CN103601781A - 制备19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法 - Google Patents

制备19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法，以雌酚酮为原料，先依次通过醚化反应、缩酮保护反应、伯奇还原反应得到伯奇还原产物；然后用低级脂肪酸作为催化剂，将伯奇还原产物经选择性水解反应生成19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物。本发明对17位有缩酮保护基的伯奇还原产物的水解工艺进行优化改良，以二元脂肪酸为酸催化剂，首次通过选择性水解反应高收率、高选择性地得到单一的19-去甲-5(10)-雄烯二酮；同时本发明也首次发现以低级一元脂肪酸为催化剂可以得到单一的19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物。

Description

制备19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种化学品的制备方法，具体涉及一种制备19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法。
背景技术
19-去甲-5(10)-雄烯二酮是一种非常重要的医药中间体，市场前景很大，可用于合成米非司酮等多种药物。米非司酮为新型抗孕激素，还能用于治疗青光眼。19-去甲-5(10)-雄烯二酮及其17位缩酮保护衍生物的结构式为：
Figure BDA0000407504170000011
目前，19-去甲-5(10)-雄烯二酮主要是通过碱脱工艺制备，以醋酸妊娠双烯醇酮为起始原料，经过九步反应，以40%收率转化生成4-雄甾烯-19-甲醇-3,17-二酮，然后以铬酸-硫酸为氧化剂，将4-雄甾烯-19-甲醇-3,17-二酮转化成4-雄甾烯-19-羧基-3,17-二酮，羧基物在吡啶中加热碱性脱羧，以60%左右的收率得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮。
这种制备工艺路线长，总收率低，导致19-去甲-5(10)-雄烯二酮的工业化生产效率低。并且该工艺路线中最终的碱脱步骤需使用吡啶作为溶剂，而吡啶有强烈刺激性，会麻醉中枢神经系统，对眼及上呼吸道有刺激作用，长期吸入会导致肝肾损害，可引起皮炎。
现有技术中对17位有缩酮保护基的伯奇还原产物进行水解，得到19-去甲-4-雄烯二酮的报道比较多见，一般采用盐酸甲醇体系，收率可以达到95%以上。但是，目前文献报道中对17位有缩酮保护基的伯奇还原产物进行水解，没有反应条件可以只得到单一的19-去甲-5(10)-雄烯二酮。Plate等人报道采用乙二酸甲醇体系得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮和19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护的混合物。酸性过大，19-去甲-5(10)-雄烯二酮会异构化为19-去甲-4-雄烯二酮；酸性太小，17位的缩酮保护基无法脱除，因此17有位缩酮保护基的伯奇还原产物的水解反应是个难题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种制备19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法，它可以得到单一的19-去甲-5(10)-雄烯二酮或其17位缩酮保护衍生物。
为解决上述技术问题，本发明制备19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法的技术解决方案为：
以雌酚酮为原料，先依次通过醚化反应、缩酮保护反应、伯奇还原反应得到伯奇还原产物；反应式如下：
Figure BDA0000407504170000021
其中，R1基团为H、OH中的一种；R2基团为CH3、CH3CH2中的一种；
然后用低级脂肪酸作为催化剂，将伯奇还原产物经选择性水解反应生成19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物；
所述19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物包括19-去甲-5(10)-雄烯二酮和19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物。
所述低级脂肪酸为低级脂肪酸的一元酸或二元酸；当选择性水解反应采用低级脂肪酸的二元酸作为催化剂时，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮；当选择性水解反应采用低级脂肪酸的一元酸作为催化剂时，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物。
所述选择性水解反应生成19-去甲-5(10)-雄烯二酮的方法为：加入伯奇还原产物、低级脂肪酸的二元酸、溶剂，在反应温度下进行选择性水解反应；反应结束后加入碱调PH值至中性；减压回收溶剂，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮；反应式为：
