー（３５ｇのシリカ、ヘキサン中１％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オレンジ色の油として、１−ブロモ−４−（１−（トリフルオロメチル）エテニル）ベンゼン（３．５ｇ）を得た。

ステップ２：２−（４−ブロモフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール
四酸化オスミウム（水中４重量％の溶液、４．３ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−４−（１−（トリフルオロメチル）エテニル）ベンゼン（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、アセトン（１４ｍＬ）、および水（１４ｍＬ）の撹拌混合物に室温で添加した。２１時間後、Ｎａ２ＳＯ３（８．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を濾過した。シリカゲル（２０ｇ）を濾液に添加し、揮発物を真空内で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイトの固体として、２−（４−ブロモフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール（３．０ｇ）を得た。

ステップ３：２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール
２−（４−ブロモフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール（０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−メチル−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（０．０７６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７４ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、およびトルエン（３．３ｍＬ）を、高圧反応容器に添加した。容器を密封し、１００℃で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％のＭｅＯＨ、その後、ヘキサン中３３％のＥｔＯＡｃの２回）によって精製して、２つの異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール（０．０１７ｇ）を得た。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール；（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．１、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝３．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝６．３、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．８、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｄｄ、Ｊ＝２．２、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．３１〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．６７０μＭ。

実施例６８：２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール

Figure 2013536233
実施例６６に報告された手順に従って、（３Ｓ）−３−ベンジル−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジンおよび２−（４−ブロモフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオールのカップリングが、２つの異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオールをもたらした。

Figure 2013536233
混合物をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ−Ｈカラム、２５０ｍｍ×２１ｍｍ、５．０μｍ、ＭｅＯＨ中７３％の液体ＣＯ２および２７％の２０ｍｍ ＮＨ３で溶出）を介して分解し、９５％を超えるジアステレオマー過剰率を有する２つの生成物を得た。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．５３〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．４４〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２４〜３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．８７０μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１７〜７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５〜３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．５３〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４４〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．０９４μＭ。

実施例６９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート

Figure 2013536233
ステップ１：２−（３−ブロモ−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（１．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ、公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）を、酢酸（１０ｍＬ）中に溶解した。臭素（１．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を滴加した。固体が沈殿するまで反応物を室温で撹拌させた。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解した。これに、ヒューニッヒ塩基（１．０ｍＬ）および２−チオフェンスルホニルクロリド（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を室温で添加した。３時間後、混合物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−（３−ブロモ−４−（４−（チオフェニルスルホニル）ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１．５ｇ）を得た。

ステップ２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート
２−（３−ブロモ−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（９０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２３．８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．２８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および炭酸セシウム（１５９ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に合わせた。反応混合物を撹拌し、Ｄｉｓｃｏｖｅｒモデルマイクロ波反応器（ＣＥＭ，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，ＮＣ）内で、１００℃で１０分間加熱した（１００ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能オン、ランプ時間５分間）。有機層を分離し、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）フィルタ（０．４５ミクロン）に通して濾過した。この粗物質を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（２０分間にわたって１０％〜９０％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣに供し、黄褐色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニリル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート（４３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８〜７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．３８〜７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｂｒ．ｓ、８Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．１２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．７５μＭ。

実施例７０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３’−メトキシ−６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート

Figure 2013536233
実施例６９に概説された手順に従って、３−メトキシフェニルボロン酸（２６．４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、２−（３−ブロモ−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールを得た。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３’−メトキシ−６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニリル）−２−プロパノールにカップリングした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝４．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｂｒ．ｓ、８Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．３４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．８２μＭ。

実施例７１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３’−フルオロ−６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例６９に概説された手順に従って、３−フルオロフェニルボロン酸（２０．２３ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を、２−（３−ブロモ−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールにカップリングして、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３’−フルオロ−６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニリル）−２−プロパノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４２〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９〜６．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｂｒ．ｓ、８Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．６７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．８４μＭ。

実施例７２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−ピリジニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例６９に概説された手順に従って、３−ピリジンボロン酸（２１．３３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、２−（３−ブロモ−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールにカップリングして、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−ピリジニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２〜７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、８Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．７７５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．７８３μＭ。

実施例７３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−チオフェニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例６９に概説された手順に従って、３−チオフェンボロン酸（１７．８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、２−（３−ブロモ−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールにカップリングし、反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（Ｃ１８ １１０Ａカラム（１００×２１ｍｍ、５μｍ）、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ４ＯＨで溶出（８分間にわたって５％〜９５％））を用いた逆相分取ＨＰＬＣに供し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−チオフェニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．３８〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９〜２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．９３〜２．８７（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．５０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．９０μＭ。

実施例７４：２’−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−４−ビフェニロール

Figure 2013536233
実施例６９に概説された手順に従って、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１９．２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、２−（３−ブロモ−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールにカップリングし、反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（Ｃ１８ １１０Ａカラム（１００×２１ｍｍ、５μｍ）、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ４ＯＨで溶出（８分間にわたって５％〜９５％））を用いた逆相分取ＨＰＬＣに供し、２’−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−４−ビフェニロールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｂｒ．ｓ、８Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．４７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝１．３７μＭ。

実施例７５：１，１，１−トリフルオロ−２−（３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
３５０ｍＬの圧力管に、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（７．２２ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ１）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（５．００ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．８７ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、５０ｍＬのトルエン、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（１．２５３ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．２２９ｇ、１．３４２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を装填した。管を密封し、１００℃で２時間加熱した。その後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出して、暗色の油を得た。カラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、オフホワイトの脆性発泡体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（８．６１ｇ）を得た。

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
５００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（８．６１ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）および１００ｍＬのＥｔＯＨを装填した。これに、臭素（１．３０ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄褐色の発泡体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（６．５０ｇ）を得た。

ステップ３：２−（３−ブロモ−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（３．７０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、２５ｍＬのＥｔＯＡｃ、およびジオキサン中８ｍＬの４Ｍ ＨＣｌ（３２ｍｍｏｌ）を装填した。３０分間還流加熱した後、混合物を冷却し、濃縮した。結果として得られた粘性油を、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２およびトリエチルアミン（３．９８ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）中に溶解した。０℃で、２−チオフェンスルホニルクロリド（１．４９ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を０℃で添加した。１５分後、混合物を濃縮し、その後、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解し、濾過し、カラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、２−（３−ブロモ−４−（４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（２．７５ｇ）を得た。

ステップ４：１，１，１−トリフルオロ−２−（３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
２０ｍＬのバイアルに、２−（３−ブロモ−４−（４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．５００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（２．１４ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）、２ｍＬのＤＭＦ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１６ｇ、０．１００ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、ヨウ化第一銅（０．０１９ｇ、０．１００ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、およびトリメチル（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）シラン（０．５０６ｇ、３．００ｍｍｏｌ、公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２０１００３０９５４号）を装填した。バイアルを密封し、１００℃で３時間加熱した。その時間の後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびヨウ化第一銅ともにさらに２０モル％添加し、さらに１２時間加熱を続けた。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの鏡像異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．１５０ｇ）を得た。

Figure 2013536233
 （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１〜３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．２５〜３．１５（ｍ、４Ｈ）、１．７１〜１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．９０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝２．８０μＭ。

実施例７６：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−ピリジニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート

Figure 2013536233
実施例７６に列挙された手順に従って、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−ピリジニル）−Ｌ−アラニン（ＰｅｐＴｅｃｈ Ｃｏｒｐ．，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）が、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−ピリジニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテートをもたらした。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（４−ピリジニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（４−ピリジニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（４−ピリジニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（４−ピリジニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０〜７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、３．４５〜３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．３４〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．２０７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）＝０．５２２μＭ。

実施例７７：８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）
Figure 2013536233
ステップ１：２−（４−（（２Ｓ）−２−（（６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（エンド）
１０ｍＬのバイアルに、（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（０．２０７ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（エンド）（０．１００ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，７５，１６４３）、炭酸カリウム（０．１６２ｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）、および３ｍＬのＭｅＣＮを装填した。管を密封し、マイクロ波反応器（Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１５０℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０〜５０％のＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製して、４つのエンド異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−２−（（６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．１３０ｇ）を得た。

ステップ２：８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−（（２Ｓ）−２−（（６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．３５０ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）および５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を装填した。０℃まで冷却した後、ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、２．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を滴加した。この混合物を室温まで加温させ、その後、さらに１５分間撹拌した。１０ｍＬのＭｅＯＨを添加し、混合物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７％のＭｅＯＨ）によって精製して、４つの異性体の混合物として、８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）（０．２１０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３〜４．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３９〜４．２４（ｍ、１３Ｈ）、２．６６〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０２８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０３１μＭ。
個々の異性体を、（２０ｍｍのＮＨ３を有する）超臨界ＣＯ２中２０％のエタノールを用いるキラルＳＦＣ精製（Ｃｈｒｉａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳＨカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）（７０ｍＬ／分の総流量）を用いて単離した。この方法が、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９５％を超える４つの生成物をもたらした。
Figure 2013536233
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール；（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール；（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．７８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、２Ｈ）、４．３１〜４．０７（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７９〜２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０１３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０３８μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２〜４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．０９〜３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、１Ｈ）、２．８９〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．４７〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０１１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１９μＭ。

第３の溶出ピーク（ピーク番号３）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８１〜７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４〜３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２〜３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｄｔ、Ｊ＝３．１、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．９、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７〜２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０２９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０５８μＭ。

第４の溶出ピーク（ピーク番号４）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．７８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１〜７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．０１〜３．５８（ｍ、５Ｈ）、３．５６〜３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１６〜２．３８（ｍ、７Ｈ）、２．２５〜２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．６５〜１．４４（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０４２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０６５μＭ。

実施例７８：８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３２１］オクタン−６−オール（エキソ）
Figure 2013536233
実施例７７について報告されたスキームに従って、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール塩酸塩（エキソ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，７５，１６４３）が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７％のＭｅＯＨ）による精製後、８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エキソ、４つの異性体の混合物）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝６．８、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４〜４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２８〜３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．６２〜２．８３（ｍ、１０Ｈ）、２．７０〜２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．２４〜２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．７６〜１．６４（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０４２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０５０μＭ。
個々の異性体を、２つの連続的なキラルＳＦＣ精製を用いて単離した。最初に、７０ｍＬ／分の流速で（２０ｍｍのＮＨ３を有する）３０％のメタノールを用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）カラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。第２のＳＦＣ精製は、７０ｍＬ／分の流速で（２０ｍｍのＮＨ３を有する）２５％のＭｅＯＨを用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪＨカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。この一連の操作が、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９５％を超える４つの異性体をもたらした。

Figure 2013536233
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール；（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．９８〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．６、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９〜３．９０（ｍ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１〜３．３５（ｍ、５Ｈ）、３．２８〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、１Ｈ）、２．６８〜２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．２０〜２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．７４〜１．６４（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０４４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１４６μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．５、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０〜３．３５（ｍ、５Ｈ）、３．２７〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、２．６９〜２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４〜１．６９（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０４９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０６０μＭ。

第３の溶出ピーク（ピーク番号３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、２Ｈ）、７．３４〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８〜３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．３０〜３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．０５〜２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、１Ｈ）、２．９１〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０３３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０３６μＭ。

第４の溶出ピーク（ピーク番号４）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．７７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２〜７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．９、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７３〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜２．７２（ｍ、１０Ｈ）、２．５８〜２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、１Ｈ）、１．７８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．６１〜１．５１（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０４６μＭ。

実施例７９：８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール

Figure 2013536233
 ステップ１：６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４．４０ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，７５，１６４３）および１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を装填した。これに、ＴＦＡ（１０．６１ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間後、混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層を分離し、有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色の固体を得た。この固体を５０ｍＬのジエチルエーテルでスラリー状にした。結果として得られた白色の固体を濾過によって収集し、６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３．０２ｇ）を得た。

ステップ２：６−（ベンジルオキシ）−８−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタントリス塩酸塩
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（０．８３ｇ、２．５ｍｍｏｌ、ＡＳＷ ＭｅｄＣｈｅｍ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＤＭＦ、およびヒューニッヒ塩基（０．６０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を装填した。室温で１時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油として、（２Ｒ）−２−（（６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（１．３５ｇ）を得た。これに、２０ｍＬのＴＨＦおよびＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１２．７０ｍＬ、１２．７０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。混合物を５０℃で２時間加熱し、その後、室温まで冷却させ、１０ｍＬのＭｅＯＨで慎重に反応停止処理した。溶媒を除去し、３０ｍＬのＥｔＯＡｃと置き換えた。これに、ジオキサン中１０ｍＬの４Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物を７０℃で２時間加熱した。生じた白色の沈殿物を濾過によって収集し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄して、そのトリス塩酸塩（０．８９ｇ）として、６−（ベンジルオキシ）−８−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。

ステップ３：８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール
１００ｍＬの丸底フラスコに、（６−（ベンジルオキシ）−８−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタントリス塩酸塩（０．４０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、およびトリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を装填した。これに、２−チオフェンスルホニルクロリド（０．１９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、混合物を水で希釈し、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粘性油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜８％のＭｅＯＨ）による精製により、中間体アミンを得た。このアミンに、（２−クロロ−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．２６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、５ｍＬのジオキサン、およびヒューニッヒ塩基（０．１６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で１２時間加熱し、その後、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体を得た。この固体を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、０℃まで冷却した。これに、ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、０．９４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。０℃で１．５時間撹拌した後、混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で反応停止処理し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）による精製により、白色の固体（２つの異性体の混合物）として、８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（０．１８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５６（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．９７〜４．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７５〜４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５２〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９５〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．２８〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．０３〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５７〜２．３４（ｍ、３Ｈ）、１．６７〜１．６４（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０３９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０５８μＭ。
個々の異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）、（２０ｍｍのＮＨ３を有する）超臨界ＣＯ２中３０％のｉＰｒＯＨの使用、７０ｍＬ／分の総流量）を用いて単離した。これが、９９％を超えるジアステレオマー過剰率を有する２つの異性体をもたらした。

Figure 2013536233
 （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３２１］オクタン−６−オール

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５５（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７０（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄｔ、Ｊ＝３．４、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．５７〜２．３９（ｍ、３Ｈ）、１．６４（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０４９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０５０μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５６（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６１〜３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．０３〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．５７〜２．３４（ｍ、３Ｈ）、１．６６（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０３２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０７３μＭ。

実施例８０：８−（（（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール

Figure 2013536233
１００ｍＬの丸底フラスコに、（６−（ベンジルオキシ）−８−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタントリス塩酸塩（０．３５０ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、実施例７９、ステップ２）、トリエチルアミン（０．５１４ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を装填した。これに、ベンゼンスルホニルクロリド（０．１０６ｍＬ、０．８２０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。１０分後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０〜６％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、中間体アミンを得た。これに、（２−クロロ−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．３５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、３ｍＬのジオキサン、およびヒューニッヒ塩基（０．１４３ｍＬ、０．８２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８５℃で１２時間加熱し、その後、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体ベンジル保護アルコール（０．２１５ｇ）を得た。この油を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。０℃まで冷却した後、ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、１．２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、５ｍＬのＭｅＯＨを添加した。反応物を濃縮し、結果として得られた固体をエーテルでスラリー状にした。固体を濾過によって収集して、２つの異性体の混合物として、８−（（（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（０．１３５ｇ）を得た。

Figure 2013536233
 （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オールおよび（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．６６（ｓ、２Ｈ）、７．９０〜７．５０（ｍ、５Ｈ）、５．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、４．５７〜３．６５（ｍ、９Ｈ）、３．５９〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．００〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４７〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．０９〜２．０１（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１２５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１３６μＭ。

実施例８１：８−（（（２Ｓ）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール

Figure 2013536233
１００ｍＬの丸底に、６−（ベンジルオキシ）−８−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタントリス塩酸塩（０．４００ｇ、０．９３７ｍｍｏｌ、実施例７９、ステップ２）、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、およびチアゾール−２−スルホニルクロリド（０．２１０ｇ、１．０３１ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，１４，６６２８）を装填した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）による精製が、中間体アミンをもたらした。これに、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．０６６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、２ｍＬのジオキサン、およびヒューニッヒ塩基（０．０４９ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で１２時間加熱し、その後、室温まで冷却し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体ベンジル保護アルコールを得た。これに、４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２およびＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、０．９３７ｍＬ、０．９３７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。室温で３０分後、５ｍＬのＭｅＯＨを添加し、混合物を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、８−（（（Ｓ）−１−（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（チアゾール−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（０．０１５ｇ）を得た。

（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オールおよび（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール。

Figure 2013536233
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４５（ｓ、２Ｈ）、７．９６〜７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６１（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４〜４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１８〜３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８９〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５３〜３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．１７〜２．６８（ｍ、６Ｈ）、２．６３〜２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４２〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．５８〜１．５０（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１７７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．２８７μＭ。

実施例８２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：（２Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）カルボニル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート
２Ｌの丸底フラスコに、（（Ｓ）−３−メチルモルホリン（１０．１０ｇ、１００ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ，Ａｌｂａｎｙ，ＯＲ）、ＨＡＴＵ（３９．７ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（３０．０ｇ、９１ｍｍｏｌ、ＡＳＷ ＭｅｄＣｈｅｍ、Ｉｎｃ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、および１００ｍＬのＤＭＦを装填した。これに、ヒューニッヒ塩基（２０．３ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を水（１Ｌ）で希釈し、その後、７５０ｍＬのエーテルで抽出した。有機層を分離し、水（４×５００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体として、（２Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）カルボニル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（３１．８３ｇ）を得た。

ステップ２：（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン
１Ｌの丸底フラスコに、（（２Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）カルボニル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（３３．７６ｇ、８２ｍｍｏｌ）および１００ｍＬのＴＨＦを装填した。これに、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３２７ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。混合物を５０℃で２時間加熱し、その後、０℃まで冷却し、１００ｍＬのＭｅＯＨで緩徐に反応停止処理した。混合物を真空内で濃縮し、その後、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。これに、ジオキサン中１００ｍＬの４Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物を７０℃で２．５時間加熱し、その後、結果として得られた白色の沈殿物を濾過によって収集して、アミントリスＨＣｌ塩を得た。この固体を２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２およびトリエチルアミン（５７．０ｍＬ、４０８ｍｍｏｌ）中に懸濁した。０℃まで冷却した後、２−チオフェンスルホニルクロリド（１４．９ｇ、８２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）による精製により、白色の固体として、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン（２０．１５ｇ）を得た。

ステップ３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール
２０ｍＬのバイアルに、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．１０４ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン（０．１５５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、４ｍＬのジオキサン、およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を装填した。バイアルを密封し、１００℃で８時間加熱した。その後、混合物を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ、その後に、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％のＭｅＯＨの２回）によって精製して、オフホワイトの固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール（０．０６５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．６５〜８．４５（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、５．０７〜４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．７６〜３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１７〜３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．５４〜２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０１５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０２６μＭ。

実施例８３：３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール

Figure 2013536233
２０ｍＬのバイアルに、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン（．７５０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、実施例８２）、２−（４−ブロモフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール（０．７６６ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、実施例６７）、６ｍＬのトルエン、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４２６ｍＬ、１１．６５ｍｍｏｌ）を装填した。室温で５分間撹拌した後、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（０．１６７ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１６４ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を添加した。バイアルを密封し、１００℃で１時間加熱した。その時間の後、混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、ヘキサン中０〜７５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して２つの異性体の混合物として、３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール（０．１０９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９１〜７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝３．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９〜３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．９３〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７９〜３．３７（ｍ、６Ｈ）、３．２６〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８９〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３７〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１４〜１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１９μＭ。
この個々の異性体を。キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）、（２０ｍｍのＮＨ３を有する）超臨界ＣＯ２中３０％のＭｅＯＨの使用、６５ｍＬ／分の総流量）を用いて分離した。これが、９９％を超えるジアステレオマー過剰率を有する２つの異性体をもたらした。

Figure 2013536233
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール；（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９〜３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．９３〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７９〜３．４０（ｍ、６Ｈ）、３．２６〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８９〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３７〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１４〜１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０３２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０６８μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９１〜７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝３．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８〜３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０〜３．３７（ｍ、６Ｈ）、３．２８〜３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３７〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１３〜２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０２２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１６μＭ。

実施例８４：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（０．１４０ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（０．０２６ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、ＡＳＷ ＭｅｄＣｈｅｍ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、炭酸カリウム（０．０４０ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、および３ｍＬのＭｅＣＮを装填した。管を密封し、マイクロ波反応器（Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１００℃で１時間加熱した。混合物を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。結果として得られた油を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．０４５ｇ）を得た。

Figure 2013536233
 （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールおよび（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９７〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｂｒ．ｓ、４Ｈ）、３．９０〜３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．５２〜３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．２７〜３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９７〜２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄｔ、Ｊ＝３．８、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．２４〜１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．０６〜０．９９（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．６６７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．６５９μＭ。

実施例８５：２−（４−（（２Ｓ）−２−（（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
この化合物を、実施例８４に概説された手順に従って合成した。（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）およびチオモルホリン１，１−ジオキシド（Ｓｙｎｔｈｅｃｈ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，ＦｒａｎｋｌｉｎＰａｒｋ，ＮＪ）の反応、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７５％のＥｔＯＡｃ）による精製が、２つの異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−２−（（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールをもたらした。
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールおよび（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９１（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．４、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝３．７、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０９〜２．７５（ｍ、９Ｈ）、２．７４〜２．５０（ｍ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．３５０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．４７５μＭ。

実施例８６：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−メチル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
 ステップ１：３−メチルチオモルホリン１，１−ジオキシド
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３−メチルチオモルホリン（１．７６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，３９０５）、２５ｍＬのＭｅＯＨ、およびＢｏｃ２Ｏ（４．１０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を装填した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、中間体Ｂｏｃ保護硫化物を得た。これに、２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。０℃まで冷却した後、ｍＣＰＢＡ（７０重量％、９．２５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を分割して緩徐に添加した。０℃で２時間後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。この油に、２５ｍＬのＥｔＯＡｃおよびジオキサン中２０ｍＬの４Ｍ ＨＣｌを添加した。この混合物を７０℃まで２時間加熱し、結果として得られた白色の固体を濾過によって除去した。濾液をＥｔＯＡｃおよび飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で希釈した。室温で１時間撹拌した後、有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色の油として、３−メチルチオモルホリン１，１−ジオキシド（１．４５ｇ）を得た。

ステップ２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−メチル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
この化合物を、実施例８４に概説された手順に従って合成した。（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）および３−メチルチオモルホリン１，１−ジオキシドの反応が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７５％のＥｔＯＡｃ）による精製後、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−メチル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。

Figure 2013536233
 （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５５〜７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．９、９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４〜３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７〜３．１７（ｍ、３Ｈ）、３．１１〜２．７３（ｍ、７Ｈ）、２．６５〜２．３７（ｍ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．２８〜１．２１（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０６１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１１５μＭ。

実施例８７：２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−シクロプロピル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
 ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピル−４−チオモルホリンカルボキシレート
１Ｌの丸底フラスコに、２−アミノエタンチオール（１５．０ｇ、１９４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および２００ｍＬのＭｅＯＨを装填した。０℃まで冷却した後、２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノン（３１．７ｇ、１９４ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８７，４３，４６０９）を５分間にわたって滴加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、ＮａＢＨ４（７．３６ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。１時間後、Ｂｏｃ２Ｏ（４２．４ｇ、１９４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を濃縮し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５０ｍＬの水で希釈した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％のＥｔＯＡｃ）による精製により、油として、ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピル−４−チオモルホリンカルボキシレート（４０．０ｇ）を得て、緩徐に固化した。

ステップ２：３−シクロプロピルチオモルホリン１，１−ジオキシド塩酸塩
５００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピル−４−チオモルホリンカルボキシレート（１４．４ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）および１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を装填した。０℃まで冷却した後、ｍＣＰＢＡ（７０重量％、２９．２ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。この混合物を１時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、その後、１００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に再溶解した。これに、ジオキサン中１００ｍＬの４Ｍ ＨＣｌを添加した。８０℃で２時間加熱した後熱、沈殿した白色の固体を濾過によって収集し、３−シクロプロピルチオモルホリン１，１−ジオキシド塩酸塩（１２．０５ｇ）を得た。
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−シクロプロピルチオモルホリン１，１−ジオキシド塩酸塩（１．００ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのＥｔＯＡｃを装填した。これに、１５ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した。室温で１５分間撹拌した後、層を分離した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、無色の油として、３−シクロプロピルチオモルホリン１，１−ジオキシド（０．８００ｇ）を得た。


ステップ３：２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−シクロプロピル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
この化合物を、実施例８４に概説された手順に従って合成した。（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）および３−シクロプロピルチオモルホリン１，１−ジオキシドの反応、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７５％のＥｔＯＡｃ）による精製が、４つの異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−シクロプロピル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールをもたらした。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−シクロプロピル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−シクロプロピル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−シクロプロピル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−シクロプロピル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．７５（ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝３．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝６．７、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８〜３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８４〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３７〜２．３２（ｍ、７Ｈ）、１．９７〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．２６〜０．６０（ｍ、６Ｈ）、０．５６〜０．０８（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６０７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２２９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．２４６μＭ。

実施例８８：２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：２−（４−（４−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
１００ｍＬの丸底に、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．５４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、および５−ブロモ−２−チオフェンスルホニルクロリド（０．４３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を装填した。これに、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分後、混合物を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、２−（４−（４−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．８３ｇ）を得た。

ステップ２：２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２０ｍＬのバイアルに、２−（４−（４−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．８９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、１，１−ジフェニルメタンイミン（０．３５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３７ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、および６ｍＬのトルエンを装填した。これに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（０．２５１ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。酸素を含まない窒素ガスを溶液に通して２分間泡立て、その後、バイアルを密封し、８０℃で１２時間加熱した。その後、黒色の混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、黒色のタールを得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、中間体イミンを得た。これに、１５ｍＬの５Ｍ ＨＣｌおよび１５ｍＬのＴＨＦを添加した。１５分後、１５ｍＬの５Ｍ ＮａＯＨを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、収集して、オレンジ色の発泡体を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、オレンジ色の油を得た。２５ｍＬのエーテルおよび５０ｍＬのヘキサンを添加し、結果として得られた白色の固体を濾過によって収集して、２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．３２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９〜３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．２１〜３．１０（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．３０２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１５０μＭ。

実施例８９：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
 ステップ１：（３Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート
３５０ｍＬの圧力容器に、（ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１５．０ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１４．４９ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、１００ｍＬのジオキサン、およびトリエチルアミン（１１．４８ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を装填した。容器を密封し、１００℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、その後、２００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１５０ｍＬの水中に溶解した。有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、白色の固体として、（３Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（２３．５ｇ）を得た。

ステップ２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール二塩酸塩
５００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（２．４０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）および５０ｍＬのジエチルエーテルを装填した。−７８℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５．４６ｍＬ、８．７３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた懸濁液を−７８℃で１０分間撹拌し、その後、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を溶液に通して５分間泡立てた。−７８℃でさらに１０分後、１００ｍＬの水を添加し、混合物を室温まで加温させた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、油としてアミンを得た。これに、１５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび塩酸（ジオキサン中４Ｍ、７．３１ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃で１２時間加熱した後、懸濁液を室温まで冷却し、白色の沈殿物を濾過によって収集して、その二塩酸塩として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール（１．４８ｇ）を得た。

ステップ３：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール二塩酸塩（１．４８ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、およびトリエチルアミン（１．４８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を装填した。０℃まで冷却した後、５−ブロモチオフェンスルホニルクロリド（０．９３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加し、溶液を０℃で１５分間撹拌した。その後、１００ｍＬの水を添加し、層を分離した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、タールを得て、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイトの発泡体として、２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（２．０１ｇ）を得た。

ステップ４：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１．００ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、１，１−ジフェニルメタンイミン（０．３８２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、３０ｍＬのトルエン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４０５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（０．２７３ｍＬ、０．４３９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１０１ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を装填した。丸底フラスコを密封し、９０℃で１５時間加熱した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、茶色の油を得た。これに、２５ｍＬのＴＨＦおよびジオキサン中１５ｍＬの５Ｍ ＨＣｌを添加した。１５分後、１７ｍＬの５Ｍ ＮａＯＨを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、オレンジ色の油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜６５％のＥｔＯＡｃ）による精製により、黄褐色の固体として、２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．５１０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５７（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２５２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１６１μＭ。

実施例９０：２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩
３５０ｍＬの圧力容器に、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（１５．００ｇ、８１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２２．７５ｇ、８５ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ１）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．４８ｇ、１６１ｍｍｏｌ）、および１００ｍＬのトルエンを装填した。酸素を含まない窒素ガスを溶液に通して５分間泡立て、その後、２−ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（１．５０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．４８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、９０℃になるまで２時間加熱した。その後、混合物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、その後、３００ｍＬのＥｔＯＡｃおよびジオキサン中１００ｍＬの４Ｎ ＨＣｌを添加した。７０℃で１．５時間後、混合物を濃縮した。結果として得られた固体をジエチルエーテルでスラリー状にし、濾過によって収集し、オフホワイトの固体として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（２２．３ｇ）を得た。

ステップ２：２−（４−（４−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（２．６６ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）、５−ブロモチオフェンスルホニルクロリド（２．００ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、およびトリエチルアミン（３．７３ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を装填した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイトの固体として、２−（４−（４−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（２．１０ｇ）を得た。

ステップ３：２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
２０ｍＬのバイアルに、１，１−ジフェニルメタンイミン（０．４４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、２−（４−（４−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１．００ｇ、２．００３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４６ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬのトルエンを装填した。これに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（０．３１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃で１２時間加熱した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、１５ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。これに、５Ｍ ＨＣｌ（１５．０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、５Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを１２に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、白色の発泡体を得た。これに、２５ｍＬのエーテルおよび２５ｍＬのヘキサンを添加した。結果として得られた懸濁液を室温で５分間撹拌した。白色の固体を濾過によって収集して、２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．４２ｇ）を得た。

Figure 2013536233
（２Ｓ）−２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２〜３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．２１〜３．１５（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．４４８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．８３６μＭ。

実施例９１：２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩
１Ｌの圧力容器に、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（７０．８ｇ、２１９ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（４０．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、２００ｍＬのトルエン、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４３．３ｇ、４５１ｍｍｏｌ）を装填した。窒素ガスを溶液に通して５分間泡立て、その後、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＲｕＰｈｏｓＰａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ）（１．５７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）および２−ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（２．００ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を添加した。容器を密封し、６５℃で２時間加熱した。その後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油を得た。この物質に、２００ｍＬのＥｔＯＡｃおよびジオキサン中２００ｍＬの４Ｎ ＨＣｌを添加した。溶液を８０℃で１２時間加熱し、その後、結果として得られた懸濁液を室温まで冷却させた。固体沈殿物を濾過によって収集して、白色の固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（７６．２ｇ）を得た。

ステップ２：２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（２．５０ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、トリエチルアミン（３．４７ｍＬ、２４．９３ｍｍｏｌ）、および６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１．３２ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００９，１３，８７５）を装填した。室温で３０分間撹拌した後、水を添加し、層を分離した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油状固体を得た。この物質に、１０ｍＬのＥｔＯＨおよび濃縮水酸化アンモニウム（９．９５ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、１２０℃で１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却させた後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃ）による精製が、オフホワイトの固体として、２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１．６５ｇ）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．３０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５〜３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．１７〜３．１１（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０８５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１４２μＭ。

実施例９２：２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
Figure 2013536233
この化合物を、実施例９１、ステップ２に概説された手順に従って合成した。（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール（実施例１１）および６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００９，１３，８７５）の反応、その後のＮＨ４ＯＨでのアミノ化およびシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃ）による精製が、白色の固体として、２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．３１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｄｔ、Ｊ＝３．４、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｄｔ、Ｊ＝３．２、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４９８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２０５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．２３３μＭ。

実施例９３：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
この化合物を、実施例９１、ステップ２に概説された手順に従って合成した。（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール（実施例８９）および６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００９，１３，８７５）の反応、その後のＮＨ４ＯＨでのアミノ化およびシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７５％のＥｔＯＡｃ）による精製が、２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５６（ｓ、２Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５００．９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１９０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１９６μＭ。

実施例９４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
２０ｍＬのバイアルに、（Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（０．７５ｇ、２．６ｍｍｏｌ、実施例２７）、（２−クロロ−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．９２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、１５ｍＬのジオキサン、およびヒューニッヒ塩基（１．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を装填した。混合物を８５℃で１２時間加熱し、その後、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール（０．３６０ｇ）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５８（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、１Ｈ）、２．６９〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．３６２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．４７０μＭ。

