JP6827621B2 - Suv39h2を阻害するための二環式化合物およびその使用 - Google Patents
Suv39h2を阻害するための二環式化合物およびその使用 Download PDFInfo
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Description
(1)式(I)によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩
R1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、アルキルおよびアルコキシは、A1から選択される1つまたは複数の置換基で置換することができ;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC3〜C10シクロアルコキシからなる群から選択され、アルキルおよびアルコキシは、A2から選択される1つまたは複数の置換基で置換することができ;
R3は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、およびC1〜C6アルキルスルホニルからなる群から独立に選択され;
nは、0〜3から選択される整数であり;
X1は、N、またはCR4であり;
X2は、N、またはCR6であり;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から選択され;
R5およびR6は、水素原子、ハロゲン原子、およびYからなる群から独立に選択され、R5およびR6の少なくとも一方は、Yであり;
Yは、ヒドロキシ、A3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、A3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、−NR11R12、−CONR13R14、Rcから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rdから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Reから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル、Rfから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、および−OR15からなる群から独立に選択され;
R11は、水素原子、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、Rbから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rbから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Rbから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、Rbから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C3〜C10シクロアルキル)カルボニル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C6〜C10アリール)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(5〜10員のヘテロアリール)カルボニル、アミノカルボニル、(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、およびジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニルからなる群から選択され;
R12は、水素原子、およびRaから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R13は、水素原子、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、およびRgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R14は、水素原子、およびRaから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R15は、Rcから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rdから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Reから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい4〜12員のヘテロシクリル、およびRfから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択され;
A1は、ハロゲン原子およびシアノからなる群から独立に選択され;
A2は、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C3〜C10シクロアルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から独立に選択され;
A3は、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C3〜C10シクロアルキルスルホニル、C3〜C10シクロアルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から独立に選択され;
Raは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、シアノ、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、カルボキシ、(C1〜C6アルコキシ)カルボニルアミノ、(C1〜C6アルキル)カルボニルアミノ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、C3〜C10シクロアルキルスルホニルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)ホスホノ、C7〜C14アラルキル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、およびRgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい4〜12員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され;
Rbは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基(substitutents)で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、シアノ、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、カルボキシ、−NR21R22、−CONR23R24、ジ(C1〜C6アルキル)ホスホノ、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、およびRgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され;
Rc、ReおよびRfは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−NR21R22、−CONR23R24、−N=CH−R25、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C6〜C10アリール)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C3〜C10シクロアルキル)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル、アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい[(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル]C1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい[ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル]C1〜C6アルキル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキルスルホニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルスルホニル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C6〜C10アリール)スルホニル、C7〜C14アラルキルスルホニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル)スルホニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールカルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、C1〜C6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル、ジ(C1〜C6アルキル)ホスホノ、およびオキソからなる群から独立に選択され;
Rdは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−NR21R22、−CONR23R24、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C6〜C10アリール)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C3〜C10シクロアルキル)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル、アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい[(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル]C1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい[ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル]C1〜C6アルキル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキルスルホニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルスルホニル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C6〜C10アリール)スルホニル、C7〜C14アラルキルスルホニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル)スルホニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、C1〜C6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル、およびジ(C1〜C6アルキル)ホスホノからなる群から独立に選択され;
Rgは、ニトロ、ヒドロキシ、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、1つまたは複数のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルアミノ、1つまたは複数のヒドロキシ基で置換されていてもよいジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C3〜C10シクロアルキルアミノ、(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C3〜C10シクロアルキルスルホニル、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC7〜C14アラルキル、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、およびオキソからなる群から独立に選択され;
Rhは、ニトロ、ヒドロキシ、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい(subsituted)C1〜C6アルキル、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルカルボニル、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、(C1〜C6アルコキシ)カルボニルアミノ、N−(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−N−(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、C3〜C8シクロアルキルスルホニル、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC7〜C14アラルキル、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル、およびRiから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
Riは、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン原子およびヒドロキシから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、フェニルおよびヒドロキシから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルカルボニル、フェニルおよびヒドロキシから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C3〜C8シクロアルキルスルホニル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、C3〜C8シクロアルキルスルホニルアミノ、ならびにオキソからなる群から独立に選択され;
R21は、水素原子、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい4〜12員のヘテロシクリル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C3〜C10シクロアルキル)カルボニル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C6〜C10アリール)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(5〜10員のヘテロアリール)カルボニル、アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキルスルホニル、C7〜C14アラルキルスルホニル、C3〜C10シクロアルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜C6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル、およびジ(C1〜C6アルキル)ホスホノからなる群から選択され;
R22は、水素原子、およびRaから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R23は、水素原子、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい[(C1〜C6アルキル)アミノ]C1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい[ジ(C1〜C6アルキル)アミノ]C1〜C6アルキル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、およびRgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R24は、水素原子、およびRaから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R25は、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、Rcから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rdから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Reから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい4〜12員のヘテロシクリル、およびRfから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択され;
R7は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から選択され;
R8は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から選択され;
ヘテロシルクリル(heterocylclyl)またはヘテロアリールに含まれる硫黄原子は、酸化されてSOまたはSO2となり得る]。
[式中、
R1は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、アルキルおよびアルコキシは、A1から選択される1つまたは複数の置換基で置換することができ;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびC3〜C10シクロアルコキシからなる群から選択され、アルキルおよびアルコキシは、A2から選択される1つまたは複数の置換基で置換することができ;
R3は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、およびC1〜C6アルキルスルホニルからなる群から独立に選択され;
nは、0〜3から選択される整数であり;
X1は、N、またはCR4であり;
X2は、N、またはCR6であり;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から選択され;
R5およびR6は、水素原子、ハロゲン原子、およびYからなる群から独立に選択され、R5およびR6の少なくとも一方は、Yであり;
Yは、ヒドロキシ、A3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、A3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、−NR11R12、−CONR13R14、Rcから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rdから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Reから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル、Rfから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、および−OR15からなる群から独立に選択され;
R11は、水素原子、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、Rbから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rbから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Rbから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、Rbから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C3〜C10シクロアルキル)カルボニル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C6〜C10アリール)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(5〜10員のヘテロアリール)カルボニル、アミノカルボニル、(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、およびジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニルからなる群から選択され;
R12は、水素原子、およびRaから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R13は、水素原子、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、およびRgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R14は、水素原子、およびRaから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群から選択され;;
R15は、Rcから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rdから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Reから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル、およびRfから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択され;
A1は、ハロゲン原子およびシアノからなる群から独立に選択され;
A2は、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C3〜C10シクロアルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から独立に選択され;
A3は、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C3〜C10シクロアルキルスルホニル、C3〜C10シクロアルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から独立に選択され;
Raは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、シアノ、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、カルボキシ、(C1〜C6アルコキシ)カルボニルアミノ、(C1〜C6アルキル)カルボニルアミノ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、C3〜C10シクロアルキルスルホニルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)ホスホノ、C7〜C14アラルキル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、およびRgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され;
Rbは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、シアノ、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、カルボキシ、−NR21R22、−CONR23R24、ジ(C1〜C6アルキル)ホスホノ、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、およびRgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され;;
Rc、ReおよびRfは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−NR21R22、−CONR23R24、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C6〜C10アリール)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C3〜C10シクロアルキル)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル、アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい[(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル]C1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい[ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル]C1〜C6アルキル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキルスルホニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルスルホニル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C6〜C10アリール)スルホニル、C7〜C14アラルキルスルホニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル)スルホニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、C1〜C6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル、ジ(C1〜C6アルキル)ホスホノ、およびオキソからなる群から独立に選択され;
Rdは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−NR21R22、−CONR23R24、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C6〜C10アリール)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C3〜C10シクロアルキル)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル、アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい[(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル]C1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい[ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル]C1〜C6アルキル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキルスルホニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルスルホニル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C6〜C10アリール)スルホニル、C7〜C14アラルキルスルホニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル)スルホニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、C1〜C6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル、およびジ(C1〜C6アルキル)ホスホノからなる群から独立に選択され;
Rgは、ニトロ、ヒドロキシ、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C3〜C10シクロアルキルスルホニル、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC7〜C14アラルキル、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、およびオキソからなる群から独立に選択され;
Rhは、ニトロ、ヒドロキシ、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルカルボニル、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C3〜C8シクロアルキルスルホニル、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC7〜C14アラルキル、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル、およびRiから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
Riは、ニトロ、ヒドロキシ、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルカルボニル、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、およびC3〜C8シクロアルキルスルホニルからなる群から独立に選択され;
R21は、水素原子、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C3〜C10シクロアルキル)カルボニル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C6〜C10アリール)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(5〜10員のヘテロアリール)カルボニル、アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキルスルホニル、C7〜C14アラルキルスルホニル、C3〜C10シクロアルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜C6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル、およびジ(C1〜C6アルキル)ホスホノからなる群から選択され;
R22は、水素原子、およびRaから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R23は、水素原子、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい[(C1〜C6アルキル)アミノ]C1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい[ジ(C1〜C6アルキル)アミノ]C1〜C6アルキル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、およびRgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R24は、水素原子、およびRaから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R7は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から選択され;
R8は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から選択され;
ヘテロシルクリルまたはヘテロアリールに含まれる硫黄原子は、酸化されてSOまたはSO2となり得る]。
(6)R7およびR8が、水素原子である、(1)から(5)のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(8)R2が、メトキシである、(1)から(7)のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(10)Yが、−NR11R12、Rcから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rdから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Reから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル、およびRfから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される、(1)から(9)のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Reから選択される1つまたは複数の置換基で置換されるピペラジン−1−イル;
Reから選択される1つまたは複数の置換基で置換されるピロリジン−1−イル;
Reから選択される1つまたは複数の置換基で置換される1,4−ジアゼパン−1−イル;
8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルアミノ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル部分は、Rbから選択される1つまたは複数の置換基で置換される];
ピペリジン−4−イルアミノ[ピペリジン−4−イル部分は、Rbから選択される1つまたは複数の置換基で置換される];および
シクロヘキシルアミノ[シクロヘキシル部分は、Rbから選択される1つまたは複数の置換基で置換される]からなる群から選択される、(1)から(10)のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールで4位において置換されるピペラジン−1−イル;
Raから選択される置換基で置換されるメチルで4位において置換される1,4−ジアゼパン−1−イル;
−NHR21基[式中、R21は、Raから選択される置換基で置換されるメチルである]で3位において置換されるピロリジン−1−イル;
8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルアミノ[8−アザシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル部分は、Raから選択される置換基で置換されるメチルで8位において置換される]、
ピペリジン−4−イルアミノ[ピペリジン−4−イル部分は、Raから選択される置換基で置換されるメチルで1位において置換される]、および
シクロヘキシルアミノ[シクロヘキシル部分は、−NHR21基(式中、R21は、Raから選択される置換基で置換されるメチルである)で4位において置換される]からなる群から選択される、(1)から(11)のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Reから選択される1つまたは複数の置換基で置換されるピペラジン−1−イル、
Reから選択される1つまたは複数の置換基で置換されるピロリジン−1−イル、および
シクロヘキシルアミノ[シクロヘキシル部分は、Rbから選択される1つまたは複数の置換基で置換される]からなる群から選択される、(1)から(12)のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールで4位において置換されるピペラジン−1−イル;
−NHR21基[式中、R21は、Raから選択される置換基で置換されるメチルである]で3位において置換されるピロリジン−1−イル;および
シクロヘキシルアミノ[シクロヘキシル部分は、5〜10員のヘテロアリールアミノ(ヘテロアリール部分は、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換することができる)で4位において置換される]からなる群から選択される、(1)から(13)のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン;
N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリミジン;
tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート;
1−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−アミン;
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N,N−ジメチル−ピペラジン−1−スルホンアミド;
N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エタンスルホンアミド;
N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン;
7−(4−(N,N−ジメチルアミノスルホニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
ジメチル(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)ホスホネート;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(シクロペンチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート;
2−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−7−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
2−(5−クロロ−2−エチル−4−メトキシフェニル)−7−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン
(S)−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1−メチルピロリジン−2−カルボキサミド
tert−ブチル(2−((2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンズアミド)エチル)アミノ)エチル)カルバメート;
N−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル)アニリン;
(S)−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2−(ジメチルアミノ)−3−メチルブタンアミド;
N−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)フェニル)−2−(メチルアミノ)アセトアミド;
(S)−2−アミノ−1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)フェニル)プロパン−1−オン;
tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン;
メチル(4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−trans−アミノ)シクロヘキシル)カルバメート;
trans−N−(4−((4−ベンジルピペラジン−1−イル)メチル)シクロヘキシル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミントリフルオロアセテート;
4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−((1−(チオフェン−2−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−フェニルピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン;
2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル;
4−(4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン;
2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン;
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(ピリジン−2−イル)−trans−シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−((1−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)スルホニル)−ピペリジン−4−イル)オキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−trans−N−(4−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)シクロヘキシル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン;
tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
N1−ベンジル−N4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−trans−シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリジン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
6−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル;
4−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)モルホリン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン;
4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルピリミジン−2−アミン;
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミン;
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−アミン;
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ピロリジン−3−アミン;
(S)−N−ベンジル−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−アミン;
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−3−アミン;
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−3−アミン;
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(4−ニトロベンジル)ピロリジン−3−アミン;
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(4−メチルベンジル)ピロリジン−3−アミン;
および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、(1)に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル;
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリジン−4−イルメチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(4−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−アミン;
1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)−N−メチルピロリジン−3−アミン;
4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−アミン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−(1−((5−ニトロチオフェン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−((1R,3r,5S)−8−(ピリジン−4−イルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン;
tert−ブチル4−((((1s,4s)−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、(1)に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(18)がんの治療または予防における使用のための、(17)に記載の医薬組成物。
(20)有効量の(1)から(16)のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、SUV39H2の過剰発現が関与する疾患を治療するまたは予防するための方法。
(22)SUV39H2の過剰発現が関与する疾患の治療または予防における使用のための医薬品の製造における、(1)から(16)のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
用語「C3〜C10シクロアルキル」とは、3から10個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基、および2つ以上の飽和単環式炭化水素が、2つ以上の炭素原子を共有する場合に形成される、4から10個の炭素原子を有する架橋された環式炭化水素基を指す。用語「C3〜C10シクロアルキル」はまた、芳香族もしくは非芳香族炭素環と縮合して二環式基を形成するシクロアルキル基を包含する。特に、「C3〜C10シクロアルキル」の例には、飽和単環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルなど、ならびに架橋された環式炭化水素基、例えば、アダマンチルなどが含まれるが、それだけには限らない。
投与の形態は、例えば、錠剤および注射である。
化合物(I)または薬学的に許容されるその塩の用量、および用量数は、投与の形態、患者の年齢および体重、治療しようとする症状の性質または重症度、およびそのようなものに応じて異なるが、普通は、経口投与について、成人の場合0.01mgから1000mg、好ましくは、0.05mgから100mgの範囲であり、1日1回から数回投与される。非経口投与、例えば、静脈内投与の場合では、0.001mgから1000mg、または好ましくは、0.01mgから100mgが、1日1回から数回成人に投与される。しかしながら、これらの用量および用量数は、上記の様々な条件に応じて変わる。
さらに、以下に示される実施例において、別段の指定がない限り、定義された基が、生成方法の条件下で変更になる場合または本方法を実施するのに不適な場合、目的の化合物は、有機合成化学において一般に用いられる保護基を導入するおよび除去するための方法を用いることにより生成することができる(例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W.Greene、John Wiley & Sons Inc.、1999年)。さらに、反応プロセスの順序、例えば、置換基の導入などを、必要に応じて、変えることができる。
他に記載しない限り、試薬および溶媒は市販品を使用した。プロトン核磁気共鳴スペクトルは、300MHzでのBruker AVANCE 300分光計および400MHzでのBruker AVANCE 400分光計で得られた。テトラメチルシランをプロトンスペクトルの内部標準として使用した。薄層クロマトグラフィーをMerck TLCシリカゲル60F254プレートを用いて行った。TLCプレートの視覚化は、UV光(254nm)を用いて行った。質量分析スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化および大気圧化学イオン化を用いて島津LCMS−2010EV分光計で得られた。HPLC分析は方法1から方法9を用いて行った。
HPLC方法1
カラム: SunFire C18(4.6×150mm、5.0μm)
カラム温度: 周囲温度
検出: UV@254nm
サンプル希釈液: アセトニトリル
移動相A: 水(0.05%TFA含有)
移動相B: アセトニトリル(0.05%TFA含有)
カラム: XTerra MS(4.6×150mm、5.0μm)
カラム温度: 周囲温度
検出: UV@254nm
サンプル希釈液: アセトニトリル
移動相A: 水(0.05%TFA含有)
移動相B: アセトニトリル(0.05%TFA含有)
カラム: Luna C18(2)(4.6×250mm、5.0μm)
カラム温度: 周囲温度
検出: UV@254nm
サンプル希釈液: アセトニトリル
移動相A: 水(0.05%TFA含有)
移動相B: アセトニトリル(0.05%TFA含有)
カラム: Alltima C18(4.6×250mm、5.0μm)
カラム温度: 周囲温度
検出: UV@254nm
サンプル希釈液: アセトニトリル
移動相A: 水(0.05%TFA含有)
移動相B: アセトニトリル(0.05%TFA含有)
カラム: XTerra RP(4.6×150mm、5.0μm)
カラム温度: 周囲温度
検出: UV@254nm
サンプル希釈液: アセトニトリル
移動相A: 水(0.05%TFA含有)
移動相B: アセトニトリル(0.05%TFA含有)
カラム: Eclipse XDB C18(4.6×150mm、5.0μm)
カラム温度: 周囲温度