Figure BDA0000407504170000031
所述低级脂肪酸的二元酸是草酸、丙二酸、丁二酸中一种或几种的混合物；所述碱为氨水、氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐中的一种；
所述伯奇还原产物与低级脂肪酸的二元酸的质量比为1:2～2:1；所述伯奇还原产物在溶剂中的浓度为0.05～0.5mol/L；所述溶剂是水和丙酮的混合液，水和丙酮的体积比为1:1～1:5。
所述反应温度为0～30℃，反应时间为2～5小时。
所述选择性水解反应生成19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物的方法为：加入伯奇还原产物、低级脂肪酸的一元酸、溶剂，在反应温度下进行选择性水解反应；反应结束后加入碱调PH值至中性；减压回收溶剂，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物；反应式为：
Figure BDA0000407504170000041
所述低级脂肪酸的一元酸是醋酸、丙酸、丁酸中的一种或几种的混合物；所述碱为氨水、氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐中的一种。
所述溶剂是水和四氢呋喃的混合液；水、四氢呋喃和低级脂肪酸的一元酸的体积比为1:1:1～1:4:4；所述伯奇还原产物在水、四氢呋喃和低级脂肪酸的一元酸混合液中的浓度为0.05～0.5mol/L。
所述反应温度为20～50℃。
本发明可以达到的技术效果是：
不同于传统十多步的脱羧制备工艺，本发明以雌酚酮为原料，经过醚化反应，缩酮保护反应，伯奇还原反应，选择性水解等四步反应，即可制备高纯度的19-去甲-5(10)-雄烯二酮或其17位缩酮保护衍生物。
本发明对17位有缩酮保护基的伯奇还原产物的水解工艺进行优化改良，以二元脂肪酸为酸催化剂，首次通过选择性水解反应高收率、高选择性地得到单一的19-去甲-5(10)-雄烯二酮；同时本发明也首次发现以低级一元脂肪酸为催化剂可以得到单一的19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物。
本发明通过对关键的水解工艺进行优化，通过合适的水解条件，使17位有缩酮保护基的伯奇还原产物能够单一生成19-去甲-5(10)-雄烯酮类化合物。
本发明从第一步到第四步每步的收率都在90%以上，总收率在80%以上，19-去甲-5(10)-雄烯二酮粗产品的HPLC含量高达93%，且采用的原料便宜易得，环境友好，适合规模化工业生产。
与现有的碱脱工艺相比，本发明具有原料成本低，反应转化率高，工艺路线短，操作步骤简单，产品纯度高等诸多优点。
具体实施方式
本发明制备19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法，以雌酚酮为原料，依次通过醚化反应、缩酮保护反应、伯奇还原反应、选择性水解反应，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮或其17位缩酮保护衍生物；
反应式如下：
Figure BDA0000407504170000051
具体包括以下步骤：
第一步，醚化反应；
在反应瓶中加入雌酚酮、碳酸钾、N,N-二甲基甲酰胺、碳酸二甲酯，加热，在130℃的温度下使其进行醚化反应；反应结束后，倒入冰水水析，抽滤得到醚化物；
第二步，缩酮保护反应；
在反应瓶中加入乙二醇、原甲酸三乙酯、三氟化硼乙醚，搅拌，25℃反应；再加入第一步得到的醚化物的二氯甲烷溶液，使其进行缩酮反应；反应结束后加入三乙胺，减压浓缩至无馏分蒸出，倒入冰水水析，抽滤得到缩酮物；
第三步，伯奇（Birch）还原反应；
将金属锂粒加入液氨中，搅拌30分钟，加入第二步得到的缩酮物和四氢呋喃的混合液，使其进行伯奇还原反应；反应结束时缓慢滴加无水乙醇，继续搅拌60分钟，再加入醋酸水溶液；用二氯甲烷提取，水洗至中性，再用饱和食盐水洗涤，干燥，减压回收溶剂；
上述三步的反应式为：
Figure BDA0000407504170000061
其中，R1基团为H、OH中的一种；R2基团为CH3、CH3CH2中的一种。
第四步，选择性水解反应生成19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物；
将第三步得到的伯奇还原产物（式II化合物），用低级脂肪酸作为催化剂，经选择性水解反应生成19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物（式I化合物）；
19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物包括19-去甲-5(10)-雄烯二酮（式I-1化合物）和19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物（式I-2化合物）。
Figure BDA0000407504170000072
低级脂肪酸可以是低级脂肪酸的一元酸或二元酸；当选择性水解反应采用低级脂肪酸的二元酸作为催化剂时，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮（式I-1化合物）；当选择性水解反应采用低级脂肪酸的一元酸作为催化剂时，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物（式I-2化合物）。
