CN113896756B - 一种1α-羟基去氢表雄酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于甾体激素药物的制备技术领域，具体涉及一种1α‑羟基去氢表雄酮的制备方法，包括以化合物I(1,4‑雄烯二酮)为原料，依次通过缩酮反应、转位反应、环氧反应和还原水解反应制得目标产物V(1α‑羟基去氢表雄酮)，本发明有效解决了现有技术存在的去除异构体技术要求较高，分离困难，收率低等问题。

Description

一种1α-羟基去氢表雄酮的制备方法
技术领域
本发明属于甾体激素药物的制备技术领域，具体涉及一种1α-羟基去氢表雄酮的制备方法。
背景技术
1α-羟基去氢表雄酮是一种非常重要的甾体药物化合物，CAS#：20998-18-9，其结构式如下：
Figure BDA0003297623520000011
1α-羟基去氢表雄酮可作为起始原料，市场前景药物广阔，用于制备阿法骨化醇等骨化醇类药物，其现有的制备方法主要分为化学合成法和微生物法两类，化学合成法主要以1,4-雄烯二酮和去氢表雄酮为起始物料。
1973年，文献Chemical&Pharmaceutical Bulletin(1974),22(9),2101-7报道了关于1α-羟基去氢表雄酮的合成，该文献以1,4-雄烯二酮为起始原料，先对17位羰基进行缩酮保护，再进行4位双键重排转位和3位羰基还原，引入3β-羟基，然后与乙硼烷和双氧水反应得到1α-羟基化合物，盐酸条件下水解脱去保护基得到1α-羟基去氢表雄酮。该路线在环氧反应时选择性较差，化合物4中两个双键的位置都可能进行环氧反应引入羟基，1位双键引入羟基时又会产生位置异构体(产物1α-羟基去氢表雄酮缩酮物5a，15％；2α-羟基去氢表雄酮缩酮物5b，20％)，产物分离提纯困难，收率低，仅为5.5％；同时该工艺中还使用了毒性较大的乙硼烷，限制了其工艺生产，路线如下图所示：
Figure BDA0003297623520000012
公开日为2010年9月29日、公开号为CN 101845073 A的中国专利报道了以乙二醇保护的去氢表雄酮为起始原料，通过脱氢氧化、环氧、锂-氨还原和脱保护四步反应得到1α-羟基去氢表雄酮。该方法合成路线中脱氢氧化使用钯催化剂，回收难，成本高，环境污染大；锂-氨还原反应条件剧烈，设备要求高，不利于工业放大生产。路线如下图所示：
Figure BDA0003297623520000021
综上所述，目前报道的1α-羟基去氢表雄酮合成工艺中主要存在的问题为：
(1)引入1α-羟基时选择性差，导致异构体比例大，通常需要借助过柱分离等技术去除异构体，技术要求较高，分离困难，收率低；
(2)脱氢氧化通常采用钯试剂，后处理复杂且钯试剂回收困难，成本高，利用锂-氨还原反应进行双键重排转位，反应需要在液氨中进行，条件剧烈，生产过程中存在的安全隐患大，对生产工艺提出了较高要求，后处理麻烦，对环境污染较大，不利于工业化生产。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题和不足，本发明的目的是提供一条收率高、异构体少、成本低廉、可实现1α-羟基去氢表雄酮工业化生产的化学合成方法。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实施的：
本案提供的技术方案如下：采用化合物Ⅰ即1,4-雄烯二酮为起始原料，依次经缩酮反应、转位反应、环氧反应和还原水解反应“一锅法”制备得到目标产物V即1α-羟基去氢表雄酮，质量总收率高于63％，目标产物Ⅴ的纯度＞95.0％，合成路线为：
Figure BDA0003297623520000022
具体来说，本发明的技术方案如下：
一种1α-羟基去氢表雄酮的制备方法，包括如下步骤：
(1)缩酮反应，即化合物Ⅰ(即1,4-雄烯二酮)在二氯甲烷中、对甲苯磺酸和原甲酸三乙酯催化下与乙二醇反应，制得缩酮产物II，
Figure BDA0003297623520000031
具体包括：
将1,4-雄烯二酮、对甲苯磺酸和二氯甲烷投入反应瓶，氮气保护下搅拌溶清，缓慢滴加原甲酸三乙酯与乙二醇，滴加时间1小时，控温15～25℃反应。保温反应结束，碳酸氢钠溶液调pH＝8～9，静置分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，加水水析，抽滤，环己烷打浆，干燥，得缩酮产物II。
(2)转位反应，即缩酮产物II在转位试剂作用下发生转位，得到转位产物III，
Figure BDA0003297623520000032
具体包括：
将缩酮产物II加入溶剂中，氮气保护下控制温度搅拌，加入转位试剂，检测反应完成后，倒入酸水中水析，过滤，水洗至中性，甲醇精制，得转位产物III；
其中，所述溶剂选自叔丁醇或二甲亚砜中的一种，作为优选，本发明体系中溶剂用量仅3～5V；