検出: UV@220nm
サンプル希釈液: アセトニトリル:H2O(50:50)
移動相A: 水(0.05%TFA含有)
移動相B: アセトニトリル(0.05%TFA含有)
カラム: Eclipse XDB C18(4.6×150mm、5.0μm)
カラム温度: 周囲温度
検出: UV@230nm
サンプル希釈液: アセトニトリル:H2O(50:50)
移動相A: 水(0.05%TFA含有)
移動相B: アセトニトリル(0.05%TFA含有)
カラム: Symmetry C18(2)(4.6×250mm、5.0μm)
カラム温度: 周囲温度
検出: UV@254nm
サンプル希釈液: アセトニトリル
移動相A: 水(0.05%TFA含有)
移動相B: アセトニトリル(0.05%TFA含有)
カラム: Eclipse XDB C18(4.6×150mm、5.0μm)
カラム温度: 周囲温度
検出: UV@254nm
サンプル希釈液: アセトニトリル:H2O(50:50)
移動相A: 水(0.05%TFA含有)
移動相B: アセトニトリル(0.05%TFA含有)
1−(2,4−ジメトキシフェニル)エタノン1(2.00g、0.11mmol)のクロロホルム(30mL)中溶液を0℃に冷却し、SO2Cl2(1.50g、0.11mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間および室温で1時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム(100mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液(2×30mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン2(1.33g、56%)を白色固体として得た。
2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン3の調製;
1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン2(1.33g、6.2mmol)のCH2Cl2/MeOH(20mL/15mL)中溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド(TBATB、3.0g、6.2mmol)を加えた。反応混合物をメタノールで希釈し、0℃に冷却し、0℃で30分間撹拌した。沈殿物を濾取し、冷メタノールで洗浄して、所望の2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン3(836mg、46%)を白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン臭化水素酸塩5aの調製(実施例4);
2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン3(70mg、0.24mmol)および4−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−アミン4a(39mg、0.24mmol)のアセトン(3mL)中溶液を、75℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾取し、アセトンで洗浄し、減圧乾固して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン臭化水素酸塩5a(45mg、43%)をピンク色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン臭化水素酸塩5bの調製(実施例6);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン臭化水素酸塩5aと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン臭化水素酸塩5bを調製し、灰白色固体として得た(40mg、41%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N,N−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン臭化水素酸塩5cの調製(実施例22);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン臭化水素酸塩5aと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N,N−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン臭化水素酸塩5cを調製し、白色固体として得た(収率64%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン臭化水素酸塩5dの調製(実施例76);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン臭化水素酸塩5aと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン臭化水素酸塩5dを調製し、白色固体として得た(収率10%)。
tert−ブチル(2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エチル)カルバメート5eの調製;
2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン3(221mg、0.754mmol)、重炭酸ナトリウム(90.4mg、1.07mmol)、tert−ブチル(2−(1−(2−アミノピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)エチル)カルバメート4e(230mg、0.718mmol)のDMF(5mL)中溶液を、90℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧乾固した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、95:5CHCl3/メタノール)により精製して、tert−ブチル(2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エチル)カルバメート5e(100mg、33%)を緑色固体として得た。
2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エタンアミン塩酸塩5fの調製(実施例72);
tert−ブチル(2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エチル)カルバメート5e(70mg)のジオキサン中4M HCl(3mL)中溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、黄色残留物を濾取し、固体をエーテルで洗浄し、減圧乾固して、2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エタンアミン塩酸塩5f(50mg、61%)を黄色固体として得た。
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)モルホリン臭化水素酸塩5gの調製(実施例12);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン5aと同様の方法で化合物4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)モルホリン臭化水素酸塩5gを調製し、白色固体として得た(58mg、収率44%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン臭化水素酸塩5hの調製(実施例25);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン5aと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン臭化水素酸塩5hを調製し、白色固体として得た(35mg、収率41%)。
(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)メタノール5iの調製(実施例41);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン5aと同様の方法で化合物(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)メタノール5iを調製した。得られた塩をアンモニア水溶液で塩基性化し、水で洗浄し、濾過し、乾燥した。生成物を白色固体として得た(58mg、収率8%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−(2−モルホリノエチル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−アミン5jの調製(実施例70);
tert−ブチル(2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エチル)カルバメート5eと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−(2−モルホリノエチル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−アミン5jを調製し、白色固体として得た(9mg、収率7%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン5kの調製(実施例64);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン5aと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン5kを調製した。得られた塩をアンモニア水溶液で塩基性化し、水で洗浄し、濾過し、乾燥した。生成物を白色固体として得た(60mg、収率42%)。
2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール塩酸塩5lの調製(実施例43);
2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン3(138mg、0.45mmol)および4−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−アミン4l(100mg、0.45mmol)のアセトン(5mL)中溶液を、75℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾取し、ジオキサン中HClで処理し、減圧乾固して、2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール塩酸塩5l(55mg、収率48%)を黄色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−オール5mの調製(実施例20);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン5kと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−オール5mを調製し、黄色固体として得た(収率11%)。
tert−ブチル(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)カルバメート5nの調製(実施例28);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン5aと同様の方法で化合物tert−ブチル(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)カルバメート5nを調製し、白色固体として得た(80mg、収率49%)。
2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタンアミン塩酸塩5oの調製(実施例29);
2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エタンアミン塩酸塩5fと同様の方法で化合物2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタンアミン塩酸塩5oを調製し、白色固体として得た(22mg、収率50%)。
tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート5pの調製;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン5aと同様の方法で化合物tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート5pを調製し、白色固体として得た(35mg、収率14%)。
1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−アミン塩酸塩5qの調製(実施例30);
2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エタンアミン塩酸塩5fと同様の方法で化合物1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−アミン塩酸塩5qを調製し、白色固体として得た(10mg、収率52%)。
tert−ブチル(2−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)(メチル)アミノ)エチル)カルバメート5rの調製(実施例48);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン5aと同様の方法で化合物tert−ブチル(2−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)(メチル)アミノ)エチル)カルバメート5rを調製し、白色固体として得た(35mg、収率14%)。
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N1−メチルエタン−1,2−ジアミン塩酸塩5sの調製(実施例54);
2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エタンアミン塩酸塩5fと同様の方法で化合物N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N1−メチルエタン−1,2−ジアミン塩酸塩5sを調製し、白色固体として得た(20mg、収率51%)。
1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−オール5tの調製(実施例231);
tert−ブチル(2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エチル)カルバメート5eと同様の方法で化合物1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−オール5tを調製し、白色固体として得た(206mg、収率71%)。
1−(2,4−ジメトキシフェニル)エタノン1(2.00g、11.0mmol)および臭素(543μL、10.5mmol)のクロロホルム(30mL)中溶液を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM)により精製して、所望の化合物1−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン6(2.07g、72%)を灰白色固体として得た。
2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン9aの調製(実施例1);
2−ブロモ−1−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン7(124mg、0.367mmol)および4−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−アミン8(60mg、0.367mmol)のアセトン(4mL)中溶液を、75℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾取し、固体をアセトンで洗浄した。固体をアンモニア水溶液(10mL)に懸濁し、2時間撹拌した。遊離塩基を濾取し、固体を水で洗浄し、減圧乾固して、2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン9a(51mg、35%)を灰白色固体として得た。
2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン臭化水素酸塩9bの調製(実施例11);
2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン9aと同様の方法で化合物2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン臭化水素酸塩9bを調製し、灰白色固体として得た(収率44%)。
1−(2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−オール9cの調製(実施例7);
2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン9aと同様の方法で化合物1−(2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−オール9cを調製し、非晶性灰白色固体として得た(収率89%)。
2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン3(2.50g、8.49mmol)、tert−ブチル4−(2−アミノピリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート10(2.26g、8.09mmol)およびNaHCO3(1.36g、16.18mmol)のDMF(5mL)中混合物を、90℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧乾固した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4%MeOH/DCM)により精製して、tert−ブチル4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート11(2.3g、60%)を薄黄色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン12の調製(実施例17);
tert−ブチル4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート11(50mg、0.12mmol)のジオキサン中4.0M HCl(3mL)中溶液を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をジオキサンで洗浄し、減圧乾固して、化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン12のHCl塩(38mg、48%)を茶褐色固体として得た。塩を13の合成用に中和した。化合物をアンモニア水溶液10mLに懸濁し、水で希釈し、クロロホルム(2×20mL)を用いることにより抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン12(38mg、48%)を灰白色固体として得た。
スルホンアミド2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)−ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aの調製(実施例169);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン12(60mg、0.16mmol)およびDIPEA(42μL、0.32mmol)のジクロロメタン(1mL)中溶液に、メタンスルホニルクロリド(28μL、0.242mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、アンモニア水溶液に懸濁し、2時間撹拌した。沈殿物を濾取した。固体を水で洗浄し、減圧乾固し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1MeOH/DCM)により精製して、所望のスルホンアミド2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13a(43%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13bの調製(実施例172);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13bを調製し、灰白色固体として得た(収率37%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(プロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ−[1,2−a]ピリジン13cの調製(実施例170);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(プロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13cを調製し、灰白色固体として得た(収率28%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン13dの調製(実施例178);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン13dを調製し、灰白色固体として得た(収率39%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13eの調製(実施例103);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン12(75mg、0.20mmol)のピリジン(1.5mL)中溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド(61μL、0.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM)により精製して、所望のスルホンアミド2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13e(60mg、収率63%)を灰白色固体として得た。
4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−N,N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド13fの調製(実施例171);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で化合物4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−N,N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド13fを調製し、灰白色固体として得た(収率30%)。
化合物7−[4−(ベンジルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン13gの調製(実施例179);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で化合物7−[4−(ベンジルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン13gを調製し、灰白色固体として得た(収率44%)。
メチル4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート13hの調製(実施例99);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で化合物メチル4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート13hを調製し、灰白色固体として得た(70mg、収率81%)。
エチル4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート13iの調製(実施例107);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で化合物エチル4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート13iを調製し、緑黄色固体として得た(収率73%)。
ジメチル{4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペラジン−1−イル}ホスホネート13jの調製(実施例203);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン12(100mg、0.30mmol)、トリエチルアミン(130μL、0.90mmol)およびジメチルクロロホスフェート(42μL、0.33mmol)のDCM(2mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、NH4OH溶液(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/メタノール)により精製して、ジメチル{4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペラジン−1−イル}ホスホネート13j(40mg、31%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル4−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート13kの調製(実施例136);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン12(200mg、0.50mmol)、tert−ブチル4−(2−ブロモエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(160mg、0.53mmol)および炭酸カリウム(140mg、1.00mmol)のアセトニトリル(4mL)中混合物を、3時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸留した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/MeOH)により精製して、tert−ブチル4−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート13k(130mg、42%)を淡黄色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン13lの調製(実施例142);
tert−ブチル4−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート13k(120mg)のジオキサン中4M HCl(5mL)中溶液を、室温で4時間撹拌した。溶媒を除去し、黄色残留物をアンモニア水溶液で中和した。沈殿物を濾取し、固体を水で洗浄し、減圧乾固して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン13l(90mg、91%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン13mの調製(実施例105);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン12(75mg、0.20mmol)、1−ブロモ−2−メトキシエタン(21μL、0.53mmol)およびナトリウムtertブトキシド(48mg、0.50mmol)のt−ブタノール(3mL)中混合物を、4時間加熱還流した。反応混合物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/MeOH)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン13m(46mg、51%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン13nの調製(実施例104);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン13mと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン13nを調製し、灰白色固体として得た(47mg、収率56%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン13oの調製(実施例96);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン13mと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン13nを調製し、薄黄色固体として得た(60mg、収率66%)。
2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−ピペラジン−1−イル)アセトニトリル13pの調製(実施例95);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン13mと同様の方法で化合物2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)アセトニトリル13pを調製し、薄黄色固体として得た(30mg、収率37%)。
3−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル13qの調製(実施例108);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン12(75mg、0.50mmol)およびアクリロニトリル(21μL、0.40mmol)のメタノール(5mL)中混合物を、室温で8時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を希薄アンモニア水溶液で洗浄して、3−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル13q(65mg、76%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン13rの調製(実施例100);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン13mと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン13rを調製し、灰白色固体として得た(45mg、収率52%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン13sの調製(実施例239);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン12(100mg、0.30mmol)、tert−ブチル4−(2−ブロモエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(59mg、0.40mmol)および炭酸セシウム(200mg、0.60mmol)のアセトニトリル(2mL)中混合物を、16時間加熱還流した。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/MeOH)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン13s(50mg、42%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン13tの調製(実施例135);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン12(100mg、0.30mmol)、1−(2−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(92mg、0.50mmol)および炭酸カリウム(120mg、0.9mmol)のアセトニトリル(4mL)中混合物を、3時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/MeOH)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン13t(80mg、62%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン13uの調製(実施例143);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン13tと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン13uを調製し、灰白色固体として得た(80mg、収率63%)。
(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−ピペラジン−1−イル)(シクロペンチル)メタノン13vの調製(実施例241);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン12(75mg、0.20mmol)、シクロペンタンカルボニルクロリド(32mg、0.24mmol)およびトリエチルアミン(60mg、0.6mmol)のDCM(1.5mL)中混合物を、0℃で1時間、続いて室温で2時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/MeOH)により精製して、(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)(シクロペンチル)メタノン13v(50mg、53%)を黄色固体として得た。
(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)(シクロプロピル)メタノン13wの調製(実施例238);
(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)(シクロペンチル)メタノン13vと同様の方法で化合物(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)(シクロプロピル)メタノン13wを調製し、灰白色固体として得た(46mg、収率39%)。
2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン13xの調製(実施例88);
2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタンアミン塩酸塩5o(100mg、0.24mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(121mg、1.92mmol)、ホルムアルデヒド(37%)(0.1mL)および酢酸(110μL、1.92mmol)のメタノール(1.5mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を得た。固体をクロロホルムで洗浄し、アンモニア水溶液に懸濁した。沈殿物を濾取し、水で洗浄して、2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン13x(51mg、53%)を灰白色固体として得た。
エチル3−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)プロパノエート13yの調製(実施例132);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン13tと同様の方法で化合物エチル3−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)プロパノエート13yを調製し、灰白色固体として得た(150mg、収率40%)。
3−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−ピペラジン−1−イル)プロパン酸13zの調製(実施例133);
エチル3−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)プロパノエート13y(80mg、0.17mmol)、水酸化リチウム(14mg、0.34mmol)および水(1.6mL)のTHF(1.6mL)中混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を希薄HClで(pH6.0)に中和した。得られた沈殿物を濾過し、固体を水で洗浄した。固体を乾燥して、3−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸13z(60mg、80%)を灰白色固体として得た。
メチル4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−ピペラジン−1−イル)ブタノエート13aaの調製(実施例237);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン12(50mg、0.13mmol)、メチル4−ブロモブタノエート(29mg、0.16mmol)および炭酸セシウム(87mg、0.26mmol)のDMF(3mL)中混合物を、80℃に3時間加熱した。反応混合物をアンモニア溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/MeOH)により精製して、メチル4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ブタノエート13aa(14mg、40%)を淡黄色固体として得た。
4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−ピペラジン−1−イル)ブタン酸13abの調製(実施例240);
3−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸13zと同様の方法で化合物エチル4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−ピペラジン−1−イル)ブタン酸13abを調製し、灰白色固体として得た(29mg、収率55%)。
3−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)プロパンアミド13acの調製(実施例137);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン12(100mg、0.30mmol)のアセトニトリル(2mL)中溶液に、K2CO3(80mg、0.60mmol)および3−ブロモプロピオンアミド(60mg、0.40mmol)を加えた。反応混合物を3時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をCH2Cl2(2×25ml)で抽出し、水で洗浄した。合わせた有機物をブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、3−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)プロパンアミド13ac(50mg、収率42%)を灰白色固体として得た。
メチル3−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)プロパンアミド13adの調製(実施例158);
3−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸13z(60mg、0.13mmol)、N1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(12mg、0.14mmol)、TBTU(50mg、0.16mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50μL、0.40mmol)のDMF(1mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/MeOH)により精製して、3−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)プロパンアミド13ad(15mg、22%)を淡黄色固体として得た。
ジエチル(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)ホスホネート13aeの調製(実施例202);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン12(100mg、0.30mmol)、炭酸セシウム(300mg、0.90mmol)およびジエチル(2−クロロエチル)ホスホネート(88μL、0.33mmol)のDCM(2mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、NH4OH溶液(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/メタノール)により精製して、ジエチル(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)ホスホネート13ae(30mg、21%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン13afの調製(実施例106);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン12(75mg、0.20mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(12.5mg、0.20mmol)およびパラホルムアルデヒド(9mg)のメタノール(3mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/メタノール)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン13af(22mg、28%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル−4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート11と同様の方法で化合物tert−ブチル{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピロリジン−3−イル)カルバメート}15を調製し、白色固体として得た(収率27%)。
1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピロリジン−3−アミン16の調製(実施例33);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン12と同様の方法で化合物1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピロリジン−3−アミン16を調製し、緑色固体として得た(収率85%)。
N−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピロリジン−3−イル}シクロプロパンスルホンアミド17aの調製(実施例63);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で化合物N−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピロリジン−3−イル}シクロプロパンスルホンアミド17を調製し、灰白色固体として得た(収率18%)。
N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)メタンスルホンアミド17bの調製(実施例40);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で化合物N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)メタンスルホンアミド17bを調製し、薄緑色固体として得た(収率20%)。
N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)アセトアミド17cの調製(実施例37);
1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピロリジン−3−アミン16(50mg、0.13mmol)、塩化アセチル(8.6μL、0.12mmol)およびトリエチルアミン(37μL、0.6mmol)のDCM(1.5mL)中混合物を、0℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/MeOH)により精製して、N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)アセトアミド17c(28mg、59%)を緑色固体として得た。
1−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル)尿素17dの調製(実施例38);
フェニル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート(65mg、0.17mmol)およびエタノール中アンモニア(10mL、2.0M)のエタノール(1.5mL)中混合物を、80℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を分取TLC(9:1DCM/MeOH)により精製して、1−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)尿素17d(20mg、40%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル((2S)−5−アミノ−1−((1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ−[1,2−a]−ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−1,5−ジオキソペンタン−2−イル)カルバメート17eの調製(実施例39);
1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−ピロリジン−3−アミン16(100mg、0.27mmol)、(S)−5−アミノ−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−オキソペンタン酸(132mg、0.54mmol)、HATU(305mg、0.80mmol)およびDIPEA(280μL、1.60mmol)のDCM(10mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/MeOH)により精製して、tert−ブチル((2S)−5−アミノ−1−((1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−1,5−ジオキソペンタン−2−イル)カルバメート17e(80mg、50%)を薄緑色固体として得た。
3−アミノ−N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)プロパンアミド17fの調製(実施例50);
tert−ブチル(3−((1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−3−オキソプロピル)カルバメート(75mg、0.16mmol)のジオキサン中4.0M HCl(3mL)中溶液を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧乾固して、3−アミノ−N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)プロパンアミドを得た。塩酸塩をアンモニア水溶液10mLに懸濁し、室温で1時間撹拌し、クロロホルム(2×20mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、3−アミノ−N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)プロパンアミド17f(50mg、82%)を灰白色固体として得た。
1−(2−アミノエチル)−3−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)尿素17gの調製(実施例62);
3−アミノ−N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)プロパンアミド17fと同様の方法で化合物1−(2−アミノエチル)−3−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)尿素17gを調製し、茶褐色固体として得た(10mg、収率24%);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.26 (d, J = 6.8, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.48 (d, J = 6.8, 1H), 6.35-6.18 (m, 2H), 5.84 (br s, 1H), 4.26 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.12-2.94 (m, 4H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H); ESI MS m/z 459 [M + H]+.