选择性水解反应生成19-去甲-5(10)-雄烯二酮的第四步为：
在反应瓶中加入伯奇还原产物、低级脂肪酸的二元酸（作为催化剂）、溶剂，在一定温度下进行选择性水解反应；反应结束后加入碱调PH值至中性；减压回收溶剂，倒入冰水水析，抽滤得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮（式I-1化合物）；
水解反应的反应式如下：
Figure BDA0000407504170000081
选择性水解步骤中的低级脂肪酸的二元酸可以是草酸、丙二酸、丁二酸中一种或几种的混合物。
选择性水解步骤中伯奇还原产物与低级脂肪酸的二元酸的质量比为1:2～2:1。
选择性水解步骤中所加入的溶剂是水和丙酮的混合液，水和丙酮的体积比为1:1～1:5。
选择性水解步骤中伯奇还原产物在溶剂（即水和丙酮的混合液）中的浓度为0.05～0.5mol/L。
选择性水解步骤中的反应温度为0～30℃，反应时间为2～5小时。
选择性水解步骤中加入的碱为氨水、氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐中的一种。
本发明的关键步骤为第四步选择性水解步骤，此选择性水解反应的收率颇高，底物转化在96%以上，粗产品HPLC含量在93%以上。
选择性水解反应生成19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物的第四步为：
在反应瓶中加入伯奇还原产物、低级脂肪酸的一元酸（作为催化剂）、溶剂，在一定温度下进行选择性水解反应；反应结束后加入碱调PH值至中性；减压回收溶剂，倒入冰水水析，抽滤得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物（式I-2化合物）；
水解反应的反应式如下：
选择性水解步骤中低级脂肪酸的一元酸可以是醋酸、丙酸、丁酸中的一种或几种的混合物。
选择性水解步骤中所加入的溶剂是水和四氢呋喃的混合液；水、四氢呋喃和低级脂肪酸的一元酸的体积比为1:1:1～1:4:4。
选择性水解步骤中的伯奇还原产物在水、四氢呋喃和低级脂肪酸的一元酸混合液中的浓度为0.05～0.5mol/L。
选择性水解步骤中，反应温度为20～50℃。
选择性水解步骤中所加入的碱为氨水、氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐中的一种。
此选择性水解反应的收率也颇高，底物转化在97%以上，产品HPLC含量在94%以上。
下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容，本发明的应用并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通都将落入本发明保护范围。具体醚化反应、缩酮保护反应与伯奇还原反应与中国专利CN102675393A一致。
实施例1：
第一步，在250ml反应瓶中加入雌酚酮10g，碳酸钾15g，在室温下先加入溶剂N,N-二甲基甲酰胺100ml，再加入碳酸二甲酯50ml，于130℃反应16小时；反应结束，倒入冰水中搅拌一小时，过滤，水洗，于60℃减压干燥，得到醚化物，收率99%，HPLC含量98%（240nm）；
第二步，在干燥的250ml反应瓶中加入乙二醇20ml，原甲酸三乙酯25ml，三氟化硼乙醚0.2ml，25℃搅拌15分钟；再加入醚化物10g，二氯甲烷40ml，25℃反应5小时；TLC（薄层色谱法）检测无原料点，加入三乙胺，搅拌10分钟；减压浓缩至无馏分蒸出，倒入冰水中搅拌一小时，过滤，水洗，于60℃减压干燥，得到缩酮产物，收率99%，HPLC含量98%（240nm）；
第三步，-78℃下，在干燥的1000mL反应瓶中收集经氢氧化钠干燥后的液氨200mL，温度上升到-50℃时于搅拌下加入金属锂粒10g，控制温度在-40℃至-50℃之间，搅拌30分钟，反应体系呈金黄色，加入缩酮产物10g和四氢呋喃200ml的混合液，于-40℃至-50℃反应6～12小时；缓慢滴加无水乙醇200ml，继续搅拌60分钟，直至反应体系呈白色；再加入醋酸40ml和水250ml的混合液；用二氯甲烷提取，水洗至中性，再用饱和食盐水洗涤，干燥，减压回收溶剂，于60℃减压干燥伯奇还原产物，收率96%，HPLC含量94%（215nm）；
制备19-去甲-5(10)-雄烯二酮：第四步，在500mL反应瓶中加入伯奇还原产物10g，丙酮160ml，水40ml，丙二酸10g，在20℃反应4小时，TLC检测无原料点，冷却至O度，加入20%氢氧化钠水溶液调PH值至中性；减压回收丙酮，倒入冰水中搅拌一小时，过滤，水洗，于60℃减压干燥，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮，收率96%，HPLC含量93%（202nm）。
质谱：m/z273(M+H+)，熔点：146-148℃，与19-去甲-5(10)-雄烯二酮标准物对照。
