CN108912020B - 奥当卡替及其中间体的制备方法 - Google Patents
奥当卡替及其中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108912020B CN108912020B CN201810568442.4A CN201810568442A CN108912020B CN 108912020 B CN108912020 B CN 108912020B CN 201810568442 A CN201810568442 A CN 201810568442A CN 108912020 B CN108912020 B CN 108912020B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- gas
- preparation
- trifluoroacetone
- biphenyl
- pinacol ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 110
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 claims abstract description 76
- -1 trifluoroacetone biphenyl methylsulfone Chemical compound 0.000 claims abstract description 76
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 61
- PDKVUFXTFXPSGZ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]ethanone Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(C(=O)C(F)(F)F)C=C1 PDKVUFXTFXPSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 63
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 29
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 20
- IHGSAQHSAGRWNI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 IHGSAQHSAGRWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 12
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 9
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 7
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 6
- JGBZTJWQMWZVNX-UHFFFAOYSA-N palladium;tricyclohexylphosphane Chemical compound [Pd].C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 JGBZTJWQMWZVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- PCEIEQLJYDMRFZ-UHFFFAOYSA-N (1-cyanocyclopropyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.N#CC1(N)CC1 PCEIEQLJYDMRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 claims description 3
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- VBXDEEVJTYBRJJ-UHFFFAOYSA-N diboronic acid Chemical compound OBOBO VBXDEEVJTYBRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- FXORZKOZOQWVMQ-UHFFFAOYSA-L dichloropalladium;triphenylphosphane Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FXORZKOZOQWVMQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000009849 vacuum degassing Methods 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HQJQYILBCQPYBI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(4-bromophenyl)benzene Chemical group C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 HQJQYILBCQPYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- JUDYTMYLNUSWQC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(4-methylsulfanylphenyl)benzene Chemical group C1=CC(SC)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 JUDYTMYLNUSWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDBJQDMMWXAZRS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-methylsulfanylphenyl)phenyl]ethanone Chemical group C1=CC(SC)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)C(F)(F)F)C=C1 RDBJQDMMWXAZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- UNXISIRQWPTTSN-UHFFFAOYSA-N boron;2,3-dimethylbutane-2,3-diol Chemical compound [B].[B].CC(C)(O)C(C)(C)O UNXISIRQWPTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical group [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- YLACSXJICGXRJR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-[(4-bromophenyl)methylsulfonylmethyl]benzene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CS(=O)(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 YLACSXJICGXRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=N1 QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 229940122156 Cathepsin K inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了奥当卡替及其中间体的制备方法。