2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン3(200mg、0.681mmol)およびtert−ブチル(1−(2−アミノピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート(198mg、0.681mmol)のアセトン(5mL)中溶液を、75℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾取し、アセトンで洗浄した。沈殿物をアンモニア水溶液(10mL)に懸濁し、2時間撹拌した。固体を濾過し、最少量のメタノールに再度懸濁し、濃縮し、減圧乾固して、tert−ブチル{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}カルバメート18(155mg、47%)を緑青色固体として得た。
1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−アミン19の調製(実施例15);
tert−ブチル{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}カルバメート18(50mg、0.103mmol)のメタノール中1M HCl(3mL)中溶液を、55℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル(2×2mL)で摩砕し、減圧乾固して、1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−アミン塩酸塩19(35mg、74%)を灰白色固体として得た。塩をアンモニア水溶液10mLに懸濁し、室温で1時間撹拌し、反応混合物をクロロホルム(2×20mL)で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−アミン19を合計収率65%で得た。
N−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}シクロプロパンスルホンアミド20aの調製(実施例126);
1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−アミン19(50mg、0.13mmol)およびトリエチルアミン(72μL、0.52mmol)のジクロロメタン(3mL)中溶液に、シクロプロピルスルホニルクロリド(36mg、0.26mmol)を入れた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。16時間後、反応混合物を濃縮し、アンモニア水溶液に懸濁し、2時間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧乾固し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM)により精製して、N−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}シクロプロパンスルホンアミド20a(20mg、収率31%)を緑色固体として得た。
N−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}メタンスルホンアミド20bの調製(実施例128);
N−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}シクロプロパンスルホンアミド20aと同様の方法でN−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}メタンスルホンアミド20bを調製し、灰白色固体として得た(収率58%)。
N−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}エタンスルホンアミド20cの調製(実施例173);
N−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}シクロプロパンスルホンアミド20aと同様の方法でN−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}エタンスルホンアミド20cを調製し、緑色固体として得た(収率45%)。
N−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}プロパン−1−スルホンアミド20dの調製(実施例174);
N−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}シクロプロパンスルホンアミド20aと同様の方法でN−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}プロパン−1−スルホンアミド20dを調製し、緑色固体として得た(収率22%)。
N−[1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−1−スルホンアミド20eの調製(実施例185);
N−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}シクロプロパンスルホンアミド20aと同様の方法でN−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}−2−メチルプロパン−1−スルホンアミド20eを調製し、黄緑色固体として得た(収率61%)。
N−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}N,N−ジメチルスルホンアミド20fの調製(実施例181);
N−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}シクロプロパンスルホンアミド20aと同様の方法でN−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}N,N−ジメチルスルホンアミド20fを調製し、緑色固体として得た(収率44%)。
N−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}−1−フェニルメタンスルホンアミド20gの調製(実施例175);
N−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}シクロプロパンスルホンアミド20aと同様の方法でN−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}−1−フェニルメタンスルホンアミド20gを調製し、緑色固体として得た(収率11%)。
N−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド20hの調製(実施例176);
N−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}シクロプロパンスルホンアミド20aと同様の方法でN−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド20hを調製し、緑色固体として得た(収率25%)。
N−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}アセトアミド20iの調製(実施例124);
N−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}シクロプロパンスルホンアミド20aと同様の方法でN−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}アセトアミド20iを調製し、灰白色固体として得た(収率72%)。
1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−N−ペンチルピペリジン−4−アミン20jの調製(実施例129);
1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−アミン19(50mg、0.129mmol)およびバレルアルデヒド(11mg、0.129mmol)のメタノール(3mL)中溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(16mg、0.258mmol)を入れた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水酸化アンモニウム(10mL)で希釈し、クロロホルム(2×10mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM)により精製して、1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−N−ペンチルピペリジン−4−アミン20j(23mg、収率39%)を黄茶褐色固体として得た。
2−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}イソチアゾリジン1,1−ジオキシド20kの調製(実施例182);
1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−ピペリジン−4−アミン19(50mg、0.13mmol)およびトリエチルアミン(54μL、0.39mmol)のジクロロメタン(3mL)中溶液に、3−クロロプロパン−1−スルホニルクロリド(23mg、0.13mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をアンモニア水溶液に懸濁し、2時間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧乾固して、粗製の残留物55mgを得た。粗製の残留物のDMF(3mL)中溶液に窒素雰囲気下NaH(7.5mg、0.31mmol)を入れた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を冷水(10mL)でクエンチし、クロロホルム(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM)により精製して、所望の2−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}イソチアゾリジン1,1−ジオキシド20k(28mg、収率55%)を黄色固体として得た。
1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N,N−ジメチルピペリジン−4−アミン20lの調製(実施例92);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン13afと同様の方法で化合物1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N,N−ジメチルピペリジン−4−アミン20lを調製し、白色固体として得た(収率12%)。
メチル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート20mの調製(実施例122);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で化合物メチル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート20mを調製し、灰白色固体として得た(収率59%)。
N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)ピバルアミド20nの調製(実施例123);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で化合物N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)ピバルアミド20nを調製し、灰白色固体として得た(収率45%)。
ジメチル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)ホスホルアミデート20oの調製(実施例198);
ジエチル(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)ホスホネート13aeと同様の方法でジメチル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)ホスホルアミデート20oを調製し、茶褐色吸湿性固体として得た(収率23%)。
1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−メチルピペリジン−4−アミン塩酸塩20pの調製(実施例24);
化合物tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート(145mg、2.31mmol)をメタノール中1.2M HCl(1mL)に溶解し、3時間撹拌した。溶媒を除去して、1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−メチルピペリジン−4−アミン塩酸塩20pを白色固体として得た(収率76%)。
2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン20qの調製(実施例94);
2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エタンアミン(120mg、0.28mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(145.2mg、2.31mmol)、ホルムアルデヒド(37%)(117μL)および酢酸(132μL、0.23mmol)のメタノール(1.5mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物を水とクロロホルムとの間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM)により精製して、2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン20q(15mg、9%)を茶褐色固体として得た。
2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン3(678mg、2.31mmol)および4−ブロモピリジン−2−アミン21(400mg、2.31mmol)のアセトン(10mL)中溶液を、75℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧乾固した。化合物7−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン臭化水素酸塩22(500mg、48%)を灰白色固体として得た。HBr塩(450mg、1.0mmol)をアンモニア水溶液(10mL)に懸濁し、2時間撹拌した。固体を濾取し、減圧乾固して、7−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン22(310mg、収率86%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート24aの調製;
7−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン22(100mg、0.272mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート23(101mg、0.326mmol)およびCs2CO3(221mg、0.680mmol)のDMF/H2O(2mL/0.4mL)中混合物を窒素で脱気し、次いでPd(PPh3)4(16mg、0.136mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波中90℃で30分間加熱し、水(20mL)に注ぎ入れた。このように得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧乾固した。固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2:10EtOAc/ヘキサン)により精製して、tert−ブチル4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート24a(80mg、62%)を灰白色固体として得た。
5−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピリジン−3−アミン24bの調製(実施例27);
tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート23の代わりに(5−アミノピリジン−3−イル)ボロン酸を用いることにより、tert−ブチル4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート24aと同様の方法で5−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピリジン−3−アミン24bを調製し、灰白色固体として得た(収率24%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン24cの調製(実施例118);
tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート23の代わりに2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用いることにより、24aと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン24cを調製し、灰白色固体として得た(収率33%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン24dの調製(実施例112);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン25(100mg)のTHF(8.0mL、数滴のMeOHを含む)中溶液に、Pd/C(10%、10mg)を加えた。得られた懸濁液を水素で15分間脱気し、終夜撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、セライトをMeOHで洗浄した。次いで合わせた濾液を濃縮して粗製物を得、これを20%CHCl3/ヘキサンで更に摩砕して、所望の生成物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン24dを白色固体として得た(80mg、80%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン25の調製(実施例52);
tert−ブチル4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート24a(55mg、0.117mmol)のジオキサン中4.0M HCl(2mL)中溶液を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をジオキサンで洗浄し、減圧乾固して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン塩酸塩25(25mg、48%)を灰白色固体として得た。塩をアンモニア水溶液10mLに懸濁し、室温で1時間撹拌し、クロロホルム(2×20mL)で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン25の遊離塩基を灰白色固体として得た。
メチル4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート26aの調製(実施例102);
メチル4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート13hと同様の方法でメチル4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−5,6−ジヒドロ−ピリジン−1(2H)−カルボキシレート26aを調製し、黄緑色固体として得た(収率52%)。
4−(2−{4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}エチル)モルホリン26bの調製(実施例144);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン25(100mg、0.27mmol)、炭酸カリウム(74mg、0.54mmol)および4−(2−クロロエチル)モルホリン(45μL、0.29mmol)のアセトニトリル(5mL)中混合物を、3時間還流した。反応混合物を濾過パッドに通して濾過し、DCM(10mL)で濯いだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/メタノール)により精製して、4−(2−{4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}エチル)モルホリン26b(62mg、47%)を灰白色固体として得た。
ジメチル{4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}ホスホネート26cの調製(実施例195);
tert−ブチル4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート24aと同様の方法でジメチル{4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}ホスホネート26cを調製し、灰白色固体として得た(収率31%)。
3−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)プロパンニトリル26dの調製(実施例109);
3−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル13qと同様の方法で3−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)プロパンニトリル26dを調製し、灰白色固体として得た(収率65%)。
2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)アセトアミド26eの調製(実施例110);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン13mと同様の方法で2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)アセトアミド26eを調製し、灰白色固体として得た(収率42%)。
2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)アセトニトリル26fの調製(実施例111);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン13mと同様の方法で2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)アセトニトリル26fを調製し、灰白色固体として得た(収率43%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1−(2−フルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン26gの調製(実施例113);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン13nと同様の方法で2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1−(2−フルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン26gを調製し、灰白色固体として得た(収率38%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1−(3−メトキシプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン26hの調製(実施例116);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン13mと同様の方法で2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1−(3−メトキシプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン26hを調製し、灰白色固体として得た(収率35%)。
1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン26iの調製(実施例120);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン25(70mg、0.18mmol)、無水酢酸(73μL、0.36mmol)およびDIPEA(73μL、0.56mmol)のDCM(1mL)中混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM(10mL)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/メタノール)により精製して、1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン26i(53mg、65%)を灰白色固体として得た。
2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノール26jの調製(実施例134);
4−(2−{4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル}エチル)モルホリン26bと同様の方法で化合物2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノール26jを調製し、灰白色固体として得た(収率61%)。
エチル3−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)プロパノエート26kの調製(実施例140);
4−(2−{4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−5,6−ジヒドロ−ピリジン−1(2H)−イル}エチル)モルホリン26bと同様の方法で化合物エチル3−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)プロパノエート26kを調製し、灰白色固体として得た(収率56%)。
3−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸26lの調製(実施例141);
エチル3−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)プロパノエート26k(70mg、0.14mmol)、水酸化リチウム(7mg、0.28mmol)および水(0.5mL)のメタノール(5mL)中混合物を、室温で8時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を希薄HClで酸性化し、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、3−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸26l(29mg、45%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン26mの調製(実施例147);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン25(100mg、0.27mmol)、炭酸セシウム(74mg、0.54mmol)および4−(2−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(50mg、0.29mmol)のDMF(5mL)中混合物を、16時間還流した。反応物を水でクエンチし、アンモニア溶液(2mL)で塩基性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/メタノール)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン26m(66mg、51%)を灰白色固体として得た。
ジエチル(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エチル)ホスホネート26nの調製(実施例194);
ジエチル(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)ホスホネート13aeと同様の方法でジエチル(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エチル)ホスホネート26nを調製し、黄茶褐色吸湿性固体として得た(収率35%)。
1−[2−(ベンジルオキシ)−5−クロロ−4−メトキシフェニル]−2−ブロモエタノン30(132mg、0.359mmol)およびtert−ブチル4−(2−アミノピリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート10(100mg、0.359mmol)のアセトン(2mL)中溶液を、75℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾取し、アセトンで洗浄した。固体をアンモニア水溶液(10mL)に懸濁し、2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧乾固して、所望の化合物tert−ブチル4−{2−[2−(ベンジルオキシ)−5−クロロ−4−メトキシフェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピペラジン−1−カルボキシレート31(140mg、71%)を白色固体として得た。
tert−ブチル4−[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート32の調製;
31(400mg、0.73mmol)のTHF中溶液に、Pd/C(100mg)を入れた。反応混合物をH2雰囲気(1atm)下室温で6時間撹拌した。反応混合物をセライトの小パッドに通して濾過し、パッドをクロロホルムで洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1DCM/MeOH)により精製して、tert−ブチル4−[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート32(200mg、60%)を緑青色固体として得た。
tert−ブチル4−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート33の調製(実施例127);
tert−ブチル4−[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート32(200mg、0.44mmol)およびジメチルアミンプロピルクロリド(93mg、0.52mmol)のtBuOH中混合物に、NaOtBu(126mg、1.39mmol)を加えた。90℃で4時間撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2/MeOH(20mL/2mL)で希釈した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:10:0.1メタノール/DCM/アンモニアヒドロキシド)により精製して、tert−ブチル4−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート33(130mg、55%)を緑青色固体として得た。
3−{4−クロロ−5−メトキシ−2−[7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェノキシ}−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン34の調製(実施例139);
tert−ブチル4−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシ−フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート33(35mg、0.064mmol)のジオキサン中4.0M HCl(1mL)中溶液を、50℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をアンモニア水溶液(10mL)に懸濁した。懸濁液を室温で2時間撹拌し、クロロホルム(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:10:0.1メタノール/DCM/水酸化アンモニウム)により精製して、3−{4−クロロ−5−メトキシ−2−[7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェノキシ}−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン34(20mg、71%)を青緑色固体として得た。
3−(4−クロロ−5−メトキシ−2−{7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}フェノキシ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン35aの調製(実施例155);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で3−(4−クロロ−5−メトキシ−2−{7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−2−イル}フェノキシ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン35aを調製し、灰白色固体として得た(収率47%)。
3−(4−クロロ−2−{7−[4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−2−イル}−5−メトキシフェノキシ)N,N−ジメチルプロパン−1−アミン35bの調製(実施例160);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で3−(4−クロロ−2−{7−[4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−5−メトキシフェノキシ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン35bを調製し、灰白色固体として得た(収率57%)。
4−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)N,N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド35cの調製(実施例196);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で4−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド35cを調製し、黄色固体として得た(収率37%)。
3−(4−クロロ−2−(7−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン35dの調製(実施例199);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で3−(4−クロロ−2−(7−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン35dを調製し、灰白色固体として得た(収率58%)。
3−(4−クロロ−2−(7−(4−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン35eの調製(実施例197);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で3−(4−クロロ−2−(7−(4−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン35eを調製し、灰白色固体として得た(収率22%)。
1−(4−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン35fの調製(実施例154);
1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン26iと同様の方法で化合物1−(4−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン35fを調製し、灰白色固体として得た(収率66%)。
1−(4−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン35gの調製(実施例156);
1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン26iと同様の方法で化合物1−(4−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン35gを調製し、灰白色固体として得た(収率52%)。
メチル4−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート35hの調製(実施例152);
1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノン26iと同様の方法で化合物メチル4−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート35hを調製し、灰白色固体として得た(収率72%)。
ジエチル(2−(4−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)ホスホネート35iの調製(実施例219);
ジエチル(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)ホスホネート13aeと同様の方法でジエチル(2−(4−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)ホスホネート35iを調製し、茶褐色吸湿性固体として得た(12mg、収率8%)。
2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン3(200mg、0.681mmol)およびtert−ブチル4−(2−アミノピリジン−4−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート36(198mg、0.681mmol)のアセトン(5mL)中溶液を、75℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾取し、アセトンで洗浄した。沈殿物をアンモニア水溶液(10mL)に懸濁し、2時間撹拌した。固体を濾過した。得られた固体をメタノールと共沸蒸留し、減圧乾固して、tert−ブチル4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート37(155mg、47%)を緑青色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン38の調製(実施例189);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン25と同様の方法で2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン38を調製し、灰白色固体として得た(収率82%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン39aの調製(実施例201);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン39aを調製し、黄緑色固体として得た(収率46%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(エチルスルホニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン39bの調製(実施例206);
スルホンアミド2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(エチルスルホニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン39bを調製し、黄緑色固体として得た(収率29%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(シクロプロピルスルホニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン39cの調製(実施例187);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(シクロプロピルスルホニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン39cを調製し、灰白色固体として得た(収率33%)。
4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−N,N−ジメチル−1,4−ジアゼパン−1−スルホンアミド39dの調製(実施例200);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−N,N−ジメチル−1,4−ジアゼパン−1−スルホンアミド39dを調製し、黄緑色固体として得た(収率51%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−1−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン39eの調製(実施例188);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−1−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン39eを調製し、黄緑色固体として得た(収率61%)。
ジメチル(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ホスホネート39fの調製(実施例207);
ジエチル(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)ホスホネート13aeと同様の方法でジメチル(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)ホスホネート39fを調製し、茶褐色吸湿性固体として得た(収率32%)。
ジエチル(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)エチル)ホスホネート39gの調製(実施例210);
ジエチル(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)ホスホネート13aeと同様の方法でジエチル(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)エチル)ホスホネート39gを調製し、茶褐色吸湿性固体として得た(収率18%)。
4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート11と同様の方法でtert−ブチル4−{2−[2−(ベンジルオキシ)−5−クロロ−4−メトキシフェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート40を調製し、茶褐色固体として得た(収率99%)。
tert−ブチル4−[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル]−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート41の調製;
4−[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート32と同様の方法でtert−ブチル4−[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート41を調製し、茶褐色固体として得た(収率81%)。
tert−ブチル4−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシ−フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート42の調製(実施例211);
tert−ブチル4−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート33と同様の方法でtert−ブチル4−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート42を調製し、薄黄色固体として得た(収率70%)。
3−{2−[7−(1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−4−クロロ−5−メトキシフェノキシ}−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン43の調製(実施例209);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン12と同様の方法で3−{2−[7−(1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−4−クロロ−5−メトキシフェノキシ}−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン43を調製し、薄黄色固体として得た(収率71%)。
4−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N,N−ジメチル−1,4−ジアゼパン−1−スルホンアミド44aの調製(実施例216);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で4−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)−N,N−ジメチル−1,4−ジアゼパン−1−スルホンアミド44を調製し、緑黄色固体として得た(収率35%)。
3−(4−クロロ−2−(7−(4−(メチルスルホニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン44bの調製(実施例213);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ−[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で化合物3−(4−クロロ−2−(7−(4−(メチルスルホニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン44bを調製し、緑黄色固体として得た(収率70%)。
3−(4−クロロ−2−(7−(4−(シクロプロピルスルホニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン44cの調製(実施例212);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で化合物3−(4−クロロ−2−(7−(4−(シクロプロピルスルホニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン44cを調製し、緑黄色固体として得た(収率32%)。
