TW201238941A - Compounds that interact with glucokinase regulatory protein for the treatment of diabetes - Google Patents

Compounds that interact with glucokinase regulatory protein for the treatment of diabetes Download PDF

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Yun-Xin Bo
Marian C Bryan
Michael Croghan
Christopher Harold Fotsch
Clarence Henderson Hale
Roxanne Kay Kunz
Longbin Liu
Nobuko Nishimura
Mark H Norman
Lewis Dale Pennington
Steve Fong Poon
Markian Myroslaw Stec
Jean David Joseph St Jr
Nuria A Tamayo
Christopher Michael Tegley
Kevin Chao Yang
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Description

201238941 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於如本文中定義之^化合物或其㈣學上 可接受之鹽’其與葡萄糖激酶調節性蛋白質交互作用 外，本發明係關於使用該等化合物或其醫藥學上 鹽治療第2型糖尿病以及涉及葡萄糖激酶調節性蛋白ί之 其他疾病及/或病狀的方法’以及含有該等化合物 藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。 【先前技術】 葡萄糖激酶（GK)為在葡萄糖細胞代謝中起關鍵作用之* 種己醣激酶之家族的-名成員。特定言之，证亦稱為己 酷激酶或己隨酶D，其促進葡萄糖誘發腺島素自騰臟β 細胞分泌以及葡萄糖在肝臟中轉化成肝糖。〇尺具有獨特 的催化活性，能夠在葡萄糖之生理範圍（5 mM葡萄糖至1〇 mM葡萄糖）内使酶具有活性。 經基因改造之小鼠模型證明（}尺在葡萄糖穩態中起重要 作用。缺乏GK基因兩個複本之小鼠出生後不久即死於嚴 重高血糖症，而僅缺乏GK基因一個複本之小鼠僅呈現出 輕度糖尿病。使肝臟中過度表現GK基因之小鼠有低血糖 症。 已鑑別出GK基因之大量人類突變，其中絕大多數會導 致蛋白質之酶活性受損或缺乏。認為此等功能喪失突變與 Π型年輕人成年型糖尿病（mod Y-2)中可見之高血糖症有 關.。一小部分此等突變會導致GK之催化功能增強。此等 158287.doc 201238941 個體呈現出中度至嚴重低血糖症。 肝臟中GK活性由葡萄糖激酶調節性蛋白質（GKRP)短暫 調節。當GK結合於GKRP時，GK催化活性受到抑制。藉 由增加葡萄糖與果糖-1-磷酸（F1P)兩者之濃度來對抗此交 互作用。兩種蛋白質之複合物主要位於細胞核區室。進食 後，因為葡萄糖與果糖含量升高，所以自GKRP釋放之GK 移位至細胞質。細胞質GK目前無GKRP抑制作用且能夠有 力地對葡萄糖起反應。來自紮克糖尿病肥胖大鼠（Zucker 9 diabetic fatty rat，ZDF)之證據表明其葡萄糖不财性可能為 此機制無法適當起作用之結果。 直接作用於GKRP以破壞其與GK之交互作用，由此升高 細胞質GK含量之化合物為一種調節GK活性之可行方法。 此類方法將避免GK催化活性過度刺激所引起之不欲低血 糖影響，此影響如GK活化劑之研發中所見到。具有此類 作用之化合物適用於治療糖尿病及GKRP及/或GK起作用之 其他疾病及/或病狀。本發明提供結合GKRP且破壞其與GK ® 之交互作用的化合物。 【發明内容】 在實施例1中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接 受之鹽，
158287.doc 201238941 其中： Y 為-CF3、-CHF2、-CFH2、 •Cl-6烷基、-OCw烷基、 -(CReRe)n0R'或 C3.6環烷基；
R3為5或6員芳環或含有1至3個獨立地選自N、〇或8之雜原 子的5或6員雜芳環，該芳環或雜芳環可視情況經丨至4個獨 立地選自 C!.6烧基、-〇Ci_6烧基、_NrCrC、Cf3、CN、 -OH、-N〇2或鹵基之取代基取代； Rb&獨立地為氫、 C 1 -6烧基、 -spohCw 烷基、 _C( = 〇)Ci.6 院基、 -CD3、 -(CRcRc)nCFH2、 -(CRcRc)nCF2H、 -(CRcRc)nCF3、 -(CReRc)n 5至 10員芳基、 -(CRcRe)n 5至1 〇員經取代之芳基、 含有1至3個獨立地選自Ν、Ο或S之雜原子的_(CRCRC)n 5至 158287.doc 201238941 ι〇員雜芳基、 含有1至3個獨立地選自N、〇或s之雜原子的·(cRUn 5至 10員經取代之雜芳基、 -(CReRe)n 3至1〇員環烷基、 _(CReRe)n 3至1〇員經取代之環烷基、 含有1至3個獨立地選自n、〇或S之雜原子之_(CReRc)n 3至 1〇員雜環烷基或 含有1至3個獨立地選自n、〇或S之雜原子之_(CRcRc)n 3至 • 10員經取代之雜環烷基’其中經取代之基團可具有1至4個 獨立地選自以下之取代基：_Ci 6烷基、_〇Ci 6烷基、 •NReRe、-CF3，-CN、-(CRcRc)nORe、C3.6環烷基、_ 基、 -(CRcRc)nNRcS(=0)2Rc ^ -(CRcRc)nC(=0)0Rc > -(CRcRc)nC(=0)NRcRc ' 5至10員芳基或經1至4個獨立地選自-Ci-6烷基、-〇Ci.6烷 基、-NRCRC、-CF3，-CN、-(CRcRc)n〇Rc、C3_6環烷基、鹵 基、-(CRcRc)nmcS(=0)2Rc、_(CRcRc)nC(=〇)〇Rc、_(CRf)nC㈣ 之取代基取代之5至10員芳基； ® Re各獨立地為氫或Cw烷基； χΐ、X2、X3及X4各獨立地選自匸1^或n ; X5及X6獨立地選自N或CRa ; X7為 N或 CR4 ; X8為 N或 CR5;
Ra、R4及R5各獨立地選自氫、 C U院基、 鹵基、 158287.doc 201238941 -C^CCF2CH3 ' -C=CCF2CF3 ' -OCk烷基、 -(CRbRb)nNRcRc、 -(CRbRb)nCF3、 -(CRbRb)n 〇Rc ' -(CRbRb)„ CN ' -(CRbRb)n NRb(CRbRb)n 〇rc、 •(CRbRb)nNRb(CRbRb)n 5至10員芳基、 -(CRbRb)n NRb(CRbRb)n 5至丨〇員經取代之芳基、 -(CRbRb)nO(CRbRb)n 5至10員芳基、 -(CRbRb)nO(CRbRb)n 5至10員經取代之芳基、 -(CRbRb)nO(CRbRb)n 5至 10 員雜芳基、 -(CRbRb)nO(CRbRb)n 5至10員經取代之雜芳基、 -(CRbRb)n NRb(CRbRb)n 5 至 1 〇 員雜芳基、 -(CRbRb)n NRb(CRbRb)n 5至10員經取代之雜芳基 •(CRbRb)n 5至 10員芳基、 -(CRbRb)n 5至10員經取代之芳基、 -(CRbRb)n 5至10員雜芳基、 -(CRbRb)n 5至10員經取代之雜芳基、 -(CRbRb)n 3至10員環烷基、 -(CRbRb)n 3至1 〇員經取代之環院基、 • (CRbRb)n 5至1〇員雜環烧基、 (CRbRb)n 5至1〇員經取代之雜環烷基、 158287.doc 201238941 -OC-Rb、 -C=C-(CRbRb)n〇Rc、 -C^C-(CRbRb)n 3至10員雜環烷基、 -C^C-(CRbRb)n 3至10員經取代之雜環烷基、 -(CRbRb)n 3至10員雜環烷基、 -(CRbRb)n 3至10員經取代之雜環烷基、 -(CRbRb)nO(CRbRb)n 3至 10 員環烷基、 -(CRbRb)nO(CRbRb)n 3至10員經取代之環烷基、 • -(CRbRb)nO(CRbRb)n 3 至 10 員雜環烷基、 -(CRbRb)nO(CRbRb)n 3至10員經取代之雜環烷基、 -(CRbRb)nNRb(CRbRb)n 3 至 10 員雜環烷基、 -(CRbRb)nNRb(CRbRb)n 3至10員經取代之雜環烷基、 -OC-(CRbRb)nNRbC(=0)ORb、 -C^C-(CRbRb)nNRbRb ' -OC-(CRbRb)nNRb-S(=0)2Rb、 -(CRbRb)nS(CRbRb)n 5至10員芳基、 • _(CRbRb)nS(CRbRb)n 5至10員經取代之芳基、 -(CRbRb)nS(CRbRb)n 5至 10員雜芳基、 -(CRbRb)nS(CRbRb)n 5至10員經取代之雜芳基、 -(CRbRb)nS(=0)2(CRbRb)n 5至10員芳基、 -(CRbRb)nS(=0)2(CRbRb)n 5 至 10 員經取代之芳基、 -(CRbRb)nS(=0)2(CRbRb)n 5至 10 員雜芳基、 (CRbRb)nS(=0)2(CRbRb)n 5至10員經取代之雜芳基、 •(CRbRb)nS(=0)(CRbRb)n 5至 1〇員芳基、 158287.doc -9- 201238941 -(CRbRb)nS(=0)(CRbRb)n $ 至 ι〇 員經取代之芳基、 -(CRbRb)nNRbs(=〇)2(CRbRb)n 5至 1〇員芳基、 -(CRbRb)nNRbs(=〇)2(CRbRb)n 5至1〇 員經取代之芳基、 -(CRbRb)nNRbs(=〇)2(CRbRb)n 5至1〇員雜芳基、 _(CRbRb)nNRbS(=0)2(CRbRb)n 5至 10員經取代之雜芳基、 -(CRbRb)nNRb-S(=0)2Rb > -(CRbRb)nNR、c(=〇)Ri^ -(CRbRb)nNRb-S(=0)2NRbRb > 其中該雜芳基或雜環燒基可具有1至3個獨立地選自〇、n 或S之雜原子，且其中經取代之基團可具有丨至4個獨立地 選自以下之取代基：-C丨.6烷基、-OC丨·6烧基、_NRCRC、_CF3、 _CN、-(CReRe)n〇Re、c3.6環烷基、齒基、-(CRCR^NRCspOhRC、 •(CRcRc)nc(=〇)〇Re、、5至 1〇員芳基 或經1至4個獨立地選自·〇：16烷基、·〇(：ι 6烷基、_NReRe、％、 -CN、-(CReRe)n〇Re、C3.6環烷基、齒基、_(CRCRC)nNRcs(=〇)2RC、 _(CReRe)nC(=0)0Re、-(CReRC)nC(=〇)NReRt：之取代基取代 之5至l〇員芳基，或任何環基中之一或多個碳原子均可經 -C(=〇)-或-S(=0)2-置換；且 η各獨立地為〇、1或2， 其限制條件為該化合物不為六氟_2_(4_(4_(2_噻 吩基續酿基）·1·派嗪基）苯基）_2_丙醇；丨丄丨,^，％六氟_2_ (4-(4·(苯基磺醯基）_1_哌嗪基）苯基）_2_丙醇；mw]· 六氟-2-(4-(4-((2-氟苯基）磺醯基）_丨_哌嗪基）苯基）_2_丙醇； 2-(4-(4-(3-氣苯基磺醯基）哌嗪基）苯基六 158287.doc -10- 201238941 氟-2-丙醇；或2-(4-(4-((2-氣苯基）磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_ 1’1，1，3,3,3-六氟 _2_ 丙醇。 在實施例2中’本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接 受之鹽，
φ 其中： Y為-CF3、-CHF2、-Cu烷基、-OCw烧基、-CH2OH或 c3.6 環烷基； A為
R3為5或6員芳環或含有1至3個獨立地選自n、〇或s之雜原 ® 子的5或6員雜芳環，該芳環或雜芳環可視情況經1至4個獨 立地選自Cb6烧基、-06.6院基、-NRbRb、-CF3、-CN或鹵 基之取代基取代； …各獨立地為氫或C丨.6烷基； χΐ、X2、X3及X4各獨立地選自CR4N ;
Ra、R4及R5各獨立地選自氮、C丨.6烷基、-OCu烷基、 -NRbRb、-CF3、幽基、_(CRbRb)n OH、-(CRbRb)n CN、 •(CRbRb)n NRb(CRbRb)n 〇H、 158287.doc -11 - 201238941 -(CRbRb)nNRb(CRbRb)n^6員芳基、 _(CRbRb)n NRb(CRbRb)n 5至6員經取代之芳基' -(CRbRb)n〇(CRbRb)n 5至 6員芳基、 _(CR R )n〇(CRbRb)n 5至ό員經取代之芳基、 -(CRbRb)nO(CRbRb)n 5 至 6 員雜芳基' -(CR R )n〇(CRbRb)n 5至ό員經取代之雜芳基、 -(CRbRb)nNRb(CRbRb)n5至 6員雜芳基、 -(CRbRb)n NRb(CRbRb)n 5至6員經取代之雜芳基、 -(CRbRb)n 5至6員芳基、-(CRbRb)n 5至6員經取代之芳基、 -(CRbRb)n 5至6員雜芳基、 -(CRbRb)n5至6員經取代之雜芳基、_(CRbRb)nC36環院基、 -(CRbRb)nM取代之(：3.6環烷基、 -OC-CRbRb〇H、《-3至8員雜環烷基、 •C=C-3至8員經取代之雜環烷基、 -(CRbRb)n 3至8員雜環烷基、 -(CRbRb)n 3至8員經取代之雜環烷基，其中該雜芳基或雜 環烷基可具有1至3個獨立地選自〇、N*s之雜原子且其 中經取代之基團可具有！至4個獨立地選自烷基、' -OC丨.6烷基、-NRbRb、-CF3、_CN、_〇H或函基之取代基；且 η各獨立地為〇、1或2， 其限制條件為該化合物不為六氟_2(4(4(入噻 吩基磺酿基）-1-哌嗪基）苯基）·2_丙醇；LH3 3 3六氟4 (4-(4-(苯基磺醯基）_ι·哌嗪基）苯基）_2丙醇；丨，^。3 3 六氟-2-(4-(4-((2-氟苯基）磺醢基）_卜哌嗪基）苯基）2丙醇 158287.doc 12- 201238941 2-(4-(4-(3. 氟-2-丙醇 1，1，1，3,3,3 氣苯基磺醯基）哌嗪-丨_基）苯基）-1，1，1，3 3 3_六 或2-(4-(4-((2-氯苯基）磺醢基）-1-哌嗪基）苯基）_ ’六氟-2-丙醇。 在實施例3中 受之鹽，
’本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接 其中： ¥為 CF3、'CHF2、-Ci-6 烧基、-OCw 炫基、-ch2oh 或 c3.6 環烷基； A為
R為5或6員芳環或含有1至3個獨立地選自N、〇或s之雜原 子的5或6員雜芳環，該芳環或雜芳環可視情況經丨至4個獨 立地選自 Ci-6院基、-OCu烧基、_NRbRb、_cf3、-CN、 、-N〇2或幽基之取代基取代；
Rbg獨立地為氫、 C 1 -6燒基、 -(CRcRc)nCF3、 158287.doc •13- 201238941 -(CReRc)n 5至 10員芳基、 -(CReRe)n 5至1〇員經取代之芳基、 含有1至3個獨立地選自N、〇或s之雜原子之5至 1〇員雜芳基、 含有1至3個獨立地選自ν、Ο或S之雜原子之_(CReR<=)n 5至 1 〇員經取代之雜芳基、 -(CReRe)n 3至10員環烷基、 -(CReRe)n 3至10員經取代之環烷基、 含有1至3個獨立地選自n、0或S之雜原子之_(CRcRc)n 3至 1〇員雜環烷基，或 含有1至3個獨立地選自n、Ο或S之雜原子之_(CRcRe)n 3至 1 〇員經取代之雜環烷基，其中經取代之基團可具有1至4個 獨立地選自以下之取代基：_Cl 6烷基、_〇(：1·6烷基、_NRbRb、 -CF3、-CN、-(CRbRb)n〇H、C3.6 環烷基、鹵基、 -(CRbRb)nNRbS(=0)2Rb、-(CRbRb)nC(=0)0Rb、-(CRbRb)nC(=0)NRbRb、 5至10員芳基或5至10員經取代之芳基；
Re各獨立地為氫或Cw烷基； χΐ ' X2、X3及X4各獨立地選自CRa或N ;
Ra、R4及R5各獨立地選自氫、
Cl.6烧基、 鹵基、 _0C 1 烧基、 -(CRbRb)nNRbRb、 -(CRbRb)nCF3、 158287.doc 14 201238941 -(CRbRb)n 〇H、 -(CRbRb)n CN、 -(CRbRb)n NRb(CRbRb)n OH、 •(CRbRb)n NRb(CRbRb)n 5至 l〇員芳基、 _(CRbRb)n NRb(CRbRb)n 5至l〇員經取代之芳基、 _(CRbRb)n〇(CRbRb)n 5至 10員芳基、 -(CRbRb)n〇(CRbRb)n 5至1 〇員經取代之芳基、 -(CRbRb)n〇(CRbRb)n 5至 10 員雜芳基、 • -(CRbRb)n〇(CRbRb)n 5至1 〇員經取代之雜芳基、 -(CRbRb)n NRb(CRbRb)n 5至 10 員雜芳基、 _(CRbRb)n NRb(CRbRb)n 5至10員經取代之雜芳基、 •(CRbRb)n 5至 10員芳基、 -(CRbRb)n 5至10員經取代之芳基、 -(CRbRb)n 5至10員雜芳基、 -(CRbRb)n 5至10員經取代之雜芳基、 -(CRbRb)n 3至10員環烷基、 ® -(CRbRb)n 3至1G員經取代之環烧基、 • C=C-Rb、 C三C-(CRbRb)n〇Rb、 -OC-3至10員雜環烷基、 -C=C-3至10員經取代之雜環烷基、 -(CRbRb)n 3至10員雜環烷基、 -(CRbRb)n 3至10員經取代之雜環烷基' -(CRbRb)nO(CRbRb)n3至 10員環烷基、 158287.doc -15- 201238941 -(CRbRb)nO(CRbRb)n 3至10員經取代之環烧基、 -(CRbRb)nO(CRbRb)n 3 至 10 員雜環烷基、 -(CRbRb)nO(CRbRb)n 3至10員經取代之雜環烧基、 -(CRbRb)nNRb(CRbRb)n3 至 10 員雜環烷基、 -(CRbRb)nNRb(CRbRb)n 3至10員經取代之雜環烷基、 -C=C-(CRbRb)„NRbC(=0)〇Rb ^ -C=C-(CRbRb)nNRbRb、 -OC-(CRbRb)nNRb-S(=〇)2Rb、 -(CRbRb)nS(CRbRb)n5至 10員芳基、 -(CRbRb)nS(CRbRb)n 5至10員經取代之芳基、 -(CRbRb)nS(CRbRb)n 5 至 10 員雜芳基、 -(CRbRb)nS(CRbRb)n 5至10員經取代之雜芳基、 -(CRbRb)nS(=0)2(CRbRb)n5至 10員芳基、 -(CRbRb)nS(=0)2(CRbRb)n 5 至 1〇 員經取代之芳基、 -(CRbRb)nS(=0)2(CRbRb)n 5至 1〇 員雜芳基、 -(CRbRb)nS(=0)2(CRbRb)n 5至1〇員經取代之雜芳基、 -(CRbRb)nS(=0)(CRbRb)n5 至 1〇員芳基、 -(CRbRb)nS(=0)(CRbRb)n 5 至 1〇 員經取代之芳基、 _(CRbRb)nNRbS(=0)2(CRbRb)n 5至1〇員芳基、 _(CRbRb)nNRbS(=0)2(CRbRb)n 5至 1〇員經取代之芳基、 -(CRbRb)nNRbS(=0)2(CRbRb)n 5至 1〇 員雜芳基、 -(CRbRb)nNRbS(=〇MCRbRb)n 5至丨〇員經取代之雜芳基 -(CRbRb)nNRb-S(=0)2Rb、 -(CRbRb)nNRb-C(=0)Rb 或 158287.doc •16· 201238941 -(CRbRb)nNRb-S(=0)2NRbRb > 其中該雜芳基或雜環烷基可具有1至3個獨立地選自〇、N 或S之雜原子’且其中經取代之基團可具有1至4個獨立地 選自以下之取代基：-Ci_6烷基、-〇Ci.6烷基、_NRbRb、-CF3、 -CN、-(CRbRb)n〇H、C3-6環统基、i 基、-(CRbRb)nNRbS(=0)2Rb、 (CRbRb)nC(=0)0Rb、-(CRbRb)nC(=〇)NRbRb、5至 10 員芳基 或5至10員經取代之芳基，或任何環基中之碳原子均可經 -C(=0)-或-S(=0)2-置換；且 ® η各獨立地為〇、1或2， 其限制條件為該化合物不為丨山丨^弘六氟^ ^ ^ ^-噻 吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇；^丄^弘六氟^· (4-(4·(苯基磺酿基）]·„辰嗪基）苯基）2丙醇；mw— ✓、氟2 (4 (4-((2-氟笨基）績醯基）_丨·痕嗪基）苯基）_2丙醇； 2_(4_(4_(3·氣苯基磺醯基）派嗪卜基）苯基六 敗-2_丙醇’或2-(4_(4-((2-氯苯基）續酿基）-1-派。秦基）苯基）- 1,1,1,3,3,3-六氟_2-丙醇。 在實施例4中，本發明提供根據實施例1至3中任一實施 例之化口物或其醫藥學上可接受之鹽，其中r3為嗟吩基。 在實施例5中，本發明提供根據實施例1至4中任-實施 例之化。物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為 N \_
158287.doc 201238941 在實施例6中，本發明提供根據實施例1至5中任-實施 例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
在實施例7中，本發明提供根據實施例丨至4中任一實施 例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
在實施例8中’本發明提供根據實施例丨至^中任一實施 例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為嘆吩基、 苯基、Μ基、^坐基、㈣基"夫喃基、㈣基或售二 °坐基’其彳視情況經1至4個獨立地選自一烧基…0Cl 6 烷基、_NRCRC、-CF3、-CN或鹵基之取代基取代。
在實施例9中，本發明提供根據實施例1至8中任一實施 例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其_ -CH2〇H、 -CF3、-CH3或環丙基。 在實施例10中’本發明提供根據實施例1至8中任一實施 例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中¥為价 在實施例11中，本發明提供根據實施例1至8中任-實施 例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-CH3。 在霄施例12中’本發明提供根據實施例1至3、4或8中任 158287.doc •18· 201238941 一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A為
且R4及R5為氫。 在實施例13中，本發明提供根據實施例1至12中任一實 φ 施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中χΐ、X2、X3 及X4為CRa。 在實施例14中，本發明提供根據實施例丨至^中任一實 施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X丨、X2、X3 及X4為CH。 在實施例15中，本發明提供根據實施例丨至12中任一實 施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X»及X3為 CRa且X2及χ4為ν。 • 在實施例16中，本發明提供根據實施例1至12中任一實 施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽’其中χΐ、X2、X3 或X4中至少一者為Ν。 在實施例17中，本發明提供根據實施例1至4中任一實施 例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Α為 158287.doc 201238941
且R4及R5獨立地為氫、鹵基或π%。 在實施例18中，本發明提供根據實施例14中任-實施 例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽其中 Α為
且R4為氫且R5為-CH3 » 在實施例19中，本發明提供根據實施例1至4中任一實施 例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A為
且R4為氫且R5為-CH2·嗎啉基。 在實施例20中，本發明提供根據實施例j至3中任—實施 例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R3為噻吩基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、呋兔基、 噻唑基或噻二唑基，其可視情況經1至4個獨立地選自Cl.6 烷基、-OC〗-6烷基、-NRCRC ' -CF3、-CN或鹵基之取代基取 158287.doc • •20· 201238941 代； A為 N N-
Y為-CH2QH、_CF3、_CH343t 丙 ι 在實施例21中，本發明提供根據實施例1至3中任一實施 • 例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R3為嗟吩基、苯基"㈣基、㈣基、咪嗤基、Μ基、 噻唑基或噻二唑基，其可視情況經丨至4個獨立地選自Ck 烷基、-OCw烷基、_NReRc、_CF3、_CN* _基之取代基取 代； A為
X2及X4為N ;且 Y為-CF3、-CH3或環丙基。 在實施例22中，本發明提供根據實施例2〇至21中任一實 施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中丫為^或 -CH3。 在實施例23中’本發明提供根據實施例1至3中任一實施 158287.doc -21- 201238941 例之化合物或其醫樂學上可接受之鹽，其中 R3為噻吩基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、 噻唑基或噻二唑基，其可視情況經丨至4個獨立地選自Cl.6 烷基、-0C〗.6烷基、_NRCRC、_CF3、_CN或鹵基之取代基取 代； A為
Y為-CF3 或-ch3 ;且 X X、x及χ4為CH ’或χ1及X2為CH，且X3及X4為N。 在實施例24中，本發明提供根據實施例1至3中任一實施 例之φ合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R3為
158287.doc 22- 201238941
Y為-CF3 或-CH3 ;且 X1、X2、X3及 X4為 CH，或 X1 及 χ2 為 CH， 且x及X4為N。 在實施例25中，本發明提供根據實施例丨至〗中任一實施 例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R3為
A為
R4為-OC-H或《-Cw烷基； R5為氫； Y為-CF3或-ch3 ;且
X1、X2、X3及 X4為 CH，或 X1 及 x、CH 且A及Χ4^ Μ 在實施例26中，本發明提供根據實施例1至3中。 例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 〜實施 R3為噻吩基或苯基、η比啶基、吡唑基、 基、呋嘀基、 158287.doc -23- 201238941 噻唑基或噻二唑基，其可視情況經i至4個獨立地選自6 烷基、-OCu6烷基、-NReRc、_Cf3、_(^或_基之取代基取
Y為-CF3 或·〇：Η3 ;且 χ1、χ2、χ3及 X4為 CH或-C-CH3。 在實幻27中，本發明提供根據實施例1至3中任一實施 例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為
158287.doc -24- 201238941 在實施例28中，本發明坦 赞月知1供根據實施例1至3中任一實施 例之化合物或其醫藥學上开拉< 酋樂予上可接受之鹽，其中3
在實施例29中’本發明提供選自以下之化合物 學上可接受之鹽： 凡/、醫藥 基):2,二:、氟-2·(4_(Μ3·噻吩基磺醯基哌嗪基)笨 1苯1二=氟·2傳“Μ基苯基)㈣基”♦秦 取本卷）_2-丙醇； =…(4-(4〜基梅)-1，幻苯 :秦 ===(叫”一吩基㈣基M-==X:=4例吩基相基物 158287.doc -25· 201238941 2-(4-((3R)-3-環丙基·4·(2噻吩基磺醯基）“_哌嗪基）笨 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； ） 1-環丙基-2,2,2-三 乙醇； 敵* · 1 -1 4-(4-(苯基磺醯基）-1-娘嗪基）笨基） 1，1，1-三氟-2-(2-((2s)_2_甲基_4_(2_噻吩基磺醢基） ，1、0辰唆 基）-5-碟咬基）-2-丙醇； ' (2S)-1，1，1-三氟-2-(2_((2S) 2甲基_4_(2_噻吩基磺釅基 哌嗪基）-5-嘧啶基）-2-丙醇； 土 ^ (2R)-1，1，1-三氟-2-(2-((2S)_2_ 曱基 _4_(2_噻吩基磺釀基） 0辰嗪基）-5-响咬基）-2-丙醇； 啶基 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(6-(4-(苯基磺醯基）苯基）-3--比 丙醇； 2-(6-(3-氣-4-(苯基磺醯基）苯基）_3_β比啶基）_!，〗，κ三氟 2-(3'-氯-4··(苯基磺醯基）_4_聯苯基）-l，l，l-三氟-2-丙醇· 2-甲基-4-(4-(苯基續酿基）_4，_(2,2,2-三氟-1-羥基-1、甲基 基）-3-聯苯基）-3-丁炔-2-醇； 己 1，1，1，3,3,3 -✓、氣- 2- (4 -(苯基續酿基）-4-聯苯基）-2 -内醇. 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(6-(4-(苯基續醯基）-1-裉唤基）·3_ 基）-2-丙醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2-(4-(苯基續酿基）·1_痕嗪基）_5_ 基）-2-丙醇； 1，1，1-三氟-2-(4-(4-(苯基續醯基）-1-旅嗪基）苯基）·2_丙醇. (2R)-1，1，卜三氟-2-(4-(4-(苯基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）2_ 158287.doc -26- 201238941 丙醇； (2S)-1,1，1-三氟-2-(4-(4-(苯基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙 醇； 1，1,1，3,3,3-六氟-2-(4-((3R)-3-甲基-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 1，1，1，3,3,3 -六敗-2-(4-((3S)-3 -曱基-4-(2-n塞吩基項酿基）-1 _ 哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 1,1，1-二氣-2-(4-((2S)-2-甲基- 4-(2-°塞吩基績酿基）-1-旅π桊 # 基）苯基）-2-丙醇； (2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-曱基-4-(2-噻吩基磺醢基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； (2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-曱基-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 1，1,1-三氟-2-(4-((2S)-2-甲基-4-(苯基磺醯基）-1-哌嗪基）苯 基）-2-丙醇； 1，1，1-二氣-2-(4-(4-(2-°塞吩基續酿基）-1-。底唤基）苯基）-2-丙 籲醇； (2S)-1,1,1-三氟-2-(4-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； (2R)-1，1,1-三氟-2-(4-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯 基）-2-丙醇； 1，1，1-二氣-2-(4-((28)-4-(3-°夫°南基項酿基）-2·甲基-1-派唤 基）苯基）-2-丙醇； 1，1，1，3,3,3-六氟·2_(4-((23)-2-甲基-4-(l，3-噻唑-2-基磺醢 158287.doc -27· 201238941 基）-1-娘°秦基）苯基）-2-丙醇， 1，1，1-二氣-2-(4-(4-(1，3-售°坐-2-基續酿基）-1-派嗓基）苯基）_ 2-丙醇； 1，1，1，3,3,3-六乳- 2- (4-(4-(1，3-b塞 β坐-2 -基續酿基）-1-略 D秦基） 苯基）-2-丙醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-曱基-4-(l，3-噻唑-2-基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； (2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-甲基-4-(1,3-噻唑-2-基磺酿 基）-1 -派唤基）本基）-2 -丙醇， (2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-甲基-4-(l，3-噻唑-2-基磺醯 基）-1-派。秦基）苯基）-2-丙醇， 2-(4-((2S)-4-((5-胺基-1，3,4-噻二唑-2-基）磺醯基）-2-曱基-1-派嗓基）苯基）-1,1,1-二氧-2-丙醇， 1，1,1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-4-(2-噻 吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 1，1，1-三氟-2-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-4-(2-噻吩基 磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； (2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(四氩-2H-哌喃-4-基曱基）-4-(2 -β塞吩基續酿基）-1 -派唤基）苯基）-2 -丙醇， (2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(四氫-2Η-哌喃-4-基甲基）-4-(2 -喔吩基續酿基）-1 -旅D秦基）苯基）-2 -丙醇， (2S)-1，1,1-三氟-2-(4-((2S)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基曱基）-4-(2-噻吩基磺醢基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； (2S)-1，1,1-三氟-2-(4_((2R)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-4- 158287.doc -28 - 201238941 (2-嘆吩基續醢基底。秦基）笨基）-2-丙醇； 1，1’ 1-三氟-2·(4·(2_(2_氟苯甲基）_4_(2·㈣基仙基） 嗪基）苯基）-2-丙醇； 取 1，1，1-三敗-2-(4-(2_(3_氟笨曱基）_4·(2_嗟吩基磺醯基 嗪基）苯基）-2-丙醇； 瓜 三氟-2-(4-(2-(4-氟策甲生热 、亂本甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_丨 嗪基）苯基）-2-丙醇；
1，1，1-三氟-2-(4-(4-(苯基磺醯基）_2_(四氫_2H哌喃·4_基 基）-1-°底嗓基）苯基）-2-丙醇； 甲基）-4-(2-嗔吩基磺醯 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-(3-曱基笨 基）-1-°底嗓基）笨基）-2-丙醇； 1’1，1’3,3’3-六敦_2_(4仆(心甲基笨曱基）4(2,吩基續酿 基）-1-β底唤基）苯基）_2_丙醇； 1’1，1-三氟-2-(4_(2_(經基甲基）冰(24吩基伽基）小 基）苯基）-2-丙醇； U，1·三氟·2-(4-(2-(((3δ)_3_ 曱基 _4_嗎啉基）甲基）4_(2•隹 吩基磺醯基）-1_哌嗪基）苯基）_2_丙醇； U’i-三氟-2-(4_(2_(8_氧雜_3_氮雜雙環[3 2辛·3_基甲 基）-4-(2-嗟吩基磺醯基）·卜底嗪基）苯基）_2丙醇； 2-(4-(2-((2,2-二曱基_4·嗎啉基）甲基）_4·(2“塞吩基磺醯基）_ 1-哌嗪基）苯基三氟·2_丙醇； ^三^(4_(2_((3_(經基甲基）4嗎琳基）甲基）冰(2·嚷 吩基磺醯基）-1_哌嗪基）苯基）_2_丙醇； 1，1’1-三氟1(4-(2-((2_甲基冰嗎嘴基）甲基）,2_D塞吩基續 158287.doc .29· 201238941 醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇； 二氟-2-(4-(2-((1R，4R)_2_ 氧雜 _5 氮雜雙環[2 2」]庚 _ 5-基甲基）-4-(2-嗟吩基績酿基）小裉嗓基）苯基μ丙醇. 2-(4-(2-(^’4-二氟_ ^底咬基）甲基M (2嗟吩基續酿基）小 0底嗪基）笨基）-1，1，1_三氟·2·丙醇； 三氟-2-(4-(2_((2_(經基τ基）_4·嗎琳基）甲基w_(2嗟 吩基磺醯基）-1·哌嗪基）苯基）_2_丙醇； L㈣吩基賴基）邻似2_三氟]销丨甲基乙 基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）_3_氮雜環丁醇； 2-甲基·2-(((4-(2-嗟吩基㈣基）小(4_(2,2,2_三⑹—經基· 1-甲基乙基）笨基）_2-派嗪基）甲基）胺基）小丙醇 (:=吩基確酿基州2,2,2-三以 本基）-2-娘嗪基）乙腈； ⑽-Η(4·(24吩基續醯基m_(4_(2,22三氟^基小甲 基乙基）笨基）·2_哌嗪基）甲基）_3_π比咯啶醇； 甲基丙基）·4_㈣吩基伽基）小略 嗪基）苯基）-2-丙醇； 2-(4-(2-(環己基甲基）·4_(2嘆吩基續醯基w•呢。秦基）苯基）· 1,1,1-三氟·2_丙醇； 1，1，卜三氟_2_(4_(2_((3_吼啶基曱氧基）甲基）^2嗟吩基磺 醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇； 1」1’1，3,3,3-六氟_2-(4-(4_(1札咪唾_4_基磺醯基）_1_痕嗪基） 本基）-2-丙醇； U’l·二氟-2-(4-(2·(4_嗎啉基甲基）_4·(2·嚷吩基磺醯基 158287.doc 201238941 哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 2-(4-(2-((苯甲基（曱基）胺基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-1,1,1-三氟-2-丙醇； 2-(4-((2»S)-2-乙基-4-(2-α塞吩基續酿基）-1 -旅嘻基）苯基）_ 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(4-((25>2-苯甲基-4-(2-噻吩基磺醯基）-1 -哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(4-((2S)-2-苯曱基-4-(2-噻吩基磺醯基）-1 -哌嗪基）苯基）- • 1，1，1-三氟-2-丙醇； (2S)-2-(4-((2S)-2-苯甲基-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯 基二氣-2-丙酵， (2R)-2-(4-((2S)-2-苯甲基-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯 基）-1，1，1-三氟-2-丙醇； 3.3.3- 三氟-2-(4-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-1,2-丙二醇； (25>3,3,3-三氟-2-(4-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）- • 1，2-丙二醇； (2/?)-3,3,3-三氟-2-(4-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯 基）-1，2-丙二醇； 2-(4-((2幻-2-曱基-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）- 3.3.3- 三氟-1，2-丙二醇； 2-(4-((2 iS)- 2-苯甲基-4-(2-°塞吩基績酿基）-1-派°秦基）苯基）_ 3,3,3_三氟-1，2-丙二醇； 1，1，1，3,3,3-六氣- 2- (6-(4-(2-°塞吩基項酿基）-1-派唤基）_3_聯 158287.doc •31· 201238941 苯基）-2-丙醇； 1，1，1，3,3,3-六氟、2 嗪基）-3-聯苯基 (3 -甲氧基_6-(4_(2_嗔吩基橫醢基底 、丙醇； 1，1，1，3,3,3-六敦 基）-3-聯苯基）_2_丙醇 氟-6-(4-(2-噻吩基續醯基）-1-哌嗪 1，1，1，3,3,3-六銳_2 哌嗪基）苯基）-2-¾ 1，1，1，3,3,3-六說 哌嗪基）苯基）-2-¾ (3-(3-°比咬基）-4-(4-(2-售吩基罐醢基）_1_ 醇； (3'(3-°塞吩基）-4-(4-(2-嗔吩基績酿基）-1_ 醇； (一（2 ^基續酿基）+°底嗪基）-5’·(2,2,2·三氟-1-幾基 1-(二氟甲基)乙基)聯苯酚； 1，1，1-三氟-2-(3-(Ά «· 1 -甲基-3-氧雜環丁烷基）乙炔基）-4-(4-(2 嗟吩基續酿基）小娘嗪基）苯基）-2-丙醇，·或 l’l’l —氟-2-(4-(2-(4^^基甲基嘆吩基罐醢基）_! 娘嗓基）本基）-2-丙醇。 在實施例30中，本發明提供選自以下之化合物成其醫藥 學上可接受之鹽： 8_(((2S)-4-(2·嗟吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三就-1-經基小f 基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-3_氧雜-8_氮雜雙環卩.2.1] 辛-6-醇（内接）； (lR，5R，6R)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）_2-哌嗪基基）_3_氧雜-8-氣雜雙環[3.2.1]辛-6 -醇，· (lR，5R，6R)-8-(((2S)-4-(2 -嗟吩基續酿基）_ 卜 I58287.doc -32- 201238941 三氟-1-羥基_1_曱基乙基）苯基）-2-娘嗓基）甲基）_3_氧雜_8· 氮雜雙環[3.2·1]辛-6-醇； (lS，5S，6S)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基2 2 2_ 三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-略嗪基）曱基）·3_氧雜-8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇； (lS，5S，6S)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基2 2 2_ 二氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-娘》秦基）甲基）_3氧雜_8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇； ® 8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）·ι_(4·(2,2,2_三氟_丨_羥基_丨曱 基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）_3•氧雜_8_氮雜雙環[3 21] 辛-6-醇（外掛）； (lS，5S，6R)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基2 2 2_ 三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）_3氧雜_8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇； (lS，5S，6R)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基 2 2_ 三氟-卜經基]-甲基乙基）苯基）_2+秦基）甲基）_3_氧雜_’8· — 氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇； (lR，5R，6S)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）小(4_((1R)_2 2 2_ 三H·經基-i-甲基乙基）苯基）·2_0底噪基）甲基）3氧雜I 氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇； (lR，5R，6S)-8-(((2S)-4-(2·噻吩基磺醯基 m (4_((is)_2 2,2_ 二敗-1-經基-1-甲基乙基）苯基）L秦基）甲基氧雜I 氮雜雙環[3.2.1]辛-6·醇； 8-(α23Μ·(2_嗟吩基續醯基…崎。三氟小經基小 158287.doc -33· 201238941 (三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2·哌嗪基）甲基）-3-氧雜-8-氮雜 雙環[3.2.1]辛-6-醇； (18,58,68)-8-(((23)-4-(2-噻吩基磺醯基）_1-(5-(2,2,2-三氣_ 1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）_3_氧 雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇； (lR，5R，6R)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟^ 1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）曱基）_3_氧 雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_6-醇； 8-(((2S)-4-(苯基磺醯基）-1-(5-(2,2,2_三氟-1-羥基·！·（三氧 曱基）乙基）-2-嘴咬基）-2-0底嗪基）甲基）-3 -氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-6-醇； 8-(((2S)-4-(l，3-噻唑-2-基磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1_羥基_ 1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）曱基）-3-氧雜_8_氮 雜雙環[3.2.1]辛-6-醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2-((2S)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）甲 基）-4-(2-噻吩基磺酿基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-2·丙醇； 3,3,3-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）甲基）·4_ (2 -嗟吩基續酿基）-1-派唤基）本基）-1，2-丙二醇； (2S)-3，3，3-三氟-2，(4-((2S)-2-(((3 S)-3-曱基-4-嗎淋基）甲 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-1,2-丙二醇； (2R)-3,3,3-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-曱基-4-嗎啉基）甲 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-1，2-丙二醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((28)-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲 基）-4-(2-β塞吩基續酿基）-1-π底嗪基）苯基）-2-丙醇； 158287.doc -34- 201238941 2-(4_((2S)-2_((l，l-二氧離子基_4_硫代嗎啉基）甲基）4 (2_ 噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基卜^，^三氟_2_丙醇； Μ，1·三H(4-((2外2-((3-曱基-1，1-二氧離子基-4-硫代嗎 啉基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）·卜哌嗪基）苯基）_2•丙醇； 2-(4-((2S)-2-((3-環丙基二氧離子基_4·硫代嗎啉基）曱 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）]_哌嗪基）苯基）_M1三氟·2 醇； 、丙 2 (4 (4-((5-胺基-2-嘆吩基）續驢基）_]__娘唤基）笨基） 1,1，1，3,3,3 -六氣-2-丙醇； 2-(2-((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）績醢基）-2-曱基-1·哌嗪基） 5-嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟_2_丙醇； 2-(4-(4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-卜哌嗪基）苯基卜丨a i 三氟-2-丙醇； 2-(4-(4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醢基）-1-哌嗪基）苯基） 1,1,1，3,3,3 -六氣-2-丙醇； 2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3·响啶基）磺醯基）-2-甲基-1 -哌嗪基） 本基）-1，1，1，3,3,3-六氣-2-丙酵； 2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-°比淀基）績酿基）-2-甲基-1-旅嗪基）、 5-’咬基）-1，1，1，3,3,3_六氟_2_丙醇； 1，1’1，3,3,3-六氟_2-(2-((28)-2-甲基-4-(2-噻吩基續醯基）》1_ 哌嗪基）-5-嘧啶基）_2_丙醇； 2-(4-(4-((6-胺基比啶基）磺醯基）_卜哌嗪基）苯基） 二 iL -2-丙醇； 2·(4_(4-((2-胺基_5_喷咬基）磺酿基哌嗪基）苯基）、 158287.doc 201238941 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(4_(4_((6-胺基_5_氟_3_ 〇比啶基）場醯基）_ι-娘嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 9-(((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）·ι_(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）-3-氧 雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬_7_醇（内接）； 9-(((2S)-4_((5-胺基-2-噻吩基）磺醢基）-1·(5-(2,2,2-三氟-l-羥基-l-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）-3-氧 雜-9·氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮； φ 9-(((2S)-4-((6 -胺基-3-d 比咬基）項醯基）-1-(5-(2,2,2 -三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）-3-氧 雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-醇（内接）； 9-(((2S)-4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）-3-氧 雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮； 8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲 基乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）-3-氧雜-8-氮雜雙環籲 [3.2.1]辛-6-醇（内接）； (lR，5R，6R)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(5-((lR)-2,2,2-三氟-l-羥基-l-甲基乙基）-2-嘧啶基）·2-哌嗪基）甲基）-3-氧 雜-8-氮雜雙環[3·2· 1]辛-6-醇（内接）； (lR，5R，6R)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(5-((lS)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）-3-氧 雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇（内接）； 158287.doc -36- 201238941 (lS，5S，6S)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-^(5-((11^2,2 2 三氟-1-羥基-1-曱基乙基）-2-嘧啶基）-2_0底嗪基）甲基）_3_氧 雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇（内接）； (lS，5S，6S)-8-(((2S)-4-(2_噻吩基磺醯基）-^(5-((18)-2,2,2- 三氟-1-羥基-1-甲基乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）_3_氧 雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇（内接）； 1，1,1-三氟-2-(2-((2S)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）甲基）4· (2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-2-丙醇； _ (2R)-1，1，1-三氟-2-(2-((2S)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎琳基）甲 基）-4-(2 -11 塞吩基績酿基）-1-派唤基）-5-0¾咬基）-2-丙醇； (2S)-1，1，1-三氟-2-(2-((2S)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）曱 基）-4-(2-β塞吩基績酿基）-1-旅°秦基）-5-喂咬基）-2-丙醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-曱基-4-嗎啉基）甲基）_4_ (1，3 -D塞唾-2-基續酿基）-1-旅嘻基）苯基）-2-丙醇； 2- (4-(4-((4-胺基苯基）磺醯基）-1-哌嗪基）苯基 六氟-2-丙醇； 鲁 2-(4-(4-((4-胺基-3-氟苯基）續酿基）-1- π辰嗓基）苯基）_ 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 3- ((4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）苯基）_1_哌 嗪基）磺醯基）苯酚； 9-(((2S)-4-(2 -嗟吩基績酿基）-1-(4-(2，2,2 -三氣-1-經基-1-甲 基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1] 壬-7-酮； 9-(((2S)-4-(2-嘆吩基續醯基）-1-(4-((1 R)-2,2,2-三氟-1-經 158287.doc -37- 201238941 基-1-甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）_3_氧雜_9-氮雜雙環 [3.3.1] 壬-7-酮； 9-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_ 卜(4-((lS)-2,2,2-三氟-1-羥基_ 1-曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）·3_氧雜-9_氮雜雙環 [3.3.1] 壬-7-_ ; 9-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲 基乙基）笨基）-2-哌嗪基）曱基）-3-氧雜-9-氮雜雙環t3.3.1] 壬-7-醇（内接）； (1R，5S)_7-甲基-9-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）·ι·(4-(2,2,2- φ 三襄-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）_3_氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-醇（内接）； 二氟-2-(4-((2S)-2-(((lR，5S)-7-甲氧基-3-氧雜-9-氮雜 雙環[3.3.1]壬-9-基）曱基）-4-(2-°塞吩基績醯基桊基）苯 基）-2-丙醇（内接）； 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3R)_3-(羥基曱基）·4·嗎啉基）甲 基）-4-(2-噻吩基績醯基）-1-哌嗪基）笨基）_2-丙醇； (2以-1，1，1-三氟羥基曱基M嗎淋 φ 基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2·丙醇； PSVm•三氟-2_(4-((2S)-2-(((3R)-3·(羥基曱基）4 嗎啉 基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇· 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-(羥基甲基）_4_ 嗎啉基）甲 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）笨基丙醇； (2R)_ 1，1，1 -三 l-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-(經基甲其、 Λ τ I )-4-嗎琳 基）曱基）-4-(2-嘆吩基確醯基）-1-°底嗓基）苯基）·2_Λ & 158287.doc -38 · 201238941 (2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-(羥基甲基）、4_ 嗎琳 基）甲基）-4-(2-嗟吩基確醢基）-1-n底嗓基）苯基）-2·内醇·， N-((4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟》基 1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-3-嗎啉基）曱基）甲燒$ 醢胺； N-(((3R)-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lRr)-2,2,2_^ 氟-1-經基-1-曱基乙基）苯基）-2-0辰唤基）曱基）-3-嗎嘴基）甲 基）甲烷磺醯胺； ® N-(((3S)-4-(((2S)-4-(2-«塞吩基續酿基）-1-(4-((is)-2,2,2-三 氟-1-經基-1-曱基乙基）苯基）-2-略唤基）曱基）-3-嗎琳基）甲 基）曱烷磺醯胺； N-(((3R)-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lS)-2,2,2-三 氟-1-經基-1-曱基乙基）苯基）-2-略嗓基）甲基）-3-嗎琳基）曱 基）甲烷磺醯胺； N-(((3S)-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lR)-2,2,2-三 氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-3-嗎淋基）曱 •基）曱烧續醯胺； (4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-3_嗎啉基）乙酸酯； N，N-二曱基-2-(4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）·卜(4-(2,2,2-三 氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）_3-嗎琳基）乙 醯胺； 1,1，1-二氟-2-(4-((2S)-2-((3-(4-氟苯基）_4_嗎琳基）曱基）_4_ (2-噻吩基罐醯基）-1_派唤基）苯基）_2·丙醇； 158287.doc -39- 201238941 (2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3R)-3-(4-氟苯基）_(嗎啉 基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇； (2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-(4-氟苯基）·4_ 嗎啉 基）f基）-4-(2-嗟吩基續醯基）-1-υ底嗓基）苯基）_2_兩醇； (2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-(4-氟苯基）_4 嗎啉 基）曱基）-4-(2-隹吩基續醯基）·1·哌噪基）苯基）_2_丙醇； (2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3R)-3-(4-氟笨基广4 嗎啉 基）甲基）-4-(2-嘆吩基續酿基）-1_哌唤基）苯基）_2_丙醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)_2-((2·呋喃基甲氧基）甲基噻吩 基項酿基）-1 -旅嗓基）苯基）-2-丙醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((3_甲基·3_氧雜環丁烷基）甲氧 基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）·ι_哌嗪基）苯基）丙醇；
(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇； I’l’l-三氟-2-(4-((2R)-2-(((l-甲基·1H_咪唑_4基）甲氧基）甲 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）笨基）_2·丙醇·， (2RKU-三氟-2-(4-((2R)_2_(((1•甲基 咪唾_4 基）甲氧 基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1_哌嗪基）笨基丙醇； GSH’u-三氣_2_(4-((2吵2_(((1_甲 f1Hn4 基)甲氧 基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1_哌嗪基）笨基丙醇； U，l-三氣-2-(4-((2S)-2-((四氫·2Η_娘喃+基胺基）曱基）_4_ (2-售吩基確酿基）_1-旅嘻基）苯基）_2_丙醇. 曱基-1H-咪唾_4_基）曱 基）-1-呢嗪基）苯基）_2_丙 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((甲基（（1· 基）胺基）甲基）-4-(2-嘆吩基續酿基 158287.doc •40- 201238941 醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(順-六氫-5H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((3aR，6aS)-四氫-1H-呋喃并[3,4-c] 比咯-5(3H)-基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3-»比啶基）磺醯基）-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎琳基）曱基）-1-痕唤基）苯基）-1，1，1,3,3,3 -六氣-2-丙酵； • 125 : 2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）-2-(((3S)-3- 甲基-4-嗎啉基）曱基）-i-哌嗪基）苯基）-i，l，l-三氟-2-丙醇； (2S)-2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3-«比啶基）磺醢基）-2-(((3R)-3-甲 基-4-嗎啉基）曱基）_ι_哌嗪基）苯基）_ι，ι,ΐ-三氟-2-丙醇； (2R)-2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3-"比啶基）磺醢基）-2-(((3R)-3-曱基-4-嗎啉基）曱基）_1_哌嗪基）苯基）_ι，1，1-三氟-2-丙醇； 2-(4-((28)-4-((6-胺基-3-11比唆基）確酿基）-2-(四氫-211-'1底'1南-4-基曱基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； ® 2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3·吡啶基）磺醯基）-2-(四氫-2H-哌喃- 4-基甲基）-1-哌嗪基）苯基）•三氟_2-丙醇； (2R)-2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3-吼啶基）磺醯基）-2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）_1_哌嗪基）苯基，卜三氟_2_丙醇； (2S)-2-(4-((2S)-4-((6-胺基 比啶基）磺醯基）_2-(四氫·2Η-哌喃-4-基曱基）-i_哌嗪基）笨基卜^，^三氟_2_丙醇； 2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-n比啶基）磺醯基）-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎嚇基）曱基）-1-哌嗪基）_5·嘧啶基）_1，1,1，3,3,3-六氟-2-丙 158287.doc -41 - 201238941 醇； 2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-吼啶基）橫醯基）-2-(((3S)-3_ 曱基-4-嗎嚇·基）曱基）-1 -旅。秦基）-5-喊咬基二氣丙醇， 2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-°比啶基）磺醯基）-2_(四氫-2H-哌喃- 2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）-2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1-〇底唤基）-5-0¾咬基）-1，1，1，3,3,3·六氟_2_丙醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2_(4-((2S)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）甲 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 2-(2-((2S)-4-((5-胺基-2-β塞吩基）績酿基）-2-(四氫_2η·π底喊_ 4-基f基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氣_2_丙醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2-((2S)-2-(四氫-2H-哌喃、4_基甲基）4_ (2-售吩基續醯基）-1-派唤基）-5-0¾咬基）-2-丙醇； 2-(2-((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-2-(四氣_2Η_π底喃_ 4- 基f基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1-三氟-2、丙醇； 2-(4-((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺酿基）-2-笨曱基_1〇底嘻 基）苯基）-1，1，1-三氧-2-丙醇， 2-(2-((2S)-4-((5•胺基-2-噻吩基）續醯基）-2-甲基小派唤基）_ 5- 嘧啶基）-1，1，1-三氟-2-丙醇； 2-(4-(4-((4-胺基-2-嗟吩基）增酿基）_1_ϋ展η秦基）苯基）_ 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(4-((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-2-甲基丨哌嗪基） 苯基）-1，1，1-三氟i-2 -丙醇， 9-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟_1_經基_1_甲 158287.doc -42- 201238941 基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-酮； 9-(((28)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲 基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-醇 (内接）； 3- 氟-9-(((2S)-l-(4-(l，2,2,2-四氟-1-曱基乙基）苯基）-4-(2-噻 吩基磺醯基）-2-哌嗪基）曱基）-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷（外 掛）； 2-(4-((2S)-2-((3 -乙基-4-嗎琳基）曱基）_4_(2_售吩基續醯基）-• 1-哌嗪基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇； l-(((2S)-4-(2·噻吩基磺醯基）_1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱 基乙基）苯基）-2 -〇底°秦基）曱基）-4-〇辰咬酿I ; (3S)-l_(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-i_(4-(2,2,2-三氟-1-羥基- 1- 甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）_3_哌啶醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2-((2S)-2-甲基-4-(1,3-0塞嗤-2-基續酿 基）-1-°底嗓基）-5-°¾咬基）-2-丙醇； 2- (2-((2S)-4-((2-胺基-1，3-噻唑-5-基）磺醯基）-2-甲基-1-哌 ® 嗪基）·5-嘧啶基）-1,1，1，3,3,3-六氟_2-丙醇； 1，1，1-二敗- 2-(4-((2S)-2-(2-(3 -氧雜環 丁烧基胺基）丙基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_卜哌嗪基）苯基）_2_丙醇； 2-(4-((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-2-曱基-1-哌嗪基） 苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 4- (2-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）_5·(2,2,2-三氟-l-羥基-1_(三氟甲基）乙基）苯基）-3-丁炔_ι_醇； 4-(2-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）_5·(2,2,2-三氟-1-羥基- 158287.doc •43- 201238941 1-(二氟甲基）乙基）苯基）-3-丁炔_2-醇； 3- (2-(4-(2-嗟吩基續醯基）_ i_派嗪基）_5 (2 2 1 ·(二氟甲基）乙基）苯基）_2_丙块-1 _醇； 氟趣基-* 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(3-(3-甲氧基丙 换 磺醯基）哌嗪-1-基）苯基）丙-2-醇； （嘍吩-2、基 1-(2-(4-(2-售吩基續酿基）-i_n底嗪基）_5_ 2 1-(三氟曱基）乙基）苯基）-1-戊炔醇；，，-三氟-1-羥基- 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(3-(3-甲氧基戊块一 j 基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 基）-4H(2、嘍吩 4- 甲基-1-(2-(4-(2-噻吩基磺醯基 祭基）、5 1- 羥基-1·(三氟曱基）乙基）苯基）_i•戊炔、3•醇«2,2、三氟· 1’1’1，3,3,3-六氣-2-(3_(3-甲氧基-4_甲其1 基、丨、戊炔、、 (2-噻吩基磺醯基）-1_哌嗪基）苯基）_2丙醇 基）-4~(4、 (3-(2-(4-(2-嗔吩基續酿基）-i-u辰d秦基( ^s2j2-三盡 基-1-(三氟甲基）乙基）苯基）-2-丙炔-卜基）胺 —乳-1-羥 酯； A ?酸第三丁 2- (3-(3-胺基-1-丙块-1-基）-4-(4-(2_嘆吩基磺醯基卜辰。秦 基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六敗-2-丙醇； N-(3-(2-(4_(2-嗟吩基續酿基）-l-n底》秦基）_5_(2,2 2三氟經 基-1-(三氟甲基）乙基）苯基）-2-丙炔-i_基）甲烷磺醯胺； 2-(4'·((6-胺基-3-吡啶基）橫醯基）-4-聯苯基）-1，1，1_三氟-2-丙醇； 1-(2-(4-(苯基磺醯基）-1-哌啶基）_5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）苯基）-1-戊炔-3-醇； 158287.doc .44· 201238941 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(3-(3-甲氧基戊_卜炔基）_4·(4_(苯基磺醯 基）D底咬-1-基）苯基）_2-丙醇； 2-(4-(4-(6-胺基連°秦-3-基續醯基）旅嗪小基）笨基）_ 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(4-(4-(2-胺基苯基磺醯基）哌嗪基）苯基） 氣-2-丙醇* 2-(4_(4-(2,6-二胺基"比啶-3-基磺醯基）哌嗪-1·基）苯基）_ 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； # (S)-2-(2-(4-(2-胺基苯基磺醯基）_2_曱基哌嗪_1_基）嘧咬_5_ 基）_1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； (2-(4-((2S)-4-((2-胺基苯基）確醯基）-2-甲基-1-派嗓基）苯 基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(4-(4-(4-漠°塞吩-3-基續醯基）派嗓_ι·基）苯基）_ 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(4-((S)-2-((lh-咪唑-1-基）甲基）·4-(噻吩-2-基磺醯基）哌 嗪-1-基）苯基）-1，1，1-三敗-2·丙醇； ® 2-(4-((S)-2-((5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基）曱基）-4-(噻吩-2- 基績醯基）略嘻-1-基）苯基三氟-2-丙醇； 2-(4-((3)-2-((111-°比'1各并[2,3-13]"比唆-1-基）曱基）-4-(嘆吩-2- 基續醯基）《»辰嗓-1-基）苯基，卜三氟_2_丙酵； 1，1，1，3,3’3-六氟-2-(4-(2-(3-曱氧基苯甲基）_4_(噻吩_2_基磺 酿基）旅嘻-1 -基）苯基）-2 -玲醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-(2-曱氧基苯曱基）_4·(噻吩_2•基磺 醯基）哌嗪-1-基）苯基）-2-丙醇； 158287.doc •45. 201238941 1，1，1，3,3’3-六氟-2-(4-(2_(4-曱氧基苯甲基）_4_(。塞吩_2_基磺 醢基）哌嗪-1_基）苯基）-2-丙醇； 3- ((1 (4-(l，l，i，3,3,3-六氟·2_羥基丙·2_基）苯基）_4_(噻吩 _2_ 基磺醯基）哌嗪-2-基）甲基）笨酚； 4- ((1-(4-(1，l，i，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苯基）-4-(噻吩-2- 基磺醯基）哌嗪_2-基）甲基）苯酚； 2- ((l-(4-(l，l，i，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苯基）-4-(噻吩 _2_ 基磺醢基）哌嗪_2_基）甲基）笨酚； 4- (((25)-4-(2-噻吩磺醯基，2,2_三氟-丨_羥基_丨·曱基鲁 乙基）本基）-2-略嗪基）甲基）·2_〇辰嘻酮； 3,3-二曱基-4-(((25>4-(2-噻吩基磺醯基）_ι_(4-(2,2,2-三氟- 1-羥基-1-曱基乙基）苯基）·2_哌嗪基）曱基）_2_哌嗪酮； 3- (1-曱基乙基）-4-(((2*S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）笨基）_2_哌嗪基）甲基）-2-哌嗪 酮； (3S-3-曱基-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_l-(4-(2,2,2-三氟-l-羥基-l-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-2-哌嗪酮； · 5- 甲基-4·(((25>4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥 基-1-曱基乙基）苯基）-2 -略。秦基）甲基）-2 -派D秦嗣， 4- ((〇S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥 基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）曱基）-3-(1-甲 基乙基）-2-°底嘻酿I ; (3R)-4-(((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三 氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）- 158287.doc •46· 201238941 3-(1-曱基乙基）-2-哌嗪酮； (3S)-4-(((2S)-4-((5-胺基-2-嗟吩基）磺醯基）_ι_(5·(2,2,2-三 氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）曱基）-3-(1-曱基乙基）-2-哌嗪酮； 3-(1•曱基乙基）-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_i-(5-(2,2,2- 三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）·2_嘧啶基）_2_哌嗪基）曱 基）·2-派嘻酮； 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-((笨基硫基）曱基）_4_(2_噻吩基磺 • 醯基）-1-°底唤基）苯基）-2-丙醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-((苯基磺醯基）曱基）_4_(2_噻吩基 續醯基）-1-派嗓基）苯基）-2-丙醇； (2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-((苯基磺醯基）曱基）_4_(2-噻 吩基續酿基）-1-°底嗪基）苯基）·2·丙醇； (2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-((笨基磺醯基）甲基）-4-(2-噻 吩基續酿基）-1-娘嗓基）苯基）_2_丙醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((3-氟笨基）硫基）甲基）-4-(2-噻吩 ® 基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 1，1’1-三氟-2-(4_((2R)-2-(((3-氟苯基）磺醯基）曱基）_4_(2·噻 吩基續酿基）-1-°底嗪基）苯基）-2-丙醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((3-氟苯基）亞磺醢基）曱基）_4_(2_ 嗟吩基續醯基）-1-娘嗪基）苯基）_2_丙醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((4-氟苯基）硫基）甲基）_4-(2-噻吩 基績醯基）-1-旅嗪基）苯基）·2-丙醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((4-氟苯基）硫基）曱基）·4·(2_噻吩 158287.doc •47. 201238941 基續醯基）-1-娘嗪基）苯基）-2-丙醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((4-氟苯基）亞磺醯基）曱基）-4-(2- 噻吩基磺醯基）-1_哌嗪基）苯基）_2_丙醇； N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醢基）_i_(4_(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲 基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）_3-吡啶磺醯胺； Ν·(((2δ)·4·(2·噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱 基乙基）笨基）-2-哌嗪基）甲基）笨磺醯胺； 2-(4-((2S)-2-((雙（1-曱基乙基）胺基）曱基）_心(2-噻吩基磺醯 基）-1-0底嗪基）苯基）-1，1，1_三氟_2_丙醇； Ν·(1-甲基乙基）-N-(((2R)-4-(2-噻吩基續醯基）-1-(4-(2,2,2- 一氟-1-經基-1-甲基乙基）苯基）_2_裉嗪基）甲基）曱院績醢 胺； N-(l -甲基乙基）·ν-(((23)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2- 三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）·2·哌嗪基）甲基）乙醯胺； Ν·(1-甲基乙基）-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-ΐ_(4-(2,2,2- 三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）苯磺醯胺； N-(l-甲基乙基）-N_(((2R)_4-(2_噻吩基磺醯基）_1_(4_(2,2,2_ 二氟-l-羥基l-甲基乙基）苯基）_2·哌„秦基）甲基）_3_1I比啶磺 醯胺； 2-(4-((2S)-2-((環丙基胺基）曱基）·4_(2_噻吩基磺醯基）-1-哌 嗪基）苯基）-1，1，1_三氟_2_丙醇； N-環丙基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基2,2-三氟_ 1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2·哌嗪基）甲基）甲烷磺醯胺； N-(2-甲基丙基）_N_(((2S)_4_(2_噻吩基磺酿基）1 (4 (2 2 2_ 158287.doc • 48 · 201238941 三氟-1-羥基-1-曱基乙基）笨基）-2-哌嗪基）甲基）甲烷磺醯 胺； N-(環丙基甲基）-N-(((2S)-4-(2-嚷吩基續酿基）小(4_(2,2,2_ 三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-派嗪基）甲基）甲烷磺醯 胺； 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((苯基胺基）甲基）_4_(2_噻吩基磺醯 基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； >}-苯基-]^-(((211)-4-(2-'1塞吩基磺醯基）_1_(4_(2,2,2-三氟-1-• 羥基-1 -甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）曱烷磺醯胺； 2-(4-((2S)-2-((二-3-氧雜環丁烷基胺基）曱基）_4_(2_噻吩基 磺醯基）-1-β底"桊基）苯基）-1，1，1_三氟_2_丙醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((3·氧雜環丁烷基胺基）曱基）_4·(2_ 噻吩基磺醢基）-1-哌嗪基）苯基）_2·丙醇； Ν-3-氧雜環丁烷基_N_(((2R)_4-(2_噻吩基磺醯基 (2,2,2-二氟羥基_1_曱基乙基）苯基）·2_哌嗪基）甲基）甲烷 項醯胺； _ Ν-曱基-N-(((2S)-4-(2·嘆吩基磺醯基）小(4_(2,2,2-三氟·卜 羥基-1-甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基）曱基）甲烷磺醯胺； N，N-二甲基·Ν’_(ι·曱基乙基）_Ni_(((2r)_4_(2_噻吩基磺醯 基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1_甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基） 甲基）磺醯胺； 2-甲基-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_1_(4_(2,2,2_三氟_1_羥 基-1·甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基卜丨·丙烷磺醯胺； 2-甲基-N-苯基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基 158287.doc -49· 201238941 一氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）4丙烷磺 醯胺； N-環丁基_n_(((2R)-4-(2-噻吩基續醯基氟_ 1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）曱烷磺醯胺； N-環丁基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基三氟_ 1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）_3_η比啶磺醯胺； 2,2,2·三氟-Ν-(2-曱基丙基）-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）- 1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基_1_曱基乙基）笨基）_2-哌嗪基）甲基） 乙烷磺醯胺； N，N-二甲基-Ν·-(2-甲基丙基）-N，-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2-哌嗪基） 曱基）磺醯胺； N-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基）曱基）_n_(((2S)-4-(2-噻吩基磺 醯基）-1-(4-(2,2,2_三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪 基）曱基）甲烷磺酿胺； N-甲基-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-(2,2,2-三氟-l-經基-l-甲基乙基）笨基）-2-0底β秦基）曱基）-3-β比咬項醯胺； N-(環丁基曱基）-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-卜(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）曱烷磺醯 胺； 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((2-氟苯基）硫基）甲基）-4-(2-噻吩 基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； N-苯曱基-N_(((2S)-4_(2-噻吩基磺醯基）_K4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）甲烷磺醯胺； 158287.doc • 50· 201238941 N-(3-吡啶基甲基）-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）甲烷 磺醯胺； N-(l-苯基乙基）-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1·(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）甲烷磺醯 胺； 2-甲基-N-3- 0比咬基-N-(((2R)-4-(2-嗟吩基續酿基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-1_丙 Φ 烷磺醢胺； N-苯基-N-(((2S)_4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1 -羥基-1-甲基乙基）苯基）-2·哌嗪基）曱基）乙醯胺； 2-(4-((2S)_4-((5_胺基-2-嗟吩基）確酿基）-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎淋基）甲基）-1-派嗪基）苯基）-丨丄^^六氟^丙醇； 3,3-二甲基-4-(((2S>4-(2-噻吩基磺醯基）·ΐ-(5_(2,2,2-三氟- 1-羥基-1-(二氟曱基）乙基）_2_嘧啶基）_2哌嗪基）曱基）_2_哌 喚酮； _ (S)-4-((4-((5-胺基噻吩 _2_基）續醯基）小3 3 氟-2-羥基丙-2-基）嘧啶_2·基）哌嗪_2_基）甲基）_3,3_二曱基 旅唤-2-_ ; 5,5-二甲基-l-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_1_(4_(2,2,2_三氟_ l-羥基-l-曱基乙基）笨基l·2_哌嗪基）曱基）_2,4_咪唑啶二 酮； N-(((2S)-4-((5-胺基·2_噻吩基）續酿基三氣_卜 羥基小（三私曱基）乙基）·2·喊啶基）·2-派嗪基）曱基）·η介 158287.doc -51 - 201238941 甲基丙基）曱烷磺醯胺； N-(((2S)-4-((6-胺基-3-°比咬基）績酿基）-1-(5·(2,2 2-=氣 1 羥基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）曱基）n_(2_ 甲基丙基）曱烷磺醯胺； N-(((2S)-4-((2-胺基-3-»比啶基）磺醯基）-1-(5_(2,2,2-三氣 _1_ 經基-1-(三敗甲基）乙基）-2-喊咬基）-2-〇辰嗪基）曱基）_n_(2_ 曱基丙基）曱烷磺醯胺； N-(((2R)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-1-(5_(2,2 2三說小 經基-1-(三氟^甲基）乙基）-2-喊咬基）-2-派嗓基）甲基）^(^-甲基乙基）甲烷磺醯胺； N-(((2R)-4-((6-胺基-3-"比啶基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2·三氣 _ι_ 經基-1-(三氟甲基）乙基）-2-癌咬基）-2-派》秦基）甲基）·ν_(ι_ 甲基乙基）甲烷磺醯胺； N-(((2R)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1- 羥基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）_N_苯 基甲烷磺醯胺； N-(((2R)-4-((6-胺基-3-»比啶基）磺醯基）l-(5-(2,2,2-三氟_l_ 羥基-l-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）_N_苯 基甲烷磺醯胺； 4- (((2S)-4-((6·胺基-3-»比啶基）磺醯基）-l-(5-(2,2,2-三氟-l_ 羥基-l-(三氟曱基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）曱基）_3,3_二 甲基-2·哌嗪酮； 5- (((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-^經基d甲 基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-5,7-二氮雜螺[3 4]辛_68_二 158287.doc -52- 201238941 酮； N-(((2S)-4-(噻吩-2-基磺酿基）-1-(4-(1，1，卜三氟_2_經基丙_ 2-基）苯基）哌嗪-2-基）甲基）丙烷-2-磺醯胺； N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟+經基小甲 基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-2-丁烷磺醯胺； 1，1，1-三氟-2-(2-(2-(丙-1-炔-1-基）-4-(嘆吩_2-基罐醯基）痕 唤-1-基），咬-5-基）丙-2 -醇； 2-(2-(4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）-2-(1-丙快-1-基）-1•略唤 ® 基）-5-嘧啶基）-l,l，l，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(2-((2R)-4-((6-胺基-3-。比啶基）磺醯基）-2-(卜丙炔+基）_ 1- 哌嗪基）-5-嘧啶基）-1,1，1,3,3,3-六氟-2-丙醇；或 2- (2-((2S)-4-((6-胺基-3-。比啶基）磺醯基丙炔-1·基）- 1- 哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇。 在實施例31中，本發明提供選自以下之化合物或其醫藥 學上可接受之鹽： 2- (4-(4-((6-胺基-3-°比咬基）續醯基）-2-(1-丙炔-1-基）-1->»底°秦 •基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(4-((28)-4-((6-胺基-3-°比1?定基）續醢基）_2-(1-丙炔-1-基）- 1- 哌嗪基）苯基）-1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇； 2- (4-((2R)-4-((6-胺基-3-"比啶基）磺醯基）-2-(1-丙炔-1-基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 5,5-二甲基_3-(1-甲基乙基）-l-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲 基）-2,4-咪唑啶二酮； 158287.doc -53· 201238941 2-(4-(4-((6-胺基-3-吡啶基)磺醯基)-2_(卜丙炔_卜基)小哌嗪 基）笨基）-1，1，1-三氟-2-丙醇； 胺基-3-0 比咬基）續酿基）1(1 丙炔 1 基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，卜三氟-2_丙醇； (2δ)-2-(4-((2ΙΙ)_4_((6_胺基比唆基）績酿基）-2·(1-丙炔小 基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇， (2R)-2-(4-((2S)-4-((6-胺基 _3-«比啶基）磺醯基）·2·(1 -丙炔-1 _ 基）-1-°辰嗪基）苯基）-1，1，卜三氟-2-丙醇， (2R)-2-(4-((2R)-4-((6-胺基-3-°比啶基）磺醯基）-2-(1-丙快 _1_ 基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，卜三氟-2-丙醇； 2-(2-(4-((6-胺基-3_n比啶基）磺醯基）-2-(2-羥基丙基）-1-哌嗪 基）-5-嘧啶基卜^^^六氟-之-丙醇； 2-(2-(4_((6_胺基 _3_η比咬基）續醢基）-2-(2Η3)-1-丙快-1-基-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）_l，l，l，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(2-(4-((6-胺基_3-n比咬基）續酿基）-2-(環丙基乙炔基）-l-o底 嗪基）_5~嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； -六氟-2-(4-((2S)-4-(苯基續酿基）_2·(1-丙块-1-基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇； 2_(4-(4_((5-胺基- i，3,4-°塞二唾-2-基）續醯基）-2-(1-丙快-1-基）_1•哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(4-(4-((5-胺基 q ,3,4-嘆二°坐-2-基）續酿基）-2-(1-丙快_1-基）-1.哌嗪基）苯基）4,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇； 2 (4 (4-((6-胺基_5_氣_3-fl比唆基）續酿基）-2-(1-丙快-1-基）_ 1-哌嗪基）笨基）-1，1，1,3,3,3-六氟-2-丙醇； 158287.doc • 54· 201238941 2-(2-(4-((6-胺基-3-11比啶基）磺醯基）_2-(i-丙炔-1-基）-1-哌嗪 基）-5-嘧啶基）-1,1,1-三氟-2-丙醇； (2S)-2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-说啶基）磺醯基）-2-(1-丙炔-1-基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基三氟-2-丙醇； (2R)-2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-°比啶基）磺醯基）-2-(1 -丙炔 1-基）-1-0底唤基）-5-°¾咬基三氟-2-丙醇； (2S)-2-(2-((2R)-4-((6-胺基-3-啦啶基）磺醯基）-2-(1-丙炔-1-基）-1-派喚基）-5-喊唆基）-1,1,1-三氟-2-丙醇； • (2R)-2-(2-((2R)-4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）-2-(1-丙炔·1· 基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1-三氟-2-丙醇； N-(l-苯基乙基）-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基 三氟-1-經基-1-甲基乙基）苯基）-2-η辰嗪基）曱基）甲烧橫醢 胺； 2-甲基-Ν-3- η比啶基-N-(((2R)_4-(2-噻吩基磺醯基 (2,2,2-二氟-1-經基-1-曱基乙基）苯基）_2_π底。秦基）甲基）_卜丙 烷磺醯胺； 籲 4_ 氟-N-(((2S)-4-(2·噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥 基-1·甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）笨磺醯胺； N-(4_氟苯基）-N-(((2R)_4_(2_噻吩基磺醯基）小(4_(2,2,2_三 氟-1-經基-1-曱基乙基）苯基)_2-略嗓基）甲基）甲燒績酿胺； N-(4- II 苯基）-N-(((2S)_4_(2_嘆吩基磺醯基）小(4_(2,2,2_三 氟-1-經基-1-曱基乙基）苯基)_2·娘嗓基）甲基）乙酿胺； 1，1，1，3,3,3-六氟·2-(4-(2-((2·曱氧基]·吡啶基）甲基 噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）·2•两醇； 158287.doc -55- 201238941 i，i，i，3,3,3jn(4K(6_m24^m4(2_ 噻吩基磺醯基）-i-哌嗪基）笨基）-2-丙醇； 4-((4-(24吩基德基）]仰，22三氣小祕小(三敦甲 基）乙基）苯基）-2-派嗪基）甲基）_2(1H)吼咬酮； 2-(4-(4-((4-胺基·3_咣啶基）磺醯基）卜哌嗪基）苯基 1’1’1’3’3,3 -六氣-2-丙醇； 2-(4-(4-((2,4-二胺基笨基）磺醯基）卜派嗪基）苯基）_ 1’1’1’3,3,3-六氟-2-丙醇； 1，1’1，3,3,3-六氟-2-(3-(1-丙炔 _ι_ 基）·4_(4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 1，1，1，3’3,3-六氟-2-(2-(4-(苯基磺醯基）苯基）-5-嘧啶基）-2- 丙醇； 2-(2-(4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）苯基）-5-嘧啶基）-1’1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(2-(4-((6-胺基_3·吡啶基）磺醢基）苯基）-5-嘧啶基）-1,1,1-三氟-2-丙醇； 2-(6-(4-((6-胺基-3- 咬基）績酿基）苯基）-3- °比咬基）-1 ’ 1 ’ 1 ’ 3，3，3 -六氟1 - 2 -丙醇； 2-(2-(6-((6-胺基-3-"比啶基）磺醯基）_3-°比啶基）_5-嘧啶基）- 1»1’1’3,3,3-六氣-2-丙醇； 2-(2-(4-((6-胺基_3_n比咬基）續酿基）_2-曱基苯基）-5-嘧啶 基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 1，1，1，3,3,3 -六氟-2-(2-(2-(1-丙炔基）_4_(2_ 售吩基續醢 基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-2-丙醇； 158287.doc •56· 201238941 1，1，1-二氟-2-(4-((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基三氟甲 基）-1-哌嗪基）甲基）_1-哌嗪基）苯基）2丙醇； 2-(2-((2S)-4-((6-胺基_3_吨咬基）確酿基）_2 (3氧雜_8氮雜 雙環[3.2.1]辛·8_基甲基）]·娘嗪基）_5 κ基）mm 六氟-2-丙醇； ⑻-5-甲基-4-(((s)·4-(嘆吩_2_基續酿基）-1(4_(⑻_U1三 氟-2-經基丙-2-基）苯基）娘嘻_2基）甲基）嗎啉_3_酮；或 2-(4-((2R)-4-((6-胺基·3-吨啶基）橫醯基）_2 ((苯基磺醯基） 甲基）小锒嘻基）笨基）-1，1，1，33,3_六氟-2_丙醇。 在實施例32中，本發明提供治療第2型糖尿病、高血糖 症、葡萄糖耐受性異常、騰島素抗性、視網琪病、腎病、 神’’’5·病白内障、青光眼、X症候群或多囊印巢症候群之 方法’該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之根據 實施例1至3 1中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽。 在實施例33中，本發明提供實施例32之方法，其中該治 療係針對第2型糖尿病。 在實施例34中，本發明提供醫藥組合物’其包含根據實 施例1至31中任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。 【實施方式】 本發明提供如上定義之式〗化合物或其醫藥學上可捿受 之鹽°本發明亦提供包含式I化合物或其醫藥學上可接受 之鹽的醫藥組合物，以及使用式I化合物或其醫藥學上可 158287.doc -57- 201238941 接受之鹽治療諸如糖尿病之疾病及/或病狀的方法β 術語「烧基」意謂直鏈或分支鏈煙。烧基之代表性實例 包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁 基、第二丁基、戊基及己基。典型烷基為具有1至8個碳原 子之烷基，該等基團通常表示為Cl 8烷基。 術βα 院氣基」意謂烧基鍵結於氧原子。烧氧基之代表 性實例包括曱氧基、乙氧基、第三丁氧基、丙氧基及異丁 氧基。常見烷氧基為Cw烷氧基。 術語「鹵素」或「鹵基」意謂氣、氟、溴或碘。 術S吾「烯基」意謂具有一或多個碳碳雙鍵之分支鏈或直 鏈烴。烯基之代表性實例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、 丁烯基及4-甲基丁烯基。常見烯基為C28烯基。 術s吾「炔基」意謂具有一或多個碳碳參鍵之分支鏈或直 鏈烴。快基之代表性實例包括乙块基、丙炔基（块丙基）及 丁炔基。常見炔基為C2-8炔基。 術語「環烷基」意謂環狀非芳族烴。環院基之實例包括 環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。環烷基可含 有-或多個雙鍵。含有雙鍵之環垸基之實例包括環戍稀 基、環己縣、環已二雜及環了二絲。f見環烧基為 C3-8環烷基。 術#「全u基」；if胃所有氫原子均經敗原子置換之燒 基。常見全氟隸為c丨·8全氟燒基。f見全氟院基之一實 例為-CF3。 術語「酿基J意謂藉由移险敍萁 砂除經基（-OH)而衍生自有機酸 158287.doc •58- 201238941 之基團^舉例而言’醯基CH3C(哪藉由自Che㈣輝 移除羥基而形成。 術語「芳基」意謂環狀芳族烴。芳基之實例包括苯基及 萘基。常見芳基為6至13員環。 如本文所狀術語「雜原子」意謂氧原子、氮原子或硫 原子。 術語「雜芳基」意謂彼等環狀芳族烴，其中芳基之一或 多個碳原子經雜原子置換。絲芳基含有—個以上雜原 子，則雜原子可為相同或不同的。雜芳基之實例包括Μ 土喷咬基、咪唾基、0塞吩基、咬喃基、〇比噪基…比洛 弓丨木基、二唑基、噠嗪基、吲唑基嘌呤基喹嗪 f、、異料基、料基Κ基、㈣琳基、異㈣基及 + 、[]塞％基。常見雜芳基為含有1至4個雜原子之5至13 員衣雜芳基為含有1至3個雜原子之5及6員環尤其常見。 術語「雜環燒基」意謂—或多個碳原子經雜原子置換之 環烧基。若雜我基含#-個以上雜原子，則雜原子可為 同或不同的。雜環烷基之實例包括四氫呋喃基、嗎啉 夕°秦基哌啶基及°比咯啶基。雜環烷基亦可具有一或 夕個又鍵’但並非芳族。含有雙鍵之雜環烧基之實例包括 二氫呋喃。常見雜環烷基為含有丨至4個雜原子之3至1〇員 \。、雜環貌基為含有1至2個雜原子之5及6員環尤其常見。 亦:主意環狀基團(亦即芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷 土）可包3 —個以上環。舉例而言，萘基為稠合雙環系 統。亦意欲本發明包括具有橋連原子之環基或具有螺定向 158287.doc .59· 201238941 之環基。 視情況具有一或兩個雜原子之5至6員芳環之代表性實例 為笨基、呋喃基、噻吩基、吼咯基噁唑基、嗟唑基、咪 唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、 嘧啶基及吡嗪基。 視情況具有1至3個雜原子之部分飽和、完全飽和或完全 不飽和5至8員環的代表性實例為環戊基、環己基、環庚 基、環辛基及苯基。其他例示性5員環為呋喃基、噻吩 基、吼洛基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯啶基' 1，3-二氧戊環基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2Η_咪唑基、2-米坐琳基、β米σ坐咬基、0比0坐基、2 _ σ比。坐琳基、σ比σ坐咬基、 異噁唑基、異噻唑基、i，2_二硫唑基、ι，3_二疏唑基、3Η-1，2-噁硫唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1，2,5-噁 二0坐基、1，3,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、 1，3,4-噻二唑基、3H-1，2,3-二噁唑基、1，2,4·二噁唑基、 1，3,2-二》惡峻基、ι，3,4-二鳴。坐基、5Η-1,2,5-°惡嘆β坐基及 1，3-噁硫唑基。 其他例示性6員環為2Η-哌喃基、4Η-哌喃基、吡啶基、 派啶基、1，2-二氧雜環己烯基、1，3-二氧雜環己烯基、1，4-二氧雜環己烷基、嗎啉基、1,4-二硫雜環己烷基、硫代嗎 啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3,5-三嗪 基、1，2,4-三嗪基、1，2,3-三嗪基、1，3,5-三噻烷基、4Η-I2-噁嗪基、2Η-1，3-噁嗪基、6Η-1，3·噁嗪基、6Η-1，2-噁 嗪基、1，4-噁嗪基、2Η-1，2-噁嗪基、4Η-1，4-噁唤基、 158287.doc • 60· 201238941 1，2,5-噁噻嗪基、i，4_噁嗪基、鄰異噁嗪基、對異噁嗪基、 1’2,5-噁噻嗪基、12，^噁噻嗪基及噁二嗪基。 其他例示性7員環為氮呼基、氧呼基、硫呼基及^，肛三 氮呼基。 其他例示性8員環為環辛基、環辛烯基及環辛二烯基。 由視情況具有1至4個雜原子之兩個稠合部分飽和、完全 飽和或完全不飽和5及/或6員環組成之例示性雙環為吲哚 嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、環戊二烯并（bp比啶 ® 基、哌喃并（3,4_b)吡咯基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、 苯并（b)噻吩基、苯并（c)噻吩基、ιΗ_吲唑基、吲哚噪嗪基 (indoxazinyl)、本并π惡唾基、蒽基（anthraniiyi)、苯并味〇坐 基、苯并嗟。坐基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、啐啉基、 酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、〖，訌喑啶基、喋啶基、茚 基、異茚基、萘基、萘滿基、十氫萘基、•笨并哌喃 基、吡啶并（3,4-b)吡啶基、吡啶并（3,2_b)吡啶基、吡啶并 (4,3-b)-吡啶基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-笨并噁嗪 鲁基、1 H-2,3-本并》惡嘻基、4H-3，1 -苯并。惡唤基、2H-1，2-笨 并噁嗪基及4Η-1，4-苯并噁嗪基。 環狀基團可依一種以上方式鍵結於另一基團。若未指定 特定的鍵結配置’則意欲所有可能之配置。舉例而言，術 sf·「°比咬基」包括2-"比咬基、3 -吼咬基或4 -D比咬基，且術 語「噻吩基」包括2-噻吩基或3-噻吩基。 術語「經取代」意謂分子或基團上之氫原子經—基團咬 原子置換。典型取代基包括：鹵素、Cw烷基、羥基、c 158287.doc -61 - 201238941 烷氧基、-NR RX、確基、氰基、鹵基或全齒cN8烧基、C& 烯基、C2-8 炔基、_SRX、_s( = 〇)2RX、_c( = 〇)〇RX、 _C(=0)RX，其中RX各獨立地為氫或c〗-c8烷基。注意當取 代基為-NRXRX時，…基團可與氮原子接合在一起形成環。 術語「側氧基」在用作取代基時意謂=〇基團，其通常 連接於碳原子。 置換氫原子之基團或原子亦稱為取代基。 任何特疋为子或基團可具有一或多個取代基，視可置換 之氫原子數目而定。 符號「-」表示共價鍵且亦可用於基團中表明與另一基 團之連接點。在化學結構中，該符號通常用以表示分子中 之甲基。 術語「治療有效量」意謂化合物改善、減弱或消除特定 疾病或病狀之一或多種症狀，或預防或延遲特定疾病或病 狀之一或多種症狀發作之量β 術「患者」意謂動物，諸如犬、貓、牛、馬、羊及人 類。特定患者為哺乳動物。術語患者包括雄性與雌性。 術語「醫藥學上可接受」意謂所提及之物質（諸如本發 明之化合物或含有本發明化合物或特定賦形劑之調配物） 適於投與患者。 術語「治療」及其類似術語包括預防性（例如防治性）與 減輕性治療。 術語「有需要之患者」意謂具有患上GKRP/GK介導之疾 病或病狀（諸如第2型糖尿病）風險或處於此風險中的患者。 158287.doc -62· 201238941 :語「賦形劑」意謂除活性醫藥成分(API)以外的任何 醫藥學上可接受之添加劑、載劑、稀釋劑、佐劑或其他成 分，通常包括其供調配及/或投與患者。 本發明之化合物以㈣有效量投與患者。化合物可單獨 或作為醫藥學上可接受之組合物或調配物的一部分投與。 此外’化合物或組合物可同時例如藉由快速注射投與'、分 多個時間諸如藉由一系列錠劑投與，或實質上均—地在: 段時間内例如使用經皮傳遞來傳遞。亦注意，化合物之劑 量可隨時間變化。 此外，本發明之化合物可單冑、與其他本發明化合物組 合或與其他醫藥活性化合物組合投與。纟他醫藥活性化合 物意欲治療與本發明化合物所治療相同之疾病或病狀或不 同的疾病或病狀。若患者將接收或正接收多種醫藥活性化 合物，則該等化合物可同時或依序投與。舉例而言，在錠 劑之狀況下，活性化合物可供應於一個錠劑或各別錠劑 中，該等錠劑可立即或以任何次序依序投與。此外，應認 識到組合物可為不同形式。舉例而言，一或多種化合物可 經由錠劑傳遞，而另一化合物則經由注射或作為糖漿經口 才又與。涵蓋所有组合、傳遞方法及投藥順序。 本發明之化合物可用於製造供治療由GKRp/GK介導之疾 病及/或病狀（諸如第2型糖尿病）的藥劑。 本發明之化合物可與其他醫藥活性化合物組合。注意術 語「醫藥活性化合物」可包括生物製劑，諸如蛋白質、抗 體，及肽體。其他醫藥活性化合物之實例包括（但不限於）： 158287.doc -63· 201238941 (a)二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，諸如維格列汀 (Vildagliptin)(Novartis)、西他列汀（Sitagliptin) (Merck & Co.)、 沙格列汀（Saxagliptin)(BMS)、阿洛列灯（Allogliptin) (Takeda); (b)胰島素敏化劑，包括⑴ΡΡΑΙΙγ促效劑（諸如 格列酮（例如曲格列酮（troglitazone)、η比格列酮 (pioglitazone)、伊格列酮（edaglitazone)、羅格列酮 (rosiglitazone)及其類似物））及其他PPAR配位體，包括 PPARa/γ雙重促效劑（諸如莫格他。坐（muraglitazar)(BMS)及 特沙他 β坐（tesaglitazar)(Astrazeneca))及 PPARa促效劑（諸如 非諾貝酸（fenofibric acid)衍生物（吉非羅齊（gemfibrozil)、 安妥明（clofibrate)、非諾貝特（fenofibrate)及苯紮貝特 (bezafibrate)))，（ii)雙胍（biguanide)(諸如二甲雙胍 (metformin)及苯乙雙胍（phenformin))，及（iii)蛋白質赂胺 酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制劑；（c)胰島素或胰島素模擬 劑；（d)腸促胰島素（incretin)及腸促胰島素模擬劑，諸如 ⑴得自 Amylin Pharmaceuticals之艾塞那狀（Exenatide)，⑴ 艾汀（amylin)及艾汀模擬劑（諸如乙酸普蘭林肽（pramlintide acetate)，以 Symlin®獲得），（iii) GLP-1、GLP-1模擬劑及 GLP-1受體促效劑，（iv)GIP、GIP模擬劑及GIP受體促效 劑；（e)磺醯脲及其他胰島素促泌素，諸如甲苯磺丁脲 (tolbutamide)、格列本脲（glyburide)、格列齊特 (gliclazide)、格列。比。秦（glipizide)、格列美腺 (glimepiride)、氣茴苯酸類（meglitinides)及瑞格列奈 (repaglinide) ; (f) α-葡糖苷酶抑制劑（諸如阿卡波糖 158287.doc -64- 201238941 (acarbose)及米格列醇（miglitol)); (g)升糖素受體拮抗劑； (h) PACAP、PACAP模擬劑及PACAP受體促效劑；（i)膽固 醇降低劑，諸如（i) HMG-CoA還原酶抑制劑（洛伐他汀 (lovastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、普伐他汀 (pravastatin)、西立伐他汀（cerivastatin)、敗伐他江 (fluvastatin)、阿托伐他汀（atorvastatin)、依伐他汀 (itavastatin)及羅素他汀（rosuvastatin)及其他他 ί丁 (statin))、（ii)錯隔劑（諸如消膽胺（cholestyramine)、考來替 _ 潑（colestipol)及交聯聚葡萄糖之二烧基胺基烧基衍生物）、 (iii)菸醇、菸酸或其鹽、（iv) PPARa促效劑（諸如非諾貝酸 衍生物（吉非羅齊、安妥明、非諾貝特及苯紮貝特））、 (v)PPARci/y雙重促效劑（諸如莫格他唑（BMS)及特沙他唑 (AstraZeneca))、（vi)膽固醇吸收抑制劑（諸如β-植固醇及依 替米貝（ezetimibe))、（vii)醯基CoA:膽固醇醯基轉移酶抑制 劑（諸如阿伐麥布（avasimibe))及（viii)抗氧化劑（諸如普羅布 可（probucol)) ; (j) PPAR5 促效劑，諸如 GSK 之 GW-® 501516 ; (k)抗肥胖化合物，諸如氟苯丙胺（fenfluramine)、右 芬氟拉明（dexfenfluramine)、苯丁胺（phentemine)、西布曲 明（sibutramine)、奥利司他（orlistat)、神經肽Y1或 Y5括 抗劑、MTP抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、脂肪氧合酶抑制 劑' ACAT抑制劑、神經肽大麻鹼CB-1受體拮抗劑、CB-1 受體反向促效劑及拮抗劑、脂肪酸氧化抑制劑、食慾抑制 劑；（1)腎上腺素受體促效劑、黑素腎上腺皮質激素受體促 效劑（尤其黑素腎上腺皮質激素-4受體促效劑）、胃内激素 158287.doc •65- 201238941 拮抗劑及黑色素聚集激素（MCH)受體抬抗劑；（m)迴腸膽 汁酸轉運體抑制劑；（η)意欲用於發炎病狀之藥劑，諸如阿 司匹林（aspirin)、非類固醇消炎藥、糖皮質激素、柳氮續 胺。比啶（azalfidine)及選擇性環加氧酶-2抑制劑；（〇)抗高血 壓藥，諸如ACE抑制劑（依那普利（enaiaprii)、賴諾普利 (lisinopril)、卡托普利（capt0pril)、喹那普利（quinapril)、 福辛普利（fosinoprol)、雷米普利（ramiprii)、螺普利 (spirapril)、群多普利（tandolapril))、血管收縮素·^(ah) 受體阻斷劑（洛沙坦（l〇sartan)、坎地沙坦（candesartan)、厄 貝沙坦（irbesartan)、纈沙坦（valsartan)、替米沙坦 (telmisartan)、依普羅沙坦（eprosartan))、β阻斷劑及舞通 道阻斷劑；及（ρ)葡萄糖激酶活化劑（GKA) ; 可用於預 防、延遲進展或治療神經退化性病症、認知病症之藥劑或 用於提高記憶之藥物’諸如消炎藥、抗氧化劑、神經保護 劑、麩胺酸鹽受體拮抗劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、丁醯膽 鹼酯酶抑制劑、MA0抑制劑、多巴胺促效劑或拮抗劑、γ 及β分泌酶抑制劑、澱粉樣聚集抑制劑、澱粉樣^肽、澱粉 樣β肽抗體、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、 旨在調節GABA、NMDA、大麻鹼、ΑΜΡΑ、海人草酸、磷 酸二酯酶（PDE)、PKA、PKC、CREB或益智系統之藥劑； (r)意欲治療及預防骨髓產生減弱、傳染性疾病、激素依賴 /生病症發炎疾病、HIV、過敏症、白細胞減少症及風濕 病之白血球生長促進劑；（s) SGLT2抑制劑；⑴糖原磷酸 化酶抑制劑；（u) aP2抑制劑；（v)胺基肽抑制劑；（w) 158287.doc 201238941 血管狀酶抑制劑’如奈溶酶抑制劑及/或ACE抑制劑或雙重 NEP/ACE抑制劑；（χ)用於提高生長激素含量及用於治療 生長停滞/侏儒症或代謝障礙或病症為外傷或需要癒合之 傷口或哺乳動物患者自手術恢復之情況下的生長激素促泌 素；（y) 5-ΗΤ 3或5-ΗΤ 4受體調節劑（替加色羅 (tegaserod)、西沙必利（cisapride)、諾西沙必利（n〇r_ cisapride)、倫紫必利（renzapride)、紮考必利（zacopride)、莫 沙必利（mosapride)、普卡必利（prucalopride)、丁螺環酮 (buspirone)、諾西沙必利（n〇rcisapride)、西蘭司壤 (cilansetron) ' 雷莫司違（ramosetr〇n)、阿紫司瓊 (azasetron)、昂丹司瓊（ondansetron)等）；（Za)醛糖還原酶 抑制劑；（Zb)山梨糖醇脫氫酶抑制劑；（zc) AGE抑制劑； (Zd)紅細胞生成素促效劑，諸如EPO、EPO模擬劑及EPO 受體促效劑。本發明之化合物亦可與GPR40促效劑組合使 用。 可與本發明化合物組合使用之葡萄糖激酶活化劑之實例 包括2009年4月2曰公開之公開PCT專利申請案第w〇 2009/042435號中所闡述之葡萄糖激酶活化劑。公開申請 案中揭示之可與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽組 合使用的特定化合物或其醫藥學上可接受之鹽之實例包括 選自以下之化合物： (S)-l-(5-(5-漠-3-(2 -曱基Dtb咬-3-基氧基）β比咬_2_基胺基）_ 1，2,4-噻二唑-3-基）乙-1，2-二醇； (S)-l-(5-(5-三氣曱基-3-(2-曱基0比咬-3-基氧基）。比咬_2_ 158287.doc -67- 201238941 基胺基）-l，2,4-噻二唑-3-基）乙-1，2-二醇； (S)-l-(5-(5-苯基硫基-3-(2-甲基"比啶_3_基氧基比啶-；2-基胺基）-l，2,4-噻二唑-3-基）乙-1，2-二醇； (S)-l-(5-(5-苯基硫基-3-(°比唆-3-基氧基）β比咬_2_基胺基）-1，2,4-噻二唑-3-基）0底啶-1-基）乙-1,2-二醇； (S)-l-(5-(3-(2-甲基吼啶-3-基氧基）-5-(«比啶-2-基硫基）°比 啶-2-基胺基）-1，2,4-噻二唑-3-基）乙-1，2_二醇； (S)-1-(5-(5(2-羥基乙基硫基）-3-(2-甲基吼啶-3-基氧基） 吡啶-2-基胺基）-1，2,4-噻二唑-3-基）乙- i，2-二醇； (S)-卜(5-(4-氟苯氧基）-5-。比啶-2-基硫基）。比啶-2-基胺基）-1，2,4-噻二唑-3-基）乙-1，2-二醇； (R) -l-(2-(5-溴-3-(4-氟苯氧基）吼啶-2-基胺基）噻唑-4-基） 乙 _1，2_二醇； (S) -l-(2-(5-溴-3-(4-氟苯氧基）〇比啶-2-基胺基）噻唑-4-基） 乙-1，2-二醇； (R) -1-(2-(3-(4-氟苯氧基）-5-("比啶-2-基硫基）°比啶-2-基胺 基）噻唑-4-基）-乙-i，2-二醇； (lS)-l-(5-(5-溴-3-(5,6,7,8-四氫喹啉-5-基氧基比啶-2-基 胺基）-1，2,4-噻二唑-3-基）乙-1，2-二醇； (S) -l-(5-(5-溴-3-(1-(2-羥基乙基比唑-4_基氧基）0比 啶-2·基胺基）-1，2,4-噻二唑-3-基）乙-1,2-二醇； (R) -l-(2-(5-溴-3-(2-甲基tr比啶_3_基氧基）°比啶-2-基胺基） 噻唑-4-基）-乙-ΐ，2·二醇； (S) -1-(5-(5-(2-經基乙基硫基）_3·(β比咬_3_基氧基）》比啶_2· 158287.doc -68 - 201238941 基胺基）-1，2,4-°塞二°坐-3-基）乙-1，2-二醇； (S)-l-(5-(5-溴-3-(1-曱基-1Η-°比唑-4-基氧基）°比啶-2-基胺 基）-1，2,4-噻二唑-3-基）乙-1，2-二醇； (S)-l-(5-(3-(l -曱基-1Η-°比唑-4-基氧基）-5-(2-曱基。比啶-3-基硫基）吡啶-2-基胺基）-1，2,4-噻二唑-3-基）乙-1,2-二 醇；
(S)-1-(5-(5-(2-曱基吡啶-3-基硫基）-3-( 1,3,5-三甲基-1H-11比。坐-4 -基氧基）-π比σ定-2 -基胺基）-1，2，4 -嗟二0坐-3 -基）乙_ 1，2-二醇； CC Ν \ DZ=CH DZ=N D^=CH DZ=N D"=CH D^=N OZ=CU DZ=N 158287.doc -69- 201238941
D^=CH D^=N ccΗ d2=ch R=Et、iPr、CH2OH、 CH2CH2OH 或 cf3 DZ=N R=Et、iPr、CH2OH、 CH2CH2OH 或 cf3 C^S^K0H oc DZ=CH D^=N α° D2=CH D"=N cc H D、CH D^=N
158287.doc 70 · 201238941
^ccsWK0H ccH D^=CH D^=N irsXix；yr0H 了 N N 〇H r-\ Π a D^=CH D^=N ^sWK0H σ D^=CH D^=N 上Ύη Ν 〇Η ν、Α DZ=CH D^N Η0飞翁Η σ D^=CH d2=n α° D^=CH DZ=N σ° D^CH D^=N 158287.doc -71- 201238941 α° D2=CH DZ=N JWK0H σ d2=ch D"=N Λ/Κοη σ° D^=CH DZ=N H、WK°H ccΗ D^=CH DZ=N H0^SWK0H σ〇Η D^=CH DZ=N ccH D2=CH DZ=N cc D2=CH d2=n 158287.doc 72- 201238941
cc D2=CH D^=N F3Wk〇h cc DZ=CH DZ=N CV/K0H σ DZ=CH D^=N ccH DZ=CH D^=N cc OZ=CK DZ=N oc DZ=CH d2=n H°〜sq貧 cc d2=ch D"=N 158287.doc 73- 201238941
rr° n、n人 DZ=CH D^=N ΓΥ° H n、A D^=CH DZ=N X；^0H N N OH 〇r° n、iA DZ=CH d2=n xK0H N N OH rV n、n人 DZ=CH D^=N F3C1> xRoh t K N oh 〇r° n、A D^=CH DZ=N x；yr0H N N OH 〇r° n、A DZ=CH DZ=N • 74· 158287.doc 201238941
cc D^=CH DZ=N DZ=CH DZ=N H。〜WKr D2=CH DZ=N D、CH DZ=N ό^χΗΓ. D^=CH DZ=N T K N OH DZ=CH D^=N 158287.doc •75- 201238941 了 N OH d2=ch D"=N D"=CH D^=N N八Rc D^=CH RA、RB、獨立地為H或Me D^=N RA、RB、Rc獨立地為H或Me H0^sl> xK〇H ra y N N 〇H 七。 N-^rC D2=CH RA、RB、Re獨立地為H或Me D^=N RA、RB、Re獨立地為H或Me W/K0H d2=ch Ra、Rb、Rc獨立地為H或Me d2=n Ra、Rb、Rc獨立地為H或Me to/K0H N^rC D"=CH RA、RB、Rc獨立地為H或Me d2=n Ra、Rb、Rc獨立地為H或Me 158287.doc 76- 201238941
η xR0H rA Τ Ν Ν 0Η Ν八R。 DZ=CH ra、rb、rC獨立地為H或Me DZ=N RA、RB、Re獨立地為H或Me χΚ〇Η Ra\ Ν ν οη ㈣he0 N^rC D"=CH RA、RB、Rc獨立地為H或Me D^=N RA、RB、1^獨立地為H或Me F3CO^ x；^0H RA Y N N 0H rb-n, 2 N^rc D^=CH RA、RB、Rc獨立地為H或Me D^=N RA、RB、1^獨立地為H或Me C，O. x^0H R/\ N N OH B v〇 RW d2=ch Ra、Rb、Rc獨立地為H或Me DZ=N RA、RB、Rc獨立地為H或Me H。〜:¾貧 DZ=CH DZ=N H〇〜SXX 农。H >XK 〇H Vn D"=CH D^=N H°〜似K°H XT H D2=CH D"=N 158287.doc -77- 201238941
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158287.doc •78- 201238941
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D^=CH d2=n Α/ΚΓ 'Η OH α D2=CH R=S-吡啶-2-基、CF3、S-2-曱基 0比咬-3-基 D^=N R=S-吡啶-2-基、CF3、S-2-曱基 °比咬~3-基 R从抑。Η ζχ° Η Η0 DZ=CH R=S-吡啶-2-基、CF3、S-2-曱基 0比咬-3-基 DZ=N R=S-吡啶-2-基、CF3、S-2-曱基 0比咬-3-基 ΗΟ CC D^=CH R=S-吡啶-2-基、CF3、S-2-曱基 Π 比 ϊΐ^-3·基 d2=n R=S-吡啶-2-基、CF3、S-2-曱基 0比咬-3-基 CC D/=CH R=S-吡啶-2-基、CF3、S-2-曱基 0比t^-3·基 d2=n R=S-吡啶-2-基、CF3、S-2-甲基 。比咬-3-基 Ν〜Ν D^=CH D^=N 158287.doc 80- 201238941
H°〜 ft〇H N^N DZ=CH D、N ft〇 N^N D2=CH D^=N ^sX^nxK0H ft〇H N<^N D"=CH d2=n N^N D2=CH D^=N ft〇 N-^N D2=CH DZ=N ^^K0H D"=CH d2=n 158287.doc -81 - 201238941 RD«° D^=CH Rd=H、Me 或 CF3 D"=N Rd=H、Me 或 CF3 H。〜WHr RDiX D^=CH RDaH、CF3 或(1-6C烷基） DZ=N RD為H、CF3 或(1-6C烷基） RDiX D^=CH RD為H、CF3 或(1-6C烷基） D2=N RD為 H、CF3 或(1-6C烷基） ^ wh〇h "iX D^=CH RD為 H、CF3 或(1-6C烷基） DZ=N RD為 H、CF3 或(1-6C烷基） Ci ^S^n^〇h 1 N N OH D^=CH RD為H、CF3 或(1-6C烷基） DZ=N …為!！、CF3或(1-6C烷基） H d2=ch Rd為Η、CF3 或(1-6C烷基） DZ=N RD為 Η、CF3 或(1-6C烷基） F3CWKoh rd^t； D"=CH RD為 Η、CF3 或(1-6C烷基） DZ=N RD為 Η、CF3 或(1-6C 烷基）
158287.doc -82· 201238941
γΟΗ ςχ°Η D'=CH d2=n γΟΗ 〇τδΏ χ1Λ-οη 丫 Ν Ν /V Η α D/=CH D"=N γΟΗ α°Η D^=CH D'=N γΟΗ α°Η D2=CH d2=n 'Η σ DZ=CH DZ=N 卿Α〜Η ex0 Η D2=CH DZ=N ilVH γ ν ν (Χ° Η d2=ch DZ=N 158287.doc -83 - 201238941 〇Γ^Λ^Η ccΗ d2=ch D^=N ocΗ 0Η D'=CH D"=N 卿叱 (X Η κ D2=CH D^=N CC 0H DZ=CH D"=N 3 WHr Ό DZ=CH x=ch2 d^=ch2 X=0 D^=N x=ch2 D^=N x=o F3CO^ xr^0H N N OH rv° D^=CH x=ch2 d"=ch2 X=0 D^=N x=ch2 D^=N X=0 158287.doc -84- 201238941
158287.doc 85- 201238941
•86-
158287.doc 201238941
F3WK: cc D7=CH DZ=N F3〇V^xK- α° D^=CH D7=N HO^^SV^N OH H0 D"=CH DZ=N S-1^ pH N(^ys H0 DZ=CH D^=N (S)-1-(5-(3-(2-甲基。比啶-3-基氧基）-5-(吼啶-2-基硫基）口比 咬-2 -基胺基）-1，2，4 -σ塞二°坐-3 -基）乙-1，2 -二醇， (S)-l-(5-(3-(2,6-二曱基。比啶-3-基氧基）-5-(吼啶-2-基硫 基）吡啶-2-基胺基）-1，2,4-噻二唑-3-基）乙-1，2-二醇； (S)-l-(5-(5-(環丙基曱基硫基）·3-(2·曱基吼啶-3-基氧基） 吡啶-2-基·胺基）-1，2,4_噻二唑·3-基）乙-1，2-二醇； 〇1-(5·(3·(2 -乙基°比咬-3-基氧基）-5-(°比交-2·基硫基）0比 °定-2-基胺基）-1，2,4-嗟二〇坐-3-基）乙-1，2-二醇； 0)4-(5-(5-(3-曱氧基丙基硫基）-3-(2-曱基吼啶-3-基氧 158287.doc •87- 201238941 基）吡啶-2-基胺基）-1，2,4-噻二唑-3-基）乙-1，2_二醇， (S)-l-(5-(3-(l -乙基°坐-5-基氧基）-5-(°比咬 _2_基硫 基）吡啶-2-基胺基）-1，2,4-噻二唑-3-基）乙-1，2-二醇， (S)-1-(5-(3-(1-乙基-1H-0比 坐-5-基氧基）-5-(0比咬基硫 基）。比啶-2-基胺基）-1，2,4-噻二唑-3-基）-2-甲基丙-1，2·二 醇； (S)-l-(5-(5-(3-曱基0比咬-2-基硫基）-3-(2-甲基比定3基 氧基广比啶-2-基-胺基）-1，2,4-嗟二唑-3-基）乙-1，2_二醇， (S)-l-(5-(3-(2,4-二甲基。比啶-3-基氧基）-5_(〇比啶I基硫 基）吡啶-2-基胺基）-1，2,4-噻二唑-3-基）乙-1，2·二醇， (S)-2-曱基-1-(5-(3-(2-甲基°比啶小基氧基）-5七比啶_2-基 硫基）"比咬-2-基胺基）-1，2,4_嗟二。坐小基）丙-I，2.二醇， ⑻小（5-(5-(2-甲氧基乙基硫基WO甲基°比咬基氧 基）吼咬-2-基胺基）-1，2,4-嗔二。坐-3-基心1，2-二醇’ (1 S，2S)-l-(5-(3-(2-乙基吼啶小基氧基）-5七比啶-2·基硫 基)吡啶-2-基胺基)-1，2,4-噻二唑_3·基)小甲氧基丙-1’2-二 醇； ⑻-2-曱基-1-(5-(5七比咬-2-基硫基H-G，3,5-三？基-1Η-口比嗤-4-基氧基）-°比咬_2_基胺基，2,4_嗔一坐3 土）， 二醇； (S)-l-(5-(5-(0 比咬-2-基硫基）-3-(1，3,5-二甲基 1Η 比坐 4 基氧基）吡啶-2-基-胺基）-1，2,4-噻二唑-3-基）乙-1，2·二醇； (S)-l-(5-(5-(2-甲氧基乙基硫基）-3-(1,3,5-三甲基“Η·11比 唑-4-基氧基）吡啶_2_基-胺基）-1，2,4-嘍二唑-3-基）乙_1,2·二 158287.doc 88 - 201238941 酵； (R) -1-(5-(3-(2-甲基"比啶-3-基氧基）-5-(β比啶-2-基硫基）吡 啶-2-基胺基）-l，2,4-噻二唑-3-基）乙-1，2-二醇； (S) -2-(5-(3-(2-曱基吼啶-3-基氧基）-5-(»比啶-2-基硫基）吼 咬-2-基胺基）·ι，2,4-»塞二β坐-3-基）丙-1,2-二醇；或 (R)-2-(5-(3-(2 -甲基0比咬-3-基氧基）-5-(0比咬-2-基硫基）《>比 啶-2-基胺基）-1，2,4-噻二唑-3-基）丙-1,2-二醇或其醫藥學上 可接受之鹽。 • 可與本發明化合物組合使用之其他化合物包括美國專利 第7,438,910號中所闡述之IL1-R1化合物。可用該組合治療 之一特定疾病為第2型糖尿病。 本發明之化合物亦可與FGF-21化合物組合使用，尤其用 於治療第2型糖尿病。FGF-21化合物之實例揭示於美國專 利第7,671，180號、美國專利第7,667,008號、美國專利第 7,459,540號、美國專利第7,696，172號、pCT申請公開案第 W〇 2010/042747號及 PCT 申請公開案第 wo 2009/149171號 •中。 本發明之化合物亦可與阿那白滞素（anakinra)組合使 用，尤其用於治療第2型糖尿病。 在一特定態樣中，本發明之化合物可與二甲雙脈 (metformin)組合使用。 本發明之化合物用於治療由GKRP及/或GK(GKRP/GK)介 導之疾病或症狀。由GKRp/GW導之疾病或症狀之實例包 括（仁不限於）11型（2型）糖尿病及相關病症，諸如高金糖 158287.doc -89· 201238941 症、低葡萄糖对受症或葡萄糖耐受性異常、騰島素抗性、 肥胖症、月旨質失調（諸如血脂異常、高脂質血症、高三酸 甘油脂血症、高膽固醇血症、低舰含量高咖含量、 動脈粥樣硬化及血管再狹窄）、大腸急躁症、I炎性腸道 疾病（包括克羅恩氏病（Crc)hn，s disease)及潰純結腸炎）、 其他發炎病狀、胰臟炎、腹部肥胖、神經退化性疾病、視 網膜病、腎病、神經病、白内障、青光眼、腎小球硬化 症、足部潰瘍及潰瘍性結腸炎、胃腸動力變化、χ症候 群、㈣雄激素過多症、多囊卵巢症候群、經前症候群、 胰島素抗性為組分之其他病症^在1症候群（亦稱為代謝症 候群）中，認為肥胖症促進胰島素抗性、糖尿病、血脂異 常、高血壓及心血管風險增加、生長激素缺乏症、嗜中性 白血球減少症、神經元病症、腫瘤侵襲及轉移、良性前列 腺肥大、#齦炎、骨質疏鬆症、年老虛弱、腸損傷、良性 前列腺肥大（ΒΡΗ)及精子活力/男性避孕。 本發明之化合物亦適用於預防、延遲進展或治療早期心 臟或早期心血管疾病或損傷、腎臟疾病或損傷、心臟衰竭 或心臟衰竭相關疾病，如⑴心血管疾病或損傷，例如心臟 肥大、心肌梗塞後心臟重塑、擴張型心肌病或肥厚型心肌 病中之肺充血及心臟纖維化、心肌病（諸如擴張型心肌病 或肥厚型心肌病）、腎小球系膜細胞肥大或糖尿病性心肌 病、左或右心室肥大、心律失常、心律不整、昏厥、心絞 痛、心肺繞道再閉塞、間歇性跛行、心臟舒張及/或心臟 收縮功能不全、糖尿病性肌病、充血性心臟衰竭中之中風 158287.doc •90· 201238941 預防、動脈及/或大血管中肥大性中膜肥厚、腸系膜血管 過度增大或動脈硬化症、較佳患有糖尿病性高血壓之喷乳 動物患者中之動脈硬化症；（ii)腎臟疾病或損傷，如腎臟 超濾’諸如腎門切除後之腎臟超濾、慢性腎臟疾病中之蛋 白尿、高血壓引起之腎臟動脈病、腎硬化、高血壓性腎硬 化或腎小球系膜細胞肥大；（iii)待治療之心臟衰竭繼發於 特發性擴張型心肌病及/或冠狀動脈缺血疾病。 本發明之化合物亦可用於預防、延遲發作、延遲進展或 • 治療神經退化性病症、認知病症及提高記憶（短期與長期） 及學習能力’其中⑴神經退化性病症為癡呆、老年性礙 呆、精神分裂症、輕度認知障礙、阿爾茨海默相關癡呆 (Alzheimer related dementia)、亨廷頓氏舞蹈病 (Huntington’s chores)、遲發性運動障礙、活動過強、躁狂 症、帕金森氏病（Morbus Parkinson)、斯替爾_理查德症候 群（Steel-Richard syndrome)、唐氏症候群（D〇wn,s syndrome)、重症肌無力、神經及腦外傷、血管澱粉樣變 鲁性、伴有殿粉樣變性之I型腦出血、腦炎、弗里德賴希共 濟失調（Friedrich ataxia)、急性精神混亂病症、伴有細胞 凋亡性細胞壞死之急性精神混亂病症、肌萎縮性側索硬 化、青光眼及阿茲海默氏症；（Π)認知病症，如與精神分 裂症有關之認知缺陷、年齡誘發之記憶障礙、與精神病有 關之認知缺陷、與糖尿病有關之認知障礙、與中風後有關 之認知缺陷、與低氧有關之記憶缺陷、與老年性癡呆有關 之認知及注意力缺陷、注意力缺乏症、與輕度認知障礙有 158287.doc -91· 201238941 關之記憶問題、與血管性癡呆有關之受損認知功能、與腦 腫瘤有關之§忍知問題、皮克氏病（Pick's disease)、自閉症 導致之認知缺陷、電休克療法後之認知缺陷、與創傷性腦 損傷有關之認知缺陷、失憶性病症、譫妄、維生素缺乏 症、癡呆、與帕金森氏症有關之受損認知功能、注意力缺 乏病症；（iii)預防由阿爾茨海默病、庫賈氏病（Creutzfeld-Jakob disease)、皮克氏病、亨廷頓氏病、AIDS、腦損 傷、顱内小動脈瘤、癲癇症、中風、暴露於毒藥、兒童智 力遲鈍、亨廷頓氏病引起之記憶障礙；（iv)在教育及康復 背景下提高學習速度及潛能。 本發明之化合物亦可用於刺激患有癌症或處於患癌症風 險中之個體的免疫反應，其中癌症係選自由以下組成之 群：基底細胞癌，包括膽道癌、膀胱癌、泌尿系統癌、骨 癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巢癌、子宮 癌、絨膜癌、中柩神經系統癌、結腸與直腸癌症、結締組 織癌症、消化系統癌症、食道癌、胃癌（gastric cancer)、 胃癌（stomach cancer)、喉癌、肝癌、胰臟癌、結腸直腸 癌、腎癌；泌尿系統癌症；眼癌、頭頸部癌、口腔癌、皮 膚癌、前列腺癌；膽管癌、睪丸癌、曱狀腺癌；上皮内贅 生物、白血病、急性骨髓白血病、急性淋巴樣白血病、慢 性骨趙白也病、慢性淋巴樣白血病；及呼吸系統癌症、肺 癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌之其他癌症；淋巴瘤、霍 奇金氏淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma)、非霍奇金氏淋巴 瘤；黑色素瘤、骨髓瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞 158287.doc •92· 201238941 瘤、纖維肉瘤(骨頭或結締組織肉瘤）、橫紋肌肉瘤；及其 他癌症，包括贅生性病狀、脂肪細胞腫瘤、脂肪細胞癌瘤 (諸如脂肪肉瘤）。 本發月之化Q物亦可用於治療或防治慢性發炎疾病諸 如自體免疫病症，如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、 多發性硬化症、牛皮癖'過敏症或哮喘。 本發月之化。物亦可用於治療疼痛、神經痛、類風濕性 疼痛、骨關節炎疼痛、進行手術之哺乳動物患者中的麻醉 伴隨疼痛、晚期癌症中之慢性疼痛、難治性Μ之治療、 由膽結石引起之膽疼痛。 本發明之化合物亦可用於治療進行胰島/胰腺移植之哺 乳動物患者’預防或延遲移植中之移植物排斥反應或同種 異體移植排斥反應，在第丨型糖尿病患者之治療中藉由增 加胰臟β-細胞之數目及尺寸來提高胰臟功能，及藉由大體 上增加胰臟β-細胞之數目及尺寸來提高胰臟功能。 此外，本發明之化合物可用於治療患有以下疾病之哺乳 動物患者.痤瘡、皮膚病症（例如色素沉著病症或牛皮 癬）、硬皮病、黴菌病；焦慮、焦慮性神經症、嚴重抑鬱 症、藥物濫用、酒精成瘾、失眠、慢性疲勞、睡眠呼吸暫 停；神經性厭食；癲癇症；偏頭痛；腦脊髓炎；骨關節 炎、骨質疏鬆症、降血鈣素誘發之骨質疏鬆症；男性及女 性性功能障礙、不育症；第1型糖尿病；免疫抑制、HIV感 染；丘細胞生成、貧血；以及用於減輕重量。 另外，本發明之化合物適用於預防、延遲進展或治療⑴ 158287.doc -93- 201238941 由大腸桿菌（Escherichia coli)、葡萄球菌（Staphylococcus)、 鏈球菌（Streptoocoecus)、假單胞菌（Pseudomonas)、難難梭 菌感染（Clostridium difficile infection)、退伍軍人桿菌 (Legionella)、肺炎球菌（Pneumococcus)、嗜血桿菌 (Haemophilus)、克雷伯氏桿菌（Klebsiella)、腸桿菌 (Enterobacter)、檸樣酸桿菌（Citrobacter)、奈瑟菌 (Neisseria)、志贺菌（Shigella)、沙門氏菌（Salmonella)、利 斯特菌（Listeria)、巴斯德菌（Pasteurella)、鍵桿菌 (Streptobacillus)、螺旋菌（Spirillum)、密.螺旋體 (Treponema)、放線菌（Actinomyces)、疏螺旋體（Borrelia)、棒 狀桿菌（Corynebacterium)、奴卡菌（Nocardia)、加德納菌 (Gardnerella)、變魏菌（Campylobacter)、螺旋體 (Spirochaeta)、變形菌（Proteus)、變形細菌（Bacteriodes)、 幽門螺桿菌（Helicobacter pylori)及炭疽感染引起之細菌感 染；（ii)由結核病及麻瘋病引起之分枝桿菌感染；（iii)由 HIV、單純范療病毒1、單純癌療病毒2、細胞巨化病毒、 A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人類乳頭狀 瘤病毒、艾伯斯坦巴爾病毒（Epstein Barr virus)、輪狀病 毒、腺病毒、A型流行性感冒病毒、呼吸道合胞病毒、水 痘-帶狀疱疹病毒、天花、猴痘及SARS引起之病毒感染； (iv)由念珠菌病（candidiasis)、癬菌病、組織胞漿菌病、芽 生菌病、巴西芽生菌病（paracoccidioidomycosis)、隱球菌 病（cryptococcosis)、麵黴病（aspergillosis)、著色真菌病、 足菌病感染、假性阿利什利菌病（pseudallescheriasis)、花 158287.doc -94- 201238941 斑癬感染（Tinea versicolor infection)引起之真菌感染；（v) 由阿米巴病（amebiasis)、克氏錐蟲（Trypanosoma cruzi)、 片吸蟲病、利什曼病（Leishmaniasis)、遽原蟲（Plasmodium)、 罐尾絲蟲病、肺吸蟲病、布氏錐蟲（Trypanosoma brucei)、 肺囊蟲（Pneumocystis)、陰道滴蟲（Trichomonas vaginalis)、絛 蟲、包膜絛蟲（Hymenolepsis)、包蟲（Echinococcus)、血吸 蟲病（Schistosomiasis)、神經囊尾蚴病、美洲鉤蟲（Necat〇r americanus)及毛首鞭轰（Trichuris trichuria)引起之寄生蟲^ 馨感染。 因為本發明之一態樣涵蓋用可各別投與之醫藥活性化合 物組合治療疾病/病狀，所以本發明另外關於將各別醫藥 組合物以套組形式組合。該套組包含兩種各別醫藥組合 物：本發明之化合物及第二醫藥化合物。套組包含用於容 納各別組合物之容器，諸如分開之瓶或分開之箔包裝。容 器之其他實例包括注射器、盒及袋。通常套組包含有關各 別組为使用之用法說明。當各別組分較佳以不同劑型（例 如經口及非經腸）投與，以不同給藥時間間隔投與時或 當開處方之醫師或獸醫期望滴定組合之個別組分時，套組 形式尤其有利。 此類套組之一實例為所謂泡殼包裝。泡殼包裝為包裝工 業中熟知，且正廣泛用於包裝醫藥單位劑型（旋劑、膠囊 及其類似劑型）。泡殼包裝一般由一片相對硬之材料瘦較 佳透明塑膠材料之羯覆蓋而組成。在包裝製程期間，在塑 膠為中形成凹槽。凹槽具有待包裝之錠劑或膠囊的尺寸及 158287.doc •95· 201238941 ㈣。接著錠劑或膠囊置放於凹槽中，且此片相對硬之材 枓在與形成凹槽之方向相反的落面上與塑㈣相抵密封。 因此’錠劑或膠囊密封於塑膠荡與薄片之間的凹槽中。薄 片之強度較佳應使錠劑或膠囊可藉由手工施壓於凹槽上， #此在薄片中凹槽處形成開σ，從而自泡殼包裝移除。錢 劑或膠囊接著可經由該開口移除。 可月b需要在套組上提供記憶輔助物，例如呈靠著鍵劑或 膠囊之數子形式’其中該等數字與應服用所指定旋劑或膠 囊之療程天數—致。此類記憶輔助物之另—實例為印刷在 卡片上之行事曆，例如如下「第一週，週一、週二…等； 第週週一、週二…等」。顯而易知記憶輔助物之其他 變體。日劑量」可為待在既定曰服用之單一錠劑或膠囊 或若干丸劑或膠囊。此外，本發明化合物之曰劑量可由一 個錢劑或膠囊組成，而第二化合物之日劑量可由若干键劑 或膠囊組成，反之亦然。記憶輔助物應反映此且幫助糾正 活性劑之投藥。 在本發明之另一特定實施例中，提供旨在按所欲用途之 次序每次分配一種日劑量的分配器。較佳分配器裝備有記 憶輔助物’以便進一步促進療程之順應性。此類記憶輔助 物之貫例為機械计數器，其指示已分配之日劑量的數 目°此類記憶辅助物之另—實例為耦合液晶讀數或可聽提 醒信號之電池供電微晶片記憶體，該液晶讀數或可聽提醒 信號例如讀出服用上次日劑量之日期及/或提醒服用下一 次劑量之日期。 158287.doc •96- 201238941 本發明之化合物及其他醫藥活性化合物必要時可經口、 經直腸、非經腸（例如靜脈内、肌肉内或皮下）、腦池内、 陰道内、腹膜内、膀胱内、局部（例如散劑 '軟膏或滴劑） 或以經頰或經鼻喷霧投與患者。涵蓋熟習此項技術者投與 醫藥活性劑所使用之所有方法。 適於非經腸注射之組合物可包含生理學上可接受之無菌 水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及可復原 為無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。適合水性及非水 性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙酵、多元 醇（丙二醇、聚乙二醇、甘油及其類似物）、其適合混合 物、植物油（諸如撖欖油）及可注射有機酯（諸如油酸乙 酯）。可例如藉由使用諸如卵磷脂之塗層，在分散液之狀 況下藉由維持所需粒徑，以及藉由使用界面活性劑，來維 持適當流動性。 此等組合物亦可含有諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分 散劑之佐劑。可藉由添加例如對羥基苯甲酸酯、氣丁醇、 笨齡、山梨酸及其類似物之各種抗菌劑及抗真菌劑來防止 微生物污染。亦可能需要包括例如糖、氯化鈉及其類似物 之等渗劑。可藉由使用例如單硬脂酸銘及明膠之吸收延遲 劑來延長可注射醫藥組合物之吸收。 用於經口投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、散劑及顆 粒。在該等固體劑型中’活性化合物與至少一種惰性常用 賦形劑（或載劑）混合’諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或（&)填 充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇及矽 158287.doc -97· 201238941 酸；（b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚 乙烯吡咯啶酮 '蔗糖及阿拉伯膠；（c)保濕劑，例如甘油； (d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻 酸、某些複合矽酸鹽及碳酸鈉；（a)溶解遲延劑，例如石 蠟；（f)吸收促進劑，例如四級銨化合物；（g)濕潤劑，例 如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；（h)吸附劑，例如高嶺土及膨 潤土；及⑴潤滑劑’例如滑石、硬脂酸約、硬脂酸鎂、固 體聚乙·—醇、十·一烧基硫酸納或其混合物。在膠囊及鍵劑 之狀況下，劑型亦可包含緩衝劑。 類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖以及高分 子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑的軟填充及硬填充明膠 膠囊中的填充劑。 諸如錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可 製備有包衣及外设，諸如腸溶包衣及此項技術中熟知之其 他包衣。其亦可含有乳濁劑，且亦可具有以延遲方式在某 一部分腸道中釋放活性化合物之組合物。可使用之包埋組 合物的實例為聚合物質及蟻。活性化合物亦可呈微囊封形 式，若適當，則可具有一或多種以上提及之賦形劑。 用於經口投藥之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、 溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型 可含有此項技術中通常使用之惰性稀釋劑，諸如水或其他 溶劑、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異㈣、碳酸乙醋、 乙酸乙醋、苯甲醇'苯甲酸苯甲醋、丙二醇、W丁二 醇、二甲基甲醯胺、油類(尤其棉籽油、花生油、玉米胚 158287.doc .98- 201238941 :二醇及：：蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚 其類似物梨糖醇之脂肪酸醋或此等物質之混合物及 ^該等惰__外，組合物料包括諸 化劑及懸浮劑、甜呋拖丨^ + m 礼 甜味劑、調味劑及芳香劑之佐#卜除活性 ^卜，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂 乙烯山梨糖醇或脫水山梨糖醇醋、微晶纖維素、 偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃芪膠或此等物質之混合物 及其類似物。 用於直腸投藥之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明 化合物與適合之無刺激性賦形劑或載劑（諸如可可脂、聚 乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，肖等賦形劑或載劑在常溫 下為固體，但在體溫下為液體，因此在直腸或陰道腔中融 化且釋放活性組分。 用於本發明化合物局部投藥之劑型包括軟膏、散劑、喷 霧及吸入劑。活性化合物或合適化合物在無菌條件下與生 理學上可接又之載劑及可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或 推進劑混合。眼用調配物、眼膏、散劑及溶液亦涵蓋於本 發明之範疇内。 本發明之化合物可以每天約〇.丨至約3,〇〇〇mg範圍内之劑 量投與患者。對於體重達約70 kg之正常成年人，在每公 斤體重約0.01至約100 mg範圍内之劑量通常足矣。可使用 之特定劑量及劑量範圍視許多因素而定，包括患者需求、 待治療之病狀或疾病之嚴重程度及所投化合物之藥理活 158287.doc -99· 201238941 性。一般技術者能夠確定特定患者之劑量範圍及最佳劑 酱。 本發明之化合物可以醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺或 前藥形式投與。術語「鹽」係指本發明化合物之無機鹽及 有機鹽。鹽可在化合物最終分離及純化期間當場製備，或 藉由使游離鹼或酸形式之經純化化合物與適合有機或無機 驗或酸各別反應且分離由此形成之鹽來製備。代表性鹽包 括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸 鹽、乙二酸鹽、棕櫊酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸 鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲笨磺酸鹽、檸檬酸 鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸 鹽、萘二甲酸鹽（naphthylate)、曱磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、 乳糖酸鹽及月桂基磺酸鹽及其類似物。鹽可包括基於鹼金 屬及驗土金屬之陽離子（諸如納、链、鉀、與、雜及甘類 似金屬），以及無毒銨 '四級銨及胺陽離子，包括（但不限 於）銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二曱胺、三曱胺、三乙 胺、乙胺及其類似物。參見例如S. M. Berge等人， 「Pharmaceutical Salts」，J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977)。 本發明化合物之醫藥學上可接受之酯的實例包括 院基酯。可接受之酯亦包括C5-C7環烷基酯，以及芳烷基 醋（諸如苯甲酯）。通常使用Ci-C^烷基酯。本發明化合物之 酯可根據此項技術中熟知之方法製備。 本發明化合物之醫藥學上可接受之醯胺的實例包括衍生 自氨、一級C「C8烷基胺及二級C丨-C8二烷基胺之酿胺。在 158287.doc -100- 201238941 二級胺之狀況下，胺亦可呈含有至少一個氮原子之5或6員 雜環烷基的形式。通常使用衍生自氨、Ci-Cs—級烷基胺 及〇丨-(：2二烷基二級胺之醯胺。本發明化合物之醯胺可根 據熟習此項技術者熟知之方法製備。 術語「前藥」意謂在活體内轉化產生本發明化合物之化 合物。轉化可藉由各種機制發生，諸如經由在血液中水 解°有關前藥使用之討論提供於T. Higuchi及W. Stella， 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems j，the A.C.S. 鲁 Symposium Series之第 14卷，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B· Roche 編輯，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 中。 舉例說明，若本發明之化合物含有羧酸官能基，則前藥 可包含藉由用諸如以下之基團置換酸基之氫原子所形成的 醋··（Ci-C8)炫基、（C：2-Ci2)烧醯氧基曱基、具有4至9個碳 原子之1-(烷醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之ι_甲基 (烷醯氧基）乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲 w 基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧羰基氧基）乙基、具有5至 8個碳原子之1-曱基-1-(烷氧羰基氧基）乙基、具有3至9個 碳原子之N-(烷氧羰基）胺基曱基、具有4至10個碳原子之 (N-(烷氧羰基）胺基曱基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ_丁 内醋-4-基、二-N，N-(C〗-C2)烧基胺基（C2-C3)烧基（諸如β-二 甲基胺基乙基）、胺甲醯基-(CVC2)烷基、Ν，Ν-二（CVC2)烷基 胺曱醯基-(CrC2)烷基及哌啶基-、吡咯啶基·或嗎啉基（c2_3) 烧基。 158287.doc 101· 201238941 類似地，若本發明之化合物包含醇官能基，則前藥可藉 由用諸如以下之基團置換醇基之氫原子而形成：（C^-Cd烷 酿氧基曱基、l-((Ci-C6)烷醯氧基）乙基、1-甲基-i-((c丨-c6) 烧酿氧基）乙基、（CVC6)烷氧羰基氧基甲基、NJCi-Ce)烷 氧羰基胺基甲基、丁二醯基、（Ci_C6)烷醯基、α_胺基（Ci_ CO烷醯基、芳基醯基及α_胺基醯基或^胺基醯基_α_胺基 醯基（其中α-胺基醯基各獨立地選自天然存在之L_胺基 酸）、-p(o)(oh)2、-p(〇)(〇(Cl_C6)烷基）2或糖基（該基團由 移除半縮路形式碳水化合物之經基產生）。 本本發明之化合物可含有不對稱或對掌性中心，因此其 可以不同立體異構形式存在。涵蓋化合物之所有立體異構 形式以及其混合物（包括外消旋混合物）形成本發明之-部 分。另外’本發明涵蓋所有幾何及位置異構體。舉例而 :，若化合物含有雙鍵，則涵蓋順式與反式（分別指定為S 與E)以及混合物。 八㈣日 兵’藉由已知之方法（諸如層析及‘ …將立體異構體混合物(諸如非對映異構體混合‘ /刀成其個別立體化學組分。亦可 異構體：藉由使對映異槿心人 步驟來分離對 (:如醇)反應將其轉化為非對映異構體混合 映異構體且將個別非對映異構體： 對映異構體。此外，宜此Α入 尺解）為相應 經取代之聯芳基卜、 物亦可為滯轉異構體（例 本發明之化合物可 非浴劑合物形式以及與醫藥學上 158287.doc 201238941 接受之溶劑（諸如水（水合物）、乙醇及其類似物）形成之溶 劑。物形式存在。本發明涵蓋且包含溶劑合物與非溶劑合 物形式。 本發明之化合物亦可以不同互變異構形式存在。涵蓋本 發月化口物之所有互變異構體。舉例而言，四座部分之所 有互變異構形式均包括在本發明内。此外，舉例而言，該 等化合物之所有網-烯醇或亞胺-烯胺形式均包括在本發明 中。 熟習此項技術者認識到，本文中所含之化合物名稱及結 :可基於化合物之特定互變異構體。雖然可使用僅用於特 疋變異構體之名稱或結構，但除非另有說明，否則意欲 本發明涵蓋所有互變異構體。 亦意欲，發明涵蓋使用實驗室技術（諸如合成化學工作 者熟知之實驗室技術)活體外.合成或使用活體内技術(諸如 經由新陳代謝、酸酵、消化及其類似技術)合成之化合 物亦涵蓋本發明之化合物可使用活體外與活體内技術之 組合合成。 本發明亦包括經同位素標記之化合物，若非一或多個原 :經具有與通常在自然界中所發現之原子質量或質量數不 同t原子質量或質量數的原子置換之事實’則該等經同位 、才下己之化合物與本文所述之化合物相同。可併入本發明 化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及 氣之同位素，諸如屮、3H、13C、丨4C、15n、丨 31P'32P^5 t F及Cl。在另一態樣中，本發明之化合 158287.doc 201238941 物含有一或多個氘原子（2H)代替一或多種氫原子。 含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素的本發明 化合物在本發明之範疇内。本發明之某些經同位素標記化 合物（例如併有諸如3H及之放射性同位素的化合物）可用 於藥物及/或基質組織分佈檢定中。鑒於容易製備及偵 測，氚化（亦即3H)及碳14(亦即14C)尤其較佳。此外，經諸 如(亦即H)之重同位素取代由於代謝穩定性更大而可提 供某些治療優點，例如活體内半衰期延長或劑量需求降 低，因此在一些情況下可為較佳。本發明之經同位素標記 化合物一般可藉由用容易獲得之同位素標記試劑取代非同 位素標記試劑來製備。 本發明之化合物可以各種固態存在，包括結晶狀態及非 晶形狀態。涵蓋本發明化合物之不同結晶狀態（亦稱為多 晶型物）及非晶形狀態為本發明之一部分。 在合成本發明化合物時’可能需要使用某些離去基❶術 語「離去基」（「LG」）一般係指可經親核試劑置換之基 團。此項技術中已知該等離去基。離去基之實例包括（但 不限於）鹵基（例如I、Br、F、C1)、磺酸酯基（例如甲磺酸 酯基、曱苯磺酸酯基）、硫醚基（例如SCH3)、N-羥基丁二 酿亞胺、N-經基苯并三唾及其類似基團。親核試劑之實例 包括（但不限於）胺、硫醇、醇類、格林納試劑（Grignard reagent)、陰離子物質（例如烷醇鹽、醯胺、碳負離子）及其 類似物。 本文所述之所有專利及其他公開案均以全文引用的方式 1582S7.doc 201238941 併入本文中。， 下文呈現之實例說明本發明之特定實施例。此等實例意 謂代表性的，且不欲以任何方式限制申請專利範圍之範 嘴。 實例 生物檢定 GKRP LC MS/MS生物化學檢定
藉由液相層析-質譜分析（LC MS/MS)，此檢定用以直接 • 量測13C-葡萄糖-6-磷酸自13C-葡萄糖之形成。首先製備以 下溶液：化合物緩衝液（CB): 50 mM Tris(pH 7.5)/4 mM MgCl2/6% DMSO/來自1 Μ冷凍原液之新鮮10 mM DTT。酶 緩衝液（EB) : 50 mM Tris(pH 7.5)/4 mM MgCl2/6% DMSO/ 新鮮 0.1% BSA/新鮮 0.01% Brij-35(10% BSA及 1% Brij-35 原液）。GK(葡萄糖激酶）工作原液（5X):在EB緩衝液中稀 釋人類His-肝GK至30 nM。受質工作原液（1.47X):自1 Μ 原液稀釋 13C-D-葡萄糖（Sigma-Aldrich，St. Louis，MO)至 ® 7.35 mM(l M 13C-D-葡萄糖=50 mM Tris(pH 7·5)、4 mM
MgCl2中186.11 mg/ml)，及自冷凍100 mM原液稀釋 ATP(EMD Chemical Inc.，Gibbstown, NJ)至 0.3528 mM，及 在CB緩衝液中稀釋20 mM果糖-6-填酸（？6?)(81呂111&-Aldrich，St. Louis, MO)至441 μΜ。GKRP(葡萄糖激酶調節 性蛋白質）（1〇Χ):在EB緩衝液中自33.366 mM原液稀釋 GKRP至1 μΜ。以下試劑組合於96孔聚丙烯盤中：34 μΐ受 質工作原液（1.47Χ)、5 μΐ 1 μΜ GKRP(IOX)及1 μΐ化合物或 158287.doc •105- 201238941 DMSO。密封該盤，且在混合的同時在室溫下培育30分 鐘。30分鐘後，添加10 μΐ GK工作原液（5X)。再次密封該 盤’且在混合的同時在室溫下再培育30分鐘。第二個30分 鐘後’藉由添加50 μΐ 100%乙腈來停止反應，密封，且混 合5-10分鐘。使10 μΐ此樣品進行LC MS/MS(API 3200, Applied Biosystems Inc.，Carlsbad，CA)。偵測設定為 265.2/78.8原子質量單位。 GKRP NADPH偶合檢定 此檢定間接量測因葡萄糖激酶之酶活性而由葡萄糖形成 葡萄糖-6-磷酸（G6P)。除以下外，檢定格式與GKRP LC MS/MS生物化學檢定均相同。GK工作原液（5X):在EB緩 衝液中稀釋人類His-肝GK至20 nM »停止及偵測試劑 (2X):在 0.2 M Tris(pH 9.2)/8% DMSO 中自 100 mM原液（原 液於10 mM Tris(pH 9_2)中）稀釋β·菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷 酸填酸醋納鹽（p_NADP)(Aldrich-Sigma，St. Louis，ΜΟ)至 2 mM，及自 10單位 /微升（原液於 10 mM Tris(pH 7.5)/0.05% Brij-35中）稀釋葡萄糖-6-構酸脫氫酶（Aldrich-Sigma, St. Louis, MO)至0.04單位/微升。初始30分鐘培育後，添加10 μΐ在EB中稀釋之20 nM GK(5X) »再次密封該盤，且在混 合的同時在室溫下再培育1小時。1小時後，啟封且添加50 μΐ停止及偵測試劑，並在混合的同時在室溫下培育5分 鐘。5分鐘後，使用 Infinite Ml000(Tecan Systems Inc.，San Jose CA)讀盤，偵測設定如下：模式：螢光頂部讀數，激 發波長：340 nm，發射波長：450 nm，激發頻寬：20 158287.doc •106· 201238941 nm，發射帶寬·· 20 nm，增益：95，閃光數：10，閃光頻 率：400Hz，積分時間：20 ps。 GK-GKRP結合檢定方案 此檢定用以直接量測葡萄糖激酶（GK)與葡萄糖激酶調節 性蛋白質（GKRP)之間的交互作用。首先製備以下溶液： 檢定缓衝液：20 mM Tris(pH 7·5)/0·05°/〇 BSA/1 mM DTT/1 μΜ山梨糖醇-6-磷酸。檢定程序：在檢定緩衝液中稀釋‘avi 標記之GKRP至10.7 nM。以下試劑組合於白色96孔半區盤 • 中。將14 μΐ稀釋之avi標記之GKRP移液至各孔中。添加1 μΐ待測試之化合物且在室溫下培育20分鐘。20分鐘後，添 加5 μΐ含有6 nM GK-螢光素之檢定緩衝液《添加10 μΐ在檢 定緩衝液中1:333稀釋之AlphaScreen®珠粒（Perkin Elmer, Waltham ΜΑ)。在暗室中於室溫下培育2小時。2小時後， 使用 Envision盤式讀數器（Perkin Elmer，Waltham ΜΑ)讀 盤。 GKRP LC MS/MS-2生物化學檢定 _ 藉由LC MS/MS，此檢定用以直接量測13c-葡萄糖-6-磷 酸自13C-葡萄糖之形成。首先製備以下溶液：化合物緩衝 液（CB) : 50 mM Tris(pH 7.5)/4 mM MgCl2/6% DMSO/來自 1 M冷凍原液之新鮮10 mM DTT。酶緩衝液（EB) : 5〇 mM Tris(pH 7.5)/4 mM MgCl2/6% DMSO/新鮮 〇1% BSA/新鮮 0.01% Brij-35(10〇/〇 BSA及 l〇/。Brij-35原液）e GK(葡萄糖激 轉）工作原液（5X):在EB緩衝液中稀釋人類His_肝GK至30 nM。受質工作原液（1.47X):在（^緩衝液中自i M原液稀 158287.doc -107- 201238941 釋 13C-D-葡萄糖（Sigma-Aldrich，St. Louis, MO)至 7.35 mM，及自冷康100 mM原液稀釋 ATP(EMD Chemical Inc.， Gibbstown，NJ)至 0.3528 mM(l M 13C-D-葡萄糖=水中 186.11 mg/ml)。在受質工作原液中稀釋20 mM果糖-6-磷酸 (F6P) (Sigma-Aldrich，St· Louis，MO)至 441 .μΜ。GKRP(葡 萄糖激酶調節性蛋白質）（10Χ):在ΕΒ緩衝液中自33.366 mM原液稀釋GKRP至280 ηΜ。以下試劑組合於96孔聚丙烯 盤中。34 pL 受質工作原液（1 ·47Χ)、5 μΐ 280 nM GKRP (10Χ)及1 μΐ化合物或DMSO。密封該盤，且在混合的同時 在室溫下培育30分鐘。30分鐘後’添加10 μΐ GK工作原液 (5Χ)。再次密封該盤，且在混合的同時在室溫下再培育30 分鐘。第二個30分鐘後，藉由添加50 μΐ 100%乙腈停止反 應，密封且混合5-10分鐘。使10 μΐ此樣品進行LC MS/MS(API 3200，Applied Biosystems，Carlsbad, CA)。偵 測設定為265.2/78.8原子質量單位。 此等生物檢定中測試之化合物的結果闡述於以下編號之 實例中。 以下合成方案顯示一般製備本發明之化合物的方式。 一般合成方案： R3-ic. hF(?V〇-n^nh h^V^n^n-I-R3 Λ y ^ Η υ ^ Η 〇 R4 R5 R4 R5 磺醯胺可藉由使胺與經取代之磺醯氣在無水溶劑（諸如 CH2C12、THF或乙醚）中在鹼（無機鹼或胺，諸如Et3N、 DIPEA、K2C03、Na2C03或NaOH)存在下反應來合成。 158287.doc 108 · 201238941
Pd2{dba)3) RuPhos NaOt-Bu.甲苯
N-芳基化可使用多種鹼（諸如NaOt-Bu、K3P04或 LiHMDS)、催化劑（諸如 Pd2(dba)3、Pd(OAc)2 或 Pd(PPh3)4)、 催化劑配位體（諸如RuPhos、BINAP或SPhos)及溶劑（諸如 曱苯或二°惡炫）進行。
0 义 n-BuLi, γ八CF
F3C X1-X2 厂、 H〇4—(7 Vn n-r Υ χ3：χ4 V-V 曱醇官能基可例如使用n-BuLi(或t-BuLi)，以THF或乙醚 為反應溶劑來安設。
HCI · H2N
1. TFA _
HATU,亨尼格驗 DMF
Boc，
OMe
HN NH W R4
2. Β3Ν或亨尼格鹼' MeOH
胺偶合可使用多種偶合試劑（例如TBTU、HATU或EDC) 與溶劑（例如CH2C12、DMF或DMSO)實現。可藉由許多條 件，包括純TFA、TFA/CH2C12溶液或4 N HC1之二噁烷溶 液，來移除Boc保護基。在醇性溶劑（諸如MeOH)中，用胺 鹼（諸如NH3、Et3N或DIPEA)進行環化。 -109- 158287.doc 201238941
K2C03l MeCN
R Η •Ν、
R
N-R 〆 R 胺取代可使用多種無機鹼（諸如K2C〇3、Na2C03或 Cs2C03)在極性非質子性溶劑（諸如MeCN、DMF或DMSO) 中實現。
Fi〇\ Γ^\ r~\ ° , Ar-B(OH)2 F3C /=^ 〇 HO-4—(\ /V-N N-S-R3 -- HO^—<\ /)-N N-S-R3 〇 Pd(dppf)CI2, Cs2C03 Y W 〇 與芳基漠之铃木反應（Suzuki reaction)可使用多種多種驗 (諸如 Cs2C03、K2C03 或 Na2C03)、催化劑（諸如 Pd(dppf)Cl2 或 Pd(PPh3)4)及溶劑（諸如 DME、EtOH、DMF 或 EtOH)實現。 本文中可能使用以下縮寫： HATU [二甲胺基（三唑并[4,5-b]吡啶-3-基 氧基）亞曱基]-二甲銨 亨尼格驗（Hiinig's base) 二異丙基乙胺 或 DIPEA dppf Ι,Γ-雙（二苯基磷烷基）二茂鐵 dba 1，5 -二苯基戍-1，4 -二婦-3 -嗣 LAH 氫化链1呂 TMS 三甲基石夕烧基 EDC 3-(乙亞胺基亞曱基胺基）-Ν，Ν-二甲 基-丙-1 -胺 HOBt 1-羥基苯并三唑 TLC 薄層層析 158287.doc •110- 201238941
MHz br_ s d t dt dd quin 死赫 寬峰 單峰 重 三重峰 兩個三重峰 兩個雙重峰 五重峰 四重峰 約 +ve或pos. ion 正離子 △ 加熱
Ac 乙酿基
AcOH 乙酸
Ac〇0
ACN A-phos ' Am-Phos aq ATP BOC 或 Boc Bu 乙酸酐 乙腈 (雙[4-二-第三丁基膦基）-N，N-二甲 基苯胺]二氣化鈀） 水溶液 5·-三磷酸腺苷 第三丁氧羰基 丁基
Bn 苯曱基
Calcd或Calc'd 計算值 158287.doc •111· 201238941
Cone. 濃 DCE 1，2 -二氯乙烧 DCM 二氯曱烷 DEA 二乙胺 DIEA 二異丙基乙胺 DMAP 4-二曱胺基吡啶 DME 二甲氧基乙醚 DMF N，N-二甲基曱醯胺 DMSO 二曱亞颯 DTT 二硫蘇糖醇 ESI 或 ES 電喷霧電離法 Et 乙基 Et20 乙醚 Et3N 三乙胺 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 FBS 胎牛血清 g 公克 h 小時 hco2h 曱酸 Hex 己烧 HOAc 乙酸 HPLC 高壓液相層析 IPA 或 iPrOH 異丙醇 158287.doc -112· 201238941 iPr2NEt N-乙基二異丙胺 KOAc 乙酸鉀 LC MS、LC-MS 或 LC/MS 液相層析質譜分析 LDA 二異丙胺基鋰 LHMDS 或 LiHMDS 六曱基二矽烷胺基鋰 LiTMP 四曱基0底咬裡 m/z 質量/電荷 mCPBA或 MCPBA 間氯過氧苯甲酸 Me 甲基 MeCN 乙腈 Mel 碘曱烷 MeOH 曱醇 mg 毫克 min 分鐘 mL 毫升 MS 質譜 MsCl 甲磺醯氯 NaBH4 硼氫化鈉 NaHMDS 六曱基二石夕炫·胺基納 NaOtBu 第三丁醇鈉 NBS N-溴代丁二醯亞胺 n-BuLi 正丁基鋰 NMO N-甲基嗎啉-N-氧化物 158287.doc •113· 201238941 NMP 1·曱基-2-"比洛咬酮 NMR 核磁共振 Pd2dba3 參（二亞苄基丙睏）二纪（〇) PMB 對曱氧基苯甲基 RT或rt 室溫
Sat.或 sat’d或 satd 飽和 SFC 超臨界流體層析
RhPhos 2-二環己基（2、6'_二異丙氧基聯苯-2-基）鱗 RuPhos纪環 氣（2-二環己基膦基-2·，6·-二異丙氧 基-1,1'-聯苯Κ2-(2-胺基乙基苯基）] 鈀（II)曱基第三丁基醚加合物 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 Ti(0-iPr)4 異丙氧基鈦 ΤΡΑΡ 高釕酸四丙敍 Tris 參（羥基甲基）胺基曱烷 xantphos (9,9·二曱基_9Η-二苯并哌喃-4,5-二 基）雙（二苯基膦） X-Phos 2-二環己基膦基_2',4'，6’-三異丙基-1，1'-聯苯 注意’當百分比（％)用於液體時，其為有關溶液之體積 百分比。當用於固體時’其為有關固體組合物之百分比。 在整個實例中’使用層析管柱來分離及純化。以下為管柱 158287.doc 201238941 之一些代表性供應商：Phenom@nex(Torrance，CA)(例如 Gemini) ; Diacel Inc.(Fort Lee，NJ)(例如 Chiralcel®、 Chiralpak®) '» Krackeler Scientific (Albany, NY)(例如 AccuBOND)。 中間物A : (S)-3-(苯甲氧基甲基）哌嗪-2,5-二酮
向1 L圓底燒瓶饋入O-苯曱基-N-(第三丁氧羰基）-L-絲胺 酸（150 g，508 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))、甘 胺酸甲醋鹽酸鹽（65.0 g，518 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))、HATU(203 g，533 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))及DMF(400 mL)。經1小時之時間添加亨 鲁 尼格驗（Hiinig's base)(177 mL，1016 mmol)。添加結束 後，用EtOAc(600 mL)稀釋混合物且用水（450 mL)洗滌。 接著乾燥有機層（MgS04)且濃縮。粗物質溶解於 CH2C12(500 mL)中，且濾去所得沈澱並丟棄。TFA(157 mL)經1小時之時間添加至溶液中，且此後，濃縮反應物， 得到呈油狀之TFA鹽。向此鹽中添加800 mL 2 Μ NH3之 MeOH溶液且攪拌所得溶液隔夜。添加另外500 mL 2 Μ ΝΗ3之MeOH溶液且繼續攪拌4小時《真空移除約一半 158287.doc -115- 201238941
MeOH後，白色固體沈澱。此白色固體藉由過濾來收集且 用1 L乙醚清洗。在減壓下（<1托；133 Pa)乾燥固體隔夜， 得到（S)-3-(苯曱氧基曱基）哌嗪-2,5-二酮（72_75 g，311 mmol) ° 中間物B :甲烷磺酸（(2R)-4-(2-噻吩基磺醢基）-1-(4·(2,2,2-三氣-1·經基-1-甲基乙基）苯基）-2 -派唤基）曱酉旨 〇 HCI.H2N^A〇Me
BnOs^
1. HATU,亨尼格驗 2. TFA
3〇C'hNV 1. LAH, THF 2. HCI, EtOAc 步驟2
3. ΝΗ3ι ΜβΟΗ 步驟1
EtaN 步驟3
RuPhos 環，RuPhos
NaOt^Bu,曱笨 f,~\ OBn
Br- 步驟4 bci3 步驟5
MsCI, Et3N> 步驟6 、OH N-|- δ OMs
步驟1 : (3S)-3-((苯曱氧基）曱基）-2,5-哌嗪二酮 向1 L圓底燒瓶饋入Ο-苯曱基-N-(第三丁氧羰基）-L-絲胺 酸（150 g，508 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))、甘 胺酸曱 g旨鹽酸鹽（65.0 g，518 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))、HATU(203 g，533 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))及DMF(400 mL)。在室温下，經1小時之 時間添加亨尼格驗（177 mL，1016 mmol)。接著用 158287.doc -116- 201238941
EtOAc(1000 mL)稀釋混合物且用水（4x450 mL)洗務。接著 乾燥有機萃取物（MgS〇4) ’過濾，且濃縮。粗物質溶解於 CH2C12(500 mL)中’且濾去所形成之沈澱並丟棄。接著 TFA(157 mL)經1小時之時間添加至溶液中。濃縮混合物， 得到呈油狀之TFA鹽。向其中添加800 mL 2 Μ NH3之 MeOH 溶液（Sigma-Aldrich，St. Louis，MO)。在室溫下搜摔 所得溶液12小時。此後，添加另外500 mL 2 M NH β MeOH溶液且繼續攪拌4小時。真空移除約一半揮發性物質 ® 後，白色固體沈澱。藉由過濾來收集固體且用1 L乙醚清 洗。在減壓下（<1托；133 Pa)乾燥固體隔夜，得到（s)_3_ (苯甲氧基甲基）哌嗪-2,5-二酮（72.8 g)。 步驟2 : (2R)-2-((苯甲氧基）甲基）。底唤二鹽酸鹽 LAH(1.87 g’ 49.3 mmol)於 THF(50 mL)中之溶液冷至 〇°C。向此混合物中緩慢逐份添加（3S)-3-((苯甲氧基）甲 基）-2,5-旅嗪二酮（3.85 g’ 16.44 mmol)。混合物升溫至室 溫，接著在回流下加熱1小時。此後，混合物冷至〇。〇且用 ® 過量固體十水合硫酸鈉（約50 g)淬滅反應。在室溫下攪拌i 小時後’過濾混合物。濃縮濾液，得到呈黃色油狀之（R)_ 2-(苯曱氧基曱基）哌嗪（2.60 g) 〇向其中添加過量HC1(4 Μ 二°惡坑溶液）’得到（2R)-2-((苯甲氧基）曱基）π底喚二鹽酸鹽β 步驟3 : (3R)-3-((苯曱氧基）曱基）-ΐ·(2-噻吩基績醯基）哌嗓 向1 L圓底燒瓶馈入（R)-2-(苯甲氧基甲基）派唤二鹽酸鹽 (55.5 g ’ 199 mmol)及 300 mL CH2C12。冷卻至 0°C 後，添 加三乙胺（111 mL，795 mmol)及2-嗟吩磺醯氯（36.3 g，199 158287.doc •117· 201238941 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))。在 0°C 下授拌此混 合物30分鐘，接著用水稀釋。分離有機物，乾燥 (MgS04) ’過濾且濃縮’得到棕色油狀物。經由矽膠管柱 層析（己烷中25%至100% EtOAc)來純化，得到呈淺棕色固 體狀之（3R)-3-((苯甲氧基）甲基）-1-(2-噻吩基磺醯基）哌嗪 (47.8 g)。 步驟4 : 2-(4-((2R)-2-((苯曱氧基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-哌嗪基）苯基）-1,1,1 -三氟-2-丙醇 向1 L壓力容器饋入2-(4-溴苯基）-l，l，l-三氟丙_2·醇（43.8 g，163 mmol ’實例27步驟1)、（3R)-3·((苯甲氧基）甲基）-1-(2-噻吩基磺醯基）哌嗪（47.8 g，136 mmol)、200 mL曱苯及 第三丁醇鈉（32.6 g’ 339 mmol)。氮氣鼓泡穿過溶液5分鐘 後，添加氯（2-二環己基膦基-2，，6，-二異丙氧基-l，l，_聯 苯）[2-(2-胺基乙基苯基）]鈀（π)甲基第三丁基醚加合物 (RuPhosle«環）（0.99 g ’ 1.36 mmol , Strem Chemicals (Newburyport，MA))及 2-二環己基（2，，6'-二異丙氧基聯苯-2- 基）膦（RuPhos)(0.63 g，1.36 mmol，Strem Chemicals (Newburyport，MA))。密封容器且在65°C下加熱12小時。 此後’用水稀釋混合物且用EtOAc萃取，乾燥（MgS04)， 過渡’且濃縮。藉由矽膠管柱層析（己烷中〇至6〇% EtOAc) 來純化，得到呈黃色泡沫狀之2-(4-((2R)-2-((苯甲氧基）曱 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_ι_哌嗪基）苯基、^，丨·三氟_2i丙醇 (54.4 g)。 步驟5 : 1，1，1-三氟·2-(4-((2ΙΙ)-2-(羥基甲基）-4-(2-噻吩基磺 158287.doc -118- 201238941 醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇 向2 L圓底燒瓶饋入2-(4-((2R)-2-((苯曱氧基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇（54.4 g，101 mmol)及 200 mL CH2C12。冷卻至 0°C 後，經 10分鐘 添加 BC13(1 M CH2CI2 溶液，302 1111^，302 1]1111〇1，81§111&-Aldrich (St· Louis，MO))。在 0°C 下 30分鐘後，用 MeOH 小 心稀釋混合物，接著濃縮且經由矽膠管柱層析（CH2C12中0 至3°/。MeOH)來純化，得到呈棕褐色泡沫狀之1，1，1_三氟-® 2-(4-((2R)-2-(羥基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯 基）-2-丙醇（42.7 g)。 步驟6 :甲烷磺酸（(2R)_4-(2_噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三 氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱酯 向1 L圓底燒瓶饋入l，l，l-三氟-2-(4-((2R)-2-(羥基甲基）-4-(2-嗟吩基續酿基）_ι_β底嗪基）苯基）_2_丙醇（42.7 g，95 mmol)、200 mL CH2C12及三乙胺（15.18 mL，109 mmol)。 冷卻至0°C後’添加甲烧績醢氣（7.75 g，99 mmol)。5分鐘 _ 後，添加另外1當量三乙胺及曱烷磺醯氯。接著用水稀釋 混合物且用CHAh萃取。乾燥合併之有機物（MgS04)，過 濾’且濃縮。藉由矽膠管柱層析（己烷中〇至50% EtOAc)來 純化’得到呈淺黃色脆泡沫狀之曱烷磺酸（(2R)-4-(2-噻吩 基確酿基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1·羥基-1-曱基乙基）苯基）_2_哌 嗪基）甲酯（35.0 g)。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.68 (dd, 7=4.99, 1.08 Hz, 1 H), 7.60 (dd, 7=3.81, 1.08 Hz, 1 H), 7.47 (d, 7=8.61 158287.doc •119· 201238941