本发明提供了一种三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法，包括以下步骤：溶剂中，在金属催化剂和无机碱的存在下，2,2,2‑三氟苯乙酮‑4‑硼酸频哪醇酯与4‑溴苯甲砜进行偶联反应，得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I。本发明的制备方法，操作简单安全、路线步骤短、环境友好、反应收率高、制得的产品纯度高，而且以本发明的三氟乙酮联苯甲砜中间体I为中间体制得的奥当卡替II，纯度高、符合原料药标准，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及奥当卡替及其中间体的制备方法。
背景技术
奥当卡替(Odanacatib,II)是一种口服的组织蛋白酶K抑制剂，用于治疗绝经后的骨质疏松和肿瘤骨转移。临床前试验显示与奥当卡替能够减少乳腺癌骨转移动物模型中的骨破坏并抑制肿瘤的生长，可使癌骨吸收降低50％但对骨形成没有显著影响，从而显著减少骨质疏松性骨折。在随机双盲临床试验中，使用奥当卡替治疗4周，可以明显抑制乳腺癌骨转移患者的骨质溶解，揭示了奥当卡替可以作为治疗乳腺癌骨转移的一种新方法。
三氟乙酮联苯甲砜中间体I是制备奥当卡替的重要中间体。
现有技术条件下的已经公开报道的三氟乙酮联苯甲砜中间体I合成方法主要有文献Tetrahedron；2006,62(21),5092-5098，即以4,4’-二溴联苯开始的制备线路。
上述制备路线两次使用了高度易燃的锂试剂，故操作上有危险性也比较繁琐；使用了恶臭的硫醚中间体，也不利于健康和环保，总收率低(49.5％)、成本高；所以迫切需要更改现有技术条件，需要寻找一个操作简单方便的制备方法，来进行三氟乙酮联苯甲砜中间体的制备，步骤短且高收率得到质量合格的三氟乙酮联苯甲砜中间体。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，制备路线步骤长、需要两次使用高度易燃的锂试剂、操作危险、需要使用恶臭的硫醚中间体、环境污染严重、反应收率低、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种奥当卡替及其中间体的制备方法。本发明的制备方法，操作简单安全、路线步骤短、环境友好、反应收率高、制得的产品纯度高(大于98.5％)，而且以本发明的三氟乙酮联苯甲砜中间体I为中间体制得的奥当卡替II，纯度高、符合原料药标准(纯度大于99.5％，单一杂质小于0.1％)，适合于工业化生产。
本发明提供了一种三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，在金属催化剂和无机碱的存在下，2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯与4-溴苯甲砜进行偶联反应，得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I即可；
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法可以采用本领域中该类偶联反应的常规方法，本发明特别优选以下反应方法和条件：
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的溶剂优选芳烃类溶剂和水的混合溶剂；所述的芳烃类溶剂优选甲苯、二甲苯、乙苯和苯中的一种或多种。所述的芳烃类溶剂与水的体积比值优选1～10，进一步优选2～5，例如2.4、2.9或3.9。
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的溶剂与所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的体积质量比值优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～15mL/g，例如7.1mL/g、10mL/g或12.6mL/g。
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的无机碱优选磷酸钾、磷酸钠和碳酸铯中的一种或多种。
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的无机碱与所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的摩尔比值优选1～10，进一步优选1～3，例如1.5、2或3。
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的金属催化剂优选四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基叉丙酮)二钯、双(三邻甲苯磷)钯和双(三环己基膦)钯中的一种或多种。
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的金属催化剂与所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的摩尔比值优选0.0001～0.1，进一步优选0.001～0.01，例如0.0025、0.005或0.01。
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的偶联反应的温度优选20℃～120℃，进一步优选70℃～100℃，例如80℃、90℃或100℃。
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的偶联反应的进程可以采用本领域的常规监测方法(例如TLC或HPLC)进行监测，一般以所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯消失时为反应的终点，所述的偶联反应的时间优选1小时～18小时，进一步优选2小时～15小时，例如4小时、6小时或12小时。
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，淬灭反应，洗涤，干燥，过滤，再次洗涤，除去溶剂，得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I粗品。所述的淬灭反应优选采用氯化铵水溶液；所述的氯化铵水溶液的质量浓度优选1％～30％，进一步优选5％～15％，例如10％，所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比。所述的洗涤优选依次采用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。所述的碳酸氢钠水溶液的质量浓度优选1％～15％，进一步优选5％～15％，例如10％，所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比。所述的食盐水的质量浓度优选1％～25％，进一步优选5％～25％，例如15％，所述的质量浓度是指氯化钠的质量占氯化钠水溶液总质量的百分比。所述的过滤优选采用硅藻土过滤。所述的干燥优选采用干燥剂进行干燥；所述的干燥剂优选无水硫酸钠。所述的“再次洗涤”优选采用芳烃类溶剂，所述的芳烃类溶剂优选甲苯。所述的除去溶剂优选真空浓缩的方式，所述的真空浓缩的压强优选-0.001MPa～-0.01MPa，例如-0.085MPa～-0.095MPa，所述的真空浓缩的温度优选45℃～55℃。