実施例９５：２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
この化合物を、実施例９１、ステップ２に概説された手順に従って合成した。１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（実施例９０）および６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００９、１３、８７５）の反応、その後のＮＨ４ＯＨでのアミノ化およびシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７５％のＥｔＯＡｃ）による精製が、２つの異性体である２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールをもたらした。
（２Ｓ）−２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールおよび（２Ｒ）−２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．３０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．１８〜３．０８（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．３５９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．６０５μＭ。
実施例９６：２−（４−（４−（（２−アミノ−５−ピリミジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
１００ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（０．４５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、実施例９１）、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−５−ピリミジンスルホニルクロリド（０．２４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）を装填した。室温で１５分間撹拌した後、混合物を濃縮し、その後、１０ｍＬのＥｔＯＨおよび１０ｍＬのＮＨ４ＯＨで希釈した。混合物を室温でさらに１時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−（４−（４−（（２−アミノ−５−ピリミジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．２２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５８（ｓ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８〜３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．２２〜３．１７（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２５８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．５１８μＭ。

実施例９７：２−（４−（４−（（６−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
 ステップ１：２−（４−（４−（（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン（０．５０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および２０ｍＬのジエチルエーテルを装填した。−７８℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．９５ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で５分後、二酸化硫黄（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を溶液に通して１分間泡立てた。混合物を室温まで加温させ、その後、濃縮した。その後、１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（ＮＣＳ）（０．３８１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）に加えて、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。室温で３０分後、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（０．９５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、実施例９１）およびトリエチルアミン（１．３３ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、５０ｍＬの水を添加し、層を分離した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の発泡体として、２−（４−（４−（（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．７５０ｇ）を得た。

ステップ２：２−（４−（４−（（６−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
１００ｍＬの圧力容器に、２−（４−（４−（（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．７２５ｇ、１．３８９ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＥｔＯＨ、および濃縮水酸化アンモニウム（１０ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）を装填した。容器を密封し、混合物を１２５℃になるまで１８時間加熱した。その後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、２−（４−（４−（（６−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．３７５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．１８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１．９、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５〜３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．１９〜３．１４（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１６３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．２９９μＭ。

実施例９８：９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン

Figure 2013536233
ステップ１：（２Ｒ）−２−（（７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）カルボニル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（２．８６ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、ＡＳＷ ＭｅｄＣｈｅｍ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（１．２２ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００７／０２２５０２号）、ＨＡＴＵ（３．６１ｇ、９．５１ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）、ヒューニッヒ塩基（３．０６ｍＬ、１７．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を装填した。１時間後、混合物を水（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油として、（２Ｒ）−２−（（７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）カルボニル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（３．９ｇ）を得た。
ステップ２：（２Ｓ）−２−（（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（エンド）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｒ）−２−（（７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）カルボニル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（３．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を装填した。ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３４．４ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を室温で慎重に添加した。ガス発生が終了した後、反応物を５０℃で２時間加熱し、その後、反応物を冷却し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で慎重に反応停止処理した。反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｓ）−２−（（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（エンド）（１．６ｇ）を得た。

ステップ３：（２Ｓ）−２−（（７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレートおよび（２Ｓ）−２−（（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（エンド）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、塩化オキサリル（５．２７ｍＬ、１０．５３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を装填し、−７８℃まで冷却した。ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加し、ガス発生が終了した後（５分後）、（２Ｓ）−２−（（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（エンド）（１．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液として添加した。反応物をこの温度で１時間撹拌した。トリエチルアミン（４．８９ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温になるまで１２時間加温した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１：１の（２Ｓ）−２−（（７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレートおよび（２Ｓ）−２−（（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（エンド）（０．５ｇ）の混合物を得た。

ステップ４：９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（（７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレートおよび（２Ｓ）−２−（（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（エンド）（０．５ｇ）を装填し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．８５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃になるまで２時間加熱し、２時間後、沈殿物を濾過し、収集し、乾燥させた。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、その後に、５−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．２６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｂｌｏｃｋｓ，Ｋｉｅｖ，Ｕｋｒａｉｎｅ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液として添加した。室温で１０分後、反応物をシリカ上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（０．５４ｇ）を得た。

ステップ５：９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
２０ｍＬのバイアルに、９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（０．５３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．６７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．５３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、ならびにジオキサン（１０ｍＬ）を装填した。バイアルを密封し、１００℃で一晩加熱した。粗反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１：１の混合物として、９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（０．４６ｇ）を得た。

ステップ６：９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
５０ｍＬの丸底フラスコに、９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（０．１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸（５ｍＬ）、および鉄粉（０．０４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を装填した。反応物を５０℃で２０分間活発に撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（１５分間にわたって１０％〜１００％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ、１０μｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）（０．０３０ｇ）および９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（０．０３０ｇ）を得た。

９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）

Figure 2013536233
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５６（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１１．３５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．５６〜３．８１（ｍ、５Ｈ）、３．３０〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０２〜２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．６１〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．３３〜２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１９μＭ。

９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン

Figure 2013536233
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４２〜８．６９（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６〜４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６９〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．５２〜３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１７〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．９７〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７７〜２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０１６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０４０μＭ。

実施例９９：９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン

ステップ１：９−（（（２Ｒ）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｒ）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
Figure 2013536233
２５ｍＬの丸底フラスコに、１：１の９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、実施例９８、ステップ５）の混合物、水酸化カリウム（７４９ｍｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ならびに水（２ｍＬ）を装填し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、その後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、９−（（（２Ｒ）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｒ）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（２１５ｍｇ）を得て、これを精製することなく使用した。

ステップ２：９−（（（２Ｓ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
２５ｍＬの丸底フラスコに、１：１の９−（（（２Ｒ）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｒ）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（２１５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）、ならびにＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を装填した。６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（９４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００９，１３，８７５）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液として添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。その後、反応物をシリカ上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、９−（（（２Ｓ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（５０ｍｇ）を得た。

ステップ３：９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
３０ｍＬの密封管に、９−（（（２Ｓ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（２６６ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）、ならびにＥｔＯＨ（５ｍＬ）を装填し、１５０℃になるまで一晩加熱した。反応物を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。結果として得られた残渣を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（１５分間にわたって１０％〜１００％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ、１０μｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）（１２ｍｇ）および９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（１０ｍｇ）を得た。

９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）

Figure 2013536233
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５０（ｓ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８〜３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．７２〜３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．２５〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．００〜２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．５９〜２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０２５μＭ。

９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
Figure 2013536233
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５９（ｓ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７〜４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２〜３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．５２〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．１１〜３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９９〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０７５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０９７μＭ。

実施例１００：８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）
Figure 2013536233
ステップ１：６−（ベンジルオキシ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（エンド）
５０ｍＬの丸底フラスコを０℃まで冷却し、６−（ベンジルオキシ）−８−（（Ｒ）−ピペラジン−２−イルメチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン三塩酸塩（エンド）（７００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、実施例７９、ステップ３）、トリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を装填した。この後に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液として、チオフェン−２−スルホニルクロリド（３００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）が続いた。１０分後、反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、６−（ベンジルオキシ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（エンド）（２５０ｍｇ）を得た。

ステップ２：２−（２−（（２Ｓ）−２−（（６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（エンド）
２０ｍＬのバイアルに、６−（ベンジルオキシ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（エンド）（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２４４ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）、ヒューニッヒ塩基（０．２９ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（５ｍＬ）を装填した。反応物を１２０℃になるまで１２時間加熱した。その後、混合物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４つの異性体の混合物として、２−（２−（（２Ｓ）−２−（（６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（エンド）（１７０ｍｇ）を得た。

ステップ３：８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）
２５ｍＬの丸底フラスコを０℃まで冷却し、２−（２−（（２Ｓ）−２−（（６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（エンド）（１７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を装填した。ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、４．２０ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。０℃で１５分後、反応物をＭｅＯＨで慎重に反応停止処理し、濃縮した。その後、結果として得られた発泡体をＭｅＯＨ／エーテルから再結晶し、オフホワイトの固体を得て、これをカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、４つの異性体の混合物として、８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（１２０ｍｇ）（エンド）を得た。
この個々の異性体を、２つの別個のキラルＳＦＣ法を用いて単離した：（ＤＥＡを有する）超臨界ＣＯ２中３５％のエタノールを用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤＨカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）（７０ｍＬ／分の総流量）を使用して、別個のピーク１および２を相互ならびにピーク３および４から分離し、（ＤＥＡを有する）超臨界ＣＯ２中３５％のエタノールを用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳＨカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）（７０ｍＬ／分の総流量）を使用して、ピーク３および４を相互から分離した。これが、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９５％を超える４つの異性体をもたらした。
Figure 2013536233
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）；（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）；（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４９（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１〜４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．１８〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４〜３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９９〜２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８９〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５４〜２．３１（ｍ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．６６〜１．５７（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０２２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０４１μＭ。


第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４９（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５〜４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９〜４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜２．９７（ｍ、３Ｈ）、２．９６〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５９〜２．３５（ｍ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．６７〜１．６２（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０５１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０５７μＭ。

第３の溶出ピーク（ピーク番号３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４９（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２〜４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２４〜２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．９４〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５６〜２．２８（ｍ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．６６〜１．５６（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０３１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０６５μＭ。

第４の溶出ピーク（ピーク番号４）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４９（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３〜４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５９〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２３〜４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．０１〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６７〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．２４〜３．０９（ｍ、３Ｈ）、３．０３〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５９〜２．３１（ｍ、３Ｈ）、１．６０〜１．７４（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０８８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１５μＭ。


実施例１０１：１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン
５０ｍＬの丸底フラスコを０℃まで冷却し、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）モルホリン三塩酸塩（１．０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、実施例８２、ステップ２）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）で充填した。２−チオフェンスルホニルクロリド（０．５９ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液として添加し、１０分後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、シリカゲル上で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン（０．６８ｇ）を得た。

ステップ２：１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール
２０ｍＬのバイアルに、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン（０．６８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（０．４５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、実施例１００、ステップ１）、ヒューニッヒ塩基（０．６９ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１０ｍＬ）を装填し、１００℃で１週間加熱した。その後、粗反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、結果として得られた発泡体をエーテルで粉砕して、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール（０．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４９（ｓ、２Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６〜７．５８（ｍ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９〜４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３〜３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．４５〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．０４（ｍ、３Ｈ）、２．５２〜２．１６（ｍ、４Ｈ）、１．９７〜１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０１２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０３２μＭ。
個々の異性体をキラルＳＦＣを用いて単離した。使用した方法は以下の通りである：（ＤＥＡを有する）超臨界ＣＯ２中１５％のエタノールを用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳＨカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）（７０ｍＬ／分の総流量）。これが、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９５％を超える２つの異性体をもたらした。

Figure 2013536233
 （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４９（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．９８〜４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３〜３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．４４〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜２．９７（ｍ、３Ｈ）、２．５７〜２．１９（ｍ、４Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０２μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４９（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１〜４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１〜３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２７〜３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．５０〜２．１９（ｍ、４Ｈ）、２．０４〜１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０１９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０３μＭ。

実施例１０２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン
５０ｍＬの丸底フラスコを０℃まで冷却し、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）モルホリン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、実施例８２、ステップ２）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）で充填した。チアゾール−２−スルホニルクロリド（９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，１４，６６２８）を添加し、１０分後、反応物を濃縮し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性にした。濾過後、ＨＣｌ塩を収集し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３））によって精製して、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン（２１０ｍｇ）を得た。

ステップ２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
２０ｍＬのバイアルに、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン（２１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（３２６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ１）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（４２．４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、およびトルエン（５ｍＬ）を装填した。バイアルを密封し、１００℃になるまで３時間加熱した。反応物を濾過し、濃縮し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（１５分間にわたって５％〜１００％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ、１０μｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２つの異性体の混合物である、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（２０ｍｇ）を得た。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．０９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９３〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９７〜２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．４１〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９２〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１３４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１３７μＭ。

実施例１０３：２−（４−（４−（（４−アミノフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：２−（４−（４−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２５ｍＬの丸底フラスコを０℃まで冷却し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、実施例９１，ステップ１）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を装填した。４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１６６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。０℃で１０分後、反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−（４−（４−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１８０ｍｇ）を得た。

ステップ２：２−（４−（４−（（４−アミノフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−（４−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１８０ｍｇ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を装填した。反応物をアルゴン雰囲気下に置いた。１０％のＰｄ／Ｃ（３７．３ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加し、反応物を水素バルーン雰囲気下で１２時間撹拌した（０．７０７ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）のパッドに通して慎重に濾過し、ＥｔＯＨですすいだ。粗物質をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−（４−（４−（（４−アミノフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（９０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１〜３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．１１〜３．０３（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．５８２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．８２８μＭ。

実施例１０４：２−（４−（４−（（４−アミノ−３−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：２−（４−（４−（（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２５ｍＬの丸底フラスコを０℃まで冷却し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、実施例９１、ステップ１）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を装填した。３−フルオロ−４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３２８ｍｇ、１．３７１ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）を添加し、１０分後、反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＥｔＯＡｃ中０〜１００％のヘキサン）によって精製して、２−（４−（４−（（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（３５０ｍｇ）を得た。

ステップ２：２−（４−（４−（（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
１００ｍＬの丸底フラスコを、２−（４−（４−（（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（４０ｍＬ）で充填した。反応物をアルゴン雰囲気下に置いた。１０％のＰｄ／Ｃ（７０．１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＨ２のバルーン雰囲気下で１２時間撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して慎重に濾過し、ＥｔＯＨですすいだ。粗物質をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−（４−（４−（（４−アミノ−３−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（６０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．５４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０１〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９４〜６．８６（ｍ、１Ｈ）、３．３１〜３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．１４〜３．００（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．９９９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．６４２μＭ。

実施例１０５：３−（（４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジニル）スルホニル）フェノール
Figure 2013536233
ステップ１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
２５ｍＬの丸底フラスコを０℃まで冷却し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、実施例９１，ステップ１）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を装填した。３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。０℃で１０分後、反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＥｔＯＡｃ中０〜１００％のヘキサン）によって精製して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（１２０ｍｇ）を得た。

ステップ２：３−（（４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジニル）スルホニル）フェノール
２５ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を装填した。ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で反応停止処理し、シリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、３−（（４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジニル）スルホニル）フェノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．５７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１０〜７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７〜３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．２１〜３．０７（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．９４９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．７４μＭ。

実施例１０６：９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン

Figure 2013536233
この化合物を、実施例８４に概説された手順に従って合成した。（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）および３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００７／０２２５０２号）の反応（１追加当量の炭酸カリウムを使用）、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）による精製が、２つの異性体の混合物として、９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オンをもたらした。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９２〜７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６９〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２〜３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５７〜３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．３０〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．０４〜２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９２〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０３５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０９７μＭ。
個々の異性体を、キラルＳＦＣを用いて単離した。使用した方法は以下の通りである：（ＤＥＡを有する）超臨界ＣＯ２中４０％のｉＰｒＯＨを用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）（７０ｍＬ／分の総流量）。これが、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９５％を超える２つの異性体をもたらした。

Figure 2013536233
９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン、９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン。
第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、２Ｈ）、４．２２〜３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８９〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．５６〜３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．３０〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７〜２．７６（ｍ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３〜２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０５２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０８８μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．４、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８６〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５５〜３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．２９〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１〜２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０６１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１４２μＭ。

実施例１０７：９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）
Figure 2013536233
２５ｍＬの丸底フラスコに、９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例１０６）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を装填した。ＮａＢＨ４（３９．６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、その後、混合物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）（１０ｍｇ）を得た。

Figure 2013536233
９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）、９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９１〜７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６７〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７〜３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．８３〜３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．７１〜３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．５０〜３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．８８〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．６２〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．３５（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１６μＭ。

実施例１０８：（１Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）
Figure 2013536233
２５ｍＬの丸底フラスコを０℃まで冷却し、９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、実施例１０６）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を装填した。メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．１５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加し、２０分後、さらに０．５当量のメチルマグネシウムブロミドを添加した。その後、反応物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で反応停止処理し、シリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＥｔＯＡｃ中０〜１００％のヘキサン）によって精製した。この物質を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（１５分間にわたって５％〜１００％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ、１０μｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、２つの異性体の混合物として、（１Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）（１０ｍｇ）を得た。
Figure 2013536233
 （１Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）、（１Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９３〜７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６８〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３２〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．００〜６．７３（ｍ、２Ｈ）、４．０８〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８４〜３．５８（ｍ、５Ｈ）、３．５１〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜２．４９（ｍ、５Ｈ）、２．０３〜１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．４６〜１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．３６〜１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０２７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０４５μＭ。

実施例１０９：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｒ，５Ｓ）−７−メトキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（エンド）
Figure 2013536233
２５ｍＬの丸底フラスコに、９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、実施例１０７）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を装填した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、３４．７ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を室温で添加した。ガス発生が終了した後、ヨードメタン（０．０５４ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌し、その後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、次いで、反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＥｔＯＡｃ中０〜１００％のヘキサン）によって精製して、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｒ，５Ｓ）−７−メトキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（エンド）（１０ｍｇ）を得た。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｒ，５Ｓ）−７−メトキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（エンド）、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｒ，５Ｓ）−７−メトキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（エンド）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．０１〜７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６７〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０１〜６．８１（ｍ、２Ｈ）、４．１０〜３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．８３〜３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．６９〜３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．５３〜３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、２．９１〜２．４８（ｍ、６Ｈ）、２．２７〜２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．１３〜１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．５６〜１．３７（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０７２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０８１μＭ。

実施例１１０：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
Figure 2013536233
この化合物を、実施例８４に概説された手順に従って合成した。（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）および（３Ｒ）−３−モルホリニルメタノール塩酸塩（Ｔｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．，Ｅｗｉｎｇ，ＮＪ）の反応（１追加当量の炭酸カリウムを使用）、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）による精製が、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。
個々の異性体を、キラルＳＦＣを用いて単離した。使用した方法は、以下の通りである：超臨界ＣＯ２中のメタノール／エタノール／イソプロパノール（１：１：１）中０．２％のＤＥＡを用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＯＪＨカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）（６５ｍＬ／分の総流量）。この方法が、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９５％を超える純粋な異性体をもたらした。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８７（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１〜３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．５２（ｍ、５Ｈ）、３．４５〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．９０〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６８〜２．３８（ｍ、５Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１０１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１５６μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８７（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２〜４．００（ｍ、２Ｈ）、３．８１〜３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７１〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．５１（ｍ、５Ｈ）、３．４５〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．８８〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６５〜２．４０（ｍ、５Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０７９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１３２μＭ。

実施例１１１：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
Figure 2013536233
この化合物を、実施例８４に概説された手順に従って合成した。（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）および（３Ｓ）−３−モルホリニルメタノール塩酸塩（Ｔｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．，Ｅｗｉｎｇ，ＮＪ）の反応（１追加当量の炭酸カリウムを使用）、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）による精製が、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。
個々の異性体を、キラルＳＦＣを用いて単離した。使用した方法は、以下の通りである：超臨界ＣＯ２中４０％のメタノール（２０ｎＭのＮＨ３）を用いるＣｈｒｉａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣＨカラム（１５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）（７０ｍＬ／分の総流量）。これが、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９５％を超える２つの生成物をもたらした。

Figure 2013536233
 （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝３．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．６２〜３．３７（ｍ、５Ｈ）、３．２８〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９４〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４４〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０６４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０９９μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６〜４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．０２〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８２〜３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．６２〜３．３７（ｍ、５Ｈ）、３．２８〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９３〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６６〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４１〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０６７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１１３μＭ。

実施例１１２：Ｎ−（（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）
メタンスルホンアミド

Figure 2013536233
この化合物を、実施例８４に概説された手順に従って合成した。（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）およびＮ−（３−モルホリニルメチル）メタンスルホンアミド塩酸塩（公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００９／０１６４１０号）の反応（１追加当量の炭酸カリウムを使用）、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）による精製が、４つの異性体の混合物として、Ｎ−（（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミドをもたらした。
この混合物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（１５分間にわたって２０％〜５０％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ、１０μｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣを用いて部分的に分解した。これが化合物を２つの単離生成物に分離し、これらは、依然として２つの異性体の混合物であった。

Figure 2013536233
Ｎ−（（（３Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（（（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（（（３Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（（（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９１〜７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６７〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４９〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９８〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、４．１２〜３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８３〜３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．４９〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．９５〜２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．８４〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．３７（ｍ、５Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２７５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．９８６μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９３〜７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７２〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３１〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９６〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．１４〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．８７〜３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜３．３５（ｍ、６Ｈ）、３．２８〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０９〜２．８８（ｍ、５Ｈ）、２．６４〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４３〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．３３２μＭ。

実施例１１３：（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）アセテート

Figure 2013536233
この化合物を、実施例８４に概説された手順に従って合成した。（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）およびエチル３−モルホリニルアセテート（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）の反応（１追加当量の炭酸カリウムを使用）、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）による精製が、４つの異性体の混合物として、（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）アセテートをもたらした。
Figure 2013536233
（（３Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）アセテート、（（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）アセテート、（（３Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）アセテート、（（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）アセテート。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９４〜７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６８〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９〜４．０７（ｍ、３Ｈ）、４．０４〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８２〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．３７（ｍ、５Ｈ）、３．２７〜３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０３〜２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．６４〜２．３４（ｍ、５Ｈ）、２．２７〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．２９〜１．２２（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．３３３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．３０８μＭ。

実施例１１４：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）アセトアミド

Figure 2013536233
 ステップ１：（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）酢酸
２５ｍＬの丸底フラスコに、（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）アセテート（７０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、実施例１１３）、水性１０Ｍ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を装填し、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮して４つの異性体の混合物として、（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）酢酸（６５ｍｇ）を得た。この物質をそのまま次の反応に使用した。

ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）アセトアミド
２５ｍＬの丸底フラスコに、（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）酢酸（６５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、１．６９ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ヒューニッヒ塩基（０．０３９ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）を装填した。室温で１時間撹拌した後、反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＥｔＯＡｃ中０〜１００％のヘキサン）によって精製して、４つの異性体の混合物として、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）アセトアミド（２０ｍｇ）を得た。

Figure 2013536233
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（３Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（３Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）アセトアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９４〜７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６９〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４９〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．００〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．１２〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８２〜３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．５１（ｍ、３Ｈ）、３．４８〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２７〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．９５〜２．７１（ｍ、５Ｈ）、２．６９〜２．３２（ｍ、５Ｈ）、２．２８〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１２４μＭ。


実施例１１５：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
この化合物を、実施例８４に概説された手順に従って合成した。（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）および３−（４−フルオロフェニル）モルホリン（ＡＳＤＩ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）（1追加当量の炭酸カリウムを使用した）の反応が、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。この異性体混合物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（１５分間にわたって２０％〜６０％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣを用いて部分的に分解した。これが化合物を２つの孤立したピークに分離し、これらは、２つの異性体の混合物であった。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９０〜７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６５〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．２３（ｍ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝２．９、９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２〜３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、３．２９〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０６〜２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．５５〜２．３３（ｍ、５Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．５８９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．３０８μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ＝７．９４〜７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６８〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．３０〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０９〜７．０２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８〜４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６４〜３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５１〜３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６７〜２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４６〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．８３６μＭ。

実施例１１６：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（２−フラニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
１０ｍＬのバイアルに、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、中間体Ｂ合成（ステップ５））、ＴＨＦ（３ｍＬ）、および水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、１３．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を装填した。ガス発生が終了した後、２−フラニルメタンスルホン酸メチル（７８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、米国公開特許出願第２００８／０１５３８８３号）を添加し、バイアルを密封し、８０℃になるまで１２時間加熱した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、反応物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８カラム、２１×１００ｍｍ、５μｍ、Ａ：０．１％のＮＨ４ＯＨを有する水、Ｂ：０．１％のＮＨ４ＯＨを有するアセトニトリルで溶出）によって精製して、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（２−フラニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。

Figure 2013536233
 （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（２−フラニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（２−フラニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１４〜８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．７６〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６４〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４７〜６．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１３〜４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７４〜３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．５６〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３２〜３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１３〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．５６〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４７〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２８４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１０３μＭ。

実施例１１７：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−メチル−３−オキセタニル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例１１６に報告された手順に従って、（３−メチル−３−オキセタニル）メタンスルホン酸メチル（公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２０１０／０３１７１３号）の使用が、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８カラム、２１×１００ｍｍ、５μｍ、Ａ：０．１％のＮＨ４ＯＨを有する水、Ｂ：０．１％のＮＨ４ＯＨを有するアセトニトリルで溶出）による精製後、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−メチル−３−オキセタニル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。

Figure 2013536233
 （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−メチル−３−オキセタニル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−メチル−３−オキセタニル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１６〜７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．７７〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８〜４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．２１〜４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．８０〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５５〜３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．３２〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．５８〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．４６７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．４６３μＭ。

実施例１１８：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（テトラヒドロ−２−フラニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例１１６に報告された手順に従って、テトラヒドロ−２−フラニルメタンスルホン酸メチル（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４６，６８，２７４３）の使用が、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８カラム、２１×１００ｍｍ、５μｍ、Ａ：０．１％のＮＨ４ＯＨを有する水、Ｂ：０．１％のＮＨ４ＯＨを有するアセトニトリルで溶出）による精製後、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（テトラヒドロ−２−フラニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１６〜７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７２〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３２〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８７〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７６〜３．４７（ｍ、６Ｈ）、３．３０〜３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１６〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．５７〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．８７〜１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．５５〜１．４０（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．５７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝１．１１μＭ。

実施例１１９：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例１１６に報告された手順に従って、４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ，Ｗａｋｅ Ｆｏｒｅｓｔ，ＮＣ）の使用、およびカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＭｅＯＨ中５〜１０％のＣＨ２Ｃｌ２）による精製が、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８カラム、２１×１００ｍｍ、５μｍ、Ａ：０．１％のＮＨ４ＯＨを有する水、Ｂ：０．１％のＮＨ４ＯＨを有するアセトニトリルで溶出）による精製後、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９０〜７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６５〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５３〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０３〜６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０７〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．７２〜３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．５１〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．３９２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１６９μＭ。
個々の異性体を、キラルＳＦＣを用いて分離した。使用した方法は、以下の通りである：超臨界ＣＯ２中２０％のメタノール（０．１％のＤＥＡ）を用いるＣｈｒｉａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤＨカラム（１５×２ｃｍ、５μｍ）（７０ｍＬ／分の総流量）。これが、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９５％を超える異性体をもたらした。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６〜６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８〜４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．０９〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．８９〜３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．７２〜３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．５２〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．９７２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．２３５μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝３．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４〜６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１０〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．７３〜３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．５４〜３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１９〜３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．９７９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．２０６μＭ。

実施例１２０：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
Figure 2013536233
この化合物を、実施例８４に概説された手順に従って合成した。（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（ＡＳＤＩ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）の反応（１追加当量の炭酸カリウムを使用）、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）による精製が、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ＝７．９１〜７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．６５〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５３〜７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９〜４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０６〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７８〜３．６１（ｍ、３Ｈ）、３．５１〜３．３４（ｍ、６Ｈ）、２．８８〜２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６６〜２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．６４〜１．５４（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．４９３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．６５６μＭ。

実施例１２１：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（メチル（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
 ステップ１：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（メチルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
この化合物を、実施例８４に概説された手順に従って合成した。（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）およびメタンアミン（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液の１０当量、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の反応、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）による精製が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）後、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（メチルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。

ステップ２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（メチル（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
２５ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（メチルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（５９．４ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、ＡＳＤＩ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＡｃＯＨ（０．６１７μＬ、１０．７９μｍｏｌ）、およびＤＣＥ（５ｍＬ）を装填した。反応物を室温で１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＭｅＯＨ中５〜１０％のＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（メチル（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（２０ｍｇ）を得た。

Figure 2013536233
 （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（メチル（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（メチル（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９３〜７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６６〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５２〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．９５〜６．７７（ｍ、３Ｈ）、４．０５〜３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．７３〜３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．６１〜３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４３〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１９〜３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．０４〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５６〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．５２１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．３６２μＭ。

実施例１２２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（シス−ヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−Ｃ］ピロール−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
この化合物を、実施例８４に概説された手順に従って合成した。（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）およびシス−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール塩酸塩（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ，Ｗａｋｅ Ｆｏｒｅｓｔ，ＮＣ）の反応（１追加当量の炭酸カリウムの使用および１５０℃での加熱）が、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８カラム、２１×１００ｍｍ、５μｍ、Ａ：０．１％のＮＨ４ＯＨを有する水、Ｂ：０．１％のＮＨ４ＯＨを有するアセトニトリルで溶出）による精製後、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（シス−ヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。

Figure 2013536233
 （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０９〜８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．７０〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、６．８９〜６．８２（ｍ、２Ｈ）、７．３９〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．８９〜６．８２（ｍ、２Ｈ）、４．４０〜４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１４〜４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８７〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．４６（ｍ、５Ｈ）、３．１３〜３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９３〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８２〜２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．４５〜２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１８〜１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜１．４２（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．５５５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．３１３μＭ。

実施例１２３：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３ＡＲ，６ＡＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−Ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
この化合物を、実施例８４に概説された手順に従って合成した。（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）および（シス）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ，Ｗａｋｅ Ｆｏｒｅｓｔ，ＮＣ）の反応（１追加当量の炭酸カリウムを使用）が、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８カラム、２１×１００ｍｍ、５μｍ、Ａ：０．１％のＮＨ４ＯＨを有する水、Ｂ：０．１％のＮＨ４ＯＨを有するアセトニトリルで溶出）による精製後、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。

Figure 2013536233
 （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１３〜７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．７２〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３２〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９１〜６．８０（ｍ、２Ｈ）、４．１７〜３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８７〜３．４０（ｍ、６Ｈ）、３．２７〜３．０４（ｍ、３Ｈ）、２．９３〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．４８〜２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３４〜２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１３〜１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．６７１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．７３１μＭ。

実施例１２４：２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
 ステップ１：（３Ｓ）−３−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート
（３Ｓ）−３−メチル−４−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）モルホリン二塩酸塩（１．２６、４．９１ｍｍｏｌ、実施例８２、ステップ２）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に懸濁し、０℃まで冷却した。この混合物にトリエチルアミン（１．３７ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ）、その後に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０７２ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温になるまで徐々に加温させ、５時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色の油として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１９ｇ）を得た。

ステップ２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート。
２０ｍＬのバイアル内で、トルエン（５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（２１０ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２８６ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（１７．２３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６．９０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７７ｍｇ、１．８４６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃になるまで１６時間加熱した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｂｏｃ保護中間体を得た。
これに、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１０ｍＬのＴＦＡを添加した。結果として得られた溶液を室温で３時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、真空内で乾燥させて、黄色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート（４５ｍｇ）を得た。

ステップ３：２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート（１１５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（９６μＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）、その後に、６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（４０．１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００９，１３，８７５）を添加した。混合物を室温になるまで緩徐に加温し、２時間撹拌した。その後、混合物を濃縮して、２−（４−（（Ｓ）−４−（（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）−２−（（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを得た。
粗クロロピリジン誘導体を２ｍＬのＥｔＯＨおよび２ｍＬの３０％の水酸化アンモニウム水溶液中に溶解した。この溶液を１４０℃になるまで６０分間加熱した。混合物を真空内で濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、泡状固体として、２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（２３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５９８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．００１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１８μＭ。

実施例１２５：２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例１２４に概説されるスキームに従って、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例２７、ステップ１）の代用が、２つの異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールをもたらした。
（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７７〜３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９〜３．０８（ｍ、３Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０９〜１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０２０μＭ。
個々の異性体を、キラルＳＦＣを用いて分離した。使用した方法は、以下の通りである：超臨界ＣＯ２中のメタノール中２０ｍｍのＮＨ３を用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪカラム（２１×２５０ｍｍ、１０μｍ）（７０ｍＬ／分の総流量）。この分離が、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９５％を超える２つの生成物をもたらした。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１〜３．１４（ｍ、３Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８〜２．４１（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０２６μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１〜３．１４（ｍ、３Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８〜２．４１（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１８μＭ。

実施例１２６：２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン二塩酸塩（中間体Ｃ）の使用を除いて、実施例１２４について報告されたスキームに従って、２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．４４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．０７−３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９−３．２１（ｍ、３Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．６９〜１．３４（ｍ、５Ｈ）、１．３３−１．１４（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０２２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０３７μＭ。

実施例１２７：２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン二塩酸塩（中間体Ｃ）および２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例２７、ステップ１）の使用を除いて、実施例１２４について報告されたスキームに従って、２つの異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを得た。
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．２０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６〜６．４９（ｍ、１Ｈ）、４．００〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．７０〜１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、１．５７〜１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７〜１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．２５〜０．９３（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０５５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０５８μＭ。
個々の異性体を、キラルＳＦＣを用いて分離した。使用した方法は、以下の通りである：超臨界ＣＯ２中のメタノール中２０ｍｍのＮＨ３を用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪカラム（２１×２５０ｍｍ、１０μｍ）（７０ｍＬ／分の総流量）。この分離が、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９５％を超える２つの生成物をもたらした。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、３．９９〜３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４〜３．２１（ｍ、４Ｈ）、２．７１〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．６０〜１．４１（ｍ、３Ｈ）、１．４０〜１．１６（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０５１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０９８μＭ。


第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、３．９８〜３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４〜３．２１（ｍ、４Ｈ）、２．７０〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．６０〜１．４１（ｍ、３Ｈ）、１．４０〜１．１６（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０４８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０７２μＭ。