3−(4−クロロ−2−(7−(4−(エチルスルホニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン44dの調製(実施例215);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で化合物3−(4−クロロ−2−(7−(4−(エチルスルホニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン44dを調製し、緑黄色固体として得た(収率30%)。
ジエチル(2−(4−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)エチル)ホスホネート44eの調製(実施例214);
ジエチル(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)ホスホネート13aeと同様の方法で化合物ジエチル(2−(4−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)エチル)ホスホネートを調製し、茶褐色吸湿性固体として得た(収率15%)。
4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート11と同様の方法でtert−ブチル(1−{2−[2−(ベンジルオキシ)−5−クロロ−4−メトキシフェニル]イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル}ピペリジン−4−イル)カルバメート45を調製し、黄色固体として得た(収率73%)。
tert−ブチル{1−[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}カルバメート46の調製;
4−[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート32と同様の方法でtert−ブチル{1−[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}カルバメート46を調製し、黄茶褐色固体として得た(収率77%)。
tert−ブチル(1−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシ−フェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート47の調製(実施例148);
tert−ブチル4−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート33と同様の方法でtert−ブチル(1−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート47を調製し、黄色固体として得た(収率68%)。
1−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−アミン48の調製(実施例150);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン12と同様の方法で1−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−アミン48を調製し、黄色固体として得た(収率66%)。
1−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−ペンチルピペリジン−4−アミン49aの調製(実施例165);
tert−ブチル4−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート33と同様の方法で1−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−ペンチルピペリジン−4−アミン49を調製し、濃黄色シロップ状物として得た(収率20%)。
N−(1−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)ピバルアミド49bの調製(実施例162);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法でN−(1−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)ピバルアミド49bを調製し、灰白色固体として得た(収率33%)。
N−(1−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)メタンスルホンアミド49cの調製(実施例164);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法でN−(1−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)メタンスルホンアミド49cを調製し、灰白色固体として得た(収率61%)。
N−(1−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)シクロプロパンスルホンアミド49dの調製(実施例163);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ−[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法でN−(1−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)シクロプロパンスルホンアミド49dを調製し、黄色固体として得た(収率51%)。
tert−ブチル4−{2−[2−(ベンジルオキシ)−5−クロロ−4−メトキシフェニル]イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル}ピペラジン−1−カルボキシレート31と同様の方法で化合物2−[2−(ベンジルオキシ)−5−クロロ−4−メトキシフェニル]−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン50aを調製し、灰白色固体として得た(収率80%)。
(S)−tert−ブチル(1−(2−(2−(ベンジルオキシ)−5−クロロ−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート50bの調製;
tert−ブチル(2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エチル)カルバメート5eと同様の方法で化合物(S)−tert−ブチル(1−(2−(2−(ベンジルオキシ)−5−クロロ−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート50bを調製し、灰白色固体として得た(収率74%)。
4−クロロ−5−メトキシ−2−[7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェノール51aの調製;
4−[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート32と同様の方法で4−クロロ−5−メトキシ−2−[7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]フェノール51aを調製し、茶褐色固体として得た(収率76%)。
(S)−tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート51bの調製;
tert−ブチル4−[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート32と同様の方法で化合物(S)−tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート51bを調製し、茶褐色固体として得た(収率93%)。
3−{4−クロロ−5−メトキシ−2−[7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−フェノキシ}−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン52aの調製(実施例80);
tert−ブチル4−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート33と同様の方法で3−{4−クロロ−5−メトキシ−2−[7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−フェノキシ}−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン52を調製し、茶褐色固体として得た(収率56%)。
(S)−tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート52bの調製;
tert−ブチル4−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート33と同様の方法で化合物(S)−tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート52bを調製し、薄紫色固体として得た(収率52%)。
(S)−1−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−アミン52cの調製(実施例432);
化合物(S)−tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート52bを、TFA/CH2Cl2で室温にて2時間処理し、濃縮し、水酸化アンモニウムで塩基性化して、(S)−1−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−アミン52cを非晶性紫色固体として得た(収率95%)。
tert−ブチル4−{2−[2−(ベンジルオキシ)−5−クロロ−4−メトキシフェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}ピペラジン−1−カルボキシレート31と同様の方法で化合物2−[2−(ベンジルオキシ)−5−クロロ−4−メトキシフェニル]−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン50を調製し、灰白色固体として得た(収率94%)。
4−クロロ−5−メトキシ−2−(7−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェノール54の調製;
4−[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート32と同様の方法で化合物4−クロロ−5−メトキシ−2−(7−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェノール54を調製し、灰白色固体として得た(収率62%)。
4−(2−(5−クロロ−2−(シクロプロピルメトキシ)−4−メトキシフェニル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル)モルホリン55aの調製(実施例84);
tert−ブチル4−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート33と同様の方法で化合物4−(2−(5−クロロ−2−(シクロプロピルメトキシ)−4−メトキシフェニル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル)モルホリン55aを調製し、茶褐色固体として得た(収率56%)。
3−(4−クロロ−5−メトキシ−2−(7−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−フェノキシ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン55bの調製(実施例85);
tert−ブチル4−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート33と同様の方法で化合物3−(4−クロロ−5−メトキシ−2−(7−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−フェノキシ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン55bを調製し、茶褐色固体として得た(収率52%)。
2−(4−クロロ−5−メトキシ−2−(7−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−フェノキシ)−N,N−ジメチルエタンアミン55cの調製(実施例98);
tert−ブチル4−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート33と同様の方法で化合物2−(4−クロロ−5−メトキシ−2−(7−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−フェノキシ)−N,N−ジメチルエタンアミン55cを調製し、茶褐色固体として得た(収率63%)。
4−(2−(5−クロロ−2−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)モルホリン55dの調製(実施例90);
tert−ブチル4−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート33と同様の方法で化合物4−(2−(5−クロロ−2−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)モルホリン55dを調製し、茶褐色固体として得た(収率30%)。
tert−ブチル4−(2−{5−クロロ−2−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−4−メトキシフェニル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート33と同様の方法で2−(5−クロロ−2−(シクロプロピルメトキシ)−4−メトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン56cを調製し、茶褐色固体として得た(収率31%)。
2−(5−ブロモ−2−(シクロプロピルメトキシ)−4−メトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン臭化水素酸塩56bの調製(実施例53);
2−ブロモ−1−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン7を用いることにより、2−(5−クロロ−2−(シクロプロピルメトキシ)−4−メトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン56aと同様の方法で2−(5−ブロモ−2−(シクロプロピルメトキシ)−4−メトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン臭化水素酸塩56bを調製し、白色固体として得た(収率39%)。
tert−ブチル(2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エチル)カルバメート5eと同様の方法でtert−ブチル((1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−ピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート58を調製し、灰白色固体として得た(収率74%)。
(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)−メタンアミン塩酸塩59(実施例16);
2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エタンアミン5fと同様の方法で(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン塩酸塩59を調製し、白色固体として得た(収率68%)。
1−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン60a(実施例97);
2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン13xと同様の方法で1−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン60を調製し、茶褐色固体として得た(7mg、収率6%)。
N−((1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)シクロプロパンスルホンアミド60b(実施例149);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で化合物N−((1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)シクロプロパンスルホンアミド60bを調製し、灰白色固体として得た(15mg、収率27%)。
2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン9aと同様の方法で2,4−ジメトキシ−5−[7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]ベンゾニトリル63aを調製し、灰白色固体として得た(収率62%)。得られた化合物をHBrで処理して、所望の臭化水素酸塩を得た。
tert−ブチル{1−[2−(5−シアノ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピロリジン−3−イル}カルバメート63bの調製(実施例71);
tert−ブチル4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート11と同様の方法でtert−ブチル{1−[2−(5−シアノ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}カルバメート63bを調製し、緑色固体として得た(収率32%)。
2−メトキシ−5−(7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル臭化水素酸塩63cの調製(実施例21);
5−アセチル−2,4−ジメトキシベンゾニトリル61の代わりに5−アセチル−2−メトキシベンゾニトリルから、臭素化および環化によって、63aと同様の方法で化合物2−メトキシ−5−(7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル臭化水素酸塩63cを調製した。所望の生成物を非晶性灰白色固体として得た。
5−[7−(3−アミノピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−2,4−ジメトキシベンゾニトリル64の調製(実施例73);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン12と同様の方法で5−[7−(3−アミノピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]−2,4−ジメトキシベンゾニトリル64を調製し、灰白色固体として得た(収率49%)。
7−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン22(2.5g、6.80mmol)、ベンゾフェノンイミン(1.8g、10.20mmol)、ジベンジリデンアセトンジパラジウム(270mg、0.30mmol)、BINAP(500mg、0.80mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(1.6g、17.0mmol)の混合物を、トルエン(37.5mL)に溶解し、アルゴンで脱気した。反応混合物を90℃に18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、セライトベッドに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸留し、残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、7:3ヘキサン/EtOAc)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−(ジフェニルメチレン)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−アミン66(2g、79%)を茶褐色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン67の調製(実施例151);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−(ジフェニルメチレン)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−アミン66(1.5g、3.20mmol)のTHF(20mL)中溶液に濃HCl(6mL)を入れ、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留した。残留物をMTBEで摩砕し、濾過し、減圧乾固して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン67をHCl塩として(960mg、98%)茶褐色固体として得た。
メチル[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−カルバメート68aの調製(実施例183);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン67(100mg、0.30mmol)、トリエチルアミン(130μL、0.90mmol)およびメチルクロロホルメート(25μL、0.33mmol)のDCM(2mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧乾固し、残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/メタノール)により精製して、メチル[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル]カルバメート68a(40mg、33.3%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル(3−{[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]アミノ}−3−オキソプロピル)カルバメート68bの調製(実施例157);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン63(120mg、0.40mmol)およびN−Boc−β−アラニン(83mg、0.44mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.2mL)中混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(230μL、1.20mmol)を入れ、続いて1−プロパンホスホン酸無水物(DMF中50%)(190μL、0.60mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、沈殿物を濾取し、減圧乾固した。固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/メタノール)により精製して、tert−ブチル(3−{[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]アミノ}−3−オキソプロピル)カルバメート68b(90mg、48%)を灰白色固体として得た。
3−アミノ−N−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−プロパンアミド69の調製(実施例168);
tert−ブチル(3−{[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]アミノ}−3−オキソプロピル)カルバメート68b(50mg、0.10mmol)および1,4−ジオキサン中4M HCl(2mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留し、残留物をアンモニア水溶液(30%)で塩基性化して、3−アミノ−N−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]プロパンアミド69(25mg、64%)を灰白色固体として得た。
7−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン22(200mg、0.54mmol)およびCu2O(25mg)のエチレンジアミン(3.0mL)中混合物を、120℃で2時間加熱した。溶媒を除去した。固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:0.8:0.2DCM/メタノール/アンモニア)により精製して遊離塩基を得、これを二塩酸塩N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)エタン−1,2−ジアミン二塩酸塩70aに灰白色固体として変換した。
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)プロパン−1,3−ジアミン70bの調製(実施例35);
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)エタン−1,2−ジアミン70aと同様の方法で化合物N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)プロパン−1,3−ジアミン70bを調製し、白色固体として得た(16%)。
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン70cの調製(実施例83);
2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン13xと同様の方法で化合物N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン70cを調製し、白色固体として得た(51%)。
N−(2−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)エチル)アセトアミド70dの調製(実施例77);
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)エタン−1,2−ジアミン70a(100mg、0.28mmol)およびAc2O(28μL)のピリジン(2.0mL)中混合物を、室温で4時間撹拌した。溶媒を除去した。固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:0.8:0.2DCM/メタノール/アンモニア)により精製して、N−(2−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)エチル)アセトアミド70dを灰白色固体として得た。
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)エタン−1,2−ジアミン70eの調製(実施例81);
6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジンを用いることにより、N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)エタン−1,2−ジアミン70aと同様の方法で化合物N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)エタン−1,2−ジアミン70eを調製し、白色固体として得た。
2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン9aと同様の方法で2,4−ジメトキシ−5−(7−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル71aを調製し、灰白色固体として得た(収率50%)。
4−(2−(2,4−ジメトキシ−5−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)モルホリン71bの調製(実施例86);
2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン9aと同様の方法で4−(2−(2,4−ジメトキシ−5−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)モルホリン71bを調製し、灰白色固体として得た(収率38%)。
4−(2−(5−フルオロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)モルホリン臭化水素酸塩71cの調製(実施例87);
2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン9aと同様の方法で4−(2−(5−フルオロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)モルホリン71cを調製し、灰白色固体として得た(収率70%)。
2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン9aと同様の方法で2−(5−ブロモ−2−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン臭化水素酸塩73を調製し、灰白色固体として得た(収率26%)。
2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン9aと同様の方法で化合物(S)−tert−ブチル(1−(2−(5−ブロモ−2−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート74を調製し、灰白色固体として得た。
(S)−1−(2−(5−ブロモ−2−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩75の調製(実施例59);
2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エタンアミン5fと同様の方法で(S)−1−(2−(5−ブロモ−2−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−ピロリジン−3−アミン塩酸塩75を調製し、灰白色固体として得た(収率62%)。
tert−ブチル(2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エチル)カルバメート5eと同様の方法で(S)−tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート77を調製し、白色固体として得た(75mg、収率44%)。
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩78(実施例47);
2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エタンアミン5fと同様の方法で(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩78を調製し、白色固体として得た(35mg、収率72%)。
(S)−N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)ピコリンアミドの調製(実施例404);
tert−ブチル(2−((2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンズアミド)エチル)アミノ)−エチル)カルバメート236(実施例248)と同様の方法で化合物(S)−N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)ピコリンアミドを調製し、薄茶褐色固体として得た(62%)。
tert−ブチル4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート24aと同様の方法で2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン80を調製し、灰白色固体として得た(120mg、収率40%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン81の調製;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン80(50mg、0.117mmol)およびPd/C(50mg)のTHF(10mL)中溶液を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、THFで洗浄し、減圧乾固して、所望の化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(25mg)を灰白色固体として得た。
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−シクロヘキサノン82の調製(実施例119);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン80(10mg、0.02mmol)およびTFA(2mL)の水(0.5mL)中溶液を、室温で72時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)シクロヘキサノン82(9mg、88%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル(2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エチル)カルバメート5eと同様の方法でtert−ブチル4−(2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート77を調製し、白色固体として得た。
2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン85の調製;
2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エタンアミン5fと同様の方法で2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン85を調製し、黄色固体として得た。
3−(4−(2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン86aの調製(実施例130);
2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン12(100mg、0.30mmol)、N,N−ジメチルプロパン−1−アミン塩酸塩(63mg、0.40mmol)および炭酸セシウム(290mg、0.9mmol)のDMF(2mL)中混合物を、3時間加熱還流した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/MeOH)により精製して、3−(4−(2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン86a(48mg、38%)を灰白色固体として得た。
4−(2−(4−(2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−ピペラジン−1−イル)エチル)モルホリン86bの調製(実施例131);
3−(4−(2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシ−フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン86aと同様の方法で4−(2−(4−(2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)モルホリン86bを調製し、白色固体として得た(40mg、33%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン5aと同様の方法で化合物2−(4,5−ジクロロ−2−メトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン88を調製した。得られた臭化水素酸塩を希薄アンモニア水溶液で中和して、遊離塩基を灰白色固体として得た(48mg、72%)。
tert−ブチル(2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エチル)カルバメート5eと同様の方法で化合物tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート90を調製し、白色固体として得た(150mg、収率45%)。
2−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩91(実施例228);
tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−ピペラジン−1−カルボキシレート90(40mg、0.08mmol)のジオキサン中4M HCl(1.5mL)中溶液を、55℃で1.5時間撹拌した。溶媒を除去し、黄色沈殿物をエーテルで洗浄し、減圧乾固して、2−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩91(30mg、収率96%)を黄色固体として得た。
2−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−7−(4−(シクロプロピルスルホニル)−ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン92の調製(実施例229);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13eと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−7−(4−(シクロプロピルスルホニル)−ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン92を調製し、白色固体として得た(19mg、収率37%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン5aと同様の方法で化合物4−(2−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)モルホリン93を調製し、白色固体として得た(89mg、収率59%)。
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)エタン−1,2−ジアミン70a(75mg、0.20mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)中溶液に、1,1−カルボニルジイミダゾール(48mg、0.3mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をアセトニトリルで摩砕して、所望の化合物1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)イミダゾリジン−2−オン94(50mg、62%)を灰白色固体として得た。
1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)イミダゾリジン−2−オン95の調製(実施例167);
1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−イミダゾリジン−2−オン94(100mg、0.30mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中溶液に、60%NaH(40mg、1.50mmol)を、続いてN,N−ジメチルアミノプロピルクロリド(60mg、0.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を10%塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、クロロホルム(100mL)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/メタノール)により精製して、1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)イミダゾリジン−2−オン6(25mg、20%)を灰白色固体として得た。
7−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン22(1.00g、2.70mmol)、tert−ブチルカルバメート(470mg、4.00mmol)、酢酸パラジウム(220mg、0.10mmol)、キサントホス(170mg、0.30mmol)および炭酸セシウム(2.2g、6.8mmol)の混合物を、1,4−ジオキサン(20mL)に溶解し、アルゴンで脱気した。反応混合物を100℃に3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、セライトベッドに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸留し、残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、7:3ヘキサン/EtOAc)により精製して、tert−ブチル(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)カルバメート(800mg、87%)を黄色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン97の調製;
tert−ブチル(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−カルバメート96(4.0g、9.90mmol)およびトリフルオロ酢酸(20mL)のジクロロメタン(40mL)中混合物を、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留し、残留物をアンモニア水溶液(30%)で塩基性化して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン4(2.95g、89%)を淡黄色固体として得た。次いで化合物4を1,4−ジオキサン中4M HCl(10mL)で処理し、減圧下で濃縮して、標題化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミンをHCl塩として得た。
(S)−2,6−ジアミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)ヘキサンアミド98aの調製(実施例247);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン4のHCl塩(120mg、0.40mmol)および酸(140mg、0.40mmol)のDMF(2mL)中混合物に、HATU(150mg、0.40mmol)を、続いてジイソプロピルエチルアミン(160mg、1.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、沈殿物を濾取した。粗製物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM)により精製して、(S)−2,6−ジアミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ヘキサンアミドのビスboc保護化型を灰白色固体として得た。化合物を1,4−ジオキサン中4M HCl(2mL)で処理し、減圧下で濃縮して、(S)−2,6−ジアミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル)ヘキサンアミド98a(30mg、16%)を灰白色固体として得た。
(S)−2−アミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパンアミド98bの調製(実施例250);
(S)−2,6−ジアミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ヘキサンアミド98aと同様の方法で化合物(S)−2−アミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパンアミド98bを調製し、灰白色固体として得た(30mg、収率20%)。
(S)−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−ピロリジン−2−カルボキサミド98cの調製(実施例244);
(S)−2,6−ジアミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ヘキサンアミド98aと同様の方法で化合物(S)−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−ピロリジン−2−カルボキサミド98cを調製し、灰白色固体として得た(60mg、収率39%)。
(S)−2−アミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−3−メチルブタンアミド98dの調製(実施例252);
(S)−2,6−ジアミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ヘキサンアミド98aと同様の方法で化合物(S)−2−アミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−3−メチルブタンアミド98dを調製し、黄色固体として得た(25mg、収率22%)。
(2S,3S)−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−3−メチル−2−(メチルアミノ)ペンタンアミド98eの調製(実施例266);
(S)−2,6−ジアミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ヘキサンアミド98aと同様の方法で化合物(2S,3S)−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−3−メチル−2−(メチルアミノ)ペンタンアミド98eを調製し、黄茶褐色固体として得た(40mg、収率21%)。
(S)−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1−メチルピロリジン−2−カルボキサミド98fの調製(実施例263);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン97のHCl塩(120mg、0.40mmol)および酸(65mg、0.50mmol)のDMF(2mL)中混合物に、HATU(190mg、0.50mmol)を、続いてDIPEA(150mg、1.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、沈殿物を濾取した。粗製物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM)により精製して、黄色固体として得た(50mg、収率34%)。