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I粗品优选经过重结晶得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I。
所述的重结晶采用的溶剂优选烷烃类溶剂；所述的烷烃类溶剂优选环己烷。所述的重结晶的温度优选60℃～90℃，例如70℃～75℃。
所述的重结晶优选采用以下步骤：将三氟乙酮联苯甲砜中间体I粗品与溶剂形成的溶液，降温析晶，得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I即可。所述的溶剂优选烷烃类溶剂；所述的烷烃类溶剂优选环己烷。所述的“三氟乙酮联苯甲砜中间体I粗品与溶剂形成的溶液”的温度优选60℃～90℃，例如70℃～75℃。所述的“降温析晶”的温度优选-5℃～10℃，例如0℃～5℃。所述的“降温析晶”的时间优选30分钟～3小时，例如1小时。
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法优选进一步包括2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在金属催化剂和无机碱的存在下，4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮与联硼酸频那醇酯进行偶联反应得到所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯即可；
所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法可以采用本领域中该类偶联反应的常规方法，本发明特别优选以下反应方法和条件：
所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的有机溶剂优选酰胺类溶剂和/或亚砜类溶剂；所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺。所述的有亚砜类溶剂优选二甲基亚砜。
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的体积质量比值优选3mL/g～20mL/g，进一步优选5mL/g～10mL/g，例如5mL/g、7.5mL/g或10mL/g。
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的无机碱优选醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾和磷酸钠中的一种或多种。
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的无机碱与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的摩尔比值优选1.0～5.0，进一步优选1.5～3.0，例如1.5、2.0或3.0。
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的金属催化剂优选1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、二氯二(三环己基瞵)钯和双三苯基磷二氯化钯中的一种或多种。
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的金属催化剂与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的摩尔比值优选0.001～0.1，进一步优选0.0025～0.01，例如0.0025、0.005或0.01。
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的联硼酸频那醇酯与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的摩尔比值优选1.0～2.5，进一步优选1.1～1.5，例如1.1、1.3或1.5。
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的偶联反应的温度优选20℃～120℃，进一步优选70℃～100℃，例如80℃、90℃或100℃。
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的偶联反应的进程可以采用本领域的常规监测方法(例如TLC或HPLC)进行监测，一般以所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮消失时为反应的终点，所述的偶联反应的时间优选1小时～20小时，进一步优选2小时～18小时，例如8小时、12小时或16小时。
所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，淬灭反应，萃取，洗涤，干燥，过滤，除去部分溶剂，然后加入第二溶剂，析晶得到2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯即可。所述的淬灭反应优选采用氯化铵水溶液；所述的氯化铵水溶液的质量浓度优选1％～30％，进一步优选5％～15％，例如10％，所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比。所述的萃取采用的溶剂优选酯类溶剂；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的萃取的次数优选1次～3次，例如2次。所述的洗涤优选依次采用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。所述的碳酸氢钠水溶液的质量浓度优选1％～15％，进一步优选5％～15％，例如10％，所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比。所述的食盐水的质量浓度优选1％～25％，进一步优选5％～25％，例如15％，所述的质量浓度是指氯化钠的质量占氯化钠水溶液总质量的百分比。所述的干燥优选采用干燥剂进行干燥；所述的干燥剂优选无水硫酸钠。所述的“除去部分溶剂”优选除去全部溶剂体积70％～85％的溶剂。所述的“再次洗涤”优选采用芳烃类溶剂，所述的芳烃类溶剂优选甲苯。所述的除去溶剂优选真空浓缩的方式，所述的真空浓缩的压强优选-0.001MPa～-0.01MPa，例如-0.085MPa～-0.095MPa，所述的真空浓缩的温度优选45℃～55℃。所述的第二溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的析晶的温度优选-5℃～10℃例如0℃～5℃。所述的析晶的时间优选30分钟～5小时，例如1小时。
本发明中所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法优选采用以下路线：
本发明的制备方法制得的三氟乙酮联苯甲砜中间体I纯度大于等于99.00％，例如99.42％、99.00％或99.25％。
本发明还提供了奥当卡替中间体III的制备方法，其包括以下步骤：按照前面所述的方法制得所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I之后，再在有机溶剂中，碱存在的条件下，将所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I与4-氟-L-亮氨酸乙酯硫酸盐进行希夫反应，然后再与还原剂进行还原反应，得到奥当卡替中间体III即可；