実施例１２８：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート
密封したバイアル内で、ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１４ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）（実施例１２４、ステップ１）、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１３９ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）（中間体Ｄ）、およびトリエチルアミン（８０μＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃になるまで１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却させた後、溶液をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｂｏｃ保護中間体を得た。
中間体を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１０ｍＬのＴＦＡ中に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、真空内で乾燥させた。結果として得られた１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール２，２，２−トリフルオロアセテート（１６５ｍｇ）を、さらに精製することなくそのまま次のステップに使用した。

ステップ２：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
実施例１２４、ステップ３に報告された手順に従って、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール、２，２，２−トリフルオロアセテート、および６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００９，１３，８７５）の反応、その後のアミノ化が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）による精製後、２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（５５ｍｇ）をもたらした。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５４（ｓ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝２．３、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０〜３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．４２〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１〜２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．０６〜１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６００．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０２７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０３４μＭ。

実施例１２９：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例１２８について報告されたスキームに従って、２−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（中間体Ｅ）および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール、２，２，２−トリフルオロアセテート（実施例１２８）の反応が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）による精製後、２つの異性体の混合物として、２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（６８ｍｇ）をもたらした。
（２Ｒ）−２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４９（ｓ、２Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．７６〜７．６７（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７〜３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６６〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．０４（ｍ、３Ｈ）、２．４９〜２．２３（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０３６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０９９μＭ。

実施例１３０：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
 ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジンカルボキシレート
（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン二塩酸塩（１．４９ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、中間体Ｃ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に懸濁し、０℃まで冷却した。この混合物に、トリエチルアミン（２．４１ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）、その後に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３２ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温になるまで徐々に加温させ、３時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色の油として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３５５ｇ）を得た。

ステップ２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノールジトリフルオロアセテート
２０ｍＬのバイアル内で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１４７ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、トリエチルアミン（９６μＬ、０．６８６ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。その後、混合物を濃縮し、粗物質をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、Ｂｏｃ保護中間体を得た。
中間体を２０ｍＬの１：１のＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２溶液中に溶解し、室温で２時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、真空内で乾燥させた。結果として得られた１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノールジトリフルオロアセテート（１８８ｍｇ）を、さらに精製することなくそのまま次のステップに使用した。

ステップ３：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
実施例１２４、ステップ３に報告された手順に従って、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノールジトリフルオロアセテートおよび６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００９，１３，８７５）の反応、その後のアミノ化が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）による精製後、２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールをもたらした。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４２（ｓ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．６４〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９〜４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４〜３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．７４〜１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．３９〜１．１１（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０６２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１３４μＭ。

実施例１３１：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
この化合物を、２−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの代わりに２−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（中間体Ｅ）を用いることを除いて、実施例１３０に記載のスキームに従って合成した。この手段が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）後、２つの異性体の混合物として、２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールをもたらした。
（２Ｒ）−２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４７（ｓ、２Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７３〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８〜５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２〜３．１８（ｍ、３Ｈ）、２．５２〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．６３（ｍ、７Ｈ）、１．５０〜１．２０（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１２４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１０２μＭ。

実施例１３２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
圧力管内で、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン二塩酸塩（１３３ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、実施例８２、ステップ２）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１２３ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．２８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（１４．８３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２２ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）を合わせ、トルエン（５ｍＬ）中に懸濁した。窒素ガスを溶液に通して５分間泡立てた。反応バイアルを密封し、１００℃になるまで１５時間加熱した。その後、反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（１５分間にわたって１０％〜１００％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ、１０μｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（２３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．００９μＭ。

実施例１３３：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
 ステップ１：（３Ｓ）−１−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン
（Ｓ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン二塩酸塩（３９０ｍｇ、１．５１６ｍｍｏｌ、中間体Ｃ）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（６３４μＬ、４．５５ｍｍｏｌ）、その後に、５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロリド（４９７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。混合物を室温になるまで緩徐に加温させ、２時間撹拌を続けた。混合物を濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、（３Ｓ）−１−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン（５２０ｍｇ）を得た。

ステップ２：Ｎ−（ジフェニルメチリデン）−５−（（（３Ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）スルホニル）−２−チオフェンアミン
密封バイアル内で、（３Ｓ）−１−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン（５４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（１４．８１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（ＸａｎｔＰｈｏｓ）（３８．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７９ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、およびジフェニルメタンイミン（２８７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を合わせ、トルエン（５ｍＬ）中に懸濁した。窒素ガスを溶液に通して５分間泡立て、その後、混合物を１００℃で１６時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、その後、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−（ジフェニルメチリデン）−５−（（（３Ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）スルホニル）−２−チオフェンアミン（４６５ｍｇ）を得た。
ステップ３：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２０ｍＬのバイアルに、Ｎ−（ジフェニルメチリデン）−５−（（（３Ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）スルホニル）−２−チオフェンアミン（１７０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ））、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１８７ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、ならびにヒューニッヒ塩基（１７５μＬ、１．００１ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（５ｍＬ）を装填した。バイアルを密封し、９０℃になるまで１６時間加熱した。その後、混合物を真空内で濃縮した。粗物質をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）中に溶解した。結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（８８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５２（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．９９〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７６〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９〜３．２２（ｍ、３Ｈ）、２．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．６３〜１．６０（ｍ、２Ｈ），１．４９〜１．２０（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５９０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０４７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０５９μＭ。

実施例１３４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
 ステップ１：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
ＤＭＦ中の（３Ｓ）−１−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン（１９０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、実施例１３３、ステップ１）、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１５６ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）および炭酸カリウム（１２８ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で加熱し、１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機物を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−２−（２−（４−（５−ブロモチオフェン−２−イルスルホニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１４０ｍｇ）を得た。

ステップ２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−（４−（５−ブロモチオフェン−２−イルスルホニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（６０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（１９．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物を、水素（１気圧）下で８時間撹拌した。その後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨを用いて、シリカゲルプラグに通して慎重に濾過して精製した。濾液の濃縮が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール（３２ｍｇ）をもたらした。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５１（ｓ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、１Ｈ）、３．４１〜３．２４（ｍ、３Ｈ）、２．５４（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４８〜１．２３（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１２２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０７９μＭ。

実施例１３５：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
この化合物を、実施例１３３に記載のスキームに従って合成した。この実施例において、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールではなく、ラセミ２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（中間体Ｅ）を使用して、２つの異性体の混合物として、２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを得た。（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
Figure 2013536233
 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４３（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７〜５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．８２〜４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．９８〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３９〜３．２２（ｍ、３Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８〜２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．８４〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１〜１．２７（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０５５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１０８μＭ。

実施例１３６：２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ベンジル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
Figure 2013536233
ステップ１：２−（４−（（２Ｓ）−２，４−ジベンジル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
密封可能なバイアル内で、（Ｓ）−１，３−ジベンジルピペラジン（０．６１７ｇ、２．３１６ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓｅｒ、Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ、ＭＡ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（０．６２３ｇ、２．３１６ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ１）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（０．０７１ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６７ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５５６ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を合わせ、トルエン（５ｍＬ）中に懸濁した。バイアルを窒素で５分間パージし、その後、１００℃で１５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−（４−（（２Ｓ）−２，４−ジベンジル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．３５５ｇ）を得た。

ステップ２：２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（４−（（２Ｓ）−２，４−ジベンジル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（３５５ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（８３ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（１気圧）下で１６時間置いた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）のパッドに通して濾過し、その後、シリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．２１０ｇ）を得た。

ステップ３：２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１４７ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（１２４μＬ、０．８８９ｍｍｏｌ）、その後に、５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロリド（１２７ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。混合物を室温になるまで緩徐に加温させ、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルに吸収させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１０５ｍｇ）を得た。

ステップ４：２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ベンジル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
２５ｍＬの圧力容器内で、２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１０５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．９９９ｍｇ、８．９１μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（ＸａｎｔＰｈｏｓ）（５．１５ｍｇ、８．９１μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５．９ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、およびジフェニルメタンイミン（３８．０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を合わせ、トルエン（５ｍＬ）中に懸濁した。混合物を窒素で５分間パージし、その後、１００℃で１６時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、イミン中間体を得た。
このイミンに、１０ｍＬのＴＨＦおよびジオキサン（１０ｍＬ）中２ｍＬの４Ｍ ＨＣｌを添加した。室温で２時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。塩基性層を２×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２つの異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ベンジル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（２２ｍｇ）を得た。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ベンジル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ベンジル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２７〜７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２〜３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．５０（ｍ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２５０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１４６μＭ。

実施例１３７：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
Figure 2013536233
 ステップ１：１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール塩酸塩
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、ＣＮＨ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（３３９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）、および炭酸カリウム（３６２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機物を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｂｏｃ保護生成物を得た。この粗中間体に、１２ｍＬのＥｔＯＡｃおよびジオキサン中３ｍＬの４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を１６時間還流加熱した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール塩酸塩（９５ｍｇ）を得た。

ステップ２：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール塩酸塩（９５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（１０１μＬ、０．７２７ｍｍｏｌ）、その後に、５−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（６６．２ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｂｌｏｃｋｓ，Ｋｉｅｖ，Ｕｋｒａｉｎｅ）を添加した。混合物を室温まで緩徐に加温し、２時間撹拌した。その後、混合物をシリカゲル上で濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１０８ｍｇ）を得た。

ステップ３：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１０８ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３０．１ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および１０％のＰｄ／Ｃ（２５．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気（１気圧）下で１８時間撹拌した。その後、混合物をＣｅｌｉｔｅプラグに通して濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、シリカゲルプラグに通して濾過した。濾液を濃縮して、２つの異性体の混合物として、２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（２３ｍｇ）を得た。

Figure 2013536233
（２Ｓ）−２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールおよび（２Ｓ）−２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４５（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．７８〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｄｔ、Ｊ＝３．３、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４５２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２８１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．６５８μＭ。

実施例１３８：２−（４−（４−（（４−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：４−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド
発煙硝酸（１００ｍＬ）を含有した１５０ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のチオフェン−２−スルホニルクロリド（２．２０ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の溶液を０℃で緩徐に添加した。その後、混合物を４０℃まで徐々に加温し、次いで、その温度で２時間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２：１の比率の４−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリドおよび５−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（２．０５ｇ）の混合物を得た。
ステップ２：２−（４−（４−（（４−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩（３０６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、実施例９１、ステップ１）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（２９２μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）、その後に、４−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（２１０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温させ、２時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濃縮し、濾液を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（１５分間にわたって５％〜１００％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（４−（４−（（４−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（８６ｍｇ）を得た。

ステップ３：２−（４−（４−（（４−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（４−（４−（（４−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（８０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（４８．６ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および１０％のＰｄ／Ｃ（１．６３９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気（１気圧）下で１８時間撹拌した。その後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）のプラグに通して濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、シリカゲルプラグに通して濾過した。濾液を濃縮して、２−（４−（４−（（４−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（２３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０〜３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．２３〜３．１７（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５０４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．３１０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．２７２μＭ。

実施例１３９：２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例８８に報告された手順に従って、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩（実施例３０、ステップ２）が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃ）後、２つの異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（４３ｍｇ）をもたらした。
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールおよび（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、４．０２〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｔ、Ｊ＝３．７、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４５０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．６３０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．３７０μＭ。

実施例１４０：９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン

Figure 2013536233
 ステップ１：９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン塩酸塩（２９５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、Ｊ ＆ Ｗ ＰｈａｒｍＬａｂ，Ｌｅｖｉｔｔｏｗｎ，ＰＡ）、５滴のギ酸、および１０％のＰｄ／Ｃ（２７．４ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の混合物を、パー振盪器内で水素雰囲気（５０ｐｓｉ；３４４．７キロパスカル）に１８時間供した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）のパッドに通して濾過し、その後、濃縮して、ギ酸塩（１８０ｍｇ）として、粗９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを得た。

ステップ２：９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン
この類似物を、実施例８４に概説された手順に従って調製した。（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）および粗９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンの反応（１追加当量のＫ２ＣＯ３を使用）が、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（１５分間にわたって５％〜１００％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣによる精製後、２つの異性体の混合物として、９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンをもたらした。
Figure 2013536233
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、３Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１５μＭ。

実施例１４１：９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール（エンド）

Figure 2013536233
１ｍＬのＴＨＦおよび０．３ｍＬのＭｅＯＨ中のラセミ９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−９−アザビシクロ［３３１］ノナン−３−オン（８１ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、実施例１４０）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０．７２ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。混合物を室温になるまで徐々に加温させ、１６時間撹拌した。その後、粗物質をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、抽出物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（１５分間にわたって５％〜１００％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２つの異性体の混合物として、９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール（２２ｍｇ）を得た。
Figure 2013536233
９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール（エンド）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｄ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７４．７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０１１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０２６μＭ。

実施例１４２：３−フルオロ−９−（（（２Ｓ）−１−（４−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メチルエチル）フェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（エキソ）
Figure 2013536233
ＣＨ２Ｃｌ２中の９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、実施例１４１）の溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、デオキソフルオロ（６４．１μＬ、０．１７４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、シリンジを介して緩徐に添加した。混合物を室温になるまで緩徐に加温させ、さらに２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、２つの異性体の混合物として、３−フルオロ−９−（（（２Ｓ）−１−（４−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メチルエチル）フェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（１５ｍｇ）を得た。
Figure 2013536233
７−フルオロ−９−（（（２Ｓ）−１−（４−（（１Ｓ）−１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メチルエチル）フェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（エキソ）；７−フルオロ−９−（（（２Ｓ）−１−（４−（（１Ｓ）−１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メチルエチル）フェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（エキソ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６５（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．８２〜６．７６（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２〜３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．６９〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．９１〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６９〜２．５１（ｍ、３Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．７３−１．６９（ｍ、１Ｈ）。１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８０．６５（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０４７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１８９μＭ。

実施例１４３：２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−エチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
密封可能なバイアルに、（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、３−エチルモルホリン（４３．６ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、炭酸カリウム（５２．３ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、および４ｍＬのＭｅＣＮを装填した。バイアルを密封し、１５０℃になるまで９０分間加熱した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗物質を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨを用いた分取ＴＬＣによって精製して、４つの異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−エチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（３３ｍｇ）を得た。
Figure 2013536233
 （２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−エチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−エチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９１〜３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．７２〜３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．４４〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．３０〜３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６６〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４５〜２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．３２〜１．２３（ｍ、１Ｈ）、０．８９〜０．７５（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０８０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０３６μＭ。

実施例１４４：１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−４−ピペリジノン
Figure 2013536233
ステップ１：１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−４−ピペリジノール
この化合物を、実施例１４３に記載の手順に従って合成した。４−ピペリジノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）の反応が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５〜８％のＭｅＯＨ）後、２つの異性体の混合物として、１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−４−ピペリジノールをもたらした。

ステップ２：１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−４−ピペリジノン
ＣＨ２Ｃｌ２（１６２μＬ、０．３２３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）中の２．０Ｍ溶液の塩化オキサリルの溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、その後、−７８℃まで冷却した。この溶液に、ＤＭＳＯ（４５．９μＬ、０．６４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２中の１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−４−ピペリジノール（１１５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に緩徐に添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、トリエチルアミン（１５０μＬ、１．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を１５分間撹拌し、室温になるまで緩徐に加温させ、さらに４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、混合物を濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−４−ピペリジノン（４０ｍｇ）を得た。

Figure 2013536233
１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−４−ピペリジノンおよび１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−４−ピペリジノン。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６５（ｄｄ、Ｊ＝０．８、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝０．９、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝４．１、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．００〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８６〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４〜２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８３〜２．６８（ｍ、４Ｈ）、２．６１（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３５〜２．３０（ｍ、４Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．５６４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．８３１μＭ。

実施例１４５：（３Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピペリジノール

Figure 2013536233
この化合物を、実施例１４３に記載の手順に従って合成した。３（Ｓ）−３−ピペリジノール塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）の反応が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５〜８％のＭｅＯＨ）後、２つの異性体の混合物として、（３Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピペリジノールをもたらした。

Figure 2013536233
（３Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピペリジノールおよび（３Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピペリジノール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｄｔ、Ｊ＝２．７、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．３５（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．６２８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．８８０μＭ。

実施例１４６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
この化合物を、実施例８９、ステップ３に記載の手順に従って合成した。そのプロトコルを使用して、チアゾール−２−スルホニルクロリド（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，１４，６６２８）と１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール二塩酸塩（実施例８９、ステップ３）との反応が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノールをもたらした。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５５（ｓ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．６３０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．８６７μＭ。

実施例１４７：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
この化合物を、実施例８９、ステップ３に記載の手順に従って合成した。そのプロトコルを使用して、２−クロロチアゾール−５−スルホニルクロリド（Ｅｎａｍｉｎｅ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｂｌｏｃｋｓ，Ｋｉｅｖ，Ｕｋｒａｉｎｅ）と１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール二塩酸塩（実施例８９、ステップ３）との反応が、２−（２−（（２Ｓ）−４−（（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールをもたらした。

ステップ２：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２ｍＬのＥｔＯＨおよび２ｍＬの３０％のＮＨ４ＯＨ中の２−（２−（（２Ｓ）−４−（（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１８５ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃になるまで３０分間加熱した。その後、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。溶液を分液漏斗に移し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−（２−（（２Ｓ）−４−（（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４６（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．９９８μＭ。

実施例１４８：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−（３−オキセタニルアミノ）プロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
Figure 2013536233
ステップ１：（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）アセトニトリル
この化合物を、実施例１４３に記載の手順に従って合成した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜８０％のＥｔＯＡｃ）後、シアン化カリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）の反応（１追加当量の炭酸カリウムを使用）が、２つの異性体の混合物として、（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）アセトニトリルをもたらした。


ステップ２：（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）酢酸塩酸塩
２：１の水−ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（（２Ｓ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（１．１０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）および５Ｍ ＮａＯＨ（３ｍＬ）の溶液を１５０℃になるまで加熱し、１時間撹拌した。その後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、濃縮ＨＣｌで中和して約２〜３のｐＨにした。水性溶液を３×ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その後、粗生成物を１Ｎ ＮａＯＨ中に溶解した。塩基性溶液を２×ＥｔＯＡｃで抽出した。その後、塩基性水性溶液を濃縮ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解し、溶液をジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで緩徐に酸性にした。結果として得られた沈殿物を収集し、乾燥させて、（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）酢酸塩酸塩（０．６５５ｇ）を得た。

ステップ３：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）アセトアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）酢酸塩酸塩（１．５５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３２３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびヒューニッヒ塩基（１．０５ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した。この混合物に、ＨＡＴＵ（１．２６ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、その後、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オレンジ色の油として、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）アセトアミド（１．４８ｇ）を得た。

ステップ４：１−（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）−２−プロパノン
ＴＨＦ中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）アセトアミド（１．０５ｇ、２．０１３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。これに、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．４１ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の溶液を添加した。添加が完了した後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止処理した。溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オレンジ色の油として、１−（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）−２−プロパノン（０．６５３ｇ）を得た。

ステップ５：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−（３−オキセタニルアミノ）プロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）−２−プロパノン（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−アミン（１８．４１ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、Ｊ ＆ Ｗ ＰｈａｒｍＬａｂ，Ｌｅｖｉｔｔｏｗｎ，ＰＡ）の溶液を０℃まで冷却した。この混合物に、Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４（１５４μＬ、０．５２５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。混合物を３時間撹拌し、その後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１１．９１ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（１５分間にわたって５％〜１００％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−（３−オキセタニルアミノ）プロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（２８ｍｇ）を得た。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（３−オキセタニルアミノ）プロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−（３−オキセタニルアミノ）プロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（３−オキセタニルアミノ）プロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、および（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（３−オキセタニルアミノ）プロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．８８〜６．８１（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６〜４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．２７〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０２〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．８１〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．４６〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３６〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６２〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．６９（ｍ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝１．１１６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．５２９μＭ。

実施例１４９：２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例８８に記載の手順に従って、（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール（実施例１１）の反応が、白色の固体として、２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３〜３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．００（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄｔ、Ｊ＝３．４、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．４５０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１０９μＭ。

実施例１５０：４−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ブチン−１−オール

Figure 2013536233
２−（３−ブロモ−４−（４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、実施例６９）、カリウム（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブト−１−イニル）トリフルオロホウ酸塩（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、ＡＳＤＩ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、および炭酸セシウム（１８２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１．５ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素ガスで数分間パージし、その後、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で撹拌し、１３５℃で３０分間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）のパッドに通して濾過し（ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）、濾液を真空内で濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）中に懸濁し、室温で３０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機物質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この粗物質を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（１０分間にわたって３０％〜１００％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣに供し、オフホワイトの固体として、４−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ブチン−１−オール（２２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝１．２７、４．９９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝１．３７、３．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝３．８１、４．９９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｔ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０〜３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２７〜３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．０８〜３．１５（ｍ、４Ｈ）２．５６（ｔ、Ｊ＝６．７０Ｈｚ、２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．６５６μＭ。 ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．８９５μＭ。
実施例１５１：４−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ブチン−２−オール
Figure 2013536233
２−（３−ブロモ−４−（４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１０２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、実施例６９）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブト−３−イン−２−イルオキシ）シラン（８６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および炭酸セシウム（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１．２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素で数分間パージし、その後、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１００℃で１５分間および１２０℃で３０分間、撹拌し、加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）のパッドに通して濾過し（ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）、濾液を真空内で濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）中に懸濁し、室温で３０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機物質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（１０分間にわたって３０％〜１００％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣに供し、オフホワイトの固体および２つの鏡像異性体の混合物として、４−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ブチン−２−オール（２３ｍｇ）を得た。
（２Ｓ）−４−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ブチン−２−オール；（２Ｒ）−４−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ブチン−２−オール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．２３〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１〜５．４９（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝６．２６、５．２８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｂｒ．ｓ、４Ｈ）、３．０８（ｂｒ．ｓ、４Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．３９６μＭ。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．９９４μＭ。

実施例１５２：３−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−プロピン−１−オール

Figure 2013536233
２−（３−ブロモ−４−（４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１１７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例６９）、プロパルギルアルコール（２５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ジエチルアミン（４４μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、トリフェニルホスフィン（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびヨウ化銅（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素で数分間パージし、その後、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で撹拌し、１２０℃で３０分間加熱した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を分離し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１％のＭｅＯＨ）による精製によって、オフホワイトの固体として、３−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−プロピン−１−オール（４９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．２４〜３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．０７〜３．１７（ｍ、４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．７１２μＭ。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．５５７μＭ。

実施例１５３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−４−（４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン−２−オール
Figure 2013536233
実施例１５２に概説された手順に従って、２−（３−ブロモ−４−（４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（実施例６９）を、メチルプロパルギルエーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）にカップリングして、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−４−（４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン−２−オールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝１．００、４．９０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝０．８８、３．６２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝４．０１、４．７９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、３．２７〜３．３０（ｍ、Ｊ＝５．１０Ｈｚ、４Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝４．３０Ｈｚ、４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．３６３μＭ。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．６７５μＭ。

実施例１５４：１−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール
Figure 2013536233
実施例１５２に概説された手順に従って、２−（３−ブロモ−４−（４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（実施例６９）を、１−ペンチン−３−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）にカップリングして、鏡像異性体の混合物として、１−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オールを得た。
（３Ｓ）−１−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール；（３Ｒ）−１−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝１．２７、４．９９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１．２７、３．８１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝３．８１、４．９９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７〜３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．０２〜３．１７（ｍ、４Ｈ）、１．４９〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝１．０６１μＭ。

実施例１５５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシ−１−ペンチン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
Figure 2013536233
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール（１８６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、実施例１５４）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、１３４ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、ヨウ化メチル（０．２１ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ヘキサン中１０〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、オフホワイトの固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシ−１−ペンチン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（１５６ｍｇ）を得た。
（３Ｓ）−１−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール；（３Ｒ）−１−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝４．９９、１．２７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝３．７２、１．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝４．９９、３．８１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７〜３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．９９〜３．１６（ｍ、４Ｈ）、１．５４〜１．７４（ｍ、２Ｈ）、０．８６〜０．９３（ｍ、３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１４５μＭ。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１１２μＭ。

実施例１５６：４−メチル−１−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール

Figure 2013536233
実施例１５２に概説された手順に従って、２−（３−ブロモ−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（実施例６９）を、４−メチル−１−ペンチン−３−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）にカップリングして、鏡像異性体の混合物として、４−メチル−１−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オールを得た。
（３Ｒ）−４−メチル−１−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール；（３Ｓ）−４−メチル−１−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝１．１７、４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．２７、３．８１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝３．９１、４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３〜３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．０１〜３．１５（ｍ、４Ｈ）、１．７１（ｑｄ、Ｊ＝６．５９、１２．９１Ｈｚ、１Ｈ）、０．８６（ｄｄ、Ｊ＝１．５６、６．８５Ｈｚ、６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝２．８６１μＭ。

実施例１５７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシ−４−メチル−１−ペンチン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
Figure 2013536233
実施例１５５に概説される手順に従って、４−メチル−１−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール（実施例１５６）を水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルと反応させて、鏡像異性体の混合物として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシ−４−メチル−１−ペンチン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（（３Ｓ）−３−メトキシ−４−メチル−１−ペンチン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（（３Ｒ）−３−メトキシ−４−メチル−１−ペンチン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝１．０８、４．９９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．０８、３．８１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝３．９１、４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３〜３．３０（ｍ、７Ｈ）、３．０１〜３．１１（ｍ、４Ｈ）、１．８６（ｑｄ、Ｊ＝６．６０、１２．８６Ｈｚ、１Ｈ）、０．８８（ｄｄ、Ｊ＝２．５４、６．６５Ｈｚ、６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．６５８μＭ。

実施例１５８：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−プロピン−１−イル）カルバメート

Figure 2013536233
実施例１５２に概説された手順に従って、２−（３−ブロモ−４−（４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（実施例６９）を、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパルギルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）にカップリングして、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜４０％のＥｔＯＡｃ）による精製後、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−プロピン−１−イル）カルバメートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．００、５．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝０．９８、３．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝３．９１、４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９．３９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６〜３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．１２〜３．１８（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．６９５μＭ。

実施例１５９：２−（３−（３−アミノ−１−プロピン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールトリフルオロアセテート

Figure 2013536233
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）プロプ−２−イニルカルバメート（６９８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、実施例１５８）の溶液を、室温で３０分間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（１５分間にわたって１０％〜１００％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣに供し、白色の固体として、２−（３−（３−アミノ−１−プロピン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールトリフルオロアセテートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝３．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．２７〜３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．１０〜３．２０（ｍ、４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝１．９１９μＭ。

実施例１６０：Ｎ−（３−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−プロピン−１−イル）メタンスルホンアミド
Figure 2013536233
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の２−（３−（３−アミノ−１−プロピン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールトリフルオロアセテート（１０２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、実施例１５９）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（８９μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１４μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機物質を分離し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ヘキサン中１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、Ｎ−（３−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−プロピン−１−イル）メタンスルホンアミド（５７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．４１〜３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．２１〜３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．７８３μＭ。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．４１２μＭ。

実施例１６１：２−（４’−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−４−ビフェニリル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：５−（（４−ブロモフェニル）スルファニル）−２−クロロピリジン
２−クロロ−５−ヨードピリジン（１．１１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、４−ブロモチオフェノール（０．８８ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ヨウ化銅（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０．５２ｍＬ、９．２９ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）を、反応バイアルに添加した。バイアルを閉じ、窒素で数分間パージし、８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、その後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルプラグに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、５−（（４−ブロモフェニル）スルファニル）−２−クロロピリジン（１．１７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝２．５４、８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．３５（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３００．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

ステップ２：５−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−２−クロロピリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の５−（（４−ブロモフェニル）スルファニル）−２−クロロピリジン（２７４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（４０９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、７７重量％、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、室温で２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）との間に分配し、層を分離した。有機物質を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、５−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−２−クロロピリジン（１００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．６４、８．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．８４〜７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

ステップ３：５−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−２−ピリジンアミン
５−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−２−クロロピリジン（９８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、濃縮ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）を、高圧反応容器に添加した。容器を密封し、１２０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で部分的に除去した。得られた白色の沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体として、５−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−２−ピリジンアミン（７５ｍｇ）を得た。

ステップ４：２−（４’−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−４−ビフェニリル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
１０ｍＬのバイアルに、５−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−２−ピリジンアミン（７１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オール（８６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例２７）を用いた実施例２１に類似した様式で合成）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および炭酸セシウム（２２２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を装填し、ＤＭＥ（１．２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を窒素で数分間パージし、その後、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で１００℃で３０分間撹拌し加熱した。有機層を取り出し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中０〜３％の２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、オフホワイトの固体として、２−（４’−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−４−ビフェニリル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（８３ｍｇ）を得た。

Figure 2013536233
 （２Ｓ）−２−（４’−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−４−ビフェニリル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４’−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−４−ビフェニリル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝２．５４、９．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｑ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、４Ｈ）、７．１０（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝１．０１μＭ。

実施例１６２：１−（２−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペリジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール
Figure 2013536233
 ステップ１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール
１５ｍＬの反応バイアルに、４−（フェニルスルホニル）ピペリジン（１．０５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、ＢｅｔａＰｈａｒｍａ，Ｂｒａｎｄｆｏｒｄ，ＣＴ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．９８ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１．５０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＲｕＰｈｏｓＰａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ）（０．１７０ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、およびトルエン（１０ｍＬ）を装填した。バイアルを閉じ、窒素で数分間パージした。反応混合物を１００℃で２．５時間加熱し、室温まで冷却させた。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、その後、シリカゲルプラグに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ヘキサン中１０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール（１．９４ｇ）を得た。

ステップ２：２−（３−ブロモ−４−（４−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール（６９９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（７７μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ヘキサン中１０〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの鏡像異性体の混合物として、２−（３−ブロモ−４−（４−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（５６７ｍｇ）を得た。

ステップ３：１−（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（４−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ペント−１−イン−３−オール
実施例１５２に記載の手順に従って、２−（３−ブロモ−４−（４−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールを、１−ペンチン−３−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）にカップリングして、薄黄色の固体および鏡像異性体の混合物として、１−（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（４−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ペント−１−イン−３−オールを得た。

Figure 2013536233
（３Ｒ）−１−（２−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペリジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール；（３Ｓ）−１−（２−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペリジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７〜７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５７〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１１．７４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝０．５９、３．７２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝１１．４４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝１１．１５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０〜１．７８（ｍ、４Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝５．１８４μＭ。

実施例１６３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシペント−１−イニル）−４−（４−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール
Figure 2013536233
実施例１５５に記載の手順に従って、−（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（４−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ペント−１−イン−３−オール（実施例１６２）を、水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルと反応させて、鏡像異性体の混合物として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシペント−１−イニル）−４−（４−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノールを得た。
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（（３Ｓ）−３−メトキシ−１−ペンチン−１−イル）−４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペリジニル）フェニル）−２−プロパノール；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（（３Ｓ）−３−メトキシ−１−ペンチン−１−イル）−４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペリジニル）フェニル）−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７〜７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５７〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１１．７４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝０．５９、３．７２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝１１．４４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝１１．１５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０〜１．７８（ｍ、４Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．６０２μＭ。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．８０７μＭ。

実施例１６４：２−（４−（４−（６−アミノピリダジン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
Figure 2013536233
ステップ１：２−（４−（４−（（６−クロロ−３−ピリダジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２０ｍＬのバイアルに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（０．３５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、実施例９１）、６−クロロピリダジン−３−スルホニルクロリド（０．２０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、Ａｒｃｈｉｖ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ｕｎｄ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ ｄｅｒ Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ １９６６，２２９，６４６）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間後、１００ｍｇの６−クロロピリダジン−３−スルホニルクロリドをさらに添加し、溶液をさらに１時間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。これを５分間撹拌し、その後、溶液を相分離カートリッジ（Ｒａｄｌｅｙｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｅｓｓｅｘ，ＵＫ）に移して有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４のプラグに通過させた。収集した溶液を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。結果として得られた油をＥｔＯＡｃ／ヘプタン中に溶解し、濃縮し、減圧下で乾燥させて、黄色の固体として、２−（４−（４−（（６−クロロピリダジン−３−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．１５ｇ）を得た。

ステップ２：２−（４−（４−（（６−アミノピリダジン−３−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−（４−（４−（（６−クロロピリダジン−３−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）、および水酸化アンモニウム（２．０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１１０℃で１時間加熱し、その後、濃縮した。結果として得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜４％のＭｅＯＨ）によって精製して、白色の固体として、２−（４−（４−（（６−アミノピリダジン−３−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（２９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９〜３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．２２〜３．２８（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２８５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．３０２μＭ。

実施例１６５：２−（４−（４−（２−アミノフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
Figure 2013536233
ステップ１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−ニトロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール
１５ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、実施例９１）、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）を添加した。この溶液に、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．１４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を室温で添加した。混合物を２０分間撹拌し、その後、シリカゲル上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％のＭｅＯＨ）による精製によって、黄色の固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−ニトロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール（０．１３ｇ）を得た。