tert−ブチル((2S,3R)−1−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)カルバメート98hの調製(実施例257);
(S)−2,6−ジアミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ヘキサンアミド98aの合成の間、(S)−2,6−ジアミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル)ヘキサンアミドのビスboc保護化型と同様の方法でtert−ブチル((2S,3R)−1−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)カルバメート98hを調製し、灰白色固体として得た(50mg、収率33%)。
(2S,3R)−2−アミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)−3−メチルペンタンアミド98hの調製(実施例258);
(S)−2,6−ジアミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ヘキサンアミド98aと同様の方法で化合物(2S,3R)−2−アミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)−3−メチルペンタンアミド98hを調製し、灰白色固体として得た(25mg、収率20%)。
tert−ブチル(2−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アミノ)−2−オキソエチル)カルバメート98iの調製(実施例161);
(S)−2,6−ジアミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ヘキサンアミドのビスboc保護化型と同様の方法で化合物tert−ブチル(2−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバメート98iを調製し、黄色固体として得た(60mg、収率43%)。
2−アミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド98jの調製(実施例166);
(S)−2,6−ジアミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ヘキサンアミド98aと同様の方法で化合物(2−アミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−アセトアミド98jを調製し、灰白色固体として得た(30mg、収率77%)。
(S)−tert−ブチル(1−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート98kの調製(実施例253);
(S)−2,6−ジアミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ヘキサンアミド98aの合成の間、(S)−2,6−ジアミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ヘキサンアミドのビスboc保護化型と同様の方法で化合物(S)−tert−ブチル(1−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート98kを調製し、灰白色固体として得た(70mg、収率50%)。
3−エチルフェノール99(5.00g、40.9mmol)のアセトン(50mL)中溶液に、炭酸カリウム(11.30g、81.80mmol)を、続いてヨードメタン(7.53g、53.10mmol)を加えた。反応混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、所望の化合物1−エチル−3−メトキシベンゼン100(5.00g、90%)を淡黄色液体として得た。
1−(2−エチル−4−メトキシフェニル)エタノン101の調製;
1−エチル−3−メトキシベンゼン100(3.25g、23.7mmol)のニトロメタン(30mL)中溶液に、塩化アセチル(2.78g、35.5mmol)を、続いてスカンジウムトリフレート(1.2g、2.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)により精製して、1−(2−エチル−4−メトキシフェニル)エタノン101(550mg、23%)を淡黄色液体として得た。
1−(5−クロロ−2−エチル−4−メトキシフェニル)エタノン102の調製;
1−(2−エチル−4−メトキシフェニル)エタノン101(550mg、3.10mmol)の1:1水/アセトニトリル混合物(11mL)中溶液に、塩化カリウム(250mg、3.40mmol)を、続いてオキソン(2.1g、3.40mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)により精製して、1−(5−クロロ−2−エチル−4−メトキシフェニル)エタノン102(250mg、38%)を無色液体として得た。
2−ブロモ−1−(5−クロロ−2−エチル−4−メトキシフェニル)エタノン103の調製;
1−(5−クロロ−2−エチル−4−メトキシフェニル)エタノン102(250mg、1.20mmol)およびテトラブチルアンモニウムトリブロミド(580mg、1.20mmol)の3:1DCM/MeOH(8mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/ヘキサン)により精製して、2−ブロモ−1−(5−クロロ−2−エチル−4−メトキシフェニル)エタノン103(270mg、79%)をオレンジ色半固体として得た。
tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2−エチル−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート104の調製;
2−ブロモ−1−(5−クロロ−2−エチル−4−メトキシフェニル)エタノン103(260mg、0.90mmol)、tert−ブチル4−(2−アミノピリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(250g、0.90mmol)およびNaHCO3(230mg、2.70mmol)のDMF(5mL)中混合物を、90℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ入れた。このように得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾固した。沈殿物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM)により精製して、tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2−エチル−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート104(300mg、71.4%)を淡黄色固体として得た。
2−(5−クロロ−2−エチル−4−メトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン105の調製(実施例260);
tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2−エチル−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート104(200mg、0.40mmol)のジオキサン中4.0M HCl(5mL)中溶液を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧乾固して、所望の化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン105のHCl塩(120mg、71%)を黄色固体として得た。化合物をアンモニア水溶液10mLに懸濁し、室温で1時間撹拌し、沈殿した固体を濾過して、2−(5−クロロ−2−エチル−4−メトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン105の遊離塩基を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2−エチル−4−メトキシフェニル)−7−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン106の調製(実施例261);
2−(5−クロロ−2−エチル−4−メトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン105(120mg、0.30mmol)およびDIPEA(120mg、0.90mmol)のジクロロメタン(2mL)中溶液にシクロプロピルスルホニルクロリド(60mg、0.40mmol)を入れた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。3時間後、反応混合物を濃縮し、アンモニア水溶液に懸濁し、2時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾固し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM)により精製して、所望のスルホンアミド2−(5−クロロ−2−エチル−4−メトキシフェニル)−7−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン106(70mg、46%)を灰白色固体として得た。
4−クロロ−2−(7−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−2−イル)−5−メトキシフェノール107(1.0g、2.16mmol)のアセトン(15mL)中溶液に、K2CO3(0.9g、4.66mmol)およびエチル4−ブロモブタノエート(0.4mL、2.59mmol)を加えた。反応混合物を24時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をCH2Cl2(2×25ml)で抽出し、水で洗浄した。合わせた有機物をブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、エチル4−(4−クロロ−2−(7−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)ブタノエート108(80%)を茶褐色固体として得た。
2−(4−クロロ−2−(7−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)エタンアミン108bの調製(実施例234);
アルキル化剤としてtert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバメートを用いることにより、エチル4−(4−クロロ−2−(7−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)ブタノエート108の方法と同様の方法で化合物tert−ブチル(2−(4−クロロ−2−(7−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)エチル)カルバメート108aを収率80%で調製した。tert−ブチル(2−(4−クロロ−2−(7−(4−(シクロプロピルスルホニル)−ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)エチル)カルバメート108aをTFA/CH2Cl2で処理し、NaOHで中和した後、2−(4−クロロ−2−(7−(4−(シクロプロピルスルホニル)−ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)エタンアミン108bの遊離塩基を灰白色固体として得た(収率60%)。
22(300mg、0.81mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)中溶液に、ボロン酸エステル(403mg、1.62mmol)、Cs2O3(660mg、4.0mmol)およびPd触媒(40mg、0.057mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波中90℃で30分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、10%MeOH/CH2Cl2(2×25ml)および水で抽出した。合わせた有機物をブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−安息香酸111(収率70%)を黄色固体として得た。
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピロリジン−2−イルメチル)ベンズアミド112aの調製(実施例248);
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−安息香酸111(40mg、0.1mmol)のDCM(5mL)中溶液に、室温でEDC(28mg、0.15mmol)、HOBt(26mg、0.2mmol)、DIPEA(0.05mL、0.3mmol)およびtert−ブチル2−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(24mg、0.12mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を10%MeOH/CH2Cl2(2×25ml)で抽出し、水で洗浄した。合わせた有機物をブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、boc保護化4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)−N−(ピロリジン−2−イルメチル)ベンズアミドを黄色固体として得た。
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピロリジン−2−イルメチル)ベンズアミド112bの調製(実施例249);
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピロリジン−2−イルメチル)ベンズアミド112aと同様の方法で4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピロリジン−2−イルメチル)ベンズアミド112bを調製し、茶褐色固体として得た(収率36%)。
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピペリジン−3−イルメチル)ベンズアミド112cの調製(実施例251);
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピロリジン−2−イルメチル)ベンズアミド112aと同様の方法で化合物4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピペリジン−3−イルメチル)ベンズアミド112cを調製し、茶褐色固体として得た(収率32%)。
(4−アミノピペリジン−1−イル)(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル)フェニル)メタノン112dの調製(実施例259);
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピロリジン−2−イルメチル)ベンズアミド112aと同様の方法で化合物(4−アミノピペリジン−1−イル)(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル)フェニル)メタノン112dを調製し、茶褐色固体として得た(合計収率32%)。
(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン112eの調製(実施例254);
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピロリジン−2−イルメチル)ベンズアミド112aと同様の方法で化合物(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン112eを調製し、茶褐色固体として得た(合計収率28%)。
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)ベンズアミド112fの調製(実施例268);
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピロリジン−2−イルメチル)ベンズアミド112aと同様の方法で化合物4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)ベンズアミド112fを調製し、茶褐色固体として得た(収率31%)。
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)ベンズアミド112gの調製(実施例267);
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピロリジン−2−イルメチル)ベンズアミド112aと同様の方法で化合物4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)ベンズアミド112gを調製し、茶褐色固体として得た(17mg、合計収率32%)。
N−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンズアミド112hの調製(実施例256);
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピロリジン−2−イルメチル)ベンズアミド112aと同様の方法で化合物N−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンズアミド112hを調製し、茶褐色固体として得た(合計収率28%)。
N−(3−アミノプロピル)−4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンズアミド112iの調製(実施例265);
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピロリジン−2−イルメチル)ベンズアミド112aと同様の方法で化合物N−(3−アミノプロピル)−4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)ベンズアミド112iを調製し、茶褐色固体として得た(30mg、収率46%)。
2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン3(197mg、0.67mmol)、(4−(2−アミノピリジン−4−イル)ピペラジン−2−イル)メタノール(200mg、0.96mmol)およびNaHCO3(161g、1.92mmol)のエタノール(15mL)中混合物を、80℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、15%MeOH/CHCl3)により精製して、(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−2−イル)メタノール(90mg、23%)を白色固体として得た。
(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−2−イル)メタノール114の調製(実施例236);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で化合物(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−2−イル)メタノール114を調製し、灰白色固体として得た(8mg、収率10%)。
(4−(2−(5−クロロ−4−メトキシ−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−2−イル)メタノール114bの調製(実施例262);
2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン3の代わりに2−ブロモ−1−(5−クロロ−4−メトキシ−2−メチルフェニル)エタノンを用いることにより、(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−2−イル)メタノール114と同様の方法で化合物(4−(2−(5−クロロ−4−メトキシ−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−2−イル)メタノール114bを調製した。生成物を非晶性灰白色固体として得た(収率30%)。
2−((4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−2−イル)メトキシ)−N,N−ジメチルエタンアミン115aの調製(実施例245);
(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−2−イル)メタノール114(80mg、0.15mmol)、N,N−ジメチル−エタンアミン(72mg、0.47mmol)およびNaH(5.7g、0.23mmol)のTHF(5mL)中混合物を、室温で48時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、15%MeOH/CHCl3)により精製して、2−((4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−2−イル)メトキシ)−N,N−ジメチルエタンアミン(11mg、12%)を白色固体として得た。
2−((4−(2−(5−クロロ−4−メトキシ−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−2−イル)メトキシ)−N,N−ジメチルエタンアミン115bの調製(実施例264);
2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン3の代わりに2−ブロモ−1−(5−クロロ−4−メトキシ−2−メチルフェニル)エタノンを用いることにより、2−((4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−2−イル)メトキシ)−N,N−ジメチルエタンアミン115aと同様の方法で化合物2−((4−(2−(5−クロロ−4−メトキシ−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−2−イル)メトキシ)−N,N−ジメチルエタンアミン115bを調製した。生成物を黄緑色固体として得た(25mg、収率33%)。
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−シクロヘキサノン82(200mg、0.53mmol)、酢酸アンモニウム(123mg、1.60mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(99mg、1.60mmol)のメタノール(10ml)中混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、希薄アンモニア溶液で洗浄した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1DCM/MeOH)により精製して、4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)シクロヘキサンアミン116(200mg、86%)を薄黄色固体として得た。
エチル4−(4−クロロ−2−(7−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)ブタノエート108と同様の方法で化合物2−(5−クロロ−4−メトキシ−2−((メチルチオ)メトキシ)フェニル)−7−(4−(シクロ−プロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン117を調製し、灰白色固体として得た(収率59%)。
2−アミノピリジン118(5.00g、53.0mmol)のジメチルスルホキシド(100mL)中溶液に、ヨウ素顆粒(8.09g、31.8mmol)を加えた。反応混合物を100℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、10%チオ硫酸ナトリウム溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM)により精製して、5−ヨードピリジン−2−アミン119(2.8g、24%)を暗黄色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン120の調製;
2−ブロモ−1−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン(3.50g、12.0mmol)および5−ヨードピリジン−2−アミン119(2.50g、11.4mmol)のアセトン(25mL)中溶液を、75℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄した。沈殿物をアンモニア水溶液(10mL)に懸濁し、2時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾固して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン120(4.00g、85%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン塩酸塩121aの調製(実施例115);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン120(200mg、0.50mmol)、N−Bocピペラジン(110mg、0.60mmol)、ヨウ化銅(I)(14mg、0.075mmol)、エチレングリコール(60mg、1.00mmol)およびリン酸カリウム(320mg、1.50mmol)の混合物を、2−プロパノール(2mL)に溶解し、アルゴンで脱気した。反応混合物を85℃に30時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCM(20mL)で希釈し、セライトベッドに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸留し、残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM)により精製し、化合物を1,4−ジオキサン中4M HClで処理した。反応混合物を減圧下で濃縮して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩121a(30mg、17%)を黄色固体として得た。
1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ピペリジン−4−アミン121bの調製(実施例121);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン・HCl塩121aと同様の方法で1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ピペリジン−4−アミン121bを調製した。得られた1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ピペリジン−4−アミン121bのHCl塩をアンモニア水溶液(2mL)に懸濁し、2時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾固して、1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−6−イル)ピペリジン−4−アミン121b(30mg、16%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル4−(2−アミノピリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート122(250mg、0.90mmol)のDMF(5mL)中溶液に、N−ブロモスクシンイミド(160mg、0.90mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を10%チオ硫酸ナトリウム溶液(100mL)でクエンチし、クロロホルム(100mL)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM)により精製して、所望の化合物tert−ブチル4−(2−アミノ−5−ブロモピリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート123(150mg、47%)を淡黄色固体として得た。
tert−ブチル4−(6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート124の調製;
tert−ブチル4−(2−アミノ−5−ブロモピリジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート123(750mg、2.10mmol)のN、N−ジメチルホルムアミド(15mL)中溶液に、2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン(620mg、2.10mmol)を、続いて重炭酸ナトリウム(520mg、6.20mmol)を加えた。反応混合物を80℃に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(25mL)でクエンチし、沈殿物を濾過し、減圧乾固した。固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/メタノール)により精製して、tert−ブチル4−(6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート124(800mg、69%)を灰白色固体として得た。
6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン125の調製(実施例217);
tert−ブチル4−(6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート124(800mg、1.50mmol)のジオキサン中4.0M HCl(5mL)中溶液を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧乾固して、6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩(600mg、92%)を黄色固体として得た。固体をアンモニア水溶液10mLに懸濁し、室温で1時間撹拌し、クロロホルム(2×20mL)を用いて抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン125を灰白色固体として得た。
6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(シクロプロピル−スルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン126の調製;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で化合物6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(シクロプロピル−スルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン126を調製し、黄色固体として得た(600mg、収率75%)。
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(シクロプロピルスルホニル)−ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)エタン−1,2−ジアミン127の調製(実施例225);
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)エタン−1,2−ジアミン70aと同様の方法で化合物N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(シクロプロピルスルホニル)−ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)エタン−1,2−ジアミン127を調製し、黄色固体として得た(30mg、収率9%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン5aと同様の方法で化合物4−(6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)モルホリン126を調製し、白色固体として得た(430mg、61%)。
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−モルホリノイミダゾ[1,2−a]−ピリジン−6−イル)エタン−1,2−ジアミン127aの調製(実施例89);
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)エタン−1,2−ジアミン70aと同様の方法で化合物N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−モルホリノイミダゾ[1,2−a]−ピリジン−6−イル)エタン−1,2−ジアミン127aを調製し、オレンジ色固体として得た(170mg、32%)。
N−(2−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−モルホリノイミダゾ[1,2−a]−ピリジン−6−イル)アミノ)エチル)アセトアミド127bの調製(実施例224);
得られたN−(2−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)エチル)アセトアミド70dと同様の方法で化合物N−(2−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−モルホリノイミダゾ[1,2−a]−ピリジン−6−イル)アミノ)エチル)アセトアミド127bを調製した。生成物を白色固体として得た(28mg、収率51%)。
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−8−フルオロ−7−モルホリノイミダゾ−[1,2−a]ピリジン−6−イル)エタン−1,2−ジアミン127cの調製(実施例208);
5−ブロモ−3−フルオロ−4−モルホリノピリジン−2−アミンを用い2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン3から順序に従い、127aと同様の方法で化合物N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−8−フルオロ−7−モルホリノイミダゾ−[1,2−a]ピリジン−6−イル)エタン−1,2−ジアミン127cを調製した。所望の生成物を灰白色固体として得た(2ステップで17%)。
4−(6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)モルホリン126(275mg、0.60mmol)、tert−ブチルブタ−3−イン−1−イルカルバメート(154mg、0.91mmol)、ヨウ化銅(I)(5.7mg、0.03mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィン(24.5mg、0.12mmol)およびトリエチルアミン(323μL、2.42mmol)の混合物を、アセトニトリル(10mL)に溶解し、アルゴンで脱気した。Pd(PPh3)4(70mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を16時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、DCM(20mL)で希釈し、セライトベッドに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸留し、残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM)により精製して、tert−ブチル(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ブタ−3−イン−1−イル)カルバメート126(150mg、45%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−モルホリノイミダゾ−[1,2−a]ピリジン−6−イル)ブチル)カルバメート129の調製;
tert−ブチル(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−モルホリノイミダゾ−[1,2−a]ピリジン−6−イル)ブタ−3−イン−1−イル)カルバメート128(140mg、0.25mmol)のTHF(10ml)およびメタノール(1ml)中溶液にPd/C(10mg)を入れた。反応混合物をH2雰囲気(1atm)下室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトの小パッドに通して濾過し、クロロホルムで洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1DCM/MeOH)により精製して、tert−ブチル(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ブチル)カルバメート128(88mg、78%)を薄黄色固体として得た。
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−モルホリノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ブタン−1−アミン130(実施例114);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン5aと同様の方法で化合物4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−モルホリノイミダゾ−[1,2−a]ピリジン−6−イル)ブタン−1−アミン130を調製した。得られた塩をアンモニア水溶液で塩基性化し、水で洗浄し、濾過し、乾燥した。生成物を白色固体として得た(62mg、収率87%)。
tert−ブチル4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート24aと同様の方法で化合物tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−モルホリノイミダゾ−[1,2−a]ピリジン−6−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート131を調製した。生成物を白色固体として得た(100mg、収率54%)。
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)モルホリン132の調製(実施例101);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン5aと同様の方法で化合物4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)モルホリン132を調製した。生成物を灰白色固体として得た(25mg、収率64%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン5aと同様の方法で化合物6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−メトキシイミダゾ−[1,2−a]ピリジン133を調製した。生成物を白色固体として得た(310mg、収率52%)。
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)エタン−1,2−ジアミン134の調製(実施例75);
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)エタン−1,2−ジアミン70aを得た方法と同様の方法で化合物N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)エタン−1,2−ジアミン134を調製した。生成物を白色固体として得た(39mg、収率27%)。
メチル(2−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−メトキシイミダゾ[1,2−a]−ピリジン−6−イル)アミノ)エチル)カルバメート135の調製(実施例91);
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)エタン−1,2−ジアミン70aを得た方法と同様の方法で化合物メチル(2−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−メトキシイミダゾ−[1,2−a]ピリジン−6−イル)アミノ)エチル)カルバメート135を調製した。生成物をオレンジ色固体として得た(25mg、収率28%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン5aと同様の方法で化合物6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン136を調製し、白色固体として得た(490mg、57%)。
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−6−イル)エタン−1,2−ジアミン137の調製(実施例60);
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)エタン−1,2−ジアミン70aと同様の方法で化合物N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−6−イル)エタン−1,2−ジアミン137を調製し、オレンジ色固体として得た(45mg、15%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン5aと同様の方法で化合物6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−メチルイミダゾ[1,2−a]−ピリジン138を調製し、白色固体として得た(198mg、49%)。
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)エタン−1,2−ジアミン139の調製(実施例78);
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)エタン−1,2−ジアミン70aと同様の方法で化合物N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)エタン−1,2−ジアミン139を調製し、オレンジ色固体として得た(58mg、30%)。
密封管に1−ブタノール(2mL)中の2−アミノ−4−クロロピリミジン(200mg、1.60mmol)およびtert−ブチル[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]カルバメート141(430mg、1.90mmol)を入れる。反応混合物を120℃に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をアンモニア水溶液(10mL)に懸濁し、2時間撹拌した。沈殿物を濾取し、減圧乾固して、tert−ブチル{2−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−エチル}カルバメート143(230mg、46%)を淡黄色固体として得た。
tert−ブチル(2−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}−エチル)カルバメート144の調製(実施例61);
tert−ブチル{2−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]エチル}カルバメート143(200mg、0.60mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液に、2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン(200mg、0.70mmol)を、続いて重炭酸ナトリウム(150mg、1.80mmol)を入れた。反応混合物を80℃に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(25mL)でクエンチし、沈殿物を濾取し、減圧乾固した。固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/メタノール)により精製して、tert−ブチル(2−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}エチル)カルバメート144(220mg、69%)を灰白色固体として得た。
4−クロロピリミジン−2−アミン145(3.0g、23.0mmol)およびt−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(5.2g、27.8mmol)のn−ブタノール(30mL)中混合物を、120℃で3時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。固体をNH4OH溶液で洗浄し、濾過して、146(5.00g、78.1%)を黄色固体として得た。
tert−ブチル4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート147の調製(実施例145);
tert−ブチル4−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート146(500mg、1.79mmol)、重炭酸ナトリウム(300mg、3.58mmol)および2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン(525mg、1.96mmol)のDMF(10mL)中混合物を、80℃で2時間加熱した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、濾過パッドで濾過した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、7:3酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、147(517mg、61%)を白色固体として得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.69-3.63 (m, 4H), 3.46-3.41 (m, 4H), 1.43 (s, 9H). HPLC 94.04% (AUC), tR = 11.32分. ESI MS m/z 474 [M + H]+.