Hz, 2 Η), 7.19 (dd, 7=4.99, 3.81 Hz, 1 H), 6.89 (d, 7=8.80 Hz, 2 H), 4.38-4.48 (m, 1 H), 4.22-4.31 (m, 2 H), 3.92 (d, •7=11.93 Hz, 1 H)，3.84 (d, *7=11.15 Hz, 1 H), 3.45-3.54 (m, 1 H), 3.31 (td, J=11.93, 3.52 Hz, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 2.77 (d, 7=11.74 Hz, 1 H), 2.65 (td, 7=11.15, 3.33 Hz, 1 H), 1.74 (s，3 H)。m/z (ESI,正離子）529.1 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0·357 μM;GK-GKRPEC5。（LCMS/MS-2)=0.827 μΜ。 中間物C : (2S)-2-(四氫-2H-娘。南-4-基曱基）派0秦
〇 HC導人峋 HATU.亨尼格驗 DMF 步驟4
1ΛΗ· 步驟i -〇
HNWNH •Ο 步驟1 : (2Ε)-2-((第三丁氧羰基）胺基）-3-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-2-丙烯酸曱醋 在室溫下，向四氫-2H-旅0南-4 -曱搭（5.0 g，43.9 mmol， Frontier Scientific Inc.(Logan，UT))於 CH2Cl2(l〇〇 mL)中之 溶液中添加（外消旋）-Boc-α-膦醯基甘胺酸三曱酯（14.4 g， 158287.doc 201238941 48.3 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))，接著添力口 DBU(7.3 mL ’ 48.3 mmol)。授拌反應物隔夜，接著用水 (100 mL)稀釋且用CH2C12(2x200 mL)萃取。分離各層且用 水（2x100 mL)洗滌有機萃取物，乾燥（MgS04)，過濾，且 濃縮。藉由矽膠管柱層析（EtOAc中0至70%己烷）來純化粗 物質，得到（2E)-2-((第三丁氧羰基）胺基）-3-(四氫·2Η-派 喃·4-基）-2-丙烯酸甲酯》 步驟2 : N-(第三丁氧羰基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-L-丙胺 # 酸曱酯 向250 mL壓力管饋入（2E)-2-((第三丁氧羰基）胺基）_3_ (四氫-2H-哌喃-4-基）-2-丙烯酸甲酯（8.75 g，30.7 mmol)、 MeOH(100 mL)及[(lR，l’R，2R，2’R)-2,2，-雙（1，1-二甲基乙 基）-2,2'，3,3'-四氫-1，1'-聯-111-異鱗'»朵-1^2，？2，][(1，2,5,6-η)-1，5-環辛二烯]四氟硼酸铑（0.209 g，0.30 mmol， ChiralQuest(Monmouth Junction, NJ)) ° 在 50 psi(344千帕） 氫氣氛圍下授掉混合物3小時。接著經由二氧化石夕墊過渡 • 混合物，用1:1 EtOAc:己烧洗務’接著濃縮，得到N_(第三 丁氧幾基）-3-(四氫- 2H-痕喃-4-基）-L -丙胺酸甲g旨。 步驟3 : N-(第二丁氧叛基）-3-(四氫-2Η-α底喃-4-基）-L-丙胺酸 向500 mL圓底燒瓶饋入Ν-(第三丁氧羰基）_3·(四氫_2Η_ 哌喃-4-基）-L-丙胺酸甲酯（8.81 g，30.7 mmol)、1〇〇 mL THF、100 mL水及鼠氧化經（2.20 g，92 mmol)。在室溫下 攪拌隔夜後，濃縮混合物且用濃鹽酸酸化至ρΗ 3。接著用 EtOAc萃取混合物’乾燥（MgS〇4) ’過濾，且濃縮，得到 158287.doc -121· 201238941 呈白色固體狀之N-(第三丁氧羰基）_3·(四氫_2H哌喃_4基 L-丙胺酸（8.00 g)。 步驟4 · N-(第二丁氧幾基）-3-(四氫-2H-娘喃-4-基）-L-丙胺 醯基甘胺酸甲酯 向100 mL圓底燒瓶饋入N-(第三丁氧羰基）_3_(四氫_2H_ 哌喃-4-基）-L-丙胺酸（3.11 g，11.38 mm〇i)、HATU(5 41 g，14.22 mmol)、甘胺酸甲酯鹽酸鹽（1714 g，13 65 mmol ’ Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))及 1〇 mL DMF。向 其中添加予尼格驗（4.37 mL ’ 25.03 mmol)。在室溫下3〇分 鐘後’用水（100 mL)稀釋混合物且用EtOAc(2x200 mL)萃 取。分離各層且用水（2x100 mL)及鹽水（50 mL)洗滌有機萃 取物，乾燥（MgSOO，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之N_ (第三丁氧羰基）-3-(四氫-：2H-哌喃_4_基）-L-丙胺醯基甘胺酸 甲酯（3.00 g)。 步驟5 . (3S)-3-(四氫-211-〇底喃-4-基甲基）-2,5-〇底嗪二酮 向250 mL圓底燒瓶饋入N-(第三丁氧羰基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-L-丙胺醯基甘胺酸甲酯（3.00 g，8.71 mm〇i>、 10 mL CH2CI2及5 mL TFA。在室溫下1 〇分鐘後，濃縮混合 物，接著溶解於2 Ν ΝΑ之MeOH溶液（20 mL)中且在室溫 下檀拌4小時。接著濃縮反應物且用乙驗濕磨，得到呈白 色固體狀之（3S)-3-(四氫-2H-哌喃-4·基甲基）-2,5-哌嗪二酮 (1.44 g)。 步驟6 : (2S)-2·(四氫-2H-哌喃-4-基曱基）哌嗪 向250 mL圓底燒瓶饋入（3S)-3-(四氫_2H-哌喃-4-基甲 1582S7.doc -122- 201238941 基）-2,5-哌嗪二酮（1.44 g，6.78 mm〇l)、50 mL THF 及 LAH(1 M THF溶液，27.1 mL，27」mm。卜 Sigma_Aldrich (St. Louis，MO))。在回流下加熱2小時後，混合物冷卻至 至溫。接著添加十水合硫酸納（1 〇 g)且在室溫下攪拌混合 物1小時。過濾混合物且濃縮濾液，得到呈無色油狀之 (2S)-2-(四氫-2H-哌喃_4_基甲基）哌嗪（〇 95〇 g，5 16 mmol) 〇 中間物D : (2-氯-5-嘧啶基）-1，1，ι，3,3,3-六氟-2-丙醇
向500 mL圓底燒瓶饋入5·溴-2-氯嘧啶（lo.o g , 52 mmo卜 Combi-Blocks(San Diego，CA))及1〇〇 mL乙醚。冷 卻至-78°C後，添加n-BuLi(2.5 Μ己烷溶液，22.8 mL，57 mmol)。在-78°C下攪拌此混合物10分鐘，接著 六氟-2-丙酮（Sigma-Aldrich，St. Louis，MO)鼓泡穿過溶液 5 Φ 分鐘。再攪拌ίο分鐘後’用飽和NH4C1水溶液淬滅反應。 用EtOAc萃取溶液，乾燥（MgS〇4)，過濾，且濃縮。經由 石夕膠管柱層析（兩次，己炫中0至50% EtOAc，接著CH2C12 中0至4% MeOH)來純化’得到呈黃色固體狀之（2-氣-5-喊 啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（3.25 g)。 中間物E : 2-(2-氯-5-嘧啶基）-1，1，1-三氟-2-丙醇 158287.doc •123- 201238941
向500 mL圓底燒瓶饋入5-溴-2-氯嘧啶（8.53 g，44.1 mmo卜 Combi-Bl〇cks(San Dieg0, CA))&100 mL乙醚。冷 卻至-78°C後，添加n_BuLi(2 5 μ己烷溶液，27.6 mL， 44.1 mmol)。在-78eC下攪拌此混合物ι〇分鐘，接著添加 1，1，1 一 氟 _2-丙酮（14.82 g，132 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))。在-78°C下再攪拌i〇分鐘後，用飽和nh4C1水 溶液淬滅反應。用EtOAc萃取溶液，乾燥（MgS04)，過 濾’且濃縮。經由矽膠管柱層析（己烷中〇至85% EtOAc)來 純化’得到呈白色固體狀之2_(2_氯_5_嘧啶基-三氟_ 2-丙醇（1.70 g)。 實例1 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪 基）苯基）-2-丙醇
h〇-NCN*|-^3 向100 mL圓底燒瓶饋入ι，ι，ι，3,3,3-六氟-2-(4-(1-哌嗪基） 苯基）-2 -丙醇（2.27 g，6.92 mmol，公開之PCT專利申請案 第 WO 2006/094842號）、20 mL CH2C12及三乙胺（1.45 mL， 10.4 mmol)。向其中添加2-噻吩磺醯氣（1·39 mL，7.61 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))且在室溫下搜拌混 合物2小時。此後，用水（50 mL)稀釋混合物且用EtOAc (100 mL)萃取。乾燥合併之萃取物（MgS04)且濃縮。藉由 158287.doc •124· 201238941 管柱層析（120 g矽膠，己烷中〇至50% EtOAc)來純化此油 狀物’得到呈白色固體狀之1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(4-(2-噻 吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇（2.35 g) » 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.70-7.65 (m, 1 Η) 7.64-7.56 (m, 3 Η), 7.23-7.18 (m, 1 Η), 7.02-6.94 (m, 2 Η), 3.43-3.36 (m, 4 Η ), 3.33-3.25 (m，4 H)。m/z (ESI,正離子）475.0 (M+H)+。 GK-GKRP EC50 (NADPH^ ^)=0.332 μΜ ； GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=0.500 μΜ。 • 實例2 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(4-(苯基磺醯基）-1-派嗪基） 苯基）-2-丙醇
根據實例1之程序，1,1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(1-哌嗪基）苯 基）-2-丙醇（公開之pct專利申請案第WO 2006/094842號） 與苯磺醯氣（Sigma-Aldrich，St. Louis，MO)反應，得到 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(4-(苯基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇》NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.85-7.77 (m，2 H)， 7.67-7.54 (m, 5 Η), 7.01-6.92 (m, 2 Η), 3.39-3.28 (m, 4 Η), 3.27-3.21 (m，4 H)» m/z (ESI，正離子）469.0 (M+H)+。 GK-GKRP EC50 (NADPH偶合)=0.803 μΜ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=l.i〇 μΜ。 實例3 : 1，1，1，3,3,3_六氟·2-(4-(4-(3-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪 基）本基）-2·丙醇 158287.doc -125- 201238941 hf^Q~nW〇 向1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇（50 mg，0.152 mmol，公開之PCT專利申請案第WO 2006/ 094842 號）及三乙胺（63.6 μί’ 0.457 mmol)於1，2-二氯乙烷 (1.5 mL)中之溶液中添加3-噻吩磺醯氯（1 Μ二氣乙烷溶 液，168 pL，0.168 mmol，ASDI(Newark，DE))。在迴轉式 震盪器上震盪反應物18小時《在減壓下移除反應溶劑，且 藉由逆相製備型HPLC，使用Sunfire Prep C18 OBD (100x19 mm’ 5 μιη)管柱，含 〇·ι% TFA 之 Me0H/H20 梯度 (經4.5分鐘65%至95%)來純化粗產物，得到^3,3,3-六 氟-2-(4-(4-(3-噻吩基磺醯基）_丨_哌嗪基）苯基）_2_丙醇。ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ 8.35-8.27 (m, 1 Η), 7.85 (dd, /=5.1, 2.9 Hz, 1 Η), 7.47 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.02 (d, /=9.0 Hz, 2 H), 3.33-3.28 (m, 4 H), 3.07-3.01 (m，4 H)。m/z (ESI,正離子）475」（M+H)+。GK_ GKRP EC5。（NADPH偶合）=〇 597 _ ; GK GKRp Ec5。（LC MS/MS)=0.964 μΜ。 實例 4 . I1，1，3,3,3·六 1_2-(4-(4-((2·甲基苯基）績酿基）-l_ D底嗓基）苯基）-2-丙醇 F3HOF3
根據針對實例3所報练夕 "视導之程序， 0底嗪基）苯基）-2-丙醇r八 鮮（公開之PCT專利申請案第W0 158287.doc 201238941 2006/094842號）與 2-甲基-苯-1-磺醯氯（ASDI, Newark，DE) 反應’得到1，1，1，3,3,3-六氟-1(4-(4-((2-甲基苯基）磺酿 基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇。1HNMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.87-7.80 (m, 1 Η), 7.64-7.56 (m, 1 Η), 7.52-7.41 (m, 4 Η), 7.02 (d, /=9.2 Hz, 2 Η), 3.32-3.24 (m, 4 Η), 3.20-3.11 (m，4 Η), 2·60 (s，3 H)。m/z (ESI,正離子）483.2 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH 偶合）=1.27 4厘；0尺-GKRP EC50 (LC MS/MS)=1.71 μΜ。 ® 實例 5. i，i，i，3,3,3-六氟-2-(4-(4_((i-曱基-1H-吡唑-3_基）磺 酿基）-1-派嘻基）苯基）-2 -丙醇
F3C HO+ F3C
根據針對實例3所報導之程序，l，i,ι，3,3,3_六氟-2-(4-(1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇（公開之PCT專利申請案第w〇 2006/094842 號）與 1-曱基-1H-吡唑-3-磺醯氯（Maybridge (Cambridge，UK))反應，得到 1，1，1，3,3,3_ 六氟 _2_(4_(4·((1_ 甲基-1Η-吡唑-3-基）磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇β ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.58 (d, /=8.6 Hz, 2 Η), 7.46 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.69 (d, J=2.2 Hz, 1 H)，4.00 (s，3 H)，3.34 (br. s.，8 H)。m/z (ESI，正離子） 473.0 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=1.58 μΜ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS) = 5.38 μΜ。 實例6. ^，^。口-六氟^气‘^兴^-氟苯基丨磺醯基八^哌嗪 基）苯基）-2-丙醇 158287.doc •127- 201238941
F 根據針對實例3所報導之程序，1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(1-旅。秦基）笨基）-2-丙醇（公開之PCT專利申請案第WO 2006/ 094842號）與2-氟苯-1-續醯氣（ASDI，Newark，DE)反應’得 到1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(4-((2-氟苯基）磺醯基）-卜派嗪基） 苯基）-2-丙醇。iH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.90-7.84 (m， 1 Η), 7.63-7.52 (m, 3 Η), 7.30 (t, 7=7.7 Hz, 1 Η), 7.22 (d, •7=9.0 Hz，1H)，6.92-6.87 (m，2 H)，3.39-3.27 (m，8 H)。m/z (ESI，正離子）487.1 (M+H)+。GK-GKRP EC5〇 (NADPH偶 合）=1·88 μΜ ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS)=1.52 μΜ。 實例7· l，l，l，3,3,3_六氟_2_(4_(4_(2_e比啶基磺醯基）_〖_哌嗪 基）苯基）-2-丙醇
根據針對實例3所報導之程序，mu%六氟。-(‘（卜 哌嗪基）苯基）-2-丙醇（公開之pCT專利申請案第w〇 2006/094842號）與2-吼咬續醯氯鹽酸鹽（j & w PharmLab (Levittown，PA))反應，得到 mu%六氟 _2_(4_(4_(2_吡 啶基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇。ih NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.71 (d，J=4.09 Hz，1 H)，8.01-7.88 (m，2 H)，7.57 (d, 7=8.5 Hz, 2 H), 7.54-7.46 (m, i H), 6.89 (d, 7=8.8 Hz, 2 H)，3.59-3.49 (m，4 H)，3·31 (d，X8 Hz, 4 H)。m/z (ESI, 正離子）470.2 (M+H)+。GK-GKRP EC5〇 (NADPH 偶 158287.doc •128· 201238941 GK-GKRP HC5〇 (LC MS/MS)=3.29 μΜ 〇 合）=3.78 μΜ ; 貫例 8 · 1 1 i 3 q q ^ / ，，，’3,3-，、氟·2·(4·(4-((5_ 曱基-2-噻吩基）磺醯 基）-1_哌嗪基）苯基）_2_丙醇
根據針對實例3所報導之程序，1，1，1，3,3,3-六1_2-(4-(1-允秦基）笨基）_2·丙醇（公開之pcT專利申請案第w〇 2〇〇6/ 4842號）與5_曱基噻吩_2·磺醯氣（Maybridge(Cambridge， ))反應’待到^山^弘六氟-之-⑷⑷…-曱基-之-噻吩 土）磺醯基）-1-哌嗪基）笨基）-2-丙醇。丨H NMR (300 MHz， CDC13) δ 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.37 (d, 7=3.5 Hz, 1 H), (d, J-8.9 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 3.32 (d, J=4.8 Hz，4 m m u r n)’ 3.21 (d，《7=5.4 Hz，4 H)，2.53 (s，3 H)。m/z ^ ，正離子）489 1 (M+H)+。GK-GKRP EC5。（NADPH偶 σ ) 4.58 μΜ ’ GK-GKRP EC5。（LC MS/MS)=11.40 μΜ。 實例9 : 2 f 4 / • -(4·(4-(3-氣苯基磺醯基）哌嗪小基）苯基）_ W，1，3,3,3·六 H-2-丙醇
針+對實例3所報導之程序，Μ，1，3,3,3-六氟 秦基）笨基）·2·丙醇（公開之PCT專利申請案第WO 2006/ 42號）與氯苯-1·磺醯氣（ASDI, Newark, DE)反應，得 ((4气3_氣苯基磺醯基）哌嗪-1-基）苯基）六 氟-2-丙醇。 H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.79 (t, 7=1.8 158287.doc •129· 201238941
Hz, 1 Η), 7.69 (dt τ n s y==7-B, 1.3 Hz, 1 H)s 7.63-7.49 (m, 4 H), 6.93-6.87 (m, 2 H), 3 H)。m/z (ESI，正 (NADPH 偶合）==4 41 36-3.31 (m, 4 H), 3.24-3.18 (m, 4 離子）503.1 (M+H)+。GK-GKRP EC50 3.71 μΜ ； GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS)= 實例 10 : 1，1，1，3,3,3-六氟_2
((2_氣苯基）磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）--丙醇 根據針對實例3所報導之程序，六n(4_(i_ 秦基）苯基）-2-丙醇（公開之pCT專利申請案第w〇 2〇ί)6/()94842 號）與 2-氣笨·1·續醢氣（ASDI，Newark，DE)反 應得到2 (4-(4_((2-氯笨基）磺酿基）_卜哌嗪基）苯基）_ 1，1，1，3,3,3。、氟-2-丙醇。iH NMR (3〇〇 MHz，CDCh) δ 8.08 (dd，/ 7.8，1.4 Ηζ，1 Η)，7.60-7.49 (m，4 Η)，7.45-7.39 (m, 1 Η), 6.94-6.88 (m, 2 Η), 3.48-3.44 (m, 4 Η), 3.30 (dd, •/=6.3, 3.9 Ηζ，4 Η)。m/z (ESI，正離子）5〇3」（Μ+Η)+。 GK-GKRP EC5〇 (NADPH^ ^)=3.95 μΜ ； GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS)=2.60 μΜ。 實例 11 . 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((2S)-2-甲基-4-(2-嚷吩基續 酿基）-1-π底唤基）苯基）_2•丙醇 158287.doc •130· 201238941
Pd^dbah.RuPhos NaONBu,甲苯 步驟1 Et3N, CH^CI； 步驟3 _
HCi,二噁烷
步驟1 : (3S)-3_曱基-4-(4-(2,2,2-三氟-1·羥基-1-(三氟甲基） 乙基）苯基）-1-派嗪甲酸酯 向20 mL小瓶饋入2-(4-溴笨基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 (0.725 g » 2.24 mmol » Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, # 3〇〇9)、（S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯（0.517 g，2.58 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))、第三 丁醇鈉（0.475 g，4.94 mmol)及4 mL無水甲苯。向其中添加二環己基 (2·，6·-二異丙氧基聯苯-2-基）膦（RuPhos)(0.016 g，0.034 ramol，Strem Chemical Inc. (Newburyport，ΜΑ))及參（二亞 苄基丙酮）二鈀（0)(0.010 g，0.011 mmo 卜 Strem Chemical Inc· (Newburyport，ΜΑ))。密封小瓶且在l〇〇°C下加熱混合 物12小時。此後，用水（5 mL)稀釋反應物且用EtOAc(2x20 ® mL)萃取。分離有機物且乾燥（MgS04)，得到呈橙色油狀 之（3S)-3-甲基-4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基） 苯基）-1-哌嗪甲酸酯（0.300 g)，其未經純化即使用。 步驟2 : (8)-1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-甲基哌嗪-1-基）苯基）_ 2-丙醇鹽酸鹽 向100 mL圓底燒瓶饋入（3S)-3-甲基-4-(4-(2,2,2-三氟-1-經基-1-(三氟甲基）乙基）苯基）-1-哌嗪曱酸酯（0.250 g， 0.565 mmol)及1〇 mL 4 N HC1之二噁烷溶液。在室溫下2小 158287.doc -131 - 201238941 時後，濃縮混合物，得到呈黃色泡沫狀之（S)-l,l，l，3,3,3-六氟-2-(4-(2-曱基哌嗪-1-基）苯基）-2-丙醇鹽酸鹽（0.214 g)，其未經純化即使用。 步驟 3 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((25)-2-甲基-4-(2-噻吩基磺 醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2_丙醇 根據上文針對實例1所報導之程序，（S)-l,l，l，3,3,3-六 氟-2-(4-(2-甲基派嗓-1-基）苯基）-2 -丙醇鹽酸鹽及2 -°塞吩項 醯氣（Sigma-Aldrich，St. Louis，MO)得到 1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-((2 S)-2-曱基-4-(2-0¾吩基續醯基）-1-η底嗓基）苯基）·2_ 丙醇。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.92 (dd，《7=5.0，1.3 Hz, 1 H), 7.66 (dd, 7=3.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.28 (dd, J=5.0, 3.8 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.26-4.17 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 2 H), 3.26 (td, /=11.8, 3.5 Hz, 1 H), 2.80 (dd, /=11.3, 3.3 Hz, 1 H)，2.64 (td，>7=11.2, 3.5 Hz, 1 H), 1.18 («7=6.5 Hz，3 H)。 m/z (ESI，正離子）489.0 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=0.217 μΜ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS)= 0.371 μΜ ° 實例 12 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((2S)-2-甲基-4-(苯基磺醯 基）-1-°底嘻基）苯基）-2 -丙醇 158287.doc •132- 201238941 似Ο, 1亨尼格鹼
ch2ci2 2.HCI.二噁烷 步驟1
Pd2(dba)3, RuPhos NaOt-Bu, ψ ^ 步驟2 步驟1 : (S)-2-曱基-4·(苯基磺醯基）哌嗪鹽酸鹽 向500 mL圓底燒瓶饋入（S)-2-曱基哌嗪（5.00 g，49.9 mmol)、100 mL CH2C12 及亨尼格驗（9.59 mL，54.9 mmol)。冷卻至〇°C後，緩慢添加苯磺醯氣（6·76 mL，52.4 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))。在 0°C 下攪拌混合 物1小時，接著用水（50 mL)稀釋且用CH2C12(2x50 mL)萃 取。乾燥有機萃取物（MgS04)且濃縮，得到油狀物。經由 管柱層析（120 g二氧化矽，CH2C12中0至10% MeOH)來純 化’得到呈油性固體狀之游離鹼。此殘餘物溶解於EtOAc (100 mL)中且用4 N HC1之二噁烷溶液（3.5 mL)酸化。所得 白色固體藉由過濾來收集，得到（S)-2-甲基-4-(苯基磺酿 基）哌嗪鹽酸鹽（4.25 g)。 步驟2 : 1，1，1，3,3,3-六氟_2-(4-((2S)-2_甲基-4-(苯基磺醯 基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇 向20 mL·小瓶饋入2-(4-溴苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 (1.52 g，4.70 mmol，Med C/ze/w. 2002， 3 009)、（S)_2-甲基-4_(苯基磺醯基）哌嗪鹽酸鹽〇 〇〇 g， 3.61 mmol)、第三丁醇鈉（113 g’ mmol)及 i〇 mL 無水 甲苯。向其中添加二環己基（2'，6'_二異丙氧基聯苯_2_基）膦 (RuPhos)(0.051 g , o.ii mm〇i , Strem Chemical Inc. 158287.doc •133- 201238941 (Newburyport，ΜΑ))及參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)(0〇33 g， 0.036 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport，ΜΑ)) 〇 密 封小瓶且在100°C下加熱混合物12小時。此後，用水（5 mL)稀釋反應物且用EtOAc(2x20 mL)萃取》乾燥有機物 (MgSOO且濃縮，得到油狀物，經由管柱層析（4〇 g二氧化 矽，己烷中0至50% EtOAc)來純化，得到1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((2 S )-2-甲基-4-(苯基續醯基）-1-派嗪基）苯基）_2-丙醇 (0.310 g)。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.83-7.74 (m，2 Η), 7.72-7.60 (m, 3 Η), 7.53 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 6.94 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 4.18-4.02 (m, 1 H), 3.70 (dd, J=2.4, 11.2 Hz, 1 H), 3.56-3.36 (m, 2 H), 3.20 (dt, 7=3.4, 11.8 Hz, 1 H), 2.69 (dd, 7=3.4, 11.4 Hz, 1 H), 2.53 (dt, J=3.5, 11.2 Hz，1 H)，1.13 (d，《7=6.5 Hz, 3 H)。m/z (ESI,正離子） 483.0 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=0.821 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=0.884 μΜ。 實例13. 2-(4-(2-(2,5-二氯苯基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-ΐ·哌 嗪基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇
向 2-(2,5 -二氣苯基）略嗪（316 mg，1 _3 69 mmol，Ark
Pharm(Libertyville，IL))於CH2C12(7.0 mL)中之溶液中添加 2-嗟吩項酿氯（250 mg，1.369 mmol，Sigma-Aldrich (St. 158287.doc 134- 201238941
Louis, MO))及三乙胺（572 gL，4.11 mmol)。在 23 °C 下授拌 反應物18小時，此後，混合物濃縮至乾。向此中間物中添 加 2-(4-溴苯基）-1，1，1·三氟-2-丙醇（368.3 mg，1.369 mmol ’實例27步驟1)、2-二環己基膦基-2'，6·-二異丙氧基 聯苯（RuPhos)(95.8 mg，0.734 mmol，Strem Chemical Inc (Newburyport，MA))、參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(62.7 mg， 0.068 mmol ’ Strem Chemical Inc. (Newburyport, ΜΑ))、i〇 mL 甲苯（9.78 mL)及第三 丁醇鈉（315.7 mg，3.28 mmol)。
反應物加熱至90°C且攪拌20小時。此後，混合物冷卻至室 溫’過濾且濃縮。粗物質吸至矽膠塞上且藉由矽膠層析 (50 g二氧化矽，己烷中10%至4〇% EtOAc)，接著逆相製備 型 HPLC ’ 使用 Phemomenex Gemini-NX C18 110A 管桂 (150x30 mm)’ 用含0.1% TFA 之CH3CN/H20(經 16.5 分鐘 100/。至90%)溶離來純化’得到呈4種異構體混合物形式之 2-(4-(2-(2,5 -二氯苯基）-4-(2-嗟吩基績醯基）_ι_娘嗪基）笨 基三敗-2-丙醇。
二氣苯基）·4·(2·噻吩基磺醯基哌 嗪基）笨基；M，l，l-三氟-2-丙醇；（2s)_2-(4-((2R)-2_(2,5-二 氣苯基）-4-(2_噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1_三氟 丙醇；（2R)-2-(4-((2S)-2-(2,5-:氯笨基）_4_(2_嚷吩基磺酿 基）小哌嗪基）苯基M’u-三氟-2-丙醇；（2R)_2_(4_((2r)_2_ 158287.doc -135· 201238941 (2,5-二氯苯基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）·1，1，1-三氟·2·丙醇。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.63 (d，《7=5.0 Hz, 1 H), 7.55 (dd, 7=3.65, 1.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, 7=8.5 Hz, 2 H), 7.29 (d, /=1.8 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.14 (dd, J=4.9, 3.9 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 6.85 (ds 7=8 62 Hz, 2 H), 4.84 (dd, J=9.0, 3.4 Hz, 1 H), 3.73-3.90 (m, 2 H), 3.60 (d, /=12.3 Hz, 1 H), 3.19-3.31 (m, 1 H), 3.00-3.11 (m, 1 H), 2.59-2.71 (m, 1 H), 1.68 (d, 7=3.5 Hz, 3 H)。m/z (ESI，正離子）586.8 (M+Na)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=2.64 μΜ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)= 1.96 μΜ。 實例14. 2-(4-((3R)-3-環丙基-4-(2-噻吩基磺醢基）-1-哌嗪 基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇
[> 向20 mL小瓶饋入甲苯（1.2 mL)、第三丁醇鈉（69.2 mg， 720 μιηοΐ)，添加至（R)-2-環丙基-哌嗪（59.7 mg，300 μιηοΐ，Anichem(North Brunswick, NJ))、2-(4-演苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（97 mg，300 μιηοΐ ’ 5/oorg. Med. C/iewi. Le/Λ 2002, U，3009)、二環己基（2’，6’_ 二異丙氧基聯 苯-2-基）膦（RuPhos)(21.0 mg，45.0 μιηοΐ，Strem Chemical Inc. (Newburyport，MA))及參（二亞节基丙 _)二把（0)(13.7 mg，15.00 μπιοί，Strem Chemical Inc. (Newburyport, 158287.doc • 136- 201238941 ΜΑ))中》反應物加熱至9〇t：，保持40小時，接著冷卻至 23°C且用水（15 mL)稀釋且並用CH2C12(15 mL)萃取。有機
層負載至 AccuBOND II SCX 滤筒（Krackeler Scientific， Inc.，Albany，NY)(6 g)上，用 MeOH(5 mL)洗滌且用 2 N NH3之MeOH溶液（10 mL)溶離，得到（R)-2-(4-(3-環丙基哌 。秦-1-基）苯基）-l，l，l，3,3,3-六氟-2-丙醇。向其中添加2-嗟 吩.續醯氯（54.8!11§，300 卩111〇1，81§1113-八1(114(：11(81:.1^〇1^8, MO))及亨尼格鹼（57.5 pL，330 μιηοΐ)於 CH2C12(0.6 mL)中 • 之溶液。反應物在23°C下攪拌18小時，接著濃縮至乾。藉 由逆相製備型HPLC，使用Gemini C18 100A管柱（150x3 0 mm) ’ 用含0.1% TFA之CH3CN/H20(經 12分鐘 10%至 90%)溶 離來純化粗物質，得到2-(4-((3R)-3-環丙基-4-(2-噻吩基續 醯基）-1-哌嗪基）苯基）-l，l，l，3,3,3-六氟-2-丙醇。1HNMR (400 MHz, DMSO-rf6) δ 8.49 (s, 1 Η), 7.93 (dd, 7=5.3 1.3 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=3.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.18 (dd, 7=4.8, 4.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, /=9.7 Hz, 2 • H), 2.67 (dd, 7=12.5, 3.7 Hz, 1 H), 2.52-2.60 (m, 4 H), 1.30-1.42 (m, 1 H)，0.35-0.56 (m，6 H)。m/z (ESI，正離子） 515.0 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=5.0 μΜ。 實例15 : 1-環丙基_2,2,2-三氟-1-(4·(4_(苯基磺醯基）-i_哌 嗪基）苯基）乙醇 158287.doc • 137- 201238941
1 E<3N. CHffla 2-4N HG14L
步聦1 •鳴後溶液 步腺i 〇-MgBr 步鄉
步驟1 : 1-(苯基磺醯基）哌嗪鹽酸鹽 向500 mL圓底燒瓶饋入1-Boc- 0底嗪（18.55 g，1〇〇 mmol > Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))、三乙胺（jg.05 mL ’ 129 mmol)及200 mL CH2C12。向其中添加苯磺醢氯 (16.05 mL，124 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))。 15分鐘後，用水（150 mL)稀釋混合物且分離各層。乾燥有 機物（MgS〇4)且濃縮’得到白色固體。此固體溶解於 EtOAc(300 mL)及150 mL 4 N HC1之二噁烷溶液中。在 65C下3小時後，過濾白色沈澱，得到呈白色固體狀之 (苯基磺醯基）哌嗪鹽酸鹽（21.0 g)。 步驟2 . 2,2,2-三敦-1-(4-(4-(苯基續醢基）-1-b底嗪基）苯基） 乙酮 向125 mL壓力管饋入2,2,2-三氟-1·(4-氟苯基）乙酮（7 31 g ’ 38.1 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，ΜΟ))、1·(笨基 磺醢基）哌嗪鹽酸鹽（5·00 g，19.0 mmol)、2〇 mL ch3CN及 三乙胺（7.96 mL，57.1 mmol)。密封此管且在i i〇〇c下加熱 3小時。此後’用Et〇Ac(100 mL)及水（50 mL)稀釋混合 物。分離有機物，乾燥（MgSOO且濃縮，得到白色固體。 此固體用己烷（150 mL)形成漿狀物，得到呈亮白色固體狀 之2,2,2·三氟- ΐ·(4·(4-(苯基磺醯基）-1_哌嗪基）苯基）乙酮 158287.doc •138- 201238941 (3.85 g)。 步驟3 : 1-環丙基-2,2,2-三氟-1-(4-(4-(苯基磺醯基）-1-哌嗪 基）苯基）乙醇 向100 mL圓底燒瓶饋入2,2,2-三氟-1-(4-(4-(苯基磺醯 基）-1-哌嗪基）苯基）乙酮（0.50 g，1.26 mmol)及10 mL THF。冷卻至〇°C後，添加溴化環丙基鎂（5.02 mL，0.5 Μ THF溶液 ’ 2.51 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))。 1 〇分鐘後’用飽和NH4C1水溶液（15 mL)淬滅混合物，用 ® EtOAc(2><50 mL)萃取，乾燥（MgS04)，且濃縮，得到油狀 物。此油狀物經由管柱層析（40 g二氧化矽，己烷中〇至 40°/。EtOAc)來純化，得到呈兩種對映異構體混合物形式之 環丙基-2,2,2-二氣-1-(4-(4-(苯基續酿基）-1-派°秦基）苯基） 乙醇（0.375 g)。
(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟-1-(4-(4-(苯基磺醯基）-1-哌嗪基） 苯基）乙醇；（1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟-1-(4-(4-(苯基續酿 基）-1-哌嗪基）苯基）乙醇。4 NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.88-7.78 (m, 2 Η), 7.74-7.57 (m, 3 Η), 7.48 (s, 2 Η), 6.96-6.83 (m, 2 Η), 3.28-3.23 (m, 4 Η), 3.18-3.05 (m, 4 Η), 1.61« 1.48 (m，1 H)，0.76-0.63 (m，1 H)，0.58-0.46 (m，1 H)，〇.44_ 0.34 (m，1 H)，0.30-0.20 (m，1 H)。m/z (ESI，正離子） 441.0 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=2.62 μΜ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=2.77 μΜ。 158287.doc •139- 201238941 實例16 : l，l，l-三氟-2-(2-((2S)-：2-甲基-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-β底。秦基）·5-喊咬基）-2-丙醇
曰3n,二噁終 步驟1〜
F3Q /~V n-BuLi,
步驟2
4N HC1 之 二°惡燒溶液 步驟3
VNyJNH · 2HCI
步驟1 : (3S)-4-(5-溴-2-嘧啶基）-3·曱基_1_哌嗪甲酸第三 丁酯 向25 0 mL壓力容器饋入(S)-4-(第三丁氧羰基）_2_甲基哌 嗪(4.17 g ’ 21.84 mmo卜 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))、 5-漠-2-氯嘧啶（4.22 g ’ 21.84 mmol，Combi-Blocks(San Diego, CA))、三乙胺（6.09 mL，43.7 mmol)及50 mL二噁 烧。密封此管且在110°C下加熱24小時。用水（100 mL)稀 釋混合物且用EtOAc(2x 150 mL)萃取。乾燥有機物（MgS〇4) 且濃縮’得到油狀物，經由管柱層析（12〇 g二氧化石夕，〇至 30% EA/Hex)來純化，得到呈白色固體狀之（3S) 4 (5•溴-2_ 嘧啶基）-3-甲基-1-哌嗪甲酸第三丁酯（6. i 5 。 步驟2 : (3S)-3 -甲基-4-(5-(2,2,2-三氟-1·經基甲基乙基）_ 2-嘧啶基）-1_哌嗪甲酸酯 向250 mL圓底燒瓶饋入（3S)-4-(5-溴-2-嘴咬基）·3·甲基
卜哌嗪曱酸第三丁酯（4.00 g，11.2 mm〇l)及2〇 mL THF。A 158287.doc •140- 201238941 卻至-78°C後’添加n-BuLi(5.15 mL，2.5 Μ己烷溶液， 12 · 9 mmo 1)。在-781下擾掉此混合物10分鐘，接著添加 1，1，1·三氟-2-丙綱（2.51 mL ’ 22.4 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))。在-78°C下再攪拌混合物1小時，接著用 飽和NH4C1水溶液（50 mL)淬滅且用EtOAc(2x50 mL)萃取。 乾燥合併之有機萃取物（MgSCU)，濃縮且經由管柱層析（4〇 g二氧化矽，己烷中0至5〇% EtOAc)來純化，得到呈白色泡 洙狀之（38)-3-曱基-4-(5-(2,2,2-三氟-1-經基-1-甲基乙基）_ # 2-嘧啶基）-1-哌嗪甲酸酯（1.12 g)。 步驟3 : 1，1，1-三氟-2-(2-((2S)-2-曱基-1-娘。桊基）-5 -嘴咬 基）-2-丙醇二鹽酸鹽 向100 mL圓底燒瓶饋入（(3S)-3-甲基-4-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）-2-嘧啶基）·ι·旅嗓甲酸酯（1.12 g，2.87 mmol)、10 mL EtOAc 及 3 mL 4 N HC1 之二噁烷溶液。在 80°C下加熱混合物3小時。所得白色沈澱藉由過濾來收 集’得到1，1，1-三象-2-(2-((2S)-2-曱基-1-娘°秦基）-5-嘴咬 ® 基）-2-丙醇二鹽酸鹽（1.05 g)。 步驟4: 1，1，1-三氟-2-(2-((2S)-2-甲基-4-(2-嘆吩基續酿基）-I-0底°秦基）-5 -°密咬基）-2 -丙醇 向100 mL圓底燒瓶饋入1，1，卜三氟-2-(2-((2S)-2-曱基-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-2-丙醇二鹽酸鹽（0 250 g，0.763 mmol) 及10 mL CH2C12。向其中添加2_噻吩磺醯氯（0.153 g， 0.839 mmol > Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))。15 分鐘後， 用水（50 mL)稀釋混合物且用ch2C12(2x50 mL)萃取。乾燥 158287.doc •141· 201238941 合併之萃取物（MgS〇4)，濃縮，且經由管柱層析㈠〇轻二氧 化矽，己烧中0至50% EtOAc)來純化，得到呈兩種異構體 混合物形式之1，1，1-三氟-2-(2-((2S)-2-甲基-4-(2^塞吩基罐 酿基）-1-略唤基）-5-0¾咬基）-2-丙醇（0.125 g)。
f3Q /=n /-^ 〇 H0J_vr^~NwN~| (2S)-1，1，1-三氟-2-(2-((2S)-2-甲基·4_(2-噻吩基磺醯基卜卜 哌嗪基）-5-嘧啶基）-2-丙醇；（2R)-i，i，i_ 三氟 _2_(2_((2S)_2_ 甲基-4-(2-嘆吩基績醢基）-1-派嗅基）_5_嘴咬基）·2丙醇。 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 2 Η), 7.86 (dd, 7=1.2, 5.1 Hz, 1 Η), 7.63 (dd, 7=1.2, 3.7 Hz, l ? 2?_ 7.21 (m, 1 H), 5.08 (br. s., 1 H), 4.68 (d, /=13.5 Hz 1 H), 3.86-3.74 (m, 1 H), 3.68-3.60 (m, i H), 3.38-3.29 (m λ H), 2.61-2.56 (m，1 H)，2.43 (dt，《/=3.5，11.8 Hz，1 H)，i 7〇 (s， 3 H)，1.33 (d，《7=6.8 Hz’ 3 H)。m/z (ESI，正離子）437」 (M+H)+。GK-GKRP EC5〇 (NADPH 偶合）=1.00卩1>4;(31(：_ GKRP EC50 (LC MS/MS)=1.10 μΜ 〇 此異構體混合物使用製備型SFC(Chiralcel® 〇j_jj管柱 i- 得 (250 mmx21 mm，5 μιη) ’ 用含 90% 液體 C02 之 1〇% PrOH(0.2%二乙胺）溶離，流速為7〇.〇 mL/min)來解析， 到95°/。以上非對映異構體過量之兩種產物。 第一溶離峰（第1號峰） U， 12 (m. iH NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.49 (s，2 H)，7.85 •7=1.0 Ηζ，1 Η)，7.61 (dd，*7=1.0, 3·7 Ηζ，1 Η)，7.34-7. 158287.doc •142- 201238941 1 Η), 5.06 (s, 1 Η), 4.67 (d, J=i3.7 Hz, 1 Η), 3.78 (br. s., 1 H)，3.62 (s，1 H)，3.39-3.29 (m，1 h)，2.63-2.51 (m，1 H)， 2.42 (dt，/=3.5, 11.8 Hz，1 h)，1.69 (s，3 H), 1.31 (d，J=6.7
Hz，3 H) 〇 m/z (ESI，正離子）437」（M+H)+。GK GKRp
EC5〇 (NADPH 偶合）=0.865 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS)=1.16 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰） *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 2 Η), 7.89-7.79 ® (m, 1 H), 7.61 (d, /=3.7 Hz, 1 H), 7.32-7.02 (m, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 4.66 (d, 7=14.7 Hz, 1 H), 3.78 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 3.62 (d, 7=11.7 Hz, 1 H), 3.42-3.29 (m, 1 H), 2.57 (dd, J=3.6, 11.6 Hz, 1 H), 2.41 (dt, 7=3.6, 11.9 Hz, 1 H), 1.68 (s，3 H)，1.30 (d，·7=6.7 Hz，3 H)。m/z (ESI,正離子）437.1 (M+H)+。GK_GKRP EC5。（NADPH偶合）=0.547 4]^;〇1<：-GKRP EC50 (LC MS/MS)=0.806 μΜ。 實例17 : 1,14,3,3,3-六氟-2-(6-(4-(笨基磺醯基）苯基）-3-咬 唆基）-2-丙醇 158287.doc 143· 201238941
步驟1 : 1-溴-4-(苯基磺醯基）苯 向500 mL圓底燒瓶饋入4-溴苯磺醯氣（10.00 g，39」 mmo卜 Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))、100 mL·苯及氣化 鋁（6.26 g，47.0 mmol)。在室溫下攪拌12小時後，用水 (100 mL)稀釋混合物且用EtOAc(2xlOO mL)萃取。乾燥有 機萃取物（MgS〇4)且濃縮，得到呈白色固體狀之丨_溴_4_(苯 基磺醯基）苯（10.50 g)。 步驟2 : 4,4,5,5-四甲基-2-(4-(苯基磺醯基）苯基）-13,2-二氧 棚味 向250 mL圓底燒瓶饋入1-溴-4-(苯基磺醯基）苯（2.50 g， 8.41 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（2.46 g，9.67 mmol， Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))、[1，1'-雙（二苯基膦基）二 茂鐵]二氯把（11)(0.344 g，0.421 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))、乙酸鉀（2·48 g，25_2 mmol)及 50 mL 二。惡 烧。在100°C下加熱此混合物12小時，接著冷卻至室溫。 用EtOAc(200 mL)稀釋反應物，過濾，且濃縮，得到深色 固體。此固體用冷（(TC)MeOH(50 mL)形成漿狀物，得到呈 158287.doc -144- 201238941 灰色固體狀之4,4,5,5-四曱基-2-(4-(苯基磺醢基）苯基）-1，3,2-二氧硼咮（2.20 g)。 步驟3 : 5-溴-2-(4-(苯基磺醯基）苯基）"比啶 向100 mL壓力容器饋入4,4,5,5-四甲基-2-(4-(苯基磺醯 基）苯基）-1,3,2-二氧硼咮（1.00 g，2.91 mmol)、2,5-二溴吡 咬（0.860 g，3.63 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))、 碳酸鉀（1.20 g，8.72 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0)(0.168 g， 0.145 mmol ’ Strem Chemical Inc. (Newburyport，ΜΑ))、16 ® mL 1，2-二甲氧基乙烷及4 mL水。密封容器且在100°C下加 熱反應物2小時》冷卻至室溫後，用EtOAc(30 mL)稀釋混 合物’分離，乾燥（MgS04)且濃縮，得到油狀物。經由管 柱層析（40 g矽膠，己烷中〇至50% EtOAc)來純化，得到黃 色固體，用冷（0°C )MeOH(20 mL)形成漿狀物，得到5-溴-2-(4-(苯基磺醯基）苯基）吨啶（0.450 g)。 步驟4 : 1，1，1,3,3,3-六氟-2-(6-(4-(苯基磺醯基）笨基）-3-吡 啶基）-2-丙醇 向250 mL圓底燒瓶傭入5 ->臭-2-(4-(苯基橫酿基）苯基）β比 啶（0.45 g，1.20 mmol)及 15 mL THF。冷卻至-78。(：後，逐 滴添加 n-BuLi(0.60 mL，2.5 Μ 己烷溶液，1.50 mmol)。在 _78°C下攪拌所得黑色溶液15分鐘，接著^丄^^六氟^-丙酮（Sigma-Aldrich，St. Louis，MO)鼓泡穿過溶液3分鐘。 接著用飽和ΝΗβΙ水溶液（20 mL)淬滅反應且用EtOAc(2x40 mL)萃取。乾燥合併之有機萃取物（MgS〇4)，濃縮，且經 由管柱層析（40 g二氧化矽，己烷中〇至5〇0/。Et〇Ac)來純 158287.doc -145- 201238941 化，得到呈白色固體狀之1，1，1，3,3,3-六氟-2-(6-(4-(苯基項 醯基）苯基）-3-。比啶基）-2-丙醇（0.025 g)。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (s, 1 Η), 8.38-8.15 (m, 3 Η), 8.13- 7·88 (m，5 Η), 7·61 (s，3 Η)。m/z (ESI,正離子）462.0 (Μ+Η)+。GK-GKRP EC5。（NADPH 偶合）=1.63 μΜ ； GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=1.71 μΜ。 實例18 : 2-(6-(3-氯-4-(苯基磺醯基）苯基）-3-〇比啶基）_!，！，卜 三氟-2-丙醇
步驟2
步驟1 : 4-溴-2-氯-1-(笨基磺醯基）苯 向5〇0 mL圓底燒瓶饋入4-溴_2_氯苯-1-磺醯氣（1〇.〇 g， 34.5 111111〇1，81§111&-八1<514〇11(81;.]^〇1^，^10))、氣化鐵（2.80 g，17.2 mmol)及200 mL苯。在回流下加熱混合物12小 時，接著用水（100 mL)稀釋且用CH2Cl2(2x300 mL)萃取。 乾燥合併之有機層（MgS04)且濃縮，得到棕色固體，用 EtOH(100 mL)形成漿狀物，得到4-溴-2-氣-1-(苯基磺醯基） 苯（7.50 g)。 158287.doc -146- 201238941 步驟2、3及4. ι 一 .2~(6-(3-氣-4-(苯基磺醯基）苯基）-3-°比啶基）- 1 ’ 1 ’ 1-二'氟> -2-丙醇 相據針對實例17所概述之程序（用1，1，1_三氣·2-两嗣代替 ,1’1，3,3’3-六氟_2·丙酮），‘溴·2_氣-1-(苯基磺醯基）苯轉 變成2-(6_(3-氯'4'(苯基磺醯基）苯基）-3-吨啶基）-1，1，1-三 氣丙醇（兩種對映異構體之混合物）。
(2S)-2-(6-(3-氯-4-(苯基磺醢基）苯基）-3-。比啶基）-1，1，1·三 說-2-丙醇；（2R)-2-(6-(3-氯-4-(苯基磺醢基）苯基）_3-n比啶 基）-1，1，1-三氟-2-丙醇。A NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 8.95-8.88 (m5 1 Η), 8.46 (d, 7=8.0 Hz, 1 Η), 8.31-8.21 (m, 2 Η), 8.19-8.11 (m, 1 Η), 8.06-7.95 (m, 3 Η), 7.74-7.66 (m, χ Η), 7.62 (s, 2 H)，1.81 (s, 3 H)。m/z (ESI,正離子）8 (M+H)+。GK-GKRP EC5〇 (NADPH偶合）=3.75 μΜ ; GK_ GKRP EC50 (LC MS/MS)=3.57 μΜ。 實例19 : 2-(3，-氣-4，-(苯基磺醯基）-4-聯苯基）-1，1，丨_三氣 丙醇 158287.doc -147- 201238941
步驟1 . 2-(3-氯-4-(苯基續醯基）苯基）_4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼咪 根據針對實例17(步驟2)所述之程序，由4-溴_2·氣-1-(苯 基績酿基）苯得到2-(3-氯-4-(苯基磺酿基）苯基）_4,4,5，5 -四 甲基-1，3,2-二氧硼咮。 步驟2 : 2-(3’-氣-4，-(苯基磺醯基）·4-聯苯基三氟_2_ 丙醇 根據針對實例17(步驟3)所述之程序，2-(3-氣-4-(苯基磺 醯基）苯基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪與2-(4-溴苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇（實例27步驟1)偶合，得到2-(3，-氣1-(苯 基磺醯基）-4-聯苯基丨-^，〗·三氟_2_丙醇（兩種對映異構體 之混合物）。
(2R)-2_(3'_氣-4i-(苯基磺醯基）_4_聯苯基三氟_2-丙 醇’·（2S)-2-(3’_氯-4'-(苯基磺醯基）-4-聯苯基）_〗，】，卜三氟· 2-丙醇。]H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.43 (d，/=8.2 Hz，1 Η), 8.02-7.81 (m, 4 Η), 7.79-7.68 (m, 5 Η), 7.66-7.58 (m, 2 158287.doc •148- 201238941 H)，1.77 (s，3 Η)。m/z (ESI，正離子）441.1 (M+H)+。GK-GKRP EC5。（NADPH偶合）=3.58 μΜ ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS)=4.23 μΜ。 實例20 : 2-甲基-4-(4-(苯基磺醯基）-4’-(2,2,2-三氟-1·羥基-1-甲基乙基）-3-聯苯基）-3·丁炔-2-醇
向20 mL小瓶饋入2-(3^ -氯-4’-(苯基續酿基）-4-聯苯基）-1，1,1-三氟-2-丙酵（0.300 呂，0.680 111111〇1，實例19)、2-曱 基-3-丁炔-2-醇（0.099 mL，1.021 mmol，Sigma-Aldrich (St· Louis, MO))、碳酸斜（0.235 g，1.701 mmol)、2 mL 二 曱基乙醢胺、2·(二環己基膦基）-2、4'，6',-三異丙基-聯苯 (XPhos) (9.73 mg » 0.020 mmol > Strem Chemical Inc. (Newburyport，MA))及參（二亞节基丙嗣）二纪（0)(0.021 g， 0.020 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport，ΜΑ))。密 封小瓶且在100°C下加熱2小時。此後，濃縮混合物且藉由 管柱層析（40 g二氧化矽，己烷中〇至40% EtOAc)來純化， 得到呈兩種對映異構體混合物形式之2-曱基-4-(4-(苯基磺 醯基）-4’-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）-3-聯苯基）-3-丁 炔-2-醇（0.035 g)。 158287.doc -149- 201238941
2-甲基-4-(4-(苯基磺醯基）-4’-((13)-2,2,2-三氟-1-羥基_1-曱 基乙基）-3-聯苯基）-3-丁炔-2-醇；2-甲基-4-(4-(苯基磺醯 基）-4 -((lR)-2,2,2 -二氣-1-經基-1-甲基乙基）_3_聯苯基）_3_ 丁炔-2_醇。1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.34 (d，>8.2 Hz, 1 Η), 8.05 (d, 7=7.8 Hz, 2 H), 7.92-7.81 (m, 2 H), 7.79-7.66 (m, 5 H), 7.64-7.55 (m, 2 H), 1.77 (s, 3 H), 1.59 (s, 6 H)。m/z (ESI，正離子）471.0 (M-OH)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=1.80 μΜ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS)= 2.25 μΜ。 實例21 : l，l，l，3,3,3-六氟-2-(4'-(苯基磺醯基）-4-聯苯基）-2-丙醇
，〇' p' B-B
'd V
Pd(dppf)CI2, KOAc 步驟1
Pd(PPh3)4l K2C03 步驟2
步驟 1 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4_(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧 硼咮-2-基）苯基）-2-丙醇 向150 mL壓力容器饋入4雙（頻哪醇根基）二硼（4.72 g， 18.57 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))、2-(4-漠苯 158287.doc •150- 201238941 基）-l，l，l，3,3,3-六氣-2-丙醇（5.00 g，15.48 mmol，5/oor客. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3009)、乙酸斜（4.56 g » 46.4 mmol)、[1，1'_ 雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣把（11)(0.632 g， 0.774 mmol)及25 mL二°惡院。在100°C下3小時後，用 EtOAc(100 mL)稀釋混合物且過濾。濃縮濾液且經由管柱 層析（己烷中0至25% EtOAc)來純化，得到呈白色固體狀之 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）苯基）-2-丙醇（3.50 g)。 • 步驟2 : l,l,l,3,3,3-六氟-2-(t-(苯基磺醯基）-4-聯苯基）-2-丙醇 向100 mL壓力容器饋入1-溴-4-(苯基磺醯基）苯（1.00 g， 3.37 mmol，實例 17步驟 1)、1，1，1,3,3,3-六氟-2-(4-(4,4,5,5· 四曱基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）苯基）-2-丙醇（1.62 g，4.37 mmol)、碳酸鉀（1.40 g，10.10 mmol)、肆（三苯基膦）鈀 (0)(0.194 g，〇. 168 mmol)、20 mL 1，2-二甲氧基乙炫及 5 mL水。密封容器且反應物加熱至i〇〇°c，保持2小時。冷 ® 卻至室溫後，用EtOAc(30 mL)稀釋混合物，分離，乾燥 (MgSCU)且濃縮，得到油狀物《經由管柱層析（40 g二氧化 矽，己烷中0至50% EtOAc)來純化，得到黃色固體，用冷 (0°C)MeOH(25 mL)形成漿狀物，得到 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4'-(苯基磺醯基）_4·聯苯基）-2-丙醇（0.650 g)e 4 NMR (400 MHz , CD3OD) δ 8.08-7.95 (m, 4 Η), 7.91-7.74 (m, 6 H)，7.69-7.54 (m，3 H)。m/z (ESI，正離子）461.0 (M+H)+。GK-GKRP EC5。（NADPH偶合）=1.66 μΜ ; GK- 158287.doc -151 - 201238941 GKRP EC50 (LC MS/MS)=3.96 μΜ。 實例22 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(6-(4-(苯基磺醯基）-1-哌嗪 基）-3-"比啶基）-2-丙醇
Br-^)-Br
hc. - hnQn-|-Q
Pd2(dba)3, XantPhos NaOt-Bu,曱笨 步驟1
步驟1 : 1-(5-溴-2-»比啶基）-4-(苯基磺醯基）哌嗪 向350 mL壓力容器饋入4-(苯基磺醢基）哌嗪鹽酸鹽（1.50 g，5.71 mmol，實例 15步驟 1)、2,5-二溴吡啶（1.76 g，7.42 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))、100 mL曱苯、第 三丁醇納（1·37 g，14.3 mmol)、參（二亞苄基丙酮）二纪（〇) (0.105 g > 0.114 mmol > Strem Chemical Inc. (Newburyport, MA))及4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二甲基二苯并哌喃 (XantPhos)(0.198 g 5 0.343 mmol j Strem Chemical Inc (Newburyport，MA))。密封此管且在11 〇°C下加熱3小時。 此後，反應物冷卻至室溫，用水（20 mL)稀釋且用 EtOAc(2x50 mL)萃取。分離有機層，乾燥（MgS04)且濃 縮，得到黃色固體。此固體用冷（〇°C )MeOH(25 mL)形成漿 狀物，得到呈淺黃色固體狀之1-(5-溴-2-吡啶基）-4-(苯基 續醯基）。底嗓（0.957 g)。 步驟2 : 1，1，1,3,3,3_六氟-2-(6-(4-(苯基磺醯基）-1-哌嗪基）-3-0比咬基）-2-丙醇 向250 mL圓底燒瓶饋入1-(5-溴-2-"比啶基）-4-(苯基磺醯 158287.doc -152· 201238941
基）D底嗪（0,96 g，2_50 mmol)及 15 mL THF。冷卻至 _78t 後’逐滴添加n-BULi(1.20 mL，3.0 mmo卜2.5 M己烷溶 液）°在_78°C下攪拌15分鐘後，1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙_ (Sigma-Aldrich，St· Louis，MO)鼓泡穿過溶液3分鐘。接著 用飽和NH4C1水溶液（2〇 mL)淬滅反應且用EtOAc(2x40 mL) 萃取。乾燥合併之有機萃取物（MgS04)且濃縮，得到油狀 物’經由管柱層析（4〇 g二氧化矽，己烷中〇至50% EtOAc) 來純化，得到呈白色固體狀之1，1，1，3,3,3-六氟-2-(6-(4-(苯 ® 基磺醯基）-1-哌嗪基）-3-吡啶基）-2-丙醇（0.44 g)。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46-8.22 (m, 1 Η), 7.91-7.46 (m, 6 Η), 6.93-6.69 (m, 1 Η), 3.87-3.58 (m, 4 Η), 3.17-2.96 (m, 4 Η)。m/z (ESI，正離子）470.0 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=2.73 μΜ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS)= 2.08 μΜ。 貫例23.1，1，1，3,3,3-六氣-2-(2-(4-(苯基場酿基）-1-11底〇秦 基）-5 -碟咬基）-2 -丙醇
π-BuLi, f3C cf3
Et3N,二噁炫 步驟1 r
步驟2
义 步驟1 : 5·溴-2-(4-(笨基磺醯基）-1-哌嗪基）嘧啶 向250 mL圓底燒瓶饋入1-(苯基續醯基）哌嗪鹽酸鹽（4. g，15.51 mmol ’ 實例 15 步驟 1)、5-溴-2-氣嚷咬（2.50 g， 12.92 mmol ’ Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))及20 mL二0惡 -153- 158287.doc 201238941 焼。向其中添加三乙胺（4·50 mL ’ 32.3 mmol)。在室溫下 搜拌3小時後’用水（5〇 mL)稀釋混合物且所得沈澱藉由過 濾來收集，得到呈白色固體狀之5_溴·2·(4_(苯基磺醯基）_ 1- 哌嗪基）嘧啶（2.50 g)。 步驟2 . l，l，l，3,3,3-六氟-2-(2-(4-(苯基項酿基）_ι_π辰b秦基）_ 5-嘧啶基）-2-丙醇 向1〇〇 mL圓底燒瓶饋入5-溴-2-(4-(苯基磺醯基）哌嗪 基）嘴咬（1.00 g，2.61 mmol)及 20 mL THF。冷卻至 _78°C 後’添加n-BuLi(1.31 mL，2.5 Μ己烷溶液，3.26 mmol)。 在-78°C下攪拌此混合物1〇分鐘，接著1，1，1，3,3,3_六氟_2_ 丙嗣（Sigma-Aldrich，St. Louis，MO)鼓泡穿過溶液5分鐘。 在-78°C下再攪拌混合物30分鐘，接著用飽和NH4C1水溶液 (50 mL)淬滅且用EtOAc(2x50 mL)萃取。此油狀物藉由管 柱層析（兩次，第一次用己烷中0至40% EtOAc(40 g二氧化 矽），接著用CH2C12中0至10% MeOH(40 g二氧化矽））來純 化’得到呈白色固體狀之1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2-(4-(苯基磺 醯基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-2-丙醇（0.078 g)。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 2 Η), 7.89-7.79 (m, 2 Η), 7.74- 7.50 (m，3 Η)，4.12-3.78 (m，4 Η)，3.21-2.92 (m，4 Η)。m/z (ESI，正離子）470.8 (M+H)+。GK-GKRP EC5。（NADPH偶 合）=1.〇2 4]\4;61<：-〇〖11?£(：5。（1^]^8/；\18)=1.310]^。 實例24 : l，l，i_三氟-2-(4-(4-(苯基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_ 2- 丙醇 158287.doc -154- 201238941 Ο u Cl-S Μ Ο ~〇+ βγ~〇~ν( ο Ν-
0 、ΝΗ β3ν,0Η£^ Βγ_^ΓΛ ν/ / 步驟1 \=J \
步驟1 : 1·(4-溴苯基）-4-(笨基磺醯基）哌嗪 向500 mL圓底燒瓶饋入1-(4-溴苯基）哌嗪（10.00 g，41.5 mmo卜 Combi-Blocks(San Diego, CA))及 100 mL CH2C12。 向其中緩慢添加三乙胺（6.94 mL，49.8 mmol)及苯磺醯氣 • (6.15 mL ’ 47.7 mmol)。在室溫下15分鐘後，用水（1〇〇 mL)稀釋混合物且分離各層。乾燥有機物（MgS04)且濃 縮。所得固體用乙醚（200 mL)形成漿狀物，得到呈白色固 體狀之1-(4-溴苯基）-4·(苯基磺醯基）哌嗪（15.00 g)。 步驟2: 1，1，1-三氟-2-(4-(4-(苯基續酿基）-1-n底嗪基）苯基）_ 2-丙醇 向250 mL圓底燒瓶饋入1-(4-溴苯基）_4-(苯基磺醯基）哌 嗪（0.50 g，1.31 mmol)及 20 mL THF。冷卻至-78°C 後，緩 修慢添加n-BuLi(0.603 mL ’ 2.5 Μ己烷溶液，i.51 mmol)。 在-78°C下攪拌混合物30分鐘，接著添加ι，ι，ι_三氟_2_丙酮 (0.441 g > 3.93 mmol » Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)) 〇 在-78°C下攪拌反應物1小時’接著用飽和nh4C1水溶液（15 mL)淬滅。用EtOAc(2x50 mL)萃取有機物，乾燥 (MgSCU)，且濃縮，得到油狀物。經由管柱層析（4〇经二氧 化矽’己烷中0至40。/〇 EtOAc)來純化，得到呈兩種對映異 構體混合物形式之1，1，1-三氟-2-(4-(4-(苯基磺醯基）_丨_哌嗪 158287.doc • 155- 201238941 基）苯基）-2-丙醇（0.215 g)。
(2R)-1，1，1-三氟-2-(4-(4-(苯基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇；（2S)-1，1，1-三敗-2-(4-(4-(苯基績酿基）-1-派唤基）苯 基）_2-丙醇。NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.81 (s，2 H)， 7.74-7.58 (m, 3 Η), 7.47-7.38 (m, 2 Η), 6.93 (s, 2 Η), 3.28-3.21 (m，4 Η)，3.13 (d，*/=5.3 Ηζ，4 Η)，1.66 (s，3 Η)。m/z (ESI，正離子）415.0 (Μ+Η)+。GK-GKRP EC5。（NADPH 偶 合）=1.84 0]^;〇1：-〇1〇〇>£(：5〇(1^]\48/143)=3.96从]^。 此混合物使用製備型SFC( AD管柱（210 mmx 2 5 mm，10 μιη)，用 650/〇 液體C〇2 及 35% MeOH(0.2°/〇二乙胺）溶離，流 速=65 mL，T=40°C )來解析，得到99%以上對映異構體過 量之兩種產物。 第一溶離峰（第1號峰） !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (s, 2 Η), 7.64 (s, 3 Η), 7.44 (s, 2 Η), 6.93 (d, 7=9.0 Hz, 2 Η), 3.29-3.23 (m, 4 H)，3.17-3.12 (m，4 H)，1.67 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子） 415.1 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=2.57 μΜ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=2.07 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰） *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86-7.79 (m, 2 Η), 7.74-7.60 (m, 3 Η), 7.47-7.41 (m, 2 Η), 6.94 (m, 2 Η), 3.26 (d, •/=5.5 Hz，4 H)，3.15 (d，·7=5.5 Hz，4 H)，1.67 (s，3 H)。m/z 158287.doc •156- 201238941
(ESI，正離子）415.1 (M+H)+。GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS)=3.01 μΜ。 實例 25 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((3R)-3-曱基-4-(2-噻吩基 續酿基）-1 -旅唤基）苯基）-2 -丙醇
步驟 1 : 1，1，1,3,3,3·六氟-2-(4-((3R)-3-曱基-1-哌嗪基）苯 基）-2-丙醇 向20 mL小瓶饋入（R)-2-甲基娘嗪（0.357 g，3.56 mmol，
Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))、2-(4-漠苯基）-l，l，l，3,3,3- 六氟丙-2-醇（1.00 g，3.10 mmol，jBioorg. Med. CAew. Le"· * 2002, W，3009)、第三 丁醇鈉（0.625 g，6.50 mmol)及 6 mL 甲苯。向其中添加二環己基（2'，6·-二異丙氧基聯苯-2-基）膦 (RuPhos)(0.022 g，0.046 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport，MA))、參（二亞苄基丙酮）二#£(0)(0.014 g， 0_015 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport，ΜΑ))。密 封小瓶，在100°C下加熱12小時。此後，用水（20 mL)稀釋 混合物且用EtOAc(2x50 mL)萃取。乾燥合併之萃取物 (MgS04)且濃縮，得到呈油狀之1，1，1,3,3,3-六氟-2-(4-((3R)-3-曱基-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇（0.950 g)，其未經純 化即使用。 158287.doc -157- 201238941 步驟 2 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((3R)-3-甲基-4-(2-噻吩基磺 醯基）-1 ·哌嗪基）苯基）-2-丙醇 向 1〇〇 mL圓底燒瓶饋入 ι，ι，ι，3,3,3-六氟-2-(4-((3R)-3-甲 基-I-0底。秦基）苯基）_2_ 丙醇（0.950 g，2.78 mmol)、5 mL CH2CI2、2-嗟吩續醯氯（〇.583呂，3.19 111111〇1，81§1113-
Aldrich (St. Louis, MO))及三乙胺（0.580 mL，4.16 mmol)。在室溫下1小時後，添加ooio g AP。又30分鐘 後’濃縮混合物且經由管柱層析（8〇 g二氧化矽，己烧中〇 至40% Et0Ac)來純化，得到呈灰白色固體狀之1，1，1，3,3,3-六敦-2-(4-((3R)-3-曱基-4-(2-噻吩基磺醯基）-丨_哌嗪基）苯 基）-2-丙醇（0·425 g)。1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ=7.70-7.46 (m, 4 Η), 7.12 (dd, 7=3.7, 4.9 Hz, 1 Η), 6.94 (d, 7=9.0 Hz, 2 H), 4.30 (m, 1 H), 3.83 (td, 7=3.0, 13.1 Hz, 1 H), 3.66-3.57 (m, 1 H), 3.54-3.38 (m, 2 H), 3.31 (s, 1 H), 3.07 (dd, J=3.5, 12.3 Hz, 1 H), 2.95 (dt, 7=3.6, 11.6 Hz, 1 H), 1.30 (d, 7=6.7 Hz, 3 H)。m/z (ESI，正離子）488.7 (M+H)+。GK-GKRP EC5〇 (NADPH偶合）=2.36#]^;01<：· GKRP EC50 (LC MS/MS)=2.57 μΜ。 實例 26 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((3S)-3-甲基 _4-(2-噻吩基磺 醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙酵
根據針對實例25所報導之程序，由（S)-2-甲基哌嗪 (Sigma-Aldrich，St. Louis，MO)得到 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4- 158287.doc •158. 201238941 ((3S)-3 -甲基-4-(2-°塞吩基續酿基）-1-派嗓基）苯基）_2_丙 醇。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ=7.65-7.54 (m，4 H)，7.12 (dd, /=3.7, 4.9 Hz, 1 H), 6.94 (d, 7=9.0 Hz, 2 H), 4.30 (m, 1 H), 3.83 (td, /=3.0, 13.1 Hz, 1 H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.52-3.36 (m, 2 H), 3.31 (s, 1 H), 3.07 (dd, 7=3.7, 12.3 Hz, 1 H)，2.95 (dt，J=3.6, 11.6 Hz, 1 H)，1.30 (d，*7=6.7 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離子）488.7 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=3.42 μΜ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS)= # 3_22 μΜ。 實例27 : 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-曱基-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇
°ir^ 1. Et3N, CHjjCI? Yhcl二噁烷 步驟2
HCI
厂Λ π ΗΝ N-S
NaOt"Bu,曱笨 步驟3 W '6 Pd2(dba)3, RuPhos
步驟1 : 2-(4-溴苯基）-1，1，1_三氟-2-丙酵 向500 mL圓底燒瓶饋入ι，4-二溴苯（30.27 g，128 mmol ’ Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))及200 mL乙醚。冷 卻至-78°C 後，添加 n-BuLi(59.0 mL，2.5 M 己烷溶液，148 mmol)。在-78°C下攪拌此混合物15分鐘，接著添加ι，ι，ΐ-三氟-2-丙酮（24.2 mL，257 mmol，Sigma-Aldrich (St. 158287.doc •159· 201238941
Louis，MO)) »在_78°C下繼續攪拌30分鐘，接著用100 mL 飽和ΝΗβΙ水溶液淬滅混合物《用EtOAc(250 mL)萃取混合 物’乾燥（MgSOO且濃縮，得到油狀物。經由管柱層析 (330 g二氧化矽，己烷中〇至30% Et〇Ac)來純化，得到呈 無色油狀之2-(4-溴苯基）_1，1，1_三氟_2-丙醇（21.50&)。 步驟2 : (S)-2-甲基_4-(2-°塞吩基確醢基）α底唤鹽酸鹽 向500 mL圓底燒瓶饋入（S)-2-曱基哌嗪（10.23 g，1〇2 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))及 100 mL CH2CI2。 冷卻至0°C後，添加2-噻吩磺醯氣（18.65 g，l〇2 mmol，
Sigma_Aldrich (St. Louis, MO))。在 0°C 下攪拌此混合物 15 分鐘’接著用水（100 mL)稀釋。分離各層且乾燥有機物 (MgS〇4)並濃縮，得到油狀物。向此油狀物中添加3〇〇 mL EtOAc及28 mL 4 M HC1之二噁烷溶液。所得白色沈澱藉由 過濾來收集，得到（S)-2-甲基_4-(2-噻吩基磺醯基）哌嗓鹽 酸鹽（26 g)。 步驟3 : 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-甲基-4-(2-噻吩基磺醯基）_ 1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇 向100 mL圓底燒瓶饋入（S)-2-甲基-4-(2-噻吩基磺醯基） 旅嗪鹽酸鹽（10.0 g，35.4 mmol)、2-(4-溴苯基）-l，l，l-三 氟_2-丙醇（16.7 g ’ 61.9 mmol ’實例27步驟1)、第三丁醇 鈉（13.6 g，141 mmol)及20 mL甲苯。向其中添加二環己基 (2'，6’-二異丙氧基聯苯-2-基）膊（RuPhos)(1.98 g，4.24 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport，ΜΑ))、參（二亞 节基丙嗣）二把（0)(1.94 g ’ 0.265 mmol，Strem Chemical 158287.doc -160- 201238941
Inc. (Newburyport，ΜΑ))。在 100°C 下加熱混合物 12小時。 此後，用水（100 mL)稀釋反應物且用EtOAc(2xl50 mL)萃 取。乾燥合併之萃取物（MgSCU)且濃縮，並藉由管柱層析 (330 g二氧化矽，己烷中〇至50。/〇 EtOAc)來純化，得到呈 兩種異構體混合物形式之1，1,1·三氟_2-(4-((2S)-2-甲基-4-(2-。塞吩基項醯基）_ι_派唤基）笨基）_2_丙醇（13.20 g)。 / ° / ° (2R)-l，i，i_ 三氟 _2-(4-((2S)-2-曱基-4-(2-嘆吩基續醯基）-1_ 0底嗪基）苯基）_2_丙醇；（2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-甲基-4-(2-噻吩基磺醯基）-1_哌嗪基）苯基）_2_丙醇。 此混合物使用製備型SFC(Chiralcel® 0J-H管柱（250x30 mm)’ 用含70% 液體 C02之 300/〇 MeOH(0.20/〇二乙胺）溶離， 流速為120.0 mL/min)來解析，得到99。/。以上非對映異構體 過量之兩種產物》 第一溶離峰（第1號峰） !H NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.91-7.87 (m, 1 Η), 7.65 (dd, 7=1.2, 3.7 Hz, 1 Η), 7.47 (d, /=8.6 Hz, 2 H), 7.27 (dd, ^=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 4.11-4.01 (m, 1 H), 3.67-3.59 (m, 1 H), 3.45-3.35 (m, 2 H), 3.27-3.17 (m, 1 H), 2.92-2.84 (m, 1 H), 2.72 (dt, /=3.5, 10.9 Hz, 1 H), 1.69 (s，3 H)，1.11 (d，《/=6.5 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離子） 435.0 (M+H)+。GK-GKRP EC5。（NADPH偶合）=0.616 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=0.768 μΜ。 158287.doc -161 - 201238941 第二溶離峰（第2號峰） !Η NMR (400MHz, CD3〇D) δ 7.89 (dd, J=l.〇, 5.1 Hz, 1 H)，7.69-7.59 (m，1 H)，7.47 (d，/=8.6 Hz，2 H)，7.31-7.21 (m, 1 H), 6.95 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 4.12-4.01 (m, 1 H), 3.63 (dd, J=1.9, 11.2 Hz, 1 H), 3.45-3.34 (m, 2 H), 3.28-3.18 (m, 1 H), 2.95-2.81 (m, 1 H), 2.79-2.61 (m, 1 H), 1.69 (s, 3 H), 1-11 (d，>6.7 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離子）435.0 (M+H)+。GK-GKRP EC5。（NADPH偶合）=〇.724 0]^;〇1<：- GKRP EC50 (LC MS/MS) = 0.972 μΜ。 實例28 : l，M_三氟·2_(4_((28)·2_甲基_4_(苯基磺醯基）_卜 派嗪基）苯基）_2_丙醇
根據針對實例27所報導之程序（用苯磺醯氣取代2-噻吩 績酿氯）’得到呈兩種異構體混合物形式之^，丨三氟_2_ (4 ((2S)-2-甲基·4_(苯基磺醯基）_丨·哌嗪基）苯基）_2_丙醇。
(二氟-2_(4_((2S)_2·甲基-4-(苯基磺醯基）-1-哌嗪 土）苯土）2'丙醇；（2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-曱基-4-(苯 基磺醯基Λ ^ 底嗪基）苯基）-2-丙醇。iH NMR (300 ΜΗζ，
MeOH) δ 7 7)。 (d，《/=7.3 Ηζ，2 Η)，7.62-7.50 (m，3 Η)，7.35 (d J — § 5 τγ z> 2 Η), 6.81 (d, /=8.6 Hz, 2 H), 3.51 (d, 7=11.6 Hz, 1 H) 3 h 4-3.26 (m, 3 H), 3.15-3.01 (m, 1 H), 2.69 (d, 158287.doc 201238941 /=11.4 Hz, 1 Η), 2.53 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 1.57 (s, 3 H), 0.98 (d, J=6.4 Hz, 3 H)。m/z (ESI,正離子）429.0 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=3.12#]^;〇1^-GKRP EC50 (LC MS/MS)=4.01 μΜ。 實例29 ·· 1，1，1-三氟-2-(4-(4-(2-嗟吩基確酿基）-1-嗓嘻基） 笨基）-2-丙醇 。切 +H0h 1_Et3N,CH2CI2 2.HCI,二 °惡烧 步驟1
Pd2(dba)3, RuPhos
NaOt-BUi 甲苯 步驟2 步驟1 ·· 4-(2-噻吩基磺醯基）哌嗪鹽酸鹽 向1 L圓底燒瓶饋入哌嗪-1-甲酸第三丁酯（20.70 g，111 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))、300 mL CH2C12及 三乙胺（17.81 mL ’ 128 mmol)。冷卻至〇。(：後，添加2-嘆吩 續酿氯（21.31 g，117 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis， MO))且在〇°C下攪拌反應物30分鐘。用水（200 mL)稀釋混 合物並分離各層，乾燥（MgS04)且濃縮，得到呈白色固體 狀之4-(噻吩-2-基磺醯基）哌嗪-1-甲酸第三丁酯（37.0 g)。 向此固體中添加300 mL EtOAc及4 N HC1之二噁烷溶液 (100 mL)。混合物加熱至65°C，得到透明溶液。經2小時 之過程，形成白色沈澱。白色沈澱藉由過濾來收集且在減 壓下乾燥，得到4-(°塞吩-2-基續醢基）旅唤鹽酸鹽（26.0 g)e 步驟2 : 1,1,1-三氟-2-(4-(4-(2-噻吩基磺醯基）·1·哌嗪基）苯 基）-2-丙醇 158287.doc • 163- 201238941 向20 mL小瓶饋入含4-(2-噻吩基磺醯基）哌嗪鹽酸鹽（70 mg，0.260 mmol)、第三丁醇鈉（4 5.7 mg，0.476 mmol)、 參（二亞苄基丙酮）二把（〇)(1.1〇^，1.13 0111〇1，81^111 Chemical Inc. (Newburyport，ΜΑ))、二環己基（2’，6’_ 二異丙 氧基聯苯-2-基）膦（RuPhos)( 1.6 mg，3.40 μιηοΐ，Strem Chemical Inc. (Newburyport，MA))及 2-(4-溴苯基）-l，l，l-三 氟-2-丙醇（60.9 mg，0.226 mmol，實例27步驟1)之甲苯 (906 μί) ’加熱至l〇〇°C，保持20小時《接著反應物冷卻至 周圍溫度且再添加參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(1.1 mg，1.13 μπιοί，Strem Chemical Inc. (Newburyport, MA))及二環己 基（2,6-·一 異丙氧基聯苯-2 -基）膊（1.6 mg，3.40 μπιοί， Strem Chemical Inc. (Newburyport, ΜΑ))。接著反應物再 加熱至100°C，保持20小時。反應物冷卻至周圍溫度且用
MeOH(2 mL)稀釋。反應物負載至1 g AccuBOND II SCX遽 筒上’用MeOH(5 mL)洗滌且用2 N氨之MeOH溶液（5 mL) 溶離，得到粗反應混合物。粗物質吸至碎膠塞上且藉由管 柱層析（10 g矽膠，己烷中5%-45% EtOAc)來純化，得到呈 兩種對映異構體混合物形式之U，丨-三氟·2_(4_(4_(2售吩 基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇。
(2S)-1，1，1_二氟- 2-(4-(4-(2-嗟吩基確酿基）-1-η底嗓基）苯基）_ 2-丙醇；（2R)-1，1，1-三氟-2-(4-(4-(2-噻吩基磺醯基）_i_哌嗪 基）苯基）-2-丙醇。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.64 (d 158287.doc -164· 201238941 /=4.7 Hz, 1 Η) 7.57 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.17 (t, 7=4.3 Hz, 1 H) 6.87 (d, 7=8.6 Hz, 2 H) 3.26 (m, 8 H) 2.47 (m，1 H) 1.73 (s, 3 H)。m/z (ESI，正離子）421.0 (M+H)。GK-GKRP EC5。（NADPH偶合）=0.563 卩14;〇1(^-GKRP EC50 (LC MS/MS)=0.779 μΜ。 此混合物使用製備型SFC(Chiralcel® OJ-H管柱（15〇x4.6 mm ’ 5 μηι)，用含 60%液體 C02之 40% EtOH(0.2% 二乙胺） 溶離，流速為4.0 mL/min)來解析，得到99%以上對映異構 ® 體過量之兩種產物。 第一溶離峰（第1號峰） !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.64 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.45 (d, 7=8.2 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 6.88 (d，《7-8.33 Hz，2 H)，3.27 (m，8 H)，1_74 (s，3 H)。m/z (ESI， 正離子）421.0 (M+H)+。GK-GKRP EC5。（NADPH 偶 合）=0.546 μΜ ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS)=0.835 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰） • 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.64 (d，·7=4·7 Ηζ，1 Η)， 7.58 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.45 (d, 7=8.5 Hz, 2 H), 7.17 (t, J=4.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 3.27 (m, 8 H), 1.74 (s，3 H)。m/z (ESI,正離子）421.0 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合)=0.775 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=1.17 μΜ。 實例30 : 1，1,1-三氟-2-(4-((2S)-4-(3-呋喃基磺醯基）-2-曱 基-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇 158287.doc -165- 201238941
hVB0C H〇C^：
Pd2(dba)3, RuPhos NaOt-Bu，甲苯 步驟1
HCI 二噁烷 細2
NH · 2HCI
步驟1 : (3S)-3-曱基-4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基小甲基乙基） 苯基）-1-哌嗪甲酸第三丁酯 向100 mL圓底燒瓶饋入（3 S)-3 -甲基-1-η底嗪甲酸第三丁 酯（10.0 g ’ 49.9 mmol)、2-(4-溴苯基）·ι，ι，ι_三氟 _2_ 丙醇 (13.43 g ’ 49.9 mmol ’ 實例27 步驟 1)、第三丁醇鈉（1〇56 g，110 mmol)及100 mL曱苯。向其中添加二環己基（2，，6，_ 二異丙氧基聯苯-2-基）膦（RuPhos)(1.864 g，3.99 mmol， Strem Chemical Inc· (Newburyport，ΜΑ))、參（二亞节基丙 嗣）(0)(1-83 g > 2.00 mmol > Strem Chemical Inc. (Newburyport，MA))。在100°C下加熱混合物12小時，接著 用水（100 mL)稀釋且用EtOAc(2x200 mL)萃取。乾燥合併 之萃取物（MgS〇4)且藉由管柱層析（330 g二氧化矽，己烷 中0至50% EtOAc)來純化，得到呈白色固體狀之（3s)_3 -曱 基- 4-(4-(2,2,2-三敗-l-經基-1-曱基乙基）苯基）_1_0辰嗓甲酸 第三丁酯（13.05 g)。 步驟2 : 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-甲基-1-哌嗪基）苯基）_2_丙 醇二鹽酸鹽 向500 mL圓底燒瓶饋入（3S)-3 -甲基-4-(4-(2,2,2-三氟-1 158287.doc -166- 201238941 羥基-1-甲基乙基）苯基）-1-哌嗪甲酸第三丁酯（8 33 g，21 5 mmol)及 200 mL EtOAc» 向其中添加 20 mL 4 N HC1(80 mmol)之二噁烷溶液。在回流下12小時後，收集所得白色 沈澱且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之三說 (4-((2S)-2·甲基-1-痕唤基）苯基）_2_丙醇二鹽酸鹽（5 45 。 步驟3 : 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-4-(3-呋喃基續醯基）_2-曱基_ 1-旅11秦基）苯基）-2·丙醇 向1，1，1·二氟4-2-(4-((28)-2-曱基-1-痕嗓基）笨基）-2-丙醇 _ 二鹽酸鹽（100 mg ’ 0.277 mmol)及三乙胺（0.115 mL，0.830 mmol)於CH2C12(4.0 mL)中之溶液中添加3-呋喃磺醯氣 (55.3 mg > 0.332 mmol > Ryan Scientific, Inc.(Mt. Pleasant, SC))。在室溫下30分鐘後，濃縮反應物且經由管柱層析 (12 g二氧化矽，己烷中〇至70% EtOAc)來純化，得到呈兩 種異構體混合物形式之1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-4-(3-呋喃基 磺醢基）-2-曱基-1-哌嗪基）苯基）_2-丙醇（25 mg) »
(2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-4-(2-呋喃基磺醯基）-2-曱基-^ 哌嗪基）苯基）-2-丙醇；（2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-4-(2-咬 喃基磺醯基）-2-甲基-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇。NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1 Η), 7.74-7.71 (m, 1 Η), 7.46 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.94 (d, /=8.9 Hz, 2 H), 6.74-6.72 (m，1 H)，4.08-4.01 (m，1 H)，3.64-3.57 (m，1 H)，3.42-3.33 (m, 2 H), 3.24-3.15 (m, 1 H), 2.93-2.87 (m, 1 H), 2.77-2.69 158287.doc •167- 201238941 (m，1 H)，1.68 (ms，3 H)，1.08 (d，《7=9.0 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離子）419.1 (M+H)+。GK-GKRP EC5〇 (NADPH 偶 合）=3.12μM;GK-GKRPEC5。（LCMS/MS)=50μM。 實例 31 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((28)-2-曱基-4-(1，3-噻唑-2-基磺醮基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇三氟乙酸鹽
F3C HO-;
向小瓶饋入2-(4-溴苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（0.161 g > 0.499 mmol > Bioorg- Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3 009)、（S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯（0.100 g，0.499 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))、第三 丁醇納（0.115 g，1.198 mmol)及2.5 mL無水甲苯。向其中添加二環己基 (2·，6·-二異丙氧基聯苯-2-基）膦（RuPhos)(0.035 g，0.075 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport，ΜΑ))及參（二亞 苄基丙 _)二 Ιε(0)(0·023 g，0.025 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport，MA))。密封小瓶且在l〇〇°C下加熱混合 物18小時。此後，反應物分配於飽和NaHCO3(50 mL)與 EtOAc(50 mL)之間。分離有機物，用鹽水（50 mL)洗滌， 且乾燥（NaS04)並真空移除揮發性物質。殘餘物溶解於2 mL CH2C12中。向其中添加4 N HC1之二噁烷溶液（5 mL)且 在室溫下攪拌混合物3小時。濃縮反應混合物且用CH2C12 158287.doc • 168· 201238941 (10 mL)溶解殘餘物。向其中添加1 mL亨尼格鹼及2-噻唑 % 酿氣（95 mg ’ 0.52 mmol，容· Mec?. C/zew·，2006, /4, 6628)。在室溫下攪拌此混合物18小時，接著濃縮，殘餘 物溶解於曱醇（3 mL)中，且經由0.45微米濾紙過濾。藉由 逆相製備型HPLC ’使用phenomenex Gemini Ci8管柱（10 μιη)150>00 mm’ 用含〇·1〇/0 TFA 之CH3CN/H20 梯度（經 20 分 鐘10%至90%)溶離來純化粗物質，得到呈橙色油狀之 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((2S)-2·甲基-4-(l，3-噻唑-2-基磺醯 基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇三氟乙酸鹽（41 mg)。NMR (300 MHz, MeOH) δ 8.06 (d5 /=3.1 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.98 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 4.17 (d，J=3.4 Hz，1 H), 3.83 (s，1 H)，3.64 (d，《7=12.1 Hz， 1 H), 3.47 (d, /=2.9 Hz, 1 H), 3.07-3.27 (m, 2 H), 2.87-3.04 (m，1 H)，2.15 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）490.1 (M+H)+。GK-GKRP EC5。（NADPH偶合）=0.561卩1^;〇〖-GKRP EC50 (LC MS/MS)=0.702 μΜ。 實例32 : 1，1，1-三氟噻唑_2_基磺醯基）-1-哌嗪 基）苯基）-2-丙醇三氟乙酸鹽 H〇')~^y~Qr
^~~ Pd2(dba)3, RuPhos 10% Pd/C
/~ν. Ο NaOt-Bu,甲苯 HN OBn
TEA, CH2C!2 f3c ho4
馨TFA 158287.doc -169- 201238941 2-(4-溴苯基）·1，1,1-三氟-2-丙酵（330 mg，1.226 mmol， 實例27步驟1)、1-哌嗪甲酸苯甲酯（270 mg，1.226 mmol ’ Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))、二環己基（2，，6，-二異丙氧 基聯苯-2-基）膦（RuPhos)(86 mg，0.184 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport，ΜΑ))、第三 丁醇納（283 mg， 2.94 mmol)及參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(56.2 mg，0.061 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport，ΜΑ))組合於甲 笨（5 mL)中且在密封管中在l〇〇°C下攪拌隔夜。反應物傾 倒至飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL)及EtOAc(100 mL)中。 分離有機萃取物，用鹽水（25 mL)洗滌’乾燥（Na2S04)，過 濾且濃縮。殘餘物溶解於甲醇（10 mL)中。在氮氣下’添 加10% Pd/C(100 mg)且所得黑色懸浮液置於氩氣氛圍（1 atm)下1小時。此後，經由〇·45微米滤紙過滤混合物且濃 縮。此粗物質、2-噻唑磺醯氣（225 mg ’ 1.225 mmol， Bz'oorg. Med. C/zem.，2006，7 4，6628)及 f 尼格驗（214 pL ’ 1.225 mmol)組合於CH2Cl2(l〇 mL)中。在室溫下攪拌其3小 時。此後，濃縮反應物’接著溶解於甲醇（3 mL)中且經由 0.45微米濾紙過濾。藉由逆相製備型HPLC ’使用 .Phenomenex Gemini(Ci8 管柱（150χ30 mm ’ 10 μιη) ’ 用含 0.1% TFA之CH3CN/H20梯度（經30分鐘至90%)溶離）來 純化粗物質，得到呈兩種對映異構體混合物形式之1，1，1 _ 三氟_2-(4-(4-(1，3-嚷"坐-2-基續酿基）_1_°底°秦基）苯基）_2-丙 醇三氟乙酸鹽（120 mg)。 158287.doc • 170- 201238941
(2S)-1，1，1-三氟-2-(4-(4-(1,3-噻唑-2-基磺醯基）-1-哌嗪基） 苯基）-2-丙醇三氟乙酸鹽；·三氟_2_(4_(4_(13_噻 。坐-2-基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇。iH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.03 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.48 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 6.94 (d, /=9.0 Hz, 2 H), 3.48-3.58 (m，4 H)，3.27-3.38 (m，4 H)，1.76 (s，3 H) » m/z (ESI，正離子）421.8 (M+H)+。GK-GKRP EC5。（NADPH 偶 合）=1.18μM;GK_GKRPEC50(LCMS/MS)=4·75μM。 實例33:1，1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(4-(1，3-噻唑-2-基磺醯基）-1-σ底嗪基）苯基）-2-丙醇三氟乙酸鹽
1，1，1，3,3,3 -六氣- 2- (4-(1-派嘻基）苯基）-2 -丙醇（150 mg ’ 0.457 mmol，公開之PCT專利申請案第WO 2006/094842號） 懸浮於20 mL CH2C12中。向其中添加2-噻唑磺醯氯（84 mg » 0.457 mmol » Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 6628)A 亨尼格鹼（0.2 mL)。在室溫下攪拌20分鐘後，濃縮反應 物，接著再溶解於甲醇（3 mL)中。藉由逆相製備型HPLC (Phenomenex Gemini Ci8 管柱（150x30 mm，10 μιη)’ 用含 0.1% TFA之 CH3CN/H20梯度（經 20 分鐘 0°/。至 100°/。）溶離）來 純化粗物質，得到呈白色粉末狀之1，1,1，3,3,3-六氟-2-(4-(4-(1，3-噻唑-2-基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇三氟乙酸 鹽（36 mg)。4 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 8.09 (d，/=3.1 158287.doc • 171- 201238941 ’ 8·〇1 (d, 7=3.1 Hz, 1 Η), 7.58 (d, 7=8.5 Hz, 2 H), (d, J-8.9 Hz, 2 H), 3.44 (m, 4 H), 3.35 (m, 4 H) « m/z (’正離子）476.0 (M+H)+。GK-GKRP EC5。（NADPH偶 合）=〇·664 μΜ ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS)=〇.842 μΜ。 實例 34 . l1，1·三氟-2-(4-((2S)-2-曱基-4-(1,3-噻唑-2-基磺 醯基）1-哌嗪基）苯基）·2•丙醇三氟乙酸鹽
根據針對實例33所述之程序，由（S)-l，l,l-三氟-2-(4-(2-曱基哌嗪-1-基）苯基）丙_2_醇（實例3〇)得到呈兩種異構體混 〇物形式之1，1，1_三氟_2_(4_((28)2_曱基_4_(13_噻唑-2_基 磺醯基）-1_哌嗪基）苯基）_2_丙醇三氟乙酸鹽。 混合物藉由對掌性SFC(Chiralcel® OJ-H管柱（250 mmx20 mm ’ 5 μηι)，用 70〇/〇 液體 c〇2&3〇% Me〇H(〇 2〇/〇二乙胺）、
EtOH i Pr〇H(l: 1:1)溶離）來解析，得到％%以上非對映異 構體過量之兩種產物。
(2S)-1，1，1·三氟-2-(4-((2S)-2-曱基-4-(1,3-噻唑-2-基磺醯 基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇；三氟_2_(4_((2S)_2_ 曱基-4-(1，3-噻唑-2-基磺酿基）_1_哌嗪基）苯基）_2_丙醇。 第一溶離峰（第1號峰） lU NMR (300 MHz, MeOH) δ 8.07 (d, /=3.2 Hz, 1 Η) 7.98 (d, J=3A Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.93 (d, 158287.doc •172· 201238941 ^=8.9 Hz, 2 H), 4.14-3.95 (m, 1 H), 3.77 (dd, /=11.5, 1.7 Hz, 1 H), 3.63-3.47 (m, 1 H), 3.44-3.33 (m, 1 H), 3.26-3.11 (m, 2 H), 3.09-2.93 (m, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.07 (d, 7=6.4 Hz, 3 H)。m/z (ESI，正離子）436.0 (M+H)+。GK-GKRP EC5〇 (NADPH偶合）=2.5 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰）： *H NMR (300 MHz, MeOH) δ 8.07 (d, J=3A Hz, 1 H) 7.99 (d, J=3.1 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.94 (d, /=8.9 Hz, 2 H), 4.11-3.97 (m, 1 H), 3.83-3.72 (m, 1 H), 3.60-3.49 (m, 1 H), 3.42-3.33 (m, 1 H), 3.27-3.13 (m, 2 H), 3_10_2.96 (m，1 H)，1.68 (s，3 Η), 1·08 (d，*7=6.6 Hz，3 H)。 m/z (ESI，正離子）436.0 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH 偶合）=1.94 μΜ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS) = 1.92 μΜ。 實例 35 : 2-(4-((2S)-4-((5-胺基-1，3,4-噻二唑-2-基）磺醯基）-2-曱基-1-哌嗪基）苯基）-l，l，l-三氟-2-丙醇
根據針對實例30所報導之程序，用5-(乙醯基胺基）-1，3,4-噻二唑-2-磺醯氣（五心乂从6乂<：/^7«.,2006,47,918) 代替3-呋喃磺醯氣，合成N-(5-(((3S)-3-甲基-4-(4-(2,2,2-三 氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-1-哌嗪基）磺酿基）-1，3,4-噻二 唑 _2_基）乙醯胺。N-(5-((3S)-3-甲基-4-(4-(1,1,1-三氟-2-羥 基丙-2-基）苯基）哌嗪_1_基磺醯基）-1,3,4-噻二唑-2-基）乙醯 158287.doc •173- 201238941 胺（85 mg，〇.m 随〇1)於5 N HC1水溶液（5 ‘，5 〇〇 _1)中之溶液加熱至10(TC ’保持3小時。用水（2〇 ‘)稀 釋混合物且用Et0Ae(3x1(H) mL)萃取。分離有機層，乾燥 (NadCU) ’過濾且濃縮。藉由管柱層析（12 §二氧化矽， CH2C12*0至 1〇〇%(1〇% [2 M氨之甲醇溶液]/cH2ci2))來純 化粗物質，得到呈兩種異構體混合物形式之2-(4-((2S)-4_ ((5-胺基-1，3,4-噻二唑-2-基）磺醯基）_2_甲基哌嗪基）苯 基）-1，1，1-三 1-2 -丙醇（20 mg)。
(2S)-2-(4-((2S)-4-((5-胺基-1，3,4-噻二唑 _2_基）確醯基）_2_ 甲 基-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇；（2R)-2-(4-((2S)-4-((5-胺基-1，3,4-噻二唑-2-基）磺醯基）-2-曱基_ι_哌嗪基）苯 基）-1,1,1-三氟-2-丙醇。4 NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 7.47 (d, 7=8.6 Hz, 2 H), 6.98 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 4.10-4.03 (m, 1 H), 3.80-3.74 (m, 1 H), 3.57-3.51 (m, 1 H), 3.42-3.36 (m, 1 H), 3.29-3.17 (m, 2 H), 3.15-3.07 (m, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.10-1.06 (d, /=6.5 Hz, 3 H)。m/z (ESI,正離子）452.1 (M+H)+。GK-GKRP EC5。（NADPH 偶合）=3.04#^1;〇〖- GKRP EC50 (LC MS/MS)=5_62 μΜ。 實例 36 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-(四氫-2H·哌喃-4_ 基甲 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2·丙醇 158287.doc •174· 201238941
OMe
Λ) 步驟1 : N-(第三丁氧羰基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-丙胺醯 基甘胺酸甲酯 向100 mL圓底燒瓶饋入N-(第三丁氧羰基）-3-(四氫-2H-派味-4 -基）-丙胺酸（3.11 g，11.38 mmol，Acros/Fisher Scientific(Waltham，ΜΑ))、HATU(5.41 g，14.22 mmol， Oakwood(West Columbia，SC))、甘胺酸曱酯鹽酸鹽（1.714 g ’ 13.65 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))及 10 mL DMF。向其中添加亨尼格驗（4.37 mL，25.03 mmol)。在室 溫下30分鐘後，用水（100 mL)稀釋混合物且用EtOAc (2x200 mL)萃取。分離各層且用水（2x1 〇〇 mL)及鹽水（50 mL)洗滌有機萃取物，乾燥（MgS04)且濃縮，得到呈黃色 油狀之N-(第三丁氧羰基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基）-丙胺醯基 甘胺酸曱酯（3.00 g)。 步驟2 : 3-(四氩-2H-哌喃-4-基曱基）_2,5_哌嗪二酮 向250 mL圓底燒瓶饋入N-(第三丁氧羰基）-3-(四氩-2H- 158287.doc -175- 201238941 哌喃-4-基）-丙胺醯基甘胺酸曱酯（3.00 g，8.71 mmol)、10 mL CH2C12及5 mL TFA。10分鐘後，濃縮混合物，接著再 溶解於MeOH(50 mL)及三乙胺（10 mL)中，接著在回流下 加熱18小時。此後，所形成之白色沈澱藉由過濾來收集， 得到呈白色固體狀之3-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-2,5-哌嗪 二酮（1.44 g)。 步驟3 : 2-(四氫-2H-哌喃-4-基曱基）哌嗪 向250 mL圓底燒瓶饋入3-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-2,5-娘嗪二酮（1.44 g，6.78 mmol)、50 mL THF 及氫化經銘 (27.1 mL，1 M THF溶液，27.1 mmol)。回流2小時後，混 合物冷卻至室溫，其中添加十水合硫酸鈉（1〇 g)。在室溫 下攪拌1小時後，過濾混合物且濃縮濾液，得到呈無色油 狀之2-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）哌嗪（0.950 g)。 步驟4 : 3-(四氫-2H-哌喃-4-基曱基）-1-(2-噻吩基磺醯基）哌 嗪鹽酸鹽 向100 mL圓底燒瓶馈入2-((四氫-2H-娘味-4-基）曱基）π底 嗪（0.950 g，5.16 mmol)、20 mL CH2C12、三乙胺（0.790 mL，5.67 mmol)及 2-噻吩磺醯氯（0.942 mL，5.16 mmol， Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))。在室溫下 15分鐘後，用 水（50 mL)及CH2C12(50 mL)稀釋混合物，分離有機物，乾 燥（MgS〇4)且濃縮’得到深色油狀物。向此油狀物中添加 50 mL乙醚及10 mL 1 N HC1之乙醚溶液。所得白色沈殿藉 由過濾來收集，得到呈橙色固體狀之3_(四氫_2H_哌喃_4_ 基甲基）-1-(2-噻吩基磺醯基）哌嗪鹽酸鹽（1 45 g)。 158287.doc •176- 201238941 步驟 5 : 1，1，1，3,3,3 -六氟-2-(4-(2-(四氫-2Η-»辰喃-4-基甲 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇 向100 mL圓底燒瓶饋入3-(四氫·2Η-派喃-4-基甲基）_1_ (2-噻吩基磺醯基）哌嗪鹽酸鹽（0.250 g，0.681 mmol)、2-(4 -漠苯基）-l，l，l，3,3,3 -六氟丙醇（0_330 g，1·〇2 mmol， Med. C/zem. leii· 2002，72，3009)、第三丁醇鈉 (0_196 g，2.04 mmol)及10 mL曱苯。向其中添加二環己基 (2'，6'-二異丙氧基聯苯-2_基）膦（尺11?11〇3)(0.032 §，0.068 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport，ΜΑ))、參（二亞 苄基丙酮）二！巴（0)(0.031 g’ 0.034 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport，ΜΑ)) » 在 l〇〇°C 下加熱混合物 12小時， 接著用水（10 mL)稀釋且用EtOAc(2><20 mL)萃取。乾燥合 併之有機萃取物（MgS〇4) ’濃縮’且藉由逆相製備型hplc (Phenomenex Gemini C18 管柱（150x30 mm，1〇 gm)，用含 0_ 1 % TFA之CH3CN/H2〇(經25分鐘i〇%至9〇%)溶離）來純 化’得到呈兩種對映異構體混合物形式之— 2-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基卜卜 哌嗪基）苯基）-2-丙醇（0.008 g)。
，1’1’3,3,3-六 |L - 2-(4-((2R)-2-(四風《«2H-口辰蜂 _4-基曱基）-4- (2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）·2_丙醇；丨，^ 3 3 3_六 158287.doc -177- 201238941 氟-2-(4-((2S)-2-(四氮- 2H-0底味-4-基甲基）-4-(2-售吩基續酿 基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇》4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.89 (d, 7=4.9 Hz, 1 H), 7.70-7.61 (m, 1 H), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.31-7.23 (m, 1 H), 6.96 (d, /=9.2 Hz, 2 H), 4.18 (br. s., 1 H), 3.95-3.64 (m, 4 H), 3.60-3.44 (m, 1 H), 3.40-3.23 (m, 2 H), 2.70 (dd, ./=2.9, 11.7 Hz, 1 H), 2.57 (dt, ^=3.6, 11.4 Hz, 1 H), 1.86-1.65 (m, 2 H), 1.65-1.38 (m, 3 H)，1.38-1.08 (m，3 H)。m/z (ESI,正離子）573.0 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=0.169 41^1;〇1^ GKRP EC5〇 (LC MS/MS)=0.281 μΜ » 實例37 : l，l，l_三氟_2_(4-(2-(四氫-2H·哌喃-4-基甲基）-4-(2-嗟吩基磺醯基）_丨_哌嗪基）苯基）_2_丙醇
根據針對實例36所報導之程序，以n-(第三丁氧羰基）-3-(氮 2H- β底喃-4-基）-L-丙胺酸（Acros/Fisher Scientific (Waltham，ΜΑ))為起始物且與2_(4-溴苯基卜丨山丨三氟_2_ 丙醇（實例27步驟1)偶合’得到呈四種異構體混合物形式之 ’’·二氟-2-(4-(-2-(四氫-2H-哌喃-4·基ψ基）-4-(2-噻吩基 磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇。 此混合物使用對掌性SFc(chiralpak@认管柱（25〇χ2ΐ 5 μιη)，使用超臨界〇〇2中3〇0/〇曱醇（〇 2〇/〇二乙胺），總 158287.doc •178· 201238941 流速為65 mL/min)來解析。峰丨及2第二次使用SFC(IC管柱 C25〇x21 mm ’ 5 μιη) ’ 使用超臨界 c〇2* 25〇/〇 曱醇（〇 2〇/〇二 乙胺）作為溶離劑）來純化。此得到95%以上非對映異構體 與對映異構體過量之四種產物。
(2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)_2-(四氫-2H-哌喃-4-基曱基）-4- (2-噻吩基磺醢基）-1_哌嗪基）苯基）_2_丙醇；（2R)lll三 氟-2-(4-((2S)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基曱基）-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇；（28)4，^三氟 _2_(4_((2S)_2_ (四氫-2H-哌喃-4-基曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基卜丨·哌嗪基） 苯基）-2-丙醇；（2S)-1，1，1_ 三氟 _2_(4_((2R)_2_(四氫 211_哌 喃-4-基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基哌嗪基）苯基丙 醇。 第一溶離峰（第1號峰） *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (dd, J=1.3, 5.0 Hz, 1 H), 7*53 (dd, 1.3, 3.8 Hz, 1 H), 7.34 (d, y=8.6 Hz 2 H) 7.14 (dd, -3.9, 4.9 Hz，1 H)，6·79 (d，Hz，2 H) 3 99 (br. s·，1 H)，3·84-3·69 (m, 2 H)，3·66-3·50 (m，2 H)，3 43- 158287.doc -179· 201238941 3.23 (m，1 H)，3.18-3.04 (m，1 H)，2.70-2.56 (m，1 H)，2.48 (dt，*7=3.5, 11.3 Hz，1 H)，1.75-1.51 (m，6 H)，1.50-0.95 (m， ό H)。m/z (ESI，正離子）519 2 (m+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH^ ^)=0.111 μΜ ； 〇K-GKRP EC5〇 (LC MS/MS)= 0.162 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰） !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (dd, /=1.2, 4.9 Hz, 1 Η), 7.58-7.44 (m, 1 Η), 7.41-7.23 (m, 2 Η), 7.21-7.04 (m, 1 Η), 6.80 (s, 2 Η), 3.99 (br. s., 1 H), 3.85-3.66 (m, 2 H), 3.66-3.46 (m, 2 H), 3.41-3.26 (m, 2 H), 3.18-3.04 (m, 2 H), 2.61 (dd, 7=3.0, 11.4 Hz, 1 H), 2.48 (dt, J=3.6, 11.4 Hz, 1 H)，1.66 (m，1 H)，1.57 (m，4 H)，1.51-0.90 (m，5 H)。m/z (ESI，正離子）519.2 (m+H)+。GK-GKRP EC5〇 (NADPH 偶 合）=0.124 μΜ ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS)=0.128 μΜ。 第三溶離峰（第3號峰） 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (d, /=4.9 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.47 (s, 2 H), 7.27 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 6.91 (d, 7=9.0 Hz, 2 H), 4.20-4.02 (m, 1 H), 3.93-3.81 (m, 2 H), 3.79-3.63 (m, 2 H), 3.53-3.36 (m, 2 H), 3.31-3.17 (m, 1 H), 2.78-2.69 (m, 1 H), 2.60 (dt, 7=3.6, 11.3 Hz, 1 H), 1.78 (m, 1 H)，1.71 (叫 4 H)，1.61-1.06 (m, 6 H)。m/z (ESI,正離 子）519.2 (M+H)+。GK-GKRP EC5。（NADPH 偶合）=13.0 μΜ。 第四溶離峰（第4號峰） 158287.doc -180- 201238941 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (d, J=4A Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.46 (d, /=8.4 Hz, 2 H), 7.32-7.18 (m, 1 H), 6.91 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 4.10 (br. s., 1 H), 3.87 (t, 7=11.0 Hz, 2 H), 3.79-3.61 (m, 2 H), 3.57-3.38 (m, 1 H), 3.30-3.18 (m, 1 H), 2.73 (dd, 7=3.3, 11.3 Hz, 1 H), 2.66-2.50 (m, 1 H)，1.86-1.73 (m，1 H), 1.69 (s，3 H)，1.62-0.87 (m，8 H)。 m/z (ESI，正離子）519.2 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=>5〇 μΜ。 實例38 : l,l，l_三氟-2_(4-(2_(2•氟苯曱基）_4_(2-噻吩基磺醯 基）-1-哌嗪基）笨基）_2_丙醇
根據針對實例36所報導之程序，以第三丁氧羰
基）胺基）-4-(2-氟苯基）丁酸（Chem-Impex International, Inc.(W00d Dale，IL))為起始物且與2(4·溴笨基三 氟-2_丙醇（實例27步驟D偶合，得到呈四種異構體混合物 形式之U，U說_2_(4_(-2-(2_氣笨甲基）斗(2·噻吩基磺醯 基哌嗪基）笨基）_2_丙醇。 158287.doc 201238941
(2R)-1’1’1-二氟·2·(4-((2ϊ1)、2、(2_ι苯曱基）_4_(2 嚷吩基續 醯基）小略嗪基）苯基）-2，醇；（2R)_1，1,1_三n(4_((2s) 2-(2-ii苯曱基）-4-(2“塞吩基續醢基）_1_娘唤基）苯基パ·丙 基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2-丙醇；（2S)-1，1，1-三氟_2_(4 ((2S)-2-(2-氣苯曱基）-4-(2-嗟吩基續酿基）-1-B底嗪基）苯基）_ 2-丙醇。4 NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 7.86 (d，《/=4.9 Hz，1 H), 7.64-7.54 (m, 1 H), 7.45 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 7.32 (t, *7=7.6 Hz，1 H)，7.26-7.16 (m, 2 H)，7.14-6.93 (m，4 H)， 4.29-4.18 (m, 1 H), 3.87-3.76 (m, 1 H), 3.61-3.48 (m, 2 H), 3.41 (dt, J=3.5, 12.0 Hz, 1 H), 3.13-3.01 (m, 1 H), 2.85 (dd, *7=3.8，13.2 Hz，1 H)，2.62-2.49 (m，2 H)，1.69 (s，3 H)。 m/z (ESI，正離子）529.0 (M+H)+。GK-GKRP EC50
(NADPH 偶合）= 0.515 μΜ ； GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS)=0.850 μΜ。 實例39 : 1，1，1-三氟-2-(4-(2-(3-氟苯甲基）-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-娘嗓基）苯基）-2 -丙醇 158287.doc -182- 201238941
根據針對實例: 基）胺基）-4-(3- 例36所報導之程序，以（3S)_3_((第三丁氧幾 (3_ I 苯基）丁酸（Acros/Fisher Scientific (Waltham，MA))為起始物且與2-(4-溴苯基）-l，l，l-三氟_2_ 丙醇（實例27步驟1)偶合，得到呈四種異構體混合物形式之 I’l’l-二氟-2-(4-(-2-(3-氟苯曱基）_4_(2_噻吩基磺醯基•哌 秦基）苯基）-2 -丙醇。
H0^C^VvN'|'AJl
(2R)-1，1，1-二氟-2-(4-((2R)-2-(3_ 氟苯曱基）-4-(2-噻吩基績 醯基）-1-哌嗪基）笨基）-2-丙醇；三氟_2_(4_((2S)· 2-(3-氟苯曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）]_哌嗪基）苯基）2-丙 醇；（2s)-i，i，i-三氟-2-(4-((2汉)_2_(3_氟苯曱基）4 (2 噻吩 基磺酿基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇；（2S)-l,l，i_三氟_2-(4-((2S)-2-(3-氟苯曱基）-4-(2-嘍吩基磺醯基）_κ哌嗪基）苯基）_ 158287.doc •183· 201238941 2-丙醇。NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 7.86 (dd，·7=1.2, 5·1 Hz, 1 H), 7.64-7.59 (m, 1 H), 7.55-7.48 (m, 2 H), 7.36-7.15 (m，2 H)，7.11-6.77 (m，5 H)，4.17-4.09 (m，1 H)，3.84 (d， ^=10.0 Hz, 1 H), 3.61 (d, /=11.3 Hz, 1 H), 3.55-3.43 (m, 1 H)，3.42-3.34 (m，1 H)，3.19-3.04 (m，1 H)，2.69-2.48 (m，3 H)，(s，3 H)。m/z (ESI，正離子）529 〇 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=0.802 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=l.〇9 μΜ。 實例40 . l，l5l_三氟_2_(4_(2 (4_氟笨甲基噻吩基磺醯 基）-1-哌嗪基）笨基）·2_丙醇
根據針對實例36所報導之程序，以（3S)-3-((第三丁氧羰 基）胺基g ϋ· «·、 、-氟本基）丁酸（Acros/Fisher Scientific (Wajtham’ MA))為起始物且與2-(4_漠苯基）-l，l，l-三氣-2- ，’ 一氟_2-(4-(-2-(4-氟笨甲基）_4·(2_噻吩基磺醯基广卜哌 嗪基）苯基）-2-丙醇。
1丙1 醇i(實例27步驟1}偶合’得到呈四種異構體混合物形式之 158287.doc 201238941
F F (2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(4·氟苯甲基）-4-(2-噻吩基績 醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇；（2R)-1，1，1-三氟·2_(4_((2δ)_ 2-(4-氟苯甲基）-4-(2-°塞吩基績醯基）-1-°辰嗪基）苯基）_2-丙 醇；（2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(4-敗笨甲基）_4·(2-售吩 • 基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇；ι·2_(4_ ((2S )-2-(4-說苯曱基）-4-(2 -嚷吩基罐醯基）-1_旅。秦基）苯基）_ 2-丙醇》!H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.93-7.81 (m, 1 H)， 7.61 (d, 7=2.5 Hz, 1 H), 7.56-7.43 (m, 2 H), 7.30-7.15 (m, 3 H), 7.08-6.91 (m，4 H)，4.11 (br. s.，1 H)，3_84 (d，《7=11.0
Hz, 1 H), 3.60 (d, 7=11.3 Hz, 1 H), 3.55-3.46 (m, 1 H), 3.40-3.35 (m, 1 H), 3.21-2.96 (m, 1 H), 2.72-2.47 (m, 3 H), 1.70 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）529.0 (M+H)+。GK-
• GKRP EC50 (NADPH偶合)=0.895 μΜ ; GK_GKRP EC50 (LC MS/MS)=1.25 μΜ。 實例41 : 1，1，1-三氟-2-(4-(4-(苯基續醯基）_2_(四氫-2H-派 喃-4-基甲基）-1-0底。秦基）苯基）·2 -丙醇
158287.doc -185- 201238941 根據針對實例36所報導之程序，以N_(第三丁氧羰基）_3_ (四氫-2H-哌喃-4-基）-L-丙胺酸（Acros/Fisher Scientific (Waltham，ΜΑ))為起始物且與苯磺醯氯（Sigma_Aldrich，^ Louis，MO)及2-(4-溴苯基三氟_2_丙醇（實例2γ步驟 υ偶合，得到呈四種化合物混合物形式之^，卜三氟·2 (4_ (4-(苯基磺醯基）-2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）·ι_哌嗪基）苯 基）-2-丙醇。
f3c ηοΛ
(2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-4-(苯基磺醯基）_2·(四氫 _211_0底 喃-4-基甲基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇；三氟_2_ (4-((2S)-4-(苯基磺醯基）-2-(四氫-2H-哌喃_4_基曱基）]_哌 嗪基）苯基）-2-丙醇；（2S)-1，1，1·三氟-2-(4_((2R)_4_(苯基罐 酿基）-2-(四氩-2H-派喃-4-基曱基）-1-呢嗓基）苯基）_2_丙 醇；（2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-4-(苯基磺醯基）_2_(四氫 _ 2H-0底喊-4-基甲基）-1_〇底0秦基）本基）-2-丙醇。1只nmR (400 MHz, CD3〇D) δ 7.83 (s, 2 Η), 7.65 (s, 3 H), 7.44 (d, 7=8.8
Hz，2 H)，6.89 (d，J=9.0 Hz，2 H)，4.06 (如，1 h) 3 92-3 82 (m，2 H)，3.80-3.72 (m, 1 H)，3.67 (d，hz 1 H) 158287.doc • 186 - 201238941 3.47-3.37 (m, 1 Η), 3.31-3.19 (m, 1 Η), 2.65 (dd, /=3.1, 11.5 Hz, 1 H), 2.51 (dt, J=3.6, 11.4 Hz, 1 H), 1.83-1.73 (m, 1 H), 1.68 (s, 4 H), 1.60-1.49 (m, 2 H), 1.40-1.03 (m, 5 H)。m/z (ESI,正離子）513 0 (m+h)+。gk-GKRP EC50 (NADPH偶合）=〇.785 μΜ; gK-GKRP EC5。（LC MS/MS)= 0.572 μΜ。
實例 42 . 1，1，1，3,33_ 六氟 _2_(4_(2_(3 甲基苯曱基）_4_(2_ 噻 吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇鹽酸鹽
根據針對貫例36所報導之程序，以N_(第三丁氧幾基）·3_ 甲基-L-笨基丙胺酸（Sigma_Aldrich，以[仙匕，μ〇)為起始 物且與2-(4->臭笨基）_1，1，133,3_六氣_2_丙醇（出崎尽^^ 心讲.尤扣.2〇〇2, /2，则9)偶合，得到所需產物。用4 ν HC1之二噁烷溶液酸化游離鹼，得到呈兩種對映異構體混 &物形式之1，1，13,3,3六氟_2·(4·(2_(3·甲基苯甲基 嘆为基〶醢基）旅嗪基）苯基）_2_丙醇鹽酸鹽。
1/，1，3,3,3_六氟_2_(4_((211)_2_(3-甲基苯甲基）_4(2_嘆吩基 碩醯基）_1_哌嗪基）苯基）-2-丙醇鹽酸鹽；m'3,3·六氟· 158287.doc 201238941 2-(4-((2S)-2-(3-甲基苯甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪 基）苯基）-2-丙醇鹽酸鹽。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.87- 7.83 (m, 1 Η), 7.62-7.58 (m, 3 Η), 7.24-7.21 (m, 1 Η), 7.19-7.14 (m, 1 Η), 7.08-6.99 (m, 5 Η), 4.17-4.11 (m, 1 Η), 3.88- 3.82 (m, 1 Η), 3.68-3.56 (m, 2 Η), 3.42-3.34 (m, 1 Η), 3.12-3.04 (m, 1 Η), 2.62-2.53 (m, 2 Η), 2.51-2.46 (m, 1 Η), 2.31 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）578.8 (M+H)+。GK-GKRP EC5〇 (NADPH^ ^)=0.724 μΜ ； GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS)=0.688 μΜ。 實例 43 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-(4-甲基苯甲基）_4_(2-噻 吩基續酿基）-1-派嗓基）苯基）·2-丙醇鹽酸鹽
根據針對實例36所報導之程序，以N_(第三丁氧 甲基-L-苯基丙胺酸（Sigma-Aldrich，St Louis NK 物且奧2彳4-溴芏某~ 守ι程斤，以N-(第三丁氧羰基）_4_ ma_Aldrich’ St. Louis，M0)為起始 Μ 3 3_丄夂〜
HC1之二噁烷溶液酸化游離鹼，得到呈兩 -------)rg. Med. 3〇〇9)偶合’得到所需產物。用4 N 疼離鹼，得到呈兩種對映異構體混 六氟 _2_(4'(2-(4-f 基苯 f 基）-4-(2- 合物形式之1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(2_(4·甲基苯甲
158287.doc •188· 201238941 氡-2-(4_((2S)-2-(4-甲基苯甲基）-4-(2-噻吩基 豢基）苯基）-2-丙醇鹽酸鹽；1，1，1，3,3,3-六氟-2 (4 ((2R)-2~(4-甲基苯曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪 基）苯基）2_ 兩醇鹽酸鹽。NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7 86 7 83 (m，1 Η)，7.61-7.56 (m，3 Η)，7.24-7.20 (m，1 Η)， 7.13 7.〇7 (m，4 Η)，7.05-7.00 (m，2 Η)，4.15-4.08 (m，1 Η)， 3.86-3.81 (mj χ 3.66-3.55 (m, 2 Η), 3.41-3.33 (m, 1 Η),
3.10-3·03 (m，1 Η)，2.61 ·2·53 (m，2 Η), 2.51-2.46 (m，1 Η)， 2.29 (s，3 Η)。m/z (ESI，正離子）578.8 (Μ+Η)+。GK-GKRP EC5。（NADPH偶合）=2.50 μΜ ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS)=2.62 μΜ。
實例44 . l，i，i_三氟_2_(4_(2-(羥基曱基）_4_(2_噻吩基續醯 基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇
bci3 步驟6 0 II N-S Ο 158287.doc •189· 201238941 步驟1 : Ο-苯曱基-L-絲胺酿基甘胺酸曱酯三氟乙酸鹽 向250 mL圓底燒瓶饋入〇_苯曱基_N-(第三丁氧羰基）-L-絲胺酸（7.28 g ’ 24.65 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis， MO))、甘胺酸曱酯鹽酸鹽（3.09 8,24.65 111111〇1，51§11^-Aldrich (St. Louis，MO))、亨尼格驗（8.83 mL，50.5 mmol) 及 DMF(100 mL)。冷卻至 〇。(：後，添加 HATU(9.37 g，24.65 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))。添加結束後，反 應物緩慢升溫至室溫且攪拌3小時。用EtOAc(300 mL)稀釋 混合物且有機溶液先後用0.5 N HC1水溶液（150 mL)、飽和隹 NaHC03 水溶液（150 mL)、水（150 mL)與鹽水（15〇 mL)洗 滌。接著乾燥有機層（MgSCU)且濃縮。粗物質溶解於2:1 CHzCh/TFA溶液（1〇〇 mL)中且在室溫下攪拌2小時。接著 濃縮混合物且與甲苯（2x1 〇〇 mL)共沸，得到呈黃色焦油狀 之Ο-苯甲基-L-絲胺醯基甘胺酸甲酯三氟乙酸鹽（937 g)。 產物未經純化即進行下一步驟。 步驟2: 3-((苯甲氧基）甲基）_2,5_哌嗪二酮 白250 mL圓底燒瓶鑛入〇_苯甲基_l_絲胺醯基甘胺酸曱_ 酯三氟乙酸鹽（9.37 g，24.64 mmol)及3:1 MeOH/三乙胺（5〇 mL)。接著混合物加熱至回流，保持16小時。接著反應物 冷卻至室溫，濃縮，且用冰冷5〇% Et〇H水溶液（5〇加“稀 釋。所得沈澱藉由過濾來收集且在減壓下乾燥，得到呈白 色固體狀之3·(苯f氧基曱基）哌嗪_2,5_二_(3 % g)。 步驟3 : 2-((苯甲氧基）甲基）哌嗪 向250 mL圓底燒觀饋入氫化經銘（1 871 g，49 3 _〇ι) 158287.doc •190· 201238941 及THF(75 mL)。冷卻至〇。〇後，緩慢添加3-(苯甲氧基甲基） 略°秦-2,5-二洞（3.85 g ’ 16_44 mmol)。混合物升溫至室溫， 接著在回流下加熱1小時。此後，混合物冷卻至〇。〇且用十 水合硫酸鈉（20 g)淬滅反應’並用力攪拌1小時。過濾混合 物且濃縮濾液，得到呈黃色油狀之2-(苯甲氧基曱基）哌嗪 (2.60 g)。此物質未經純化即進行下一步驟。 步驟4 : 3-((笨曱氧基）甲基）-^(2-噻吩基磺醯基）哌嗪 向250 mL圓底燒瓶饋入2-(苯甲氧基曱基）哌嗪（2.10 g， 10.1 mmol)、三乙胺（1.42 mL’ 10.2 mmol)及CH2C12(50 mL)。冷卻至〇°C後，經由注射器緩慢添加2-噻吩磺醯氣 (1.84 g，10.1 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO)) » 2小 時後’濃縮混合物且用EtOAc(200 mL)稀釋。用1 N HC1 (2x50 mL)洗滌有機溶液且用Na2C03使合併之酸層為驗 性。用EtOAc(3xlO〇 mL)萃取所得鹼性溶液且乾燥合併之 有機層（MgSOO，過濾且濃縮，得到呈黃色焦油狀之3_(苯 甲氧基甲基）-1-(嘆吩-2-基續酿基）派。秦（1.79 g)。 步驟5 : 2-(4-(2-((苯甲氧基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_ι_ 哌嗪基）苯基）-1，1,1-三氟-2-丙酵 3-(本曱氧基曱基）-1-(嘆吩_2_基項酿基）〇辰嗓（2.95 g， 8·37 mmol)、2-(4-溴苯基）-l，l，l-三氟丙-2-醇（2.70 g， 10.04 mmol，實例27步驟1)、二環己基（2，，6，-二異丙氧基聯 苯-2-基）膦（RuPhos)(0.156 g，0.335 mmol，Strem
Chemicals (Newburyport，MA))、參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇) (0.153 g » 0.167 mmol > Strem Chemicals (Newburyport, 158287.doc -191 - 201238941 ΜΑ))、第三 丁醇鈉（2.011 g，20.92 mmol)及甲苯（50 mL)之 混合物添加至高壓反應容器中。密封容器且在l〇〇°c下加 熱16小時。接著用EtOAc(200 mL)稀釋溶液。用水（1〇〇 mL)及鹽水（100 mL)洗滌有機溶液，接著乾燥（MgS04)，過 濾且濃縮。粗物質進行矽膠急驟層析（12〇 g，己烷中5_ 80°/。（10°/。MeOH-EtOAc)) ’得到呈四種異構體混合物形式 之2-(4-(2-((笨曱氧基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_丨·哌嗪基） 苯基）-1，1，1-三敗-2-丙醇（3.95 g)。
ΟΒη 〇 (2R)-2-(4-((2R)-2-((苯甲氧基）甲基）4 (2噻吩基磺醯基）_ 1-°底嗪基）苯基）-1，1，1·三氣_2_丙醇；（2r)_2_(4((2S)_2·((苯 甲氧基）甲基）-4-(2-售吩基續醯基派嗓基）苯基 二氟-2-丙醇；（2S)-2-(4-((2R)-2-((苯甲氧基）甲基）_4_(2·噻 吩基續酿基）小略嗓基）苯基）_u，Ua_2丙醇；（2S)_2· (4-((2S)-2-((苯甲氧基）曱基）_4_(2_售吩基項酿基w略嗪 基）苯基）-1，1，1-二氟-2-丙醇。丨η NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.64-7.58 (m，2 Η)，7.42-7.40 (m，2 Η)，7.35-7.26 (m，5 Η)， 7.17-7.15 (m, 1 Η), 6.84-6.82 (m, 2 Η), 4.55-4.45 (m, 2 Η), 4.06-3.99 (m, 2 Η), 3.82-3.74 (m3 2 Η), 3.48-3.44 (m, 2 Η), 158287.doc -192- 201238941 3.23_3.17 (m，1 H)，2.72-2.61 (m，2 H)，1.74 (s，3 Η)。m/z (ESI,正離子）54!」（m+h)+。GK-GKRP EC5。（NADPH 偶 合）=0.420 μΜ ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS)=0.617 μΜ » 步驟0 : 1，1，1_三氟-2-(4-(2-(羥基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-哌嗪基）苯基）_2-丙醇 向250 mL圓底燒瓶饋入2-(4-(2-((苯甲氧基）甲基）-4-(2-嗟吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基-三氟-2·丙酵（2.93 g，5.43 mmol)及 CH2C12(50 mL)且冷卻至-78°C。1.0 Μ BC13；·谷液（1 M CH2CI2l|’7.31mL，7.31mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))缓慢添加至混合物中且在_78。〇下 授拌反應物1小時。此後，添加MeOH(25 mL)且混合物升 溫至室溫。真空移除MeOH後’添加乙醚（1〇〇 mL)。所得 沈澱藉由過慮來枚集，在減壓下乾燥，得到呈四種異構體 混合物形式之1，1，1-三氟-2-(4-(2-(羥基甲基）_4_(2_噻吩基 磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇（2.17 g)。
(2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(羥基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-派嗪基）苯基）-2-丙醇；（2R)-l，i，i_三氟_2-(4-((2S)-2· (經基甲基）-4-(2-嘆吩基確醯基）-1•派嗪基）苯基）_2_丙醇； 158287.doc -193- 201238941 (2S)-1，1，1-二 1-2-(4-((2R)-2-(經基甲基）-4-(2-售吩基續醢 基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇；（2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2- (羥基曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_丨_哌嗪基）苯基）_2_丙醇。 lH NMR NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.65 (dd, /-1.3, 5.0 Hz, 1 Η), 7.58 (dd, 7=1.4, 3.7 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.20-7.15 (m, 1 H), 6.93-6.85 (m, 2 H), 3.97-3.86 (m, 3 H), 3.75-3.65 (m, 2 H), 3.50-3.46 (m, 1 H), 3.33-3.26 (m, 1 H), 2.80-2.69 (m，2 H)，1.74 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）45i 1 (M+H)+。 混合物使用對掌性SFC(OJH管柱，21 x250 mm，5 μΜ， 使用70%超臨界CO2/30% iPrOH(0.2%二乙胺），流速為65 mL/min)來解析，得到95%以上非對映異構體及對映異構 體過量之四種產物。 第一溶離峰（第1號峰）
!H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.66-7.64 (dd, 7=5.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.59-7.57 (dd, J=3.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.45-7.42 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 7.18-7.16 (dd, 7=5.0, 3.7 Hz, 1 H), 6.90-6.88 (m, 2 H), 3.97-3.86 (m, 3 H), 3.75-3.67 (m, 2 H), 3.50-3.45 (m, 1 H), 3.33-3.26 (m, 1 H), 2.79-2.68 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H)。m/z (ESI,正離子）451.1 (M+H)+ » GK-GKRP EC50 (NADPH 偶合）=2.06 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=50 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰） !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.66-7.64 (dd, /=5.0, 1.2 158287.doc -194- 201238941 Ηζ» 1 Η), 7.59-7.57 (dd, /=3.7, 1.2 Hz, 1 Η), 7.45-7.42 (d, /=8.8 Hz, 2 Η), 7.18-7.16 (dd, /=5.0, 3.7 Hz, 1 H), 6.90- 6.88 (m, 2 H), 3.97-3.86 (m, 3 H), 3.75-3.67 (m, 2 H), 3.50- 3.45 (m, 1 H), 3.33-3.26 (m, 1 H), 2.79-2.68 (m, 2 H), 1.74 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）451.1 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH 偶合）=2.06 μΜ ； GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS)=3.38 μΜ。 第三溶離峰（第3號峰） !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.66-7.64 (dd, J=5.0, 1.1 Ηζ» 1 Η), 7.59-7.57 (dd, J=3.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.45-7.42 (d, /=8.6 Hz, 2 H), 7.18-7.16 (dd, 7=5.0, 3.7 Hz, 1 H), 6.90- 6.88 (m, 2 H), 3.97-3.86 (m, 3 H), 3.75-3.67 (m, 2 H), 3.50- 3.45 (m, 1 H), 3.33-3.26 (m, 1 H), 2.79-2.68 (m, 2 H), 1.73 (s, 3 H)。m/z (ESI，正離子）451」（M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH 偶合）=>50 μΜ ； GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS)=>50 μΜ。 第四溶離峰（第4號峰） NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.66-7.64 (dd, 7=5.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.59-7.57 (dd, J=3.7, l.l Hz, 1 H), 7.45-7.42 (d, 7=8.6 Hz, 2 H), 7.18-7.16 (dd, J=5.0, 3.7 Hz, 1 H), 6.90- 6.88 (m, 2 H), 3.97-3.86 (m, 3 3.75.3.67 (m, 2 H), 3.50- 3.45 (m, 1 H), 3.33-3.26 (m, 1 2.79-2.68 (m, 2 H), 1.73
(s, 3 H) = m/z (ESI,正離子）451 · 1 (m+H)+。GK-GKRP EC5〇 (NADPH 偶合）=>5〇 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC 158287.doc •195· 201238941 MS/MS)=>50 μΜ。 實例45 : 1，1，1-三氟-2-(4-(2-(((3S)-3-曱基-4_嗎啉基）曱基）_ 4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇
步驟1 :曱烷磺酸（4-(2-噻吩基磺醯基 經基-1-甲基乙基）苯基）-2-〇底嗪基）甲酉旨 向25 mL圓底燒瓶饋入l，l，l-三氟- 2-(4-(2-(經基曱基）_4-(2-喔吩基續醢基）-l-n底嗪基）苯基）-2-丙醇（4〇〇 mg, 〇888 mmol，實例44)、三乙胺（136 pL，0.977 mm〇i)及 ch2C12(5 mL)。冷卻至〇°C後，經由注射器緩慢添加甲烷績醯氣（69 2 μί ’ 0.888 mmol)。接著反應物升溫至室溫且攪拌3小時。 此後’濃縮混合物且藉由管柱層析（12 g石夕膠，CH2CI2中 5%-80%(10% MeOH-CHaCD)來純化粗物質，得到呈無色 泡沫狀之甲烷磺酸（4-(2-噻吩基磺醯基）-1_(4_(2,2,2-三氣-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲酯（403 mg)。 步驟2 : 1，1，1-三氟-2-(4-(2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）曱基）_ 4-(2-嗟吩基確醯基）-1-派°秦基）苯基）-2-丙醇 向20 mL小瓶饋入曱烧確酸（4-(2-噻吩基績醯基 (2，2,2 -三敗-1·經基-1-甲基乙基）苯基）-2 -〇辰嗓基）甲醋（75 138287.doc -196- 201238941 mg ’ 0.142 mmol)、（S)-3-甲基嗎啉（28.7 mg，0.284 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))、碳酸卸（39.2 mg ’ 0.284 mmol)及乙腈（4 mL)。密封小瓶且在微波反應 器（Emrys Optimizer 自動微波合成儀，Uppsala，Sweden)中 在150°C下加熱90分鐘。此後，過濾混合物且濃縮濾液。 經由製備型矽膠TLC(CH2C12中5% MeOH)來純化粗物質， 得到呈四種異構體混合物形式之三氟_2·(4· (2-(((3 S)- 3-甲基-4-嗎琳基）曱基）-4-(2-噻吩基續醯基）-1-派嗪基）苯 基）-2-丙醇。
(2R)-1，1，1-三氟-2_(4-((2R)-2-(((3S)-3_ 甲基 _4_ 嗎啉基）曱 基）-4-(苯基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇； 氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）甲基）_4_(苯基磺醯 基）-1-派嗪基）苯基）-2-丙醇；（2S)-1，1，1-三氟 _2-(4-((2S)-2_ (((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）甲基）_4_(苯基磺醯基）_哌嗪基） 笨基）-2_丙醇；（2S)-l，l,l-三氟-2-(4-((2R)-2-(((3S)-3-甲美_ 4-嗎啉基）曱基）-4-(苯基磺醯基）_丨_哌嗪基）苯基）_2_丙醇。 此混合物使用對掌性SFC(ADH管柱，21x250 mm , 5 μΜ， I58287.doc •197· 201238941 使用69%超臨界C02及31% MeOH(0.2%二乙胺），流速為65 mL/min)分離，得到95%以上非對映異構體及對映異構體 過量之四種異構體。 第一溶離峰（第1號峰） *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.66-7.64 (dd, 7=5.1, 1.2 Hz, 1 Η), 7.59-7.57 (dd, /=3.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.45-7.42 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 7.19-7.16 (m, /=5.0, 3.7 Hz, 1 H), 6.82-6.80 (d, 7=8.9 Hz, 2 H), 4.09-4.04 (m, 1 H), 3.89-3.85 (m, 1 H), 3.80- 3.75 (m, 1 H), 3.73-3.69 (m, 1 H), 3.65-3.54 (m, 2 H), 3.43- 3.38 (m, 1 H), 3.30-3.20 (m, 3 H), 2.76-2.71 (m, 1 H), 2.62- 2.50 (m, 2 H), 2.40-2.34 (m, 1 H), 2.21-2.14 (m, 1 H), 1.94- 1.89 (m, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 1.03-1.02 (d, /=6.1 Hz, 3 H)。m/z (ESI，正離子）534.2 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH 偶合)=0.052 μΜ ； GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS)=〇.〇62 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰） NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.66-7.64 (dd, 7=5.1, 1.2 Hz, 1 H), 7.59-7.57 (dd, 7=3.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.45-7.42 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.19-7.16 (m, 7=5.0, 3.7 Hz, 1 H), 6.82-6.80 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 4.09-4.04 (m, 1 H), 3.89-3.85 (m, 1 H), 3.80- 3.75 (m, 1 H), 3.73-3.69 (m, 1 H), 3.65-3.54 (m, 2 H), 3.43- 3.38 (m, 1 H), 3.30-3.20 (m, 3 H), 2.76-2.71 (m, 1 H), 2.62- 2.50 (m, 2 H), 2.40-2.34 (m, 1 H), 2.21-2.14 (m, 1 H), 1.94- 1.89 (m, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 1.03-1.02 (d, /=6.1 Hz, 3 158287.doc -198· 201238941 Η)。m/z (ESI，正離子）534.2 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=0.068 μΜ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)= 0.071 μΜ ° 第三溶離峰（第3號峰） NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.66-7.64 (dd, 7=5.1, 1.2 Hz, 1 H), 7.59-7.57 (dd, /=3.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.42-7.40 (d, /=8.9 Hz, 2 H), 7.19-7.16 (m, /=5.0, 3.7 Hz, 1 H), 6.83- 6.80 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 4.11-4.07 (m, 1 H), 3.91-3.88 (m, 1 • H), 3.82-3.77 (m, 1 H), 3.68-3.64 (m, 1 H), 3.61-3.49 (m, 2 H), 3.37-3.27 (m, 2 H), 3.19-3.15 (m, 1 H), 2.83-2.78 (m, 1 H)，2.68-2.59 (m，2 H)，2.56-2.40 (m，4 H)，1.74 (s，3 H), 0.91-0.89 (d，《7=6.3 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離子）534 2 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=15.1 μΜ。 第四溶離峰（第4號峰） NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.66-7.64 (dd, 7=5 γ χ 2 _ Hz, 1 Η), 7.59-7.57 (dd, /=3.7, 1.2 Hz, 1 Η), 7.42-7.40 (d, •/=8.9 Ηζ，2 Η)，7.19-7.16 (m，*/=5_0, 3·7 Ηζ，1 Η)，6 83_ 6.80 (d，7=8.9 Ηζ，2 Η)，4.11-4.07 (m，1 Η)，3.91-3.88 (m，1 Η)，3.82-3.77 (m，1 Η)，3.68-3.64 (m，1 Η)，3.6Κ3.49 (m，2 Η)，3.37-3.27 (m，2 Η)，3.19-3.15 (m，1 Η)，2.83-2.78 (m，1 Η)，2.68-2.59 (m，2 Η)，2.56-2.40 (m，4 Η)，1.74 (s，3 Η)， 0.91-0.89 (d，*7=6.3 Ηζ，3 Η)。m/z (ESI，正離子）534 2 (Μ+Η)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合)=>50 μΜ。 下文闌述一替代性合成β 158287.doc •199· 201238941 H0\^Br NaOBu,甲莩 RuPhosfe 環 步驟2
(XO
Boc 1.HATU f ) 3. HCI Vyoh '? Boc 0 c N—\ 步驟1 步驟1 : (3S)-3-甲基-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-2·哌嗪 基）曱基）嗎啉 向1 L圓底燒瓶饋入（R)-l,4-雙（第三丁氧羰基）哌嗪-2-甲 酸（50.00 g，151 mmol，ASW MedChem (New Brunswick， NJ))、（S)-3-甲基嗎琳（16.84 g，166 mmol，Synthetech (Albany，OR))、100 mL DMF、HATU(66.2 g，174 mmo卜 Oakwood(West Columbia，SC))及亨尼格驗（33.0 mL，189 mmol)。在室溫下授拌1.5小時後，添加500 mL水且所得白 色沈澱藉由過濾來收集，並真空乾燥，得到中間物醯胺。 向其中添加1〇〇 mL THF及BHyTHF複合物（1 M THF溶液， 303 mL，303 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，ΜΟ))。在 60°C下加熱混合物1小時，接著冷卻至〇°C，其中緩慢添加 5 0 mL MeOH。鼓泡一旦停止，即真空移除溶劑。添加200 mL EtOAc及200 mL 4 M HC1之二噁烷溶液。在75°C下加熱 混合物1.5小時，接著冷卻至室溫》所形成之固體藉由過 濾來收集且真空乾燥，得到胺三鹽酸鹽。添加500 mL DCM及三乙胺（211 mL，1513 mmol)。混合物冷卻至〇°C且 逐份添加2- n塞吩績醯氯（27.6 g，151 mmol，Sigma-Aldrich)。 15分鐘後 ，添加250 mL水且分離各層 。乾燥有 機物（MgS04)，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析（0至10% 158287.doc •200· 201238941
MeOH/DCM)來純化所得油狀物，得到呈白色固體狀之 (3S)-3-甲基-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-2-哌嗪基）甲基） 嗎啉（10.50 g)。 步驟2 : 1，1，1-三氟·2_(4-((28)-2-(((38)-3-甲基-4·嗎啉基）甲 基）-4-(2-°塞吩基續酿基）_1_娘嗓基）苯基）-2-丙醇 向1 L壓力容器饋入（3S)-3-甲基-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺 酿基）-2-娘嗪基）甲基）嗎琳（i〇_5〇 g，30.4 mmol)、1〇〇 mL 甲苯、（2R)-(4-溴苯基）-l，l，l-三氟丙-2-醇（9.81 g，36.5 _ mmol ’實例243步驟1)及第三丁醇鈉（7.30 g，76 mmol)。 氮氣穿過溶液3分鐘，接著添加RuPhos把環（1.1 〇7 g， 1.520 mmol)及二環己基（2，，6，-二異丙氧基-[1，1'_聯苯]_2_ 基）膦RuPhos(0.709 g，1.520 mmol) » 密封容器且在 60。(：下 加熱12小時。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取》合併之有 機物經MgSCU乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠管柱層析（0_ 70°/。EA/Hex)來純化殘餘物，得到棕褐色泡沫狀物，向此 泡沫狀物中添加200 mL IPA且在室溫下授拌1小時。所形 ® 成之白色固體藉由過濾來收集，溶解於MeOH中，接著在 高真空下在70°C下乾燥1小時，得到純1，1，卜三氟_2_(4_ ((S)-2-(((S)-3-甲基嗎嚇·基）曱基）-4-(〇塞吩-2-基績酿基）派嗪· 1-基）苯基）丙-2-醇（8.15 g)。此物質與實例45中峰2—致。 HO- f3(
158287.doc -201 - 201238941 實例46 : ι，Μ•三氟_2_(4_(2_(8_氧雜_3_氮雜雙環[3 21]辛_ 3_基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇
根據針對實例45所報導之程序，使用8-氧雜-3-氮雜雙環 [3.2·1]辛院鹽酸鹽（AMRI Fine Chemicals(North Syracuse， NY))及甲烷磺酸（4-(2-噻吩基磺醯基）_卜(4_(2,2,2三氟-卜 羥基-1-甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基）曱酯（實例45步驟1)(使用 另一當量碳酸鉀），得到呈四種異構體混合物形式之^，卜 二氣-2-(4-(2_(8_氧雜_3_氮雜雙環[3 2 a]辛_3·基曱基）·4_(2_ 噻吩基磺醯基）-i-哌嗪基）苯基）_2-丙醇。
0 0 (2RM，i，i-三氟-2-(4-((2R)_2_(8_ 氧雜·3 氮雜雙環[3 2]] 辛-3-基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_κ哌嗪基）苯基）2丙 醇’（2R)-1，1，1-二氟i⑷((2§)_2_(8·氧雜·3氮雜雙環 [3.2.1]辛_3_基曱基）_4_(2_噻吩基磺醯基）1_哌嗪基）苯基）_ 158287.doc 202· 201238941 2-丙醇；（2S)-1,1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(8-氧雜-3-氮雜雙環 [3·2.1]辛_3_基甲基）·4_(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇；（2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(8-氧雜-3-氮雜雙環 [3.2.1]辛-3_基曱基）_4_(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇。iH NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.91-7.89 (m，1 H)， 7.68-7.66 (m，1 Η)，7.47-7.45 (d，/=8.8 Ηζ，2 Η)，7.29-7.17 (m，1 Η)，6.93-6.90 (d，·7=8.8 Ηζ，2 Η)，4.26-4.20 (m，2 Η)， 4·11-4.〇4 (m, 2 Η), 3.81-3.76 (m, 1 Η), 3.50-3.45 (m, 1 Η), ^ 3·26-3.20 (m, 1 Η), 2.75-2.55 (m, 5 Η), 2.42-2.39 (m, 1 Η), 2.28-2.19 (m，2 Η)，1.93-1.74 (m，4 Η)，1.70 (s，3 Η)。m/z (ESI，正離子）546 6 (Μ+Η)+β GK-GKRP EC50 (NADPH偶 合）=0.154 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=0.178 μΜ。 實例47 : 2-(4-(2-((2,2-二甲基-4-嗎啉基）甲基）_4_(2-噻吩基
磺醯基）-1^哌嗪基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙酵 f3c、 HO^ 根據針對實例45邱 is + p r .貝妁w所報導之权序，使用2,2·二曱基嗎啉 (…ridge(San Dieg〇，CA))，冑到呈四種異構體混合物 形式之2 (4-(2-((2,2-二曱基_4-嗎琳基）曱基）4(2售吩基續 酿基）小°底嗪基）笨基）-U，l-三敗I丙醇。 158287.doc <5 201238941 F3C ηοΛ
f3c, HO^
(2R)-2-(4-((2R)-2-((2,2-二曱基-4-嗎啉基）甲基）塞吩 基續醯基）-l-n底嗓基）苯基）-ΐ，ι，ΐ-三敦-2-丙醇；（2r)_2_(4_ ((2S)-2-((2,2-二甲基-4-嗎淋基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醢基）· I-0底嗓基）苯基）-1，1，1_ 三氟 _2_ 丙醇；（2S)-2-(4-((2R)-2-((2,2-二甲基-4-嗎琳基）甲基）-4-(2-噻吩基續醯基）_!_〇底嗪 基）本基）-1，1，1-三氣-2-丙醇；（2S)-2-(4-((2S)-2-((2,2-二甲 基-4-嗎啉基）甲基）_4-(2_噻吩基磺醯基）_1_哌嗪基）苯基）_ 1，1，1-三氟_2·丙醇。丨11]^111(4〇〇^1112，1)1^8〇_4)§8〇7_ 8.05 (m, 1 Η), 7.68-7.66 (m, 1 Η), 7.37-7.35 (m, 2 Η), 7.32- 7.29 (m, 1 Η), 6.88-6.86 (m, 2 Η), 4.15-4.12 (m, 1 Η), 3.91- 3.88 (m, 1Η), 3.46-3.42 (m, 4 H), 3.13-3.07 (m, 1 H), 2.60- 2.55 (m, 1 H), 2.49-2.38 (m, 3 H), 2.27-2.22 (m, 1 H), 2.16- 2.05 (m，3 H)，1.61 (s，3 H)，1U (s，3 H)，j 〇7 (s，3 H)。 m/z (ESI,正離子）548 2 (M+H)+。gk_gkrp ec50 (NADPH偶合）=〇.182 μΜ; gk-GKRP EC5。（LC MS/MS)= 0.295 μΜ » 實例48 : 1，1，1-三氟_2·(4_(2_((3_(羥基曱基）4嗎啉基）甲 158287.doc -204- 201238941 基）-4-(2. 基續酿基）-1-娘嗪基）苯基）-2.