ステップ２：２−（４−（４−（２−アミノフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−ニトロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール（０．１３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（活性炭上１０重量％（無水ベース）、湿性（水分約５０％））（０．０２６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を水素雰囲気（１気圧）下で撹拌した。室温で４時間後、反応容器を慎重に真空にし、窒素を戻し充填した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）に通して濾過し、濾液をシリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％のＭｅＯＨ）による精製によって、白色の固体として、２−（４−（４−（２−アミノフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（７９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、２Ｈ）、３．２２〜３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．０６〜３．１４（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２９８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．５５２μＭ。

実施例１６６：２−（４−（４−（２，６−ジアミノピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
Figure 2013536233
ステップ１：２−（４−（４−（２，６−ジクロロピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２０ｍＬのバイアルに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例９１）、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、２，６−ジクロロピリジン−３−スルホニルクロリド（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００９，８７５）を添加した。室温で一晩撹拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２を反応混合物に添加した。５分間撹拌した後、溶液を相分離カートリッジ（Ｒａｄｌｅｙｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｅｓｓｅｘ，ＵＫ）に移して有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４のプラグに通過させた。収集した溶液を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイトの固体として、２−（４−（４−（（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．４３ｇ）を得た。

ステップ２：２−（４−（４−（２，６−ジアミノピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−（４−（４−（（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）、および水酸化アンモニウム水溶液（２．０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、溶液をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１１０℃で５時間加熱し、その後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜４％のＭｅＯＨ）による精製によって、白色の固体として、２−（４−（４−（（２，６−ジアミノピリジン−３−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（３８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、６．２３（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３〜３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．９９〜３．１０（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４９９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２９９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．２６２μＭ。

実施例１６７：（Ｓ）−２−（２−（４−（２−アミノフェニルスルホニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
 ステップ１：（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（２−メチル−４−（２−ニトロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−２−プロパノール
１５ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール二塩酸塩（０．２８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、実施例８９、ステップ２）、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）を添加した。この溶液に、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、その後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。これをさらに５分間撹拌し、その後、溶液を相分離カートリッジ（Ｒａｄｌｅｙｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｅｓｓｅｘ，ＵＫ）に移して有機相を収集した。収集した溶液を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（２−メチル−４−（２−ニトロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−２−プロパノール（０．２４ｇ）を得た。

ステップ２：（Ｓ）−２−（２−（４−（２−アミノフェニルスルホニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
新しい１０％Ｐｄ／Ｃ ＣａｔＣａｒｔカートリッジ（３０ｍｍ）を使用して、Ｈ−Ｃｕｂｅ／Ｇｉｌｓｏｎ（Ｔｈａｌｅｓｎａｎｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｈｕｎｇａｒｙ）システムを、１：１のＥｔＯＡｃ中０．５Ｍ ＡｃＯＨ：ＥｔＯＨでパージした。ＣａｔＣａｒｔを０．５ｍＬ／分で１０分間、水素で予備飽和させた（オートサンプラソフトウェアプログラムの予備飽和設定を使用）。４．０ｍＬのＥｔＯＡｃ中０．５Ｍ ＡｃＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）中の（（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（２−メチル−４−（２−ニトロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−２−プロパノール（０．２１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。１．５ｍＬに設定した注入を３回行い（３０ｍｍの１０％Ｐｄ／Ｃ ＣａｔＣａｒｔ、流速：０．５ｍＬ／分、「１バール」、すなわち、Ｈ−ｃｕｂｅ上で「完全水素」で設定、温度：４０℃）、それぞれの注入につき１０ｍＬを収集した。収集した溶液を濃縮し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理し、その後、相分離カートリッジ（Ｒａｄｌｅｙｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｅｓｓｅｘ，ＵＫ）に通過させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、その後、濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色の固体として、（Ｓ）−２−（２−（４−（２−アミノフェニルスルホニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（９２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、２Ｈ）、４．９４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８〜２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．１０〜１．２２（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４９９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．５０８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．５１６μＭ。

実施例１６８：（２−（４−（（２Ｓ）−４−（（２−アミノフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例１６７に報告された手順に従って、（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（実施例９１）が、白色の固体として、２−（４−（（２Ｓ）−４−（（２−アミノフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．１８ｇ）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、２Ｈ）、４．１０〜４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｔ、Ｊ＝３．３、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４９７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．６６０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．５３３μＭ。

実施例１６９：２−（４−（４−（４−ブロモチオフェン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
４−ブロモチオフェン−３−スルホニルクロリド（０．２０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、ＡＳＤＩ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）を含有した２０ｍＬのバイアルに、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（０．３１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、実施例９１）およびトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を室温で１６時間撹拌した。バイアルに、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４ｍＬ）を添加し、溶液を１５分間撹拌した。溶液を相分離カートリッジ（Ｒａｄｌｅｙｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｅｓｓｅｘ，ＵＫ）に移して有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４のプラグに通過させた。結果として得られた溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（計装：ＭＳ−Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ；ＵＶ−Ｗａｔｅｒｓ ２４８７、またはＷａｔｅｒｓ ＰＤ、Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ。溶媒Ａ：０．１％のＮＨ４ＯＨを有する水、溶媒Ｂ：０．１％のＮＨ４ＯＨを有するアセトニトリル。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ １１０Å、５μｍ、２１×１００。流速：４４ｍＬ／分。１０分間法、８分間にわたって可変勾配。質量スペクトルデータをエレクトロスプレー正モードで１００〜８５０ａｍｕから入手）によって精製して、白色の固体として、２−（４−（４−（４−ブロモチオフェン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（８１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．２６−３．２９（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．８１６μＭ。

実施例１７０：２−（４−（（Ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
Figure 2013536233
５０ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（２ｍＬ）中の（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（３８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、イミダゾール（７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および炭酸セシウム（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、オフホワイトのガラス状物質として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して、白色の固体として、２−（４−（（Ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（２８ｍｇ）を得た。
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７６（ｓ、３Ｈ）２．５７〜２．７１（ｍ、２Ｈ）３．２８〜３．４１（ｍ、１Ｈ）３．４５〜３．５５（ｍ、１Ｈ）３．６３〜３．７２（ｍ、１Ｈ）３．８５〜３．９９（ｍ、２Ｈ）４．０４〜４．０９（ｍ、１Ｈ）４．４０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５９、９．３５Ｈｚ、３Ｈ）６．８５（ｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、２Ｈ）６．９６（ｓ、１Ｈ）７．０３（ｓ、１Ｈ）７．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．１２、３．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｓ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、２Ｈ）７．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．８０、１．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．９７、１．３２Ｈｚ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５００．９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．７６２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．９４２μＭ。

実施例１７１：２−（４−（（Ｓ）−２−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピラジン−５−イル）メチル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
Figure 2013536233
５０ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（２ｍＬ）中の（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、ＡＲＫ Ｐｈａｒｍ．，Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ）、および炭酸セシウム（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、オフホワイトのガラス状物質として粗物質を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、白色の固体として、２−（４−（（Ｓ）−２−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）メチル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（３８ｍｇ）を得た。
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７１（ｓ、３Ｈ）２．５１〜２．７７（ｍ、３Ｈ）３．４５〜３．７０（ｍ、３Ｈ）３．８５〜３．９９（ｍ、１Ｈ）４．３７〜４．５３（ｍ、１Ｈ）４．６０〜４．７２（ｍ、２Ｈ）６．５６（ｄｄ、Ｊ＝３．７３、０．９５Ｈｚ、２Ｈ）６．８０〜６．９３（ｍ、２Ｈ）７．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．０４、３．７３Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．９２、２．３４Ｈｚ、２Ｈ）７．５１〜７．５７（ｍ、２Ｈ）７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．０４、１．２４Ｈｚ、１Ｈ）８．２４（ｄ、Ｊ＝２．４８Ｈｚ、１Ｈ）８．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．６３、１．０２Ｈｚ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．６４９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．８０１μＭ。

実施例１７２：２−（４−（（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
５０ｍＬの丸底フラスコに、アセトニトリル（２ｍＬ）中の（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、７−アザインドール（１６．７６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ）、および炭酸セシウム（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、白色の固体として粗物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出）による精製によって、２つの異性体の混合物として、２−（４−（（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（２８ｍｇ）を得た。
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．７１（ｓ、３Ｈ）２．２９（ｄ、Ｊ＝１．４６Ｈｚ、１Ｈ）２．５０〜２．６６（ｍ、２Ｈ）３．４７〜３．７２（ｍ、３Ｈ）３．８３〜３．９８（ｍ、１Ｈ）４．４５（ｄｄ、Ｊ＝１３．３０、８．４８Ｈｚ、１Ｈ）４．６１〜４．７９（ｍ、２Ｈ）６．３５（ｄ、Ｊ＝３．５１Ｈｚ、１Ｈ）６．９６〜７．０２（ｍ、２Ｈ）７．０５（ｄｄ、Ｊ＝７．８９、４．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｄｄ、Ｊ＝４．９７、３．６５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６（ｄ、Ｊ＝３．３６Ｈｚ、１Ｈ；７．３３（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、２Ｈ）７．５３（ｄｄ、Ｊ＝３．８０、１．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．６２（ｄｄ、Ｊ＝４．９７、１．１７Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．７５、１．３２Ｈｚ、１Ｈ）８．３２（ｄｄ、Ｊ＝４．６８、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．２５３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．２４９μＭ。

実施例１７３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（３−メトキシベンジル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：Ｎ−（ジフェニルメチリデン）−３−メトキシフェニルアラニン酸エチル
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−メトキシベンジルブロマイド（０．７３ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシン酸エチル（１．４０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）、５Ｍの水酸化ナトリウム（５．２２ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。その後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ−（ジフェニルメチリデン）−３−メトキシフェニルアラニン酸エチル（１．５６ｇ）を得た。

ステップ２：３−メトキシフェニルアラニン酸エチル
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（ジフェニルメチリデン）−３−メトキシフェニルアラニン酸エチル（９１２ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、５Ｍの塩酸（０．４７１ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空内で除去して、粗生成物の３−メトキシフェニルアラニン酸エチルを得て、これをさらに精製することなく使用した。

ステップ３：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル−３−メトキシフェニルアラニン酸エチル
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−メトキシフェニルアラニン酸エチル（５２６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（４５４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＨＡＴＵ（１．０７ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ヒューニッヒ塩基（０．８１９ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル−３−メトキシフェニルアラニン酸エチル（８２２ｍｇ）を得た。

ステップ４：グリシル−３−メトキシフェニルアラニン酸トリフルオロ酢酸エチル
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル−３−メトキシフェニルアラニン酸エチル（８１２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去して、粘性油として、粗グリシル−３−メトキシフェニルアラニン酸トリフルオロ酢酸エチルを得て、これを精製することなく使用した。

ステップ５：３−（３−メトキシベンジル）−２，５−ピペラジンジオン
１００ｍＬの丸底フラスコに、グリシル−３−メトキシフェニルアラニン酸トリフルオロ酢酸エチル（５９８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．３７１ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を７５℃で２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。生じた固体を濾過によって収集し、ＭｅＯＨで洗浄して、３−（３−メトキシベンジル）−２，５−ピペラジンジオン（４２３ｍｇ）を得た。

ステップ６：２−（３−メトキシベンジル）ピペラジン
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−（３−メトキシベンジル）−２，５−ピペラジンジオン（２０１ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＴＨＦ、およびＢＨ３・ＤＭＳ（０．３２６ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、その後、１Ｎ ＮａＯＨ（１２ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、無色のタールとして、粗２−（３−メトキシベンジル）ピペラジン（１５２ｍｇ）を得た。

ステップ７：３−（３−メトキシベンジル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（３−メトキシベンジル）ピペラジン（１２８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、トリエチルアミン（０．１２９ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）、および２−チオフェンスルホニルクロリド（０．１１３ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ中５％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として、３−（３−メトキシベンジル）−１−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン（１６２ｍｇ）を得た。

ステップ８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（３−メトキシベンジル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール
５０ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（２ｍＬ）中の３−（３−メトキシベンジル）−１−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６ｍｇ、６．８１μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、および２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）を添加した。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色のタールとして、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（３−メトキシベンジル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）２−プロパノール（４１ｍｇ）（ラセミ混合物）を得た。

Figure 2013536233
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（３−メトキシベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（３−メトキシベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４０〜２．７０（ｍ、３Ｈ）３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．０１、１０．６７Ｈｚ、１Ｈ）３．３２〜３．６２（ｍ、３Ｈ）３．７４〜３．８２（ｍ、１Ｈ）３．８４（ｓ、３Ｈ）３．８６〜３．９５（ｍ、１Ｈ）３．９９〜４．０７（ｍ、１Ｈ）６．７５〜６．９８（ｍ、５Ｈ）７．１４（ｄｄ、Ｊ＝４．９７、３．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０４Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝３．８０、１．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．５７〜７．６５（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５９４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．５４２μＭ。

実施例１７４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（２−メトキシベンジル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
 ステップ１：１−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼン
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−メトキシベンジルアルコール（１．３３ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、トリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および四臭化炭素（０．９６９ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、溶媒を真空内で除去し、残渣を、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、１−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼン（１．７８ｇ）を得た。
実施例１７３に記載のスキームに従って、１−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼンが、２つの異性体の混合物として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（２−メトキシベンジル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノールを得た。
Figure 2013536233
 １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（２−メトキシベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−メトキシベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４２〜２．６１（ｍ、２Ｈ）２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１２．７２、３．６５Ｈｚ、１Ｈ）３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１２．８６、１０．３８Ｈｚ、１Ｈ）３．３３（ｓ、１Ｈ）３．４０〜３．５９（ｍ、２Ｈ）３．６５〜３．７３（ｍ、１Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）３．８４〜３．９４（ｍ、１Ｈ）４．１７〜４．２７（ｍ、１Ｈ）６．８０（ｄ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、１Ｈ）６．８８〜７．０２（ｍ、３Ｈ）７．１３（ｄｄ、Ｊ＝４．９７、３．９５Ｈｚ、１Ｈ）７．１０〜７．３３（ｍ、２Ｈ）７．４８−７．５７（ｍ、３Ｈ）７．６１（ｄｄ、Ｊ＝４．９７、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５９４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１６７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１１４μＭ。

実施例１７５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（４−メトキシベンジル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール
Figure 2013536233
実施例１７３に記載のスキームに従って、１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用して、２つの異性体の混合物として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（４−メトキシベンジル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノールを得た。
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（４−メトキシベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（４−メトキシベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．３５〜２．６６（ｍ、３Ｈ）３．０８〜３．２２（ｍ、１Ｈ）３．３３〜３．４６（ｍ、２Ｈ）３．４８〜３．６０（ｍ、１Ｈ）３．８０（ｓ、３Ｈ）３．７１〜３．７９（ｍ、１Ｈ）３．８４〜４．０６（ｍ、２Ｈ）６．８４〜６．９６（ｍ、４Ｈ）７．１１〜７．２１（ｍ、３Ｈ）７．５３（ｄｄ、Ｊ＝３．８０、１．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．５６〜７．６５（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５９４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝２．８７μＭ。

実施例１７６：３−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノール
Figure 2013536233
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＥ（３ｍＬ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（３−メトキシベンジル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン−２−オール（３８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、実施例１７５）およびＢＢｒ３（０．０２５ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色のガラス状物質として粗物質を得た。粗生成物を、ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のタールとして、３−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノール（３２ｍｇ）（ラセミ混合物）を得た。
Figure 2013536233
３−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）フェノール；３−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）フェノール。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４１〜２．６６（ｍ、３Ｈ）３．０８〜３．２０（ｍ、１Ｈ）３．３２〜３．６０（ｍ、４Ｈ）３．７１〜４．０８（ｍ、３Ｈ）５．５６（ｓ、１Ｈ）６．６８〜６．８４（ｍ、３Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、２Ｈ）７．１１〜７．２４（ｍ、２Ｈ）７．５１〜７．６８（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．８１μＭ。

実施例１７７：４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノール
Figure 2013536233
実施例１７６に記載の手順に従って、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（４−メトキシベンジル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール（実施例１７６）を使用して、無色の粘性油として、４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノール（ラセミ混合物）を得た。
３−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）フェノール；３−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）フェノール。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４２〜２．６５（ｍ、３Ｈ）３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．０１、１０．６７Ｈｚ、１Ｈ）３．３２〜３．５８（ｍ、４Ｈ）３．７０〜３．８０（ｍ、１Ｈ）３．８５〜４．０５（ｍ、２Ｈ）４．８６（ｓ、１Ｈ）６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、２Ｈ）７．０８〜７．１８（ｍ、３Ｈ）７．５１〜７．６６（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．７８６μＭ。

実施例１７８：２−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノール
Figure 2013536233
実施例１７６に記載の手順に従って、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（２−メトキシベンジル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール（実施例１７７）が、薄黄色のタールとして、２−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノール（ラセミ混合物）を得た。
２−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）フェノール；２−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）フェノール
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４６〜２．６８（ｍ、２Ｈ）２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１３．４５、３．６５Ｈｚ、１Ｈ）３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１３．４５、１０．８２Ｈｚ、１Ｈ）３．３３〜３．７１（ｍ、４Ｈ）３．８２〜３．９３（ｍ、１Ｈ）４．１９〜４．３３（ｍ、１Ｈ）５．１２（ｓ、１Ｈ）６．６８〜６．７９（ｍ、１Ｈ）６．８７〜７．２４（ｍ、６Ｈ）７．４９〜７．６８（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０８４μＭ。

実施例１７９：４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェンスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン

Figure 2013536233
（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）を、アセトニトリル（１．８９ｍＬ）中でピペラジン−２−オン（１８．９ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）および炭酸カリウム（７８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）と合わせ、１３０℃で３０分間加熱した。反応物を室温まで冷却させた後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、固体を０．２μｍのミリポアＭｉｌｌｅｘ−ＦＧフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）に通して濾過して除去した。濾液を濃縮した後、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７％のＭｅＯＨ）によって精製し、その後に、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ １０μ、１１０Å、ＡＸＩＡ充填カラム、１００×５０ｍｍ、６０ｍＬ／分、１０〜９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ、１０分間勾配）によって精製した。収集した画分をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間に分配し、その後、有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に取り込み、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶出するＡｃｃｕＢｏｎｄ ＳＰＥ ＳＣＸカートリッジに通過させて、２つの異性体の混合物として表題化合物（４５ｍｇ）を得た。
Figure 2013536233
４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン；４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．７４（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝１１．５４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４〜２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８７〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．１２〜３．４６（ｍ、５Ｈ）、３．７３〜４．１７（ｍ、３Ｈ）、６．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３２．８（Ｍ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．５４２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．８３２μＭ。

実施例１８０：３，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン

Figure 2013536233
実施例１７９に報告された手順に従って、アセトニトリル（１．２８６ｍＬ）中の（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（１０２ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（２６．０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、および炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の反応。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１．５〜７％ＭｅＯＨの勾配）による精製によって、２つの異性体の混合物として表題化合物を得た。
Figure 2013536233
３，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン；３，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．２７（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、２．３７〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｔｄ、Ｊ＝１１．２０、３．６２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８〜２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．２６〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３９〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝９．３９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１０．９５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝４．８９、３．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝５．０９、１．１７Ｈｚ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８２．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０２２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０５１μＭ。
個々の異性体を、７０ｍＬ／分の流速（４０℃）でメタノール：エタノール：イソプロパノール（１：１：１）中７０：３０の液体ＣＯ２（０．２％のＤＥＡ）で溶出する分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＯＺ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ））を介して単離して、９９％を超えるジアステレオマー過剰率および９９％を超える純度を有する２つの異性体を得た。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．４８〜２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．２０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．２６〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．０１〜４．０９（ｍ、１Ｈ）、５．６２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝４．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝３．１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８２．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０１１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０４０μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝１３．７９、４．０１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、１Ｈ）、２．５３（ｔｄ、Ｊ＝１１．１５、３．３３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．２６〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１０．１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１１．３５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝３．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８２．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０４２μＭ。

実施例１８１：３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン


Figure 2013536233
アセトニトリル（３．１５ｍＬ）中の（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（２５０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、３−イソプロピルピペラジン−２−オン（６７．３ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、および炭酸カリウム（１９６ｍｇ、１．４１９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、１２０℃になるまで３０分間加熱した。反応物を室温まで冷却させた後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、固体を０．２μｍのミリポアＭｉｌｌｅｘ−ＦＧフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）に通して濾過して除去した。濾液を濃縮した後、粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ １０μ、１１０Å、ＡＸＩＡ充填カラム、１００×５０ｍｍ、６０ｍＬ／分、１０〜９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ、１０分間勾配）によって精製し、２つのピークを収集し、それぞれをＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間に分配し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、４つの異性体生成物を得た。

Figure 2013536233
 （３Ｓ）−３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン；（３Ｓ）−３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン；（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン；（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）（２つの異性体の混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．０６（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、２．０４〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．５６〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．７６、２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．９４〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｔｄ、Ｊ＝１１．７４、３．３３Ｈｚ、３Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝１２．３２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝９．３９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１１．１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝４．９９、３．８１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝３．７２、１．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝５．０９、１．１７Ｈｚ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５９６．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０４３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０６３μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）（２つの異性体の混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、６．９４Ｈｚ、６Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、２．０３〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４６〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５９〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝１３．５０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９〜３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝１０．１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．３９〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．８０〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１１〜４．１８（ｍ、１Ｈ）、５．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝４．８９、３．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝３．７２、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．８９、１．１７Ｈｚ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５９６．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１４μＭ。

実施例１８２：（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン

Figure 2013536233
（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）を、（Ｓ）−３−メチルピペラジン−２−オン（２１．５９ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、炭酸カリウム（７８ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびアセトニトリル（１．２６ｍＬ）と合わせた。この混合物を１３０℃で３０分間加熱した。反応物を室温まで冷却させた後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、固体を０．２μｍのミリポアＭｉｌｌｅｘ−ＦＧフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）に通して濾過して除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、その後、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ １０μ、１１０Å、ＡＸＩＡ充填カラム、１００×５０ｍｍ、６０ｍＬ／分、１０〜９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ、１０分間勾配）によって精製した。収集した画分をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間に分配し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に取り込み、２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで溶出するＡｃｃｕＢｏｎｄ ＳＰＥ ＳＣＸカートリッジに通過させて、２つのジアステレオマーの混合物として、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メチル）−２−ピペラジノンを得た。

Figure 2013536233
（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン；（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．３３（ｄｄ、Ｊ＝６．９４、２．２５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｄｔ、Ｊ＝１３．０１、４．５５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１０．９５、３．１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．１４〜３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．３７〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１０．９５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１１．１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝４．９９、３．８１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝３．７２、１．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．９９、１．２７Ｈｚ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６８．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０４６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０６９μＭ。


実施例１８３：５−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン


Figure 2013536233
（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（３５０ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）を、アセトニトリル（４．４１ｍＬ）中の５−メチルピペラジン−２−オン（７９ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ、Ａｎｉｃｈｅｍ，Ｎｏｒｔｈ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、炭酸カリウム（２７５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）と合わせ、１２０℃で３０分間加熱した。反応物を室温まで冷却させた後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、固体を０．２μｍのミリポアＭｉｌｌｅｘ−ＦＧフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）に通して濾過して除去した。濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ １０μ、１１０Å、ＡＸＩＡ充填カラム、１００×５０ｍｍ、６０ｍＬ／分、１０〜９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ、１０分間勾配）によって精製した。収集した画分をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間に分配し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に取り込み、２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで溶出するＡｃｃｕＢｏｎｄ ＳＰＥ ＳＣＸカートリッジに通過させて、４つのジアステレオマーの混合物として表題化合物（２８ｍｇ）を得た。

Figure 2013536233
（５Ｒ）−５−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン；（５Ｒ）−５−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン；（５Ｓ）−５−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン；（５Ｓ）−５−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．０５〜１．２２（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｄ、Ｊ＝１２．７２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２〜２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝３．７２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．０６〜３．５６（ｍ、６Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１１．３５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１０．４７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝１８．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝４．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６８．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１７１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．２８７μＭ。

実施例１８４：４−（（（Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−（１−メチルエチル）−２−ピペラジノン

Figure 2013536233
ステップ１：（（２Ｒ）−１，４−ジベンジル−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル
ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍＬ）中の（Ｒ）−（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）メタノール（４．００ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ、米国第２００７／００８８０３９号）およびヒューニッヒ塩基（２．３５ｍＬ、１３．４９ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で撹拌し、塩化メタンスルホニル（１．０４ｍＬ、１３．４９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を短いシリカゲルのパッドに通して濾過し、１９：１のＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ（１０００ｍＬ）ですすいだ。温度を２５℃未満に維持しながら、濾液を真空内で濃縮した。ジエチルエーテルを残渣に添加し、結果として得られたスラリーをソニケーター内に１分間静置し、フリット漏斗に通して濾過し、濾液を濃縮して、白色の固体の（（２Ｒ）−１，４−ジベンジル−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（４．４２ｇ）を得た。

ステップ２：４−（（（２Ｒ）−１，４−ジベンジル−２−ピペラジニル）メチル）−３−（１−メチルエチル）−２−ピペラジノン
（（２Ｒ）−１，４−ジベンジル−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（０．４５０ｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５．４６ｍＬ）中の３−イソプロピルピペラジン−２−オン（０．１７９ｇ、１．２６２ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）および炭酸カリウム（０．４９８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）と合わせ、１３０℃で加熱した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、固体を０．２μｍのミリポアＭｉｌｌｅｘ−ＦＧフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）に通して濾過して除去した。濃縮した後、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２．５−８．５％のＭｅＯＨ）によって精製して、４−（（（２Ｒ）−１，４−ジベンジル−２−ピペラジニル）メチル）−３−（１−メチルエチル）−２−ピペラジノン（２１２ｍｇ）を得た。

ステップ３：３−（１−メチルエチル）−４−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）−２−ピペラジノン
エタノール（４．９２ｍＬ）中の４−（（（２Ｒ）−１，４−ジベンジル−２−ピペラジニル）メチル）−３−（１−メチルエチル）−２−ピペラジノン（０．４１４ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で静置し、１０％のパラジウム炭素（活性炭上１０重量％（無水ベース）、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ型（０．３１４ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））を装填した。混合物を水素ガスでパージし、水素雰囲気（１気圧）下で、室温で７２時間撹拌した。その後、固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）のパッドに通して濾過して除去し、ＥｔＯＨですすぎ、濾液を濃縮し、生成物をさらに精製することなく次に進めた（２３８ｍｇ）。

ステップ４：３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン
ＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）中の３−（１−メチルエチル）−４−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）−２−ピペラジノン（１８６ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２４μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の５−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（１９０ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ，Ｋｉｅｖ，Ｕｋｒａｉｎｅ）の溶液を室温で滴加した。溶液を３０分間撹拌し、その後、混合物を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、有機物を水、その後、ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に取り込み、２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで溶出するＡｃｃｕＢｏｎｄ ＳＰＥ ＳＣＸカートリッジに通過させて、３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン（２６３ｍｇ）を得た。

ステップ５：３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン
２０ｍＬのバイアル内で、３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン（２６２ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１７０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、およびヒューニッヒ塩基（３２３μＬ、１．８５２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３．７７ｍＬ）中に溶解した。バイアルを密封し、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中４０〜１００％のＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、表題化合物（２２８ｍｇ）を得た。

ステップ６：４−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−（１−メチルエチル）−２−ピペラジノン
３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン（２２８ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）および鉄粉（９４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、酢酸（７．１８ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を緩徐に添加した。ＥｔＯＡｃで分配した後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮して、薄茶色の油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５〜７５％のＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、ジアステレオマーの混合物を得て、これを、６５ｍＬ／分の流速（４０℃）で２０ｍＭのＮＨ３を有する３０％のメタノール中液体ＣＯ２で溶出する分取ＳＦＣ（Ｃｈｒｉａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳＨ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ））を介して分離し、９５％を超えるジアステレオマー過剰率および９８％を超える純度を有する２つの生成物を得た。

Figure 2013536233
 （３Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−（１−メチルエチル）−２−ピペラジノン；（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−（１−メチルエチル）−２−ピペラジノン

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝０．９０（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）、２．０６（ｄｑ、Ｊ＝１２．９４、６．６４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｔｄ、Ｊ＝１１．８３、３．５２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝１１．５４、３．７２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．８６〜２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｄｔ、Ｊ＝１２．３２、４．５０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．３５〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１１．５４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１１．７４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１３．１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝４．１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝４．１１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６６７．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１２μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０２（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８〜２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．３５〜２．５３（ｍ、３Ｈ）、２．５７〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．３３〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１１．３５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１１．９３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝４．１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝４．１１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６６７．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０２５μＭ。

実施例１８５：３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン

Figure 2013536233
 ステップ１：３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン
ジクロロメタン（５．８２ｍＬ）中の３−（１−メチルエチル）−４−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）−２−ピペラジノン（０．１６１ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、実施例１８４）およびトリエチルアミン（０．２９０ｍＬ、２．０８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２−チオフェンスルホニルクロリド（０．１３８ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の溶液を室温で滴加した。溶液を３０分間撹拌し、その後、混合物を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解し、水、その後、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン（２４２ｍｇ）を得た。

ステップ２：３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン
２０ｍＬのバイアルに、３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン（０．２４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．２６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、ヒューニッヒ塩基（０．３３ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（３．８ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、反応混合物を１００℃で７２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、その後、水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ １０μ、１１０Å、ＡＸＩＡ充填カラム、１００×５０ｍｍ、６０ｍＬ／分、１０〜９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ、１０分間勾配）によって精製した。収集した画分をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間に分配し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、２つの異性体の混合物として表題化合物（０．０１７ｇ）を得た。

Figure 2013536233
（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン；（３Ｓ）−３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．００（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）１．０６（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）２．１３（ｄｑ、Ｊ＝１３．３０、６．６５Ｈｚ、１Ｈ）２．４１〜２．５６（ｍ、２Ｈ）２．６４（ｄｄ、Ｊ＝１２．９１、４．６９Ｈｚ、１Ｈ）２．８４（ｄ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）３．０１〜３．１０（ｍ、２Ｈ）３．１３〜３．３６（ｍ、３Ｈ）３．４２〜３．５４（ｍ、１Ｈ）３．８５（ｄ、Ｊ＝１１．３５Ｈｚ、１Ｈ）４．１１（ｄ、Ｊ＝１１．５４Ｈｚ、１Ｈ）４．７３（ｄ、Ｊ＝１３．３０Ｈｚ、１Ｈ）４．８４〜４．９１（ｍ、１Ｈ）５．９７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．１７（ｄｄ、Ｊ＝４．７９、４．０１Ｈｚ、１Ｈ）７．５６〜７．６１（ｍ、１Ｈ）７．６５（ｄｄ、Ｊ＝５．０９、０．７８Ｈｚ、１Ｈ）８．５６（ｓ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６５２．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１６μＭ。

実施例１８６：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
Figure 2013536233
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（０．２００ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、炭酸カリウム（０．１０５ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）、チオフェノール（０．０７６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびアセトニトリル（３．０ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１４０℃で４０分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中１０〜４０％のアセトン）によって精製して、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．１６０ｇ）を得た。

Figure 2013536233
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、５Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．４７〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０１４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０２４μＭ。

実施例１８７：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
２０ｍＬのシンチレーションバイアル内のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．１５０ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、実施例１８６）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．０９３ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）との間に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中１０〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．０８０ｇ）を得た。個々の異性体を、分取ＳＦＣを用いて分離した。使用した方法は、以下の通りであった：７０ｍＬ／分の流速で２０ｍＭのアンモニアを有する３５％のメタノール中６５％の液体ＣＯ２で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×２１ｍｍ、５μｍ）。この方法によって、９９％を超える鏡像体過剰率を有する２つの化合物を得た。

Figure 2013536233
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．９１〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７２〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９〜２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄｔ、Ｊ＝３．４、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０４１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０４９μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．９２〜７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７２〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝３．７、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｄｔ、Ｊ＝３．４、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０５９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０５２μＭ。

実施例１８８：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例１８６に報告された手順に従って、（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）と３−フルオロチオフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。

Figure 2013536233
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５〜７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０３〜６．８０（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝１．７、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４〜３．１８（ｍ、３Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、１Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１１２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０４３μＭ。

実施例１８９：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）スルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールおよび１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）スルフィニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
２０ｍＬのシンチレーションバイアル内のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．３３０ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ、実施例１８８）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０６６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ヘキサン中１５〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、混合物を３つのピークに分離した。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）スルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
２つの異性体の混合物として単離：（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）スルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）スルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７２〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４７〜７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０〜３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｄｔ、Ｊ＝３．４、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．３７４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．２３５μＭ。