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン148の調製(実施例153);
tert−ブチル4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン−7−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート147(510mg、1.36mmol)およびメタノール中塩酸(5.00mL、1.25モル溶液)のメタノール(10mL)中混合物を、室温で18時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。固体をNH4OH溶液で洗浄し、濾過し、残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/メタノール)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン148(365mg、91%)を黄色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン149aの調製(実施例146);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン148(100mg、0.26mmol)、ピリジン(65μL、0.78mmol)およびシクロプロパンスルホニルクロリド(41μL、0.29mmol)のDCM(8mL)中混合物を、室温で18時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/メタノール)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン149a(29mg、22%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(シクロペンチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン149bの調製;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン148(100mg、0.26mmol)、トリエチルアミン(100μL、0.80mmol)およびシクロペンタンスルホニルクロリド(50μL、0.29mmol)のDCM(10mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。反応物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、NH4OH溶液(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/メタノール)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(シクロペンチル−スルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン149b(88mg、71%)を灰白色固体として得た。
4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル]−N,N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド149(c)の調製(実施例180);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(シクロペンチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン149bと同様の方法で化合物4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル]−N,N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド149cを調製し、灰白色固体として得た(39mg、31%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン149(d)の調製(実施例205);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(シクロペンチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン149bと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン149dを調製し、灰白色固体として得た(52mg、41%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(プロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン149eの調製(実施例191);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(シクロペンチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン149bと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(プロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン149eを調製し、灰白色固体として得た(48mg、38%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン149fの調製(実施例190);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(シクロペンチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン149bと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン149fを調製し、灰白色固体として得た(42mg、34%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−ピペラジン−1−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリミジン149gの調製;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン148(55mg、0.14mmol)、トリエチルアミン(63μL、0.44mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(66μL、0.22mmol)のDCM(3mL)中混合物を、室温で0.5時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗製の化合物を塩化メチレン(8mL)で希釈し、NaHCO3溶液(3mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/メタノール)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−{4[(トリフルオロメチル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリミジン149g(20mg、31%)を白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン149hの調製(実施例177);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(シクロペンチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン149bと同様の方法で化合物ジメチル(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(メチルスルホニル)−ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン149hを調製し、灰白色固体として得た(42mg、31%)。
メチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート149iの調製(実施例159);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン148(100mg、0.26mmol)、メチルカルボノクロリデート(25μL、0.26mmol)および炭酸セシウム(173mg、0.52mmol)のDMF(5mL)中混合物を、16時間加熱還流した。反応混合物をアンモニア溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を減圧乾固した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/MeOH)により精製して、メチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ−[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート149i(72mg、68%)を淡黄色固体として得た。
(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)−ピペラジン−1−イル)(シクロペンチル)メタノン149jの調製(実施例243);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン148(100mg、0.26mmol)、DIPEA(93μL、0.53mmol)およびシクロペンタンカルボニルクロリド(49μL、0.29mmol)のDCM(5mL)中混合物を、室温で1.5時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。固体を得た。白色固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/メタノール)により精製して、(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)(シクロペンチル)メタノン(58mg、51%)を灰白色固体として得た。
(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)−ピペラジン−1−イル)(シクロプロピル)メタノン149kの調製(実施例242);
(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)(シクロペンチル)メタノン149iと同様の方法で(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)−ピペラジン−1−イル)(シクロプロピル)メタノン149kを調製し、灰白色固体として得た(28mg、25%)。
ジメチル(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ホスホネート149lの調製(実施例218);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(シクロペンチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン149bと同様の方法で化合物ジメチル(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ホスホネート149lを調製し、灰白色固体として得た(42mg、31%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(シクロプロピルスルホニル)−ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン150aのHCl塩の調製;
149a(120mg、0.25mmol)およびメタノール中塩酸(2mL)のメタノール(5mL)中混合物を、室温で15分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン150(a)のHCl塩(111mg、86%)を白色固体として得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.99 (br s, 1H), 8.83-8.75 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.32-7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.96-3.91 (m, 4H), 3.40-3.35 (m, 4H), 2.72-2.64 (m, 1H), 1.03-0.95 (m, 4H); HPLC (方法1) 95.8% (AUC), tR = 10.64分. ESI MS m/z 478 [M + H]+.
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(シクロペンチルスルホニル)−ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン150(b)のHCl塩の調製(実施例204);
149a(70mg、0.25mmol)およびメタノール中塩酸(1mL)のメタノール(4mL)中混合物を、室温で15分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(シクロペンチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン150(b)のHCl塩(69mg、93%)を白色固体として得た。
tert−ブチル(1−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート151(1.00g、3.40mmol)、重炭酸ナトリウム(859mg、10.2mmol)および2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)エタノン3(1.00g、3.40mmol)のDMF(10mL)中混合物を、80℃で3時間加熱した。反応物を氷水中に注ぎ入れ、固体を濾取した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、8:2酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、152(769mg、48%)を白色固体として得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.09-3.01(m, 2H), 1.82-1.78(m, 2H),1.39 (s, 9H), 1.38-1.20 (m, 2H); HPLC 95.62% (AUC), tR = 11.31分. ESI MS m/z 488 [M + H]+.
1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)−ピペリジン−4−アミン塩酸塩153の調製(実施例42);
tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート152(50mg、0.10mmol)およびメタノール中塩酸(5.00mL、1.25モル溶液)のメタノール(5mL)中混合物を、室温で18時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。固体を水で洗浄し、濾過し、残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、8:2DCM/メタノール)により精製して、1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペリジン−4−アミン塩酸塩153(35mg、89%)を黄色固体として得た。
N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)−ピペリジン−4−イル)メタンスルホンアミド154(a)の調製(実施例192);
1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペリジン−4−アミン塩酸塩153(100mg、0.21mmol)、トリエチルアミン(121μL、0.84mmol)およびメチルスルホニルクロリド(36μL、0.32mmol)のDCM(6mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/メタノール)により精製して、N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ−[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)−メタンスルホンアミド154(a)(42mg、41%)を灰白色固体として得た。
N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)−ピペリジン−4−イル)プロパン−1−スルホンアミド154(b)の調製(実施例193);
N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)メタンスルホンアミド154aと同様の方法で化合物N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−1−スルホンアミド154(b)を調製し、灰白色固体として得た(41mg、38%)。
tert−ブチル(1−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート155(600mg、2.14mmol)、重炭酸ナトリウム(216mg、2.57mmol)および2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン3(751mg、2.57mmol)のDMF(8mL)中混合物を、80℃で16時間加熱した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、濾過した。残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、8:2酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、156(570mg、57%)を白色固体として得た:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.24- 7.22(m, 1H), 6.85(s, 1H), 6.40(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14(br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.69-3.34 (m, 4H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). HPLC (方法3) 97.0% (AUC), tR = 18.66分. ESI MS m/z 474 [M + H]+.
1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩157の調製(実施例34);
tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート156(550mg、1.16mmol)およびメタノール中HCl(5.00mL、1.25モル溶液)のメタノール(15mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。固体を水で洗浄し、濾過し、残留物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、8:2DCM/メタノール)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン157(380mg、60%)を黄色固体として得た。
2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン3(96mg、0.33mmol)および4−モルホリノピリミジン−2−アミン(50mg、0.3mmol)のアセトン(5mL)中溶液を、4時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、水で処理し、濾過し、減圧乾固して、4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)モルホリン臭化水素酸塩158a(30mg、27%)を白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン158bの調製(実施例8);
2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン3(140mg、0.47mmol)およびピリミジン−2,4−ジアミン(50mg、0.45mmol)のアセトン(5mL)中溶液を、16時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過し、希薄アンモニアで処理した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾固して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン158b(95mg、36%)を白色固体として得た。
2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)−ピペラジン−1−イル)エタノール158cの調製(実施例45);
2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン3(146mg、0.49mmol)および2−(4−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール(100mg、0.48mmol)のアセトン(5mL)中溶液を、6時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過し、希薄HClで処理し、水で洗浄し、減圧乾固して、2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール158c(92mg、42%)を白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリミジン臭化水素酸塩158dの調製(実施例9);
2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン3(47mg、0.16mmol)および4−ピロリジノピリミジン−2−アミン臭化水素酸塩(25mg、0.15mmol)のアセトン(5mL)中溶液を、16時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、濾過し、減圧乾固して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン臭化水素酸塩158d(55mg、71%)を白色固体として得た。
1−[2−(ベンジルオキシ)−5−クロロ−4−メトキシフェニル]−2−ブロモエタノン30(728mg、1.96mmol)、NaHCO3(300mg、3.58mmol)およびtert−ブチル4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボキシレート(500mg、1.79mmol)のDMF(10mL)中溶液を、80℃で2時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、黄色沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固体を濾過し、減圧乾固して、所望の化合物tert−ブチル4−(2−(2−(ベンジルオキシ)−5−クロロ−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート159(738mg、75%)を黄色固体として得た。
tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート160の調製;
159(1.00g、1.80mmol)のTHF中溶液にPd/C(300mg)を入れた。反応混合物をH2雰囲気(1atm)下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトの小パッドに通して濾過し、クロロホルムで洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1DCM/MeOH)により精製して、tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート160(600mg、71%)を茶褐色固体として得た。
tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート161の調製;
tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート160(100mg、0.20mmol)およびジメチルアミンプロピルクロリド(63mg、0.40mmol)のtBuOH中混合物に、NaOtBu(76mg、0.80mmol)を入れた。80℃で24時間撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2/MeOH(20mL/2mL)で希釈した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:0.1:10メタノール/水酸化アンモニウム/DCM)により精製して、tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート161(30mg、25%)を黄色固体として得た。
3−(4−クロロ−5−メトキシ−2−(7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン162の調製(実施例186);
tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−4−メトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート161(250mg、0.50mmol)のジオキサン中4.0M HCl(1mL)中溶液を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をアンモニア水溶液(10mL)に懸濁した。懸濁液を室温で2時間撹拌し、クロロホルム(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:0.1:10メタノール/水酸化アンモニウム/DCM)により精製して、3−(4−クロロ−5−メトキシ−2−(7−(ピペラジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノキシ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン162(130mg、65%)を灰白色固体として得た。
3−(4−クロロ−2−(7−(4−(シクロペンチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン163aの調製(実施例227);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で3−(4−クロロ−2−(7−(4−(シクロペンチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン163aを調製し、白色固体として得た(収率38%)。
3−(4−クロロ−2−(7−(4−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン163bの調製(実施例226);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン13aと同様の方法で3−(4−クロロ−2−(7−(4−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン163bを調製し、白色固体として得た(2.20g、収率44%)。
2−ブロモ−1−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン7(62mg、0.0.21mmol)およびピリミジン−2,4−ジアミン164a(20mg、0.18mmol)のアセトン(5mL)中溶液を、3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄した。沈殿物をアンモニア水溶液(10mL)に懸濁し、30分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固体を希薄HClにて処理することによりHCl塩に変換した。得られた沈殿物を減圧乾固して、2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン塩酸塩164a(18mg、44%)を灰白色固体として得た。
2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン164bの調製(実施例3);
2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン164aと同様の方法で化合物2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン164bを調製し、遊離塩基として得た(収率51%)。
tert−ブチル(3−(2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)シクロペンチル)カルバメート164cの調製(実施例13);
2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシ−フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン164aと同様の方法で化合物tert−ブチル(3−(2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)シクロペンチル)カルバメート164cを調製し、遊離塩基として得た(200mg、収率77%)。
3−(2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)−シクロペンタンアミン塩酸塩164dの調製(実施例19);
3−アミノ−N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)プロパンアミド17fと同様の方法で化合物3−(2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)シクロペンタンアミン塩酸塩164dを調製し、塩酸塩として得た(70mg、収率76%)。
N−(3−(2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)−シクロペンチル)アセトアミド164eの調製(実施例66);
(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)(シクロペンチル)メタノン13tと同様の方法で化合物N−(3−(2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)−シクロペンチル)アセトアミド164dを調製し、遊離塩基として黄色固体として得た(50mg、収率61%)。
tert−ブチル(3−((3−(2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)シクロペンチル)アミノ)−3−オキソプロピル)カルバメート164fの調製(実施例65);
tert−ブチル(2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エチル)カルバメート5eと同様の方法で化合物tert−ブチル(3−((3−(2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン−7−イル)シクロペンチル)アミノ)−3−オキソプロピル)カルバメート164fを調製し、茶褐色固体として得た(70mg、収率50%)。
3−アミノ−N−(3−(2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)シクロペンチル)プロパンアミド塩酸塩164gの調製(実施例68);
3−アミノ−N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)プロパンアミド17fと同様の方法で化合物3−アミノ−N−(3−(2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン−7−イル)シクロペンチル)プロパンアミド塩酸塩164gを調製し、塩酸塩として淡黄色固体として得た(30mg、収率64%)。
tert−ブチル(2−((2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)アミノ)エチル)カルバメート164hの調製(実施例18);
tert−ブチル(2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エチル)カルバメート5eと同様の方法で化合物tert−ブチル(2−((2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン−7−イル)アミノ)エチル)カルバメート164hを調製し、茶褐色固体として得た(100mg、収率25%)。
tert−ブチル((1−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート165(120mg、0.39mmol)のDMF(5mL)中溶液に、2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)エタノン(107mg、0.42mmol)を、続いて重炭酸ナトリウム(39mg、0.46mmol)を入れた。反応混合物を90℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(25mL)でクエンチし、沈殿物を濾取し、減圧乾固した。固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/メタノール)により精製して、tert−ブチル((1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート166(135mg、69%)を灰白色固体として得た。
(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン塩酸塩167の調製(実施例31);
tert−ブチル((1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート166(90mg、1.79mmol)およびメタノール中塩酸(2.00mL、1.25モル溶液)のメタノール(5mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン塩酸塩167(78mg、92%)を黄色固体として得た。
2−アミノ−4−クロロピリミジン(200mg、1.60mmol)の1−ブタノール(2mL)中溶液に、tert−ブチル[2−(ピペリジン−4−イル)エチル]カルバメート168(430mg、1.90mmol)を入れ、反応容器をしっかり密封した。反応混合物を120℃に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をアンモニア水溶液(10mL)に懸濁し、2時間撹拌した。沈殿物を濾過し、減圧乾固して、tert−ブチル{2−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]エチル}カルバメート169(230mg、46%)を淡黄色固体として得た。
tert−ブチル(2−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}エチル)カルバメート170の調製(実施例61);
tert−ブチル{2−[1−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]エチル}カルバメート169(200mg、0.60mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中溶液に、2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン(200mg、0.70mmol)を、続いて重炭酸ナトリウム(150mg、1.80mmol)を入れた。反応混合物を80℃に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(25mL)でクエンチし、沈殿物を濾過し、減圧乾固した。固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/メタノール)により精製して、tert−ブチル(2−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}エチル)カルバメート170(220mg、69%)を灰白色固体として得た。
2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エタンアミン171の調製(実施例67);
tert−ブチル(2−{1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン−7−イル]ピペリジン−4−イル}エチル)カルバメート(70mg、0.13mmol)およびジオキサン中塩酸(5.00mL、4.00モル溶液)の混合物を、室温で4時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ−[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン塩酸塩171(30mg、53%)を黄色固体として得た。
2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン9aと同様の方法で5−(7−アミノイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−2,4−ジメトキシベンゾニトリル174を調製し、灰白色固体として得た(収率58%)。
5−(7−アミノイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−2,4−ジメトキシベンゾニトリル塩酸塩の調製(実施例46);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン12と同様の方法で5−(7−アミノイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−2,4−ジメトキシベンゾニトリル塩酸塩を調製し、灰白色固体として得た(収率92%)。
tert−ブチル4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート11と同様の方法で化合物tert−ブチル(1−(2−(5−シアノ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート175bを調製し、黄色固体として得た(15mg、収率66%)。
2,4−ジメトキシ−5−(7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−ベンゾニトリル塩酸塩175aの調製(実施例69);
tert−ブチル4−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピペラジン−1−カルボキシレート11と同様の方法で化合物2,4−ジメトキシ−5−(7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−ベンゾニトリル175aを調製し、灰白色固体として得た(20mg、収率29%)。
5−(7−(3−アミノピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−2,4−ジメトキシ−ベンゾニトリル176の調製;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン12と同様の方法で5−(7−(3−アミノピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−2,4−ジメトキシベンゾニトリル176を調製し、灰白色固体として得た(収率76%)。
tert−ブチル(2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エチル)カルバメート5eと同様の方法で(S)−tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート178を調製し、黄色固体として得た(30mg、収率72%)。
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−アミン塩酸塩179の調製(実施例58);
2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エタンアミン5fと同様の方法で(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩179を調製し、灰白色固体として得た(50mg、収率54%)。
tert−ブチル(2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エチル)カルバメート5eと同様の方法で(R)−tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル)カルバメート181を調製し、黄色固体として得た(20mg、収率80%)。
(R)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩182(実施例55);
2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エタンアミン5fと同様の方法で(R)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩182を調製し、黄色固体として得た(50mg、収率90%)。