丙醇
據針對實例45所報導之程序，使用％嗎啉基曱醇 (Tyger Scientific(EWing，njd’得到呈八種異構體混合物 形式之1，1，1-二氟-2-(4-(2-((3-(經基曱基）_4-嗎琳基）曱基）_ 4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇。
-〇
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0 0H
OH
(2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((3R)-3-(羥基曱基）_4_ 嗎琳 基）甲基）-4-(2-噻吩基續醯基）-1-哌嗪基）笨基）_2·丙醇； 158287.doc *2〇5- 201238941 (2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((3S)-3-(羥基甲基）·4 嗎咏 基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-卜哌嗪基）苯基）-2-兩醇. (2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3R)-3-(羥基曱基）·4 嗎琳 基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-¾醇. (2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-(羥基甲基） 基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-内醇. (2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-(羥基甲基）_4 嗎 # 基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2-内醇. (2S)-1，1，1-三氟-2-(4，（（2R)-2-(((3S)-3-(羥基甲基）、4 基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_兩醇. (28)-1，1，1-三氟-2-(4-((28)-2-(((3尺)-3-(羥基曱基）_4_ 基）甲基）-4-(2-售吩基續醢基）-1-n底嗪基）苯基）-2-丙醇 (2S)-1，1，1_ 三氟-2-(4-((2R)-2-(((3R)-3-(羥基甲基）_4_ 基）甲基）-4-(2-°塞吩基續醢基）-1-旅°秦基）苯基）-2-丙醇。1 NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 8.06 (m, 1 H), 7.69 (m> i m 7.38-7.31 (m，3 H)，6.88-6.87 (m，2 H)，4.54-4.52 (m，！ H) 4.13-3.95 (m, 2 H), 3.50-3.46 (m, 3 H), 3.18-3.15 (m, 2 H) 2.88-2.60 (m，3 H)，2.59-2.37 (m，4 H)，2.01-1.95 (m，i H)， 1.63-1.61 (m，2 H)，1.61 (s, 3 H)。m/z (ESI，正離子）550 2 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=〇.389 01^;〇〖-GKRP EC50 (LC MS/MS) = 0.606 μΜ。 實例49 : 1，1，1-三氟-2-(4-(2-((2-曱基-4-嗎啉基）甲基）_4-(2_ 噻吩基磺醯基）-1-裱嗪基）苯基）-2-丙醇 158287.doc •206· 201238941 F3°v /=\ /—\ ΐ? S'
P 根據針對實例45所報導之程序，使用2-甲基嗎啉（Tyger Scientinc(Ewing, NJ))，得到呈八種異構體混合物形式之 1，1，1-三氟-2-(4-(2-((2-甲基-4-嗎啉基）甲基）-4-(2-噻吩基磺 醯基）-1-哌嗪基）笨基）-2-丙醇。
,N
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-0 OMSMO- 、N c.1.-、、、
S9 OMSMO I N, 30, 3/ FH6
ΓΡ pp cb, fa 9 OHSMO-
S9 o"ro .N s/ 〇=sn〇 I .N， -0 OMSMO- N, (2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((2R)-2-甲基-4-嗎啉基）甲 基）-4-(2-°塞吩基績酿基）-1-°底°秦基）苯基）-2-丙醇；（2R)_ 158287.doc -207- 201238941 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((2S)-2-甲基-4-嗎琳基）曱基）_4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇；（2R)-1，1，1-三 氟-2-(4-((2S)-2-(((2R)-2-甲基-4-嗎淋基）曱基）-4-(2-嗟吩基 磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇；（2R)-1，1，1_三氟-2-(4-((2S)-2-(((2S)-2-甲基-4-嗎啉基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇；（2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((2S)-2-曱基-4-嗎啉基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_ι_哌嗪 基）苯基）-2-丙醇；（2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((2S)-2-甲 基-4-嗎琳基）曱基）-4-(2-售吩基續醯基）-1·旅嗓基）苯基）_2_ 丙醇；（2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((2R)-2-甲基-4-嗎啉 基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）·1·哌嗪基）苯基丙醇； (2S)-1，1，1-三氟-2-(4_((2R)-2-(((2R)-2-曱基-4-嗎啉基）甲 基）-4-(2-°塞吩基項醯基）-1·派嗓基）苯基）-2-丙醇。NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ 8.08-8.06 (m, 1 Η), 7.71-7.69 (m, 1 Η), 7.38-7.35 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.31-7.29 (m, 1 H), 6.89-6.86 (d, 7=9.2 Hz, 2 H), 4.13-4.09 (m, 2 H), 3.43-3.38 (m, 1 H), 3.12-3.06 (m, 1 H), 2.85-3.74 (m, 2 H), 2.69-2.59 (m, 2 H)，2.49-2.40 (m，3 H), 2.13-2.05 (m，2 H)，1.91-1.83 (m， 1 H)，1.80-1.71 (m，1 H)，1.61 (s，3 H)，1.60-1.56 (m，i h)， 1.02-0.95 (m，3 H)。m/z (ESI,正離子）534.2 (M+H)+。 GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=0.647 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS) = 0.707 μΜ。 實例 50 : 1，1，1-三氟-2-(4-(2-((lR，4R)_2-氧雜-5-氮雜雙環 [2.2.1]庚-5-基甲基）-4-(2-售吩基續酿基）·ι_旅唤基）苯基）_ 158287.doc -208 - 201238941 2-丙醇
根據針對實例45 雜雙環[2.2 U 報導之程序，使用（R，R)_2-氧雜-5-氮 得到呈 庚燒鹽酸鹽（Activate Scientific(Ware，UK))，
((1R，4R)_2·氧雜=4合物形式之m·三氟-2_(4_(2-
N N-S α Η0/^Ο~ν^ν"|^0 (2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2Κ)·2_((1κ，4κ)·2_ 氧雜-5_ 氣雜雙環 [2.2.1]庚-5-基甲基）-4-(2_噻吩基磺醯基）_1_哌嗪基）苯基）_ 2-丙醇，（2R)-1，1，1-三氟 _2_(4_((2S)_2 ((1R，4R) 2 氧雜 5- 氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基）_4_(2_噻吩基磺醯基）_1_哌嗪 基）苯基）-2-丙醇，（2S)-l，i，i_ 三氟 _2_(4-((2R)-2_((lR，4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5_基甲基）_4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇；三氟 _2_(4_((2S)_2_ ((lR，4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環卩上”庚·5_基甲基）_4·(2_噻吩 158287.doc •209· 201238941 基續酿基）·1-娘嗪基）苯基）-2-丙醇β iH nmr (400 MHz， CD3OD) δ 7.90 (dd, J=1.0, 5.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, /=3.5 Hz, 1 H), 7.47 (t，J=8.1 Hz，2 H)，7.28 (dd，J=3.8, 5.0 Hz, 1 H)， 6.99-6.87 (m, 2 H), 4.38-4.36 (m, l H), 4.05-3.90 (m, 2 H), 3.80-3.71 (m, 2 H), 3.60-3.44 (m, 3 H), 3.27-3.20 (m, 1 H), 3.06-3.02 (m, 2 H), 2.76-2.51 (m, 3 H)j 2.40-2.38 (m, 1 H), 1.84-1.64 (s, 5 H)。m/z (ESI，正離子）532 2 (M+H)+。GK_
GKRP EC5〇 (NADPH偶合）=0.670 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS)=0.880 μΜ。 實例51 : 2-(4-(2-((4,4-二氟-1-哌啶基）曱基）_4(2噻吩基磺 醯基）·1-派。秦基）苯基）-1，1，1-三氟·2_丙醇
根據針對實例61步驟2所報導之程序，4,4-二氟哌咬鹽酸 鹽（Sigma-Aldrich，St. Louis，MO)與 4-(2-噻吩基磺醯基）-i-(4-(2,2,2 -二氣-1-經基-1-甲基乙基）苯基）_2_裉《»秦甲搭偶 合’在藉由製備型HPLC(分離方法如下：溶劑：a=含0.1% NH4OH 之水，B=含 0.1% NH4OH 之 MeCN ;經 20 分鐘 10-90% ;管柱：phenomenex Gemini-NX C18 110A 5 μηι， 21x100 mm)純化後’得到2-(4-(2-((4,4-二氟-l-哌啶基）甲 基）-4-(2-噻吩基確醯基）-1-哌嗪基）苯基）·ι，ι，ι_三氟_2_丙醇 (四種異構體之混合物）。 •210· 158287.doc 201238941
(2R)-2-(4-((2R)-2-((4,4-二 l -1-哌啶基）甲基）_4_(2_ 噻吩基 嶒醯基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇；（211)-2-(4-((28)-2-((4,4-二氟-1-〇底咬基）甲基）_4_(2-嗟吩基績醢基）-1-口底嗪基）苯基）_1，1，卜三氟-2-丙醇；（2S)-2-(4-((2R)-2-((4,4-二氣-1-派啶基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_〗_哌嗪基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇；（2S)_2-(4-((2S)-2-((4,4-二氟-1-哌啶 基）曱基）_4_(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1-三氟-2_丙醇。4 NMR (400 MHz，DMSO-t/6) δ 8.08-8.06 (dd， ^5·1，1.1 Hz, 1 Η), 7.70-7.68 (dd, J=3.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.38-7.34 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.32-7.30 (m, 1 H), 6.89-6.87 (d, /=9.2 Hz, 2 H), 4.15-4.11 (m, 1 H), 3.46-3.38 (m, 3 H), 3-15-3.08 (m, 1 H), 2.69-2.63 (m, 1 H), 2.59-2.52 (m, 2 H), 2.46-2.38 (m, 4 H), 2.30-2.25 (m, 1 H), 1.79-1.73 (m, 4 H), h61 (s，3 H)» m/z (ESI，正離子）554.2 (M+H)+。GK-GKRP bc5〇 (NADPH^ ^)=1.05 μΜ ； GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS)=1.53 μΜ。 實例52 : i，i，i_三氟_2-(4_(2-((2-(羥基曱基）-4-嗎啉基）甲 158287.doc -211 - 201238941 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇 f3c
HOH
HO 根據針對實例45所報導之程序，使用2-嗎啉基甲醇 (Tyger Scientific(Ewing, NJ))，得到呈八種異構體混合物 形式之1，1，1-三氟-2-(4-(2-((2-(羥基曱基）-4-嗎啉基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇。
9 OMSMO -0 omsmo F3cg
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Ho 9 o=-s=o η c,'
戶 o=s-=° I 、N
H
-0 omsmo Λ3 omsmo Q1·/
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Ho b.
Λ3 omsmo 9 omsmo N- 158287.doc 212 201238941 (2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((2R)-2-(羥基甲基）_4_ 嗎啉 基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-卜哌嗪基）苯基）-2-丙醇； (2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((2S)-2-(羥基曱基）_4_ 嗎啉 基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； (2R)-1,1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((2R)-2-(羥基甲基）_4_ 嗎啉 基）甲基）-4-(2_噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）笨基）-2-丙醇； (2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((2S)-2-(羥基曱基）·4_ 嗎啉 基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； • (2S)-1，1，1_ 三氟-2-(4-((2S)-2-(((2S)-2-(羥基曱基）_4_ 嗎啉 基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； (2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((2S)-2-(羥基曱基）_4-嗎啉 基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇； (2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((2R)-2-(經基曱基）_4_ 嗎琳 基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醢基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇； (2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((2R)-2-(羥基甲基）·4_ 嗎啉 基）甲基）-4-(2-嗟吩基續酿基）-1-旅嗓基）苯基）_2_丙醇。^ • NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.65-7.64 (m, 1 Η), 7.60-7.58 (m, 1 Η), 7.44 -7.42 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.18-7.16 (m, 1 H), 6.83-6.78 (m, 2 H), 4.05-3.90 (m, 2 H), 3.83-3.78 (m, 2 H), 3.65-3.46 (m, 4 H), 3.43-3.37 (m, 1 H), 3.28-3.20 (m, 1 H), 2.82-2.56 (m, 5 H), 2.47-2.26 (m, 2 H), 2.09-1.97 (m, 1 H), 1.74 (m，3 H)。m/z (ESI,正離子）549 2 (m+H)+。GK- GKRP EC5〇 (NADPH^ ^ )=1.62 μΜ ； GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS)=1.17 μΜ。 158287.doc -213- 201238941 實例w ㈣吩基續酿基）小(4 (2 2 2三氟小經基 1-甲基乙基）苯基）-2-略嗪基）甲基）_3氮雜環丁醇 f3c ΗΟγ
OH 根據針對實例61步驟2所報導夕# — 等之程序，3-氮雜環丁醇鹽 酸鹽（Tyger ScientifiC(Ewing，NJ))與 4_(2 嗟吩基賴基）小 (4-(2,2,2-三氟-1-經基·1_甲基乙基）苯基）_2派嗪甲醛偶 合’在藉由製備型HPLC(分離方法如下；溶劑；α=含〇. 1 % ΝΗ4ΟΗ 之水 ’ Β=含 0.1% ΝΗ4ΟΗ 之 MeCN;經 20 分鐘 10-90% ;管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 110A 5 μιη， 21x100 mm)純化後，得到1-((4-(2-»塞吩基續醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-3-氮 雜環丁醇（四種異構體之混合物）。
OH
l-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lR)-2,2,2-三氟-1-羥 基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-3-氮雜環丁醇；1- 158287.doc -214- 201238941 (((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(0 s) 1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基^ t ^
』^氮雜環丁醇；L (((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基 ’2>2 -三氣_ 1 _經基 1-甲基乙基）笨基）-2-裉嗪基）甲基）7 ' ^ 氮雜環丁醇；L (((28)-4-(2-°塞吩基績醢基）-1-(4-((1；§'^2, ’2,2-三氟_1_翔基_1 甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-3·氮雜# 机技丞1 一
雜长丁醇。1h NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ 8.08-8.06 (m ι ^ ’ H)，7.68-7.66 (m，1
H)，7.40-7.38 (d，*7=9.2 Hz，2 H)，7.3m ’.29(m，lH)，6.86- 6.84 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 4.14-4.10 (m , v 5 1 H), 3.44-3.38 (m 4 H)，3·06_2·99 (m，1 H)，2.88-2.82 (m 〗⑴ ’ vm> 1 H), 2.73-2.70 (m 1 H), 2.57-2.53 (m, 2 H), 2.48-2.38 (m, 3 H), 2.〇7.2.〇4 (m； 1 H)，1.62 (s，3 H)e m/z _，正離子）5〇6 2 (闕)。 50 GK-GKRP EC50 (NADPH^ ^)=2.26 μΜ ； GK-GKRP EC (LC MS/MS)=le79 μΜ。 實例 Μ : 2m(((4_(2.㈣基伽基）+ (4 (2 2 2^ 氟-1-經基-i-甲基乙基）笨基）H秦基）曱基）胺基）小丙醇 ΝΗ
A
HO =根據針對實例45所報導之程序，由2_胺基_2_甲基4 —丙 醇（Sigma-Aldrich，St. Louis，ΜΟ)，在藉由管柱層析（24 g 梦膠 ’ 0.5·8°/〇 Me〇H-CH2Cl2)純化後，得到 2_ 甲基-2-(((4- (2-噻吩基磺醯基三氟羥基_丨_甲基乙基）苯 158287.doc •215- 201238941 基）·2·哌嗪基）甲基）胺基）-1-丙醇（四種異構體之混合物）。
、NH A HO
2-甲基-2-((((2r)_4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-((1r)_2 2 2·三 氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）曱基）胺基）丙 醇；2_ 甲基-2-((((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基 2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）胺 基）-1-丙醇；2-甲基-2-((((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基 ((1R)_2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基） 胺基）-1-两醇；2_曱基_2_((((2S)_4_(2_噻吩基磺醯基）^^-((1S) 2’2,2 -二氣-1-經基_ι_曱基乙基）本基）-2 -π底n秦基）曱美） 胺基）-1-丙醇。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7,65-7.64 (m 1 Η), 7.58-7.56 (m, 1 Η), 7.44-7.42 (d, 7=8.6 Hz, 2 H) 7.18-7.15 (m，i h)，6.86-6.83 (d，/=8.6 Hz，2 H)，3 93_3 86 (m, 2 H), 3.78-3.73 (m, 1 H), 3.51-3.46 (m, 1 H), 3.34.3 21 (m, 3 H), 2.92-2.87 (m, 1 H), 2.72-2.59 (m, 3 H), 1.74 (s? 3 H)’ 1.03 (s，3 h)，ι·〇2 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）522 2 (M+H)+。Gk_gkrP EC50 (NADPH偶合）=2.97 μΜ ; GK· 158287.doc •216- 201238941 GKRP EC50 (LC MS/MS)=2.78 μΜ 〇 實例55 : (4-(2-噻吩基橫醯基）-1-(4_(2,2,2-三氟經基_ι_ 曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）乙腈
CN 根據針對實例45所報導之程序，使用氰化鉀（Sigma_ Aldrich，St. Louis，MO)及另一當量碳酸鉀，得到呈四種異 φ 構體混合物形式之（4-(2-嗟吩基續醯基）-i_(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）乙腈。
CN
、CN
((2尺)-4-(2-噻吩基磺醯基）_1_(4-((111)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）乙腈；（(2R)-4-(2-噻吩基磺醯 基）-l-(4-((is)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪 基）乙腈；（(2S)-4-(2·噻吩基磺醯基）_l-(4-((lR)-2,2,2-三氟-l-經基-l-甲基乙基）苯基）·2_哌嗪基）乙腈；（(2S)-4-(2-噻吩 基項醯基）-l_(4-((l S)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯 基）-2-哌嗪基）乙腈。lHNMR(400 MHz，CDCl3)δ7.68-7.66 (m, 1 Η), 7.62-7.60 (m, 1 Η), 7.48-7.46 (d, 7=8.8 Hz, 158287.doc *217- 201238941 2 Η), 7.19-7.17 (m, 1 Η), 6.87-6.85 (d, /=8.8 Hz, 2 Η), 4.11-4.04 (m, 2 Η), 3.89-3.78 (m, 2 Η), 3.48-3.41 (m, 2 Η), 3.27-3.20 (m, 1 Η), 2.77-2.72 (m, 1 Η), 2.69-2.61 (m, 1 Η),
1.74 (s, 3 H)。m/z (ESI，正離子）460.1 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合)=3.03 μΜ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=3.94 μΜ。 實例56 : (3R)-1-((4-(2-噻吩基磺醯基_(4_(2,2 2_三氟，丄 羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）_3_。比咯啶醇
根據針對實例45所報導之程序，使用（3R)_3_d叫咬醇鹽 酸鹽（Sigma-Aidrich，St· L〇uis，M〇)及另一當量碳酸鉀，: 藉由管柱層析（80 g矽膠，己烷中2〇至1〇〇% ΕΚ)Α〇純化 後’知到（3r)-i-((4_(2“塞吩基磺醯基）_1(4 (2,22三氣+ 羥基-1-曱基乙基）笨基）·2_哌嗪基）曱基）3吡咯啶醇（四種 異構體之混合物）。 _
ΗΟ》 F3C
h〇4 f3c
O.H
158287.doc -218· 201238941 (3R)-l-(((2R)-4-(2-噻吩基續醯基）-1.(4-((}尺)_2,2,2-三氟- 1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）_3_ 0比咯啶醇； (3R)-l-(((2R)-4-(2-嗟吩基續酿基）_i_(4_((i s)-2,2,2-三氟- l_ 羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）_3_„比咯啶醇； (3R)-l-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基三氟小 經基-1-甲基6基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）_3_0比咯啶醇； (3R)-l-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基s)_2 2,2_三氟 羥基-1-甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）_3_吡咯啶醇β ιΗ
NMR (400 MHz，DMS〇-i/6) δ 8.07-8.05 (m，1 H)，7.69-7.67 (m, 1 Η), 7.38-7.36 (d, 7=9.1 Hz, 2 H), 7.32-7.29 (m, 1 H), 6.90-6.86 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 4.71-4.67 (m, 1 H), 4.17-4.12 (m, 3 H), 3.46-3.41 (mj 2 H), 3.17-3.04 (m, 1 H), 2.99-3.92 (m, 2 H), 2.63-2.59 (m, i 2.48-2.38 (m, 3 H), 1.95-1.89 (m，2 H)，）.61 (s，3 H)，1.55-1.50 (m，1 H)。m/z (ESI,正 離子）520.1 (M+H)、GK_GKRp Ec5。（NADpH 偶合）=3 5〇 μΜ。 實例 57 : l，i μ ，、’一氟_2-(4·(2-(2·甲基丙基）-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1_哌嗪基）笨基）_2·丙醇
恨佩 胺酸（s. 所報導之程序，以N-(第三丁氧幾基） 胺 ^(Sigma-Aldrich t τ ^ Louis, MO)為起始物且與 2-(4- 本基）-111 一齑 v ，，二氟·2·丙醇（實例27步驟1}偶合，經由管柱 158287.doc «219- 201238941 析（40㈣膠’ 0.5-8%Me〇H.CH2Cl2)純化後，得到！工工二 ST4丙7 基）-2-丙醇（四種異構體之混合物）。
(2R)-1’1，1-三 n(4_((2R)_2_(2 甲基丙基）4_(2_嘆吩基項 酿基）〜底。秦基）苯基）-2·丙醇；（叫1，1，1-三氣-2_(4_((2S)_ 2-(2-甲基丙基）_4_(2_。塞吩基磺酿基）_卜底嗪基）苯基卜2·丙 醇，（28)-1，1，1_三氟_2_(4_((叫2_(2曱基丙基噻吩 基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇；三氟_2(4_ ((2S)-2-(2-甲基丙基）-4-(2-噻吩基磺醯基•哌嗪基）苯基 2-丙醇。4 NMR (400 MHZ，CDCl3) S 7·64_7 62 (m, i H)， 7.57-7.55 (m, 1 H), 7.43 -7.40 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 7.17-7.14 (m, 1 H), 6.81-6.79 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 3.97-3.90 (m, 1 H), 3.75-3.68 (m, 2 H), 3.44-3.39 (m, 1 H), 3.34-3.27 (m, 1 H), 2.71-2.67 (m, 1 H), 2.63-2.57 (m, 1 H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 1.23-1.19 (m, 1 H), 0.92- 0.88 (m，6 H)。m/z (ESI，正離子）477」（M+H)+。GK-
GKRP EC50 (NADPH偶合）=0.655 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS)=1.02 μΜ。 158287.doc -220· 201238941 實例58 : 2-(4-(2-(環己基曱基）_4·(2_噻吩基磺醯基哌嗪 基）苯基）-1，1，卜三氟-2-丙醇
根據針對實例36所報導之程序，以n-(第三丁氧羰基）_3-環己基丙胺酸（Chem-Impex(Wo〇d Dale, IL))為起始物且與 2-(4-溴苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇（實例27步驟1)偶合，經由 管柱層析（40 g矽膠，0.5至8% MeOH-CH2Cl2)純化後，得 到2-(4-(2-(環己基甲基）-4-(2-嗔吩基續醯基）-1 -旅嗓基）苯 基）-1，1，1-三氟-2-丙醇（四種異構體之混合物）。
(2R)-2-(4-((2R)-2-(環己基甲基）_4-(2-噻吩基續醯基）-1-哌 嗪基）苯基）-1，1，1-三氟·2·丙醇；（2R)-2-(4-((2S)-2-(環己基 曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1·哌嗪基）苯基）—hi-三氟_2•丙 醇；（2S)-2-(4-((2R)-2-(環己基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）· I-0底嗪基）苯基）-1，1，1_三氟_2_丙醇；（2S)-2-(4-((2S)-2-(環 己基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_丨·哌嗪基）苯基三 158287.doc •221 · 201238941 氟-2-丙醇。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.64-7.62 (m，1 Η), 7.57-7.55 (m, 1 Η), 7.43-7.40 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.17-7.14 (m, 1 H), 6.81-6.79 (d, 7=8.6 Hz, 2 H), 3.97-3.90 (m, 1 H), 3.77-3.65 (m, 2 H), 3.44-3.39 (m, 1 H), 3.34-3.27 (m, 1 H), 2.73-2.67 (m, 1 H), 2.63-2.56 (m, 1 H), 2.32-2.31 (m> 1 H), 1.83-1.74 (m，2 H)，1.74 (s，3 H)，1.69-1.62 (m，4 H)， 1.28-1.15 (m，4 H)，0.90-0.84 (m，2 H)。m/z (ESI,正離子） 517.2 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=1.00 μΜ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=1.32 μΜ。 實例59 : 1，1，1-三氟-2-(4-(2-((3-"比啶基甲氧基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇
向25 mL圓底燒瓶饋入1，1，1-三氟-2-(4-(2-(羥基曱基）_4_ (嗟吩-2-基續酿基）-1-旅唤基）苯基）-2 -丙醇（25 mg，0.055 mmol，實例44)及DMF(5 mL)，冷卻至〇°C。向此溶液中添 加氫化鈉（7.3 mg，礦物油中60重量％，0.18 mmol) »混合 物升溫至室溫且攪拌20分鐘》冷卻至〇它後，添加3-(氣曱 基）吡啶鹽酸鹽（9.1 mg，0.055 mmol，Sigma-Aldrich (St.
Louis，MO))。反應物升溫至室溫且攪拌2小時。添加飽和 NH4C1水溶液（0.1 mL)，接著藉由矽膠製備型tlc(2:1(5%
MeOH-EtOAc):己烧）來純化混合物，得到呈四種異構體混 合物形式之1，1，1-三氟-2-(4-(2-((3-0比咬基甲氧基）曱基）_4_ 158287.doc -222· 201238941 (2-噻吩基確醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇（2〇 mg)。
f3c ho4—
(2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-((3-"比啶基甲氧基）甲基）_4- (2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇； 氟-2-(4-((2S)-2-((3·咐《啶基曱氧基）甲基）_4·(2_噻吩基磺醯 基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇；（2S)-1，1，1-三氟_2_(4-((2R)-2-((3·吼啶基甲氧基）甲基）_4_(2-噻吩基磺醯基）_卜哌嗪基）苯 基）-2_丙醇；（2S)-1，1，1-三氟 _2-(4-((2S)-2-((3-"比啶基曱氧 基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_1_哌嗪基）苯基）_2_丙醇。ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.40-8.38 (m, 1 Η), 7.67-7.65 (m, 1 Η), 7.60-7.58 (m, 1 Η), 7.52-7.46 (m, 3 Η), 7.45-7.39 (m, 1 Η), 7.22-7.18 (m, 2 Η), 6.88-6.86 (m, 2 Η), 4.45-4.35 (m, 2 Η), 4.26-4.22 (m, 1 Η), 3.91-3.77 (m, 3 Η), 3.73-3.69 (m, 1 Η), 3.41-3.27 (m, 2 Η), 2.84-2.79 (m, 1 Η), 2.69-2.60 (m, 1 Η)，1.74 (s，3 Η)。m/z (ESI,正離子）542.1 (Μ+Η)+。 GK-GKRP EC50 (NADPH偶合)==4.93 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=4_93 μΜ。 實例 60 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(4-(11{-咪唑-4_基續醯基）_ 158287.doc -223 - 201238941 i-哌嗪基）苯基）-2_丙醇
根據針對實例3 2所報$ & . 守义程序，使用1H-咪唑-4-磺醢氣 (Chembridge(San Dieso γδ、、 (Λ t g ’ CA))，得到 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4- (4-(旧-咪〇坐-4_基續酿美 基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇。咕 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ s 41 , 6 8.41 (S} 1 Η), 7.89 (s, 1 Η), (s, 1 Η), 7.47 (d, 7=8.7 Hz, 2 Η), 7.01 (d, /=8.7 Hz, 1 )’ ’32 3.28 (m, 4 H)，3.14-3.10 (m，4 H)。m/z (ESI，正 離子）458.9 (1\4+11)。〇艮-〇〖1〇>£(：50(财〇?11偶合）=2.34 μΜ ； GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS)=2.32 μΜ 〇 醢基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇 實例61 . 1，1山二氟·2_(4·(2·(4嗎琳基甲基）_4_(2·嘆吩基磺
ΗΝ 〇 戴斯-馬丁 燒
NaBH4, AcOH ' )~~> ^ 步驟2 (
Q 步驟1 : 4-(2·噻吩基磺醯基）4-(4-(2,2,2_三氟·丨_羥基_丨_甲 基乙基）苯基）-2-哌嗪曱醛 在至溫下向1，1，1-二氟-2-(4-(2-(羥基甲基）_4_(噻吩_3_基 磺酿基）哌嗪-1-基）苯基）-2-丙醇鹽酸鹽（5〇 mg，〇 1〇3 158287.doc -224- 201238941 mmol ’實例44)於CHzCIW.O mL)中之懸浮液中添加固體 碳酸氫鈉（17.25 mg，0.205 mmol) ’接著添加戴斯馬丁高 埃烧（Dess-Martin periodinane)(47.9 mg » 0.113 mmol Sigma-Aldrich (St· Louis，MO))。在此溫度下攪拌反廡物 30分鐘，接著經由Celite®(矽藻土）墊過濾，用CH2Cl2溶 離。濃縮渡液’得到4·(2 -嚷吩基項酿基）-1-(4-(2 2 2-=氣 1-經基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪甲醛’其未經純化即使 用。 步驟2 : 1，1，1-三氟-2-(4-(2-(4-嗎啉基曱基）_4_(2_噻吩基磺 酿基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇 向4-(2-噻吩基磺醯基）4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基甲基乙 基）苯基）-2-哌嗪曱醛（45 mg ’ 0.100 mm〇i)及嗎啉（26 2 mg，0.301 mmo卜 Aldrich (St. Louis，MO))於 1,2-二氣乙烷 (2.0 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1〇6 mg， 0.502 mmol)及乙酸（5.74 pL，0.100 mmol)。在室溫下授拌 反應物1小時’接著用甲醇（5 mL)淬滅且濃縮。粗物質溶 解於甲醇中，過濾且使用製備型HPLC(Phen〇menex C18管 柱（150x30 mm)’ 用含TFA 之 CH3CN/H20(經 25 分鐘 10% 至 90%梯度）溶離’流速為3〇 mL/min)純化，得到呈四種異構 體混合物形式之1，1，1_三氟_2_(4-(2-(4-嗎啉基甲基）-4-(2-噻 吩基磺醯基）-1·哌嗪基）苯基）_2_丙醇（5 mg)。 158287.doc • 225- 201238941
Ff HO
"Ο
O
Q
F3r HO
'-<3
o
Q 三氟-2-(4-((2R)-2-(4-嗎啉基甲基）-4-(2-噻吩基 崎酿基）'l-哌嗪基）苯基）-2-丙醇；（2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S>2-(4-嗎啉基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯 基）-2-内醇；（2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(4-嗎啉基曱基）-4-(2_售吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇；（2S)-1，1，1-三氟-2-(4_((2S)-2-(4-嗎啉基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-〇底嗓基）笨基）-2-丙醇。1HNMR(400 MHz，CD3OD)δ7.89-7.86 (m, 1 Η), 7.65-7.63 (m5 1 Η), 7.46-7.41 (m, 2 Η), 7.27- 7.24 (m, 1 Η), 6.93-6.89 (m, 2 Η), 4.09-4.03 (m, 1 Η), 3.99- 3.94 (m, 1 Η), 3.79-3.72 (m, 1 Η), 3.60-3.55 (m, 4 Η), 3.50- 3.41 (m, 1 Η), 3.25-3.12 (m5 1 Η), 2.78-2.71 (m, 1 Η), 2.68- 2.46 (m，4 Η)，2.37-2.30 (m，2 Η)，2.28-2.21 (m，1 Η)，1.67 (s，3Η)。m/z (ESI,正離子）519.8 (Μ+Η)+。GK-GKRP EC50 (NADPH 偶合）=0.230 μΜ ； GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS)=0.355 μΜ。 實例62 : 2-(4-(2-((苯甲基（甲基）胺基）甲基）_4_(2-嘆吩基確 醯基）-1-"底唤基）苯基）-1,1,1-三氟_2_丙醇 158287.doc •226· 201238941
F3r- HO
根據針對實例6〇所報導
之程序，4-(2-噻吩基磺醯基）-1- -羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪曱醛與1^-na-Aldrich，St. Louis，MO)偶合，得到呈四 #異構體混合物形式之2_(4-(2·((苯甲基（甲基）胺基）甲基）-φ 4-(2_嗟吩基續酿基辰嗪基：)苯基W’1,1 -三氟-2-丙醇。
-Ο • (2R)_2_(4_((2R)-2-((笨甲基（甲基）胺基）甲基）-4-(2-噻吩基 磺醯基）-ι-哌嗪基）笨基）三氟_2丙醇；（2R)_2_(4_ ((2S)-2_((苯曱基（甲基）胺基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1-三氟_2_丙醇；（2S)-2-(4-((2R)-2-((苯甲 基（甲基）胺基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_ι_哌嗪基）苯基）_ 1，1，1-三氟-2-丙醇；（2S)_2_(4_((2S)_2_((苯曱基（曱基）胺基） 甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基哌嗪基）苯基）_Μ1•三氟_2丙 醇。1H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 7.88-7.86 (m，1 Η)， 158287.doc -227· 201238941 7.66-7.64 (m, 1 Η), 7.44-7.40 (m, 2 Η), 7.31-7.21 (m, 6 Η), 6.86-6.82 (m, 2 Η), 4.08-3.97 (m, 2 Η), 3.72-3.66 (m, 1 Η), 3.53-3.45 (m, 2 Η), 3.43-3.37 (m, 1 Η), 3.19-3.11 (m, 1 Η), 2.95-2.87 (m, 1 Η), 2.70-2.65 (m, 1 Η), 2.62-2.54 (m, 1 Η), 2.25-2.19 (m, 1 Η), 2.17 (s，3 H)，1.67 (s, 3H)。m/z (ESI, 正離子）553.8 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH 偶合）= 1.01 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=1.22 μΜ。 實例63 : 2-(4-((2<S)-2-乙基-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基） 苯基）-1，1，1,3,3,3-六氟-2-丙醇
步驟3 步驟1 : (3S)-3-乙基-4-(4_(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基） 乙基）苯基）-1-哌嗪曱酸第三丁酯 2-(4-溴苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（0.50 g，1.5 mmol > Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002，12, 3009) ' (3S)-3-乙基-1-哌嗪曱酸第三丁酯鹽酸鹽（0·40 g，1.9 mmol， Acesys Pharmatech (North Brunswick, NJ))、第三丁醇納 (0.36 g，3.7 mmol)、二環己基（2’，6·-二異丙氧基聯苯-2-基）膦（RuPhos)(0.11 g，0.23 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport，MA))、參（二亞苄基丙酮）二纪（0)(0.080 g， 0_077 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport，ΜΑ))及甲 158287.doc -228- 201238941 苯（3.1 mL)添加至高壓反應容器中。密封此混合物且在 1 00°C下加熱29小時。此後，反應混合物冷卻至室溫，接 著分配於EtOAc(25 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇 mL)之 間。分離各層，依序用飽和碳酸氫鈉水溶液（15 mL)及鹽 水（10 mL)洗滌有機物質，乾燥（Na2S〇4)，過濾，且濃縮， 得到呈棕色固體狀之（3<S)-3-乙基-4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基_ 1-(三氟甲基）乙基）苯基）_丨_哌嗪甲酸第三丁酯（〇71 g)。此 物質未經純化即用於下一步驟中。 鲁步驟2:2-(4-((28)-2-乙基-1-哌嗪基）苯基）_1，1,1,3,3,3_六 氟-2-丙醇鹽酸鹽 在室溫下HC1(4.0 Μ 1，4-二噁烷溶液，3.9 mL，16 mmol) 添加至（35>3-乙基-4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基） 乙基）笨基）-1·0底嗪甲酸第三丁酯（0.71 g，1.6 mmol)及 CH2Cl2(7.8 mL)之攪拌溶液中。18小時後，濃縮反應混合 物，侍到呈棕色固體狀之2_(4_((2幻_2_乙基_丨_哌嗪基）苯 基）-1’1，1，3,3,3-六氟_2-丙醇鹽酸鹽（〇55§)。此物質未經純 化即用於下一步驟中。 =驟3 · 2-(4-((25>2-乙基-4-(2-噻吩基磺醯基）-1·哌嗪基） 苯基）_1，1，1，3,3,3-六氟-2_丙醇 下2塞吩續酿氣（〇.28经，1.5111111〇1，81经111巳-dnetl (St· Louis，MO))添加至 2_(4_((2❼_2_ 乙基 哌嗪 基）笨基1 *1 1 3 q q l ^ ，’i，3,3,3。、氟-2-丙醇鹽酸鹽（〇·55 g，1·5 ^ 了 尼格鹼（0·81 ，4.6 mmol)及 DMF(7.7 mL)之 攪拌冷液中。19小時後，反應混合物分配於mL) 158287.doc -229- 201238941 與飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL)之間。分離各層，且依序 用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL)及鹽水（1 〇 mL)洗蘇有機物 質’乾燥（Na2S〇4)且經由管柱層析（4〇 g二氧化石夕，己烧中 20至33% EtOAc)來純化，得到呈灰白色固體狀之2_(4_ ((2<S)-2-乙基-4-(2-噻吩基磺醯基）_丨_哌嗪基）苯基 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（〇13 g)。NMR (4〇〇 MHz， CDC13)： δ 7.63 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.59-7.49 (m, 3 H), 7.19-7.13 (m, 1 H), 6.83 (d, 7=8.0 Hz, 2 H), 3.77 (d, /=11.0 Hz, 3 H), 3.49 (d, *7=12.7 Hz, 1 H), 3.32 (dt, J=3.1, 11.9 Hz, 1 H), 3.24 (s, 1 H), 2.74-2.51 (m, 2 H), 1.89 (ddd, J=7.3, 9.3, 14.0 Hz，1 H)，1.6(M 47 (m，i h)，〇 94 (t，J=7 4
Hz，3 H)，m/z (ESI，正離子）5〇3 〇 (M+H)+。GK GKRp
EC5〇 (NADPH 偶合）= 0.679 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=1.37 μΜ。 實例64 ·· 2-(4-(⑽-2-苯甲基|(2_售吩基磺醯基）]•娘嗪 基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟_2_丙醇
HN口N Boc
HCI 二噁燒’ 步驟1
亨尼格鹼 步驟2
(-0H CF3 Pd2(dba)3. RuPhos NaOt-Bu·甲苯 步驟3
158287.doc ·23〇· 201238941 步驟1 : (2S)-2-苯曱基旅。秦二鹽酸鹽 在室溫下HC1(4.0 Μ 1，4-二噁烷溶液，45 mL，180 mmol)添加至（35>3-苯曱基·ι_π底嗪甲酸第三丁酯（5.0 g， 18 mmo卜 Waterstone Technol〇gy(Carmel，IN))及 CH2C12(36 mL)之攪拌溶液中。16小時後，濃縮反應混合物，得到4 5 g呈一鹽酸鹽形式之（251)-2 -苯曱基π底嗓（4.5 g)。此物質未 經純化即用於下一步驟中。 步驟2 : (3S)-3-苯甲基-1-(2_噻吩基磺醯基）哌嗪 在至溫下 2-嗟吩續酿氯（2.6 g，14 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))添加至（25>2-苯曱基哌嗪鹽酸鹽（4.5 g， 18 mmol)、亨尼格鹼（16 mL，90 mmol)及 CH2C12(90 mL)之 授拌溶液中。3小時後，矽膠（29 g)添加至反應混合物中且 真空移除揮發性物質。殘餘物進行管柱層析（12〇 g二氧化 矽’ CH2C12中2% MeOH) ’得到呈淡黃色固體狀之（3幻-3· 苯甲基-1-(2-嗟吩基績酿基）略嗪（5.〇 g)。 步驟3 : 2-(4-((25>2-苯曱基-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪 基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟·2-丙醇 在氮氣氛圍下2-(4-溴苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（0.22 g，0.68 mmo卜 5/oorg. Med. C/iem. Ze". 2002, /2, 3009)、 (35)-3-苯甲基-1-(2-噻吩基磺醯基）哌嗪（0.20 g，0.62 mmol)、第三 丁醇鈉（0.19 g，1.9 mm〇l)、二環己基（2，，6，_ 一 異丙氧基聯苯-2-基）膊（RuPhos)(0.058 g，0· 12 mmol， Strem Chemical Inc. (Newburyport，ΜΑ))、參（二亞苄基丙 酮）一纪（0)(0.057 g ’ 0.062 mmol，Strem Chemical Inc. 158287.doc •231 - 201238941 (Newburyport，ΜΑ))及甲苯（2.5 mL)添加至高壓反應容器 中。密封容器且在1 〇〇°C下加熱29小時。接著混合物冷卻 至室溫，接著分配於EtOAc(15 mL)與飽和碳酸氫納水溶液 (10 mL)之間。分離各層且依序用飽和碳酸氫鈉水溶液（25 mL)及鹽水（15 mL)洗滌有機物質，乾燥（Na2S04)且過滤。 濃縮濾液，且溶液，且真空移除揮發性物質。殘餘物經由 管柱層析’使用矽膠（兩次，1 〇〇〇/〇 CH2C12，接著己烧中 25°/〇 EtOAc)來純化，得到呈無色固體狀之1(4-((25)-2-苯 曱基-4-(2-喧吩基確醢基）_1_略嗓基）苯基）_11，1，3,33_六修 氟-2-丙醇（0·048 g)。1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ7.72-7.54 (m, 4 Η), 7.33 -7.14 (m, 6 Η), 6.94 (d, J=1.2 Hz, 2 H), 4.04 (d, 7=8.2 Hz, 1 H), 3.91 (d, 7=9.4 Hz, 1 H), 3.75 (d, */=11.2 Hz, 1 H), 3.54 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 3.42 (ts J=10.9 Hz> 1 H), 3.31 (br. s., 1 H), 3.21 (t, 7=11.7 Hz, 1 H), 2.67- 2.48 (m，3 H) ; m/z (ESI，正離子）565.0 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合)=0.308 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=〇,772 μΜ。 · 實例65 : 2-(4-((2S)-2-苯甲基-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪 基）苯基）-1，1，丨·三氟_2_丙醇
根據針對實例63所報導之程序，（3S)-3_苯曱基_1-(2-噻 158287.doc -232- 201238941 吩基續醯基）娘嗪與2-(4-溴苯基）-ΐ，ι，ι·三氟丙-2-酵（實例 27步驟1)偶合’得到呈兩種異構體混合物形式之2_(4_ ((2S)-2-苯甲基-4-(2-噻吩基磺醯基）_1_哌嗪基）苯基）_i，i，i_ 三氟-2-丙醇。 混合物進行對掌性SFC(Chiralcel OJ-H管柱 ，250 mm x 21 mm，5.0 μιη，用 60% 液體 C02 及 40% MeOH(0.2% 二乙 胺）溶離）’得到99%以上非對映異構體過量之兩種產物。
(2S)-2-(4-((2S)-2-苯甲基-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯 基）-1，1，1-三氟-2-丙醇；（2R)-2-(4-G2S)-2-苯甲基-4-(2-噻 吩基續醯基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1·三氟·2-丙醇。 第一溶離峰（第1號峰） 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.62 (d, 7=4.9 Hz, 1 H), • 7.56-7.46 (m, 3 H), 7.37-7.30 (m, 2 H), 7.29-7.20 (m, 3 H), 7.17-7.11 (m, 1 H), 6.91 (d, /=9.0 Hz, 2 H), 3.99 (d, /=8.8
Hz, 1 H), 3.89 (d, 7=10.8 Hz, 1 H), 3.72 (d, 7=11.3 Hz, 1 H), 3.53-3.44 (m, 1 H), 3.44-3.33 (m, 1 H), 3.25-3.10 (m, 1 H), 2.68-2.55 (m, 2 H), 2.51 (dd, /=2.7, 11.5 Hz, 1 H), 2.34 (br. s·，1 H)，1.77 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）511.1 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=0.367 pM;GK- GKRP EC50 (LC MS/MS)=0.643 μΜ。 158287.doc -233· 201238941 第二溶離峰（第2號峰） !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.62 (d, 7=4.9 Hz, 1 Η), 7.56-7.47 (m, 3 Η), 7.36-7.29 (m, 2 Η), 7.25-7.21 (m, 3 Η), 7.17-7.12 (m, 1 Η), 6.94 (br. s., 2 H), 3.99 (dd, J=2J, 10.8 Hz, 1 H), 3.89 (d, /=11.2 Hz, 1 H), 3.72 (d, 7=11.5 Hz, 1 H), 3.54-3.33 (m, 2 H), 3.17 (t, 7=12.0 Hz, 1 H), 2.63 (d, J=12.3 Hz, 2 H), 2.55 (br. s., 1 H), 2.32 (s5 1 H), 1.77 (s, 3 H)。m/z (ESI，正離子）511.1 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=0.166μM;GK-GKRPEC50(LCMS/MS)= 0.240 μΜ ° 實例66 : 3,3,3-三氟-2-(4-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基） 苯基）-l，2-丙二醇
OH 步驟1 : 2,2,2-三氟-1-(4-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯 基）乙酮 2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基）：_(2.6g，13mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))、亨尼格鹼（5.8 mL，34 mmol)、 1 -(2-e塞吩基績醯基）派唤鹽酸鹽（3.0 g，11 mmol，實例29 步驟1)及乙腈（22 mL)添加至高壓反應容器中。密封容器且 在110 °C下加熱19小時。冷卻至室溫後，混合物分配於 158287.doc -234- 201238941
EtOAc(100 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇 mL)之間且分離 各層。依序用飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL)及鹽水（50 mL) 洗滌有機物質’乾燥（NajO4)且過濾。濃縮濾液，己烧 (10 0 mL)添加至殘餘物中且過據漿狀物，得到呈淺棕褐色 固體狀之2,2,2-三氟-1-(4-(4-(2-噻吩基續醯基）_丨·哌嗪基） 苯基）乙_ (2 · 5 g)。此物質未經純化即用於下一步驟中。 步驟2 : 1-(2-噻吩基磺醯基）-4-(4-(1-(三氟曱基）乙烯基）苯 基）°瓜嗓 在氣氣氣圍下在室溫下’ n_BuLi(0.59 mL，2.5 Μ曱苯溶 液，1.5 mmol)添加至溴化甲基三苯基鱗（〇53 g，i 5 mmol)與THF(3.1 mL)之攪拌混合物中。3〇分鐘後，添加 2,2,2-三氟-1-(4-(4-(2-噻吩基磺醯基卜丨-哌嗪基）苯基）乙酮 (0.50 g，1.2 mmol)與THF(3.1 mL)之混合物。又一小時 後，添加飽和氯化銨水溶液（2 5 mL)，混合物分配於Et〇AC (5 0 mL)與飽和氣化鍵水溶液（25 mL)之間《分離各層，依 序用飽和氯化銨水溶液（25 mL)及鹽水（25 mL)洗滌有機物 質，且乾燥（NadO4) ’經由管柱層析（1〇 g二氧化矽，己炫 中20% EtOAc)來純化，得到呈灰白色固體狀之1-(2噻吩 基磺醯基）-4-(4-(1-(三氟甲基）乙烯基）苯基）哌嗪（〇 23 g)。 步称3 . 3,3,3-二氟-2-(4-(4-(2-嘆吩基續酿基）-卜。底嗪基）苯 基）-1，2-丙二醇 在至溫下四氧化餓（2.4 mL，4 wt%水溶液，0.40 mmol) 添加至1-(2-噻吩基磺醯基）_4_(4_(1•(三氟甲基）乙烯基）苯 基）哌嗪（0.16 g，〇_40 mmol)及吡啶（4.0 mL)之攪拌溶液 158287.doc •235- 201238941 中，40分鐘後，依序添加水（40 mL)及Na2S〇3(1 5 g，12 mmol)’混合物分配於水（10 mL)與氣仿（25 mL)之間。分 離各層且用氣仿（2x10 mL)洗滌水性物質。乾燥合併之有 機物質（Na2S04)且經由管柱層析（1〇 g二氧化石夕，ch2C12中 1 % MeOH)來純化。經純化之殘餘物分配於水（2〇 mL)與第 三丁醇（20 mL)之間。在室溫下向其中添加亞硫酸鈉（2〇 g)、碳酸鉀（2.0 g)及曱烷磺醯胺（〇·2〇 g)，6小時後，反應 混合物分配於EtOAc(50 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液（25 mL)之間且分離各層。依序用飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇 mL) 及鹽水（20 mL)洗滌有機物質，乾燥（MgS04)，且經由矽膠 管柱層析（10 g二氧化矽，CH2C12中1% MeOH)來純化，得 到呈對映異構體混合物形式之3,3,3-三氟-2-(4-(4-(2-噻吩 基磺醯基）-1-哌嗪基）笨基）-1，2-丙二醇（0.088 g)。 混合物進行對掌性SFC純化（Chiralpak® AS管柱，250 mmx21 mm，10 μιη)，用 65% 液體 C02、35% MeOH(0.2% 二 乙胺）溶離’得到99%以上對映異構體過量之兩種產物。
(^5)-3,3,3-三氟-2_(4-(4-(2-嗔吩基續醯基）-1-旅嗪基）苯基）· 1，2-丙一醇，（27?)-3,3,3-三氟-2-(4-(4-(2-D塞吩基續酿基）-1_ 哌嗪基）苯基）-1，2-丙二醇。 第一溶離峰（第1號峰）： !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.64 (d, 7=4.9 Hz, 1 Η), 7.58 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.43 (d, 7=8.4 Hz, 2 H), 7.17 (t, I58287.doc -236- 201238941 /=4.3 Hz, 1 Η), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 4.24 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 3.87 (d, 7=11.9 Hz, 1 H), 3.36-3.27 (m, 4 H), 3.27-3.16 (m，4 H)，1.71 (br. s.，2 H)。m/z (ESI，正離子）437.0 (M+H)、GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=4.43 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰）： *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.64 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.61-7.52 (m，1 H)，7.43 (d，《/=8.2 Hz，2 H)，7.17 (t，*7=3.9
Hz, 1 H), 6.89 (d, 7=8.4 Hz, 2 H), 4.24 (d, 7=11.7 Hz, 1 H), • 3.86 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 3.35 -3.26 (m, 4 H), 3.25-3.16 (m, 4 H)，1.66 (br· s·，2 H)。m/z (ESI，正離子）437.0 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=1_26 μΜ。 實例67 : 2-(4-((2^)-2-甲基-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基） 苯基）_3,3,3-三氣-1,2-丙二醇
Ph3PCH2Br, n-BuLi ~~步驟1 HN N-S 尸6
〇S〇4 步驟2
Br
Pd2(dba)3, RuPhos
NaOt.Bu,甲苯 步驟3 步驟1 : 1-溴-4-(1-(三氟甲基）乙烯基）苯 在氣氣氣圍下在室溫下’ n-BuLi (9.5 mL，2.5 Μ曱笨溶 液’ 24 mmol)添加至》臭化曱基三苯基鱗（8.5 g’ 24 mmol) 與THF(100 mL)之攪拌混合物中β 1小時後，添加ι_(4_溴 笨基）-2,2,2-三氟乙酮（3.0 mL，20 mmol，Sigma-Aldrich 158287.doc •237· 201238941 (St. Louis，MO)卜又一小時後，添加飽和氣化銨水溶液 (50 mL)。混合物分配於乙醚（100 mL)與飽和氯化銨水溶液 (50 mL)之間。分離各層，依序用飽和氯化銨水溶液（5〇 mL)及鹽水（50 mL)洗滌有機物質，乾燥（MgS〇4)且經由管 柱層析（35 g二氧化矽，己烷中1% EtOAc)來純化，得到呈 撥色油狀之1-溴-4-(1-(三氟甲基）乙烯基）苯（3.5 g)。 步驟2: 2-(4-溴苯基）-3,3,3-三氟-1，2-丙二醇 在室溫下四氧化锇（4 wt%水溶液，4.3 mL，0.70 mmol) 添加至1-溴-4-(1-(三氟甲基）乙烯基）苯（35 g，14 mm〇1)、 4-曱基嗎琳iV-氧化物（1.8 g，15 mmol)、丙酮（14 mL)及水 (14 mL)之授拌混合物中。21小時後，添加Na2S03(8.8 g， 70 mmol)，過濾混合物。矽膠（20 g)添加至濾液中且真空 移除揮發性物質。殘餘物經由管柱層析（CH2C12中5〇/0 MeOH)來純化，得到呈灰白色固體狀之2_(4_溴苯基）_ 3,3,3-三氟-1，2·丙二醇（3.0 g)。 步驟3 : 2-(4-((25>2-曱基-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基） 苯基）-3,3,3-三敦-l，2-丙二醇 2-(4-溴苯基）-3,3,3-三氟-1，2-丙二醇（0.35 g，1.2 mmol)、（35>3-甲基-1-(2-噻吩基磺醯基）哌嗪（0.20 g，0.81 mmol)、第三 丁醇鈉（0.27 g，2·8 mmol)、二環己基（2’，6，-二異丙氧基聯苯-2-基）膦（RuPhos)(0.076 g，0.16 mmol， Strem Chemical Inc. (Newburyport，ΜΑ))、參（二亞节基丙 鲷）二 Is (0)(0.074 g，0.081 mmol，Strem Chemical Inc· (Newburyport，MA))及甲苯（3.3 mL)添加至高壓反應容器 158287.doc -238· 201238941 中。密封容器且在100°c下加熱24小時。冷卻至室溫後， 經由矽膠急驟層析（兩次，CHsClz中2% MeOH，接著己烧 中33% EtOAc)來純化，得到呈兩種異構體混合物形式之2_ (4-((25)-2-甲基-4-(2-嗟吩基橫醯基）_ι•略嗪基）苯基） 三氟·1，2-丙二醇（0.017 g)。
(2R)-3,3,3-三氟 _2_(4_((2S)-2-甲基-4-(2-噻吩基磺醯基）-1_ 哌嗪基）苯基）-1,2-丙二醇；（2S)-3,3,3-三氟-2-(4-((2S)-2-甲 基-4-(2-噻吩基確醯基）-1-哌嗪基）苯基）— 12·丙二醇β ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.64 (dd, J=\A, 5.0 Hz, 1 H), 7.56 (dd, 7=1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J=3.9, 4.9 Hz, 1 H), 6.87 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 4.24 (dd, /=6.3, 11.9 Hz, 1 H), 4.05-3.93 (m, 1 H), 3.87 (dd, J=7.1, 11.8 Hz, 1 H), 3.67 (dd, 7=1.8, \\ 2 Hz, 1 H), 3.59 (s, 1 H), φ 3 45 (dd, /=2.2, 10.9 Hz, l H), 3.39-3.31 (m, 1 H), 3.31-3.19 (m, 1 H), 2.89 (dd, 7=3.^ n 2 Hz, 1 H), 2.72 (dt, J=3.5, 10.8 Hz，1 H)，1.86 (t，」Hz，} H)，i 16 (d, J=6 5 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離子）451」（M+H)+。GK GKRp EC50 (LC MS/MS)=0.670 μΜ。 實例68 : 2-(4-((25)-2-苯甲基_4_(2噻吩基磺醯基）“_哌嗪 基）苯基）_3,3,3·二氟-1，2 -丙醇 158287.doc -239. 201238941
根據針對實例66所報導 吩基磺醯基)哌嗪與2 #序’ (3S)_3·苯甲基小(2-噻 合，得到呈兩種異構體混Γ物基^，3,3-三氣-1，2·丙二醇偶 4例吩基❹基）切=料之2例(寧苯甲基. 醇。 秦基）本基）-3,3,3-三氟-1,2-丙二
混〇物經由對掌性SFC(Chiralpak® as h管柱，25〇 用 73%液體 C02及 27% 20 mM ΝΗ3之 mmx21 mm，5.0 μιη，
MeOH溶液溶離）來解析，得到95%以上非對映異構體過量 之兩種產物。 第一溶離峰（第1號峰） NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.62 (d, 7=4.9 Hz, 1 Η), 7.53 (d, J—3.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, »/=8.4 Hz, 2 H), 7.37-7 29 (m, 2 H), 7.28-7.19 (m, 3 H), 7.14 (t, 7=4.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 4.27 (d, 7=11.7 Hz, 1 H), 4.〇〇 (d) J=9A Hz, 1 H), 3.90 (d, J=H.9 Hz, 2 H), 3.73 (d, J=n 3 Hz? j H)，3·62 (br. s·，1 H), 3.53-3.44 (m，1 H)，3.44-3.33 (m 1 H), 3.24-3.13 (m, 1 H), 2.68-2.54 (m, 2 H), 2.50 (ddj J=2 ? 11.3 Hz，1 H)，1.85 (br· s” 1 H)。m/z (ESI，正離子）527 〇 158287.doc -240- 201238941 (M+H)+ 〇 GK-GKRP EC50 (LC MS/MS) = 0.870 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰） NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.62 (d, 7=4.9 Hz, 1 H), 7-55-7.52 (m, 1 H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.36-7.29 (m, 2 H), 7.28-7.20 (m, 3 H), 7.17-7.11 (m, 1 H), 6.92 (d5 7=9.0 Hz, 2 H), 4.27 (d, /=11.9 Hz, 1 H), 4.05-3.96 (m, 1 H), 3.90 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 3.73 (d, /=11.3 Hz, 1 H), 3.64 (br. s.5 1 H), 3.53-3.45 (m, 1 H), 3.44-3.33 (m, 1 H), 3.18 (dd, 12.7 Hz, 1 H), 2.68-2.54 (m, 2 H), 2.50 (dd, J=2.5, 11·3 Hz，1 H)，1.59 (br. s.，1 H)。m/z (ESI,正離子）527.0 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=0.094 μΜ。 實例69 : 1，1，l，3,3,3-六氟-2-(6-(4-(2-噻吩基磺醯基）·ι_哌 嗪基）-3-聯苯基）-2-丙醇三氟乙酸鹽
步驟1 : 2-(3-溴-4-(4-(2-噻吩基磺醯基）_丨_哌嗪基）苯基）· 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 1，1’1，3,3,3-六氟-2-(4-(1_派„秦基）苯基）2 丙醇（1 9 g， 5.8 mmol ’公開之PCT專利申請案第w〇 2〇〇6/〇94842號）溶 解於乙酸（10 mL)中。逐滴添加溴（1 9经，12 _〇1)。在室 皿下授拌反應物，直至固體沈澱。過濾固體，溶解於 158287.doc •241 _ 201238941
EtOAc(100 mL)中且用 1 N NaOH(3x50 mL)洗滌。分離有 機層且用水（100 mL)、鹽水（50 mL)洗滌，乾燥（Na2S04)， 過濾’且濃縮。殘餘物溶解於CH2C12(20 mL)中。在室溫 下向其中添加亨尼格鹼（1.0 mL)及2-噻吩磺醯氯（1.1 g， 5.8 mmo卜 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))。3小時後，混 合物經由管柱層析（40 g二氧化矽，己烷中10% EtOAc)來 純化，得到2-(3-溴-4-(4-(噻吩基磺醯基）哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3·六氟-2-丙醇（1.5 g)。 步驟2 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(6-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪 基）-3-聯苯基）-2-丙醇三氟乙酸鹽 2-(3-溴-4-(4-(2-噻吩基磺醯基）_1_哌嗪基）苯基）_ 1，1，1，3,3,3-六說-2-丙醇（9〇111§，0.163 111111〇1)、苯基_酸 (23.8 mg，0.195 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))、 [1，1·-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀（II)(13.28 mg，〇〇16 mmo卜 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))及碳酸鉋（159 mg， 0.488 mmol)組合於THF(3 mL)及水（1 mL)中。攪拌反應混 合物且在Discover型微波反應器（CEM，Matthews，NC)中於 100C下加熱10分鐘（100瓦，Powermax特徵打開，升溫時 間5分鐘）。分離有機層且經由PTFE(聚四氟乙烯）濾紙（〇 45
微米）過濾。使用 Phenomenex Gemini C!8 管柱（150x30 mm’ 10 μπι)’ 用含〇.i〇/0 TFA 之 CH3CN/H20(經20 分鐘 ι〇〇/0 至90%)溶離，對此粗物質進行逆相製備型HPLC，得到呈 棕褐色油狀之1，1，1，3,3,3-六氟-2-(6-(4-(2-噻吩基磺醯基）· 1-哌嗪基）-3-聯苯基）-2-丙醇三氟乙酸鹽（43 mg)。NMR 158287.doc • 242- 201238941 (300 MHz, CD3〇D) δ 7.89 (d, /=4.8 Hz, 1 H), 7.68-7.39 (m, 5 H), 7.38-7.20 (m, 4 H), 7.14 (d, /=8.6 Hz, 1 H), 2.93 (br. s，8 H)。m/z (ESI,正離子）550·8 (M+H)+。gK-GKRP EC5〇 (NADPH 偶合）=2.12 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS)=1.75 μΜ 0 實例7〇 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(3，·甲氧基-6-(4-(2-噻吩基磺 酿基）-1-娘嗪基）_3_聯苯基）_2_丙醇三氟乙酸鹽
根據針對實例69所概述之程序，3-甲氧基苯基_酸（26.4 mg，〇·173 mmol ’ Aldrich (St. Louis, MO))與 2-(3-溴-4-(4- (2-嗟吩基續醯基哌嗪基）苯基）-丨丄^^六氟^-丙醇 偶合’得到1，1，1，3,3,3-六氟-2-(3，-曱氧基-6-(4-(2-噻吩基 ㉖酿基）-1-娘嗪基）_3_聯苯基）_2丙醇。iH nmR (400 MHz, # CD3〇D) δ 7.91 (dd, /=4.9, 1.2 Hz, 1 Η), 7.61-7.54 (m, 2 Η), 7.49 (d, Hz, 1 H), 7.40 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 7.28 (dd5 J=4.9, 3.9 Hz, 1 H), 7.11 (d, 7=8.6 Hz, 1 H), 6.87 (d, Hz，2 H)，3.81 (s，3 H)，2.95 (br. s, 8 H)。m/z (ESI， 正離子）580.8 (M+H)+。GK-GKRP EC5〇 (NADPH 偶 合)=3.34 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=1.82 μΜ。 實例71 : 1，1，1,3 3 3_六氟_2_(3，_氟-6_(4_(2_噻吩基磺醯基）_ 1-派嗪基）-3-聯苯基）·2_丙醇 158287.doc -243- 201238941 F3丨 HO F3丨
N-S
' II
O 根據針對實例69所概述之程序，3-氟苯基_酸（20.23 mg’ 0·145 mmol)與 2-(3-溴-4-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪 基）笨基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇偶合，得到1，1，1，3,3,3-六 氣·2_(3’-氟-6-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）-3-聯苯基）·2-丙醇。4 NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d，·7=4·2 Ηζ，1 Η), 7.66 (s, 1 Η), 7.58 (d, 7=2.6 Hz, 1 Η), 7.53 (s, 1 Η), 7.42-7.31 (m，i h)，7.27 (d，·7=4.0 Hz，3 H)，7.17 (d，*7=8.6 Hz, 1 H)，7.09-6.97 (m, 1 H)，2.96 (br. s，8 H)。m/z (ESI, 正離子）568.8 (M+H)+ » GK-GKRP EC5〇 (NADPH 偶 合）=3.67 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=1.84 μΜ » 貫例 72 ’ 1，1，1，3,3,3-六氣-2-(3-(3 -°比咬基）-4-(4-(2 -嘆吩基 磺醯基）-l_哌嗪基）苯基）_2_丙醇
根據針對實例69所概述之程序，3-吡啶_酸（21.33 mg， 〇·173 mmo1)與2-(3-溴-4-(4-(2-噻吩基磺醯基Η-哌嗪基）苯 基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇偶合，得到1，1，1，3,3,3-六氟-2-(3-(3-吼咬基）_4_(4_(2_噻吩基磺醯基）_卜哌嗪基）苯基）-2_丙 醇。1H NMR (4〇〇 MHz，CD3OD) δ 8.67 (d，7=1.6 Ηζ，1 Η), 8.47 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1 H)s 8.02-7.94 (m, 1 H), 7.89 (dd, 158287.doc -244- 201238941 •/=5.1，1.2 Hz，1 H)，7.71 (d，2 Hz，i H)，7 6〇 7 53 (m， 2 H)’ 7.43 (dd’ >7.8, 4.9 Hz，1 H)，7.31-7·22 (m，2 H)， 2,97 (S，8 H)。m/z (ESI，正離子）55i 6 (m+h)+。GK_ GKRP EC50 (NADPH^^)=〇.775 μΜ ; 〇K GKRp eCs〇 (lc MS/MS)=0.783 μΜ。 實例 73 · 1，1，1，3,3,3-六氟-2·(3-(3_噻吩基）_4_(4_(2_噻吩基 磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇
f3c HO- f3c 根據針對實例69所概述之程序，3 -嘆吩關酸（17.8 mg， 0.139 mmo卜 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))與 2-(3-溴-4- (4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）4,113,3,3-六氟_2_ 丙醇偶合’過濾、反應混合物’濃縮，且使用Phenomenex
Gemini-NX(Ci8 110A管柱（100x21 mm，5 μπι)，用含 0.1% ΝΗ4ΟΗ之CH3CN/H20(經8分鐘5%至95%)溶離），對殘餘物 進行逆相製備型HPLC，得到1，1，1，3,3,3-六氟-2-(3-(3-噻吩 基）-4 -(4-(2 -β塞吩基績酿基）-1-旅嘻基）苯基）-2-丙醇。4 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 8.09 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.69-7.62 (m, 2 H), 7.53 (m, 3 H), 7.38-7.29 (m, 2 H), 7.19 (d, *7=9.7 Hz，1 H)，2.99-2.94 (m，4 H)，2.93-2.87 (m，4 H)。 m/z (ESI,正離子）557.0 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=3.50 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS)= 1·90 μΜ o 158287.doc -245· 201238941 實例74 : 2，-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）-5，-(2,2,2_三氟-1-經基·1-(三氟甲基）乙基）_4_聯苯酚
根據針對實例69所概述之程序，4-羥基苯基麵酸（19.2 mg’ 0.139 mmol)與 2-(3-溴-4-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1_ 哌嗪 基）苯基）-1,1,1，3,3,3·六氟-2-丙醇偶合，過濾反應混合物， 漠縮’且使用 Phenomenex Gemini-NX(Ci8 110A 管柱 (100x21 mm，5 μηι)，用含 〇_1% NH4OH之 CH3CN/H20(經 8 分鐘5%至95%)溶離），對殘餘物進行逆相製備型HPLC，得 到2'-(4-(2·噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）-5，-(2,2,2-三氟-1-羥 基-1-(三氟甲基）乙基）-4-聯苯酚。1H NMR (400 MHz， DMSO-i/5) δ 8.09 (d, /=5.3 Hz, 1 Η), 7.65 (d, 7=4.0 Hz, 1 H), 7.53-7.46 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.36-7.25 (m, 3 H), 7.13 (d, 7=8.8 Hz, 1 H), 6.72 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 2.89 (br. s，8 H)。m/z (ESI,正離子）567.0 (M+H)+。GK-GKRP ECs〇 (NADPH 偶合）=1.47 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=1.37 μΜ。 實例75 : 1，1，1-三氟-2-(3-((3-甲基-3·氧雜環丁烷基）乙炔 基）-4-(4-(2-嗟吩基績醯基）-1-。辰嗓基）苯基）_2_丙醇 158287.doc •246· 201238941 f3c ho-4 HN N-Boc 步驟2 ^q-< Br
Pcydba)3, RuPhos NaOt-Bu.甲笨 步驟1 1.HCIfEtOAc N_Boc
HO-^~^N-Boch°VQ~nCn-|O TMS- -k)0
F3丨 HO 步驟4 l(yi〇 Et3N, CH2CI2 步驟3 (/-Pr)2NH, Pd(PPh3)4 Cul
步驟1 : 4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-1-哌嗪 曱酸第三丁酯 向3 50 mL壓力管饋入2-(4-溴苯基）-1,1，1-三氟-2-丙醇 (7.22 g，26.8 mmol，實例 27步驟 1)、N-Boc-旅 °秦（5.00 g， 26.8 mmol)、第三丁醇納（3.87 g，40·3 mmol)、50 mL 甲 笨、二環己基（2·，6’_二異丙氧基聯苯-2-基）膦（RuPhos) (1.253 g，2.68 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport, MA))及參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(1.229 g，1.342 mmol， Strem Chemical Inc. (Newburyport, ΜΑ))。密封此管且在 100°C下加熱2小時。此後，用水（50 mL)稀釋混合物且用 EtOAc(2xlOO mL)萃取，得到深色油狀物。經由管柱層析 (120 g矽膠，己烷中0至40% EtOAc)來純化，得到呈灰白 色脆泡珠狀之4-(4-(2，2,2 -二氣-1-經基-1-甲基乙基）苯基）_ 1-哌嗪甲酸第三丁酯（8.61 g)。 步驟2:4-(2-溴-4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-1-哌嗪甲酸第三丁酯 158287.doc -247- 201238941 向500 mL圓底燒瓶饋入4_(4-(2,2,2-三氟-1-羥基_1_曱基 乙基）苯基）-：!-哌嗪甲酸第三丁酯（8 61 g，23 〇 mm〇1)及1〇〇 mL EtOH。向其中添加漠（1.3〇 mL ’ 25.3 mmol)。15 分鐘 後，濃縮反應物且經由管柱層析〇 20 g二氧化矽，己烷中〇 至40°/。EtOAc)來純化，得到呈棕褐色泡沫狀之4_(2_溴_4_ (2,2,2-三氟-卜羥基-1-曱基乙基）苯基）_][_哌嗪曱酸第三丁 醋（6.50 g)。 步驟3 : 2-(3-溴-4-(4-(2-噻吩基續醯基）-l-哌嗪基）苯基）_ 1,1，1-三氟-2-丙醇 向250 mL圓底燒瓶饋入4-(2-溴-4-(2,2,2-三氟-1-羥基_1_ 甲基乙基）苯基）-1-哌嗪甲酸第三丁酯（3.70 g，8.16 mmol)、25 mL EtOAc 及 8 mL 4 M HC1之二噁烧溶液（32 mmol)。在回流下加熱30分鐘後，冷卻混合物且濃縮。所 得黏性油狀物溶解於30 mL CH2C12及三乙胺（3.98 mL， 28.6 mmol)中。在〇°c下，添加2-噻吩磺醯氯（1.49 g，8.16 mmo 卜 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))。15 分鐘後，濃縮 混合物，接著再溶解於5 mL CH2C12中，過濾，且經由管 柱層析（120 g二氧化矽，己烷中〇至50% EtOAc)來純化， 得到呈白色固體狀之2-(3-溴-4-(4-(噻吩-2-基磺醯基）哌嗪· 1-基）苯基）-1,1,1-三氟-2-丙醇（2·75 g)。 步驟4: 1，1，1-三氟·2-(3-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基）乙炔 基）-4-(4-(2-噻吩基磺醯基）_ι·哌嗪基）苯基）_2•丙醇 向20 mL小瓶饋入2-(3-溴-4-(4-(噻吩-2-基磺醯基）哌嗪-1-基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇（0.500 g，1.00 mmol)、二異 158287.doc -248- 201238941 丙胺（2_14 mL，15.0 mmol)、2 mL DMF、肆（三苯基膦）鈀 (0)(0.116 g ， 0.100 mmol ， Strem Chemical Inc. (Newburyport，MA))、填化銅（1)(0.019 g，0.100 mmol， Strem Chemical Inc. (Newburyport，MA))及三甲基（(3-曱基 氧雜環丁烷-3-基）乙炔基）矽烷（0.5 06 §，3_00 111111〇1，公開 之PCT專利申請案第W02010030954號）。密封小瓶且在 l〇〇°C下加熱3小時。此後，再添加20 mol%肆（三苯基膦）鈀 (0)與碘化銅（I)且繼續再加熱12小時。濃縮混合物且藉由 管柱層析（40 g二氧化矽，己烷中〇至60% EtOAc)來純化， 得到呈兩種對映異構體混合物形式之1，1，1_三氟_2·(3-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基）乙炔基）-4-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1_ 哌嗪基）苯基）-2-丙醇（0.150 g)。
® (2R)_1,1，1_三氟_2_(3_((3-甲基-3-氧雜環丁烧基）乙快基）-4- (4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇； 三I -2-(3-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基）乙炔基）_4·(4_(2嘆吩 基磺醯基）-ι-哌嗪基）苯基）_2_丙醇。lH nmr (4〇〇 ΜΗζ，
/=5.5 Hz, 2 Η), 4.48 (d, J=5.5 Hz, 2 2 H), 3.31-3.25 (m, 4 H), 158287.doc -249- 201238941 £ 15 (m, 4 !-71-l-67 (m, 3 H), 1.64 (s, 3 H) ° m/z l ，正離子）515‘0 (M+H)+。GK-GKRP EC5。（NADPH 偶 90 μΜ , GK-GKRP EC50 (LC MS/MS)=2.80 μΜ » 實例 76 : i i !-备。“ m ，’i· 一氟-2-(4-(2-(4_«比啶基甲基）_4_(2_噻吩基磺 基）1辰嗓基）苯基）_2_丙醇三氟乙酸
\ '； · TFA 根據針對貫例76所列之程序，由(第三丁氧羰基）_3· 基）L 丙胺酸（PepTech Corp” Burlington，ΜΑ)得到 呈四種異構體混合物形式之1，1’1-三氟-2-(4-(2-(4-"比咬基 甲基）4 (2·噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇三氟乙 酸鹽。
=Ν • TFA • TFA (2R)-1，1，1-二氟·2_(4_((2R)2_(40比啶基曱基噻吩基 績醯基）·1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇三氟乙酸鹽；（2R)-1，1，1· 二氟-2-(4-((2S)-2-(4-n比啶基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1· 0底嗪基）苯基）-2-丙醇三氟乙酸鹽；（以卜丨丄^三氟_2·(4· 158287.doc •250· 201238941 ((2R)-2-(4-«比啶基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_丨_哌嗪基）苯 基）-2-丙醇三氟乙酸鹽；（2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(4-吼啶基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2·丙醇 三氟乙酸鹽。4 NMR (300 MHz，CD3OD) δ 8.61 (d，·7=6·4 Hz, 2 Η), 7.80-7.93 (m, 3 Η), 7.62 (dd, J=3.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.20-7.29 (m, 1 H), 6.95 (d, 7=8.9 Hz, 2 H), 4.48 (s, 1 H), 3.86 (s, 1 H), 3.45-3.63 (m, 3 H), 3.34-3.45 (m, 1 H), 3.16 (dd, /=13.0, 5.7 Hz, 1 H), 2.53-® 2.71 (m，2 H)，1.67 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）512.2 (M+H)+。GK-GKRP EC5。（NADPH偶合）=0.207 #]^;0〖-GKRP EC50 (LC MS/MS)=0.522 μΜ。 實例 77 . 8-(((2S)-4-(2-n塞吩基績酿基）-1-(4-(2,2,2 -三氣-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-3-氧雜-8-氮雜雙 環[3.2.1]辛-6-醇（内接）
步驟1 : 2-(4-((2S)-2-((6-(苯曱氧基）-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3·2·1]辛-8-基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）- 158287.doc •251 - 201238941 1，1，1-三氟-2-丙醇（内接） 向10 mL小瓶饋入甲烷磺酸（(2R)-4-(2-噻吩基磺醢基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1_羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱酯 (0.207 g，0.391 mmol，中間物B)、6-(苯曱氧基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（内接）(〇.i〇〇 g，0.391 mmol ’·/· Chw. 2010，75, 1643)、碳酸鉀（0.162 g， 1.173 mmol)及3 mL MeCN。密封此管且在微波反應器 (Emrys Optimizer自動微波合成儀，Uppsala，Sweden)中在 1 50°C下加熱1小時。用EtOAc稀釋混合物，過濾且濃縮濾 液’並經由矽膠管柱層析（0至50% EA/Hex)來純化，得到 呈四種内接異構體混合物形式之2-(4-((2S)-2-((6-(苯甲氧 基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）甲基）-4-(2-噻吩基磺 醯基）-1-哌嗪基）苯基）_1，1，1_三氟-2-丙醇（0.130 g)。 步驟2 : 8-(((2S)-4-(2-嗟吩基項醯基）_i_(4_(2,2,2-三氟-1-經 基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）_3_氧雜_8_氮雜雙環 [3.2.1]辛-6-醇（内接） 向100 mL圓底燒瓶饋入2-(4-((2S)-2-((6-(苯甲氧基）-3-氧 雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）甲基）_4-(2-»塞吩基續醢基）-1_ 哌嗪基）苯基）-1，1，1-三氟-2;丙醇（0.350 g，0.537 mmol)及 5 mL CH2C12。冷卻至〇°C後，逐滴添加bc13(1 M CH2C12溶 液，2.15 mL，2·15 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis， MO))。此混合物升溫至室溫，接著再攪拌丨5分鐘。添加1 〇 mL MeOH且混合物濃縮於矽膠上，並經由管柱層析 (CHaCl2中〇_7% MeOH)來純化，得到呈四種異構體混合物 158287.doc •252· 201238941 形式之8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醢基）_ι·(4-(2,2,2-三氟-1-羥 基-1-曱基乙基）笨基）-2-哌嗪基）甲基）_3_氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-6-醇（内接）（o.210g)。1HNMR(400 MHz， CD3OD) δ 7.92 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.67 (d, /=3.5 Hz, 1 H), 7.54 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 7.28 (t, 7=5.3 Hz, 1 H), 7.06 (t, /=9.1 Hz, 2H), 4.43-4.62 (m, 2H), 3.39-4.24 (m, 13H), 2.66-2.98 (m, 2H), 2.55 (d, 7=3.91 Hz, 1H), 1.69 (br. s., 3H)。m/z (ESI，正離子）562.1 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.028 μM;GK-GKRPEC50(LCMS/MS-2)=0.031 μΜ。 個別異構體使用對掌性SFC純化（Chrialpak® ASH管柱 (21x250 mm ’ 5 μιη)，使用超臨界C02中20%乙醇（含20 mM NH3)，總流速為70 mL/min)來分離。此方法得到95%以上 非對映異構體與對映異構體過量之四種產物。
(lR，5R，6R)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-((lR)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）·3_氧雜_8· 158287.doc -253- 201238941 氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇；（lR，5R，6R)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基 磺醯基）-1-(4-((1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇； (lS，5S，6S)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lR)-2,2,2-三氟_1_羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇；（lS，5S，6S)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基 磺醯基）-1-(4-((1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇。 第一溶離峰（第1號峰） 鲁 !H NMR (400 MHz, CD3OD) 6=7.78 (d, /=4.9 Hz, 1 Η), 7.60-7.45 (m, 1 Η), 7.34 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 7.16 (t, 7=4.4 Hz, 1 H), 6.80 (s, 2 H), 4.31-4.07 (m, 3 H), 3.92 (d, /=11.2 Hz, 2 H), 3.81-3.61 (m, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 3.37 (br. s.5 1 H), 3.10 (d, 7=3.5 Hz, 1 H), 2.89 (br. s., 1 H), 2.79-2.63 (m，2 H)，2.60-2.15 (m，4 H)，1.58 (s，3 H)。m/z (ESI，正 離子）562_1 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.013 μΜ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.038 μΜ。 · 第二溶離峰（第2號峰） ]H NMR (400 MHz, CD3OD) 5=7.90 (dd, 7=1.2, 5.1 Hz, 1 7.21 (m, 1 H), 6.91 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 4.42-4.27 (m, 1 H), 4.09-3.93 (m, 2 H), 3.88 (d, /=10.2 Hz, 1 H), 3.79 (d, J=11.3 Hz, 1 H), 3.69-3.56 (m, 2 H), 3.47 (d, 7=12.7 Hz, 1 H), 3.39-3.35 (m, 1 H), 3.22 (dt, J=3.5, 12.1 Hz, 1 H), 3.01 I58287.doc -254- 201238941 (s, 1 Η), 2.89-2.74 (m, 2 Η), 2.70-2.48 (m, 4 Η), 2.47-2.30 (m，1 Η), 1.69 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）562.1 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0.011 μΜ ； GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=〇.〇l9 μΜ。 第三溶離峰（第3號峰） 4^11(400 1^1^00300)5=7.81-7.73^,11^),7.58-7.50 (m, 1 Η), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.19-7.12 (m, 1 H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 4.35-4.20 (m, 1 H), 3.99 (d, /=11.2 Hz, 1 H), 3.84-3.58 (m, 4 H), 3.45 (d, /=10.6 Hz, 1 H), 3.42-3.28 (m, 2 H), 3.07 (dt, 7=3.1, 12.0 Hz, 1 H), 2.83 (d, 7=6.8 Hz, 1 H), 2.73 (d, J=6A Hz, 1 H), 2.62 (dd, /=9.9, 12.6 Hz, 1 H), 2.57-2.31 (m, 4 H), 2.12 (m, 1 H), 1.57 (s, 3 H)。m/z (ESI，正離子）562.1 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結 合）=0.029 μΜ ； GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.058 μΜ。 第四溶離峰（第4號峰） NMR (400 MHz, CD3OD) 6=7.78 (d, /=4.9 Hz, 1 Η), 7.55 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.21-7.08 (m, 1 H), 6.82 (d, 7=8.6 Hz, 2 H), 4.33 (br. s., 1 H), 4.01-3.58 (m, 5 H), 3.56-3.43 (m, 1 H), 3.42-3.30 (m, 2 H), 3.16-2.38 (m，7 H)，2.25-2.03 (m，1 H)，1.65-1.44 (m，4 H)。m/z (ESI，正離子）562.1 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）= 0.042 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.065 μΜ。 實例 78 : 8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-(2,2,2-三氟-1- 158287.doc •255· 201238941 羥基-ι·甲基乙基）苯基）_2_β底嗓基）甲基）-3_氧雜_8氣雜雙 環[321]辛-6-醇（外掛）
根據針對實例77所報導之流程，由3_氧雜_8_氮雜雙環 [3‘2.1]辛_6-醇鹽酸鹽（外掛）(乂〇尽.〇抓.2010，75, 1643)’經由矽膠管柱層析（cj^c^中〇至7% Me〇H)來純化 後，得到8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基三氟-卜 羥基-1-甲基乙基）苯基）·2-哌嗪基）曱基）_3_氧雜_8_氮雜雙 環[3.2.1]辛-6-醇（外掛，四種異構體之混合物）e iH nmr (400 MHz, CD3〇D) 8=7.89 (d, J=5A Hz, 1 H), 7.67 (br. s., 1 H), 7.44 (dd, J=8.8, 12.5 Hz, 2 H), 7.28 (t, J=4.0 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 2 H), 4.64-4.37 (m, 1 H), 4.28-3.72 (m, 3 H), 3.62-2.83 (m, l〇 H), 2.70-2.50 (m, 3 H), 2.24-2.03 (m，1 H), 1.76-1.64 (m，3 H)。m/z (ESI,正離子） 562.1 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.042 μM;GK- GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.050 μΜ。 個別異構體使用兩次連續對掌性SFC純化來分離。第一
次純化使用 Chiralpak® 管柱（21x250 mm，5 μιη)，用 30% 甲 醇（含20 mM ΝΗ3) ’流速為70 mL/min。第二次sfc純化使 用 Chiralcel OJH 管柱（21x250 mm’ 5 μιη)，用 250/〇 MeOH (含20 mM NH3)且流速為70 mL/min。此順序得到95%以上 158287.doc •256· 201238941 非對映異構體與對映異構體過量之四種異構體。
(lS，5S，6R)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lS)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-酵；（lS，5S，6R)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基 續酿基）-l-(4-((lR)-2,2,2-三氟-1-經基-1-曱基乙基）苯基）- 2-哌嗪基）甲基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇； (111，511，68)-8-(((28)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-((111)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）·3-氧雜-8-φ 氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇；（111，511，63)-8-(((28)-4-(2-噻吩基 續醯基）-l_(4-((lS)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）_2_ 0底嗪基）甲基）_3_氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇。 第一溶離峰（第1號峰） ^ NMR (400 MHz, CD3OD) 5=7.89 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.67 (d, 7=2.5 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.32-7.19 (m, 1 H), 6.98-6.87 (m, 2 H), 4.48 (dd, /=2.6, 7.1 Hz, 1 H) 4-23 (d, y=n.2 Hz, 1 H), 3.99-3.90 (m, J=8.4 Hz, 1 H) 158287.doc -257· 201238941 3.80 (d, J=l〇.4 Hz, 1 H), 3.61-3.35 (m, 5 H), 3.28-3.12 (m, 2 H), 3.02 (dd, J=10.2, 13.1 Hz, 1 H), 2.93 (s, 1 H), 2.68-2.52 (m，3 H)，2.20-2.08 (m，1 H)，1.74-1.64 (m, 4 H)。m/z (ESI，正離子）562.1 (m+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）= 0.044 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.146 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰） NMR (400 MHz，CD3OD) δ=7.89 (d，*7=4.9 Ηζ，1 Η)， 7.67 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.46 (d, 7=8.6 Hz, 2 H), 7.28 (t, /=4.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 4.48 (dd, /=2.5, 7.0 Hz, 1 H), 4.23 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 3.94 (br. d, /=8.2 Hz, 1 H), 3.80 (br. d, 7=11.3 Hz, 1 H), 3.60-3.35 (m, 5 H), 3.27-3.14 (m，2 H)，3.02 (dd，J=10.2，13.1 Hz，1 H)，2.93 (br. s, 1 H), 2.69-2.52 (m, 3 H), 2.13 (dd, /=7.2, 13.3 Hz, 1 H)，1.74-1.69 (m，4 H) » m/z (ESI，正離子）562.1 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0.049 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=〇.〇60 μΜ。 第三溶離峰（第3號峰） 4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ = 7.89 (d，/=4.9 Ηζ，1 Η)， 7.66 (d, 7=3.7 Hz, 1 H), 7.44 (s, 2 H), 7.34-7.17 (m, 1 H), 6.91 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 4.59-4.42 (m, 1 H), 4.12 (d, 7=11.0 Hz, 1 H), 4.05 (br. s., 1 H), 3.77 (d, 7=9.8 Hz, 1 H), 3.58-3.36 (m, 4 H), 3.30-3.21 (m, 3 H), 3.05-2.97 (m, 1 H), 2.95 (s, 1 H), 2.91-2.81 (m, 1 H), 2.68-2.49 (m, 2 H), 2.20 (dd, •/=7.4，13.3 Hz，1 H)，1.91-1.81 (m，1 H)，1.67 (s，3 H)。 158287.doc •258· 201238941 m/z (ESI，正離子）562.1 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結 合）=0.033 μΜ ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS-2)=0.036 μΜ。 第四溶離峰（第4號峰） NMR (400 MHz, CD3OD) 5=7.77 (d, /=4.9 Hz, 1 Η), 7.54 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.22-7.04 (m, 1 H), 6.81 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 4.39 (dd, /=2.9, 7.2 Hz, 1 H), 4.10-3.87 (m, 2 H), 3.73-3.57 (m, 1 H), 3.50-2.72 (m, l〇 H), 2.58-2.37 (m, 2 H), 2.12 (s3 1 H), 1.78 (br. s., 1 H),
1.61-1.51 (m, 3 H)。m/z (ESI，正離子）562.1 (M+H)+。 GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.04 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=〇.〇46 μΜ。 實例79 : 8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基M-(5_(2,2,2_三氟小 羥基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）_3_氧 雜-8-氮雜雙環[3.2.1 ]辛_6-醇 6〇C Μ
步驟1 : 6-(苯甲氧基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烧 158287.doc •259- 201238941 向250 mL圓底燒瓶饋入6-(苯曱氧基）_3_氧雜_8_氮雜雙環 [3.2.1]辛烷-8-曱酸第三丁酯（4.40 g，13.78 mmo 卜乂 CTzew. 2010，75，1643)及 15 mL CH2C12 » 向其中添加 TFA(10_61 mL，138 mmol)。在室溫下2小時後，濃縮混合 物且用飽和NaHC〇3水溶液及稀釋。分離各層，乾 燥有機物（MgS〇4) ’過濾，且濃縮’得到白色固體。此固 體用50 mL乙醚形成漿狀物。所得白色固體藉由過滤來收 集’得到6-(苯曱氧基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烧（3.02 g)。 步驟2 : 6-(苯曱氧基）-8-((2R)-2-旅嗓基曱基）_3_氧雜_8_氮 雜雙環[3.2.1]辛烷三鹽酸鹽 向100 mL圓底燒瓶饋入（R)-l，4·雙（第三丁氧羰基）派嘻_ 2-曱酸（0.83 g ’ 2.5 mmol ’ ASW MedChem (New
Brunswick，NJ))、6-(苯甲氧基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.21]
辛烷（0.50 g，2.3 mmol)、HATU(1.04 g，2.7 mmol)、5 mL DMF及亨尼格驗（0.60 mL ’ 3.4 mmol)。在室溫下授摔i小 時後’用水稀釋混合物且用EtO Ac萃取。用水洗務合併之 有機物，經MgSCU乾燥’過濾，且濃縮，得到呈黃色油狀 之（2R)-2-((6-(苯甲氧基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8· 基）艘基）_1，4_痕嗪二甲酸酯（1.35 g)。向其中添加2〇 mL THF及BH3.THF(1 M THF溶液，12.70 mL，12.70 mmo卜 Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))。在 50°C下加熱混合物2小 時’接著冷卻至室溫且用10 mL MeOH小心淬滅。移除溶 劑且用30 mL EtOAc置換。向其中添加mL 4 N HC1之二 158287.doc •260- 201238941 嗯烧溶液。在7(TC下加熱混合物2小時。所形成之白色 殿藉由過濾來收集且用100 mL EtOAc洗條，得5|丨s _ Ί丁玉』至二鹽酸 鹽形式之6-(苯甲氧基）-8-((2R)_2_哌嗪基曱基）_3氧雜氮 雜雙環[3.2.1]辛烷（〇.89§)。 步驟 3 : 8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1_(5_(2 2 ， v ? ?—既經 基-1-(二氟甲基）乙基）-2-嘴》定基）-2-派嗪基）甲基）氧雜 8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇 向100 mL圓底燒瓶饋入（6-(苯甲氧基）·8·((2Ιι)·2_哌嗪基 甲基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷三鹽酸鹽（〇4〇 g， 0.94 mmol)、15 mL CH2Cld 三乙胺（0.65 祉，4 7 mmol)。向其中添加2-嗟吩續醯氣（019 g , j 〇3 ，
Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))。在室溫下攪拌 15 分鐘 後’用水稀釋混合物且用50 mL CHA!2萃取。乾燥合併之 萃取物（MgS〇4)，過濾’且濃縮’得到黏性油狀物。經由 石夕膠管柱層析（CHAl2中0至8% MeOH)來純化，得到中間 物胺。向此胺中添加（2-氣-5-嘧啶基3,3_六氟_2_ 丙醇（0.26 g ’ 0.94 mmol，中間物D)、5 mL二噁烷及亨尼 格驗（0·1ό mL ’ 0.94 mmol)。在85°C下加熱混合物12小 時’接著濃縮且經由矽膠管柱層析（己烷中〇_6〇% Et〇Ac) 來純化’得到白色固體。此固體溶解於5 mL CH2C12中且 冷卻至0°C。向其中添加BC13(1 M CH2C12溶液，0.94 mL， 0·94 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))。在 0°C 下擾拌 1.5小時後，用MeOH(5 mL)淬滅混合物且濃縮。經由矽膠 管柱層析（CHKh中〇至i〇〇/。MeOH)來純化，得到呈白色固 158287.doc -261 - 201238941 體狀之8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1·羥 基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）曱基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇（0.18§)(兩種異構體之混合物）。 lH NMR (400 MHz, CD3〇D) 8=8.56 (s, 2 Η), 7.87 (d, 7=4.9 Hz, 1 H), 7.65 (d, /=2.9 Hz, 1 H), 7.28-7.20 (m, 1 H), 4.97-4.87 (br. s., 1 H), 4.75-4.69 (m, 1 H), 4.52-4.35 (m, 1 H), 4.10-4.00 (m, 1 H), 3.95-3.86 (m, 1 H), 3.85-3.47 (m, 3 H), 3.28-3.10 (m, 2 H), 3.03-2.81 (m, 2 H), 2.80-2.64 (m, 2 H), 2.57-2.34 (m，3 H), 1.67 -1.64 (m，1 H)。m/z (ESI，正離 子）618.0 (M+H)+。GK_GKRP IC50 (結合）=0.039 卩]\4;0〖-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.058 μΜ » 個別異構體使用對掌性SFC(Chiralpak® AS-H管柱 (21x250 mm，5 μπι)，使用超臨界 C02 中 30% iPrOH(含 20 mM NH3)，總流速為70 mL/min)來分離。此得到99%以上 非對映異構體過量之兩種異構體。
(lS，5S，6S)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟- 1- 經基-1-(三氟甲基）乙基）_2_嘧啶基）_2_哌嗪基）甲基）-3-氧 雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇；（111，511，611)-8-(((28)-4-(2-噻 吩基績酿基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）_ 2- ’咬基）-2-哌嗪基）甲基）_3_氧雜_8_氮雜雙環[321]辛_6_醇 158287.doc -262· 201238941 第一溶離峰（第1號峰） Ή NMR (400 MHz, CD3OD) 6^8.55 (s5 2 Η), 7.87 (d, •7-4.9 Ηζ，1 Η)，7.64 (d，《7=3.5 Ηζ，1 η)，7.35-7.17 (m, 1 Η)， 4-94 (br. s.} 1 Η), 4.70 (br. d, 7=13.3 Hz, 1 Η), 4.52-4.35 (m, 1 Η), 4.00 (d, 7=11.5 Hz, 1 H)> 3.92 (d, /=10.6 Hz, 1 H), 3.82 (br. d, 7=11.5 Hz, 1 H), 3.64-3.47 (m, 2 H), 3.40 (d, J-10.2 Hz, 1 H), 3.23 (dt, 7=3.4, 13.〇 Hz, 1 H), 3.10 (br. s” 1 H)，2·99 (d, J=4.5 Hz，1 H)，2.89 (dd，《7=8.1，12.8
Hz, 1 H), 2.80-2.64 (m, 1 H), 2.57-2.39 (m5 3 H), 1.64 (dd, •/=3.7, 13.1 Hz，1 H)。m/z (ESI,正離子）618 〇 (M+H)+。
GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.049 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.050 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰） !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.56 (s, 2 Η), 7.87 (d, 7=4.9 Hz, 1 Η), 7.65 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.28-7.20 (m, 1 H), 4.87 (br. s·，1 H)，4.72 (d, *7=14.1 Hz，1 H)，4·49 (br. s·，1 H), 4.10 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 3.95-3.86 (m, 1 H), 3.85-3.71 (m，2 H)，3.61-3.43 (m，2 H)，3.28-3.10 (m，2 H)，3.03-2.81 (m, 2 H), 2.70 (br. s., 1 H), 2.57-2.34 (m, 3 H), 1.66 (br. d, 7=11.2 Hz，1 H)。m/z (ESI,正離子）618.0 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.032 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS- 2)=0.073 μΜ ° 實例80 · 8-(((2S)-4-(苯基續酿基）-l-(5_(2,2,2-三敗-l-經基_ 1-(三氟曱基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）_3_氧雜_8_氮 158287.doc -263- 201238941
向100 mL圓底燒瓶饋入（6-(苯曱氧基）-8-((2R)-2-哌嗪基 曱基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷三鹽酸鹽（0.350 g， 0_820 mmol，實例 79 步驟 2)、三乙胺（0.514 mL，3.69 mmol)及10 mL CH2C12。向其中添加苯績酿氣（0.106 mL， 0.820 mmo卜 Sigma-Aldrich (St. Louis，MO)) ° 10分鐘後， 用水稀釋混合物且用CH2C12萃取》乾燥合併之有機物 (MgS〇4) ’過濾，濃縮且藉由石夕膠管柱層析（〇_6% MeOH/ CHzCU)來純化’得到中間物胺。向其中添加（2-氯_5-嘧啶 基）-1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇（0.35 g，1.23 mmol)、3 mL二 0惡烧及亨尼格驗（0.143 mL，0.820 mmol) »在85下加熱 此混合物12小時，接著濃縮且經由矽膠管柱層析（己烷中〇 至60% EtOAc)來純化，得到中間物苯甲基保護之醇（〇.2 15 g)。此油狀物溶解於10 mL CHzCl2中。冷卻至〇°C後，添加 BC13(1 M CH2C12溶液’1.25 1111^’1.25 111111〇1，81§11^-
Aldrich (St. Louis，MO))。在〇°C下搜拌混合物3〇分鐘，接 著添加5 mL MeOH。濃縮反應物且所得固體用乙驗形成漿 狀物。藉由過濾來收集固體，得到呈兩種異構體混合物形 式之8-(((2S)-4-(苯基磺醯基）_1_(5-(2,2,2-三氟_l_羥基_1_ (二氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）·3-氧雜_8_氮雜 158287.doc -264- 201238941 雙環[3.2.1]辛 _6_ 醇（〇 135
-〇 (lR，5R’6R)-8-(((2S)-4-(苯基磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟·ι_ 羥 基-1·(三氟甲基）乙基）_2_嘧啶基）_2_哌嗪基）甲基）_3_氧雜_ 8-氮雜雙環[3_2.1]辛-6-醇及（18,58,68)-8-(((28)-4-(苯基續 酿基）-1-(5-(2,2,2-三氟-丨·羥基(三氟甲基）乙基）_2_嘧唆 基）_2_哌嗪基）曱基）_3_氧雜·8_氮雜雙環[3.21]辛_6_醇。 NMR (400 MHz, CD3OD) 6=8.66 (S} 2 Η), 7.90-7 5〇 (m，5 Η)，5.39 (br. s.，1 Η)，4.92 (s，2 Η)，4.57-3.65 (m 9 Η), 3.59-3.39 (m, 2 Η), 3.00-2.71 (m, 1 H), 2.67-2.54 (m { H), 2.47-2.36 (m，1 H)，2.09-2.01 (m，！ H)。m/z (ESI，正 離子）612.2 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=〇 125 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2) = 0.136 μΜ 〇 實例81 : 8-(((2S)_4-(l，3-噻唑_2-基磺醯基，入三 敗-1-經基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘯咬基）_2_0辰唤基）甲基） 3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇
158287.doc -265- 201238941 向100 mL圓底燒瓶馈入6-(苯曱氧基）-8-((2R)-2 - °底°秦基 曱基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷三鹽酸鹽（0.400 g， 0.937 mmol，實例 79 步驟 2)、10 mL CH2C12及噻唑-2-磺醯 氯（0.210 g，1.031 mmol，Med. C/zew., 2006，_/#， 6628)。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。乾燥合併之有機 物（MgS04)，過濾，且濃縮，得到油狀物。經由矽膠管柱 層析（CH2C12中0至10% MeOH)來純化，得到中間物胺。向 其中添加2-(2-氯嘧啶-5-基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（0.066 g ’ 0.23 mmol ’中間物D)、2 mL二噁烷及亨尼格驗（0.049 mL，0.281 mmol)。在85°C下加熱混合物12小時，接著冷 卻至室溫且藉由矽膠管柱層析（己烷中〇至50% EtOAc)來純 化，得到中間物苯甲基保護之醇。向其中添加4 mL CH2CI2 及 BCl3(l M CH2C12 溶液，0.937 mL，0·937 mmol，
Sigma-Aldrich (St. Louis，ΜΟ))。在室溫下30分鐘後，添 加5 mL MeOH且濃縮混合物，並藉由矽膠管柱層析 (CHzCl2中0至10% MeOH)來純化，得到呈兩種異構體混合 物形式之8-(((S)-l-(5-(l，l，i，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）嘧 啶-2·基）·4·(噻唑基磺醯基）哌嗪-2-基）甲基）-3-氧雜-8-氮 雜雙環[3.2.1]辛-6-醇（〇.015§)。 (1尺，511，611)-8-(((28)-4-(1，3-噻唑-2-基磺醯基），1-(5-(2,2,2- 三氟-1-羥基-1·(三氟甲基）乙基）嘧啶基）_2_哌嗪基）曱 基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3 2丨]辛·6醇及（1S 5S 6S)_8_ (((2S)-4-(l，3-噻唑-2-基磺醯基2 三氟_丨_羥基 (三氟曱基）乙基）-2-嘧啶基）_2_0底嗪基）曱基）_3_氧雜·8·氮雜 158287.doc •266· 201238941 雙環[3.2.1]辛-6-醇。
lH NMR (400 MHz, CD3OD) 5=8.45 (s, 2 Η), 7.96-7.94 (m, 1 Η), 7.88 (s, 1 Η), 4.84 (br. s., 1 H), 4.61 (br. d, /=12.7 Hz, 1 H), 4.44-4.28 (m, 1 H), 4.18-3.96 (m, 1 H), 3.89-3.58 (m, 2 H), 3.53-3.25 (m, 3 H), 3.17-2.68 (m, 6 H), 2.63-2.49 (m, 1 H), 2.42-2.22 (m, 1 H), 1.58-1.50 (m 1 H)。m/z (ESI，正離子）619.1 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結 合）=0.177 μΜ ； GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.287 μΜ。 實例 82 : 1，1，1,3,3,3-六氟-2-(2-((28)-2-(((3 8)-3-曱基-4-嗎 淋基）曱基）-4-(2-°塞吩基續酿基）-1-D底唤基）-5-°¾ σ定基）_ 2-丙醇
步驟2
158287.doc -267- 201238941 步驟1 : (2R)-2-(((3S)-3-曱基-4-嗎啉基）羰基）-l，4-哌嗪二 甲酸酯 向2 L圓底燒瓶饋入（(S)-3-甲基嗎啉（10.10 g，100 mmol，Synthetech(Albany, OR))、HATU(39.7 g，104 mmol)、（R)-l，4-雙（第三丁氧羰基）哌嗪-2-甲酸（30.0 g，91 mmol，ASW MedChem，Inc(New Brunswick，NJ))及 100 mL DMF。向其中添加亨尼格驗（20.3 mL，114 mmol)。在室溫 下攪拌1小時後，用水（1 L)稀釋混合物，接著用750 mL乙 醚萃取。分離有機層且用水（4x500 mL)、飽和NaHC03水 溶液（250 mL)、鹽水（250 mL)洗滌，經MgS04乾燥，過 濾，且濃縮，得到呈白色固體狀之（2R)-2-(((3S)-3-曱基-4-嗎啉基）羰基）-1，4-哌嗪二甲酸酯（31.83 g)。 步驟2 : (3S)-3-曱基-4-(G2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-2-哌嗪 基）甲基）嗎啉 向1 L圓底燒瓶饋入（(2R)-2-(((3S)-3-曱基-4_嗎啉基）羰 基）_1，4_哌嗪二甲酸酯（33.76 g ’ 82 mmol)及 100 mL THF。 向其中添加BH3*THF(1 M THF溶液 ’ 327 mL ’ 327 mmo卜 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))。在 50°C下加熱混合物2小 時，接著冷卻至〇°C且用100 mL MeOH緩慢淬滅。真空濃 縮混合物，接著用200 mL EtOAc稀釋。向其中添加1〇〇 mL 4 N HC1之二噁烷溶液。在70°C下加熱混合物2·5小時’接 著所得白色沈澱藉由過濾來收集，得到胺三鹽酸鹽。此固 體懸浮於 200 mL CH2Cl2及三乙胺（57.0 mL ’ 408 mmol) 中。冷卻至Ot：後，添加2-噻吩磺醯氯（14.9 g ’ 82 mmol， 158287.doc -268· 201238941
Sigma-Aldrich (St· Louis, MO))。在室溫下攪拌混合物 H、 時，接著用水稀釋且用EtOAc萃取。乾燥合併之有機物 (MgS〇4) ’過濾，且濃縮，得到油狀物。經由矽膠管柱層 析（CHAh中0至1〇% MeOH)來純化，得到呈白色固體狀之 (3S)-3 -甲基-4-(((2S)-4-(2-售吩基續酿基）-2-〇辰唤基）甲基） 嗎啉（20.15 g)。 步驟 3 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2_((2S)-2-(((3S)-3-甲基-4·嗎啉 基）甲基）-4-(2-°塞吩基續酿基）·ι_η底嗓基）_5_嘧咬基）_2_丙醇 向20 mL小瓶饋入2_(2_氣嘧啶_5_基）“^山^弘六氟丙- 2-醇（0.104 g ’ 0.370 mmol ’ 中間物 D) ' (3S)-3 -曱基 _4_ (((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_2-哌嗪基）甲基）嗎啉（〇 155 g， 0.450 mmol)、4 mL 二噁烷及三乙胺（〇.18 i 3〇 mmol)。密封小瓶且在i〇〇t：下加熱8小時。接著濃縮混合 物且藉由石夕膠管柱層析（兩次’己院中0至60% Et〇Ac，接 者CHfl2中〇至5% MeOH)來純化，得到呈灰白色固體狀之 1，1，1，3,3,3-六氟·2-(2-((23)-2-(((38)-3-甲基-4-嗎琳基）曱 基）-4-(2-售吩基續酿基）_ι_ π底嗪基）_5_响咬基）_2_丙醇 (0.065 g)。咕 NMR (400MHz，CD3OD) δ=8·65-8.45 (m，2 Η), 7.88 (dd, J=1.2, 5.1 Hz, 1 H), 7.65 (dd, /=1.2, 3.7 Hz, 1 H)，7.37-7.13 (m，1 H)，5.07-4.92 (m，1 H)，4.75 (d，《7=13.3 590.1
Hz, 1 H), 4.11 (d, 7=11.3 Hz, 1 H), 3.82 (br. s.} 1 H), 3.76-3.57 (m, 3 H), 3.42 (d, 7=12.3 Hz, 1 H), 3.30-3.18 (m, 2 H), 3.17-3.07 (m, 1 H), 2.54-2.26 (m, 4 H), 2.04 (d, 7=9.8 Hz, 1 H), 1.10 (d，《/=6.3 Hz，3 H)。m/z (ESI,正離子） -269- 158287.doc 201238941 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=〇.〇15 μΜ ； GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.026 μΜ。 實例 83 : 3,3,3-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基） 甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-1，2_丙二醇
Pd2(dba)3, RuPhos NaOt-Bu,甲苯
Γ~\ 9 HN N-s 向20 mL小瓶饋入（3S)-3-甲基-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醢 基）-2-"底嗪基）甲基）嗎啉（0.750 g，2.17 mmol，實例82)、 2-(4-溴苯基）-3,3,3-三氟-1，2-丙二酵（0.766 g，2.69 mmol， 實例6乃、6 mL曱苯及第三丁醇鈉（1.4% mL，11.65 mmol) »在室溫下攪拌5分鐘後，添加二環己基（2·，6·-二異 丙氧基聯苯-2-基）膦（RuPhos)(0.167 g，0.359 mmol，Strem Chemicals Inc. (Newburyport，MA))及參（二亞苄基丙酮）二 叙（0)(0.164 g，0.179 mmol > Strem Chemicals Inc. (Newburyport，MA))。密封小瓶且在l〇〇°C下加熱1小時。 此後’混合物冷卻至室溫，用50 mL MeOH稀釋，且過 濾。濃縮濾液’再溶解於10 mL CH2C12中且經由矽膠管柱 層析（80 g，己烷中〇至75% EtOAc)來純化，得到呈兩種異 構體混合物形式之3,3,3-三氟-2-(4-((28)-2-(((3 8)-3-曱基-4-嗎啉基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基 丙二醇（0.109 g)。NMR (400 MHz, CD3OD) δ=7.91-7.80 158287.doc •270· 201238941 (m, 1 Η), 7.64 (dd, 7=1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.26 (dd, J=3.7, 4.9 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 4.09-3.98 (m, 3 H), 3.93-3.85 (m, 1 H), 3.79-3.37 (m, 6 H), 3.26-3.10 (m, 2 H), 2.89-2.81 (m, 1 H), 2.64-2.45 (m, 2 H), 2.37-2.25 (m, 1 H), 2.14-1.99 (m5 1 H), 1.94-1.81 (m, 1 H), 1.00 (d，/=6.3 Hz, 3 H)。m/z (ESI,正離子）550.1 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.019 μΜ。 個別異構體使用對掌性SFC(Chiralpak® AS-H管柱 _ (21x250 mm，5 μιη)，使用超臨界C02 中 30% MeOH(含20 mM NH3)，總流速為65 mL/min)來分離。此得到99%以上 非對映異構體過量之兩種異構體。
(2S)-3,3,3-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-曱基-4-嗎啉基）曱 基）-4-(2-售吩基績酿基）-1-略唤基）苯基）-1，2-丙二醇； (2R)-3,3,3-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）曱 基）-4-(2 -嗟吩基績酿基）-1-旅唤基）苯基）-1，2-丙二醇 第一溶離峰（第1號峰） !H NMR (400 MHz, CD3〇D) 8=7.88 (dd, 7=1.2, 5.1 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.46 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 7.27 (dd, 7=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, 7=9.0 Hz, 2 H), 4.09-3.98 (m, 3 H), 3.93-3.85 (m, 1 H), 3.79-3.40 (m, 6 H), 3.26- 158287.doc -271 - 201238941 3.10 (m, 2 Η), 2.89-2.81 (m, 1 Η), 2.64-2.45 (m, 2 Η), 2.37-2.25 (m, 1 Η), 2.14-1.99 (m, 1 Η), 1.94-1.81 (m, 1 Η), 1.00 (d，*7=6.3 Hz，3 H)» m/z (ESI，正離子）550」
GK-GKRP IC50 (結合）= 0.032 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.068 μΜ » 第二溶離峰（第2號峰） >H NMR (400 MHz, CD3〇D) 5=7.91-7.80 (m, 1 H), 7.64 (dd, /=1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.26 (dd, •7=3.7，4.9 Hz, 1 H)，6.93 (d，《7=9.0 Hz，2 H)，4.08-3.97 (m， 3 H), 3.88 (d, 7=11.7 Hz, 1 H), 3.80-3.37 (m, 6 H), 3.28-3.09 (m, 2 H), 2.85 (d, /=11.7 Hz, 1 H), 2.64-2.44 (m, 2 H), 2.37-2.25 (m，1 H)，2.13-2.00 (m，1 H)，1.89 (br. s” 1 H)， 1.00 (d，《7=6.3 Hz，3 H) » m/z (ESI，正離子）550.1 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=〇.〇22 μΜ ； GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.016 μΜ。 實例 84 : 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基）-4-(2-嗟吩基續醯基）-1-η底嗪基）苯基）·2_丙醇
向10 mL微波小瓶饋入甲烷磺酸（(2R)-4-(2-嘍吩基磺醯 基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基） 曱酯（0.140 g ’ 0.265 mmol，中間物B)、2-氧雜-6-氮雜螺 158287.doc -272· 201238941 [3.3]庚烧（〇.〇26§，0.265 111111〇1，八81]\/[6£1(^116111，111〇.^6〜 Brunswick，NJ))、碳酸鉀（0.040 g，0.291 mmol)及 3 mL MeCN。密封此管且在微波（Emrys Optimizer自動微波合成 儀，Uppsala，Sweden)中在100°C下加熱1小時。用5 mL CH2C12稀釋混合物，過瀘、，且濃縮渡液。所得油狀物藉由 矽膠管柱層析（己烷中20-100% EtOAc)來純化，得到呈兩 種異構體混合物形式之1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(2-氧雜-6-氣雜螺[3.3]庚-6-基甲基）-4-(2-°塞吩基項酿基）_ι_η底唤基）苯 鲁基)-2-丙醇(0.045 g)。
(2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3 3]庚 _6_ 基甲基）-4-(2-嗟吩基續酼基）-1-略°秦基）苯基）_2_丙醇及
(2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基 曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇。 JH NMR (400MHz, CD3〇D) 5=7.89 (d, j=5A HZ} j H) 7.65 (d, /=3.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 7.33-7 21 (m, 1 H), 6.97-6.85 (m, 2 H), 4.69 (br. s, 4 H) 3.90-3 66 (m，3 H)，3.52-3.38 (m, 3 H)’ 3.27-3.11 (m，i h)，2.97-2 83 (m, 1 H), 2.66 (dd, /=2.8, 11.4 Hz, 1 H), 2.57 (dt, J=3 8 11.4 Hz，1 H)，2.36 (br. d，《7=12.1 Hz，1 h)，1.69 (s，3 jj) 1.24-1.19 (m, 1 H), 1.06-0.99 (m, 1 H)。m/z (ESI，正離子） 158287.doc - 273 - 201238941 532.1 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=〇.667 4^1;<^- GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.659 μΜ。 實例85 : 2-(4-((2S)-2-((l，l-二氧離子基-4-硫代嗎啉基）甲 基）-4-(2-°塞吩基續酿基）_1_派嗪基）苯基）_1，丨，1_三氟_2-丙醇
此化合物根據針對實例84所概述之程序合成。甲院績酸 ((2R)-4-(2-售吩基續酿基）·ι_(4_(2,2,2-三氟-1-經基-1-甲基 乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲酯（中間物Β)與硫代嗎啉丨，丨_二氧 化物（Synthech Development Company, Franklin Park，NJ)反 應’接著經由矽膠管柱層析（己烷中〇_75% EtOAc)來純 化，得到呈兩種異構體混合物形式之2_(4-((2S)-2-((l，l-二 氧離子基-4-硫代嗎啉基）甲基）_4_(2_噻吩基磺醯基）_卜哌嗪 基）苯基）-1，1，1-三氟-2·丙醇。 (2R)-2-(4-((2S)-2-((l，l-二氧離子基_4_硫代嗎啉基）甲基）· 4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基卜丨丄卜三氟_2_丙醇及 (2S)-2-(4-((2S)-2-((l，1 -二氧離子基_4•硫代嗎啉基）甲基）4· (2-噻吩基磺醢基）-1-哌嗪基）苯基兴^，^三氟_2_丙醇。 H NMR (400MHz, CD3OD) 5 = 7.91 (dd, 7=1.3, 5.〇 Hz, 1 H), 7.68 (dd5 7=1.4, 3.7 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.29 (dd，*7=3.7，5.1 Hz, 1 H), 6.98-6.92 (m，2 H)，4.15 (br. s, 1 H), 3.98 (br. d, J=U.2 Hz, 1 H), 3.83 (br. d, J=n.3 Hz 158287.doc -274· 201238941 1 Η), 3.47 (d, 7=12.5 Hz, 1 Η), 3.32-3.22 (m, 1 Η), 3.09-2.75 (m，9 H)，2.74-2.50 (m，3 H)，1.70 (s, 3 H)。m/z (ESI， 正離子）567_8(1^+11)+。〇1^0101?1〇5。（結合）=〇.3 5〇4]\4; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.475 μΜ。 實例 86 : 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((3-曱基-1，1-二氧離子 基-4-硫代嗎啉基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1 -哌嗪基）苯 基）-2-丙醇
N-s-
1. Βο〇2〇 2. MCPBA OMs 3. HCI/ EtOAc 步驟1
A K2C03,MeCN 步驟2
步驟1 : 3-甲基硫代嗎啉1，1-二氧化物 向250 mL圓底燒瓶饋入3_甲基硫代嗎啉（1.76 g，15.0 mmol > J. Org. Chem. 1993, 58, 3905)、 25 mL MeOH及
Boc20(4.10 g，18.8 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))。在室溫下授拌1小時後，濃縮混合物，得到中間物 Boc保護之硫化物。向其中添加25 mL CH2C12。冷卻至〇。〇 後，緩慢逐份添加mCPBA(70重量％，9.25 g，37.5 mmol，Sigma-Aldrich (St· Louis, MO))。在 〇它下 2 小時 後’過濾混合物且濃縮濾液。向此油狀物中添加25 mL EtOAc及20 mL 4 M HC1之二噁烷溶液。此混合物加熱至 70°C，保持2小時且藉由過濾移除所得白色固體。用Et〇Ac 及飽和Κ/Ο3水溶液稀釋濾液。在室溫下授拌j小時後，分 離有機物，乾燥（MgS〇4)，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀 158287.doc •275- 201238941 之3-甲基硫代嗎啉1，1-二氧化物（1.45 g)。 步驟 2 : 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((3-甲基-l，i-二氧離子基 _ 4-硫代嗎啦基）甲基）-4-(2-嗟吩基績醯基）_1_娘嗪基）苯基）_ 2-丙醇 此化合物根據針對實例84所概述之程序合成。曱燒績酸 ((2R)-4-(2-嗟吩基續酿基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-經基-i_曱基 乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲酯（中間物3)與3_甲基硫代嗎啉1}1_ 二氧化物反應’經由矽膠管柱層析（己烷中〇_75% Et〇Ac) 來純化後，得到1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((3_甲基-1，1-二氧 離子基-4-硫代嗎啉基）甲基）_4_(2_噻吩基磺醯基[哌嗪 基）苯基）-2-丙醇。
Η
I (2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3R)-3-甲基-1，1-二氧離子 基-4-硫代嗎啉基）甲基）_4_(2_噻吩基磺醯基）_丨_哌嗪基）苯 基）-2-丙醇；三氟·2·(4-((23)-2-(((33)-3-Τ*-1，1-二氧離子基_4_硫代嗎啉基）甲基）_4_(2_噻吩基磺醯基）_ 1-哌嗪基）笨基）·2_丙酵；（2S)-1,1，1-三氟-2_(4-((2S)-2- 158287.doc -276- 201238941 (((3R)-3 -甲基-1，1-二氧離子基_4_硫代嗎啉基）甲基）·4_(2_ 噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇；三氟_ 2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-曱基二氧離子基_4_硫代嗎啉基） 甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_丨_哌嗪基）笨基）_2_丙醇。 lU NMR (400 MHz, CD3OD) 6=7.90 (dd, 7=1.2, 5.1 Hz, 1 H), 7.73-7.59 (m, 1 H), 7.55-7.37 (m5 2 H), 7.27 (dd, 7=3.7, 4.9 Hz, 1 H), 6.94 (dd, 7=2.9, 9.0 Hz, 2 H), 4.14-3.97 (m, 2 H), 3.79 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 3.47-3.17 (m, 3 H), 3.11-2.73 (m, 7 H), 2.65-2.37 (m} 3 H), 1.68 (s, 3 H), 1.28-1.21 (m, 3 H)。m/z (ESI，正離子）581.9 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結 合）=0.061μM;GK-GKRPEC5。（LCMS/MS-2)=0·115μM。 實例87 : 2-(4-((2S)-2-((3-環丙基-1，1·二氧離子基-4-硫代 嗎琳基）曱基）-4-(2-嗟吩基續酿基娘嗓基）苯基）_ι，ι，ι_ 三氟-2-丙醇
1.MCPBA 2. HCI/EtOAc 3. NaHC03
1.2-胺基乙硫醇 2. NaBH4 ' 3. Βο〇2〇 步驟1
OMs 步驟2
步驟1 : 3-環丙基-4-硫代嗎啉曱酸第三丁酯 向1 L圓底燒瓶饋入2-胺基乙硫醇（15.0 g，194 mmol’ 158287.doc •277· 201238941
Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))及 200 mL MeOH。冷卻至 〇°C後，經5分鐘逐滴添加2-溴_i_環丙基乙酮（31.7 g，194 mmol，TWra/iec/row，1987，43, 4609)。在0〇C 下授拌此混合 物30分鐘’接著逐份添加NaBH4(7.36 g，194 mmol)。1小 時後，添加Boc20(42.4 g，194 mmo卜 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))。在室溫下攪拌3小時後，濃縮混合物且用200 mL EtOAc及50 mL水稀釋。分離有機物’經MgS04乾燥， 過濾且濃縮，得到油狀物。經由矽膠管柱層析（己烷中Ο-ΐ 5% EtOAc) 來純化 ，得 到呈 油狀之 3-環丙基 -4-硫 代嗎啉 曱酸第三丁酯（40·0 g)，其緩慢固化。 步驟2 : 3-環丙基硫代嗎啉1，1-二氧化物鹽酸鹽 向500 mL圓底燒瓶饋入3-環丙基-4-硫代嗎啉甲酸第三丁 酯（14.4 g，59.2 mmol)及 100 mL CH2C12。冷卻至 0。(：後， 經5分鐘添加 mCPBA(70重量 °/〇，29.2 g，118 mmol)。搜拌 此混合物1小時，接著過濾。濃縮濾液，接著再溶解於100 mL EtOAc中。向其中添加100 mL 4 M HC1之二噁烷溶液。 在80°C下加熱2小時後，沈澱之白色固體藉由過濾來收 集，得到3-環丙基硫代嗎啉1，1-二氧化物鹽酸鹽（12.05 g)。 向100 mL圓底燒瓶饋入3-環丙基硫代嗎啉1，1-二氧化物 鹽酸鹽（1.00 g，4.72 mmol)及10 mL EtOAc。向其中添加 15 mL飽和NaHC03水溶液。在室溫下攪拌15分鐘後，分離 各層。乾燥有機物（MgS〇4) ’過濾，且濃縮，得到呈無色 油狀之3-環丙基硫代嗎啉1,1-二氧化物（〇_800 g)。 步驟3 : 2-(4-((2S)-2-((3-環丙基-1,1-二氧離子基-4-硫代嗎 158287.doc • 278- 201238941 啉基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_丨_哌嗪基）苯基）丨，^三 氟-2-丙醇 此化合物根據針對實例84所概述之程序合成。甲烷磺酸 ((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）_i_(4-(2,2,2-三氟-1-羥基·曱基 乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲酯（中間物B)與3_環丙基硫代嗎啉 1,1- 一氧化物反應，接著經由梦膠管柱層析（己烧中〇至 75°/。EtOAc)來純化’得到呈四種異構體混合物形式之2_ (4-((2S)-2-((3-環丙基-l，l-二氧離子基_4硫代嗎琳基）甲 • 基）-4-(2-噻吩基續醯基）-1-派嗪基）苯基）-1，1，1-三氟_2_丙 醇。
(2R)-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-環丙基-1，1-二氧離子基-4-硫代 嗎琳基）甲基）-4-(2-°塞吩基績酿基）-1-痕嗪基）笨基）_ι，ι，ι_ 三氟-2-丙醇；（2S)-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-環丙基-1,1-二氧 離子基-4-硫代嗎淋基）甲基）-4-(2-售吩基續酿基）-1 - β底η秦 基）笨基）-1，1，1_ 三氟-2-丙酵；（2R)-2-(4-((2S)-2-(((3R)-3-環丙基-1，1-二氧離子基-4-硫代嗎啉基）甲基）-4-(2-噻吩基 158287.doc •279. 201238941 續醯基）-1-α底嗓基）苯基）-l，l，l-三氟-2-丙醇；（2S)-2-(4-((2S)-2-(((3R)-3-環丙基-1，1-二氧離子基_4_硫代嗎啉基）甲 基）-4-(2-°塞吩基績醯基）-1-»底嗓基）苯基)·ι，ι，ι_三氟_2_丙 醇。 !H NMR (400 MHz, CD3OD) 6=7.75 (dd, 7=1.2, 4.9 Hz, 1 H), 7.54-7.47 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.13 (dd, 7=3.9, 4.9 Hz, 1 H), 6.80 (dd, 7=6.7, 8.8 Hz, 2 H), 4.08-3.89 (m, 2 H), 3.84-3.53 (m, 2 H), 3.37-2.32 (m, 7 H), 1.97-1.81 (m, 1 H), 1.60-1.45 (m, 3 H), 1.26-0.60 (m, 6 H), 0.56--0.08 (m, 3 H)。m/z (ESI，正離子）607.8 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合)=0.229 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS- 2)=0.246 μΜ o 實例88 : 2-(4-(4-((5-胺基-2-"塞吩基）續酿基）_i_派嗓基）苯 基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇
1. Pd2(dba)3. BINAP F3( —1 HO NaOt-Bu.甲苯 f3i
步驟1 : 2-(4-(4-((5-溴-2-逢吩基）項醯基）_ι_η底嗓基）笨基） 1，1，1，3,3,3 -六氣-2-丙醇 3-六氟-2-(4-(i·^ 嘻基） 公開之PCT專利申請案 向100 mL圓底燒瓶饋入1，1，1，3,3,3-苯基）_2-丙醇（0.54 g，1.65 mmol，公 158287.doc -280. 201238941 第 WO 2006/094842號）、10 mL CH2C12 及 5-溴-2-噻吩磺醯 氣（0.43 g，1.65 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))。 向其中添加三乙胺（0.28 mL，2.06 mmol)。在室溫下15分 鐘後，用10 mL CH2C12稀釋混合物且過濾。濃縮濾液且藉 由矽膠管柱層析（己烷中0-50% EtOAc)來純化，得到呈白 色固體狀之2-(4-(4-((5-溴-2-噻吩基）磺醯基）-1-哌嗪基）苯 基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2_丙醇（0.83§)。 步驟2 : 2-(4-(4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-1-哌嗪基）苯 ^ 基）-1，1，1，3,3,3-六敗-2-丙醇 向20 mL小瓶饋入2-(4-(4-((5-溴-2-噻吩基）磺醯基）-1-哌 嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（0.89 8，1.61111111〇1)、 1,1-二苯基甲亞胺（〇·35 g，1.93 mmol)、第三丁醇鈉（〇·37 g，3.87 mmol)及6 mL甲苯。向其中添加參（二亞苄基丙酮） 二把（0)(0.15 g ’0_ 16 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport，MA))及 2,2’-雙（二苯基膦基）-l，i'_ 聯萘 (BINAP)(0.251 g » 0.403 mmol > Sigma-Aldrich (St. Louis, ® MO))。無氧氮氣鼓泡穿過溶液2分鐘，接著密封小瓶且在 80°C下加熱12小時。接著用EtOAc(10 mL)稀釋黑色混合物 且過濾。濃縮濾液’得到黑色焦油狀物。經由矽膠管柱層 析（己烷中0至60% EtOAc)來純化，得到中間物亞胺。向其 中添加15 mL 5 M HC1及15 mL THF。15分鐘後，添加15 mL 5 M NaOH且用EtOAc(50 mL)萃取混合物。乾燥有機物 (MgSCU)，過濾，且收集，得到橙色泡沫狀物。經由矽膠 管柱層析（己烷中0-70% EtOAc)來純化，得到橙色油狀 158287.doc •281· 201238941 物。添加25 mL乙醚及50 mL己烷且所得白色固體藉由過滤 來收集’得到2-(4-(4-((5-胺基-2-嗟吩基）續醢基底嗓 基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（0.32 g)。NMR (4〇〇 MHz, CD3OD) 6=7.57 (d, /=8.8 Hz, 2 Η), 7.22 (d, /=4.1 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 6.07 (d, /=4.1 Hz, 1 H), 3.39-3.26 (m，4 H)，3.21-3.10 (m，4 H)。m/z (ESI，正離子） 490.0 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=〇.302 #1^;〇〖- GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.150 μΜ 〇 實例89 : 2-(2-((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺酿基）-2-甲基- 1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-l,l，l，3,3,3-六氟-2-丙醇
步驟4 步驟1 : (3S)-4-(5-溴-2-嘧啶基）-3-甲基-1-哌嗪甲酸酯 向350 mL壓力容器饋入（3S)-3-甲基-1-哌嗪甲酸第三丁 醋（15.0 g，74.9 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))、 5-漠-2-氣嘴咬（14.49 g，74_9 mmol，Sigma-Aldrich (St. 158287.doc -282- 201238941
Louis，MO))、100 mL 二噁烷及三乙胺（11 48 mL , 82 mmol)。被封谷器且在1〇〇 C下加熱12小時。濃縮混合物， 接著溶解於200 mLEtOAc及15〇mL水中》分離有機物，乾 燥（MgSCU) ’過滤’且濃縮’得到油狀物。經由石夕膠管柱 層析（己烷中0至40% EtOAc)來純化，得到呈白色固體狀之 (3S)-4-(5->臭-2-鳴咬基）·3 -曱基-1-0底嗓曱酸酉旨（23.5 g)。 步驟2 : 1，1，1，3,3,3-六 |t-2-(2-((2S)-2-曱基 _1_痕嗓基）_5_ 嘴 啶基）-2-丙醇二鹽酸鹽 ® 向500 mL圓底燒瓶饋入（3S)-4-(5-溴·2-嘧啶基）_3_甲基_ 1-哌嗪曱酸酯（2.40 g ’ 6.72 mmol)及50 mL乙醚。冷卻至 -78°C後，添加n-BuLi(2.5 Μ 己烧溶液，5.46 mL，8.73 mmol)。在-78 C下授样所得懸浮液1〇分鐘，接著 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙酮（Sigma-Aldrich，St. Louis，MO)鼓 泡穿過溶液5分鐘。在-78°C下又十分鐘後，添加loo爪匕水 且混合物升溫至室溫。分離有機層，乾燥（MgS04)，過濾 且濃縮。藉由石夕膠管柱層析（己炫中0至40% EtOAc)來純 籲 化’得到呈油狀之胺。向其中添加15 mL EtOAc及鹽酸（4 Μ 二°惡烧溶液，7·3 1 mL ’ 29.3 mmol)。在75°C下加熱12小時 後，懸浮液冷卻至室溫且白色沈澱藉由過濾來收集，得到 呈二鹽酸鹽形式之1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2-((2S)-2-甲基-1-哌 嗪基）-5-嘧啶基）-2-丙醇（1.48 g)。 步驟3 : 2-(2-((2S)-4-((5-溴-2-噻吩基）磺醯基）_2_曱基-1-哌 嗪基）-5·嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 向 250 mL圓底燒瓶饋入（1,1，1，3,3,3-六氟-2-(2-((2S)-2-甲 158287.doc -283· 201238941 基-1-派嗪基）-5-嘧啶基）-2-丙醇二鹽酸鹽（i .48笆，3 55 mmol)、25 mL CH2C12及三乙胺（1.48 mL，10.7 mm〇1)。冷 卻至0°C後，添加5-溴噻吩磺酿氣（0.93 g，3.55 mmQi， Sigma-Aldrich (St· Louis，MO))且在 〇°C 下攪拌溶液 15分 鐘。接著添加100 mL水且分離各層。乾燥有機物 (MgS〇4) ’過濾，且濃縮，得到焦油狀物，其藉由妙膠管 柱層析（己烷中0-60% EtOAc)來純化，得到呈灰白色泡沐 狀之2-(2-((2S)-4-((5-漠-2-0塞吩基）績醢基）_2_甲基j派喚 基）-5-嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（2.01 g)。 步驟4 : 2-(2-((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）續醯基）_2_甲基小 娘嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟_2-丙醇 向250 mL圓底燒瓶饋入（2-(2-((2S)-4_((5-漠-2-嗟吩基）續 醯基）·2-曱基-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六1_2-丙 醇（1.00 g’ 1.76 mmol)、1，1-二苯基甲亞胺（0.382 g，2.11 mmol)、30 mL曱苯、第三丁醇鈉（0.405 g，4.22 mmol)、 外消旋-2,2’-雙（二苯基膦基）-1，1'-聯萘（BINAP)(0.273 mL， 0.439 mmol’ Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))及參（二亞苄 基丙酮）二鈀（0)(0.101 g，0.176 mmol，Strem Chemicals (Newburyport，MA))。密封圓底燒瓶且在90°C下加熱1 5小 時。此後’用EtOAc(50 mL)稀釋混合物且過濾。濃縮濾 液’得到棕色油狀物。向其中添加25 mL THF及15 mL 5 Μ HC1之二》惡烧溶液。15分鐘後’添加17 mL 5 M NaOH且用 EtOAc萃取混合物。分離各層’乾燥有機物（MgS〇4)，過 濾’且濃縮，得到橙色油狀物。經由矽膠管柱層析（120 g 158287.doc -284- 201238941 二氧化矽，己烷中0至65% EtOAc)來純化，得到呈棕褐色 固體狀之2-(2-((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-2-甲基-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1,3,3,3-六氟-2-丙醇（0.510呂）。1 2«[ NMR (400 MHz, CD3OD) 5=8.57 (s, 2 Η), 7.19 (d, /=4.1 Hz, 1 Η), 6.04 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 5.10 (br. s., 1 H), 4.71 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 3.71 (d, 7=11.7 Hz, 1 H), 3.56 (d, 7=11.5 Hz, 1 H), 3.31-3.23 (m, 1 H), 2.61 (dd, /=3.7, 11.5 Hz, 1 H), 2.46 (dt, 7=3.5, 11.8 Hz, 1 H), 1.32 (d, 7=6.8 Hz, • 3 H)。m/z (ESI,正離子）506.0 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.252 μM;GK-GKRPEC5o(LCMS/MS-2)=0.161 μΜ。 實例90 : 2-(4-(4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-i_哌嗪基）苯 基）-1，1，1-三氟-2-丙醇 f3c ;^0~βγ
NH · 2 HCI 1. Pd2(dba)3, RuPhos NaOt~Bu.甲苯 2. HCI. EtOAc
F3q HO o 158287.doc •285· 1
Pd2(dba)3, BINAP F3C、
NaOt-Bu，甲苯 NH II
Ph^Ph 2
HCI.THF 步驟3 步驟1 : 1，1，1-三氟-2-(4-(1-娘唤基）苯基）-2-丙醇二鹽酸鹽 向350 mL壓力容器饋入1-哌嗪曱酸第三丁 |旨（15〇〇 g 201238941 81 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))、2-(4-溴苯基）-1，1，1-三氟丙-2-醇（22.75 g，85 mmol，實例 27步驟 1)、第 三丁醇鈉（15.48 g ’ 161 mmol)及100 mL甲苯。無氧氮氣鼓 泡穿過溶液5分鐘’接著添加2-二環己基（2，，6，-二異丙氧基 聯苯-2-基）膦（RuPhos)(1.50 g，3.22 mmol)及參（二亞苄基 丙酮）二纪（0)(1.48 g ’ 1.61 mmol)。密封容器且加熱至 90°C，保持2小時。此後，用150 mL EtOAc稀釋混合物且 過濾。濃縮濾液’接著添加300 mL EtOAc及100 mL 4 N HC1之二噁烷溶液。在川艽下ι·5小時後，濃縮混合物。所 得固體用乙醚形成漿狀物且藉由過濾來收集，得到呈灰白 色固體狀之1，1，1-三氟-2-(4-(1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇二鹽酸 鹽（22.3 g)。 步驟2 : 2-(4-(4-((5-溴-2-噻吩基）磺醢基）-1-哌嗪基）苯基）_ 1，1，1-三氟-2-丙醇 向250 mL圓底燒瓶饋入m —三氟-2_(4·(1_哌嗪基）苯 基）-2-丙醇二鹽酸鹽（2.66 g，7·65 mm〇1)、5_溴噻吩磺醯氣 (2.00 g，7.65 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))、25 mL CH2C12及三乙胺（3.73 mL，26.8 mmol)。在室溫下搜拌 15分鐘後，用CH2C12(5〇 mL)稀釋混合物且過濾。濃縮濾 液且藉由矽膠管柱層析（己烷中〇至5〇% EtOAc)來純化，得 到呈灰白色固體狀之2_(4_(4_((5_溴_2_噻吩基）磺醯基卜^哌 嗪基）苯基）-1，1，1_三氟_2·丙醇（2.1〇 g)。 步驟3 ’ 2-(4-(4-((5-胺基-2-°塞吩基）確醯基）-i-u底嗪基）笨 基）-1,1,1-三氟_2_丙醇 158287.doc •286- 201238941 向20 mL小瓶饋入1，1-二苯基甲亞胺（0.44 g，2.40 mmol) ' 2-(4-(4-((5-溴-2-噻吩基）磺醯基）-1-哌嗪基）苯基卜 1，1，1-三氟-2-丙醇（1.00 g，2.003 mmol)、第三丁醇納（〇 46 mL，4.81 mmol)及10 mL曱苯。向其中添加參（二亞节基丙 酮）二把（0)(0.18 g ’ 0.20 mmol，Strem Chemicals (Newburyport，MA))及外消旋-2,2’-雙（二苯基膦基，·聯 萘(BINAP)(0.31 g，0.50 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis， MO))。密封小瓶且在80°C下加熱12小時》接著用Et〇Ac(10 mL)稀釋混合物且過濾。濃縮濾液且溶解於15 mL thf 中。向其中添加5 M HC1(15.0 mL，75 mmol)。在室溫下 攪拌30分鐘後，PH值由5 NNaOH調至12。用EtOAc萃取混 合物’經MgS〇4乾燥’過濾’且濃縮。經由矽膠管柱層析 (己烷中0-70% EtOAc)來純化，得到白色泡沫狀物。向其 中添加25 mL乙喊及25 mL己烷。在室溫下攪拌所得懸浮液 5分鐘。白色固體藉由過濾來收集，得到2 (4_(4_((5_胺基· 2-噻吩基）磺醯基）-1-哌嗪基）苯基三氟_2_丙醇（〇 42 g) 0
f3Q HO十
NH2 (。”-^-(‘(‘(^-胺基^-售吩基丨續醯基广^派唤基彡苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇；（2R)-2-(4-(4-((5-胺基_2_噻吩基）磺醯 基）-1-派嗅基）本基）-1，1，1·二氟·2_丙醇。1h NMR (400 MHz, CD3OD) 5 = 7.48 (d, /=8.8 Hz, 2 Η), 7.23 (d, 7=4.1 Hz, 1 H), 7.03-6.91 (m，2 H), 6.08 (d，/=4.1 Hz，1 H) 3 32-3 27 158287.doc -287- 201238941 (m，4 H)，3.21-3.15 (m，4 H)，1.70 (s，3 Η)。m/z (ESI,正 離子）436.0 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.448 μΜ;
I GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.836 μΜ。 實例91 : 2-(4-(4-((6-胺基-3-°比啶基）磺醯基）-1-哌嗪基）苯 基）_1,1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇
步驟2 步驟1 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇二鹽 酸鹽 向11^壓力容器饋入2-(4-溴苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2- 醇（70.8 g，219 mmol，价Mec?· C/zew. Ze". 2002，/2, 3 009)、哌嗪-1-曱酸第三丁酯（40.0 g，215 mmohSigma-八1(^。]1(81;.1^〇1113，]^0))、20〇1111^甲苯及第三丁醇納（43.3 g，451 mmol) *氮氣鼓泡穿過溶液5分鐘，接著添加氣（2-二環己基膦基-2·，6·-二異丙氧基-1，Γ-聯苯）[2-(2-胺基乙基 苯基）]鈀（Π)甲基第三丁基醚加合物（RuPhos鈀環）（1.57 g ’ 2.15 mmol，Strem Chemicals Inc. (Newburyport，ΜΑ))及 2-二環己基（2·，6·-二異丙氧基聯苯-2-基）膦（RuPhos)(2.00 g， 4·30 mmol，Strem Chemicals Inc· (Newburyport，ΜΑ))。密 封容器且在65°C下加熱2小時。接著用水稀釋混合物且用 EtOAc萃取。乾燥合併之有機萃取物（MgS04)，過濾，且 158287.doc -288- 201238941 濃縮，得到油狀物。向此物質中添加200 mL EtOAc及200 mL 4 N HC1之二噁烷溶液。在80°C下加熱溶液12小時，接 著所得懸浮液冷卻至室溫。固體沈澱藉由過濾來收集，得 到呈白色固體狀之1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(1-哌嗪基）苯基）_ 2-丙醇二鹽酸鹽（76·2 g)。 步驟2 : 2-(4-(4-((6-胺基-3-«比啶基）磺醯基）-1-哌嗪基）苯 基）_1，1,1，3,3,3-六氟-2-丙醇 向25 0 mL圓底燒瓶饋入1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(1-哌嗪基） 鲁 苯基）-2-丙醇二鹽酸鹽（2.50 g，6.23 mmol)、20 mL CH2C12、三乙胺（3.47 mL，24.93 mmol)及 6-氣0比咬-3-磺醯 氣（1·32 g，6.23 mmol * Organic Process Research & DevWopwe价2009，/3，875)。在室溫下攪拌30分鐘後，添 加水且分離各層。乾燥有機物（MgS04)，過濾，且濃縮， 得到油性固體。向此物質中添加10 mL EtOH及濃氫氧化銨 (9.95 mL，255 mmol)。密封容器且在120°C下加熱12小 時。混合物冷卻至室溫後，添加EtOAc(100 mL)及水（50 mL)。分離有機物，乾燥（MgS04)，過濾且濃縮，得到油 狀物。經由矽膠管柱層析（己烷中0至70% EtOAc)來純化， 得到呈灰白色固體狀之2-(4-(4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯 基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（1.65§)。111 NMR (400 MHz, CD3OD) 6=8.30 (d, 7=2.3 Hz, 1 Η), 7.74 (dd, 7=2.4, 8.9 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.64 (d, 7=8.8 Hz, 1 H), 3.35-3.30 (m, 4 H), 3.17-3.11 (m，4 H)。m/z (ESI,正離子）484.9 (M+H)+。 158287.doc •289· 201238941 GK-GKRP IC50 (結合）=0.085 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS_2)=0.142 μΜ o 實例92 : 2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3-。比啶基）磺醯基）-2-甲基· 1-哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇
此化合物根據針對實例91步驟2所概述之程序合成。Ο-ΐ ，1，1，3,3,3-六敗-2-(4-(2-甲基 〇辰° 秦-1-基） 苯基 ）-2-丙醇 （實例 11)與 6-氣0比咬-3-續 S龜氣（Orgam’c iVocew ά 2009，73，875)反應，接著用 ΝΗ4ΟΗ胺化且經 由矽膠管柱層析（己烷中0-70% EtOAc)來純化，得到呈白 色固體狀之2-(4-((2S)-4_((6_胺基-3- °比σ定基）續酿基）-2-曱 基-1-哌嗪基）苯基）_1，1，1，3,3,3_六氟-2-丙醇。4 NMR (400 MHz, CD3OD) 6=8.31 (d, 7=2.2 Hz, 1 Η), 7.74 (dd, 7=2.4, 8.9 Hz, 1 Η), 7.56 (d, /=8.6 Hz, 2 H), 6.98 (d, /=9.0 Hz, 2 H), 6.65 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.22-4.12 (m, 1 H), 3.72-3.63 (m, 1 H), 3.54-3.42 (m, 2 H), 3.21 (dt, /=3.4, 11.7 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J=3.2, 11.2 Hz, 1 H), 2.58 (dt, /=3.2, 11.1 Hz, 1 H), 1.15 (d，/=6.5 Hz，3 H)。m/z (ESI,正離子）498·8
(M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.205 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.233 μΜ。 實例93 : 2_(2-((2S)-4-((6-胺基-3-0比咬基）罐酿基）_2_甲基_ 1-娘。秦基）-5 -喊咬基）-l，l，l，3,3,3 -六氣-2-丙醇 158287.doc -290- 201238941
此化合物根據針對實例91步驟2所概述之程序合成。 六氟-2-(2-((2S)-2-曱基-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-2-丙醇（實例89)與6_氯吡啶磺醯氣（〇7邮化 心iearc/z 濩 Deve/opW⑽ 2〇〇9，73，875)反應，接著用 ΝΗβΗ胺化且經由矽膠管柱層析（己烷中〇_75〇/〇 Et〇Ac)來
純化，得到2-(2-((2S)-4-((6·胺基-3-n比啶基）磺醯基）_2_曱 φ 基_1·°底嗪基）-5_嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇。NMR (400 MHz, CD3OD) 6=8.56 (s, 2 Η), 8.29 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=2.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.62 (d, /=9.0 Hz, 1 H), 5.09 (br. s., 1 H), 4.71 (d, /=13.3 Hz, 1 H), 3.81-3.71 (m, 1 H), 3.61 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 3.31-3.24 (m, 1 H), 2.55 (dd, 7=3.7, 11.5 Hz, 1 H), 2.39 (dt, /=3.5, 11.8 Hz, 1 H), 1.32 (d, «7=6.7 Hz, 3 H)。m/z (ESI,正離子）500.9 (m+H)+。 GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.190 μΜ ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS-2) = 0.196 μΜ。 實例 94 : 1，1，1，3,3,3_六氟-2-(2-((2S)-2-甲基-4-(2-噻吩基磺 醯基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-2-丙醇
HQ ·
亨尼格鹼 二噁烷
向20 mL小瓶饋入（S)-2-甲基-4-(2-噻吩基磺醯基）哌嗪鹽 酸鹽（0.75 g，2.6 mmol，實例 27)、（2-氣-5-唆咬基）-1，1，1’3,3,3 -六氟^_2_ 丙醇（0.92 g，3.3 mmol，中間物D)、15 158287.doc -291 - 201238941 mL二噁烷及亨尼格鹼（i 2 mL，6.6 mm〇l)。在85。(：下加熱 混合物12小時’接著濃縮且經由矽膠管柱層析（己烷中〇至 50% EtOAc)來純化’得到 ^3 3 3 六氟 _2_(2_((2S)_2 曱 基-4-(2-噻吩基磺醯基）_丨_哌嗪基）_5嘧啶基）_2_丙醇（〇 36〇 g) 〇 !H NMR (400 MHz, CD3〇D) 6=8.58 (s, 2 Η), 7.87 (d, 7=5.1 Hz, 1 H), 7.66-7.63 (m, 1 H), 7.28-7.23 (m, 1 H), 5.14 (br. s·，1 H)，4.76 (d，/=13.9 Hz，1 H)，3.83 (d，*7=11.3
Hz, 1 H), 3.67 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 3.40 (s, 1 H), 2.69-2.58 (m, 1 H), 2.47 (dt, J=3.6, 12.0 Hz, 1 H), 1.36 (d, 7=6.7 Hz, 3 H)。m/z (ESI，正離子）491.0 (m+H)+〇 GK-GKRP IC50 (結合）=0.362 μΜ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS-2)=0.470 μΜ。 實例95 : 2-(4-(4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醢基）_i_哌嗪基）苯 基）-1，1，1-三氟-2-丙醇
此化合物根據針對實例91步驟2所概述之程序合成。 1，1，1_三氟-2-(4-(1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇（實例90)與6-氯》比 咬-3-續醯氯/Voceii Λβίβα/Ά & Development 2009, 73, 875)反應，接著用NH4〇H胺化且經由矽膠管柱層 析（己烷中0至75% EtOAc)來純化，得到呈兩種異構體之 2-(4-(4-((6-胺基-3-。比啶基）磺醢基）-1-哌嗪基）苯基，i_ 三氟-2-丙醇。 (2S)-2-(4-(4-((6-胺基-3-»比啶基）磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_ 158287.doc -292- 201238941 1,1，1-三氟-2-丙醇及（2R)-2-(4-(4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯 基）-1-哌嗪基）苯基三氟-2·丙醇。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ=8.30 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.74 (dd, 7=2.4, 8.9 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.95 (d, 7=9.0 Hz, 2 H)，6.64 (d，《7=9.0 Hz, 1 H)，3.30-3.24 (m，4 H)，3.18-3.08 (m，4 H)，1.68 (s，3 H)。m/z (ESI,正離子）431.1 (M+H).。GK-GKRP IC5。（結合）=0.359 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.605 μΜ。 ® 實例96 : 2-(4-(4-((2-胺基-5-嘧啶基）磺醯基）-1-哌嗪基）苯 基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇
0 \=N F〆 V/ u 2.NH,0H,Et0H F3C ^ 〇 V 向100 mL圓底燒瓶饋入1，1,1，3,3,3-六氟-2-(4-(1-哌嗪基） 苯基）-2-丙醇二鹽酸鹽（〇·45 g，1_13 mmol，實例91)、10 mL CH2C12、三乙胺（〇·63 mL，4.51 mmol)及 2-氯-5-嘧啶磺 醯氣（0.24 g，1.13 mmol，Matrix Scientific(Columbia, _ SC))。在室溫下攪拌15分鐘後，濃縮混合物，接著用1〇 mL EtOH及10 mL NH4OH稀釋。在室溫下再攪拌混合物1 小時’接著用EtOAc稀釋。分離有機物，乾燥（MgS04)， 過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析（己烷中〇至65〇/〇 EtOAc)來純化’得到2_(4_(4_((2-胺基-5-嘧啶基）磺醯基）_ι_ 略。秦基）苯基）-l,l，1，3,3,3_六氟-2-丙醇（o.22g)β1HNMR (400 MHz, CD3OD) 5=8.58 (s, 2 Η), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.03 (d, 7=9.2 Hz, 2 H), 3.38-3.34 (m, 4 H), 3.22-3.17 158287.doc 201238941 (m，4 Η)。m/z (ESI，正離子）485.6 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0.258 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.518 μΜ。 實例97 : 2-(4-(4-((6-胺基-5 -說_3_ β比咬基）續醯基）_ι_β底嗪 基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇
1. n-BuU_ [S02 接著 NCS " 3H〇^-LrNwNH，2Hc, Et3N, CH2CI2 步驟1
NH4OH, EtOH —步驟2
步驟1 : 2-(4-(4-((6-氣-5-氟-3-吡啶基）磺醯基）-1-哌嗪基）苯 基）-1,1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 向25 0 mL圓底燒瓶饋入5-溴-2-氣-3-氟吡啶（0.50 g，2.38 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))及20 mL乙醚。冷卻 至-78°C後’添加n-BuLi(2.5 M 己烷溶液，0.95 mL，2.38 mmol)。在-78°C下 5分鐘後，二氧化硫（Sigma-Aldrich，St. Louis，MO)鼓泡穿過溶液1分鐘。混合物升溫至室溫，接 著濃縮。接著20 mL CH2C12與1-氣-2,5-吡咯啶二酮（NCS) (0.381 g ’ 2.85 mmo卜 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))—起 添加。在室溫下30分鐘後，添加i,i,i，3,3,3-六氟-2-(4-(1-娘嗪基）苯基）-2-丙醇二鹽酸鹽（0.95 g，2.38 mmol，實例 91)及二乙胺（1.33 rnL，9.50 mmol)。10 分鐘後，添加 50 mL水且分離各層。乾燥有機物（MgS04)，過濾且濃縮。殘 158287.doc -294- 201238941 餘物經由矽膠管柱層析（己烷中0至50% EtOAc)來純化，得 到呈白色泡珠狀之2-(4-(4-((6-氣-5-氣-3-β比咬基）場酿基）_ I-0底。秦基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氣-2-丙醇（〇.750吕）。 步驟2 : 2-(4-(4-((6-胺基-5-氟-3-"比啶基）磺醯基）-1·哌嗪基） 苯基）-1，1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇 向100 mL壓力容器饋入2-(4-(4-((6-氣-5-氟-3-吡啶基）磺 醯基）-1-哌嗪基）苯基）-1,1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（0.725 g， 1.389 mmol)、5 mL EtOH及濃氫氧化敍（10 mL，257 • mmol)。密封容器且混合物加熱至125°C，保持18小時。此 後，用水稀釋混合物且用CH2C12(3x100 mL)萃取。乾燥合 併之萃取物（MgS04)，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱 層析（己烷中0至70% EtOAc)來純化，且得到呈白色固體狀 之2-(4-(4-((6-胺基-5-氟-3- 比啶基）磺醯基）-1-哌嗪基）笨 基）-l，l，l，3,3,3-六氟-2-丙醇（0.375 g)。1HNMR(400 MHz， CD3OD) 5=8.18 (d, /=1.4 Hz, 1 Η), 7.62 (dd, J=\.9, 10.5 Hz, 1 H), 7.56 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 7.01 (d, 7=9.0 Hz, 2 H), ® 3.35-3.29 (m，4 H)，3.19-3.14 (m，4 H)。m/z (ESI，正離子） 503.1 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0,163#]^;〇1(：- GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.299 μΜ。 實例98 : 9-(((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醢基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪 基）曱基）-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-醇（内接）及9-(((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醢基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥 基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）曱基）-3-氧雜- 158287.doc • 295- 201238941 9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮
步驟1 : (2R)-2-((7-側氧基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）羰基）-1，4-哌嗪二曱酸酯 向100 mL圓底燒瓶饋入（R)-l，4-雙（第三丁氧羰基）哌嗪-2-甲酸（2.86 g，8.64 mmol，ASW MedChem Inc.(New Brunswick，NJ))、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮（1.22 g，8.64 mmo卜公開之PCT專利申請案第WO 2007/022502 號）、HATU(3.61 g，9.51 mmol，Oakwood Products, Inc.(West Columbia，SC))、亨尼格鹼（3.06 mL，17.28 mmol)及DMF(20 mL)。1小時後，用水（150 mL)及 EtOAc (150 mL)稀釋混合物且分離各層。用水（3x100 mL)洗滌有 機層，乾燥（Na2S04)，過濾，且濃縮，得到呈油狀之（2R)-2-((7-側氧基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）羰基）-1，4-痕嗪二甲酸酯（3.9 g)。 158287.doc -296- 201238941 步驟2 : (2S)-2-((7-羥基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基） 甲基）-1，4-哌嗪二甲酸酯（内接） 向250 mL圓底燒瓶饋入（2R)_2_((7_側氧基_3_氧雜_9氮 雜雙環[3.3.1]壬-9-基）羰基）_i，4_哌嗪二曱酸酯（3.9 g，8.6 mmol)及THF(50 mL)。在室溫下小心添加BH3*THF(l.〇 Μ THF 溶液 ’ 34.4 mL ’ 34.4 mmol ’ Sigma-Aldrich (St.