所述的奥当卡替中间体III的制备方法可以采用本领域中该类反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
在所述的奥当卡替中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选甲醇。
在所述的奥当卡替中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的体积质量比值优选1mL/g～50mL/g，进一步优选10mL/g～20mL/g，例如12.9mL/g。
在所述的奥当卡替中间体III的制备方法中，所述的碱优选无机碱；所述的无机碱优选碳酸钾和/或碳酸钠。
在所述的奥当卡替中间体III的制备方法中，所述的碱与所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的摩尔比值优选2.0～5.0，例如3.5。
在所述的奥当卡替中间体III的制备方法中，所述的4-氟-L-亮氨酸乙酯硫酸盐与所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的摩尔比值优选1～1.5，例如1.15。
在所述的奥当卡替中间体III的制备方法中，所述的希夫反应的温度优选40℃～70℃，例如50℃。
在所述的奥当卡替中间体III的制备方法中，所述的希夫反应的时间优选1小时～24小时，进一步优选10小时～20小时，例如16小时。
在所述的奥当卡替中间体III的制备方法中，所述的还原剂优选氰基硼氢化钠。
在所述的奥当卡替中间体III的制备方法中，所述的还原剂与所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的摩尔比值优选1.5～2.0，例如1.7。
在所述的奥当卡替中间体III的制备方法中，所述的还原反应的温度优选40℃～70℃，例如50℃。
在所述的奥当卡替中间体III的制备方法中，所述的还原反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～6小时，例如4小时。
本发明还提供了奥当卡替II的制备方法，其包括以下步骤：按照上述方法制得所述的奥当卡替中间体III之后，再在有机溶剂中，碱和催化剂存在的条件下，将所述的奥当卡替中间体III与胺基环丙烷甲腈盐酸盐进行缩合反应得到所述的奥当卡替II即可；
所述的奥当卡替II的制备方法可以采用本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
在所述的奥当卡替II的制备方法中，所述的有机溶剂优选酰胺类溶剂；所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。
在所述的奥当卡替II的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的奥当卡替中间体III的体积质量比值优选1mL/g～50mL/g，进一步优选2mL/g～8mL/g，例如4.9mL/g。
在所述的奥当卡替II的制备方法中，所述的碱优选有机碱；所述的有机碱优选二异丙基乙基胺。
在所述的奥当卡替II的制备方法中，所述的碱与所述的奥当卡替中间体III的摩尔比值优选2～6，例如4.5。
在所述的奥当卡替II的制备方法中，所述的催化剂优选O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。
在所述的奥当卡替II的制备方法中，所述的催化剂与所述的奥当卡替中间体III的摩尔比值优选0.5～2，例如1.2。
在所述的奥当卡替II的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选0℃～40℃，例如10℃～15℃。
在所述的奥当卡替II的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的奥当卡替中间体III消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选1小时～3小时，例如2小时。
本发明中，所述的奥当卡替II的制备方法优选采用以下路线：
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法，操作简单安全、路线步骤短、环境友好、反应收率高、制得的产品纯度高(大于98.5％)，而且以本发明的三氟乙酮联苯甲砜中间体I为中间体制得的奥当卡替II，纯度高、符合原料药标准(纯度大于99.5％，单一杂质小于0.1％)，适合于工业化生产。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
具体实施方式
实施例1：2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备
在氮气保护下，往N,N-二甲基甲酰胺150mL中加入4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮20.0g(0.079mol)、联硼酸频那醇酯25.1g(0.099mol)、醋酸钾15.5g(0.158mol)、双三苯基磷二氯化钯0.28g(0.00040mol)。真空脱气和氮气置换后，加热到90℃，反应12小时。冷却后，过滤，加入质量浓度为10％的氯化铵水溶液(所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)100mL和水300mL，用乙酸乙酯150mL萃取两次，合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除约全部体积70％～85％的溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.095MPa)加入二氯甲烷80mL，并冷却至0℃～5℃搅拌1小时，过滤，真空干燥(35℃～45℃、-0.01MPa～-0.1MPa)6～8小时得到2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯，23.5g，收率99.1％，HPLC纯度95.09％。
实施例2：2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备
在氮气保护下，往二甲基亚砜125mL中加入4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮25.0g(0.099mol)、联硼酸频那醇酯27.6g(0.109mol)、磷酸钾31.5g(0.148mol)、二氯二(三环己基瞵)钯0.18g(0.00025mol)。真空脱气和氮气置换后，加热到100℃，反应8小时。冷却后，过滤，加入质量浓度为10％的氯化铵水溶液(所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)100mL和水300mL，用乙酸乙酯150mL萃取两次，合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除约全部体积70％～85％的溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.095MPa)加入二氯甲烷100mL，并冷却至0℃～5℃搅拌1小时，过滤，真空干燥(35℃～45℃、-0.01MPa～-0.1MPa)6～8小时得到2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯，28.7g，产率97.0％，HPLC纯度95.33％。
实施例3：2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备