tert−ブチル4−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート3(2.00g、7.20mmol)のクロロホルム(60mL)中溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1.28g、7.20mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を10%チオ硫酸ナトリウム溶液(100mL)でクエンチし、クロロホルム(100mL)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM)により精製して、所望の化合物tert−ブチル4−(2−アミノ−5−ブロモ−ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート184(1.60g、62%)を淡黄色固体として得た。
tert−ブチル4−(6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート185の調製;
tert−ブチル4−(2−アミノ−5−ブロモピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート184(1.50g、4.20mmol)のDMF(30mL)中溶液に、2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)エタノン3(1.23g、4.20mmol)を、続いて重炭酸ナトリウム(1.06g、12.60mmol)を加えた。反応混合物を80℃に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(25mL)でクエンチし、沈殿物を濾取し、減圧乾固した。固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/メタノール)により精製して、tert−ブチル4−(6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート185(1.60g、69%)を灰白色固体として得た。
6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリミジン186の調製(実施例220);
tert−ブチル4−(6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート185(100mg、0.18mmol)のジオキサン中4.0M HCl(2mL)中溶液を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧乾固して、tert−ブチル4−(6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート7のHCl塩(60mg、73%)を黄色固体として得た。化合物をアンモニア水溶液10mLに懸濁し、室温で1時間撹拌し、クロロホルム(2×20mL)を用いて抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン186を灰白色固体として得た。
6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(シクロプロピル−スルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン187の調製;
6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン7(700mg、1.50mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(450mg、4.50mmol)のジクロロメタン(15mL)中溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド(240mg、1.70mmol)を入れた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、アンモニア水溶液に懸濁し、2時間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/DCM)により精製して、6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(シクロ−プロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン187(500mg、58%)を淡黄色固体として得た。
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(シクロプロピルスルホニル)−ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)エタン−1,2−ジアミン188の調製(実施例222);
6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(シクロプロピル−スルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン187(100mg、0.20mmol)のエチレンジアミン(1mL)中溶液に、酸化銅(I)(10mg)を加え、100℃で2時間加熱した。2時間後、反応混合物を濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/メタノール)により精製して、N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(シクロプロピルスルホニル)−ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)エタン−1,2−ジアミン188(10mg、10%)を茶褐色固体として得た。
tert−ブチル4−(6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ−[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート6(400mg、0.70mmol)のエチレンジアミン(4mL)中溶液に、酸化銅(40mg)を加え、100℃で2時間加熱した。2時間後、反応混合物を濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1DCM/メタノール)により精製して、tert−ブチル4−(6−((2−アミノエチル)アミノ)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート189(40mg、10%)を茶褐色固体として得た。
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリミジン−6−イル)エタン−1,2−ジアミン190の調製(実施例223);
tert−ブチル4−(6−((2−アミノエチル)アミノ)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート189(20mg、0.03mmol)およびジオキサン中4.0M HCl(2mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧乾固して、所望の化合物190のHCl塩(15mg、93%)を黄色固体として得た。固体をアンモニア水溶液10mLに懸濁し、室温で1時間撹拌し、クロロホルム(2×20mL)を用いて抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)エタン−1,2−ジアミン190を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピロリジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン5aと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−アミン195を調製した。固体をアンモニア水溶液で塩基性化し、水で洗浄し、濾取し、乾燥した。生成物を白色固体として得た(52mg、収率18%)。
tert−ブチル4−(6−アミノピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート194bの調製;
6−クロロピリミジン−4−アミン(680mg、5.25mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(1.17g、6.30mmol)およびDIPEA(2.6mL、16mmol)のn−ブタノール(5mL)中混合物を、140℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1:0.1DCM/メタノール/水酸化アンモニウム)により精製して、tert−ブチル4−(6−アミノピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート194b(0.81g、55%)を灰白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.00 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.53-3.46 (m, 4H), 1.47 (s, 9H); ESI MS m/z 280[M+H]+.
(S)−tert−ブチル(1−(6−アミノピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート194cの調製;
tert−ブチル4−(6−アミノピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート194bと同様の方法で化合物(S)−tert−ブチル(1−(6−アミノピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート194cを調製し、薄茶褐色固体として得た(収率78%)。
tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート195bの調製;
tert−ブチル(2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エチル)カルバメート5eと同様の方法で化合物tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート195bを調製し、灰白色固体として得た(51%)。
(S)−tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート195cの調製(実施例387);
tert−ブチル(2−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エチル)カルバメート5eと同様の方法で化合物(S)−tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート195cを調製し、黄緑色固体として得た(72%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジンの調製;(実施例390);
tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート195bから、(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−((1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)メチル)ピロリジン−3−アミン240rと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジンを調製し、黄緑色固体として得た(2ステップで収率70%)。
7−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン22(5.00g、13.6mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート196(3.80g、20.4mmol)、(±)BINAP(850mg、1.37mmol)およびt−BuONa(4.00g、41.6mmol)のトルエン(100mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。次いでこの混合物にPd2(dba)3(650mg、0.71mmol)を入れ、アルゴンで更に5分間再度脱気した。得られた反応混合物を密封管中100〜110℃で5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート197(5.40g、84%)を茶褐色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン12の調製;
tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート7(5.40g、11.4mmol)のCH2Cl2(125mL)中溶液に、1,4−ジオキサン中4.0M HCl(25mL)を入れ、室温で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体をCH2Cl2で洗浄した。次いで固体を水(55mL)に懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(55mL)で塩基性化し、室温で1時間撹拌し、濾過して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン12(4.0g、93%)を茶褐色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン198aの調製(実施例282);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン12(200mg、0.54mmol)、フェニルボロン酸(132mg、1.08mmol)およびピリジン(0.10mL、1.2mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液を、15分間酸素で脱気した。次いでこの混合物にCu(OAc)2(98mg、0.54mmol)を入れ、更に5分間酸素で再度脱気した。得られた反応混合物を室温で24時間撹拌し、蒸発乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン198a(25mg、10%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン198bの調製(実施例276);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン12(200mg、0.54mmol)および炭酸セシウム(350mg、1.07mmol)のDMF(5mL)中懸濁液に、2−フルオロピリジン(80mg、0.82mmol)を入れ、得られた反応混合物を密封管中150〜160℃で24時間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン198b(12mg、5%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン198cの調製(実施例296);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン12(100mg、0.27mmol)、3−ブロモピリジン(64mg、0.41mmol)、(±)BINAP(17mg、0.027mmol)およびt−BuONa(78mg、0.81mmol)のDME(2mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。引き続き混合物にPd2(dba)3(13mg、0.014mmol)を入れ、アルゴンで更に5分間再度脱気した。得られた反応混合物を密封管中100〜110℃で5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン198c(60mg、50%)を灰白色固体として得た。
6−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル198dの調製(実施例293);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン12(150mg、0.40mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.2mmol)のDMF(3mL)中溶液に、6−クロロニコチノニトリル(111mg、0.80mmol)を入れた。反応混合物を密封管中110〜120℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、6−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル198d(35mg、18%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン198eの調製(実施例285);
DMF(2mL)中の2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン12(100mg、0.27mmol)、2−クロロピラジン(62mg、0.54mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.2mmol)を用い、6−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル198dと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン198eを調製し、灰白色固体として得た(収率21%)。
2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−アミン198fの調製(実施例286);
DMF(2mL)中の2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン12(100mg、0.27mmol)、2−クロロピリミジン−4−アミン(70mg、0.54mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.2mmol)を用い、6−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル198dと同様の方法で化合物2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン198fを調製し、灰白色固体として得た(収率24%)。
4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン198gの調製(実施例279);
DMF(2mL)中の2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン12(100mg、0.27mmol)、4−クロロピリミジン−2−アミン(70mg、0.54mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.2mmol)を用い、6−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル198dと同様の方法で化合物4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン198gを調製し、灰白色固体として得た(収率20%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン198hの調製(実施例281);
DMF(2mL)中の2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン12(100mg、0.27mmol)、2,6−ジフルオロピリジン(62mg、0.54mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.2mmol)を用い、6−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル198dと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン198hを調製し、灰白色固体として得た(収率51%)。
2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル198iの調製(実施例283);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン12(100mg、0.27mmol)およびN−メチルモルホリン(0.2mL、1.8mmol)のDMSO(2mL)中溶液に、2−クロロニコチノニトリル(75mg、0.54mmol)を入れた。反応混合物を密封管中110〜120℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル9i(45mg、35%)を茶褐色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリジン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン198jの調製(実施例292);
化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン12(100mg、0.27mmol)および4−ピリジンカルボキサルデヒド(86mg、0.80mmol)のCH2Cl2中溶液に、酢酸(0.1mL)を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(84mg、1.3mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、粗製物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリジン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン198j(25mg、20%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン12(1.00g、2.68mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.7mL、4.02mmol)のDMF(10mL)中溶液に、2,4−ジクロロピリミジン199(400mg、2.69mmol)を入れ、反応混合物を窒素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物をMTBEで希釈し、1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン200(600mg、46%)を茶褐色固体として得た。
4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルピリミジン−2−アミン201aの調製(実施例297);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン200(50mg、0.10mmol)のTHF中2.0M N,N−ジメチルアミン(2.0mL)中溶液を、密封管中60〜70℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物を室温で30分間撹拌し、沈殿物を濾取した。固体を水を含むDMFから粉砕することにより更に精製して、4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルピリミジン−2−アミン201a(13mg、25%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン201bの調製(実施例295);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン200(50mg、0.10mmol)のピペリジン(0.5mL)中懸濁液を、100℃で30分間マイクロ波照射に供した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、30分間撹拌した。沈殿物を濾取し、減圧乾固した後、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン201b(30mg、54%)を灰白色固体として得た。
4−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)モルホリン201cの調製(実施例294);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン200(50mg、0.10mmol)のモルホリン(0.5mL)中懸濁液を、100℃で30分間マイクロ波照射に供した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、30分間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧乾固して、4−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)モルホリン201c(45mg、81%)を黄色固体として得た。
7−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン22(200mg、0.544mmol)、tert−ブチル2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート202(218mg、1.09mmol)、キサントホス(34mg、0.059mmol)およびt−BuOK(181mg、1.62mmol)のトルエン(10mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。引き続き混合物にPd2(dba)3(24mg、0.026mmol)を入れ、アルゴンで更に5分間再度脱気した。得られた反応混合物を100〜110℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート203(90mg、34%)を灰白色固体として得た。
7−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン22(1.00g、2.73mmol)、trans−シクロヘキサン−1,4−ジアミン204(311mg、2.73mmol)、Pd2(dba)3(125mg、0.13mmol)、BINAP(170mg、0.27mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(786mg、8.19mmol)の混合物を、トルエン(20mL)に溶解し、アルゴンで脱気した。反応混合物を100℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、CH2Cl2(30mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH3OH/CH2Cl2)により精製して、trans−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン205(500mg、46%)を緑色固体として得た。
(メチル−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)−trans−シクロヘキシル)カルバメート206aの調製(実施例277);
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(ピリジン−2−イル)−trans−シクロヘキサン−1,4−ジアミン205(250mg、0.62mmol)、トリエチルアミン(260μL、1.86mmol)およびメチルクロロホルメート(71μL、0.93mmol)のCH2Cl2(20mL)中混合物を、窒素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、10:1CH3OH/CH2Cl2)により精製して、(メチル(4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−trans−アミノ)シクロヘキシル)カルバメート206a(100mg、35%)を灰白色固体として得た。
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(ピリジン−2−イル)−trans−シクロヘキサン−1,4−ジアミン206bの調製(実施例287);
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(ピリジン−2−イル)−trans−シクロヘキサン−1,4−ジアミン205(100mg、0.25mmol)、2−ブロモピリジン(44mg、0.28mmol)、Pd2(dba)3(11mg、0.013mmol)、BINAP(15mg、0.025mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(72mg、0.75mmol)の混合物を、トルエン(5.0mL)に溶解し、アルゴンで脱気した。反応混合物を100℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、CH2Cl2(10mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)−N4−(ピリジン−2−イル)−trans−シクロヘキサン−1,4−ジアミン206b(13mg、9%)を灰白色固体として得た。
N1−ベンジル−N4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−trans−シクロヘキサン−1,4−ジアミン206cの調製(実施例291);
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(ピリジン−2−イル)−trans−シクロヘキサン−1,4−ジアミン205(200mg、0.50mmol)、トリエチルアミン(228μL、1.63mmol)、DMAP(10mg、0.081mmol)および臭化ベンジル(8μL、0.7mmol)のCH2Cl2(10mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、N1−ベンジル−N4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−trans−シクロヘキサン−1,4−ジアミン206c(25mg、10%)を灰白色固体として得た。
7−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン22(100mg、0.27mmol)、trans−4−((4−ベンジルピペラジン−1−イル)メチル)シクロヘキサンアミン塩酸塩207(94mg、0.29mmol)、Pd2(dba)3(12mg、0.013mmol)、BINAP(15mg、0.024mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(100mg、1.04mmol)の混合物を、トルエン(5mL)に溶解し、アルゴンで脱気した。反応混合物を100℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、CH2Cl2(20mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH3OH/CH2Cl2)により精製して、trans−N−(4−((4−ベンジルピペラジン−1−イル)メチル)−シクロヘキシル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン208(50mg、32%)を灰白色固体として得た。
trans−N−(4−((4−ベンジルピペラジン−1−イル)メチル)シクロヘキシル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン2,2,2−トリフルオロアセテート208aの調製(実施例278);
trans−N−(4−((4−ベンジルピペラジン−1−イル)メチル)シクロヘキシル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン208(100mg、0.17mmol)およびトリフルオロ酢酸(1.0mL)のCH2Cl2(20mL)中混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をペンタンで摩砕して、trans−N−(4−((4−ベンジルピペラジン−1−イル)メチル)シクロヘキシル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミンをTFA塩208a(40mg、33%)として灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−trans−N−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)−シクロヘキシル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン209の調製;
trans−N−(4−((4−ベンジルピペラジン−1−イル)メチル)シクロヘキシル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン208(200mg、0.34mmol)および10%Pd/C(50mg)のCH3OH(25mL)中混合物を、水素雰囲気(1atm)下室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、触媒をCH3OH(2×20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−trans−N−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)シクロヘキシル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン209(100mg、60%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−trans−N−(4−((4−(メチルスルホニル)−ピペラジン−1−イル)メチル)シクロヘキシル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン210の調製(実施例289);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−trans−N−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)−シクロヘキシル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン209(200mg、0.41mmol)、トリエチルアミン(125μL、1.24mmol)およびメタンスルホニルクロリド(38μL、0.49mmol)のジクロロメタン(10mL)中混合物を、窒素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、CH2Cl2(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−trans−N−(4−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)シクロヘキシル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−アミン210(45mg、20%)を灰白色固体として得た。
7−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン22(3.00g、8.16mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン211(2.12g、9.67mmol)およびCs2CO3(6.60g、20.5mmol)のDMF/H2O(30mL/3mL)中混合物を、アルゴンで脱気し、Pd(PPh3)4(470mg、0.41mmol)を入れた。反応混合物を120℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を水(20mL)に注ぎ入れ、このように得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾固して、4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アニリン212(2.1g、67%)を黄色固体として得た。
tert−ブチル(2−((4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)フェニル)アミノ)−2−オキソエチル)(メチル)カルバメート214の調製;
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アニリン212(500mg、1.31mmol)、2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)酢酸213(250mg、1.31mmol)、HATU(800mg、2.10mmol)およびDIPEA(0.75mL、4.31mmol)のDMF(5mL)中混合物を、窒素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過し、水およびMTBEで洗浄し、真空乾固して、tert−ブチル(2−((4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)フェニル)アミノ)−2−オキソエチル)(メチル)カルバメート214(450mg、62%)を淡黄色固体として得た。
N−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)フェニル)−2−(メチルアミノ)アセトアミド塩酸塩215の調製(実施例273);
tert−ブチル(2−((4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)フェニル)アミノ)−2−オキソエチル)(メチル)カルバメート214(100mg、0.18mmol)のジオキサン(2mL)中溶液に、ジオキサン中4.0M HCl(2mL)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾過し、MTBEで洗浄し、減圧乾固して、N−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)フェニル)−2−(メチルアミノ)アセトアミド塩酸塩215(60mg、68%)を灰白色固体として得た。
(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸216(5.00g、26.4mmol)のCH2Cl2(50mL)中溶液を−15℃に冷却し、窒素雰囲気下N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩217(2.81g、28.8mmol)を、続いてNMM(2.90g、28.6mmol)を加えた。次いで温度を−15℃で維持しながら、EDCI・HCl(5.56g、29.0mmol)を反応混合物に少しずつ加え、反応混合物を同一温度で1時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、水(60mL)で洗浄し、有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、(S)−tert−ブチル(1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート218(4.0g、粗製物)を得た。
(S)−tert−ブチル(1−(4−ブロモフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート220の調製;
1,4−ジブロモベンゼン219(6.00g、25.4mmol)の乾燥THF(40mL)中溶液を、窒素雰囲気下−78℃に冷却した。溶液にn−BuLi(2.5M、10.3mL、25.8mmol)をゆっくり加え、反応混合物を同一温度で45分間撹拌し、この間白色沈殿物が生成した。(S)−tert−ブチル(1−(メトキシ(メチル)−アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート218(1.50g、6.46mmol)のTHF(20mL)中溶液を、反応混合物にゆっくり加え、反応混合物を同一温度で更に2時間撹拌した後、これを飽和NH4Cl溶液(50mL)でクエンチした。水層をEtOAc(100mL)で抽出し、有機層を濃縮し、粗製物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)−tert−ブチル(1−(4−ブロモフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート220(320mg、15%)を得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン221の調製;
7−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン5(5.00g、13.6mmol)のDME(100mL)中溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)221a(3.82g、15.0mmol)を、続いてKOAc(4.01g、41.0mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間脱気し、次いでPd(dppf)Cl2(516mg、0.70mmol)を加え、反応混合物を更に10分間脱気した。反応フラスコを密封し、120℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、CH2Cl2(100mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをヘキサン(100mL)で更に摩砕して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン221(4.0g、71%)を得た。
(S)−tert−ブチル(1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)フェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート222の調製;