所述转位试剂可以是叔丁醇钾和DBU(即1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)组合或叔丁醇钾和DBN(即1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯)组合中的一种，其中，叔丁醇钾用量为缩酮产物II重量的0.5～1.5W，所述DBU或DBN用量为缩酮产物II重量的0.5～1W；
所述转位反应中反应温度20～60℃，反应时间3～10小时；
所述转位反应中缩酮产物II:溶剂:叔丁醇钾:DBU或DBN重量体积比是1W:3～5V:0.5～1.5W:0.5～1W。
(3)环氧反应，即转位产物III在四氢呋喃中，碱性条件下与环氧试剂反应，得到环氧物IV，
Figure BDA0003297623520000033
具体为：
反应瓶中加入转位产物III和四氢呋喃，控制温度缓慢加入环氧试剂和氢氧化钠甲醇溶液，保温搅拌反应，加入亚硫酸钠溶液淬灭，浓缩，降温抽滤，滤饼饮用水洗涤至中性，得环氧物IV。
其中，所述环氧试剂为双氧水、过氧叔丁醇中的一种；
所述环氧反应中转位产物III：四氢呋喃：环氧试剂：氢氧化钠甲醇溶液重量体积比是1W:5～15V:0.5V～1V:0.05V～0.15V；反应温度0-30℃，反应时间为6-24小时。
(4)还原水解反应，即环氧物IV在溶剂中，吡啶和催化剂存在下与还原剂反应，还原反应温度为-30～30℃，反应时间为0.5～5小时，甲醇淬灭后，再在酸性条件下水解，得到目标产物V，
Figure BDA0003297623520000041
具体为：
反应瓶中加入溶剂、催化剂、环氧物IV和碱，氮气保护下于25～30℃搅拌30分钟，控温缓慢加入还原剂，添加结束后控制温度搅拌反应，滴加1V甲醇淬灭反应，加入1.5V盐酸，升温至40～50℃水解反应1小时，减压浓缩除去溶剂，水析抽滤，饮用水洗涤滤饼，加入甲醇精制，干燥得目标产物V；
其中，所述溶剂为四氢呋喃或二氧六环中的一种；
所述催化剂为六水合四氟硼酸亚铁和三苯基膦或六水合四氟硼酸亚铁和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁组合中的一种；
所述还原剂为氢化铝锂、二异丁基氢化铝中的一种；
所述的碱是吡啶；
所述还原水解反应中还原反应温度为-30～30℃，反应时间为0.5～5小时；
所述还原水解反应中还原反应环氧物IV：溶剂：六水合四氟硼酸亚铁：三苯基膦或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁：吡啶：还原剂重量体积比是1:5～15V:0.02W～0.04W:0.015～0.065W:0.002V～0.01V:0.2～2W。
说明：文中所述W表示重量，V表示体积。当W单位为g时，V的单位mL；当W单位为kg时，V的单位L。
与现有技术相比，本发明的优势是：
第一，本发明提供一条成本低廉、可商业化生产的1α-羟基去氢表雄酮合成方法。该合成方法反应条件温和，避免使用锂-氨还原反应中液氨和活泼金属锂，降低了安全风险，节约了工序，成本低廉，环境污染小，工业应用前景广阔；
第二，本发明对转位反应进行改进，通过添加DBU或DBN，筛选转位试剂比例，反应更彻底，将转位产物纯度提高至95％以上，以1,4-雄烯二酮构建α,β-不饱和酮结构，大大提高了环氧反应选择性，有效解决了整条合成路线收率低的问题；
第三，本发明首次以化合物IV为中间体，选择性的环氧开环、羰基还原和缩酮水解“一锅法”制备1α-羟基去氢表雄酮，通过添加催化剂提高环氧物IV还原开环的位置选择性，将产品中异构体2α-羟基去氢表雄酮含量降低至1％以下，产物纯度大于95％，质量收率高于63％。
附图说明
图1是本发明实施例3的1α-羟基去氢表雄酮的HPLC图。
图2是本发明实施例3的1α-羟基去氢表雄酮的LC-MS图。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
一点说明：
碳酸氢钠溶液配制：在反应釜中加入碳酸氢钠525g，饮用水7.5L，搅拌溶清，备用；
醋酸水溶液配制：反应釜中加入饮用水5L，醋酸500mL，搅拌均匀，降温至5～10℃，备用；
亚硫酸钠溶液配制：反应釜中加入饮用水5L，亚硫酸钠250.0g，搅拌溶解，降温至5～10℃，备用；
第一步缩酮反应的反应式均为：
Figure BDA0003297623520000051
第二步转位反应的反应式均为：
Figure BDA0003297623520000052
第三步环氧反应的反应式均为：
Figure BDA0003297623520000061
第四步还原水解反应的反应式均为：
Figure BDA0003297623520000062
对比例1(转位反应，文献Heterocycles(2016),93(1),101-113.)