Louis，MO))。氣體停止放出後，在50°C下加熱反應物2小 時，接著冷卻反應物且用MeOH(100 mL)小心淬滅。反應 籲 物濃縮於矽膠上且經由管柱層析（120 g矽膠，己烷中〇至 100% EtOAc)來純化，得到（2S)-2-((7-羥基-3-氧雜-9-氮雜 雙環[3·3·1]壬-9-基）曱基）·1，4-略唤二甲酸酯（内接）（1.6 g) 0 步驟3:(28)-2-((7-側氧基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）曱基）-1，4-哌嗪二曱酸酯及（2S)-2-((7·羥基-3-氧雜-9-氮 雜雙環[3.3.1]壬-9-基）甲基）-1，4-哌嗪二曱酸酯（内接） 向250 mL圓底燒瓶饋入乙二醯氣（5.27 mL，10.53 修 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))及 CH2Cl2(50 mL)且 冷卻至-78°C。添加DMSO(1.5 mL，21.1 mmol)且氣體停止 放出（5分鐘）後，添加（2S)-2-((7-羥基-3-氧雜-9_氮雜雙環 [3.3.1]壬-9-基）曱基）-1，4-哌嗪二甲酸酯（内接）（1.6 g，3.5 mmol)於CH2C12(10 mL)中之溶液。在此溫度下攪拌反應物 1小時。添加三乙胺（4.89 mL，35.1 mmol)且反應物升溫至 室溫，保持12小時。添加飽和NaHC03A溶液（1〇〇 mL)及 EtOAc(150 mL)且分離各層。用水（3x100 mL)洗滌有機 158287.doc •297· 201238941 層’乾燥（Na2S04)，濃縮且經由管柱層析（80 g矽膠，己烷 中0至100% EtOAc)來純化，得到（2S)-2-((7-側氧基-3-氧 雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）甲基）-1，4-哌嗪二曱酸酯與 (2S)-2-((7-羥基-3_氧雜-9-氮雜雙環[3.3 · 1]壬_9_基）曱基）-1，4-哌嗪二曱酸酯（内接）之1:1混合物（〇.5 g)。 步驟4 : 9-(((2S)-4-((5-硝基-2-噻吩基）磺醯基）-2-哌嗪基） 曱基）-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-醇（内接）及9-(((2S)-4-((5-硝基-2-噻吩基）磺醯基）-2-哌嗪基）甲基）-3·氧雜-9-氮雜 雙環[3.3.1]壬-7-酮 φ 向100 mL圓底燒瓶饋入含（2S)-2-((7-側氧基-3·氧雜-9-氮 雜雙環[3.3.1]壬-9-基）曱基）-1，4-哌嗪二曱酸酯及（28)-2-((7-羥基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）曱基）-1，4-哌嗪 二曱酸酯（内接）（0.5 g)之EtOAc(20 mL)且添加4 N HC1之二 噁烷溶液（0.85 mL，3.4 mmol)。反應物加熱至70。(：，保持 2小時，此後，過濾沈澱，收集且乾燥^此物質溶解於 CH2C12(10 mL)中。接著添加三乙胺（0.75 mL，5.4 mmol) ’接著添加5-硝基噻吩-2-磺醯氯（0·26 g，1_13 _ mmol，Enamine Building Blocks(Kiev，Ukraine))於 CH2C12(5 mL)中之溶液。在室溫下;i〇分鐘後’反應物濃縮 於二氧化矽上且經由管柱層析（4〇 g矽膠，CH2C12中0至 10% MeOH)來純化，得到9-(((2S)-4-((5-硝基-2-噻吩基）磺 醢基）-2-哌嗪基）曱基）-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-醇（内 接）及9-(((2 S )-4-((5-硝基·2_»塞吩基）罐酿基）-2-η底嗓基）曱 基）-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮（0.54 g)。 158287.doc -298- 201238941 步驟 5 . 9-(((2S)-4-((5-硝基 _2_ 噻吩基)磺醯基)l(5(2,22_ 三氟-1·羥基-1-(三氟曱基)乙基)·2嘧啶基)2哌嗪基)甲 基）3氧雜-9-氮雜雙環[3·3 ^壬7醇（内接）及9·…μ)4· ((5-確基〜塞吩基）續酿基）](5_(2 2 2三氟」經基」（三 氟甲基）乙基）-2-’咬基）n秦基）曱基）_3_氧雜冬氮雜雙 環[3·3·1]壬-7-酿1 向20虹小瓶饋入9-(((2s)-4-((5-硝基·2_售吩基）績醯基） 2-娘唤基）甲基）_3·氧雜-9-氡雜雙環[3 3 ]]壬_7醇（内接）及 9-(((2S)-4-((5-硝基-2-嚷吩基）續酿基）2略嗪基）曱基）3_ 氧雜9-1雜雙環[3.3.1]壬_7_酮（〇538，19韻〇1)'亨尼 格驗（〇·67 mL，3.8 m_)、2(2 氣嘧啶 _5_ 基 八氟丙-2-醇（0.53 g，1.88 mm〇1,中間物D)及二噁烷（1〇 mL)。密封小瓶且在100°c下加熱隔夜。粗反應物濃縮於矽 膠上且經由管柱層析（4〇 g矽膠，己烷中〇至1〇〇% Et〇Ac) 來純化，得到呈1:1混合物形式之9_(((2S) 4 ((5_硝基_2_噻 吩基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟羥基_丨_(三氟甲基）乙基）· 2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）_3_氧雜_9氮雜雙環[3 3丨]壬·7_ 醇（内接）與9-(((28)-4-((5-硝基_2_噻吩基）磺醯基）_1-(5_ (2,2,2-二氟-i_經基_丨_(三氟曱基）乙基）_2_嘧咬基）_2_哌嗓 基）甲基）-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮（〇·46 g)。 步驟 ό : 9-(((2S)-4-((5-胺基-2-嘆吩基）續醯基）-l-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基>2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲 基）-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬_7-醇（内接）及9-(((28)_4_ ((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-丨-(三 158287.doc -299- 201238941 氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）_2_哌嗪基）曱基）_3_氧雜_9_氮雜雙 環[3.3.1]壬-7-酮 向50 mL圓底燒瓶饋入9_(((2S)_4_((5硝基_2噻吩基）續 醯基）_1_(5_(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶 基）-2-哌嗪基）甲基）_3-氧雜_9-氮雜雙環[3.3.1]壬_7·醇（内 接）及 9-(((2S)-4-((5-硝基 _2_ 噻吩基）續醯基）-1-(5-(2,2,2-三 氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）_2_嘧啶基）_2_哌嗪基）甲基 3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬 _7-酮（0.10 g，0.15 mmol)、乙 酸（5 mL)及鐵粉（〇·〇4 g ’ 0.74 mmol)。在50 °C下用力擾拌 反應物20分鐘。添加飽和NaHC03水溶液（50 mL)且用 EtOAc(3x50 mL)萃取混合物。用水（3xl00 mL)洗滌有機萃 取物，乾燥（NasSOJ，過濾，且濃縮。藉由逆相製備型 HPLC’ 使用 Phenomenex Gemini C18 管柱（30x150 mm，10 μηι)’ 用含 〇·1〇/0 TFA 之 CH3CN/H20(經 15 分鐘 10% 至 100%) 溶離來純化殘餘物，得到9-(((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺 酿基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基_1_(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶 基）-2-哌嗪基）甲基）_3_氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-醇（内 接）（0.030 g)及 9-(((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-丨_羥基_i_(三氟甲基）乙基）_2-嘧啶基）-2-哌嗪 基）甲基）-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮（0.030 g)。 9-(((2S)-4-((5 -胺基-2-°塞吩基）續酿基）-1-(5-(2,2,2 -二氣 羥基-1-(三氟甲基）乙基）_2_嘧啶基）_2_哌嗪基）甲基）-3-氧 雜-9-氮雜雙環[3.3_1]壬-7-醇（内接） 158287.doc •300- 201238941
F3CHOF3C N\>N c
-2 N ]Η NMR (400 MHz, CD3OD) 6 = 8.56 (s, 2 H), 7.21 (d, J=4A Hz, 1 H), 6.03 (d, /=4.1 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 3.93 (d, 7=11.35 Hz, 1 H), 3.85 (br. s., 1 H), 3.56-3.81 (m, 5 H), 3.30-3.36 (m, 1 H), 3.25-3.06 (m, 1 H), 3.02-2.89 (m, 1 H), 2.82 (d, /=19.2 Hz, 3 H), 2.61-2.41 (m5 • 2 H)，2.33-2.12 (m, 2 Η), 1·54 (t，/=12.8 Hz, 2 H)。m/z (ESI，正離子）647.4 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.002 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.019 μΜ。 9-(((2S)-4-((5 -胺基-2-α塞吩基）績酿基）-1-(5-(2,2，2 -二氣-1_ 羥基-1-(三氟曱基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）曱基）-3-氧 雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮
!H NMR (400 MHz, CD3OD) 5=8.42-8.69 (m, 2 Η), 7.22 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 6.04 (d, J=4A Hz, 1 H), 5.06-4.95 (m, 1 H), 4.71 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 3.98 (d, /=11.9 Hz, 1 H), 3.81-3.72 (m, 1 H), 3.69-3.68 (m, 1 H), 3.70-3.54 (m, 3 H), 3.52-3.43 (m, 1 H), 3.26-3.18 (m, 1 H), 3.17-3.01 (m, 2 H), 2.97-2.81 (m, 1 H), 2.77-2.46 (m, 4 H), 2.22 (d, 7=15.6 Hz, 158287.doc -301 - 201238941 2 H)。m/z (ESI，正離子）645.3 (Μ+Η)+» GK-GKRP IC50 (結合）=0.016 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.040 μΜ。 實例99 : 9-(((2S)-4-((6-胺基-3-。比咬基）磺醯基）-1-(5- (2,2,2-三氟-1-羥基·1_(三氟曱基）乙基）-2_嘧啶基）_2_哌嗪 基）甲基）-3-氧雜-9-氮雜雙環[3·3·1]壬-7-醇（内接）及9-(((2S)-4-((6-胺基-3-。比啶基）磺醯基）_1_(5-(2,2,2-三氟-1-羥 基_ 1-(二氣甲基）乙基）-2 -嘴咬基）-2 -娘嘻基）曱基）-3 -氧雜_ 9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮 步驟1 : 9-(((2R)-l-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1·(三氟甲基）乙 基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）曱基）-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1] 壬-7-醇（内接）及9-(((2R)-l-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟 甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）-3-氧雜-9-氮雜雙環 [3.3.1]壬-7-酮
158287.doc • 302· 201238941 向25 mL圓底燒瓶饋入9_(((2S)_4_((5-硝基-2·噻吩基）磺 酿基）-1-(5-(2,2,2-三氟-羥基-丨气三氟甲基）乙基）_2-嘧啶 基）_2-哌嗪基）曱基）-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-醇（内 接）與 9-(((2S)-4-((5-硝基-2-噻吩基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三 氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）-2_嘧啶基）-2-哌嗪基）曱基；)_ 3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮之1:1混合物（300 mg， 0.44 mmol ’ 實例 98 步驟 5)、氫氧化鉀（749 mg，13.34 mmol)、MeOH(5 mL)及水（2 mL)且在室溫下攪拌30分鐘。 真空移除溶劑’接著用水（50 mL)稀釋且用EtOAc(3x50 mL)萃取。乾燥有機層（Na2s〇4)，過濾，且濃縮，得到9_ (((2R)-l-(5-(2,2,2 -二氟-1-經基-1-(三氣甲基）乙基）_2-嘴〇定 基）-2-哌嗪基）甲基）-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-醇（内 接）及9-(((2R)-l-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基 2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮（215 mg)，其未經純化即使用。 步驟 2 : 9-(((2S)-4-((6-氣-3-吡啶基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三 氣-1-經基-1-(三It曱基）乙基）-2-哺咬基）-2-派嗓基）曱基）_ 3-氧雜-9-氮雜雙環[3·3 · 1]壬-7-醇（内接）及9-(((2S)-4-((6- 氣-3-°比咬基）續酿基）-1-(5-(2，2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟曱 基）乙基）-2-,°定基）-2 -派嗪基）甲基）-3 -氧雜-9 -氮雜雙環 [3.3.1]壬-7-酮 向25 mL圓底燒瓶饋入9-(((211)-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基_ 1-(三IL曱基）乙基）-2-喊咬基）-2-»辰唤基）曱基）_3_氧雜_9·氮 雜雙環[3.3.1]壬-7-醇（内接）與9-(((211)-1-(5-(2,2,2-三氟-1_ 158287.doc - 303 - 201238941 羥基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）-3-氧 雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬·7-酮之1:1混合物（215 mg，0.44 mmol)、三乙胺（0.19 mL，1.33 mmol)及 CH2C12(5 mL)。添 加6-氣°比咬-3-續醯氣（94〇18，0.44 111111〇1，（9广容<3«化/>;-〇亡61?5 <5； 2009，/3，875)於 CH2C12(2 mL)中 之溶液且在室溫下攪拌反應物2〇分鐘。接著反應物濃縮於 二氧化矽上且經由管柱層析（12 g矽膠，己烷中0至1〇〇〇/0 EtOAc)來純化，得到9_(((28)_4_((6_氣_3_11比啶基）磺醯基 1-(5-(2,2,2-三氟-1·羥基(三氟甲基）乙基）_2_嘧啶基）·2_ 〇底嗪基）甲基）_3•氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-醇（内接）及9-(((2S)-4-((6_ 氯-3-。比啶基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氣曱基）乙基）_2_嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）-3-氧雜-9-氮 雜雙環[3.3.1]壬-7-酮（50 mg)。 步驟 3 : 9-(((2S)-4-((6-胺基-3-»比啶基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氣-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）_2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲 基）-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-醇（内接）及9-(((2S)-4-((6-胺基_3_吡啶基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三 氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）曱基）-3-氧雜-9-氮雜雙 壞[3·3.1]壬·7-酮 向30 mL密封管饋入9_(((2S)-4-((6-氣-3-η比啶基）磺醯基）-1_(5-(2,2,2·三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）-2-嘧啶基）-2-0底。秦基）甲基）·3-氣雜·9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-醇（内接）及9-(((2S)-4-((6-氣-3-吡啶基）項醯基）-卜（5-(2,2,2-三氟-l_羥基-1_(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）曱基）-3-氧雜-9-氮 158287.doc -304- 201238941 雜雙環[3.3.1]壬-7-嗣（50 mg ’ 0.076 mmol)、氫氧化链（266 mg，7_59 mmol)及EtOH(5 mL)且加熱至15CTC隔夜。用水 (50 mL)及EtOAc(100 mL)稀釋反應物且分離有機層，乾燥 (NajO4)，過濾且濃縮》所得殘餘物經由逆相製備型 HPLC，使用 Phenomenex Gemini C18 管柱（30x150 mm，10 μιη)，用含0.1% TFA 之CH3CN/H20(經 15 分鐘 10% 至 100%) 溶離來純化’付到9-(((2S)-4-((6 -胺基- 3-。比咬基）續酿基）_ 1-(5-(2，2,2-三氟-1-經基-1-(三氟甲基）乙基）_2_嘯咬基）-2-® 哌嗪基）甲基）-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-醇（内接）（12 11^)及9-(((28)-4-((6-胺基-3-«比啶基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三 氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2·哌嗪基）曱基）-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮（10 mg)。 9-(((2S)-4-((6-胺基-3-。比啶基）磺酿基）-1-(5-(2,2,2·三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）曱基）-3-氧 雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-醇（内接）
• f3cn r-Λ 9
H〇4~f x>—N N-S F3^=N厂'w ΰ *H NMR (400 MHz, CD3OD) 5=8.50 (s, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 7.73 (d, 7=11.2 Hz, 1 H), 6.62 (d, 7=9.0 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=14J Hz, 1 H), 3.96 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 3.88-3.75 (m, 3 H), 3.72-3.59 (m, 3 H), 3.25-3.10 (m, 2 H), 3.00-2.89 (m, 1 H), 2.87-2.70 (m, 3 H), 2.59-2.38 (m, 2 H), 2.35-2.11 158287.doc -305 · 201238941 (m，2 H)，1.54 (m，《7=12.5 Hz，2 H)。m/z (ESI，正離子） 642.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0·003 μM;GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.025 μΜ。 9-(((2S)-4-((6-胺基-3-»比啶基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）曱基）-3-氧 雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮
'H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.59 (s, 2 Η), 8.31 (d, 7=2.3 Hz, 1 H), 7.74 (dd, /=8.9, 2.4 Hz, 1 H), 6.62 (d, 7=8.8 Hz, 1 H), 5.07-4.93 (m, 1 H), 4.70 (d, /=14.1 Hz, 1 H)，4.02 (d，《7=11.9 Hz, 1 H)，3_83 (d，《/=13.1 Hz，1 H)， 3.72-3.54 (m, 3 H), 3.52-3.44 (m, 2 H), 3.28-3.23 (m, 2 H), 3.11-3.00 (m, 1 H), 2.99-2.85 (m, 1 H), 2.76-2.60 (m, 2 H), 2.60-2.38 (m, 2 H), 2.22 (d, /=15.6 Hz, 2 H) ° m/z (ESI, 正離子）640.3 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0·075 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2) = 0.097 μΜ。 貫例 100 : 8-(((2S)-4-(2-°塞吩基續醢基）_i_(5_(2,2,2-三敗-l- 羥基-1-曱基乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）曱基）_3_氧雜_8_氮 雜雙環[3.2.1 ]辛-6-醇（内接） 158287.doc -306· 201238941
bci3 CHzCfz 步驟3
步驟1 : 6-(苯甲氧基）-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-2-哌嘹 基）曱基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷（内接） 50 mL圓底燒瓶冷卻至0°C且饋入6-(苯甲氧基）-8-((R)-痕 嗓-2-基曱基）-3 -氧雜-8 -氮雜雙環[3.2.1]辛烧三鹽酸鹽（内 接）（700 mg，1.64 mmol，實例 79 步驟 3)、三乙胺（1.14 mL，8.20 mmol)及 CH2C12(10 mL)。接著添加噻吩-2-磺醯 氣（300 mg，1.64 mmol，Sigma-Aldrich (St· Louis, MO))於 CH2C12(5 mL)中之溶液。l〇分鐘後，反應物濃縮於矽膠上 且經由管柱層析（40 g矽膠，CH2C12中0至10% MeOH)來純 化’得到呈兩種異構體混合物形式之6-(苯甲氧基）_8_ (((2S)-4-(2 -售吩基項酿基）·2 -旅》秦基）甲基）_3_氧雜雜 雙環[3.2.1]辛烷（内接）(250 mg)。 步驟2 : 2-(2-((2S)-2-((6-(苯曱氧基）-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）·卜哌嗪基）_5_嘧 咬基）-1，1，1-三氟^2-丙醇（内接） 向20 mL小瓶饋入6-(笨甲氧基）-8_(((28)_4_(2_噻吩基磺 醯基）-2·哌嗪基）甲基）-3_氧雜_8_氮雜雙環[3 2丨]辛烧（内 接）(250 mg，0_54 mmol)、2-(2-氣嘧啶-5-基三氟 158287.doc •307- 201238941 丙-2-醇（244 mg，1.078 mmol，中間物 E)、亨尼格驗（0.29 mL，1.62 mmol)及二噁烷（5 mL) »反應物加熱至120°C， 保持12小時。接著混合物濃縮於矽膠上且經由管柱層析 (120 g矽膠，己烷中〇至1〇〇% EtOAc)來純化，得到呈四種 異構體混合物形式之2-(2-((2S)-2-((6-(苯曱氧基）-3-氧雜· 8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_；!_哌 嗪基）-5-嘧啶基）-1,1,1-三氟-2-丙醇（内接）（170 mg)。 步驟3 : 8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(5-(2,2,2_三氟-1-經 基-1-曱基乙基）-2-嘧啶基）-2-娘嗪基）甲基）.-3-氧雜-8-氮雜 雙環[3.2.1]辛-6-醇（内接） 25 mL圓底燒瓶冷卻至〇°C且饋入2-(2-((2S)-2-((6-(苯甲 氧基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）曱基）-4-(2-嘆吩基 續酿基）-1-痕。秦基）-5-嘴咬基）-1，1，1-三氟-2-丙醇（内接）（i7〇 mg，0.26 mmol)及 CH2C12(5 mL)。緩慢添加 bc13(1 Μ CH2C12溶液 ’ 4.20 mL ’ 4.20 mmol)。在 〇°C 下 15 分鐘後， 用MeOH小心淬滅反應且濃縮《接著所得泡沫狀物自 MeOH/乙醚中再結晶，得到灰白色固體，其經由管柱層析 (12 g矽膠’ CH2C12中0至10% MeOH)來純化，得到呈四種 異構體混合物形式之8-(((2S)-4-(2-»塞吩基磺酿基 (2，2,2-三敗-1-經基-1-曱基乙基）-2-鳴咬基）_2-〇底嗓基）甲 基）_3 -氧雜-8-氣雜雙壤[3.2_1]辛-6 -醇（120 mg)(内接）。 此個別異構體使用兩種各別對掌性SFC方法來分離：使 用超臨界C02中35%乙醇（含DEA)(總流速為70 mL/min)之 Chiralpak® ADH 管柱（21 x250 mm ’ 5 μιη)用以分離峰 1 與 2 158287.doc -308- 201238941 以及分離峰1及2與峰3及4 ’且使用超臨界C02中35%乙醇 (含 DEA)(總流速為 70 mL/min)之 Chiralpak® ASH 管柱 (21x250 mm，5 μιη)用以分離峰3與4。此得到95%以上非 對映異構體與對映異構體過量之四種異構體。
(lR，5R，6R)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(5-((lR)_2,2,2- 三氟-1-經基-1-曱基乙基）-2-嘧咬基）-2-派嗓基）甲基）-3-氧 雜-8-氮雜雙環[3·2·1]辛-6-醇（内接）；（lR，5R，6R)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(5-((1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基_丨-曱基 • 乙基）-2-嘧啶基）_2_哌嗪基）曱基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛-6-醇（内接）；（iS，5S，6S)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_1-(5-((1 R)-2，2,2-三氟-1-經基-1·甲基乙基）-2-,。定基）_2_〇辰0秦 基）甲基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇（内接）； (lS，5S，6S)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(5_((1S)_2,2,2- 三氟-l-羥基-l·甲基乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）-3-氧 雜-8-氮雜雙環[3.21]辛_6_醇（内接）。 第一溶離峰（第丨號峰） 158287.doc 309· 201238941 NMR (400 MHz, CD3〇D) 5=8.49 (s3 2 H), 7.85 (dd, ^=5.1, 1.2 Hz, 1 H), 7.64 (dd, 7=3.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.23 (dd, 7=5.0, 3.8 Hz, 1 H), 4.64 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 4.61-4.40 (m, 1 H), 4.15-4.14 (m, 1 H), 4.18-4.06 (m, 1 H), 3.90 (d, /=11.2 Hz, 1 H), 3.84-3.69 (m, 2 H), 3.58 (d, 7=10.6 Hz, 1 H), 3.48 (d, /=11.7 Hz, 1 H), 3.23-3.07 (m, 2 H), 2.99-2.89 (m, 1 H), 2.89-2.75 (m, 1 H), 2.68-2.55 (m, 1 H), 2.54-2.31 (m，3 H), 1.69 (s, 3 H)，1.66-1.57 (m，1 H)。m/z (ESI，正離子;）564·2 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0.022 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.041 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰） !H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 = 8.49 (s, 2 Η), 7.85 (dd, -/=5.1, 1.2 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=3.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=5.〇, 3.8 Hz, 1 H), 4.95-4.86 (m, 1 H), 4.64 (d, •/=13.3 Hz, 1 H)，4.49-4.30 (m，1 H)，3.99 (s，1 H)，3.92 (d， /=10.8 Hz, 1 H), 3.79 (d, 7=11.3 Hz, 1 H), 3.53-3.67 (m, 2 H), 3.45-3.37 (m, 1 H), 3.25-2.97 (m5 3 2.96-2.82 (m, 1
H)，2.79-2,60 (m，1 H)，2.59-2.35 (m，3 h)，1.69 (s，3 H)， 1.67-1.62 (m，1 H)。m/z (ESI，正離子）564.2 (M+H)+。 GK-GKRP ic5〇 (結合）=〇_〇51 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=〇.〇57 μΜ。 第三溶離峰（第3號峰） H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 2 Η), 7.85 (dd, J=S.O, 1.3 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=3.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.23 158287.doc -310· 201238941 (dd, J=5.0, 3.8 Hz, 1 H), 4.92-4.87 (m, 1 H), 4.64 (d, /=13.3 Hz, 1 H), 4.51-4.35 (m, 1 H), 4.01 (d, /=11.9 Hz, 1 H)，3.90 (s，1 H)，3.79 (d，·7=1〇_〇 Hz, 1 H)，3.60 (m，*7=9.0 Hz, 2 H), 3.45-3.38 (m, 1 H), 3.24-2.98 (m, 3 H), 2.94-2.82 (m，1 H)，2.76-2.60 (m，1 H)，2.56-2.28 (m，3 H)，1.69 (s，3 H)，1.66-1.56 (m，1 H)。m/z (ESI，正離子）564_2 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0.031 μΜ ； GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)==0.065 μΜ ° # 第四溶離峰（第4號峰） !H NMR (400 MHz, CD3OD) 5=8.49 (s, 2 H), 7.85 (dd, «7=4.9，1.2 Hz, 1 H)，7.63 (dd，*7=3.7，1.2 Hz，1 H)，7.23 (dd, /=5.0, 3.8 Hz, 1 H), 4.73-4.59 (m, 1 H), 4.59-4.42 (m, 1 H), 4.23-4.02 (m, 1 H), 4.01-3.85 (m, 1 H), 3.85-3.74 (m} 2 H), 3.67-3.44 (m, 2 H), 3.24-3.09 (m, 3 H), 3.03-2.78 (m> 2 H)，2.76-2.59 (m，1 H)，2.59-2.31 (m，3 H)，1.60-1.74 (m 4 H)。m/z (ESI，正離子）564.2 (M+H)+。GK-GKRP Ic 攀（結合)=〇·〇88 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.15 μΜ。 實例 101 : 1，1，1-三氟-2-(2-((2S)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎嘴基） 甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基哌嗪基）_5-嘧啶基）-2-丙醇
步驟1 : (3S)-3-曱基-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺酿基）-2-呢。秦 基）甲基）嗎啉 158287.doc -311 · 201238941 50 mL圓底燒瓶冷卻至〇°C且饋入（3S)-3·甲基-4-((2R)-2-0底嗪基甲基）嗎琳三鹽酸鹽（1.0 g，3.24 mmol，實例82步驟 2)、CH2C12(10 mL)及三乙胺（2.3 mL，16·2 mmol)。添加 2-噻吩磺醯氯（0.59 g，3.24 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))於CH2C12(5 mL)中之溶液且10分鐘後添加MeOH(20 mL)並濃縮於矽膠上。粗物質經由管柱層析（4〇 g石夕膠， CH2Cl2中0至10% MeOH)來純化，得到（3S)-3-甲基_4_ (((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-2-哌嗪基）曱基）嗎啉（0.68 g)。 步驟 2 : 1，1，1-三氟-2-(2-((2S)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）甲 基）-4-(2-噻吩基績醯基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-2-丙醇 向20 mL小瓶饋入（3S)-3-曱基-4-(((2S)-4-(2-噻吩基確酿 基）-2-n底嗪基）曱基）嗎琳（0.68 g，1.97 mmol)、2-(2-氣嚷 咬-5-基）_1，1，1-三氟丙-2-醇（0.45 g，1.97 mmol，實例 1 〇〇 步驟1)、亨尼格驗（0.69 mL，3.94 mmol)及二"惡燒（iq mL)，在1 〇〇°C下加熱一週。接著粗反應物濃縮於梦膠上且 經由管柱層析（40 g矽膠，CH2C12中0至10% MeOH)來純 化’且用乙醚濕磨所得泡沫狀物，得到呈兩種異構體混合 物形式之1，1，1-三氟-2-(2-((2S)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基） 甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基分丨-哌嗪基）-5_嘧啶基）_2_丙醇 (0_5 g)。 *H NMR (400 MHz, CD3〇D) 5 = 8.49 (s, 2 Η), 7.86 (dd, /=1.3, 5.0 Hz, 1 H), 7.66-7.58 (m, J=2.5 Hz, 1 H), 7.24 (dd, 7=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 4.99-4.90 (m, 1 H), 4.68 (d, 7=13.7 Hz, 1 H), 4.09 (d, 7=11.3 Hz, 1 H), 3.83-3.55 (m, 4 H), 3.45. 158287.doc • 312- 201238941 3.36 (m, 1 Η), 3.28-3.04 (m, 3 Η), 2.52-2.16 (m, 4 Η), 1.97- 1.96 (m，1 Η), 1.69 (s, 3 Η), 1.08 (d，/=6.1 Hz, 3 H)。m/z (ESI,正離子）536.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）= 0.012 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.032 μΜ。 個別異構體使用對掌性SFC來分離。所用方法如下： 〇1^1?&1^八81^管柱（21><25〇111111，5 4111)，使用超臨界(：〇2 中1 5¾乙醇（含DEA)(總流速為70 mL/min)。此得到95%以 上非對映異構體與對映異構體過量之兩種異構體。
(2R)-1，1，1-三氟-2-(2-((2S)-2-(((3S)-3-曱基-4-嗎啉基）甲 基）-4-(2-嗟吩基續醯基）-ΐ_ η底嗪基）-5-喊咬基）-2-丙醇； (2S)-1，1，1-三氟-2-(2-((2S)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）曱 基）-4-(2-嗟吩基續醯基）-l-α底嗪基）_5-喊咬基）-2-丙醇。 φ 第一溶離峰（第1號峰） *H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 = 8.49 (s, 2 Η), 7.85 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.68-7.57 (m, 1 H), 7.32-7.17 (m, i H), 4.98-4.90 (m, 1 H), 4.68 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 4.09 (d, /=11.0 Hz, 1 H), 3.83-3.54 (m, 4 H), 3.44-3.36 (m, 1 H), 3.26-2.97 (m, 3 H), 2.57-2.19 (m, 4 H), 1.98 (d, J=U.5 Hz, 1 H)，1.68 (s，3 H)，1.07 (d, «7=6.1 Hz，3 H)。m/z (ESI，正 離子）536.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.009 μΜ; 158287.doc -313- 201238941 GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.02 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰） JH NMR (400 MHz, CD3〇D) 5=8.49 (s, 2 Η), 7.85 (dd, J=1.3, 5.0 Hz, 1 H), 7.63 (dd, 7=1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 5.01-4.89 (m, 1 H), 4.68 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 4.09 (d, 7=11.3 Hz, 1 H), 3.91-3.53 (m, 4 H), 3.45-3.35 (m, 1 H), 3.27-3.01 (m, 3 H), 2.50-2.19 (m, 4 H), 2.04-1.91 (m, 1 H)，1.69 (s，3 H)，1.07 (d，*7=6.3 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離子）536.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）= 0.019 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.03 μΜ。 實例 102 : 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3_ 甲基-4-嗎啉基） 甲基）-4-(1，3 -°塞°坐-2-基續酿基）-1 -娘D秦基）笨基）·2-丙醇
步驟 1 : (3S)-3-曱基-4-(((2S)-4-(l，3-噻唑-2-基磺醯基）-2-哌嗪基）甲基）嗎啉 5〇 mL圓底燒瓶冷卻至0°C且饋入（3S)-3-甲基-4-((2R)-2-哌嗪基甲基）嗎啉（100 mg，0.5 mmol，實例82步驟2)、 CH2C12(5 mL)及三乙胺（〇·〇7 mL，0.5 mmol)。添力口嗟。坐-2-績酿氣（92 mg，0.5 mmol，Med. C/zem·，2006，74, 6628)，且l〇分鐘後，濃縮反應物，並用4 N HC1之二噁烷 溶液（5 mL)酸化。過濾後收集鹽酸鹽且粗物質經由管柱層 析（40 g 矽膠，CH2C12 中 0至 10%(2 Μ NH3 之]VieOH 溶液））來 158287.doc •314- 201238941 純化，得到（3S)-3-曱基-4-(((2S)-4-(l，3-隹β坐-2-基績醢基）_ 2-哌嗪基）甲基）嗎啉（210 mg)。 步驟2 : 1，1，1-三氟-2-(4-((28)-2-(((38)-3-曱基-4-嗎琳基）甲 基）-4-(1，3-°塞°坐-2-基罐酿基）-1-π底嘻基）苯基）-2 -丙醇 向 20 mL 小瓶馈入（3S)-3-甲基-4-(((2S)-4-(l，3-»塞。坐-2-基 績醢基）-2-旅唤基）曱基）嗎嚇>(210 mg，0.61 mmol)、2-(4~ 漠苯基）-1，1，1-三氣丙-2-醇（326 111§’1.21111111〇1，實例27步 驟 1)、第三 丁醇鈉（175 mg，1.82 mmol)、Pd2(dba)3(55.5 ® mg ’ 0.061 mmol)、二環己基（2’，6’-二異丙氧基聯苯_2-基） 膦（RuPhos)(42.4 mg ’ 0.091 mmol，Strem Chemicals (Newburyport，MA))及甲笨（5 mL)。密封小瓶且加熱至 100°C ’保持3小時。過濾反應物’濃縮且經由逆相製備型 HPLC，使用 Phenomenex Gemini C18 管柱（30x150 mm，10 μπι)，用含 0.1% TFA之 CH3CN/H20(經 15分鐘 5%至 100%)溶 離來純化’得到呈兩種異構體混合物形式之1，1，1 _三氟_ 2 _ (4-((2S)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎琳基）甲基）_4_(i，3-售 β坐-2-基 ^ 績酿基）-1底嘻基）苯基）-2-丙醇（20 mg)。
(2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎淋基）曱 基）-4-(1，3-°塞°坐-2-基續醯基）-1-略。秦基）苯基）_2_丙醇， (2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎嘛基）曱 158287.doc -315- 201238941 基）-4-(1，3-噻。坐-2-基續醯基）-1-略嗓基）苯基）_2_丙醇。111 NMR (400 MHz, CD3OD) 6=8.09 (d, 7=3.1 Hz, 1 H), 8.01 (d, /=3.1 Hz, 1 H), 7.45 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=8.8
Hz, 2 H), 4.13 (d, /=11.5 Hz, 1 H), 4.07-3.97 (m, 1 H), 3.93-3.80 (m, 1 H), 3.70-3.51 (m, 4 H), 3.50-3.40 (m, 1 H), 3.28-3.15 (m, 2 H), 2.97-2.80 (m, 3 H), 2.41-2.26 (m, 1 H), 2.16-1.98 (m, 1 H), 1.92-1.82 (m, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.00 (d，J=6.3 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離子）535.2 (M+H)+。 GK-GKRP IC50 (結合）=0.134 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.137 μΜ。 實例103 : 2-(4-(4-((4 -胺基苯基）續醯基）·ι_β底嗪基）苯基）_ 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇
Pd/C,H2 EtOH CH2CJ2 步驟1
步驟2 步驟1 : 2-(4-(4-((4-硝基苯基）磺醢基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 25 mL圓底燒瓶冷卻至〇eC且馈入1，1，1，3,3,3-六氟-2_(4-(1-°底嗪基）苯基）-2 -丙醇二鹽酸鹽（250 mg，0.62 mmol，實 例 91 步驟 1)、CH2C12(5 mL)及三乙胺（0.26 mL，1.87 mmol)。添加4-頌基苯項醯氣（166 mg，0.75 mmol，Sigma· 158287.doc •316· 201238941
Aldrich (St_ Louis，MO))。在0°C下l〇分鐘後，反應物濃縮 於矽膠上且經由管柱層析（40 g矽膠，CH2C12中0至1 〇% MeOH)來純化，得到2-(4-(4-((4-硝基苯基）磺醯基）-1-哌嗪 基）笨基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（180 mg)。 步驟2 : 2-(4-(4-((4-胺基苯基）磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_ 1，1，1，3,3,3 -六敦-2-丙醇 向100 mL圓底燒瓶饋入2-(4-(4-((4-硝基苯基）磺醯基）-1_ 哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟_2-丙醇（18〇11^)及£1〇1^(20 鲁 。反應物置於氬氣氛圍下。添加10% Pd/C(37 3 mg， 0.351 mmo卜 Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))且在氫氣球氛 圍（0.707 mg，0.3 51 mmol)下攪拌反應物12小時。經由 Celite®(矽藻土）墊小心過濾反應物，用Et〇H清洗。粗物質 濃縮於石夕膠上且經由管柱層析（4〇 g矽膠，CH2C12中〇至 10% MeOH)來純化，得到2-(4-(4-((4-胺基苯基）磺醯基）<· 0底嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（9〇|11§)。1111\^11 (400 MHz, CD3OD) 5=7.54 (d, J=8.8 Hz, 2 Η), 7.48 (d5 •7=8.6 Hz，2 H)，6.98 (d，/=9.0 Hz，2 H)，6.73 (d, «7=8.6 Hz， 2 H), 3_31_3.26 (m，4 H)，3.11-3.03 (m，4 H)。m/z (ESI，正 離子）484.1 (M+H)+。GK-GKRP lC5〇 (結合）= 〇·582 GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=〇.828 μΜ。 實例104 : 2-(4-(4-((4-胺基-3-氟笨基）磺醯基哌嗪基）笨 基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 158287.doc -317- 201238941
ch2ci2 步驟1
F
Pd/C，H2
EtOH 步驟2 步驟1 : 2-(4-(4-((3-氟-4-硝基苯基）磺醯基）-1-哌嗪基）苯 基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 25 mL圓底燒瓶冷卻至〇°c且饋入^ ,13,3,3-六氟-2-(4-(1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇二鹽酸鹽（500 mg，1.25 mmol，實 例 91 步驟 1)、CH2Cl2(l〇 mL)及三乙胺（0.52 mL，3.74 mmol)。添加3_氟-4-硝基苯續醢氣（328 mg，1.371 mmol， Matrix Scientific(Columbia，SC))，且 10分鐘後，反應物濃 縮於石夕膠上，並經由管柱層析（40 g石夕膠，EtOAc中0至 100%己烷）來純化’得到2-(4-(4-((3-氟-4-硝基苯基）磺醯 基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（350 mg)。 步驟2 · 2-(4_(4-((3_氟_4_硝基苯基）項醯基）_1_D底嗓基）苯 基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 向100 mL圓底燒瓶饋入2-(4-(4-((3-氟-4-硝基苯基）績醯 基）-1-派嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟 _2_ 丙醇（35〇 mg，〇66 mmol)及EtOH(40 mL)。反應物置於氬氣氛圍下。添加ι〇%
Pd/C(70.1 mg，0_66 mmol)且在氫氣球氛圍下攪拌反應物 12小時。經由矽藻土墊小心過濾反應物，用Et〇H清洗。 粗物質濃縮於矽膠上且經由管柱層析（4〇 g石夕膠，cH2Ci2 中Q至10% MeOH)來純化，得到2-(4-M 的诗 、胺基-3·氟苯基） -318- 158287.doc 201238941 磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）·1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇（60 mg)。 NMR (400 MHz，CD3OD) δ=7.54 (d，*7=8.6 Hz，2 H)， 7.40-7.31 (m，2 H)，7.01-6.95 (m，2 H)，6.94-6.86 (m, 1 Η), 3.31-3.26 (m，4 H)，3.14-3.00 (m，4 H) » m/z (ESI，正離子） 502.0 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.999 #]^;〇1!：-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.642 μΜ。 實例105 : 3-((4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基） 苯基）-1-派唤基）績酿基）苯酌·
ch2ci2 步驟1
步驟1 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(4-((3-曱氧基苯基）磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇 25 mL圓底燒瓶冷卻至〇°c且饋入3 六氟_2_(4_ (I-0底嗓基）本基）-2 -丙醇二鹽酸鹽（2〇〇 mg，0.5 mmol，實 例 91 步驟 1)、CH2C12(5 mL)及三乙胺（0.35 mL，2.5 mmol)。添加3-甲氧基苯碩醯氣（113 mg，0.55 mmol， Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))。在 〇。〇下 10 分鐘後’反應 物濃縮於碎膠上且經由管柱層析（4〇 g矽膠，Et0Ac中〇至 loo%己烧）來純化，得到11，1，3,3,3_六氟_2 (4_(4_((3_甲氧 基苯基）磺醯基）-1-哌嗪基）笨基）_2_丙醇（12〇 mg)。 158287.doc -319· 201238941 步驟2 : 3-((4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）笨 基）-1-哌嗪基）磺醯基）苯酚 向25 mL圓底燒瓶饋入1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(4-((3-甲氧 基苯基）續醯基）-1-派°秦基）苯基）-2-丙醇（80 mg，0.16 mmol)及 CH2C12(5 mL)。在室溫下添加 BBr3(l M CH2C12 溶 液，0.48 mL，0.48 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。 用MeOH(20 mL)淬滅混合物，濃縮於矽膠上且經由管杈層 析（12 g矽膠’ CH2C12中0至10% MeOH)來純化，得到3-((4- (4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）苯基）_丨·哌嗪基） 續醯基）苯紛。NMR (400 MHz, CD3OD) δ=7.57 (d •7=9.0 Ηζ，2 Η)，7.44 (t，《7=8.0 Ηζ，1 Η)，7.25 (d，《/=7.4 Hz
GK-GKRP EC«a (J,C\ —λ . iCso (結合）=0.949 μΜ ;
環[3.3,1]壬-7-酮
此化合物根據針對實例8 4所概述 ((2R)-4-(2-嗟吩基項酿基· 之程序合成。甲烷磺酸 ，2’2-三氟-1-羥基-1-甲基 158287.doc -320. 201238941 乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲酯（中間物B)與3-氧雜-9-氮雜雙環 [3.3.1]壬-7-酮（公開之PCT專利申請案第WO 2007/022502 號）（使用另一當量碳酸鉀）反應，接著經由矽膠管柱層析 (己烷中0至100% EtOAc)來純化，得到呈兩種異構體混合 物形式之9-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟·ΐ_ 羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-3-氧雜-9·氮雜雙 環[3.3.1]壬-7-酮。 *H NMR (400 MHz, CD3OD) 5=7.92-7.86 (m, 1 Η), 7.69-• 7.64 (m, 1 Η), 7.45 (d, /=8.6 Hz, 2 H), 7.32-7.22 (m, 1 H), 6.94 (d, /=9.0 Hz, 2 H), 4.22-3.98 (m, 2 H), 3.83 (d, J=\\j Hz, 1 H), 3.66-3.58 (m, 2 H), 3.57-3.44 (m, 3 H), 3.30-3.25 (m, 1 H), 3.21-3.11 (m, 2 H), 3.04-2.92 (m, 1 H), 2.92-2.79 (m, 1 H), 2.72-2.51 (m, 3 H), 2.43 (dd, 7=6.0, 15.6 Hz, 1 H)，2.24-2.07 (m，2 H)，1.67 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子） 574.1 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.035 μM;GK- GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.097 μΜ。 ® 個別異構體使用對掌性SFC來分離。所用方法如下：
Chiralpak® AD 管柱（21x250 mm，5 μιη)，使用超臨界c〇2 中40% iPrOH(含DEA)(總流速為70 mL/min)。此得到95% 以上非對映異構體與對映異構體過量之兩種異構體。
158287.doc 321- 201238941 9-(((2S)-4-(2·噻吩基磺醯基2 三氟_丨經 基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）_3_氧雜_9_氮雜雙環 [3.3.1]壬-7-酮，9-(((28)-4-(2-噻吩基磺醯基）_1_(4_((18)· 2,2,2-三氟-1-羥基_1_甲基乙基）苯基）2哌嗪基）曱基广3氧 雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮。 第一溶離峰（第1號峰） Ή NMR (400 MHz, CD3OD) 6=7.88 (d, 7=1.2 Hz, 1 H), 7.66 (dd, /=1.3, 3.8 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.27 (dd, /=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.95 (s, 2 H), 4.22-3.99 (m, 2 H), 3.89-3.74 (m, 1 H), 3.62-3.57 (m, 2 H), 3.56-3.43 (m, 3 H), 3.30-3.24 (m，1 H)，3.21-3.07 (m，2 H)，2.98 (dd，《7=8.8, 13.5 Hz，1 H), 2.87-2.76 (m，J=5.1 Hz，1 H)，2.73-2.51 (m， 3 H), 2.42 (dd, /=5.9, 15.6 Hz, 1 H), 2.22-2.06 (m, 2 H), 1.67 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）574.2 (m+H)+。GK· GKRP IC50 (結合)=0.052 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.088 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰） 'Η NMR (4〇〇 MHz, CD3OD) δ=7.88 (dd, J=1.3, 5.0 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=1.4, 3.7 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.26 (dd, J=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 4.19-3.96 (m, 2 H), 3.86-3.74 (m, 1 H), 3.62-3.56 (m, 2 H), 3.55-3.41 (m, 3 H), 3.29-3.21 (m, 1 H), 3.20-3.10 (m, 2 H), 2.97 (dd, J=8.7, 13.4 Hz, 1 H), 2.83 (dd, 7=5.3, 13.5 Hz, 1 H), 2.71-2.51 (m> 3 H), 2.42 (dd, J=5.6, 15.6 Hz, 1 H), 2.21- 158287.doc •322· 201238941 2·04 (m，2 Η)，1·67 (s, 3 H)。m/z (ESI，正離子）574.1 (M+H)+ » GK-GKRP IC5。（結合）=0.061 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.142 μΜ。 實例 107 : 9-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-(2,2,2-三氟-l-羥基-l-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-3-氧雜-9-氮雜雙 環[3.3.1]壬-7-醇（内接）
向25 mL圓底燒瓶饋入9-(((2S)-4-(2-噻吩基磺酿基）-i· (4-(2,2,2-三氟-1-經基-1-甲基乙基）苯基）-2-η底嗪基）曱基）_ 3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮（6〇11^，0_11111111〇1，實 例 106)、THF(3 mL)及 MeOH(0.5 mL)。添加 NaBH4(39.6
mg ’ 1.05 mmol)且在室溫下攪拌反應物2〇分鐘。添加 MeOH(50 mL)，接著混合物濃縮於矽膠上且經由管柱層析 (12 g石夕膠’ CH2C12中〇至i〇% MeOH)來純化，得到呈兩種 異構體混合物形式之9-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）^(4-(2,2,2-二氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）曱基）_3_氧 雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-醇（内接）（1〇 mg)。
158287.doc 323 - 201238941 9J((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基三 一 ， 氧_ 1 -經 基-1-甲基乙基）苯基）-2-痕噪基）甲基）_3_氧雜_9氮雜雙環 [3.3_ i]壬-7-醇（内接）、9·(((2δ)_4·(2_嗟吩基續醯基）小⑷ ((lS)-2,2,2-三氟_1_羥基-1-甲基乙基）苯基）2·哌嗪基）甲 基）-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬醇（内接） !H NMR (400 MHz, CD3OD) 5=7.91-7.82 (m, 1 Η), 7.67_ 7.60 (m, 1 H), 7.43 (d, 7=8.6 Hz, 2 H), 7.28-7.20 (m> χ H)} 6.90 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 4.07-3.88 (m, 2 H), 3.83-3.74 (m, 3 H), 3.71-3.55 (m, 3 H), 3.50-3.41 (m, 1 H), 3.26-3.18 (m, 1 H), 2.88-2.77 (m, 1 H), 2.76-2.65 (m, 3 H), 2.62-2.45 (m, 2 H), 2.25-2.12 (m, 1 H), 2.12-1.98 (m, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.56-1.35 (m，2 H)。m/z (ESI,正離子）576.2 (m+H)+。 GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.005 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.016 μΜ 0 實例 108 : (lR，5S)-7-曱基-9-(((2S)-4-(2·噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-二氟-1-經基-1_甲基乙基）苯基）_2_〇底唤基）甲基）_ 3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7·醇（内接）
25 mL圓底燒瓶冷卻至〇°C且饋入9-(((2S)-4-(2-噻吩基磺 醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪 基）甲基）·3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮（50 mg，0.087 158287.doc -324- 201238941 mmol ’實例106)及THF(5 mL)。添加漠化甲基鎂（3.0 Μ THF 溶液，0.15 mL，0.44 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO)) ’且20分鐘後，添加另外0.5當量溴化甲基 鎮。接著用MeOH(50 mL)淬滅反應，濃縮於矽膠上，且經 由管柱層析（12 g矽膠，EtOAc中0至100%己烷）來純化。此 物質進一步經由逆相製備型HPLC，使用Phenomenex
Gemini Cu 管柱（30x150 mm’ 10 μηι)，用含0.1% TFA 之 CH3CN/H2〇(經15分鐘5%至100%)溶離來純化，得到呈兩 ® 種異構體混合物形式之（lR，5S)-7-甲基-9-(((2S)-4-(2-噻吩 基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）_2_哌 唤基）甲基）-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬_7_醇（内接）（10 mg)。
(lR，5S)-7-甲基-9-(((2S)-4_(2-噻吩基磺醯基）_i-(4-((1R)- 2,2,2-三氟-1-羥基_1_甲基乙基）苯基哌嗪基）甲基）_3_氧 雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-醇（内接）、（111,58)-7-甲基-9- (((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）·卜(4_((1S)_2,2,2_三氟_丨_羥基 曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）_3_氧雜_9_氮雜雙環[3.31] 壬-7-醇（内接）。 H NMR (400 MHz, CD3OD) 5=7.93-7.81 (m, 1 Η), 7.68- 7.59 (m，1 H)，7.50-7.36 (m，2 Η), 7.32-7.17 (m，1 H)，7.00- 158287.doc •325- 201238941 6.73 (m, 2 Η), 4.08-3.87 (m, 2 Η), 3.84-3.58 (m, 5 Η), 3.51-3.39 (m, 1 Η), 3.26-3.10 (m, 1 Η), 2.85-2.49 (m, 5 Η), 2.03-1.94 (m, 1 Η), 1.85- 1.75 (m, 1 Η), 1.67 (s, 3 Η), 1.56-1.48 (m, 1 Η), 1.46-1.39 (m, 1 Η), 1.36-1.28 (m, 1 Η), 1.11 (s, 3 H)。m/z (ESI，正離子）590.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結 合）=0.027 μΜ ； GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.045 μΜ。 實例 109 : l，l，i_ 三氟 _2_(4_((2S)-2-(((lR，5S)-7-甲氧基-3-氧 雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇（内接） H0 F3丨
向25爪1^圓底燒瓶饋入9-(((28)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-二氟-1-經基_1_甲基乙基）苯基）_2-派嗪基）甲基）_ 3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-醇（内接）（50 mg，0.087 mmol，實例107)及THF(3 mL)。在室溫下添加氫化鈉（60% 於礦物油中之分散液，34.7 111§，0.869 111111〇1，81§1113-Aldrich (St. Louis，MO))。氣體停止放出後，添加破甲烧 (0.054 mL，0.87 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)) 〇 在室溫下攪拌反應物20分鐘，接著添加MeOH(20 mL)，接 著反應物濃縮於矽膠上且經由管柱層析（12 g矽膠，EtOAc 中0至100%己烷）來純化，得到呈兩種異構體混合物形式之 158287.doc •326· 201238941 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((lR，5S)-7-甲氧基-3·氧雜-9-氮雜 雙環[3.3.1]壬-9-基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯 基）-2-丙酵（内接）（1〇 mg)。
(2R)-1，1，卜三氟-2-(4-((2S)-2-(((lR，5S)-7-甲氧基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3 · 1 ]壬-9-基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1 -哌嗪 •基）苯基）-2-丙醇（内接）、（2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((lR，5S)-7-甲氧基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）甲 基）-4-(2-°塞吩基確酿基）-1-痕嘻基）苯基）-2 -丙醇（内接） 1HNMR(400 MHz，CD3OD)S = 8.01-7.82(m，lH)，7.67-7.62 (m, 1 Η), 7.39-7.30 (m, 2 Η), 7.28-7.20 (m, i H), 7.01-6.81 (m, 2 H), 4.10-3.91 (m, 2 H), 3.83-3.71 (m, 3 H), 3.69-3.56 (m，3 H)，3.53-3.43 (m，1 H)，3.26-3.20 (m，1 H)，3.16 (br. s., 3 H), 2.91-2.48 (m, 6 H), 2.27-2.13 (m, 1 H), 2.13- ® 1.93 (m，1 H)，1.72 (br. s.，3 H)，1.56-1.37 (m，2 H)。m/z (ESI，正離子）590.2 (M+H)+。GK-GKRP ic5。（結合）= 0.072 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=〇.081 μΜ。 實例 110 : 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3R)-3·(羥基甲基）_4_ 嗎淋基）甲基）-4-(2-嘆吩基績醯基）-1-旅嗅基）苯基）_2_兩醇
158287.doc -327· 201238941 此化合物根據針對實例84所概述之程序合成。甲烷磺酸 ((2R)_4-(2_嗟吩基制基）1(4_(2,22三氟小經基^甲基 乙基）苯基）_2·哌嗪基）甲酯（中間物B)與（3R)-3-嗎啉基甲醇 鹽酸鹽（Tyger Scientific Inc，Ewing，NJ)(使用另一當量碳 酸钟）反應’接著經由矽膠管柱層析（己烷中〇至l〇〇〇/〇 Et〇Ac)來純化，得到呈兩種異構體混合物形式之m三 氟-2-(4-((2S)-2-(((3R)-3_(羥基甲基）_4_嗎啉基）甲基）4 (2_ 噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2-丙醇。 個別異構體使用對掌性SFC來分離。所用方法如下：
Chiralpak OJH官柱（21 x250 mm，5 μιη)，使用超臨界 c〇2 中含0.2% DEA之甲醇/乙醇/異丙醇（1:1:1))(總流速為65 mL/min)。此方法得到95°/。以上非對映異構體與對映異構 體過量之純異構體。
(2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3R)-3-(經基曱基）_4-嗎琳 基）曱基）-4-(2-噻吩基磺酿基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇； (28)-1，1，1-三氟-2-(4-((28)-2-(((3尺)-3-(經基甲基）_4-嗎琳 基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇。 第一溶離峰（第1號峰） 】H NMR (400 MHz，CD3OD) δ=7.87 (dd，*7=1.2, 5.1 Hz，1 H)，7.64 (dd，《7=1.3, 3.8 Hz，1 H)，7.43 (d，《/=8.8 Hz，2 H)， 158287.doc -328- 201238941 7.26 (dd, J=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.91 (d, 7=9.0 Hz, 2 H), 4.11-3.99 (m, 2 H), 3.76 (d, 7=9.8 Hz, 1 H), 3.70-3.65 (m, 1 H), 3.62-3.52 (m, 5 H), 3.45-3.40 (m, 1 H), 3.28-3.22 (m, 1 H), 2.90-2.73 (m，2 H), 2.68-2.38 (m，5 H), 1.67 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）550.2 (m+H)+。GK-GKRP IC5。（結 合）=0.101 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.156 μΜ 0 第二溶離峰（第2號峰） ® !Η NMR (400 MHz, CD3OD) 5=7.87 (dd, /=1.3, 5.0 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.26 (dds 7=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.90 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 4.12-4.00 (m, 2 H), 3.81-3.73 (m, 1 H), 3.71-3.64 (m, 1 H), 3.62-3.51 (m, 5 H), 3.45-3.38 (m, 1 H), 3.28-3.21 (m, 1 H), 2.88-2.75 (m，2 H)，2.65-2.40 (m，5 H)，1·67 (s，3 H)。m/z (ESI, 正離子）550.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.079 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.132 μΜ。 ® 實例 111 : 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-(羥基甲基）-4-嗎啉基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇
0 此化合物根據針對實例84所概述之程序合成。甲烷磺酸 158287.doc -329- 201238941 ((2R)-4-(2-°塞吩基續醯基）_ι·(4_(2,2,2-三氟-1-經基-1-甲基 乙基）苯基）-2-°底嗪基）甲酯（中間物β)與（3S)-3-嗎♦基甲醇 鹽酸鹽（Tyger Scientific Inc.，Ewing, NJ)(使用另一當量碳 酸鉀）反應，接著經由矽膠管柱層析（己烷中〇至100% EtOAc)來純化’得到呈兩種異構體混合物形式之三 氟-2-(4_((2S)-2_(((3S)-3-(經基 Τ 基）-4-嗎琳基）曱基）-4_(2- 售吩基續醢基）-1-派°秦基）苯基）-2-丙醇。 個別異構體使用對掌性SFC來分離。所用方法如下：
Chrialpak® ICH管柱（150x4.6 mm ’ 5 μπι)，使用超臨界 C02 中40%甲醇（20 nM NH3)(總流速為70 mL/min)。此得到95% 以上非對映異構體與對映異構體過量之兩種產物。 ^3
(2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-(羥基曱基）_4-嗎琳 基）曱基）-4-(2-°塞吩基續醯基）-1-°底嗪基）苯基）_2·丙醇、 (2S)-1，1，1-三氟 _2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-(經基曱基）_4 嗎琳 基）曱基）-4-(2-°塞吩基項醢基）-1-π底嗪基）苯基）-2-兩醇。 第一溶離峰（第1號峰） ]H NMR (400 MHz, CD3〇D) 5=7.89 (dd, 7=1.2, 4.9 Hz { H), 7.65 (dd, J=1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.27 (dd, J=3.9, 4.9 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 4 13. 3.96 (m，2 H)，3.75 (d，/=3.5 Hz，3 H)，3.62-3.37 (m，5 H)， 158287.doc -330- 201238941 3.28-3.17 (m, 2 Η), 2.94-2.77 (m, 1 Η), 2.65-2.46 (m, 2 Η), 2.44-2.27 (m，1 Η), 2.26-2.06 (m，2 H)，1.68 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）550_2 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結 合）=0.064 μΜ ； GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.099 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰） *H NMR (400 MHz, CD3OD) 5=7.88 (dd, J=1.2, 4.9 Hz, 1 H), 7.65 (dd, /=1.3, 3.8 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 2 H), ® 7.26 (dd, /=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.91 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 4.16- 4.03 (m, 1 H), 4.02-3.93 (m, 1 H), 3.82-3.69 (m, 3 H), 3.62- 3.37 (m, 5 H), 3.28-3.17 (m, 2 H), 2.93-2.78 (m, 1 H), 2.66- 2.45 (m, 2 H), 2.41-2.22 (m, 1 H), 2.20-2.04 (m, 2 H), 1.67 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）550.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.067 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.113 μΜ。 實例 112 : N-((4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-(2,2,2-三 • 氟-1·羥基甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-3-嗎啉基）曱 基）甲烷磺醢胺 158287.doc HO F3j
此化合物根據針對實例84所概述之程序合成。曱烷磺酸 -331 · 201238941 ((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1_羥基甲基 乙基）苯基）·2-哌嗪基）曱酯（中間物B)與N-(3-嗎琳基甲基） 甲烷磺醯胺鹽酸鹽（公開之PCT專利申請案第w〇 2009/016410號）（使用另一當量碳酸卸）反應，接著經由石夕 膠管柱層析（己烷中0至100% EtOAc)來純化，得到呈四種 異構體混合物形式之N-((4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_!_ (4-(2，2,2-二氟-1-經基-1-甲基乙基）苯基）_2_旅嗓基）曱基）_ 3-嗎啉基）曱基）甲烷磺醯胺。 此混合物使用逆相製備型HPLC，使用Phenomenex
Gemini Ci8 管柱（30x150 mm，10 μιη)，用含 0.1% TFA之 CHbCN/HzCK經15分鐘20%至50%)溶離來部分解析。此將 該等化合物分成兩種仍為兩種異構體混合物之分離產物。
N-(((3R)-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lR)-2,2,2-三 氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-3-嗎啉基）甲 基）甲烷磺醯胺；N-(((3S)-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺酿基）-1-(4-((lS)-2,2,2-三氟-1-羥基_1_甲基乙基）苯基哌嗪基）甲 基）-3-嗎啉基）曱基）曱烷磺醯胺；N-(((3R)-4-(((2S)-4-(2-噻 158287.doc •332· 201238941 吩基續酿基）-1-(4-((13)-2,2,2-三氟-1_羥基-1-曱基乙基）苯 基）-2-派嗪基）曱基）_3-嗎啉基）甲基）甲烷磺醢胺；n-(((3S)-4-(((28)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1_(4-((1尺)_2,2,2-三氟_1-羥 基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）_3_嗎啉基）曱基）甲烷 續酿胺。 第一溶離峰（第1號峰） !H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 = 7.91-7.85 (m, 1 Η), 7.67- 7.62 (m, 1 Η), 7.49-7.40 (m, 2 Η), 7.28-7.24 (m, 1 Η), 6.98- 6.88 (m, 2 Η), 4.12-3.98 (m, 2 Η), 3.83-3.73 (m, 1 Η), 3.60- 3.53 (m, 4 Η), 3.49-3.38 (m, 1 Η), 3.28-3.12 (m, 3 Η), 2.95- 2.86 (m，4 H)，2.84-2.74 (m，1 H)，2.67-2.37 (m，5 Η), 1.67 (s，3 H)。m/z (ESI,正離子）627.2 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.275 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.986 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰）
NMR (400 MHz, CD3OD) 5 = 7.93-7.84 (m, 1 H), 7.72-7.64 (m, 1 H), 7.50-7.40 (m} 2 H), 7.31-7.21 (m, 1 H), 6.96-6.87(m，2H)，4.14-3.95(m，2H)，3.87-3.74 (m，2H)，3.65-3.35(m，6H)，3.28-3.20 (m，1H)，3〇9_2 88 (m5H)，2 64-2.45 (m，2 H)，2.43-2.34 (m，i h)，2.20-2.03 (m, 2 H)，1.67 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）627.2 (M+H)+。GK-GKRP ICso (結合）=〇·21 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.332 μΜ。 貫例 113 : (4_(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-^(4-(2,2,2-三氟- 158287.doc •333- 201238941 經基甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-3-嗎啉基）乙酸酯 Η
此化合物根據針對實例84所概述之程序合成。曱烷磺酸 ((2R)_4_(2-售吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基 乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲酯（中間物8)與3嗎啉基乙酸乙酯 (Matrix Scientific，Columbia，sc)(使用另一當量碳酸鉀）反 應，接著經由矽膠管柱層析（己烷中〇至1〇〇% Et〇Ac)來純 化，得到呈四種異構體混合物形式之（4 (((2S) 4 (2·噻吩基 磺醯基W-(4-(2,2,2-三氟小經基+甲基乙基）苯基）2_派嗪 基）曱基）-3-嗎琳基）乙酸酯。
((3R)_4_(((2S)_4-(2_b塞吩基績酿基）i (4 ((ir)_2,2 2-三氣 _ 1-經基-1-甲基乙基）苯基）-2-娘嗅基）f基）3嗎淋基）乙酸 酯 ’（(3S)-4-(((2S)-4-(2-嘆吩基磺醯基）小(4 ((is)_22 2 三 158287.doc •334· 201238941 氟-1-經基-1-曱基乙基）苯基）-2-旅嗪基）甲基）_3_嗎琳基）乙 酸醋，（(3R)-4-(((2S)-4-(2-售吩基續醯基）-1-(4-((is)-2,2,2« 三敦-1-經基-1-甲基乙基）苯基）-2-痕嗓基）甲基）_3-嗎琳基） 乙酸酯，（(3S)-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基 2,2,2-三氟-1-經基-1-甲基乙基）苯基）-2-0辰嗓基）甲基）_3_嗎 啉基）乙酸酯。 JH NMR (400 MHz, CD3OD) 8=7.94-7.82 (m9 i H), 7.68-7.60 (m, 1 H), 7.44 (d, /=8.6 Hz, 2 H), 7.30-7.21 (m, 1 H), • 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 4.19-4.07 (m, 3 H), 4.04-3.93 (m, 1 H), 3.82-3.72 (m, 1 H), 3.62-3.37 (m, 5 H), 3.27-3.11 (m, 1 H), 3.03-2.68 (m, 3 H), 2.64-2.34 (m, 5 H), 2.27-2.12 (m, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.29-1.22 (m, 3 H)。m/z (ESI,正離子） 606.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.333 pM;GK- GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2) = 0.308 μΜ ° 實例114 : N，N-二甲基-2-(4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基 (4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）· 鲁3-嗎琳基）乙醯胺
步驟 1 : (4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三瓦 _1_ 經基-1-曱基乙基）苯基）-2-略噪基）曱基）-3-嗎琳基）乙酸 向25 mL圓底燒瓶饋入（4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_；[_ (4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基）曱基）· 158287.doc -335· 201238941 3-嗎喷基）乙酸酯（70 mg，0.116 mmol，實例 113)、1〇 μ NaOH水溶液（0.5 mL，5.00 mmol)及MeOH(5 mL)且在室溫 下攪拌2小時。濃縮反應物，得到呈四種異構體混合物形 式之（4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-^(4-(2,2,2-三氟-U羥 基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）_3_嗎啉基）乙酸（65 mg)。此物質以粗物質用於下一反應中。 步驟2 : N，N-二曱基-2_(4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醢基）小⑷ (2,2,2-三氟-1-羥基·1_曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）_3_嗎 啉基）乙醯胺 向25 mL圓底燒瓶饋入（4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基 (4-(2,2,2-二氣-1-經基-1-甲基乙基）苯基）_2_〇底嘹基）甲基）_ 3-嗎淋基）乙酸（65 mg，0.113 mmol)、二甲胺（2.0 M MeOH 溶液 ’ 1.69 mL，3.38 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis MO))、予尼格驗（0.039 mL，0.225 mmol)、HATU(471 mg ’ 1·24 mmol)及DMF(3 mL)。在室溫下攪拌i小時後， 反應物濃縮於矽膠上且經由管柱層析（12 g矽膠，Et〇Ac* 0至100%己烷）來純化’得到呈四種異構體混合物形式之 N，N-二甲基-2-(4-(((2S)-4-(2-售吩基續酿基）-i_(4_(2,2,2-三 氟-1-經基-1-曱基乙基）苯基）-2-»底嗓基）曱基）_3_嗎琳基）乙 醯胺（20 mg)。
158287.doc -336- 201238941 Η^^-ρίΛ3 -〇ν〇-〇-1·^ >rb vb Ν，Ν-二曱基-2-((3R)_4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基卜卜卜 ((lR)-2,2,2-二氟_ι_羥基-i_甲基乙基）苯基）_2哌嗪基）曱 基）-3-嗎啉基）乙醯胺、N，N_二曱基 _2_((3S)_4_(((2S)_4_(2_ 噻吩基磺醯基）-1-(4-((1 S)-2,2,2-三氟·丨_羥基·丨_曱基乙基） φ 笨基）-2-哌嗪基）曱基）-3-嗎啉基）乙醯胺、n，N-二曱基-2-((3R)-4-(((2S)-4-(2-嗔吩基績醯基）4-(4-(( 1s)_2 2 2 三氟 _ 1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）_3_嗎啉基）乙醯 胺、N，N-二甲基-2-((3S)-4_(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_卜 (4-((lR)-2,2,2-三氟-1-經基_ι_甲基乙基）笨基）_2略嗪基）曱 基）-3 -嗎琳基）乙酿胺。 JH NMR (400 MHz, CD3OD) 5=7.94-7.84 (m} 1 Η), 7.69- 7.61 (m，1 H)，7.49-7.38 (m，2 H)，7.29-7.22 (m，1 H)，7.00- • 6.85 (m, 2 H), 4.12-3.96 (m, 2 H), 3.82-3.73 (m, 1 H), 3.68- 3.51 (m, 3 H), 3.48-3.40 (m, 2 H), 3.27-3.12 (m, 1 H), 3.10-3.03 (m, 4 H), 2.95-2.71 (m, 5 H), 2.69-2.32 (m, 5 H), 2.28- 2.05 (m，1 H)，1.67 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）605.3 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合)=0.09 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS_2)=0.124 μΜ。 實例 115 : 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((3-(4-氟苯基）_4_ 嗎啉 基）甲基）-4-(2-°塞令基續醯基）-1-派嗓基）苯基）_2•丙醇 158287.doc -337- 201238941
MeCN 、- υ OMs ((2R)-4-(2-嗟吩基項酿基）小 (2,2,2-二氟_1-羥基-1-甲基 乙基㈣基心（中間物B)與3_(4_氟苯基）嗎你 (顯，Newark，DE)(使用另一當量碳酸㈣反應得到呈 四種異構體混合物形式之i，u_三氣_2_(4_((2s)_2_((3 (4_氣 苯基）-4·嗎啉基）曱基）_4_(2_噻吩基磺醯基）_丨_哌嗪基）苯 基）-2-丙醇。此異構體混合物使用逆相製備型HpLC，使用
Phenomenex Gemini C18管柱（150x30 mm，10 μπι)，用含 0.1% TFA之CH3CN/H2〇(經15分鐘20°/。至60%)溶離來部分 解析。此將該等化合物分成兩個為兩種異構體混合物之分 離峰。
(2R)-l，l，；l-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3R)-3-(4-氟苯基）-4-嗎啉 158287.doc -338 · 201238941 基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2、丙醇、 (2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-(4-氟苯基）_4_ 嗎琳 基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2、两醇、 (2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)，2-(((3S)-3-(4-氟苯基）、4_ 嗎琳 基）甲基）-4-(2 -售吩基橫酿基）-1-派嗪基）苯基）_2、兩醇、 (2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3R)-3-(4-氟苯基 嗎咐 基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇。 第一溶離峰（第1號峰） !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=7.90-7.83 (m，1 H)，7 65_ 7.60 (m, 1 Η), 7.38-7.29 (m, 2 Η), 7.28-7.23 (m, ./=3,9 Hz> 1 H), 7.20 (d, /=8.4 Hz, 2 H), 7.09 (d, /=16.6 Hz, 2 H), 6.28 (dd, 7=2.9, 9.0 Hz, 2 H), 4.03 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 3.81 (d, J=11.3 Hz, 1 H), 3.72-3.57 (m, 3 H), 3.53 (d, 7=8.6
Hz, 1 H), 3.35 (s, 2 H), 3.29-3.24 (m, 1 H), 3.21-3.14 (m, 1 H), 3.06-2.91 (m, 1 H), 2.55-2.33 (m, 5 H), 1.64 (d, J=6.1 Hz，3 H)。m/z (ESI,正離子）614.2 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.589 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.308 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰） !H NMR (400 MHz, MeOH) 5=7.94-7.84 (m5 1 Η), 7.68- 7.61 (m, 1 Η), 7.50-7.39 (m, 4 Η), 7.30-7.24 (m, 1 Η), 7.09-7.02 (t, 7=8.8 Hz, 2 H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 4.28-4.17 (m, 1 H), 4.00 (d, /=10.8 Hz, 1 H), 3.89 (d, 7=10.4 Hz, 1 H), 3.81-3.70 (m, 1 H), 3.64-3.56 (m, 1 H), 3.51-3.43 (m, 1 158287.doc -339· 201238941 H)，3.40-3.34 (m，2 H)，3.28-3.23 (m，1 H)，3.20-3.08 (m，2 H)，2.95-2.76 (m，2 H)，2.67-2.54 (m，1 H)，2.46-2.32 (m，i H)，2.25-2.08 (m，1 H)，1.67 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子） 614.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.836 μΜ。 實例116 : 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-((2-呋喃基曱氧基）甲 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-卜哌嗪基）苯基）-2-丙醇
向10 mL小瓶饋入1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(羥基曱基）_4_ (2-»塞吩基罐醯基）-1-〇底嗪基）苯基）_2_丙醇（5〇 mg，O.ii mmol，中間物B合成步驟5))、THF(3 mL)及氫化鈉（60%於 礦物油中之分散液，1 3.3 mg，0.33 mmol)。氣體停止放出 後’添加甲烧項酸2-°夫喊基曱醋（78 mg，0·44 mmol，美國 公開專利申請案第2008/0153883號）且密封小瓶並加熱至 8〇°C ’保持12小時。添加MeOH(10 mL)且過濾反應物，濃 縮且藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini-NX C丨8管柱， 21x100 mm，5 μιη ’ 用 A :含〇.l〇/〇 NH4OH之水，B :含 〇. 1% NH4OH之乙腈溶離）來純化，得到呈兩種異構體混合 物形式之1，1，1-三氟-2-(4-((2H)-2-((2-呋喃基甲氧基）曱基）-4-(2-嘆吩基績酿基）-1-派嗪基）苯基）_2_丙醇。 158287.doc •340· 201238941
(2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-((2-呋喃基甲氧基）甲芙）4 (2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇、（2S)i ^ = 氟-2-(4-((2R)-2-((2-咬喃基曱氧基）曱基）·4你嗟吩: 基）-1 -旅。秦基）苯基）-2-丙醇。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=8.14-8.01 (m χ Η) 7.76-7.66 (m, 1 Η), 7.64-7.55 (m, 1 Η), 7.38 (d, J=8 6 Hz 2 H)，7.33-7.25 (m，1 H)，6.86 (d，《7=9.0 Hz’ 2 H)，6 47-6 25 (m5 2 H), 4.13-4.02 (m, 1 H), 3.74-3.58 (m, 3 H), 3.56-3.48 (m，1 H)，3.32-3.25 (m，2 H)，3.13-2.93 (m，1 h) 2 56 2 53 (m，2 H)，2.47-2.39 (m，1 H)’ 1.63 (s，3 H)。m/z (ESI，正 離子）531.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=〇 284 μΜ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.103 μΜ。 實例 117 : 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((3_ 甲基 _3_氧雜環 丁烷 基）甲氧基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-娘嗪基）苯基）_2丙醇
根據針對實例11 6所報導之程序，使用曱烷績酸（3-甲基_ 3 -氡雜環丁烧基）曱酯（公開之PCT專利申請案第WO 2010/031713號）’藉由逆相 HPLC(Phenomenex Gemini-NX 158287.doc -341· 201238941 C18 管柱 ’ 21x100 mm，5 μιη，用 A :含 0.1〇/〇 NH4〇H之 水’ B :含0.1% ΝΗβΗ之乙腈溶離）純化後，得到呈兩種 異構體混合物形式之1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((3-甲基·3_ 氧雜環丁烷基）甲氧基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）」_娘嗓 基）苯基）-2-丙醇。
ONSMO ¾
S9 OMSMO I Ί0 〇^ο (2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((3-曱基-3-氧雜環丁烧基）甲 氧基）曱基）-4-(2-°塞吩基續醢基）-1-π底嗪基）笨基）_2_丙醇， (2S)-1,1,1-二氟^ -2-(4-((2R)-2-(((3-曱基-3 -氧雜環丁 烧基）甲 氧基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5=8.16-7.99 (m, 1 Η). 7.77-7.64 (m, 1 Η), 7.37 (d, /=9.0 Hz, 2 H), 7.33-7.25 (m, 1 H), 6.89 (d, 7=9.0 Hz, 2 H), 4.38-4.24 (m, 2 H), 4.21-4.16 (m, 1 H), 4.15-4.03 (m, 2 H), 3.80-3.61 (m, 2 H), 3.55-3.44 (m, 3 H), 3.32-3.27 (m, 1 H), 3.20-3.07 (m, 1 H), 2.58-2.54 (m，2 H), 2.48-2.40 (m，1 H), 1.61 (s，3 H), 1.15 (s，3 h)。 m/z (ESI，正離子）535.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）= 0.467 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=〇.463 μΜ。 貫例118 . l，l，l_三氟_2-(4-((2R)-2-((四氫_2-吱喃基甲氧基) 甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_ι_哌嗪基）笨基）_2_丙醇 158287.doc -342- 201238941
根據針對實例116所報導之程序，使用甲烷磺酸四氫_2· 呋喃基甲酯（·/· Jw. C/zem· «Soc.，1946, 68, 2743)，藉由逆相 HPLC(Phenomenex Gemini-NX C18管柱，21x100 mm，5 μηι，用 A ··含0.1% NH4OH之水，B :含0.1% NH40H之乙 腈溶離）純化後，得到呈四種異構體混合物形式之1，1，1-三 氟-2-(4-((2R)-2-((四氫-2-呋喃基甲氧基）甲基）-4-(2-噻吩基 磺醯基）-卜哌嗪基）笨基）-2-丙酵。
(2R)-1，1，1-二氟- 2-(4-((2 R)-2-(( (2S)_ 四氫-2-0夫。南基曱氧基) 曱基）-4-(2-嘆吩基續酿基）_ι_β底α秦基）苯基）_2·丙醇、（2s)_ 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((2R)-四氫-2-呋喃基甲氧基）甲 基）-4-(2-°塞吩基續酿基）-1-η底。秦基）苯基）-2-丙醇、（2R)_ 1,1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((2R)-四氫-2-呋喃基曱氧基）曱 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇、（2S)_ 158287.doc • 343- 201238941 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((2S)-四氫-2-呋喃基甲氧基）甲 基）-4-(2-°塞吩基續醯基）-ΐ-β底嘹基）笨基）_2_丙醇。 iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ=8.16-7.97 (m，1 Η) 7.72-7.64 (m, 1 Η), 7.41-7.34 (m, 2 Η), 7.32-7.25 (m, 1 Η)| 6.88 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 4.16-4.05 (m> i 3.87-3.78 (m> χ H)，3.76-3.47 (m，6 H)，3.30-3.25 (m，2 H)，3.16-3.04 (m，i H), 2.57-2.54 (m, 2 H), 2.48-2.39 (m, l H), 1.87-1.67 (mj 3 H)’ 1.60 (s，3 H)，K55-K40 (m，【H)e _ (ESI，正離子） 535.2 (M+H)+。GK-GKRP IC50 α$)=〇·57μΜ;(}κ_ GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=1.11 μΜ。 實例 119 : 1，1，1-三氟 _2_(4-((2Κ)_2_(((1 曱基______n
OH
Ο 基）曱氧基）曱基M-(2·售吩^磺醯基底嗪基）苯基）_2_丙 — 0 〇 ^
NaH THF K3
N 根據針對實例116所報導之程序，使用4·(氣曱基）_丨_甲 基-1H-咪唑（Synthonix，Wake Forest，NC)，且經由管柱層 析（12 g矽膠，MeOH中5至1〇% CH2C12)來純化，在藉由逆 相 HPLC(Phen〇menex Gemini_NX Cl8管柱，2lxl〇〇 _，$ μπι，用 A :含0.1% NH4OH之水，B :含0.1% Nh4〇H之乙 腈溶離）純化後，得到呈兩種異構體混合物形式之丨，〗，卜三 氟-2-(4-((2R)-2-(((l·曱基-1H_咪唑_4_基）甲氧基）甲基）4_ (2-嚷吩基續醯基）_ι_η辰噢基）苯基）_2_丙醇。 158237.doc •344· 201238941 !H NMR (400 MHz, CD3OD) 8=7.90-7.82 (m, 1 H), 7.65-7.59 (m, 1 H), 7.53-7.48 (m, 1 H), 7.42 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 7.29-7.20 (m, 1 H), 7.03-6.97 (m, 1 H), 6.88 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 4.46-4.22 (m, 2 H), 4.07-3.95 (m, 1 H), 3.88-3.73 (m, 2 H), 3.72-3.65 (m, 4 H), 3.51-3.44 (m, 1 H), 3.40-3.34 (m, 1 H), 3.21-3.04 (m, 1 H), 2.76-2.64 (m, 1 H), 2.63-2.50 (m, 1 H)，1.67 (s，3 H)。m/z (ESI,正離子）545.3 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (M ^)=0.392 μΜ ； GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.169 μΜ。 個別異構體使用對掌性SFC來分離。所用方法如下：
Chrialpak® ADH管柱（15x2 cm，5 μιη)，使用超臨界c〇2 中 20%曱醇（0.1% DEA)(總流速為70 mL/min)。此得到95%以 上非對映異構體與對映異構體過量之兩種異構體。
(2R)-1，1，1·三氟_2-(4-((2R)-2-(((i_ 甲基-1H_咪唑基）甲氧 基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1_哌嗪基）苯基、丙醇 (2S)-1，1，1-三氟 _2-(4-((2R)-2-(((i_ 甲基 _ih-咪唾 巷* )甲氧 基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-U哌嗪基）笨基）_2_而醇。 第一溶離峰（第1號峰） *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ=7 88 (dd, 7=1 ο , • ζ，4.9 Hz, 1 Η), 7.64 (dd, J=1.2, 3.7 Hz, 1 Η), 7.54-7.51 (m ι tj, 9 7.43 158287.doc • 345· 201238941 (d，《7=8.8 Hz，2 Η), 7.26 (dd，*7=3.8, 5.0 Hz，1 H)，7.06-6.96 (m, 1 H), 6.89 (d, /=9.0 Hz, 2 H), 4.48-4.28 (ms 2 H), 4.09- 3.97 (m, 1 H), 3.89-3.74 (m, 2 H), 3.72-3.62 (m, 4 H) 3 52- 3.44 (m, 1 H), 3.38-3.35 (m, 1 H), 3.20-2.99 (m, l H), 2.76- 2.43 (m，2 H)，1.67 (s，3 H)。m/z (ESI,正離子）545 2
(M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0.972 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=〇.235 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰） !H NMR (400 MHz, CD3OD) 5=7.88 (dd, /=1.2, 4.9 Hz 1 H)，7.64 (dd，《7=1.2, 3.7 Hz，1 H)，7.54-7.50 (m，1 H)，7.44 (s，2 H)，7.25 (dd，J=3.9，4.9 Hz，1 H)，7.04-6.99 (m，1 H) 6.89 (d, /=9.0 Hz, 2 H), 4.49-4.25 (m, 2 H), 4.10-3.97 (m, 1 H), 3.90-3.73 (m, 2 H), 3.73-3.63 (m, 4 H), 3.54-3.43 (m> j H), 3.38-3.34 (m, 1 H), 3.19-3.03 (m, 1 H), 2.76-2.64 (mj λ H)，2.63-2.52 (m，1 H)，1.67 (s，3 H)» m/z (ESI，正離子） 545.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.979 μΜ ; GK_ GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.206 μΜ。 貫例120:1，1，1-三亂-2-(4-((28)-2-((四氫_211-11底喃-4-基胺 基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇
158287.doc •346· 201238941 此化合物根據針對實例84所概述之程序合成。曱院績酸 ((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-^(4-(2,2,2-三氟-卜羥基_1_曱基 乙基）苯基）-2-娘唤基）曱酯（中間物B)與四氫-2H-旅味-4-胺 鹽酸鹽（ASDI，Newark，DE)(使用另一當量碳酸鉀）反應’ 接著經由矽膠管柱層析（CH2C12中0-10% MeOH)來純化’ 得到呈兩種異構體混合物形式之1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((四氫-2H-哌喃-4-基胺基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌 °秦基）苯基）-2-丙醇。
(2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((四氫-2H-哌喃-4-基胺基）甲 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇、（2S)-l，l,l-三氟-2-(4-((2S)-2-((四氫-2H-哌喃-4-基胺基）甲基）·4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇。 1HNMR(400 MHz，MeOH)S=7.91-7.87(m，lH)，7.65-7.60 (m, 1 Η), 7.53-7.47 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 7.27-7.23 (m, 1 H), 7.03 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 4.39-4.26 (m, 1 H), 4.06-3.95 (m, 2 H), 3.78-3.61 (m, 3 H), 3.51-3.34 (m, 6 H), 2.88-2.76
(m，1 H)，2.66-2.47 (m，1 H)，2.06-1.87 (m，2 H)，1.67 (s，3 H), 1.64-1.54 (m，2 H)。m/z (ESI,正離子）534.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.493 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.656 μΜ 〇 158287.doc -347· 201238941 實例 121 : 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((曱基（〇_ 甲基 dH-咪 唑-4-基）甲基）胺基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_丨_哌嗪基）苯 基）-2-丙醇
步驟1 : 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((甲基胺基）甲基）_4_(2·噻 吩基績醯基）-1-派嗪基）苯基）-2-丙醇 此化合物根據針對實例84所概述之程序合成。甲烷磺酸 ((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基)_1_(4-(2,2,2-三氟-1-羥基_1_甲基 乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲酯（中間物b)與曱胺（1〇當量丨〇 M THF溶液，Sigma·Al(irich(St.L0uis，MO))反應，接著經由 石夕膠管柱層析（CHAh中0至10% Me〇H)來純化，在矽膠管 柱層析（CEhCh中0-10% MeOH)後得到呈兩種異構體混合 物形式之1，1，1-三氟-2-(4_((2S)-2-((甲基胺基）曱基）_4_(2_噻 吩基續醯基底嗪基）苯基）-2-丙醇。 步驟 2: 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((甲基（（1_ 甲基-1H·咪唑-4-基）甲基）胺基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）·ι_哌嗪基）苯 基）-2-丙醇 向25 mL圓底燒瓶饋入ι，ι，ι·三氟_2-(4-((2S)-2-((甲基胺 158287.doc -348- 201238941 基）甲基）-4-(2-嗟吩基績醯基）-1-b底嗓基）苯基）-2-丙醇（5〇 mg ’ 0.108 mmol)、1-甲基-1H-咪唑-4-甲酿（59.4 mg， 0.539 mmol ’ ASDI(Newark, DE))、三乙醯氧基硼氫化鈉 (114 mg > 0.539 mmol » Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)) > AcOH(0.617 mL，10.79 μιηοΐ)及 DCE(5 mL)。在室溫下攪 拌反應物12小時。添加MeOH(20 mL)且混合物濃縮於;e夕膠 上，並經由管柱層析（12 g矽膠，MeOH中5至10% CH2C12) 來純化，得到呈兩種異構體混合物形式之1,13-=1-2-(4-_ ((2S)-2-((甲基（（1-曱基-1H-咪唑-4-基）曱基）胺基）曱基）-4- (2-°塞吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2·丙醇（20 mg)。
(2R)_l’l’l二氣-2-(4-((2S)-2-((曱基（（1_ 曱基 H- 〇米 〇坐 _4- 基）曱基）胺基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）]_哌嗪基）苯基 2-丙醇、（2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((甲基（（1•曱基 _ιη-咪唑-4-基）甲基）胺基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）]_哌嗪基） 苯基）-2-丙醇。 *H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 = 7.93-7.83 (m, 1 Η), 7.66-7.59 (m, 1 Η), 7.52-7.48 (m, 1 Η), 7.43 (d, /=8.6 Hz, 2 H), 7.28-7.20 (m, 1 H), 6.95-6.77 (m, 3 H), 4.05-3.89 (m, 2 H), 3.73-3.63 (m, 4 H), 3.61-3.53 (m, 1 H), 3.43-3.33 (m, 2 H), 3.19-3.07 (m，1 H)，3.04-2.96 (m，1 H)，2.64-2.56 (m，1 H)， 158287.doc •349· 201238941 2.56-2.43 (m，1 h)，2.27 (s，3 H)。m/z (£SI，正 ic5〇 (結合）=0 521 μΜ 2)=0.362 μΜ。 (s，3 H)，2.10-1.98 (m，1 H)，1.67 離子）558.2 (M+H)+。GK-GKRP • GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS- 實例122 . 1，1，1·三氟，2 (4_“2s) 2_(順六氫_5h呋喃并 [2,3_C] °比°各_5_基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-派嗪基）苯 基）-2-丙醇
此化合物根據針對實例Μ所概述之程序合成。曱烷磺酸 ((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基三氟羥基_丨_甲基 乙基）苯基）-2•娘嗪基）曱酯（中間物B)與順_六氫_2H_呋喃并 [2,3-c]吼嘻鹽酸鹽（Synth〇nix，Wake Forest，NC)(使用另一 當量碳酸卸且在150°C下加熱）反應，藉由逆相HPLC (Phenomenex Gemini-NX Cis管柱，21x100 mm，5 μιη，用 A :含0·1ο/〇 ΝΗ4ΟΗ之水，Β :含0.1% ΝΗ40Η之乙腈溶離） 純化後’得到呈四種異構體混合物形式之1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(順-六氫-5H-0夫0南并[2,3-c] Dfcb 0各-5-基甲基）-4-(2-0塞 吩基橫醯基）-1-°辰。秦基）苯基）-2-丙醇。
158287.doc -350- 201238941
(2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((3aR，6aR)-六氫-5H-呋喃并 [2,3-c]n比洛-5-基甲基）-4-(2-售吩基續醯基）_i_ D底唤基）苯 基）-2-丙醇、（2S)-1，1，1-三氧-2-(4-((2S)-2-((3aR，6aR)-六 氫-5H-呋喃并[2,3-c]。比咯-5-基甲基）-4-(2·噻吩基磺醯基）_ 1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇、（2R)-1，1，1-三氟·2-(4-((23)-2-^ ((3aS，6aS)-六氫-5Η-呋喃并[2,3_c]吡咯_5_基甲基）-4-(2-噻 , 吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇、（2S)-l，i，i_三氟-2-(4-((2S)-2-((3aS，6aS) -六氫-5H-0夫喃并[2,3-c]n比洛-5 -基甲 基）-4-(2-°塞吩基續酿基）-1-β辰°秦基）苯基）-2-丙醇。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5=8.09-8.03 (m, 1 H), 7.70-7.63 (m，1 H)，6.89-6.82 (m，2 H)，7.39-7.33 (m，1 H)， 6.89-6.82 (m, 2 H)，4.40-4-30 (m，1 H)，4.14-4.02 (m，1 H)， • 3.87-3.75 (m, 1 H), 3.73-3.46 (m, 5 H), 3.13-3.00 (m, 1 H), 2.93-2.85 (m, 1 H), 2.82-2.55 (m, 3 H), 2.45-2.27 (m, 2 H), 2.18-1.80 (m，3 H)，1.61 (s，3 H)，1.58-1.42 (m，1 H)。m/z (ESI，正離子）546 2 (m+h)+。GK-GKRP IC5。（結合）= 0.555 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.3 13 μΜ。 實例 123 : Uj-三氟 _2_(4_((2S)_2_((3aR，6AS)_ 四氫 _1H•呋 喃并[3,4-c]°比咯-5(3H)-基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌 唤基）笨基）-2-丙醇 158287.doc -351 - 201238941
此化σ物根據針對實例84所概述之程序合成。甲烷磺酸 ((2R)-4-(2-»塞吩基續酿基）1(4 (2,2,2三氟小經基小甲基 乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲酯（中間物B)與（順）-六氫-1H-呋喃 并[3,4-c]n比洛鹽酸鹽（Synth〇nix，Wake F〇rest，Nc)(使用另 一當量碳酸鉀）反應，藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini- NX C18管柱 ’ 21xl〇〇 mm，5 μηι，用 A :含0·1ο/〇 NH4OH之 水’ B :含0.1% NH40H之乙腈溶離）純化後，得到呈兩種 異構體混合物形式之1，1，卜三氟-2_(4-((2S)-2-((3aR，6aS)-四 氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基曱基）-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-°辰。秦基）苯基）-2-丙醇。
(2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((3aR，6aS)-四氳-1H-呋喃并 [3,4-c]°比咯-5(3H)-基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基） 苯基）-2-丙醇、（2S)-1，1，卜三氟-2-(4-((2S)-2-((3aR，6aS)-四 氫-1H-呋喃并[3,4-(；]°比咯-5(3印-基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇° !H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 6=8.13-7.98 (m, 1 Η), 158287.doc • 352· 201238941 7.72-7.61 (m, 1 Η), 7.40-7.33 (m, 2 Η), 7.32-7.22 (m, 1 Η), 6.91-6.80 (m, 2 Η), 4.17-3.99 (m, 1 Η), 3.87-3.40 (m, 6 Η), 3.27-3.04 (m, 3 Η), 2.93-2.82 (m, 1 Η), 2.68-2.53 (m, 4 Η), 2.48-2.38 (m, 1 Η), 2.34-2.19 (m, 2 Η), 2.13-1.96 (m, 1 Η), 1.61 (s，3 H)。m/z (ESI,正離子）546.0 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.671 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.731 μΜ ° 實例124 : 2_(4-((2S)-4-((6-胺基-3- »比啶基）磺醯基）-2-• (((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）曱基）-i-哌嗪基）苯基 六氟* -2-丙醇
步驟1 : (3S)-3-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）曱基）-1_哌嗪曱酸酯 (3S)-3-曱基-4-((2R)-2-派嗓基甲基）嗎琳二鹽酸鹽 (1.26 ’ 4.91 mmol，實例 82 步驟 2)懸浮於 CH2C12(30 mL)中 且冷至0°C。向此混合物中添加三乙胺（1.37 mL，9.82 mmol) ’ 接著添加Boc2O(1.072 g，4.91 mmol)。反應物逐 漸升溫至室溫且擾拌5小時。接著濃縮混合物且粗物質經 由管柱層析（40 g矽膠，CHAh中0至10% MeOH)來純化， 得到呈無色油狀之（S)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）哌嗓- 158287.doc - 353 · 201238941 1-曱酸第三丁酯（1.19 g)。 步驟 2 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((2R)-2_(((3S)-3-曱基-4-嗎 啉基）曱基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇三氟乙酸鹽 在20 mL小瓶中，（3S)-3-(((3S)-3-曱基-4-嗎啉基）曱基）- 1- 哌嗪甲酸酯（210 mg，0.738 mmol)、2-(4_ 溴苯基）-1，1，1，3,3,3-六氣丙-2-醇（286 mg，0.886 mmol，5ioor容· C/iew. 2002，72，3009)、二環己基（2丨，6丨-二異丙 氧基-[1，Γ-聯苯]-2-基）膦（RuPhos)(17.23 mg，0.037 mmol ’ Strem Chemicals (Newburyport，ΜΑ))、Pd2(dba)3 (16.90 mg > 0.018 mmol » Strem Chemicals (Newburyport, MA))及第三丁醇鈉（177 mg，1.846 mmol)於曱苯（5 mL)中 之混合物加熱至1 〇〇°C，保持1 6小時。此後，用EtOAc(l 0 mL)及水（20 mL)稀釋混合物。分離各層且用水（1〇 mL)及 鹽水（10 mL)洗滌。有機層經MgS04乾燥，過濾，且濃縮。 粗物質吸至矽膠上且經由管柱層析（40 g矽膠，己烷中〇 至100〇/〇 EtOAc)來純化，得到Boc保護之中間物》 向其中添加10 mL CH2C12及10 mL TFA。在室溫下擾拌 所得溶液3小時。接著濃縮混合物且真空乾燥，得到呈黃 色油狀之 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((211)-2-(((35)-3-曱基-4-嗎 啉基）甲基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇三氟乙酸鹽（45 mg)。 步驟 3 : 2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3-° 比咬基）續醯基）-2-(((3S)_ 3-曱基·4-嗎啉基）曱基）-1-哌嗪基）苯基）-l，l，l，3,3,3-六氟- 2- 丙醇 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((211)-2-(((35)-3-甲基-4-嗎啉基）曱 158287.doc 354· 201238941 基）-1-哌嗪基）苯基）_2-丙醇三氟乙酸鹽（115 mg，0.172 mmol)溶解於CHzChpO mL)中且冷至〇°C。向此溶液中添 加二乙胺（96 pL ’ 0.687 mmol)，接著添加6-氯吡啶-3-續酿 氣（40.1 mg，0.189 mmol，Ogamc Proce以 沒 2009，H，875) »混合物緩慢升溫至室溫且授 拌2小時。此後，濃縮混合物，得到2-(4-((S)-4-((6-氯吡 啶-3-基）績醯基）_2-(((R)_3-甲基嗎啉基）曱基）哌嗪小基）苯 基）_1，1，1，3,3,3-六氣丙-2-醇。 粗氣。比啶衍生物溶解於2 mL EtOH及2 mL 30%氫氧化銨 水溶液中。此溶液加熱至140°C，保持60分鐘。真空濃縮 混合物且粗物質經由管柱層析（40 g矽膠，CH2C12中〇至 10% MeOH)來純化，得到呈泡沫固體狀之2-(4-((2S)-4-G6-胺基-3-n比啶基）磺醯基S)_3_曱基-4_嗎啉基）甲基） 0底嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（23 11^)。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.45 (m, 1 Η), 7.76 (m, 1 Η), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.83 (d, J=9 Hz, 2 H), 6.54 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 4.05 (m, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3.59 (m, 2 H), 3.44 (m, 1 H), 3.25 (m, 3 H), 2.74 (m5 1 H), 2.45 (m, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 1.96 (m，1 H)，1.03 (d，《7=6.3 Hz，3 H) » m/z (ESI,正離子） 598.6 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=0.001 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.018 μΜ。 實例125 : 2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）·2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）甲基）-1-哌嗪基）苯基）-1,1，1-三氟- 158287.doc - 355 · 201238941 2-丙醇
根據針對實例124所概述之流程，用2-(4-溴苯基）-1 4，1-三氟-2-丙醇（實例27步驟取代，得到呈雨種異構體混合 物形式之2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3-"比啶基）磺醯基）-2-(((3S)-3-甲基-4·嗎啉基）曱基）_1_哌嗪基）苯基）_1，1,1-三氟-2-丙 醇。 (2S)-2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3-»比啶基）磺醯基）-2-(((3R)-3-曱基-4-嗎啉基）曱基）_ι_哌嗪基）苯基）_：ι，ΐ，卜三氟_2_丙 醇；（2R)-2-(4-((2S)_4-((6-胺基-3- 〇比啶基）磺醯基）-2-(((3R)-3-曱基-4-嗎啉基）甲基）-1-哌嗪基）苯基）-l，i，i_三氟_ 2-丙醇。 'H NMR (400 MHz, CD3〇D) 6=8.30 (d, /=2.0 Hz, 1 Η), 7.73 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1 H), 7.44 (d, 7=8.6 Hz, 2 H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.64 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.05-3.92 (m, 2 H), 3.77-3.51 (m, 4 H), 3.40 (d, /=12.1 Hz, 1 H), 3.29-3.08 (m, 3 H), 2.83 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 2.58-2.40 (m, 2 H), 2.31 (m, 1 H), 2.09-1.99 (m, 1 H), 1.84 (d, /=12.7 Hz, 1 H), 1.67 (s，3 H)，0.99 (d’ *7=6.3 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離子）544 6 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=〇·〇03 μΜ ; GK_GKRp EC50 (LC MS/MS-2)==0.〇2〇 μΜ o 個別異構體使用對掌性SFC來分離《所用方法如下. 158287.doc •356· 201238941
Chiralcel® OJ管柱（21x250 mm，10 μιη)(使用超臨界 C02 中 20 mM NH3之甲醇溶液）（總流速為70 mL/min)。此分離得 到95%以上非對映異構體與對映異構體過量之兩種產物。 第一溶離峰（第1號峰） *H NMR (400 MHz, CDC13) 6=8.47 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.76 (dd, 7=2.3, 8.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, /=8.6 Hz, 2 H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.53 (d, /=8.8 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.02 (d, 7=10.6 Hz, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3.72 (t, 7=10.2 Hz, 2 H), 3.66-3.52 (m, 2 H), 3.38 (d, 7=12.1 Hz, 1 H), 3.31- 3.14 (m, 3 H), 2.73 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 2.58-2.41 (m, 3 H), 2.37 (m, 1 H), 1.91 (d, /=12.3 Hz, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 1.03 (d, *7=6.1 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離子）544.6 (M+H)+。 GK-GKRP IC50 (結合）=0.004 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.026 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰） !H NMR (400 MHz, CDC13) 5=8.47 (d, /=2.0 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.80 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 6.53 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.02 (d, /=10.6 Hz, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3.72 (t, /=10.2 Hz, 2 H), 3.66-3.52 (m, 2 H), 3.38 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 3.31- 3.14 (m, 3 H), 2.73 (d, 7=11.7 Hz, 1 H), 2.58-2.41 (m, 3 H),
2.37 (m, 1 H), 1.91 (d, /=12.3 Hz, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 1.03 (d，《7=6.1 Hz，3 H)。m/z (ESI,正離子）544.6 (M+H)+。 GK-GKRP IC50 (結合）=0.007 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC 158287.doc •357. 201238941 MS/MS-2)=〇.〇l8 μΜ。 實例126 : 2-(4_((2S)-4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）-2-(四 氫-2H-哌喃_4_基曱基）_!-哌嗪基）苯基 丙醇
根據針對實例124所報導之流程，使用（2S)_2_(四氫_2H_ 哌喃-4-基甲基）哌嗪二鹽酸鹽（中間物c)，得到2_(4_((2S)_ 4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）-2-(四氫_2士哌喃_4_基甲基）_ I-0底嗓基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.44 (d, 7=2.2 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8.8, 2.35 Hz, 1 H), 7.54 (d, /=8.6 Hz, 2 H), 6.80 (d, ./=9.0 Hz, 2 H), 6.53 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.07-3.81 (m, 3 H), 3.74 (d, /=11.4 Hz, 1 H), 3.66 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 3.46 (d, 7=12.5 Hz, 1 H), 3.39-3.21 (m, 3 H), 2.64 (dd, 7=11.3, 3.03 Hz, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H)，1.69-1.34 (m，5 H)，1.33-1.14 (m，1 H)。m/z (ESI，正 離子）583.6 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.022 μΜ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.037 μΜ。 實例127 : 2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3-"比啶基）磺醯基）-2-(四 氫-2H-哌喃-4·基甲基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1,1-三氟-2-丙醇 158287.doc -358- 201238941
根據針對實例124所報導之流程，使用（2S)_2_(四氫-2H_ ㈣+基甲基）娘嗪二鹽酸鹽（中間物C)及2-(4-漠苯基）-I’l’l-一氟-2-丙醇（實例27步驟丨），得到呈兩種異構體混合 物形式之2-(4-((2s)_4_((6·胺基_3_α比啶基）確醯基）_2_(四氫· 2Η-。辰味_4_基曱基）如瓜嗪基）苯基”丄卜三氣冬丙醇。 (2R>2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）_2_(四氫-2H-哌喃_4_基曱基哌嗪基）苯基）丨丄丨三氟·2丙醇； (2S)-2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3-«比啶基）磺醯基）_2-(四氫-2H- 派味基曱基）小派嗪基）苯基）-1，1，1-三敦-2·丙醇》 H NMR (400 MHz, CD3OD) 5=8.20 (d, /=2.0 Hz, 1 H), 7-67-7.59 (m, 1 H), 7.34 (d, /=8.6 Hz, 2 H), 6.78 (d, 7=9.0 Hz, 2 H), 6.56-6.49 (m, 1 H), 4.00-3.93 (m, 1 H), 3.80-3.68 (m，2 H)，3.60 (d，/=ii.〇 Hz，1 H)，3.49 (d, /=11.5 Hz, 1 H), 3.31 (d, 7=12.5 Hz, 1 H), 3.25 -3.17 (m, 2 H), 3.15-3.07 (m, 1 H), 2.57 (dd, J=2.6, 11.4 Hz, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 1.70-1.62 (m, 1 H), 1.57 (s, 3 H), 1.57-1.53 (m, 1 H), 1.42 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 1.37-1.28 (m, 1 H), 1.25-0.93 (m, 3 H)。m/z (ESI，正離子）531·6 (m+H)+。GK-GKRP IC5。（結 合）=0.055 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=〇.〇58 μΜ。 個別異構體使用對掌性SFC來分離。所用方法如下. 158287.doc • 359· 201238941
Chiralcel® 〇j 管柱（21x250 mm，ι〇 μιη)(使用超臨界 C〇2 中 20 mM NH3之曱酵溶液）（總流速為7〇 mL/min)。此分離得 到95%以上非對映異構體與對映異構體過量之兩種產物。 第一溶離峰（第1號峰） !H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 8.45 (d, /=2.2 Hz, 1 Η), 7.73 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1 H), 7.42 (d, 7=8.6 Hz, 2 H), 6.78 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.53 (d, /=8.8 Hz, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 3.99-3.84 (m, 3 H), 3.70 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 3.62 (d, •/=11-3 Hz, 1 H), 3.44-3.21 (m, 4 H), 2.71-2.63 (m, 1 H), 2.61-2.47 (m, 2 H), 1.82 (m, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 1.60-1.41
(m，3 H)，1.40-1.16 (m，2 H)。m/z (ESI，正離子）529.6 (M+H)+ « GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.051 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.098 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰） NMR (400 MHz, CDC13) 6 = 8.45 (d, /=2.2 Hz, 1 H), 7.73 (dd，《7=2.3，8.8 Hz，1 H)，7.42 (d，*7=8.6 Hz, 2 H)，6.78 (d，/=9.0 Hz，2 H)，6.53 (d，J=8.8 Hz，1 H)，5.00 (s，2 H), 3.98-3.84 (m, 3 H), 3.70 (d, 7=10.8 Hz, 1 H), 3.62 (d, »7=11.3 Hz，1 H)，3.44-3.21 (m，4 H)，2.70-2.63 (m 1 H) 2.60-2.47 (m, 2 H), 1.82 (m} 1 H), 1.74 (s, 3 H), 1.60-1.41 (m，3 H)，1.40-1.16 (m，2 H)。m/z (ESI,正離子）529 6
(M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0.048 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.072 μΜ。 實例128 ·· 2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-。比啶基）磺醯基）2_ 158287.doc -360- 201238941 (((3S)-3-曱基-4-嗎啉基）曱基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1,1，3,3,3-六氟-2-丙醇
2. NH4〇H, EtOH 步驟2 "0 步驟 1 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2-((2R)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎 啉基）甲基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-2-丙醇三氟乙酸鹽 在密封小瓶中，（S)-3-(((R)_3-甲基嗎啉基）甲基）哌嗪-1-甲酸第三丁酯（114 mg，0.381 mmol)(實例124步驟1)、2-(2-氯定-5-基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（139 mg，0.495 mmol)(中間物D)及三乙胺（80 μι，0.571 mmol)於二噁烷 (20 mL)中之混合物加熱至i〇〇°c，保持16小時。混合物冷 卻至室溫後，溶液吸至矽膠上且經由管柱層析（24 g矽膠， 己烷中0至100% EtOAc)來純化，得到8〇(；保護之中間物。 中間物溶解於10 mL CH2C12及1〇 mL TFA中。在室溫下 攪拌溶液2小時。接著濃縮混合物且真空乾燥。所得 1’1，1，3’3,3-六氟-2-(2-((R)-2_(((R)-3-甲基嗎啉基）曱基）哌 嗪-1-基）嘧啶-5-基）丙-2-醇2,2,2-三氟乙酸鹽（165 mg)未經 進一步純化即用於下一步中。 158287.doc -361· 201238941 步驟2 : 2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-n 比咬基）績醯基）-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎琳基）曱基）-1_派嗪基）_5_嘧咬基 六氟-2-丙醇 根據針對實例124步驟3所報導之程序，ι，ι，ι，3,3,3-六 氟-2-(2-((R)-2-(((R)-3-曱基嗎啉基）甲基）娘嗪_ι_基）嘲啶-5-基）丙-2-醇2,2,2-三氟乙酸鹽與6-氣吼咬-3-續醯氯 {Organic Process Research & Development 2009, 13, 應，接著胺化’經由矽膠管柱層析（CH2C12中0至10% MeOH)純化後’得到2-(2-((2S)-4-((6-胺基·3-η比啶基）績醯 基）-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）甲基卜^哌嗪基）_5_嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟^2-丙醇（55 mg)。 lU NMR (400 MHz, CD3OD) 5=8.54 (s, 2 Η), 8.28 (d, J=2,0 Hz，1 H)，7.72 (dd，《7=2.3，9.0 Hz，1 H)，6.61 (d， J=8.8 Hz, 1 H), 4.94 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 4.72 (m, 1 H), 4.03 (d, J=11.3 Hz, 1 H), 3.80-3.53 (m, 4 H), 3.42-3.33 (m, 1 H), 3.28-3.13 (m, 2 H), 3.08 (d, 7=12.1 Hz, 1 H), 2.51-2.25 (m, 4 H)，2.06-1.96 (m，1 H)，1.07 (d，J=6.3 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離子）600.6 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）= 0.027 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.034 μΜ。 實例129 : 2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-吼啶基）磺醯基）-2-(((3S)-3 -甲基-4-嗎琳基）曱基）-1-略n秦基）_5 -痛咬基）-1，1，1_ 三氟-2-丙醇 158287.doc •362· 201238941
根據針對實例Π8所報導之流程，2_(2_氯_5_嘧啶基）_ 1，1’1-三氟-2-丙醇（中間物幻與1，1,1，3 3 3_六氟_2_(2_((11)_ 2_(((R)-3-曱基嗎啉基）曱基）哌嗪基）嘧啶_5_基）丙_2醇 2,2,2_三氟乙酸鹽（實例128)反應，經由矽膠管柱層析 (CHaCl2中〇至1〇% MeOH)純化後，得到呈兩種異構體混合 ® 物形式之2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-°比啶基）磺醯基）-2-(((3 S)-3 -甲基-4-嗎啉基）曱基）_ι-哌嗪基）_5·嘧啶基）_ι，ι，ι_三氟_2_ 丙醇（68 mg)。 (2R)-2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-"比啶基）磺醯基）-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）甲基）-1_哌嗪基）·5-嘧啶基）-ΐ，ι，ΐ-三氟-2-丙醇；（2S)-2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-«比啶基）磺醯基）-2-(((3S)-3-曱基-4-嗎琳基）曱基）-1-〇辰唤基）_5_嘴咬基）-1,1,1-三氟-2-丙醇。 • lH NMR (400 MHz, CD3OD) 5=8.49 (s, 2 Η), 8.28 (s, 1 Η), 7.76-7.67 (m, 1 Η), 6.61 (d, /=9.0 Hz, 1 H), 4.89 (d, /=10.4 Hz, 1 H), 4.64 (d, 7=13.3 Hz, 1 H), 4.03 (d, 7=11.3 Hz, 1 H), 3.77-3.66 (m, 2 H), 3.66-3.55 (m, 2 H), 3.42-3.33 (m, 1 H), 3.28-3.04 (m, 3 H), 2.49-2.23 (m, 4 H), 1.97 (d, •/=12.1 Hz，1 H)，1.69 (s，3 H)，1.07 (d，J=6.3 Hz，3 H)。 m/z (ESI,正離子）546.6 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結 合）=0.036 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.099 158287.doc -363 · 201238941 μΜ。 實例130 : 2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）_2-(四 氫-2Η-哌喃-4-基甲基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六 氣-2 -丙醇
步驟1 : (3S)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1-哌嗪甲酸第三 丁酯 (2S)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）哌嗪二鹽酸鹽（1.49 g， 5.77 mmol，中間物c)懸浮於CH2C12(30 mL)中且冷至〇°c。 向此混合物中添加三乙胺（2.41 mL，17.3 mmol)，接著添 加Boc20(1.32 g，6.06 mmol)。反應物逐漸升溫至室溫且 攪拌3小時《接著濃縮混合物且粗物質經由管柱層析（4〇 g 矽膠，CHaCl2中〇至10% Me0H)來純化，得到呈無色油狀 之（S)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）哌嗪_ι_甲酸第三丁酯 (1.355 g) 〇 步驟 2 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2_((28)_2_(四氫 _2H•派喃 _4 基 甲基）-1 -派嗪基）_5-喊η定基）-2·丙醇二_三氟乙酸鹽 在20 mL小瓶中’（S)-3_((四氫-2Η·哌喃_4_基）甲基）哌嗪-158287.doc •364· 201238941 1- 甲酸第二丁醋（130 mg ’ 0.457 mmol)、2-(2-氣痛唉-5-基）-1,1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（147 mg，0.549 mmol，中間物 D)、二乙胺（96 μί，0.686 mmol)及二噁烷（2〇 mL)之混合 物在100°c下加熱16小時。接著濃縮混合物且粗物質吸至 石夕膠上，並經由管柱層析（24 g矽膠，己烷中〇至100〇/〇
EtOAc)來純化《合併所需溶離份且濃縮，得到B〇c保護之 中間物。 中間物溶解於20 mL 1:1 TFA:CH2C12溶液中且在室溫下 ® 攪拌2小時。此後’濃縮混合物且真空乾燥。所得 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2-((2S)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1· 哌嗪基）-5-嘧啶基）-2-丙醇二-三氟乙酸鹽（188 mg)未經進 一步純化即用於下一步中。 步驟3 : 2_(2-((2S)-4-((6-胺基-3-n比咬基）續醯基）_2·(四氫_ 2H-哌喃-4-基曱基）-1-哌嗪基广5-嘧啶基）·l，l，l，3,3,3-六氟_ 2- 丙醇 根據針對實例124步驟3所報導之程序，1，1，1，3,3,3-六 • 氟-2-(2-((2S)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1·哌嗪基）-5-嘧 啶基）-2-丙醇二-三氟乙酸鹽與6-氯吡啶_3_磺醯氣（〇ga„z.c iVocew ά 价 2009, 73, 875)反應，接著 胺化，經由矽膠管柱層析（CH2C12中〇至10% MeOH)純化 後’得到2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-°比咬基）石黃醯基）-2·(四氫_ 2H-哌喃-4-基曱基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-ΐ，ι，ι，3,3,3-六氟_ 2-丙醇。 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 6=8.42 (s, 2 H), 8.17 (s, l 158287.doc -365 - 201238941 Η), 7.64-7.56 (m, 1 Η), 6.50 (d, 7=9.0 Hz, 1 Η), 5.09-4.99 (m, 1 Η), 4.67 (d, 7=13.3 Hz, 1 H), 3.84-3.73 (m, 2 H), 3.64 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 3.53 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 3.33-3.23 (m, 1 H), 3.21-3.12 (m, 2 H), 2.40 (dd, /=3.5, 11.7 Hz, 1 H), 2.27 (m，1 H)，1.74-1.54 (m，4 H)，1.39-1.11 (m, 3 H)。m/z (ESI，正離子）585 5 (m+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）= 0.062 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.134 μΜ。 實例131 : 2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-吼啶基）磺醯基）-2-(四 氫-2H-旅喃-4-基甲基）-1_哌嗪基）_5_嘧啶基）·ι，ΐ，ι，3,3,3-六 氟-2_丙醇
此化合物根據針對實例13〇所述之流程合成，除了 2-(2-氣-5-嘧啶基-三氟_2_丙醇（中間物E)取代2_(2_氣_5_ °密啶基）-1，1，1·三氟·2_丙醇。此途徑在矽膠管柱層析 (CH2C12中0至10% MeOH)後得到呈兩種異構體混合物形式 之2-(2-((2S)-4-((6-胺基·3-吡啶基）磺醯基）-2-(四氮-2H-哌 喃-4-基曱基）-1_哌嗪基）_5_嘧啶基卜^^弘六氟-之-丙 醇。 (2 R) - 2 - ( 2 - ( ( 2 S) - 4 - ( ( 6 -胺基_3-°比咬基）確酿基）-2-(四氣-2H-哌喃·4-基甲基）-丨_哌嗪基）-5·嘧啶基）-ΐ，ι，ι_三氟-2-丙 醇 ’（2R)-2-(2 - ((2 S)-4-((6 -胺基·3·° 比咬基）續酿基）-2-(四氯_ 158287.doc -366· 201238941 2H-n底喃-4-基甲基）-1-°底°秦基）-5-峨咬基）-l，l，l-三敦_2_丙 醇。 !H NMR (400 MHz, CD3〇D) 5=8.47 (s, 2 Η), 8.27 u ,
Vsj 1 H), 7.73-7.63 (m, 1 H), 6.60 (d, 7=8.8 Hz, 1 H), 5.18-5 〇6 (m，1 H)，4.72 (d，《7=13.7 Hz，1 H)，3.89 (t，《7=9.9 Hz，2 H)
3.72 (d, /=11.3 Hz, 1 H), 3.62 (d, 7=11.7 Hz, 1 H), 3 42 3.18 (m, 3 H), 2.52-2.43 (m, 1 H), 2.40-2.28 (m, 1 Η), χ g4 1.63 (m, 7 Η), 1.50-1 ·20 (m, 3 H)。m/z (ESI，正離子） # 531.6 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.124 μΜ ; GK GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.102 μΜ。 實例 132 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((28)-2-(((38)-3-曱基_4_嗎 琳基）曱基）-4-(2 -α塞吩基確酿基）·1-派π秦基）苯基）-2 -丙醇
Pcbidbafe RuPhos NaOtBu -► 甲苯
在壓力管中，組合（3S)-3-曱基-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯 基）-2-哌嗪基）甲基）嗎啉二鹽酸鹽（133 mg，0·318 mmol， 實例82步驟2)、2-(4-溴苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（123 mg，0.3 81 mmol，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3009) 、 Pd2(dba)3( 18.28 mg ， 0.032 mmol ， Strem
Chemicals (Newburyport，MA))、二環己基（2'，6'_二異丙氧 基聯苯-2-基）膦（RuPhos)(14.83 mg，0.032 mmol，Strem Chemicals (Newburyport，MA))及第三 丁醇納（122 mg， 158287.doc -367- 201238941 1.272 mmol)且懸浮於曱苯（5 !»1〇中。氮氣鼓泡穿過溶液$ 分鐘。密封反應小瓶且加熱至100°C，保持15小時。接著 用水及EtOAc稀釋反應混合物。用EtOAc(2x20 mL)萃取水 性混合物。組合有機萃取物且經MgS04乾燥，過渡，且濃 縮。粗物質經由逆相製備型HPLC ’使用phenomenex Gemini C18 管柱（30x150 mm，10 μηι)，用含〇·1〇/0 TFA 之
MeCN/H20(經15分鐘10%至100%)溶離來純化，得到 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎琳基）甲 基）-4-(2-°塞吩基確酿基）-1-n底。秦基）苯基）-2 -丙醇（23 mg)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.65 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.54 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 7.17 (m, 1 H), 6.83 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 4.10 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 3.58 (m, 2 H), 3.46 (m, 1 H), 3.25 (m, 3 H), 2.75 (m, 1 H), 2.54 (m, 2 H), 2.39 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H)，1.97 (m，1 H)，1.03 (d，/=6.3 Hz，3 H)。m/z (ESI,正 離子）588.6 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0.006 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.009 μΜ。 實例133 : 2-(2-((2S)-4-((5-胺基-2·噻吩基）磺醯基）-2-(四 氫-2H-哌喃-4-基曱基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1,1,3,3,3-六 氟-2-丙醇 158287.doc •368· 201238941
NH a
Ph^Ph
Br PdtOAcfe XantPhos NaOtB^
Ph CH2〇2 步驟2
步驟1 . (38)-1-((5->臭-2 -嚷吩基）續酿基）-3-(四風- 2H -e底喃-4-基甲基）哌嗪 (S)-2-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基）哌嗪二鹽酸鹽（390 mg，1.5 1 6 mmol，中間物C)溶解於CH2C12中且溶液冷至 0°C。向此溶液中添加三乙胺（634 μι，4.55 mmol)，接著 添加 5 -漠嘆吩-2-項醯氣（497 mg，1.90 mmol > Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))。混合物緩慢升溫至室溫且繼續 攪拌2小時。濃縮混合物且粗物質經由管柱層析（40 g矽 膠，CH2C12 中 0至 10% MeOH)來純化，得到（3S)-l-((5-溴-2-噻吩基）磺醯基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基曱基）哌嗪（520 mg)。 步驟2.: N-(二苯基亞曱基）-5-(((3S)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基 甲基）-1-0底嘻基）績酿基）-2 -π塞吩胺 在密封小瓶中，組合（3S)-l-((5-溴-2-噻吩基）磺醯基）-3-(四氫- 2H-0底喃-4-基甲基）〇底。秦（540 mg，1.32 mmol)、二乙 酿氧基把（14_81 mg，0.066 mmol，Strem Chemicals (Newburyport，MA))、（9,9-二曱基-9H-二苯并'>底°南-4,5-二 基）雙（二苯基膦）(XantPhos)(38.2 mg，0.066 mmol，Strem 158287.doc -369- 201238941
Chemicals (Newburyport，ΜΑ))、第三 丁醇納（279 mg ’ 2.90 mmol)及二苯基甲亞胺（287 11^，1.58 111111〇1，81§1113-入1(11*丨(：11(81]^〇1^，1^0))且懸浮於曱苯（5 1111^)中。氮氣鼓泡 穿過溶液5分鐘，接著在1 〇〇°C下加熱混合物16小時。用 EtOAc(20 mL)稀釋溶液，接著用水（15 mL)及鹽水（15 mL) 洗滌。有機層經MgS04乾燥，過濾，且濃縮。粗物質吸至 矽膠上且經由管柱層析（40 g矽膠，CH2C12中0至10% MeOH)來純化，得到N-(二苯基亞曱基）-5-(((3S)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1-哌嗪基）磺醯基）_2_噻吩胺（465 mg) » 步驟3 : 2-(2-((2S)-4-((5胺基-2_噻吩基）磺醯基）-2-(四氫-2H-哌喃-4-基曱基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 向20 mL小瓶饋入N-(二苯基亞甲基）-5-(((38)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1-哌嗪基）磺醯基）_2-噻吩胺（170 mg， 0.334 mmol)、2-(2-氣嘧啶-5-基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙_2-醇 (187 mg ’ 0.667 mmol，中間物D)及亨尼格鹼（175 pL， 1.001 mmol)及二噁烷（5 mL)*密封小瓶且加熱至9〇〇c，保 持16小時。此後’真空、/農縮混合物。粗物質溶解於thf(2〇 mL)及4 N HC1之二°惡院溶液（5 mL)中。在室溫下授拌所得 混合物2小時。濃縮混合物，吸至矽膠上，且經由管柱層 析（40 g矽膠，CH2C12中〇至i〇〇/0 MeOH)來純化，得到2- (2-((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）·2_(四氫_2H_哌喃-4_ 基甲基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）_1，1，1，3,33_六氟_2_丙醇（88 mg)。 158287.doc •370· 201238941 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ=8.52 (s, 2 H), 7.17 (d, J=4A Hz, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.14 (m, 1 H), 4.79 (d, /=13.3 Hz, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 3.99-3.86 (m, 2 H), 3.76-3.69 (m, 1 H), 3.63 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 3.39-3.22 (m, 3 H), 2.57 (dd, J=3.5, 11.5 Hz, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 1.85-1.71 (m, 3 H)，1.63-1.60 (m, 2 H)，1.49-1.20 (m，2 H)。m/z (ESI，正 離子）59〇_6(皿+印+。〇1^〇〖11?1(：5。（結合）=〇.〇47 0]^; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2) = 0.059 μΜ。 • 實例 134 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2-((2S)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-4_(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-2-丙醇
步驟1 : 2-(2-((2S)-4-((5-溴-2-噻吩基）磺醯基）-2-(四氫-2H-派喊-4-基曱基）-1-略嘻基.）-5-嘴淀基）-l，l，l，3,3,3-六氟-2-丙醇 (3S)-1-((5-溴-2-噻吩基）磺醯基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基 甲基）派嗓（190 mg，0.464 mmol，實例 133步驟 1)、2-(2-氯 ，咬-5-基）-1，1，1，3,3,3-六敗丙-2-醇（156 mg，0.557 mmol，中間物D)及碳酸卸（128 mg，0.928 mmol)於DMF中 之混合物在100°C下加熱且攪拌16小時。用水（20 mL)及 EtOAc(20 mL)稀釋混合物。分離各層且用水（20 mL)及鹽 水（20 mL)洗滌有機物。有機萃取物經MgS04乾燥，過濾， 158287.doc -371 · 201238941 且濃縮。粗物質吸至矽膠上且經由管柱層析（4〇 g矽膠， 己烷中0至100% EtOAc)來純化，得到（S)-2-(2-(4-(5-溴嘍 吩-2-基磺醯基）-2-((四氫-2H-哌喃·4-基）甲基）哌嗪-1-基）嘧 啶-5-基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（140 mg)。 步驟2 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2-((2S)-2-(四氫-2H-哌喃 基 甲基）-4-(2-噻吩基項醯基）_ι-哌嗪基）_5_嘧咬基）·2·丙醇 在50 mL圓底燒瓶中，在1 atm Η2下攪拌（S)-2-(2-(4-(5_ 溴噻吩-2-基磺醯基）-2-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）》底嗪小 基定-5 -基）-1，1，1，3,3,3-六氣丙-2-醇（60 mg，0.092 mmol)及 10% Pd/C(19.5 mg，0.018 mmol)於 EtOH(10 mL)中 之混合物8小時。此後，經由Celite®(石夕藻土）塾過渡混合 物。濃縮濾液且粗產物藉由用矽膠塞小心過濾，使用 CHKh中5°/。MeOH作為溶離劑來純化。濃縮濾液，得到 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2-((2S)-2-(四氫- 2H-0辰喃-4-基曱基）-4- (2-°塞吩基績醯基）-1-派嗪基）-5-嘧啶基）-2-丙醇（32 mg)。 *H NMR (400 MHz, CDC13) 5=8.51 (s, 2 Η), 7.61 (dd, 7=1.2, 4.9 Hz, 1 H), 7.53 (dd, /=1.3, 3.8 Hz, 1 H), 7.14 (dd, 7=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 5.15 (m, 1 H), 4.81 (d, 7=13.5 Hz, 1 H), 3.93 (t, J=10.9 Hz, 2 H), 3.82 (m, 1 H), 3.72 (s, 1 H), 3.41-3.24 (m, 3 H), 2.54 (dd, /=3.7, 11.5 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 1.84-1.74 (m, 2 H), 1.67-1.55 (m, 2 H), 1.48-1.23 (m, 3 H)。m/z (ESI，正離子）575.6 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.122μM;GK-GKRPEC5。（LCMS/MS-2)=0.079 μΜ o 158287.doc -372· 201238941 =例 135 . 2-(2-((2s)_4_((5-胺基 _2_噻吩基）績醯基）_2_(四 氣-2Η·°底喃+基甲基）-1-艰唤基）-5-㈣基）-1山卜三氟_2-丙醇
HO^ F3C
nh2
此化合物根據針對實例133所述之流程合成。對於此實 例’使用外消旋2-(2_氯咳咬-5-基）-ΐ，ι，ΐ-三氟丙-2-醇（中間 物e) ’ *非2-(2_氣喷咬基六氟丙_2_醇，得 到呈兩種異構體〉昆合物形式之2_(2_((2s)_4_((5_胺基_2_嗟 吩基)磺醯基)·2-(四氫-2H_哌喃-4·基甲基)小哌嗪基)_5·嘧 咬基）1，1，1 二敦·2_丙醇。（2S)_2(4a2s)_4_((5_ 胺基 嗟 吩基）續醯基）-2-(四氫_2H_旅喃_4_基甲基）]♦秦基）苯基）-1，1，1-三氣-2-丙醇；（2Κ)·2_(4_((28)4((5·胺基 _2 噻吩基） 磺醯基）-2-(四氫_2Η-哌喃_4_基曱基^哌嗪基）苯基）_ 1，1，1-三氟-2-丙醇。
!H NMR (400 MHz, CDC13) 5 = 8.43 (s, 2 Η), 7.16 (d, 7=3.9 Hz, 1 Η), 6.10 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 5.17-5.09 (m, 1 H), 4.82-4.73 (m, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 3.98-3.86 (m, 2 H), 3.71 (d，《7=11.3 Hz，1 H)，3.65-3.58 (m，1 H)，3.39-3.22 (m，3 H)， 158287.doc •373- 201238941 2.56 (dd, J=3.6, 11.4 Hz, 1 H), 2.48-2.35 (m, 2 H), 1.84-1.76 (m, 2 H), 1.76-1.70 (m, 3 H), 1.63 (d5 /=12.7 Hz, 1 H), 1.51-1.27 (m，3 H)°m/z (ESI,正離子）536 6 (M+H)+。 GK-GKRP ic5〇 (結合)=0.055 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=〇.i〇8 μΜ。 實例136‘2-(4-((28)-4-((5-胺基-2-〇塞吩基）確醢基）_2-苯甲 基-1-哌嗪基）苯基）-l，l，l-三氟-2-丙醇
步驟1 . 2-(4-((2S)-2,4-二苯甲基-I-。底〇秦基）苯基）_1，1，1_三 氣-2-丙醇 在可密封小瓶中，組合（S)-l,3-二苯甲基哌嗪（0.617 g， 2.316 mmol，Alfa Aeser(Ward Hill, ΜΑ))、2-(4-漠苯基）-1，1，1-三氣丙-2-醇（0.623 g，2.316 mmol，實例 27步驟 1)、 二環己基（2'，6'_二異丙氧基聯苯-2-基）膦（RuPhos)(0.071 g，0.058 mmol，Strem Chemicals (Newburyport, ΜΑ))、 Pd2(dba)3(0.067 g ， 0.116 mmol ， Strem Chemicals 158287.doc -374- 201238941 (Newburyport，ΜΑ))及第三 丁醇鈉（0.556 g，5.79 mmol)且 懸浮於曱苯（5 mL)中》用N2淨化小瓶5分鐘，接著在i〇〇〇c 下加熱15小時。用EtOAc(20 mL)稀釋混合物，分離各層且 用水（1 0 mL)及鹽水（10 mL)洗滌有機物。有機萃取物經 MgS〇4乾燥，過濾’且濃縮。粗物質吸至矽膠上且經由管 柱層析（40 g矽膠，己烷中0至100% EtOAc)來純化，得到 2-(4-((2S)-2,4-二苯甲基-1-哌嗪基）苯基三氟_2_丙 醇（0.355 g) » ^ 步驟2 . 2-(4-((2S)-2-苯曱基-1-痕嗪基）苯基）-ΐ,ι，ι_三氟_2_ 丙醇 在100 mL圓底燒瓶中，2-(4-((2S)-2,4-二苯曱基-1_哌嗪 基）苯基）-1，1，1-三氟*-2-丙醇（355 mg，0.781 mmol)及 1〇% Pd/C(83 mg)於EtOH(20 mL)中之混合物置於氫氣氛圍（1 atm)下16小時。經由Celite®(矽蒸土）墊過濾混合物，接著 濃縮於矽膠上且經由管柱層析（40 g，CH2C12中〇至1〇〇/。 MeOH)來純化’得到2-(4-((2S)-2-苯曱基-1-派嗪基）笨基）_ • 1，1，1-三氟-2_ 丙醇(0.210 g)。 步驟3 : 2-(4-((2S)-2·苯曱基-4-((5-溴-2-°塞吩基）續醯基）小 哌嗪基）苯基）-1,1,1-三氟-2-丙醇 2-(4-((2S)-2-苯甲基-1·哌嗪基）苯基三氟·2_丙醇 (147 mg，0.404 mmol)溶解於 CH2C12(10 mL)中，冷卻至 〇°C。向此溶液中添加三乙胺（124 pL，0.889 mmol)，接著 添加 5-溴噻吩-2-磺醯氣（1271^，0.485 111111〇1，8丨811^-Aldrich (St· Louis，MO))。混合物緩慢升溫至室溫且攪拌2 158287.doc •375· 201238941 小時。濃縮混合物且吸至矽膠上。粗物質經由管柱層析 (40 g矽膠，CH2Clj〇至 1〇% Me〇H)來純化，得到2 (4_ ((2S)-2-苯甲基-4-((5-溴·2-噻吩基）磺醢基哌嗪基）笨 基1，1，1 -二氣-2-丙醇（1〇5 mg)。 步驟4 : 2-(4-((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）_2_苯曱基_ 1-略嗪基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇 在25 mL壓力各器中，組合2-(4-((2S)-2-苯甲基-4-((5· 溴-2-嗓吩基）續醯基）_ι_β底嗪基）苯基）-三氟_2丙醇 (105 mg，0.178 mmol)、Pd(〇Ac)2(1.999 mg，8.91 μιηο卜 Strem Chemicals (Newburyport，ΜΑ))、（9,9-二曱基-9Η-二 苯并娘喃-4,5-二基）雙（二苯基膦）(XantPh〇s)(5 15 mg， 8.91 μιηοΐ，Strem Chemicals (Newburyport，ΜΑ))、第三丁 醇鈉（3 5.9 mg，0.374 mmol)及二苯基甲亞胺（3 8.0 mg， 0.214 mmo卜 Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))且懸浮於曱苯 (5 mL)中。用A淨化混合物5分鐘，接著在1〇〇。〇下加熱16 小時。用EtOAc(20 mL)稀釋溶液，分離各層。用水（1〇 mL)及鹽水（1〇 mL)洗滌有機層。合併之有機萃取物經 MgS〇4乾燥，過濾，且濃縮。粗物質吸至矽膠上，且經由 管柱層析（40 g矽膠，CH2C12中〇至10% MeOH)來純化， 得到亞胺中間物。 向此亞胺中添加10 mL THF及2 mL 4 M HC1之二噁烷溶 液（10 mL)。在室溫下攪拌2小時後，用EtOAc(20 mL)及飽 和NaHC03水溶液稀釋溶液。用EtOAc萃取鹼性層2次。合 併之有機萃取物經MgS04乾燥，過濾，且濃縮，得到呈兩 158287.doc -376- 201238941 種異構體混合物形式之2-(4-((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺 醯基）-2-苯曱基-1-哌嗪基）苯基）-1,1，1-三氟-2-丙醇（22 mg):
(2R)-2-(4-((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-2-苯甲基-1-哌嗪基）苯基）-1,1，1-三氟-2-丙醇；（2S)-2-(4-((2S)-4-((5-胺 基-2-α塞吩基）續酿基）-2-苯甲基-1-派°秦基）苯基）-1，1，1-三 氟-2-丙醇。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) 5 = 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.35-7.28 (m, 2 H), 7.27-7.19 (m, 3 H), 7.16 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.11 (d, /=4.1 Hz, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 3.98 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.81 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 3.66 (d, J=11.3 Hz, 1 H), 3.52-3.43 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.22-3.12 (m，1 H)，2.71-2.50 (m, 3 H)，1.77 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）526.6 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）= 0.250 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.146 μΜ。 實例137 : 2-(2-((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-2-曱基-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1-三氟-2-丙醇
步驟3 158287.doc -377. 201238941 步驟1 : 1，1，1-三氟-2-(2-((2S)-2-甲基-1-哌嗪基）-5-嘧啶 基）-2-丙醇鹽酸鹽 在100°C下攪拌（S)-3-曱基哌嗪-1-曱酸第三丁酯（250 mg ’ 1.25 mmol，CNH Technologies(Woburn，MA))、2-(2-氣咳咬-5-基）-1，l，i-三說丙-2 -醇（339 mg，1.50 mmol，中 間物E)及碳酸鉀（362 mg，2.62 mmol)於DMF(10 mL)中之 混合物16小時。用水（20 mL)及EtOAc(30 mL)稀釋混合 物。分離各層且用水（20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌有機物》 合併之有機萃取物經MgS04乾燥，過濾，且濃縮。粗物質 吸至矽膠上且經由管柱層析（4〇 g矽膠，己烷中〇至1 〇〇〇/〇 EtOAc)來純化’得到b〇c保護之產物。向此粗中間物中添 加12 mL EtOAc及3 mL 4 M HC1之二鳴烧溶液。在回流下 加熱混合物16小時。所形成之沈澱藉由過濾來收集，用 EtOAc洗滌，且得到三氟_2_(2_((2S)_2_曱基小哌嗪 基）-5-痛咬基）-2 -丙醇鹽酸鹽（95 mg)。 步驟2 : 2-(2-((2S)-4-((5-硝基-2-噻吩基）磺醯基）-2-曱基-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-i，i，i_三氟_2_丙醇 1，1，1-三氟-2-(2-((2S)-2-曱基-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）_2-丙 醇鹽酸鹽（95 mg，0.291 mmol)溶解於 CH2C12(15 mL)中， 冷至0°C。向此溶液中添加三乙胺（1〇1 , 0 727 mm〇1), 接著添加5-硝基噻吩磺醯氣（66.2 mg，0.291 mmol , Enamine Building Bl〇cks(Kiev，Ukraine))。混合物緩慢升 溫至室溫且攪拌2小時。此後，混合物濃縮於矽膠上，接 著經由管柱層析（24 g矽膠，（：112(：12中〇至1〇0/〇 Me0H)來純 158287.doc •378- 201238941 化’得到外消旋2-(2-((2S)-4-((5-硝基-2-噻吩基）磺醯基）-2-甲基-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1,1,1-三氟-2-丙醇（108 mg)。 步驟3 : 2-(2-((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-2-甲基-1-°底嗪基）-5-嘧啶基）-i，i，i-三氟-2-丙醇 在5〇 mL圓底燒瓶中，在H2氛圍（1 atm)下攪拌2-(2-((2S)-4-((5-確基·2-'»塞吩基）橫酿基）-2-甲基-1-痕唤基）-5-喊 啶基）-1，1，1-三氟-2-丙醇（108 mg，0.224 mmol)、甲酸銨 (30.1 mg，0.478 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))及 10% Pd/C(25.4 mg，0.024 mmol)於 EtOH(10 mL)中之混合 物18小時。此後，經由矽藻土塞過濾混合物且濃縮濾液， 得到粗產物。粗產物溶解於CH2C12中且經由矽黟塞過渡。 濃縮滤液，得到呈兩種異構體混合物形式之2-(2-((2S)-4-((5-胺基-2-°塞吩基）續醢基）-2-甲基底嗪基）_5_嘴咬基）_ 1，1，1-三氟-2-丙醇（23 mg)。
(2S)-2-(2_((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）_2_曱基·卜哌 嗪基）-5-°密淀基）-1，1，1-三氟-2-丙醇及（2S)_2_(2_((2S)_4_((5_ 胺基-2-噻吩基）磺醯基）-2-甲基-1·哌嗪基）_5_嘧啶基 三氟-2-丙酵。 >H NMR (400 MHz, CDC13) 6=8.45 (s, 2 Η), 7.17 (d, J=3.9 Ηζ，1 Η), 6.11 (d，/=4.1 Ηζ，！ Η)，5 〇8 (m，！ Η), 4 68 (d, 7=13.5 Hz, 1 Η), 4.24 (s, 2 Η)5 3.78-3.68 (m, 1 Η), 3.57 (d，《7=11.2 Ηζ，1 Η), 3.38-3.24 (m，ι η), 2.63 (dd， /=3.7, 158287.doc -379· 201238941 11.3 Hz，1 H)，2.47 (dt，/=3.3, 11.7 Hz, 1 H)，1.74 (s，3 H)， 1.34 (d，*7=6.8 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離子）452.5 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0.281 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.658 μΜ 〇 實例138 : 2-(4-(4-((4-胺基-2-噻吩基）磺醯基）_1_哌嗪基）苯 基）-1，1，1,3,3,3-六氟-2-丙醇
f3i HO
λΧ » . NO； NEt3 步驟2
步驟1 · 4 -硝基嗟吩-2-續酿氯 在〇°C下向含有發煙硝酸（100 mL)之150 mL圓底燒瓶中 緩慢添加噻吩-2-磺醯氣（2.20§’12.04111111〇1，8丨§11^-
Aldrich (St. Louis，MO))於 CH2C12(30 mL)中之溶液。接著 混合物逐漸升溫至40它’接著在此溫度下攪拌2小時。混 合物傾倒於冰上且用CH/l2萃取混合物《合併之有機物經 MgS〇4乾燥’過濾，且濃縮，得到4_硝基噻吩磺醯氣與 5-硝基嗟吩-2-績醯氣2:1比率之混合物（2.05 g)。 步驟2 : 2-(4-(4-((4-硝基·2-嚷吩基）磺醯基哌嗪基）苯 基）_1，1，1，3,3,3-六氣-2-丙醇 1，1，1，3,3,3 -六氟-2-(4-(1-娘唤基）苯基）_2_丙醇鹽酸鹽 158287.doc •380· 201238941 (306 mg，〇·84 mmo卜實例 91 步驟 1)溶解於c：H2C12(20 mL) 中且溶液冷至〇°C。向此溶液中添加三乙胺（292 , 2 1〇 mmol)，接著添加4-硝基噻吩_2-橫醯氯（21〇 mg，〇_923 mmol)。混合物升溫至室溫且攪拌2小時。此後，過濾混合 物且濃縮’渡液經由逆相製備型HPLC，使用Phenomenex
Gemini C18 管柱（15〇x30 mm’ 10 μπι)，用含〇·ι〇/0 TFA 之 CH3CN/H2〇(經15分鐘5%至ι〇0%)溶離來純化，得到2_(4_ (4-((4-硝基-2-噻吩基）磺醯基）_〗_哌嗪基）笨基） 六氟-2-丙醇（86 mg)。 步驟3 : 2-(4-(4-((4-胺基-2-噻吩基）磺醯基）胃i_哌嗪基）苯 基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 在50 mL圓底燒瓶中，在jj2氛圍（1 atm)下攪拌2-(4-(4-((4·琐基-2-噻吩基）磺醯基）4-哌嗪基）苯基兴丨丄^义^六 氟-2-丙醇（80 mg，0.154 mmol)、甲酸銨（48.6 mg，0.770 mmol ’ Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))及 10% Pd/C(1.639 mg，0.015 mmol)於EtOH(10 mL)中之混合物18小時。此 後’經由Celite®(矽藻土）塞過濾反應混合物，且濃縮濾 液’得到粗產物。粗產物溶解於CH2C12中且經由矽膠塞過 濾。濃縮濾液，得到2-(4-(4-((4-胺基-2·噻吩基）磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（23 111§)。 lU NMR (400 MHz, CD3OD) 8=7.58 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.60 (d, •7=1.8 Hz，1 H)，3.40-3.35 (m, 4 H)，3.23-3.17 (m，4 H)。 m/z (ESI，正離子）504.5 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結 158287.doc •381 · 201238941 合）=0.310 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.272 μΜ。 貫例139 . 2-(4-((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）_2-甲基 1-哌嗪基）苯基）-1,^-三氟_2_丙醇
nh2
NH 根據針對實例88所報導之程序，由Lid•三氟_2_(4_ ((S) 2曱基- i_B底嗓基）苯基）_2_丙醇鹽酸鹽（實例步驟 2)，在石夕膠管柱層析（己院中〇7〇% Εϊ〇Α〇後得到呈兩種 異構體混合物形式之2·(4·_·4_((5胺基^吩基）續酿 基）-2-甲基如辰嗪基）苯基•三氣_2_丙醇⑷㈣。 (2R)-2-(4-((2S)-4-((5-胺基塞吩基）續酿基）2甲基小 娘嗪基）本基）-^•三氟_2_丙醇及（2R)2例叫心((^胺 基-2-嘆吩基）伽基）·2_甲基切嗪基） 丙醇。 ，，i 一軋-2- H NMR (4〇〇 MHz ("''ΉΓ'ΐ \ s， MHz, CDC13) 6=7.44 (d, 7=8.4 Hz 2 m 7.20 (d，*7=3 9 H7 1 u、c ’ ；， .，1 H)，6·86 % 片.8 Hz，2 H)，6 J=4.1 Hz, 1 H), 4.27 (s> 2 H) 4 09 , 0,,, ,m ^ ^ 4.02-3.94 (m, 1 H), 3.6Ο (m, H), 3.42-3.30 (ni, 2 H), 3.28-3 19 (m 1 m 0 •/=3.2，U.1Hz . (，1 H)，2·92 ㈧，
z，1 H)，2.76 (dt，/=3.7, 1().7 H (s, 3 H), 1.14 (d, j=6 7 HZ 1 m , λ 7HZ，3H)°m/z(ESI，正離子）450.5 158287.doc 201238941 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0.630 μΜ ； GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.370 μΜ ο 實例 140 : 9-(((2S)-4-(2·噻吩基磺醯基）-l-(4_(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-9-氮雜雙環[3.3.1] 壬-3-嗣
步驟1 : 9·氮雜雙環[3.3.1]壬-3-酮 在帕爾震盈設備（Parr shaker apparatus)中9-笨甲基-9-氮 雜雙環[3·3·1]壬-3-酮鹽酸鹽（295 mg，1.11 mmo卜J & W PharmLab(Levittown，PA))、5 滴甲酸及 10% Pd/C(27.4 ® mg，0.257 mmol)於EtOH(20 mL)中之混合物經受氫氣氛圍 (50 psi ; 344.7千帕）18小時。經由Celite®(矽藻土）墊過濾 混合物，接著濃縮’得到呈甲酸鹽形式之粗9_氮雜雙環 [3.3.1]壬-3-酮（180 mg)。 步驟 2 : 9-(((2 S )-4-(2-°塞吩基續酿基(2,2,2-三氟-1-經 基-1-甲基乙基）苯基）-2-0底嗪基）甲基）_9-氮雜雙環[3·3·1] 壬-3-嗣 此類似物根據針對實例84所概述之程序製備。曱烧橫酸 158287.doc -383 - 201238941 ((211)-4-(2-〇塞吩基罐酿基）-1-(4-(2,2,2-三敗-1-經基-1_甲基 乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱酯（中間物B)與粗9-氮雜雙j衰 [3.3.1]壬-3-酮（使用另一當量KAO3)反應，藉由逆相製備 型 HPLC，使用 Phenomenex Gemini C18 管柱（150x30 mm， 10 μηι)，用含 0.1% TFA 之 CH3CN/H20(經 15 分鐘 5〇/0 至 100%)溶離來純化後，得到呈兩種異構體混合物形式之9_ (((2S)-4-(2-嗟吩基續酿基）-1-(4-(2,2,2-三氣-1-經基-1-曱基 乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-_。
NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.66 (d, 7=5.0 Hz, 1 Η), 7.59 (m, 1 Η), 7.54 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 7.18 (m, 1 H), 6.82 (d, 7=9.0 Hz, 2 H), 4.14 (d, J=11.2 Hz , 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.86 (m, 2 H), 3.48 (m, 1 H), 3.27 (m, 3 H), 2.95 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.62 (m, 2 H), 2.48 (m, 2 H), 2.34 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 2.19 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 1·45 (m，2 H)。m/z (ESI,正離子）’572.7 (M+H).。GK-GKRP IC5。（結合）=0.007 μΜ ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS· 2)=0.015 μΜ。 實例 141 : 9-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-9-氮雜雙環[3.3.1] 壬-3-醇（内接） 158287.doc •384· 201238941
向外消旋9-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基；l·1_(4_(2,2,2-三氟-l-經基·l-甲基乙基）苯基）_2-哌嗪基）曱基）_9_氮雜雙環
[331]壬-3-_(81 mg，0.142 mmo 卜實例 140)於 1 mL THF 及0.3 mL MeOH中之溶液中添加硼氫化鈉（1〇 72 mg ’ 0·284 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))。混合物逐漸 升溫至室溫且攪拌16小時。接著用Et〇Ac( 10 mL)及水（1 〇 mL)稀釋粗物質。分離有機層且用水〇〇 mL)及鹽水（1() mL)洗務萃取物。合併之有機萃取物經MgS〇4乾燥，過 渡，且浪縮。粗物質經由逆相製備型HPLC，使用
Phenomenex Gemini Ci8 管柱（150x30 mm，10 μπι)，用含 0.1% TFA 之 CH3CN/H20(經 15 分鐘 5。/。至 100%)溶離來純 化’得到呈兩種異構體混合物形式之9-(((2S)-4-(2-d塞吩基 磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基_1_曱基乙基）苯基）_2-哌嗪 基）曱基）-9·氮雜雙環[3.3.1]壬-3-醇（22 mg):
9-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(( lS)-2,2,2-三氟-1-羥基- 158287.doc -385 · 201238941 卜曱基乙基）笨基）-2-。底。秦基）曱基）_9_氮雜雙環[3 31]壬_3· 醇（内接）及9-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基 三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）_9_氮雜雙 環[3.3.1]壬-3-醇（内接）。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.64 (d, J=5.0 Hz 1 H) 7.58 (m, 1 H), 7.42 (d, 7=8.6 Hz, 2 H), 7.17 (m, 1 H), 6.78 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 3.99 (m , 1 H), 3.79 (m, 2 H), 3.67 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 2.99 (m, 2 H), 2.78 (m, 1 H), 2.64 (m, 2 H), 2.54 (m, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 2.01 (m, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 1.67 (d, 2 H), 1.40 (m, 1 H), 1.18 (m, 3 H)。m/z (ESI，正離子）574.7 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結 合）=0.011 μΜ ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS-2)=0.026 μΜ。 實例 142 : 3-氟-9-(((2S)-l-(4-(l,2,2,2-四氟-l-甲基乙基）苯 基）-4-(2塞吩基磺醯基）-2-α底11秦基）甲基）-9-氮雜雙環[3.3.1] 壬烷（外掛） HO f3«
9-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-醇 (50 mg，0.087 mmol，實例141)於CH2CI2中之溶液冷至 〇°C。經由注射器向此溶液中缓慢添加脫氧加氟物（64·1 mL，0.174 mmo卜 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))。混合 158287.doc -386 - 201238941 物緩if升肌至室溫且再授拌2小時。添加飽和NaHc〇3水溶 液且濃縮混合物，並經由製備型TLC，用己烷中10%
EtOAc/合離來純化殘餘物，得到呈兩種異構體混合物形式 之3-氣-9-(((2S)-l-(4_(1，2,2,2四氟"基乙基）苯基）邻_ 嗟吩基項醯基）-2-料基）甲基）_9_氮雜雙環[3 3 ]]壬烷（15 mg):
7-氟-9-(((2S)-l-(4-((lS)-l，2,2,2-四 U-甲基乙基）苯基）_4· (2-噻吩基磺醯基）-2-哌嗪基）曱基）_3_氧雜氮雜雙環 [3.3.1]壬烧（外掛）；7备9-(((28)-1-(4_((18)_1 2 2 2_四氣_ 1-曱基乙基）苯基）-4-(2-噻吩基磺醯基）·2_哌嗪基）甲基）_3_ 氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷（外掛）。
H NMR (400 MHz, CDC13) 6=7.65 (d5 J=4.7 Hz, 1 H) 7.59 (m, 1 H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.17 (m, 1 H), 6.82-6.76 (m, 2 H), 4.11 (d, /=11.0 Hz, 1 H), 3.92-3.71 (m, 3 H), 3.69-3.61 (m, 2 H), 3.44 (ds J=l2.9 Hz, 1 H), 3.30-3.19 (m, 1 H)，2.91-2.74 (m，2 H)，2.69-2.51 (m，3 h)，1.98 (m，i h)， 1.94-1.84 (m，lH)，1.84-1.77 (m，lH)，1.74(s，3H)173-1.69 (m, 1 Η), 1·58 (m，3 H)，1.27 (m，2 H)。m/z (ESI，正 離子）580.65 (M+H) ° GK-GKRP ic5〇 (結合）=〇 〇47 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=〇.i89 μΜ。 158287.doc -387- 201238941 實例143 : 2-(4-((2S)-2-((3-乙基-4-嗎啉基）曱基）-4-(2-噻吩 基磺醢基）-ι-哌嗪基）苯基）三氟_2_丙醇
向可密封小瓶饋入甲烷磺酸（(2R)_4_(2_噻吩基磺酿基）_ 1-(4-(2,2,2-二氟-1-經基·ι_曱基乙基）苯基）_2_0底嗪基）甲酯 (100 mg，0·189 mmol，中間物Β)、3_乙基嗎啉（43 6 mg， 0.378 mmol，. ChemBridge Corporation(San Diego，CA))、 碳酸鉀（52.3 mg ’ 0.378 mmol)及4 mL MeCN。密封小瓶且 加熱至150°C，保持90分鐘。此後，過濾反應混合物且濃 縮濾液。粗物質經由製備型TLC，使用CH2C12中5% MeOH 為溶離劑來純化’得到呈四種異構體混合物形式之2_(4_ ((2S)-2-((3-乙基-4-嗎啉基）甲基）_4-(2-噻吩基磺醯基）_1_哌
(2S)-2-(4-((2S)-2-(((3R)-3_ 乙基-4-嗎琳基）曱基）-4-(2-售吩 基項醯基）-1-0底嗪基）苯基）_1，1，1-三氟-2-丙醇、（2S)-2-(4- -388- 158287.doc 201238941 ((2S)-2-(((3S)-3-乙基_4-嗎啉基）曱基）_4_(2噻吩基磺醯 基）-1-°底嗪基）苯基）-1，1，1_ 三氟 _2-丙醇、（2R)_2_(4-((2S)-2-(((3S)-3-乙基-4-嗎啉基）甲基）_4_(2_噻吩基磺醯基哌嗪 基）苯基二氟-2-丙醇、（2R)-2-(4-((2S)-2-(((3R)-3-乙基-4-嗎啉基）曱基）_4·(2-噻吩基磺醯基）_卜哌嗪基）苯基）_ 1，1，1-三氟-2-丙酵。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 6=7.65 (dd, 5.1 Hz, 1 H)，7.58 (m，1 H)，7.45-7.39 (m，2 H)，7.17 (m，1 H)，6.81
(d, J=8.6 Hz, 2 H), 4.10-3.95 (m, 1 H), 3.91-3.73 (m, 2 H), 3.72-3.52 (m, 3 H), 3.44-3.30 (m, 2 H), 3.30-3.09 (m, 1 H), 2.85-2.67 (m, 1 H), 2.66-2.45 (m, 2 H), 2.45-2.26 (m, 2 H), 2.25-2.04 (m, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 1.63 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 1.48-1.35 (m, 1 H), 1.32-1.23 (m, 1 H), 0.89-0.75 (m, 3 H)。m/z (ESI，正離子）548.7 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結 合）=0.080 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.036 μΜ。
實例 144 : l-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-(2,2,2-三氟-1-經基-1_曱基乙基）苯基）_2-略唤基）曱基）_4-派咬酉同 ho与 f3c
OMs
hn0^oh K2CO3, MeCN 步驟1 乙二酿氣
DMSO NEt3 CH2CI2 步騍2
158287.doc 389- 201238941 步驟1 : l-(((2S)-4-(2-嗟吩基磺醯基）+ (4-(2 2 2-三氣小經 基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）_4_哌啶醇 此化合物根據針對實例143所述之程序合成。4_哌咬醇 (Sigma-Aldrich，St. Louis，MO)與甲烷磺酸（(2R)_4-(2_噻吩 基磺醯基）-l-(4-(2,2,2-三氟-1_羥基甲基乙基）苯基）_2_哌 嗪基）曱酯（中間物B)反應，在矽膠管柱層析（(：112(：12中5至 8% MeOH)後得到呈兩種異構體混合物形式之^ (2-°塞吩基續醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟_1-經基_1_曱基乙基）苯 基）-2-°底嗓基）甲基）-4-略咬醇》 步驟2 : l-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基氟卜羥 基-1-甲基乙基）苯基）-2-旅嗪基）甲基）-4-娘咬晒 2.0 Μ 乙二酿氣之 CH2C12 溶液（162 pL，0.323 mmol， Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))用（：112(：12稀釋’接著冷至 -78°C。向此溶液中添加 DMSO(45.9 ，0.647 mmol)。授 拌混合物30分鐘’接著i-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_丨_(4_ (2,2,2-二敦-1-經基-1-甲基乙基）苯基）_2_娘嗪基）甲基）_4_0底 啶醇（11 5 mg，0.216 mmol)於CH2C12中之溶液緩慢添加至 混合物中。在-78°C下攪拌反應物1小時，接著添加三乙胺 (150 μί，1.078 mmol)。此後，攪拌混合物15分鐘且緩慢 升溫至室溫’並再搜拌4小時。添加飽和NaHC〇3水溶液且 濃縮混合物。粗物質吸至矽膠上且經由管柱層析g石夕 膠，CHKl2申0至10% MeOH)來純化，得到呈兩種異構體 混合物形式之l-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三 氟-1-經基-1-甲基乙基）苯基）-2-°底嗪基）f基）-4-娘咬酮（4〇 158287.doc -390- 201238941 mg) HO- f3c' HO- F3C'
\ 9 N-S / II ’ O
N- N- O 0 l-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lR)-2,2,2-三氟-1-羥 基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-4-哌啶酮及1-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-((1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基 乙基）苯基）-2 -派。秦基）甲基）-4 -0底咬明。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 6=7.65 (dd, J=0.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=0.9, 3.6 Hz, 1 H), 7.43 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 7.18 (dd, J=4.1, 4.7 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 4.10 (m, 1 H), 4.00-3.93 (m, 1 H), 3.86-3.80 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.28 (dd, J=3.4, 11.8 Hz, 1 H), 2.94-2.86 (m, 1 H), 2.83-2.68 (m, 4 H), 2.61 (dt, J=3.6, 11.4 Hz, 1 H), 2.50-2.43 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 2.35-2.30 (m, 4 H), 1.74 (s, 3 H)。m/z (ESI，正離子）532.6 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結 合)=0.564 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.831 μΜ。 實例 145 . (3S)-l-(((2S)-4-(2-°塞吩基續醯基）_ι_(4_(2,2,2·三
It -H里基-1-曱基乙基）苯基）-2-旅嗪基）曱基）_3_〇底唆醇
158287.doc -391 - 201238941 此化合物根據針對實例143所述之程序合成。3(s)_3_哌 咬醇鹽酸鹽（Sigma-Aldrich，St. Louis，MO)與曱烧確酸 ((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基三氟-丨·羥基_丨_甲基 乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲酯（中間物B)反應，在矽膠管柱層 析（CH2〇l2中5至8% MeOH)後得到呈兩種異構體混合物形 式之（3S)-l-(((2S)-4-(2-嗟吩基項醯基）-l-(4-(2,2,2-三敗 _ 1 _ 經基-1-曱基乙基）苯基）_2_旅嗪基）甲基）-3-β辰咬醇。
OH
OH
(38)-1-(((28)-4-(2-嗟吩基續酿基）-1-(4-((1；§)-2,2,2-三|^-1 羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）_3_哌啶醇及（3S)1 (((2S)-4-(2_«塞吩基磺醯基）-l-(4-((lR)-2,2,2-三說 _ι_經基 1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）_3-哌啶醇。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 6=7.64 (d, J=5.i Hz, 1 H), 7.57 (d, 7=3.7 Hz, 1 H), 7.43 (d, 7=8.4 Hz, 2 H), 7.17 (t, 7=4.3 Hz，1 H)，6_82 (d，《7=8.8 Hz，2 H)，4.01 (m，i H)，3 9〇 (d，《7=11.2 Hz，1 H)，3.81 (d，·7=11.3 Hz, 1 H)，3.68 (m 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.26 (dt, /=2.7, 11.8 Hz, 1 H), 2.69 (m, 1 H)，2.62-2.48 (m，4 H)，2.34 (m，1 H)，2.13 (m，1 H)，1.73 (s，3 H)，1.51 (m，2 H)，1.45-1.35 (m，3 H)。m/z (ESI，正 離子）534.6 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0 628 μΜ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.880 μΜ。 實例 146 : 1，1，1，3,3,3-六氟 _2-(2-((2S)-2-曱基-4-(l，3-嗟。坐 158287.doc •392· 201238941 2-基確酿基）-1-娘嗪基）_ 5-哺咬基）_2.