在氮气保护下，往N,N-二甲基乙酰胺200mL中加入4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮20.0g(0.079mol)、联硼酸频那醇酯30.1g(0.119mol)、醋酸钠19.5g(0.238mol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯0.58g(0.00079mol)。真空脱气和氮气置换后，加热到80℃，反应16小时。冷却后，过滤，加入质量浓度为10％的氯化铵水溶液(所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)100mL和水300mL，用乙酸乙酯150mL萃取两次，合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除约全部体积70％～85％的溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.095MPa)加入二氯甲烷80mL，并冷却至0℃～5℃搅拌1小时，过滤，真空干燥(35℃～45℃、-0.01MPa～-0.1MPa)6～8小时得到2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯，23.3g，收率98.2％，HPLC纯度94.76％。
实施例4：三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备
在氮气保护下，往176mL甲苯和水60mL中加入全批实施例1制得的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯23.5g(0.078mol)，加入4-溴苯甲砜23.8g(0.101mol)、磷酸钾33.1g(0.156mol)、四(三苯基膦)钯0.45g(0.00039mol)。真空脱气和氮气置换后，加热到90℃，反应6小时。冷却后，过滤，加入质量浓度为10％的氯化铵水溶液(所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)60mL和水120mL，搅拌静置分层，水相用合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。垫硅藻土100g过滤并用甲苯200mL洗涤，真空浓缩去除大部分溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.095MPa)加入环己烷100mL，加热到70～75℃搅拌1小时，并冷却至0℃～5℃搅拌1小时，过滤，洗涤并真空干燥(35℃～45℃、-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I，18.6g，产率73.0％(总收率72.3％，以4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮计)，HPLC纯度99.42％。
实施例5：三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备
在氮气保护下，往144mL二甲苯和水60mL中加入全批实施例2制得的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯28.7g(0.096mol)，加入4-溴苯甲砜24.8g(0.105mol)、磷酸钠23.6g(0.144mol)、三(二亚苄基叉丙酮)二钯0.22g
(0.00024mol)。真空脱气和氮气置换后，加热到80℃，反应12小时。冷却后，过滤，加入质量浓度为10％的氯化铵水溶液(所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)60mL和水120mL，搅拌静置分层，水相用合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。垫硅藻土120g过滤并用甲苯250mL洗涤，真空浓缩去除大部分溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.095MPa)加入环己烷120mL，加热到70～75℃搅拌1小时，并冷却至0℃～5℃搅拌1小时，过滤，洗涤并真空干燥(35℃～45℃、-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I，23.9g，产率76.0％(总收率73.7％，以4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮计)，HPLC纯度99.00％。
实施例6：三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备
在氮气保护下，往235mL苯和水60mL中加入全批实施例1制得的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯23.5g(0.078mol)，加入4-溴苯甲砜27.5g(0.117mol)、碳酸铯76.2g(0.234mol)、双(三环己基膦)钯0.52g(0.00078mol)。真空脱气和氮气置换后，加热到100℃，反应4小时。冷却后，过滤，加入质量浓度为10％的氯化铵水溶液(所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)60mL和水120mL，搅拌静置分层，水相用合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。垫硅藻土100g过滤并用甲苯200mL洗涤，真空浓缩去除大部分溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.095MPa)加入环己烷100mL，加热到70～75℃搅拌1小时，并冷却至0℃～5℃搅拌1小时，过滤，洗涤并真空干燥(35℃～45℃、-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I，18.9g，产率74.8％(总收率73.5％，以4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮计)，HPLC纯度99.25％。
实施例7：奥当卡替II的制备(参考专利CN200880010987.8的方法)
三氟乙酮联苯甲砜中间体I 23.2g(0.0707mol，HPLC纯度99.00％)和4-氟-L-亮氨酸乙酯硫酸盐22.4g(0.0814mol)加入到甲醇300mL，再加入碳酸钾34.2g(0.248mol)，加热到50℃搅拌16小时。冷却到20～25℃，分批加入氰基硼氢化钠7.76g(0.123mol)，加热到50℃搅拌4小时。冷却到20～25℃，加入水300mL，在10～15℃搅拌1小时后过滤，得到中间体III粗品，用二环己基胺成盐，并将得到的盐在质量浓度为12％盐酸水溶液(所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)和二氯甲烷中分配，二氯甲烷层分出后用无水硫酸钠干燥。过滤，真空浓缩去除大部分溶剂(25℃～35℃、-0.065MPa～-0.085MPa)加入正庚烷100mL，冷却至15℃～20℃过滤，洗涤并真空干燥(35℃～45℃、-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时得中间体III28.1g，HPLC纯度99.17％，产率86.2％。