原料豆甾1,4-二烯-3-酮(381mg,0.93mmol)溶于干燥的四氢呋喃(15mL)中，室温下加入叔丁醇钾(521mg,4.65mmol)，保温搅拌反应2小时，将反应液倒入醋酸水溶液中(醋酸2.5mL,水10mL)，用醋酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸钠溶液，氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，柱层析分离(正己烷/醋酸乙酯＝8:1洗脱)，得转位产物(288mg)，重量收率75.6％。
对比例2(转位反应，文献Chemical&Pharmaceutical Bulletin(1974),22(9),2101-2107)
17,17-亚乙二氧基-1,4-雄二烯-3-酮(5g)的二甲亚砜(100mL)溶液中加入叔丁醇钾(由2.5g钾制成)，于10℃搅拌反应1小时，反应结束后，将反应液倒入冰水中淬灭，用1L混合溶液(苯：醋酸乙酯＝1:2，v/v)萃取，有机层冰水洗涤，无水硫酸钠干燥，35℃以下减压浓缩除去溶剂得半固体产物(4.5g)，重量收率90％。
实施例1(转位反应，转位试剂采用叔丁醇钾和DBU)
转位反应：将缩酮产物II 110g和二甲亚砜330mL加入反应釜中，氮气保护下控制温度30～40℃搅拌，加入叔丁醇钾110g和DBU 55g，保温反应6h，反应完成后，倒入酸水中水析，过滤，滤饼饮用水洗涤至中性，滤饼甲醇精制得转位产物III100.1g，重量收率91％，HPLC纯度98.6％。
实施例2(转位反应，转位试剂采用叔丁醇钾和DBN)
转位反应：将缩酮产物II 110g和叔丁醇550mL加入反应釜中，氮气保护下控制温度30～40℃搅拌，加入叔丁醇钾165g和DBN 110g，保温反应3h，反应完成后，倒入酸水中水析，过滤，滤饼饮用水洗涤至中性，滤饼甲醇精制得转位产物III94.6g，重量收率86％，HPLC纯度96.6％。
与对比例相比，转位试剂中加入DBU或DBN，转位产物的收率和纯度均提高，后处理简单，避免使用环境污染大，成本高的过柱分离操作。
实施例3
第一步，缩酮反应：将1,4-雄烯二酮500g、对甲苯磺酸10g和二氯甲烷1L投入反应釜中，通N2，控温15～20℃，搅拌溶清。缓慢滴加原甲酸三乙酯385mL与乙二醇358.5mL，滴加时间1小时，控温15～25℃反应6～10小时。保温反应结束，将配制好的碳酸氢钠溶液加入反应体系中，调pH＝8～9，搅拌20分钟。静置，分层，收集下层二氯甲烷，水层用二氯甲烷(500mL)分两次萃取。合并有机相，控制真空度0.08MPa以上减压浓缩除去二氯甲烷，加饮用水2L，25～35℃搅拌0.5～1小时，抽滤，滤饼饮用水洗涤至中性，滤饼环己烷打浆，干燥得缩酮产物II 550g，重量收率110％，HPLC纯度99.2％，熔点：172～174℃。
第二步，转位反应：将缩酮产物II 550.0g和二甲亚砜1.65L加入反应釜中，氮气保护下控制温度30～40℃搅拌，加入叔丁醇钾550.0g和DBU 275.0g，保温反应6h，反应完成后，倒入酸水中水析，过滤，滤饼饮用水洗涤至中性，滤饼甲醇精制得转位产物III 506.2g，重量收率92.0％，HPLC纯度99.3％，熔点154～157℃。
第三步，环氧反应：单口瓶中加入甲醇50mL，氢氧化钠5.0g，搅拌溶解，备用；
在反应釜中加入转位产物III 506.0g和四氢呋喃5L，搅拌溶清，加入碱液，控制温度0～5℃，缓慢加入70％过氧叔丁醇253mL，加完后保温搅拌24小时，加入亚硫酸钠溶液，搅拌淬灭1小时，控制真空度0.08MPa以上减压浓缩至无溶剂滴下，降温至0～5℃，抽滤，滤饼饮用水洗涤至中性，干燥得环氧物IV 506.5g，重量收率100.1％，HPLC纯度95.7％。