FaC /ΓΗ ,^v 〇 οΝ ν-Η)
HO f3c (V \=κι 丙醇 V-ν Ο Ν' 此化合物根據針對實例89步驟3所述之程序合成。使用 此方案"塞唾·2·績酿氯⑽W如Κ腦，从 6628)與 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2-((28)-2田甘 、2·曱基·1-哌嗪基）-5-嘧 咬基V2-丙醇二鹽酸鹽（實例妁步驟3)反應，得到 l’U’3,3,3-六 I -2-(2-((2S)_2_ 甲基 _4_(13_售。坐_2 基續醢 基）-1-痕嗪基）-5-嘧峻基）_2_丙醇。 NMR (400 MHz, CDC13) 6=8.55 (s, 2 Η), 7.97 (s, 1 Η), 7.64 (s, 1 Η), 5.13 (s, 1 Η), 4.75 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 3.98 (d, ./=10.0 Hz, 1 H), 3.83-3.65 (m, i h), 3.45-3.30 (m, 1 H), 2.99 (d，*7=11.3 Hz，1 H)，2.91-2.77 (m，1 H)，1.37 (m，3 H)。m/z (ESI，正離子）492.4 (m+H)+。GK-GKRP IC50 (結 合）=0.630 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.867 μΜ。 實例 147 : 2-(2-((2S)-4-((2-胺基 _i，3_ 噻唑-5-基）磺醯基）-2-甲基-1-哌嗪基）_5·嘧啶基）-1,1,13,3,3.六氟·2_丙酵 -Κχα
f3c f3c- HO H>0
NH
2HCI
NEt3 w F3C -► f3c- HO ch2ci2 步驟1
C ΛN-ηΓμ 0 \=N ,9 N-S W 〇
Cl
C r.—N C \=N
nh2 NH4OH f3c -► ho'
EtOH F3C’ 步驟2 158287.doc •393 · 201238941 步驟1 : 2-(2-((2S)-4-((2-氣-1，3-噻唑-5-基）磺酿基）-2-甲基- 1- 哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 此化合物根據針對實例89步驟3所述之程序合成。使用 此方案，2-氣》塞 β坐 _5_ 項醯氯（Enamine Building Blocks， Kiev，Ukraine)與 l，l，l，3,3,3-六氟-2-(2-((2S)-2-曱基-1-派嗓 基）-5-嘧啶基）-2-丙醇二鹽酸鹽（實例89步驟3)反應，得到 2- (2-((2S)-4-((2-氯-1,3-噻唑-5-基）磺醯基）-2-曱基-1-哌嗪 基）-5-嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇。 步驟2 : 2-(2-((2S)-4-((2-胺基-1，3-噻唑-5-基）磺醯基）-2-曱 基-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 2-(2-((2S)-4-((2-氣-1，3-噻唑-5-基）磺醯基）-2-曱基-1-哌 嗪基）-5_嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（18511^，0.352 mmol)於2 mL EtOH及2 mL 30% NH4OH中之混合物加熱至 140°C，保持30分鐘。此後，用EtOAc(20 mL)稀釋溶液。 溶液轉移至分液漏斗中且用水（10 mL)及鹽水（10 mL)洗 滌。合併之有機物經MgS04乾燥，過濾，且濃縮。粗物質 吸至矽膠上且經由管柱層析（40 g矽膠，CH2C12中0至10% MeOH)來純化，得到 2-(2-((2S)-4-((2-胺基-1，3-噻唑-5-基） 磺醯基）-2-甲基-1-哌嗪基）_5-嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（132 mg)。 !H NMR (400 MHz, CD3OD) 5=8.46 (s, 2 Η), 7.35 (s, 1 Η), 5.01 (m, 1 Η), 4.63 (d, 7=13.3 Hz, 1 H), 3.64 (d, /=11.7 Hz, 1 H), 3.48 (d, /=11.7 Hz, 1 H), 3.25-3.17 (m, 1 H), 2.61 (dd, /=3.8, 11.6 Hz, 1 H), 2.45 (dt, /=3.5, 11.8 Hz, 1 H), 158287.doc -394- 201238941 1.21 (d，《7=6.8 Hz，3 Η)。m/z (ESI，正離子）5〇7 5 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合)=0.998 μΜ »
實例 148 : 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(2-(3-氧雜環丁 烷基胺 基）丙基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2-内醇
步驟1 : ((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4·(2,2,2·三氣_丨_經 基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）乙腈 此化合物根據針對實例143所述之程序合成。氰化針 (Sigma-Aldrich，St. Louis，MO)與曱烷磺酸（(2R)-4-(2-噻吩 基磺醯基）-l-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2_哌 嗪基）曱酯（中間物B)(使用另一當量碳酸卸）反應，在石夕膠 管柱層析（己烷中5至80% EtOAc)後得到呈兩種異構體混合 物形式之（（2S)-4-(2-e塞吩基罐酿基）-1-(4-(2,2,2-三氣-1-經 基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）乙腈。 步驟2 . ((2S)-4-(2-嗟吩基續酿基）-1-(4-(2,2,2 -三氣-1-經 基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）乙酸鹽酸鹽 158287.doc -395· 201238941 2-((2S)-4-("塞吩-2-基磺醯基•三氟_2羥基丙_ 2-基）苯基）娘唤-2-基）乙腈（1·10 g，24〇随〇1)及5 M NaOH(3 mL)於2:1水-EtOH(10 mL)中之溶液加熱至^❹它且 攪拌1小時。此後，用水（30 mL)稀釋混合物，接著用濃鹽 酸中和至約2至3之pH值。用3xEt〇Ac(2〇 mL)萃取水溶 液。有機層經MgS〇4乾燥’過濾，且濃縮。接著粗產物溶 解於1 NNaOH中。用2xEt〇Ac萃取鹼性溶液。接著用濃鹽 酸中和驗性水溶液且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物經 MgS〇4乾燥，過濾，且滚縮。殘餘物溶解於Et〇Ac(% 中且溶液用1 N HC1之乙醚溶液緩慢酸化。收集所得沈殿 且乾燥’得到（(2S)-4-(2-售吩基確醯基）_ι_(4_(2,2,2-三 1-經基-1-甲基乙基）苯基）-2-派嗪基）乙酸鹽酸鹽（〇 65 5 g)。 步驟3 . N-曱氧基-N-甲基-2-((2S)-4-(2-嗟吩基續酿基）_i_ (4-(2，2,2-三氟-1-經基-1-曱基乙基）苯基）_2_派。秦基）乙醯胺 在〇°C下攪拌（(2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2·哌嗪基）乙酸鹽酸鹽（155 g， 3·〇1 mmol)、N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽（0.323 g，3.31 mmol ’ Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))及亨尼格驗（1.05 mL ’ 6.02 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液。向此混合物中 添加HATU(1.26 g，3·31 mmol)。在室溫下搜拌反應物3小 時，接著用EtOAc(30 mL)及水（20 mL)稀釋》分離有機 層，接著用水（2x20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌。合併之有機 萃取物經MgS04乾燥，過濾，且濃縮。粗物質吸至矽膠上 158287.doc •396- 201238941 且經由管柱層析（80 g石夕膠’己烧中〇至i〇〇% Et〇Ac)來純 化’得到呈橙色油狀之N-甲氧基-N-曱基-2-((2S)_4-(2-噻 吩基續醯基）-l·(4-(2,2,2-三氟_l-羥基-l_甲基乙基）苯基）_2· 哌嗪基）乙醯胺（1.48g)。 步驟4 . l-((2S)-4_(2-°塞吩基績醢基）_1-(4-(2,2,2-三氟_ι·經 基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）-2-丙酮 N-曱氧基-N-曱基-2-((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基卜卜⑷ (2,2,2-二氟-1-經基-1-曱基乙基）苯基）·2_旅嘻基）乙醯胺 • (1.05 g ’ 2.013 mmol)於THF中之溶液冷卻至〇。〇。向其中 添加溴化甲基鎂溶液（2.0 M THF溶液，1.41 mL，4.23 mmol ’ Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))。添加結束後，在 〇 C下搜拌混合物30分鐘’接著用飽和NH4C1水溶液淬滅》 用EtOAc(30 mL)稀釋溶液且用水（20 mL)及鹽水（20 mL)洗 滌有機層。合併之有機萃取物經MgS04乾燥，過瀘、，且濃 縮。粗物質吸至矽膠上且經由管柱層析（80 g石夕膠，己炫中 0至100°/。EtOAc)來純化’得到呈燈色油狀之i_G2S)-4-(2- ^ 噻吩基磺醯基）-l-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基 2-哌嗪基）-2-丙酮（0.653 g)。 步驟5 : 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(2-(3-氧雜環丁烷基胺基） 丙基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1·哌嗪基）苯基）·2-丙醇 l-((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟 _1_羥基 _1_ 甲基乙基）苯基）-2-派。秦基）-2-丙酮（100 mg，0.210 mmol)及 氧雜環丁-3-胺（18.41111经’0.252 1111][1〇1，】&|?11&1>1111^6 (Levittown，PA))於THF(10 mL)中之溶液冷卻至〇。〇。向此 158287.doc •397· 201238941 混合物中添加7^(〇-1?1>)4(15441^，0.525 111111〇1，81呂1113-Aldrich (St，Louis，MO))。攪拌混合物3小時，接著添加硼 氫化鈉（11.91 mg ’ 0.315 mmo卜 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))於MeOH(l mL)中之溶液。在周圍溫度下攪拌反應混 合物4小時。添加飽和NH4C1水溶液且過濾混合物。濃縮濾 液且經由逆相製備型HPLC，使用Phenomenex Gemini Cis 管柱（150x30 mm，10 μπι)，用含〇.1〇/0 TFA之MeCN/H20(經 15分鐘5%至100%)溶離來純化，得到呈四種異構體混合物 形式之1，1，1-三氟-2-(4-((2 S)-2-(2-(3-氧雜環丁烧基胺基）丙 基）-4-(2-°塞吩基續酿基）-1-旅唤基）苯基）_2_丙醇（28 mg)。
(2R)-1，1，1-三氟 _2-(4-((2S)-2-((2S)-2-(3 -氧雜環丁 烧基胺 基）丙基）-4-(2-隹吩基確酿基）-1-β底嗪基）苯基）_2_丙醇、 (2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((2R)-2-(3-氧雜環丁 烷基胺 基）丙基）-4-(2-。塞吩基續酿基）-1-派11秦基）苯基）_2_丙醇、 (2R)-1，1，1_ 三氟-2-(4-((2S)-2-((2S)-2-(3 -氧雜環丁 烷基胺 基）丙基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-卜哌嗪基）苯基）_2-丙醇及 (2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((2S)-2-(3-氧雜環丁 烧基胺 15S287.doc -398- 201238941 基）丙基）-4-(2-D塞吩基績酿基）-1-η底嗓基）苯基）_2_丙醇。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 6 = 7.64 (d, 7=4.5 Hz, 1 Η), 7.58-7.53 (m, 1 Η), 7.44 (d，J=8.6 Hz，2 Η), 7.19-7.14 (m，1 H), 6.88-6.81 (m, 2 H), 4.78 (t, 7=6.8 Hz, 2 H), 4.46-4.33 (m, 2 H), 4.27-4.05 (m, 1 H), 4.02-3.84 (m, 1 H), 3.81-3.67 (m, 2 H), 3.46-3.38 (m, 1 H), 3.36-3.22 (m, 1 H), 2.76-2.64 (m, 2 H), 2.62-2.52 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 1.80-1.69 (m, 3
H)，0.99 (d，J=6_l Hz, 3 H)。m/z (ESI,正離子）534.2 • (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=1.116 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.529 μΜ。 實例149 : 2-(4-((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-2-甲基· 1-哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 f3C ηοΛ f3c
nh2
根據針對實例88所述之程序，（s)-l，l,1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-曱基哌嗪-1-基）苯基）-2-丙醇（實例11)反應得到呈白色固 體狀之2-(4-((2S)-4-((5-胺基-2·噻吩基）磺醯基）-2-甲基-1_ 哌嗪基）苯基）-l，l，l,3,3,3-六氟-2-丙醇。1HNMR(400 MHz, CD3OD) 5=7.45 (d, 7=8.8 Hz, 2 Η), 7.10 (d, /=4.3 Hz, 1 Η), 6.88 (d, /=9.0 Hz, 2 H), 5.95 (d, 7=4.1 Hz, 1 H), 4.16-3.95 (m, 1 H), 3.52 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 3.43-3.29 (m, 2 H)，3.15-3.00 (m，1 H)，2.71 (dd，《7=3.3, 11.2 Hz, 1 H)，2.55 (dt，《7=3.4，11.3 Hz，1 H)，1.03 (d，/=6.7 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離子）504.0 (m+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）= 158287.doc 201238941 0.450 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.109 μΜ。 實例150 : 4-(2-(4-(2-噻吩基續醯基）_i_哌嗪基）_5_(2,2,2-三 氟-1-經基-1-(三氟曱基）乙基）苯基）_3_丁炔-i_醇
2-(3-溴-4-(4-(噻吩-2-基磺醯基）哌嗪小基）苯基）_ 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（95 mg，0.17 mmol，實例 69)、（4- (第三丁基二曱基矽烷氧基）丁 4 _炔基）三氟硼酸鉀（75 mg， 0.26 mmol ’ ASDI(Newark，DE))、氣（2-二環己基膦基- 2’，6'-二異丙氧基-1，1'-聯苯）[2-(2-胺基乙基苯基）]鈀（π)甲 基第三 丁基醚加合物（14 mg ’ 〇.〇2 mmol，Strem Chemical Inc· (Newburyport，MA))及碳酸鉋（182 mg，0.56 mmol)組 合於甲苯（1.5 mL)及水（〇·2 mL)中。用氮氣淨化反應混合 物若干分鐘’接著攪拌且在Emrys Optimizer微波反應器 (Personal Chemistry，Biotage AB，Inc·，Uppsala, Sweden)中 在135°C下加熱30分鐘。經由Celite®(矽藻土）墊過濾反應混 合物，用CHKl2溶離並真空濃縮濾液。殘餘物懸浮於1 N HC1(5 mL)中且在室溫下攪拌30分鐘。混合物分配於 CHzChP mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液（5 mL)之間。分離各 層’乾燥有機物質（NajO4)，過據，且濃縮。使用
Phenomenex Gemini C18 管柱（150x30 mm，10 μιη)，用含 0.1。/。TFA之CH3CN/H2〇(經10分鐘 30% 至 100%)溶離，對此 158287.doc -400· 201238941 粗物質進行逆相製備型HPLC，得到呈灰白色固體狀之4-(2-(4-(2-噻吩基磺醯基）_丨·哌嗪基）_5_(2,2,2_三氟-羥基 (二說甲基）乙基）苯基）_3_丁炔小醇（22叫）。NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.67 (s, 1H)，8.11 (dd，《7=1.27, 4.99 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=1.37, 3.72 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (d, /=8.61 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=3.81, 4.99 Hz, 1H), 7.08 (d, /=8.80 Hz, 1H), 4.88 (t, /=5.38 Hz, 1H), 3.50-3.59 (m, 2H), 3.27-3.32 (m, 4H), 3.08-3.15 (m, 4H) 2.56 (t, 7=6.70 Hz, 2H) ; m/z (ESI，正離子）543.1 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.656 4厘。0〖-01^1^>£(：5。（1^]^8/]^8-2)=0.895 μΜ。
實例151 : 4-(2-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）-5-(2,2,2-三 氟-1-羥基-1-(三氟f基）乙基）苯基）_3_丁炔-2-醇
2-(3·溴-4-(4-(噻吩-2-基磺醯基）哌嗪-1-基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（102 mg，0.18 mmol，實例 69)、第 三丁基二甲基（4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）丁-3-炔-2-基氧基）石夕烧（86 mg，0.28 mmol，Combi-Blocks (San Diego，CA))、1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵-二氯化鈀 (II)二氣甲烧複合物（15 mg，0.02 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))及碳酸铯（180 mg，0.55 mmol)組合於 158287.doc -401- 201238941 DME(1.2 mL)及水（0.1 mL)中。用氮氣淨化反應混合物若 干分鐘’接著授拌且在Emrys Optimizer微波反應器 (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Sweden) t 在100°C下加熱15分鐘且在120°C下加熱30分鐘。經由 Celite®(矽藻土）墊過濾反應混合物，用CH2C12溶離並真空 濃縮濾液。殘餘物懸浮於1 N HC1(5 mL)中且在室溫下攢； 拌30分鐘》混合物分配於CH2C12(5 mL)與飽和碳酸氫鈉水 溶液（5 mL)之間。分離各層，乾燥有機物質（Na2S〇4)，過 滤’且濃縮。使用 Phenomenex Gemini C18 管柱（150x30 mm，10 μιη)’ 用含〇.l〇/〇 TFA 之 CH3CN/H20(經 10 分鐘 30% 至100%)溶離，對粗物質進行逆相製備型HPLC，得到呈灰 白色固體狀及兩種對映異構體混合物形式之4-(2-(4-(2-°塞 吩基磺醯基）-1-哌嗪基）-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基） 乙基）苯基）-3-丁炔-2-醇（23 mg)。 (2S)-4-(2-(4-(2-°塞吩基績酿基底嗪基）_5_(2,2,2_三氣-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）苯基）_3_ 丁炔-2-醇；（2R)-4-(2-(4-(2-噻吩基磺醯基）·1_哌嗪基）_5_(2,2,2-三氟_1-羥基-1-(三氟 甲基）乙基）苯基）-3·丁炔-2-醇 JH NMR (400 MHz, DMSO-^5) δ 8.67 (s, 1Η), 7.65 (d, /=2.15 Hz, 1H), 7.51 (br s , 2H), 7.23-7.36 (m, 1 H), 7.06 (d, /=8.61 Hz, 1 H), 5.31-5.49 (m, 1 H), 4.53 (dd, 7=6.26, 5.28 Hz, 1 H), 3.25 (br s, 4 H), 3.08 (br s, 4 H), 1.26 (d, «7=6.06 Hz, 3 H) ; m/z (ESI，正離子）543.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=〇_396 μΜ。GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS- 158287.doc • 402« 201238941 2)=0.994 μΜ ° 實例152 : 3-(2-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）-5-(2,2,2-三 氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）苯基）-2-丙炔-1-醇
2-(3->臭-4-(4-(嗟吩-2-.基確酿基）fl底嗜· -1-基）苯基）-1，1，1，3,3,3·六氟-2-丙醇（117 mg，0.21 mmol，實例 69)、块 丙醇（25 pL，0.42 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))、二乙胺（44 pL，0.42 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))、雙（三苯基膦）二氣化鈀（11)(15 mg，0.02 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport，ΜΑ))、三苯基 膦（11 mg，0.04 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))及 峨化銅（4 mg，0.02 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport，MA))組合於DMF(1 mL)中。用氮氣淨化反 應混合物若干分鐘，接著授拌且在Emrys Optimizer微波反 應器（Personal Chemistry, Biotage AB, Inc.，Uppsala， Sweden)中在120°C下加熱30分鐘。用CH2C12(10 mL)及水 (10 mL)稀釋反應物《分離有機萃取物，用水（i〇 mL)洗 條，乾燥（Na2S〇4)，過濾，且濃縮。經由管柱層析（12 g石夕 膠，CH2C12中0至1% MeOH)來純化，得到呈灰白色固體狀 之3-(2-(4-(2-嗟吩基績醯基）-1-D底唤基）-5-(2,2,2-三氟-1-經 基-1-(三II曱基）乙基）苯基）-2-丙快-1 醇（49 mg)。*11 NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.45- 158287.doc -403 - 201238941 7.75 (m, 3H), 7.33 (br s, 1H), 7.09 (d, 7=7.63 Hz, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.27 (br s, 2H), 3.24-3.36 (m, 4H), 3.07-3.17 (m, 4H) ; m/z (ESI,正離子）529.1 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.712 μΜ。GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.557 μΜ。 實例 153 : 1,1，1,3,3,3-六氟-2-(3-(3-曱氧基丙-1-炔基）-4-(4-(°塞吩-2-基磺醯基）哌嗪-:^基）苯基）丙_2_醇
根據針對實例152所概述之程序，2-(3-溴-4-(4-(噻吩-2-基確酿基）旅嗪-1_基）苯基六氟·2·丙醇（實例 69)與曱基炔丙基醚（Aldrieh，St. Louis, ΜΟ)偶合，得到 J 1 1 * ’’’，3,3-六氟-2-(3-(3-甲氧基丙-1-炔基）-4-(4-(噻吩-2-基 續酿基）》辰嗪-1_基）苯基）丙_2_醇。iH NMR (400 MHz， DMS〇'〇 δ 8.71 (s，1H)，8.10 (dd, J=l.〇〇, 4·90 Hz，1H)， 7 69 (dd, J=〇.88, 3.62 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.33 (dd’ ^4.01，4.79 Hz，出），7.12 (d，/=8.80 Hz, 1H)，4.30 (s, 2H)，3.27-3.30 (m，*/=5.10 Hz，4H)，3·23 (s，3H)，3.10 (d， /=4 30 tt • Hz，4H) ; m/z (ESI，正離子）543.2 (M+H)+。GK-ic50 (結合)=0 363 μΜ。GK GKRp Ec5“lc MS/MS_ 2)=〇.675 μΜ。 實例154 : 1-(2-(4-(2-噻吩基磺醯基卜丨-哌嗪基）_5_(22,2_三 氟1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）苯基）_丨_戊炔_3_醇 158287.doc • 404* 201238941
根據針對實例152所概述之程序，2-(3-溴-4-(4-(噻吩_2_ 基續酿基）哌嗪-1-基）笨基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（實例 69)與I-戊块·3·醇（Aldrich, St. Louis，MO)偶合，得到呈對 映異構體混合物形式之1-(2-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1_哌嗪
基）_5_(2,2,2·三氟-丨_羥基_丨·（三氟甲基）乙基）苯基戊炔_ 3-醇。 (3S)_l_(2-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1_哌嗪基）_5_(2,2,2-三敗 經基-1-(三氟甲基）乙基）苯基）_i_戊炔_3_醇； (2-噻吩基磺醯基）_丨_哌嗪基）-5_(2,2,2_三氟·丨_羥基_丨_(三氟 甲基）乙基）苯基）-1-戊炔_3_醇。 ln NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 8.71 (s, 1Η), 8.13 (dd, «7=1.27, 4.99 Hz, 1H)，7.70 (dd，*7=1.27, 3.81 Hz，lH)，7 52_ • 7.62 (m, 2H), 7.35 (dd, «7=3.81，4.99 Hz，1H) 7 i2 (d /=8.61 Hz, 1H), 5.41 (d, 7=5.48 Hz, 1H), 4.37 (q> J=6 46
Hz，1H)，3.27-3.32 (m，4H), 3.02-3.17 (m，4JJ) i 49 i % (m，2H)，0.87 (t，·7=7·80 Hz，3H) ; m/z (ESI，正離子）557 2 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合μΜ。 實例155:1，1，1’3,3,3-六氟-2-(3-(3-曱氧基_1_戊炔_1_基）4 (4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2-丙醇 158287.doc -405- 201238941
在室溫下向1-(2-(4-(2-噻吩基磺醢基）·κ哌嗓基）_5_ (2,2,2-三氟-1-羥基-丨_(三氟曱基）乙基）苯基）_丨·戊炔·3_醇 (186 mg ’ 0.33 mmo卜實例154)於無水THF(5 mL)中之溶 液中添加氫化鈉（60%於礦物油中之分散液，134 mg，3 34 mmol)。在室溫下授拌反應混合物1〇分鐘，接著添加填代 甲烷（0.21 mL，3.3 4 mmol)。再攪拌2小時後，在減壓下移 除溶劑。粗物質吸至矽膠塞上且藉由管柱層析（12 g石夕膠， 己烷中10至30°/〇乙酸乙酯）來純化，得到呈灰白色固體狀之 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(3-(3-甲氧基-1-戊炔_1_基）_4_(4_(2_嘆吩 基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇（156 mg)。 (38)-1-(2-(4-(2-°塞吩基項醯基）-1_。底〇秦基）_5-(2,2,2-三亂_1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）苯基）-1-戊炔_3_醇；（3 R)_ ι·(2-(4_ (2-嗔吩基續醯基）-1-派嗪基）-5-(2,2,2-三氟-1-羥基_ι_(三氟 甲基）乙基）苯基）-1-戊炔-3-醇。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-c?5) δ 8.73 (s, 1Η), 8.12 (dd, /=4.99, 1.27 Hz, 1H), 7.69 (dd, 7=3.72, 1.17 Hz, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.34 (dd, 7=4.99, 3.81 Hz, 1H), 7.14 (d, ^-8.61 Hz, 1H), 4.16 (t, J—6.26 Hz, 1H), 3.27-3.31 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.99-3.16 (m, 4H), 1.54-1.74 (m, 2H), 0.86- 0.93 (m，3H) ; m/z (ESI,正離子）571.1 (m+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.145 μΜ。GK-GKRP EC50 (LC MS/MS- 158287.doc -406- 201238941 2) = 0.112 μΜ。 實例15ό : 4-甲基-1-(2-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）-5-(2,2,2-三氟-丨·羥基_丨_(三氟甲基）乙基）苯基）卜戊炔_3醇
根據針對實例152所概述之程序，2-(3-溴-4-(4-(2-噻吩 ^ 基續醯基l·1·哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（實例 69)與 4-曱基-1-戊炔 醇（Aldrich, St. Louis, MO)偶合，得 到呈對映異構體混合物形式之4_曱基_1_(2_(4_(2_噻吩基磺 酿基）·1-哌嗪基）·5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基） 本基）-1-戊炔-3-醇。 (3R)-4-甲基-1-(2-(4-(2-噻吩基磺醯基）_1_哌嗪基）-5-(2,2,2·三氟-1-羥基_1_(三氟曱基）乙基）苯基）戊炔_3_醇； (3S)-4-甲基-1-(2-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）-5-(2,2,2-• 三氟-1-羥基-1-(三氤曱基）乙基）苯基）-1-戊炔-3-酵。 *H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 8.70 (s5 1Η), 8.11 (dd, J=IA7, 4.89 Hz, 1H), 7.67 (dd, /=1.27, 3.81 Hz, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.33 (dd, 7=3.91, 4.89 Hz, 1H), 7.11 (d, ^=8.80 Hz, 1H), 5.39 (d, J=5.28 Hz, 1H), 4.20 (t, /=5.67 Hz, 1H), 3.23-3.30 (m, 4H), 3.01-3.15 (m, 4H), 1.71 (qd, /=6.59, 12.91 Hz, 1H), 0.86 (dd, 7=1.56, 6.85 Hz, 6H) ； m/z (ESI，正離子）571.1 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結 158287.doc -407- 201238941 合)=2.861 μΜ。 實例 157 : 1，1 .^1,3,3,3-六氟-2-(3-(3-甲氧基-4-曱基_1-戊炔-基）4 (4_(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇
0
-0 F： 根據針對貫例丨55所概述之程序，4-曱基-1-(2-(4-(2-噻
應，得到呈對映異構體混合物形式之六氟_2_ (3_(3·甲氧基-4-甲基-1-戊炔-1-基）-4-(4-(2-噻吩基磺醢基）-1-0底嗪基）苯基）-2-丙酵。 1’1’1，3,3,3-六氟_2-(3-((38)-3-甲氧基-4_曱基_1-戊炔_1-基）-4-(4-(2-噻吩基磺醯基）_!_哌嗪基）苯基）_2_丙醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(3-((3尺)-3-甲氧基-4_曱基_1-戊炔_1_基）-4-(4-(2-噻吩基磺醯基）_!_哌嗪基）苯基）_2_丙醇。 JH NMR (400 MHz, DMSO-rf6) δ 8.72 (s, 1Η), 8.11 (dd, /=1.08, 4.99 Hz, 1H), 7.68 (dd5 7=1.08, 3.81 Hz, 1H), 7.53- 7.62 (m，2H)，7.33 (dd，J=3.91，4.89 Hz，1H)，7.14 (d， /=8.80 Hz, 1H), 3.99 (d, /=5.48 Hz, 1H), 3.23-3.30 (m, 7H)，3.01-3.11 (m，4H)，1.86 (qd，《/=6.60，12.86 Hz 1H) 0.88 (dd，J=2.54，6·65 Hz，6H) ; m/z (ESI，正離子）535 2 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.658 μΜ。 158287.doc •408· 201238941 貫例158 : (3-(2-(4-(2-嗟吩基罐醯基）-1·派嗪基）_5-(2,2，2- 二氟-1-經基-1-(三氟甲基）乙基）苯基）-2-丙炔-1-基）胺基甲 酸第三丁酯
根據針對實例152所概述之程序，2-(3-溴-4-(4-(噻吩-2· % 基續醯基）哌嗪-1-基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（實例 69)與N-(第三丁氧羰基）炔丙胺（Aidrich，st· Louis, MO)偶 合’經由矽膠管柱層析（己烷中10%至40% EtOAc)純化 後’得到（3-(2-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）-5-(2,2,2-三 敗-1-經基-1-(三氟甲基）乙基）苯基）-2-丙炔-1-基）胺基曱酸 第三丁酯。NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 8_68 (s，1H)， 8.08 (dd，/=1.00, 5.09 Ηζ，1Η)，7.69 (dd，J=0.98, 3.72 Ηζ， 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.32 (dd, J=3.9l, 4.89 Hz, 2H), _ 7.07 (d, 7=9.39 Hz, 1H), 3.94 (d, 7=5.48. Hz, 2H), 3.26-3.29 (m，4H)，3.12-3.18 (m，4H), 1.40 (s, 9H) ; m/z (ESI，正離 子）628.1 (]^+11)+。0〖-0100»1(：50(結合）=0.695 卩]\4。 實例159 : 2-(3-(3-胺基-1-丙炔-1-基）-4-(4-(2-噻吩基磺醯 基）-1_哌嗪基）苯基）-1，1,1，3,3,3-六氟-2-丙醇三氟乙酸鹽
NH2 · TFA 158287.doc •409· 201238941 在至溫下攪拌3_(5-(1，1，1，3,3,3-六氟_2-羥基丙-2-基）-2- (4-(噻吩-2-基磺醯基）哌嗪_丨_基）苯基）丙_2炔基胺基曱酸 第二丁醋（698 mg， 1.11 mmol，實例 158)於4 M HC1之二噁 烷溶液（10 mL，40 mmol)中之溶液30分鐘，接著在減壓下 移除溶劑。使用 Phenomenex Gemini C18 管柱（150x30 mm， 10 μπι)，用含〇·1% TFA 之 CH3CN/H20(經 15 分鐘 10〇/〇 至 100%)溶離’對粗物質進行逆相製備型HPLC，得到呈白色 固體狀之2-(3-(3-胺基-1-丙炔_1_基）-4-(4-(2-°塞吩基項醯 基）-1-略嗪基）苯基）-1，1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇三氟乙酸鹽。 'H NMR (400 MHz, DMSO-^5) δ 8.77 (s, 1H), 8.24 (br s, 3H), 8.10 (d, J=4.89 Hz, 1H), 7.70 (d, J=3.33 Hz, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.32 (t, J=4.40 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.61 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.27-3.33 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 4H) ； m/z (ESI,正離子）528.1 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=1.919 μΜ。 實例160 : N-(3-(2-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）-5_ (2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）苯基）-2-丙炔-1-基） 曱烷磺醯胺
向2-(3-(3-胺基-1-丙炔-1-基）-4-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1· 哌嗪基）苯基1,3,3,3-六氟-2-丙醇三氟乙酸鹽（102 158287.doc -410 201238941 mg，0.17 mmo卜實例159)於CH2C12(4 mL)中之溶液中添 加二異丙基乙胺（89 μί，0.51 mmol)及甲烧續酿氣（14 pL，0.19 在室溫下攪拌反應混合物20分鐘，接著 分配於CH2C12(5 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液（5 mL)之間。 分離各層，分離有機物質，用飽和碳酸氫鈉水溶液（5 洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾，且濃縮。粗物質吸至矽膠塞 上且藉由管柱層析（12 g矽膠，己烷中10%至50% EtOAc)來 純化，得到呈白色固體狀之N-(3-(2-(4-(2-噻吩基磺醯基）-• i-哌嗪基）-5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）苯基）_ 2-丙炔-1-基）甲烷磺醯胺（57 mg)。4 NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ 8.72 (br s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.48-7.78 (m, 4H), 7.32 (br s, 1H), 7.11 (d, 7=7.63 Hz, 1H), 4.07 (br s, 2H), 3.41-3.32 (m.5 4H), 3.21- 3.05 (m, 4H), 2.93 (s, 3H)； m/z (ESI，正離子）606.0 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）= 0.783 μΜ。GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.412 μΜ。 實例161 : 2-(4·-((6-胺基-3-fl比啶基）磺醯基）-4-聯苯基）-_ 1，1，1 -三氟-2-丙醇
NHa —_
步驟1 : 5-((4-溴苯基）硫基）_2-氯°比啶 2-氯-5-蛾0rt>^(iiig，4.64mmol，Sigma-Aldrich(St· Louis，MO))、4-溴苯硫酚（0·88 g，4.64 mmol，Sigma- 158287.doc -411 · 201238941
Aldrich (St· Louis，MO))、埃化銅（44 mg，0.23 mmo卜 Strem Chemical Inc. (Newburyport，MA)) ' 碳酸鉀（1.28 g ’ 9.29 mmol)、乙二醇（0.52 mL，9.29 mmol)及 iPr〇H(10 mL)添加至反應小瓶中。閉合小瓶，用氮氣淨化若干分鐘 且在80°C下加熱16小時》冷卻至室溫後，用水（1〇 mL)稀釋 反應混合物且用CH2C12(20 mL)萃取，接著用EtOAc(20 mL)萃取。組合合併之有機萃取物且在減壓下移除溶劑。 殘餘物吸至矽膠塞上且藉由管柱層析Q4 g矽膠，己烷中〇 至10。/〇 EtOAc)來純化’得到呈白色固體狀之5_((4_溴苯基） 硫基）-2-氯吡啶（1.17 g)。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.41 (d, 7=2.54 Hz, 1H), 7.81 (dd, 7=2.54, 8.41 Hz, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.54 (d9 J=8.41 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H) ; m/z (ESI,正離子）300.0 (m+H)+。 步驟2: 5-((4-溴苯基）續酿基）_2-氯》比啶 在室溫下攪拌含5-((4-溴苯基）硫基）-2-氣吼啶（274 mg， 0.91 mmol)及 mCPBA(409 mg，1.82 mmol，77 重量 ％， Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))之CH2C12(5 mL)2小時。混 合物分配於CH2C12(10 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液（i〇 mL) 之間且分離各層。依序用飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇 mL)及 鹽水（10 mL)洗滌有機物質，乾燥（Na2s〇4)，過濾，且真空 濃縮。粗物質吸至矽膠塞上且藉由管柱層析（己烷中〇至 20% EtOAc)來純化，得到呈白色固體狀之5_((4_溴苯基）橫 醯基）-2-氣吡啶（1〇〇 mg)。NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 9.02 (d, 7=2.54 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=2.64, 8.51 Hz, 1H), 158287.doc -412- 201238941 7.93-8.02 (m, 2H), 7.84-7.91 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.41 Hz, 1H) ; m/z (ESI，正離子）332.0 (M+H)+。 步驟3 · 5-((4-漠苯基）績醯基比咬胺 5-((4-溴苯基）磺醯基）-2-氣吡啶（98 mg，0.29 mmol)、濃 NH4〇H(3 mL)及EtOH(3 mL)添加至高壓反應容器中。密封 谷器且在120C下加熱18小時。冷卻至室溫後，在真空下 部分移除溶劑。過滤所得白色沈澱，用乙醚洗滌，且真空 乾燥’得到呈白色固體狀之5_((4_溴苯基）磺醯基）_2_吡啶 修 胺（75 mg)。 步驟4 : 2-(4'-((6-胺基-3-。比啶基）磺醯基）_4·聯苯基卜^卜 三氟-2-丙醇 向10 mL小瓶饋入5-((4-溴苯基）磺醯基）_2_吡啶胺（71 mg ’ 0.23 mmol)、1，1，1_ 三氟 _2_(4_(4,4,5 5_ 四甲基 _13,2_ 一氧蝴味_2-基）本基）丙-2-醇（86 mg，0.27 mmol，以類似 於實例21之方式，使用2-(4-溴苯基）-l，l，i-三氟·2·丙醇（實 例27)合成）、1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵_二氣化把（π)二氯 •曱烷複合物（18 mg ’ 0.02 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))及碳酸絶（222 mg，0.68 mmol)組合於DME(1.2 mL)及 水（0.1 mL)中。用氮氣淨化反應混合物若干分鐘，接著攪 择且在 Emrys Optimizer微波反應器（Personal Chemistry, Biotage AB，Inc.，Uppsala, Sweden)中在 l〇〇°C下加熱30分 鐘。取得有機層且在減壓下移除溶劑。粗物質吸至梦膠塞 上且藉由管柱層析（12 g梦膠，0至3% 2 Μ NH3之MeOH溶 液/CH2C12)來純化’得到呈灰白色固體狀之2_(4'-((6-胺基- 158287.doc -413- 201238941 3-0比咬基）續酿基）-4-聯苯基）-l，l，l-三氟-2 -丙醇（83 mg)。
(2S)-2-(4，-((6-胺基-3-吼啶基）磺醯基）-4-聯苯基卜^丨—三 氟_2_丙醇；（2S)-2-(4'-((6-胺基-3-°比咬基）續醯基）_心聯苯 基）-1，1，1-三 H-2-丙醇。 *H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 8.47 (d, 7=2.54 Hz, 1H), 7.94-8.02 (m, 2H), 7.90 (d, /=8.61 Hz, 2H), 7.81 (dd, J=2.54, 9.00 Hz, 1H), 7.73 (q, J=8.61 Hz, 4H), 7.l〇 (br s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.51 (d, 7=9.00 Hz, 1H), 1.72 (s, 3H)； m/z (ESI，正離子）423.0 (M+H)+〇 GK-GKRP IC5。（結 合）=1.01 μΜ o 實例162 : 1-(2-(4-(苯基罐S盘基）-1-〇底咬基）-5·(2，2,2-三氟_ 1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）苯基）-1-戊炔-3-醇
步驟1 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(4-(笨基磺醯基）哌啶_ι_基） 苯基）-2-丙醇 向15 mL反應小瓶饋入4-(苯基磺醯基）哌啶（1.05 g，466 mmo 卜 BetaPharma(Brandford，CT))、第三丁酵鈉（〇.98g， 158287.doc •414· 201238941 10.24 mmol)、2-(4-溴苯基）-l，l，l，3,3,3-六氟-2-丙醇（1.50 g > 4.66 mmol 5 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3009) ' 氣（2-二環己基膦基二異丙氧基-1，Γ-聯苯）[2-(2-胺基 乙基苯基）]鈀（II)甲基第三丁基醚加合物（RuPhos鈀 環）(0.170 g，0.233 mmol，Strem Chemicals, Inc. (Newburyport，MA))及甲笨（10 mL)。閉合小瓶且用氮氣淨 化若干分鐘》在100°C下加熱反應混合物2.5小時且冷卻至 室溫。用水（5 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(10 mL)萃 # 取。用水（5 mL)洗滌有機萃取物且經Na2S04乾燥。過濾溶 液且濃縮，接著吸至矽膠塞上且藉由管柱層析（40 g矽膠， 己院中10至30% EtOAc)來純化，得到呈白色固體狀之 1，1，1，3,3,3-六敗-2-(4-(4-(苯基續酿基）σ底咬_1_基）苯基）_2_ 丙醇（1.94 g)。 步驟2 : 2-(3-溴-4-(4-(苯基磺醯基）哌啶-i_基）苯基）_ 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 向1’1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(4-(苯基磺醯基）哌啶-i_基）苯 鲁 基）-2_ 丙醇（699 mg ’ 1.49 mmol)於 EtOH(10 mL)中之溶液 中添加溴（77 μΐ^，1.49 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物 15分鐘。用飽和疏代硫酸鈉水溶液（1〇 mL)稀釋反應混合 物且用EtOAc(15 mL)萃取》分離有機層且用水（1〇 mL)、 鹽水（10 mL)洗滌’乾燥（NajO4)，過濾，且真空濃縮。粗 物質吸至矽膠塞上且藉由管柱層析（12 g矽膠，己烷中1〇至 25¼ EtOAc)來純化’得到呈兩種對映異構體混合物形式之 2-(3-溴-4-(4-(苯基磺醯基）哌啶_丨_基）苯基卜丨丄^^六 158287.doc •415- 201238941 氟-2-丙醇（567 mg) β 步驟 1"*(5·(1，1，1，3,3,3-六氟-2-經基丙 _2·基）_2_(4_(苯基 確酿基）艰啶-1-基）苯基）戊-1-炔-3-醇 根據針對實例152所述之程序，2·(3_漠_4_(4_(苯基磺醯 基）$咬1-基）笨基）_1，1，1，3,3,3-六氟_2_丙醇與卜戊炔_3_醇 (Alddch，St. Louis，Μ〇)偶合，得到呈淺黃色固體狀及對 映異構體混合物形式之丨^丨丄丨二^·六氣_2經基丙_2_ 基）-2-(4-(苯基續醯基）β底咬_ι_基）苯基）戊丨炔_3醇。
(311)-1-(2_(4-(苯基續酿基）-1-派咬基）_5_(2,2,2-三氟_1_經 基-1-(三氟甲基）乙基）苯基）-1-戊炔-3-醇；（3S)-l-(2-(4-(笨 基續酿基）-1-η底咬基）-5-(2,2，2-三敗-1-經基_ι_(三敗曱基）乙 基）苯基）-1-戊块-3-醇。 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 8.69 (s, 1H)，7.88 (d， 7=7.24 Hz, 2H), 7.81 (t, 7=7.80 Hz, 1H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.54 (d, 7=8.80 Hz, 1H), 7.08 (d, ,/=8.80
Hz，1H), 4.20 (t，》/=6·36 Hz，1H)，3.70 (d，^/=11.74 Hz 2H) 3.48 (dd, 7=0.59, 3.72 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2 72 (t 7=11.44 Hz, 2H), 1.96 (d, /=11.15 Hz, 2H), 1.60-1.78 (m, 4H)，0.97 (t, J=7_43 Hz，3H) ; m/z (ESI，正離子）550 i (M+H)+。GK-GKRPIC5。（結合）=5.184μM。 158287.doc -416- 201238941 實例 163 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(3-(3-甲氡基戊 (苯基續酿基）哌啶-1-基）笨基）-2-丙醇 -1-炔基）-4-(4-
I基丙基）'2·(4-(苯基續醯基）°底咬小基）笨基）戊小块_3_ 醇（實例162)與虱化鈉及块代甲院反應，得到呈對映異構體 混口物形式之m’3 3 3六氟_2(3(3甲氧基戊小缺基）_
4-(4-(笨基磺醯基）哌啶_丨_基）苯基）_2_丙醇。 六氟·2_(3_((38)_3_ 曱氧基 戊炔 j 基）4(4_ (苯基磺醯基哌啶基）苯基）-2-丙醇；1，1,ι，3,3,3-六氟-2-(3-((3S)-3-曱氧基_；t_戊炔（苯基磺醯基）_卜哌啶 基）笨基）-2-丙醇。
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1Η), 7.88 (d, J=7.24 Hz, 2H), 7.81 (t, J=7.80 Hz, 1H), 7.67-7.75 (m5 2H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.54 (d, 7=8.80 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.80 Hz, 1H), 4.20 (t, /=6.36 Hz, 1H), 3.70 (d5 *7=11.74 Hz, 2H), 3.48 (dd, 7=0.59, 3.72 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.72 (t, 7=11.44 Hz, 2H), 1.96 (d, 7=11.15 Hz, 2H), 1.60-1.78 (m, 4H), 0.97 (t，/=7.43 Hz，3H) ; m/z (ESI，正離子）564 2 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0.602 μΜ。GK-GKRP EC5。（LC MS/MS-2)=0.807 μΜ。 158287.doc -417· 201238941 實例164 : 2-(4-(4-(6-胺基噠唤_3_基績酿基）娘唤-1-基）苯 基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇
步驟1 : 2-(4-(4-((6-氣-3-噠嗪基）續醯基）小哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2 -丙醇 向20 mL小瓶中添加ΐ，ι，ι，3,3,3-六氟-2-(4-(1-哌嗪基）苯 基）-2-丙醇二鹽酸鹽（〇·35 g，0.87 mmol，實例91)、6-氯噠 嗪-3-績醢氯（0.20 g ’ 0.96 mmol，Archiv der Pharmazie und Berichte der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft 1966，22P，646)、CH2C12(10 mL)及三乙胺（0.61 mL，4.4 mmol)。在室溫下24小時後，添加另外1〇〇 mg 6氣噠嗪_3_ 磺醯氯且再攪拌溶液1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液及 CHaCh稀釋反應物。此攪拌5分鐘，接著溶液轉移至相分 離滤筒（Radleys Discovery Technol〇gies，以似，υκ)上，收 集有機相且通過NaeCU塞。收集之溶液藉由矽膠層析（己 烷中0至70% Et0Ac)來純化。所得油狀物溶解於玢〇八^庚 烧中，濃縮且在減壓下㈣，得到呈冑色固體狀之2(4_ (4-((6-氯噠嗪-3-基）磺醯基）哌嗪-^基）苯基3 3 氟-2-丙醇（0.15 g)。 步驟2 : 2-(4_(4-((6-胺基健唤+基）續醯基）派嗓]-基）苯 基）-1，1，1，3,3,3-六氣-2-丙醇 158287.doc •418- 201238941 向2 mL微波小瓶中添加2-(4-(4-((6-氣噠嗪-3-基）磺醯基） 略°秦-卜基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（5〇111吕，0.099 mmol)、EtOH(1.0 mL)及氫氧化敍（2.0 mL ，51 mmol)。溶 液在 Emrys Optimizer 微波反應器（personai Chemistry,
Biotage AB，Inc” Uppsala, Sweden)中在 110°C下加熱 1小 時’接著濃縮。所得物質藉由矽膠層析（CH2C12中0至4% MeOH)來純化，得到呈白色固體狀之2-(4-(4-((6-胺基噠 嗪-3-基）磺醯基）哌嗪-1-基）苯基六氟_2_丙醇 • (29 mg) 〇 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.67 (d, /=9.4 Hz, 1H), 7.47 (d, /=8.6 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.02 (d, /=9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, 7=9.2 Hz, 1H), 3.29- 3.33 (m，4H), 3.22-3.28 (m，4H)。m/z (ESI,正離子）485.9 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0.285 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS_2)=0.302 μΜ 〇 實例165 : 2-(4-(4-(2-胺基苯基磺醯基）哌嗪-丨·基）苯基）_ 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇
步驟1 · 1，1，1，3,3,3·六敗- 2-(4-(4-(2-頌基苯基項醯基）派喚-1 -基）苯基）-2·丙醇 向15 mL圓底燒瓶中添加六氟哌嗪 158287.doc . -419- 201238941 基）苯基）·2-丙醇二鹽酸鹽（〇 25 g，〇 62 mmol，實例91)、 二乙胺（0·26 mL，1.9 mmol)及 CH2C12(0 mL)。在室溫下向 此溶液中添加2-硝基苯磺醯氣（0.14^〇 62111111〇1，8丨&11^_ Aldfieh (St· Louis, M0)卜攪拌混合物20分鐘，接著濃縮 於石夕膠上。藉由矽膠層析（CH2Cl2中〇至6% MeOH)純化， 得到呈黃色固體狀之1，1，1,3,3,3·六氟-2-(4-(4-(2-硝基苯基 磺醯基）哌嗪-1·基）苯基）_2_丙醇（0.13 g)。 步驟2 · 2-(4-(4-(2-胺基苯基績醯基）β底。秦-i_基）笨基）_ 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 向1，1，1，3,3,3-六氟1-2-(4-(4-(2-頌基苯基續醢基）《»底《»秦-1_ 基）苯基）-2-丙醇（0.13 g，0.25 mmol)於 EtOH(5 mL)中之溶 液中添加10%鈀/碳（活性碳上1 〇 wt%(乾基），濕（水約 50〇/〇))(0.026 g ’ 0.24 mmol)。在氫氣氛圍（1 atm)下攪拌反 應容器。在室溫下4小時後，反應容器小心排氣且用n2回 填。經由Celite®(矽藻土）過濾溶液且濾液濃縮於二氧化矽 上。藉由矽膠層析（CH2C12中0至6% MeOH)純化，得到呈 白色固體狀之2-(4-(4-(2-胺基苯基磺醯基）哌嗪-1-基）苯 基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（79 mg)。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.45 (d, 7=8.8 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=l.2, 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.66 (t, 7=7.2 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H)，3.22-3.29 (m，4H)，3.06-3.14 (m，4H)。m/z (ESI，正 離子）483.8 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.298 μΜ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.552 μΜ 〇 158287.doc -420· 201238941 實例166 : 2-(4-(4-(2,6-二胺基°比啶-3-基磺醯基）哌嗪-1-基） 苯基）-1,1，1，3,3,3•六氟-2-丙醇
步驟1 : 2-(4-(4-(2,6-二氣》比啶-3-基磺醯基）哌嗪-1-基）苯 基）-1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇 向20 mL小瓶中添加1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(1-哌嗪基）苯 基）-2-丙醇二鹽酸鹽（〇.40 g，1.0 mmol，實例91)、 CH2Cl2(8 mL·)及三乙胺（0.70 mL，5.0 mmol)。向此溶液中 添加 2,6 - 一 氣 °比咬-3-項酿氯（0.30 g，1.2 mmol， iVocew iiesearc/z DeveZopweni 2009，875)。在室溫下 攪拌隔夜後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液及Ch2C12至反應混 合物中。攪拌5分鐘後，溶液轉移至相分離濾筒（Radleys Discovery Technologies, Essex UK)上，收集有機相且通過
NadO4塞收集之溶液藉由碎膠層析（己烧中〇至7〇〇/0 i A _ \ rh t. I. f»
醇（0.43 g)。
基）-l，l，l，3,3,3-六氟 _2_ 丙醇 •((2,6-二氣吼啶·3_基）磺 -六氟-2·丙醇（〇.1〇 g， 向5 mL微波小瓶中添加2_(4_(4_((2 醯基）°底嗪]基）苯基）-U，U，3,3-六 158287.doc •421 - 201238941 0.19 mmol)、EtOH(l.0 mL)及氫氧化銨水溶液（2.0 mL，51 mmol) »密封小瓶且溶液在Emrys Optimizer微波反應器 (Personal Chemistry, Biotage AB，Inc.，Uppsala，Sweden)中 在ll〇°C下加熱5小時，接著濃縮。藉由矽膠層析（CH2C12中 0至4% MeOH)純化，得到呈白色固體狀之2-(4-(4-((2,6-二 胺基吡啶-3-基）磺醯基）哌嗪-1-基）苯基）_l，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（38mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(s， 1H), 7.47 (d, /=8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, /=8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, 7=9.0 Hz, 2H), 6.52 (br s, 2H), 6.23 (br s, 2H), 5.81 (d, •7-8.6 Hz，1H)，3.23-3.30 (m, 4H)，2.99-3.10 (m，4H) o m/z (ESI，正離子）499.9 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）= 0.299 μΜ ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS-2)=0.262 μΜ。 實例167 : (S)-：2-(2-(4-(2-胺基苯基磺醯基）_2-甲基哌嗪-1-基）嘧啶-5-基）-1，1，1，3,3,3-六氟_2-丙醇
步驟1 : (5)-1，1，1，3,3,3-六氟_2_(2_(2_甲基_4_(2_硝基苯基磺 醯基）哌嗪-1-基）嘧啶-5-基）-2-丙醇 向15 mL圓底燒瓶中添加 甲基-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）·2_丙醇二鹽酸鹽（〇 28 g，〇 66 mmol ’ 實例 89 步驟 2)、三乙胺（〇 28 mL，2.〇 mmolm 158287.doc -422· 201238941 CH2C12(6 mL)。在室溫下向此溶液中添加2-硝基苯磺醯氯 (0.15 g，0.66 mmol，Sigma-Aldrich (St· Louis, MO))。在 室溫下攪拌混合物3小時，接著添加飽和碳酸氫鈉水溶 液。此再攪掉5分鐘，接著溶液轉移至相分離濾筒（Radleys Discovery Technologies，Essex, UK)上，收集有機相。收集 之溶液藉由矽膠層析（己烷中〇至75% EtOAc)來純化，得到 呈白色固體狀之（S)-l，l，l，3,3,3-六氟-2-(2-(2-甲基-4-(2-硝 基苯基磺醯基）哌嗪-1-基）嘧啶-5-基）-2-丙醇（0.24 g)。 φ 步驟2 : (S)-2-(2-(4-(2-胺基苯基磺醯基）-2-甲基哌嗪-1-基） 嘧啶-5-基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 使用新10% Pd/C CatCart 濾筒（30分鐘），H-Cube/Gilson (Thalesnano Technology, Budapest, Hungary)系統用 1:1 0.5 M AcOH 之 EtOAc 溶液：EtOH 淨化。CatCart 用 Η2 以 0.5 mL/min預飽和10分鐘（在自動取樣器軟體程式中使用預飽 和設定）。製備（(S)-l，l，l，3,3,3-六氟-2-(2-(2-甲基-4-(2-硝 基苯基磺醯基）哌嗪-1-基）嘧啶-5-基）-2-丙醇（0.21 g，0.40 隹 mmol)於 4.0 mL 1:1 0.5 M AcOH之EtOAc溶液：EtOH 中之溶 液。進行三次設定在1.5 mL下之注射’ 30 mm 10% Pd/C CatCart，流速為 0.5 mL/min ’「1 巴（bar)」，亦即 H-cube上 設定在「全H2」；溫度40°C ;收集1〇 mL體積供各注射。濃 縮收集之溶液’接著溶解於CH2CI2中。用飽和碳酸氫納水 溶液處理溶液’接著通過相分離滤筒（Radleys Discovery Technologies, Essex, UK)，乾燥（Na2S04) ’ 接著濃縮。接 著藉由矽膠層析（〇至70% EtOAc/己烷）純化殘餘物’得到 158287.doc -423· 201238941 呈白色固體狀之（S)-2-(2-(4-(2-胺基苯基磺醯基）-2-甲基哌 嗪-1-基）嘧啶-5-基）-l，l，l，3,3,3-六氟-2-丙醇（92mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.40 (dd, 7=1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 1H), 6.85 (d, 7=7.8 Hz, 1H), 6.63 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.94 (br s, 1H), 4.57 (d, 7=13.7 Hz, 1H), 3.75 (d, 7=11.5 Hz, 1H), 3.51 (d, 7=11.9 Hz, 1H), 3.10-3.27 (m, 1H), 2.60 (dd, */=3.7, 11.9 Hz, 1H), 2.38-2.47 (m, 1H), 1.10-1.22 (m, 3H)。m/z (ESI,正離子）499.9 (m+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=〇.5〇8 0]^1;〇〖-〇1：1〇>£(：5。（1^1^/1^-2)=〇.516 μΜ。 實例168 : (2-(4-((2S)-4-((2-胺基苯基）項醯基）-2-甲基-1-派 嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 h2n h3c 根據針對實例167所報導之程序，由（8)-1，1，1，3,3,3-六 氣-2-(4-(2-甲基哌嗪-i_基）苯基）·2_丙醇二鹽酸鹽（實例91) 得到呈白色固體狀之2_(4_((28)_4_((2_胺基苯基）續醯基）_2_ 曱基-1-派嗪基）苯基）_1，1，1,3,3,3_六氟_2_丙醇（〇18§)。111 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.45 (d, 7=8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.32 (t, 7=7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.〇 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.66 (t, «/=7.5 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.10-4.26 (m, 1H), 3.67 (d, 158287.doc -424- 201238941 y=10.6 Hz, 1H), 3.52 (d, 7=12.3 Hz, 1H), 3.44 (d, /=11.5 Hz, 1H), 3.05 (dts /=3.3, 12.0 Hz, 1H), 2.67 (dd, 7=3.2, 11.4 Hz，1H)，2.52-2.58 (m，1H), 1.01 (d，·7=6.5 Hz, 3H)。 m/z (ESI，正離子）497.7 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）= 0.660 μΜ ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS-2)=0.533 μΜ。 實例l69 : 2_(4-(4_(4_溴噻吩_3·基磺醯基）派嗪·丨_基）苯基）· 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇
向含有4-溴噻吩_3_磺醯氣（〇 2〇 g，〇 77 mmol， 八8〇1(1^评訂1^〇£))之20 11^小瓶中添加1，1，1,3,3,3_六氟_2_ (4-(派嗪-1-基）苯基）_2_丙醇二鹽酸鹽（0.31 g，〇 77 mm〇i， 實例 91)及三乙胺（0.53 mL，3.8 mmol)於 CH2C12(7 mL)中之 溶液。在室溫下撥拌溶液16小時。向小瓶中添加飽和碳酸 氫鈉水溶液（4 mL)且攪拌溶液15分鐘。溶液轉移至相分離 濾、琦（Radleys Discovery Technologies，Essex，UK)上，收集 有機相且通過NasSCU塞。濃縮所得溶液且藉由製備型 HPLC(儀器：MS-Waters SQ ; UV-Waters 2487 或 Waters PD , WaterS(Milford，ΜΑ)，溶劑：A :含〇 1% NH4〇h之 水 ’ B :含 〇.1% NH4〇H 之乙腈，管柱：phen〇menex
Gemini-NX C18 110 A 5 μιη 21x100 ’ 流速：44 mL/min， 10分鐘方法，可變梯度經8分鐘，質譜資料以電喷霧正離 子模式由100-850 amu獲得）來純化，得到呈白色固體狀之 2-(4-(4·(4_漠嘆吩_3·基磺酿基）B辰嗪小基）苯基 158287.doc •425· 201238941 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（81 mg)。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8.43 (br s, 1H), 8.08 (d, 7=5.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, 7=5.1 Hz, 1H), 7.02 (d, 7=9.0 Hz，2H)，3.31-3.35 (m，4H)，3.26-3.29 (m，4H) » m/z (ESI， 正離子）552.8 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.816 μΜ。 實例 170 : 2-(4-((S)-2-((lH-咪唑-1-基）曱基）-4-(噻吩-2-基 續酿基）π底嗓-1-基）苯基）-1，1，1-三敗-2 -丙醇
向50 mL圓底燒瓶中添加含甲烧磺酸（(2R)-4-(噻吩-2-基 續酿基）-1-(4-(1，1，1-三氟-2-經基丙-2-基）苯基）π底喚-2-基） 曱酯（3 8 mg ’ 0.072 mmol，中間物 B)、咪唑（7 mg，0.11 mmol，Aldrich (St· Louis，MO))及碳酸鉋（46 mg，0.14 mmol)之乙腈（2 mL)。在80°C下攪拌反應混合物18小時。 用水（10 mL)稀釋反應混合物且用CH2Cl2(2x40 mL)萃取。 用飽和NaCl(10 mL)洗務有機萃取物且經Na2s〇4乾燥。過 滤溶液且真空濃縮’得到呈灰白色玻璃狀之粗物質。粗產 物藉由矽膠層析’用EtOAc中5% MeOH溶離來純化，得到 呈白色固體狀之2-(4-((S)-2-((lH-咪唑_丨_基）甲基）_4_(噻吩· 2-基續醯基）》底嗪-1-基）苯基）-ΐ，ι，ι_三氟·2丙醇（28 mg)。 (2S)-1，1,1-二氟-2-(4-((2S)-2-(lH-咪 η坐 基曱基）_4_(2_ 嗟吩基續酿.基）-1-β底唤基）苯基）-2-丙醇；（2R)·! 1 ι_ =氧 158287.doc -426- 201238941 2-(4-((2S)-2-(lH-咪唑-1-基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基 嗪基）苯基）-2-丙醇 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.76 (s, 3 Η) 2.57-2.71 (m 2 Η) 3.28-3.41 (m, 1 Η) 3.45-3.55 (m, 1 Η) 3.63 -3.72 (m, 1 Η) 3.85-3.99 (m, 2 Η) 4.04-4.09 (m, 1 Η) 4.40 (dd, /=13.59 9.35 Hz, 3 Η) 6.85 (d, /=8.62 Hz, 2 H) 6.96 (S} 1 H) 7 03 (s, 1 H) 7.17 (dd, 7=5.12, 3.80 Hz, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7 51 (d, J=8.77 Hz, 2 H) 7.57 (dd, /=3.80, 1.32 Hz, l H) 7.66 • (dd，*/=4.97, 1.32 Hz’ 1 H)。m/z (ESI，正離子）5〇〇 9 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合）=〇.762 从1^;〇1^ GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.942 μΜ。 實例 171 : 2-(4-((S)-2-((5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基）曱基）_ 4-(β塞吩-2-基續醯基基）笨基）-l，l，l-三說_2_丙醇
4 向50 mL圓底燒瓶中添加含甲烷磺酸（(2R)-4-(噻吩-2-基 磺醯基）-1-(4-(1，1，1-三氟-2-羥基丙-2-基）苯基）哌嗪_2_基） 甲酯（50 mg，0.095 mmo卜中間物B)、5H-吡咯并[2,3-b]吡 唤（17 mg，0.142 mmol，ARK Pharm.(Libertyville，IL))及 碳酸铯（62 mg，0.19 mmol)之乙腈（2 mL)。在80°C下搜拌 反應混合物18小時。混合物冷卻至室溫。用水（1 〇 mL)稀 釋反應混合物且用EtOAc(2x40 mL)萃取。用飽和NaCl(10 158287.doc -427- 201238941 mL)洗滌有機萃取物且經NajO4乾燥。過渡溶液且真空濃 縮’得到呈灰白色玻璃狀之粗物質。粗產物藉由矽膠層 析，用100% EtOAc溶離來純化’得到呈白色固體狀之2_ (4-((S)-2-((5H-吡咯并[2,3-b]» 比嗪-5-基）曱基）_4_(噻吩 _2_ 基 磺醯基）哌嗪-1-基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇（38 mg)。 (2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗓-5- 基曱基）-4-(2 -嘆吩基績醯基）-1-η底嗪基）苯基）_2_丙醇； (2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(5H-吡咯并[2,3_b]吡嗪 _5_ 基 曱基）-4-(2-嗟吩基續醯基）-i-n底嗓基）苯基）_2_丙醇 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.71 (s，3 H) 2.51-2.77 (m, 3 Η) 3.45-3.70 (m, 3 Η) 3.85-3.99 (m, 1 Η) 4.37-4.53 (m, 1 Η) 4.60-4.72 (m, 2 Η) 6.56 (dd, 7=3.73, 0.95 Hz, 2 Η) 6.80-6.93 (m, 2 Η) 7.15 (dd, 7=5.04, 3.73 Hz, 1 H) 7.31 (dd, 7=8.92, 2.34 Hz, 2 H) 7.51-7.57 (m, 2 H) 7.64 (dd, 7=5.04, 1.24 Hz, 1 H) 8.24 (d, /=2.48 Hz, 1 H) 8.39 (dd, /=2.63, 1.02 Hz, 1 H)。m/z (ESI,正離子）551.8 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH偶合)=0.649 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=〇,8〇l μΜ。 實例 172 : 2-(4-((S)-2-((lH-吡咯并[2,3_b]吡啶-1-基）曱基）- 4-(噻吩-2-基磺醯基）哌嗪-i_基）苯基）_1，1,1_三氟_2_丙醇
158287.doc • 428- 201238941 向50 mL圓底燒瓶中添加含曱烷磺酸（（2R)-4-(噻吩-2-基 磺醯基）-1-(4-(1，1，1-三氟-2-羥基丙-2-基）苯基）哌嗪-2-基） 甲酯（50 mg，0.095 mmol，中間物 B)、7-氣雜0引 *»朵（16.76 mg，0.142 mmol，Alfa Aesar(Ward Hill, MA))及碳酸鉋（62 mg ’ 0.19 mmol)之乙腈（2 mL)。在80°C下攪拌反應混合物 18小時。混合物冷卻至室溫。用水（1〇 mL)稀釋反應混合 物且用CH2C12(2x30 mL)萃取。用飽和NaCl(10 mL)洗滌有 機萃取物且經NajO4乾燥。過渡溶液且真空濃縮，得到呈 # 白色固體狀之粗物質。藉由矽膠層析，用己烷中50% EtOAc溶離來純化’付到呈兩種異構體混合物形式之2_(4_ ((S)-2-((lH-"比咯并[2,3-b]。比啶-1-基）甲基）-4·(噻吩_2_基確 酿基）°辰唤-1-基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇（28 mg)。 (2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(lH-吡咯并[2,3_b]吡咬 _卜 基甲基）-4-(2 -嗟吩基績酿基）-1-底嗪基）苯基）_2_丙醇； (2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(lH-吡咯并[2,3-b]吡咬小基 曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇。 w !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.71 (s, 3 Η) 2.29 (d •/=1.46 Hz，1 Η) 2.50-2.66 (m，2 Η) 3.47-3.72 (m 3 H) 3.83-3.98 (m, 1 H) 4.45 (dd, 7=13.30, 8.48 Hz, 1 H) 4 61. 4.79 (m，2 H) 6.35 (d, /=3.51 Hz，1 H) 6.96-7.02 (m 2 H) 7.05 (dd, /=7.89, 4.68 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=4.97} 3 65 Hz χ H); 7.26 (d, 7=3.36 Hz, 1H; 7.33 (d, /=8.77 Hz, 2 H) 7 53 (dd, J=3.80, 1.32 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=4.97, I.17 Hz 1 H) 7.82 (dd, /=7.75, 1.32 Hz, 1 H) 8.32 (dd, 7=4.68, \A6 Hz 1 158287.doc -429- 201238941 Η)。m/z (ESI，正離子）550.8 (M+H)+。GK-GKRP EC50 (NADPH 偶合）=0.253 μΜ ； GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.249 μΜ。 實例 173 : 1,1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-(3-甲氧基苯甲基）-4-(售吩-2 -基續酿基）n底嗓-1 -基）苯基）-2 -丙醇
步驟1 : N-(二苯基亞甲基）-3-甲氧基苯基丙胺酸乙酯 向100 mL圓底燒瓶中添加3-甲氧基苯曱基溴（0.73 mL， 5.22 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))、N-(二苯基亞 曱基）甘胺酸乙醋（1·40 g，5.22 mmol，Aero s (Pitts burgh, PA))、5 M氫氧化鈉（5.22 mL，26.1 mmol)及 THF(20 mL)。 在室溫下攪拌反應混合物2天。此後，用水（30 mL)稀釋混 合物且用EtOAc(2x60 mL)萃取。用飽和NaCl(30 mL)洗滌 有機萃取物且經Na2S04乾燥。過濾溶液且真空濃縮，得到 呈淺黃色油狀之粗物質。藉由矽膠層析，用己烷中20% 158287.doc •430· 201238941
EtOAc溶離來純化，得到N-(二苯基亞甲基）-3-曱氧基苯基 丙胺酸乙醋（1.56 g)。 步驟2: 3-曱氧基苯基丙胺酸乙酯 向100 mL圓底燒瓶中添加N-(二苯基亞曱基）-3-甲氧基苯 基丙胺酸乙酯（912 mg，2.35 mmol)、5 Μ鹽酸（0.471 mL， 2.35 mmol)及THF(20 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小 時。真空移除溶劑，得到粗產物3-甲氧基苯基丙胺酸乙 酯，其未經進一步純化即使用。 • 步驟3 : N-(第三丁氧羰基）甘胺醯基-3-甲氧基苯基丙胺酸 乙酯 向100 mL圓底燒瓶中添加3-曱氧基苯基丙胺酸乙酯（5之6 mg ’ 2.3 5 mmol)、2-(第三丁氧羰基胺基）乙酸（454 mg， 2.59 mmol > Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)) ' HATU(1.07 g，2‘82 mmo卜 Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))、亨尼格鹼 (0.819 mL ’ 4.71 mmol)及DMF(5 mL)。在室溫下攪拌反應 混合物2小時，接著用水（30 mL)稀釋且用EtOAc(2x50 mL) 萃取。用飽和NaCl水溶液（30 mL)洗滌有機萃取物且經 NaaSO4乾燥。過濾溶液且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之 粗物質。粗產物藉由矽膠層析，用己烷中60% EtOAc溶離 來純化’得到N-(第三丁氧羰基）甘胺醯基_3_曱氧基苯基丙 胺酸乙酯（822 mg)。 步驟4:甘胺醯基-3-曱氧基苯基丙胺酸乙酯三氟乙酸鹽 向100 mL圓底燒瓶中添加含N_(第三丁氧羰基）甘胺醯 基-3-曱氧基苯基丙胺酸乙酯（812 mg，2 13 mm〇1)及三氟 158287.doc •431 - 201238941 乙酸（5 mL，67.3 mmol)之二氣甲烷（5 mL)。在室溫下攪拌 反應混合物3 0分鐘。真空移除溶劑，得到呈黏性油狀之粗 甘胺醯基-3-曱氧基苯基丙胺酸乙酯三氟乙酸鹽，其未經純 化即使用。 步驟5 : 3-(3-曱氧基苯甲基）-2,5·哌嗪二酮 向100 mL圓底燒瓶中添加甘胺醯基_3_甲氧基苯基丙胺 酸乙S旨三氟乙酸鹽（598 mg，2.13 mmol)、亨尼格驗（0.371 mL，2.13 mmol)及MeOH(20 mL)。在75°C下攪拌反應混合 物24小時。混合物冷卻至室溫。所形成之固體藉由過濾來 收集且用MeOH洗滌’得到3-(3-曱氧基苯甲基）-2,5-哌嗪二 酮（423 mg) 〇 步驟6 : 2-(3-曱氧基苯曱基）哌嗪 向100 mL圓底燒瓶中添加3-(3·曱氧基苯甲基）-2，5-旅嗪 二酮（201 mg，0.858 mmol)、5 mL THF 及 BH3.DMS(0.326 mL，3.43 mmo卜 Aldrich (St. Louis，MO))。在 70°C 下擾拌 反應混合物18小時，接著用1 N NaOH(12 mL)稀釋且用 CH2C12(2x50 mL)萃取。用飽和NaG水溶液（5 mL)洗滌有 機萃取物且經Na2S04乾燥。過濾溶液且真空濃縮，得到呈 無色焦油狀之粗2-(3-甲氧基苯甲基）哌嗪（152 mg)。 步驟7 : 3-(3-曱氧基苯甲基）-1-(2-噻吩基磺醯基）哌嗪 向100 mL圓底燒瓶中添加2-(3-甲氧基苯曱基）哌嗪（128 mg ’ 0.62 mmol)、5 mL CH2C12、三乙胺（0.129 mL，0.93 mmol)及 2-噻吩磺醯氣（0.113 mL，0.62 mmol，Aldrich (St. Louis，MO))。在0°C下攪拌反應混合物1小時，接著用飽和 158287.doc •432· 201238941
NaHC03水溶液（5 mL)稀釋且用EtOAc(2x30 mL)萃取。用 飽和NaCl(10 mL)洗滌有機萃取物且經NazSCU乾燥。過據 溶液且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之粗物質。粗產物藉 由石夕膠層析’用EtOAc中5% MeOH溶離來純化，得到呈無 色油狀之3-(3 -甲氧基本曱基）-1-(嘆吩-2-基項酿基）略。秦 (162 mg)。 步驟8 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4·(2-(3·甲氧基苯曱基(噻 吩-2-基磺醯基）哌嗪_1_基）苯基）-2-丙醇 • 向50 mL圓底燒瓶中添加含3-(3-甲氧基苯甲基）-1_(嗟吩_ 2-基磺醯基）哌嗪（48 mg，0.14 mmol)、參（二亞苄基丙酮） 二纪（0)(6 mg，6.81 μπιοί，Strem(Newburyport，MA))、二 環己基（2’,4'，6·-三異丙基-[1，1，·聯苯]-2-基）膦（Ruph0s)(13 mg > 0.027 mmol > Strem Chemicals (Newburyport, MA)) ' 第三丁醇鈉（33 mg，0.34 mmol)及2-(4-溴苯基）_ 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（53 111§，0.16 111111〇1，5/〇<^尽.^/6<1 0/^所.1这".2002，72，3009)之曱苯（2 111：1)。在1〇〇。(3下授拌 鲁 反應混合物18小時。混合物冷卻至室溫，接著用飽和 NH4CI水溶液（10 mL)稀釋且用EtOAc(2x30 mL)萃取。用飽 和NaCl(10 mL)洗滌有機萃取物且經Na2S04乾燥。過濾、溶 液且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之粗物質。粗產物藉由 矽膠層析，用己烷中20% EtOAc溶離來純化，得到呈無色 焦油狀之1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-(3-曱氧基苯甲基）_4-(噻 吩-2-基磺醯基）哌嗪-1-基）苯基）2-丙醇（41 mg)(外消旋混合 物）。 158287.doc 433·
201238941 f3c HO+ F3C
1，1，1，3,3,3_六氟_2_(4_((28)_2_(3_甲氧基笨甲基）4(2_嗔吩 基項酿基M_旅喚基）苯基）-2-丙醇；u，u，3,3六氟·2_(4_ ((2R)-2-(3_甲氧基苯曱基）_4_(2_嗟吩基罐醯基w派嗪基） 本基）-2-丙醇。 NMR (3〇〇 MHz, CDC13) δ 2.4〇.2.7〇 (πι> 3 Η) 3.19 (dd, 7=13.01, 10.67 Hz, 1 Η) 3.32-3.62 (m, 3 Η) 3.74-3.82 (m，1 Η) 3.84 (S，3 Η) 3·86-3·95 (叫 i Η) 3.99_4.07 (m, i Η) 6.75-6.98 (m, 5 Η) 7.14 (dd, ^=4.97, 3.80 Hz, 1 Η) 7.24 (d, 7=8.04 Hz, 1 H) 7.54 (dd5 y=3.8〇, 1>32 Hz> 1 H) ? 5?_ 7.65 (m，3 H)。m/z (ESI，正離子）594 8 (m+h)、gk_ GKRP IC50 (結合）=0.542 μΜ。 實例m ·· umm-六氣_2_(4_(2_(2_甲氧基苯甲基）_4_ (噻吩-2-基磺醯基）哌嗪-1-基）苯基丙醇
步驟1 : 1-(溴甲基）-2-甲氧基笨 向100 mL圓底燒瓶中添加含2_甲氧基苯甲醇33 mL， 9.99 mmol，Aldrich (St· Louis，MO))、三苯基膦（2.62 g， 158287.doc •434- 201238941 9.99 mm〇卜 Aldrich (st. Louis，MO))及四溴化碳（0.969 mL’ 9.99 mmol，Aldrich (St. Louis, MO))之二氯甲烷（20 mL)。在室溫下攪拌反應混合物4小時，接著真空移除溶劑 且殘餘物藉由矽膠層析，用己烷中10% EtOAc&離來純 化’得到呈白色固體狀之1·(溴曱基）_2_曱氧基苯（1.78 g)。 根據針對實例173所述之流程，由1-(溴甲基）-2-曱氧基 苯’得到呈兩種異構體混合物形式之，3-六氟-2- 甲氧基苯甲基）-4-(噻吩-2-基磺酿基）哌嗪-1-基）苯 基）-2-丙醇。
基續酿基秦基）苯基）-2_丙醇；1’1，1，3,3,3-六氟-2-(4- ((2S) 2_(2-甲氧基苯甲基噻吩基磺醯基哌嗪基） 本基）-2-丙醇。 1，1，1，3,3,3-六氟_2-(4_((211)_2_(2_甲氧基苯甲基）_4_(2_噻吩
!H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.42-2.61 (m, 2 Η) 2.89 ⑽，jMHzj H)3.〇9 (dd，扣ΐ2 86 ι〇 38Ηζ ΐ )(s, 1 H) 3.40-3.59 (m, 2 H) 3.65-3.73 (m, 1 H) 3.78 (S，3 H) 3·84·3·94 ^ 1 H) 4-17-4.27 (m, ! H) 6.80 (d, Hz,1H) 6.88-7.02 (m,3H) 7.13 (dd, ,=4.97, 3.95 HZ，1 H) 7.10·7·33 (叫 2 H) 7.4W.57 (m，3 H) 7·61 (dd， —4.97’ h46 Hz，！ H)。m/z (ESI，正離子）594 8 (m+h)+。 158287.doc •435- 201238941
GK-GKRP IC50 (結合）=0.167 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.114 μΜ e 實例 175 : 1,1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-(4-甲氧基苯曱基）_4_ (噻吩-2-基磺醯基）哌嗪-1-基）苯基）-2-丙醇
根據針對實例173所述之流程，使用1-(溴曱基）-4-曱氧 基苯（Sigma-Aldrich, St· Louis，MO)，得到呈兩種異構體混 合物形式之1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-(4-甲氧基苯甲基）-4-(噻吩-2-基磺醯基）哌嗪-1-基）苯基）-2-丙醇。 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((2R)-2-(4-曱氧基苯甲基）-4-(2-噻 吩基磺酿基）-卜哌嗪基）苯基）-2-丙醇；1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((2S)-2-(4-甲氧基苯曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪 基）本基）-2-丙醇。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.35-2.66 (m, 3 Η) 3.08-3.22 (m, 1 Η) 3.33-3.46 (m, 2 Η) 3.48-3.60 (m, 1 Η) 3.80 (s, 3 Η) 3.71-3.79 (m, 1 Η) 3.84-4.06 (m, 2 Η) 6.84-6.96 (m, 4 Η) 7.11-7.21 (m, 3 Η) 7.53 (dd, J=3.80, 1.32 Hz, 1 H) 7.56-7.65 (m，3 H)。m/z (ESI,正離子）594.8 (M+H)+。 GK-GKRP IC50 (結合）=2.87 μΜ。 實例 176 : 3-((1-(4-(1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苯基）-4-(噻吩-2-基磺醯基）娘嗪-2-基）曱基）苯酚 158287.doc -436- 201238941
向50 mL圓底燒瓶中添加含1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-(3-甲氧基苯甲基）-4-(噻吩-2-基磺醯基）哌嗪-1-基）苯基）丙_2_ 醇（38 mg，0.064 mmol，實例 175)及 BBr3(0.025 mL，0.256 mmol ’ Aldrich (St. Louis，MO))之 DCE(3 mL)。在 80°C 下 # 攪拌反應混合物2小時’接著用飽和NaHCO3(20 mL)稀釋 且用EtOAc(2x30 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液（1〇 mL)洗 務有機萃取物且經NajO4乾燥。過渡溶液且真空濃縮，得 到呈淺黃色玻璃狀之粗物質。粗產物藉由矽膠層析，用己 烧中40% EtOAc溶離來純化，得到呈淺黃色焦油狀之3_ ((1-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-經基丙-2-基）苯基）-4-(嗟吩-2-基 磺醯基）哌嗪-2-基）甲基）苯酚（32 mg)(外消旋混合物）。
3-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-^(4-(2,2,2-三氟_1_羥基·卜 (一氟甲基）乙基）苯基）_2-u底嗪基）甲基）苯紛；3_(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基三氟_丨_羥基(三氟甲基）乙 基）苯基）-2-略嗓基）曱基）笨酚。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.41-2.66 (m, 3 Η) 3.08 - 158287.doc •437· 201238941 3.20 (m，1 η) 3.32-3.60 (m，4 Η) 3.71-4.08 (m，3 Η) 5.56 (s, 1H) 6.68-6.84 (m, 3 H) 6.92 (d, J=9.21 Hz, 2 H) 7.11- 7·24 (m，2 H) 7.51-7.68 (m，4 h)。m/z (ESI,正離子）58〇 7 (M+H)、GK-GKRPEC50(NADPI^M=1.81pM。 實例 177 : 4-((1-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苯基）-4-(噻吩-2-基績醯基）n底嗪_2_基）曱基）苯酚
根據針對實例176所述之程序，使用-六氟_2· (4 (2 (4-甲氧基苯甲基塞吩基確酿基）η辰嗪q —基）苯 基）-2-丙醇（實例176)，得到呈黏性無色油狀之扣…^- (1’1，1，3’3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苯基）-4-(噻吩_2_基磺醯 基）β辰嗪-2-基）甲基）苯酚（外消旋混合物）。 3-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-:1-(4-(2,2,2-三氟 羥基- (三氟甲基）乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）苯酚；3_(((2S)_4_ (2-°塞吩基#酿基）-1-(4-(2，2，2-三氟-1-經基_ι_(三氟曱基）乙 基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）苯盼。 】H NMR (300 MHz，CDC13) δ 2.42-2.65 (m，3 H) 3.13 (dd，《7=13.01，10.67 Ηζ，1 Η) 3.32-3.58 (m，4 Η) 3.70-3.80 (m, 1 Η) 3.85-4.05 (m, 2 Η) 4.86 (s, 1 Η) 6.79 (d, /=8.48 Hz, 2 Η) 6.91 (d, 7=9.21 Hz, 2 H) 7.08-7.18 (m, 3 H) 7.51- 7.66 (m，4 H)。m/z (ESI，正離子）580 8 (M+H)+。gk- 158287.doc •438· 201238941 GKRP IC5。（結合）=〇·786 μΜ。 實例178:2-((1-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苯基）_ 4-(。塞吩-2-基磺醯基）哌嗪_2_基）甲基）苯酚
根據針對實例176所述之程序，由1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-(2_甲氧基苯甲基）-4-(噻吩-2-基磺醯基）哌嗪-1-基）苯 φ 基丙醇（實例177)，得到呈淺黃色焦油狀之2-((1-(4-(1，1’1’3,3,3-六敦_2-經基丙-2-基）苯基）-4-(。塞吩-2-基項酿 基）σ辰嗪-2-基）甲基）苯酚（外消旋混合物）。 2-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-(2,2,2-三氟-l-羥基-l-(三氟甲基）乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）苯酚；2-(((2S)-4-(2-售吩基磺醯基）_1_(4_(2,2,2-三氟-l-羥基_1_(三氟甲基）乙 基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）苯酚。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.46-2.68 (m} 2 Η) 2.86 • (dd, /=13.45, 3.65 Hz, 1 H) 3.17 (dd, /=13.45, 10.82 Hz, 1 H) 3.33-3.71 (m, 4 H) 3.82-3.93 (m, 1 H) 4.19-4.33 (m, 1 H) 5.12 (s, 1 H) 6.68-6.79 (m, 1 H) 6.87-7.24 (m, 6 H) 7.49-7.68 (m，4 H)。m/z (ESI,正離子）580 7 (m+h)+。 GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.17 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.084 μΜ。 貫例 179 : 4-(((25)-4-(2-嗟吩績酿基2-三 l-l-經 基-1-甲基乙基）苯基）-2-°底嗪基）甲基）_2_派β秦酮 158287.doc -439- 201238941
甲烷磺酸（(2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲酯（100 mg，0.189 mmol，中間物B)與0底嗪-2-酮（18.9 mg，0.189 mmol，Alfa-Aesar)及碳酸鉀（78 mg，0.57 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))組合於乙腈（1.89 mL)中且在130°C下加熱30分 鐘。反應物冷卻至室溫後，用EtOAc稀釋混合物且藉由用 0.2 μιη微孔 Millex-FG遽紙（Millipore，Billerica, MA)過遽來 移除固體。濃縮濾液後，粗殘餘物藉由矽膠層析（CH2C12 中0至7% MeOH)來純化，接著經由逆相HPLC(Phenomenex Gemini-NX 10 μ，ll〇A，AXIA填充管柱，100x50 mm，60 mL/min，10-95% CH3CN/H2O(0.1% TFA)，10分鐘梯度）純 化。收集之溶離份分配於CH2C12與飽和NaHC03水溶液之 間，接著乾燥有機萃取物（Na2S04)，過濾且濃縮。殘餘物 溶解於MeOH中且通過AccuBond SPE SCX濾筒，用2 Μ氨 之MeOH溶液溶離，得到呈兩種異構體混合物形式之標題 化合物（45 mg)。
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158287.doc 440- 201238941 4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-((1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-l-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-2-哌嗪酮；4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-((1尺)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙 基）苯基）-2 -痕°秦基）甲基）-2 -0底嗓嗣。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 6=1.74 (br. s., 3 H), 2.37 (d, ^=11.54 Hz, 1 H), 2.54-2.70 (m, 3 H), 2.77 (br. s., 1 H), 2.87-3.05 (m, 2 H), 3.12-3.46 (m, 5 H), 3.73-4.17 (m, 3 H), 6.03 (br. s., 1 H), 6.82 (d, 7=7.82 Hz, 2 H), 7.18 (br. s., 1 # H), 7.44 (d, 7=7.04 Hz, 2 H), 7.58 (br. s., 1 H), 7.66 (br. s., 1 H)。m/z (ESI，正離子）532.8 (M)+。GK-GKRP IC5。（結 合）=0.542 μΜ ； GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.832 μΜ。 實例180 : 3,3-二甲基-4-(((25>4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-2-哌 °秦酮
0 根據針對實例179所報導之程序’曱烷磺酸（(2R)-4-(2-噻 吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1·曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲酯（102 mg，0.193 mmol，中間物B)、3，3-二甲 基哌嗪-2-酮（26.0 mg，0.203 mmol » Chembridge(San Diego，CA))及碳酸鉀（80 mg ’ 〇·579 mmol，Sigma-Aldrich 158287.doc 441 · 201238941 (St. Louis，MO))在乙腈（1.286 mL)中反應。藉由矽勝層析 (梯度為CH/l2中1.5至7% MeOH)來純化，得到呈兩種異構 體混合物形式之標題化合物。
3,3·二甲基-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_i_(4-((ir)_2,2,2- 二氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）_2-哌嗓 酮，3,3-二曱基 _4-(((2S)-4-(2-售吩基續醯基）-i_(4-((is)_ 2’2,2-二氟_1_經基-1_曱基乙基）苯基）-2-略嗪基）曱基）_2-略 嗪酮。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5=1.27 (s, 3 Η), 1.34 (s, 3 Η), 1.76 (s5 3 Η), 2.37-2.46 (m, 2 Η), 2.53 (td, /=11.20, 3.62 Hz, 1 H), 2.64 (d, 7=8.22 Hz, 1 H), 2.78-2.84 (m} 2 H), 3.20 (br. s., 2 H), 3.26-3.35 (m, 1 H), 3.39-3.44 (m, 1 H), 3.79 (d, /=9.39 Hz, 1 H), 3.86 (br. s., 1 H), 4.06 (d, J-10.95 Hz, 1 H), 5.62 (br. s., 1 H), 6.82 (d, 7=8.80 Hz, 2 H), 7.19 (dd, J=4.89, 3.72 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.61 Hz, 2 H)，7.58-7.61 (m，i h)，7.67 (dd,片.09，1.17 Hz，1 H)。 m/z (ESI，正離子）582.8 (M+Na)+。GK-GKRP IC50 (結 合）=0·022 μΜ ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS-2)=0.051 μΜ。 個別異構體經由製備型SFC(Chiralpak® ΟΖ-Η(25〇χ21 158287.doc •442· 201238941 mm，5 μπι)，用70:30液體C〇2:(甲醇：乙醇：異丙醇 (1:1:1)(0.2% DEA))溶離，流迷為 7〇 mL/min(4〇°c))來分 離’得到>99%非對映異構體過量且純度>99%之兩種異構 體。 第一溶離峰（第1號峰） !H NMR (400 MHz, CDC13)=1.26 (s, 3 Η), 1.34 (s, 3 Η), 1.76 (s, 3 Η), 2.41 (br s, 2 H), 2.48-2.57 (m, 1 H), 2.63 (d, 7=8.41 Hz, 1 H), 2.81 (br. s., 2 H), 3.20 (br. s., 2 H), 3.26-3.36 (m, 1 H), 3.38-3.45 (m, 1 H), 3.79 (d, J=10.76 Hz, 1 H), 3.86 (br. s., 1 H), 4.01-4.09 (m, 1 H), 5.62 (br. s., 1 H), 6.82 (d, 7=8.61 Hz, 2 H), 7.19 (t, J=4.21 Hz, 1 H), 7.44 (d, /=8.41 Hz, 2 H), 7.59 (d, 7=3.13 Hz, 1 H), 7.67 (d, /=5.09 Hz，1 H)。m/z (ESI，正離子）582.7 (M+Na)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.011 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.040 μΜ ° 第二溶離峰（第2號峰） !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.26 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 1.76 (s, 3 H), 2.42 (dd, 7=13.79, 4.01 Hz, 1 H), 2.46 (s, 1 H), 2.53 (td, 7=11.15, 3.33 Hz, 1 H), 2.61-2.67 (m, 1 H), 2.81 (t, J=5.09 Hz, 2 H), 3.19 (br. s., 2 H), 3.26-3.35 (m, 1 H), 3.38-3.45 (m, 1 H), 3.79 (d, 7=10.17 Hz, 1 H), 3.87 (d, J=8.02 Hz, 1 H), 4.05 (d, J=11.35 Hz, 1 H), 5.65 (br. s., 1 H), 6.82 (d, 7=8.61 Hz, 2 H), 7.19 (t, 7=4.40 Hz, 1 H), 7.44 (d, /=8.41 Hz, 2 H), 7.59 (d, /=3.52 Hz, 1 H), 7.67 (d, 158287.doc -443- 201238941 /=5.09 Hz，1 Η)。m/z (ESI,正離子）582.8 (M+Na)+。GK-GKRPIC50(結合）=0.008 μM;GK-GKRPEC50(LCMS/MS-2)=0.042 μΜ。 實例181 : 3-(1-甲基乙基）-4-(((25>4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）- 2 -D底嗪酮
0 含甲烷磺酸（(2R)-4-(2-噻吩基磺醢基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-經基-1-曱基乙基）苯基）-2-〇辰嗓基）甲醋（250 mg，0.473 mmol，中間物B)、3-異丙基哌嗪·2-酮（67.3 mg，0.473 mmol，Chembridge(San Diego，CA))及碳酸鉀（196 mg， 1.419mmol，Sigma-Aldrich(St.Louis，MO))之乙腈（3.15 mL)加熱至120°C，保持30分鐘。反應物冷卻至室溫後，用 EtOAc稀釋混合物且藉由用0.2 μηι微孔Millex-FG濾紙 _ (Millipore，Billerica, MA)過濾來移除固體。濃縮濾液後， 粗殘餘物藉由逆相 HPLC(Phenomenex Gemini-NX 10 μ， 11〇Α，ΑΧΙΑ填充管柱，100x50 mm，60 mL/min，10-95% CH3CN/H2〇(0.1%TFA)，10分鐘梯度）來純化，收集兩個峰 且各分配於CHaCh與飽和NaHC〇3水溶液之間，乾燥有機 層（Na2S04)，過濾且濃縮，得到4種異構體產物。 158287.doc -444- 201238941
(3S)-3-(l-曱基乙基）-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-• ((lS)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱 基）-2-哌嗪酮；（3S)-3-(l-甲基乙基）-4-(((2S)-4-(2-噻吩基 確酿基）-1-(4-((1 R)-2,2,2 -二敗-1-經基-1-甲基乙基）苯基）· 2·哌嗪基）曱基）-2-哌嗪酮；（3R)-3-(l-甲基乙基）-4-(((28)-4-(2-售吩基石黃酿基）-1-(4-((1 R)_2，2,2_二氣-1-經基-1 -甲基 乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-2-哌嗪酮；（3R)-3-(l-甲基乙 基）_4-(((2S)-4-(2 - °塞吩基續酿基）-l-(4-((lS)-2,2,2 -二氣-1· 羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-2-哌嗪酮。 ® 第一溶離峰（第1號峰）（兩種異構體之混合物） ]H NMR (400 MHz, CDC13) 6=1.06 (d, J=6.65 Hz, 3 H), 1.14 (d, J=6.85 Hz, 3 H), 1.76 (s, 3 H), 2.04-2.14 (m, 1 H), 2.41-2.53 (m, 2 H), 2.56-2.65 (m, 1 H), 2.71 (dd, 7=10.76, 2.74 Hz, 1 H), 2.79 (br. s., 1 H), 2.94-3.07 (m, 2 H), 3.23 (td, J=11.74, 3.33 Hz, 3 H), 3.39 (d, J=12.32 Hz, 1 H), 3.76 (d, 7=9.39 Hz, 1 H), 3.84-3.91 (m, 1 H), 3.94 (d, /=11.15 Hz, 1 H), 5.73 (br. s., 2 H), 6.84 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.18 158287.doc -445- 201238941 (dd，/=4.99, 3.81 Hz，1 H)，7.45 (d，*7=8.61 Hz，2 H)，7.59 (dd, 7=3.72, 1.17 Hz, 1 H), 7.66 (dd, 7=5.09, 1.17 Hz, 1 H) ° m/z (ESI,正離子）596 9 (M+Na)+。gk_gkrp IC5〇 (結合）=0.043 μΜ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.063 μΜ 0 第二溶離峰（第2號峰）（兩種異構體之混合物） NMR (400 MHz, CDC13) 5=1.06 (dd, 7=8.90, 6.94 Hz, 6 Η), 1.75 (s, 3 Η), 2.03-2.12 (m, 1 Η), 2.46-2.58 (m, 2 Η), 2.59-2.67 (m, 1 Η), 2.70 (d, 7=5.67 Hz, 1 H), 2.83 (d, 7=13.50 Hz, 1 H), 2.99-3.07 (m, 1 H), 3.16 (d, 7=10.17 Hz, 1 H), 3.19-3.30 (m, 2 H), 3.39-3.47 (m, 2 H), 3.80-3.90 (m, 2 H), 4.11-4.18 (m, 1 H), 5.77 (br. s., 1 H), 6.79 (d, 7=8.80 Hz, 2 H), 7.20 (dd, J=4.89, 3.72 Hz, 1 H), 7.44 (d, /=8.80 Hz, 2 H), 7.60 (dd, ./=3.72, 1.37 Hz, 1 H), 7.67 (dd, 7=4.89, 1.Π Hz，1 H)。m/z (ESI,正離子）596.8 (M+Na)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.001 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.014 μΜ。 實例182:(38)-3-甲基-4-(((28)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-l-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-2-哌 嗓酮
Me"· Ο 158287.doc -446 - 201238941
曱烷磺酸（（2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲酯（100 mg，0.189 mmol，中間物 B)與（5)-3-曱基旅嗪-2-酮（21.59 mg，0· 1 89 mmol，Fluka(St· Louis, MO))、碳酸奸（78 mg，0·568 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO，St. Louis，MO))及乙 腈（1.26 mL)組合。在130°C下加熱此混合物30分鐘。反應 物冷卻至室溫後，用EtOAc稀釋混合物且藉由用0.2 μιη微 孔 Millex-FG 滤紙（Millipore，Billerica, ΜΑ)過渡來移除固 體。濃縮濾液且藉由矽膠層析（己烷中10-100% EtOAc)來 純化，接著藉由逆相 HPLC(Phenomenex Gemini-NX 10 μ， 11〇Α，ΑΧΙΑ填充管柱，100x50 mm，60 mL/min，10-95% CH3CN/H20，0.1% TFA，10分鐘梯度）純化。收集之溶離 份分配於CH2C12與飽和NaHC03水溶液之間，乾燥有機層 (Na2S04)，過濾且濃縮。殘餘物溶解於MeOH中且通過 AccuBond SPE SCX濾筒，用2 Μ氨/MeOH溶離，得到呈兩 種非對映異構體混合物形式之（3^)-3-甲基-4-(((2^-4-(噻 吩-2 -基續酿基）-1-(4-(1，1，1-二氣-2-經基丙-2 -基）苯基）派 嗪-2-基）甲基）-2-哌嗪酮。
(3S)-3-甲基-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-((1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-2-哌嗪 酮；（3S)-3-甲基-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lR)- 158287.doc -447- 201238941 2,2,2-三氟-1-羥基_丨-甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基）曱基）-2-哌 。秦酮。 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5=1.33 (dd, J=6.94, 2.25 Hz, 3 H), 1.75 (s, 3 H), 2.42 (dt, 7=13.01, 4.55 Hz, 1 H), 2.48-2.62 (m, 2 H), 2.67 (dd, 7=10.95, 3.13 Hz, 1 H), 2.93-3.07 (m, 2 H), 3.14-3.30 (m, 4 H), 3.37-3.44 (m, 1 H), 3.81 (d, 7=10.95 Hz, 1 H), 3.87-3.94 (m, 1 H), 4.02 (d, 7=11.15 Hz, 1 H), 5.70 (br. s., 1 H), 6.83 (d, 7=8.80 Hz, 2 H), 7.19 (dd, J=4.99, 3.81 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.59 (dd, 7=3.72, 1.17 Hz, 1 H), 7.66 (dd, 7=4.99, 1.27 Hz, 1 H) ° m/z (ESI，正離子）568.8 (M+Na)+。GK-GKRP IC5〇 (結 合）=0.046 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.069 μΜ。 實例 183 : 5-甲基-4-(((25>4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-2-哌嗪酮 \ Ν-λ
Me—( )=〇
NH 甲烷磺酸（(2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-(2,2,2-三氟-l-羥基-l-曱基乙基）苯基）·2-哌嗪基）曱酯（350mg，0.662 mmo卜中間物B)與5-甲基哌嗪-2-酮（79 mg，0.695 mmo卜 Anichem(North Brunswick，NJ))、碳酸鉀（275 mg，1.99 mmol’ Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))組合於乙腈（4.41 mL)中’在120°C下加熱30分鐘。反應物冷卻至室溫後，用 158287.doc •448· 201238941
EtOAc稀釋混合物且藉由用0.2 μηι微孔Millex-FG濾紙 (Millipore，Billerica，ΜΑ)過濾來移除固體。濃縮濾液且藉 由逆相 HPLC(Phenomenex Gemini-NX 10 μ，110Α，ΑΧΙΑ 填充管柱 ’ 100χ50 mm，60 mL/min，10-95% CH3CN/H20 (0.1% TFA)，10分鐘梯度）來純化《收集之溶離份分配於 CH2C12與飽和NaHC03水溶液之間，乾燥有機層 (NazSO4)，過濾且濃縮。殘餘物溶解於MeOH中且通過 AccuBond SPE SCX濾筒，用2 Μ氨/MeOH溶離，得到呈四 種非對映異構體混合物形式之標題化合物（28 mg)。
(5R)-5-甲基-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_i_(4-((iS)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）_2·哌嗪基）甲基）_2-哌嗪 酮；（5R)-5-曱基_4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-i_(4-((lR)-2,2,2-二氟經基_ι_曱基乙基）苯基）_2_派嗓基）甲基）_2-d底 嗪酮；（5S)-5_甲基-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-((lR)-2,2,2-三氟-1-羥基_i-甲基乙基）笨基）_2_哌嗪基）甲 基）-2-派嗪酮；（5S)_5_甲基_4_(((2S)_4_(2_噻吩基磺醢基）_ l-(4-((lR)-2,2,2-三氟-1-羥基·1_曱基乙基）苯基）_2-哌嗪基） 158287.doc 201238941 甲基）-2-派嗪酮。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5=1.05-1.22 (m, 3 Η), 1.75 (s, 3 Η), 2.11 (d, 7=12.72 Hz, 1 H), 2.52-2.63 (m, 2 H), 2.76 (d, /=3.72 Hz, 1 H), 2.87-3.04 (m, 1 H), 3.06-3.56 (m, 6 H), 3.82 (d, 7=11.35 Hz, 1 H), 3.87-3.97 (m, 1 H), 4.08 (t, 7=10.47 Hz, 1 H), 5.84 (d, 7=18.00 Hz, 1 H), 6.81 (t, 7=7.43 Hz, 2 H), 7.19 (t, J=4.21 Hz, 1 H), 7.45 (d, 7=8.41 Hz，2 H)，7.58 (br. s·，1 H)，7.66 (d, /=4.89 Hz, 1 H)。m/z (ESI，正離子）568.8 (M+Na)+。GK-GKRP IC5〇 (結 合)=〇.17101^;〇1^〇1〇〇>£(：5。（1^]^8/]^8-2)=〇.287 #]^。 實例184 : 4-(((5>4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-1-(5-(2，2,2 -三敦-1-經基-1-(三敗曱基）乙基）-2-痛咬基）-2 -派唤 基）曱基）-3-(1-曱基乙基）-2-哌嗪酮
步驟1 :曱烷磺酸（(2R)-1，4-二苯甲基-2-哌嗪基）甲酯 158287.doc 450· 201238941 在〇°C下攪拌（i?)-(l,4-二苯甲基哌嗪-2-基）甲醇（4.00 g， 13.49 mmol ’ US2007/0088039)及亨尼格鹼（2.35 mL， 13.49 mmol)於CH2C12(27 mL)中之混合物且逐滴添加甲烷 磺醯氣（1.04 mL，13.49 mmol)。經由短的矽膠墊過濾反應 混合物，使用19:1 CH2C12 /Et2O(1000 mL)清洗。真空濃縮 濾液’同時溫度保持在25°C以下。乙醚添加至殘餘物中。 所得漿狀物置於音波器中1分鐘，經由燒結漏斗過濾且濃 縮濾液，得到白色固體甲烷磺酸（(2R)-1，4-二苯曱基-2-哌 • 嗪基）甲酯（4_42 g)。 步驟2 : 4-(((2R)-l，4-二苯曱基-2-哌嗪基）曱基）-3-(1-曱基 乙基）-2-旅嗓酮 曱烷磺酸（(2R)-1，4-二苯甲基-2-哌嗪基）甲酯（0.450 g， 1.202 mmol)與 3-異丙基派嘻-2-酿1(0.179 g，1.262 mmol， Chembridge(San Diego, CA))及碳酸斜（0.498 g，.3.60 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))組合於乙腈（5.46 mL)中且在130°C下加熱。1小時後，用EtOAc稀釋混合物 鲁 且藉由用 0.2 μιη微孔 Millex-FG濾紙（Millipore，Billerica， ΜA)過濾來移除固體。濃縮後，粗殘餘物藉由矽膠層析 (CH2C12 中 2.5-8.5% MeOH)來純化，得到4-(((2R)-l，4-二苯 甲基-2-哌嗪基）甲基）-3-(1-甲基乙基）-2-哌嗪酮（212 mg)。 步驟3 : 3-(1-曱基乙基）-4-((2R)-2-哌嗪基曱基）-2-哌嗪酮 4-(((2R)-l，4-二苯曱基-2-哌嗪基）曱基）-3-(1-曱基乙基）· 2-0底嗓酮（0.414 g，0.984 mmol)於乙醇（4.92 mL)中之溶液 置於N2氛圍下且饋入10%鈀/碳（活性碳上10% wt.(乾基）， 158287.doc -451 · 201238941 濕’德固赛型（Degussa type)(0.314 g，0.295 mmol， Sigma-Aldrich (St. Louis，MO)))。用氫氣淨化混合物且在 室溫下在氫氣氛圍（1 atm)下攪拌72小時。接著藉由用 Celite® (石夕藻土）墊過濾來移除固體，用Et〇H清洗，濃縮濾 液且產物未經進一步純化即用於下一步（23 8 mg)。 步驟4 : 3-(1-曱基乙基）_4_(((28)_4_((5_硝基_2_噻吩基）磺醯 基）-2-哌嗪基）甲基）_2·哌嗪酮 在室溫下向3-(1-曱基乙基）_4-((2R)-2-哌嗪基甲基）-2-哌 唤嗣（186 mg，0.774 mmol)及三乙胺（324 pL，2.32 mmol) 於CH2C12(5.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加5_硝基噻吩_2_ 續酿氯（190 mg，0.836 mmol，Enamine(Kiev，Ukraine))於 CH2C12(1 mL)中之溶液。攪拌溶液30分鐘，接著濃縮混合 物。殘餘物溶解於CH2C12中，先後用水與鹽水洗滌有機 物。乾燥合併之有機萃取物（Na2S〇4)，過濾且濃縮。殘餘 物溶解於MeOH中且通過AccuBond SPE SCX濾筒，用2 Μ 氨/MeOH溶離’得到3-(1-曱基乙基）_4-(((2S)-4-((5-硝基-2-°塞吩基）磺醯基）-2-哌嗪基）曱基）-2-哌嗪酮（263 mg)。 步驟5 : 3-(1-曱基乙基）_4-(((2S)-4-((5-确基-2-"塞吩基）續醢 基）-1-(5-(2,2,2-二氟^-1-經基-i_(三氟甲基）乙基）定基）_ 2-°底嗪基）甲基）·2-β底嗪_ 在20 mL小瓶中’ 3-(1-甲基乙基）-4-(((2S)-4-((5-硝基-2-噻吩基）磺醯基）-2-哌嗪基）甲基）-2-哌嗪酮（262 mg，0.607 mmol)、2-(2-氯嘧啶-5·基）-1,1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（170 mg ’ 0.607 mmol ’ 中間物D)及亨尼格鹼（323 pL，1.852 1582S7.doc -452- 201238941 mmol)溶解於二·»惡烧（3.77 mL)中。密封小瓶且在1〇〇。〇下擾 拌反應混合物12小時。冷卻至室溫後，混合物分配於水與 EtOAc之間。用Et〇Ac萃取水相且用鹽水洗滌合併之有機 相。乾燥有機相（Na2S04)，過濾且真空濃縮。粗殘餘物藉 由矽膠層析（梯度為己烷中40至100% EtOAc)來純化，得到 標題化合物（228 mg)。 步驟 6 : 4-(((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-1-(5·(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲 基）-3-(1-甲基乙基）_2-〇底嗪酮 3-(1-甲基乙基）-4-(((2S)-4-((5-硝基-2-噻吩基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基_1_(三氟曱基）乙基）_2_嘧啶基）_2_ 0辰嗪基）曱基）-2-哌嗪酮（228 mg，0.337 mmol)及鐵粉（94 mg ’ 1.69 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))組合於乙 酸（7.18 mL)中。在50°C下攪拌反應混合物1.5小時。混合 物冷卻至室溫且緩慢添加飽和NaHC03水溶液。用EtOAc分 配後’用EtOAc萃取水相（3次）。乾燥合併之有機萃取物 (Na2S〇4) ’過濾且真空濃縮，得到淺標色油狀物。粗產物 藉由矽膠層析（梯度為己烷中25至75% EtOAc)來純化，得 到非對映異構體之混合物，其經由製備型SFC(Chrialpak® ASH(21x250 mm，5 μιη)) ’ 用 30%含 20 mM NH3之甲醇中 液體C〇2，以65 mL/min之流速（40。〇溶離來分離，得到 >95%非對映異構體過量且純度>98%之兩種產物： 158287.doc 453 · 201238941
(3R)-4-(((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺酿基）-1-(5-(2,2,2-三 氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）-2-嘧咬基）-2-略。秦基）甲基）_ 3-(1-甲基乙基）-2-哌嗪酮；（3S)-4-(((2S)-4-((5-胺基-2-噻 吩基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）_ 2-响咬基）-2-〇辰嗓基）甲基）-3-(1-甲基乙基）_2-〇底嘻_。 第一溶離峰（第1號峰） NMR (400 MHz, CD3OD) 8=0.90 (d, J=6.65 Hz, 3 H), 1.03 (d，《7=6.85 Hz，3 H)，2.06 (dq，*7=12.94，6.64 Hz, 1 H)， 2.49 (td5 J=11.83, 3.52 Hz, 1 H), 2.58 (dd, /=11.54, 3.72 Hz, 1 H), 2.67-2.80 (m, 2 H), 2.86-2.96 (m, 2 H), 3.04 (dt, 7=12.32, 4.50 Hz, 1 H), 3.16-3:30 (m, 2 H), 3.35-3.42 (m, 1 H), 3.73 (d, 7=11.54 Hz, 1 H), 3.91 (d, /=11.74 Hz, 1 H), 4.70 (d, 7=13.11 Hz, 1 H), 4.97 (d, /=2.74 Hz, 1 H), 6.04 (d, J=4.11 Hz, 1 H), 7.21 (d, 7=4.11 Hz, 1 H), 8.56 (s, 2 H)。m/z (ESI，正離子）667.8 (M+Na)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.001 μΜ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS-2)=0.012 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰） !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.02 (d, J=6.65 Hz, 3 H), 1.07 (d, 7=6.85 Hz, 3 H), 1.15 (d, /=6.06 Hz, 2 H), 2.08-2.19 (m，i H)，2.35-2.53 (m，3 H)，2.57-2.69 (m，1 H)， 158287.doc -454- 201238941 2.79 (d, J=4.89 Hz, 1 H), 3.03-3.22 (m, 2 H), 3.33-3.40 (m, 1 H), 3.68 (d, 7=11.35 Hz, 1 H), 3.94 (d, /=11.93 Hz, 1 H), 4.73 (d, 7=13.69 Hz, 1 H), 4.94 (d, /=9.78 Hz, 1 H), 6.03 (d, 7=4.11 Hz, 1 H), 7.18 (d, /=4.11 Hz, 1 H), 8.56 (s, 2 H)。m/z (ESI，正離子）667.8 (M+Na)+ » GK-GKRP IC50 (結合）=0.001 μΜ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS-2)=0.025 μΜ 0 實例185 : 3-(1-甲基乙基）-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(5-(2,2,2 -二氣-1-經基_1_(二敗甲基）乙基）_2-嘴咬基）-2 -派 唤基）甲基）-2 -旅嗅嗣
步驟1 : 3-(1-曱基乙基）-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-2-哌 °秦基）甲基）-2-0底嗓_ 在室溫下向3-(1-曱基乙基）-4-((2R)-2-哌嗪基甲基）-2-哌 _ 嗓酮（〇.16l g ’ 0.670 mmol，實例 184)及三乙胺（0.290 mL，2.083 mmol)於二氣曱烷（5.82 mL)中之攪拌溶液中逐 滴添加 2-售吩確醯氣（0.138 g，0.756 mmol，Sigma_ Aldrich (St. Louis，MO))於CH2C12(1 mL)中之溶液。溶液攪拌3〇分 鐘，接著濃縮混合物。殘餘物再溶解於CH2C12中且先後用 水與鹽水洗滌。乾燥有機層（NazSO4)，過濾，且濃縮，得 到3-(1-曱基乙基）-4-(((2S)-4-(2-噻吩基續醮基）-2-哌嗪基） 甲基）-2-派嗪酮（242 mg)。 158287.doc -455 - 201238941 步驟2 : 3-(1-曱基乙基）-4_(((2S)-4-(2-嗟吩基續醯基）_ι·(5_ (2,2,2-三氟-1-經基-1-(三氟曱基）乙基）_2-啦咬基）_2_η底唤 基）甲基）-2-派嗪酮 向20 mL小瓶中添加3-(1-甲基乙基）-4-(((2S)-4-(2-0塞吩 基續酿基）-2- η底嘻基）甲基）-2- 0辰唤酮（0.24 g，0.62 mmol)、2-(2-氣嘧咬-5-基）-1，1，1，3,3,3-六氟_2-丙醇（〇_26 g，0.91 mmol ’ 中間物 D)、亨尼格鹼（0 33 mL，188 mmol)及二"惡烧（3.8 mL)。密封小瓶且在1〇〇。匚下授拌反應 混合物72小時。反應混合物冷卻至室溫，接著分配於水與 EtOAc之間。用EtOAc萃取水相（3次），用鹽水洗滌合併之 有機相’乾燥（NaJO4) ’過濾'且真空濃縮。粗殘餘物藉由 逆相層析（Phenomenex Gemini-NX 10 μ，ιιοΑ，AXIA填充 管柱 ’ 100x50 mm，60 mL/min，l〇 至 95% CH3CN/H20 (〇*1 % TFA)，10分鐘梯度）來純化。收集之溶離份分配於 CHAl2與飽和NaHC〇3水溶液之間，乾燥有機層 (Na2S〇4) ’過濾且濃縮，得到呈兩種異構體混合物形式之 標題化合物（0.017 g)。
(3R)-3-(i_ 甲基乙基）-4_(((2S)_4_(2_ 噻吩基磺醯基）_1(5_ (2,2’2-二氟-1-經基-1-(三氟曱基）乙基）_2· η密。定基）-2-b辰嗪 基）甲基）-2-哌嗪酮；（3S)-3-(l-甲基乙基）-4-(((2S)-4-(2-嗟 158287.doc •456· 201238941 吩基續酿基）-1-(5-(2，2,2-三氟-1-經基-1-(三敗甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）-2-哌嗪酮。 *H NMR (400 MHz, CDC13) 5=1.00 (d, 7=6.65 Hz, 3 H) 1.06 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 2.13 (dq, J=13.30, 6.65 Hz, 1 H) 2.41- 2.56 (m, 2 H) 2.64 (dd, J=12.91, 4.69 Hz, 1 H) 2.84 (d, J=13.69 Hz, 1 H) 3.01-3.10 (m, 2 H) 3.13-3.36 (m, 3 H) 3.42- 3.54 (m, 1 H) 3.85 (d, /=11.35 Hz, 1 H) 4.11 (d, •7=11.54 Hz, 1 H) 4.73 (d，《7=13.30 Hz, 1 H) 4.84-4.91 (m，1 • H) 5.97 (br. s., 1 H) 7.17 (dd, 7=4.79, 4.01 Hz, 1 H) 7.56-7.61 (m, 1 H) 7.65 (dd, /=5.09, 0.78 Hz, 1 H) 8.56 (s, 2 H)。m/z (ESI，正離子）652.7 (M+Na)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.001 μΜ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS-2)=0.016 μΜ。 實例 186 : 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-((苯基硫基）甲基）-4-(2-嗟吩基續醯基）-1-0底嗪基）苯基）-2-丙醇
向5 mL微波小瓶中添加甲烷磺酸（(2R)_4_(噻吩_2_基磺醯 基）-1-(4-(1，1，1-三氟-2-羥基丙·2_基）苯基）哌嗪·2·基）甲酯 (0.200 g，0.3 78 mmo卜中間物⑴、碳酸鉀（0105 g , 0.757 mmol)、苯硫酚（0.076 mL，〇·76 mmo卜 Aldrich (St. Louis, MO))及乙腈（3.0 mL)。密封小瓶且在Initiator微波反應器 158287.doc -457- 201238941 (Biotage AB，Inc” Uppsala，Sweden)中在 140°C 下加熱 4〇分 鐘。過濾反應混合物且濃縮濾液》粗產物藉由管柱層析 (40 g二氧化矽，己烷中10%至40%丙酮）來純化，得到呈兩 種異構體成合物形式之三氟_2_(4-((2R)-2-((笨基硫 基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）丙醇 (0-160 g)：
K3 (2S)-1，1，1-三氟 _2_(4_((2R)_2_((苯基硫基）曱基）_4_(2 噻吩 基續酿基）-1-哌嗪基）苯基）_2·丙醇、（2R)-1，1，1-三氟-2-(4- ((2R)-2-((笨基硫基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1 -哌嗪基） 本基）-2-丙醇。 !H NMR (300 MHz, CDC13) 8=7.65 (dd, 7=1.3, 5.1 Hz, 1 Η), 7.61 (dd, 7=1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.35 (d, 7=8.6 Hz, 2 H), 7-25 (s, 5 H), 7.17 (dd, 7=3.7, 5.0 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 4.19 (d, J=\l.7 Hz, 1 H), 3.90-3.75 (m, 2 H), 3.47-3.35 (m5 i H), 3.34-3.16 (m, 2 H), 2.90 (d, /=13.4 Hz, 1 H), 2.74-2.56 (m, 2 H), 2.29 (d, /=2.3 Hz, 1 H), 1.75 (d, •/=2.6 Hz, 3 H)。m/z (ESI，正離子）543.0 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.014 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS- 2)=0.024 μΜ 〇 實例1S7 : 1，1，1·三氟-2_(4-((2R)-2_((苯基磺醯基）甲基）-4- 158287.doc -458- 201238941 (2-噻吩基績醯基）-l-娘嗪基）苯基）_2_丙醇
向20 mL閃爍瓶中ι，ι，ι_三氟_2_(4-((2R)_2-((苯基硫基）曱 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-i_哌嗪基）笨基）_2_丙醇（〇15〇 g， 0.276 mmo卜實例186)於Ch2C12(3.0 mL)中之溶液中添加 • mCPBA(0.093 g > 0.420 mmol » Aldrich (St. Louis, MO)) 〇 在室溫下攪拌所得混合物1小時，接著分配於水（丨〇 mL)與 CH2C12(30 mL)之間。用 CH2Cl2(2xlO mL)萃取水層。合併 之有機萃取物經MgS〇4乾燥且濃縮》粗產物藉由管柱層析 (4〇 g二氧化矽，己烷中10-20% EtOAc)來純化，得到呈兩 種異構體混合物形式之1，1，1 -三氟-2-(4-((2R)-2-((苯基磺醯 基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1_哌嗪基）笨基）_2_丙醇 (0.080 g)。個別異構體使用製備型SFC分離。所用方法如 •下：（Chiralpak® AD-H 管柱（250 mmx21 mm，5 μΓη)，用 35%含20 mM氨之甲醇中65%液體C〇2溶離，流速為7〇 mL/min)。此方法得到>99%對映異構體過量之兩種化合 物。
158287.doc . 459 - 201238941 (2S)-1，1，1-三氟 _2-(4-((2R)-2-((苯基磺醯基）曱基）-4-(2-噻 吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇；（2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-((苯基磺醯基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1_哌嗪 基）笨基）-2-丙醇。 第一溶離峰（第1號峰） !H NMR (300 MHz, CDC13) δ=7.91-7.82 (m, 2 Η), 7.72-7.63 (m, 2 Η), 7.61 (dd, 7=1.2, 3.7 Hz, 1 Η), 7.59-7.50 (m, 2 Η), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.19 (dd, J=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.79 (d, 7=9.1 Hz, 2 H), 4.52 (d, /=8.6 Hz, 1 H), 4.21-4.10 (m, 1 H), 3.90-3.70 (m, 2 H), 3.46 (d, 7=12.3 Hz, 1 H), 3.09-2.94 (m, 2 H), 2.78 (dd, J=1.5, 11.7 Hz, 1 H), 2.63 (dt, J=3.4，11.5 Hz，1 H)，2.32 (s, 1 H)，1.75 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）575.0 (m+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）= 〇·〇41 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2) = 0.049 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰） !H NMR (300 MHz, CDC13) 6=7.92-7.84 (m, 2 H), 7.72-7-64 (m, 2 H), 7.61 (dd, J=1.3, 3.8 Hz, 1 H), 7.59-7.50 (m, 2 H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.19 (dd, J=3.7, 5.0 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 4.53 (d, J=9A Hz, 1 H), 4.15 (d, ^=11.8 Hz, 1 H), 3.91-3.68 (m, 2 H), 3.45 (d, J=12.6 Hz, 1 H), 3.10-2.92 (m, 2 H), 2.85-2.73 (m, 1 H), 2.63 (dt, J=3.4, 比5 Hz, 1 H)，2.33 (br. s·，1 H), 1.75 (s，3 H)。m/z (ESI, 正離子）575.0 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.059 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.052 μΜ » 158287.doc -460- 201238941 貫例 188 . 1，ΐ，ι_ 二氟 _2_(4 ((2R)_2_(((3 氣苯基）硫基）甲 基噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇
根據針對實例186所報導之程序，甲烷磺酸（(2R)_4_(噻 吩-2-基續酿基仏㈣以山三氟_2_羥基丙_2_基）苯基作 嗪_2_基）甲酯（中間物B)與3-氟苯疏酚（Aldrich，St. Louis， MO)反應，得到呈兩種異構體混合物形式之m —三氟 (4 ((2R) 2-(((3-氟苯基）硫基）曱基）_4_(2“塞吩基續醯基）」_ 派π秦基）本基）-2 -丙醇：
(2S)-1，1，1-三氟_2_(4_((2R)_2_(((3·氟苯基）硫基）甲基）冰(2 噻吩基磺醯基）-1_哌嗪基）苯基）_2_丙醇；（2RM，1，1_三氟 2-(4-((2R)-2-(((3_敦笨基）硫基）甲基）_4 (2_嗟吩基磺醯基) 1-略°秦基）笨基）-2-丙醇。 H NMR (3〇〇 MHz, CDC13) 6=7.66 (dd, 7=1.3, 5 〇 Hz χ H)，7 61 (dd，片.2, 3 7 Hz，1 H)，7.41 (d，·7=8.9 Hz，2 H) 7.25-7.14 (m，2 H)，7.03-6.80 (m，3 H)，6.67 (d，*/=9] Hz 2 158287.doc •461· 201238941 Η), 4.15 (dd, */—1.7, 11.5 Hz, 1 Η), 3,84 (t, 8 Hz 2 H) 3.44-3.18 (m，3 H)，2.91 (d，*/=14·2 Hz，1 H)，2.78-2 54 (m 2 Η), 2·31 (s, 1 H), 1.76 (d, J=l.〇 Hz，3 H)。m/z (ESI，正 離子）560·9 (M+H)、GK-GKRP IC5。（結合）=〇 112 μΜ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.043 μΜ 〇 實例189 : 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((3_氟笨基）磺醯基）甲 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）笨基）_2丙醇及丨丨丨三 氟-2-(4-((2R)-2-(((3-氟苯基）亞磺醯基）甲基）4(2噻吩基 續酿基）-1-°辰嗓基）苯基）-2 -丙醇
HO与 F3C
mCPBA
DCM
向20 mL閃爍瓶中U山三氟_2_(4_((2r) 2_(((3_氣苯基） 硫基）曱基）-4-(2_噻吩基磺醯基哌嗪基）苯基）_2-丙醇 (0.330 g’ 0.589 mmo 卜實例 188)於 CH2Cl2(3〇 虹）中之溶 mmol * Aldrich 液中添加3 -氣過氧笨曱酸（〇〇66 g，〇 η (St. Louis，MO))。在室溫下_所得混合物i5小時。反應 混合物分配於Et〇Ac(2〇 mL)與水（1〇扯）之間且用
EtOAc(2><10 mL)萃取水層。合併 σ 1汗之有機層經MgS04乾燥， 過濾，且濃縮·粗產物藉由營耘思4 T往層析（40 g矽膠，己烷中 158287.doc -462- 201238941 15至40% EtOAc)來純化以將混合物分成三個峰。 第一溶離峰（第1號峰）：三氟-2-(4-((2R)-2-(((3·氣笨 基）磺醯基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基>1-哌嗪基）苯基）丙醇
呈兩種異構體混合物分離：（2S)-1，1，1-三氟_2_(4_((2r) # 2-(((3-氟苯基）磺醯基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基。秦 基）苯基）-2-丙醇；（2R)-1，1，1-三 |t-2-(4-((2R)-2-(((3-氣笨 基）續酿基）甲基）-4-(2-°塞吩基確酿基）-1-派嘻基）笨基）_2_丙 醇。 NMR (300 MHz, CDC13) δ=7.72-7.64 (m，2 H)，7.61 (dd，*7=1.2, 3.7 Ηζ，1 Η)，7-59-7.50 (m，2 Η)，7.47-7.32 (m， 3 Η), 7.19 (dd, 7=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 2 H), 4.51 (br. s.} 1 H), 4.12 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 3.90-3.73 • (m, 2 H), 3.46 (d, J=11.8 Hz, 1 H), 3.09-2.95 (m, 2 H), 2.82 (d, /=10.7 Hz, 1 H), 2.65 (dt, J=3A, 11.4 Hz, 1 H), 2.31 (br. s., 1 H), 1.76 (s，3 H)。m/z (ESI,正離子）593.0 (M+H)+ » GK-GKRP IC50 (結合）=0.374 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.235 μΜ。 158287.doc • 463 · 201238941
(2S)-1，1’1-三氟-2-(4_((2R) 2 (((3·氣苯基）(s)亞確酿基）甲 基）-4-(2-噻吩基磺醞基）_卜哌嗪基）苯基）2丙醇，（2s)_ l’l’l-三1-2-(4-((2私2_(((3_氟苯基）_(R)_亞確醯基）甲基）_ 4-(2-噻吩基磺醯基）、u哌嗪基）苯基）2丙醇；（2r)丨丄卜 三氟-2-(4-((2R)-2-(((3_氣苯基）·⑻亞磺醯基）甲基）4 (2-噻吩基磺醯基）-1·哌嗪基）苯基）-2-丙醇；^幻-丨山卜三氟· 2-(4_((2R)-2-(((3-氟苯基）_(R)_亞磺醯基）甲基）_4_(2_噻吩基 項醯基）-1-略。秦基）苯基）_2_丙醇。 第二溶離峰（第2號峰）（兩種亞砜異構體之混合物） *H NMR (300 MHz, CDC13) 6=7.70 (dd, 7=1.2, 5.0 Hz j H), 7.64 (dd, 7=1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.52-7.39 (ms 3 H) 7 38- 7.29 (m，2 H)，7.24-7.10 (m, 2 H)，6.86-6.75 (m，2 h) 4 51 (d, J=ll.l Hz, 1 H), 4.21 (dd, /=2.0, 11.9 Hz, 1 H), 3 88 (d */=12.4 Hz，1 H)，3.56-3.38 (m，2 H)，3.15 (dt，7=3.4, n 9 Hz，1 H)，2.91 (d，/=11.8 Hz，1 H)，2.78-2.61 (m，2 H) 2 36 (d，·7=5.4 Hz，1 H)，1.75 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）577 〇 158287.doc -464- 201238941 (M+H)+ 〇 GK-GKRP IC50 (結合)=0.717 μΜ。 第三溶離峰（第3號峰）（兩種亞砜異構體之混合物） JH NMR (300 MHz, CDCI3) 6=7.64 (dd, J-1.2, 5.0 Hz, 1 H), 7.60-7.53 (m, 1 H), 7.53-7.45 (m, 3 H), 7.43-7.32 (m, 2 H), 7.25-7.19 (m, 1 H), 7.15 (dd, /=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 4.56 (br. s., 1 H), 3.77 (d, 7=10.5 Hz, 1 H)，3.63 (d，*7=13.6 Hz，1 H), 3.44-3.28 (m，2 H)，3.19 (d，
7=6.0 Hz, 2 H), 2.79-2.57 (m, 2 H), 2.37 (br. s., 1 H), 1.76 • (s, 3 H) 0 m/z (ESI,正離子）577.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.535 μΜ。 實例 190 : 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((4-氟苯基）硫基）曱 基）-4-(2-噻吩基績醯基）_1-派嗪基）苯基）_2_丙醇
F-^~SH K2C03, MeCN
根據針對實例186所報導之程序，曱烷磺酸（(2R)_4_(噻 吩-2-基磺醯基三氟·2_羥基丙_2_基）苯基）哌 嗪-2-基）甲酯（中間物Β)與4_氟苯硫酚（Alddch，^ MO)反應’㈣呈兩種異構體渡合物形式之Μ,三氣-2· (4-((2R)-2-(((4-氟苯基）硫基）甲基喧吩基磺醯基丄_ 哌嗪基）苯基）-2·丙醇。 158287.doc 465· 201238941
(2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((4-氟苯基）硫基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）·2-丙醇；（2R)-1，1,1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((4-氟苯基）硫基）曱基）_4_(2-噻吩基磺酿基）-1-痕嗓基）苯基）-2-丙醇。 !H NMR (300 MHz, CDC13) 6=7.66 (dd, 7=1.3, 5.0 Hz, 1 H), 7.61 (dd, 7=1.3, 3.8 Hz, 1 H), 7.35 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 7.18 (dd, /=3.7, 5.0 Hz, 1 H), 7.02-6.91 (m, 2 H), 6.57 (d, J=9A Hz, 2 H), 4.17 (d, 7=11.3 Hz, 1 H), 3.89-3.71 (m, 2 H), 3.43-3.34 (m, 1 H), 3.32-3.15 (m, 2 H), 2.84 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 2.75-2.55 (m, 2 H), 2.30 (d, J=l.9 Hz, 1 H), 1.75 (d, 7=1.8 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離子）561.1 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）= 0.030 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS- 2)=0.015 μΜ。 實例191 : 1，1，卜三氟-2-(4_((2R)_2-(((4-氟笨基）橫醯基）甲 基）-4-(2-°塞吩基績醯基）-1-派嗪基）苯基）_2_丙醇 及1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((4-氟苯基）亞磺醯基）曱基）_4_ (2-嗟吩基續醢基）·1-ί底嘻基）苯基）_2_丙醇 -466 * 158287.doc 201238941
HO p-H3
F HO H〇
F 根據針對實例189所報導之程序 2-(((4-敦苯羞）硫基）甲基）“ ’ U’1·三氟-2-(4-((2R)- 苯基）-2-丙醇（實例190)與3_塞吩基磺醯基哌嗪基）
Louis，MO)反應，得到硬（兩種異^本甲酸（Aldrich，St. 種異構體之混合物）之混合物。'體Μ合物）與亞叫四 第一溶離峰（第1號峰）：Μ ’一氣-2-(4-((2R)_2-(((4-氟苯 土）績酿基）曱基)·4柄吩基韻基)小料基)苯基)_2_丙醇 ο \ Μ N-S / 6
H〇A
Η0-
f3cT 'S%〇
(2RKU-三氣-2-(4_((2R).2_(((4_氟笨基）續醯基）甲基）_4_ (2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）丙 呼，（2S)-1，1，1-三 氟-2-(4-((2R)-2-(((4-氟苯基）磺醯基）甲基 ^ 土-嗟吩基續 酿基）-1·派w秦基）苯基）-2·丙醇。 *H NMR (300 MHz, CDC13) 6=7.88 (dd , ； J-5.0, 8.3 Hz, 2 H), 7.68 (dd, J=1.3, 5.0 Hz, 1 H), 7.61 (dd r ㈣，《7=1.2, 3.8 Hz，1 158287.doc -467- 201238941 H)，7.43 (d，·7=8.8 Hz，2 Η), 7.25-7.13 (m，3 H)，6 83 (d J=8.0 Hz, 2 H), 4.53 (d, 7=9.1 Hz, 1 H), 4.18-4.07 (m { H) 3.89-3.72 (m，2 H)，3.45 (d，J=13.3 Hz，1 H)，3.09-2 92 (m 2 H)，2.80 (d，*7=10.2 Hz, 1 H)，2.64 (dt，J=3.5, u 6 Hz j H)，2.31 (s，1 H)，1.76 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）593」 (M+H)+ » GK-GKRP IC5。（結合）=0.177 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.166 μΜ »
(2S)-1，1，1-三氟-2-(4_((2R)-2-(((4-氟苯基）-(s)-亞磺醯基）甲 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）笨基）_2·丙醇；（2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((4-氟苯基）-(R)_亞磺醯基）曱基）_ 4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2丙醇；（2R)111_ 二氟 _2-(4-((2R)-2-(((4-氟笨基亞磺醯基）甲基）·4_(2_ 噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）笨基）_2_丙醇；三氟· 2-(4-((2R)-2-(((4-氟笨基亞磺醯基）曱基）4 (2噻吩基 磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇。 158287.doc -468. 201238941 第二溶離峰（第2號峰）（兩種亞砜異構體之混合物） *H NMR (300 MHz, CDC13) 5=7.70 (dd, J=1.2, 5.0 Hz, 1 H), 7.64 (dd, /=1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.61-7.53 (m, 2 H), 7.43 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 7.24-7.13 (m, 3 H), 6.84 (d, 7=8.9 Hz, 2 H), 4.51 (d, 7=8.8 Hz, 1 H), 4.20 (d, 7=12.0 Hz, 1 H), 3.87 (d, 7=10.7 Hz, 1 H), 3.49 (d, /=12.1 Hz, 1 H), 3.41 (dd, 7=11.0, 12.9 Hz, 1 H), 3.15 (dt, /=3.4, 11.9 Hz, 1 H), 2.91 (d, /=11.5 Hz, 1 H), 2.79-2.60 (m, 2 H), 2.40 (br. s., 1 H), 1.75 (s，3 H) » m/z (ESI,正離子）577.0 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.425 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.252 μΜ ° 第三溶離峰（第3號峰）（兩種亞砜異構體之混合物） *H NMR (300 MHz, CDC13) 8=7.68-7.57 (m, 3 H), 7.53- 7.43 (m, 3 H), 7.31-7.28 (m, 1 H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 7.16 (dd, J=3.7, 5.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 4.53 (br. s., 1 H), 3.77 (d, 7=11.0 Hz, 1 H), 3.61 (d, /=13.2 Hz, 1 H), 3.43 (d, «7=11.4 Hz，1 H)，3.38-3.25 (m，1 H)，3.24-3.06 (m， 2 H)，2.77-2.56 (m，2 H)，2.39 (br. s·, 1 H)，1.76 (s, 3 H)。 m/z (ESI,正離子）577.3 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結 合）=0.259 μΜ ； GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.262 μΜ。 實例 192 . N-(((2S)-4-(2 -°塞吩基罐酿基）·1_(4-(2,2,2-二敗-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-3-°比啶磺醯胺 158287.doc •469- 201238941
ΝΗ,,ΜβΟΗ 步驟1
ct~|^Q| 1)亨尼格鹼. HN-S·
DCM.DMAP ^MeOKK^ 步驟2 步驟1 : 2-(4-((2S)-2-(胺基曱基）_4_(2_嗔吩基續醯基）_1_0辰 嗪基）苯基）-1，1,1-三氟-2-丙醇 向20 mL·微波小瓶中添加曱烷磺酸（(2R)_4_(噻吩_2_基磺 醯基）-1-(4-(1，1，1-三氟·2_羥基丙_2·基）苯基）哌嗪-2-基）甲 酯（1.0 g’ 1.9 mmol，中間物Β)及2 Μ氨之甲醇溶液（9.5 mL，19 mmol，Aldrich (St_ Louis，ΜΟ))。密封小瓶且在 Initiator微波反應器（Biotage AB, Inc.，Uppsala，Sweden)中 在140°C下加熱30分鐘。濃縮反應混合物且粗產物藉由管 柱層析（80 g矽膠’首先i〇〇〇/〇 ch2C12，接著CH2C12中2至 5% 2 Μ NH3)來純化，得到呈白色泡洙狀之2_(4_((25)_2_ (胺基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）4-哌嗪基）苯基）三 氟-2-丙醇（0.540 g)。 步驟 2 : N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_l_(4-(2,2,2-三氟-l-羥基-l-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-3-n比啶磺醯胺 向2-(4-((2S)-2-(胺基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪 基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇（0.130 g，0.289 mmol)於 CHzChp.O mL)中之溶液中添加4-二曱基胺基吡啶（7.0 mg，0.062 mmol，Aldrich (St. Louis, MO))、3-吡啶磺醯 氯（0.077 g，0.43 mmo 卜 WAKO(Richmond，VA))及二異丙 基乙胺（0.50 mL，2.9 mmol)。在60。(3下加熱反應混合物30 分鐘。接著真空移除溶劑，殘餘物溶解於Me〇H(5.0 mL) 158287.doc -470- 201238941 中，接著添加碳酸鉀（0.240 g，174 mm〇l)。在6(rc下加熱 反應混合物1小時。接著真空移除溶劑。殘餘物分配於水 (20 mL)與 CH2C12(40 mL)之間。用（：112(：12(2><20 mL)萃取水 層。合併之有機萃取物經MgS〇4乾燥，過濾，且濃縮。粗 產物藉由管柱層析（24 g矽膠，首先1〇〇%，接著ch2C12中 5%至8% 2 Μ ΝΑ之MeOH溶液）來純化，得到呈兩種異構 體混合物形式之N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1·(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-3-。比啶磺 ❿ 醯胺（0.120 g):
N-(((2S)-4-(2·噻吩基磺醯基）-l-(4-((lR)-2,2,2-三氟-1-羥 基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-3-°比啶磺醯胺；N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-((1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-3-«比啶磺醯胺。 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ=8.71 (d, 7=4.4 Hz, 1 Η), 8.58 (d, /=13.2 Hz, 1 H), 8.04 (dd, 7=1.7, 8.0 Hz, 1 H), 7.69 (dd, /=1.2, 5.0 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.54 (dd, /=3.1, 8.8 Hz, 2 H), 7.42 (dd, J=4.9, 8.0 Hz, 1 H), 7.20 (dd, 7=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 5.19 (br. s., 1 H), 4.27-4.13 (m, 1 H), 3.81 (t, 7=9.4 Hz, 1 H), 3.68 (br. s., 1 H), 3.42-3.31 (m, 1 H), 3.30-3.08 (m, 2 H), 2.71-2.71 (m, 1 H), 3.01-2.65 (m，3 H)，1.79 (s, 3 H)。m/z 158287.doc • 471· 201238941 (ESI，正離子）591.2 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.103 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.126 μΜ。 實例 193 : N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）苯磺醯胺
hoVO-nQ-Ι-Ο ho f3c Ο Θ 1)亨尼格驗， F3'
\ DCM,DMAP NH2 2) MeOH. K2COs 根據針對實例192步驟2所述之程序，2-(4-((2S)-2-(胺基 曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）•三氟-2-丙 醇（貫例192[步驟1])與苯續醢氣（Aldrich, St. Louis，MO)反 應，藉由矽膠管柱層析（24 g，己烷中ι〇至40%丙酮）純化 後’得到呈兩種異構體混合物形式之N-(((2S)-4-(2-噻吩基 續醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基哌嗪 基）甲基）苯磺醯胺。
N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lR)-2,2,2-三氟-1-羥 基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）苯磺醯胺；]si-(((2S)-4-(2-0塞吩基確醢基）-1-(4-(( lS)-2,2,2-三氣-1-經基-1-曱基 乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）笨磺醯胺。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5=8.08 (dd, J=1.2, 5.0 Hz, 1 H), 7.93 (br. s., 1 H), 7.77-7.66 (m, 3 H), 7.65-7.56 (m, 1 158287.doc -472· 201238941 Η), 7.55-7.45 (m, 2 Η), 7.36 (d, /=8.6 Hz, 2 Η), 7.31 (dd, J=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.83 (d, 7=8.3 Hz, 2 H), 6.34 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 4.08 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 3.79 (d, 7=11.3 Hz, 1 H), 3.63-3.44 (m, 2 H), 3.19-2.95 (m, 2 H), 2.55 (br. s., 1 H), 2.45-2.31 (m, 1 H)，1.62 (s，3 H)。m/z (ESI,正離子）590.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0.284 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.374 μΜ 0 實例194 : 2-(4-((2S)-2-((雙（1-甲基乙基）胺基）甲基）-4-(2-• 噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-1,1,1-三氟-2-丙醇
向5 mL微波小瓶饋入含甲烷磺酸（(2R)-4-(噻吩-2-基磺醯 基）-1-(4·(1，1，1-三氟-2-羥基丙-2-基）苯基）哌嗪-2-基）甲酯 (0.200 g ’ 0.378 mmol，中間物 Β)、二異丙胺（0.077 g， 0.757 mmol)、碳酸鉀（0.105 g，0.757 mmol)之 3 mL MeCN。密封小瓶且在Initiator微波反應器（Biotage AB， Inc.，Uppsala，Sweden)中在140°C下加熱30分鐘。過濾反應 混合物且濃縮濾液。粗產物藉由矽膠管柱層析（4〇 g石夕膠， 己烷中10%至40% EtOAc)來純化’得到呈兩種異構體混合 物形式之2-(4-((2S)-2-((雙（1-甲基乙基）胺基）曱基）_4_(2_噻 吩基確醯基）-1-。底嗓基）苯基）-1,1,1-三氟_2_丙醇（0.130 g)。 158287.doc -473- 201238941