中间体III 20.3g(0.044mol)、胺基环丙烷甲腈盐酸盐6.52g溶于N,N-二甲基甲酰胺100mL，冷却到0℃，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)19.3g(0.051mol)，再滴加二异丙基乙基胺25.3g(0.196mol)，在10～15℃搅拌2小时后，加入水200mL，在10～15℃搅拌1小时后过滤，得到奥当卡替II粗品，在N,N-二甲基甲酰胺和丙酮中重结晶，真空干燥(35℃～45℃、-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时得到奥当卡替II 16.2g，产率70.1％，HPLC纯度99.83％，最大单一杂质0.05％。
对比实施例：三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备(参考文献Tetrahedron；2006,62(21),5092-5098的方法)
4,4’-二溴联苯20g，溶于四氢呋喃160mL，冷却到0℃，滴加0.7mol/L三丁基镁锂的己烷/乙醚溶液70mL并搅拌3小时。滴加二甲基二硫醚7mL，在室温搅拌15小时。用盐酸淬灭，用甲苯萃取并洗涤、干燥、真空浓缩得到浆状物为4-溴-4’-甲硫基-联苯14.9g，产率83.3％。
4-溴-4’-甲硫基-联苯14.6g，溶于甲苯50mL和甲基叔丁基醚50mL，冷却到-10℃，滴加2.5mol/L正丁基锂26mL，然后搅拌2小时，滴加三氟乙酸乙酯8mL与甲苯8mL的混合液，然后搅拌1小时。用氯化铵水溶液淬灭，用甲苯萃取并洗涤、干燥、真空浓缩得到浆状物为4-三氟乙酰-4’-甲硫基-联苯13.2g，产率85.3％。
4-三氟乙酰-4’-甲硫基-联苯13.1g，溶于甲苯50mL和四氢呋喃50mL，加入钨酸钠二水合物1.0g、四正丁基硫酸铵2.4g，滴加质量浓度为30％双氧水3.0mL(所述的质量浓度是指过氧化氢的质量占双氧水总质量的百分比)，在45℃搅拌2小时。用氯化铵水溶液淬灭，用甲苯萃取并洗涤、干燥、真空浓缩并用甲苯重结晶得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I10.1g，产率69.7％(总收率49.5％，以4,4'-二溴联苯计)，HPLC纯度98.23％。
Claims (9)
1.一种三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：氮气保护下，溶剂中，在金属催化剂和无机碱的存在下，2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯与4-溴苯甲砜进行偶联反应，得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I即可；所述的溶剂为芳烃类溶剂和水的混合溶剂；所述的芳烃类溶剂为甲苯；所述的芳烃类溶剂与水的体积比值为2～5；所述的金属催化剂与所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的摩尔比值为0.0025～0.01；所述的无机碱为磷酸钾、磷酸钠和碳酸铯中的一种或多种；所述的无机碱与所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的摩尔比值为1～3；所述的金属催化剂为四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基叉丙酮)二钯和双(三环己基膦)钯中的一种或多种；所述的偶联反应的温度为70℃～100℃；所述的溶剂与所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的体积质量比值为5mL/g～15mL/g；所述的偶联反应的时间为2小时～15小时；
2.如权利要求1所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法，其特征在于：
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法采用以下后处理步骤：反应结束后，淬灭反应，洗涤，干燥，过滤，再次洗涤，除去溶剂，得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I粗品。
3.如权利要求2所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法，其特征在于：
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的淬灭反应采用氯化铵水溶液；
和/或，
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的洗涤依次采用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤；
和/或，
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的过滤采用硅藻土过滤；
和/或，
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的干燥采用干燥剂进行干燥；
和/或，
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的“再次洗涤”采用芳烃类溶剂；
和/或，
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I粗品经过重结晶得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I。
4.如权利要求3所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法，其特征在于：
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的芳烃类溶剂与水的体积比值为2.4、2.9或3.9；
和/或，
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的溶剂与所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的体积质量比值为7.1mL/g、10mL/g或12.6mL/g；
和/或，
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的无机碱与所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的摩尔比值为1.5、2或3；
和/或，
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的金属催化剂与所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的摩尔比值为0.0025、0.005或0.01；
和/或，
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的偶联反应的温度为80℃、90℃或100℃；
和/或，
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的偶联反应的时间为4小时、6小时或12小时；
和/或，
所述的重结晶采用以下步骤：将三氟乙酮联苯甲砜中间体I粗品与溶剂形成的溶液，降温析晶，得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I即可。
5.如权利要求1所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法，其特征在于：所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法进一步包括2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在金属催化剂和无机碱的存在下，4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮与联硼酸频哪醇酯进行偶联反应得到所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯即可；