第四步，还原水解反应：在反应瓶中加入四氢呋喃5L，六水合四氟硼酸亚铁14.9g，三苯基膦11.6g，环氧物IV 506.0g和吡啶2.6mL，控制温度25～30℃，搅拌0.5小时，结束后降温至0～5℃，加入25％二异丁基氢化铝甲苯溶液2.5kg，控温搅拌反应2.5小时，控制温度低于5℃，滴加甲醇506mL淬灭反应，滴加完后搅拌反应30分钟，加入盐酸760mL，缓慢升温至40～50℃搅拌反应1小时，反应完毕后减压浓缩除去溶剂，加入饮用水5L水析，抽滤，滤饼饮用水洗涤至中性，干燥得粗品404.8g，甲醇精制得到目标产物V 364.3g，重量总收率72.9％，HPLC纯度99.2％，异构体2α-羟基去氢表雄酮为0.05％，熔点：275～277.5℃。
实施例4
第一步，缩酮反应：同实施例3。
第二步，转位反应：将缩酮产物II 550.0g和叔丁醇2.75L加入反应釜中，氮气保护下控制温度50～60℃搅拌，加入叔丁醇钾825.0g和DBU 550.0g，保温反应3小时，反应完成后，倒入酸水中水析，过滤，滤饼饮用水洗涤至中性，滤饼甲醇精制得转位产物III 495.5g，重量收率90.1％，HPLC纯度98.8％。
第三步，环氧反应：单口瓶中加入甲醇74mL，氢氧化钠11.1g，搅拌溶解，备用；
在反应釜中加入转位产物III 495.5g和四氢呋喃7.4L，搅拌溶清，加入碱液，控制温度25～30℃，缓慢加入70％过氧叔丁醇溶液495mL，加完后保温搅拌6小时，加入亚硫酸钠溶液，搅拌淬灭1小时，控制真空度0.08MPa以上减压浓缩至无溶剂滴下，降温至0～5℃，抽滤，滤饼饮用水洗涤至中性，干燥得环氧物IV 472.7g，重量收率95.4％，HPLC纯度95.0％。
第四步，还原水解反应：在反应瓶中加入四氢呋喃7.1L，六水合四氟硼酸亚铁18.9g，1,1’-双(二苯基膦)二茂铁30.7g，环氧物IV 472.7g和吡啶4.7mL，控制温度25～30℃，搅拌0.5小时，搅拌结束后加入25％二异丁基氢化铝甲苯溶液3.8kg，控温25～30℃搅拌反应0.5小时，控制温度低于5℃，滴加甲醇473mL淬灭反应，滴加完后搅拌反应30分钟，加入盐酸710mL，缓慢升温至40～50℃搅拌反应1小时，反应完毕后减压浓缩除去溶剂，加入饮用水4.7L水析，抽滤，滤饼饮用水洗涤至中性，干燥得粗品371.4g，甲醇精制得到目标产物V334.5g，重量总收率66.9％，HPLC纯度98.5％，异构体2α-羟基去氢表雄酮为0.08％。
实施例5
第一步，缩酮反应：同实施例3。
第二步，转位反应：将缩酮物II 550.0g和二甲亚砜1.65L加入反应釜中，氮气保护下控制温度20～25℃搅拌，加入叔丁醇钾275.0g和DBU 275.0g，保温反应10小时，反应完成后，倒入酸水中水析，过滤，滤饼饮用水洗涤至中性，滤饼甲醇精制得转位产物III 500.5g，重量收率91％，HPLC纯度99.2％。
第三步，环氧反应：单口瓶中加入甲醇25mL，氢氧化钾0.5g，搅拌溶解，备用；
在反应釜中加入转位产物III 500.5g和四氢呋喃2.5L，搅拌溶清，加入碱液，控制温度10～15℃，缓慢加入30％过氧化氢250mL，加完后保温搅拌12小时，加入亚硫酸钠溶液，搅拌淬灭1小时，控制真空度0.08MPa以上减压浓缩至无溶剂滴下，降温至0～5℃，抽滤，滤饼饮用水洗涤至中性，干燥得环氧物IV 469.5g，重量收率93.8％，HPLC纯度94.1％。