(2R〇_2<4-((2S)-2·((雙（ι_曱基乙基）胺基）甲基）-4-(2-噻吩基 續酿基派嗪基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇；（2S)-2-(4-((2S)-2-((雙（1-甲基乙基）胺基）甲基）_4_(2_噻吩基磺醯基）_ I-0底嗪基）苯基）-1，1，丨_三氟_2_丙醇。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8=8.08 (dd, 7=1.3, 5.0 Hz, 1 Η), 7.68 (dd, 7=1.3, 3.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, 7=8.6 Hz, 2 H), 7.31 (dd5 J=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 3.93 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 3.86 (d, 7=10.7 Hz, 1 H), 3.61 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 3.46 (d, 7=13.3 Hz, 1 H), 3.23-3.09 (m} 1 H), 2.98 (quin, /=6.6 Hz, 2 H), 2.83-2.70 (m, 1 H), 2.43 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 2.38-2.28 (m, 1 H), 2.22 (d, /=11.1 Hz, 1 H), 1.61 (s, 3 H), 1.03-0.92 (m, 6 H), 0.88- 0.77 (m，6 H)。m/z (ESI,正離子）534.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.205 μΜ ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS-2)=0.179 μΜ。 實例195 : N-(l-曱基乙基）-N-(((2R)-4-(2·噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1_甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基）曱基）甲 烷磺醯胺
步驟1 : 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((l-曱基乙基）胺基）甲基）_ 158287.doc • 474· 201238941 4-(2-噻吩基磺醯基）_1_哌嗪基）苯基）_2_丙醇 向20 mL微波小瓶中添加甲烷磺酸（(2R)-4-(噻吩-2-基磺 醯基）-1-(4-(1,1,1-三氟-2-羥基丙_2·基）苯基）哌嗪-2-基）曱 酯（1.0 g，1.9 mmol ’ 中間物B)、異丙基胺（2.5 mL，28 mmo卜 Aldrich (St. Louis，MO))及MeOH(10_0 mL)。密封 小瓶且在 Initiator微波反應器（Biotage AB，Inc” Uppsala， Sweden)中在140°C下加熱30分鐘。冷卻至室溫後，濃縮反 應混合物且粗產物藉由管柱層析（8〇 g妙膠，首先1〇〇〇/〇 φ CH2C12，接著 2 至 5% 2 Μ NH3 之 MeOH溶液/CH2C12)來純 化，得到呈白色泡沫狀之1，1}1-三氟_2_(4_((28)_2_(((1_曱 基乙基）胺基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_ι_哌嗪基）苯基）·2_ 丙酵（0.720 g)。 步驟2 · N-(l-曱基乙基）-n_(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）_ι· (4-(2,2,2-三氟-1-羥基甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）甲 烷磺醯胺 向l1，1-三氟_2-(4-((2S)-2-(((l-曱基乙基）胺基）曱基）-4-• (2_噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇（0.150 g，〇 3〇5 mmol)於CH2C12(5.0 mL)中之溶液中添加4_二甲基胺基吡啶 (7.5 mg，0.062 mmol)、甲烷磺醯氣（〇 〇5 社，〇 61 mmol ’ Aldrich (St· Louis，MO))及亨尼格驗（〇 2 mL，〇 9 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2〇分鐘，接著真空移除 溶劑。粗產物藉由管柱層析（4〇 g二氧化矽，己烷中至 30。/。丙酮)來純化’得到呈兩種異構體混合物形式之n_(i_ 甲基乙基）-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基三氟- 158287.doc -475· 201238941 羥基1甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）曱烷磺醯胺 (0.110 g):
N-(1_甲基乙基）-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-i_(4-((1R)-2,2,2-三氟-1、羥基_丨_曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）曱基）甲烷 續酿胺；N-(l-甲基乙基）_N_(((2R)_4_(2_嗟吩基磺醯基）小 (4-((lS)-2,2,2-三氟d•羥基甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲 基）甲烷磺醯胺。 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 = 8.08 (dd, J=1.3, 5.0 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.36 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 7.30 (dd, 7=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.90 (d, 7=8.9 Hz, 2 H), 6.32 (d, 7=1.6 Hz, 1 H), 4.38 (br. s., 1 H), 3.82 (quin, J=6.7 Hz, 1 H), 3.75-3.47 (m, 3 H), 3.44-3.32 (m, 1 H), 3.19-3.03 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.54 (d, 7=3.8 Hz, 1 H), 2.35 (dt, 7=3.1, 11.1 Hz, 1 H), 1.60 (s, 3 H), 1.21 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.16- 1.03 (m，3 H)。m/z (ESI，正離子）570.1 (m+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.028 μΜ ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS- 2)=0.057 μΜ ° 實例196 : N-(l-曱基乙基）-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-i_ (4-(2,2，2-三氟-1-經基-1-甲基乙基）苯基）_2-〇底嗪基）曱基）乙 醯胺 158287.doc -476· 201238941
向1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((l-甲基乙基）胺基）曱基）_4-(2-嗟吩基磺醯基•哌嗪基）苯基）_2_丙醇（〇 15〇 g，〇 3〇5 mmo卜實例195步驟1：^cH2Cl2(5.0 mL)中之溶液中添加4_ 二甲基胺基吡啶（7.46 mg，0.061 mmol)、乙醯氯（〇·〇43 mL ’ 0.610 mm〇i)、亨尼格鹼（0.159 mL，0.915 mmol)。在 φ 室溫下攪拌所得混合物。2〇分鐘後，濃縮溶劑且粗產物藉 由管柱層析（24 g二氧化矽，己烷中10%至40%丙酮）來純 化’得到呈兩種異構體混合物形式之N-(l-曱基乙基 (((28)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2_三氟-1-羥基-1-曱基 乙基）笨基）-2-哌嗪基）甲基）乙醯胺。
N-(l-曱基乙基）-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-((1r)_ 2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）乙酿 胺；N-(l-甲基乙基）-N-(((2S)-4-(2-°塞吩基續醯基 ((lS)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基） 乙醯胺。 NMR (300 MHz，CDC13) δ=7.72-7.62 (m，1 H)，7.56 (dd，*7=1.2, 3.8 Hz, 1 Η)，7·43 (d，*7=8.0 Ηζ，2 Η)，7.18 (dd *7=3.9, 4.9 Ηζ，1 Η)，6.99 (br. s·，2 Η)，4.86 (br. s.，1 Η) 158287.doc -477- 201238941 3.96 (td，《/=6.7，13.4 Hz，1 H)，3.74 (d，/=11.0 Hz，2 H)， 3.63-3.54 (m, 1 H), 3.48-3.38 (m, 2 H), 3.28 (dd, J=8.1, 13.7 Hz, 1 H), 2.57 (br. s., 2 H), 2.36 (br. s., 1 H), 2.08 (s, 3 H), 1.73 (s, 3 H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.08 (d, 7=6.7 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離子）534.1 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.466 #]^;〇1<：-〇〖1〇>[(：5。（1^1^3/1^8- 2)=0·391 μΜ。 實例197 : N-(l-曱基乙基）-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醢基）_卜 (4-(2,2,2·三氟-1-羥基-1·甲基乙基）苯基）-2_哌嗪基）曱基）苯 續酿胺
向1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((i_曱基乙基）胺基）曱基）_4 (2-噻吩基磺醯基哌嗪基）苯基丙醇（〇 15〇 〇
。2小時後’ 等後，濃縮混合物且粗產物藉 ’己院中10%至40%丙_)來純 、物形式之N-(l-甲基乙基）_义 -(4-(2,2,2-三敗-1-經基·ΐ -甲基 由管柱層析（4〇 g二氧化矽，己 化，得到呈兩種異構體混合物 嗟吩基續醯基）_ 管柱層析（40 g二氧化矽，己烷中 g’ 〇·610 _〇1)及亨尼格驗（0.159 mL 皿下攪拌所得混合物。2小時後，濃 由管柱層； 158287.doc -478- 201238941 乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）苯磺醯胺（0.176 g)。
N_(l_甲基乙基）-N-(((2R)-4-(2 -嘆吩基績酿基）-1-(4-((1 2,2,2 -二氣-1-經基-1-甲基乙基）苯基）_2 -略。秦基）甲基）苯續 醯胺；N-(l-甲基乙基）-N-(((2R)-4-(2_噻吩基磺醯基）_i_(4_ ((lS)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基） 苯續醯胺。 NMR (300 MHz, CDC13) δ=7_69 (dd，《7=1.2, 5.0 Hz，1 H)，7.64-7.45 (m，6 H)，7.43-7.33 (m，2 H)，7.21 (dd，《/=3.8,
5.1 Hz, 1 H), 7.11 (br. s., 2 H), 4.86 (d, 7=5.6 Hz, 1 H) 4.20-3.93 (m，2 H)，3.77 (d，/=11.1 Hz，1 H)，3.47 (d， 7=12.4 Hz, 1 H), 3.39-3.17 (m, 2 H), 2.89-2.78 (m, 1 H), 2.74 (dd, 7=3.2, 6.9 Hz, 1 H), 2.65-2.47 (m, 1 H), 2.36 (d, /=2.5 Hz, 1 H), 1.80 (s, 3 H), 1.25 (dd, 7=1.4, 6.8 Hz, 3 H), 0.67 (dd, J=1.5, 6.7 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離子）632.0 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.215 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.080 μΜ。 實例198 : N-(l-曱基乙基）-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）· 3-吡啶磺醯胺 158287.doc -479- 201238941 HO f3«
向1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((l-甲基乙基）胺基）甲基）4_ (2-噻吩基磺醯基）_丨_哌嗪基）苯基）_2丙醇（〇 ι〇〇旦，〇 2〇3 mmo卜實例195步驟〇爪“中之溶液中添加‘ 一甲基胺基吡啶（0.005 g，〇 〇61 mm〇1)、η比咬_3續酿氯 (0.072 g，0.407 mm〇i , WAKO(Richmond，VA))及亨尼格驗 (〇·1〇6 mL，0.610 mm〇l)。在室溫下2小時後，移除溶劑且 粗產物藉由管柱層析（4〇 g二氧化矽，己烷中2〇至4〇%丙 酮）來純化，得到呈兩種異構體混合物形式之N_(丨_甲基乙 基）-N-(((2R)_4_(2-噻吩基磺醯基）_丨_(4_(2,2,2-三氟-1 -羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）_3_D比啶磺醯胺（〇 12〇 g)。
'Λ3 N-U -甲基乙基）-N-(((2R)-4-(2-嗟吩基續醯基）_i_(4-((ir)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）·2·哌嗪基）甲基）_3 〇比 咬磺醯胺；N-(l-甲基乙基）_n_(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-((1 S)-2,2,2-三氤-1-羥基_ι_甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基） 曱基）-3-。比咬續酿胺。 !H NMR (300 MHz, CDC13) 5=8.71-8.60 (m, 1 Η), 8.25 158287.doc •480· 201238941 (br. s.，1 H)，7.95 (s，1 H)，7.93-7.84 (m，1 H)，7.71 (d 7=5.0 Hz, 1 H), 7.68-7.54 (m, 3 H), 7.42-7.31 (m, i H) 7.25-7.18 (m, 1 H), 7.08 (br. s., 2 H), 4.74 (t, 7=10.4 Hz, l H)，4.28-4.11 (m，1 H)，3.98 (d，/=11.0 Hz，1 H)，3.80 (d •7=10.8 Hz，1 H), 3.41-3.15 (m，3 H)，2.82 (br. s.，i H) 2.72-2.46 (m, 2 H), 1.80 (s, 3 H), 1.32 (dd, /=2.8, 6.9 Hz, 3 H), 0.80 (dd, «7=2.9，6.7 Hz，3 H)。m/z (ESI,正離子） 633.1 (M+H)+。GK-GKRP iC5〇 (結合）=0.108 μΜ; GK- • GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=〇.177 μΜ。 實例199 : 2-(4-((2S)-2-((環丙基胺基）甲基）-4-(2-噻吩基確 醯基）-1-哌嗪基）苯基）-1,1，1_三氟-2-丙醇
OMs t>-NH2
MeOH
向20 mL微波小瓶饋入曱烷磺酸（(2R)-4-(噻吩-2-基磺醯 基）-1-(4-(1，1，1-三氟-2-羥基丙-2-基）苯基）哌嗪-2-基）甲酯 (1.0 g，1·9 mmol，中間物 B)、環丙胺（4.0 mL，57 mmol， Alfa Aesar(Ward Hill，ΜΑ))及MeOH(10.0 mL)。密封小瓶 且在 Initiator 微波反應器（Biotage AB, Inc., Uppsala,
Sweden)中在140°C下加熱30分鐘。冷卻至室溫後，濃縮反 應混合物且粗產物藉由管柱層析（120 g二氧化矽，2至8% 2 Μ NH3之Me〇H溶液/CH2C12)來純化，得到呈兩種異構體 混合物形式之2-(4-((2S)-2-((環丙基胺基）曱基）-4-(2-噻吩 158287.doc •481 - 201238941
基績酿基）-1-0底嗓基）苯基）-l，l，l-三氟_2 •丙醇（0.613 g)。 HO
(2R)-2-(4-((2S)-2-((環丙基胺基）甲基）_4_(2-售吩基續酿 基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇；（2S)-2-(4-((2S)-2- ((環丙基胺基）甲基）-4-(2-嗟吩基績醯基）_ι_α底嗪基）笨基）_ 1，1，1-三氟-2-丙醇。 Ή NMR (300 MHz, CDC13) 8=7.64 (dd, J=1.2, 5.0 Hz, 1 H), 7.57 (dd, «/-1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.43 (d, /=8.6 Hz，2 H) 7.17 (dd, 7=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 3.97. 3.84 (m, 2 H), 3.76 (d，《7=11.3 Hz，1 H)，3.55-3.41 (m, l h) 3.30 (dt，《7-3.4，12.0 Hz，1 H)，3.11 (dd，《7=9.5，12.3 Hz，1 H)，2.78 (dd，《7=3.9，12.4 Hz，1 H>，2.70-2.51 (m，2 H)， 2.43-2.23 (m, 1 H)，2.16-2.07 (m，1 H)，1.75 (s，3 H), 0.43 (q, «7=5.7 Hz, 2 H), 0.38-0.23 (m, 2 H) 〇 m/z (ESI，正離子） 490.0 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.713 μΜ » 實例200 : N-環丙基-N-(((2R)-4_(2-嗔吩基磺醯基丨小㈠-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）·2·〇底嗓基）曱基）甲烧 續酿胺 HO F3丨
158287.doc -482· 201238941 向2-(4-((2S)-2-((環丙基胺基）甲基）_4-(2-<·塞吩基罐酿基）-I-0辰嗪基）苯基三氣-2-丙醇（0.130 g，0.258 mmol， 貫例199)於CH2C12(5.0 mL)中之溶液中添加4_二曱基胺基 0比咬（0.006 g ’ 0.052 mmol)、曱烷磺醯氯（0.059 g，0.516 mmol)及予尼格驗（0.135 mL，0.774 mmol)。在室溫下20分 鐘後，濃縮溶劑且粗產物藉由管柱層析（4〇 g矽膠，己烷中 10至30%丙酮）來純化，得到呈兩種異構體混合物形式之N_ 環丙基-N-(((2R)-4-(2-〇塞吩基績醯基）_i_(4_(2,2,2-三氟-1-• 羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）曱烷磺醯胺（o.loo
N-環丙基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）_i_(4-((1R)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）·2-哌嗪基）曱基）甲烷磺醯 參 胺；N-環丙基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lS)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）甲烷 項醯胺。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ=7.67 (dd, 7=1.3, 5.0 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.45 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 7.19 (dd, J=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, 7=8.0 Hz, 2 H), 4.56 (br. s., 1 H), 3.88 (d, 7=11.7 Hz, 1 H), 3.78 (d, /=11.0 Hz, 1 H), 3.63-3.51 (m, 1 H), 3.51-3.28 (m, 3 H), 2.85 (s, 3 H), 158287.doc -483· 201238941 2.73-2.49 (m, 2 Η), 2.42 (tt, 7=3.7, 6.9 Hz, 1 H), 2.30 (s, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 1.04 (dd, J=3.9, 6.2 Hz, 1 H), 0.99-0.67 (m，3 H)。m/z (ESI,正離子）568.0 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）= 0.026 μΜ ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS-2)=0.039 μΜ。 實例201 : N-(2-甲基丙基）_N_(((2S)_4_(2_噻吩基磺醯基）+ (4-(2,2,2-三氟-1-羥基u-甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）曱 烷磺醯胺 此化合物根據針對實例195所述之流程合成。曱烷磺酸 ((2R)-4-(噻吩-2-基續酿基）三氟_2_羥基丙-2-基）苯基）°底唤-2-基）曱酯（中間物B)與異丁胺（Aidrich，St. Louis，MO)反應，接著形成磺醯胺（使用MsC1)，得到呈兩 種異構體混合物形式之丨丨卜三氟_2_(4_((2S)_2_(((2甲基 丙基）胺基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醢基哌嗪基）笨基）_2_丙 醇。
< 9 \ N—S— >-"〇 N-(2-曱基丙基）-N_(((2s)_4_(2_噻吩基磺醯基）^(4 ((^)-2,2,2-三氟-1-羥基甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）曱烷 磺醯胺；N-(2-甲基丙基）_N-(((2S)_4_(2·噻吩基磺醯基）_卜 (4-((lS)-2,2,2-三氟4 —羥基曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）曱 基）甲烷磺醯胺》 158287.doc •484- 201238941 *H NMR (300 MHz, CDC13) 5=7.68 (dd} J=1.3, 5.0 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=1.3, 3.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.20 (dd, /=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.98 (d, 7=8.2 Hz, 2 H), 4.45 (d, 7=4.4 Hz, 1 H), 3.89 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 3.79 (d, /=11.0 Hz, 1 H), 3.62-3.51 (m, 1 H), 3.50-3.18 (m, 3 H), 3.16-3.00 (m, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.71 (br. s., 1 H), 2.66-2.52 (m, 1 H), 2.31 (s, 1 H), 1.93 (td, 7=6.7, 13.9 Hz, 1 H), 1.75 (s, 3 H), 0.96 (d, 7=6.6 Hz, 3 H), 0.88 (d, /=6.6 Hz, 3 H)。m/z (ESI,正離子）584.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結 合）=0.004 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.014 μΜ。 實例202 : N-(環丙基曱基）_N_(((2S)_4_(2·噻吩基磺醯基 l-(4-(2’2,2-三氟-1_羥基_丨·甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基）曱基） 甲烷磺醯胺 此化合物根據針對實例195所述之流程合成。曱烷磺酸 ((21〇-4-(噻吩-2-基磺醯基）-1-(4-(1，1，1_三氟_2-羥基丙-2-基）苯基）娘嗪-2-基）甲酯（中間物B)與環丙基甲胺（Alfa Aesar，Ward Hill，ΜΑ)反應，接著形成磺醯胺（使用 MsCl)，得到呈兩種異構體混合物形式之2_(4_((2S)_2_(((環 丙基甲基）胺基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基哌嗪基）苯 基）_ 1，1，1 -二氣-2-丙醇。
158287.doc -485- 201238941 N-(環丙基曱基）-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基 2，2,2-三氟-1-經基-1-甲基乙基）苯基）-2-派。秦基）甲基）甲烧 續醯胺；Ν-(ϊ哀丙基曱基）-!^-(((28)-4-(2-'»塞吩基續醢基）_1_ (4-((lS)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲 基）甲烷磺醯胺。 】H NMR (300 MHz，CDC13) δ=7.68 (dd，《7=1.2, 5.0 Hz，1 Η), 7.59 (dd, 7=1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.20 (dd, 7=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 4.45 (d, 7=8.6 Hz, 1 H), 3.95 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 3.82 (d, 7=10.8 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J=10.0, 14.5 Hz, 2 H), 3.40-3.20 (m, 4 H), 2.91 (s, 3 H), 2.68-2.48 (m, 2 H), 2.29 (s, 1 H), 1.75 (s, 3 H), 0.93-0.85 (m, 1 H), 0.68-0.49 (m, 2 H), 0.42-0.21 (m，2 H)。m/z (ESI,正離子）582.1 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.026 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.039 μΜ o 實例 203 : 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((苯基胺基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇
F3C )—/ 〇 ^ K2C03, MeOH \〇Ms 、NH
d 向20 mL微波小瓶饋入甲烷確酸（(2R)_4-(噻吩-2-基績醯 基）-1-(4-(1，1，1-三氟-2-經基丙-2-基）苯基）派。秦-2-基）曱酯 (0.500 g ’ 0.946 mmol，中間物 B)、苯胺（0.884 g，9.46 158287.doc •486· 201238941 mmol)及MeOH(8.0 mL)。密封小瓶且在initiator微波反應 器（Biotage AB, Inc·，Uppsala, Sweden)中在 140°C 下加熱 30 分鐘。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物且粗產物藉由管柱 層析（80 g ’ 2至5% 2 Μ NH3之MeOH溶液/CH2C12)來純化， 得到呈兩種異構體混合物形式之1，1，1_三氟-2-(4-((2S)-2-((苯基胺基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基 丙醇（0.285 g)。
(2R)-1,1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((苯基胺基）甲基）-4-(2-噻吩 基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇、（2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((苯基胺基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）·ι_哌嗪基） 苯基）-2-丙醇。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ=7.65 (dd, /=1.3, 5.0 Hz, 1 籲 Η), 7.58 (dd, J=1.3, 3.7 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.22-7.07 (m, 3 H), 6.90 (d, /=8.9 Hz, 2 H), 6.71 (t, 7=7.4 Hz, 1 H), 6.50 (d, 7=7.9 Hz, 2 H), 4.12 (d, 7=3.2 Hz, 1 H), 3.93-3.75 (m, 2 H), 3.63-3.49 (m, 1 H), 3.48-3.24 (m, 3 H), 2.79-2.58 (m，2 H)，2.32 (s, 1 H), 1.78 (s，3 H)。m/z (ESI， 正離子）526.3 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）= 0.278 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.146 μΜ。 實例204 : N-苯基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4- 158287.doc -487- 201238941 (2，2,2-二氟-1-經基-1·甲基乙基）苯基）-2-η辰嘻基）甲基）甲烧 磺醢胺
MsCI, DMAP 亨尼格鹼
向 1，1，1 -二氟I -2-(4-((2S)-2-((苯基胺基）甲基）_4_(2_ 售吩 基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇（0.10〇§，0.19〇111111()1， 實例203)於CHiChP.O mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基 0 比咬（0.0046 g，0.038 mmol)、甲烧續醯氣（0.044 g，0.381 mmol)及亨尼格鹼（0.135 mL，0.774 mmol)。在室溫下15小 時後’移除溶劑且粗產物藉由管柱層析（24 g矽膠，己烷中 10%至40%丙酮）來純化，得到呈兩種異構體混合物形式 之N-苯基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟- 1 -經基-1 -曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）甲烷磺醯胺 (0.034 g) 〇
N_ 苯基-N-(((2R)-4_(2-噻吩基確醯基）_i_(4-(( ir)-2,2,2-三 氟-1-羥基-1_曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）曱基）甲烷磺醯胺、 N-苯基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-^(4-((18)-2,2,2-三 氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2-哌嗪基）曱基）甲烷磺醢胺。 158287.doc • 488 - 201238941 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ=7.65 (dd, 7=1.3, 5.0 Hz, 1 H), 7.55 (dd, 7=1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.43-7.30 (m, 5 H), 7.17 (dd, J=3.7, 5.0 Hz, 1 H), 7.12-7.05 (m, 2 H), 6.72 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 4.15 (br. s.5 1 H), 4.04-3.89 (m, 2 H), 3.83 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 3.48-3.38 (m, 1 H), 3.37-3.23 (m, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 2.70 (d, 7=10.1 Hz, 1 H), 2.61-2.48 (m, 1 H), 2.30 (br. s., 1 H), 1.76 (d, 7=1.3 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離子）604.1 (M+H)+。GK-GKRP φ IC5〇 (結合）=0.004 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.032 μΜ。 實例205 : 2-(4-((2S)-2-((二-3-氧雜環丁烷基胺基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇
向2-(4-((2S)-2-(胺基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基哌嗪 基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇（0.380 g，0.845 mmol，實例 192步驟1)於CH：zC12(8.0 mL)中之溶液中添加3 -氧雜環丁_ (0.20 mL，2.5 mmol，Aldrich (St. Louis，MO))、4 A分子 篩（75 mg)、乙酸（0.015 mL ’ 0.17 mmol)及三乙醯氧基棚 氫化納（0.717 g’ 3.38 mmol)。在室溫下授拌所得混合物Η 小時。反應混合物分配於飽和NaHC〇3水溶液（2〇 mL)與 1582S7.doc -489· 201238941 CH2Cl2(40 mL)之間。用CH2Cl2(2χ 15 mL)萃取水層且合併 之有機萃取物經MgSCU乾燥且濃縮。粗產物藉由管柱層析 (80 g矽膠，CH2C12中2至5% MeOH)來純化，得到呈兩種異 構體混合物形式之2-(4-((2S)-2-((二-3-氧雜環丁烷基胺基） 甲基）-4-(2-°塞吩基續醯基）-1-旅唤基）苯基）_ι，ι，ι_三氟_2_丙 醇（0.116 g)。
(2R)-2-(4-((2S)-2-((二-3-氧雜環 丁烷基胺基）甲基）-4-(2-噻 吩基項酿基）-ι-哌嗪基）苯基•三氟_2_丙醇；（2S)2_ (4-((2S)-2-((二-3-氧雜環丁烷基胺基）甲基）_4_(2_噻吩基磺 醯基）-ι-略嗪基）苯基；三氟_2_丙醇。 H NMR (300 MHz, CDC13) 5=7.67 (dd, 7=1.2, 5.0 Hz, 1 H), 7.59 (dd, 7=1.3, 3.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.20 (dd, 7=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.82 (d, ./=8.9 Hz, 2 H), 4.81-4.66 (m, 4 H), 4.63-4.54 (m, 2 H), 4.48 (t, 7=6.6 Hz, 2 H), 4.32-4.16 (m，2 H)，4.03 (d，*7=11.3 Hz, 1 H)，3.91-3.74 (m, 2 H), 3.50-3.24 (m, 3 H), 2.65-2.47 (m, 2 H), 2.42-2.28 (m, 2 H)，1.76 (s，3 H)〇m/z (ESI，正離子）562.1 (M+H)+。
GK-GKRP IC5〇 (^^)=0.435 μΜ ； QK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.480 μΜ。 實例206 : l，l，l-三i _2_(4_((2S)_2 ((3氧雜環丁烷基胺基） 158287.doc -490· 201238941 甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇 Q S、 NaBH(OAc)3
HO- F3C NH,
NH 向2-(4-((2S)-2-(胺基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基底唤 基）苯基）-l，l，l -三敗-2-丙醇（0.300 g，0.667 mmol，實例 192步驟1)於CHzChG.O mL)中之溶液中添加3-氧雜環丁酮 (0.050 mL，0.67 mmol，Aldrich (St. Louis，MO))、4人分子 篩（75 mg)及乙酸（0.01 mL ’ 0.1 mmol)。擾拌30分鐘後， 添加三乙酿氧基棚氫化納（0.425 g，2_01 mmol)且反應混合 物在室溫下繼續攪拌1小時。反應混合物分配於飽和 NaHC03 水溶液（20 mL)與 CH2C12(40 mL)之間。用 CH2Cl2(2xl5 mL)萃取水層且合併之有機層經MgS04乾燥 並濃縮。粗產物藉由管柱層析（80 g矽膠，2至5% 2 Μ NH3 之MeOH溶液/CH2C12)來純化，得到呈兩種異構體混合物 形式之1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((3-氧雜環丁烷基胺基）曱 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇（0.235 g):
(211)-1，1，1-三氟-2-(4-((28)-2-((3-氧雜環丁烷基胺基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇；（2S)-1，1，1- 158287.doc •491 · 201238941 三氟-2-(4-((2S)-2-((3-氧雜環丁烷基胺基）曱基）-4-(2-噻吩 基績酿基）-1-σ底嗓基）苯基）-2-丙醇。 *H NMR (300 MHz, CDC13) 5=7.64 (dd, 7=1.2, 5.0 Hz, 1 H), 7.57 (dd, 7=1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.17 (dd, 7=3.8, 5.1 Hz, 1 H), 6.84 (d, 7=9.1 Hz, 1 H), 4.75 (td, J=6.7, 9.3 Hz, 2 H), 4.31-4.31 (m, 1 H), 4.43-4.27 (m, 2 H), 3.99-3.83 (m, 3 H), 3.75 (d, /=11.4 Hz, 1 H), 3.46 (d, 7=12.7 Hz, 1 H), 3.27 (dt, J=3.7, 11.9 Hz, 1 H), 2.94 (dd, /=9.0, 12.2 Hz, 1 H), 2.75-2.56 (m, 3 H), 2.35 (br. s., 1 H), 1.74 (s，3 H)。m/z (ESI,正離子）506.1 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.248 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.343 μΜ。 實例207 : N-3-氧雜環丁烷基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基） 甲基）甲烷磺醯胺
根據針對實例204所報導之程序，l，l,l-三氟-2-(4-((2S)-2-((3-氧雜環丁烷基胺基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌 嗪基）苯基）-2-丙醇（實例206)與甲烷磺醯氯（Aldrich，St. Louis，MO)反應，得到呈兩種異構體混合物形式之N-3-氧 雜環丁烷基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三 158287.doc •492- 201238941 氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）·2·哌嗪基）甲基）甲烷磺醯胺：
N-3-氧雜環丁烷基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-((lR)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基） 甲烷磺醯胺；N-3-氧雜環丁烷基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺 φ 醯基）-1-(4-((1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌 嗪基）甲基）曱烷磺醯胺。 !H NMR (300 MHz, CDC13) 5=7.69 (dd, 7=1.2, 5.0 Hz, 1 H), 7.59 (dd, /=1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 7.20 (dd, J=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, 7=8.9 Hz, 2 H), 5.12-5.01 (m, 1 H), 4.97-4.85 (m, 2 H), 4.80-4.61 (m, 3 H), 4.00 (d, /=12.1 Hz, 1 H), 3.83 (d, 7=10.2 Hz, 1 H), 3.77-3.55 (m, 2 H), 3.41 (dt, J=3.4, 12.2 Hz, 1 H), 3.27 (dd, 7=4.8, 14.6 • Hz, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 2.66-2.45 (m, 2 H), 2.32 (s, 1 H), 1-75 (s, 3 H)。m/z (ESI,正離子）584.0 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.241 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.257 μΜ ° 實例208 : N-甲基-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）曱基）甲烷 磺醯胺 158287.doc -493 · 201238941
π 哪 1 : 1 1 1 一各 ’ ’—氣 _2-(4-((2S)-2-((曱基胺基）曱基）-4-(2-噻 吩基㈣基）小派嗓基）苯基）·2丙醇 據針對實例199所報導之程序，甲烧續酸（(2R)-4-(嗟 基續酿基）-1-(4-(1^，卜三ι_2羥基丙_2基）苯基）〇底 秦2基）甲酯（中間物B)與2.0 Μ曱胺之THF溶液（Aldrich， St. L〇U1S，M〇)反應，得到 1，1，1·三氟-2-(4-((2S)-2-((曱基 胺基）曱基）-4-(2-售吩基項醯基）」_旅嗓基）苯基）_2_丙醇。 步驟 2 · N_ 甲基 _N_(((2S)-4-(2-°塞吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2_ 一氟1經基-1-甲基乙基）苯基）_2-哌唤基）甲基）甲烧績酿胺 根據針對實例204所報導之程序，u，卜三氟_2_(4_((28)· 2-((甲基胺基）甲基）-4-(2-。塞吩基續醯基）_ι_π底嗓基）苯基）_ 2-丙醇與〒烷續醯氣（Aidrich，St. L〇uis，ΜΟ)反應，得到呈 兩種異構體混合物形式之N-曱基-N-(((2S)-4-(2-噻吩基項 醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）_2_哌嗪 基）甲基）曱烷磺醯胺： H〇\ f3c
N-S -"ο 〇 N-S— 0 N-甲基-N-(((2S)_4-(2-售吩基靖醯基）-1_(4_((1尺)_2,2,2_三 氣-1-經基-1-甲基乙基）苯基）-2-0底嗪基）曱基）甲烧績酿胺； N-曱基-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-i_(4_((1S)_2,2,2·三 氟-1-經基-1-甲基乙基）苯基）-2-娘嗪基）曱基）甲烧項酿胺。 158287.doc •494- 201238941
'H NMR (300 MHz, CDC13) 5=7.69 (dd, /=1.2, 5.0 Hz, 1 H), 7.60 (dd, 7=1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.46 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 7.20 (dd, J=3.7, 5.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 4.33 (br. s., 1 H), 4.01 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 3.83 (d, J=ll.i Hz, 1 H), 3.59 (d, 7=12.4 Hz, 1 H), 3.40-3.28 (m, 2 H), 3.28-3.14 (m, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 2.70-2.50 (m, 2 H), 2.30 (s，1 H)，1.75 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）542.0 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.112 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.234 μΜ。 實例 209 : N，N-二甲基曱基乙基）-N'-(((2R)_4_(2_嘆 吩基續酿基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-經基-1-曱基乙基）苯基）_2_ 哌嗪基）甲基）磺醯胺
向1，1，1-三氣-2-(4_((2S)-2-(((l-曱基乙基）胺基）曱基）_心 (2-°塞吩基績醯基）-1-派嗪基）苯基）-2-丙醇（0.100 g，0.203 mmol，實例195步驟1)於吡啶（3.0 mL)中之溶液中添加4-二 曱基胺基吡啶（5.0 mg，0.040 mmol)、亨尼格鹼（〇」mL， 0.6 mmol)及二曱基胺續酿氣（0.05 mL，0.4 mmol，Aldrich (St. Louis，MO))。在80°C下加熱所得混合物6小時。反應 混合物冷卻至室溫，接著分配於EtOAc(30 mL)與水（20 mL)之間。用EtOAc(2x20 mL)萃取水層且合併之有機萃取 158287.doc -495- 201238941 物經MgS〇4乾燥，過濾’且濃縮。粗產物藉由管柱層析 (24 g二氧化矽，己烷中1〇%至40% EtOAc)來純化，得到呈 兩種異構體混合物形式之N，N-二甲基-N，-(l -甲基乙基）_N，_ (((2R)-4-(2-嗟吩基續醯基）-1-(4-(2，2,2-三氟-ΐ·經基_ι_曱基 乙基）苯基）-2-0底唤基）甲基）續酿胺（〇.〇 1 〇 g):
N，N-二甲基甲基乙基）-N，-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯 基）_1-(4-((1尺)-2,2,2-三氟-1-羥基_1-曱基乙基）苯基）_2_哌 嗪基）曱基）磺醯胺；N，N-二甲基-N，-(l-甲基乙基）-N，-(((2R)-4_(2-嗟吩基續酿基）-1-(4-((iS)-2,2,2-三氟- l-經基-1-曱基乙基）苯基）-2-"底嗪基）甲基）續醯胺。 NMR (300 MHz, CDC13) 6 = 7.67 (dd, /=1.2, 5.0 Hz, 1 H), 7.57 (dd, 7=1.3, 3.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 7.19 (dd, /=3.7, 5.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 4.55 (d, J=6A Hz, 1 H), 3.95-3.65 (m, 3 H), 3.61-3.47 (m, 1 H), 3.44-3.26 (m, 2 H), 3.24-3.08 (m, 1 H), 2.79 (d, /=1.9 Hz, 6 H), 2.67 (d, /=8.6 Hz, 1 H), 2.60-2.46 (m, 1 H), 2.32 (s, 1 H), 1.74 (s，3 H)，1.32 (d，《/=6.7 Hz, 3 H)，1.17 (d，《/=6.7 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離子）599 2 (m+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.007 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.023 μΜ。 158287.doc -496- 201238941 實例210 : 2-甲基-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4- (2,2,2-三氟-1-羥基_丨_曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基卜^丙 烷磺醯胺
根據針對實例204所報導之程序，2-(4-((2S)-2-(胺基曱 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_丨_哌嗪基）苯基）-丨，〗，^三氟_2_丙醇 (實例192步驟1)與異丁烷磺醯氣（Aldrich，St. Louis，MO)反 應’得到呈兩種異構體混合物形式之2-曱基_N-(((2S)-4-(2- 噻吩基磺醯基）-l-(4-(2,2,2-三氟_1_羥基-i_甲基乙基）苯基）_ 2·哌嗪基）甲基）-1_丙烷磺醯胺：
2-曱基-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_i_(4-((ir)_2,2,2-三 氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）4-丙烷磺酿 胺；2-曱基-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lS)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基丙烷磺 酿胺。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ=7.67 (dd, J=1.2, 5.0 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=1.3, 3.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 158287.doc • 497· 201238941 7.19 (dd, 7=3.7, 5.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 4.50 (t, 7=6.6 Hz, 1 H), 4.18 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 3.92 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 3.80 (d, /=10.1 Hz, 1 H), 3.55 (d, 7=12.6 Hz, 1 H), 3.48-3.16 (m, 3 H), 2.99-2.82 (m, 2 H), 2.79-2.62 (m, 2 H), 2.32 (s, 1 H), 2.22 (td, J=6.7, 13.3 Hz, 1 H), 1.75 (s, 3 H)，1.15-1.01 (m，6 H)。m/z (ESI，正離子）570.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0.507 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.249 μΜ » 實例211 : 2-甲基-N-苯基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醢基）-1-(4-(2，2,2-三氟-1-經基-1-甲基乙基）苯基）-2-d底嗪基）曱基）_ 1 -丙烧續醯胺
Cul N-甲基甘胺酸 Κ3Ρ04
向50 mL烘乾圓底燒瓶中添加2-甲基-N-(((2S)-4-(2-噻吩 基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌 嗪基）甲基）-1-丙烷磺醯胺（0.100 g，0.176 mmol，實例 210)、#-曱基甘胺酸（3_0 mg，0.040 mmol，Aldrich (St. Louis, MO)) ' Cul(0.02 g > 0.09 mmol > Aldrich (St. Louis, MO))及構酸奸（0.08 g，0.37 mmol ’ Aldrich (St. Louis, MO))。攪拌混合物l〇分鐘後，添加碘苯（0.030 g ’ 0.14 mmol，Aldrich (St. Louis，MO))及 DMF(3.0 mL)。在 110 C 下加熱所得混合物24小時。再添加Cul(7.0 mg ’ 0.035 158287.doc -498- 201238941 mmol)且在ll〇°C下再加熱反應物6天。反應混合物冷卻至 室溫且經由Celite®(矽藻土）墊過濾。濃縮濾液且粗產物藉 由管柱層析（24 g矽膠，己烷中20至40% EtOAc)來純化， 得到呈兩種異構體混合物形式之2·曱基-N-笨基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基） 苯基）-2-哌嗪基）甲基）-1-丙烷磺醯胺（0.032 g):
2-甲基-N-苯基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(( 1R)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）·2_哌嗪基）甲基）_^丙 烷磺醯胺；2-甲基-Ν-苯基_N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lS)-2,2,2-三氟-1-羥基曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基） 甲基）-1-丙烷磺醯胺。 JH NMR (300 MHz, CDC13) 6=7.64 (dd, 5.0 Hz, 1 # H)，7.55 (dd，/=1.3, 3.8 Hz，1 H)，7.37 (d，《7=8.8 Hz，2 H)， 7.34-7.28 (m, 3 H), 7.16 (dd, /=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 7.09-7.02 (m, 2 H), 6.70 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 4.13 (br. s., 1 H), 4.09-3.99 (m, 1 H), 3.98-3.87 (m, 1 H), 3.80 (d, 7=11.5 Hz, 1 H), 3.70 (d, 7=11.1 Hz, 1 H), 3.46-3.24 (m, 2 H), 2.94-2.74 (m, 2 H), 2.69 (d, /=11.0 Hz, 1 H), 2.60-2.44 (m, 1 H), 2.35-
2.19 (m，2 H)，1.76 (d，J=l.8 Hz，3 H)，1.06 (dd，《7=2.6, 6.7 Hz，6 H)。m/z (ESI，正離子）646.0 (M+H)+。GK-GKRP 158287.doc •499· 201238941 IC5。（結合）=0.006 μΜ ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS-2)=0.020 μΜ 0 實例212 : N_環丁基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-派嗪基）曱基）曱烷 磺醯胺
步驟1 : 2-(4-((2S)-2-((環丁基胺基）甲基）_4_(2•嗟吩基磺醯 基）-1-»底唤基）苯基）-1，1,1_三氟_2_丙醇 根據針對實例199所報導之程序，甲烷磺酸（(2R)_4-(噻 吩-2-基磺醯基）-1-(4-(1,1,^三氟_2_羥基丙_2_基）苯基）哌 嗪-2-基）甲酯（中間物與環丁胺（Aldrich，
St. Louis, MO) 反應’得到2-(4-((2S)-2-((環丁基胺基）甲基）_4_(2·噻吩基 續醯基）-1-哌嗪基）苯基三氟_2_丙醇。 步驟2 : N-環丁基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）小(4- (2,2,2-三氟-i_羥基·:^曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）曱基）曱烷 磺醯胺 根據針對實例204所報導之程序，2-(4-((2S)-2-((環丁基 胺基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_丨_哌嗪基）苯基）-^，丨·三 敗-2-丙醇與甲烷磺醯氣（〇 〇3 i m]L，〇 4〇 mm〇1，Aldrieh (St· Louis，MO))反應，得到呈兩種異構體混合物形式之N_ 環丁基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基三氟 _ι_ 羥基-1-甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基），烷磺醢胺： 158287.doc •500· 201238941
Ν·環丁基-N-(((2R)-4-(2-嗟吩基績醢基2 2 三氟-1-經基-1-曱基乙基）苯基）-2-派°秦基）甲基）甲院續酿 胺；N-環丁基-N_(((2R)-4-(2-°塞吩基續酿基 2，2,2-三氟-1-經基-1-甲基乙基）苯基）-2-〇底嘻基）曱基）甲烧 0 續醢胺。 !H NMR (300 MHz, CDC13) 5=7.67 (dd, J=\.3i 5.〇 Hz χ H), 7.58 (dd, 7=1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.19 (dd, J=3.7, 5.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, 7=8.6 Hz, 2 H) 4 57 (br. s., 1 H), 4.24-4.07 (m, 1 H), 3.98 (d, J=n.7 HZ} { R) 3.79 (d, /=11.1 Hz, 1 H), 3.60 (d, /=12.7 Hz, 1 H) 351 3.28 (m, 2 H), 3.16-3.06 (m, 1 H), 2.72 (s, 2 H), 2.67-2 45 (m, 2 H), 2.43-2.24 (m, 3 H), 2.19-2.03 (m, 2 H), l.8〇_i 71
鲁（m, 4 H)，1.71-1.57 (m，1 H)。m/z (ESI,正離子）582 2 (M+H)。GK-GKRP IC5。（結合）=〇·〇68 μΚΐ ; gk.gkRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.092 μΜ。 實例213 : N-環丁基_N_(((2R)_4_(2-噻吩基磺醯基 (2,2,2-二氟-1_經基-1_甲基乙基）苯基）_2-〇底嗪基）甲基）_3_0比 啶磺醯胺 158287.doc -501 · 201238941
亨尼格鹼
Of DMAP
根據針對實例198所報導之程序，2-(4_((2S)_2_((環丁基 胺基）甲基）-4-(2-嗟吩基續醢基）-ΐ-β辰嗓基）苯基）丨，丨，丨·三 氟_2_丙醇（實例212[步驟1])與吡啶-3_磺醢氯（WAK〇, Richmond，VA)反應，得到呈兩種異構體混合物形式之Ν_ 環丁基-N-(((2R)-4-(2-d塞吩基續醯基）小(4_(2,2,2-三氣-1 羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）_3_η比啶磺醯胺。
Ν-環丁基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基項醯基）+(4-((^)-2 2 2_ 二氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）_3_吡啶磺 醯胺；N-環丁基-N-(((2R)-4_(2-噻吩基磺醯基^-(‘(（^)· 2,2,2-二氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）_2-哌嗪基）曱基）_3_〇比 啶磺醯胺。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5=8.85-8.70 (m, 2 Η) 8.11 (dd’ J=1.3, 5.0 Ηζ，1 Η), 7.92 (td，々υ，8」Ηζ，！ Η)， 7.73 (dd, 3.7 Hz, 1 Η), 7.54-7.40 3 H)> ? 33 /=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.97 (d5 J=8.9 Hz, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 4.53 (br. s.，1 H)，4.20-4.00 (m，1 H)，3.80 (d，J=u 7 Hz j 158287.doc -502- 201238941 Η), 3.61 (d, /=11.5 Hz, 1 Η), 3.50 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 3.45-3.33 (m, 1 H), 2.78-2.65 (m, 1 H), 2.58 (dd, /=3.5, Π.5 Hz, 1 H), 2.41-2.29 (m, 1 H), 2.28-2.16 (m, 1 H), 2.09 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 1.94-1.76 (m, 1 H), 1.66 (s, 3 H), 1.56- 1.40 (m，2 H)，1.25 (dd, ·7—4.5, 6.3 Hz，2 H)。m/z (ESI,正 離子）645.1 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=〇.928 μΜ。 實例 214 : 2,2,2-三氟-N-(2-曱基丙基）_N_(((2s)_4-(2-噻吩 基續醢基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-經基-1-甲基乙基）苯基）_2_旅 • 嗪基）甲基）乙烷磺醯胺 hf%^o~oK3 < 9 N-S-Λ 0 CF3 根據針對實例204所報導之程序， 2-(((2-甲基丙基）胺基）曱基）-4-(2-嗟吩基續醯基）_ι_ n辰嗪 基）苯基）-2·丙醇（實例201步驟1)與2,2,2-三氟乙烷磺醯氯 φ (Aldrich, St. Louis, MO}反應，得到呈兩種異構體混合物 形式之2,2,2-三氟-N-(2-曱基丙基）_N-(((2S)-4-(2-噻吩基續 醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基_1-甲基乙基）苯基）_2_略嘻 基）曱基）乙烷磺醯胺。
2,2,2-三氟-N-(2-曱基丙基）_N_(((2S)-4_(2_噻吩基磺醯基） 158287.doc •503- 201238941 l-(4-((lR)-2,2,2·三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）·2_哌嗪基） 曱基）乙烷磺醯胺；2,2,2-三氟-N-(2-甲基丙基）-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-((1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-i_甲基乙 基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）乙烷磺醯胺。 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5=7.68 (dd, /=1.2, 5.0 Hz, 1 Η), 7.59 (dd, J=1.3, 3.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.20 (dd, 7=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 4.37 (br. s., 1 H), 3.80 (t, J=U.\ Hz, 2 H), 3.75-3.62 (m, 2 H), 3.62-3.47 (m, 2 H), 3.44-3.30 (m, 2 H), 3.12 (d, 7=7.6 Hz, 2 H), 2.73 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 2.59 (t, 7=10.2 Hz, 1 H), 2.30
,13.7 Hz, 1 Η), 1.75 (s, 3 Η), 0.91 5 Η)。m/z (ESI，正離子）652.0 5〇 (結合）=0.238 μΜ ; GK-GKRP (s, 1 H), 1.87 (td, J=7.0, 13.7 t (dd，*7=6.7，16.2 Hz, 6 H)。 (M+H)+。GK-GKRP ic50 (結 EC50 (LC MS/MS-2)=0.247 μΜ。 -(2-甲基丙基）-N，-(((2R)-4-(2-噻 L氟-l-羥基-1-甲基乙基）苯基）_2_ 實例 215 : N，N-二甲基 _N，_(2_ 甲 吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟_1 哌嗪基）甲基）磺醯胺
径序 ’ 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)--4-(2-噻吩基磺醯基）-；μ哌嗪 步驟1)與二曱基胺磺醯氯 根據針對實例209所報導之程序 2-(((2-甲基丙基）胺基）甲基 基）苯基）-2-丙醇（實例2〇1 158287.doc -504· 201238941 (Aldrich，St. Louis，MO)反應’得到呈兩種異構體混合物 形式之N，N-二甲基-N'-(2-曱基丙基）-N'-(((2R)-4-(2-噻吩基 磺醯基）-1-(4-(2,2,2·三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）·2-哌嗪 基）甲基）磺醯胺。
Ν，Ν-二甲基-Ν·-(2-甲基丙基）-N’-(((2R)-4-(2-隹吩基續醯 基）-1-(4-((1尺)-2,2,2-三說-1-經基-1-甲基乙基）苯基）_2-略 嗪基）甲基）磺醯胺；N，N-二曱基-Ν·-(2-曱基丙基）-N·-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lS)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-略嗪基）甲基）場酿胺。 !H NMR (300 MHz, CDC13) 5=7.67 (dd, 7=1.2, 5.0 Hz, 1 H), 7.59 (dd, /=1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.19 (dd, /=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 4.42 (d, /=6.9 Hz, 1 H), 3.90 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 3.77 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 3.57-3.42 (m, 2 H), 3.36-3.18 (m, 2 H), 3.04 (dd, /=2.6, 7.3 Hz, 2 H), 2.76 (d, 7=1.2 Hz, 6 H), 2.67 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 2.60-2.46 (m, 1 H), 2.29 (s, 1 H), 1.98-182 (m, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.89- 0.79 (m，3 H)。m/z (ESI，正離子）613.1 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0.07 μΜ ; GK-GKRP EC5Q (LC MS/MS-2)=0.07 μΜ 0 158287.doc •505· 201238941 實例216 : N-((3-甲基-3-氡雜環丁烷基）曱基）-N-(((2S)-4-嗔吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）笨 基辰嗪基）甲基）甲烷磺醯胺
步驟 1 : 1，1，1_ 三氟 _2_(4_((2S)_2_((((3_ 曱基 _3•氧雜環丁烷 基）曱基）胺基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_ 2-丙醇 根據針對實例199所報導之程序，曱烷磺酸（(2R)_4-(噻 吩-2-基磺醯基三氟_2羥基丙_2•基）苯基）哌 嘻-2-基）曱酿（中間物B)與％胺基曱基_3_曱基氧雜環丁烷 (Advance Chemblocks，Burlingame，CA)反應，得到 1，1，1-一氟-2-(4-((2S)-2-((((3-甲基_3_氧雜環丁烷基）曱基）胺基） 甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_丨哌嗪基）苯基）_2丙醇。 步驟2 . N-((3_曱基氧雜環丁烷基）甲基）_n_(((2S)_4_(2_ 嗟吩基績酿基卜⑷如义三說小經基+甲基乙基戌基卜 2-哌嗪基）甲基）甲烷磺醯胺
甲基_3_氧雜環丁烷基）甲基）胺基）甲基）-4-(2-噻吩 根據針對實例204所報導 2_((((3-甲基-3-氧雜提丁 & 之程序，1，1，1-三氟-2-(4-((2S)- 158287.doc •506- 201238941 基續醯基）-1-β底嗓基）苯基）-2-丙醇與曱烧續醯氯（Aldrich, St. Louis, MO)反應，得到呈兩種異構體混合物形式之N-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基）甲基）-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-(4-(2,2，2 -三氟-1-經基-1-曱基乙基）苯基）-2 -η辰嘻基） 曱基）甲烷磺醯胺。
Ν-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基）曱基）-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺 醯基）-1-(4-((111)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）_2_ 哌嗪基）曱基）甲烷磺醯胺；N-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基）曱 基）-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-((1 S)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）甲烷磺醯胺。
*H NMR (300 MHz, CDC13) 5=7.69 (dd, /=1.3, 5.0 Hz, 1 Η), 7.60 (dd, 7=1.3, 3.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 7.20 (dd, 7=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, 7=8.9 Hz, 2 H), 4.63-4.49 (m, 2 H), 4.45 (br. s., 1 H), 4.32 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 3.91 (d, /=12.0 Hz, 1 H), 3.80 (d, 7=10.5 Hz, 1 H), 3.70-3.46 (m, 3 H), 3.36-3.21 (m, 3 H), 2.85 (s, 3 H), 2.74-2.51 (m, 2 H), 2.40 (d, 7=3.8 Hz, 1 H), 1.75 (s, 3 H), 1.49-1.39 (m，3 H)。m/z (ESI,正離子）612.3 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.172 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.194 μΜ。 158287.doc •507· 201238941 _N_(((2S)-4-(2-嗟吩基續 甲基乙基）笑甚_、-2-11府π矣« 基）苯基）-2-哌嗪基）甲基>3_〇比 實例217 : N-甲基 (2,2,2_三氟_1-羥基-1 咬續酿胺
HO
根據針對實例198所報導之程序， 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)- 2-((曱基胺基）甲基）_4_(2-噻吩基磺醢基）_1_哌嗪基）苯基）_ 丙％ (貫例208[步驟1])與D比咬_3_績酿氣（Astatech， Bristol，pA)反應’得到呈兩種異構體混合物形式之N甲 基-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基卜卜㈠力，2,2-三氟-l-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基>3^比啶磺醯胺。
N-甲基-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lR)-2,2,2-三 氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-3-"比啶磺醯 胺；N-甲基-N-(((2S)-4-(2-噻吩基續醢基）-l-(4-((lS)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-3-°比啶磺 醯胺。 *H NMR (300 MHz, CDC13) 6=8.90-8.42 (m, 2 Η), 7.88 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.70 (dd, 7=1.3, 5.0 Hz, 1 H), 7.62 (dd, 158287.doc • 508· 201238941 J=1.2, 3.7 Hz，1 Η), 7.56 (dd，《7=3.9, 8.6 Hz，2 H)，7.41 (br. s., 1 H), 7.22 (dd, J=3.7, 5.0 Hz, 1 H), 7.06-6.91 (m, 2 H), 4.48 (br. s., 1 H), 4.05 (dd, 7=2.1, 11.8 Hz, 1 H), 3.84 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 3.47-3.32 (m, 1 H), 3.20 (dt, /=3.0, 11.9 Hz, 1 H), 3.08-2.87 (m, 5 H), 2.80-2.68 (m, 1 H), 2.66-2.53 (m, 1 H)，1.80 (d，/=1.6 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離子） 605.0 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=〇.4〇7 0]^1;〇〖-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.752 μΜ。 φ 實例218 : N-(環丁基甲基）-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基） 甲烷磺醯胺
步驟1 : 2-(4-((2S)-2-(((環丁基甲基）胺基）曱基）-4-(2-噻吩 基橫酿基）-1-娘嗪基）苯基）-1，1，1_三氟_2_丙醇 向20 mL微波小瓶中添加甲烷磺酸（(2R)_4-(噻吩-2-基磺 醯基）-1-(4-(1，l，i-三氟_2-羥基丙-2-基）苯基）派嗪-2-基）甲 酯（1.0 g ’ 1.9 mmol，中間物B)、環丁基甲胺鹽酸鹽（0.097 g，0.795 mmo卜 PharmaBl〇ck(Ward Hill, MA))、亨尼格鹼 (0·367 g’ 2·04 mmol)及 MeOH(10.0 mL)。密封小瓶且在 Initiator微波反應器（Bi〇tage ab，inc.，Uppsala, Sweden)中 在140°C下加熱30分鐘。濃縮反應混合物且粗產物藉由管 柱層析（120 g二氧化矽，ch2C12中2%至8% 2 Μ NH3之 158287.doc •509· 201238941
MeOH溶液）來純化，得到2_(4_((2S)_2_(((環丁基曱基）胺 基）曱基）-4-(2-嗟吩基續醯基）-ΐ_β辰嗓基）苯基）〖1 一氟 2-丙醇（0.110 g)。 步驟2 : N-(環丁基曱基）_;^(((28)_4_(2_噻吩基磺醯基卜卜 (4-(2,2,2-二氟-1-羥基_ι_曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）曱基）甲 烷磺醯胺 根據針對實例204所報導之程序，2-(4-((2S)-2-(((環丁其 甲基）胺基）甲基）-4-(2-嗟吩基項酿基）-ΐ_υ底嗪基）笨基）_ 1，1，1-三氟-2-丙醇與曱烷磺醯氣（Aldrich，St. Louis，ΜΟ)反 應’得到呈兩種異構體混合物形式之N_(環丁基曱基）-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_1_(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基 乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）曱烷磺醯胺。
1^-(環丁基曱基）-：^-(((23)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-((11〇-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）甲烧 磺醯胺；N-(環丁基甲基）-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-((18)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌。秦基）甲 基）甲烷磺醯胺。 !H NMR (300 MHz, CDC13) 6=7.68 (dd, /=1.2, 5.0 Hz, 1 H), 7.60 (dd, /=1.3, 3.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.20 (dd, J=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 4.41 158287.doc • 510- 201238941 Γ· s·» 1 Η), 3.90 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 3.80 (d, J=10.2 Hz, 1 H), 3.56 (d, J-12.9 Hz, 1 H), 3.45-3.32 (m, 3 H), 3.32-3.13 (m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.59 (dt, J=7.6, 14.8 Hz, 3 H), 2.30 (s> 1 H), 2.18-1.95 (m, 2 H), 1.94-1.78 (m, 3 H), 1.78-1.67
(叫 4 H)。m/z (ESI，正離子）596.1 (M+H)+〇 GK-GKRP IC50 (結合）=〇 〇24 μΜ ; GK GKRp π，。 2)=0.017 μΜ。 實例219 . 1，1山三n(4 ((2R) 2_⑽氣苯基）硫基）甲 基）4 (2-n塞吩基績酿基）_1_派嗓基）苯基丙醇
OMs
K2C〇3, MeCN
d- 根據針對實例186所報導之程序，甲烷磺酸（(2R)_4_(1 吩-2-基磺醯基）三氟_2羥基丙_2基）苯基^ 唤-2-基）曱醋（中間物B)與2_氟苯硫酚（Aldrich，St. MO)反應’得到呈兩種異構體混合物形式之丨，丨，丨三氟 (4·((2Κ·)_2_(((2-1苯基）硫基）甲基）-4-(2-嘆吩基磺醯基）_] 哌嗪基）苯基）-2-丙醇。
158287.doc •511 · 201238941 (2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((2-氟苯基）硫基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2-丙醇；（2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((2-氟苯基）硫基）甲基）·4-(2-噻吩基磺醢基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇。 !H NMR (300 MHz, CDC13) 8=7.66 (dd, /=1.3, 5.1 Hz, 1 Η), 7.61 (dd, J=1.3, 3.8 Hz, 1 H), 7.38-7.28 (m5 4 H), 7.18 (dd, 7=3.7, 5.0 Hz, 1 H), 7.10-6.99 (m, 2 H), 6.61 (br. s., 2 H), 4.15 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 3.89-3.72 (m, 2 H), 3.46-3.36 (m, 1 H), 3.34-3.14 (m, 2 H), 2.90 (d, 7=13.7 Hz, 1 H), 2.84-2.58 (m, 2 H), 2.28 (br. s., 1 H), 1.74 (d, /=1.9 Hz, 3 H)。m/z (ESI,正離子）561.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結 合）=0.014 μΜ ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS-2)=0.025 μΜ。 實例220 : N-苯曱基-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l·(4-(2,2,2-三氟-l-羥基-l-曱基乙基）苯基）_；2_哌嗪基）曱基）甲烷 項酿胺
步驟1 : 2-(4-((2S)-2-((苯甲基胺基）甲基）·4_(2·噻吩基磺醢 基）-1-派嗪基）苯基）-1，1，1_三氟_2_丙醇 根據針對實例199所報導之程序，甲烷磺酸（(2R)_4_(噻 吩-2-基磺醯基）-1-(4-(1，1，1_三氟_2_羥基丙_2_基）苯基）哌 嗪-2-基）曱酯（中間物B)與苯曱胺（Aldrich，st. Louis，MO) •512· 158287.doc 201238941 反應’得到呈兩種異構體混合物形式之2-(4-((2S)-2-((苯甲 基胺基）曱基）-4-(2-嗟吩基續酿基）_ι·Β辰嗪基）苯基）_ι I ι_ 三氟-2-丙醇。 步驟2 : Ν-苯甲基-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）^(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）_2·略嗪基）甲基）曱烷 磺醯胺 根據針對實例204所報導之程序，2-(4-((2S)-2-((苯甲基 胺基）甲基）-4-(2-嗔吩基續醯基）-1-n底嗪基）苯基）_ι，1，丨_三 敗-2-丙醇與甲烧確醯氣（Aldrich，St. Louis, MO)反應，得 到呈兩種異構體混合物形式之N-苯曱基-N-(((2S)-4-(2-嘆 吩基續醯基）-1-(4-(2，2，2-三氟-1-經基-1-甲基乙基）苯基）_2_ 哌嗪基）曱基）甲烷磺醯胺。
• N-苯甲基-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l(4-((lR)-2,2,2-三 氟-l-羥基-卜甲基 乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）甲 烷磺酿 胺；N_ 苯甲基-N-(((2S)-4-(2_〇塞吩基續酿基）-i_(4-((lS)_ 2,2,2-三1-卜經基甲基乙基）苯基）-2-娘嗪基）曱基）甲燒 磺醯胺。 !H NMR (300 MHz, CDC13) 6=7.68 (dd, 7=1.2, 5.0 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=1.3, 3.8 Hz, 1 H), 7.48-7.40 (m, 2 H), 7.38-7.29 (m, 5 H), 7.20 (dd, J=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.94-6.82 (m, 158287.doc -513- 201238941 2 H)，4.70-4.58 (m，1 H)，4.50-4.41 (m，1 H)，4.37 (br. s.，1 H), 4.00-3.87 (m, 1 H), 3.77 (d, 7=12.7 Hz, 1 H), 3.61-3.42 (m, 2 H), 3.34-3.18 (m, 2 H), 2.67 (s, 5 H), 2.33-2.22 (m, 1 H)，1.74 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）618.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=〇.〇〇3 pM;GK-GKRPEC50(LCMS/MS- 2)=0.015 μΜ e 實例221 : 比啶基曱基）-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基哌嗪基） 甲基）曱烷磺醯胺
步驟1 : 1，1，1-三IL-2-(4-((2S)-2-(((3-°比。定基甲基）胺基）曱 基）-4-(2-°塞吩基續酿基）-1-略11秦基）苯基）-2 -丙醇 根據針對實例199所報導之程序，曱烷磺酸（(2R)_4_(嗟 吩-2-基續酿基）-1-(4-(1，1，1-三敗-2-經基丙-2-基）苯基）〇底 嗪-2-基）甲酯（中間物B)與3-(胺基甲基）》比咬（Aldrich, St. Louis，MO)反應，得到 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3-吡啶基 甲基）胺基）甲基）-4-(2-嘆吩基續酿基）-1-β底。秦基）苯基）_2_丙 醇。 步驟2 : N-(3-吼啶基甲基）-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基 (4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）甲 烷磺醯胺 根據針對實例204所報導之程序，1，1，1-三氟_2_(4_((2S)_ 158287.doc •514- 201238941 2-(((3-吼啶基甲基）胺基）甲基）·‘(2•噻吩基磺醯基）]_哌嗪 基）苯基）-2-丙醇與曱烷磺醯氣（Aldrich，st. Louis, ΜΟ)反 應’得到呈兩種異構體混合物形式2N_(3_吡啶基曱基）_N_ (((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_i_(4_(2 2 2三氟_丨·羥基甲基 乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）甲垸項醯胺。
N-(3- °比啶基甲基）-N-(((2S)-4-(2·噻吩基磺醯基）-1-(4-((lR)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基) 甲烧續酿胺，N-(3-ait〇定基甲基）-N-(((2S)-4-(2 -嗟吩基橫酿 基）-1-(4-((18)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪 基）甲基）甲烷磺醯胺。 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5=8.53-8.41 (m, 1 Η), 8.11-7.94 (m, 1 Η), 7.87-7.78 (m, 1 Η), 7.70 (dd, /=1.2, 5.0 Hz, 1 Η), 7.60 (dd, J=1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.48 (d, 7=7.5 Hz, 2 H), 7.30 (d, 7=4.7 Hz, 1 H), 7.21 (dd, 7=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 6.84 (dd, /=2.7, 9.0 Hz, 2 H), 4.60 (d, 7=15.9 Hz, 1 H), 4.32 (d, J=15.8 Hz, 1 H), 4.15 (br. s., 1 H), 3.88 (d, /=12.7 Hz, 1 H), 3.76 (d, 7=12.3 Hz, 1 H), 3.62 (dd, J=9.2, 14.6 Hz, l H), 3.42-3.15 (m, 3 H), 3.04 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 2.89 (d, /=3.5 Hz, 3 H), 2.77 (dd, /=3.4, 11.8 Hz, 1 H), 2.59 (dt, «7=3.9，11.0 Hz, 1 H)，1.75 (s，3 H)。m/z (ESI,正離子） 158287.doc -515- 201238941 619.1 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0.01341^;〇〖- GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.041 μΜ » 實例222 : N-(l-苯基乙基）-N-(((2R)-4-(2-嘍吩基磺醯基）·^ (4-(2，2,2-三氟^1-經基-1-甲基乙基）苯基）_2-〇底嗓基）甲基）甲 烷磺醯胺
步驟1 : 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((l-苯基乙基）胺基）甲基）_ φ 4-(2-嘆吩基續醯基）-1_!1底嗪基）苯基）_2-丙醇 根據針對實例199所報導之程序，甲燒續酸（(2R)_4_(。塞 吩-2-基磺醯基）-1-(4-(1，1，1-三氟-2-羥基丙_2_基）苯基）哌 嗓-2-基）甲酯（中間物B)與外消旋α-甲基苯甲胺（Aldrich, St. Louis, MO)反應’得到 ι，ι，ι_三氟_2-(4-((2S)-2-(((l-笨基乙 基）胺基）甲基）-4-(2-售吩基續醯基）_ι·略嗓基）苯基）_2_丙 醇。 步驟2 : N-(l-苯基乙基）_N_(((2R)_4_(2_噻吩基磺酿基）_丨_ φ (4-(2,2,2-三氟-1-羥基_ι_甲基乙基）苯基）_2_0底嗓基）甲基）甲 烷磺醯胺 根據針對實例204所報導之程序，；ι，ι，ι·三氟_2_(4-((2S)-2-(((1-苯基乙基）胺基）曱基）_4_(2噻吩基磺醯基）丨哌嗪 基）苯基）-2-丙醇）與甲烷磺醯氯（Aldrich，St· Louis，MO)反 應’得到呈兩種異構體混合物形式之Ν_(ι_苯基乙基卜义 (((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基三氟羥基甲基 158287.doc •516- 201238941 乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）曱烷磺醢胺。
2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）甲^ 項醯胺；N-(l-苯基乙基）-N-(((2R)-4-(2-°塞吩基續醯基）1 (4-((lS)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲 基）甲烷磺醯胺。 lH NMR (300 MHz, CDC13) 5=7.71-7.62 (m, 1 Η), 7.6〇. 7.51 (m, 1 H), 7.48-7.29 (m, 7 H), 7.23-7.13 (m, 1 H), 6.80 (d，《7=7.7 Hz，2 H)，5.14 (q，/=7.1 Hz，1 H)，4.32 (br· s.，1 H), 3.81 (d, /=12.0 Hz, 1 H), 3.71-3.44 (m, 3 H), 3.41-3.24 (m, 1 H), 3.15-2.89 (m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.49 (s, 1 H), 2.39-2.28 (m，1 H)，1.74 (s，3 H)，1.68 (d，J=7.2 Hz，3 H)。 m/z (ESI，正離子）632.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結 合）=0.671 μΜ o 實例223 : 2-甲基-N-3-0比唆基-N-(((2R)-4-(2-售吩基續醯 基）_1_(4-(2,2,2-三氟-卜經基_1_曱基乙基）苯基）_2_0底嗪基） 甲基）-1-丙烷磺醢胺 158287.doc -517- 201238941
向 2-甲基-N-(((2S)-4-(2 -。塞吩基續酿基）_ι_(4_(2,2,2 -三 氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）_卜丙烷磺醯 胺（0.130经，〇_228 111111〇卜實例210)於〇]^?(3.〇1111〇中之溶 液中添加 3-碘吡啶（0.094 g，0.46 mmol，Aldrich (St. Louis，MO))、N，N’-二甲基乙二胺（0.020 mL，0.18 mmo卜 Aldrich (St. Louis，MO))、Cul(0.015 mg，0.21 mmol， Aldrich (St. Louis，MO))、碳酸鉋（0.22 g，0.69 mmol)及水 (0 · 3 0 mL)。在12〇C下加熱所得混合物14天，再在第2天及 第5天添加等分試樣之3-碘吡啶（5〇 mg，〇·23 mmol)。接著 過濾反應混合物且濃縮濾液。粗產物藉由管柱層析（24 g石夕 膠，CH2C12中1至5% 2 μ NH3之MeOH溶液）來純化，得到 呈兩種異構體混合物形式之2_曱基_N_3_吡啶基_n_(((2r)_ 4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1_甲基乙基） 苯基底嗓基）曱基M-丙烷磺醯胺（0.01 5 mg)。
2·甲基_N_3- °比啶基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）小(4-((lR)-2,2,2-三氟-丨_羥基_丨-曱基乙基）苯基）2哌嗪基）甲 158287.doc •518- 201238941 基）-1-丙烷磺醯胺；2-甲基-N-3-吡啶基-N-(((2R)_4-(2-噻吩 基磺醯基）-1-(4-((18)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯 基）-2-派嗪基）曱基）-1-丙烷磺醯胺。 ]H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 8.48 (td, J=l.3, 4.7 Hz, 1 H)，8.44 (dd，《/=2.3, 17.5 Hz，1 H)，8.02 (d, «7=5.0 Hz，1 H), 7.63 (td, J=IA, 3.6 Hz, 1 H), 7.56 (dtd, J=1.5, 2.8, 8.1 Hz, 1 H), 7.34-7.26 (m, 4 H), 6.64 (dd, 7=3.5, 9.0 Hz, 2 H), 6.15 (s, 1 H), 4.09-4.04 (m, 1 H), 4.00 (dd, J=7.3, 14.5 Hz, • 1 H), 3.94 (ddd, /=3.4, 6.5, 14.3 Hz, 1 H), 3.68 (d, 7=11.5
Hz, 1 H), 3.59-3.47 (m, 2 H), 3.25-3.18 (m, 1 H), 3.03 (dd, J=6.7, 13.9 Hz, 1 H), 2.98 (ddd, /=5.3, 6.5, 13.9 Hz, 1 H), 2.60 (td, 7=2.9, 11.7 Hz, 1 H), 2.42 (dt, 7=3.0, 11.4 Hz, 1 H), 2.10 (quind, /=6.7, 13.3 Hz, 1 H), 1.63 (d, 7=4.6 Hz, 3 H)，0.99 (d，/=6.9 Hz，3 H)，0.99 (d，J=6.9 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離子）647.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）= 0.035 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.086 μΜ。 _ 實例224 : N-苯基-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2，2,2-二氟-1-經基-1-甲基乙基）苯基）_2-〇底嘻基）甲基）乙酿胺 HO F3(
向1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((苯基胺基）甲基）-4-(2-噻吩 基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇（0.130 g，0.247 mmo卜 158287.doc •519- 201238941 實例203)於CH2C12(3.0 mL)中之溶液中添加4二甲基胺基 吡咬（6.1 mg，0.049 mmol)、亨尼格驗（〇 129 社，〇 % 麵〇1)及乙酿氣㈣35 mL，〇 49 _。丨，咖⑼上仏， MO)h在室溫下攪拌所得混合物3〇分鐘，接著真空移除溶 劑。殘餘物藉由管柱層析（24 g矽膠，己烷中1〇%至4〇% EtOAc)來純化，得到呈兩種異構體混合物形式之N_苯基_ N-(((2S)-4_(2-嗟吩基續醯基）+ (((2,2,2三說小經基」-甲 基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）乙醯胺（〇 〇32 g): N-苯基-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基 氟-1-經基-1-甲基乙基）苯基）-2-派嗪基）甲基）乙醯胺、N—苯 基-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基卜丨·……s)_2,2,2_三氟小 羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-派嗪基）甲基）乙醯胺。 H NMR (300 MHz, CDC13) 5=7.63 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.53 (d，《7=3.1 Hz, 1 H)，7.43 (d，《7=8.2 Hz, 2 H)，7.37-7.29 (m, 3 H), 7.26-7.20 (m, 1 H), 7.15 (t, J=4.3 Hz, 1 H), 6.87 (br. s., 3 H), 4.62 (br. s., 1 H), 4.30-4.16 (m, 1 H), 3.86 (d, /=13.9 Hz, 1 H), 3.73 (d, J=\\A Hz, 1 H), 3.65 (d, /=10.7 Hz, 1 H), 3.49-3.35 (m, 1 H), 3.33-3.17 (m, 1 H), 2.72 (br.
s·，1 H)，2.53 (br. s.，1 H)，2.34 (s，1 H)，1.76 (s，3 H)，1.71 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）568.2 (M+H)+。GK-GKRP 158287.doc •520· 201238941 IC5〇 (結合）=0.008 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.027 μΜ。 實例225 : 2-(4-((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）甲基）-1-哌嗪基）苯基）-l,l，l，3,3,3-六氟-2-丙醇
HATU, DIPEA DMF BH3-THF 步驟2
BogN NBoc N_/ 0=<
OH
B0CNWNB0C 〇=<
"...Q
BocN NBoc "...0
HCI EtOAc 步驟3 步驟1
f3c、 HO今 F3C
DIPEA, 1，4-二噁烷 步驟5
N〇2
N02 0 0
f3c HO-f F3C
nh2
Q
Fe
CH3C02H 步驟6 步驟1:(2尺)-2-(((38)-3-曱基-4-嗎啉基）羰基）-1,4-哌嗪二 甲酸二第三丁酯 向100 mL圓底燒瓶饋入（R)-l,4-雙（第三丁氧羰基）哌嗪-2-甲酸（2.04 g，6.17 mmol，ASW MedChem Inc.(New 158287.doc -521 - 201238941
Brunswick，NJ))、（S)-3-甲基嗎《#·(0.657 g，6.50 mmol， Synthetech Inc.(Albany, OR)) ' HATU(2.83 g > 7.45 mmol > Chemlmpex International Inc.(Wood Dale, IL)) 、 DIPEA(2.20 mL，12.6 mmol)及DMF(12 mL)。在室溫下攪 拌反應混合物1小時。此後，再添加HATU(0.475 g)且重新 開始在室溫下攪拌2天。反應混合物分配於水（120 mL)與 EtOAc(50 mL)之間。用EtOAc(2x40 mL)萃取水相。用水 (50 mL)、飽和NaHC03水溶液（50 mL)、水（50 mL)及飽和 NaCl水溶液（50 mL)洗滌合併之有機相。有機相經硫酸鈉 φ 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淺棕色固體狀之（2R)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）羰基）-1,4-哌嗪二甲酸二第三丁酯 (2_71 g)。 步驟2 : (2S)-2-(((3S)-3-曱基-4-嗎啉基）甲基）-1,4-哌嗪二甲 酸二第三丁酯 向250 mL圓底燒瓶饋入（2R)-2-(((3S)-3-曱基-4-嗎啉基） 羰基）-1，4-略嗪二曱酸二第三丁酯（2.55 g，6.17 mmol，步 驟 1)、BH3*THF(1.0 M THF溶液，19.0 mL，19.0 mmo卜 # Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))及 THF(100 mL)。在 50°C 下 攪拌混合物15小時。混合物冷卻至室溫，接著再添加 BHyTHF 複合物（1.0 M THF 溶液，5.0 mL，5.0 mmol)。在 50°C下加熱反應混合物1小時。混合物冷卻至室溫，接著 緩慢添加MeOH，直至停止鼓泡。濃縮反應混合物，得到 呈白色固體狀之（2S)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）甲基）-1，4-哌嗪二甲酸二第三丁酯（2.5 g)。 158287.doc • 522· 201238941 步驟3 : (3S)-3-曱基-4-((2R)-2-哌嗪基甲基）嗎啉三鹽酸鹽 向250 mL圓底燒瓶饋入（2S)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基） 甲基）-1，4-0底嗓二甲酸二第三丁酉旨（2.46 g，6.16 mmol，步 驟 2)、HC1(4.0 Μ 1，4-二噁烷溶液，4.62 mL，18.5 mmol， Sigma-Aldrich (St· Louis，MO))及 EtOAc(100 mL)。在 70°C 下加熱反應混合物3小時。此時，再添加HC1(4.0 M 1，4-二 °惡烧溶液，5.00 mL，20.0 mmol)且在70°C下重新開始再加 熱3小時。反應混合物冷卻至室溫且收集所得白色固體， # 用EtOAc洗滌且在減壓下乾燥隔夜，得到呈白色粉末狀之 (3S)-3-甲基-4-((2R)-2-哌嗪基甲基）嗎啉三鹽酸鹽（2,05 g) 0 步驟4 : (3S)-4-(((2S)-4-((5-硝基-2-噻吩基）磺醯基）-2-哌嗪 基）曱基）-3-甲基嗎啉 向150 mL圓底燒瓶饋入（3S)-3-曱基-4-((2R)-2-哌嗪基曱 基）嗎啉三鹽酸鹽（0.750 g，2.43 mmol，步驟3)、ΤΕΑ(2·03 mL，14.6 mmol)及 CH2Cl2(l〇 mL)。向其中添加 5-确基 °塞 _ 吩-2-續醯氯（0.560 g，2.46 mmol，Enamine LLC (Monmouth Jet·, NJ))於 CH2C12(5 mL)中之溶液。在室溫下 攪拌反應混合物20分鐘。反應混合物分配於水（20 mL)與 CH2C12(20 mL)之間。用 CH2C12(2x20 mL)萃取水相。用水 (40 mL)及飽和NaCl水溶液（40 mL)洗滌合併之有機相。有 機相經硫酸納乾燥，過滤且真空濃縮。粗產物藉由管柱層 析（50 g矽膠，CHC13 中 0至 12.5% iPrOH(含 10% NH4OH))來 純化，得到呈淺橙色玻璃狀之（3S)-4-(((2S)-4-((5-硝基-2- 158287.doc -523 - 201238941 噻吩基）磺醯基）-2-哌嗪基）甲基）_3_甲基嗎啉（〇 797 g)。 步驟5 : 2-(4-((2S)-4-((5-硝’基-2-嗟吩基）續酿基）_2-(((3S)-3 -甲基-4-嗎啉基）甲基）-i-哌嗪基）笨基hum%六氟_ 2-丙醇 向20 mL小瓶饋入（3S)-4-(((2S)-4-((5-硝基-2-噻吩基）磺 醯基）-2-。底嗪基）曱基）-3-甲基嗎琳（0.797 g，2.04 mmol， 步驟 4)、（2-氯-5-嘧啶基）·ΐ，ΐ，ι，3,3,3-六氟-2-丙醇（0.859 g ’ 3.06 mmol ’ 中間物D)、DIPEA(1.1〇 mL，6.30 mmol) 及1，4-二噁烷（10 mL)。密封小瓶且在100〇c下加熱12小 時。反應混合物冷卻至室溫，接著分配於水（3 〇 mL)與 EtOAc(20 mL)之間。用EtOAc(40 mL)萃取水相。用飽和 NaCl水溶液（50 mL)洗條合併之有機相。有機相經硫酸納 乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由管柱層析（5〇 g矽膠， 己烷中〇至50% EtOAc)來純化，得到呈棕褐色固體狀之2_ (4-((2S)-4-((5]肖基-2-嘆吩基）績醯基）_2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）甲基）-1-哌嗪基）苯基）-1,1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 (0.936 g)。 步驟6 · 2-(4-((2S)-4-((5-胺基-2-»塞吩基）項醯基）-2-(((3S)_ 3-甲基-4-嗎啉基）甲基）-1-哌嗪基）苯基六氟_ 2-丙醇 向5 mL小瓶饋入2-(4-((2S)-4-((5-硝基-2-噻吩基）項醯 基）-2-(((3S)-3-曱基-4-嗎琳基）甲基）-1- 〇底嗪基）苯基）_ 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（0.060 g，0.094 mmol，步驟 5)、 鐵粉（0.0282 g，0.505 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, 158287.doc •524· 201238941 MO))及乙酸（2 mLp在5(rc下攪拌混合物4〇分鐘。緩慢添 加飽和NaHC03水溶液（2〇 mL)，接著用Et〇Ac(2x2〇 mL)萃 取水相。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃 縮。粗產物藉由管柱層析（兩次，25 g石夕膠，己烧中3〇至 90〇/〇 EtOAc’接著1〇 g石夕膠’己烷中3〇至9〇0/〇 Et〇Ac)來純 化，得到呈白色固體狀之2-(4-((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基） 磺醯基）-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）甲基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3·六氟-2_丙醇（0.03 86 g)。 • !H NMR (400 MHz, CDC13) 8 = 8.52 (s, 2 Η), 7.19 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 6.11 (d, 7=4.1 Hz, 1 H), 4.89 (d, /=9.6 Hz, 1 H), 4.75 (br. s., 1 H), 4.24 (s, 2 H), 4.04 (d, 7=11.5 Hz, 1 H), 3.72 (d, J=11.5 Hz, 2 H), 3.62 (d, /=10.6 Hz, 2 H), 3.51 (s, 1 H), 3.37 (t, /=11.2 Hz, 1 H), 3.30-3.14 (m, 2 H), 3.02 (d, /=11.9 Hz, 1 H), 2.51-2.39 (m, 3 H), 2.38-2.29 (m, 1 H), 1.99 (d，《7=11·〇 Hz, 1 H)，1.07 (d，/=6.3 Hz，3 H)。MS (ESI，正離子）m/z:604.8 [M+l]。GK-GKRP IC5()(結 _ 合）=0.007 μΜ ； GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.019 μΜ。 實例 226:3,3-二甲基-4-(((23)-4-(2-噻吩基磺醢基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪 基）甲基）_ 2 - °底嗓酮 158287.doc •525· 201238941
Γ^\ Ν Ν V_y \ OMs 步驟1 _Ρ^ο ^K2C〇3 ^ ch3cn
Γ^\ ΗΝ ΝΗ V-/ ^Ρη
TEA, DCM 步驟3
HpK5 ^ ^NH DIPEA 1，4·二噁烷 步驟4
步驟1 : 4-(((2R)-l，4-二苯曱基_2_哌嗪基）甲基）_3,3_二甲 基-2 -旅σ秦嗣 向20 mL微波小瓶饋入甲烷磺酸二苯甲基_2·哌 嗪基）甲酯（0.817 g ’ 2.18 mmol，實例 184 步驟 1)、3,3-二甲 基 〇辰嗓 _2_ 酮（0.297 g ’ 2.32 mmol，ChemBridge(San Diego, CA))、碳酸鉀（0.910 g，6.58 mmol)及乙腈（10 mL)。密封 小瓶且在130°C下攪拌反應混合物3〇分鐘。反應物冷卻至 室溫，接著添加飽和NhCl水溶液/水（1:1)(100 mL)及含 10% iPrOH 之氣仿（1〇〇 mL)。用含1〇% ipr〇H 之氯仿（2χ5〇 mL)萃取水相。用飽*NaC1水溶液（2〇〇 mL)洗滌合併之有 機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由管柱 層析（50 g梦膠 ’（^13中〇至1〇% ipr〇H(含· NH4〇H))來 純化，得到呈白色泡沫狀之4_(((2幻_14_二苯曱基_2哌嗪 基）曱基）-3,3-二甲基_2_0底嗓綱（〇 53 g)。 步驟2 : 3,3-二甲基_4_((2幻_2_哌嗪基曱基）_2哌嗪酮 4-(((2R)-l，4-二苯甲基_2_哌嗪基）曱基）3,3_二甲基_2·哌 158287.doc 201238941 嗪酮（0.500 g，1.23 mmol)溶解於 MeOH(25 mL)中。此溶液 經由溶劑入口通過Η-Cube M流式氣化器（ThalesNano
Technology，Budapest, Hungary) ’ 使用 10% Pd/C CatCartTM (30 mm濾筒長，來源為ThalesNano，預洗且在1 mL/min下 以全Η2模式氫化10分鐘），流速為1 mL/min，以全H2模 式，在60°C下。真空濃縮收集之溶液，得到呈無色固體狀 之3,3-二曱基-4-((2R)-2-哌嗪基曱基）-2-哌嗪酮（0.27 g)。 步驟3 . 3,3-二甲基-4-(((2S)-4-(2-°塞吩基續醯基）_2-〇底唤 鲁 基）曱基）-2-»辰嗅酮 向20 mL小瓶饋入3,3-二曱基-4-((2R)-2-哌嗪基甲基）-2-0底嗪酮（0.104 g，0.461 mmol)、三乙胺（0.200 mL，1.44 mmol)及CH2Cl2(3 mL)。在室溫下向此混合物中逐滴添加 含°塞吩-2-石黃酿氯（0.0951 g，0.521 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))之CH2C12(1 mL)。在室溫下攪拌透明溶液 30分鐘，接著濃縮混合物且溶解於CH2C12(20 mL)中。用 水（2x20 mL)及飽和NaCl水溶液（20 mL)洗滌有機相❶合併 ® 之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈 灰白色泡沫狀之3,3-二曱基-4-(((28)-4-(2-噻吩基磺醯基）· 2-哌嗪基）曱基）-2-哌嗪酮（0.166 g)。 步驟4 : 3,3-二甲基-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪 基）曱基）-2-派嗓酮 向5 mL小瓶饋入3,3-二甲基-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯 基）-2-0底σ秦基）曱基）-2-0辰嗓酮（0.166 g，0.446 mmol，步驟 158287.doc -527- 201238941 1)、2-(2-氣嘧啶-5-基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（〇.185§， 0.658 mmol，中間物 D)、DIPEA(0.24 mL，1.4 mmol)及 1,4-二噁烷（2 mL)。密封小瓶且在l〇〇°C下攪拌反應混合物 12小時。反應混合物冷卻至室溫，接著分配於水（30 mL) 與EtOAc(30 mL)之間。用EtOAc(30 mL)萃取水相，接著用 含1%ΝΗ4ΟΗ之CHC13中10%IPA(3x30mL)萃取水相。組合 合併之有機萃取物且經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗 產物藉由矽膠層析（50 g矽膠，己烷中40至100% EtOAc)來 純化，得到白色固體。此固體溶於少量MeOH中，接著逐 滴添加水。經由過濾收集所得白色沈澱且在減壓下乾燥， 得到呈白色固體狀之3,3-二甲基-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）_2_嘧啶基）-2-哌嗪基）曱基）-2-哌嗪酮（0.101 g)。 *H NMR (400 MHz, CDC13) 6 = 8.57 (s, 2 Η), 7.65 (d, J=5A Hz, 1 H), 7.59 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.21-7.14 (m, 7=4.7 Hz, 1 H), 5.70 (br. s., 1 H), 4.97-4.72 (m, 2 H), 4.70-4.41 (m, 1 H), 4.14 (br. s., 1 H), 3.88-3.78 (m, 1 H), 3.28 (d, 7=14.3 Hz, 3 H), 3.20-2.89 (m, 3 H), 2.63-2.34 (m, 3 H), 1.40 (br· s.，6 H)。MS (ESI,正離子）m/z: 617.0 [M+l]。 GK-GKRP IC50 (結合）=0.006 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.014、M。 實例227 : (S)-4-((4-((5-胺基噻吩-2-基）磺醯基）_1_(5-(1，1，1，3,3,3-六敗-2-經基丙-2-基）嘴咬-2-基）〇底唤-2-基）甲 基）-3,3-二甲基〇辰嗓-2-酮 158287.doc -528- 201238941
NH Cl-S kx .N〇2 TEA, DCM 步驟1 F3。m n〇2
Dip^ o
,m2
曱基）-3,3-二甲基-2-派嗪_ 職暴）-2-派嗓基） 根據針對實例226步驟3所報導 ((2R)-2-哌嗪基曱基）-2-哌嗪酮（實 土 U貫例226步驟2)與5-硝基噻 吩-2-續醯氯（Enamine LLC，M〇nm〇mh jct，nj)進行偶合反 應，得到4-(((2S)-4-((5_石肖基〜塞吩基）續醯基）〜底嗓基） 甲基）-3,3-二甲基-2-娘嘻剩。 步驟2 : 4-(((2S)-4-((5-硝基-2-噻吩基）磺醢基）4-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）_2_嘧啶基）_2-哌嗪基）甲 基）-3,3-二甲基·2·哌嗪酮 根據針對實例226步驟4所報導之程序，4-(((2S)-4-((5-硝 基-2-π塞吩基）續醯基）-2-派嗓基）甲基）-3,3-二甲基底唤酉同 與2-(2-氣嘴咬-5-基）-1，1，1，3,3,3 -六氟丙-2-醇（中間物d)偶 合’得到4-(((2S)-4-((5-琐基-2-嘆吩基）續酿基）_ι_(5· (2,2,2-三氟-1-經基-1-(三氟¥基）乙基）-2-喷咬基）_2_旅唤 基）甲基）-3,3-二曱基-2-哌嗪酮。 步驟 3 . 4-(((2S)-4-((5-胺基-2-嗟吩基）績酿基）_i_(5_(2,2,2- 158287.doc -529- 201238941 三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）曱 基）-3，3 · _—曱基-2 -娘β秦嗣 向250 mL圓底燒瓶饋入4-(((2S)-4-((5-硝基-2-噻吩基）磺 酿基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1_羥基-1_(三氟曱基）乙基）-2-嘧啶 基）-2-哌嗪基）曱基）-3,3-二曱基-2-哌嗪酮（0.314 g，0.475 mmol ’ 步驟 2)、鐵粉（〇.136 g，2.43 mmol)及 AcOH(l〇 mL)。在50°C下加熱反應混合物3小時。再添加0.052 g鐵粉 且在50°C下繼續加熱30分鐘。混合物冷卻至室溫，接著緩 慢添加飽和 NaHC03 水溶液（3〇〇 mL)。用 EtOAc(3xlOO mL) 萃取水相。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃 縮。粗產物藉由製備型HPLC(Phenomenex 5 μιη，Ci8管 柱，150x30 mm)，用15分鐘内含〇.i〇/0 TFA之H20中1〇至 90%含0· 1 % TFA之ACN溶離來純化。濃縮溶離份且用飽和 NaHCCb水溶液鹼化。收集所得固體（〇 13〇 g)。用CHCl3* 10% iPrOH(含1% NH4〇H)萃取水相。合併之有機萃取物經 硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到另外〇·265 g。合併之物質 藉由管柱層析（25 g矽膠’ CH2C12中0至1〇%(2 μ NH3之
MeOH溶液））來純化，得到呈灰白色固體狀之4_(((2s)^_ ((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基•三氟羥基(三 氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）_3,3_二甲基_2-哌 嗪酮（0.084 g)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=8.91 (s, 1 Η), 8.54 (s, 2 Η)’ 7.53 (s, 1 Η)，7.17 (d，《7=4.1 Hz, 1 Η)，6.70 〇, 2 Η), 5.94 (d，J-4.1 Hz，1 H)，4.78 (br. s.，1 H)，4.62 (d，《/=13.1 158287.doc -530- 201238941
Hz, 1 Η), 3.83 (d, 7=11.3 Hz, 1 H), 3.60 (d, J=10.6 Hz, 1 H), 3.25-3.04 (m, 2 H), 2.99-2.85 (m, 3 H), 2.79-2.65 (m, 1 H), 2.39 (dd, /=3.6, 11.2 Hz, 1 H), 2.35-2.29 (m, 1 H), 2.28-2.21 (m，1 H)，1.24 (s，3 H)，1.12 (s, 3 H)。MS (ESI, 正離子）m/z: 632.0 [M+l]。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.002 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.021 μΜ。 實例 228 : 5,5-二甲基-l-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l_(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2·哌嗪基）甲基）-2,4· ϋ米哇咬二酮
步驟 1 : 2-甲基-2-((((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氣·1-經基-1-曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）曱基）胺基）丙腈 向5 mL小瓶饋入2-(4-((2S)-2-(胺基甲基）-4-(2-噻吩基磺 醯基）-1-哌嗪基）笨基三氟_2_丙醇（〇 〇521 g，〇 ί16 mm〇卜實例 192 步驟 2)、丙酮（1〇 pL，0.14 mmol)及 EtOH (1 mL)。反應混合物冷卻至〇〇c且攪拌35分鐘。在〇〇c下逐 /商添加氰化二曱基石夕燒（46.3 pL，0.348 mmol，Sigma- 158287.doc -531 - 201238941
Aldnch (St· Louis，MO))。混合物緩慢升遇至室溫且攪拌 12小時。移除溶劑且剩餘白色殘餘物溶解於Et〇Ac中並通 過矽膠墊，用EtOAc作為溶離劑來清洗。移除溶劑且粗產 物藉由管柱層析（1〇 g矽膠，己烷中5〇至1〇〇% Et〇Ac)來純 化，得到呈灰白色固體狀之2_甲基_2_((((2S)_4 (2_噻吩基 續酿基）-1-(4-(2,2,2-三經基曱基乙基）苯基）2娘嗪 基）曱基）胺基）丙腈（0.0312 g)。 步驟2 . 5,5-二甲基小((（2S)_4_(2_噻吩基磺醢基）小(4· (2,2,2-三氟-1-羥基_；!_曱基乙基）苯基广2哌嗪基）曱基 咪唑啶二酮 向1〇〇 mL圓底燒瓶饋入2_曱基·2_((((23)_4_(2噻吩基磺 醯基）·1-(4-(2,2,2-三氟-丨_羥基_丨-甲基乙基）苯基）_2_哌嗪 基）甲基）胺基）丙腈（0.031 g，〇〇60 mmol)及 CH2C12(2 mL)。混合物冷卻至〇°c且逐滴添加氣磺醯異氰酸酯（5 75
μΐ^，0.066 mmo卜 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))。在 〇°C 下攪拌混合物30分鐘，接著真空濃縮。白色殘餘物溶解於 水（2 mL)中且在1〇〇。〇下加熱12小時。添加1 n HC1(1 mL) 且在100 C下重新開始再攪拌1小時。接著反應混合物冷卻 至至溫.，接著緩慢添加飽和NaHC〇3水溶液。用 EtOAc(2xl〇 mL)萃取水相。用飽和NaC1水溶液（2〇 mL)洗 蘇合併之有機萃取物’經硫酸納乾燥，過渡且真空濃縮。 粗產物藉由管柱層析（1〇 g二氧化矽，己烷中2〇至8〇0/〇 EtOAc)來純化’得到呈兩種異構體混合物形式之5,5-二甲 基- l-(((2S)-4-(2-°塞吩基績醯基）-i_(4_(2,2,2-三氟-1-羥基- 158287.doc •532· 201238941 1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-2,4-咪唑啶二酮（0.019 g)。
5,5-二曱基-l-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lS)-2,2,2-三氟-l-羥基-l-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-2,4-咪唑啶 φ 二酮；5,5-二曱基-l-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-((lR)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪.基）曱 基）-2,4-味"坐咬二酮。 lU NMR (400 MHz, CDC13) 6 = 8.24-8.08 (m, 1 Η), 7.67 (d, /=5.1 Hz, 1 H), 7.57 (d, /=3.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, /=8.4 Hz, 2 H), 7.18 (t, /=4.3 Hz, 1 H), 6.98 (d, /=8.4 Hz, 2 H), 4.87 (br. s., 1 H), 3.84-3.72 (m, 2 H), 3.56 (br. s., 1 H), 3.42-3.27 (m, 3 H), 2.69 (d, /=16.2 Hz, 2 H), 2.60-2.47 (m, • 1 H)，1.72 (d，/=3.1 Hz，3 H)，1.49 (s，3 H)，1.30 (s，3 H) » MS (ESI，正離子）m/z: 561.0 [M+l]。GK-GKRP IC5。（結 合）=0.151 μΜ ； GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.312 μΜ。 實例229 : N-(((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基_1_(三氟曱基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪 基）曱基）-Ν-(2·曱基丙基）甲烷磺醯胺 158287.doc •533 - 201238941
NH2 HATU DIPEA DMF
Boc—N N-Boc
0=K 步驟1
Boc-N N-Boc
BH3 THF 步驟2
NH
步驟3 B〇cyB〇c
Boc—N N—Boc
W
/ O
\ II M-S—
TEA, DCM 步驟5
MeS02CI DIPEA, DMAP DCM r~\ HN NH HCI V-7 HCi EtOAc ^ 〇 HCI -► N-S—
Fe, AcOH 步驟7 DIPEA 1，4_二噁烷 步驟6
步驟1:(211)-2-((2-甲基丙基）胺曱醯基）-1,4-哌嗪二曱酸二 第三丁酯 向20 mL小瓶饋入（(2R)-1，4-雙（第三丁氧羰基）-2-哌嗪甲 酸（1.52 g ， 4.60 mmol ，ASW MedChem Inc.(New
Brunswick, NJ))、HATU(2.10 g，5.52 mmol，Chemlmpex International Inc.(Wood Dale, IL))、2-甲基丙-1-胺（0.457 mL，4.60 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))、 DIPEA(1.60 mL，9.19 mmol)及DMF(8 mL)。在室溫下攪拌 混合物2.5小時，接著分配於水（80 mL)與EtOAc(50 mL)之 間。用EtOAc(50 mL)萃取水相。先後用飽和NaHC03水溶 158287.doc -534- 201238941 液（100 mL)、水（100 mL)及鹽水（100 mL)洗蘇合併之有機 萃取物。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈 淺棕色泡沫狀之（2R)-2-((2-甲基丙基）胺曱醯基）-1，4-哌嗪 二甲酸二第三丁酯（2.10 g)。 步驟2 : (2S)-2-(((2-甲基丙基）胺基）甲基）_ι,4-哌嗪二曱酸 二第三丁酯 向500 mL圓底燒瓶饋入（2R)-2-((2-曱基丙基）胺甲醯基）· 1，4-哌嗪二甲酸二第三丁酯（1.77 g，4,60 mmol)、 鲁 BH3.THF(1.0 M THF溶液，13.8 1^，13.8 111111〇1，81811^· Aldrich (St· Louis，MO))及 THF(60 mL)。在 50。(3 下加熱反 應混合物12小時。混合物冷卻至室溫，接著添加MeOH， 直至鼓泡停止。濃縮反應混合物且粗產物藉由石夕膠層析 (100 g石夕膠 ’ CHC13 中 0至 10% iPrOH(含 10〇/〇 NH4OH))來純 化’得到呈透明油狀之（2S)-2-(((2-甲基丙基）胺基）甲基）_ I,4-哌嗪二甲酸二第三丁酯（0.939 g)，其靜置後固化。 步驟3 : (2R)-2-(((2-甲基丙基）（甲基續酿基）胺基）甲基）_ _ 1，4-哌嗪二曱酸二第三丁酯 向250 mL圓底燒瓶饋入（2S)-2-(((2-甲基丙基）胺基）甲 基）·1，4-哌嗪二甲酸二第三丁酯（0.77 g，mm。丨}、 DMAP(0.0287 g，0.235 mmol)及 DIPEA(1.45 mL，8 29 mmol)及CH2C12(10 mL)。在室溫下逐滴添加甲烧場酿氣 (0.321 mL，4.15 mmol)。攪拌混合物30分鐘且分配於水 (30 mL)與 CH2C12(20 mL)之間。用 CH2Cl2(3〇 mL)萃取水相 且用飽和NaCl水溶液（50 mL)洗滌合併之有機相。有機相 158287.doc •535· 201238941 經硫酸鈉乾燥’過濾且真空濃縮。粗產物藉由管柱層析 (50 g矽膠，己烷中1〇至70% EtOAc)來純化，得到呈白色 固體狀之（2R)-2-(((2-甲基丙基）（曱基磺醯基）胺基）甲基）· 1,4-哌嗪二甲酸二第三丁酯（0.842 g)。 步驟4 : N-(2-曱基丙基）-N-((2R)-2-哌嗪基曱基）甲烷磺醯 胺二鹽酸鹽 向250 mL圓底燒瓶饋入（2R)-2-(((2-曱基丙基）（甲基磺醯 基）胺基）甲基）-1，4-哌。秦二曱酸二第三丁酯（0.840 g，1.87 mmol)、HC1(4.0 Μ 1,4-二噁烷溶液，2.4 mL，9.6 mmol， Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))及 EtOAc(20 mL)。在 70。〇 下加熱反應混合物24小時，接著冷卻至室溫。經由過濾收 集所得白色固體且用EtOAc洗滌，得到呈白色固體狀iN_ (2-甲基丙基）-N-((2R)-2-哌嗪基甲基）曱烧續醯胺二鹽酸鹽 (0.633 g)。 步驟5 . N-(((2S)-4-((5-硝基-2-°塞吩基）項酿基）-2-°底嗓基） 曱基）-N-(2-甲基丙基）甲烷磺醯胺 向5 mL小瓶饋入N-(2-甲基丙基）-N-((2R)-2-哌嗪基曱基） 曱烷磺醯胺二鹽酸鹽（0.144 g，0.446 mmol)及CH2C12(2 mL)。在室溫下向其中分數份添加三乙胺（〇 65〇 mL，4.66 mmol)，接著逐滴添加含5-硝基噻吩-2-磺醯氯（0.120 g， 0.525 mmo卜 Enamine LLC(Monmouth Jet. NJ))之CH2C12(1 mL)。在室溫下攪拌混合物15分鐘，接著反應混合物分配 於水（20 mL)與 CH2C12(20 mL)之間。用 CH2Cl2(2x20 mL)萃 取水相且用飽和NaCl水溶液（50 mL)洗滌合併之有機萃取 158287.doc -536· 201238941 物，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由管柱層 析（25 g石夕膠’ CH2C12中0至1〇%(2 Μ NH3之MeOH溶液））來 純化’得到呈淺棕色泡沫狀之N-(((2S)-4-((5-硝基-2-嗟吩 基）磺醯基）-2-哌嗪基）甲基）_N_(2_甲基丙基）曱烷磺醯胺 (0.173 g)。 步驟 6 : N-(((2S)-4-((5-硝基-2-噻吩基）續醢基 三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）_2_嘧咬基）-2-哌嗪基）曱 基）-N-(2-甲基丙基）甲烧確酿胺 向5 mL小瓶饋入N-(((2S)-4-((5-硝基-2-。塞吩基）績醯基）_ 2-哌嗪基）甲基）-N-(2-曱基丙基）曱烷磺醯胺（〇17〇 g， 0.386 mmol)、2-(2-氯嘧啶-5-基）-1，1，1，3,3,3_六氟丙_2_醇 (0.124 g，0.442 mmol，中間物 d)、DIPEA(0.202 mL， 1.16 mmol)及1，4-二噁烷（2 mL)。密封小瓶且在i〇〇°C下攪 拌21小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於水（2〇 mL)與 EtOAc(20 mL)之間。用EtOAc(20 mL)萃取水相且用飽和 NaCl水溶液（40 mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾 燥’過濾且真空濃縮。粗產物藉由管柱層析（25 g矽膠，己 烷中 40 至 100% EtOAc，接著 CH2C12 中 0-10%(2 Μ NH3 之 MeOH溶液））來純化’得到呈棕色固體狀之N-(((2S)-4-((5-硝基-2-噻吩基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1_(三氟曱 基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）-N-(2-甲基丙基）甲烷 磺醯胺（0.0454 g)。 步驟 7 : N-(((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲 158287.doc -537- 201238941 基）-N-(2 -甲基丙基）甲烧續酿胺 向20 mL小瓶饋入N-(((2S)-4-((5-硝基·2·噻吩基）磺醯 基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）_2_嘧啶基）_ 2-n底嗪基）曱基）-N-(2-曱基丙基）甲院項酿胺（〇〇916 g， 0.134 mmol)、鐵粉（0.0455 g，〇.8l5 mm〇1)及乙酸（2 mL)。在50°C下加熱反應混合物20分鐘，接著冷卻至室 溫。小心添加飽和NaHC03水溶液（40 mL)且用EtOAc(2x20 mL)萃取水相。用水（2x40 mL)及飽和NaCl水溶液（40 mL) 洗蘇合併之有機萃取物’經硫酸納乾燥，過滤且真空濃 縮。粗產物藉由管柱層析（10 g矽膠，己烷中3〇至1〇〇〇/〇 EtOAc)來純化，得到呈黃色泡沫狀之n_(((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟_1_羥基_1_(三氟甲基）乙 基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）-N-(2-甲基丙基）甲烷磺醯胺 (0.0668 g) 〇 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6=8.55 (s, 2 H), 7.18 (d, 7=3.9 Hz, 1 H), 6.11 (d, /=3.9 Hz, 1 H), 5.37 (br. s., 1 H), 4.86 (d, J=13.7 Hz, 1 H), 3.83-3.67 (m, 3 H), 3.58-3.36 (m, 3 H), 3.09 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.59 (dd, /=3.8, 11.8 Hz, 1 H), 2.51-2.38 (m, 1 H), 2.07-1.92 (m, 1 H), 1.00- 0-82 (m, 6 H)。MS (ESI，正離子）m/z:655 〇 [M+1] e GK-GKRP IC5。（結合）=〇.〇Gl μΜ ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS-2)=0.013 μΜ。 實例230 : N-(((2S)-4-((6-胺基_3_D比啶基）磺醯基）小（5_ (2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）_2_嘧啶基）_2_哌嗪 158287.doc 538· 201238941 基）甲基）-N-(2·甲基丙基）甲烷磺醯胺及N_(((2S)_4_((2·胺 基-3-。比啶基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟_1-羥基_1_(三氟曱 基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）_Ν·(2·甲基丙基）曱烷 磺醯胺
HCI HCI Γ~\ ΗΝ^^^ΝΗ ί Q
(Boc)20 TEA, DCM
厂N f3c->^( n>-Ci HN . NBoc F3C \=N 步驟1
Vt Ϋ DIPEA 1,4-二噁烷 步驟2
a s〇a2, 氣磺k 步驟3
1 TFA, DCM 2. TEA. DCM 步驟4
步驟1 : (3R)-3-(((2-曱基丙基）（曱基磺醯基）胺基）曱基） 哌嗪曱酸第三丁酯 向20 mL小瓶馈入N-(2-曱基丙基）_N-((2R)-2-e底唤基甲 基）甲烧確酿胺二鹽酸鹽（0·462 g ’ 〇.945 mmol，實例229步 驟 4)、三乙胺（1.00 mL ’ 7.17 mmol)及 CH2C12(8 mL)。在室 158287.doc -539- 201238941 溫下攪拌混合物1 5分鐘，接著冷卻至0°c。向此溶液中添 加 Boc2O(0.333 g，1.53 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))。在0°C下30分鐘後，反應混合物分配於水（10 mL)與 CH2C12(10 mL)之間。用 CH2Cl2(2xlO mL)萃取水相。用水 (30 mL)、飽和NaCl水溶液（30 mL)洗滌合併之有機萃取 物’經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀 之（3R)-3-(((2-曱基丙基）（曱基磺醢基）胺基）甲基）_1_哌嗪曱 酸第三丁酯（0.498 g)。 步驟2 : (3R)-3-(((2-甲基丙基）（曱基磺醯基）胺基）曱基）_4_ (5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）_2_嘧啶基）-1-哌 嗪曱酸第三丁酯 向20 mL小瓶饋入（3R)-3-(((2-曱基丙基）（甲基磺醯基）胺 基）曱基）-1-0底嗓曱酸第三丁酉旨（0.498 g，1.42 mmol，步驟 1)、2-(2-氯嘧啶-5-基）-l，l，l，3,3,3-六氟丙-2-醇（0.479 g， 1·71 mmol ’ 中間物D)、DIPEA(0.75 mL，4.3 mmol)及1，4-二噁烷（5 mL)。在100°C下加熱混合物12小時，接著冷卻至 室溫且分配於水（50 mL)與EtOAc(40 mL)之間。用 EtOAc(40 mL)萃取水相且用飽和NaCl水溶液（60 mL)洗滌 合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗 產物藉由管柱層析（50 g矽膠，己烷中0至50% EtOAc)來純 化，得到呈淺黃色泡沫狀之（3R)-3-(((2-甲基丙基）（甲基磺 醯基）胺基）曱基）-4-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基(三氟甲基）乙 基）-2-嘧啶基）-1-哌嗪曱酸第三丁酯（0.655 g)。 步驟3 : 6-胺基-3-°比咬續醯氣及2-胺基-3-π比咬項醯氣 158287.doc -540- 201238941 在0 C下向75 mL壓力管中氣續酸（6.50 mL，98 mmol)中 緩陵添加2-胺基。比。定（0.898 g ’ 9.54 mmol)，同時氬氣流入 反應物中。添加結束後，接著在〇〇C下逐滴添加亞硫醢氯 (2·80 mL ’ 3 8.4 mmol)。接著密封此管且在8〇°C下加熱2.5 个時’接著溫度升至15(TC且繼續再加熱12小時。反應混 合物冷卻至室溫，接著小心傾倒至冰（約300 g)上。用
EtOAc(3x80 mL)萃取混合物且用飽和NaCl水溶液（150 mL) 洗條合併之有機萃取物，經硫酸納乾燥，過濾且真空濃 _ 縮’得到呈淺棕色固體狀之6-胺基-3-吡啶磺醯氣與2-胺 基-3-°比啶磺醯氯之混合物（0.0651 g)。 步驟 4 . N-(((2S)-4-((6-胺基-3-。比咬基）績醯基）·ι_(5_(2,2,2_ 二氟-1-經基-1-(三氟曱基）乙基）_2_嘧咬基）_2_哌嗪基）曱 基）_N_(2-曱基丙基）曱烷磺醯胺及N-(((2S)-4-((2-胺基-3-»比 啶基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基_1_(三氟曱基）乙基 2-嘧啶基）-2-哌嗪基）曱基）-N_(2_甲基丙基）甲烷磺醯胺 向5 mL小瓶饋入（3Κ)·3·(((2_甲基丙基）（曱基磺醯基）胺 • 基）曱基）_4_(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）-2-嘧 咬基）-1“辰嗪曱酸第三丁酯（0.106 g，0.178 mmol)、 TFA(1.00 mL，13_0 mmol)及 CH2C12(2 mL)。在室溫下攪拌 混合物15分鐘，接著真空移除揮發性物質。殘餘物溶於 CH2C12(1 mL)中且用三乙胺（0.30 mL，2·15 mmol)處理並 在室溫下攪拌5分鐘。此混合物添加至6_胺基_3_吡啶磺醯 氣與2-胺基-3-°比啶磺醯氣之混合物（〇 〇34 g，〇 18 於CH2Ch(l mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物5 158287.doc •541 - 201238941 分鐘，接著濃縮且藉由管柱層析（兩次，25 g矽膠，己烷中 30至 100¼ EtOAc，接著 10 g矽膠，ch2C12 中 0至10。/〇(2 μ ΝΗ3之MeOH溶液））來純化。藉由製備型HpLC(Phenomenex C18 Gemini NX管柱，（5 μιη，150x30 mm)，用 1〇分鐘内含 0.1% TFA之水中10至90%含0.1% TFAiMeCN溶離，流速 為40 mL/min)純化，得到以下兩種產物。
F3C OH/-N ΥΓν F3C
nh2 呈白色固體狀之N-(((2S)-4-((6-胺基-3·吡啶基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2 -二氟-1-經基-1-(三氟ι曱基）乙基）密〇定基）-2-0底 嗪基）曱基）-N-(2-甲基丙基）甲烷磺醯胺（0.0434 g)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5=8.47 (s, 2 Η), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.66 (dd, 7=2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.47 (d, 7=8.8 Hz, 1 H), 5.27 (br. s., 1 H), 5.03 (br. s., 2 H), 4.78 (d, /=13.9 Hz, 1 H), 3.98 (br. s., 1 H), 3.78-3.58 (m, 3 H), 3.47-3.28 (m, 2 H), 3.09-2.95 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.42 (dd, 7=3.9, 11.7 Hz, 1 H), 2.28 (dt, /=3.3, 11.6 Hz, 1 H), 1.93 (td, «/=7.1，13.8 Hz, 1 H)，0.94-0.78 (m, 6 H)。MS (ESI，正離子）m/z: 650.0 [M+l]。GK-GKRP IC5。（結 合）=0.001μM;GK-GKRPEC50(LCMS/MS-2)=0.011μM。 158287.doc •542· 201238941
呈灰白色固體狀之N-(((2S)-4-((2-胺基-3-吡啶基）磺醯基^ l-(5-(2,2,2-三氟·l-羥基-l-(三氟曱基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）-N-(2-甲基丙基）甲烷磺醯胺（0.020 g)。
!H NMR (400 MHz, CDC13) 5=8.54 (s, 2 Η), 8.20 (dd, */=1.5, 4.8 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=1.7, 7.7 Hz, 1 H), 6.73 (dd, 7=4.9, 7.8 Hz, 1 H), 5.87 (br. s., 2 H), 5.32 (br. s., 1 H), 4.84 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 4.71-4.02 (m, 1 H), 3.85 (d, •7=12.1 Hz，1 H)，3.73 (d，《7=11.3 Hz，1 H)，3.66-3.57 (m，1 H), 3.49 (dd, /=6.7, 13.8 Hz, 1 H), 3.42-3.31 (m, 1 H), 3.13-3.02 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.71 (dd, /=4.0, 12.0 Hz, 1 H), 2.57 (dt, J=3.5, 11.8 Hz, 1 H), 2.05-1.92 (m, J=7.0, 7.0, 13.6 Hz，1 H)，0.99-0.84 (m，6 H)。MS (ESI，正離子） m/z: 650.0 [M+l]。GK-GKRP IC5。（結合）=0.064 pM;GK- GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.095 μΜ。 貫例 23 1 . N-(((2R)- 4- ((5 -胺基-2 -D塞吩基）續酿基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪 基）甲基）-Ν-(1·甲基乙基）甲烷磺醯胺 158287.doc •543 - 201238941
Boc—N N-*Boc 0=<
OH )-nh2 HATU r 步驟1
Boc_N^N_Boc 〇K -
NH
Boc—N N~Boc
MsCI DIPEA, DMAP DCM
NH 步驟3
Boc~N N~Boc
BH3*THF 步驟2 HCI EtOAc^ 步驟4
TEA, DCM
步驟6 步驟5
步驟1 : (2R)-2-((l-曱基乙基）胺曱醯基）-1,4-哌嗪二甲酸二 第三丁酯 向20 mL小瓶饋入（(2R)-1，4-雙（第三丁氧羰基）-2·哌嗪甲 酸（1.57 g ， 4.76 mmol ， ASW MedChem Inc.(New
Brunswick，NJ))、HATU(2.17 g，5.72 mmol，Chemlmpex International Inc.(Wood Dale, IL))、丙-2-胺（0.450 mL， 5.28 mmol，Sigma-Aldrich (St· Louis，MO))、DIPEA(1.70 11^，9.76 111111〇1)及01^?(8 1111〇。在室溫下攪拌混合物2.5小 時。反應混合物分配於水（80 mL)與EtOAc(50 mL)之間。 用EtOAc(50 mL)萃取水相且先後用飽和NaHC03水溶液 (100 mL)、水（100 mL)及鹽水（100 mL)洗滌合併之有機 相，經硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮，得到呈淺棕色泡 158287.doc -544- 201238941 沫狀之（2R)-2-((l-甲基乙基）胺曱醯基）-i，4-哌嗪二曱酸二 第三丁酯（2.30 g)。 步驟2 : (2S)-2-(((i_甲基乙基）胺基）甲基）_ι，4·哌嗪二甲酸 二第三丁酯 向500 mL圓底燒瓶饋入（2R)-2-((l-曱基乙基）胺曱醯基）-1，4-哌嗪二曱酸二第三丁酯（1.77 g，4.76 mmol，步驟1)、 BH3.THF(1.0 M THF溶液，15.0 mL，15.0 mmol)及THF(60 mL)。在50°C下加熱混合物12小時❶反應物冷卻至室溫 後，再添加 BH3.THF(1.0 M THF溶液，5.0 mL，5.0 mmol)。接著在50°C下加熱混合物1.5小時。反應混合物冷 卻至室溫且緩慢添加MeOH(20 mL)。真空移除溶劑且粗產 物藉由管柱層析（100 g矽膠，CHC13中0至10% iPrOH(含 10% NH4OH))來純化，得到呈透明油狀之（2S)-2-(((l-甲基 乙基）胺基）曱基）-1，4-哌嗪二甲酸二第三丁酯（0.69 g)。 步驟3 : (2R)-2-(((l-甲基乙基）（甲基磺醯基）胺基）曱基）_ 1,4-哌嗪二甲酸二第三丁酯 向500 mL圓底燒瓶饋入（2S)-2-(((l -甲基乙基）胺基）曱 基）-1，4-哌嗪二曱酸二第三丁酯（0.69 g，1.9 mmol)、 DMAP(0.0358 g，0.293 mmol)、DIPEA(1.40 mL，8.05 mmol)及CH2C12(8 mL)。在室溫下向此混合物中添加曱烧 項醯氯（0.299 mL，3.86 mmol)。在室溫下20分鐘後，再添 加曱烷磺醯氣（0.10 mL，1.3 mmol)且在室溫下再繼續攪拌 1小時。反應混合物分配於水（30 mL)與CH2C12(20 mL)之 間。用CH2C12(30 mL)萃取水相且用飽和NaCl水溶液（50 158287.doc •545- 201238941 mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過遽且真空 濃縮。粗產物藉由管柱層析（50 g矽膠，己院中〇至5〇% EtOAc)來純化，得到呈白色固體狀之（21^2-(((^甲基乙 基）（甲基石黃醯基）胺基）曱基）-1，4-底《•秦二曱酸二第=丁酉旨 (0.617 g)。 步驟4 : N-(l-曱基乙基）-N-((2R)-2-哌嗪基甲基）甲烷磺醯 胺二鹽酸鹽 向150 mL圓底燒瓶饋入（2R)-2-(((l_甲基乙基）（甲基項醯 基）胺基）甲基）-1,4-0底嘻一曱酸一第三丁醋（0.617 g，1.42 · mmol)、HC1(4.0 Μ 1，4-二噁烷溶液，2·80 mL , u 2 随〇1) 及EtOAc(20 mL)。在70t下加熱混合物18小時。反應混合 物冷卻至室溫且所得白色固體藉由過濾來收集。用Et〇Ac 洗蘇固體且得到呈白色固體狀之Ν·(1_甲基乙基）_N_((2R)_ 底嗪基曱基）甲烷磺醯胺二鹽酸鹽（〇.421 g)。 步驟5 : N-(((2R)-4-((5-硝基-2-噻吩基）磺醯基）_2_哌嗪基） 甲基）-Ν-(1-曱基乙基）甲烷磺醯胺 根據針對實例229步驟5所報導之程序，n-(1-曱基乙基）_鲁 N-((2R)-2-哌嗪基甲基）甲烷磺醯胺二鹽酸鹽與5_硝基噻吩_ 2-磺醯氯（Enamine LLC，Monmouth Jet. NJ)反應，得到N_ (((2R)-4-((5-石肖基-2-嘆吩基）石夤酿基）·2·〇底嗪基）甲基 曱基乙基）甲烧續醯胺。 步驟6 . N-(((2R)-4-((5-硝基-2-噻吩基）績醯基）_卜（5_(2,2,2_ 三氟_1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）_2_嘧啶基）_2_哌嗪基）甲 基）-Ν-(1·甲基乙基）甲烷磺醯胺 158287.doc •546· 201238941 根根據針對實例229步驟6所報導之程序，N-(((2R)-4-((5-；ε肖基_2_噻吩基）磺醯基）_2_哌嗪基）曱基）_N-(1-曱基乙 基）甲烷磺醯胺與2-(2-氯嘧啶-5-基）-1，1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇（中間物D)反應，得到N-(((2R)-4-((5-硝基-2-噻吩基）磺 醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基_1_(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶 基）-2-派嗪基）曱基曱基乙基）曱烷磺醯胺。 步驟 7 : N-(((2R)_4_((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）曱 • 基）·Ν-(1-甲基乙基）甲烷磺醯胺 根據針對實例229步驟7所報導之程序，N-(((2R)-4-((5-硝基-2-噻吩基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲 基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）-Ν-(1-甲基乙基）甲烷 磺醯胺與鐵反應，得到N-(((2R)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯 基）-1-(5-(2,2,2-三氣-1-經基-1-(三敗甲基）乙基）-2-,咬基） 2-哌嗪基）甲基）-Ν-(1-甲基乙基）曱烷磺醯胺。 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ=8.55 (s，2 H)，7.18 (d， ® J=4.3 Hz, 1 H), 6.11 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 5.46 (br. s., 1 H), 4.88 (d, 7=15.3 Hz, 1 H), 4.01-3.81 (m, 2 H), 3.74 (br. s., 1 H), 3.65-3.31 (m, 5 H), 2.84 (s, 3 H), 2.58 (dd, J=4.0, 11.8 Hz，1 H)，2.50-2.38 (m，《7=3.5 Hz, 1 H)，1.34 (d，《7=6·7 Hz, 3 H)，1.24-1.11 (m，4 H)。MS (ESI，正離子）m/z: 641.0 [M+l]。GK-GKRP IC50 (結合）=0.007 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.020 μΜ。 實例232 : N-(((2R)-4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）-1-(5- 158287.doc -547- 201238941 (2,2,2-三氟-1-羥基-l_(三氟甲基）乙基）_2_嘧啶基）-2-哌嗪 基）甲基）-Ν-(1-甲基乙基）甲烷磺醯胺
1.TFA, DCM
TEA, DCM
步驟3
步驟1 : (3R)-3-(((l-甲基乙基）（甲基磺醯基）胺基）甲基）^ 哌嗪甲酸第三丁酯 根據針對實例230步驟1所報導之程序，由N_(1_甲基乙 基）-N-((2R)-2-°底嗪基曱基）曱烷磺醯胺二鹽酸鹽（實例231 步驟4)反應得到（3R)-3-(((l·曱基乙基）（曱基磺醯基）胺基） 曱基）-1-哌嗪甲酸第三丁酯。 步驟2 : (3R)-3-(((l-甲基乙基）（甲基磺酿基）胺基）曱基）·4_ (5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）_2_嘧啶基} ι•哌 嗪甲酸第三丁酯 向20 mL小瓶饋入（3R)-3-(((i_甲基乙基）（曱基磺醯基）胺 158287.doc •548· 201238941 基）甲基）-1-哌嗪甲酸第三丁酯（0.315 g，0.939 mmol，步 驟 1)、2-(2-氣嘧啶-5-基）-i，i，i，3,3,3-六氟丙-2-醇（0.287 g ’ 1.02 mmo卜中間物D)、DIPEA(0.492 mL，2.82 mmol) 及1，4-二噁烷（5 mL)。密封小瓶且在1〇〇。〇下加熱12小時。 反應混合物冷卻至室溫且再添加2_(2_氯嘧啶-5_基）_ 1,1,1,3,3,3-六氟^丙-2-醇（0.082 g，0.29 mmol，中間物 D)。 在100°C下再加熱混合物12小時。反應物冷卻至室溫後， 混合物分配於水（50 mL)與EtOAc(40 mL)之間。用 EtOAc(40 mL)萃取水相。用飽和^(^水溶液（6〇 ‘）洗滌 合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗 產物藉由管柱層析（50 g矽膠’己烷中〇至5〇% EtOAc)來純 化’得到呈淺黃色泡沫狀之（3R)_3_(((1-曱基乙基曱基磺 醯基）胺基）甲基）-4-(5-(2,2,2-三氟-1-經基_ι_(三氟甲基）乙 基）-2·嘧啶基）_ι-哌嗪曱酸第三丁酯（〇 455 g)。 步驟 3 : N-(((2R)-4-((6-氯-3-吼啶基）磺醯基•三 氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）_2_嘧啶基）_2_哌嗪基）甲基）_ N_(l-甲基乙基）曱烷磺醯胺 向5 mL小瓶饋入（3R)-3-(((l-曱基乙基甲基磺醯基）胺 基）曱基）-4-(5-(2,2,2_三氟-1-羥基_ι_(三氟甲基）乙基）_2_嘧 咬基）·1-旅嗪甲酸第三丁酯（0.150 g，〇 259 mm〇1，步驟 2)、TFA(l.〇 mL ’ 13 mmol)及CH2C12(2 mL)。在室溫下攪 拌反應混合物30分鐘，接著真空移除揮發性物質。向所得 殘餘物中添加CH2C12(2 mL)，接著添加TEA(0.40 mL，29 在室溫下攪拌混合物10分鐘，接著添加6_氣吡啶_ 158287.doc • 549- 201238941 3- 續酿氣（0.0627 g ’ 0.296 mmol > Organic Process ά Deve/opwewi 2009，/3，875)。在室溫下 l〇分鐘 後，濃縮混合物且粗產物藉由管柱層析（25 g石夕膠，己院中 0至50% EtOAc)來純化’得到呈淺黃色固體狀之n_(((2R)· 4- ((6-氯-3-吡啶基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三 氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）·Ν-(1-甲基乙基） 甲烷磺醯胺（0.163 g)。 步驟4 : N-(((2R)-4-((6-胺基-3·η比咬基）確酿基）-ΐ_(5-(2,2,2· 三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）曱 基）-N-(l-甲基乙基）曱烷磺醯胺 向5 mL微波反應小瓶饋入N-(((2R)-4-((6-氣-3-吡啶基）續 醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）_2_嘧啶 基）-2-哌嗪基）甲基）_N-(1-甲基乙基）曱烷磺醯胺（〇.i61 g， 0·246 mmol)、濃氫氧化銨（0.65 mL，5.0 mmol)及 EtOH(2 mL)。小瓶在 Initiator 微波反應器（Bi〇tage AB, Inc., Uppsala，Sweden)中在140°C下加熱2.5小時。混合物冷卻至 室溫’接著真空濃縮。粗產物藉由管柱層析（25 g矽膠，己 烷中30至100% EtOAc)來純化，得到呈白色固體狀之N_ (((2尺)-4-((6-胺基-3-°比啶基）續醢基）_1_(5-(2,2,2-三氟-1-羥 基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）·2-哌嗪基）甲基）-Ν-(1-甲 基乙基）曱烷磺醯胺（0.0873 g)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6=8.49 (s, 2 Η), 8.35 (d, ^=2.0 Hz, 1 Η), 7.71 (dd, J=2.2, 8.7 Hz, 1 H), 6.51 (d, /=8.8 Hz, 1 H), 5.41-5.32 (m, 7=3.5 Hz, 1 H), 5.16 (br. s., 2 158287.doc -550- 201238941 H)，4.82 (d，《7=12.9 Hz，1 H)，3.97-3.62 (m，4 H)，3.55-3.31 (m, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 2.45 (dd, J=4.l, 11.9 Hz, 1 H), 2.32 (dt, 7=3.6, 11.8 Hz, 1 H), 1.31 (d, j=6.8 Hz, 3 H), 1.14 (d, •7=6.7 Hz，3 H)。MS (ESI,正離子）m/z: 636.0 [M+l]。 GK-GKRP IC50 (結合）=0.035 μΜ ; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.063 μΜ » 實例233 : N-(((2R)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）_2_嘧啶基）_2_哌嗪 • 基）甲基）-N-苯基甲烷磺醯胺
步驟1 : N-(((2S)-1，4_二苯曱基-2-哌嗪基）曱基）苯胺 向20 mL小瓶饋入曱烷續酸（(2R)-1，4-二苯曱基-2-派。秦 基）甲酯（1.01 g，2.70 mmol，實例 184步驟 1)、苯胺（1.3〇 mL，14.3 mmol，Alfa Aesar(Ward Hill，MA))及 MeOH(12 158287.doc -551- 201238941 mL)。密封反應混合物且在initiator微波反應器（Bi〇tage AB，Inc.，Uppsala，Sweden)中在 140°C 下加熱30分鐘。混合 物冷卻至室溫，接著真空濃縮。粗產物藉由管柱層析（50 g 矽膠’ CH2C12中〇至5%(2 Μ NH3之MeOH溶液））來純化，得 到呈橙色油狀之N-(((2S)-1，4-二苯甲基-2-哌嗪基）甲基）苯 胺（0.734 g)。 步驟2 · N-(((2R)-1，4-二苯曱基-2-»辰嗪基）甲基）·ν·苯基甲 烧續酿胺 向250 mL圓底燒瓶饋入N-(((2S)-1，4-二苯甲基-2-哌嗪 基）甲基）苯胺（0.734 g，1.98 mmol)、DMAP(0.027 g，0.22 mmol)、三乙胺（〇·85 mL’ 6.1 mmol)及 CH2C12(8 mL)。在 室溫下逐滴添加甲烧項酿氯（0.23 mL，3.0 mmol)，且在室 溫下撲:拌混合物2小時。再添加甲烧確醯氣（〇.2〇 mL，2.6 mmol)及三乙胺（1 ·0 mL，7.2 mmol)。在室溫下再授拌混合 物1.5小時，接著混合物濃縮至一半初始體積且分配於水 (40 mL)與 EtOAc(40 mL)之間。用 EtOAc(30 mL)萃取水 相。用飽和NaCl水溶液（50 mL)洗務合併之有機相，經硫 酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由管柱層析（25 g石夕 膠，己烧中0至60% EtOAc)來純化，得到呈淺黃色固體狀 之N-(((2R)-1,4-二苯甲基-2-0辰嗓基）甲基）-N-苯基曱统續酿 胺（0.528 g)。 步驟3 : N-苯基-N-((2R)-2-哌嗪基甲基）曱烷磺醯胺 向150 mL圓底燒瓶饋入N-(((2R)-1，4-二苯甲基-2-哌唤 基）甲基）-N-苯基曱烷磺醯胺（0.527 g，1.172 mmol，步驟 158287.doc -552- 201238941 2)、AcOH(0.10 mL，1.7 mmol)、Pd(活性碳上 l〇 wt.%(乾 基），濕，德固賽型，0.528 g)、EtOH(10 mL)及 EtOAc(2 mL) ^反應混合物在真空下排氣且用氫氣再填充。在氫氣 氛圍下在室溫下攪拌混合物4.5小時，接著在50。(：下攪拌12 小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，並再經受反應條件 (Pd/C 0.683 g及EtOH 10 mL)。反應混合物在真空下排氣 且用氫氣再填充。在氫氣氛圍下在50°C下攪拌混合物12小 時。經由過濾劑墊過濾反應混合物《濃縮濾液，得到呈透 ® 明油狀之N-苯基-N-((2R)-2-哌嗪基曱基）曱烷續醯胺（0.378 g)。 步驟4 : (3R)-3-(((曱基磺醯基）（苯基）胺基）甲基）-1_哌嗪曱 酸第三丁酯 向25 0 mL圓底燒瓶饋入N-苯基-N-((2R)-2-哌嗪基甲基） 甲烷磺醯胺（0.315 g，1.17 mmol)、三乙胺（0.49 mL，3·5 mmol)及CH2C12(10 mL)。混合物冷卻至〇°C，接著分數份 添加Boc2O(0.273 g，1.25 mmol)。在〇°C下授拌反應物30分 鐘，接著反應混合物分配於水（20 mL)與CH2C12(10 mL)之 間。用CH2C12(2x20 mL)萃取水相》用水（30 mL)及飽和 NaCl水溶液（30 mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾 燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之（3R)-3-(((曱基 磺醯基）（苯基）胺基）甲基）-1-哌嗪甲酸第三丁酯（0.427 g)。 步驟5 : (3R)-3-(((甲基磺醯基）（苯基）胺基）甲基）-4-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）-2-嘧啶基）-1-哌嗪曱 酸第三丁酯 158287.doc •553- 201238941 向20 mL小瓶饋入（3R)-3-(((曱基磺醯基）（苯基）胺基）甲 基）-1-哌嗪甲酸第三丁酯（0.425 g，1.15 mmol ’步驟4)、2-(2-氣嘧啶-5-基）-l，l，l，3,3,3-六氟丙-2-醇（0.411 g，1.47 mmol，中間物D)、DIPEA(0.602 mL，3.45 mmol)及 1，4-二 噁烷（5 mL)。密封小瓶且在100°C下加熱反應混合物20小 時。反應混合物冷卻至室溫且分配於水（30 mL)與EtOAc (30 mL)之間。用EtOAc(2x30 mL)萃取水相。用飽和NaCl 水溶液（50 mL)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾 且真空濃縮》粗產物藉由管柱層析（50 g矽膠，己烷中〇至 50% EtOAc)來純化，得到呈淺棕色固體狀之（3R)-3-(((曱 基磺醢基）（苯基）胺基）甲基）-4·(5·(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三 氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-1-哌嗪甲酸第三丁酯（0.464 g)。 步驟 6 : N-(((2R)-4-((5-硝基-2-噻吩基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）-2-嘧啶基）·2-哌嗪基）甲 基）-Ν-苯基甲烷磺醯胺 向5 mL小瓶饋入（3R)-3-(((甲基磺醯基）（苯基）胺基）曱 基）-4-(5-(2，2,2-三敦-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）-2-。密d定基）_ 1-哌嗪曱酸第三丁酯（0.229 g，0.373 mmol)、TFA(l.〇 mL，13 mmol)及CH2C12(2 mL)。在室溫下攪拌混合物35分 鐘’接著濃縮。CH2C12(1 mL)添加至殘餘物中，接著添加 三乙胺（0.60 mL，4.3 mmol)。在室溫下攪拌混合物10分 鐘，接者逐滴添加5 - 肖基°塞吩-2 -續酿氣（0.104 g，0.456 mmol，Enamine LLC(Monmouth Jet. NJ))於 CH2C12(1 mL) 中之溶液。在室溫下攪拌40分鐘後，濃縮混合物且藉由管 158287.doc -554· 201238941 柱層析（50 g矽膠，己烷中0至60% EtOAc)來純化，得到呈 淺棕色泡沫狀之N-(((2R)-4-((5-硝基-2-噻吩基）磺醯基 (5-(2,2,2·三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）_2_嘧啶基）_2_0底 嗪基）甲基）-N-笨基甲烷磺醯胺（0.131 g)。 步驟 7 . N-(((2R)-4-((5-胺基-2-嗟吩基）項醢基）-1-(5-(2,2,2· 二氣-1-經基-1-(三氟甲基）乙基）-2-,咬基）-2-略唤基）甲 基）-N-苯基甲烷磺醯胺 向20 mL小瓶饋入N-(((2R)-4-((5-硝基-2-噻吩基）磺酿 ® 基）_1-(5_(2,2,2-三氟-1-經基-1-(三氟甲基）乙基）_2-喷咬基）_ 2-哌嗪基）曱基）-N-苯基甲烷磺醯胺（0.131 g，0.186 mmol，步驟 1)、鐵粉（0.052 g，0.93 mmol)及乙酸（2 mL)。 在50°C下加熱反應混合物40分鐘，接著冷卻至室溫。接著 緩慢添加飽和NaHC03水溶液（20 mL)。用EtOAc(2x20 mL) 萃取水相且用飽和NaCl水溶液（30 mL)洗滌合併之有機 相’經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由管柱層 析（25 g石夕膠，己烧中20至80% EtOAc)來純化，得到呈淺 修 黃色固體狀之N-(((2R)-4-((5-胺基-2-嗟吩基）項酿基）_ι_(5_ (2,2,2-三1-1-經基-1-(三氟甲基）乙基）_2_痛咬基）-2-°底嗓 基）曱基）-N-苯基甲烷磺醯胺（0.0912 g)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5=8.48 (s, 2 Η), 7.35-7.28 (m, 3 Η), 7.19-7.07 (m, 3 Η), 6.10 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 5.33 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 4.71 (d, J=14.7 Hz, 1 H), 4.36 (dd, J=9.5, 14.4 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J=5.2, 14.2 Hz, 1 H), 3.77-3.65 (m, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.30-3.17 (m, 1 H), 2.87 158287.doc -555· 201238941
(s，3 H)，2.56 (dd，《7=3.8，11·8 Hz，1 Η), 2.42 (dt, /=3.5, 11.8 Hz，1 H)。MS (ESI，正離子）m/z: 674.9 [M+l]。GK-GKRP IC50 (結合）<〇.〇〇i GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.008 μΜ。 實例234 : N-(((2R)-4-((6·胺基_3· D比啶基）磺醯基 (2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）_2_嘧啶基）_2_哌嗪 基）曱基）-N-苯基甲烧續醯胺