制备19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物：第四步，在500mL反应瓶中加入伯奇还原产物10g，四氢呋喃80ml，水20ml，醋酸40ml，在30℃反应3小时，TLC检测无原料点，冷却至O度，加入20%氢氧化钠水溶液调PH值至中性；减压回收溶剂，倒入冰水中搅拌一小时，过滤，水洗，于60℃减压干燥，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物，收率97%，HPLC含量94%（202nm）。
质谱：m/z317(M+H+)，熔点：104-106℃。
实施例2：
制备19-去甲-5(10)-雄烯二酮：第四步，在500mL反应瓶中加入伯奇还原产物10g，丙酮160ml，水40ml，丙二酸5g，在20℃反应5小时，TLC检测无原料点，冷却至O度，加入20%氢氧化钠水溶液调PH值至中性；减压回收溶剂，倒入冰水中搅拌一小时，过滤，水洗，于60℃减压干燥，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮，收率95%，HPLC含量90%（202nm）。
实施例3：
制备19-去甲-5(10)-雄烯二酮：第四步，在500mL反应瓶中加入伯奇还原产物10g，丙酮160ml，水40ml，丙二酸20g，在20℃反应2小时，TLC检测无原料点，冷却至0度，加入20%氢氧化钠水溶液调PH值至中性；减压回收溶剂，倒入冰水中搅拌一小时，过滤，水洗，于60℃减压干燥，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮，收率95%，HPLC含量92%（202nm）。
实施例4：
制备19-去甲-5(10)-雄烯二酮：第四步，在1000mL反应瓶中加入伯奇还原产物10g，丙酮500ml，水100ml，丙二酸10g，在30℃反应2小时，TLC检测无原料点，冷却至O度，加入20%氢氧化钠水溶液调PH值至中性；减压回收溶剂，倒入冰水中搅拌一小时，过滤，水洗，于60℃减压干燥，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮，收率94%，HPLC含量90%（202nm）。
实施例5
制备19-去甲-5(10)-雄烯二酮：第四步，在500mL反应瓶中加入伯奇还原产物10g，丙酮160ml，水40ml，草酸10g，在20℃反应3小时，TLC检测无原料点，冷却至O度，加入20%氢氧化钠水溶液调PH值至中性；减压回收溶剂，倒入冰水中搅拌一小时，过滤，水洗，于60℃减压干燥，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮，收率90%，HPLC含量88%（202nm）。
实施例6
制备19-去甲-5(10)-雄烯二酮：第四步，在500mL反应瓶中加入伯奇还原产物10g，丙酮160ml，水40ml，磷酸10g，在20℃反应5小时，TLC检测无原料点，冷却至O度，加入20%氢氧化钠水溶液调PH值至中性；减压回收溶剂，倒入冰水中搅拌一小时，过滤，水洗，于60℃减压干燥，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮，收率80%，HPLC含量60%（202nm）。
实施例7
制备19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物：第四步，在500mL反应瓶中加入伯奇还原产物10g，四氢呋喃50ml，水50ml，醋酸50ml，在30℃反应3小时，TLC检测无原料点，冷却至O度，加入20%氢氧化钠水溶液调PH值至中性；减压回收溶剂，倒入冰水中搅拌一小时，过滤，水洗，于60℃减压干燥，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物，收率94%，HPLC含量90%（202nm）。
实施例8
制备19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物：第四步，在500mL反应瓶中加入伯奇还原产物10g，四氢呋喃80ml，水20ml，醋酸80ml，在20℃反应3小时，TLC检测无原料点，冷却至O度，加入20%氢氧化钠水溶液调PH值至中性；减压回收溶剂，倒入冰水中搅拌一小时，过滤，水洗，于60℃减压干燥，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物，收率90%，HPLC含量88%（202nm）。
实施例9
制备19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物：第四步，在250mL反应瓶中加入伯奇还原产物10g，四氢呋喃30ml，水10ml，醋酸20ml，在20℃反应5小时，TLC检测无原料点，冷却至O度，加入20%氢氧化钠水溶液调PH值至中性；减压回收溶剂，倒入冰水中搅拌一小时，过滤，水洗，于60℃减压干燥，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物，收率90%，HPLC含量80%（202nm）。
实施例10
制备19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物：第四步，在500mL反应瓶中加入伯奇还原产物10g，四氢呋喃80ml，水20ml，醋酸40ml，在50℃反应2小时，TLC检测无原料点，冷却至O度，加入20%氢氧化钠水溶液调PH值至中性；减压回收溶剂，倒入冰水中搅拌一小时，过滤，水洗，于60℃减压干燥，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物，收率93%，HPLC含量85%（202nm）。