Figure 2013536233
 （２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）−（Ｓ）−スルフィニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）−（Ｒ）−スルフィニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）−（Ｓ）−スルフィニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）−（Ｒ）−スルフィニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）（２つのスルホキシド異性体の混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２〜７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．３８〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８６〜６．７５（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｄｔ、Ｊ＝３．４、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．７１７μＭ。

第３の溶出ピーク（ピーク番号３）（２つのスルホキシド異性体の混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５３〜７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．４３〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４〜３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９〜２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．５３５μＭ。

実施例１９０：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
Figure 2013536233
実施例１８６に報告された手順に従って、（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）と４−フルオロチオフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。

Figure 2013536233
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝３．７、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３２〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０３０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１５μＭ。

実施例１９１：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールおよび１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルフィニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例１８９に報告された手順に従って、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（実施例１９０）と３−クロロペルオキシ安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、スルホン（２つの異性体の混合物）およびスルホキシド（４つの異性体の混合物）の混合物を得た。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
Figure 2013536233
 （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．８８（ｄｄ、Ｊ＝５．０、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５〜７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８〜４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８９〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１７７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１６６μＭ。

Figure 2013536233
 （２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−スルフィニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）−（Ｒ）−スルフィニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）−（Ｓ）−スルフィニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）−（Ｒ）−スルフィニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）（２つのスルホキシド異性体の混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４〜７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｔ、Ｊ＝３．４、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．４２５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．２５２μＭ。

第３の溶出ピーク（ピーク番号３）（２つのスルホキシド異性体の混合物）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６８〜７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．５３〜７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．３１〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝３．７、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２４〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．７７〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２５９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．２６２μＭ。

実施例１９２：Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド

Figure 2013536233
 ステップ１：２−（４−（（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、メタノール（９．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）中の（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）およびアンモニアの２Ｍ溶液を添加した。バイアルを密封し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１４０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲル、最初に１００％のＣＨ２Ｃｌ２、その後、ＣＨ２Ｃｌ２中２〜５％の２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、白色の発泡体として、２−（４−（（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．５４０ｇ）を得た。

ステップ２：Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の２−（４−（（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．１３０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（７．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、３−ピリジンスルホニルクロリド（０．０７７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、ＷＡＫＯ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。その後、溶媒を真空内で除去した。残渣をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中に溶解し、その後、炭酸カリウム（０．２４０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。その後、溶媒を真空内で除去した。残渣を水（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）との間に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲル、最初にＣＨ２Ｃｌ２中、ＭｅＯＨ中１００％、その後、５％〜８％の２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、２つの異性体の混合物として、Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド（０．１２０ｇ）を得た。

Figure 2013536233
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド；Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．７１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝３．１、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝４．９、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２７〜４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．４２〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７１〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、３．０１〜２．６５（ｍ、３Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１０３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１２６μＭ。

実施例１９３：Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013536233
実施例１９２、ステップ２に記載の手順に従って、２−（４−（（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例１９２［ステップ１］）とベンゼンスルホニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２４ｇ、ヘキサン中１０〜４０％のアセトン）による精製後、２つの異性体の混合物として、Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミドを得た。

Figure 2013536233
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７７〜７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．６５〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５５〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．１９〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．４５〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２８４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．３７４μＭ。

実施例１９４：２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ビス（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
Figure 2013536233
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、３ｍＬのＭｅＣＮ中の（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（０．２００ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、ジイソプロピルアミン（０．０７７ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１０５ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を装填した。バイアルを密封し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１４０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ヘキサン中１０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ビス（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．１３０ｇ）を得た。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ビス（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ビス（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３〜３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．０３〜０．９２（ｍ、６Ｈ）、０．８８〜０．７７（ｍ、６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２０５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１７９μＭ。

実施例１９５：Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド
Figure 2013536233
ＳＴＥＰ１：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、イソプロピルアミン（２．５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１４０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲル、最初に１００％のＣＨ２Ｃｌ２、その後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中２〜５％の２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、白色の発泡体として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．７２０ｇ）を得た。

ステップ２：Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．１５０ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（７．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．０５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびヒューニッヒ塩基（０．２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、その後、溶媒を真空内で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中１０％〜３０％のアセトン）によって精製して、２つの異性体の混合物として、Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド（０．１１０ｇ）を得た。

Figure 2013536233
 Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５〜３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．４４〜３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１９〜３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｄｔ、Ｊ＝３．１、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６〜１．０３（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０２８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０５７μＭ。

実施例１９６：Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミド

Figure 2013536233
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．１５０ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、実施例１９５、ステップ１）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（７．４６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．０４３ｍＬ、０．６１０ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．１５９ｍＬ、０．９１５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で撹拌した。２０分後、溶媒を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、ヘキサン中１０〜４０％のアセトン）によって精製して、２つの異性体の混合物として、Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミドを得た。

Figure 2013536233
 Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミド；Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７２〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝３．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．８６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．９６（ｔｄ、Ｊ＝６．７、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３〜３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．３６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．４６６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．３９１μＭ。

実施例１９７：Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド

Figure 2013536233
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．１５０ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、実施例１９５、ステップ１）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．００７５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロリド（０．１０８ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．１５９ｍＬ、０．９１５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で撹拌した。２時後、混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中１０〜４０％のアセトン）によって精製して、２つの異性体の混合物として、Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（０．１７６ｇ）を得た。

Figure 2013536233
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４〜７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．４３〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０〜３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．８９〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝３．２、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５〜２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄｄ、Ｊ＝１．４、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２１５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０８０μＭ。

実施例１９８：Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド

Figure 2013536233
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．１００ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、実施例１９５、ステップ１）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．００５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−スルホニルクロリド（０．０７２ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、ＷＡＫＯ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）、およびヒューニッヒ塩基（０．１０６ｍＬ、０．６１０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間後、溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中２０〜４０％のアセトン）によって精製して、２つの異性体の混合物として、Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド（０．１２０ｇ）を得た。

Figure 2013536233
 Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド；Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．７１〜８．６０（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９３〜７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８〜７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．４２〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．７４（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１〜３．１５（ｍ、３Ｈ）、２．８２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７２〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄｄ、Ｊ＝２．８、６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｄｄ、Ｊ＝２．９、６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１０８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１７７μＭ。

実施例１９９：２−（４−（（２Ｓ）−２−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、シクロプロピルアミン（４．０ｍＬ、５７ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ）、およびＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）を装填した。バイアルを密封し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１４０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中２〜８％の２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、２つの異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−２−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．６１３ｇ）を得た。

Figure 2013536233
 （２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５〜３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｄｔ、Ｊ＝３．４、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝３．９、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０〜２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４３〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、０．４３（ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．３８〜０．２３（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．７１３μＭ。

実施例２００：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド

Figure 2013536233
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の２−（４−（（２Ｓ）−２−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．１３０ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、実施例１９９）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．００６ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．０５９ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．１３５ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分後、溶媒を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ヘキサン中１０〜３０％のアセトン）によって精製して、２つの異性体の混合物として、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド（０．１００ｇ）を得た。

Figure 2013536233
 Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド；Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３〜３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．５１〜３．２８（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．７３〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｔｔ、Ｊ＝３．７、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｄｄ、Ｊ＝３．９、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．９９〜０．６７（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０２６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０３９μＭ。

実施例２０１：Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド
この化合物を、実施例１９５に記載のスキームに従って合成した。（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）とイソブチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応、その後のスルホンアミドの形成（ＭｓＣｌを使用）により、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（２−メチルプロピル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。

Figure 2013536233
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２〜３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．１８（ｍ、３Ｈ）、３．１６〜３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．６６〜２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、１Ｈ）、１．９３（ｔｄ、Ｊ＝６．７、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１４μＭ。

実施例２０２：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド
この化合物を、実施例１９５に記載のスキームに従って合成した。（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）とシクロプロピルメチルアミン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ）との反応、その後のスルホンアミドの形成（ＭｓＣｌを使用）により、２つの異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを得た。

Figure 2013536233
 Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０〜３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．６８〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、０．９３〜０．８５（ｍ、１Ｈ）、０．６８〜０．４９（ｍ、２Ｈ）、０．４２〜０．２１（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０２６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０３９μＭ。
実施例２０３：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（フェニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
Figure 2013536233
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（０．５００ｇ、０．９４６ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、アニリン（０．８８４ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）を装填した。バイアルを密封し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１４０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中２〜５％の２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（フェニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．２８５ｇ）を得た。

Figure 2013536233
 （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（フェニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（フェニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２〜７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６３〜３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．２４（ｍ、３Ｈ）、２．７９〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２７８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１４６μＭ。

実施例２０４：Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド

Figure 2013536233
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（フェニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．１００ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、実施例２０３）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．００４６ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．０４４ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．１３５ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間後、溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲル、ヘキサン中１０〜４０％のアセトン）によって精製して、２つの異性体の混合物として、Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド（０．０３４ｇ）を得た。

Figure 2013536233
 Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．０４〜３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３７〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０３２μＭ。

実施例２０５：２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ジ−３−オキセタニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
Figure 2013536233
ＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中の２−（４−（（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．３８０ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ、実施例１９２、ステップ１）の溶液に、３−オキセタノン（０．２０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、４Å分子篩（７５ｍｇ）、酢酸（０．０１５ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７１７ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）との間に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中２〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ジ−３−オキセタニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．１１６ｇ）を得た。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ジ−３−オキセタニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ジ−３−オキセタニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１〜４．６６（ｍ、４Ｈ）、４．６３〜４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２〜４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１〜３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．２４（ｍ、３Ｈ）、２．６５〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４２〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．４３５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．４８０μＭ。

実施例２０６：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−オキセタニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の２−（４−（（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．３００ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ、実施例１９２、ステップ１）の溶液に、３−オキセタノン（０．０５０ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、４Å分子篩（７５ｍｇ）、および酢酸（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し続けた。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）との間に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中２〜５％の２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−オキセタニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．２３５ｇ）を得た。

Figure 2013536233
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−オキセタニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−オキセタニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｔｄ、Ｊ＝６．７、９．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１〜４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．４３〜４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．９９〜３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄｔ、Ｊ＝３．７、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５〜２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２４８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．３４３μＭ。

実施例２０７：Ｎ−３−オキセタニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド

Figure 2013536233
実施例２０４に報告された手順に従って、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−オキセタニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（実施例２０６）と塩化メタンスルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、２つの異性体の混合物として、Ｎ−３−オキセタニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミドを得た。

Figure 2013536233
Ｎ−３−オキセタニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド；Ｎ−３−オキセタニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２〜５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．９７〜４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．８０〜４．６１（ｍ、３Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｄｔ、Ｊ＝３．４、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．６６〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２４１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．２５７μＭ。

実施例２０８：Ｎ−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド
Figure 2013536233
 ステップ１：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（メチルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
実施例１９９に報告された手順に従って、ＴＨＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）中の２．０Ｍの溶液の（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）とメチルアミンとの反応により、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（メチルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。

ステップ２：Ｎ−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド
実施例２０４に報告された手順に従って、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（メチルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールと塩化メタンスルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、２つの異性体の混合物として、Ｎ−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミドを得た。

Figure 2013536233
 Ｎ−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝３．７、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０〜３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．７０〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１１２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．２３４μＭ。

実施例２０９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ’−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）スルファミド
Figure 2013536233
ピリジン（３．０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．１００ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、実施例１９５、ステップ１）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（５．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、および塩化ジメチルスルファモイル（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。結果として得られた混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、その後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、ヘキサン中１０％〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ’−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）スルファミド（０．０１０ｇ）を得た。
Figure 2013536233
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ’−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）スルファミド；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ’−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）スルファミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝３．７、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５〜３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．６１〜３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４４〜３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．２４〜３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０２３μＭ。

実施例２１０：２−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド

Figure 2013536233
実施例２０４に報告された手順に従って、２−（４−（（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例１９２、ステップ１）と塩化イソブタンスルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、２つの異性体の混合物として、２−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミドを得た。
Figure 2013536233
２−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド；２−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝３．７、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８〜３．１６（ｍ、３Ｈ）、２．９９〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、１Ｈ）、２．２２（ｔｄ、Ｊ＝６．７、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．１５〜１．０１（ｍ、６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．５０７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．２４９μＭ。

実施例２１１：２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド
Figure 2013536233
５０ｍＬの火炎乾燥丸底フラスコに、２−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド（０．１００ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、実施例２１０）、Ｎ−メチルグリシン（３．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＣｕＩ（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびリン酸カリウム（０．０８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した後、ヨードベンゼン（０．０３０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を１１０℃で２４時間加熱した。ＣｕＩ（７．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をさらに添加し、反応物を１１０℃でさらに６日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲル、ヘキサン中２０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド（０．０３２ｇ）を得た。
Figure 2013536233
２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド；２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．０９〜３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９８〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６〜３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．９４〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０〜２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３５〜２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．６、６．７Ｈｚ、６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０２０μＭ。

実施例２１２：Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）
メタンスルホンアミド
Figure 2013536233
 ステップ１：２−（４−（（２Ｓ）−２−（（シクロブチルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例１９９に報告された手順に従って、（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）とシクロブチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、２−（４−（（２Ｓ）−２−（（シクロブチルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを得た。

ステップ２：Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド
実施例２０４に報告された手順に従って、２−（４−（（２Ｓ）−２−（（シクロブチルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールと塩化メタンスルホニル（０．０３１ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、２つの異性体の混合物として、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミドを得た。

Figure 2013536233
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド；Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝３．７、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２４〜４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１〜３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１６〜３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、２Ｈ）、２．６７〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４３〜２．２４（ｍ、３Ｈ）、２．１９〜２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．７１〜１．５７（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０６８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０９２μＭ。

実施例２１３：Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド
Figure 2013536233
実施例１９８に報告された手順に従って、２−（４−（（２Ｓ）−２−（（シクロブチルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例２１２［ステップ１］）とピリジン−３−スルホニルクロリド（ＷＡＫＯ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）との反応により、２つの異性体の混合物として、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミドを得た。

Figure 2013536233
 Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド；Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８５〜８．７０（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｔｄ、Ｊ＝１．９、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝１．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２０〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．７８〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄｄ、Ｊ＝４．５、６．３Ｈｚ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．９２８μＭ。

実施例２１４：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）エタンスルホンアミド

Figure 2013536233
実施例２０４に報告された手順に従って、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（２−メチルプロピル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（実施例２０１、ステップ１）と２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、２つの異性体の混合物として、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）エタンスルホンアミドを得た。

Figure 2013536233
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）エタンスルホンアミド；２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）エタンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４４〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、１Ｈ）、１．８７（ｔｄ、Ｊ＝７．０、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１６．２Ｈｚ、６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２３８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．２４７μＭ。

実施例２１５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−Ｎ’−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）スルファミド

Figure 2013536233
実施例２０９に報告された手順に従って、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（２−メチルプロピル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（実施例２０１、ステップ１）と塩化ジメチルスルファモイル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、２つの異性体の混合物として、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−Ｎ’−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）スルファミドを得た。

Figure 2013536233
 Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−Ｎ’−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）スルファミド；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−Ｎ’−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）スルファミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７〜３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３６〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．６、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、６Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、１Ｈ）、１．９８〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９〜０．７９（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０７μＭ。

実施例２１６：Ｎ−（（３−メチル−３−オキセタニル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド

Figure 2013536233
 ステップ１：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（（３−メチル−３−オキセタニル）メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
実施例１９９に報告された手順に従って、（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）と３−アミノメチル−３−メチルオキセタン（Ａｄｖａｎｃｅ Ｃｈｅｍｂｌｏｃｋｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）との反応により、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（（３−メチル−３−オキセタニル）メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。

ステップ２：Ｎ−（（３−メチル−３−オキセタニル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド

Figure 2013536233
実施例２０４に報告された手順に従って、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（（３−メチル−３−オキセタニル）メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールと塩化メタンスルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、２つの異性体の混合物として、Ｎ−（（３−メチル−３−オキセタニル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミドを得た。

Figure 2013536233
Ｎ−（（３−メチル−３−オキセタニル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（（３−メチル−３−オキセタニル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６９（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３〜４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０〜３．４６（ｍ、３Ｈ）、３．３６〜３．２１（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．７４〜２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．４９〜１．３９（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１７２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１９４μＭ。

実施例２１７：Ｎ−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド
Figure 2013536233
実施例１９８に報告された手順に従って、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（メチルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（実施例２０８［ステップ１］）とピリジン−３−スルホニルクロリド（Ａｓｔａｔｅｃｈ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＰＡ）との反応により、２つの異性体の混合物として、Ｎ−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミドを得た。

Figure 2013536233
 Ｎ−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．９０〜８．４２（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝３．９、８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝３．７、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝２．１、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７〜３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄｔ、Ｊ＝３．０、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８〜２．８７（ｍ、５Ｈ）、２．８０〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．６６〜２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．４０７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．７５２μＭ。

実施例２１８：Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド
Figure 2013536233
ステップ１：２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（シクロブチルメチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、シクロブチルメタンアミン塩酸塩（０．０９７ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ）、ヒューニッヒ塩基（０．３６７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１４０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中２％〜８％の２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（シクロブチルメチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．１１０ｇ）を得た。

ステップ２：Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド
実施例２０４に報告された手順に従って、２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（シクロブチルメチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールと塩化メタンスルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、２つの異性体の混合物として、Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミドを得た。

Figure 2013536233
 Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５〜３．３２（ｍ、３Ｈ）、３．３２〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、１Ｈ）、２．１８〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９４〜１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．７８〜１．６７（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０２４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１７μＭ。

実施例２１９：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
実施例１８６に報告された手順に従って、（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）と２−フルオロチオフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。
Figure 2013536233
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝３．７、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．４６〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０１４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０２５μＭ。

実施例２２０：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド
Figure 2013536233
 ステップ１：２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ベンジルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
実施例１９９に報告された手順に従って、（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）とベンジルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、２つの異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ベンジルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを得た。

ステップ２：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド
実施例２０４に報告された手順に従って、２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ベンジルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールと塩化メタンスルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、２つの異性体の混合物として、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミドを得た。

Figure 2013536233
 Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド；Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４〜６．８２（ｍ、２Ｈ）、４．７０〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．５０〜４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．００〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１〜３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３４〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、５Ｈ）、２．３３〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１５μＭ。

実施例２２１：Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド

Figure 2013536233
 ステップ１：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３−ピリジニルメチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
実施例１９９に報告された手順に従って、（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）と３−（アミノメチル）ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３−ピリジニルメチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。

ステップ２：Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド
実施例２０４に報告された手順に従って、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３−ピリジニルメチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールと塩化メタンスルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、２つの異性体の混合物として、Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミドを得た。

Figure 2013536233
Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５３〜８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．１１〜７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．８７〜７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２〜３．１５（ｍ、３Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｄｔ、Ｊ＝３．９、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０１３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０４１μＭ。

実施例２２２：Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド

Figure 2013536233
 ステップ１：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１−フェニルエチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
実施例１９９に報告された手順に従って、（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）とラセミアルファ−メチルベンジルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１−フェニルエチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。

ステップ２：Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド
実施例２０４に報告された手順に従って、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１−フェニルエチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール）と塩化メタンスルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、２つの異性体の混合物として、Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミドを得た。

Figure 2013536233
 Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７１〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４８〜７．２９（ｍ、７Ｈ）、７．２３〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１〜３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．４１〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、１Ｈ）、２．３９〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．６７１μＭ。

実施例２２３：２−メチル−Ｎ−３−ピリジニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド
Figure 2013536233
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド（０．１３０ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、実施例２１０）の溶液に、３−ヨードピリジン（０．０９４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０２０ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＣｕＩ（０．０１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、炭酸セシウム（０．２２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、および水（０．３０ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を１２０℃で１４日間加熱し、２日目および５日目に、３−ヨードピリジン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の一定分量をさらに添加した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中１〜５％の２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、２つの異性体の混合物として、２−メチル−Ｎ−３−ピリジニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド（０．０１５ｍｇ）を得た。

Figure 2013536233
 ２−メチル−Ｎ−３−ピリジニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド；２−メチル−Ｎ−３−ピリジニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４８（ｔｄ、Ｊ＝１．３、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔｄ、Ｊ＝１．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｔｄ、Ｊ＝１．５、２．８、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．２６（ｍ、４Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝３．５、９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、４．０９〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝３．４、６．５、１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．２５〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝５．３、６．５、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｔｄ、Ｊ＝２．９、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｄｔ、Ｊ＝３．０、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｑｕｉｎｄ、Ｊ＝６．７、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０３５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０８６μＭ。

実施例２２４：Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミド

Figure 2013536233
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（フェニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．１３０ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、実施例２０３）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（６．１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．１２９ｍＬ、０．７４２ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（０．０３５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、溶媒を真空内で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲル、ヘキサン中１０％〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミド（０．０３２ｇ）を得た。

Figure 2013536233
Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミド、Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７〜７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．２６〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、４．６２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．３０〜４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．５３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．３４（ｓ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０２７μＭ。

実施例２２５：２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
Figure 2013536233
ステップ１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）カルボニル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（２．０４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、ＡＳＷ ＭｅｄＣｈｅｍ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、（Ｓ）−３−メチルモルホリン（０．６５７ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ Ｉｎｃ．，Ａｌｂａｎｙ，ＯＲ）、ＨＡＴＵ（２．８３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＩｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．，Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ，ＩＬ）、ＤＩＰＥＡ（２．２０ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１２ｍＬ）を装填した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、ＨＡＴＵ（０．４７５ｇ）をさらに添加し、室温で撹拌を再開し、２日間続けた。反応混合物を水（１２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、およびＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、薄茶色の固体として、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）カルボニル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（２．７１ｇ）を得た。

ステップ２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）カルボニル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（２．５５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、ステップ１）、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１９．０ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を装填した。混合物を５０℃で１５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、その後、ＢＨ３・ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）をさらに添加した。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、その後、泡立ちが終わるまでＭｅＯＨを緩徐に添加した。反応混合物を濃縮して、白色の固体として、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（２．５ｇ）を得た。

ステップ３：（３Ｓ）−３−メチル−４−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）モルホリン三塩酸塩
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（２．４６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、ステップ２）、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍの溶液、４．６２ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を装填した。反応混合物を７０℃で３時間加熱した。この時点で、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍの溶液、５．００ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）をさらに添加し、７０℃で加熱を再開し、さらに３時間続けた。反応混合物を室温まで冷却し、結果として得られた白色の固体を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で一晩乾燥させて、白色の粉末として、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）モルホリン三塩酸塩（２．０５ｇ）を得た。

ステップ４：（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−メチルモルホリン
１５０ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）モルホリン三塩酸塩（０．７５０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、ステップ３）、ＴＥＡ（２．０３ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を装填した。これに、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の５−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．５６０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ ＬＬＣ、Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｃｔ．、ＮＪ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）との間に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（４０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、（１０％のＮＨ４ＯＨを有する）ＣＨＣｌ３中０〜１２．５％のｉＰｒＯＨ）によって精製して、薄オレンジ色のガラス状物質として、（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−メチルモルホリン（０．７９７ｇ）を得た。

ステップ５：２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２０ｍＬのバイアルに、（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−メチルモルホリン（０．７９７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、ステップ４）、（２−クロロ−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．８５９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、ＤＩＰＥＡ（１．１０ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を装填した。バイアルを密封し、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、その後、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄褐色の固体として、２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．９３６ｇ）を得た。

ステップ６：２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
５ｍＬのバイアルに、２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．０６０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、ステップ５）、鉄粉（０．０２８２ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および酢酸（２ｍＬ）を装填した。混合物を５０℃で４０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）を緩徐に添加し、その後、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、ヘキサン中３０〜９０％のＥｔＯＡｃ、その後、１０ｇのシリカゲル、ヘキサン中３０〜９０％のＥｔＯＡｃの２回）によって精製して、白色の固体として、２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．０３８６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５２（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、１Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１〜２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．３８〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６０４．８［Ｍ＋１］。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１９μＭ。

実施例２２６：３，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン

Figure 2013536233
 ステップ１：４−（（（２Ｒ）−１，４−ジベンジル−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノン
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、（（２Ｒ）−１，４−ジベンジル−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（０．８１７ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、実施例１８４、ステップ１）、３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（０．２９７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、炭酸カリウム（０．９１０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を装填した。バイアルを密封し、反応混合物を１３０℃で３０分間撹拌した。反応物を室温まで冷却させ、その後、クロロホルム（１００ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液／水（１：１）（１００ｍＬ）および１０％のｉＰｒＯＨを添加した。水相をクロロホルム（２×５０ｍＬ）中の１０％のｉＰｒＯＨで抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、（１０％のＮＨ４ＯＨを有する）ＣＨＣｌ３中０〜１０％のｉＰｒＯＨ）によって精製して、白色の発泡体として、４−（（（２Ｒ）−１，４−ジベンジル−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノン（０．５３ｇ）を得た。

ステップ２：３，３−ジメチル−４−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）−２−ピペラジノン
４−（（（２Ｒ）−１，４−ジベンジル−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノン（０．５００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解した。この溶液を、１０％のＰｄ／Ｃ ＣａｔＣａｒｔ（商標）（３０ｍｍ長のカートリッジ、供給元：ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ、事前洗浄し、１ｍＬ／分で１０分間、完全水素モードで水素化）を完全水素モード（１ｍＬ／分の流速、６０℃）で用いて、溶媒注入口を介してＨ−Ｃｕｂｅ（商標）フロー式水素化装置（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｈｕｎｇａｒｙ）に通過させた。収集した溶液を真空内で濃縮して、無色の固体として、３，３−ジメチル−４−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）−２−ピペラジノン（０．２７ｇ）を得た。

ステップ３：３，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン
２０ｍＬのバイアルに、３，３−ジメチル−４−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）−２−ピペラジノン（０．１０４ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２００ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を装填した。この混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．０９５１ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を室温で滴加した。透明な溶液を室温で３０分間撹拌し、その後、混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解した。有機相を水（２×２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、オフホワイトの発泡体として、３，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン（０．１６６ｇ）を得た。

ステップ４：３，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン
５ｍＬのバイアルに、３，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン（０．１６６ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、ステップ１）、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．１８５ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を装填した。バイアルを密封し、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、その後、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で、その後、１％のＮＨ４ＯＨ（３×３０ｍＬ）を有するＣＨＣｌ３中１０％のＩＰＡで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、ヘキサン中４０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体を得た。この固体を少量のＭｅＯＨに取り込み、その後、水を滴加した。結果として得られた白色の沈殿物を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させて、白色の固体として、３，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン（０．１０１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５７（ｓ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１〜７．１４（ｍ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．９７〜４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．７０〜４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８８〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．２０〜２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．６３〜２．３４（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｂｒ．ｓ．、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６１７．０［Ｍ＋１］。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１４μＭ。

実施例２２７：（Ｓ）−４−（（４−（（５−アミノチオフェン−２−イル）スルホニル）−１−（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−イル）メチル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン

Figure 2013536233
ステップ１：４−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノン
実施例２２６、ステップ３に報告された手順に従って、５−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（Ｅｎａｍｉｎｅ ＬＬＣ、Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｃｔ．、ＮＪ）と３，３−ジメチル−４−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）−２−ピペラジノン（実施例２２６、ステップ２）のカップリングの反応により、４−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノンを得た。

ステップ２：４−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノン
実施例２２６、ステップ４に報告された手順に従って、４−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノンの２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体Ｄ）とのカップリングにより、４−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノンを得た。

ステップ３：４−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノン（０．３１４ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、ステップ２）、鉄粉（０．１３６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を装填した。反応混合物を５０℃で３時間加熱した。０．０５２ｇの鉄粉をさらに添加し、５０℃での加熱を３０分間続けた。混合物を室温まで冷却させ、その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３００ｍＬ）を緩徐に添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物を、０．１％のＴＦＡを有するＨ２Ｏ中０．１％のＴＦＡを有する１０〜９０％のＡＣＮで１５分間にわたって溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８カラム、５μｍ、１５０×３０ｍｍ）によって精製した。画分を濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化した。結果として得られた固体を収集した（０．１３０ｇ）。水相を、１％のＮＨ４ＯＨを含有したＣＨＣｌ３中１０％のｉＰｒＯＨで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、さらに０．２６５ｇを得た。合わせた物質をカラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３））によって精製して、オフホワイトの固体として、４−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノン（０．０８４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、２Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５〜３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９９〜２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．７９〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６３２．０［Ｍ＋１］。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０２１μＭ。

実施例２２８：５，５−ジメチル−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオン

Figure 2013536233
 ステップ１：２−メチル−２−（（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アミノ）プロパンニトリル
５ｍＬのバイアルに、２−（４−（（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．０５２１ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、実施例１９２、ステップ２）、アセトン（１０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）を装填した。反応混合物を０℃まで冷却し、３５分間撹拌した。シアン化トリメチルシリル（４６．３μＬ、０．３４８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を０℃で滴加した。混合物を室温まで緩徐に加温させ、１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残りの白色の残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、シリカゲルのパッドに通過させ、溶出剤としてＥｔＯＡｃですすいだ。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０ｇのシリカゲル、ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイトの固体として、２−メチル−２−（（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アミノ）プロパンニトリル（０．０３１２ｇ）を得た。

ステップ２：５，５−ジメチル−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオン
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−メチル−２−（（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アミノ）プロパンニトリル（０．０３１ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を装填した。混合物を０℃まで冷却し、クロロスルホニルイソシアネート（５．７５μＬ、０．０６６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、真空内で濃縮した。白色の残渣を水（２ｍＬ）中に溶解し、１００℃で１２時間加熱した。１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、１００℃で撹拌を再開し、さらに１時間続けた。その後、反応混合物を室温まで冷却させ、その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を緩徐に添加した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０ｇのシリカ、ヘキサン中２０〜８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、５，５−ジメチル−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオン（０．０１９ｇ）を得た。

Figure 2013536233
５，５−ジメチル−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオン；５，５−ジメチル−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．２４〜８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８４〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．４２〜３．２７（ｍ、３Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０〜２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５６１．０［Ｍ＋１］。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１５１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．３１２μＭ。

実施例２２９：Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド
Figure 2013536233
 ステップ１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（（２−メチルプロピル）カルバモイル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート
２０ｍＬのバイアルに、（（２Ｒ）−１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペラジンカルボン酸（１．５２ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、ＡＳＷ ＭｅｄＣｈｅｍ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、ＨＡＴＵ（２．１０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＩｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．，Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ，ＩＬ）、２−メチルプロパン−１−アミン（０．４５７ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＤＩＰＥＡ（１．６０ｍＬ、９．１９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（８ｍＬ）を装填した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、その後、水（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、その後、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、薄茶色の発泡体として、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（（２−メチルプロピル）カルバモイル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（２．１０ｇ）を得た。

ステップ２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（（２−メチルプロピル）アミノ）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート
５００ｍＬの丸底フラスコに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（（２−メチルプロピル）カルバモイル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（１．７７ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１３．８ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびＴＨＦ（６０ｍＬ）を装填した。反応混合物を５０℃で１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、その後、泡立ちが終わるまでＭｅＯＨを添加した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇのシリカゲル、（１０％のＮＨ４ＯＨを有する）ＣＨＣｌ３中０〜１０％のｉＰｒＯＨ）によって精製して、透明な油として、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（（２−メチルプロピル）アミノ）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（０．９３９ｇ）を得て、静置すると固化した。

ステップ３：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（（（２−メチルプロピル）（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（（２−メチルプロピル）アミノ）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（０．７７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２８７ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４５ｍＬ、８．２９ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を装填した。塩化メタンスルホニル（０．３２１ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。混合物を３０分間撹拌し、水（３０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）との間に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、ヘキサン中１０〜７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（（（２−メチルプロピル）（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（０．８４２ｇ）を得た。

ステップ４：Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）メタンスルホンアミド二塩酸塩
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（（（２−メチルプロピル）（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（０．８４０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、２．４ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を装填した。反応混合物を７０℃で２４時間加熱し、その後、室温まで冷却させた。結果として得られた白色の固体を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、白色の固体として、Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）メタンスルホンアミド二塩酸塩（０．６３３ｇ）を得た。

ステップ５：Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド
５ｍＬのバイアルに、Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）メタンスルホンアミド二塩酸塩（０．１４４ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を装填した。これに、トリエチルアミン（０．６５０ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）を室温で分割して添加し、その後に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の５−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．１２０ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ ＬＬＣ、Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｃｔ．ＮＪ）を滴加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、反応混合物を水（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）との間に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３））によって精製して、薄茶色の発泡体として、Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド（０．１７３ｇ）を得た。

ステップ６：Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド
５ｍＬのバイアルに、Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド（０．１７０ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．１２４ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を装填した。バイアルを密封し、１００℃で２１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、ヘキサン中４０〜１００％のＥｔＯＡｃ、その後、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３））によって精製して、茶色の固体として、Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド（０．０４５４ｇ）を得た。

ステップ７：Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド
２０ｍＬのバイアルに、Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド（０．０９１６ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．０４５５ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）、および酢酸（２ｍＬ）を装填した。反応混合物を５０℃で２０分間加熱し、その後、室温まで冷却させた。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４０ｍＬ）を慎重に添加し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×４０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０ｇのシリカゲル、ヘキサン中３０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の発泡体として、Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド（０．０６６８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５５（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３〜３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．５８〜３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１〜２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０７〜１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．００〜０．８２（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６５５．０［Ｍ＋１］。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１３μＭ。