1. TFA, DCM 2.
步驟 1 . N-(((2R)-4-((6-氯-3-°比°定基）確酿基）-ΐ_(5·(2,2,2-三 氟-1-經基-1-(三氟甲基）乙基）-2-响。定基）-2-派嗪基）曱基）_ N-苯基曱烷磺醯胺 向5 1111^小瓶镇入（11)-4-(5-(1，1，1，3,3,3-六氟-2_經基丙_2_ 基）0¾ β定-2-基）-3-( (N-苯基甲基磺酿胺基）曱基）n底嗪_ 1 _甲酸 第三丁酯（0.214 g，0.348 mmol，實例 233 步驟 5)、TFA(1 0 mL ’ 13 mmol)及CH2C12(2 mL)。在室溫下攪拌混合物35分 鐘，接著濃縮。添加CH2C12(2 mL)及三乙胺（〇 5〇 mL，3 6 158287.doc •556· 201238941 mmol)且在室溫下攪拌混合物丨〇分鐘。接著分數份添加& 氯吡啶-3-磺醯氣（0.0910 g，0.429 mm〇卜〜发⑽化户⑺以以 ά Deve/opmew 2009, /3, 875)且在室溫下攪拌混 合物1.5小時。濃縮混合物且藉由管柱層析（5〇 g矽膠，己 烷中0至60% EtOAc)來純化，得到呈白色固體狀之N_ (((2R)-4-((6-氣-3-吡啶基）磺醯基三氟_丨_羥 基-1-(二氟曱基）乙基）_2_嘧啶基）_2_哌嗪基）曱基）_N_苯基 曱烷磺醯胺（0.134 g)。 ® 步驟 2 : N_(((2R)-4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）_ι_(5·(2,2,2_ 三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）_2_嘧啶基）_2_哌嗪基）甲 基）-N-苯基甲院績酿胺 向5 mL微波小瓶饋入N_(((2R)_4_((6_氣_3_吡啶基）續醯 基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基_ι_(三氟曱基）乙基）_2_嘧啶基 2-派嗪基）甲基）·Ν·苯基曱烷磺醯胺（0.134 g，〇.194 mmol，步驟1)及2 MNH3之MeOH溶液（2 mL)。反應混合物 在Initiator微波反應器（Bi〇tage AB, Inc.，Uppsala, Sweden) • 中在140°C下加熱3小時。接著在130它（熱）下加熱混合物12 小時。移除溶劑且粗產物藉由管柱層析（25 g矽膠，己烷中 10至90。/。EtOAc)來純化，得到呈白色固體狀之n_(((2R)-4- ((6-胺基-3-"比啶基）磺醯基）_1_(5_(2,2,2_三氟_1_羥基_1_(三 氟曱基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）-N-苯基甲烷磺醯 胺（0.0385 g)。 *H NMR (400 MHz, CDC13) 6=8.46 (s, 2 Η), 8.38 (d, «7=2.0 Hz，1 H)，7.76-7.68 (m，1 H)，7.37-7.29 (m，3 H)， 1582B7.doc -557· 201238941 7.19-7.09 (m, 2 Η), 6.54 (d, 7=8.8 Hz, 1 H), 5.33-5.23 (m, 7=14.7 Hz, 1 H), 5.13 (br. s., 2 H), 4.70 (d, 7=15.5 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J=9.0, 14.1 Hz, 1 H), 4.01-3.93 (m, 1 H), 3.88 (br. s., 1 H), 3.80-3.66 (m, 2 H), 3.29-3.15 (m, 1 H), 2.87 (s, 3 H), 2.51-2.43 (m, 1 H), 2.34 (dt, 7=3.7, 11.7 Hz, 1 H)。MS (ESI,正離子）m/z: 670.1 [M+l]。GK-GKRP IC50 (結合）=0.004 μΜ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS-2)=0.017 μΜ 〇 實例 235 : 4-(((2S)-4-((6-胺基-3-°比啶基）磺醯基）-1-(5-(2,2，2-三氟-1-經基-1-(三敗曱基）乙基）-2-°¾咬基）-2-派0桊 基）曱基）_3,3-二甲基- 2-°辰唤酮
步驟 1 : 3,3-二甲基 _4-(((2R)-l-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三 氟甲基）乙基）-2-,咬基）-2-«>底》秦基）甲基）-2-旅嗓酮 向20 mL小瓶饋入3,3-二曱基-4-(((2S)-4-((5-硝基-2-噻吩 基）續醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-經基-1_(三氟甲基）乙基）_2-’咬基）-2-哌嗪基）曱基）_2_哌嗪酮（〇.187 g，0 282 mmol， 實例227步驟2)、氫氧化鉀（0.528 g，9.40 mmol)於水（5.2 mL)及MeOH(2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物12 小時，接著分配於水（10 mL)與EtOAc(10 mL)之間。凍乾 水相且殘餘物溶解於Me〇H中。經由過濾移除固體且濃縮 158287.doc •558· 201238941 濾液，接著溶解於CH2C12中。再次藉由過濾移除所得固體 且濃縮渡液。粗產物藉由製備型HPLC(Phenomenex，
Gemini NX ’ 5 μιη’ C18 150x30 mm管柱），用經 10分鐘 H20中10至90%含0.1% TFA之CH3CN溶離來純化。合併產 物溶離份且移除揮發性物質。凍乾水相，得到呈TFA鹽形 式之 3,3 -一 曱基-4-(((2R) - 1-(5-(2,2,2-三氣-1-經基-1-(二氣 曱基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）-2-哌嗪酮（0.057 g) 0 籲 步驟 2 : 4-(((2S)-4-((6-胺基-3-吡啶基）續醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲 基）-3，3 二甲基-2-痕唤酮 3,3-二甲基-4-(((2R)-l-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲 基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）-2-哌嗪酮三氟乙酸鹽 (56 mg’ 0.096 mmol)及三乙胺（40.1 μΐ^，0.287 mmol)於 CH2C12(618 μ!〇中之溶液冷卻至〇°C且添加6-氣吡啶-3-磺醯 氯（21.94 mg，0.103 mmol，Orgam’c 及esearc/j • 乃eve/opmeni 2009，H，875)。起始物質完全耗盡後，水添
加至混合物中且用CH2C12稀釋混合物。分離各層，且乾燥 有機層（MgS〇4) ’過濾且濃縮，得到粗η比啶基氣中間物。 向其中添加1.5 mL EtOH及1.5 mL濃ΝΗ4ΟΗ。在密封微波 小瓶中在100 C下加熱混合物12小時。混合物冷卻至室溫 後，用EtOAc稀釋且用水洗滌有機物，經MgS04乾燥，過 濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠層析（CH2C12中0.5至10% MeOH)來純化。濃縮收集之溶離份且殘餘物溶解於Me〇H 158287.doc • 559- 201238941 中並通過AccuBond SPE SCX濾筒，用2 Μ氨之MeOH溶液 溶離，得到4-(((2S)-4-((6-胺基-3-°比啶基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪 基）甲基）-3,3-二甲基-2-哌嗪酮（19_0 mg)» 4 NMR (400 MHz, CD3OD) 5=1.20 (s, 3 Η) 1.29 (s, 3 Η) 2.26 (td, 7=11.79, 3.42 Hz, 1 Η) 2.30-2.43 (m, 2 Η) 2.79-2.94 (m, 2 Η) 2.96-3.08 (m, 2 Η) 3.10-3.19 (m, 2 Η) 3.68 (d, 7=11.15 Hz, 1 H) 3.94 (d, /=11.54 Hz, 1 H) 4.64 (d, 7=13.50 Hz, 1 H) 6.53 (d，/=8.80 Hz，1 H) 7.64 (dd，J=8.90, 2.45 Hz，1 H) 8.21 (d，《7=2.15 Hz，1 H) 8.46 (s，2 H)。m/z (ESI,正離子） 648.8(M+Na)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.008 4]^;0〖-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.013 μΜ。 或者，此化合物可藉由以下流程製得。
基）-3,3-二甲基-2辰。秦酮 根據針對實例226步驟3所報導之程序，3,3-二甲基-4-((2R)-2-哌嗪基甲基）-2-娘嗪酮（實例226步驟2)與6-氣吼咬· 3-磺醞 l(〇rganic Process Research & Development 20Q9, 158287.doc •560- 201238941 73, 875)反應’得到4-(((2S)-4-((6-氣·3-«比啶基）績醯基）_2_ 哌嗪基）曱基）-3,3-二曱基-2-哌嗪酮。 步驟2 ·· 4-(((2S)-4-((6-氯-3-他啶基）磺醯基三 氟-1-經基-1-(二氟曱基）乙基）-2-嘯唆基）_2_n底嗓基）曱基）_ 3.3- 二曱基-2-哌嗪酮 根據針對實例226步驟4所報導之程序， 氣- 3-。比咬基）續酿基）-2-旅嗓基）甲基）_3,3_二甲基_2_〇底嗓酮 與2-(2-氣嘧啶-5-基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙_2-醇（中間物D)反 ® 應得到4-(((2S)-4_((6_氯_3·吡啶基）磺醯基）-^(5-(2,2,2-三 氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）_2_嘧啶基哌嗪基）曱基 3.3- 二曱基-2-派唤酮。 步驟3 : 4-(((2S)-4-((6-胺基_3』比啶基）續醮基）^(5(2,22- 三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）_2_嘧啶基）2哌嗪基）甲 基）-3,3-二甲.基-2-痕。秦酮 根據針對實例232步驟4所報導之程序，4_(((2s)_4_((6_ 氣-3-«比啶基）續醯基）-1-(5_(2,2,2_三氟小羥基小（三氟甲 基）乙基）-2-t定基）-2-派嗪基）甲基）_3,3_二f基如底。秦嗣 反應得到4-(((2S)-4-((6-胺基_3·吡啶基）磺醯基）ι (5_ (2,2,2_三氟·1_經基小（三氟甲基）乙基）·2-«基）-2-派嗓 基）甲基）-3,3-二甲基-2-呢嗪_。 實例236:5·(((28)-4·(2_°塞吩基續酿基）]-(4-(2,2,2_三敗-卜 經基-1-曱基乙基）苯基）_2-υ底喊其、田#、 辰秦基）曱基）-5,7_二氮雜螺[3 4] 辛-6,8-二酮 158287.doc 561- 201238941
步驟 1 : l-((((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-(2,2,2-三氟-1-經基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）胺基）環丁烷甲腈 向5 mL小瓶饋入2-(4-((2S)-2-(胺基甲基）-4-(2-噻吩基磺 醯基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1_三氟_2_丙醇（0.202 g，0.448 mmol，實例 192步驟2)、環丁酮（0.0364 g，0.519 mmol， Alfa Aesar(Ward Hill，ΜΑ))及 1,2-二氯乙烷（2.5 mL)。在室 溫下搜拌溶液20分鐘，接著添加三甲基石夕烧甲腈（〇 120 mL，0.959 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))。在室 溫下攪拌12小時後，此物質藉由管柱層析（i〇 g二氧化石夕， 己烧中20至70% EtOAc)來純化，得到呈白色固體狀之ι_ ((((2S)-4-(2-噻吩基績醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-i_曱 基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）胺基）環丁烷甲腈（〇」98 g)。 步驟2 : 5-(((2S)-4_(2_噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-經 基-1-甲基乙基）苯基）-2-°辰嗓基）甲基）_ 5,7-二氮雜螺[3.4] 辛-6，8 -二 0同 向100 mL圓底燒瓶饋入l-((((2S)-4-(嗟吩-2-基確醯基）· 1-(4-(1，1，1-三氟-2-經基丙-2-基）苯基）派嘹_2_基）甲基）胺 基）環丁烷甲腈（0.195§，0.3 69 111111〇1)及（：112(：12(2 1111^)。冷 158287.doc -562- 201238941 卻至0C後’逐滴添加氯磺醯異氰酸酯（〇 〇35 mL，0.406 mmo卜Aldrich)»在〇。。下攪拌混合物3〇分鐘且混合物升溫 至室溫。在減壓下移除溶劑且添加水（2〇 mL) ^在1〇〇〇CT 加熱混合物12小時。反應混合物冷卻至室溫後，添加水 (10 mL)及 EtOAc(10 mL)。用 EtOAc(10 mL)萃取水相。用 飽和NaCl水溶液（20 mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸 納乾燥，過滤且真空濃縮。粗產物藉由管柱層析（25 g石夕 膠’己烷中20至90。/〇 EtOAc)來純化。接著化合物藉由製備 •型 HPLC(Phenomenex，Gemni NX，5 μιη，C18，150x30 mm管柱），用10分鐘内含0.1% TFA之η2〇中30至95%含 0.1。/。TFA之CHsCN以40 mL/min之流速溶離來純化。合併 產物溶離份且蒸發乙腈。藉由添加飽和NaHC〇3水溶液驗 化水相。用EtOAc萃取混合物且用鹽水洗滌有機相，經硫 酸鈉乾燥’過濾且真空濃縮，得到呈兩種異構體混合物形 式之5-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_ι·(4_(2,2,2·三氟_丨·羥基_ 1-甲基乙基）苯基）-2-派嗪基）曱基）_5,7_二氮雜螺[3 4]辛_ 鲁 6,8-二酮(0.0889 g):
5-(((28)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1_(4_((18)_2,2,2_三氟_1羥基 1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）_5,7_二氮雜螺[34]辛 6,8-二酮；5-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基2 158287.doc •563- 201238941 二氟-1-羥基_1_甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）·5,7·二氮雜 螺[3.4]辛-6,8 -二嗣。 NMR (400 MHz, CDC13) 6=7.69 (d, 7=4.9 Hz, 1 Η), 7.59 (d，·7=3·7 Hz, 1 H)，7.50-7.36 (m，3 h)，7.20 (t，·7=4·1
Hz, 1 H), 7.01 (br. s., 2 H), 4.89 (br. s., 1 H), 3.88-3.75 (m, 2 H), 3.64-3.42 (m, 4 H), 2.80-2.08 (m, 8 H), 1.85 (br. s., 1 H)，1.73 (s，3 H)。MS (ESI，正離子）m/z: 573 〇 [M+1]。 GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.379 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC ^^/^^-2)=0.363 μΜ。 實例237 : N-(((2S)-4-(噻吩-2-基磺醯基）-卜^气^丨-三氟― 2-羥基丙-2-基）苯基）派嗪-2-基）甲基）丙烧_2_續醯胺
步驟1 : 2-(4-((2S)-2-(胺基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌 嘻基）本基）-1，1，1-二氣-2-丙醇 曱烷磺酸（(2R)-4-(噻吩-2-基磺醯基）·l-(4-(l，l，l-三氟-2-羥基丙-2-基）苯基）哌嗪-2-基）曱酯（0.9g，1.70mmol，中 間物B)於2 Μ NH3之MeOH溶液（10 mL，20.0 mmol)中之混 合物在 Initiator 微波反應器（Biotage AB，Inc.，Uppsala, 158287.doc •564· 201238941
Sweden)中在140°C下加熱30分鐘。濃縮混合物且經由矽膠 [CH2C12 中 2% MeOH 至 CH2C12*2%(2 N NH3-MeOH))純 化’得到呈白色泡沫狀之2-(4-((2S)-2-(胺基甲基）-4-(2-噻 吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基-三氟_2_丙醇（500 mg)。 步驟2 : N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺酿基）-ΐ-(4·(2,2,2-三氟-1- 羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-2-丙烷磺醯胺 向2-(4-((2S)-2-(胺基曱基）-4-(2-噻吩基績醯基）_i_D底嗪 基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇（108 mg，0.240 mmol)於 _ CH2C12(3 mL)中之溶液中添加吡啶（5〇此，0.618 mmol，
Sigma-Aldrich (St· Louis，MO))，接著添加異丙基磺醯氣 (27.0 μί，0.240 mmo卜 Sigma-Aldrich (St, Louis，MO))。 在至溫下授捧12小時後’添加予尼格驗（〇.$ mL)及更多異 丙基磺醯氣（27.0 μι ’ 0.240 mmol)。接著在6〇。〇下加熱混 合物12小時。添加MeOH(2 mL)且濃縮混合物。殘餘物分 配於CHWl2與飽和NH/l水溶液之間。濃縮有機層且經由 矽膠（CHzCl2中1至4% MeOH)純化，接著藉由製備型 鲁 TLC(CH2C12中1至4% MeOH)純化，得到呈兩種異構體混合 物形式之N-(((2S)-4-(2-嗟吩基續酿基）-1-(4-(2,2,2 -三氟-1_ 經基-1-甲基乙基）笨基）-2-哌嗪基）曱基）_2_丙烷磺醯胺（1〇 mg)。
158287.doc 565 201238941 N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-^(^((^)-2,2,2-三氟-1-羥 基-1_甲基乙基）苯基）-2-痕嗓基）曱基）_2_丙烧續醯胺；N-(((2S)-4-(2-嗔吩基績醯基）_i_(4_((ls)_2,2,2-三氟-卜羥基-1-甲基乙基）苯基）_2-d底唤基）甲基）_2_丙烧橫醯胺。 *H NMR (400 MHz, CDC13) 6=7.66 (dd, 7=4.89, 1.17 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=3.72, 1.17 Hz, 1 H), 7.46 (d, 7=8.80 Hz, 2 H), 7.18 (dd, J=4.89, 3.91 Hz, 1 H), 4.13-4.20 (m, 1 H), 3.90 (d5 7=12.13 Hz, 1 H), 3.78 (d} /=11.74 Hz, 1 H), 3.54 (d, 7=12.72 Hz, 1 H), 3.36-3.45 (m, 1 1.34 (dd, /=12.91, 6.85 Hz, 6 H), 6.92 (d, 7=9.00 Hz, 2 H), 4.40 (t, J=6.46 Hz, 1 H), 3.24-3.35 (m, 2 Η), H), 3.15 (quin, J=6.85 Hz, 1 H), 2.65-2.78 (m，2 H), 1.74 (s，3 H), 2.35 (bs，1 H)。m/z (ESI, 正離子）556_l(M+H)+。GK-GKRPIC5。（結合）=0.335 μM; GK-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.632 μΜ。 實例 238 : N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_ΐ-(4-(2,2,2-三氟-1-經基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）_2-丁烷磺醯胺
根據實例237之程序，2-(4-((2S)-2-(胺基甲基）-4-(2-噻吩 基增酿基）-1-1»底唤基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇（實例237步 驟 2)與丁烷-2-磺醯氯（Sigma-Aldrich，St. Louis，MO)反 應’得到呈四種化合物混合物形式之N-(((2S)-4-(2-嗟吩基 •566· 158287.doc 201238941 績酿基）-1-(4-(2，2,2-二氣-1-輕基-1 -甲基乙基）苯基）-2 -娘嘻 基）曱基）-2· 丁烧續酿胺。
HO》 F3C
(2S)-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lR)-2,2,2-三 氧-1-經基-1-甲基乙基）苯基）-2 -派11秦基）甲基）-2-丁烧續酿 胺；（2S)-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lS)-2,2,2-三 氣-1-經基-1-甲基乙基）苯基）-2-0底°秦基）甲基）-2-丁烧續酿 胺；（2R)-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lR)-2,2,2-三 敗-1-經基-1-曱基乙基）苯基）-2 -派°秦基）甲基）-2 -丁烧續酿 胺；（2R)-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lS)-2,2,2-三 氣-1-經基-1-曱基乙基）苯基）-2 -娘嘻基）甲基）-2 -丁烧續酿 胺0 *H NMR (400 MHz, CDC13) 5=7.66 (d, /=4.89 Hz, 1 H), 7.58 (d, 7=3.52 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.17 (t, J=4.30 Hz, 1 H), 6.92 (d, 7=9.00 Hz, 2 H), 4.42-4.51 (m, 1 H), 4.16 (d, 7=2.93 Hz, 1 H), 3.89 (d, /=12.13 Hz, 1 H), 158287.doc -567- 201238941 3.78 (d, 7=10.95 Hz, 1 H), 3.54 (d, /=10.76 Hz, 1 H), 3.20-3.45 (m，3 H)，2.83-2.97 (m，i H)，2.64-2.77 (m，2 H)，2.42 (br. s·，1 H)，1.88-2.10 (m，i h)，1.74 (s，3 H)，1.42-1.60 (m, 1 H), 1.31 (dd, /=13.30, 6.85 Hz, 3 H), 1.00 (q, /=7.24 Hz, 3 H) ° m/z (ESI,正離子）57〇·〇 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）= 0.204 μΜ ; GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.27 μΜ o 實例 239 : 1，1，1-三氟-2-(2-(2-(丙-1-炔-1-基）-4-(噻吩-2-基 續醯基）派嗪-1-基）嘧啶-5-基）丙_2_醇
步驟1 . 4-(2-嘆吩基績醯基）-2-〇底嗓酮 在 0 C 下向 2-派唤鋼（0.98 g ’ 9.79 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))及三乙胺（Aldrich，2.0 mL，14.35 mmol) 於CH2C12(20 mL)中之混合物中添加2-噻吩磺醯氯〇 79 g， 9.79 mmo卜 Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))於 CH2C12(10 mL)中之溶液。30分鐘後’用飽和NaHC03水溶液（l〇 mL) 稀釋混合物且在室溫下授拌3天。過濾漿狀物且用水（3 χ 5 mL)洗滌，得到呈白色粉末狀之4-(2-噻吩基磺醯基）_2_哌 °秦酮（2.1 g)。 158287.doc •568· 201238941 步驟2 : 2-側氧基-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪甲酸第三丁酯 向4-(»塞吩_2_基項醯基）β底唤_2_鋼（2.1 g，8_53 mmol)、 DMAP(l.〇4 g > 8.53 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))及三乙胺（ι·ΐ9 mL，8.53 mmol)於CH2C12(30 mL)中之 混合物中添加 B〇c2〇(3.94 mL，16.95 mmol > Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))。在室溫下 26小時後，用 EtOAc (40 mL)稀釋混合物且用1 n HC1(10 mL)、水（2x10 mL)及 飽和NaHC〇3水溶液（30 mL)洗滌。有機萃取物經Na2S04乾 ® 燥，過濾，且濃縮。固體藉由矽膠層析，使用（己烷中5至 50% EtOAc)來純化，得到呈白色粉末狀之2-側氧基-4-(2-噻吩基磺醯基）· 1 -哌嗪曱酸第三丁酯（2.3 1 g)。 步驟3 : (2-((2-側氧基-3-戊快-1-基）(2·噻吩基磺醯基）胺基） 乙基）胺基曱酸第三丁酯 在〇°C下2·侧氧基-4-(2·°塞吩基績酿基）-1-»底嗓甲酸第三 丁酯（600 mg’ 1.73 mmol)於THF(8 mL)中之溶液添加至漠 化1-丙炔基鎂溶液（0.5 M THF溶液，5.0 mL，2.50 mmol， 籲 Sigma-Aldrich (St· Louis，MO))中。在0°C下 1.5小時後，再 添加漠化1 -丙快基鎮（3.0 mL，1.50 mmol)。又50分鐘後， 用冰（20 g)及飽和ΝΗπΐ水溶液（15 mL)淬滅混合物。添加 EtOAc(20 mL)且進一步用EtOAc(2xlO mL)萃取水層。合併 之有機萃取物經Na2S〇4乾燥’過濾’且濃縮。殘餘物藉由 矽膠層析，使用（己烷中10至50% EtOAc)來純化，得到呈 黃色油狀之（2-((2-側氧基-3-戊快-1-基）(2-嘆吩基續醜基） 胺基）乙基）胺基甲酸第三丁酯（540 mg)。 158287.doc -569- 201238941 步驟4 : 3-(1-丙快-1-基）-1-(2 -嗟吩基績酿基）u底π秦 向（2-((2-側氧基-3-戊炔-1-基）(2-噻吩基磺醯基）胺基）乙 基）胺基甲酸第三丁酯（330 mg，0.854 mmol)於 CH2C12(10 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基棚氫化納（i.o g，4.72 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))，接著添加TFA(2.5 mL ’ 32.4 mmol)。在室溫下攪拌混合物i小時，接著濃縮 至一半初始體積。添加MeOH(5 mL)且溶液濃縮三分之 一 ’接著分配於NaOH(0.5 N，20 mL)與 CHC13(含有 10% i-PrOH)(20 mL)之間》水層用 CHC13(含有 1〇〇/0 i-Pr〇H)萃取 兩次’且合併之有機萃取物經Na2S04乾燥，過濾，且濃縮 成橙色油狀物。殘餘物藉由石夕膠層析，使用（EtOAc中1至 5% MeOH)來純化，得到呈淺黃色膜狀之3-(1-丙炔-1-基）-1-(2-嗟吩基續醯基）派嗪（150 mg)。 步驟5 . 1，1，1-三氟-2-(2-(2-(1-丙炔-1-基）-4-(2-°塞吩基確醯 基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-2-丙醇 3-(1-丙快-1-基）-1-(2-嗟吩基續醯基）派嗓（55 mg，0.203 mmol)、2-(2-氯-5-嘧咬基）-l，l，l-三氟-2-丙醇（1〇〇 mg， 0.441 mmo卜中間物E)、亨尼格鹼（1〇〇 pL，0.573 mmol) 及一 °惡烧（2 mL)之混合物在Emrys Optimizer微波反應器 (Personal Chemistry, Biotage AB，Inc.，Uppsala, Sweden)中 在140°C下加熱1小時’接著在160°C下加熱3小時。所得紅 色混合物經由矽膠層析（己烷中10-50% EtOAc)來純化，得 到呈4種異構體混合物形式之丨，^-三氟·2_(2_(2·(1_丙炔-卜 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_ι-哌嗪基）_5_嘧啶基）_2_丙醇（18 158287.doc -570· 201238941
f3c, HO N V O \ II N-S N
Vn
Me
'V W 丄签 签喷 酿基）小娘嗪基）-5-η密啶基）-2i醇；（聊丨丄丨三氟_2_(2_ ((叫2仆丙炔-1-基）·4-(2-。塞吩基確醯基）小派唤基）-5-嘴 啶基）2-丙醇；（⑼^丄卜二良_2 (2_((2S)_2_(卜丙炔卜基）_ 4-(2-噻吩基磺醯基）_〖_哌嗪基）_5_嘧啶基）2丙醇；（2R)_ i’1-二氟-2-(2-((2R)-2-(l·丙炔 基）4 (2 噻吩基磺醯 基）-1-哌嗪基）_5_嘧啶基）_2_丙醇。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 8.5〇 (s5 2 Η), 7.61 (d5 7=4.50 Hz, 1 Η), 7.56 (d, 7=3.72 Hz, 1 H), 7.09-7.17 (m, 1 H), 5.74 (br. s., 1 H), 4.67 (d, 7=13.50 Hz, 1 H), 3.87 (dd, J=17.80, 11.54 Hz, 2 H), 3.51 (td, J=12.81, 3.13 Hz, 1 H), 2.62 (dd, 7=11.25, 3.62 Hz, 1 H), 2.48 (td, /=11.79, 3.23 Hz，1 H)，1.82 (d，/=1.56 Hz, 3 H)，1.74 (s，3 H)。m/z (ESI,正離子）461.0 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）= 0.019 μΜ ； GK-GKRP EC5〇 (LC MS/MS-2)=0.050 μΜ ° 實例240 : 2-(2-(4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基丙炔1 158287.doc -571 - 201238941 基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1,1,1，3,3,3-六氟-2-丙酵
步驟1 : 4-((6-氣-3-°比咬基）確酿基）-2-°底嗪酮 在 0 C 下向 2-派嗓酮（0.46 g，4.59 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))及三乙胺（1.5 mL，10.76 mmol)於 CH2C12(20 mL)中之混合物中添加6-氣"比咬-3-續酿氣（0.974 g * 4.59 mmol j Organic Process Research & Development 2009, 875)。在室溫下攪拌所得漿狀物30分鐘，接著濃 縮。殘餘物與飽和NaHCCh水溶液（1〇 mL)混合且在室溫下 授拌1天。過濾漿狀物，用水（3 X5 mL)洗滌，且在減壓下 乾燥’得到呈白色固體狀之4-((6-氣-3-°比咬基）續醯基）·2_ 0底。秦嗣（1.12 g)。 步驟2 . 4-((6-氯-3-π比咬基）績醯基）-2-側氧基-i_n辰嗓曱酸 第三丁酯 向 4-((6 -氣咬基）續醢基）-2-°辰 °秦_(1.12 g，4.06 mmol)、DMAP(0.50 g，4.09 mmol)及三乙胺（0.60 mL， 4.30 mmol)於 CH2C12(10 mL)中之混合物中添加 B〇C2〇(1 81 158287.doc •572· 201238941 mL ’ 7.79 mmo卜 Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))。19小時 後’濃縮混合物且殘餘物懸浮於EtOAc(40 mL)中。先後用 0.1 M HC1 水溶液（1.〇 mmol，10 mL)、水（10 mL)及飽和 ismuci水溶液（10 mL)洗滌混合物。有機層經Na2S04乾燥， 過濾’且濃縮。在熱CH2C12-己烷（1:1，20 mL)中攪動所得 固體，接著藉由過濾收集，得到4-((6-氣-3-吡啶基）場醯 基）-2-側氧基-1 ·哌嗪甲酸第三丁酯（！. i 7 g)。 步驟3 : (2-(((6-氣-3』比啶基）續醯基）(2_側氧基_3_戊炔小 • 基）胺基）乙基）胺基甲酸第三丁酯 在0°C下向4-((6-氣-3-»比啶基）磺醯基）-2-側氧基-1-哌嗪 曱酸第三丁酯（1.16 g，3.09 mmol)於THF(5.0 mL)中之漿狀 物中添加溴化丙-1-炔·1·基鎂溶液（0.5 M THF溶液，13
mL，6.50 mmo卜 Sigma-Aldrich (St. Louis, ΜΟ))。在 〇〇C 下1.5小時後，再添加溴化丙-丨_炔_丨_基鎂（4 mL，2.0 mmol)。又在Ot：下2.5小時後，用飽和NH4C1水溶液（25 mL)淬滅混合物。添加EtOAc(40 mL)，分離各層，且用 鲁 EtOAc(10 mL)萃取水層》合併之有機萃取物經Na2s〇j 燥，過濾’且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，使用（己烧中 30至90% EtOAc)來純化，得到呈黃色粉末狀之（2_(((6_氣_ 3-吡啶基）磺醯基）(2-側氧基-3-戊炔-1-基）胺基）乙基）胺基 甲酸第三丁酯（1.05 g)。 步驟4 : 1-((6-氣-3-°比咬基）續醯基）-3-(1-丙炔-1-基）派。桊 在0 C下向（2-(((6-氣-3- °比咬基）續酿基）(2_側氧基_3戍 炔-1-基）胺基）乙基）胺基甲酸第三丁醋（1.0 g，2.40 mmol) 158287.doc •573 · 201238941 於 CH2C12(40 mL)中之溶液中添加 tfa(4.0 mL，51.9 mmol)。20分鐘後’再添加TFA(4.0 mL，51.9 mmol)且移 除冷浴。在室溫下50分鐘後，添加固體三乙醯氧基硼氫化 鈉（2.1 g，9.91 mmol) »在室溫下攪拌混合物20分鐘，接著 添加MeOH(5 mL)。混合物濃縮至約1/5其初始體積，接著 添加飽和NaHC03水溶液（20 mL)。水層pH值用NaOH(l N) 調至約8，接著用CHC13(含有1〇% ipr〇H)(3xlO mL)萃取混 合物。合併之有機萃取物經Na2S04乾燥，過濾，且濃縮。 所得橙色油狀物藉由矽膠層析，使用（Et0Ac中1至5〇/0 MeOH)來純化’得到呈淺黃色固體狀之吡啶基） 續醯基）-3-(1-丙快-1-基）n底嗓（0.39 g)。 步驟5 : 2-(2-(4-((6-氯-3-吡啶基）項醯基）-2-(1丙炔-1-基）_ 1-0底嗪基）-5_嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 2-(2-氯嘧啶-5-基）-l，l，i，3,3,3-六氟丙-2-醇（490 mg， 1.747 mmol’中間物氯0比啶_3_基）磺酿基）_3_ (丙-1-炔-1-基）哌嗪（325 mg，1.08 mmol)、亨尼格鹼（1.0 mL ’ 5.73 mmol)及二噁烷（5.〇 mL)之混合物在120。(：下加熱 15小時《溫度增至130〇c且繼續攪拌24小時。深色混合物 冷卻至室溫’接著藉由矽膠層析（8〇 g矽膠，己烷中1〇_ 50% EtOAc)純化，得到呈白色泡沫狀之2_(2-(4-((6-氣-3- 。比啶基）磺醯基）-2-(1-丙炔-1-基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1’1，3,3,3-六氣-2-丙醇（0.664 g)。 步驟6 : 2-(2-(4-((6-胺基-3-。比啶基）績醯基）-2-(1-丙炔-1-基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1,1, ι，3,3,3-六氟-2_丙醇 158287.doc 574· 201238941 向20 mL微波小瓶饋入2-(2-(4-((6-氯-3-吡啶基）磺醯基）-2-(1-丙炔-1-基）-1-哌嗪基）_5-嘧啶基）-1，1，1,3,3,3-六氟-2-丙醇（440 mg，0.809 mmol)、EtOH(4 mL)及濃氫氧化敍 (5.0 mL，36·0 mmol)。密封小瓶且在Initiator微波反應器 (Biotage AB，Inc.，Uppsala，Sweden)中在 140°C 下加熱 4小 時。接著混合物靜置2天。添加飽和NH4C1水溶液（6 mL)及 CHC13(含有 10% iPrOH)(20 mL)且用 CHC13(含有 10% iPrOH)(3x5 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經>ja2S04乾 燥，過遽且濃縮。使用EtOAc，進行石夕膠層析，得到油狀 物。 向此油狀物中添加MeOH(10 mL)及NaBH4(50 mg，1.322 mmol)。在室溫下ι〇分鐘後，濃縮混合物且分配於飽和 NH4C1 水溶液（1〇 mL)與 CHC13(含有 10% ipr〇H)(20 mL)之 間。進一步用CHC13(含有10% iPrOH)(2x5 mL)萃取水層。 合併之有機萃取物經NazSO4乾燥，過濾且濃縮。使用 (CH/l2中20至80% EtOAc)，進行石夕膠層析，得到呈白色 泡沫狀之2-(2-(4-((6-胺基-3-。比咬基）續酿基丙炔_ι_ 基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟_2·丙醇（9〇 mg)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ=8.58 (s，2 H)，8.55 (s’ 0.5 H，OH)，8.45 (s，1 H)，7·77 (dd，《7=8.80, 1.96 Hz，1 H)， 6.52 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 5.75 (br. s., 1 H), 5.04 (br. s., 2 H, NH2), 4.69 (d, 7=13.30 Hz, 1 H), 3.74-3.91 (m, 2 H), 3.42-3.57 (m, 1 H), 2.63 (dd, /=11.25, 3.23 Hz, 1 H), 2.40-2·56 (m，1 H)，1.82 (d, *7=1.76 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離 158287.doc •575- 201238941 子）525.0 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合".。％—;^-GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.058 μΜ 〇 個別異構體使用製備型SFC來分離。所用方法如下：
Chiralpak AD-H管柱（150 mm><4.6 mm，5 μιη)，用 20%
MeOH中80%液體C〇2溶離’流速為4.0 mL/min，40°C。此 方法得到>99%對映異構體過量且純度>99%之兩種產物。
2-(2-((2R)-4-((6-胺基-3-。比啶基）磺醯基）-2-(1-丙炔-1-基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇；2-(2-((23)- 4- ((6-胺基-3-0比咬基）續酿基）-2-(1-丙块-1-基）-1-°底°秦基）- 5- 嘧啶基）-1，1,1，3,3,3-六氟-2-丙醇。 第一溶離峰（第1號峰) NMR (400 MHz, CDC13) 6=8.59 (s, 2 Η), 8.43 (d, */=2.15 Hz，1 H)，7.77 (dd，*7=8.71，2.25 Hz，1 H)，6.54 (d， /=8.80 Hz，1 H)，5.75 (br. s·，1 H)，5.10 (br. s.，2 H)，4.69 (d, /=13.30 Hz, 1 H), 3.75-3.89 (m, 2 H), 3.49-3.55 (m, 1 H)，2.63 (dd，《7=11.15，3.72 Hz, 1 H)，2_49 (td，J=ll.69, 3.03 Hz，1 H)，1.82 (d，/=2.15 Hz, 3 H)。m/z (ESI，正離 子）525.0 (m+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=〇.〇1〇0^;(31^ GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.015 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰） NMR (400 MHz, CDCI3) 6=8.59 (s, 2 Η), 8.44 (d, I58287.doc •576· 201238941 J=2.15 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.71, 2.25 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 5.75 (br. s., 1 H), 5.12 (br. s., 2 H), 4.69 (d, */=13.50 Hz, 1 H), 3.74-3.89 (m, 2 H), 3.50-3.54 (m, 1 H), 2.63 (dd, /=11.44, 3.42 Hz, 1 H), 2.49 (td, /=11.74, 3.33 Hz, 1 H)，1.82 (d，/=2.15 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離 子）525.〇(1^+11)+。〇〖-〇1〇〇>1(：5。（結合）=4.382 0]^。 實例241 : 2-(4-(4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）-2-(1-丙炔-1-基）-1-〇底唤基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氣-2-丙§|· 1.氣曱酸苯曱酯 < Na2C03 ~^ υ/'Λ,υ二噁院/水厂飞 ™F HN NH -► BocN NCbz - W 2. (Boc)20,TEA W O DMAP, DCM 〇 步驟1 步驟2
-MgBr TFA接著 ΓΛ NaBH(OAc)3, HN NCbz
^°v〇Br cf3 f3C>^vn
RuPhos, RuPhos IG環 NaOtBu,甲苯 f3c \ \ /
NCbz
步驟4 • TfOH，TFA
步驟1 : 2-側氧基-1，4-哌嗪二曱酸4-苯曱基1-第三丁酯 向 2-L錐形瓶饋入 2-〇底°秦酮（36.5§，364 111111〇1，81§1113-Aldrich (St. Louis，MO))、碳酸鈉（116 g，1093 mmol)、 6 0 0 mL二°惡烧及15 0 mL水。在室溫下經2 0分鐘向其中缓慢 添加氣甲酸苯甲酉旨（62.1 g，364 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))。添加結束後，攪拌混合物2小時，接著用水 158287.doc •577· 201238941 稀釋且用EtOAc(2 L)萃取。乾燥合併之有機萃取物 (MgSCU) ’過濾，且濃縮，得到白色固體。向此固體中添 加 500 mL DCM、三乙胺（128 mL，911 mmol)、DMAP (4.45 g，36.4 mmol)及二碳酸二第三丁酯（119 g，546 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))。在室溫下 1小時 後，用水稀釋混合物且分離有機物。乾燥有機物 (MgSCU) ’過濾，且濃縮，得到棕色油狀物。向此油狀物 中添加100 mL DCM，接著添加1 l己烷。所得白色固體藉 由過滤來收集’得到2-側氧基-1，4-旅嗪二曱酸4-苯甲基1 -第三丁酯（101 g)。 步驟2 : (2-((第三丁氧羰基）胺基）乙基）(2_側氧基_3_戊炔_ 1-基）胺基甲酸苯曱酯 向150 mL圓底燒瓶饋入2-側氧基-1，4-哌嗪二甲酸‘苯甲 基 1-第三丁酯（1.41 g ’ 4.22 mmol)及 THF(5 mL)。在 0°C 下 緩慢添加溴化1-丙炔基鎂（0.5 M THF溶液，20.0 mL，10.0 mmol，Sigma-Aldrich (St· Louis，MO))。在 〇°C下授拌混合 物2小時。添加飽和NH4C1水溶液（40 mL)且用EtOAc(200 mL，接著2x1 〇〇 mL)萃取水相。合併之有機相經硫酸鈉乾 媒’過濾、且真空濃縮。粗產物藉由管柱層析（50 g二氧化 矽，己烷中0至50% EtOAc)來純化，得到呈透明油狀之（2_ ((第三丁氧羰基）胺基）乙基）(2-側氧基_3_戊炔-1-基）胺基甲 酸苯甲酯（1.55 g)。 步驟3 : 3-(1-丙炔-1-基）-1-娘嘹曱酸苯甲酯 向3 L圓底燒瓶饋入2-((第三丁氧羰基）胺基）乙基）(2_側 158287.doc -578- 201238941 氧基-3-戊炔-1-基）胺基甲酸酯（82 2 g，219 mmol)及300 mL DCM » 冷卻至·ΐ〇°〇後’添加 TFA(169 mL，2195 mmol) 且在室溫下攪拌所得深色溶液15分鐘。接著經ι〇分鐘逐份 添加二乙酿氧基棚氮化納（186£，878 111111〇1，8丨笆111&-Aldrich (St. Louis，MO))。2小時後，濃縮混合物，用 EtOAc(l L)稀釋且用5 NNaOH中和。分離各層且用鹽水洗 滌有機萃取物，乾燥（MgS04)，過濾且濃縮。所得橙色油 狀物經由管柱層析（750 g矽膠，0至4.5% MeOH/DCM)來純 • 化’得到呈棕色泡沫狀之3-(1-丙炔-1-基）-1_哌嗪甲酸苯甲 酯（43.7 g)。 步驟4 : 3-(1-丙炔-1-基）-4_(4·(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟 甲基）乙基）苯基）-1-哌嗪曱酸苯甲酯 向150 mL反應容器饋入3-(丙-1-炔-1-基）哌嗪-1-曱酸苯 甲酯（2.88 g，11.2 mmol)、2-(4-溴苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟 丙-2-醇（4.36 g，13.5 mmol，Bzoorg. Med C/iem. Ze". 2002，/2, 3009)、二環己基（2·，6'_ 二異丙氧基-[i，i，_ 聯苯]_ • 2-基）膦 RuPhos(0‘530 g ’ 1.14 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))、RuPhos銘 ί哀（0.417 g ’ 0·572 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport，MA))、第三 丁醇納（2.73 g， 28.4 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport，MA))及甲 苯（35 mL)。藉由氬氣鼓泡穿過溶液10分鐘使混合物脫 氣。密封容器且在100°C下加熱1.5小時。反應混合物冷卻 至室溫且添加水（100 mL)。用EtOAc(3xl00 mL)萃取水相 且用飽和氯化鈉水溶液（15 0 mL)洗蘇合併之有機相。有機 158287.doc -579- 201238941 萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮《粗產物藉由管柱 層析（100 g二氧化矽，己烷中〇至50% EtOAc)來純化，得 到呈黃色固體狀之3-(1-丙炔-1-基）-4-(4-(2,2,2-三氟-1-經 基-1-(三氟曱基）乙基）苯基）-1-哌嗪甲酸苯曱酯。 步驟5 : 2-(4-(4-((6-氣-3-°比啶基）磺醯基）-2-(1-丙炔-1-基）_ 1-哌嗪基）苯基）-1,1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 向500 mL圓底燒瓶饋入3-(1_丙炔-丨_基）_4-(4-(2,2,2-三 氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）苯基卜丨—哌嗪曱酸笨曱酯 (3.13 g，6.25 mmol)及TFA(40 mL)。在室溫下逐滴添加三 氟甲炫> ~ 酸（1.25 mL，14.1 mmol，Acros/Fisher Scientific(Waltham，ΜΑ))。5 分鐘後，再添加 Tf〇H(0.45 mL，5.1 mmol)。又1〇分鐘後，分數份小心添加固體
NaHC03。緩慢添加飽和NaHC03水溶液(250 mL)，使pH達 約7。用EtOAc(10〇 mL)萃取水相。此時，更多固體 NaHC03添加至水相中且再用EtOAc(l〇〇 mL)萃取。用水 (200 mL)及飽和氣化鈉水溶液（2〇〇 mL)洗滌合併之有機 相。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮， 得到3.10 g棕褐色固體。 向500 mL圓底燒瓶饋入此物質、三乙胺（5 〇〇 mL，35.9 mmol)及CH2C12(3 0 mL)。在〇。〇下分數份添加6-氣吡啶-3-磺醯氣（1.58 g，7.43 mmo卜 c /Vocew iiaearc/2 & 仏875)。在屹下攪拌標色混合物1〇分 鐘。反應混合物之體積在真空中減至約1〇 m]L，接著混合 物藉由官柱層析（100 g二氧化矽，己烷中〇至50% EtoAc) 158287.doc -580· 201238941 純化兩次，得到呈灰白色固體狀之2_(4_(4 ((6_氣_3_吡啶 基）續酿基）-2·(1-丙炔+基）]_旅。秦基）苯基）^^^六 氣-2-丙醇（3.46 g)。 步驟6 : 2-(4-(4-((6-胺基_3_„比啶基）績醯基）_2 (1丙炔小 基）-1-哌嗪基）苯基六氟_2_丙醇 向20 mL被封管饋入2-(4-(4-((6-氣-3-η比唆基）確酿基）-2_ (1-丙快-1-基）-1-派嗪基）笨基六氟_2·丙醇 (〇·340 g，〇_627 mmol)、濃氫氧化銨（5 〇〇 社，38 5 賴〇1) •及 EtOH(5 mL)。反應混合物在 Initiat〇r (Bi〇Uge，AB， Uppsala，Sweden)中在120〇C下加熱1小時。反應混合物進 一步在加熱套中在110°c下加熱5小時。濃縮反應混合物且 藉由管柱層析（25 g二氧化石夕，己烧中3〇至8〇% Et〇Ac)來 純化，得到呈兩種對映異構體混合物形式之2_(4_(4_((6_胺 基-3-。比啶基）磺醯基）-2-(1-丙炔-1-基）4-哌嗪基）苯基）_ 1，1，1，3,3,3 -六氟^2 -丙酵（0.289 g)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.49 (br. s.3 1 H), 7 80 鲁(dd, 7=2.3, 8.8 Hz, 1 H), 7.59 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 6.97 (d, *7=9.0 Hz，2 H)，6.55 (d，《7=8.8 Hz，1 H)，5.05 (s，2 H)，4.46 (br. s., 1 H), 3.85-3.72 (m, 2 H), 3.54 (br. s., 1 H), 3.5〇-3.34 (m, 2 H), 2.83 (dd, 7=3.3, 11.0 Hz, 1 H), 2.69 (dt, «/=3.4，11.0 Hz，1 H)’ 1.80 (s, 3 H)。m/z (ESI，正離子） 523.1 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0.003 μΜ。 個別對映異構體使用對掌性SFC來分離。所用方法如 下：Chiralpak® ADH管柱（21 x250 mm，5 μιη)，使用超臨 158287.doc •581- 201238941 界C02中35%甲醇（總流速為70 mL/min)。此得到98%以上 對映異構體過量之兩種對映異構體。
2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3-吼啶基）磺醯基）-2-(1-丙炔-1-基）-卜哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇及2-(4-((21〇-4-((6-胺基-3-"比啶基）磺醯基）-2-(1-丙炔-1-基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氣-2-丙醇。 第一溶離峰（第1號峰） !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.77 (dd, /=2.5, 8.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, 7=8.8 Hz, 2 H), 6.95 (d, 7=9.2 Hz, 2 H), 6.52 (d, 7=8.8 Hz, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 4.44 (br. s., 1 H), 3.82-3.71 (m, 2 H), 3.58-3.33 (m, 3 H), 2.81 (dd, 7=3.2, 11.1 Hz, 1 H), 2.67 (dt, /=3.9, 11.0 Hz, 1 H)，1.78 (d，*7=2.2 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離子）523.2 (M+H)、GK-GKRP IC50 (結合）=0.002 μΜ。 第二溶離峰（第2號峰） !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.49 (d5 J=1.8 Hz, 1 H), 7.78 (dd，《/=2.3, 8.8 Hz，1 H)，7.59 (d，《7=8.6 Hz，2 H)，6.97 (d, 7=9.0 Hz, 2 H), 6.54 (d, 7=8.8 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.46 (br. s.，1 H)，3.77 (t，《7=11.7 Hz，2 H)，3.67 (br. s·，1 H), 3.51-3.33 (m, 2 H), 2.82 (dd, 7=3.3, 11.0 Hz, 1 H), 2.68 (dt，J=3.9，11.1 Hz, 1 H)，1.79 (d，>7=2.0 Hz，3 H)。m/z 158287.doc •582· 201238941 (ESI，正離子）523.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結 合）=0.342 μΜ 〇 步驟4後開始之替代性程序
a. TfOH, TFA
_ 步驟5' : 2-(4-(4-((6 -胺基-3 -°比。定基）確酿基）-2-(1-丙炔_ι_ 基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 或者，2-(4-(4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）-2-(1-丙炔 基）-1-派°秦基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氣-2-丙醇由3-(1-丙炔_1_ 基）-4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）笨基）_1-0辰 嗪甲酸苯甲酯如下合成。 向2 L圓底燒瓶饋入3-(1-丙炔-1-基）-4-(4-(2,2,2-三氟 經基-1-(三氟曱基）乙基）苯基）-1-娘嗪甲酸苯曱酯（21.8 g， φ 43.5 mmo卜步驟5)及TFA(130 mL)。在室溫下緩慢添加三 氟曱烧項酸（11.6 mL，131 mmol，Acros/Fisher Scientific (Waltham，ΜΑ)) ’得到橙色混濁混合物。在室溫下搜拌1〇 分鐘後’反應混合物之體積在真空中減至一半。分數份添 加固體NaHC〇3 ’直至混合物變成泥漿。緩慢添加飽和
NaHC03水溶液（800 mL)，直至 pH為約 8。用 EtOAc(3x250 mL)萃取水相。用水（500 mL)及飽和NaCl水溶液（5〇〇 mL) 洗滌合併之有機相。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃 158287.doc •583· 201238941 縮。此物質溶解於DCM(200 mL)中且添加三乙胺（31 〇 mL，222 mmol)。接著經10分鐘之時間分數份添加6胺基 «比啶-3-磺醯氯（9.40 g，48.8 mmol，公開之Pct專利申請 案第WO 2009/140309號）。在室溫下攪拌棕色混合物1〇分 鐘。用水（300 mL)及飽和NaCl水溶液（300 mL)洗滌反應混 合物。有機相經硫酸納乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉 由管柱層析（780 g全部二氧化矽，己烷中3〇至9〇% Et〇Ac) 來純化’得到呈兩種對映異構體混合物形式之2_(4_(4_((6_ 胺基-3-°比啶基）磺醯基）-2-(1-丙炔《4·基）哌嗪基）苯基）_ 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（19.4 g)。 貫例242 : 5,5-二甲基-3-(1-甲基乙基）_i_(((2S)_4_(2_噻吩基 磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2_哌嗪 基）甲基）-2,4·咪唑啶二酮
在0°C下向5 mL小瓶中氫化鈉（0.0203 g，0.508 mmol，
Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))於 DMF(1 mL)中之攪拌混合 物中逐滴添加含5,5-二甲基-l-(((2s)-4-(2-噻吩基磺醯基）-卜(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）·2·哌嗪基）甲 基）-2,4·咪唑啶二酮（〇·09〇 g，〇 16i mmol，實例 228)之 DMF(總共1.5 mL)。在0。(：下攪拌混合物15分鐘且逐滴添加 2-块丙從（0.020 mL ’ 0.20 mmol，Sigma-Aldrich (St. 158287.doc -584- 201238941
Louis，MO))。移除冷浴且在室溫下攪拌混合物12小時。反 應混合物分配於水（20 mL)與Et〇Ac(20 mL)之間。用 EtOAc(20 mL)萃取水相。添加飽和NaCl水溶液（2〇 mL)且 用EtOAc(2x20 mL)萃取水相。用飽和NaCI水溶液（8〇 mL) 洗滌合併之有機萃取物。有機相經硫酸鈉乾燥，過滤且濃 縮。粗產物措由碎勝層析（25 g 一氧化碎，己烧中〇至go% EtOAc)來純化，得到呈兩種異構體混合物形式之5,5_二甲 基-3-(1-曱基乙基）-l-(((2S)-4-(2-〇塞吩基績醯基）_丨_(4_ • (2,2,2-三氟-1-經基-1-甲基乙基）苯基）-2-〇底嗅基）曱基）_2,4_ 咪唑咬二酮（0.021 g)。
5,5-二曱基-3-(1-曱基乙基）-1-(((28)-4-(2-°塞吩基續醯基）_
l_(4-((lR)-2,2,2-三It-Ι-經基-1-曱基乙基）苯基）_2-娘唤基） 曱基）-2,4-咪唑啶二酮及5,5·二曱基-3-(1-甲基乙基）-l_ (((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-：l-(4-((lS)-2,2,2-三氟-l-羥基-l-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-2,4-咪唑啶二酮。 巾 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.66 (dd，《7=1.17, 5.09 Hz， 1H), 7.56 (dd, /=1.17, 3.72 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.17 (dd, 7=3.72, 4.89 Hz, 1H), 6.95 (d, /=8.80 Hz, 2H), 4.90 (br. s., 1H), 4.25 (quin, J=6.90 Hz, 1H), 3.72- 3.84 (m, 2H), 3.57 (d, /=12.72 Hz, 1H), 3.38-3.48 (m, 2H), 158287.doc - 585 - 201238941 3.28-3.37 (m, 1H), 2.64 (dd, 7=3.42, 11.64 Hz, 1H), 2.44-2.55 (m, 1H), 2.28 (s, 1H), 1.71 (s? 3H)s 1.32-1.43 (m, 9H),
1.20 (s，3H)。m/z (ESI,正離子）603 2 (m+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0 019 μΜ ; gk-GKRP EC5〇 (LC MS/MS- 2)=0.029 μΜ 0 貫例243 : 2-(4-(4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醢基）-2-(1-丙炔-1- 基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1_三氟_2_丙醇
對掌性SFC 步驟1
第1號峰 第2號锋
NaOtBu.甲苯 RuPhos:PdRuPhos®1:1
1)濃鹽酸 2)AcOH：Here4:1 步驟3 "
步驟4
ΝΗ40Η€Κ)Η 步驟 1 : (2R)-2-(4-溴苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇及（2S)-2-(4- >臭本基）-l，l，l -三氟-2-丙醇 外消旋混合物（實例27步驟1)使用以下對掌性SFC方法分 離：Chiralcel® 0JH管柱（250x30 mm)，使用超臨界 c〇2 中 5%異丙醇（總流速為120 mL/min)。此得到95%以上對映異 構體過量之兩種產物。基於振動圓二色性（VCD)法 (C7n_ra"〇; 2008，20，643)指定絕對立體化學，其提供之指 定與文獻實例（Org.[州.2007，9(18)，3707)中所假定一 致。 步驟2 : 3-(1-丙炔-1·基）-4-(4-((lS)-2,2,2-三氟-1-羥基·卜甲 158287.doc • 586· 201238941 基乙基）苯基）-1-哌嗪甲酸苯甲酯
向20 mL小瓶中添加3-(1 -丙炔-1 -基）· 1 -派嗪甲酸苯甲醋 (0.700 g ’ 2.71 mmol，實例 241 步驟 3)、第三 丁醇鈉（〇 65〇 g ’ 6.80 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))、（(2’，6，_雙 (1-曱基乙氧基）·2-聯苯基）（二環己基）磷烷）:（2，，6，_雙（1_甲 基乙氧基）-2-聯苯基）（二環己基）磷烷-(2-(2-胺基乙基）苯 基）（氯）把（1:1)(0.35 g，0.30 mmol，Strem Chemical (Newburyport，ΜΑ))、（2S)-2-(4-溴苯基）-l，l，l-三氟 丙醇 (0.875 g，3.25 mmol，第 2號峰步驟 1)及甲苯（8.0 mL)。藉 由A鼓泡1〇分鐘使所得混合物脫氣。密封小瓶且在i〇〇c>c 下加熱7小時。反應混合物冷卻至室溫且分配於Et〇Ac(40 mL)與水（30 mL)之間。用£1〇八〇(2><20 mL)萃取水層。合併 之有機萃取物經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管 柱層析（120 g二氧化矽，己烷中1〇%至40〇/〇 EtOAc，接著 EtOAc中5至10% MeOH)來純化，得到呈黃色泡沫狀之3_ (1_丙炔_1-基）-4-(4-((lS)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯 基）-1·哌嗪甲酸苯曱酯（0.400 g)。 步驟3 : (2S)-1，1，1-三氟-2-(4-(2-(1-丙炔_1·基）-1-哌嗪基）苯 基）-2-丙醇 158287.doc -587- 201238941
Louis，MO))。蓋上所得懸浮液且攪拌24小時。接著分離反 應混合物中之溶液與固體》濃縮溶液，得到呈淺棕色固體 狀之粗產物（0.280 g)。自溶液分離之固體再溶解於Ac〇h(4
且在60 C下加熱3小時，接 著濃縮，得到棕色固體（0.110 g)。合併兩個固體且溶解於 Et〇Ac(75 mL)中。用飽和NaHC〇3水溶液（3〇 mL)洗滌有機 層且用EtOAc(2><3〇 mL)萃取。合併之有機萃取物經MgS〇4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析（4〇 g二氧化矽， DCM中1至8% 2 Μ Nh3之MeOH溶液）來純化，得到呈淺棕 色泡沫狀之（2S)-1，1,1-三氟-2-(4-(2-(1-丙炔基卜^哌^
步驟4 : (2S)-2-(4-(4-((6-氣-3-吡啶基）磺醯基丙炔q· 基）-1-哌嗪基）苯基）-l，l，l-三氟-2-丙醇
向（2S)-l，l，l -三氟-2-(4-(2-(1-丙炔-1-基）_卜派嗪基）苯 基）-2-丙醇（0.190 g，0.608 mmol)於 DCM(5.0 mL)中之溶液 中添加三乙胺（〇.254 mL ’ 1.83 mmol ’ Aldrich (St. L〇Uis 158287.doc -588 * 201238941 MO))。反應混合物冷卻至且一次性添加6_氣吡啶_3_磺 酿氯（0.155§’0.73 0 |11111〇1，〇容如/£?/^0£^515及以6^^；;<^ £)eve/o;?me«i 2009，/_?，875)。添加後，在〇。〇下攪拌所得混 合物15分鐘。濃縮反應混合物且粗產物藉由管柱層析（4〇 g 二氧化矽，己烷中10至30%丙酮）來純化，得到呈白色泡沫 狀之（2S)-2-(4-(4-((6·氣-3- °比啶基）磺醯基）_2_(1_丙炔_ι_ 基）-1-哌嗪基）苯基）_1，ΐ5ΐ_三氟_2_丙醇（〇 24〇 g)。 步驟5 : (2S)-2-(4-(4-((6-胺基-3-«·比咬基）續醯基）_2-(1_丙 炔-1-基）-1-哌嗪基）苯基三氟_2•丙醇
向20 mL小瓶中添加（2S)-2-(4-(4-((6-氣-3-吡啶基）磺醯 基）-2-(1-丙炔-1_基）-1-哌嗪基）苯基丨-丨丄丨-三氟-2_丙醇 (0.235 g，0.482 mmol)、EtOH(3.0 mL)及氫氧化銨（30%， 3_0 mL，23 mmol，J.T· Baker(Philipsburg，NJ))。密封小 瓶且在110 下加熱2 0小時。反應混合物冷卻至室溫且真 空移除溶劑。殘餘物分配於水（20 mL)與DCM(40 mL)之 間。用DCM(2><20 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經 MgSCU乾燥，過濾，且濃縮。粗產物藉由管柱層析（4〇呂二 氧化妙’己烷中1 0至30%丙酮）來純化，得到呈兩種異構體 混合物形式之（2S)-2-(4-(4-((6-胺基-3-"比啶基）磺醯基）-2- (1_丙块基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇（0.180 g)。 158287.doc 201238941 !H NMR (300 MHz，CDC13) δ = 8.50 (d，J=2.〇 Hz，1 Η) 7.79 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, ^=8.6 Hz, 2 H), 6 94 (d，J=8.9 Hz，2 H)，6.55 (d，《7=8.8 Hz, 1 H), 5.07 (s，2 H) 4.42 (d，《7=2.2 Hz，1 H)，3.83-3.66 (m，2 H)，3.38 (dd J=2.8, 7.3 Hz, 2 H), 2.86 (dd, /=3.4, 11.1 Hz, l H), 2 71 (td，《7=7.2, 11.3 Hz，1 H)，2.42 (br. s.，1 H)，1.79 (d，J=19 Hz，3 H)，1_76 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）469 2 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合)=0.011 μΜ。 此混合物使用製備型SFC(Chiralpak® AD_H管柱 (4.6x150 mm，5 μιη)，用 40% 含 40 mM氨之甲醇中 液 體C〇2溶離，流速為60 mL/min)來解析，得到99%以上非 對映異構體過量之兩種產物。 第一溶離峰-(2S)-2-(4_((2S)_4_((6_胺基_3_吡啶基）磺醯基）_ 2-(1-丙炔-1-基）-1-哌嗪基）苯基三氟_2丙醇
NMR (300 MHz，CDC13) δ=8.50 (s，1 H)，7.83_7 74 (m, 1 Η), 7.47 (d, /=8.6 Hz, 2 Η), 6.94 (d, 7=8.8 Hz, 2 H) 6.54 (d’ *7=8.6 Hz，1 H)，5.01 (s，2 H)，4.42 (br. s.，！ H)’ 3.74 (t, 7=10.2 Hz, 2 H), 3.44-3.31 (m> 2 H), 2.86 7=3.1, 11.2 Hz, 1 H), 2.78-2.60 (m5 1 H), 2.38 (br. s.5 t ^ 1.79 (d, J=1.9 Hz, 3 H)，1.76 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子） 469.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=〇 〇〇3 μΜ。 158287.doc • 590· 201238941 第二溶離峰-(2S)-2-(4-((2R)-4-((6-胺基·3_»比咬基）續醯基）· 2-(1-丙炔_1-基）-1-派。秦基）苯基）_1，1，1_三氟_2_丙醇
NMR (300 MHz , CDC13) 5=8.50 (d, /=2.0 Hz, 1 Η), 7.79 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.99- 6.87 (m, 2 H), 6.54 (d, /=8.8 Hz, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 4.42 • (d, 7=1.8 Hz, 1 H), 3.74 (t, 7=10.1 Hz, 2 H), 3.43-3.34 (m, 2 H), 2.86 (dd, J=3.3, 11.0 Hz, 1 H), 2.77-2.60 (m, 1 H), 2.39 (br. s.，1 H), 1.78 (d，/=2.0 Hz，3 H)，1.76 (s，3 H) » m/z (ESI，正離子）469.1 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結 合）=6.35 μΜ。 此反應順序亦用步驟1之（2R)-2-(4-溴苯基）-l，l，l-三氟-2-丙醇進行。此得到兩種呈異構體混合物之產物。 NMR (300 MHz, CDC13) 6=8.50 (d, /=1.9 Hz, 1 Η), • 7.79 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.03- 6.84 (m, 2 H), 6.55 (d, 7=8.8 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 4.42 (d, /=2.0 Hz, 1 H), 3.84-3.66 (m, 2 H), 3.38 (dd, 7=2.8, 7.3 Hz, 2 H), 2.86 (dd, J=3.4, 11.1 Hz, 1 H), 2.71 (td, /=7.3, 11.4 Hz, 1 H), 2.40 (br. s., 1 Η), I.79 (d, /=1.9 Hz, 3 H), 1·76 (s，3 H)。m/z (ESI,正離子）469.2 (M+H)+。GK- GKRP IC5〇 (結合）=0.021 μΜ。 此混合物使用製備型8卩(：((：1]^&1?31<:@八〇-11管柱（21\150 158287.doc -591· 201238941 mm， μιη)，用50%含20 mM氨之曱醇中5〇%液體c〇2溶 離，流速為70 mL/min)分離，得到99%以上非對映異構體 過量之兩種產物。 第一溶離峰-(2R)-2-(4-((2S)_4_((6·胺基·3_d比啶基）磺醯基）_ 2-(1-丙炔-1-基）-1-哌嗪基）苯基）_U l三氟_2丙醇
nh2 !H NMR (300 MHz, CDC13) 6 = 8.49 (s, 1 H), 7.78 (dd, 7=2.3, 8.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, 7=8.6 Hz, 2 H), 7.00-6.87 (m, 2 H), 6.60-6.47 (m, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.41 (d, 7=2.3 Hz, 1 H), 3.82-3.65 (m, 2 H)} 3.37 (dd, /=2.8, 7.3 Hz, 2 H), 2.85 (dd, J=3.4, 11.1 Hz, 1 H), 2.70 (td5 J=7.3, 11.4 Hz, 1 H), 2.39 (s, 1 H), 1.77 (d, 7=2.0 Hz, 3 H), 1.75 (d, J=0.7 Hz, 3 H) » m/z (ESI,正離子）469.0 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結 合）= 0.007 μΜ。 第二溶離峰-(2R)-2-(4-((2R)-4-((6-胺基-3-"比啶基）磺醯基）-2-(1-丙炔-1-基）-1-°底°秦基）苯基）-1，1,1-三氟_2_丙醇
nh2 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ = 8·50 (d，/=2.2 Hz，1 H)， 7.79 (dd, /=2.4, 8.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.94 (d, 7=8.9 Hz, 2 H), 6.54 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 158287.doc •592· 201238941 4.42 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 3.74 (t, 7=10.3 Hz, 2 H), 3.39 (dd, /=2.7, 7.2 Hz, 2 H), 2.85 (dd, 7=3.3, 11.0 Hz, 1 H), 2.70 (td, 7=7.2, 11.3 Hz, 1 H), 2.41 (br. s., 1 Η), I.79 (d? J=2.〇 Hz, 3 H), 1.76 (s, 3 H)。m/z (ESI,正離子）469.1 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合)=25.2 μΜ。 實例244 : 2-(2-(4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）-2-(2-羥基丙 基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1,3,3,3-六氟-2-丙醇
此物質作為實例240步驟6之副產物分離》 *H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) = 8.50 (d, J=2.15 Hz, 2 H), 8.13-8.24 (m, 1 H), 7.59 (d, /=8.80 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=4.69 Hz，2 H，NH2)，6.49 (dd，《7=8.80，3.91 Hz，1 H), • 4.95-5.15 (m, 1 H, OH), 4.66 (t, 7=10.66 Hz, 1 H), 4.36- 4.57 (2d, J=4.5, 4.7 Hz, 1 H), 3.48-3.70 (m, 3 H), 2.13-2.43 (m, 2 H) 3.19 (m, 1H), 1.48-1.94 2 H), 1.08 (dd, J=6.36
Hz, 3 Η)。m/z (ESI, 叫 3 叫。m/Z ⑽丄，正離子）545.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5G (結合）=0.743 μΜ。
， Φ尸六氟_2-丙醇 158287.doc •593 . 201238941 F3C OH^—N f—\
經由針對實例240所述之方法，由（3,3,3-2H3)-l-丙炔 (Sigma-Aldrich，St. Louis，MO)及溴化異丙基鎂（81呂11^-Aldrich，St· Louis，MO)產生之2H3-溴化丙-1-炔-1-基鎂取代 氯化丙-1-块-1-基鎮來製備。 !H NMR (300 MHz, CDCIa) 5=8.58 (s, 2 H), 8.45 (d, ./=2.2 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1 H), 6.52 (d, >7=8.6 Hz，1 H)，5.74 (br. s·，1 H)，5.01 (s，2 H，NH2)，4.69 (d, /=13.0 Hz, 1 H), 3.90-3.76 (m, 2 H), 3.58-3.42 (m, 1 H), 2.62 (dd, 7=3.6, 11.3 Hz, 1 H), 2.48 (dt, /=3.1, 11.7 Hz, 1 H)。m/z (ESI，正離子）528.2 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結 合）=0.027 μΜ。 實例246 : 2-(2-(4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）-2-(環丙基乙 炔基）-1-派。秦基）-5-°¾咬基）-1，1，1，3,3,3-六氟1-2-丙醇
經由針對實例240所述之方法，用氯化（環丙基乙炔基） 鎂（Org. k".，2007, 9, 1335)取代溴化異丙基鎂來製備。 158287.doc -594- 201238941 !H NMR (400 MHz, CD3OD) 6=8.61 (s, 2 H), 8.31 (d, 7=2.3 Hz, 1 H), 7.74 (dd, 7=2.4, 8.9 Hz, 1 H), 6.62 (d, 7=9.0 Hz, 1 H), 5.73 (br. s., 1 H), 4.66 (d, 7=13.1 Hz, 1 H), 3.78 (d, J—11.5 Hz, 2 H), 3.42-3.36 (m, 1 H), 2.65 (dd, J=3.5, 11.7 Hz, 1 H), 2.48 (dt, /=3.2, 11.9 Hz, 1 H), 1-30-1.21 (m, 1 H), 0.82-0.71 (m, 2 H), 0.66-0.54 (m, 2 H) 0 m/z (ESI，正離子）551.0 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結 合）=0.191 μΜ ; GK-GKRP EC5。（LC MS/MS-2)=〇.314 μΜ。 實例 247:1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((28)-4-(苯基磺醯基）-2-(1-丙快-1-基）-1-派嗪基）苯基）·2-丙醇
在 〇°C 下向 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-(1-丙炔-1-基）_1-哌嗪 基）本基）-2-丙醇（155 mg’ 0.423 mmol，實例241步驟3)及 三乙胺（302 μί，2.17 mmol，Sigma-Aldrich (St· Louis， MO))於DCM(3.2 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加苯磺醯氯 (63.5 μί ’ 0.504 mmo卜 Sigma-Aldrich (St· Louis，MO))。 授拌溶液30分鐘，接著用DCM稀釋且先後用水與鹽水洗 滌。有機相經NazSO4乾燥’過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽 膠層析（己烷中0至50% EtOAc)來純化，得到呈對映異構體 混合物形式之1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((2S)-4-(苯基磺醯基）_ 2-(1-丙炔-i_基）_!_哌嗪基）苯基）_2_丙醇。 158287.doc •595· 201238941
1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((25)-4-(苯基罐醯基）_2_(ι_ 丙炔 _ι_ 基）-1-0底°秦基）苯基）-2-丙醇；及1，1，1，3,3,3_六氟-2-(4_ ((2i? )-4-(苯基績酿基）-2-(1-丙炔-1-基）-1-娘n秦基）苯基）_2_ 丙醇。 'H NMR (400 MHz, DMSO-J5) δ ppm 1.76 (d, 7=1.96 Hz, 3 H) 2.36 (td, 7=11.59, 3.03 Hz, 1 H) 2.52-2.57 (m, 1 H) 3.12 (td，《7=11.93，3.03 Hz, 1 H) 3.60 (d，《/=12.52 Hz, 1 H) 3.65-3.74 (m，2 H) 4.82 (br. s.，1 H) 7.03 (d，《7=9.19 Hz，2 H) 7.48 (d，*7=8.80 Hz，2 H) 7.64-7.70 (m，2 H) 7.72-7.82 (m，3 H) 8.43 (s，1 H)。m/z (ESI,正離子）506.9 (m)+。 GK-GKRP IC50 (結合）= 0.021 μΜ。 貫例 248 : 2-(4-(4-((5-胺基-1，3,4-α塞二唾-2-基）確醯基）_2_ (1-丙快-1-基）-1-派嗓基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六|^_2-丙醇
在 〇°C 下向饋入 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-(1-丙块基） σ底唤基）苯基）-2-丙醇（300 mg，0.819 mmol，實例241步驟 3)及CH2C12(15 mL)之25 mL圓底燒瓶中添加三乙胺（0 23 mL，1.64 mmol)，接著添加 1,3-噻唑-2-磺醯氯（2.40 mL·， 158287.doc -596- 201238941 1.23 mmol 5 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, 6628)於CH2C12(5 mL)中之溶液。10分鐘後，再添 加一當量磺醯氯。又10分鐘後，用水（50 mL)稀釋反應物 且用CH2C12(3x50 mL)萃取。乾燥合併之有機物（Na2S04)， 過濾，且濃縮’得到油狀物。經由矽膠管柱層析（己烷中〇 至100¼ EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之2·(4·(4_((5_胺 基-1，3,4-噻二唑-2_基）磺醯基丙炔_1·基）·卜哌嗪基） 苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（25〇11^)，其為兩種異構體 之混合物。 Η N祖（400 MHz，CD3〇D) δ = 8 〇6 (d，片」Hz，i H)， 7.98 (d, 7=2.9 Hz, 1 H), 7.57 (d, 7=8.6 Hz, 2 H), 7.05 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 4.70 (b, s.51H)j3.92 (d, 7=11.7 Hz, 2 H), 3.60-3.50 (m, 1 H), 3.38-3.33 (m, 1 H), 3.18-3.05 (m3 1 H), 3.02 2.85 (m’ 1 H)，1.76 (s，3 h)。m/z (ESI,正離子）5141 GK-GKRPIC5。（結合）=〇 〇i5
n 唑基磺醯基）-1-哌嗪 丙快-1-基）-4-(1,3-嗟 e坐 _2-基輕基Μ嗪基）笨基）·2_Μ ;及U，l，3,3,3_六氟_2_ (4-((2S)-2-(l-丙块小基）4 (13 嗟 基）苯基）-2-丙醇<5 '噻二唑-2-基）磺醯基）-2- 實例 249 : 2_(4·(4-((5-胺基-1， 158287.doc •597- 201238941 (1-丙炔-1-基）-1-哌嗪基）苯基，33六氟_2丙醇
HCI, MeOH 步驟2
步驟 1 . N-(5-((3-(l-丙炔-1_ 基）·4·(4-(2,2,2-三氟-i經基小 (二氟甲基）乙基）苯基）_卜哌嗪基）磺醯基卜丨，、‘噻二唑_2_ 基）乙酿胺 根據針對實例248所報導之一般程序，使用單一當量5_ (乙酿基胺基）·1，3,4-噻二唑-2-磺醯氣（參見五
Journal 〇f Medicinal Chemistry, 2QQ6, 41(8), 9\名、反 1113,3,3-六氟-2-(4-(2-(1-丙炔-1-基）_i_哌嗪基）苯基）_2_ 丙醇（實例241步驟3) ’得到呈兩種異構體混合物形式之N_ (5-((3-(1-丙炔_1_基）_4-(4-(2,2,2-三氟_1-經基-1-(三氟曱基） 乙基）笨基）_1_哌嗪基）磺醯基）_13,4_噻二唑·2基）乙醯胺， 其·經由矽膠管柱層析（CH2C12中0至10% MeOH)來純化。 步驟 2 : 2-(4-(4-((5-胺基-1，3,4-噻二唑-2-基）續醢基）-2-(1- 丙块-1-基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3_六氟_2_丙醇 向2〇 mL微波小瓶饋入N-(5-((3-(l-丙炔-1-基）-4-(4-(2,2,2-三氟-丨_羥基_丨_(三氟甲基）乙基）苯基）哌嗪基）磺 酿基）-1，3,4-噻二唑-2-基）乙醯胺（3 7〇11^，0.647 111111〇1)、 158287.doc -598- 201238941
MeOH(2 mL)、1 N HC1水溶液（3 mL，3.00 mm〇l)及 4 N HC1之二噁烷溶液（3 mL，12.00 mm〇i)。密封反應容器且 混合物加熱至ΙΟΟΧ：，保持4小時。反應物濃縮於二氧化矽 上且經由石夕膠管柱層析（CHzCl2中〇至1〇% MeOH)來純化， 得到呈兩種異構體混合物形式之2-(4-(4-((5-胺基-1,3，4-嗟 二唑-2-基）磺醯基）-2-(1-丙炔基）_丨_哌嗪基）苯基）_ 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（16〇111呂）。 !H NMR (400 MHz, CD3OD) 8=7.58 (d, 7=8.6 Hz, 2 H), • 7.06 (d, 7=9.0 Hz, 2 H), 4.76-4.67 (m, 1 H), 3.97-3.80 (m> 2 H), 3.61-3.52 (m, 1 H), 3.36-3.33 (m, 1 H), 3.26-3.19 (m> j H), 3.11-2.97 (m, 1 H), 1.76 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子） 530.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0.112 μΜ。
φ 2-(4-((2R)-4-((5-胺基-1，3,4-噻二唾-2·基）續醯基）-2-(ι•丙 炔-1-基）-1-旅嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇；2_(4 ((2S)-4-((5-胺基-1，3,4-噻二唑-2-基）續醯基）-2-(1-丙块 ^ 基）-1-β底唤基）笨基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇。 實例250 : 2-(4-(4-((6-胺基-5- H -3-0比。定基）績醯基）_2_(丨_丙 炔-1-基）-卜派嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙酵 158287.doc •599- 201238941
步驟1 : 2-(4-(4-((6-氣-5-|L-3-D比α定基）續酿基）_2·(ι_丙炔_ 1-基）-1-略°秦基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氣-2-丙醇 5 0 mL圓底燒瓶溶液冷卻至-78°C且饋入5-溴-2-氯-3-氟。比 啶(259 mg ’ 1.23 mmol ’ Asymchem Laboratories, Inc. (Morrisville，NC))及乙醚（10 mL)» 添加 n_BuLi(0.49 mL， 2.5 M己烷溶液’ 1.23 mmol)且5分鐘後，接著二氧化硫 (52.5 mg，0.819 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))鼓 泡穿過冷溶液1分鐘。接著混合物升溫至室溫且濃縮。向 此固體中添加CH2C12(10 mL)且添加NCS(152 mg，1.15 mmol，Alfa Aesar(Ward Hill, MA))。20 分鐘後， 1，1，1，3,3,3 -六氣-2-(4-(2-(1-丙炔-1-基）-1-e辰嗪基）苯基）_2_ 丙醇（300 mg，0.819 mmol，實例241步驟3)及三乙胺 (〇·457 mL ’ 3.28 mmol)添加至反應混合物中。在室溫下又 10分鐘後，用水（50 mL)淬滅反應且用EtOAc(3xlO〇 mL)萃 取。乾燥合併之有機物（NaJO4)，過濾，且濃縮，得到油 狀物’其經由矽膠管柱層析（己烷中〇至100% EtOAc)來純 化，得到呈兩種異構體混合物形式之2-(4-(4-((6-氣-5-說_ 158287.doc -600- 201238941 3- D比啶基）磺醯基）-2-(1-丙炔-i_基）-1-哌嗪基）苯基）· 1，1，1，3,3,3-六氣-2-丙醇（165111§)。 步驟2 : 2-(4-(4-((6-胺基-5-氟-3-吡啶基）磺醯基）-2-(1-丙 炔-1-基）-1-哌嗪基）笨基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 向20 mL微波小瓶饋入2-(4-(4-((6-氯-5-氟-3-吡啶基）磺 醢基）-2-(1-丙炔-1-基）-1_哌嗪基）苯基六氟_2_ 丙醇（165 mg，0_30 mmol)、氫氧化銨水溶液（3 mL，30〇/〇 溶液，15.4 mmo卜 J _T. Baker(Phillipsburg，NJ))及EtOH(3 # mL)。密封反應容器且混合物加熱至150°C隔夜。用水（50 mL)稀釋反應物且用EtOAc(3xl〇〇 mL)萃取。乾燥合併之 有機物（NaaSO4)，過濾’且濃縮，得到油狀物，其經由矽 膠管柱層析（CHsCl2中〇-1 〇% MeOH)來純化，得到呈兩種 異構體混合物形式之2-(4-(4-((6-胺基-5-氟-3-吡啶基）磺醯 基）-2-(1-丙炔-1-基）-1-哌嗪基）苯基3 六氟_2_丙 醇（60 mg)。 !H NMR (400 MHz, CD3OD) 5=8.19 (s, 1 Η), 7.67-7.60 鲁(m, 1 Η), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.01 (d, 7=9.4 Hz, 2 H), 4.71-4.59 (m, 1 H), 3.76 (d, 7=11.2 Hz, 2 H), 3.58-3.50 (m, 1 H)，3.29-3.21 (m，1 H)，2.85-2.74 (m, 1 H)，2.72-2.57 (m， 1 H)，1.76 (s, 3 H)»m/z (ESI,正離子）541.1 (M+H)+。 GK-GKRP IC50 (結合）=0.015 μΜ。 158287.doc -601 - 201238941
2-(4-((2R)-4-((6-胺基 _5_ 氟-3-β比唆基）續酿基）-2-(1-丙炔-1_ 基）-1-哌嗪基）苯基兴^3,3,3-六氟·2_丙醇；及2-(4· ((2S)-4-((6-胺基_5_氟_3_„比啶基）磺醯基）-2-(1 _丙炔-1 -基）-1-哌嗪基）笨基卜^^^六氟^-丙醇。 實例251 · 2-(2-(4-((6 -胺基-3-0比咬基）續酿基丙块-1-基）-1-痕唤基）_5·〇^π定基）_ι，ι，ι_三氟-2-丙醇 尸份'昏。设尸丨分党Η0设/攸’ 步驟1 : 2-(2-(4-((6-氣-3-β比咬基）續酿基）-2-(1-丙快-1-基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）·！，！，丨_三氟-2-丙醇 向20 mL小瓶中添加ι_((6-氣-3-吡啶基）磺醯基）-3-(1-丙 炔-1-基）哌嗪（1.70 g，7.47 mmol，實例240步驟4)、二異 丙基乙胺（4.20 mL，24.2 mmol)及 NMP(8.0 mL)以及2-(2-氯-5-嘴嗔基）-i，i，i-三氣_2_丙醇（1.4 g，6.37 mmol，中間 物E)。密封小瓶且在140°C下加熱9小時。反應混合物冷卻 至室溫且分配於EtOAc(200 mL)與水（100 mL)之間。用 EtOAc(2x75 mL)萃取水層。合併之有機萃取物經MgS04乾 燥’過滤’且濃縮。粗產物藉由管柱層析（120 g二氧化 矽，己烷中10至50% EtOAc)來純化，得到呈淺黃色固體狀 之2-(2-(4-((6 -氣-3-0比咬基）續酿基）-2-(1-丙炔-1-基）-1-α底嗓 158287.doc -602- 201238941 基）-5-峨〇定基）-1，1，1-三氟-2 -丙醇（1.5 g)。 步驟2 : 2-(2-(4-((6 -胺基-3-°比咬基）續醯基）-2-(1-丙快-1 — 基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，ι，ΐ-三氟_2_丙醇 向330 mL壓力容器中添加2-(2-(4-((6-氣-3-吡啶基）確醯 基）-2-(1-丙炔-1-基）-1-娘。秦基）_5_嘧咬基）-1，1，1_三氟_2_丙 醇（6.50 g ’ 13.3 mmol)、EtOH(80 mL)及氫氧化銨（30%， 80.0 mL ’ 616 mmol ’ J· T. Baker(Philipsburg，NJ))。密封 此管且在120°C下加熱10小時，接著真空移除溶劑。殘餘 ® 物分配於水（100 mL)與 DCM(200 mL)之間。用 DCM(2xl00 mL)萃取水層且合併之有機萃取物經MgS04乾燥，過濾， 且濃縮。粗產物藉由管柱層析（330 g二氧化石夕，DCM中1 至5°/。2 Μ NH3之MeOH溶液）來純化，得到呈四種異構體混 合物形式之2-(2-(4-((6 -胺基-3-α比咬基）續醯基）-2-(1-丙快-1-基）-1·哌嗪基）-5-嘧啶基）-ΐ，ι，ι_三氟_2_丙醇（5·0 g)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) 5 = 8.56-8.42 (m, 3 H), 7.77 (dd, 7=2.5, 8.8 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.72 (br. 鲁 s., 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.65 (d, J=\3.2 Hz, 1 H), 3.90-3.70 (m, 2 H), 3.56-3.32 (m, 1 H), 2.62 (dd, 7=3.7, 11.3 Hz, 1 H), 2.56-2.39 (m, 2 H), 1.82 (d, /=2.0 Hz, 3 H), 1.75 (s, 3 H)。m/z (ESI，正離子）471.1 (m+H)+。GK-GKRP IC5。（結 合）=0.036 μΜ 〇
158287.doc -603 - 201238941
(2S)-2-(2-((2S)-4-((6-胺基 _3_吡啶基）磺醯基）-2-(1-丙炔-1_ 基）-1-哌嗪基）·5_嘧啶基）-l,l，l-三氟·2-丙醇；（2R)-2-(2-((2S)-4-((6-胺基- 3-。比咬基）續.酿基）_2_(ι_丙快-1-基）-1-旅嗓 基）-5-嘧啶基）-1,1，1-三氟_2-丙醇；（28)-2-(2-((2尺)-4-((6-胺基-3-°比啶基）磺醯基）-2-(1-丙炔-1-基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶 基）-1，1，1-三氟-2-丙醇及（2r)_2_(2_((2R)-4-((6-胺基-3-。比啶 基）磺醯基）-2-(1-丙炔_1_基）_丨_哌嗪基）_5·嘧啶基^^，丨·三 氟-2-丙醇。 此四種異構體之混合物首先使用製備型SFC(chiralpak® 八〇-11管柱（21><15〇111111，5 0111)，用6〇〇/〇含〇.2〇/〇二乙胺之甲 醇中40%液體C〇2溶離，流速為70 mL/min)解析以將四種 異構體之混合物分成兩組化合物（各均含有兩種異構體： 組1及組2)。
兩種異構體之第一溶離組（組1)進一步使用SFC (Chiralpak® AS-H管柱（21x250 mm，5 μηι)，用 18%含 0.2% 二乙胺之甲醇令82〇/〇液體C〇2溶離，流速為75 mL/min)解 析，得到99%以上非對映異構體及對映異構體過量之兩種 產物6
兩種異構體之後一溶離組（組2)(自上）進一步使用SFC (Chiralpak® AS-H 管柱（21x250 mm ’ 5 μηι),用 20% 含 20 mM氨之乙醇中8〇%液體c〇2溶離，流速為75 mL/min)解 158287.doc -604- 201238941 析’得到99%以上非對映異構體過量之 〜啕種產物。 來自組1異構體對之第一溶離峰 NMR (400 MHz, CDC13) δ=8.57-8>42 (mj 3 Η), 7.76 ⑽，《7=2.3, 8.8 Ηζ，！ Η)，6_51 (d，6 Ηζ，丄 η)，$ 72 ⑽ s·，1 Η)，4.95 (s，2 Η)，4.65 (d，《7=13.3 υζ，} Η)，3 91_3 74 (m, 2 Η), 3.47 (dt, /=3.3, 12.7 Hz, 1 Η), 2.75 (q, /=7.1 Hz, 1 Η), 2.62 (dd, J=3.6, 11.2 Hz, 1 H), 2.48 (dt, /=3.1, 11.7
Hz，1 H)，1.82 (d，*7=2.0 Hz，3 H)，1·75 (s，3 h)。m/z (ESI， 正離子）471.1 (M+H)+。GK-GKRPIC5。（結合）=〇.〇15 μΜ。 來自組1異構體對之第二溶離峰 !H NMR (400 MHz, CDC13) 6 = 8.56-8.44 (m, 3 H), 7.76 (dd, 7=2.2, 8.7 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 5.71 (br. s·, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.65 (d, /=13.3 Hz, 1 H), 3.92-3.73 (m, 2 H), 3.47 (dt, 7=3.1, 12.7 Hz, 1 H), 2.78 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 2.62 (dd, 7=3.5, 11.2 Hz, 1 H), 2.48 (dt, /=3.0, 11.7
Hz, 1 H)，1.82 (d，J=1.8 Hz，3 H), 1.75 (s，3 H)。m/z (ESI, 正離子）471.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0.009 μΜ。 來自組2異構體對之第一溶離峰 ]U NMR (300 MHz, CDC13) 5 = 8.59-8.41 (m, 3 H), 7.77 (dd, /=2.4, 8.7 Hz, 1 H), 6.52 (d, /=8.8 Hz, 1 H), 5.72 (br. s·, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 4.65 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.91-3.73 (m, 2 H), 3.54-3.35 (m, 1 H), 2.63 (dd, J=3.6, 11.3 Hz, 1 H), 2.57-2.37 (m, 2 H), 1.82 (d, 7=2.2 Hz, 3 H), 1.75 (s, 3 H)。m/z (ESI,正離子）471.1 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結 158287.doc •605· 201238941 合）=11.3 μΜ。 來自組2異構體對之第二溶離峰 *H NMR (300 MHz, CDC13) 5=8.55-8.42 (m, 3 Η), 7.78 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1 H), 6.53 (d, 7=8.8 Hz, 1 H), 5.72 (br. s., 1 H), 5.05 (s, 2 H), 4.65 (d5 /=13.3 Hz, 1 H), 3.91-3.72 (m, 2 H), 3.56-3.35 (m, 1 H), 2.63 (dd, J=3.7, 11.3 Hz, 1 H), 2.49 (dt} 7=3.4, 11.7 Hz, 2 H), 1.82 (d, /=2.2 Hz, 3 H), 1.75 (s，3 H)。m/z (ESI,正離子）471.0 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=15.3 μΜ。 實例252 : N-(l-苯基乙基）-N-(((2R)-4-(2_噻吩基磺醯基）-l_ (4-(2,2,2-三氟-1-經基-1-曱基乙基）苯基）_2_n底唤基）曱基）甲 烷磺醯胺
步驟「l，l，l-三氣-2_(4_((2S)_2·(((1·苯基乙基）胺基）甲基）_ 4-(2-噻吩基磺醯基）-1_哌嗪基）苯基）_2_丙醇
根據實例195步驟1之程序 續醯基）-1-(4-(1，1，1_=_>_5 程序，甲烷磺酸（(2R)-4-(噻吩-2-基 敦-2-經基丙_2-基）苯基）哌嗪_2_基） 158287.doc -606 - 201238941 甲醋（中間物B)與卜苯基乙胺（Acros，〇rganics，NJ)反應， 得到1，1，1-三氟_2-(4_((2S)-2-(((l-苯基乙基）胺基）曱基）-4· (2-〇S吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇。 步驟2 : N-(l-苯基乙基）-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1- (4-(2,2,2-三氟-卜羥基4-甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）甲 烷磺醯胺
N/~、N-S— XN-S— 根據實例195步驟2之程序，1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((1·苯基乙基）胺基）甲基）-4-(2-°塞吩基續醯基）_ι_〇底唤基） 苯基）-2-丙醇與曱烧確醯氣（Sigma-Aldrich，St. Louis，MO) 反應，得到呈4種異構體混合物形式之N-(l-苯基乙基）_N-(((2R)-4-(2-°塞吩基續醯基）-1-(4-(2，2,2-三氟-1-經基_i -曱基 乙基）苯基）-2·哌嗪基）曱基）甲烷磺醯胺。
N-((1R)-1-笨基乙基）-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）+ (4- 158287.doc -607· 201238941 ((lS)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）·2-哌嗪基）曱基） 甲烷磺醯胺；N-((1S)-1-苯基乙基）-N-(((2R)-4-(2-噻吩基 磺醯基）-l-(4-((lS)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2_ 略嗪基）甲基）甲烷磺醯胺；N-((1R)-1-苯基乙基）-N-(((2R)-4-(2-n塞吩基磺醯基2,2_三氟-丨_羥基_丨-曱基 乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）甲烷磺醯胺及N-((1S)-1-苯基乙 基）->1-(((211)_4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4_((111)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）甲烷磺醯胺。 !H NMR (300 MHz, CDC13) 6=7.71-7.62 (m, 1 Η), 7.60-7.51 (m, 1 Η), 7.48-7.29 (m, 7 Η), 7.23-7.13 (m, 1 Η), 6.80 (d, 7=7.7 Hz, 2 H), 5.14 (q, J=7.1 Hz, 1 H), 4.32 (br. s., 1 H), 3.81 (d, 7=12.0 Hz, 1 H), 3.71-3.44 (m, 3 H), 3.41-3.24 (m，1 H)，3.15-2.89 (m, 2 H)，2.62 (s，3 H)，2.49 (s，1 H)， 2.39-2.28 (m，1 H)，1.74 (s，3 H)，1.68 (d，《7=7.2 Hz，3 H)。 m/z (ESI,正離子）632.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結 合）=0.671 μΜ o 實例253 ·· 2-甲基-N-3-吡啶基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基續醯 基）-1-(4-(2，2,2-三氟-1-經基-1-甲基乙基）苯基）_2-派嗓基） 甲基）-1-丙烷磺醯胺 、NHj 亨尼格¥ 步驟1 HN-S- ^〇t〇d0> SSSof基乙二胺 步驟 1 : 2-曱基-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）]_(4_(2,2,2-三氟-1-經基-1-甲基乙基）苯基）-2-。底嗓基）甲基）_ι_丙烧續 158287.doc -608· 201238941 醯胺
根據實例195步驟2之一般程序，2-(4-((2S)-2-(胺基甲 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-1,1,1-三氟-2-丙醇 (實例192步驟1)與2-甲基-1-丙烧石黃醯氯（Sigma-Aldrich，St. Louis，MO)反應，得到2-曱基-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯 • 基）-l-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基） 曱基）-1-丙烷磺醯胺。 步驟2 . 2-曱基-N-3-β比淀基-N-(((2R)-4-(2-β塞吩基續酿基）-1-(4-(2,2,2·三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲 基）-1-丙烧確趣胺 HO f3丨
<9
向 2-曱基-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4·(2,2,2-三 氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）·1-丙烷磺醯 胺（0.130旦，0.228 111111〇1)於〇]^?(3.〇1111〇中之溶液中添加3-蛾0比0定（0.094 g，0.46 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis， MO))、N，N'-二曱基乙二胺（0.020 mL，0· 18 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))、碘化銅（i)(0.022 g，0.11 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))、破酸鉋（0.223 g， 158287.doc -609- 201238941 0.685 mmo卜 Sigma-Aldrich (St· Louis，MO))及水（0.300 mL)。在N2下在120°C下加熱所得混合物5天。經由 Celite®(矽藻土）過濾反應混合物且濃縮濾液。殘餘物藉由 管柱層析（24 g二氧化矽，DCM中1%至5〇/〇(2 M Nh32 MeOH溶液））來純化，得到呈兩種異構體混合物形式之2_甲 基-Ν-3-»比啶基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基 二IL-1-經基-1-曱基乙基）苯基）-2-派嗓基）甲基）_ι_丙燒續 酿胺（15 mg)。
2-曱基-N-3-0比咬基-N-(((2R)-4-(2-嗟吩基續醯基）_ι_(4_ ((lS)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲 基）-1-丙烷磺醯胺；及2-甲基-N-3-吡啶基 吩基磺醯基）-l-(4-((lR)-2,2,2-三氟-1-羥基-丨-甲基乙基）苯 基）-2-哌嗪基）曱基）-1-丙烷磺醯胺。 ]H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ=8.48 (td, 7=1.3, 4.7 Hz, 1 Η), 8.44 (dd, 7=2.3, 17.5 Hz, 1 H)„ 8.02 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.63 (td, 7=1.1, 3.6 Hz, 1 H), 7.56 (dtd, J=1.5, 2.8, 8.1 Hz, 1 H), 7.34-7.26 (m, 4 H), 6.64 (dd} J=3.5, 9.0 Hz, 2 H), 6.15 (s, 1 H), 4.09-4.04 (m, 1 H), 4.00 (dd, J=7.3, 14.5 Hz, 1 H), 3.94 (ddd, 7=3.4, 6.5, 14.3 Hz, 1 H), 3.68 (d, /=11.5 Hz, 1 H), 3.59-3.47 (m, 2 H), 3.25-3.18 (m, 1 H), 3.03 (dd, 158287.doc -610- 201238941 J=6.7，13.9 Hz，1 H)，2.98 (ddd，J=5.3，6.5, 13.9 Hz, 1 H)， 2.60 (td, /=2.9, 11.7 Hz, 1 H), 2.42 (dt, 7=3.0, n.4 Hz, 1 H), 2.10 (quind, J=6.7, 13.3 Hz, 1 H), 1.63 (d, J=4.6 Hz, 3 H)，0.99 (d，/=6.9 Hz，3 H)，0.99 (d，《7=6.9 Hz，3 H)。m/z (ESI，正離子）647.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）= 0.035 μΜ ° 實例 254 . 4-氟-N-(((2S)-4-(2-嗟吩基罐 g|| 基）小(4_(2,2,2- 三氟-1-經基-1-甲基乙基）苯基）-2-°底唤基）甲基）苯績醢胺
根據實例204之程序’ 2-(4-((2S)-2-(胺基甲基）_4_(2·噻吩 基確酿基）·1-π底嗪基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇（實例192步 驟 1)與 4-氣本續酿氣（Sigma-Aldrich，St· Louis，MO)反應， 得到呈兩種異構體混合物形式之4-氟-N-(((2S)-4-(2-°塞吩基 ® 磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟_1-羥基-1_甲基乙基）笨基）-2-哌嗪 基）曱基）苯磺醯胺。
4-氟-N-(((2S)-4-(2-嗔吩基續醯基）_l_(4_((lR)_2,2,2-三氟-l-羥基-l-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）苯續醯胺；及4-氟-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lS)-2,2,2-三氟l 158287.doc •611 - 201238941 羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）苯磺醯胺。 *H NMR (300 MHz, CDC13) 5=7.73 (dd, /=5.0, 8.6 Hz, 2 H), 7.68 (dd, /=1.3, 5.1 Hz, 1 H), 7.59 (dd, 7=1.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.19 (dd, /=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 7.16-7.05 (m, 2 H), 6.95 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 4.88 (br. s., 1 H), 4.22 (br. s., 1 H), 3.92 (d, 7=12.4 Hz, 1 H), 3.76 (d, •7=11.0 Hz, 1 H)，3.46 (d, «7=12.3 Hz，1 H), 3.30-3.10 (m，2 H), 3.02-2.89 (m, 1 H), 2.86-2.65 (m, 2 H), 2.36 (d, 7=2.6 Hz，1 H)，1.78 (s，3 H)。m/z (ESI，正離子）608.0 (M+H)+。GK-GKRP IC50.(結合)=0.323 μΜ。 實例255 : N-(4-氟笨基）_N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）_ι_ (4-(2,2,2-三氟-l_羥基曱基乙基）苯基）2_哌嗪基）甲基）甲 烷磺醯胺 /ν_|Λ3 CI-S—
MeOH 步驟1 ΝΗ DCM.DMAP < § 步驟2 0。 / 步驟1: l’l’i-三氣_2_(4_((2S)_2_(((4_氟苯基）胺基）甲基）·4· (2-噻吩基磺醯基哌嗪基）苯基丙醇 根據實例195步驟i之程序，甲烧場酸（(2r)_4_(嘆吩2-基 石頁酿基•三H經基丙_2_基）苯基）娘喚冬基） 甲酉曰（中間物B)與 4·氟笨胺（Sigma-Aldrich，St. Louis，MO) 反應，得到Μ，1-三H(4-((2S)-2-(((4-氟苯基）胺基）曱 基M-(2_噻吩基磺醯基）-1-派嗪基）苯基）_2_丙醇。 158287.doc •612- 201238941 步驟2 . N-(4-氟苯基）-N-(((2R)-4-(2-°塞吩基續酿基）小(4· (2,2,2-二氟-1-幾基-1-曱基乙基）苯基）·2-派嗪基）曱基）甲炫 磺醯胺 根據實例195步驟2之程序，1，1，1-三氟_2-(4-((2S)-2-(((4-氟苯基）胺基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1_哌嗪基）苯 基）-2-丙醇與甲烧績醯氯（sigma-Aldrich, St. Louis, MO)反 應’得到呈兩種異構體混合物形式之N-(4-敗苯基）-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）_ 1-(4-(2,2,2-三氟-1·羥基_ι_曱基
乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）甲烷磺醯胺。
N-(4-氟苯基）-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l_(4-((lR)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基）曱基）甲烷 磺醯胺；及N-(4-氟苯基）_n_(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1_
(4-((lS)-2,2,2-三氟-1-羥基_ι_甲基乙基）笨基）_2_哌嗪基）曱 基）甲烷磺醯胺。 !H NMR (300 MHz, CDC13) 6=7.65 (d, 7=4.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, /=3.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, 7=8.9 Hz, 2 H), 7.22-7.12 (m, 1 H), 7.07-6.94 (m5 4 H), 6.72 (d, 7=8.9 Hz, 2 H), 4.18 (br. s.5 1 H), 4.06-3.94 (m, 1 H), 3.93-3.78 (m, 2 H), 3.72 (d, 7=11.4 Hz, 1 H), 3.48-3.22 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 2.73-2.61 (m, 1 H), 2.52 (dt, 7=3.9, 11.4 Hz, 1 H), 2.32 (br. s., 1 158287.doc -613- 201238941 H)，1.76 (s，3 Η)。m/z (ESI，正離子）622 2 (M+H)+。GK_ GKRP IC5G (結合）=〇 〇q2 。 實例256 : Ν·(4-氟苯基）-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l_ (4-(2,2,2-三氟-ΐ_羥基曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）曱基）乙 醯胺
根據實例196之程序’ U，卜三氟-2-(4-((2S)-2-(((4-氟苯 基）胺基）甲基）-4-(2-嗔吩基績醯基）]_派唤基）苯基）_2•丙醇 與乙酿氣（Sigma-Aldrich，St. Louis，MO)反應，得到呈兩種 異構體混合物形式之N-(4-氟苯基）-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺 醢基）-1-(4-(2,2,2-三氟_1_羥基_1_甲基乙基）苯基）_2_哌嗪 基）甲基）乙醯胺。
F F N-(4-氟苯基）_Ν_(((2δ)_4_(2 噻吩基磺醯基）1(4_((ir)_ 2,2,2-三氟-l_羥基·丨_曱基乙基）苯基）·2·哌嗪基）曱基）乙醯 胺；及N-(4-氟笨基）-Ν·(((2δ)·4_(2_噻吩基磺醯基 ((lS)-2,2,2-三氟·1-羥基·^甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基）曱基） HOj f3c 158287.doc •614· 201238941 乙醯胺。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ=7.64 (dd, J=\.2, 5.0 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=\.2, 3.7 Hz, 1 H), 7.43 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 7.16 (dd, /=3.8, 5.0 Hz, 1 H), 7.07-6.95 (m, 2 H), 6.91-6.70 (m, 4 H), 4.64 (br. s., 1 H), 4.20 (ddd, J=2.6, 8.5, 13.9 Hz, 1 H), 3.88-3.58 (m, 3 H), 3.50-3.37 (m, 1 H), 3.34-3.16 (m, 1 H), 2.68 (d, /=8.8 Hz, 1 H), 2.59-2.43 (m, 1 H), 2.38 (s, 1 H)，1.76 (s，3 H)，1.70 (s，3 H)。m/z (ESI,正離子）586.2 Φ (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.023 μΜ。 實例 257 : 1,1,1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-((2-曱氧基-3-吡啶基） 曱基）-4-(2-°塞吩基續酿基）-1-娘°秦基）苯基）-2 -丙醇
158287.doc -615· 201238941 步驟1 ·· (2-甲氧基-3-吡啶基）甲醇 向100 mL圓底燒瓶中添加含2-曱氧基菸鹼酸（1.52 g， 9.93 mmol，Aldrich (St· Louis，MO))及硼烷曱硫醚複合物 (3.77 mL，39.7 mmol，Aldrich (St. Louis，MO))之四氫呋 喃（3 0 mL)。在70°C下攪拌反應混合物16小時。混合物冷卻 至0°C且逐滴添加MeOH( 10 mL)。添加結束後，再授摔反 應混合物20分鐘。真空移除溶劑且殘餘物藉由矽膠層析， 用60% EtOAc/己烧溶離來純化，得到呈白色固體狀之（2 甲氧基_3-°比啶基）曱醇（1.15 g)。 步驟2 : 3-(溴甲基）-2-甲氧基〇比啶 向100 mL圓底燒瓶中添加含（2-甲氧基_3-吡咬基）甲醇 (1.12 g，8.05 mmol)、三苯基膦（2.32 g，8.85 mmo卜 Aldrich (St. Louis，MO))及四溴化碳（〇86 mL，8.85 mmol ’ Aldrich (St. Louis，MO))之DCM(20 mL)。在室溫下 攪拌反應混合物3小時。真空移除溶劑且殘餘物藉由矽膠 層析，用20% EtOAc/己烧溶離來純化，得到呈無色油狀之 3-(溴甲基）-2-曱氧基啦啶（1.1〇 g)。 步驟3 : 二苯基亞甲基）-3-(2-甲氧基-3-吡啶基）丙胺酸 乙酯 向100 mL圓底燒瓶中添加含3-(溴甲基;)_2_甲氧基吼咬 (1.10 g ’ 5.44 mmol)、#-(二苯基亞曱基）甘胺酸乙酯（146 g，5.44 mmol，Acros(New Jersey))及 5 N氫氧化鈉（5.44 mL ’ 27.2 mmol)之四氫呋喃（30 mL)。在室溫下搜摔反應 混合物24小時。用水（30 mL)稀釋反應混合物且用Et〇Ac 158287.doc •616- 201238941 (2><50 mL)萃取。用飽和NaCl(20 mL)洗滌有機萃取物且經 Na2S04乾燥。過濾溶液且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之 粗物質。粗產物藉由矽膠層析，用20% EtOAc/己烷溶離來 純化，得到呈黏性油狀之#-(二苯基亞曱基）-3-(2-甲氧基-3-吡啶基）丙胺酸乙酯（1.52 g)。 步驟4: 3-(2-甲氧基-3-吼啶基）丙胺酸乙酯 向100 mL圓底燒瓶中添加含#-(二苯基亞甲基）-3-(2-曱 氧基-3-吡啶基）丙胺酸乙酯（1.52 g，3.91 mmol)及5 N鹽酸 (1.72 mL ’ 8.61 mmol)之四氫呋喃（20 mL)。在0°C下攪拌 反應混合物1小時。真空移除溶劑，得到呈白色焦油狀之 粗3·(2-曱氧基-3 -吡啶基）丙胺酸乙酯，其未經純化即使 用。 步驟5 : Ν-(第三丁氧羰基）甘胺醯基-3-(2-曱氧基-3-吡啶 基）丙胺酸乙酯 向100 mL圓底燒瓶中添加含3-(2-甲氧基-3-吡啶基）丙胺 酸乙酯（0.877 g，3.91 mmol)、Ν-α-ί-Boc-甘胺酸（0.753 g， 4_30 mmol，Aldrich (St. Louis, MO))、HATU(1.784 g， 4.69 mmo卜 Aldrich (St. Louis，MO))及 N，N-二異丙基乙胺 (2.05 mL，11.73 mmol，Aldrich (St. Louis，MO))之DMF(8 mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用水（3〇 mL)稀釋 反應混合物且用EtOAc(2x50 mL)萃取。用飽和NaC1(2〇 mL)洗滌有機萃取物且經NaJO4乾燥。過濾溶液且真空濃 縮’得到呈淺黃色油狀之粗物質《粗產物藉由矽膠層析， 用60% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈無色油狀之#_(第 158287.doc -617· 201238941 三丁氧羰基）甘胺醯基-3-(2-甲氧基_3_吡啶基）丙胺酸乙酯 (1.38 g)。 步驟6 :甘胺醯基-3-(2-曱氧基·3_吡啶基）丙胺酸乙酯 向100 mL圓底燒瓶中添加含(第三丁氧羰基）甘胺醯基_ 3-(2-曱氧基-3-°比咬基）丙胺酸乙酯（138 g，3·62 mm〇i)及 二氟乙酸（5 mL ’ 67.3 mmol)之DCM(5 mL)。在室溫下搜掉 反應混合物2小時。真空移除溶劑，得到呈無色油狀之粗 甘胺醯基-3-(2-甲氧基-3-吡啶基）丙胺酸乙酯，其未經純化 即使用。 步驟7 : 3-((2-甲氧基-3-吡啶基）曱基）·2,5_哌嗪二酮 向100 mL圓底燒瓶中添加含甘胺醯基·3-(2-甲氧基-3--比 咬基）丙胺酸乙醋（1.018 g，3.62 mmol)及Ν，Ν-二異丙基乙 胺（0.63 mL，3.62 mmol)之 MeOH(20 mL)。在 70°C 下授拌 反應混合物3 6小時。在真空下部分移除溶劑且過濾所形成 之固體，用MeOH洗蘇且乾燥，得到呈白色固體狀之3-((2-甲氧基-3-吡啶基）甲基）-2,5-哌嗪二酮（0.732 g)。 步驟8 : 2-((2-曱氧基-3-吡啶基）曱基）哌嗪 向100 mL圓底燒瓶中添加含3-((2-曱氧基-3-0比咬基）曱 基）-2,5-«底嗪二酮（398 mg，1.69 mmol)及棚烧甲硫驗複合 物（0.64 mL，6.77 mmol，Aldrich (St. Louis，MO))之 THF(10 mL)。在70°C下攪拌反應混合物2小時。混合物冷 卻至室溫，先後用MeOH(l mL)與1 N NaOH(12 mL)稀釋且 用DCM(2x50 mL)萃取。用飽和NaCl(20 mL)洗滌有機萃取 物且經Na2S04乾燥。過濾溶液且真空濃縮，得到呈無色黏 158287.doc -618 - 201238941 性油狀之粗2-((2-甲氧基-3-吡啶基）甲基）哌嗪，其未經純 化即使用。 步驟9 : 3-((2-甲氧基-3-吡啶基）甲基）-1-(2-噻吩基磺醯基） 派嘻 向100 mL圓底燒瓶中添加含2-((2-曱氧基-3-吡啶基）曱 基）0底0秦（350 mg，1.69 mmol)、三乙胺（0.353 mL，2.54 mmol)及 2-。塞吩續醯氣（0.34 mL，1·86 mmol，Aldrich (St. Louis，MO))之DCM(5 mL)。在0°C下攪拌反應混合物1小 • 時。用飽和NaHC03(5 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2x30 mL)萃取。用飽和NaCl(5 mL)洗滌有機萃取物且經 Na2S04乾燥。過濾溶液且真空濃縮，得到呈黃色玻璃狀之 粗物質。粗產物藉由矽膠層析，用1 〇% MeOH/EtOAc溶離 來純化，得到呈白色固體狀之3-((2-甲氧基-3-吡啶基）甲 基）-1-(2-嗟吩基績醢基）派嗓（202 mg)。 步驟10 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-((2-甲氧基-3-吡啶基）甲 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇 參 向50 mL圓底燒瓶中添加含3-((2-甲氧基-3-吡啶基）甲 基）-1 -(2-噻吩基磺醯基）哌嗪（202 mg，0.571 mmol)、二環 己基（2，，4·，6，-三異丙基-[1，1，-聯苯]-2-基）膦（RuPhos)(109 mg，0.23 mmol，Strem(Newburyport，ΜΑ))、參（二亞苄基 丙酉同）二纪（52 mg，0.057 mmol，Strem(Newburyport， ΜΑ))、2-(4-溴苯基）-l，l，l，3,3,3-六氟丙-2-醇（222 mg， 0.69 mmo卜 Bioorg. Mec?· C/iem· Leii. 2002，U，3009)及第 三 丁醇鈉（165 mg，1.71 mmol，Aldrich (St. Louis, MO))之 158287.doc •619· 201238941 曱苯（5 mL)。在i〇〇t下攪拌反應混合物18小時，接著冷卻 至室溫。用飽和NH4C1(5 mL)稀釋反應混合物且用 EtOAc(2MO mL)萃取。用飽和NaCl(5 mL)洗滌有機萃取物 且經Na^SO4乾燥。過濾溶液且真空濃縮，得到呈淺黃色油 狀之粗物質。粗產物藉由矽膠層析，用4〇〇/。EtOAc/己烷溶 離來純化’得到呈無色油狀之1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-((2-曱氧基-3-吼啶基）曱基）_4_(2_噻吩基磺醯基哌嗪基）苯 基）-2-丙醇（226 mg)(對映異構體之混合物）。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.04 (dd, /=1.75, 5.12 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=1.17, 5.12 Hz, 1H), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.15 (dd, 7=3.80, 5.12 Hz, 1H), 6.99-7.01 (m, 1H), 6.94-7.02 (m, 2H), 6.86 (dd, J=5.12, 7.02 Hz, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85-3.93 (m, 1H), 3.51-3.67 (m, 2H), 3.39-3.51 (m, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.05 (dd, /=10.23, 12.86 Hz, 1H), 2.86 (dd, 7=3.65, 12.72 Hz, 1H), 2.44-2.63 (m, 2H) ; m/z (ESI,正離子）595 8 (m+h)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.177 μΜ。
1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((2S)-2-((2-曱氧基-3-吡啶基）甲基）-4-(2-噻吩基磺酿基）_丨_哌嗪基）苯基）_2_丙醇；及 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((2R)-2-((2-曱氧基-3-吡啶基）甲基）· 158287.doc •620- 201238941 4-(2-噻吩基磺醯基）-U哌嗪基）苯基）2丙醇。 實例 258 : 1，1，1，3,3,3-六氟_2_(4_(2 ((6_甲氧基_2_吡啶基） 甲基）冬(2-嗟吩基磺醯基）]_π底嗪基）苯基）·2丙醇
0〆
5NHCI.THF 步驟4·
Ο HATU.DMF 步驟5
步驟9
® 步驟1 : 6-甲氧基-2-°比咬基）甲醇 向100 mL圓底燒瓶中添加含6-曱氧基吡啶-2-曱酸（1.5 g’ 9.80 mmo卜 Aldrich (St. Louis，MO))及硼烷甲硫醚複 合物（3.72 mL，39.2 mmol，Aldrich (St. Louis, MO))之 THF(20 mLp在70°C下攪拌反應混合物18小時，冷卻至 〇°C，接著藉由添加MeOH(10 mL)小心淬滅。添加結束 後’在室溫下再攪拌反應混合物20分鐘。真空移除溶劑且 殘餘物藉由矽膠層析，用60% EtOAc/己烷溶離來純化，得 158287.doc •621· 201238941 到呈白色固體狀之6·甲氧基_2_吡啶基）曱醇（1 〇9 g)。 步驟2 : 2-(溴曱基）-6_曱氧基吡啶 向100 mL圓底燒瓶中添加含6_甲氧基_2_吡啶基）曱醇 (1.1 g，7.91 mmol)、三苯基膦（2 28 g，8 7〇 mm〇1，
Aldrich (St. Louis，MO))及四溴甲烷（〇 84 mL，8.70 mmo卜 Aldrich (St. Louis，MO))之 DCM(20 mL)。在(TC 下 檀拌反應混合物2小時。真空移除溶劑且殘餘物藉由矽膠 層析’用10% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈無色油狀之 2-(溴甲基）·6·甲氧基吼啶（1.33 g)。 步驟3 . N-(二苯基亞曱基）_3-(6-曱氧基-2-°比咬基）丙胺酸 乙酯 向1 00 mL圓底燒瓶中添加含2_(溴甲基）_6_曱氧基吡啶 (1.33 g，6.58 mmol)、2-(溴曱基）_6_ 曱氧基吡啶（133 g， 6.58 mmol)、TV-(二苯基亞甲基）甘胺酸乙酯（176 g，6 58 mmol，Acros(New Jersey))及 5 N 氫氧化鈉（6.58 mL· , 32.9 mmol)之THF(30 mL)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。 用水（30 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(2x50 mL)萃取。 用飽和NaCl(30 mL)洗滌有機萃取物且經Na2S04乾燥。過 濾溶液且真空濃縮’得到呈淺黃色油狀之粗物質。粗產物 藉由矽膠層析，用10% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈無 色油狀之iV~(一本基亞曱基）-3-(6-曱氧基-2-n比u定基）丙胺酸 乙酯（1.86 g)。 步驟4: 3-(6-甲氧基-2-«比啶基）丙胺酸乙酯 向100 mL圓底燒瓶中添加(二苯基亞甲基）_3_(6_甲氧 158287.doc •622- 201238941 基-2-吡啶基）丙胺酸乙酯（1.81 g，4.66 mmol)及5 N鹽酸 (1.86 mL，9.32 mmol)及THF(20 mL)。在室溫下攪拌反應 混合物30分鐘。真空移除溶劑，得到呈淺黃色焦油狀之粗 3-(6-甲氧基-2-吡啶基）丙胺酸乙酯，其未經純化即使用。 步驟5 : N-(第三丁氧羰基）甘胺醯基-3-(6-曱氧基-2-吡啶 基）丙胺酸乙醋 向100 mL圓底燒瓶中添加含3-(6-曱氧基-2-吡啶基）丙胺 酸乙酯（1.045 g，4.66 mmol)、AMjoc-甘胺酸（0.898 g， 5.13 mmol，Aldrich (St. Louis，MO))、HATU(2_126 g， 5.59 mmo卜 Aldrich (St. Louis，MO))及二異丙基乙胺 (2.43 mL，13.98 mmo卜 Aldrich (St. Louis, MO))之DMF(5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用水（4〇 mL)稀釋 反應混合物且用EtOAc(2x50 mL)萃取。用飽和NaCl(30 mL)洗滌有機萃取物且經NaJCU乾燥。過濾溶液且真空濃 縮，得到呈淺黃色油狀之粗物質。粗產物藉由矽膠層析， 用70% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈無色油狀之#_(第 三丁氧羰基）甘胺醯基-3-(6-甲氧基-2-π比唆基）丙胺酸乙酿 (1.29 g)。 步驟6 :甘胺醯基-3-(6-曱氧基-2-n比咬基）丙胺酸乙酯 向100 mL圓底燒瓶中添加含廖（第三丁氧羰基）甘胺醯基_ 3-(6-甲氧基-2-吡啶基）丙胺酸乙酯Q 28 g，3 36 mm〇1)及 二乱乙酸（5 mL，67.3 mmol)之DCM(5 mL)e在室溫下搜摔 反應混合物3小時。真空移除溶劑，得到呈無色黏性油狀 之粗甘胺醯基-3-(6-甲氧基-2-吡啶基）丙胺酸乙酯，其未經 158287.doc •623· 201238941 純化即使用。 步驟7 : 3-((6-甲氧基-2·吡啶基）甲基）-2,5-哌嗪二酮 向100 mL圓底燒瓶中添加含甘胺醯基-3-(6-曱氧基-2·吡 咬基）丙胺酸乙酯（945 mg，3 ·36 mmol)及N，N-二異丙基乙 胺（0.58 mL，3.36 mmol)之 MeOH(20 mL)。在 70°C 下搜拌 反應混合物2天。混合物冷卻至室溫《所形成之固體藉由 過濾來收集，用MeOH洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之 3-((6 -甲氧基-2-0比0定基）甲基）-2,5 -略0秦二0同（426 mg)。 步驟8 : 2-((6-甲氧基-2-吡啶基）甲基）哌嗪 向50 mL圓底燒瓶中添加3-((6-曱氧基-2-吡啶基）曱基）-2,5-娘嗓二酮（423 mg ’ 1_80 mmol)、棚烧曱硫醚複合物 (0.68 mL，7.19 mmol，Aldrich (St. Louis，MO))及THF(6 mL)。在70°C下攪拌反應混合物2小時且冷卻至室溫。先後 用MeOH(l mL)與1 N NaOH(12 mL)稀釋反應混合物且用 DCM(2x50 mL)萃取。用飽和NaCl(10 mL)洗滌有機萃取物 且經Na2S04乾燥。過濾溶液且真空濃縮，得到呈淺黃色黏 性油狀之粗2-((6-曱氧基-2-吡啶基）甲基）哌嗪，其未經純 化即使用。 步驟9 : 3-((6-曱氧基-2-吡啶基）甲基）-1-(2-噻吩基磺醯基） 旅嗪 向100 mL圓底燒瓶中添加2-((6-曱氧基-2-吡啶基）曱基） 哌嗪（373 mg，1,80 mmol)、三乙胺（0.375 mL，2·70 mmol) ' 2-°塞吩續酿氯（0.328 mL，1.80 mmol，Aldrich (St. Louis，MO))及DCM(5 mL)。在0°C下攪伴反應混合物1小 158287.doc -624- 201238941 時。用飽和NaHC〇3(5 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2x30 mL)萃取。用飽和Naci(5 mL)洗滌有機萃取物且經 NaiSO4乾燥。過濾溶液且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之 粗物質。粗產物藉由矽膠層析，用10% MeOH/EtOAc溶離 來純化’得到呈黏性油狀之3_((6_甲氧基_2_吡啶基）甲基）- 1- (2-。塞吩基續醯基）派嗪（135 mg)。 步驟10 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-((6-甲氧基-2-吡啶基）甲 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_i-哌嗪基）苯基）_2_丙醇 • 向50 mL圓底燒瓶中添加含3-((6-甲氧基-2-吡啶基）甲 基）-1-(2-嗟吩基續酿基）π底唤（115 mg，0.325 mmol) ' 2-(4-溴苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（126〇^，0.39〇111111〇1， Med. C/zew. Ze"· 2002，72，3009)、二環己基 (2·，4’,6·-三異丙基-[1,1，-聯苯]_2_ 基）膦（RuPhos)(62 mg， 0.13 mmol ’ Strem(Newburyport，ΜΑ))、參（二亞苄基丙酮） 二！巴（30 mg.，0.033 mmol，Strem(Newburyport，ΜΑ))及第 三 丁酵納（94 mg，0.98 mmol，Aldrich (St. Louis, MO))之 _ 甲苯（5 mL)。在100°C下攪拌反應混合物18小時，接著冷卻 至室溫，接著用飽和NH4C1(5 mL)稀釋且用EtOAc(2x40 mL)萃取。用飽和NaCl(5 mL)洗滌有機萃取物且經Na2S04 乾燥。過濾溶液且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之粗物 質。粗產物藉由矽膠層析，用30% EtOAc/己烷溶離來純 化，得到呈淺黃色焦油狀之1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-((6-甲 氧基-2-°比。定基）甲基）-4-(2-°塞吩基項醢基）-1-旅》秦基）苯基）_ 2- 丙醇（146 mg)(對映異構體之混合物）。 158287.doc -625- 201238941 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.62 (dd, 7=1.17, 4.97 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 3H), 7.48 (dd, 7=7.23, 8.26 Hz, 1H), 7.14 (dd, /=3.80, 4.97 Hz, 1H), 7.08 (d, J=9.21 Hz, 2H), 6.80 (d, 7=7.16 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.18 Hz, 1H), 4.44-4.54 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.86-3.95 (m, 1H), 3.60-3.71 (m, 2H), 3.32-3.44 (m, 2H), 3.26 (dd, J=10.08, 13.45 Hz, 1H), 2.76-2.86 (m，1H)，2.53-2.68 (m，2H) ; m/z (ESI,正離子） 595.7 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.281 μΜ。
1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4_((2S)-2-((6-曱氧基-2-吡啶基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）·ΐ_哌嗪基）苯基）-2-丙醇；及 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((2R)-2-((6-曱氧基-2-吡啶基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_1_哌嗪基）苯基）_2_丙醇。 實例259 : 4-((4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥 基-1-(三氟甲基）乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）-2(1Η)-«比啶酮 158287.doc -626· 201238941
步驟1 : (2-甲氧基-4-吡啶基）曱醇
向100 mL圓底燒瓶中添加含2_曱氧基異菸鹼酸曱酯（2.04 mL·’ 14.12 mmol，Aldrich (St. Louis, MO))及硼烷甲硫醚 複合物（4.02 mL，42.4 mmol，Aldrich (St. Louis, MO))之 THF(30 mL)。在70°C下攪拌反應混合物18小時，冷卻至 0°C且藉由添加MeOH(5 mL)，接著添加1 N NaOH(20 mL) 淬滅。用EtOAc(2><5〇 mL)萃取反應混合物，用飽和 NaCl(20 mL)洗滌有機萃取物且經Na：jS〇4乾燥。過濾溶液 且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之粗物質。粗產物藉由石夕 膠層析，用60% EtOAc/己烧溶離來純化，得到呈無色油狀 之（2·甲氧基-4-吡啶基）曱醇U.56 g)。 步驟2 : 4-(溴曱基）-2-甲氧基0比啶 158287.doc • 627- 201238941 向100 mL圓底燒瓶中添加含（2-曱氧基_4_吡啶基）甲醇 (1.52 g，10.92 mmol)、三苯基膦（3.15 g，12 〇2 mm〇1 , Aldrich (St. Louis，MO))及四溴化碳mL，12 〇2 mmo卜 Aldrich (St. Louis，MO))之DCM(20 mL)。在 〇。〇下 攪拌反應混合物2小時。真空移除溶劑且殘餘物藉由石夕膠 層析’用20% EtOAc/己烧溶離來純化，得到呈無色油狀之 4-(溴甲基）-2-甲氧基吼啶（1.98 g)。 步驟3 : 二苯基亞甲基）-3-(6-曱氧基-2-吡啶基）丙胺酸 乙酯 向100 mL圓底燒瓶中添加含4-(溴曱基）_2_曱氧基u比咬 (1.98 g，9.80 mmol)、N-(二苯基亞甲基）甘胺酸乙酯（2 62 g，9.80 mmol，Acros(New jersey))及5 >^氫氧化鈉（9 8〇 mL，49.0 mmol)之THF(20 mL)。在室溫下攪拌反應混合物 24小時’用水（30 mL)稀釋且用EtOAc(2x50 mL)萃取。用 飽和NaCl(30 mL)洗滌有機萃取物且經Na2S〇4乾燥。過滤 溶液且真空濃縮’得到呈淺黃色油狀之粗物質。粗產物藉 由石夕膠層析’用20¾ EtOAc/己院溶離來純化，得到呈淺黃 色油狀之N-( —本基亞甲基）-3-(6-甲氧基-2-d比。定基）丙胺酸 乙酯（2·58 g)。 步驟4 : 3-(2 -曱氧基- 4-°比咬基）丙胺酸乙醋 向100 mL圓底燒瓶中添加含V-(二苯基亞曱基）_3_(6_甲 氧基-2-吡啶基）丙胺酸乙酯（2.55 g，6.56 mmol)及5N鹽酸 (2.89 mL，14.44 mmol)之 THF(20 mL)。在 〇。〇下授拌反應 混合物2小時。真空移除溶劑，得到呈白色固體狀之粗3_ 158287.doc -628- 201238941 (2-曱氧基-4-吡啶基）丙胺酸乙酯，其未經純化即使用。 步驟5 : N-(第三丁氧羰基）甘胺醯基-3-(2-甲氧基-4-。比啶 基）丙胺酸乙酯 向100 mL圓底燒瓶中添加含3-(2-甲氧基-4-吡啶基）丙胺 酸乙酯（1.47 g，6.56 mmol)、Ν-α-ί-boc-甘胺酸（1.26 g， 7.22 mmol，Aldrich (St. Louis，MO))、HATU(2.99 g，7.87 mmol，Aldrich (St. Louis, MO))及N，N-二異丙基乙胺（3.42 mL，19.68 mmol ’ Aldrich (St. Louis，MO))之 DMF(6 籲 mL)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，用水（50 mL)稀釋 且用EtOAc(2x20 mL)萃取。用飽和NaCl(30 mL)洗滌有機 萃取物且經Na2S04乾燥。過濾溶液且真空濃縮，得到呈淺 黃色油狀之粗物質。粗產物藉由矽膠層析，用60% EtOAc/ 己烷溶離來純化，得到呈無色油狀之iV-(第三丁氧羰基）甘 胺醯基-3-(2-曱氧基-4-吡啶基）丙胺酸乙酯（2.31 g)。 步驟6 :甘胺醯基-3-(2-甲氧基-4-吡啶基）丙胺酸乙酯 向100 mL圓底燒瓶中添加含#-(第三丁氧羰基）甘胺醯基_ 3-(2-甲氧基-4-0比咬基）丙胺酸乙醋（2.3 g，6.03 mmol)及三 氟乙酸（8 mL，108 mmol)之DCM(8 mL)。在0°C下搜拌反 應混合物2小時。真空移除溶劑，得到呈無色焦油狀之粗 甘胺醯基-3-(2-甲氧基-4-°比咬基）丙胺酸乙酯，其未經進一 步純化即使用。 步驟7 . 3-((2-曱氧基-4-0比咬基）曱基）-2,5 -派π秦二嗣 向100 mL圓底燒瓶中添加含甘胺醯基-3·(2-曱氧基比 。定基）丙胺酸乙酯（1.70 g，6.03 mmol)及N，N-二異丙基乙胺 158287.doc -629- 201238941 (1.05 mL，6.03 mmol)之 MeOH(20 mL)。在 70°C 下攪拌反 應混合物18小時且冷卻至室溫。過濾所形成之固體且用 MeOH洗滌，得到呈白色固體狀之3-((2-甲氧基-4-吡啶基） 曱基）-2,5-哌嗪二酮（1.32 g) » 步驟8 : 2-((2-甲氧基-4-吡啶基）甲基）哌嗪 向100 mL圓底燒瓶中添加含3-((2-曱氧基-4-吡啶基）甲 基）-2,5-0底唤二酮（398 mg，1.69 mmol)及棚烧曱硫_複合 物（0·64 mL，6.77 mmol，Aldrich (St. Louis, MO))之 THF(10 mL)。在70°C下攪拌反應混合物2小時且冷卻至室 溫。先後用MeOH(l mL)與1 N NaOH(12 mL)稀釋反應混合 物且用DCM(2x50 mL)萃取。用飽和NaCl(10 mL)洗滌有機 萃取物且經Na2S04乾燥。過濾溶液且真空濃縮，得到呈無 色黏性油狀之2-((2-甲氧基-4-吡啶基）曱基）哌嗪，其未經 進一步純化即使用。 步驟9 : 3-((2-甲氧基-4-吡啶基）甲基）-1-(2-噻吩基磺醢基） 派嗪 向100 mL圓底燒瓶中添加含2-((2-曱氧基-4-吡啶基）甲 基）0底嗪（350 mg，1 _69 mmol)、三乙胺（0.353 mL，2.54 mmol)及 2-n塞吩磺酿氯（0.34 mL，1.86 mmol，Aldrich (St. Louis, MO))之DCM(5 mL)。在0°C下攪拌反應混合物30分 鐘。用飽和NaHCO3(10 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2><40 mL)萃取。用飽和NaCl(5 mL)洗滌有機萃取物且經 NkSCU乾燥。過濾溶液且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之 粗物質。粗產物藉由矽膠層析，用10% MeOH/EtOAc溶離 158287.doc -630- 201238941 來純化，得到呈無色玻璃狀之3-((2-甲氧基_4_n比咬基）曱 基）-1-(2-噻吩基磺醯基）哌嗪（198 mg)。 步驟10 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-((2-甲氧基_4_吡啶基）甲 基）-4-(2-°塞吩基續醢基）-1-11底嘻基）苯基）-2 -内醇 向50 mL圓底燒瓶中添加3-((2-曱氧基-4-D比咬基）甲基）_ 1-(2-°塞吩基續酿基）D底。秦（168 mg，0.47 mmol)、2-(4 -溴苯 基）-1，1，1，3,3,3·六氟丙-2-醇（184 mg，0.57 mmol， 似^(3?.(7/2€»?_1^".2002,/<2，3009)、二環己基（2’4'6'-三異 •丙基-[1,1'-聯苯]-2-基）膦（91 mg，0.19 mmol，Strem (Newburyport，ΜΑ))、參（二亞节基丙酮）二鈀（43 mg，〇 〇5 mmol，Strem(Newburyport’ ΜΑ))、第三丁醇納（137 mg， 1·43 mmol，Aldrich (St. Louis, MO))及甲苯（5 mL)。在 10 0 °C下攪:拌反應混合物18小時且冷卻至室溫e用飽和 NH4C1(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(2x30 mL)萃取》 用飽和NaCl(5 mL)洗滌有機萃取物且經Na2S04乾燥《過濾 溶液且真空濃縮’得到呈黃色油狀之粗物質《粗產物藉由 籲 矽膠層析，用40% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈無色油 狀之1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-((2-甲氧基-4-吡啶基）曱基）_ 4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇（121 mg)。 步驟11 : 4-((4-(2-噻吩基磺醯基）_i_(4_(2,2,2-三氟-1-羥基_ 1-(三氟曱基）乙基）苯基）-2-派唤基）曱基）_2(1H)-0比咬酮 向100 mL圓底燒瓶中添加ι，ι，ι，3,3,3-六氟-2-(4-(2-((2-甲氧基-4-"比啶基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯 基）-2-丙醇（72 mg，0_ 12 mmol)、5 N鹽酸（0.121 mL，〇.6〇 158287.doc •631· 201238941 mmol)及二"惡院（3 mL)。在100°C下搜拌反應混合物16小時 且冷卻至室溫。用飽和NaHC〇3(20 mL)稀釋反應混合物且 用EtOAc(2x40 mL)萃取。用飽和NaCl(5 mL)洗務有機萃取 物且經NaiSO4乾燥。過濾溶液且真空濃縮，得到呈灰白色 固體狀之粗物質。粗產物藉由矽膠層析，用5% MeOH/EtOAc溶離來純化，得到呈白色固體狀之4-((4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基） 苯基）-2-哌嗪基）曱基）-2(1Η)-吼啶酮（58 mg)。 *H NMR (300 MHz, CD3〇D) δ 7.89 (d, /=5.12 Hz, 1H), 7.65 (d, J=3.95 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.92 Hz, 2H)S 7.33 (d, J=6.43 Hz, 1H), 7.25 (dd, 7=3.80, 5.12 Hz, 1H), 7.03 (d, 7=8.77 Hz, 2H), 6.43-6.44 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.29-6.39 (m3 1H), 4.48-4.66 (m, 1H), 4.26-4.41 (m, 1H), 3.80-3.94 (m, 1H), 3.53-3.75 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 1H), 2.96-3.11 (m, 1H), 2.52-2.73 (m, 2H) ； m/z (ESI,正離子）581.7 (河+11)+。〇尺-〇1〇〇>1(：5〇(結合）=〇.842 0]\4。
ο ο
4_(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-卜（4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-2(1Η)-«比啶酮；及 4-(((211)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1- 158287.doc •632- 201238941 (三氟f基）乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-2(1Η)-η比啶酮。 實例260 : 2-(4-(4-((4-胺基-3-吡啶基）磺醯基）-1-哌嗪基）苯 基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇
步驟1 : 4·氯-3-吡啶磺醯氣 (Annales Pharmaceutiques Francaises 1975, 33, 10，487-494)。向25 mL圓底燒瓶中添加4-經基-3-°比咬確酸（1.7 g， 9.4 mmol » TCI America(Portland, OR)) ' PC15(6.9 g » 33 mmol)及 P〇Cl3(1.8 mL’ 19 mmol)。在 125°C 下授拌混合物 1小時。溶液冷卻至室溫，接著濃縮以移除過量P〇Cl3。殘 餘物溶解於50 mL乙醚中，接著傾倒至冰上。溶液授拌5分 鐘，接著用固體NaHC〇3中和。用乙醚（3x50 mL)萃取混合 物且乾燥合併之萃取物（NazSO4)並濃縮，得到呈白色固體 狀之4-氣-3-吡啶磺醯氯（1.8 g)。 步驟2 : 2-(4-(4-((4-氣-3-β比唆基）績酿基）_ι_η辰嗪基）苯基）_ 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 158287.doc -633 - 201238941 向20 mL可重封小瓶中添加1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(1-哌嗪 基）苯基）-2-丙醇二鹽酸鹽（〇 26 g，0.64 mmol，實例91步 驟 1)、DCM(6 mL)、三乙胺（0.44 mL，3.2 mmol)及4-氣-3-σ比咬績醢氣（0.16 g ’ 0.76 mmol)。在室溫下攪拌混合物15 分鐘。向反應混合物中添加飽和NaHC03水溶液。擾拌混 合物5分鐘，接著溶液轉移至相分離濾筒（Radleys
Discovery Technologies)上，收集有機相且通過 Na2S04 塞。濃縮收集之溶液且藉由石夕膠層析（〇至7〇% EtOAc/己 烷）來純化，得到呈白色固體狀之2-(4-(4-((4-氯-3-吡啶基） 磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇。 步驟3 : 2-(4-(4-((4-胺基-3-。比啶基）磺醯基）_ι-哌嗪基）苯 基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 向2 mL微波小瓶中添加2-(4-(4-((4-氣-3-吡啶基）磺醢 基）-1-派嗪基）苯基）-1,1,13,3,3·六氟_2_丙 醇（90 mg，0.18 mmol)、乙醇（1.5 mL)及氫氧化銨水溶液（1 5 mL，39 mmol)。接著溶液在微波中在J j 下加熱2小時，接著濃 縮。用飽和NaHC〇3水溶液及DCM稀釋殘餘物。溶液攪拌5 刀鐘’接著轉移至相分離遽筒（Radleys Discovery Technologies)上’收集有機相且通過Na2S〇j。濃縮收集 之溶液且藉由矽膠層析（〇至5 〇% Me〇H/DCM)來純化，得 到呈白色固體狀之2-(4-(4-((4-胺基-3·吡啶基）磺醯基兴卜哌 噃基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（63 mg) » H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (d, 7=5.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.02 158287.doc • 634 - 201238941 (d，《7=9.0 Hz，2H)，6.76 (d，·7=5.9 Hz，1H)，3.24-3.32 (m， 4H)，3.08-3.19 (m，4H)。m/z (ESI,正離子）484·8 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.591 μΜ。 實例261 : 2-(4·(4-((2,4-二胺基苯基）磺醯基l·1-哌嗪基）笨 基）_1，1，1，3,3,3 -六氟-2-丙酵
步驟1 : 2-(4-(4-((2,4-二硝基苯基）磺醯基）-卜哌嗪基）笨 基）-1，1，1,3,3,3-六氟-2-丙醇 向20 mL可重封小瓶中添加i，l,l，3,3,3-六氟-2-(4-(1-哌嗪 基）苯基）-2-丙醇二鹽酸鹽（0.27 g，0·67 mmol，實例91步 驟 1)、DCM(6 mL)、三乙胺（0.47 mL，3.4 mmol)及最終 2,4-二硝基苯磺醯氯（0.22 g，0.81 mmol)。在室溫下攪拌 混合物15分鐘。向反應混合物中添加飽和NaHC03水溶 液。此授拌5分鐘，接著溶液轉移至相分離遽筒（Radleys Discovery Technologies)上，收集有機相且通過Na2S04 塞。濃縮收集之溶液且藉由矽膠層析（0至70% EtOAc/己 烷）來純化’得到呈白色固體狀之2-(4-(4-((2,4-二硝基苯 基）續酿基）-1-派嗓基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六敗-2-丙醇（〇.31 158287.doc •635· 201238941 g)。 步驟2 : 2-(4-(4·((2,4-二胺基苯基）磺醯基）-1-哌嗪基）苯 基）-1，1，1，3,3,3-六氣-2-丙醇 向2-(4-(4-((2,4-二硝基苯基）磺醯基）-卜哌嗪基）苯基）· 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（0.13 g’ 0.22 mmol)於 EtOH(5 mL) 中之溶液中添加把（活性碳上1 〇 wt%(乾基），濕，德固赛型 E101 NE/W ’ 水約 50%)(26 mg，0.24 mmol，Sigma.