6.如权利要求5所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法，其特征在于：
所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法在保护气体保护下进行；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的有机溶剂为酰胺类溶剂和/或亚砜类溶剂；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的体积质量比值为3mL/g～20mL/g；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的无机碱为醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾和磷酸钠中的一种或多种；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的无机碱与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的摩尔比值为1.0～5.0；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的金属催化剂为1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、二氯二(三环己基膦)钯和双三苯基膦二氯化钯中的一种或多种；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的金属催化剂与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的摩尔比值为0.001～0.1；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的联硼酸频哪醇酯与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的摩尔比值为1.0～2.5；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的偶联反应的温度为20℃～120℃；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的偶联反应的时间为1小时～20小时。
7.如权利要求6所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法，其特征在于：
当所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法在保护气体保护下进行时，所述的保护气体为氮气和/或氩气；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的亚砜类溶剂为二甲基亚砜；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的体积质量比值为5mL/g～10mL/g；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的无机碱与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的摩尔比值为1.5～3.0；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的金属催化剂与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的摩尔比值为0.0025～0.01；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的联硼酸频哪醇酯与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的摩尔比值为1.1～1.5；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的偶联反应的温度为70℃～100℃；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的偶联反应的时间为2小时～18小时。
8.一种奥当卡替中间体III的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：按照权利要求1-7任一项所述的方法制得所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I之后，再在有机溶剂中，碱存在的条件下，将所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I与4-氟-L-亮氨酸乙酯硫酸盐进行希夫反应，然后再与还原剂进行还原反应得到奥当卡替中间体III即可；
9.一种奥当卡替II的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：按照权利要求8所述的方法制得奥当卡替中间体III之后，再在有机溶剂中，碱和催化剂存在的条件下，将所述的奥当卡替中间体III与氨基环丙烷甲腈盐酸盐进行缩合反应得到所述的奥当卡替II即可；
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810568442.4A CN108912020B (zh) | 2018-06-05 | 2018-06-05 | 奥当卡替及其中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810568442.4A CN108912020B (zh) | 2018-06-05 | 2018-06-05 | 奥当卡替及其中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108912020A CN108912020A (zh) | 2018-11-30 |
| CN108912020B true CN108912020B (zh) | 2021-05-28 |
Family
ID=64419951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810568442.4A Active CN108912020B (zh) | 2018-06-05 | 2018-06-05 | 奥当卡替及其中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108912020B (zh) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012027261A1 (en) * | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Amgen Inc. | Sulfonylpiperazine derivatives that interact with glucokinase regulatory protein for the treatment of diabetes |
| EP2681188A4 (en) * | 2011-03-02 | 2015-04-15 | Merck Sharp & Dohme | amidation |