実施例２３０：Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミドおよびＮ−（（（２Ｓ）−４−（（２−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）
メタンスルホンアミド
Figure 2013536233
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（（２−メチルプロピル）（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート
２０ｍＬのバイアルに、Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）メタンスルホンアミド二塩酸塩（０．４６２ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ、実施例２２９、ステップ４）、トリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）を装填した。混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、０℃まで冷却した。この溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．３３３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。０℃で３０分後、反応混合物を水（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）との間に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（（２−メチルプロピル）（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．４９８ｇ）を得た。

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（（２−メチルプロピル）（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（（２−メチルプロピル）（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．４９８ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、ステップ１）、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．４７９ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、ＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を装填した。混合物を１００℃で１２時間加熱し、その後、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の発泡体として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（（２−メチルプロピル）（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．６５５ｇ）を得た。

ステップ３：６−アミノ−３−ピリジンスルホニルクロリドおよび２−アミノ−３−ピリジンスルホニルクロリド
反応物にアルゴンガスを流しながら、０℃の７５ｍＬの圧力管内のクロロスルホン酸（６．５０ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）に、２−アミノピリジン（０．８９８ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。添加が完了した後、塩化チオニル（２．８０ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。その後、管を密封し、８０℃で２．５時間加熱し、次いで、温度を１５０℃まで上昇させ、加熱をさらに１２時間続けた。反応混合物を室温まで冷却させ、その後、氷（約３００ｇ）上に慎重に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、薄茶色の固体として、６−アミノ−３−ピリジンスルホニルクロリドおよび２−アミノ−３−ピリジンスルホニルクロリド（０．０６５１ｇ）の混合物を得た。

ステップ４：Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミドおよびＮ−（（（２Ｓ）−４−（（２−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド
５ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（（２−メチルプロピル）（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．１０６ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を装填した。混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、揮発物を真空内で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に取り込み、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５分間撹拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の６−アミノ−３−ピリジンスルホニルクロリドおよび２−アミノ−３−ピリジンスルホニルクロリド（０．０３４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、その後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル（ヘキサン中３０〜１００％のＥｔＯＡｃ）、その後、１０ｇのシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）の２回）によって精製した。４０ｍＬ／分の流速で、０．１％のＴＦＡを有する水中０．１％のＴＦＡを有する１０〜９０％のＭｅＣＮで１０分間にわたって溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム（５μｍ、１５０×３０ｍｍ））による精製によって、以下の２つの生成物を得た。

Figure 2013536233
白色の固体として、Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド（０．０４３４ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４７（ｓ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．０３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．７８〜３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．４７〜３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．０９〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝３．９、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｄｔ、Ｊ＝３．３、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｔｄ、Ｊ＝７．１、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．９４〜０．７８（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６５０．０［Ｍ＋１］。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１１μＭ。

Figure 2013536233
オフホワイトの固体として、Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（２−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド（０．０２０ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５４（ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝４．９、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、５．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１〜４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１３〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５〜１．９２（ｍ、Ｊ＝７．０、７．０、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９９〜０．８４（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６５０．０［Ｍ＋１］。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０６４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０９５μＭ。

実施例２３１：Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）メタンスルホンアミド

Figure 2013536233
ステップ１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（（１−メチルエチル）カルバモイル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート
２０ｍＬのバイアルに、（（２Ｒ）−１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペラジンカルボン酸（１．５７ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、ＡＳＷ ＭｅｄＣｈｅｍ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、ＨＡＴＵ（２．１７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＩｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．，Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ，ＩＬ）、プロパン−２−アミン（０．４５０ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＤＩＰＥＡ（１．７０ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（８ｍＬ）を装填した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、その後、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、薄茶色の発泡体として、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（（１−メチルエチル）カルバモイル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（２．３０ｇ）を得た。

ステップ２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート
５００ｍＬの丸底フラスコに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（（１−メチルエチル）カルバモイル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（１．７７ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、ステップ１）、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（６０ｍＬ）を装填した。混合物を５０℃で１２時間加熱した。反応物を室温まで冷却させた後、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）をさらに添加した。その後、混合物を５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を緩徐に添加した。溶媒を真空内で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００ｇのシリカゲル、（１０％のＮＨ４ＯＨを有する）ＣＨＣｌ３中０〜１０％のｉＰｒＯＨ）によって精製して、透明な油として、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（０．６９ｇ）を得た。

ステップ３：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（（（１−メチルエチル）（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート
５００ｍＬの丸底フラスコに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（０．６９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３５８ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４０ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）を装填した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（０．２９９ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で２０分後、塩化メタンスルホニル（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）をさらに添加し、室温でさらに１時間撹拌し続けた。反応混合物を水（３０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）との間に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（（（１−メチルエチル）（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（０．６１７ｇ）を得た。

ステップ４：Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）メタンスルホンアミド二塩酸塩
１５０ｍＬの丸底フラスコに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（（（１−メチルエチル）（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（０．６１７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、２．８０ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を装填した。混合物を７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、結果として得られた白色の固体を濾過によって収集した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄して、白色の固体として、Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）メタンスルホンアミド二塩酸塩（０．４２１ｇ）を得た。

ステップ５：Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）メタンスルホンアミド
実施例２２９、ステップ５に報告された手順に従って、Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）メタンスルホンアミド二塩酸塩と５−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（Ｅｎａｍｉｎｅ ＬＬＣ，Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｃｔ，ＮＪ）との反応により、Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）メタンスルホンアミドを得た。

ステップ６：Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）メタンスルホンアミド
実施例２２９、ステップ６に報告された手順に従って、Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）メタンスルホンアミドと２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体Ｄ）との反応により、Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）メタンスルホンアミドを得た。

ステップ７：Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）メタンスルホンアミド
実施例２２９、ステップ７に報告された手順に従って、Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）メタンスルホンアミドと鉄との反応により、Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）メタンスルホンアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５５（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１〜３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．６５〜３．３１（ｍ、５Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０〜２．３８（ｍ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４〜１．１１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６４１．０［Ｍ＋１］。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０２０μＭ。

実施例２３２：Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）メタンスルホンアミド

Figure 2013536233
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（（１−メチルエチル）（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート
実施例２３０、ステップ１に報告された手順に従って、Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）メタンスルホンアミド二塩酸塩（実施例２３１、ステップ４）の反応により、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（（１−メチルエチル）（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（（１−メチルエチル）（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（（１−メチルエチル）（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．３１５ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ、ステップ１）、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．２８７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、ＤＩＰＥＡ（０．４９２ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を装填した。バイアルを密封し、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．０８２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）をさらに添加した。混合物を１００℃でさらに１２時間加熱した。反応物を室温まで冷却させた後、混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の発泡体として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（（１−メチルエチル）（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．４５５ｇ）を得た。

ステップ３：Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）メタンスルホンアミド
５ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（（１−メチルエチル）（メチルスルホニル）アミノ）メチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．１５０ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、ステップ２）、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を装填した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、揮発物を真空内で除去した。結果として得られた残渣に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、その後、ＴＥＡ（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（０．０６２７ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００９，１３，８７５）を添加した。室温で１０分後、混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の固体として、Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）メタンスルホンアミド（０．１６３ｇ）を得た。

ステップ４：Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）メタンスルホンアミド
５ｍＬのマイクロ波反応バイアルに、Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）メタンスルホンアミド（０．１６１ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、濃縮水酸化アンモニウム（０．６５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）を装填した。バイアルをＩｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１４０℃で２．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、その後、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、ヘキサン中３０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）メタンスルホンアミド（０．０８７３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４９（ｓ、２Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１〜５．３２（ｍ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７〜３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．５５〜３．３１（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６３６．０［Ｍ＋１］。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０３５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０６３μＭ。

実施例２３３：Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド

Figure 2013536233
 ステップ１：Ｎ−（（（２Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ピペラジニル）メチル）アニリン
２０ｍＬのバイアルに、（（２Ｒ）−１，４−ジベンジル−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（１．０１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、実施例１８４、ステップ１）、アニリン（１．３０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ）、およびＭｅＯＨ（１２ｍＬ）を充填した。反応混合物を密封し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１４０℃で３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、その後、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３））によって精製して、オレンジ色の油として、Ｎ−（（（２Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ピペラジニル）メチル）アニリン（０．７３４ｇ）を得た。

ステップ２：Ｎ−（（（２Ｒ）−１，４−ジベンジル−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド
２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（（（２Ｓ）−１，４−ジベンジル−２−ピペラジニル）メチル）アニリン（０．７３４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８５ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）を装填した。塩化メタンスルホニル（０．２３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、混合物を室温で２時間撹拌した。塩化メタンスルホニル（０．２０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）をさらに添加した。混合物を室温でさらに１．５時間撹拌し、その後、混合物を最初の量の半分になるまで濃縮し、水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の固体として、Ｎ−（（（２Ｒ）−１，４−ジベンジル−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド（０．５２８ｇ）を得た。

ステップ３：Ｎ−フェニル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）メタンスルホンアミド
１５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（（（２Ｒ）−１，４−ジベンジル−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド（０．５２７ｇ、１．１７２ｍｍｏｌ、ステップ２）、ＡｃＯＨ（０．１０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、パラジウム（活性炭上１０重量％（無水ベース）、湿性、Ｄｅｇｕｓｓａ型、０．５２８ｇ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を装填した。反応混合物を真空下で真空にし、水素を再充填した。混合物を水素雰囲気下で、室温で４．５時間、その後、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、反応条件（０．６８３ｇのＰｄ／Ｃおよび１０ｍＬのＥｔＯＨ）に再び供した。反応混合物を真空下で真空にし、水素を再充填した。混合物を水素雰囲気下で、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、フィルタ剤のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、透明な油として、Ｎ−フェニル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）メタンスルホンアミド（０．３７８ｇ）を得た。

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（（メチルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−フェニル−Ｎ−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）メタンスルホンアミド（０．３１５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を装填した。混合物を０℃まで冷却し、その後、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２７３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、その後、反応混合物を水（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）との間に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（（メチルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．４２７ｇ）を得た。

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（（メチルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（（メチルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．４２５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、ステップ４）、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．４１１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、ＤＩＰＥＡ（０．６０２ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を装填した。バイアルを密封し、反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄茶色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（（メチルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．４６４ｇ）を得た。

ステップ６：Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド
５ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（（メチルスルホニル）（フェニル）アミノ）メチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．２２９ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を装填した。混合物を室温で３５分間撹拌し、その後、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を残渣に添加し、その後、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の５−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．１０４ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ ＬＬＣ，Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｃｔ，ＮＪ）の溶液を滴加した。室温で４０分間撹拌した後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄茶色の発泡体として、Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド（０．１３１ｇ）を得た。

ステップ７：Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド
２０ｍＬのバイアルに、Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド（０．１３１ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、ステップ１）、鉄粉（０．０５２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、および酢酸（２ｍＬ）を装填した。反応混合物を５０℃で４０分間加熱し、その後、室温まで冷却させた。その後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）を緩徐に添加した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａＣｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、ヘキサン中２０〜８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の固体として、Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド（０．０９１２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４８（ｓ、２Ｈ）、７．３５〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．１９〜７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．３０〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６７４．９［Ｍ＋１］。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００１μＭ未満；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．００８μＭ。

実施例２３４：Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド

Figure 2013536233
 ステップ１：Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド
５ｍＬのバイアルに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−３−（（Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２１４ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、実施例２３３、ステップ５）、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を装填した。混合物を室温で３５分間撹拌し、その後、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（０．０９１０ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００９，１３，８７５）を分割して添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド（０．１３４ｇ）を得た。

ステップ２：Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド（０．１３４ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、ステップ１）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２Ｍ ＮＨ３を装填した。反応混合物をＩｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１４０℃で３時間加熱した。その後、混合物を１３０℃（熱的）で１２時間加熱した。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、ヘキサン中１０〜９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド（０．０３８５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４６（ｓ、２Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．３７〜７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．１９〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３〜５．２３（ｍ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８０〜３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．２９〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．５１〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｄｔ、Ｊ＝３．７、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６７０．１［Ｍ＋１］。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１７μＭ。


実施例２３５：４−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノン

Figure 2013536233
 ステップ１：３，３−ジメチル−４−（（（２Ｒ）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン
２０ｍＬのバイアルに、３，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン（０．１８７ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、実施例２２７、ステップ２）、水（５．２ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．５２８ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）の溶液、およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を装填した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間に分配した。水相を凍結乾燥し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。結果として得られた固体を濾過によって除去し、２度目の濾液の濃縮を行った。粗生成物を、Ｈ２Ｏ中０．１％のＴＦＡを有する１０〜９０％のＣＨ３ＣＮで１０分間にわたって溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍカラム）によって精製した。生成物画分を合わせ、揮発物を除去した。水相を凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として、３，３−ジメチル−４−（（（２Ｒ）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン（０．０５７ｇ）を得た。

ステップ２：４−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノン
ＣＨ２Ｃｌ２（６１８μＬ）中の３，３−ジメチル−４−（（（２Ｒ）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノントリフルオロアセテート（５６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０．１μＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（２１．９４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００９，１３，８７５）を添加した。出発物質を完全に消費した後、水を混合物に添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗塩化ピリジル中間体を得た。これに、１．５ｍＬのＥｔＯＨおよび１．５ｍＬの濃縮ＮＨ４ＯＨを添加した。混合物を密封したマイクロ波バイアル内で、１００℃で１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却させた後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０．５〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製した。収集した画分を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中に取り込み、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶出するＡｃｃｕＢｏｎｄ ＳＰＥ ＳＣＸカートリッジに通過させ、４−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノン（１９．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．２０（ｓ、３Ｈ）１．２９（ｓ、３Ｈ）２．２６（ｔｄ、Ｊ＝１１．７９、３．４２Ｈｚ、１Ｈ）２．３０〜２．４３（ｍ、２Ｈ）２．７９〜２．９４（ｍ、２Ｈ）２．９６〜３．０８（ｍ、２Ｈ）３．１０〜３．１９（ｍ、２Ｈ）３．６８（ｄ、Ｊ＝１１．１５Ｈｚ、１Ｈ）３．９４（ｄ、Ｊ＝１１．５４Ｈｚ、１Ｈ）４．６４（ｄ、Ｊ＝１３．５０Ｈｚ、１Ｈ）６．５３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）８．４６（ｓ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６４８．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１３μＭ。
あるいは、この化合物を、以下のスキームによって作製することができる。

Figure 2013536233
 ステップ１：４−（（（２Ｓ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノン
実施例２２６、ステップ３に報告された手順に従って、３，３−ジメチル−４−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）−２−ピペラジノン（実施例２２６、ステップ２）と６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００９、１３、８７５）との反応により、４−（（（２Ｓ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノンを得る。

ステップ２：４−（（（２Ｓ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノン
実施例２２６、ステップ４に報告された手順に従って、４−（（（２Ｓ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノンと２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（中間体Ｄ）との反応により、４−（（（２Ｓ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノンを得る。

ステップ３：４−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノン
実施例２３２、ステップ４に報告された手順に従って、４−（（（２Ｓ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノンの反応により、４−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノンを得る。

実施例２３６：５−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン

Figure 2013536233
ステップ１：１−（（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル
５ｍＬのバイアルに、２−（４−（（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．２０２ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、実施例１９２、ステップ２）、シクロブタノン（０．０３６４ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ）、および１，２−ジクロロエタン（２．５ｍＬ）を装填した。溶液を室温で２０分間撹拌し、その後、トリメチルシランカルボニトリル（０．１２０ｍＬ、０．９５９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、この物質をカラムクロマトグラフィー（１０ｇのシリカ、ヘキサン中２０〜７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、１−（（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル（０．１９８ｇ）を得た。

ステップ２：５−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−（（（（２Ｓ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロブタンカルボニトリル（０．１９５ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を装填した。０℃まで冷却した後、クロロスルホニルイソシアネート（０．０３５ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、混合物を室温まで加温させた。溶媒を減圧下で除去し、水（２．０ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させた後、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、ヘキサン中２０〜９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。その後、化合物を、４０ｍＬ／分の流速で、０．１％のＴＦＡを有するＨ２Ｏ中０．１％のＴＦＡを有する３０〜９５％のＣＨ３ＣＮで１０分間にわたって溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｇｅｍｎｉ ＮＸ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍカラム）によって精製した。生成物画分を合わせ、アセトニトリルを蒸発させた。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加して水相を塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、２つの異性体の混合物として、５−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン（０．０８８９ｇ）を得た。

Figure 2013536233
 ５−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン；５−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．８９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８８〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６４〜３．４２（ｍ、４Ｈ）、２．８０〜２．０８（ｍ、８Ｈ）、１．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５７３．０［Ｍ＋１］。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．３７９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．３６３μＭ。

実施例２３７：Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メチル）プロパン−２−スルホンアミド

Figure 2013536233
ステップ１：２−（４−（（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中２Ｍ ＮＨ３中の（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（０．９ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）の混合物を、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１４０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲル［ＣＨ２Ｃｌ２中２％のＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２中２％（２Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ））上で精製して、白色の発泡体として、２−（４−（（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（５００ｍｇ）を得た。

ステップ２：Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−プロパンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２−（４−（（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１０８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（５０μＬ、０．６１８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、その後、イソプロピルスルホニルクロリド（２７．０μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、ヒューニッヒ塩基（０．５ｍＬ）およびイソプロピルスルホニルクロリド（２７．０μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）をさらに添加した。その後、混合物を６０℃で１２時間加熱した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液との間に分配した。有機層を濃縮し、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中１〜４％のＭｅＯＨ）上で精製し、その後、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１〜４％のＭｅＯＨ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−プロパンスルホンアミド（１０ｍｇ）を得た。

Figure 2013536233
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−プロパンスルホンアミド；Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−プロパンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．８９、１．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝３．７２、１．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝４．８９、３．９１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１１．７４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１２．７２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄｄ、Ｊ＝１２．９１、６．８５Ｈｚ、６Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｂｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．３３５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．６３２μＭ。

実施例２３８：Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ブタンスルホンアミド

Figure 2013536233
実施例２３７の手順に従って、２−（４−（（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例２３７、ステップ２）とブタン−２−スルホニルクロリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、４つの化合物の混合物として、Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ブタンスルホンアミドを得た。
Figure 2013536233
（２Ｓ）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ブタンスルホンアミド；（２Ｓ）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ブタンスルホンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ブタンスルホンアミド；（２Ｒ）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ブタンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６６（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝４．３０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２〜４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１０．９５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．４５（ｍ、３Ｈ）、２．８３〜２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．８８〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．４２〜１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３０、６．８５Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｑ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２０４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．２７μＭ。

実施例２３９：１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（２−（プロプ−１−イン−１−イル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール

Figure 2013536233
 ステップ１：４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジノン
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２−ピペラジノン（０．９８ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびトリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−チオフェンスルホニルクロリド（１．７９ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の溶液を添加した。３０分後、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、室温で３日間撹拌した。スラリーを濾過し、水（３×５ｍＬ）で洗浄して、白色の粉末として、４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジノン（２．１ｇ）を得た。

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−オン（２．１ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．０４ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびトリエチルアミン（１．１９ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．９４ｍＬ、１６．９５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。室温で２６時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）、およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体を、ヘキサン中５〜５０％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、白色の粉末として、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（２．３１ｇ）を得た。

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−オキソ−３−ペンチン−１−イル）（２−チオフェニルスルホニル）アミノ）エチル）カルバメート
０℃のＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（６００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、１−プロピニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５．０ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の溶液に添加した。０℃で１．５時間後、１−プロピニルマグネシウムブロマイド（３．０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）をさらに添加した。さらに５０分後、混合物を氷（２０ｇ）およびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）で反応停止処理した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０〜５０％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油として、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−オキソ−３−ペンチン−１−イル）（２−チオフェニルスルホニル）アミノ）エチル）カルバメート（５４０ｍｇ）を得た。

ステップ４：３−（１−プロピン−１−イル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−オキソ−３−ペンチン−１−イル）（２−チオフェニルスルホニル）アミノ）エチル）カルバメート（３３０ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、その後、ＴＦＡ（２．５ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、最初の量の半分になるまで濃縮した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、溶液を３分の１に濃縮し、その後、ＮａＯＨ（０．５Ｎ、２０ｍＬ）とＣＨＣｌ３（１０％のｉ−ＰｒＯＨを含有）（２０ｍＬ）との間に分配した。水層をＣＨＣｌ３（１０％のｉ−ＰｒＯＨを含有）で２回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色の油を得た。残渣を、ＥｔＯＡｃ中１〜５％のＭｅＯＨを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の薄膜として、３−（１−プロピン−１−イル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン（１５０ｍｇ）を得た。

ステップ５：１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（２−（１−プロピン−１−イル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール
３−（１−プロピン−１−イル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン（５５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１００ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）、ヒューニッヒ塩基（１００μＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２ｍＬ）の混合物を、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１４０℃で１時間、その後、１６０℃で３時間加熱した。結果として得られた赤色の混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（２−（１−プロピン−１−イル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール（１８ｍｇ）を得た。

Figure 2013536233
 （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（１−プロピン−１−イル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｒ）−２−（１−プロピン−１−イル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（１−プロピン−１−イル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｒ）−２−（１−プロピン−１−イル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５０（ｓ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝４．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、５．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１３．５０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１７．８０、１１．５４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｔｄ、Ｊ＝１２．８１、３．１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．２５、３．６２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｔｄ、Ｊ＝１１．７９、３．２３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０１９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０５０μＭ。

実施例２４０：２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−ピペラジノン
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２−ピペラジノン（０．４６ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（０．９７４ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００９，１３，８７５）を添加した。結果として得られたスラリーを室温で３０分間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）と混合し、室温で１日間撹拌した。スラリーを濾過し、水（３×５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色の固体として、４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−ピペラジノン（１．１２ｇ）を得た。

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−ピペラジノン（１．１２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．５０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８１ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。１９時間後、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に懸濁した。混合物を０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１．０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた固体を熱いＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：１、２０ｍＬ）中で撹拌し、その後、濾過によって収集して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレート（１．１７ｇ）を得た。

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）（２−オキソ−３−ペンチン−１−イル）アミノ）エチル）カルバメート
０℃のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレート（１．１６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のスラリーに、プロプ−１−イン−１−イルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１３ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の溶液を添加した。０℃で１．５時間後、プロプ−１−イン−１−イルマグネシウムブロマイド（４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）をさらに添加した。０℃でさらに２．５時間後、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２５ｍＬ）で反応停止処理した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中３０〜９０％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、黄色の粉末として、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）（２−オキソ−３−ペンチン−１−イル）アミノ）エチル）カルバメート（１．０５ｇ）を得た。

ステップ４：１−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−３−（１−プロピン−１−イル）ピペラジン
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）（２−オキソ−３−ペンチン−１−イル）アミノ）エチル）カルバメート（１．０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、ＴＦＡ（４．０ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）をさらに添加し、冷却浴を除去した。室温で５０分後、固体のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、その後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。混合物を、最初の量の約５分の１になるまで濃縮し、その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加した。ＮａＯＨ（１Ｎ）を用いて水層のｐＨを約８に調整し、その後、混合物をＣＨＣｌ３（１０％のｉＰｒＯＨを含有）（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られたオレンジ色の油を、ＥｔＯＡｃ中１〜５％のＭｅＯＨを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として、１−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−３−（１−プロピン−１−イル）ピペラジン（０．３９ｇ）を得た。

ステップ５：２−（２−（４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４９０ｍｇ、１．７４７ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、１−（（６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）−３−（プロプ−１−イン−１−イル）ピペラジン（３２５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１．０ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（５．０ｍＬ）の混合物を、１２０℃で１５時間加熱した。温度を１３０℃に上昇させ、撹拌を２４時間続けた。暗色の混合物を室温まで冷却させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲル、ヘキサン中１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の発泡体として、２−（２−（４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．６６４ｇ）を得た。

ステップ６：２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−（２−（４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（４４０ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）、および濃縮水酸化アンモニウム（５．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を装填した。バイアルを密封し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１４０℃で４時間加熱した。その後、混合物を２日間にわたって静置させた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（６ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（１０％のｉＰｒＯＨを含有）（２０ｍＬ）を添加し、水層をＣＨＣｌ３（１０％のｉＰｒＯＨを含有）（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、油を得た。
この油に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＮａＢＨ４（５０ｍｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分後、混合物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）とＣＨＣｌ３（１０％のｉＰｒＯＨを含有）（２０ｍＬ）との間に分配した。水層をＣＨＣｌ３（１０％のｉＰｒＯＨを含有）（２×５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中２０〜８０％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、白色の発泡体として、２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（９０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５８（ｓ、２Ｈ）、８．５５（ｓ、０．５Ｈ、ＯＨ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．０４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ、ＮＨ２）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１３．３０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４〜３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝１１．２５、３．２３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０２６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０５８μＭ。
個々の異性体を、分取ＳＦＣを用いて単離した。使用した方法は以下の通りであった：４．０ｍＬ／分の流速（４０℃）で２０％のＭｅＯＨ中８０％の液体ＣＯ２で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）。この方法により、９９％を超える鏡像体過剰率および９９％を超える純度を有する２つの生成物を得た。

Figure 2013536233
 ２−（２−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール；２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５９（ｓ、２Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．７１、２．２５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．１０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１３．３０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５〜３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．４９〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝１１．１５、３．７２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｔｄ、Ｊ＝１１．６９、３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０１０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１５μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５９（ｓ、２Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．７１、２．２５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．１２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１３．５０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４〜３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．５４（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝１１．４４、３．４２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｔｄ、Ｊ＝１１．７４、３．３３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝４．３８２μＭ。

実施例２４１：２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233

ステップ１：４−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１，４−ピペラジンジカルボキシレート
２Ｌの三角フラスコに、２−ピペラジノン（３６．５ｇ、３６４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、炭酸ナトリウム（１１６ｇ、１０９３ｍｍｏｌ）、６００ｍＬのジオキサン、および１５０ｍＬの水を装填した。これに、クロロギ酸ベンジル（６２．１ｇ、３６４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を室温で２０分間にわたって緩徐に添加した。添加が完了した後、混合物を２時間撹拌し、その後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色の固体を得た。この固体に、５００ｍＬのＤＣＭ、トリエチルアミン（１２８ｍＬ、９１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．４５ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１９ｇ、５４６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。室温で１時間後、混合物を水で希釈し、有機物を分離した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、茶色の油を得た。この油に、１００ｍＬのＤＣＭ、その後、１Ｌのヘキサンを添加した。結果として得られた白色の固体を濾過によって収集して、４−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（１０１ｇ）を得た。

ステップ２：ベンジル（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（２−オキソ−３−ペンチン−１−イル）カルバメート
１５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（１．４１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を装填した。１−プロピニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を０℃で緩徐に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、その後、２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、透明な油として、ベンジル（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（２−オキソ−３−ペンチン−１−イル）カルバメート（１．５５ｇ）を得た。

ステップ３：ベンジル３−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジンカルボキシレート
３Ｌの丸底フラスコに、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（２−オキソ−３−ペンチン−１−イル）カルバメート（８２．２ｇ、２１９ｍｍｏｌ）および３００ｍＬのＤＣＭを装填した。−１０℃まで冷却した後、ＴＦＡ（１６９ｍＬ、２１９５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた暗色の溶液を室温で１５分間撹拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８６ｇ、８７８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を１０分間にわたって分割して添加した。２時間後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、５Ｎ ＮａＯＨで中和した。層を分離し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。結果として得られたオレンジ色の油を、カラムクロマトグラフィー（７５０ｇのシリカゲル、０〜４．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、茶色の発泡体として、ベンジル３−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジンカルボキシレート（４３．７ｇ）を得た。

ステップ４：ベンジル３−（１−プロピン−１−イル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
１５０ｍＬの反応容器に、ベンジル３−（プロプ−１−イン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．８８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４．３６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン、ＲｕＰｈｏｓ（０．５３０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＲｕＰｈｏｓＰａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（０．４１７ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．７３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、およびトルエン（３５ｍＬ）を装填した。アルゴンを溶液に通して１０分間泡立てて、混合物を脱気した。容器を密封し、１００℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固体として、ベンジル３−（１−プロピン−１−イル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。

ステップ５：２−（４−（４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
５００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル３−（１−プロピン−１−イル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（３．１３ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４０ｍＬ）を装填した。トリフルオロメタンスルホン酸（１．２５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ／Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を室温で滴加した。５分後、ＴｆＯＨ（０．４５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）をさらに添加した。さらなる１０分後、固体ＮａＨＣＯ３を分割して慎重に添加した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５０ｍＬ）を緩徐に添加して、ｐＨを約７にした。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。この時点で、固体ＮａＨＣＯ３を水相にさらに添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機相を水（２００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、３．１０ｇの黄褐色の固体を得た。
５００ｍＬの丸底フラスコに、この物質、トリエチルアミン（５．００ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を装填した。６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１．５８ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００９，１３，８７５）を分割して０℃で添加した。茶色の混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物の量を真空内で約１０ｍＬに減少させ、その後、混合物をカラムクロマトグラフィー（１００ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって２回精製して、オフホワイトの固体として、２−（４−（４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（３．４６ｇ）を得た。

ステップ６：２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２０ｍＬの密封管に、２−（４−（４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．３４０ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、濃縮水酸化アンモニウム（５．００ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）を装填した。反応混合物をＩｎｉｔｉａｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を加熱ブロック内で、１１０℃で５時間さらに加熱した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカ、ヘキサン中３０〜８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの鏡像異性体の混合物として、２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．２８９ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８５〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．５０〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｄｔ、Ｊ＝３．４、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００３μＭ。
個々の鏡像異性体を、キラルＳＦＣを用いて単離した。使用した方法は、以下の通りである：超臨界ＣＯ２中３５％のメタノールを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤＨカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）（７０ｍＬ／分の総流量）。これにより、９８％を超える鏡像体過剰率を有する２つの鏡像異性体を得た。

Figure 2013536233
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールおよび２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール。

第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８２〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５８〜３．３３（ｍ、３Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｄｔ、Ｊ＝３．９、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００２μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．５１〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｄｔ、Ｊ＝３．９、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．３４２μＭ。

ステップ４の後に開始する代替手順

Figure 2013536233
ステップ５’：２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
代替として、２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールを、以下のように、ベンジル３−（１−プロピン−１−イル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレートから合成した。
２Ｌの丸底フラスコに、ベンジル３−（１−プロピン−１−イル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（２１．８ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、ステップ５）およびＴＦＡ（１３０ｍＬ）を装填した。トリフルオロメタンスルホン酸（１１．６ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ／Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を室温で緩徐に添加して、オレンジ色の濁った混合物を得た。室温で１０分間撹拌した後、反応混合物の量を真空内で半分に減少させた。混合物がスラッジになるまで、固体ＮａＨＣＯ３を分割して添加した。ｐＨが約８になるまで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（８００ｍＬ）を緩徐に添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。この物質をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（３１．０ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、６−アミノピリジン−３−スルホニルクロリド（９．４０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ、公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００９／１４０３０９号）を１０分間にわたって分割して添加した。茶色の混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（７８０ｇの全シリカ、ヘキサン中３０〜９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの鏡像異性体の混合物として、２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１９．４ｇ）を得た。

実施例２４２：５，５−ジメチル−３−（１−メチルエチル）−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオン
Figure 2013536233
５ｍＬのバイアル内のＤＭＦ（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．０２０３ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の撹拌混合物に、ＤＭＦ（総量１．５ｍＬ）中の５，５−ジメチル−１−（（（２ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオン（０．０９０ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、実施例２２８）を０℃で滴加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、２−ヨードプロパン（０．０２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を滴加した。冷水浴を除去し、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。ＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇのシリカ、ヘキサン中０〜８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、５，５−ジメチル−３−（１−メチルエチル）−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオン（０．０２１ｇ）を得た。
Figure 2013536233
 ５，５−ジメチル−３−（１−メチルエチル）−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオンおよび５，５−ジメチル−３−（１−メチルエチル）−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオン。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．１７、５．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝１．１７、３．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝３．７２、４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１２．７２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝３．４２、１１．６４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４〜２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、１Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、１．３２〜１．４３（ｍ、９Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０１９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０２９μＭ。

実施例２４３：２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール


Figure 2013536233

ステップ１：（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールおよび（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
ラセミ混合物（実施例２７、ステップ１）を、以下のキラルＳＦＣ方法を用いて分離した：超臨界ＣＯ２中の５％のイソプロパノールを用いたＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪＨカラム（２５０×３０ｍｍ）（１２０ｍＬ／分の総流量）。これにより、９５％を超える鏡像体過剰率を有する２つの生成物を得た。振動円二色性（ＶＣＤ）法（Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ２００８，２０，６４３）に基づいて、絶対立体化学を割り当て、文献例（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９（１８），３７０７）において想定されるものと一致する割当をもたらした。