Aldrich (St. Louis，MO))。反應容器小心排氣且用氫氣回 填。此重複兩次，接著溶液置於氫氣氛圍（1 atm ; 1〇1 3千 帕）下18小時。接著反應谷器小心排氣且用回填。經由 針筒過濾器過濾溶液且濾液濃縮於二氧化矽上。藉由矽膠 層析（0至6% MeOH/DCM)純化，得到呈灰白色固體狀之2_ (4-(4-((2,4-二胺基苯基）磺醯基）+哌嗪基）苯基 1，1，1，3,3,3 -六氟^2 -丙醇（96 mg)。 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.39 (s，1H)，7 46 ⑷ «7=8.6 Hz，2H)，7.08 (d，j=8.6 Hz，1H)，7 〇i (d，片 〇 叫 2H), 5.86-5.94 (m, 2Η)ί 5.67-5.78 (m, 4H), 3.22-3.29 (m! 4H)’ 2.97-3.05 (m，4H)。m/Z (ESI，正離子）499 〇 (M+H)。GK-GKRP IC50 (結合）=0.277 μΜ。 實例 262 : 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(3-(1_丙炔_1_基）_4(4(2_噻 吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇
158287.doc -636* 201238941
向玻璃微波反應容器饋入2-(3-溴-4-(4-(噻吩-2-基磺醢 基）哌嗪-1-基）苯基）-1，1，1,3,3,3-六氟丙-2-醇（128 111§，0.23 mmol，實例69步驟2)、1-(三甲基矽烷基）_卜丙炔（0.173 mL，1.16 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))、二乙胺 (48 pL，0.46 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))、雙 (三苯基膦）二氣化把（11)(15 mg，0.02 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport, MA))、三苯基膦（12 mg， 0.05 mmol.’ Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))、峨化銅（9 mg，0.05 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport，MA)) 及DMF(1 mL)。用氮氣淨化反應混合物若干分鐘，接著攪 拌且在 Emrys Optmizer 微波反應器（Personal Chemistry， Biotage AB，Inc.，Upssala，Sweden)中在 120°C下加熱30分 鐘。用EtOAc(約10 mL)及水（約10 mL)稀釋反應物。分離 有機層且用水（10 mL)洗滌，乾燥（Na2S04)，濃縮且經由管 柱層析（12 g二氧化矽，己烷中〇至20% EtOAc)純化，得到 呈白色固體狀之1，1，1，3,3,3-六氟-2-(3-(1-丙炔-1-基）-4-(4-® (2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇（28 mg)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1Η), 8.09 (d, J=4.89 Hz, 1H), 7.70 (d, /=2.74 Hz, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.06 (d, 7=8.61 Hz, 1H), 3.24-3.29 (m, 4H)，3.04-3.15 (m, 4H)，2.02 (s，3H) ; m/z (ESI，正離 子）513.2 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0.834 μΜ。 實例263 : 1，1，1，3,3,3_六氟-2-(2-(4-(苯基磺醯基）苯基）-5-嘧啶基）-2-丙醇 158287.doc •637- 201238941
f3c HO-^ f3c 向玻璃微波反應容器饋入4,4,5,5-四甲基-2-(4-(苯基磺醯 基）苯基）-1,3,2-二氧硼咮（196 mg，0.57 mmol，實例17步驟 2)、2-(2 -氯 p密咬-5-基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（145 mg， 0_52 mmol，中間物D)、（1，1·-雙（二苯基膦基）二茂鐵）二氣 (24 mg » 0.03 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport, MA))、碳酸絶（0.51 g，1.56 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))、DME(1 mL)及水（0.1 mL)。用氮氣淨化反應 籲 混合物若干分鐘，接著授拌且在Emrys Optmizer微波反應 器(Personal Chemistry，Biotage AB，Inc.，Upssala，Sweden) 中在100°C下加熱30分鐘。用EtOAc(約10 mL)及水（約10 mL)稀釋反應物。獲得有機層且真空移除溶劑《粗物質吸 至矽膠塞上且藉由矽膠管柱層析（12 g)，用己烷中10%至 20% EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2-(4-(苯基磺醯基）苯基）-5-嘧啶基）-2-丙醇（171 mg)。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.58 (s， φ 1Η), 9.28 (s, 2Η), 8.69 (d, 7=8.61 Hz, 2H), 8.22 (d, 7=8.61 Hz, 2H), 8.04-8.10 (m, 2H), 7.68-7.82 (m, 4H) ； m/z (ESI, 正離子）463.1 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0.484 μΜ。 GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.478 μΜ。 實例264 : 2-(2-(4-((6-胺基-3-»比啶基）磺醯基）苯基）-5-嘧啶 基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 158287.doc -638- 201238941
f3i HO F3丨—
Pd(dppf)Cl2, KOAc 步驟1 F3< HO F3丨
Pd(dppf)Cl2, CS2CO3 步驟2 步驟1 : 5-((4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）苯基） 磺醯基）-2-吡啶胺 5-((4-漠苯基）橫醯基）-2-β比咬胺（0.53 g，1.69 mmol，實 例161步驟3)、雙（頻哪醇根基）二硼（0.43 g，1.69 mmol， Sigma-Aldrich (St. Louis，ΜΟ))、（1，Γ-雙（二苯基膦基）二 茂鐵）二氯纪（69 mg，0.08 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport, MA))、乙酸鉀（0.50 g，5.1 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))及二噁烷（8 mL)添加至反應小瓶 中。閉合小瓶’用氮氣淨化若干分鐘，且在1 〇〇°C下加熱 18小時。冷卻至室溫後，經由Celite®(矽藻土）墊過濾反應 φ 混合物’用DCM溶離。濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之5_ ((4-(4,4,5,5-四曱基_1，3,2_二氧硼咮-2-基）苯基）磺醯基）·2- "比啶胺’其未經進一步純化即使用。m/z (ESI，正離子） 279.2 (M)+ » 步驟2 : 2-(2-(4-((6-胺基-3-。比啶基）磺醯基）苯基）-5-嘧啶 基）_1，1，1，3,3,3-六說-2-丙醇 向玻璃微波反應容器饋入5_((4_(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二 氧棚咪-2-基）苯基）磺醯基）_2_吡啶胺（262 mg，〇 73 158287.doc •639· 201238941 mmol)、2-(2-氣嘧啶-5-基）-1，1，1，3,3,3_六氟丙_2_醇（102 mg，0.3 6 mmol，實例X中間物D)、（1，i，·雙（二苯基膦基） 一戊鐵）一氣纪（15 mg ’ 〇.〇2 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport，MA))、碳酸鉋（355 mg，1.1 mmo hSigma-Aldrich (St. Louis，MO))、DME(2 mL)及水（0.2 mL)。用氮 氣淨化反應混合物若干分鐘，接著授掉且在Emrys Optmizer微波反應器（personal Chemistry，Biotage AB，Inc.， Upssala，Sweden)中在100°C下加熱30分鐘。獲得有機層且 真空移除溶劑。粗物質吸至矽膠塞上且藉由矽膠管柱層析 (12 g)，用DCM至DCM中3% 2 M NH3/MeOH之梯度溶離來 純化，得到呈棕褐色固體狀之2-(2-(4-((6-胺基-3-吡啶基） 績酿基）苯基）-5-°密咬基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（56111经）。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (br s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.42 (d, /=8.41 Hz, 2H), 8.31 (d, 7=2.74 Hz, 1H), 7.91 (d, ^=8.61 Hz, 2H), 7.63 (dd, «/=2.54, 9.00 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H)，6.35 (s，1H) ; m/z (ESI，正離子）479.1 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.063 μΜ。 實例265 : 2-(2-(4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）苯基）_5-嘧啶 基）-1,1,1-三氟-2-丙醇
向玻璃微波反應容器饋入5-((4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 氧硼咮-2-基）苯基）磺酿基）-2-吼啶胺（318 mg，0.88 mmol)、2-(2-氣-5-°¾ 咬基）-l，l，l -三氟-2-丙醇（100 mg， 158287.doc .640- 201238941 0·44 mmol，中間物E)、（1，1，_雙（二苯基膦基）二茂鐵）二氣 IS(18 mg > 0.02 mmol > Strem Chemical Inc. (Newburyport, MA))、碳酸絶（431 mg ’ 1.32 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))、DME(1.5 mL)及水（0.2 mL)。用氮氣淨化反 應混合物若干分鐘’接著搜拌且在Emrys Optmizer微波反 應器（Personal Chemistry，Biotage AB，Inc.，Upssala,
Sweden)中在100°C下加熱45分鐘。獲得有機層且真空移除 溶劑。粗物質吸至矽膠塞上且藉由矽膠管柱層析（12 g)， * 用DCM至DCM中3% 2 Μ NH3之MeOH溶液之梯度溶離來純 化’得到呈灰白色固體狀及呈對映異構體混合物形式之2_ (2-(4-((6-胺基-3-"比啶基）磺醯基）苯基）_5_嘧啶基三 氟-2-丙醇（70 mg)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 2Η), 8.50 (d, /=8.41 Hz, 2H), 8.40 (d, 7=1.96 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.22 Hz，2H)，7.73 (dd，《7=2.15, 8.80 Hz，1H)，7.00.7.10 (m，3H) 6.43 (d，/=8.80 Hz，1H)，1.73 (s，3H) ; m/z (ESI，正離子） 鲁 425.1 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結合）=0.229 μΜ。 實例266 : 2-(6-(4-((6-胺基_3-吡啶基）磺醯基）苯基）_3_吡啶 基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇
158287.doc -641 · 201238941 步驟1 : 2-(6-氣-3-吡啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 向50 mL圓底燒瓶中添加6_氣菸鹼氣（5〇〇 mg，2 84 mmol，Alfa Aesar(Ward Hill，MA))及 DME(10 mL·)。閉合 燒瓶且用氮氣淨化若干分鐘。反應混合物冷卻至-78 且 添加氟化四曱銨（794 mg，8.52 mmo 卜 Sigma-Aldrich (St.
Louis，MO))及三氟曱基三曱基矽烷（126 mL，8 52 mmol，TCI America(Portland，OR))。所得混合物逐漸升溫 至室溫且攪拌16小時。用水（5 mL)、1 N HC1(5 mL)稀釋反 應混合物且用EtOAc(15 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液（Η) mL)洗滌有機萃取物且經NazSO4乾燥。過濾溶液且真空濃 縮’得到呈灰白色固體狀之2-(6-氣-3-°比咬基）-1,1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（794 mg)，其未經進一步純化即使用。m/z (ESI,正離子）280.1 (M+H)+。 步驟2 : 2-(6-(4-((6胺基-3-β比唆基）續醯基）苯基）·3-η比咬 基）_1，1，1，3,3,3-六氣-2-丙醉 向玻璃微波反應容器饋入5-((4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 氧棚味-2-基）苯基）續醯基）-2-π比咬胺（381 mg，1.06 mmol， 實例264步驟1)、2-(6-氣-3-吡啶基）-l，l，l，3,3,3-六氟-2-丙 醇（148 mg ’ 0.53 mmol)、（1,1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵）二 氯飽（22 mg ’ 0.03 mmol ’ Strem Chemical Inc. (Newburyport，ΜΑ))、碳酸鉋（517 111呂，1.59 111111〇1，81呂11^-Aldrich (St. Louis，MO))、DME(1.5 mL)及水（0.15 mL)。 用氮氣淨化反應混合物若干分鐘，接著擅;拌且在Emrys Optmizer微波反應器（Personal Chemistry，Biotage AB，Inc.， 158287.doc -642- 201238941
Upssala，Sweden)中在100°C下加熱30分鐘。獲得有機層且 真空移除溶劑。粗物質吸至矽膠塞上且藉由矽膠管柱層析 (12 g)，用DCM至DCM中3% 2 M NH3/Me〇H之梯度溶離來 純化’得到呈白色固體狀之2-(6-(4-((6-胺基-3-吡啶基）磺 醢基）苯基）-3-°比咬基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（99 111§)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1Η), 8.79 (s, 1H), 8.29 (d, /=2.35 Hz, 1H), 8.13 (d, /=8.80 Hz, 2H), 7.99-8.05 (m, 2H), 7.85 (d, 7=8.61 Hz, 2H), 7.62 (dd, /=2.64, 8.90 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.32 (d, /=8.80 Hz, 1H) ； m/z (ESI,正離子）478.1 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）=0.253 μΜ。 貫例267 : 2-(2-(6-((6-胺基-3-°比唆基）項醢基）_3_n比咬基）_5_ 嘧啶基）-1，1，1,3,3,3-六氟-2-丙醇
Pd(dppf)Cl2» C$2C03 F^C 〇 '—N 步驟5 步驟1 : 5-溴-2-((6-氣-3-吡啶基）硫基）吡啶 5-漠-2-0比唆硫醇（633 mg ’ 3.33 mmol，Combi-Blocks, Inc. (San Diego, CA))、2-氯-5-蛾吡咬（798 mg，3.33 158287.doc -643 . 201238941 mmo卜 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))、碘化銅（32 mg， 0.17 mmol ’ Strem Chemical Inc. (Newburyport，MA))、碳 酸鉀（921 mg ’ 6.67 mmol)、乙二醇（0.37 mL ’ 6.67 mmol) 及2-丙醇（8 mL)添加至反應小瓶中。密封小瓶，用氮氣淨 化若干分鐘且在8 0 °C下加熱16小時。冷卻至室溫後，真空 移除溶劑。殘餘物吸至矽膠塞上且藉由矽膠管柱層析（40 g) ’用己烧中0%至10% EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈 白色固體狀之5-溴-2-((6-氯-3-吡啶基）硫基）吡啶（318 mg)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (dd, 7=2.45, 10.86 Hz, 2H), 7.96 (dds J=2.54, 8.41 Hz, 1H), 7.83 (dd, 7=2.45, 8.51 Hz, 1H), 7.54 (d, /=8.41 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.61 Hz, lH);m/z (ESI，正離子）301.0(M+H)+。 步驟2: 5-溴-2-((6-氯-3-吡啶基）磺醯基）吡啶 在至 >凰下授掉含5 ->臭-2-((6 -氣-3-D比咬基）硫基）*>比咬（295 mg，0.98 mmol)及 3-氯過氧苯曱酸（438 mg，1.96 mmol， 77重量％，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))之DCM(5 mL)2 小時。混合物分配於DCM(約10 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶 液（約10 mL)之間且分離各層。獲得有機層且依序用飽和 碳酸氫鈉水溶液（約1 〇 mL)及鹽水（約10 mL)洗滌，乾燥 (Na2S04)，過濾，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之5·溴_ 2-((6-氣-3-»比啶基）磺醯基）吡啶（326 mg)，其未經進一步純 化即使用。m/z(ESI，正離子）333_0(Μ+Η)+» 步驟3 : 5-((5-溴-2-吡啶基）磺醯基）-2-吡啶胺 158287.doc • 644- 201238941 5-漠·2-((6-氣-3-吡啶基）磺醯基）吡啶（298 mg，〇 89 mmol)、NH4OH(水溶液，3 mL)及Et〇H(3 mL)添加至高壓 反應谷器中。达、封容器且在120下加熱2小時。冷卻至室 溫後’在真空下部分移除溶劑。過濾所得白色沈澱，用乙 驗洗務’且真空乾燥，得到呈白色固體狀之5_((5_溴_2_吡 啶基）磺酿基）-2·-比啶胺（280 mg)，其未經進一步純化即使 用。 步驟4 : 5-((5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮_2_基）-2-吡啶 # 基）磺醯基）-2-吡啶胺 5-((5-溴-2-°比咬基）績醯基）_2_。比咬胺（154 mg，0.49 mmol)、雙（頻哪醇根基）：，（i24mg，〇.49mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，ΜΟ))、（1，1·-雙（二苯基膦基）二茂鐵）二 氣纪（20 mg ’ 0.02 mmol ’ Strem Chemical Inc. (Newburyport, ΜΑ))、乙酸鉀（144 mg，1·47 mmohSigma-Aldrich (St. Louis，MO))及二噁烷（3 mL)添加至反應小瓶 中。閉合小瓶，用氮氣淨化若干分鐘，且在1 〇〇°C下加熱 • 1 8小時。冷卻至室溫後’經由Celite®(石夕藻土）塾過渡反應 混合物，用DCM溶離。濃縮濾液，得到呈棕褐色固體狀之 5-((5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）-2-吡啶基）磺醯 基）-2-吡啶胺（177 mg)’其未經進一步純化即使用。 步驟5 : 2-(2-(6-((6-胺基-3-n比咬基）罐醯基）-3-n比β定基）_5_鳴 啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 向玻璃微波反應容器饋入5-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧棚咮_2_基）苯基）¾酿基）-2- β比咬胺（164 mg，0.45 158287.doc -645 - 201238941 mmol)、2-(2-氯嘧啶-5-基）-l，l，i，3,3,3-六氟丙-2-醇（85 mg，0.30 mmol，中間物D)、（1，1，·雙（二苯基膦基）二茂鐵） 一氯把（12 mg ’ 0.015 mmol，Strem Chemical Inc_ (Newburyport，MA))、碳酸铯（296 11^，0.91111111〇1，81经11^-Aldrich (St. Louis，MO))、DME(1.5 mL)及水（0.1 mL)。用 氮氣淨化反應混合物若干分鐘，接著攪拌且在Emrys Optmizer微波反應器（Personal Chemistry，Biotage AB, Inc.， Upssala，Sweden)中在100°C下加熱30分鐘。獲得有機層且 真空移除溶劑。粗物質吸至矽膠塞上且藉由矽膠管柱層析 (12 g) ’用DCM至DCM中3% 2 M NH3/MeOH之梯度溶離來 純化’得到呈棕褐色固體狀之2-(2-(6-((6-胺基-3-吡啶基） 磺醯基）-3-吡啶基）-5-嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（56 mg)。NMR (400 MHz，DMSO-d6) 9.57 (d，《7=1.37 Hz， 1H), 9.52 (br s, 1H), 9.25 (s, 2H), 8.97 (dd, 7=2.15, 8.22 Hz, 1H), 8.46 (d, ^=2.54 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.22 Hz, 1H), 7.82 (dd, /=2.54, 9.00 Hz, 1H), 7.20 (br. s, 2H), 6.53 (d, «7=9.00 Hz, 1H); m/z (ESI,正離子）480.1 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合）= 0.103 μΜ。GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.113 μΜ。 實例268 : 2-(2-(4-((6-胺基-3-»比啶基）磺醢基）-2-曱基苯 基）-5-嘧啶基）-1，1，1,3,3,3-六氟-2-丙醇 158287.doc -646- 201238941
Pd(dppf)Cl2, KOAc 步驟3
Cul. Κ2〇〇3 步驟2
Pd_CI2, CS2C03 卜3。 N 厂 0 N 步驟4 步驟1 : 4-溴-3-曱基苯亞磺酸鈉 向100 mL圓底燒瓶中添加碳酸氫鈉（1 18 g，14 mmQl， Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))、亞硫酸鈉（1 π g，14 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))及水（15 mL)。在 80°C下加熱反應混合物且逐份添加4_溴_3-曱基苯續醯氣 (3_15 g，11.69 mmo卜 Sigma-Aldrich (St. Louis’ MO))。當 添加結束時’在9(TC下加熱反應混合物3小時且冷卻至室 溫。在真空下部分移除溶劑且過濾所得白色沈澱並真空乾 燥’得到4-溴-3-曱基苯亞磺酸鈉（2.94 g)，其未經進一步 純化即使用。 步驟2: 5-((4-溴-3-甲基苯基）磺醢基）-2-吡啶胺 4-溴-3-甲基苯亞續酸鈉（2.92 mg，11.36 mmol)、2-胺基-5-埃口比啶（1_25 g，5.68 mmol，Alfa Aesar(Ward Hill, MA))、破化銅（216 mg，1.14 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburypon，MA))、碳酸鉀（785 mg，5.68 mmol)、N，N-一甲基乙一胺（0.25 mL，2.27 mmol，Alfa Aesar(Ward 158287.doc •647- 201238941
Hill，ΜΑ))及DMSO( 15 mL)添加至反應小瓶中。閉合小 瓶’用氮氣淨化若干分鐘，且在100。(3下加熱16小時。冷 卻至室溫後’用水（20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(20 mLx3)萃取。合併之有機萃取物經Na2s〇4乾燥。過濾溶液 且真空濃縮’得到粗物質》粗物質吸至矽膠塞上且藉由 Redi-Sep預填充矽膠管柱層析（4〇 g)，用己烷中2〇〇/〇至5〇0/〇 Et0Ac之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之5-((4-溴-3-曱基苯基）續醯基）_2_吡啶胺（377 mg)。 步驟3 : 5-((3-曱基-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）鲁 苯基）續酿基）-2-°比咬胺 5-((4-溴-3-甲基苯基）磺醯基）_2-吡啶胺（377 mg，1.15 mmol)、雙（頻哪醇根基）：，（4i〇mg，1.61mmol，Sigma-Aldrich (St· Louis，ΜΟ))、（1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵）二 氣纪（47 mg ’ 0.06 mmol ， Strem Chemical Inc. (Newburyport，ΜΑ))、乙酸鉀（339 mg，3.46 mmohSigma-Aldrich (St_ Louis，MO))及 DMF(6 mL)添加至反應小瓶 中。閉合小瓶，用氮氣淨化若干分鐘且在80。(：下加熱16小修 時。冷卻至室溫後，用水（10 mL)稀釋反應混合物且用 EtOAc(20 mL)萃取。用飽和NaCl(5 mL)洗滌有機萃取物且 經Na2S04乾燥。過濾溶液且真空濃縮，得到粗物質。此物 質經由短的二氧化矽墊過濾，用EtOAc溶離，得到呈棕褐 色固體狀之5-((3 -曱基-4-(4,4,5,5 -四曱基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）苯基）續醯基）-2-〇比。定胺（450 mg)，其未經進一步純化 即使用。 158287.doc •648· 201238941 步驟4 : 2-(2-(4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）-2-甲基苯基）-5-嘧啶基）-1，1，1,3,3,3-六氟-2-丙醇 向玻璃微波反應容器饋入5-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）苯基）磺醯基）_2-吡啶胺（278 mg，0.74 mmol)、2-(2-氣嘧啶-5-基）-l,l，l，3,3,3-六氟丙-2-醇（139 mg ’ 0.49 mmol ’中間物D)、（1，1·-雙（二苯基膦基）二茂鐵） 二氣把（20 mg ’ 0.025 mmol，Strem Chemical Inc. (Newburyport，MA))、碳酸絶（484 mg，1.49 mmol > Sigma-籲 Aldrich (St. Louis，MO))、DME(1.2 mL)及水（0.1 mL)。用 氮氣淨化反應混合物若干分鐘，接著授掉且在Emrys Optmizer微波反應器（Personal Chemistry，Biotage AB，Inc.， Upssala，Sweden)中在100°C下加熱45分鐘。獲得有機層且 真空移除溶劑。粗物質吸至矽膠塞上且藉由矽膠管柱層析 (12 g)，用DCM至DCM中2% 2 Μ NH3之MeOH溶液之梯度 溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之2-(2-(4-((6-胺基-3-吡 啶基）磺醯基）-2-甲基笨基）-5-嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-鲁丙醇（61 mg)。 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (br s，1H)，9.21 (s， 2H), 8.48 (d, 7=2.35 Hz, 1H), 8.04 (d, 7=8.22 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.22 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=2.45, 8.90 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.51 (d, J=9.00 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H)； m/z (ESI，正離子）493.1 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結 合）=0.103 μΜ。GKRP EC50 (LC MS/MS-2)=0.232 μΜ。 實例 269 : 1，1，1，3,3,3 -六氟-2-(2-(2-(1-丙炔-1_基）-4-(2-噻 158287.doc •649- 201238941 吩基磺醯基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-2-丙醇
1.乙二醯氣, DMSO, Et3N
bh3-thf 步驟1 *
步驟1 : (2R)-2-(羥基甲基）-l，4-哌嗪二曱酸二第三丁酯 在氮氣下向250 mL圓底燒瓶饋入（2R)-1，4-雙（第三丁氧 幾基）-2-〇底°秦曱酸（10.5§，31.8 111111〇1，八8'\¥]\46(1(1!116111 (New Brunswick，NJ))。添加THF(20 mL)且在冰浴中冷卻 混合物。經10分鐘添加BH3*THF溶液（1 M THF溶液，65 mL，65 ·0 mmol，Sigma-Aldrich)。移除冰浴且 1 5 分鐘後， 燒瓶裝備回流冷凝器且在60°C下加熱反應物。1.5小時後， 在冰浴中冷卻混合物，接著經20分鐘用MeOH(10 mL，247 mmol)淬滅。濃縮混合物，用MeOH(20 mL)處理，且再次 濃縮，得到呈白色固體狀之（2R)-2-(羥基曱基）-1，4-哌嗪二 甲酸二第三丁酯（10 g)。 步驟2 : 2-乙炔基-1，4-哌嗪二甲酸二第三丁酯 158287.doc -650- 201238941 含有CH2Cl2(30 mL)之150 mL圓底燒瓶冷卻至-78°C。向 燒瓶饋入乙二醯二氣（2 M CH2C12溶液，8.34 mL，20.86 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))，接著饋入DMSO (2.96 mL，41·7 mmolh在-781下攪拌其20分鐘，接著緩 慢逐滴添加（2R)-2-(經基曱基）-1，4-n底嗪二甲酸二第三丁 g旨 (6.00 g，18_96 mmol)於 CH2C12(30 mL)中之溶液至反應混 合物中。30分鐘後，用三乙胺（ι〇·57 mL，76 mmol)處理混 合物且在-78°C下攪拌10分鐘，接著在〇°C下攪拌30分鐘。 籲 藉由添加水淬滅反應且用CH2C12(2x50 mL)萃取。合併之 有機萃取物經MgS〇4乾燥，過濾’且濃縮，得到粗醛中間 物。 在室溫下擾拌（1-重氮基-2-侧氧基丙基）膦酸二曱酯（3.64 g ’ 18.96 mmol ’ TCI America(Portland, OR))及碳酸鉀 (2.62 g ’ 18.96 mmol)於 MeOH(30 mL)中之溶液 20 分鐘。含 粗醛之5 mL MeOH添加至此溶液中，且攪拌反應混合物i 6 小時。濃縮混合物且吸至矽膠上。粗物質經由管柱層析 籲（約80 g石夕膠，己烧中5%至90% EtOAc)來純化，得到呈白 色固體狀之外消旋2-乙炔基-1,4-派嗪二甲酸二第三丁酯 (3.25 g)。 步驟3 : 2-(1-丙炔-1-基）旅漆雙（三氟乙酸鹽） 含有2-乙炔基-1，4- >»底嗪二曱酸二第三丁酯（165 mg， 0.532 mmol)於THF中之溶液的50 mL圓底燒瓶冷卻至-78°C。向其中緩慢添加正丁基鋰（2.5 Μ己烷溶液，234 pL，0.585 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis, ΜΟ))。在 158287.doc •651· 201238941 -78°C下攪拌混合物15分鐘，在〇°c下攪拌3〇分鐘，接著冷 卻回-78°C。接著碘甲烷（83 mg，〇 585 mm〇1)於 mL) 中之溶液添加至混合物中。反應物緩慢升溫至室溫且攪拌 6小時。用飽和ΝΗβΙ水溶液淬滅混合物，接著濃縮。經由 石夕膠塞過濾粗物質且濃縮遽液，粗產物溶解於丨：2 TFA_ DCM溶液中且在室溫下攪拌3小時。此後，濃縮混合物， 付到呈黏性油狀之2 - (1 -丙快_ 1 _基）π辰唤雙（三氟乙酸 鹽）（125 mg) 〇 步驟4 : 3-(1-丙炔-1-基）_ι_(2_噻吩基續醯基）痕嗪 在50 mL圓底燒瓶中2-(1-丙炔-1-基）哌嗪雙（三氟乙酸 鹽）（110 mg，0.312 mmol)溶解於CH2C12中，接著冷卻至 〇°C。向此溶液中添加過量三乙胺（152 ，1.093 mmol)， 接著添加噻吩-2-續醯氣（57.〇111§，0.312111111〇1，8丨§111&-Aldrich (St. Louis, MO))。混合物緩慢升溫至室溫且授拌2 小時。此後，濃縮混合物且吸至矽膠上。粗物質經由管柱 層析（約40 g矽膠，CH2C12中0%至10% MeOH)來純化，得 到呈泡沫固體狀之3-(1-丙炔-1-基）-1-(2-噻吩基磺醯基）哌 嗪（42 mg) 〇 步驟 5 . 1，1，1，3,3,3 -六敗-2-(2-(2-(1-丙快-1 -基）-4-(2-β塞吩 基磺醯基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-2-丙醇 在50 mL密封小瓶中，（S)-3-(丙-1-快-1-基）-1-(嗟吩-2-基 續醢基）旅嗪（40 mg，0.148 mmol)、2-(2-氯喊咬-5-基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙-2-醇（41.5〇^，0.148 111111〇1)及三乙胺 (30.9 pL，0.222 mmol)於二°惡烧中之混合物加熱至 158287.doc • 652- 201238941 loot，保持16小時。此後，濃縮混合物且粗物質經由管 柱層析（約40 g矽膠，CH2C12中0%至10% MeOH)來純化， 得到 1,1，1，3,3,3-六氟-2-(2-((2S)-2-(l-丙炔-1-基）-4-(2-噻吩 基磺醯基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）_2·丙醇（18 mg)與 1，1，1,3,3,3-六氟-2-(2-((211)-2-(1-丙炔-1-基）-4-(2-。塞吩基續 醯基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-2-丙醇（18 mg)之外消旋體。 lH NMR (400MHz, MeOD) 5=8.62 (s, 2 Η), 7.87 (dd, •7=1.3，5.0 Hz，1 H)，7.70-7.61 (m，1 Η), 7.25 (dd，《7=3.8, ® 5.0 Hz, 1 H), 5.79 (m, 1 H), 4.71 (d, 7=13.3 Hz, 1 H), 3.90- 3.81 (m, 2 H), 3.46 (dt, 7=3.3, 12.8 Hz, 1 H), 2.66 (m5 1 H), 2-49 (dt，/=3.3，11.9 Hz，1 H)，1.85 (d，/=2.2 Hz, 3 H)。 m/z (ESI，正離子）515 5 (Μ+ί1)+。GK-GKRP IC5〇 (結 合）=0.024 μΜ。
、'卜丙炔_1-基）-4-(2-噻吩基續 醯基）-1-0底嗪基）_5_嘧 嚯疋基）-2-丙醇；及1，1，1，3,3,3-六氟-2. 丄，1，丄， 射基）-2-_、·土）(售吩基石黃酿基）+派唤基）_5_ 實例 270 : l，la_: 顧甲美彳1 — _ _(4_((2S)'4-(2-噻吩基磺醯基）-2-((3- (^料旬甲基）〜蝴苯基丙醇 158287.doc •653- 201238941
此化合物根據針對實例143所述之程序合成。2_(三氟甲 基）°底嗓（109 mg ’ 0.709 mmol，Oakwood Products(West
Columbia，SC))與甲烷磺酸（(2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-P，2,2-三氟_1-羥基甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲酯（中間 物B)反應’在矽膠管柱層析（Ch2Ci2中〇%至8% MeOH)後， 得到呈四種異構體混合物形式之丨丄卜三氟_2_(4_((2S)_4_ (2-噻吩基磺醯基）_2_((3_(三氟甲基）哌嗪基）甲基）I哌 嗪基）苯基）-2-丙醇。藉由逆相HPLC(Phenomenex Gemini· NX C18 管柱 ’ 21 χ 100 mm，5 μπι，用 A :含 0.1% NH4OH之 水’ B :含〇·ι% NH4OH之乙腈溶離）進一步純化，得到兩 個峰，各由一對異構體構成。 第一溶離峰（峰 1) : NMR (400 MHz，MeOD) δ=7·90 (dd， ^=1.3, 5.0 Hz, 1 Η), 7.69-7.64 (m, 1 Η), 7.50-7.44 (m, 2 Η), 7.31-7.25 (m, 1 H), 6.94 (d, 7=8.6 Hz, 2 H), 4.20-4.11 (m, 1 H), 3.98-3.90 (m> i H), 3.81 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.26 158287.doc •654· 201238941 (m, 1 Η), 3.08-2.86 (m, 3 Η), 2.81 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 2.74-2.56 (m, 4 H), 2.53-2.41 (m, 1 H), 2.16-2.00 (m, 2 H), 1.70 (s, 3 H)。m/z (ESI,正離子）587.6 (M+H)+« GK- GKRP IC5。（結合）=0.251 μΜ。 第二溶離峰（峰 2) : NMR (400 MHz, MeOD) δ=7·90 (dd， ^=1.3, 5.0 Hz, 1 H), 7.69-7.64 (m, 1 H), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.28 (dd, 7=3.7, 5.1 Hz, 1 H), 6.99-6.91 (m, 2 H), 4.11 (m, 1 H), 3.98-3.91 (m, 1 H), 3.83-3.75 (m, 1 H), 3.48-3.41 (m, 1 H), 3.31-3.19 (m, 2 H), 3.00-2.93 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 2.84-2.76 (m, 1 H), 2.75-2.55 (m, 4 H), 2.36 (m, 1 H)，2.24-2.15 (m，1 H)，1.99 (m, 1 H), 1.70 (s, 3 H)。m/z (ESI，正離子）587.6 (M+H)+。GK-GKRP IC5〇 (結 合）=0.463 μΜ o
(2S)-1，1’1-三氟-2-(4_((2S)_4_(2-噻吩基磺醯基） (二氟甲基）-1-哌嗪基）甲基）_丨_哌嗪基）苯基）_2_丙醇；（2R)_ 1，1，1-二氟-2-(4-((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_2-(((3S)-3-(三氟 158287.doc -655- 201238941 甲蝴甲基）切，基）苯基）、醇；叫…· :/ =SM_(2_ °塞吩基續酿基)-2·((_-3-(三氣曱 基）底嗪基）曱基）+°底嗓基）苯基）-2，醇；及 ΐ Γ ^ )^-(((3R)-3-( ^ a f 基）-1-娘嗪基）甲基H-派嗓基）苯基）_2_丙醇。 實例 271 : 2-(2-((2S)-4-((6_ 雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8_ 1,1,1,3,3,3 - ✓、氣| - 2 -丙醇 胺基-3·°比啶基）磺醯基）-2-(3-氧 基甲基）-1-哌嗪基）_5_嘧啶基）-
步驟l:(2R)-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2·l]辛-8-基羰基）-1，4-哌嗪二甲酸二第三丁酯 在250 mL圓底燒瓶中，在〇°C下攪拌（R)-l，4-雙（第三丁 氧 I炭基）0底唤-2-曱酸（1.51 g，4.57 mmol，ASW MedChem (New Brunswick, NJ))、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烧鹽酸 鹽（0.684 g，4.57 mmol，Advanced Chemblocks (Burlingame, -656- 15S287.doc 201238941 CA))及 f 尼格驗（ι·76 mL，10.06 mmol)於 15 mL DMF 中之 溶液。向此混合物中添加HATU(1.912 g，5.03 mmol， Oakwood Products(West Columbia，SC))。在室溫下攪拌反 應物3小時。接著用EtOAc(25 mL)及水（25 mL)稀釋混合 物。接著用水（2x25 mL)及鹽水（25 mL)萃取有機溶液。有 機層經MgS〇4乾燥，過濾，且濃縮。粗物質經由管柱層析 (約40 g矽膠，己烷中5%至80% EtOAc)來純化，得到呈無 色油狀之（R)-2-((lR，5S)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2·l]辛烧_8- 籲 羰基 >哌嗪-I’4·二甲酸二第三丁酯（1.78 g)。 步驟2.8-((2尺)-2-派嗪基曱基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛烷三鹽酸鹽 向150 mL圓底燒瓶饋入2-((lR，5S)-3-氧雜-8-氮雜雙環
[3.2.1] 辛院-8-徵基）派唤-1，4-二曱酸二第三丁酯（19〇呂， 4.47 mmol)及 1〇〇 mL THF。向其中添加 BH3.THF(1 M THF 溶液，22.33 mL，22.33 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis， MO))。在60°C下加熱混合物2小時，接著冷卻至且用 參 100 mL MeOH緩慢淬滅。真空濃縮混合物，接著用2〇〇 mL EtOAc稀釋。向其中添加100 mL 4 N HC1之二噁烷溶液。 在70 C下加熱混合物16小時，且所得白色沈澱藉由過濾來 收集，得到8-((2R)-2-哌嗪基甲基）_3_氧雜|氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷三鹽酸鹽（丨.38 g)。 步驟3 : (3S)-3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3 2 u辛_8_基曱基 派嗪曱酸酯 8-((2R)-2-哌嗪基甲基）-3-氧雜_8•氮雜雙環[321]辛烷三 158287.doc •657- 201238941 鹽酸鹽（1.39 g，4.33 mmol)懸浮於CH2C12中之混合物冷至 〇°C °向此混合物中添加三乙胺（2 42 mL，17 34 mmol)， 接著添加二碳酸二第三丁酯（1.〇〇11〇1^，4.33111111〇1，8丨811^-Aldrich (St. Louis，MO))。反應物逐漸升溫至室溫且授拌3 小時。此後，濃縮混合物。粗物質藉由管柱層析（約4〇 §矽 膠’ CH2C12中0%至1〇% MeOH)來純化，得到呈無色油狀 之（3S)-3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基曱基）-1-哌嗪甲 酸酯（0.995 g)。 步驟4及步驟5 : 2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-吼啶基）磺醯基）_ 2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基曱基）-1-哌嗪基）_5_嘧 咬基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 根據實例128中所概述之程序，以（3s)-3-(3-氧雜-8-敗雜 雙環[3.2.1]辛-8-基甲基）-1-π底嗪曱酸g旨為起始物，得到2_ (2-((2S)-4-((6-胺基-3-"比淀基）續醯基）-2-(3-氧雜-8-氮雜雙 環[3.2.1]辛-8-基甲基）-1-口底。秦基）-5-嘴咬基）-l，i，i，3,3 3--^ 氣-2-丙醇。 lH NMR (400 MHz ,CDC13) δ = 8.53 (s, 2 Η), 8.44 (s, 1 Η), 7.76 (d, 7=8.8 Hz, 1 Η), 6.53 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5 〇〇 (s, 2 H), 4.86 (m, 1 H), 4.72 (m, 1 H), 4.11 (d, J=li.3 Hz j H), 3.79 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.52-3.38 (m 2 H)，3.25-3.04 (m，4 H)，2.65 (t，《7=10.2 Hz，1 H)，2.51-2 32 (m，3 H)，1.83 (br. s·，4 Ή)。m/z (ESI，正離子）612 2 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0.003 μΜ。 實例 272 : (S)-5-甲基-4-(((S)-4-(噻吩-2-基磺醯基 158287.doc -658· 201238941 1，1，1-二氟-2-經基丙-2-基）苯基）派嗓_2·基）曱基）嗎淋_3_酮
過碘酸鈉 Ru02xH20 EtOAc/HzO
(2S)-1，1，1-三氟-2-(4-(2-(((R)-3-甲基嗎啉基）曱基）-4-(噻 吩-2-基磺醯基）哌嗪-1-基）苯基）丙_2_醇（50 mg，0.094 mmol，實例45峰2)於EtOAc(l mL)中之溶液添加至水合二
氧化釕（1.42 mg，9.37 μηιοί，Sigma Aldrich (St. Louis， MO))與 10¾ 過峨酸納水溶液（30.1 mg，0.141 mmol，Sigma Aldrich (St. Louis，MO))於水（1.5 mL)中之混合物中。在室 溫下用力攪拌溶液48小時。接著在GeneVac HT-12 (GeneVac Technologies，IPS Technologies，UK)中濃縮反應 混合物，再溶解於MeOH(1.5 mL)中，經由針筒過濾器（Pall Life Sciences，Acrodic®，25 mm針筒過濾、器，具有 0.45 μπι HT Tuffryn®膜）過濾且經由製備型HPLC(方法：1〇分 鐘，10至90% ACN、水（0.1% TFA)，254 nm ;管柱：Phenomenex， Gemini-NX，5 μ，Cl8，150x30.00 mm)純化，得到（S)-5-曱 基-4-(((8)-4-(嘆吩-2-基確酿基）-1-(4-((8)-1，1，1-三氣-2-經 基丙-2-基）苯基）哌嗪-2-基）甲基）嗎啉-3-酮（12.6 mg)。 lU NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.86-7.91 (m, 1 Η), 7.63-7.68 (m, 1 Η), 7.39-7.47 (m, 2 Η), 7.22-7.29 (m, 1 Η), 6.83-6.91 (m, 2 Η), 4.86-4.89 (m, 1 Η), 3.85-3.88 (m, 1 Η), 3.80-3.84 (m，1 H)，3.75-3.79 (m，1 H)，3.70-3.74 (m，1 H)， 3.53 (m, 1 H) 3.47-3.50 (m, 1 H), 3.43-3.47 (m, 1 H), 3.40- 158287.doc -659· 201238941 3.43 (m, 1 Η), 3.34-3.39 (m, 1 Η), 3.21-3.28 (m, 1 Η), 2.97- 3.08 (m, 1 Η), 2.64-2.73 (m5 1 Η), 2.43-2.55 (m, 1 Η), 2.30- 2.39 (m，1 H)，1.67 (s，3 Η), 1.16-1.24 (m，3 H)。m/z (ESI, 正離子）548.0 (M+H)+。GK-GKRP IC50 (結合)=0.217 μΜ。 實例273 : 2-(4-((2R)-4-((6-胺基-3-。比啶基）磺醢基）-2-((苯 基磺醯基）曱基）-1-哌嗪基）苯基）-1,1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇
HCI / HN
HCI \ NH (BocfeO TEA. DCM 步驟1 OBn OBn HN NBoc
步驟2
MsCI, I EtOAc 步驟4
DIPEA
NBoc
Pd/C, H2 Ρ3°\/0ίΐΓΛ Et〇H f/^>Vnboc 步驟3 OH
MCPBA DCM 步驟6
1.TFA. DCM
NH4OH EtOH 步驟8
NH2 158287.doc • 660- 201238941 步驟1 : (3R)-3-((苯曱氧基）甲基）_ι_哌嗪曱酸第三丁酯 向150 mL圓底燒瓶饋入（2R)-2-((苯甲氧基）甲基）哌嗪二 鹽酸鹽（2.60 g，9.30 mmol，中間物 B 步驟 2)、ΤΕΑ(6·50 mL，46.6 mmol)及DCM(30 mL^在室溫下攪拌反應混合 物30分鐘，接著冷卻至〇。〇。添加二碳酸二第三丁酯（2 〇7 g，9.47 mmo卜 Sigma-Aldrich(At. Louis，MO))且在 〇°C 下 攪拌混合物1小時。添加水（75 mL)且用DCM(2x50 mL)萃 取水相。用水（100 mL)及飽和NaCl水溶液（100 mL)洗滌合 • 併之有機相。有機相經硫酸鈉乾燥，過渡且真空濃縮。粗 產物藉由管柱層析（50 g二氧化矽，DCM中1-8% MeOH)來 純化’得到呈淺棕色油狀之（3R)-3-((苯甲氧基）曱基）-1-哌 嗪甲酸第三丁酯（1.55 g)。 步驟2 : (3R)-3_((苯曱氧基）甲基）_4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(二氟甲基）乙基）苯基）·1-η底嗓曱酸第三丁醋 向20 mL小瓶饋入（3R)-3-((苯甲氧基）曱基卜丨-哌嗪曱酸 第三丁酯（1.19 g，3.88 mmol)、2-(4-溴苯基）-1，1，1，3,3,3- W 六氟 _2_ 丙醇（1.39 g，4.31 mmo卜仍·容· Mei C/zew. Ze". 2002，i2，3009)、RuPhos鈀環（0.047 g，0.039 mmol，
Strem Chemical Inc. (Newburyport, MA)) > NaOtBu(0.938 g，9.76 mmo卜 Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))及甲苯（12 mL)。藉由鼠氣政泡穿過溶液i〇分鐘使混合物脫氣。密封 小瓶且在100°C下加熱混合物3小時。添加水（1 〇〇 mL)且用 EtOAc(2x60 mL)萃取水相。合併之有機相經硫酸鈉乾燥， 過濾且真空濃縮。粗產物藉由管柱層析（丨〇〇 g二氧化矽， 158287.doc -661 - 201238941 己烷中0-30% EtOAc)來純化，得到呈灰白色泡沫狀之 (3R)-3-((苯甲氧基）曱基）_4_(4-(2,2,2-三氟-1-羥基_1_(三i 甲基）乙基）苯基）-1-〇底嗓曱酸第三丁 g旨（1.78 g)。 步驟3 : (3R)-3-(羥基甲基）-4-(4-(2,2,2_三氟-1-羥基-1·(三 氟甲基）乙基）苯基）-1-哌嗪甲酸第三丁酯 向150 mL圓底燒瓶饋入（3R)-3-((笨曱氧基）甲基）_4_(4_ (2,2,2-二氣-1-經基_ι_(三氣曱基）乙基）苯基）_ι_0底嗪曱酸第 三丁酯（0.917 g，1.67 mmol)、把/活性碳（1〇 wt%，濕，德 固赛型，1.34 g ’ 0.632 mmol ’ Sigma-Aldrich (St· Louis， MO))及EtOH(15 mL)。反應混合物在真空下排氣且用氫氣 再填充（5次）。混合物在氫氣球壓力下在6〇°c下氫化2小 時。催化劑經由過濾劑墊過濾移除。濾餅用沙覆蓋且用 EtOH洗務。濃縮遽液，得到呈白色固體狀之（3r)_3_(經基 甲基）-4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基_1-(三氟甲基）乙基）苯基）_卜 哌嗪甲酸第三丁酯（0.767 g)。 步驟4 : (3R)-3-(((甲基磺醯基）氧基）曱基）_4_(4_(2,2,2_三 氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）苯基）_1_哌嗪曱酸第三丁酯 向150 mL圓底燒瓶饋入（3R)_3_(羥基甲基）_4·(4_(2,2,2_ 三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）苯基；•哌嗪甲酸第三丁酯 (0.393 g，0.857 mmol)、DIPEA(〇 45〇 mL，2 58 麗〇1)及
EtOAc(5 mL)。反應混合物冷卻至且逐滴添加甲烷磺醯 氯（0.095 mL，1.2 mmol，Sigma-Aldrich (St Louis MO))。在0 C下攪拌混合物i小時。此時，添加4滴甲烷磺 醯氣且在o°c下重新開始攪拌10分鐘。藉由管柱層析（25 g 158287.doc -662 - 201238941 二氧化矽，己烷中0至50% EtOAc)直接純化此物質，得到 呈白色泡沫狀之（3R)-3-(((甲基磺醯基）氧基）甲基）_4-(4_ (2,2,2-二氟-1-經基-1-(三氟ι甲基）乙基）苯基）·ι_0底唤曱酸第 三丁酯（0.3 11 g)。 步驟5 : (3R)-3_((苯基硫基）曱基）-4_(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1_(三氟曱基）乙基）苯基）-i-哌嗪曱酸第三丁酯 向5 mL小瓶饋入（3R)-3-(((甲基磺醯基）氧基）甲基）-4-(4-(2,2,2-三敦-1-經基-1-(三氟甲基）乙基）苯基）_ι_〇底唤甲酸醋 _ (0.300 g，0.559 mmol)、碳酸钟（0.190 g，1.38 mmol)、苯 硫醇（0.070 mL，0.69 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis， MO))及乙腈（2 mL)。反應混合物在Initiator微波反應器 (Biotage AB，Inc.，Uppsala，Sweden)中在 120°C 下加熱 30分 鐘。反應混合物分配於水（20 mL)與EtOAc(20 mL)之間。 用EtOAc(20 mL)萃取水相。用飽和NaCl水溶液（40 mL)洗 滌合併之有機相。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃 縮。粗產物藉由管柱層析（25 g二氧化矽，己烷中0-30% _ EtOAc)來純化，得到呈白色固體狀之（3R)-3-((苯基硫基） 甲基）-4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）苯基）-1-哌嗪甲酸第三丁酯（0.189 g)。 步驟6 : (3R)-3-((苯基磺醯基）曱基）-4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥 基-1-(三氟甲基）乙基）苯基）-1-哌嗪甲酸第三丁酯 向150 mL圓底燒瓶饋入（3R)-3-((苯基硫基）甲基）-4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）苯基）-1-哌嗪甲酸第 三丁酯（0.189 g，0.343 mmol)、mCPBA(0.179 g，0.726 158287.doc -663- 201238941 mmol，Sigma-Aldrich (St. Louis，MO))及DCM(5 mL)。在 室溫下攪拌溶液20分鐘。濃縮混合物且粗產物藉由管柱層 析（25 g二氧化矽，己烷中0-50% EtOAc)來純化，得到呈白 色固體狀之（3R)-3-((苯基磺醯基）甲基）-4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）苯基）-卜哌嗪甲酸第三丁酯（0.0385 g)。 步驟7 : 2-(4-((2R)-4-((6-氣-3-«比啶基）磺醯基）-2-((苯基磺 醯基）曱基）-1-哌嗪基）苯基）_1，1，1，3,3,3_六氟-2-丙醇 向20 mL小瓶饋入（3R)-3-((苯基磺醯基）甲基）-4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）苯基）_1_哌嗪甲酸第 三丁醋（0.038 g，0.065 mmol)、TFA(0.50 mL，6.5 mmol， Sigma-Aldrich (St. Louis, MO))及 DCM(1 mL)。在室溫下 攪拌混合物10分鐘。移除揮發性物質且殘餘物溶於DCM(1 mL)中。添加ΤΕΑ(0.10 mL，0.78 mmol)且在室溫下擾拌混 合物5分鐘。此時，添加6-氣吡啶-3-磺醯氣（0.016 g， 0.073 mmol > Organic Process Research & Development 2009, /3, 875)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。反應混合物 藉由管柱層析（10 g二氧化矽，己烷中0至50% EtOAc)直接 純化，得到呈白色固體狀之2-(4-((2R)-4-((6-氯-3-吡啶基） 磺醯基）-2-((苯基磺醯基）甲基）-1·哌嗪基）苯基）_ 1,1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（0.026 g)。 步驟8 : 2-(4-((2R)-4-((6-胺基-3-。比啶基）磺醯基）-2-((苯基 磺醯基）甲基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇 向2 mL小瓶饋入2-(4-((2R)-4-((6-氣-3-«比啶基）磺醯基）- 158287.doc 664- 201238941 2-((苯基績醯基）甲基）-1-旅嗪基）苯基）-1，ι，ι，3,3,3-六氟-2-丙酵（0.026 g ’ 0.039 mmol)及氫氧化銨（3〇 wt%，〇 5〇 mL，3.9 mmol)及EtOH(0.5 mL)。密封小瓶且在11(>t下授 拌反應混合物5小時。濃縮反應混合物且藉由管柱層析（i 〇 g二氧化石夕’ DCM中0-5%(2 Μ NH3之MeOH溶液））來純化， 得到呈白色固體狀之2-(4-((2R)-4-((6-胺基·3_吡啶基）磺醯 基）-2-((苯基項醯基）甲基）-1-π底嗪基）苯基）_ι，ι，ι，3,3,3-六 氟-2-丙醇（0.0057 g)。 ^ NMR (400 MHz, CD3OD) 6=8.30 (d, /=2.0 Hz, 1 Η) 7.83 (d, /=7.6 Hz, 2 Η), 7.76-7.69 (m, 2 Η), 7.62-7.54 (m, 2 Η), 7.40 (d, /=8.8 Hz, 2 H), 6.72 (d, 7=9.0 Hz, 2 H), 6.63 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.43 (d, 7=8.8 Hz, 1 H), 3.99 (d, /=11.5 Hz, 1 H), 3.82-3.71 (m, 2 H), 3.47 (d, 7=12.3 Hz, 1 H), 3.10 (d, /=14.3 Hz, 1 H), 3.00 (dt, J=3.2, 12.3 Hz, 1 H), 2.71 (d, •7=10.6 Hz，1 H)，2.58-2.48 (m，1 H)。m/z (ESI，正離子） 639.1 (M+H)+。GK-GKRP IC5。（結合）=0.049 μΜ。 158287.doc •665-

Claims (1)

  1. 201238941 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，
    其中：
    Y 為-CF3、-CHF2、-CFH2、-cv6 烷基、-OCw 烷基、 -(CReRe)n〇Re或（：3.6環烷基； A為
    R為5或6員芳環或含有1至3個獨立地選自N、〇或§之雜 原子的5或6員雜芳環，該芳環或雜芳環可視情況經1至4 個獨立地選自Cb6烷基、_0Ci 6烷基、_NRCRe、_CF3、
    -CN、-〇H、氺02或_基之取代基取代； Rb各獨立地為氫、 Ck6烷基、 -8( = 0)2(1^.6 院基、 -0( = 0)4-6 烧基、 -CD3、 158287.doc !； 201238941 _(CRcRc)nCFH2、 -(CRcRc)nCF2H、 -(CRcRc)nCF3、 -(CRcRc)n 5至 l〇 員芳基、 -(CReRe)n 5至10員經取代之芳基、 3有1至3個獨立地選自Ν、Ο或S之雜原子的_(c w)n 5 至員雜芳基、 含有1至3個獨立地選自N、〇或S之雜原子的_(CReRC)n 5 至10員經取代之雜芳基、 -(CReRe)n 3至10員環烷基、 -(CR°Re)n 3至1〇員經取代之環烷基、 含有1至3個獨立地選自N、〇或8之雜原子的_(CRCRe)n 3 至1〇員雜環烷基，或 含有1至3個獨立地選自N、〇或s之雜原子的_(CReRe)n 3 至10員經取代之雜環烷基，其中經取代之基團可具有丄 至4個獨立地選自以下之取代基：π】6烷基、ο。6烷 基、-NRCRC、-Cf3、_CN、_(CRcRC)n〇RC、_C3 6環烷基、 鹵基、-(CRcRc)nNRcs(=〇)2Rc、_(CRCRc)nC(=〇)〇Rc、 -(CR R )nC(=0)NReRc、5至10員芳基或經i至4個獨立地 選自-Cu 烧基、_〇Ci 6 烷基、_NRCRe、_Cf3、_Cn、 -(CRR)nOR、（：3·6環烷基、齒基、（CRCRC)nNRCs(=〇)2RC、 -(CW)nC(=0)〇Re、_(CReRC)nC(=〇)NRCRe 之取代基取 代之5至10員芳基； Rc各獨立地為氫或CN6烷基； 158287.doc 201238941 X、X、X及X4各獨立地選自CRa或N; X5及X6獨立地選自N或CRa ; X7 為 N 或 CR4 ; X8 為 N 或 CR5 ; Ra、R4及R5各獨立地選自氫、 Ci-6炫基、 -CsCCF2CH3 ' -C=CCF2CF3 ' -OC1.6烧基、 -(CRbRb)nNRcRc、 -(CRbRb)nCF3、 -(CRbRb)n 〇Rc ' -(CRbRb)n CN、 -(CRbRb)n NRb(CRbRb)n 〇Rc、 -(CRbRb)nNRb(CRbRb)n 5至10員芳基、 -(CRbRb)n NRb(CRbRb)n 5至i 〇員經取代之芳基、 -(CRbRb)nO(CRbRb)n 5至10員芳基、 -(CRbRb)nO(CRbRb)n 5至丨〇員經取代之芳基、 -(CRbRb)nO(CRbRb)n 5 至 1〇 員雜芳基、 -(CRbRb)nO(CRbRb)n 5至10員經取代之雜芳基、 (CRbRb)n NRb(CRbRb)n 5至 1〇 員雜芳基、 -(CRbRb)n NRb(CRbRb)n 5至10員經取代之雜芳基、 -(CRbRb)n 5至 10員芳基、 158287.doc 201238941 -(CRbRb)n 5至10員經取代之芳基、 -(CRbRb)n 5至1〇員雜芳基、 -(CRbRb)n 5至1〇員經取代之雜芳基、 -(CRbRb)n 3至1〇員環烷基、 -(CRbRb)n 3至1 〇員經取代之環烷基、 -(CRbRb)n 5至10員雜環烷基、 -(CRbRb)n 5至10員經取代之雜環炫基、 -C三C-Rb、 -C彐C-(CRbRb)n〇Rc、 · -CEC-(CRbRb)n 3至10員雜環烷基、 -C5C-(CRbRb)n 3至10員經取代之雜環炫基、 -(CRbRb)n 3至10員雜環烷基、 _(CRbRb)n 3至10員經取代之雜環烷基、 -(CRbRb)n〇(CRbRb)n3 至 10 員環烷基、 (CRbRb)n〇(CRbRb)n 3至10員經取代之環烷基、 -(CRbRb)n〇(CRbRb)n3 至 10員雜環烷基、 -(CRbRb)n〇(CRbRb)n 3至10員經取代之雜環烷基、 籲 -(CRbRb)nNRb(CRbRb)n 3 至 10 員雜環烷基、 -(CRbRb)nNRb(CRbRb)n 3至10員經取代之雜環烷基、 -OC-(CRbRb)nNRbC(=0)0Rb、 -CsC-(CRbRb)nNRbRb、 -OC-(CRbRb)nNRb-S(=0)2Rb、 -(CRbRb)nS(CRbRb)n 5 至 10 員芳基、 -(CRbRb)nS(CRbRb)n 5至10員經取代之芳基、 158287.doc 201238941 _(CRbRb)nS(CRbRb)n 5至 10員雜芳基、 _(CRbRb)nS(CRbRb)n 5至10員經取代之雜芳基、 _(CRbRb)nS(=0)2(CRbRb)n 5至 1〇員芳基、 -(CRbRb)nS(=〇)2(CRbRb)n 5至1〇員經取代之芳基、 -(CRbRb)nS(=0)2(CRbRb)n 5至1〇員雜芳基、 _(CRbRb)nS(=0)2(CRbRb)n 5至1〇員經取代之雜芳基、 •(CRbRb)nS(=0)(CRbRb)n 5至 1〇員芳基、 -(CRbRb)nS(=〇)(CRbRb)n 5至1〇員經取代之芳基、 (CRbRb)nNRbS(=0)2(CRbRb)n 5至10員芳基、 -(CR R )nNRbs(=〇)2(CRbRb)n 5 至 1〇 員經取代之芳基、 -(CR R )nNRbs(=〇)2(CRbRb)n 5 至 1〇 員雜芳基、 -(CR Rb)nNRbs(=〇MCRbRb)n 5至員經取代之雜芳基、 •(CRbRb)nNRb-S(=0)2Rb、 -(CRbRb)nNRb_c(=〇)Rl^ -(CRV)nNRb-S(=0)2NRbRb， 其中該雜芳基或雜環烷基可具有1至3個獨立地選自〇、N 或S之雜原子，且其令經取代之基團可具有i至4個獨立 地選自以下之取代基：_C】_6烷基、-OCw烷基、-nrcrc、 _CF3、_CN、_(CReRe)n〇Re、C3 6 環烷基、_ 基、 -(CRRc)dnrcs(=〇)2rc . -(CRcRc)nC(=〇)〇Rc > -(CRcRc)nC(=0)NRcRc ' 5至l〇員芳基或經i至4個獨立地選自_Ci6烷基、_〇Ci6烷 基、-NReRe、_CF3、-CN、-(CReRc)n〇Rc、C3.6環烷基、 _ 基、-(CRcRc)nNRcS(=〇)2Rc、_(CRcRc)nC(=〇)〇Rc、 -(CReRc)nc(：=〇)NRcRc之取代基取代之5至ι〇員芳基，或 158287.doc 201238941 任何環基中之一或多個碳原子均可經_c(=〇)或_s(=〇)2_ 置換；且 η各獨立地為〇、1或2， 其限制條件為該化合物不為1，1，1，3,3,3-六氣-2-(4-(4-(2-售吩基碌酿基底嘻基）笨基）-2-丙醇；^3,3,3-六 氟-2·(Μ4-(苯基磺醯基哌嗪基）苯基）2丙醇； 匕1’1’3’3’3-六| -2_(4·(4-((2_良苯基）續醯基）小旅唤基） 2. 苯土）2丙醇，2-(4-(4-(3-氯笨基續醯基）派嗓_卜基）苯 基）1，1，1’3,3,3-六敦-2-丙醇；或2_(4(4((2氯苯基）續醯 基）小派嗪基）苯基3-六1_2_丙醇。 -種式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，
    其中： y 為-cf3 -chf2 C3-6環烧基； -Cl-6烧基 -OCk烷基、-CH2OH 或 A為
    158287.doc 201238941 個獨立地選自Cu燒基、-oc丨·6烷基、_NRbRb、-CF3、 -CN或鹵基之取代基取代； Rb各獨立地為氫或Cu烷基； X1、X2、X3及X4各獨立地選自CRa或N ; Ra、R4及R5各獨立地選自氫、Cl-6烷基、-OCu烷基、 -NRbRb、-CF3、_ 基、-(CRbR、〇H、_(CRbRb)n CN、 -(CRbRb)n NRb(CRbRb)n 〇H、 -(CRbRb)nNRb(CRbRb)n5至6員芳基、 -(CRbRb)n NRb(CRbRb)n 5至6員經取代之芳基、 -(CRbRb)nO(CRbRb)n 5 至 6 員芳基、 -(CRbRb)nO(CRbRb)n 5至6員經取代之芳基、 -(CRbRb)nO(CRbRb)n^6員雜芳基、 _(CR R )nO(CRbRb)n 5至6員經取代之雜芳基、 -(CRbRb)n NRb(CRbRb)n 5 至 6 員雜芳基、 -(CRbRb)n NRb(CRbRb)n 5至6員經取代之雜芳基、 -(CRbRb)n 5至6員芳基、-(CRbRb)n 5至6員經取代之 基、 -(CRbRb)n 5至6員雜芳基、 -(CRbRb)n 5至6員經取代之雜芳基、_(CRbRb)心環烧 基、 •(CRbRb)n經取代之c3 6環烷基； -C=C-CRbRb〇H、_CsC3至 8 員雜環烧基、 -C=C-3至8員經取代之雜環烷基、 -(CRbRb)n 3至8員雜環烷基、 158287.doc 201238941 -(CRbRb)n 3至8員經取代之雜環烷基，其中該雜芳基或雜 環烷基可具有1至3個獨立地選自〇、N或S之雜原子，且 其中經取代之基團可具有1至4個獨立地選自燒基' -OCm# 基 ' _MRbRb ' _CF3、_CN、_〇H 或齒基之取代 基；且 η各獨立地為〇、1或2， 其限制條件為該化合物不為1，1，1，3,3,3_六氟_2_(4_(4_(2_ 噻吩基磺醯基）-l-哌嗪基）苯基）_2_丙醇；l，l，l，3,3,3_六 氟-2-(4-(4-(苯基磺醯基w _哌嗪基）苯基）_2_丙醇γ 1’1，1，3,3,3·六氟-2-(4-(4-((2_敗苯基）績醯基）小艰嗪基） 苯基）-2-丙醇；2-(4-(4-(3-氯苯基續醯基）痕嘻小基）苯 基W，1，1，3,3’3-六敗_2_丙醇；或2-(4-(4-((2-氣苯基）續醯 基）小派嗪基）苯基Η，！山3,3,3_六氣_2_丙醇。 3. —種式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， Y HO CF
    Ο A-s R3 Ο 其中： ci-6烧基、-OCw烷基、-CH2OH 或 Y 為-cf3、-chf2 c3.6環烷基； A為 158287.doc -8. 201238941
    R3為5或6員芳環或含有⑴個獨立地選自n、〇w之雜 原子的5或6員雜芳環，該芳環或雜芳環可視情況經⑴ 個獨立地選自Cl_6院基、_〇Ci 6烧基NRbRb、CL、 _CN、_〇Η、-N〇2或函基之取代基取代； R各獨立地為氫、
    C 1.6烧基、 -(CRcRc)nCF3、 _(CRcRc)n 5至 1〇員芳基、 -(CReRc)n 5至1〇員經取代之芳基、 含有1至3個獨立地選自N、0或8之雜原子的_(CRCRe)n 5 至1〇員雜芳基、 含有1至3個獨立地選自Ν、Ο或S之雜原子的_(CRcRc)n 5 至10員經取代之雜芳基、 -(CReRe)n 3至10員環烷基、 •(CRcRc)n 3至10員經取代之環烷基、 含有1至3個獨立地選自N、〇或S之雜原子的-(cRcRe)n 3 至1〇員雜環烷基，或 含有1至3個獨立地選自N、〇或S之雜原子的_(cRcRc)n 3 至10員經取代之雜環烷基’其中經取代之基團可具有1 至4個獨立地選自以下之取代基：-Cu烷基' _〇c丨.6烷 基、-NRbRb、-CF3、-CN、-(CRbRb)nOH、C3-6環烷基、 158287.doc 201238941 齒基 '(CR R )nNRbs(=〇)2Rb、-(CRbRb)nC(=0)0Rb、 -(CRbRb)nC(=〇)NRbRb ' 5至1〇員芳基或5至切員經取代之 芳基； 1^各獨立地為氫或Cl_6烷基； X、x、x3及X4各獨立地選自CRa4N; R、R及R各獨立地選自氫、 C1.6烧基、 鹵基、 -OCi.6 烧基、 0 -(CRbRb)nNRbRb、 -(CRbRb)nCF3、 -(CRbRb)n OH、 -(CRbRb)„ CN ' -(CRbRb)n NRb(CRbRb)n OH、 -(CRbRb)nNRb(CRbRb)n 5至1〇員芳基、 -(CRbRb)n NRb(CRbRb)n 5至丨〇員經取代之芳基、 -(CRbRb)n〇(CRbRb)n 5至 10員芳基、 _ -(CRbRb)nO(CRbRb)n 5至1〇員經取代之芳基、 -(CRbRb)nO(CRbRb)n 5至10員雜芳基、 -(CRbRb)nO(CRbRb)n 5至10員經取代之雜芳基、 -(CRbRb)nNRb(CRbRb)n^1〇M 雜芳基、 -(CRbRb)„ NRb(CRbRb)n 5至1〇員經取代之雜芳基、 -(CRbRb)n 5至 10員芳基、 -(CRbRb)n 5至10員經取代之芳基、 158287.doc •10· 201238941 -(CRbRb)n 5至10員雜芳基、 -(CRbRb)n 5至10員經取代之雜芳基、 -(CRbRb)n 3至1 〇員環烧基、 -(CRbRb)n 3至1 〇員經取代之環院基、 -C=C-Rb' -OC-(CRbRb)n〇Rb、 -OC-3至10員雜環烷基、 -CeC-3至10員經取代之雜環烷基、 -(CRbRb)n 3至10員雜環烷基、 -(CRbRb)n 3至1 〇員經取代之雜環烷基、 -(CRbRb)nO(CRbRb)n3至 10 員環烷基、 _(CRbRb)n〇(CRbRb)n 3至1 〇員經取代之環烷基、 -(CRbRb)n〇(CRbRb)n 3 至 1 0 員雜環烷基、 -(CRbRb)n〇(CRbRb)n 3至1 〇員經取代之雜環烷基、 -(CRbRb)nNRb(CRbRb)n 3 至 10 員雜環烷基、 -(CRbRb)nNRb(CRbRb)n 3至10員經取代之雜環烷基、 -C=C-(CRbRb)nNRbC(=〇)〇Rb、 -C = C-(CRbRb)nNRbRb、 -C = C-(CRbRb)nNRb-S(=〇)2Rb . -(CRbRb)nS(CRbRb)n 5至 10員芳基、 -(CRbRb)nS(CRbRb)n 5至10員經取代之芳基、 -(CRbRb)nS(CRbRb)n 5至 10員雜芳基、 -(CRbRb)nS(CRbRb)n 5至1〇員經取代之雜芳基、 -(CRbRb)nS(=0)2(CRbRb)n 5至10員芳基、 158287.doc • 11 - 201238941 -(CRbRb)nS(=0)2(CRbRb)n 5 至 10 員經取代之芳基、 -(CRbRb)nS(=0)2(CRbRb)n 5至 1〇 員雜芳基、 -(CR Rb)nS(=0)2(CRbRb)n 5至10員經取代之雜芳基、 -(CRbRb)nS(=0)(CRbRb)n5至 10員芳基、 (CRbRb)nS(=0)(CRbRb)n 5至 10員經取代之芳基、 -(CRbRb)nNRbS(=〇)2(CRbRb)n 5至 1〇員芳基、 -(CR Rb)nNRbS(=〇)2(CRbRb)n 5至 1〇 員經取代之芳基、 -(CR Rb)nNRbS(=〇)2(CRbRb)n 5至 1〇 員雜芳基、 -(CR Rb)nNRbS(=〇)2(CRbRb)n 5 至 1〇 員經取代之雜芳基、 -(CRbRb)nNRb-S(=0)2Rb、 -(CRbRb)nNRb-C(=0)Rb，或 -(CRbRb)nNRb-S(=0)2NRbRb， 其中該雜芳基或雜環烷基可具有丨至3個獨立地選自〇、N 或S之雜原子，且其中經取代之基團可具有丨至4個獨立 地選自以下之取代基：_Cl 6烷基、_〇c丨6烷基、_NRbRb、 -CF3、-CN、_(CRbRb)n〇H、C3 6 環烷基、函基 -(CRbRb)nNRbS(=〇)2Rb . -(CRbRb)nC(=0)〇Rb . -(CRbRb)nC(=〇)NRbRb ^ 5至10員芳基或5至1〇員經取代之芳基或任何環基中之 碳原子均可經-(：(=〇)_或·s(=〇)2_置換；且 η各獨立地為〇、1或2， 其限制條件為該化合物不為六氣_2_(4_(4·(2_ 噻吩基磺醯基）-ι_哌嗪基）苯基）_2_丙醇；mm六 氟2-(4-(4-(苯基磺醯基）_丨_哌嗪基）苯基）_2·丙醇； 六氟冬(4_(4·((2_氟苯基）確醯基）小娘嘻基） 158287.doc •12· 201238941 苯基）-2-丙醇；2-(4-(4-(3-氯苯基磺醯基）哌嗪-1-基）苯 基）-1,1，1,3,3,3-六氟-2-丙醇；或2-(4-(4-((2-氯苯基）磺醯 基）-1-哌嗪基）苯基）-1,1，1,3,3,3-六氟-2-丙醇。 4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中R3為噻吩基。 5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中A為
    6.如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中A為
    R5
    如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中A為
    8.如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中R3為隹吩基、苯基、。比咬基、°比峻基、咪》坐 158287.doc -13- 201238941 基、呋喃基、噻唑基或噻二唑基，其可視情況經丨至4個 獨立地選自CK6烷基、-0C〗_6烷基、_NRCRe、_CF、 3 C 或鹵基之取代基取代。 9. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽’其中Υ為-CH2OH、-CF3、-CH3或環丙基。 10. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中Y為-CF3。 11. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽’其中Y為-CH3。 12. 如請求項丨至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中 A為
    13. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽’其中X】、X2、χ3及Χ4為CRa。 14. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽’其中X1、X2、χ3及Χ4為CH。 15. 如請求項丨至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽’其中X1及X3為cmx2及X4為N。 16. 如請求項丨至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 158287.doc 201238941 鹽，其中X1、χ2、χ3或χ4中至少一者為N。 17.如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中 A為
    且R4及R5獨立地為氫、_基或_CH3。 18.如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中 A為
    N- R4 且R4為氫且R5為-CH3。 19.如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中 A為
    且R4為氫且R5為-CH2-嗎啉基。 158287.doc •15· 201238941 20.如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中 R3為噻吩基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃 基、噻唑基或噻二唑基，其可視情況經丨至4個獨立地選 自Cu烷基、_〇(^-6烧基、_>jRcRc、_CF3、-CN或鹵基之 取代基取代； A為
    Y為-CH2OH、-CF3、-CH3或環丙基。 21.如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中 R3為噻吩基、笨基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃 基、。塞。坐基或嗟二唑基’其可視情況經1至4個獨立地選 自 Cl·6烧基、-0C“6烧基、-NRCRC、-CF3、-CN或 i 基之 取代基取代； A為
    X2及X4為N ;且 Y為-CF3、-CH3或環丙基。 158287.doc -16- 201238941 22. 如請求項2〇之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中γ 為-Cp3或-ch3。 23. 如請求項【至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中 R3為噻吩基、苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃 基嗟°坐基或°塞二°坐基，其可視情況經1至4個獨立地選 自〇:丨_6燒基、_OCi_6烧基、_NReRC、-CF3、_cn或自基之 取代基取代； A為
    Y為-CF3 或-CH3 ;且 x、X、X3及X4為CH ’或χΐ及X2為CH，且X3及X4為 Ν 〇 籲24.如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中 R3為
    Α為 158287.doc •17· 201238941
    X X及χ4為CH ’或χ1及X2為CH，且X3及為 Ν。 ’、 25. 如叫求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 鹽，其中 R3為 F
    R4 為-C%H 或-C=C-Cl.6 烧基； R5為氫； e-CF3 或-CH3 ;且 Χ Χ 、χ3及X4為CH，或X1及X2為CH，且X3及X4為 Ν。 ’’’、 26. 如清求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中 158287.doc 201238941 R3為噻吩基或苯基、°比啶基、吡唑基、咪唑基、吱喃 基、噻唑基或噻二唑基，其可視情況經丨至4個獨立地選 自匸丨_6烧基、-OCi.6炫基、-NReRe、_cf3、-CIS^ _ 基之 取代基取代； A為
    Y為-CF3 或 _CH3 ;且 X1、X2、X3及 X4為 CH或-C-CH3。 27.如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中R3為
    158287.doc -19· 201238941
    28.如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中R3為 F
    29. —種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自： 1，1，1，3,3,3·六氣-2-(4-(4-(3-°塞吩基確酿基）-1-σ底唤基） 苯基）-2-丙醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(4-((2-甲基苯基）磺醯基）_1_哌嗪 基）苯基）-2_丙醇； 1，1，1，3,3,3 -六氣^2-(4-(4-((1-甲基-1 h- °比 〇坐胃3-基）續酿 基）-1-旅嗓基）苯基）-2-丙醉， 1，1，1，3,3,3 -六氣-2-(4-(4-(2-。比°定基項酿基）-1-°底°秦基） 苯基）-2-丙醇； 1，1，1，3,3,3 -六氟^2-(4-(4-((5 -甲基-2-σ塞吩基）續酿基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((2S)-2-曱基-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-旅嗓基）苯基）-2-丙酵， 158287.doc •20· 201238941 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((2S)-2-曱基-4-(苯基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 2-(4-(2-(2，5-二氯苯基）-4-(2-°塞吩基績酿基）-1-派β秦基） 苯基）-1,1,1-三氟-2-丙醇； 2-(4-((3R)-3-環丙基-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）笨 基）-1，1,1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 1- 環丙基-2,2,2-三氟-1-(4-(4-(苯基磺醯基）-1-哌嗪基） 苯基）乙醇； 1，1，1-三氟-2-(2-((2S)-2-甲基-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌 °秦基）-5-°¾咬基）-2-丙酵， (2S)-1，1，1-三氟-2-(2-((2S)-2-曱基-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-派σ秦基）-5-°¾ π定基）-2 -丙醉； (2R)-1，1，1-三氟-2-(2-((2S)-2-甲基-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-派D秦基）-5-0¾11 定基）-2 -丙醉， 1，1,1,3,3,3-六氟_2-(6-(4-(苯基磺醯基）苯基）-3-。比啶 基）-2-丙醇； 2- (6-(3 -氣- 4- (苯基續酿基）苯基）-3 -D比咬基）-1,1，1-三氟_ 2-丙醇； 2-(3'-氯-4'-(苯基磺醯基）-4-聯苯基）-1,1,1-三氟-2-丙 醇； 2-曱基-4-(4-(苯基磺醯基）-4'-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱 基乙基）-3-聯苯基）-3-丁炔-2-醇； 1，1，1,3,3,3-六氟(苯基磺醯基）-4-聯苯基）-2-丙 醇； 158287.doc -21 - 201238941 1，1，1’3,3,3-六氟-2-(6-(4-(苯基橫酿基）-1-°底°秦基）-3-。比 咬基）-2-丙醇； 1，1，1，3,3,3-六氟- 2-(2-(4-(苯基續酿基）-1-°底嗪基）-5-嘴 咬基）-2-丙醇； 二說_2-(4-(4-(笨基場酿基）_1_11底唤基）苯基）-2-丙 醇； (2R)-1，1，1_三氟-2-(4-(4-(苯基績酿基）-1-°底嗓基）苯基）-2-丙醇； (2S)-1,1,1-三氟-2-(4-(4-(苯基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_ 2-丙醇； 1，1，1，3,3,3-六氟 _2-(4-((3R)_3_ 子基 _4_(2-噻吩基磺醯 基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 1，1，1，3,3,3-六氟 _2-(4-((3S)_3_ 甲基 _4_(2_ 噻吩基磺醯 基）-1-派嗪基）苯基）-2-内醇. l’l’l-三氟-2-(4-((2S)-2_f基_4_(2_噻吩基磺醯基）_^哌 嗪基）苯基）-2-丙醇； ⑽)·1’1’1-二乳 _2'(4'((2S)-2·甲基-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； (2S)-1，1，1-三氟-2-f4 « ^ K((2S)-2-甲基-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙 , 1,1，1 -二氣-2-(4-((2S、1 “ V U 入曱基_4-(苯基磺醢基）-1-哌嗪 基）苯基）-2-丙醇； 1，1，1 -二氣-2-(4-(4-(2 & λλ. Mu塞吩基磺醯基-哌嗪基）苯基）- 2-丙醇； 158287.doc '22- 201238941 (2S)-1，1，1-二氣-2-(4-(4-(2-β塞吩基續酿基）-1-派嗓基） 苯基）-2-丙醇； (2R)-1，1，1-三氟-2-(4-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基） 苯基）-2-丙醇； 1，1，1-二氣- 2- (4-((2S)-4-(3-0夫喃基續酿基）-2 -甲基-1-旅 嗪基）苯基）-2-丙醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((23)-2-甲基-4-(1,3-噻唑-2-基磺 醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； • 1,1，1-三氟-2-(4-(4-(1,3-噻唑-2-基磺醯基）-1-哌嗪基）苯 基）-2-丙醇； 1,1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(4-(1，3-噻唑-2-基磺醯基）-1-哌嗪 基）苯基）-2-丙醇； 1,1,1-三氟-2-(4-((2S)-2-曱基-4-(1,3-噻唑-2-基磺醯 基秦基）苯基）-2-丙酵， (28)-1,1,1-三氟-2-(4-((28)-2-甲基-4-(1,3-噻唑-2-基磺 醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； ® (2尺)-1,1，1-三氟-2-(4-((23)-2-曱基-4-(1,3-噻唑-2-基磺 醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 2-(4-((2S)-4-((5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基）磺醯基）-2-曱 基-1-娘B秦基）苯基）-1,1,1-二氣-2-丙醇·； 1，1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 1,1，1-三氟-2-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基曱基）-4-(2-噻 吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 158287.doc -23- 201238941 基）-1_派°秦基）苯基）_2_两醇； 某）4 j’1’1 —氣·2·(4·((2δ)_2-(四氫孤吸。南-4-基甲 V):吩㈣基)·1-派嗪基)苯基)-2·内醇； 基）-4*^’<1’、二!1、2-(4_((28)'2-(四氫抓°辰。南-4-基曱 -吩磺醯基）小旅嗪基）苯基）_2_丙醇； 某）^1，1，1·二 t、2'(4_((2R)·2·(四氫-2Η_ 哌。南 I 基甲 土 -嗟吩基續驢基）]-°底嗪基）苯基）_2-丙醇； 心=:::氟苯甲一吩基績醯基)_ 二，苯氟”―吩基-基)-二：:Γ苯曱一吩基-基)- 其1·三H(4_(4-(苯基績醯基)·Η四氫-2Η-派喃-4-基甲基）-1-哌嗪基）笨基）_2丙醇； 碏：广3,3’3-六I，4"*甲基笨甲基…2-噻吩基 磺醯基）-1-哌嗪基）笨基）_2_丙醇； # S’3’3’3·六氟〜介…甲基笨甲幻邻-嘆吩基 只醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇； 派。秦基）苯基)·2·(丙^仏基甲基）4_(2·㈣基續酿基）小 ^山三氟-2_(4-(2_(((3s)_3_甲基<嗎淋基）甲基）4(2· 噻％基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 158287.doc •24- 201238941 1，1’1-三氟-2-(4-(2_(8_氧雜-3·氮雜雙環[3 2丨]辛_3_基 曱基）_4_(2·噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 2-(4-(2·((2,2_二甲基冬嗎琳基）甲基）_4_(2“塞吩基磺酿 基）-1-哌嗪基）苯基）_!，！，丨_三氟·2_丙醇； 1，1，1-三氟_2_(4_(2_((3_(羥基甲基）_4_嗎啉基）曱基）_仁 (2-噻吩基磺醯基哌嗪基）苯基）_2_丙醇； 1,1山三氟-2-(4-(2_((2甲基_4_嗎琳基）甲基）4_(2_售吩 基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇； I，1，1-三氟·2-(4-(2_((1ΙΙ，4ΙΙ)_2_ 氧雜 _5_ 氮雜雙環[2.21] 庚-5-基甲基）_4-(2_嗟吩基續醯基）」♦秦基）笨基）_2·丙 醇； 2-(4-(2-((4,4-二敗小娘咬基）甲基）_4_(2·β塞吩基磺醯 基）-1-°底嘻基）苯基）_1，1，丨_三氟丙醇； 1’1，1-三1-2-(4-(2-((2-(羥基甲基Μ_嗎啉基）曱基X (2-噻吩基磺醯基）_ι_哌嗪基）苯基）_2_丙醇； 1- ((4-(2-噻吩基磺醯基）]•⑷(2,2,2_三氟小經基小甲 基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）_3_氮雜環丁醇； 2- 曱基 基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）胺基）_丨_丙醇； (4-(2_噻吩基磺醯基2·三氟-卜羥基甲美 乙基）苯基）-2-哌嗪基）乙腈； & (3R)-1，((4_(2“塞吩基續醯基）小(4_(2 2 2•三 1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）_3_吡咯啶醇； 土 以山三氟_2_(4_(2_(21基丙基）_4_(2喧吩基續醯基）_ *25- 158287.doc 201238941 卜°底噪基）苯基）-2-丙醇； —(4 (2_(環己基曱基）_4_(2•嗟吩基續醯基•派嗪基） 笨基）-Μ，1-三氟_2_丙醇； ，，一氟·2-(4-(2-((3-吡啶基曱氧基）甲基）_4·(2_噻吩 基磺醯基）-1_哌嗪基）苯基）_2_丙醇； m’3’3’3·六氟-2-(4-(4-(1 Η-咪唾_4_基磺醯基）小派嗪 基）本基）-2-丙醇； 1，1，1-三氟·2-(4-(2-(4-嗎啉基曱基）_4_(2_噻吩基磺醯 基）-1-哌嗪基）笨基）_2_丙醇； 2_(4_(2_((苯甲基（甲基）胺基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醢 基）-1-派嗪基）苯基三氟_2_丙醇； 2-(4-((2<S)-2-乙基·4、(2-噻吩基磺醯基）_〖_哌嗪基）苯 基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(4-((2*S)-2-苯曱基、4_(2_噻吩基磺醯基）_丨_哌嗪基）苯 基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(4-((2S)-2-苯甲基·4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯 基）-1，1，1 -三氟J - 2 -丙醇； (2S)-2-(4-((2S)-2-苯甲基_4_(2_噻吩基磺醯基）-卜哌嗪 基）苯基）-1，1，1-三說-2-丙醇； (2R)-2-(4-((2S)-2-苯甲基_4_(2_嗟吩基續醯基）-卜0底嗓 基）苯基）-1,1,1-三氟-2-丙醇； 3,3,3-二氟-2-(4-(4-(2-嗔吩基績醯基）-1-«»底嘻基）苯基）-1,2-丙二醇； (2*S)-3,3,3-三氟-2-(4-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯 158287.doc -26- 201238941 基）-1,2-丙二醇； (2及）-3,3,3-三氟-2-(4-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基） 苯基）-1，2-丙二醇； 2-(4-((2 S)- 2-曱基-4-(2 -σ塞吩基續酿基）-1-娘°秦基）苯 基）-3,3,3 -二氣-1,2-丙二醇， 2-(4-((25)-2-苯甲基-4-(2-噻吩基磺酿基）-1-哌嗪基）苯 基）-3,3,3-三氟-1，2-丙二醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(6-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）-3 -聯苯基）-2 -丙酵， 1，1，1,3,3,3-六氟-2-(3·-曱氧基-6-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1 -派°秦基）-3 -聯苯基）-2 -丙酵， 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(3·-氟-6-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌 嗪基）-3-聯苯基）-2-丙醇； 1,1,1,3，3,3 -六氣-2-(3-(3 -。比 α定基）-4-(4-(2 -α塞吩基續酿 基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 1，1,1，3,3,3-六氟-2-(3-(3-噻吩基）-4-(4-(2-噻吩基磺醯 • 基）-1-派°秦基）苯基）-2-丙酵， 2'-(4-(2-°塞吩基績酿基）-1-旅嘻基）-5'-(2,2,2 -三氣-1-經 基-1-(三氟甲基）乙基）-4-聯苯酚； 1，1,1-三氟-2-(3-((3-曱基-3-氧雜環丁烷基）乙炔基）-4-(4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇；或 1,1,1-三氟-2-(4-(2-(4-吡啶基曱基）-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-旅嗓基）苯基）-2 -丙If·。 30. —種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自： 158287.doc -27- 201238941 8-(((2S)-4-(2-養吩基續醯基） 1-(4-(2,2,2-三氟- l-經基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）·3_氧雜_8_氮雜雙環 [3.2.1]辛-6-醇（内接）； (lR，5R，6R)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lR)_ 2.2.2- 三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）曱基）_3_ 氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇； (lR，5R，6R)-8-(((2S)-4-(2-嗔吩基確醯基）-l-(4-((ls)_ 2.2.2- 三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）_3_ 氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇； (lS，5S，6S)-8-(((2S)-4-(2-嗟吩基續酿基）_i_(4_((ir)_ 2.2.2- 三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）曱基）_3_ 氧雜-8·•氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇； (lS，5S，6S)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基確醯基）小(4_((18)_ 2.2.2- 三氟-1-羥基-1_甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）_3_ 氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇； 8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-^(4-(2,2,2-三氟 羥基 _ 1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）__3_氧雜_8_氮雜雙環 [321]辛-6-醇（外掛）； (lS，5S’6R)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基 2.2.2- 三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）·2_哌嗪基）甲基 氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-酵； (lS，5S，6R)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基 2.2.2- 三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基>3· 氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇； 158287.doc •28· 201238941 (lR，5R，6S)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lR)- 2.2.2- 三氟-卜羥基-1-甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇； (lR，5R，6S)-8-(((2S)4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lS)- 2.2.2- 三氟-l-羥基·l-甲基乙基）苯基）_2_0底嗓基）甲基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇； 8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_i_(5_(2,2,2-三氟-l-羥基-卜（三氟曱基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2·1]辛-6-醇； (lS，5S，6S)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三 氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲 基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇； (lR，5R，6R)_8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-卜(5-(2,2,2-二氟-1-經基-1-(三I甲基）乙基）-2-0¾0¾基）-2-0底嗪基）甲 基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[321]辛-6-醇； 8_(((2S)-4-(苯基磺醯基）_1_(5-(2,2,2-三氟-1-羥基_1_(三 氟曱基）乙基）-2-,咬基）-2-派°秦基）甲基）-3 -氧雜_8_氮雜 雙環[3.2.1]辛-6-醇； 8-(((2S)-4-(l，3-噻唑 _2_基磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三良 i 經基-1-(三氟曱基）乙基）_2_嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）3 _ 雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇； U，l，3,3,3_六氟-2-(2-((2S)-2-(((3S)-3-曱基 _4 嗎啉基） 甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）·5-嘧咬美 丞X-丙 醇； 7 158287.doc • 29_ 201238941 3,3,3-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）甲基）_ 4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-l，2-丙二醇； (2S)-3,3,3-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3·甲基-4-嗎啉基） 甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1_哌嗪基）苯基分丨^—丙二醇； (211)-3,3’3-三氟-2-(4-((28)-2-(((38)-3-甲基-4-嗎啉基） 甲基）_4_(2_噻吩基磺醯基M-哌嗪基）苯基）-1，2-丙二醇； 1，1’1-三氟-2-(4-((2S)-2-(2-氧雜 _6_ 氮雜螺[3 3]庚 _6•基 甲基）-4-(2-嗟吩基續酿基）]_娘嗪基）苯基）1丙醇； 2 (4 ((2S) 2 ((lsl_二氧離子基_4·硫代嗎啉基)_ (2-°塞吩基伽W秦祕基丙醇； i’1’1-三氟·2例叫2_((3_曱基]山 代嗎啉基）甲基）·4_(2读ν # * 乳哪Τ丞4硫 丙醇； 塞％基％醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2- 2-(4-((2S)-2-((3_ 環丙基 η-二 基）甲基…2-嘆吩基⑽基）；* =子基I硫代嗎琳 氟-2-丙醇； $酿基底。秦基)苯基M，U-三 2-(4-(4-((5-胺基·2_ U，U，3,3-六敗_2_丙醇； 基）切嗪基）苯基）- 2-(2-((2S)-4-(Ca 7 嗪基）-5mMl二'3 \基）❹基）·2·甲基―1·派 2-(4-(4-((5-胺基 _2_噻 ua•三氣-2-丙醇；基 2-(4-(4-((6-胺基 _3_0比 uw#六氣_2_丙醇；基）s酿基M♦秦基）苯基）_ 158287.doc 201238941 2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）_2_曱基丨-哌 嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟_2-丙醇； 2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-"比嘴:基）績醯基）·2_曱基小旅 。秦基）·5-嘧啶基卜丨’^^^六氟^—丙醇； 11,1,3,3,3-六氟-2-(2-((2S)-2_ 甲基-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-2-丙醇； 2-(4-(4-((6-胺基- 3-0比咬基）績醯基）_ι_旅嗪基）苯基）_ 1，1，1 -三氣-2-丙醇； 2 (4-(4-((2-胺基-5-嘯咬基）績醯基）_1_。辰唤基）苯基）_ 1，1，1，3,3,3-六氟_2-丙醇； 2-(4-(4-((6-胺基-5-氟-3-"比啶基）磺醯基丨_哌嗪基）笨 基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 9-(((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）_卜(5_(2,2,2_三 氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）_2_嘧啶基）_2_哌嗪基）甲 基）·3-氧雜-9-氮雜雙環[33 ^壬。·醇（内接）； 9-(((2S)-4-((5-胺基 噻吩基）續醯基）_ι_(5_(2,2,2-三 爹£基1-(二氟j曱基）乙基）_2_啦咬基）_2_ 〇底嘻基）甲 基）-3-氧雜-9-氮雜雙環[33.。壬、酮； 9~(((2S)_4_((6-胺基-3-吼啶基）磺醢基）·1-(5-(2,2,2·三 氣丨-經基-1-(三氟曱基）乙基）_2_嘧咬基）_2_派嗓基）甲 基）-3-氧雜_9-氮雜雙環[3.31]壬_7_酵（内接）； (((2S) 4-((6 -胺基 _3_π比咬基）續酿基）-1-(5-(2，2,2 -二 免-1-經基-1-(三氟曱基）乙基）_2_嘧啶基）_2_哌嗪基）甲 基）-3-氧雜-9-氮雜雙環[331]壬_7_酮； 158287.doc -31- 201238941 8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-卜羥基-1-甲基乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲基）-3-氧雜-8-氛雜雙 環[3.2.1]辛-6-醇（内接）； (lR，5R，6R)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺酿基 2.2.2- 三氟-1-羥基-1·•曱基乙基）-2-嘧啶基）_2-0底。桊基）甲 基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_6_醇（内接）； (lR，5R，6R)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）d-(5-((lS)_ 2.2.2- 三氟-1-羥基-1-甲基乙基）_2_嘧啶基）-2-0底唤基）甲 基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇（内接）； (lS，5S，6S)-8-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）小(5-((lR)_ 2.2.2- 三氟-1-羥基-1-甲基乙基）_2_嘧啶基）-2-哌唤基）甲 基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇（内接）； (lS，5S，6S)-8_(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(5-((ls)-2,2,2·三氟-1-羥基-1-甲基乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲 基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-6-醇（内接）； 1，1，1-三氟-2-(2-((2S)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-2-丙醇； (2R)-1，1，1-三氟-2-(2-((2S)-2-(((3S)-3·甲基-4-嗎啉基） 曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）-5·嘧啶基）-2-丙 醇； (2S)-1，1，1-三氟-2-(2-((2S)-2-(((3S)-3·甲基-4-嗎啉基） 曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-2-丙 醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）甲基）- 158287.doc -32- 201238941 4-(1，3·噻唑_2_基磺醯基）_丨_哌嗪基）苯基丙醇； 2-(4-(4-((4-胺基苯基）磺醯基}1哌嗪基）苯基）_ ^^^。-六氟-之-丙醇； (4 (4-((4-胺基-3 -氟笨基）續醯基）_丨_派嗪基）苯基）_ 1’1’1，3,3,3-六氟_2-丙醇； 3·((4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1_(；三氟甲基）乙基）苯基）_ 1-0底嗪基）磺醯基）苯酚； 參 9 (((2S)-4-(2-«塞吩基磺醯基）小(4_(2,2,2-三1-1-羥基- 1曱基乙基）笨基）_2-哌嗪基）甲基）_3_氧雜_9氮雜雙環 [3.3.1] 壬_7_酮； 9-(((2S)-4-(2-e塞吩基續醯基）-i_(4-((ir)_2,2,2-三氟-1- 羥基甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-3-氧雜-9-氮雜雙 環[3.3.1]壬 _7•酮； 9-(((2S)-4-(2-嗟吩基項醯基）-l-(4-((is)-2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）_3_氧雜_9_氮雜雙 環[3.3.1]壬 酮； ^ 9-(((28)-4-(2-嗟吩基續醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-經基· 1-甲基乙基）笨基）-2·哌嗪基）曱基）-3-氧雜-9-氮雜雙環 [3.3.1] 壬-7-醇（内接）； (lR，5S)-7-甲基-9_(((2S)-4-(2_ 噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-卜甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-3-氧雜-9-氮雜雙環t3·3.1]壬_7_醇（内接）； 1，1 1-三氟-2-(4-((2 S )-2-(((1 R，5 S )-7-曱氧基-3-氧雜-9· 氮雜雙環[3·3.1]壬-9-基）曱基）-4-(2-嗟吩基續醯基）-1-σ底 158287.doc -33- 201238941 嗪基）笨基）-2-丙醇（内接）； ^1·三氟 _2-(4-((2S)-2-(((3R)-3-(羥基甲基）_4·嗎啉基） 曱基）·4·(2-噻吩基磺醯基）-1_哌嗪基）笨基）-2-丙醇； (2R)-1，1，1-三氟 _2_(4_((2S)_2_(((3R) 3 (羥基曱基）4·嗎 啉基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_卜哌嗪基）苯基）_2_丙 醇； (2S)-1，1，1_三氟 _2_(4_((2S)_2_(((3R) 3 (羥基曱基 嗎 啉基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_ι_哌嗪基）苯基）_2·丙 醇； 1，1，1-三氟-2_(4_((2S)_2_(((3S)_3_(羥基甲基）4 嗎啉基） 甲基）-4-(2·噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； (211)-1，1,1-二氟_2_(4_((23)-2-(((38)-3-(羥基甲基）_4_嗎 琳基）甲基）-4·(2-β塞吩基續醯基）_i_u底唤基）苯基）_2_丙 醇； (2S)-1,1,1-二氟 _2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-(經基曱基）_4 嗎 嚇·基）甲基）-4-(2 -嗟吩基續酿基）-1-派嘻基）苯美）_2•丙 醇； N-((4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟 羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-3_嗎啉基）曱基） 曱烷磺醯胺； N-(((3R)-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）小 2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）_3_ 嗎啉基）甲基）甲烷磺醯胺； N-(((3S)-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺酿基）小(4_((13)_ 158287.doc -34 - 201238941 2.2.2- 三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基）曱基）·3_ 嗎啉基）甲基）甲烷磺醯胺； N-(((3R)-4-(((2S)-4-(2- »塞吩基續醯基）-l-(4-((is)- 2.2.2- 三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2-哌嗓基）甲基）·3_ 嗎啉基）曱基）甲烷磺醯胺； N-(((3S)-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-((lR)_ 2.2.2- 三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）_3_ 嗎啉基）甲基）甲烷磺醯胺； (4-(((28)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基_ 1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-3-嗎啉基）乙酸酯； N，N-二曱基-2-(4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺酿基）-1-(4-(2,2,2-三氟_1_羥基_1_曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）_3_ 嗎啉基）乙醯胺； 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((3-(4-氟苯基）-4-嗎啉基）甲 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； (2R)-1，1，1-三氟 _2-(4-((2S)-2-(((3R)-3-(4-氟苯基）-4-嗎 啉基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）·2-丙 醇； (2S)-l，l，l-三氟 _2-(4_((2S)_2-(((3S)-3-(4-氟苯基）冬嗎 淋基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）丙 醇； (2R)-l，l，l-三氟-2-(4-((2S)-2-(((3S)-3-(4-氟苯基）_4_嗎 淋基）甲基）-4-(2-»塞吩基績酿基）-1-0底嗪基）苯基）_2_丙 醇； 158287.doc -35- 201238941 (2S)-1，1，1-三氣-2-(4-((2S)-2-(((3R)-3-(4-氣苯基）-4-嗎 啉基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_丨_哌嗪基）苯基）_2丙 醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-((2-呋喃基甲氧基）甲基）_4_(2_ 噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇； 1，1，1-二氟-2-(4-((2H)-2-(((3-甲基·3_ 氧雜環 丁烷基）甲 氧基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_丨_哌嗪基）苯基）_2丙 醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-((四氫呋喃基甲氧基）甲基）_ φ 4-(2-噻吩基磺醯基）-1_哌嗪基）苯基）_2_丙醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((l-甲基唑 _4·基）甲氧 基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_ι_哌嗪基）苯基）_2丙醇； (2R)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((l-曱基 _1H•咪唑 _4 基） 曱氧基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_N哌嗪基）苯基）2_丙 醇； (2S)-1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((l-甲基-1H_咪唑 _4 基） 甲氧基）曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_ι_派嗪基）笨基）_2丙隹 醇； 1’1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((四氫·2Η-哌喃-4-基胺基）甲 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基丙醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)_2-((甲基（（1_ 甲基·1H_ 咪唑·4 基） 甲基）胺基）曱基）-4-(2-°塞吩基續酿基）_ι_η底嘻基）苯美）2 丙醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-(順-六氫-5Η-呋喃并[2,3(：]吡 158287.doc -36· 201238941 咯-5-基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙 醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((3aR，6aS)-四氫-1H-呋喃并 [3,4-c] 比洛-5(3H)·基曱基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪 基）苯基）-2-丙醇； 2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）-2-(((3S)-3_ 甲 基-4-嗎琳基）甲基）_丨·哌嗪基）苯基）_1，1，1，3,3,3_六氟_2_丙 醇； 125 : 2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3- »比啶基）磺醯基）-2-(((3S)-3-甲基-4-嗎啉基）甲基）哌嗪基）笨基三 氟-2-丙醇； (28)-2-(4-((28)-4-((6-胺基-3-°比啶基）續醯基）-2-(((311)-3-甲基-4-嗎啉基）甲基哌嗪基）苯基）-三氟_2_丙 醇； (2R)-2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3-。比啶基）續醯基）-2_(((3R)- 3-曱基-4-嗎啉基）曱基）_!_哌嗪基）苯基三氟_2_丙 醇； 2-(4-((2S)-4-((6-胺基- 3-°比咬基）石黃醯基）-2-(四氫-2H_ 旅喃-4-基甲基）-1-哌嗪基）苯基^^，^，允弘六氟^-丙 醇； 2-(4-((2S)-4-((6 -胺基- 3-°比咬基）續醯基）-2-(四氫 _2H_ 0底喃-4-基甲基）·1-略嗪基）苯基）_ι，ι，ΐ-三氟_2_丙醇； (2R)-2_(4-((2S)-4-((6-胺基-3-n比啶基）磺醯基）-2-(四氫_ 2H-哌喃-4-基曱基）_丨_哌嗪基）苯基）_i，l，l-三氟_2_丙醇； 158287.doc -37- 201238941 (2S)-2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3-n 比咬基）項酿基、,， (四氫 2H-哌喃-4-基曱基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1-三氟_2· ▲-内醇； 2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）-2-(((3s) 3 基-4-嗎嚇基）甲基）-1-〇底唤基）-5-喊咬基）-! 1 ;， 氟-2-丙醇 ，，3,3,3-六 -曱 ••丙 2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-"比咬基）續醢基）-2、m3s) 3 基_4-嗎啉基）曱基）哌嗪基）-5_嘧啶基）-i，U _ > 〜氟-2 2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基阳—
    (四氧-2H 哌喃_4·基甲基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1，3,3 3 ^ 丙醇； ，、氟-2- 四氫-2H-3,3~ 六氟-2- 2_(2-((2S)-4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）-2 旅喃基曱基_哌嗪基）_5_嘧啶基 丙醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((28)-2-(((38)-3-曱基|嗎 甲基）-4、（2·噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-内醇； ) 2-(2-((2S)-M(5-胺基_2_噻吩基）磺醢基）_2-(四氣2只 哌喃_4_基甲基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氤 丙醇丨 '2~ 六氟-2-(2-((2S)-2-(四氫-2H-哌喃、4 甘 H•基曱 基）-4-(2-嗟吩基續醯基）_i_n底唤基）_5_喊咬基）_2_兩醇. 2_(2'((2S)-4-((5-胺基-2·噻吩基）磺醯基）-2-(四 _ λ .., 1 '2H- 〇底°南-4_基甲基Μ-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1,1,1-三氟、2、 158287.doc -38- 201238941 2-(4-((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醢基）-2-苯曱基ο· 哌嗪基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇； 2-(2-((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-2-曱基-ΐ_哌 嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1-三氟-2-丙醇； 2-(4-(4-((4_胺基-2-噻吩基）磺酿基）-1-略嗪基）苯基）_ 1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2- (4-((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-2-甲基-1-哌 嗪基）苯基）-1,1,1-三氟-2-丙醇； 9-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基_ 1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-9-氮雜雙環[3.3.1]壬· 3-酮； 9-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醢基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-醇（内接）； 3- 氟-9-(((2S)-l-(4-(l，2,2,2-四氟-1-甲基乙基）苯基）-4-(2 -售吩基績酿基）-2·派嘻基）曱基）-9 -氮雜雙環[3.3.1]壬 烷（外掛）； 2-(4-((2S)-2-((3-乙基-4-嗎啉基）曱基）-4-(2-噻吩基磺 醯基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1-三氟-2_丙醇； l-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-l-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-娘唤基）甲基）-4-n底咬酿| ; (3S)-l-(((2S)-4-(2·噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）-3·哌啶醇； 1，1,1，3,3,3-六氟-2-(2-((28)-2-曱基-4-(1，3-噻唑-2-基磺 158287.doc -39- 201238941 醯基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）_2_内醇； 2-(2-((2S)-4-((2-胺基 基）確醢基）_2_ 甲基 _ 1- 哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1，3,3,3_#自 /、軋-2-丙醇； 1，1，1 -二氟-2-(4-((2S)-2-(2-(3-氣雜 λ ^ V氣雜％ 丁烷基胺基）丙 基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_ι_哌嗪基）苯基）_2丙醇. 2- (4-((2S)-4-((5-胺基_2_嗟吩基）續酿基）2曱基小哌 唤基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 4-(2_(4_(2_嗟吩基確醯基）小娘嗪基）_5似2·三氟小 經基-1-(三氟甲基）乙基）苯基）_3_丁炔^醇 4-(2-(4-(2-嗟吩基續醯基）_ι_n辰咮其 桑基）-%(2,2,2-三氟-1- 經基-1-(二氟曱基）乙基）苯基）_3_ 丁炔_2_醇. 3- (2_(4_(2_嚷吩基績醢基）小娘d秦基）㈣，三氟小 經基-1-(二敗曱基）乙基）苯基）_2_丙炔醇· 1’1，1，3,3,3-六敦-2-(3-(3-曱氧基丙小炔基）_4(4十塞吩_ 2- 基增醯基）*»底嗓-1-基）苯基）丙_2_醇； 1-(2-(4-(2-嘍吩基磺醯基哌嗪基 丞）3_(2,2,2-三氟·卜 經基-1-(二氟甲基）乙基）苯基）_1_戊炔醇. 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(3-(3-甲氧基·〖_戊换 乂炔-1·基）-4-(4-(2 噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）·2_丙醇； 4- 曱基-1-(2-(4-(2-噻吩基磺醯基）_κ哌嗪基广5 三氟-1-羥基-ι-(三氟曱基）乙基）苯基）_κ戊炔_3醇j，2’2_ 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(3-(3·甲氧基-4·曱基 巧块-1 ·基、 4-(4-(2-噻吩基磺醯基）_丨_哌嗪基）苯基）_2•丙醇. (3-(2-(4-(2_噻吩基續醯基）_ι-哌嗪基）_5 一 ，，2~三氟-1_ 158287.doc -40- 201238941 羥基-1-(二氟曱基）乙基）苯基）-2-丙炔基）胺基曱酸第 三丁酯； 2-(3-(3-胺基·1-丙炔-1-基）-4-(4·(2·噻吩基磺醯基^^哌 。秦基）本基）-1，1，1，3,3,3 -六敗-2-丙醇； N-(3-(2-(4-(2-°塞吩基績醢基）-ΐ-派嗓基）_5_(2,2,2_三氟· 1-經基-1-(二乳曱基）乙基）苯基）-2-丙炔-1_基）曱烧續醯 胺； 2-(4’-((6-胺基-3-°比咬基）續醯基）-4-聯苯基）_1，1，1_三 氣-2-丙醇， 1- (2-(4-(苯基磺醯基）-1-哌啶基）_5_(2,2,2_三氟_ι_羥基_ 1-(三氟曱基）乙基）苯基）-1-戊炔-3·醇； 1，1，1，3,3,3-六氟_2-(3-(3-甲氧基戊-1-炔基）_4-(4-(苯基 磺醯基）哌啶-1-基）苯基）-2-丙醇； 2- (4-(4-(6-胺基噠嗪-3-基磺醯基）哌嗪-1-基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(4-(4-(2-胺基苯基績酿基）u底嗓-1-基）苯基）-1，1，1，3，3，3 -六氣-2 -丙醉； 2-(4-(4-(2,6-二胺基》比啶-3-基磺醯基）哌嗪_1_基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氣-2-丙醇； (S)-2-(2-(4-(2·胺基苯基磺醯基）-2-甲基哌嗪-1-基）嘧 啶-5-基）-1，1，1,3,3,3-六氟-2-丙醇； (2-(4-((2S)-4-((2 -胺基苯基）續酿基曱基-1-痕嗓基） 苯基）-1，1，1，3,3,3·六氣-2-丙醇； 2-(4-(4-(4-邊°塞吩-3 -基績酿基）旅唤-1-基）本基）_ 158287.doc -41- 201238941 1，1，1，3,3,3-六氣-2-丙醇； 2-(4-((S)-2-((lh-咪唑小基以 I、 基）-4-(噻吩-2-基磺醯基） 哌嗪-1-基）苯基）-1，1，1·三氟-2-丙醇； 2-(4-((S)-2-((5H-«比咯并[2,3_bl叫太 c * b]比嗪-5-基）甲基）_4_(噻 吩-2-基績醯基）旅嗓-1-基）苯基1 _ 广M，l-三氟-2-丙醇； 2-(4(⑻-2·(,料并[2叫㈣U)甲基）仲塞 吩-2-基續醯基）略嗓-1-基）苯基）、丨1 1 一氣 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-(3-甲备甘_^ Τ氣基苯曱基）_4_(噻吩_2_ 基確酿基）派嘻-1-基）苯基）_2-内醇. 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-(2-甲毎甘# ^ Τ氣基苯甲基）-4-(噻吩-2- 基磺醯基）哌嗪_1_基）苯基）-2-两醇； 1，1’1，3,3,3-六氟-2-(4-(2_(4_¥氧基苯曱基）_4_(嗓吩·2- 基磧酿基）旅唤-1_基）苯基）-2-丙醇； 3- ((1-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-經基丙_2_基）苯基）_4-(嚷 吩-2-基確酿基）娘喚-2-基）甲基）苯紛； 4- ((1-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基）苯基）-4_(噻 吩-2-基續醯基）旅唤-2-基）甲基）苯紛； 2-((1-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2,-羥基丙-2-基）苯基）-4-(噻 吩-2-基項醢基）娘喚-2-基）曱基）苯酴； 4·(((25)-4-(2-噻吩磺醯基）4-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）笨基）-2-哌嗪基）甲基）-2-哌嗪酮； 3,3-二甲基-4-(((25)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-. 三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2·哌嗪基）曱基）-2-哌嗪 酮； 158287.doc 42· 201238941 3-(l-曱基乙基）-4-(((2<S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟μ-羥基-i—曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）曱基）-2-痕嗓酮； (3S-3-曱基 _4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-(2,2,2-三氟-l-羥基-l·曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-2-哌嗪 酮； 5-甲基-4-(((2<S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）_2-哌嗪基）曱基）-2-哌嗪酮； ， / 4-(((5)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-卜（5-(2,2,2-三氟- l-羥基-l-(三氟曱基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）曱基）-3-(1 -甲基乙基）-2 -娘嘻嗣； (3R)-4-(((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基_丨_(三氟曱基）乙基）_2_嘧啶基）-2-哌嗪 基）甲基）-3-(1-曱基乙基）-2 -旅°秦嗣； (3S)-4-(((2S)-4-((5-胺基-2- °塞吩基）續酿基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基-丨―（三氟甲基）乙基）_2_嘧啶基）-2-哌嗪 I 基）甲基）-3-(1-曱基乙基）-2-旅嘻酮； 3-(1-甲基乙基）-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺酿基）-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基·丨_(三氟曱基）乙基）_2_嘧啶基）-2-哌嗪 基）甲基）-2 -痕嗓_ ; 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-((苯基硫基）曱基）-4-(2-噻吩基 磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-((苯基磺醯基）甲基）-4-(2-噻吩 基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇； 158287.doc -43· 201238941 (2S) 1，1，1_ 二氣 _2_(4-((2R)_2_((笨基磺醯基）甲基）_4_(2_ 噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2_丙醇； (2R)-1，1，1-三氟-2-(4_((2R)_2_((苯基磺醯基）甲基）_4_ (2-噻吩基磺醯基）_丨_哌嗪基）苯基）丙醇； 1，1，1-三氣-2-(4-((2R)-2-(((3_ 氟笨基）硫基）甲基）_4_(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）笨基）_2_丙醇； 1，1，1-二氟-2-(4-((2R)_2-(((3-說苯基）續醯基）甲基）_4_ (2-噻吩基磺醯基哌嗪基）苯基丙醇； 1，1，1-三氣-2-(4-((211)-2-(((34 笨基）亞磺醯基）甲基）_ ， 4-(2-噻吩基磺醯基）_卜哌嗪基）苯基）_2_丙醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((4-氟苯基）硫基）曱基）·4_(2_ 噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）笨基）_2_丙醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2R)-2-(((4-氟苯基）硫基）甲基）_4_(2_ 噻吩基磺醯基）_1·哌嗪基）苯基）_2_丙醇； 1，1，1-二氟-2-(4-((2R)-2-(((4-氟苯基）亞磺醯基）曱基）_ 4-(2-噻吩基磺醢基分丨-哌嗪基）苯基）_2_丙醇； N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基2_三氟_丨_羥基-鲁 1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）_3·η比啶續醯胺； 1^-(((28)-4-(2-噻吩基磺醯基）_1_(4_(2,2,2-三氟-1-羥基_ 甲基乙基）苯基）-2-旅嗪基）曱基）苯石黃醯胺； 2-(4-((2S)-2-((雙（1-甲基乙基）胺基）甲基）_4_(2_0塞吩基 續醢基）-1-哌嗪基）苯基三氟_2_丙醇； N-(l-甲基乙基）-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）_1·(4-(2,2,2-三氟_1-羥基-1_曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）曱基）曱 • 44 - 158287.doc 201238941 燒績醯胺； N-(l-甲基乙基）-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_1(4 (2’2’2-二氣^1·經基-1-曱基乙基）笨基）_2_旅嘻基）甲基）乙 醯胺； N-(l-曱基乙基）-N-(((2R)-4-(2-嗔吩基續酿基）_ι_(4 (2’2’2-二敗_1_經基_1_曱基乙基）苯基）_2_〇底嗓基）甲基）笨 磺醯胺；
    N-(l-曱基乙基）-N-(((2R)-4-(2-嘍吩基磺醯基）^(4-(2,2’2-二氟_1_經基_1_曱基乙基）苯基）_2_。底1>秦基）曱基）_3_ °比咬續酿胺； 2-(4-((2S)-2-((環丙基胺基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）_ 1-哌嗪基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇； N-環丙基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三 氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）曱烷磺醯 胺； N-(2-曱基丙基）-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基哌嗪基）曱基）甲 烷磺醯胺； N-(環丙基甲基）-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）甲 烷磺醯胺； 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((苯基胺基）曱基）-4-(2-噻吩基 磺醯基）-卜哌嗪基）苯基）-2-丙醇； N-苯基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）卜(4-(2,2,2-三 158287.doc •45· 201238941 氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）甲烷磺醯 胺； 2-(4-((2S)-2-((二-3 -氧雜環丁烧基胺基）甲基）_4_(2_«>塞 吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_1，1，1_三氟_2_丙醇； 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-2-((3-氧雜環丁烷基胺基）甲基）_ 4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）_2-丙醇； N-3-氧雜環丁烷基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）_ι·(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）曱 烷磺醯胺； N-甲基-N-(((2S)-4-(2-d塞吩基磺醯基）-i_(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）曱烷項醯胺； N，N-二曱基甲基乙基）_n，-(((2R)-4-(2-噻吩基磺 酿基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-經基_1-甲基乙基）苯基）_2_派唤 基）甲基）磺醯胺； 2-甲基-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）_l_(4-(2,2,2-三氟-l-經基-l-曱基乙基）苯基）-2-派°秦基）曱基）-l-丙炫橫醯 胺； 2-曱基-N-苯基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2_哌嗪基）甲基）-卜 丙烷磺醯胺； N-環丁基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三 敗-l-經基-1-甲基乙基）苯基）-2-派。秦基）曱基）曱统續醢 胺； N-環丁基-N-(((2R)-4-(2-售吩基續醯基）-1-(4-(2,2,2-三 158287.doc •46· 201238941 氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）_2-哌嗪基）甲基）-3-°比啶磺醯 胺； 2,2,2-三氟-N-(2-甲基丙基）_N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯 基）_1_(4-(2,2,2-三氟-1-羥基_1_甲基乙基）苯基）_2-哌嗪 基）甲基）乙烷磺醯胺； Ν,Ν-二曱基-N'-(2-甲基丙基）_n，-(((2R)-4-(2-噻吩基磺 醯基）-1-(4_(2,2,2-三氟-1-羥基_丨-曱基乙基）苯基）_2-哌嗪 基）曱基）磺醯胺；
    N-((3-甲基-3-氧雜環丁烷基）甲基）_n-(((2S)-4-(2-噻吩 基磺醯基）-l-(4-(2,2,2-三氟·l-羥基-l-甲基乙基）苯基）_2-哌嗪基）甲基）甲烷磺醯胺； N·甲基-N-(((2S)-4-(2-噻吩基確酿基）_i_(4_(2,2,2-三氟· 1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-π底嗪基）曱基）_3_β比啶石黃醯 胺； N-(環丁基甲基）-N-(((2S)-4-(2- °塞吩基磺醯基）_ι_(4· (2,2,2-三氟-1-經基-1-曱基乙基）笨基）_2_b辰嗪基）甲基）甲 烷磺醯胺； 1，1，1-二 I -2-(4-((2R)-2-(((2-敗苯基）硫基）曱基）_4_(2_ °塞吩基績酿基）-1-旅嗓基）苯基）-2-丙醇； N-苯曱基-N-(((2S )-4-(2-0塞吩基續酿基）_i_(4_(2,2,2_ 三 氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）甲烷磺醯 胺； N-p-1·比啶基甲基）-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基^-(各 P，2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）哌嗪基）甲基）甲 158287.doc •47· 201238941 烷磺醯胺； N-(l-苯基乙基:)-Ν-(((2ΙΙ)-4-(2-噻吩基磺醯基）_κ(4 (2，2,2-三氟-1-經基-1-曱基乙基）苯基）-2-旅唤基）甲基）甲 烷磺醯胺； 2-甲基-N-3-吡啶基-N-(((2R)-4-(2_噻吩基磺醯基 (2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）^ 丙烧績酿胺； N-苯基-N-(((2S)_4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三 1-羥基-1-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）乙酿胺； 2-(4-((2S)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-2-(((3s)_3 甲 基-4·嗎啉基）甲基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氧_2_丙 醇； 3,3-二曱基-4-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(5_(2,2,2_ 三氟-1-幾基-1-(三氣甲基）乙基）-2-嘴咬基）-2-。底嗪基）甲 基）-2-哌嗪酮； (S)-4_((4-((5-胺基噻吩-2-基）磺醯基）-1-(5-(1,i，l53,3,3_ 六氟-2-羥基丙-2-基）嘧啶-2-基）哌嗪-2-基）曱基），3,3-二甲 基派嗓-2-酮； 5,5-二甲基-1-(((28)-4-(2-〇塞吩基續酿基）-1-(4-(2,2 2_ 三氣-1-經基-1-甲基乙基）苯基）-2-派嗪基）曱基）-2,4-咪η坐 啶二酮； 1^-(((28)-4-((5-胺基-2-1>塞吩基）橫醢基）-1-(5-(2,2,2-三 氟-1-經基-1-(三氟1曱基）乙基）-2-喊咬基）-2-派。秦基）甲 基）-η-(2-曱基丙基）曱烧續醯胺； 158287.doc -48- 201238941 >1-(((23)-4-((6-胺基-3-吼啶基）磺醯基）-1-(5_(2,2,2-三 氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）_2_嘧啶基）-2-哌嗪基）曱 基）-N-(2-曱基丙基）曱烧績醯胺； 义（（（28)-4-((2-胺基-3-吼啶基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三 氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）_2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲 基）-N-(2-曱基丙基）曱烷磺醯胺；
    N-(((2R)-4-((5 -胺基-2-嘆吩基）橫醢基）-l-(5-(2,2,2-二· 氟-l-羥基-l-(三氟曱基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌β秦基）甲 基）-N-(l-曱基乙基）曱烷磺醯胺； N-(((2R)-4-((6-胺基-3-"比啶基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三 氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲 基）-N-(l-曱基乙基）曱烧績酿胺； N-(((2R)-4-((5-胺基-2-噻吩基）磺醯基）-1-(5-(2,2,2-三 氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲 基）-N-苯基曱烧續酿胺； N-(((2R)-4-((6 -胺基-3- °比 σ定基）項酿基）_1_(5-(2,2,2 -二 氟-1-羥基-1-(三氟甲基）乙基）-2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲 基）-N-苯基曱烷磺醯胺； 4- (((2S)-4-((6-胺基-3-°比啶基）磺醯基 ^ΜΜ2,2,2·三 氟-1-羥基-1-(三氟f基）乙基）_2-嘧啶基）-2-哌嗪基）甲 基）-3,3-二甲基-2-哌嗪酮； 5- (((28)-4-(2-°塞吩基磧醯基）-1_(4_(2,2,2-三氟_1_經基_ 1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）_5,7-二氮雜螺[3·4]辛-6,8·二晒； 158287.doc -49- 201238941 N-(((2S)-4-(噻吩-2-基磺醯基）_i-(4-(l，l，l-三氟 _2_羥基 丙-2-基）苯基）哌嗪-2·•基）甲基）丙烷-2-磺醯胺； N-(((2S)_4-(2_噻吩基磺醯基）小(4-(2,2,2-三氟-卜經基_ 1-曱基乙基）苯基）-2-旅嗪基）甲基）-2-丁烷磺醯胺； 1，1，1-三氟-2-(2-(2-(丙-1-炔-1-基）-4-(噻吩-2-基磺醯 基）哌嗪-1-基）嘧啶-5-基）丙-2-醇； 2-(2-(4-((6 -胺基-3- D比咬基）續酿基）-2-(1-丙快-1-基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1,1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(2-((2R)-4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）-2-(1-丙炔-1-基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇；或 2-(2-((2S)-4-((6 -胺基-3-0比咬基）增酿基）-2-(1-丙快 基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇。 31. —種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自： 2-(4-(4-((6-胺基- 3-°比σ定基）續醢基）-2-(1-丙炔_1_基）_1 哌嗪基）苯基）-1，1，1,3,3,3_六氟-2-丙醇； 2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3-。比啶基）磺醯基）-2-(1-丙炔 基）-1-哌嗪基）苯基）-1,1,1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(4-((2R)-4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）-2-(1-丙炔·卜 基）-1 -派嗓基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 5,5-二甲基-3-(1-甲基乙基）-1-(((28)-4-(2-嗟吩基續酿 基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-曱基乙基）苯基）_2_哌嗓 基）甲基）-2,4-咪唑啶二酮； 2-(4-(4-((6-胺基-3-"比啶基）磺醯基丙炔-1-基 哌嗪基）苯基）-l，l，l-三氟-2-丙醇； 158287.doc • 50- 201238941 (2S)-2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3-°比啶基）磺醯基）-2-(1-丙 炔-1-基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1_三氟_2_丙醇； (2S)-2-(4-((2R)-4-((6-胺基-3·°比 β定基）續醯基）-2-(1-丙 炔-1-基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-2-(4-((2S)-4-((6-胺基-3-°比啶基）磺醯基）-2-(1_ 丙 炔基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，卜三氟-2-丙醇； (2R)-2-(4-((2R)-4-((6-胺基-3-°比啶基）磺醯基）-2-(1-丙 炔-1-基）_1·哌嗪基）苯基）-1,1,1-三氟-2-丙酵； 2-(2-(4-((6-胺基-3-»比咬基）續醯基）-2_(2_經基丙基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(2-(4_((6-胺基-3-0比咬基）續醯基）-2_(2Η3)-1-丙炔-1-基-1·哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(2-(4-((6-胺基-3-°比咬基）橫酿基）_2_(環丙基乙炔基）-卜哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1,3,3,3-六氟-2-丙醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(4-((2S)-4-(苯基磺醯基）-2-(1 _丙炔_ 1-基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 2-(4-(4-((5-胺基-1，3,4-噻二唑-2-基）磺醯基）-2-(1-丙 炔-1-基）-1-哌嗪基）苯基）-1,1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(4-(4-((5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基）磺醯基）-2-(卜丙 炔-1-基）-1-哌嗪基）苯基）-1,1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(4-(4-((6-胺基-5-氟-3-"比啶基）磺醢基）-2-(1 -丙炔-卜 基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(2-(4-((6-胺基-3-吨啶基）磺醯基）-2-(1-丙炔-1-基）_卜 哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1-三氟-2-丙醇； 158287.doc -51- 201238941 (2S)-2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-。比啶基）磺醯基）-2-(1-丙 炔-1-基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-l，l，l-三氟-2-丙醇； (2R)-2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-"比啶基）磺醯基）-2-(1-丙 炔-1-基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1,1-三氟-2-丙醇； (2S)-2-(2-((2R)-4-((6-胺基-3-» 比啶基）磺醯基）-2-(1-丙 炔-1-基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1-三氟-2-丙醇； (2R)-2-(2-((2R)-4-((6-胺基-3-°比啶基）磺醯基）-2-(1-丙 炔-1-基）-1-哌嗪基）-5-嘧啶基）-1，1，1-三氟-2-丙醇； N-(l-苯基乙基）-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）甲 烷磺醯胺； 2-曱基-N-3-°比啶基-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-1-丙烷磺醯胺； 4-氟-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-l-(4-(2,2,2·三氟-l-羥基-l-曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）苯磺醯胺； N-(4-氟苯基）-N-(((2R)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）甲 烷磺醯胺； N-(4-氟苯基）-N-(((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1·曱基乙基）苯基）-2-哌嗪基）曱基）乙 醯胺； 1，1,1，3,3,3-六氟-2-(4-(2-((2-甲氧基-3-n 比啶基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 158287.doc •52· 201238941 1，1，1,3,3,3-六氟-2-(4-(2-((6-甲氧基-2-0 比啶基）甲基）-4-(2-噻吩基磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 4-((4-(2-噻吩基磺醯基）-1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三 氟曱基）乙基）苯基）-2-哌嗪基）甲基）-2(1Η)-α比啶酮； 2-(4-(4-((4-胺基-3-11比啶基）磺醯基）-1_哌嗪基）苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(4-(4-((2,4-二胺基苯基）磺醯基）-1-哌嗪基）苯基）-1，1,1，3,3,3-六氟-2-丙醇；
    1，1，1，3,3,3-六氟-2-(3-(1-丙快-1-基）-4-(4-(2-嗟吩基續 醯基）-1-哌嗪基）苯基）-2-丙醇； 1，1，1，3,3,3-六氟-2-(2-(4-(苯基磺醯基）苯基）-5-嘧啶 基）-2-丙醇； 2-(2-(4-((6-胺基-3 -°比唆基）續醯基）苯基）·5_喊咬基）-1，1,1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(2_(4-((6_胺基比β定基）續醯基）苯基）_5_痛啶基）_ 1，1，1-三氟-2-丙醇； 2-(6-(4-((6-胺基-3-吼啶基）磺醯基）苯基）_3_吡啶基）_ 1，1,1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 2-(2-(6-((6-胺基-3-吼啶基）磺醯基）_3_吡啶基）_5_嘧啶 基）-1，1，1，3,3,3 -六氟-2-丙醇； 2-(2-(4-((6-胺基-3-«比咬基）續基）_2_曱基苯基）_5喊 °定基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇； 1，1，1,3，3，3-六氟-2-(2-(2-( 1 -丙炒甘、λ , 研基）-4-(2-噻吩基磺 醯基）-1-0底嗓基）-5-嘧咬基）-2-丙醇； 158287.doc •53· 201238941 1，1，1-三氟-2-(4-((2S)-4-(2-噻吩基磺醯基）-2-((3-(三氟 曱基）-1-哌嗪基）甲基）_i_哌嗪基）苯基）_2丙醇； 2-(2-((2S)-4-((6-胺基-3-吡啶基）磺醯基）_2_(3_ 氧雜 _8_ 氮雜雙％ [3.2.1]辛-8-基甲,基）-哌嗪基）_5_嘧啶基）_ 1,1,1,3,3,3·六氟^2-丙醇； ⑻-5_ 甲基·4_((⑻_4_(，0今 _2-基續酿基）-l-(4-((S)_ 1，1，1-三氟-2-羥基丙_2-i)笨基）哌嗪_2_基）甲基）嗎啉_3_ 酮；或 4-(4-((211)-4-((6-胺基硌-吡啶基）磺醯基）_2 ((笨基磺醯 基）曱基）-1-略。秦基）苯基）]，！山3,3,3_六氣_2_丙醇^,.. 32_ —種如請求項1至31中任—項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽的用途，其係用，製造供治療第2型糖尿病、 高血糖症、葡萄糖_受括異m素抗性、視網膜 病、腎病、神經病、白内障、青光眼、候群或多囊 卵巢症候群之藥劑。 33. 如請求項32之用途，其中，該治療係針對第2型糖尿病。 34. —種醫藥組合物，其包含如請求項丨至31中任一項之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽’以及醫藥學上可接受之 賦形劑。 1582S7.doc -50 201238941 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Y HO CF
    3
    0 S——R3
    158287.doc
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013123444A1 (en) * 2012-02-17 2013-08-22 Amgen Inc. Sulfonyl compounds that interact with glucokinase regulatory protein
WO2013173382A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-21 Amgen Inc. Benzothiophene sulfonamides and other compounds that interact with glucokinase regulatory protein
WO2014035872A1 (en) * 2012-08-27 2014-03-06 Amgen Inc. Tricyclic alkynes that interact with glucokinase regulatory protein
JP6102637B2 (ja) * 2013-08-22 2017-03-29 Jsr株式会社 芳香族ジハライド化合物、重合体、重合体組成物及び成形体
CN108912020B (zh) * 2018-06-05 2021-05-28 上海博志研新药物技术有限公司 奥当卡替及其中间体的制备方法
US20240124400A1 (en) * 2019-10-11 2024-04-18 Duke University Lpxh targeting compounds, compositions thereof, and methods of making and using the same
CN114349711B (zh) * 2022-02-28 2023-08-15 四川依维欣医药科技有限公司 一种（R）-1-Boc-3-羟甲基哌嗪的合成方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9821199D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7459540B1 (en) 1999-09-07 2008-12-02 Amgen Inc. Fibroblast growth factor-like polypeptides
NZ605429A (en) 2002-09-06 2014-08-29 Amgen Inc Therapeutic human anti-il-1r1 monoclonal antibody
JP4870562B2 (ja) * 2003-09-12 2012-02-08 メルク セローノ ソシエテ アノニム 糖尿病の治療のためのスルホンアミド誘導体
FR2874011B1 (fr) 2004-08-03 2007-06-15 Sanofi Synthelabo Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0505084D0 (en) 2005-03-11 2005-04-20 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2009506988A (ja) 2005-08-19 2009-02-19 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ガンマセクレターゼの架橋ｎ−環状スルホンアミド阻害剤
WO2007070506A2 (en) * 2005-12-14 2007-06-21 Amgen Inc. Diaza heterocyclic sulfonamide derivatives and their uses
WO2007111921A1 (en) * 2006-03-23 2007-10-04 Amgen Inc. 1-phenylsulfonyl-diaza heterocyclic amide compounds and their uses as modulators of hydroxsteroid dehydrogenases
US8173645B2 (en) * 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
UA101166C2 (ru) 2007-09-21 2013-03-11 Аррей Биофарма Инк. Производные пиридин-2-иламино-1,2,4-тиадиазола как активаторы глюкокиназы для лечения сахарного диабета
JPWO2009096198A1 (ja) * 2008-02-01 2011-05-26 一般社団法人ファルマＩｐ 新規ビアリール誘導体
JOP20190083A1 (ar) 2008-06-04 2017-06-16 Amgen Inc بولي ببتيدات اندماجية طافرة لـfgf21 واستخداماتها
FR2935380B1 (fr) 2008-08-29 2010-09-10 Galderma Res & Dev Nouveaux composes hexafluoro-2-biphenyl-isopropanol, modulateurs des recepteurs de type lxrs, leur procede de preparation et leur application comme medicaments en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetique.
MY148558A (en) 2008-09-11 2013-04-30 Amgen Inc Spiro-tetracyclic ring compounds as betasecretase modulators and methods of use
MX341149B (es) 2008-10-10 2016-08-09 Amgen Inc Mutantes fgf21 y uso de los mismos.

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