| CN107001250B (zh) * | 2015-09-23 | 2018-12-21 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种制备奥当卡替中间体的方法 |
-
2018
- 2018-06-05 CN CN201810568442.4A patent/CN108912020B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108912020A (zh) | 2018-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104496952B (zh) | 一种达格列净的合成方法 | |
| CN107556302B (zh) | 一种制备依帕列净的方法 | |
| CN108794397A (zh) | 一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物 | |
| CN114195621B (zh) | 一种甲基八溴醚的制备方法 | |
| CN112321395A (zh) | 金属化物/钯化合物催化还原体系在烯丙氧基萘脱烯丙基反应中的应用 | |
| CN110938012A (zh) | 利多卡因的制备方法 | |
| CN108912020B (zh) | 奥当卡替及其中间体的制备方法 | |
| CN112441942B (zh) | 沙坦类中间体多溴取代物的脱溴方法 | |
| KR102513651B1 (ko) | 에테르 화합물 제조 방법 | |
| CN108530301B (zh) | 一种2,4,6-三氟苄胺的合成方法 | |
| CN114369014B (zh) | 一种芳香取代茚酮类化合物的合成方法 | |
| CN106588678B (zh) | 一种5-(2-羟乙基)氨基邻甲苯酚的制备方法 | |
| CN111454315B (zh) | 一种雄甾-16-烯-3β-醇的合成方法 | |
| CN109265385B (zh) | 一种手性催化剂的合成工艺 | |
| CN113024375A (zh) | 一种反,反-4-烷基-4′-戊基-3(e)烯-双环己烷类液晶单体的制备方法 | |
| CN112778109A (zh) | 1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮及其衍生物的制备方法 | |
| CN112679319A (zh) | 1,1′-去氧棉酚的合成方法 | |
| CN111217709A (zh) | 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN113024390B (zh) | 3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法 | |
| EP1468983B1 (en) | Process for producing 2,5-bis(trifluoromethyl)nitrobenzene | |
| CN112125864B (zh) | 一种1,1’-二氨基-5,5’-联四唑的合成方法 | |
| CN113896756B (zh) | 一种1α-羟基去氢表雄酮的制备方法 | |
| CN107973753A (zh) | 一种相转移催化合成对羟基苯海因的方法 | |
| CN114555555B (zh) | 制备1，1’-二硫烷二基双(4-氟-2-甲基-5-硝基苯)的方法 | |
| CN109180499B (zh) | 甲磺酸雷沙吉兰及其中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Chen Jian Inventor after: Liu Shenghui Inventor after: Wang Tingting Inventor after: Ying Shuhuan Inventor after: Wang Xiaotian Inventor before: Chen Jian Inventor before: Liu Shenghui Inventor before: Ying Shuhuan |
|
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220210 Address after: 201203 Building 1, Lane 647, Songtao Road, Zhangjiang hi tech park, Zhangjiang hi tech park, Pudong New Area, Shanghai Patentee after: SHANGHAI BOCIMED PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: Shanghai xinlitai Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Room A679-04, Building No. 2, 351 GuoShoujing Road, China (Shanghai) Free Trade Pilot Area, Pudong New Area, Shanghai, 201203 Patentee before: SHANGHAI BOCIMED PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 201203 Building 1, Lane 647, Songtao Road, Zhangjiang High Tech Park, Pudong New Area, Shanghai Patentee after: Shanghai Yunshengyan neoplasm Technology Co.,Ltd. Patentee after: Shanghai xinlitai Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 201203 Building 1, Lane 647, Songtao Road, Zhangjiang High Tech Park, Pudong New Area, Shanghai Patentee before: SHANGHAI BOCIMED PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: Shanghai xinlitai Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230525 Address after: 201306 floor 3 and 4, Building 29, No. 356, ZHENGBO Road, Lingang xinpian District, China (Shanghai) pilot Free Trade Zone, Fengxian District, Shanghai Patentee after: Shanghai xinlitai Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 201203 Building 1, Lane 647, Songtao Road, Zhangjiang hi tech park, Zhangjiang hi tech park, Pudong New Area, Shanghai Patentee before: Shanghai Yunshengyan neoplasm Technology Co.,Ltd. Patentee before: Shanghai xinlitai Pharmaceutical Co.,Ltd. |