ステップ２：ベンジル３−（１−プロピン−１−イル）−４−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
Figure 2013536233
２０ｍＬのバイアルに、ベンジル３−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．７００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、実施例２４１、ステップ３）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６５０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、（（２’，６’−ビス（１−メチルエトキシ）−２−ビフェニリル）（ジシクロヘキシル）ホスファン）：（２’，６’−ビス（１−メチルエトキシ）−２−ビフェニリル）（ジシクロヘキシル）ホスファン−（２−（２−アミノエチル）フェニル）（クロロ）パラジウム（１：１））（０．３５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、（２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．８７５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、ピーク番号２、ステップ１）、およびトルエン（８．０ｍＬ）を添加した。窒素を１０分間泡立てて、結果として得られた混合物を脱気した。バイアルを密封し、１００℃で７時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ、ヘキサン中１０〜４０％のＥｔＯＡｃ、その後、ＥｔＯＡｃ中５〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、黄色の発泡体として、ベンジル３−（１−プロピン−１−イル）−４−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．４００ｇ）を得た。

ステップ３：（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、ベンジル３−（１−プロピン−１−イル）−４−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．４００ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）および塩酸（６．５ｍＬ、７８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。結果として得られた懸濁液に蓋をし、２４時間撹拌した。その後、反応混合物中の溶液と固体を分離した。溶液を濃縮して、薄茶色の固体（０．２８０ｇ）として粗生成物を得た。溶液から分離した固体をＡｃＯＨ（４ｍＬ）およびＨＢｒ（１ｍＬ）の混合物中に再溶解し、６０℃で３時間加熱し、その後、濃縮して、茶色の固体（０．１１０ｇ）を得た。両固体を合わせ、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ＤＣＭ中１〜８％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３））によって精製して、薄茶色の発泡体として、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．２００ｇ）を得た。

ステップ４：（２Ｓ）−２−（４−（４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．１９０ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２５４ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（０．１５５ｇ、０．７３０ｍｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００９，１３，８７５）を一度に添加した。添加後、結果として得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中１０〜３０％のアセトン）によって精製して、白色の発泡体として、（２Ｓ）−２−（４−（４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．２４０ｇ）を得た。

ステップ５：（２Ｓ）−２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
２０ｍＬのバイアルに、（２Ｓ）−２−（４−（４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．２３５ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）、および水酸化アンモニウム（３０％、３．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）を添加した。バイアルを密封し、１１０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。残渣を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）との間に分配した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中１０〜３０％のアセトン）によって精製して、２つの異性体の混合物として、（２Ｓ）−２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．１８０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３〜３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．８、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｔｄ、Ｊ＝７．２、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０１１μＭ。
この混合物を、分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ、５ｕｍ）、６０ｍＬ／分の流速で４０ｍｍのアンモニアを有する４０％のメタノール中６０％の液体ＣＯ２で溶出）を用いて分解して、９９％を超えるジアステレオマー過剰率を有する２つの生成物を得た。

第１の溶出ピーク−（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８３〜７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４〜３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００３μＭ。

第２の溶出ピーク−（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
Figure 2013536233
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝６．３５μＭ。
この反応シーケンスを、ステップ１由来の（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを用いても行った。これにより、異性体の混合物として２つの生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３〜６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４〜３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．８、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｔｄ、Ｊ＝７．３、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０２１μＭ。
この混合物を、分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（２１×１５０ｍｍ、５ｕｍ）、７０ｍＬ／分の流速で２０ｍｍのアンモニアを有する５０％のメタノール中５０％の液体ＣＯ２で溶出）を用いて分離して、９９％を超えるジアステレオマー過剰率を有する２つの生成物を得た。

第１の溶出ピーク−（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．００〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．６０〜６．４７（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．８、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｔｄ、Ｊ＝７．３、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、１Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００７μＭ。

第２の溶出ピーク−（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．７、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｔｄ、Ｊ＝７．２、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝２５．２μＭ。

実施例２４４：２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
この物質を、実施例２４０のステップ６の副産物として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）＝８．５０（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３〜８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝４．６９Ｈｚ、２Ｈ、ＮＨ２）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、３．９１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５〜５．１５（ｍ、１Ｈ、ＯＨ）、４．６６（ｔ、Ｊ＝１０．６６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６〜４．５７（２ｄ、Ｊ＝４．５、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８〜３．７０（ｍ、３Ｈ）、２．１３〜２．４３（ｍ、２Ｈ）３．１９（ｍ、１Ｈ）、１．４８〜１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｄｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．７４３μＭ。

実施例２４５：２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（２Ｈ３）−１−プロピン−１−イル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
プロプ−１−イン−１−イルマグネシウムクロリドの代わりに、（３，３，３−２Ｈ３）−１−プロピン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびイソプロピルマグネシウムブロマイド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から生成された２Ｈ３−プロプ−１−イン−１−イルマグネシウムブロマイドを用いて、実施例２４０に記載の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５８（ｓ、２Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０〜３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５８〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｄｔ、Ｊ＝３．１、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０２７μＭ。

実施例２４６：２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（シクロプロピルエチニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
Figure 2013536233
イソプロピルマグネシウムブロマイドの代わりに（シクロプロピルエチニル）塩化マグネシウム（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００７，９，１３３５）を用いて、実施例２４０に記載の方法で調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．６１（ｓ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｄｔ、Ｊ＝３．２、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０〜１．２１（ｍ、１Ｈ）、０．８２〜０．７１（ｍ、２Ｈ）、０．６６〜０．５４（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１９１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．３１４μＭ。

実施例２４７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
Figure 2013536233
ＤＣＭ（３．２ｍＬ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（１５５ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、実施例２４１、ステップ３）およびトリエチルアミン（３０２μＬ、２．１７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の撹拌溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（６３．５μＬ、０．５０４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を０℃で滴加した。溶液を３０分間撹拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、鏡像異性体の混合物として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。

Figure 2013536233
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−４−（フェニルスルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７６（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、３Ｈ）２．３６（ｔｄ、Ｊ＝１１．５９、３．０３Ｈｚ、１Ｈ）２．５２〜２．５７（ｍ、１Ｈ）３．１２（ｔｄ、Ｊ＝１１．９８、３．０３Ｈｚ、１Ｈ）３．６０（ｄ、Ｊ＝１２．５２Ｈｚ、１Ｈ）３．６５〜３．７４（ｍ、２Ｈ）４．８２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、２Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）７．６４〜７．７０（ｍ、２Ｈ）７．７２〜７．８２（ｍ、３Ｈ）８．４３（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５０６．９（Ｍ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０２１μＭ。

実施例２４８：２−（４−（４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（３００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ、実施例２４１、ステップ３）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を装填した０℃の２５ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液として、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）、その後、１，３−チアゾール−２−スルホニルクロリド（２．４６ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，１４（１９），６６２８）を添加した。１０分後、スルホニルクロリドの１追加当量を添加した。さらに１０分後、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、白色の固体として、２つの異性体の混合物の２−（４−（４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（２５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．０６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１８〜３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．０２〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０１５μＭ。

Figure 2013536233
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（１−プロピン−１−イル）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（１−プロピン−１−イル）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。

実施例２４９：２−（４−（４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：Ｎ−（５−（（３−（１−プロピン−１−イル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジニル）スルホニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
実施例２４８に報告された基本手順に従って、５−（アセチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホニルクロリド（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４１（８），９１８を参照のこと）および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（実施例２４１、ステップ３）の単一当量の使用により、２つの異性体の混合物として、Ｎ−（５−（（３−（１−プロピン−１−イル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジニル）スルホニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミドを得、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製した。

ステップ２：２−（４−（４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、Ｎ−（５−（（３−（１−プロピン−１−イル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジニル）スルホニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（３７０ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、１Ｎ水性ＨＣｌ（３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を装填した。反応容器を密封し、混合物を１００℃になるまで４時間加熱した。反応物をシリカ上で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、２−（４−（４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６〜４．６７（ｍ、１Ｈ）、３．９７〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６１〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．３６〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．１１〜２．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１１２μＭ。
Figure 2013536233
２−（４−（（２Ｒ）−４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール；２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール。

実施例２５０：２−（４−（４−（（６−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
Figure 2013536233
ステップ１：２−（４−（４−（（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
５０ｍＬの丸底フラスコの溶液を−７８℃まで冷却し、５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン（２５９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、Ａｓｙｍｃｈｅｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＮＣ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）を装填した。ｎ−ＢｕＬｉ（０．４９ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、５分後、二酸化硫黄（５２．５ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を冷たい溶液に通して１分間泡立てた。その後、混合物を室温まで加温させ、濃縮した。この固体に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＮＣＳ（１５２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ）を添加した。２０分後、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（３００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ、実施例２４１、ステップ３）およびトリエチルアミン（０．４５７ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。室温でさらに１０分後、反応物を水（５０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油を得て、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、２−（４−（４−（（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１６５ｍｇ）を得た。


ステップ２：２−（４−（４−（（６−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−（４−（４−（（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム水溶液（３ｍＬ、３０％の溶液、１５．４ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）、およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）を装填した。反応容器を密封し、混合物を１５０℃になるまで一晩加熱した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油を得て、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、２−（４−（４−（（６−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．６７〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１〜４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．２９〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．５７（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０１５μＭ。

Figure 2013536233
２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール；および２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール。

実施例２５１：２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：２−（２−（４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
２０ｍＬのバイアルに、１−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−３−（１−プロピン−１−イル）ピペラジン（１．７０ｇ、７．４７ｍｍｏｌ、実施例２４０、ステップ４）、ジイソプロピルエチルアミン（４．２０ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（８．０ｍＬ）、および２−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１．４ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）を添加した。バイアルを密封し、１４０℃で９時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ、ヘキサン中１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の固体として、２−（２−（４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１．５ｇ）を得た。

ステップ２：２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
３３０ｍＬの圧力容器に、２−（２−（４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（６．５０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）、および水酸化アンモニウム（３０％、８０．０ｍＬ、６１６ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）を添加した。管を密封し、１２０℃で１０時間加熱し、その後、溶媒を真空内で除去した。残渣を水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）との間に分配した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ、ＤＣＭ中１〜５％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３））によって精製して、４つの異性体の混合物として、２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（５．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５６〜８．４２（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５６〜３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６〜２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０３６μＭ。

Figure 2013536233
 （２Ｓ）−２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（２−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；および（２Ｒ）−２−（２−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
最初に、この４つの異性体の混合物を、分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（２１×１５０ｍｍ、５ｕｍ）、７０ｍＬ／分の流速で０．２％のジエチルアミンを有する６０％のメタノール中４０％の液体ＣＯ２で溶出）を用いて分解して、４つの異性体の混合物を２組の化合物（両方ともにそれぞれ２つの異性体を含有：第１組および第２組）に分離した。
最初に溶出した２つの異性体の組（第１組）を、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５ｕｍ）、７５ｍＬ／分の流速で０．２％のジエチルアミンを有する１８％のメタノール中８２％の液体ＣＯ２で溶出）を用いてさらに分解して、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９９％を超える２つの生成物を得た。
後に溶出した２つの異性体の組（第２組）（上記より）を、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５ｕｍ）、７５ｍＬ／分の流速で２０ｍｍのアンモニアを有する２０％のエタノール中８０％の液体ＣＯ２で溶出）を用いてさらに分解して、９９％を超えるジアステレオマー過剰率を有する２つの生成物を得た。

第１の異性体の組からの第１の溶出ピーク
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５７〜８．４２（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１〜３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｄｔ、Ｊ＝３．３、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｄｔ、Ｊ＝３．１、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０１５μＭ。

第１の異性体の組からの第２の溶出ピーク

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５６〜８．４４（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２〜３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｄｔ、Ｊ＝３．１、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｄｔ、Ｊ＝３．０、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００９μＭ。

第２の異性体の組からの第１の溶出ピーク

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５９〜８．４１（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１〜３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．５４〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７〜２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝１１．３μＭ。

第２の異性体の組からの第２の溶出ピーク

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５５〜８．４２（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５６〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｄｔ、Ｊ＝３．４、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝１５．３μＭ。

実施例２５２：Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド
Figure 2013536233
ステップ１：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１−フェニルエチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
Figure 2013536233
実施例１９５、ステップ１の手順に従って、（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）と１−フェニルエタンアミン（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ，ＮＪ）との反応により、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１−フェニルエチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。

ステップ２：Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド
Figure 2013536233
実施例１９５、ステップ２の手順に従って、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１−フェニルエチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールと塩化メタンスルホニル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、４つの異性体の混合物として、Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミドを得た。

Figure 2013536233
Ｎ−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド；およびＮ−（（１Ｓ）−１−フェニルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７１〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４８〜７．２９（ｍ、７Ｈ）、７．２３〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１〜３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．４１〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、１Ｈ）、２．３９〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．６７１μＭ。

実施例２５３：２−メチル−Ｎ−３−ピリジニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド

Figure 2013536233
ステップ１：２−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド
Figure 2013536233
実施例１９５、ステップ２の基本手順に従って、２−（４−（（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例１９２、ステップ１）と２−メチル−１−プロパンスルホニルクロリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、２−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミドを得た。

ステップ２：２−メチル−Ｎ−３−ピリジニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド
Figure 2013536233
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド（０．１３０ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ヨードピリジン（０．０９４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、Ｎ、Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０２０ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ヨウ化第一銅（０．０２２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、炭酸セシウム（０．２２３ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および水（０．３００ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を、窒素下で、１２０℃で５日間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）に通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、ＤＣＭ中１％〜５％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３））によって精製して、２つの異性体の混合物として、２−メチル−Ｎ−３−ピリジニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド（１５ｍｇ）を得た。
Figure 2013536233
２−メチル−Ｎ−３−ピリジニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド；および２−メチル−Ｎ−３−ピリジニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４８（ｔｄ、Ｊ＝１．３、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔｄ、Ｊ＝１．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｔｄ、Ｊ＝１．５、２．８、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．２６（ｍ、４Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝３．５、９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、４．０９〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝３．４、６．５、１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．２５〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝５．３、６．５、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｔｄ、Ｊ＝２．９、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｄｔ、Ｊ＝３．０、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｑｕｉｎｄ、Ｊ＝６．７、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０３５μＭ。

実施例２５４：４−フルオロ−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド

Figure 2013536233
実施例２０４の手順に従って、２−（４−（（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例１９２、ステップ１）と４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、２つの異性体の混合物として、４−フルオロ−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミドを得た。

Figure 2013536233
 ４−フルオロ−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；および４−フルオロ−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．０２〜２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８６〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．３２３μＭ。

実施例２５５：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド
Figure 2013536233
ステップ１：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
実施例１９５、ステップ１の手順に従って、（（２Ｒ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）と４−フルオロアニリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。

ステップ２：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド
実施例１９５、ステップ２の手順に従って、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールと塩化メタンスルホニル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、２つの異性体の混合物として、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミドを得た。
Figure 2013536233
 Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド；およびＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０７〜６．９４（ｍ、４Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．０６〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．９３〜３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．７３〜２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｄｔ、Ｊ＝３．９、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００２μＭ。

実施例２５６：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミド
Figure 2013536233
実施例１９６の手順に従って、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールと塩化アセチル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応により、２つの異性体の混合物として、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミドを得た。
Figure 2013536233
 Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミド；およびＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９１〜６．７０（ｍ、４Ｈ）、４．６４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝２．６、８．５、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８〜３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．５０〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０２３μＭ。

実施例２５７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（（２−メトキシ−３−ピリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
Figure 2013536233
ステップ１：（２−メトキシ−３−ピリジニル）メタノール
１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−メトキシニコチン酸（１．５２ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびボランメチルスルフィド錯体（３．７７ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を滴加した。添加が完了した後、反応混合物をさらに２０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を、６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、（２−メトキシ−３−ピリジニル）メタノール（１．１５ｇ）を得た。

ステップ２：３−（ブロモメチル）−２−メトキシピリジン
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２−メトキシ−３−ピリジニル）メタノール（１．１２ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．３２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および四臭化炭素（０．８６ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として、３−（ブロモメチル）−２−メトキシピリジン（１．１０ｇ）を得た。

ステップ３：Ｎ−（ジフェニルメチリデン）−３−（２−メトキシ−３−ピリジニル）アラニン酸エチル
１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３−（ブロモメチル）−２−メトキシピリジン（１．１０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシン酸エチル（１．４６ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、および５Ｎ水酸化ナトリウム（５．４４ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粘性油として、Ｎ−（ジフェニルメチリデン）−３−（２−メトキシ−３−ピリジニル）アラニン酸エチル（１．５２ｇ）を得た。

ステップ４：３−（２−メトキシ−３−ピリジニル）アラニン酸エチル
１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮ−（ジフェニルメチリデン）−３−（２−メトキシ−３−ピリジニル）アラニン酸エチル（１．５２ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）および５Ｎ塩酸（１．７２ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空内で除去して、白色のタールとして、粗３−（２−メトキシ−３−ピリジニル）アラニン酸エチルを得て、これを精製することなく使用した。

ステップ５：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル−３−（２−メトキシ−３−ピリジニル）アラニン酸エチル
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−（２−メトキシ−３−ピリジニル）アラニン酸エチル（０．８７７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、Ｎ−α−ｔ−Ｂｏｃ−グリシン（０．７５３ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＨＡＴＵ（１．７８４ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０５ｍＬ、１１．７３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル−３−（２−メトキシ−３−ピリジニル）アラニン酸エチル（１．３８ｇ）を得た。

ステップ６：グリシル−３−（２−メトキシ−３−ピリジニル）アラニン酸エチル
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル−３−（２−メトキシ−３−ピリジニル）アラニン酸エチル（１．３８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去して、無色の油として、粗グリシル−３−（２−メトキシ−３−ピリジニル）アラニン酸エチルを得て、これを精製することなく使用した。

ステップ７：３−（（２−メトキシ−３−ピリジニル）メチル）−２，５−ピペラジンジオン
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のグリシル−３−（２−メトキシ−３−ピリジニル）アラニン酸エチル（１．０１８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で３６時間撹拌した。溶媒を真空下で部分的に除去し、生じた固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、白色の固体として、３−（（２−メトキシ−３−ピリジニル）メチル）−２，５−ピペラジンジオン（０．７３２ｇ）を得た。

ステップ８：２−（（２−メトキシ−３−ピリジニル）メチル）ピペラジン
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ中（１０ｍＬ）中の３−（（２−メトキシ−３−ピリジニル）メチル）−２，５−ピペラジンジオン（３９８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびボランメチルスルフィド錯体（０．６４ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、その後、１Ｎ ＮａＯＨ（１２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、無色の粘性油として、粗２−（（２−メトキシ−３−ピリジニル）メチル）ピペラジンを得て、これを精製することなく使用した。

ステップ９：３−（（２−メトキシ−３−ピリジニル）メチル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（（２−メトキシ−３−ピリジニル）メチル）ピペラジン（３５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３５３ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）、および２−チオフェンスルホニルクロリド（０．３４ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、黄色のガラス状物質として粗物質を得た。粗生成物を、１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、３−（（２−メトキシ−３−ピリジニル）メチル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン（２０２ｍｇ）を得た。

ステップ１０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（（２−メトキシ−３−ピリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
５０ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（５ｍＬ）中の３−（（２−メトキシ−３−ピリジニル）メチル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン（２０２ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（１０９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２２２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、その後、室温まで冷却させた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油（鏡像異性体の混合物）として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（（２−メトキシ−３−ピリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（２２６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．７５、５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１．１７、５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝３．８０、５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９〜７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９４〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝５．１２、７．０２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１〜４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８５〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．５１〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．３９〜３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２３、１２．８６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝３．６５、１２．７２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４〜２．６３（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５９５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１７７μＭ。

Figure 2013536233
 １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（２−メトキシ−３−ピリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（２−メトキシ−３−ピリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。

実施例２５８：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（（６−メトキシ−２−ピリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233

ステップ１：６−メトキシ−２−ピリジニル）メタノール
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−メトキシピリジン−２−カルボン酸（１．５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびボランメチルスルフィド錯体（３．７２ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、０℃まで冷却し、その後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加して慎重に反応停止処理した。添加が完了した後、反応混合物を室温でさらに２０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を、６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、６−メトキシ−２−ピリジニル）メタノール（１．０９ｇ）を得た。

ステップ２：２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジン
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６−メトキシ−２−ピリジニル）メタノール（１．１ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．２８ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびテトラブロモメタン（０．８４ｍＬ、８．７０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として、２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジン（１．３３ｇ）を得た。

ステップ３：Ｎ−（ジフェニルメチリデン）−３−（６−メトキシ−２−ピリジニル）アラニン酸エチル
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジン（１．３３ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジン（１．３３ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシン酸エチル（１．７６ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、および５Ｎ水酸化ナトリウム（６．５８ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として、Ｎ−（ジフェニルメチリデン）−３−（６−メトキシ−２−ピリジニル）アラニン酸エチル（１．８６ｇ）を得た。

ステップ４：３−（６−メトキシ−２−ピリジニル）アラニン酸エチル
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（ジフェニルメチリデン）−３−（６−メトキシ−２−ピリジニル）アラニン酸エチル（１．８１ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、５Ｎ塩酸（１．８６ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去して、薄黄色のタールとして、粗３−（６−メトキシ−２−ピリジニル）アラニン酸エチルを得て、これを精製することなく使用した。

ステップ５：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル−３−（６−メトキシ−２−ピリジニル）アラニン酸エチル
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（６−メトキシ−２−ピリジニル）アラニン酸エチル（１．０４５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｂｏｃ−グリシン（０．８９８ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＨＡＴＵ（２．１２６ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４３ｍＬ、１３．９８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル−３−（６−メトキシ−２−ピリジニル）アラニン酸エチル（１．２９ｇ）を得た。

ステップ６：グリシル−３−（６−メトキシ−２−ピリジニル）アラニン酸エチル
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル−３−（６−メトキシ−２−ピリジニル）アラニン酸エチル（１．２８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空内で除去して、無色の粘性油として、粗グリシル−３−（６−メトキシ−２−ピリジニル）アラニン酸エチルを得て、これを精製することなく使用した。

ステップ７：３−（（６−メトキシ−２−ピリジニル）メチル）−２，５−ピペラジンジオン
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のグリシル−３−（６−メトキシ−２−ピリジニル）アラニン酸エチル（９４５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２日間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。生じた固体を濾過によって収集し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、白色の固体として、３−（（６−メトキシ−２−ピリジニル）メチル）−２，５−ピペラジンジオン（４２６ｍｇ）を得た。

ステップ８：２−（（６−メトキシ−２−ピリジニル）メチル）ピペラジン
５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（（６−メトキシ−２−ピリジニル）メチル）−２，５−ピペラジンジオン（４２３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ボランメチルスルフィド錯体（０．６８ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびＴＨＦ（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却させた。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）、その後、１Ｎ ＮａＯＨ（１２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の粘性油として、粗２−（（６−メトキシ−２−ピリジニル）メチル）ピペラジンを得て、これを精製することなく使用した。

ステップ９：３−（（６−メトキシ−２−ピリジニル）メチル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（（６−メトキシ−２−ピリジニル）メチル）ピペラジン（３７３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３７５ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）、２−チオフェンスルホニルクロリド（０．３２８ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粘性油として、３−（（６−メトキシ−２−ピリジニル）メチル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン（１３５ｍｇ）を得た。

ステップ１０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（（６−メトキシ−２−ピリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
５０ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（５ｍＬ）中の３−（（６−メトキシ−２−ピリジニル）メチル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン（１１５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１２６ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、その後、室温まで冷却させ、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色のタール（鏡像異性体の混合物）として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（（６−メトキシ−２−ピリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（１４６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１．１７、４．９７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１〜７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．２３、８．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝３．８０、４．９７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝９．２１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４〜４．５４（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８６〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．３２〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０８、１３．４５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６〜２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．５３〜２．６８（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５９５．７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２８１μＭ。

Figure 2013536233
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（６−メトキシ−２−ピリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（６−メトキシ−２−ピリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。

実施例２５９：４−（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン

Figure 2013536233
ステップ１：（２−メトキシ−４−ピリジニル）メタノール
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−メトキシイソニコチン酸メチル（２．０４ｍＬ、１４．１２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびボランメチルスルフィド錯体（４．０２ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、その後に、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加して反応停止処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として、（２−メトキシ−４−ピリジニル）メタノール（１．５６ｇ）を得た。

ステップ２：４−（ブロモメチル）−２−メトキシピリジン
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２−メトキシ−４−ピリジニル）メタノール（１．５２ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．１５ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および四臭化炭素（１．１６５ｍＬ、１２．０２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として、４−（ブロモメチル）−２−メトキシピリジン（１．９８ｇ）を得た。

ステップ３：Ｎ−（ジフェニルメチリデン）−３−（６−メトキシ−２−ピリジニル）アラニン酸エチル
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−２−メトキシピリジン（１．９８ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシン酸エチル（２．６２ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、および５Ｎ水酸化ナトリウム（９．８０ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の油として、Ｎ−（ジフェニルメチリデン）−３−（６−メトキシ−２−ピリジニル）アラニン酸エチル（２．５８ｇ）を得た。

ステップ４：３−（２−メトキシ−４−ピリジニル）アラニン酸エチル
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（ジフェニルメチリデン）−３−（６−メトキシ−２−ピリジニル）アラニン酸エチル（２．５５ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）および５Ｎ塩酸（２．８９ｍＬ、１４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去して、白色の固体として、粗３−（２−メトキシ−４−ピリジニル）アラニン酸エチルを得て、これを精製することなく使用した。

ステップ５：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル−３−（２−メトキシ−４−ピリジニル）アラニン酸エチル
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−（２−メトキシ−４−ピリジニル）アラニン酸エチル（１．４７ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−α−ｔ−ｂｏｃ−グリシン（１．２６ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＨＡＴＵ（２．９９ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４２ｍＬ、１９．６８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル−３−（２−メトキシ−４−ピリジニル）アラニン酸エチル（２．３１ｇ）を得た。

ステップ６：グリシル−３−（２−メトキシ−４−ピリジニル）アラニン酸エチル
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル−３−（２−メトキシ−４−ピリジニル）アラニン酸エチル（２．３ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去して、無色のタールとして、粗グリシル−３−（２−メトキシ−４−ピリジニル）アラニン酸エチルを得て、これをさらに精製することなく使用した。

ステップ７：３−（（２−メトキシ−４−ピリジニル）メチル）−２，５−ピペラジンジオン
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のグリシル−３−（２−メトキシ−４−ピリジニル）アラニン酸エチル（１．７０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却させた。生じた固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、白色の固体として、３−（（２−メトキシ−４−ピリジニル）メチル）−２，５−ピペラジンジオン（１．３２ｇ）を得た。

ステップ８：２−（（２−メトキシ−４−ピリジニル）メチル）ピペラジン
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（（２−メトキシ−４−ピリジニル）メチル）−２，５−ピペラジンジオン（３９８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびボランメチルスルフィド錯体（０．６４ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却させた。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）、その後、１Ｎ ＮａＯＨ（１２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、無色の粘性油として、２−（（２−メトキシ−４−ピリジニル）メチル）ピペラジンを得て、これをさらに精製することなく使用した。

ステップ９：３−（（２−メトキシ−４−ピリジニル）メチル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（（２−メトキシ−４−ピリジニル）メチル）ピペラジン（３５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３５３ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）、および２−チオフェンスルホニルクロリド（０．３４ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、薄黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色のガラス状物質として、３−（（２−メトキシ−４−ピリジニル）メチル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン（１９８ｍｇ）を得た。

ステップ１０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（（２−メトキシ−４−ピリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（（２−メトキシ−４−ピリジニル）メチル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン（１６８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１８４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（９１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびトルエン（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却させた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、黄色の油として粗物質を得た。粗生成物を、４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（（２−メトキシ−４−ピリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（１２１ｍｇ）を得た。

ステップ１１：４−（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（（２−メトキシ−４−ピリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（７２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、５Ｎ塩酸（０．１２１ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却させた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、オフホワイトの固体として粗物質を得た。粗生成物を、５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、４−（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（５８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８９（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝３．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．９２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝６．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝３．８０、５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３〜６．４４（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、６．２９〜６．３９（ｍ、１Ｈ）、４．４８〜４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．２６〜４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５３〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．３８〜３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．９６〜３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．５２〜２．７３（ｍ、２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．８４２μＭ。

Figure 2013536233
４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；および４−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン。

実施例２６０：２−（４−（４−（（４−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
Figure 2013536233
 ステップ１：４−クロロ−３−ピリジンスルホニルクロリド
（Ａｎｎａｌｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅｓ Ｆｒａｎｃａｉｓｅｓ １９７５，３３，１０，４８７−４９４）。２５ｍＬの丸底フラスコに、４−ヒドロキシ−３−ピリジンスルホン酸（１．７ｇ、９．４ｍｍｏｌ、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、ＰＣｌ５（６．９ｇ、３３ｍｍｏｌ）、およびＰＯＣｌ３（１．８ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２５℃で１時間撹拌した。溶液を室温まで冷却させ、その後、濃縮して過剰のＰＯＣｌ３を除去した。残渣を５０ｍＬのジエチルエーテル中に溶解し、その後、氷上に注いだ。溶液を５分間撹拌し、その後、固体ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、白色の固体として、４−クロロ−３−ピリジンスルホニルクロリド（１．８ｇ）を得た。

ステップ２：２−（４−（４−（（４−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２０ｍＬの再密封可能なバイアルに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（０．２６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、実施例９１、ステップ１）、ＤＣＭ（６ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）、および４−クロロ−３−ピリジンスルホニルクロリド（０．１６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した。混合物を５分間撹拌し、その後、溶液を相分離カートリッジ（Ｒａｄｌｅｙｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に移して有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４のプラグに通過させた。収集した溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色の固体として、２−（４−（４−（（４−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールを得た。

ステップ３：２−（４−（４−（（４−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−（４−（４−（（４−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、エタノール（１．５ｍＬ）、および水酸化アンモニウム水溶液（１．５ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液をマイクロ波反応器内で、１１０℃で２時間加熱し、その後、濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＤＣＭで希釈した。溶液を５分間撹拌し、その後、相分離カートリッジ（Ｒａｄｌｅｙｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に移して有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４のプラグに通過させた。収集した溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５．０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、白色の固体として、２−（４−（４−（（４−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（６３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４〜３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．０８〜３．１９（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．５９１μＭ。


実施例２６１：２−（４−（４−（（２，４−ジアミノフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
Figure 2013536233
 ステップ１：２−（４−（４−（（２，４−ジニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２０ｍＬの再密封可能なバイアルに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（０．２７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、実施例９１、ステップ１）、ＤＣＭ（６ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、最後に２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．２２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した。これを５分間撹拌し、その後、溶液を相分離カートリッジ（Ｒａｄｌｅｙｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に移して有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４のプラグに通過させた。収集した溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色の固体として、２−（４−（４−（（２，４−ジニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．３１ｇ）を得た。

ステップ２：２−（４−（４−（（２，４−ジアミノフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−（４−（４−（（２，４−ジニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．１３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（活性炭上１０重量％（無水ベース）、湿性、Ｄｅｇｕｓｓａ型Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ、水分約５０％（２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応容器を慎重に真空にし、水素を戻し充填した。これを２回繰り返し、その後、溶液を水素雰囲気（１気圧；１０１．３キロパスカル）下に１８時間留置した。その後、反応容器を慎重に真空にし、窒素を戻し充填した。溶液をシリンジフィルタに通して濾過し、濾液をシリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、オフホワイトの固体として、２−（４−（４−（（２，４−ジアミノフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（９６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．８６〜５．９４（ｍ、２Ｈ）、５．６７〜５．７８（ｍ、４Ｈ）、３．２２〜３．２９（ｍ、４Ｈ）、２．９７〜３．０５（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２７７μＭ。

実施例２６２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（１−プロピン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
Figure 2013536233
ガラス製のマイクロ波反応容器に、２−（３−ブロモ−４−（４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例６９、ステップ２）、１−（トリメチルシリル）−１−プロピン（０．１７３ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ジエチルアミン（４８μＬ、０．４６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、トリフェニルホスフィン（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ヨウ化銅（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を装填した。反応混合物を窒素で数分間パージし、その後、撹拌し、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１２０℃で３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（約１０ｍＬ）および水（約１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（１−プロピン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４〜３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．０４〜３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．８３４μＭ。

実施例２６３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
ガラス製のマイクロ波反応容器に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１９６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、実施例１７、ステップ２）、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、炭酸セシウム（０．５１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＤＭＥ（１ｍＬ）、および水（０．１ｍＬ）を装填した。反応混合物を窒素で数分間パージし、その後、撹拌し、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１００℃で３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（約１０ｍＬ）および水（約１０ｍＬ）で希釈した。有機層を取り出し、溶媒を真空下で除去した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、ヘキサン中１０％〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラム（１２ｇ）を介するクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール（１７１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５８（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、２Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４〜８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．６８〜７．８２（ｍ、４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．４８４μＭ。ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．４７８μＭ。