Claims (10)

1.一种制备19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法，其特征在于，以雌酚酮为原料，先依次通过醚化反应、缩酮保护反应、伯奇还原反应得到伯奇还原产物；反应式如下： 
Figure FDA0000407504160000011
其中，R1基团为H、OH中的一种；R2基团为CH3、CH3CH2中的一种； 
然后用低级脂肪酸作为催化剂，将伯奇还原产物经选择性水解反应生成19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物； 
所述19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物包括19-去甲-5(10)-雄烯二酮和19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物。 
2.根据权利要求1所述的制备19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法，其特征在于，所述低级脂肪酸为低级脂肪酸的一元酸或二元酸；当选择性水解反应采用低级脂肪酸的二元酸作为催化剂时，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮；当选择性水解反应采用低级脂肪酸的一元酸作为催化剂时，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物。 
3.根据权利要求1所述的制备19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法，其特征在于，所述选择性水解反应生成19-去甲-5(10)-雄烯二酮的方法为：加入伯奇还原产物、低级脂肪酸的二元酸、溶剂，在反应温度下进行选择性水解反应；反应结束后加入碱调PH值至中性；减压回收溶剂，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮；反应式为： 
Figure FDA0000407504160000021
4.根据权利要求3所述的制备19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法，其特征在于，所述低级脂肪酸的二元酸是草酸、丙二酸、丁二酸中一种或几种的混合物；所述碱为氨水、氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐中的一种。 
5.根据权利要求3所述的制备19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法，其特征在于，所述伯奇还原产物与低级脂肪酸的二元酸的质量比为1:2～2:1；所述伯奇还原产物在溶剂中的浓度为0.05～0.5mol/L；所述溶剂是水和丙酮的混合液，水和丙酮的体积比为1:1～1:5。 
6.根据权利要求3所述的制备19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法，其特征在于，所述反应温度为0～30℃，反应时间为2～5小时。 
7.根据权利要求1所述的制备19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法，其特征在于，所述选择性水解反应生成19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物的方法为：加入伯奇还原产物、低级脂肪酸的一元酸、溶剂，在反应温度下进行选择性水解反应；反应结束后加入碱调PH值至中性；减压回收溶剂，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位缩酮保护衍生物；反应式为： 
Figure FDA0000407504160000022
8.根据权利要求7所述的制备19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法， 其特征在于，所述低级脂肪酸的一元酸是醋酸、丙酸、丁酸中的一种或几种的混合物；所述碱为氨水、氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐中的一种。 
9.根据权利要求7所述的制备19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法，其特征在于，所述溶剂是水和四氢呋喃的混合液；水、四氢呋喃和低级脂肪酸的一元酸的体积比为1:1:1～1:4:4；所述伯奇还原产物在水、四氢呋喃和低级脂肪酸的一元酸混合液中的浓度为0.05～0.5mol/L。 
10.根据权利要求7所述的制备19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法，其特征在于，所述反应温度为20～50℃。 
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