第四步，还原水解反应：在反应瓶中加入二氧六环2.4L，六水合四氟硼酸亚铁9.4g，三苯基膦7.0g，环氧物IV 469.5g和吡啶1.0mL，控制温度25～30℃，搅拌0.5小时，降温至-30～-20℃，加入氢化铝锂93.9g，保温搅拌反应5小时，控制温度低于-20℃，滴加甲醇469mL淬灭反应，滴加完后搅拌反应30分钟，加入盐酸704mL，缓慢升温至40～50℃搅拌反应1小时，反应完毕后减压浓缩除去溶剂，加入饮用水4.7L水析，抽滤，滤饼饮用水洗涤至中性，干燥得粗品351.5g，甲醇精制得到目标产物V 316.9g，重量总收率63.4％，HPLC纯度98.7％，异构体2α-羟基去氢表雄酮为0.15％。
对以上各实施例中制得的1α-羟基去氢表雄酮进行检测，质谱：m/z 287.2(M-H2O+H)+。质谱图见附图2。

Claims (6)

1.一种1α-羟基去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以化合物I即1,4-雄烯二酮为起始原料，依次经缩酮反应、转位反应、环氧反应和还原水解反应制备得到目标产物Ⅴ即1α-羟基去氢表雄酮，其中，
所述的转位反应中：转位试剂采用叔丁醇钾和DBU 或叔丁醇钾和DBN，溶剂为二甲亚砜或叔丁醇，
所述的环氧反应为：转位产物III在四氢呋喃中，碱性条件下与环氧试剂反应，得到环氧物IV，
所述的还原水解反应为：环氧物IV在溶剂中，吡啶和催化剂存在下与还原剂反应，还原反应温度为-30～30℃，反应时间为0.5～5小时，甲醇淬灭后，再在酸性条件下水解，得到目标产物V， 所述的还原水解反应中：还原剂为氢化铝锂或二异丁基氢化铝，催化剂为六水合四氟硼酸亚铁和三苯基膦或1,1’-双(二苯基膦)二茂铁的组合中的一种，碱是吡啶，溶剂为四氢呋喃或二氧六环，
合成线路反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的一种1α-羟基去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，所述的环氧反应中：环氧试剂为双氧水或过氧叔丁醇；碱性采用氢氧化钠甲醇溶液；所述的转位产物III：四氢呋喃：环氧试剂：氢氧化钠甲醇溶液重量体积比是1W:5～15V:0.5V～1V:0.05V～0.15V；反应温度0-30℃，反应时间为6-24小时。
3.根据权利要求1所述的一种1α-羟基去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，所述的还原水解反应中：所述的环氧物IV：溶剂：六水合四氟硼酸亚铁：三苯基膦或1,1′-双(二苯基膦)二茂铁：吡啶：还原剂重量体积比是1:5～15V:0.02W～0.04W:0.015～0.065W:0.002V～0.01V:0.2～2W。
4.根据权利要求1所述的一种1α-羟基去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，所述的转位反应是指缩酮产物II在转位试剂作用下发生转位，得到转位产物III。
5.根据权利要求4所述的一种1α-羟基去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，所述的转位反应中，反应温度为20～60℃，反应时间为3～10小时。
6.根据权利要求4所述的一种1α-羟基去氢表雄酮的制备方法，其特征在于，所述的转位反应中，缩酮产物II:溶剂:叔丁醇钾:DBU或DBN重量体积比是1W:3～5V:0.5～1.5W:0.5～1W。
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