実施例２６４：２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）フェニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
ステップ１：５−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）−２−ピリジンアミン
５−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−２−ピリジンアミン（０．５３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、実施例１６１、ステップ３）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（６９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、酢酸カリウム（０．５０ｇ、５．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびジオキサン（８ｍＬ）を、反応バイアルに添加した。バイアルを閉じ、窒素で数分間パージし、１００℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、ＤＣＭで溶出するＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、茶色の固体として、５−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）−２−ピリジンアミンを得た。これをさらに精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）２７９．２（Ｍ）＋。

ステップ２：２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）フェニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
ガラス製のマイクロ波反応容器に、５−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）−２−ピリジンアミン（２６２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１０２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、実施例Ｘ、中間体Ｄ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、炭酸セシウム（３５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＤＭＥ（２ｍＬ）、および水（０．２ｍＬ）を装填した。反応混合物を窒素で数分間パージし、その後、撹拌し、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１００℃で３０分間加熱した。有機層を取り出し、溶媒を真空下で除去した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、ＤＣＭ中３％の２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨに対するＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルカラム（１２ｇ）を介するクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色の固体として、２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）フェニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（５６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、２Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝２．５４、９．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、２Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０６３μＭ。

実施例２６５：２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）フェニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
ガラス製のマイクロ波反応容器に、５−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）−２−ピリジンアミン（３１８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、炭酸セシウム（４３１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）、および水（０．２ｍＬ）を装填した。反応混合物を窒素で数分間パージし、その後、撹拌し、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１００℃で４５分間加熱した。有機層を取り出し、溶媒を真空下で除去した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、ＤＣＭ中３％の２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨに対するＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルカラム（１２ｇ）を介するクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体および鏡像異性体の混合物として、２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）フェニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（ｓ、２Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．１５、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００〜７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２２９μＭ。

実施例２６６：２−（６−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
Figure 2013536233
ステップ１：２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
５０ｍＬの丸底フラスコに、６−クロロニコチニルクロリド（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ）およびＤＭＥ（１６ｍＬ）を添加した。フラスコを閉じ、窒素で数分間パージした。反応混合物を−７８℃まで冷却し、フッ化テトラメチルアンモニウム（７９４ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびトリフルオロメチルトリメチルシラン（１．２６ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）を添加した。結果として得られた混合物を室温になるまで徐々に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、オフホワイトの固体として、２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（７９４ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）２８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。

ステップ２：２−（６−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
ガラス製のマイクロ波反応容器に、５−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）−２−ピリジンアミン（３８１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、実施例２６４、ステップ１）、２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１４８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、炭酸セシウム（５１７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）、および水（０．１５ｍＬ）を装填した。反応混合物を窒素で数分間パージし、その後、撹拌し、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１００℃で３０分間加熱した。有機層を取り出し、溶媒を真空下で除去した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、ＤＣＭ中３％の２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨに対するＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルカラム（１２ｇ）を介するクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、２−（６−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（９９ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９〜８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．６４、８．９０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２５３μＭ。

実施例２６７：２−（２−（６−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−３−ピリジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
Figure 2013536233
 ステップ１：５−ブロモ−２−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルファニル）ピリジン
５−ブロモ−２−ピリジンチオール（６３３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、２−クロロ−５−ヨードピリジン（７９８ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ヨウ化銅（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、炭酸カリウム（９２１ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０．３７ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）、および２−プロパノール（８ｍＬ）を、反応バイアルに添加した。バイアルを密封し、窒素で数分間パージし、８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルプラグに吸収させ、ヘキサン中０％〜１０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラム（４０ｇ）を介するクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、５−ブロモ−２−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルファニル）ピリジン（３１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．４５、１０．８６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝２．５４、８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．４５、８．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

ステップ２：５−ブロモ−２−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）ピリジン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルファニル）ピリジン（２９５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（４３８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、７７重量％、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（約１０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（約１０ｍＬ）との間に分配し、層を分離した。有機層を取り出し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（約１０ｍＬ）およびブライン（約１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮して、白色の固体として、５−ブロモ−２−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）ピリジン（３２６ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

ステップ３：５−（（５−ブロモ−２−ピリジニル）スルホニル）−２−ピリジンアミン
５−ブロモ−２−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）ピリジン（２９８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（水溶液、３ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）を、高圧反応容器に添加した。容器を密封し、１２０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で部分的に除去した。得られた白色の沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体として、５−（（５−ブロモ−２−ピリジニル）スルホニル）−２−ピリジンアミン（２８０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。

ステップ４：５−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル）スルホニル）−２−ピリジンアミン
５−（（５−ブロモ−２−ピリジニル）スルホニル）−２−ピリジンアミン（１５４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、酢酸カリウム（１４４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびジオキサン（３ｍＬ）を、反応バイアルに添加した。バイアルを閉じ、窒素で数分間パージし、１００℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、ＤＣＭで溶出するＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、黄褐色の固体として、５−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル）スルホニル）−２−ピリジンアミン（１７７ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。

ステップ５：２−（２−（６−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−３−ピリジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
ガラス製のマイクロ波反応容器に、５−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）−２−ピリジンアミン（１６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（８５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、炭酸セシウム（２９６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）、および水（０．１ｍＬ）を装填した。反応混合物を窒素で数分間パージし、その後、撹拌し、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１００℃で３０分間加熱した。有機層を取り出し、溶媒を真空下で除去した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、ＤＣＭ中３％の２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨに対するＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルカラム（１２ｇ）を介するクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色の固体として、２−（２−（６−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−３−ピリジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（５６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）９．５７（ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ、１Ｈ）、９．５２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、２Ｈ）、８．９７（ｄｄ、Ｊ＝２．１５、８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝２．５４、９．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１０３μＭ。ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１１３μＭ。

実施例２６８：２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
Figure 2013536233
ステップ１：４−ブロモ−３−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム
１００ｍＬの丸底フラスコに、重炭酸ナトリウム（１．１８ｇ、１４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、亜硫酸ナトリウム（１．７７ｇ、１４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および水（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で加熱し、４−ブロモ−３−メチルベンゼンスルホニルクロリド（３．１５ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を分割して添加した。添加が完了した時点で、反応混合物を９０℃で３時間加熱し、室温まで冷却させた。溶媒を真空下で部分的に除去し、得られた白色の沈殿物を濾過し、真空内で乾燥させて、４−ブロモ−３−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム（２．９４ｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。

ステップ２：５−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−２−ピリジンアミン
４−ブロモ−３−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム（２．９２ｍｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ヨードピリジン（１．２５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ）、ヨウ化銅（２１６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、炭酸カリウム（７８５ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．２５ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ）、およびＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を、反応バイアルに添加した。バイアルを閉じ、窒素で数分間パージし、１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、ヘキサン中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）を介するクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、５−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−２−ピリジンアミン（３７７ｍｇ）を得た。

ステップ３：５−（（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）−２−ピリジンアミン
５−（（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル）−２−ピリジンアミン（３７７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４１０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（４７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、酢酸カリウム（３３９ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびＤＭＦ（６ｍＬ）を、反応バイアルに添加した。バイアルを密閉し、窒素で数分間パージし、８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空内で濃縮して、粗物質を得た。この物質をＥｔＯＡｃで溶出する短いシリカパッドに通して濾過して、黄褐色の固体として、５−（（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）−２−ピリジンアミン（４５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。

ステップ４：２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
ガラス製のマイクロ波反応容器に、５−（（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）−２−ピリジンアミン（２７８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１３９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、炭酸セシウム（４８４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＤＭＥ（１．２ｍＬ）、および水（０．１ｍＬ）を装填した。反応混合物を窒素で数分間パージし、その後、撹拌し、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１００℃で４５分間加熱した。有機層を取り出し、溶媒を真空下で除去した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、ＤＣＭ中２％の２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨに対するＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルカラム（１２ｇ）を介するクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として、２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（６１ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、２Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝２．４５、８．９０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．１０３μＭ。ＧＫＲＰ ＥＣ５０（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．２３２μＭ。

実施例２６９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（２−（１−プロピン−１−イル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール
Figure 2013536233
ステップ１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｒ）−１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペラジンカルボン酸（１０．５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、ＡＳＷ Ｍｅｄｃｈｅｍ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）を窒素下で装填した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、６５ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を１０分間にわたって添加した。氷浴を除去し、１５分後、フラスコに還流凝縮器を装備し、反応物を６０℃で加熱した。１．５時間後、混合物を氷浴中で冷却し、その後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）で２０分間にわたって反応停止処理した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、２度目の濃縮を行って、白色の固体として、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（１０ｇ）を得た。

ステップ２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニル−１，４−ピペラジンジカルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を含有する１５０ｍＬの丸底フラスコを−７８℃まで冷却した。フラスコに、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ、８．３４ｍＬ、２０．８６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、その後、ＤＭＳＯ（２．９６ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）を装填した。これを−７８℃で２０分間撹拌し、その後、反応混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（６．００ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）の溶液を緩徐に滴加した。３０分後、混合物をトリエチルアミン（１０．５７ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で１０分間、その後、０℃で３０分間撹拌した。水を添加して反応物を反応停止処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗アルデヒド中間体を得た。
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（３．６４ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）および炭酸カリウム（２．６２ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０分間撹拌した。５ｍＬのＭｅＯＨ中の粗アルデヒドをこの溶液に添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルに吸収させた。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（約８０ｇのシリカゲル、ヘキサン中５％〜９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、ラセミのジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニル−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（３．２５ｇ）を得た。

ステップ３：２−（１−プロピン−１−イル）ピペラジンビス（トリフルオロ酢酸塩）
ＴＨＦ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニル−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（１６５ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）の溶液を含有した５０ｍＬの丸底フラスコを、−７８℃まで冷却した。これに、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２３４μＬ、０．５８５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を緩徐に添加した。混合物を−７８℃で１５分間、０℃で３０分間撹拌し、その後、−７８℃に戻し冷却した。その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のヨードメタン（８３ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加した。反応物を室温になるまで緩徐に加温し、６時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止処理し、その後、濃縮した。粗物質をシリカゲルプラグに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を１：２のＴＦＡ−ＤＣＭ溶液中に溶解し、室温で３時間撹拌した。その後、混合物を濃縮して、粘性油として、２−（１−プロピン−１−イル）ピペラジンビス（トリフルオロ酢酸塩）（１２５ｍｇ）を得た。

ステップ４：３−（１−プロピン−１−イル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン
２−（１−プロピン−１−イル）ピペラジンビス（トリフルオロ酢酸塩（１１０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコ内のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、その後、０℃まで冷却した。この溶液に、過剰のトリエチルアミン（１５２μＬ、１．０９３ｍｍｏｌ）、その後に、チオフェン−２−スルホニルクロリド（５７．０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。混合物を室温になるまで緩徐に加温し、２時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、シリカゲルに吸収させた。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（約４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、泡状固体として、３−（１−プロピン−１−イル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン（４２ｍｇ）を得た。

ステップ５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（２−（１−プロピン−１−イル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール
５０ｍＬの密封したバイアル内で、ジオキサン中の（Ｓ）−３−（プロプ−１−イン−１−イル）−１−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン（４０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４１．５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３０．９μＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃になるまで１６時間加熱した。その後、混合物を濃縮し、粗物質を、カラムクロマトグラフィー（約４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ化合物の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（１−プロピン−１−イル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール（１８ｍｇ）および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｒ）−２−（１−プロピン−１−イル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール（１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ＝８．６２（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０〜３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｄｔ、Ｊ＝３．３、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｄｔ、Ｊ＝３．３、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０２４μＭ。

Figure 2013536233
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｒ）−２−（１−プロピン−１−イル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール；および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（１−プロピン−１−イル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール

実施例２７０：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）−１−ピペラジニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

Figure 2013536233
この化合物を、実施例１４３に記載の手順に従って合成した。２−（トリフルオロメチル）ピペラジン（１０９ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗｅｓｔ Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）と（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）との反応により、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜８％のＭｅＯＨ）後、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）−１−ピペラジニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８カラム、２１×１００ｍｍ、５μｍ、Ａ：０．１％のＮＨ４ＯＨを有する水、Ｂ：０．１％のＮＨ４ＯＨを有するアセトニトリルで溶出）によるさらなる精製が、２つのピークをもたらし、それぞれ、一対の異性体で構成された。

第１の溶出ピーク（ピーク１）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ＝７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３１〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９８〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０８〜２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４〜２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．５３〜２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２５１μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク２）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ＝７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝３．７、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９８〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８３〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３１〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．００〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８４〜２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２４〜２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．４６３μＭ。


Figure 2013536233
 （２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）−１−ピペラジニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）−１−ピペラジニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−（（（３Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）−１−ピペラジニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−（（（３Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）−１−ピペラジニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。

実施例２７１：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
Figure 2013536233
ステップ１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルカルボニル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート
２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、１５ｍＬのＤＭＦ中の（Ｒ）−１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（１．５１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、ＡＳＷ Ｍｅｄｃｈｅｍ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（０．６８４ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｂｌｏｃｋｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）、およびヒューニッヒ塩基（１．７６ｍＬ、１０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌した。この混合物に、ＨＡＴＵ（１．９１２ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗｅｓｔ Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。その後、有機溶液を水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（約４０ｇのシリカゲル、ヘキサン中５％〜８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の油として、（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１．７８ｇ）を得た。

ステップ２：８−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン三塩酸塩
１５０ｍＬの丸底フラスコに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１．９０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）および１００ｍＬのＴＨＦを装填した。これに、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２２．３３ｍＬ、２２．３３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。混合物を６０℃で２時間加熱し、その後、０℃まで冷却し、１００ｍＬのＭｅＯＨで緩徐に反応停止処理した。混合物を真空内で濃縮し、その後、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。これに、ジオキサン中１００ｍＬの４Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物を７０℃で１６時間加熱し、結果として得られた白色の沈殿物を濾過によって収集して、８−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン三塩酸塩（１．３８ｇ）を得た。

ステップ３：（３Ｓ）−３−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルメチル）−１−ピペラジンカルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁した８−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン三塩酸塩（１．３９ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却した。この混合物に、トリエチルアミン（２．４２ｍＬ、１７．３４ｍｍｏｌ）、その後に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．００ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応物を室温になるまで徐々に加温させ、３時間撹拌した。その後、混合物を濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（約４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、無色の油として、（３Ｓ）−３−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルメチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．９９５ｇ）を得た。

ステップ４およびステップ５：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
実施例１２８に概説された手順に従って、（３Ｓ）−３−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルメチル）−１−ピペラジンカルボキシレートから始めて、２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５３（ｓ、２Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５２〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２５〜３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１〜２．３２（ｍ、３Ｈ）、１．８３（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．００３μＭ。


実施例２７２：（Ｓ）−５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メチル）モルホリン−３−オン

Figure 2013536233
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）メチル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン−２−オール（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、実施例４５、ピーク２）の溶液を、水（１．５ｍＬ）中のジオキソルテニウム水和物（１．４２ｍｇ、９．３７μｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および１０％の水性過ヨウ素酸ナトリウム（３０．１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の混合物に添加した。溶液を室温で４８時間、活発に撹拌した。その後、反応混合物をＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ−１２（ＧｅｎｅＶａｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＩＰＳ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＵＫ）中で濃縮し、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に再溶解し、シリンジフィルタ（Ｐａｌｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｃｒｏｄｉｃ（登録商標）、０．４５μｍのＨＴ Ｔｕｆｆｒｙｎ（登録商標）Ｍｅｍｂｒａｎｅを有する２５ｍｍのシリンジフィルタ）に通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（方法：１０分間、１０〜９０％のＡＣＮ、水、０．１％のＴＦＡ、２５４ｎｍ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８、５μ、１５０×３０．００ｍｍ）で精製して、（Ｓ）−５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メチル）モルホリン−３−オン（１２．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．８６〜７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．６３〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２２〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．８３〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．８６〜４．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）３．４７〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４３〜３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．９７〜３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４３〜２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．１６〜１．２４（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．２１７μＭ。

実施例２７３：２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール

Figure 2013536233
 ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート
１５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）ピペラジン二塩酸塩（２．６０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、中間体Ｂ、ステップ２）、ＴＥＡ（６．５０ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を装填した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、０℃まで冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．０７ｇ、９．４７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。水（７５ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカ、ＤＣＭ中１〜８％のＭｅＯＨ）によって精製して、薄茶色の油として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（１．５５ｇ）を得た。

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（１．１９ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１．３９ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、ＲｕＰｈｏｓＰａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（０．０４７ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、ＮａＯｔＢｕ（０．９３８ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびトルエン（１２ｍＬ）を装填した。アルゴンを溶液に通して１０分間泡立てて、混合物を脱気した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で３時間加熱した。水（１００ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００ｇのシリカ、ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイトの発泡体として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（１．７８ｇ）を得た。

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
１５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．９１７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、パラジウム活性炭（１０重量％、湿性、Ｄｅｇｕｓｓａ型、１．３４ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を装填した。反応混合物を真空下で真空にし、水素を再充填した（５回）。混合物を水素バルーン圧下で、６０℃で２時間水素化した。触媒を、フィルタ剤のパッドに通して濾過して除去した。フィルタケーキを砂で被覆し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．７６７ｇ）を得た。

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
１５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．３９３ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４５０ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を装填した。反応混合物を０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（０．０９５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。１時間時点で、４滴の塩化メタンスルホニルを添加し、０℃で撹拌を再開し、１０分間続けた。この物質をカラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって直接精製し、白色の発泡体として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．３１１ｇ）を得た。

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（フェニルスルファニル）メチル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
５ｍＬのバイアルに、（３Ｒ）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．３００ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１９０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ベンゼンチオール（０．０７０ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびアセトニトリル（２ｍＬ）を装填した。反応混合物をＩｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカ、ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（フェニルスルファニル）メチル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．１８９ｇ）を得た。

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（フェニルスルホニル）メチル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
１５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（フェニルスルファニル）メチル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．１８９ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（０．１７９ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）を装填した。溶液を室温で２０分間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（フェニルスルホニル）メチル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．０３８５ｇ）を得た。

ステップ７：２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（フェニルスルホニル）メチル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．０３８ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびＤＣＭ（１ｍＬ）を装填した。混合物を室温で１０分間撹拌した。揮発物を除去し、残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に取り込んだ。ＴＥＡ（０．１０ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。５分時点で、６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（０．０１６ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００９，１３，８７５）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（１０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、白色の固体として、２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．０２６ｇ）を得た。

ステップ８：２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
２ｍＬのバイアルに、２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．０２６ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（３０重量％、０．５０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を装填した。バイアルを密封し、反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０ｇのシリカ、ＤＣＭ中０〜５％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３））によって精製して、白色の固体として、２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．００５７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６〜７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６２〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄｔ、Ｊ＝３．２、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８〜２．４８（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ ＩＣ５０（結合）＝０．０４９μＭ。

Claims (34)

  1. 式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2013536233
     式中、
    Ｙが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯＲｃ、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
    Ａが、
    Figure 2013536233
     Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のアリール環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、前記アリール環またはヘテロアリール環が、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で任意で置換されてもよく、
    それぞれのＲｂが独立して、水素、
    Ｃ１−６アルキル、
    −Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
    −Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
    −ＣＤ３、
    −（ＣＲｃＲｃ）ｎＣＦＨ２、
    −（ＣＲｃＲｃ）ｎＣＦ２Ｈ、
    −（ＣＲｃＲｃ）ｎＣＦ３、
    −（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員アリール、
    −（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員置換アリール、
    Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
    Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
    −（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
    −（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
    Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、または
    Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキルであり、置換された基が、−Ｃ１−６アルキル；−ＯＣ１−６アルキル；−ＮＲｃＲｃ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯＲｃ；−Ｃ３−６シクロアルキル；ハロ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ；５〜１０員アリール；または−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯＲｃ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｃから独立して選択される１〜４個の置換基で置換された５〜１０員アリールから独立して選択される１〜４個の置換基を有してもよく、
    それぞれのＲｃが独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がそれぞれ独立して、ＣＲａまたはＮから選択され、
    Ｘ５およびＸ６が独立して、ＮまたはＣＲａから選択され、
    Ｘ７が、ＮまたはＣＲ４であり、
    Ｘ８が、ＮまたはＣＲ５であり、
    それぞれのＲａ、Ｒ４、およびＲ５が独立して、水素、
    Ｃ１−６アルキル、
    ハロ、
    −Ｃ≡ＣＣＦ２ＣＨ３、
    −Ｃ≡ＣＣＦ２ＣＦ３、
    −ＯＣ１−６アルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｃＲｃ、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＣＦ３、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＲｃ、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＣＮ、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＲｃ、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロシクロアルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
    −Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、
    −Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＲｃ、
    −Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
    −Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
    −Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、
    −Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＲｂ、
    −Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｂから選択され、
    ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基が、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有してもよく、置換された基が、−Ｃ１−６アルキル；−ＯＣ１−６アルキル；−ＮＲｃＲｃ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯＲｃ；Ｃ３−６シクロアルキル；ハロ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ；５〜１０員アリール；または−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯＲｃ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｃから独立して選択される１〜４個の置換基で置換された５〜１０員アリールから独立して選択される１〜４個の置換基を有してもよいか、あるいは
    任意の環基中の１つ以上の炭素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−で置換されてもよく、
    それぞれのｎが独立して、０、１、または２であるが、
    但し、化合物が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、２−（４−（４−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、または２−（４−（４−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールではないことを条件とする、
    化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2013536233
     式中、
    Ｙが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
    Ａが、
    Figure 2013536233
     Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のアリール環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、アリール環またはヘテロアリール環が、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で任意で置換されてもよく、
    それぞれのＲｂが独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がそれぞれ独立して、ＣＲａまたはＮから選択され、
    それぞれのＲａ、Ｒ４、およびＲ５が独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、ハロ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣＮ、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員アリール、−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換ヘテロアリール、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣ３−６シクロアルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ置換Ｃ３−６シクロアルキル、
    −Ｃ≡Ｃ−ＣＲｂＲｂＯＨ、−Ｃ≡Ｃ−３〜８員ヘテロシクロアルキル、
    −Ｃ≡Ｃ−３〜８員置換ヘテロシクロアルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜８員ヘテロシクロアルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜８員置換ヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基が、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有してもよく、置換された基が、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基を有してもよく、
    それぞれのｎが独立して、０、１、または２であるが、
    但し、化合物が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、２−（４−（４−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、または２−（４−（４−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールではないことを条件とする、
    化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2013536233
     式中、
    Ｙが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
    Ａが、
    Figure 2013536233
     Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のアリール環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、アリール環またはヘテロアリール環が、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で任意で置換されてもよく、
    それぞれのＲｂが独立して、水素、
    Ｃ１−６アルキル、
    −（ＣＲｃＲｃ）ｎＣＦ３、
    −（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員アリール、
    −（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員置換アリール、
    Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
    Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
    −（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
    −（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
    Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、または
    Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキルであり、置換された基が、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、５〜１０員アリール、または５〜１０員置換アリールから独立して選択される１〜４個の置換基を有してもよく、
    それぞれのＲｃが独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がそれぞれ独立して、ＣＲａまたはＮから選択され、
    それぞれのＲａ、Ｒ４、およびＲ５が、水素、
    Ｃ１−６アルキル、
    ハロ、
    −ＯＣ１−６アルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＲｂ、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＣＦ３、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＣＮ、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
    −Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、
    −Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＲｂ、
    −Ｃ≡Ｃ−３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
    −Ｃ≡Ｃ−３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
    −Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、
    −Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＲｂ、
    −Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または
    −（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｂから独立して選択され、
    ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基が、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有してもよく、置換された基が、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、５〜１０員アリール、または５〜１０員置換アリールから独立して選択される１〜４個の置換基を有してもよいか、あるいは任意の環基中の炭素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−に置換されてもよく、
    それぞれのｎが独立して、０、１、または２であるが、
    但し、化合物が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、２−（４−（４−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、または２−（４−（４−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールではないことを条件とする、
    化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ３が、チエニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ａが、
    Figure 2013536233
     請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ａが、
    Figure 2013536233
     請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ａが、
    Figure 2013536233
     請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で任意で置換されてもよい、チエニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｙが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、またはシクロプロピルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｙが、−ＣＦ３である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｙが、−ＣＨ３である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ａが、
    Figure 2013536233
     Ｒ４およびＲ５が、水素である、請求項１〜３、４、もしくは８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、ＣＲａである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、ＣＨである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｘ１およびＸ３が、ＣＲａであり、Ｘ２およびＸ４が、Ｎである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの少なくとも１つが、Ｎである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ａが、
    Figure 2013536233
     Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、ハロ、または−ＣＨ３である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ａが、
    Figure 2013536233
     Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、−ＣＨ３である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ａが、
    Figure 2013536233
     Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、−ＣＨ２−モルホリノである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ３が、１〜４個の置換基で任意で置換されてもよく、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される、チエニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、
    Ａが、
    Figure 2013536233
     Ｙが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、またはシクロプロピルである、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で任意で置換されてもよい、チエニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、
    Ａが、
    Figure 2013536233
     Ｘ２およびＸ４が、Ｎであり、
    Ｙが、−ＣＦ３、−ＣＨ３、またはシクロプロピルである、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｙが、−ＣＦ３または−ＣＨ３である、請求項２０もしくは２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で任意で置換されてもよい、チエニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、
    Ａが、
    Figure 2013536233
     Ｙが、−ＣＦ３または−ＣＨ３であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、ＣＨであるか、またはＸ１およびＸ２はＣＨであり、Ｘ３およびＸ４が、Ｎである、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ３が、
    Figure 2013536233
     Ａが、
    Figure 2013536233
     Ｙが、−ＣＦ３または−ＣＨ３であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、ＣＨであるか、またはＸ１およびＸ２が、ＣＨであり、Ｘ３およびＸ４が、Ｎである、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ３が、
    Figure 2013536233
     Ａが、
    Figure 2013536233
     Ｒ４が、−Ｃ≡Ｃ−Ｈまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−６アルキルであり、
    Ｒ５が、水素であり、
    Ｙが、−ＣＦ３または−ＣＨ３であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、ＣＨであるか、またはＸ１およびＸ２が、ＣＨであり、Ｘ３およびＸ４が、Ｎである、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で任意で置換されてもよい、チエニル、またはフェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、
    Ａが、
    Figure 2013536233
     Ｙが、−ＣＦ３または−ＣＨ３であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、ＣＨまたは−Ｃ−ＣＨ３である、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ３が、
    Figure 2013536233
     請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ３が、
    Figure 2013536233
     請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  29. １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（３−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−メチルフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−ピリジニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（５−メチル−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    ２−（４−（２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（（３Ｒ）−３−シクロプロピル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    １−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
    （２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
    （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−２−プロパノール、
    ２−（６−（３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（３’−クロロ−４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニリル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    ２−メチル−４−（４−（フェニルスルホニル）−４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−ビフェニリル）−３−ブチン−２−オール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニリル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｓ）−３−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（３−フラニルスルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    ２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（２−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（３−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（３−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（４−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    ２−（４−（２−（（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    ２−（４−（２−（（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １−（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−アゼチジノール、
    ２−メチル−２−（（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アミノ）−１−プロパノール、
    （４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）アセトニトリル、
    （３Ｒ）−１−（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピロリジノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（２−メチルプロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    ２−（４−（２−（シクロヘキシルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（３−ピリジニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−モルホリニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    ２−（４−（２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（（２Ｓ）−２−エチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    （２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    （２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    ３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
    （２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
    （２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
    ２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール、
    ２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニリル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３’−メトキシ−６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニリル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３’−フルオロ−６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニリル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−ピリジニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−チオフェニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    ２’−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−４−ビフェニロール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、または
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−ピリジニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
    から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  30. ８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
    （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
    （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
    ８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３２１］オクタン−６−オール（エキソ）、
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
    （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
    （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
    ８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
    （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３２１］オクタン−６−オール、
    ８−（（（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
    ８−（（（２Ｓ）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
    ３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
    （２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
    （２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    ２−（４−（（２Ｓ）−２−（（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−メチル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    ２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−シクロプロピル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
    ２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（４−（（２−アミノ−５−ピリミジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（４−（（６−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）、
    ９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン、
    ９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）、
    ９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン、
    ８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
    （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
    （１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
    （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
    （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
    （２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    ２−（４−（４−（（４−アミノフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（４−（（４−アミノ−３−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ３−（（４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジニル）スルホニル）フェノール、
    ９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン、
    ９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン、
    ９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン、
    ９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）、
    （１Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｒ，５Ｓ）−７−メトキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（エンド）、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    Ｎ−（（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（（（３Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（（（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（（（３Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（（（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド、
    （４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）アセテート、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）アセトアミド、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（２−フラニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−メチル−３−オキセタニル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（テトラヒドロ−２−フラニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（メチル（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（シス−ヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    ２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    （２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    （２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    （２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    （２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    ２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
    ２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ベンジル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（４−（（４−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    ９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン、
    ９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール（エンド）、
    ３−フルオロ−９−（（（２Ｓ）−１−（４−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メチルエチル）フェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（エキソ）、
    ２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−エチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    １−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−４−ピペリジノン、
    （３Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピペリジノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
    ２−（２−（（２Ｓ）−４−（（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−（３−オキセタニルアミノ）プロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    ２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ４−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ブチン−１−オール、
    ４−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ブチン−２−オール、
    ３−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−プロピン−１−オール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−４−（４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン−２−オール、
    １−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシ−１−ペンチン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    ４−メチル−１−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシ−４−メチル−１−ペンチン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−プロピン−１−イル）カルバメート、
    ２−（３−（３−アミノ−１−プロピン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    Ｎ−（３−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−プロピン−１−イル）メタンスルホンアミド、
    ２−（４’−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−４−ビフェニリル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    １−（２−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペリジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシペント−１−イニル）−４−（４−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール、
    ２−（４−（４−（６−アミノピリダジン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（４−（２−アミノフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（４−（２，６−ジアミノピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    （Ｓ）−２−（２−（４−（２−アミノフェニルスルホニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    （２−（４−（（２Ｓ）−４−（（２−アミノフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（４−（４−ブロモチオフェン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（（Ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（（Ｓ）−２−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）メチル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（３−メトキシベンジル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（２−メトキシベンジル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（４−メトキシベンジル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール、
    ３−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノール、
    ４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノール、
    ２−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノール、
    ４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェンスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
    ３，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
    ３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
    （３Ｓ−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
    ５−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
    ４−（（（Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−（１−メチルエチル）−２−ピペラジノン、
    （３Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−（１−メチルエチル）−２−ピペラジノン、
    （３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−（１−メチルエチル）−２−ピペラジノン、
    ３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）スルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）スルフィニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルフィニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド、
    Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ビス（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミド、
    Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド、
    ２−（４−（（２Ｓ）−２−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（フェニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
    ２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ジ−３−オキセタニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−オキセタニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    Ｎ−３−オキセタニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ’−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）スルファミド、
    ２−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド、
    ２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド、
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）エタンスルホンアミド、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−Ｎ’−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）スルファミド、
    Ｎ−（（３−メチル−３−オキセタニル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド、
    Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
    ２−メチル−Ｎ−３−ピリジニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド、
    Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミド、
    ２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ３，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
    （Ｓ）−４−（（４−（（５−アミノチオフェン−２−イル）スルホニル）−１−（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−イル）メチル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン、
    ５，５−ジメチル−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオン、
    Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（２−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド、
    Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド、
    ４−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノン、
    ５−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン、
    Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メチル）プロパン−２−スルホンアミド、
    Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ブタンスルホンアミド、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（２−（２−（プロプ−１−イン−１−イル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール、
    ２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（２−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、または
    ２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
    から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  31. ２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ５，５−ジメチル−３−（１−メチルエチル）−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオン、
    ２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    （２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    （２Ｓ）−２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    （２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    （２Ｒ）−２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（２Ｈ３）−１−プロピン−１−イル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（シクロプロピルエチニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    ２−（４−（４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（４−（（６−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    （２Ｓ）−２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    （２Ｒ）−２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    （２Ｓ）−２−（２−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    （２Ｒ）−２−（２−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
    ２−メチル−Ｎ−３−ピリジニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド、
    ４−フルオロ−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミド、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（（２−メトキシ−３−ピリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（（６−メトキシ−２−ピリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    ４−（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、
    ２−（４−（４−（（４−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（４−（４−（（２，４−ジアミノフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（１−プロピン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
    ２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）フェニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）フェニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（６−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（２−（６−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−３−ピリジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    ２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（２−（１−プロピン−１−イル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
    １，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）−１−ピペラジニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
    ２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
    （Ｓ）−５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メチル）モルホリン−３−オン、または
    ２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  32. ２型糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、インスリン耐性、網膜症、ネフロパシー、ニューロパシー、白内障、緑内障、Ｘ症候群、または多嚢胞性卵巣症候群を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  33. 治療は、２型糖尿病のためである、請求項３２に記載の方法。
  34. 請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
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