(S)−tert−ブチル(1−(4−ブロモフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート220(237mg、0.72mmol)および2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン221(300mg、0.72mmol)のDME(10mL)中溶液に、Na2CO3溶液(2M、1.08mL、2.16mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間脱気し、次いでPd(PPh3)4(42mg、0.036mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下80℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。粗製物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、(S)−tert−ブチル(1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)フェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート222(100mg、26%)を灰白色固体として得た。
(S)−2−アミノ−1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)フェニル)プロパン−1−オン塩酸塩223の調製(実施例274);
(S)−tert−ブチル(1−(4−(2−(5−クロロ−2,4ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)フェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート222(70mg、0.13mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中溶液を、窒素雰囲気下室温で1,4−ジオキサン中4M HCl(2mL)をゆっくり加えた。反応混合物を16時間撹拌し、蒸発させた。得られた固体をMTBE(3mL)で摩砕して、(S)−2−アミノ−1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)フェニル)プロパン−1−オン塩酸塩223(20mg、35%)を黄色固体として得た。
tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート225(7.65g、38.0mmol)のTHF(60mL)中溶液に、窒素雰囲気下0℃でNaH(2.00g、50.0mmol)を入れ、1時間撹拌した。2−クロロ−4−フルオロピリジン224(5.50g、41.8mmol)のTHF(20mL)中溶液を、0℃で上記反応混合物に滴下添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。水(70mL)を0℃で反応混合物に加え、水層をEtOAc(2×70mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート226(8.5g、72%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル4−((2−アミノピリジン−4−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート227の調製;
アルゴンの一定気流をtert−ブチル4−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート226(8.00g、25.6mmol)、Pd2(dba)3(470mg、0.51mmol)およびXPhos(490mg、1.03mmol)のTHF(100mL)中混合物に通した。得られた脱気混合物に、室温でLiHMDS(1.0M、54mL、54mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を60℃に16時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、1N HCl(100mL)で希釈し、EtOAc(2×90mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をn−ペンタンで摩砕して、tert−ブチル4−((2−アミノピリジン−4−イル)オキシ)−ピペリジン−1−カルボキシレート227(6.0g、80%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート228の調製;
2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン3(6.00g、20.4mmol)およびtert−ブチル4−((2−アミノピリジン−4−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート227(6.20g、21.1mmol)のアセトン(80mL)中溶液を、16時間還流した。反応混合物を室温に冷却した。生成した固体を濾過し、アセトンおよびヘキサンで洗浄した。固体を飽和NaHCO3溶液とCH2Cl2との混合物に懸濁し、1時間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート228(8.5g、85%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン二塩酸塩229の調製;
tert−ブチル4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート228(8.50g、17.4mmol)のジオキサン(50mL)中溶液に、ジオキサン中4.0M HCl(20mL)を入れ、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成した固体を濾過し、CH2Cl2およびn−ヘキサンで洗浄し、減圧乾固して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン二塩酸塩229(7.6g、95%)を白色固体として得た。塩を230cの合成用に中和した(化合物229を飽和NaHCO3溶液およびCH2Cl2に懸濁し、室温で1時間撹拌した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して、遊離塩基2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン229aを灰白色固体として得た)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−((1−(チオフェン−2−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン230aの調製(実施例280);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン二塩酸塩229(200mg、0.434mmol)およびトリエチルアミン(0.31mL、2.2mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液に、0℃でチオフェン−2−スルホニルクロリド(159mg、0.871mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和NaHCO3溶液および過剰のCH2Cl2に懸濁し、1時間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−((1−(チオフェン−2−イルスルホニル)−ピペリジン−4−イル)オキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン230a(50mg、収率21%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−((1−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン230bの調製(実施例288);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−((1−(チオフェン−2−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン230aと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−((1−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−スルホニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン230bを調製し、白色固体として得た(収率20%)。
4−(4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)オキシ)−ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン230cの調製(実施例284);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン229a(100mg、0.258mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22mL、1.3mmol)のDMF(3mL)中溶液に、4−クロロピリミジン−2−アミン(67mg、0.52mmol)を加えた。反応混合物を密封管中110〜120℃で16時間撹拌した後、これを室温に冷却した。水を反応混合物に加え、水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を氷冷水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、4−(4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン230c(30mg、24%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン67(300mg、0.99mmol)および(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタン酸231(652mg、3.00mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)中混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.1mL、6.3mmol)を入れ、続いてHATU(1.70g、4.47mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固した。固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9.5:0.5CHCl3/メタノール)により精製して、(S)−tert−ブチル(1−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート232(350mg、70%)を茶褐色固体として得た。
(S)−2−アミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)−3−メチルブタンアミド233の調製;
(S)−tert−ブチル(1−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート232(350mg、0.696mmol)および1,4−ジオキサン中4M HCl(5mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアンモニア水溶液(30%)で塩基性化して、(S)−2−アミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−3−メチルブタンアミド233(175mg、62%)を茶褐色固体として得た。
(S)−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2−(ジメチルアミノ)−3−メチルブタンアミド234の調製(実施例272);
(S)−2−アミノ−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)−3−メチルブタンアミド233(100mg、0.248mmol)およびホルムアルデヒド(MeOH中37%)(200μL、2.48mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、触媒のAcOHおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(47mg、0.75mmol)を入れた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアンモニア水溶液(30%)(10mL)で希釈し、クロロホルム(2×10mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1CHCl3/MeOH)により精製して、(S)−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2−(ジメチルアミノ)−3−メチルブタンアミド234(40mg、収率37%)を灰白色固体として得た。
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)安息香酸111(200mg、0.489mmol)およびtert−ブチル(2−((2−アミノエチル)アミノ)エチル)カルバメート235(145μL、0.73mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)中混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(250μL、1.44mmol)を入れ、続いてEDC・HCl(140mg、0.73mmol)およびHOBt(131mg、0.98mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固した。固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100mLに対してアンモニア水溶液(30%)0.5mlを含む9:1CHCl3/メタノール)により精製して、tert−ブチル(2−((2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンズアミド)エチル)−アミノ)エチル)カルバメート236(130mg、45%)を黄色固体として得た。
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アニリン212(75mg、0.20mmol)および1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド237(22mg、0.23mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、触媒のAcOHおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(47mg、0.75mmol)を入れた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアンモニア水溶液(30%、10mL)で希釈し、クロロホルム(2×10mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1CHCl3/MeOH)により精製して、N−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アニリン238(60mg、収率65%)を緑黄色固体として得た。
tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート197(400mg、0.846mmol)のCH2Cl2/MeOH(3ml/1ml)中溶液に、TBATB(488mg、1.01mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(30ml)で希釈し、水(2×10ml)次いでブライン(10ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、tert−ブチル4−(3−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート239aを白色固体として得た(350mg、75%)。
tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート239bの調製(実施例290);
tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート7(142mg、0.300mmol)のアセトニトリル(8mL)中懸濁液に、N−ヨードスクシンイミド(95mg、0.42mmol)を入れた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体を少量のアセトニトリルで洗浄して黄色固体を得、これをメタノールから再結晶化して、tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]−ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート239b(120mg、67%)を黄色固体として得た。
250mLのRBFに(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−アミン(1.0g、2.69mmol)、イソニコチンアルデヒド(316mg、2.95mmol)、メタノール60mLおよびHOAc(154μL、2.69mmol)を入れた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、NaCNBH3(186mg、2.96mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタン(500mL)で希釈した。有機層をNaHCO3溶液で、続いて水次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:9:1ジクロロメタン/MeOH/水酸化アンモニウム)により精製して、(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミン(1.0g、80%)を灰白色固体として得た。
次いで遊離塩基を以下の手順を用いてこの三塩酸塩に変換した:(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミン(1.0g)を、HCl(4N水溶液、2ml)を含む水10mLに溶解した。溶液を5分間超音波処理し、次いで終夜凍結乾固した。所望の(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩240aを黄色固体として得た(1.15g、93%)。
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−アミン240bの調製(実施例299);
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩240aの遊離塩基と同様の方法で化合物(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−アミン240bを調製し、非晶性茶褐色固体として得た(収率25%*)。
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ピロリジン−3−アミン240cの調製(実施例300);
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩240aの遊離塩基と同様の方法で化合物(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ピロリジン−3−アミン240cを調製し、非晶性灰白色固体として得た(収率16%*)。
(S)−N−ベンジル−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−アミン240dの調製(実施例301);
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩240aの遊離塩基と同様の方法で化合物(S)−N−ベンジル−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−アミン240dを調製し、非晶性灰白色固体として得た(収率40%)。
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−3−アミン240eの調製(実施例302);
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩240aの遊離塩基と同様の方法で化合物(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−3−アミン240eを調製し、非晶性灰白色固体として得た(収率15%*)。
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−3−アミン240fの調製(実施例303);
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩240aの遊離塩基と同様の方法で化合物(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−3−アミン240fを調製し、非晶性灰白色固体として得た(収率52%)。
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(4−ニトロベンジル)ピロリジン−3−アミン240gの調製(実施例304);
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩240aの遊離塩基と同様の方法で化合物(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(4−ニトロベンジル)ピロリジン−3−アミン240gを調製し、非晶性黄茶褐色固体として得た(収率44%)。
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(4−メチルベンジル)ピロリジン−3−アミン240hの調製(実施例305);
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩240aの遊離塩基と同様の方法で化合物(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(4−メチルベンジル)ピロリジン−3−アミン240hを調製し、非晶性灰白色固体として得た(収率50%)。
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(4−メトキシベンジル)ピロリジン−3−アミン240iの調製(実施例306);
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩240aの遊離塩基と同様の方法で化合物(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(4−メトキシベンジル)ピロリジン−3−アミン240iを調製し、非晶性灰白色固体として得た(収率53%)。
(S)−tert−ブチル(4−(((1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)メチル)フェニル)カルバメート240jの調製(実施例386);
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミン(240aの遊離塩基)と同様の方法で化合物(S)−tert−ブチル(4−(((1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)メチル)フェニル)カルバメート240jを調製し、非晶性灰白色固体として得た(収率60%)。
(S)−tert−ブチル(4−(((1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)メチル)フェニル)(メチル)カルバメート240kの調製(実施例394);
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミン(240aの遊離塩基)と同様の方法で化合物(S)−tert−ブチル(4−(((1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)メチル)フェニル)(メチル)カルバメート240kを調製し、非晶性灰白色固体として得た(収率40%)。
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−((2−フルオロピリジン−4−イル)メチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩240lの調製(実施例412);
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩240aと同様の方法で化合物(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−((2−フルオロピリジン−4−イル)メチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩240lを調製し、非晶性灰白色固体として得た(収率60%)。
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−((2−クロロピリジン−4−イル)メチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩240mの調製(実施例413);
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩240aと同様の方法で化合物(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−((2−クロロピリジン−4−イル)メチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩240mを調製し、非晶性灰白色固体として得た(収率65%)。
(S)−tert−ブチル4−(((1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート240nの調製(実施例400);
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミン(240aの遊離塩基)と同様の方法で化合物(S)−tert−ブチル4−(((1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート240nを調製し、非晶性灰白色固体として得た(収率40%)。
(3S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−(ピリジン−4−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩240oの調製(実施例407);
50mLのRBFに(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−アミン(50mg、0.134mmol)、1−(ピリジン−4−イル)エタノン(18mg、0.147mmol)、メタノール/THF(1:1)4mLおよびHOAc(15.4μL、0.147mmol)を入れた。反応混合物を50℃で3時間撹拌した後、NaCNBH3(10mg、0.147mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタン(500mL)で希釈した。有機層をNaHCO3溶液で、続いて水次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:9:1ジクロロメタン/MeOH/水酸化アンモニウム)により精製して、(3S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−(ピリジン−4−イル)エチル)ピロリジン−3−アミンを得、これを二塩酸塩240o(18mg、28%)に薄茶褐色固体として変換した。
(3S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−シクロヘキシルエチル)ピロリジン−3−アミン240pの調製(実施例416);
(3S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−(ピリジン−4−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン(二塩酸塩240oの遊離塩基)と同様の方法で化合物(3S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−シクロヘキシルエチル)ピロリジン−3−アミン240pを調製し、非晶性灰白色固体として得た(収率20%)。
tert−ブチル4−(1−(((S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート240qの調製(実施例425);
(3S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(1−(ピリジン−4−イル)エチル)ピロリジン−3−アミン(二塩酸塩240oの遊離塩基)と同様の方法で化合物tert−ブチル4−(1−(((S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート240qを調製し、薄黄色固体として得た(収率65%)。
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−((1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)メチル)ピロリジン−3−アミン240rの調製(実施例421)
化合物(S)−tert−ブチル4−(((1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート240nを、TFA/CH2Cl2で室温にて2時間処理し、濃縮し、水酸化アンモニウムで塩基性化して、(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミンを得、これをN−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)シクロプロパンスルホンアミド(17a、実施例63)と同様の方法で、(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−((1−(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)メチル)ピロリジン−3−アミン240rに変換した。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(150mg、0.40mmol)、3−フルオロイソニコチンアルデヒド(75mg、0.60mmol)のCH3OH(10mL)中懸濁液に酢酸(0.2mL)を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(126mg、2.0mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−((3−フルオロピリジン−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン302a(25mg、13%)を灰白色固体として得た。
7−(4−((3−ブロモピリジン−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン302bの調製(実施例345);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−((3−フルオロピリジン−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン302aと同様の方法で7−(4−((3−ブロモピリジン−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン302bを調製し、灰白色固体として得た(収率34%)。
5−((4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピコリノニトリル302cの調製(実施例339);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−((3−フルオロピリジン−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン302aと同様の方法で化合物5−((4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピコリノニトリル302cを調製し、灰白色固体として得た(収率16%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリミジン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン2dの調製(実施例352)
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−((3−フルオロピリジン−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン302aと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリミジン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン302dを調製し、灰白色固体として得た(収率18%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(100mg、0.26mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、0.80mmol)のDMF(3mL)中溶液に、2−クロロ−5−ニトロニコチノニトリル(58mg、0.31mmol)を入れた。反応混合物を80〜90℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−5−ニトロニコチノニトリル303a(25mg、18%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(5−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン303bの調製(実施例321);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン1(100mg、0.27mmol)、2−クロロ−5−メトキシピリジン(42mg、0.29mmol)、(±)BINAP(17mg、0.027mmol)およびt−BuOK(90mg、0.80mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。次いで混合物にPd(OAc)2(9.0mg、0.013mmol)を入れ、アルゴンで更に5分間脱気した。得られた反応混合物を密封管中100〜110℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン303b(25mg、19%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(4−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン303cの調製(実施例327);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(5−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン303bと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(4−メチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン303cを調製し、灰白色固体として得た(収率20%)。
2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−3−フルオロピリジン−4−アミンホルメート303dの調製(実施例365);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(500mg、1.3mmol)、2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−アミン(286mg、2.0mmol)、(±)BINAP(84mg、0.1mmol)およびt−BuOK(376mg、3.3mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。混合物にPd2(dba)3(122mg、0.13mmol)を入れ、アルゴンで更に5分間脱気した。得られた反応混合物を100〜110℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物を分取HPLCにより精製して、2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−3−フルオロピリジン−4−アミンホルメート303d(18mg)を灰白色固体として得た。
7−(4−(6−ブロモピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン303eの調製;
2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−5−ニトロニコチノニトリル303aと同様の方法で化合物7−(4−(6−ブロモピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン303eを調製し、灰白色固体として得た(収率46%)。ESI+APCI MS m/z528[M+H]+。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン303fの調製(実施例381);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(5−メトキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン303bと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン303fを調製し、灰白色固体として得た(収率29%)。
4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピコリノニトリル303gの調製(実施例330);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(150mg、0.40mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.2mmol)のDMF(3mL)中溶液に、4−クロロピコリノニトリル(67mg、0.48mmol)を入れた。反応混合物を密封管中100〜110℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピコリノニトリル303g(40mg、21%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(3−フルオロピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン303hの調製(実施例322);
4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピコリノニトリル303gと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(3−フルオロピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン303hを調製し、灰白色固体として得た(収率16%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン303iの調製;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(200mg、0.53mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.26mL、1.59mmol)のDMF(4mL)中溶液に、5−ブロモ−2−ニトロピリジン(130mg、0.64mmol)を入れた。反応混合物を65℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン303i(110mg、41%)を淡黄色固体として得た。ESI+APCI MS m/z495[M+H]+。
5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミン303jの調製(実施例323);
0〜5℃で冷却した2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(6−ニトロピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン303i(110mg、0.22mmol)のCH3OH(10mL)中溶液に、NiCl2・H2O(212mg、0.89mmol)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、次いでNaBH4(66mg、1.7mmol)を入れた。反応混合物を同一温度で更に20分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、濾液をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミン303j(10mg、10%)を灰白色固体として得た。
2,4−ジクロロ−1,3,5−トリアジン(200mg、1.34mmol)のTHF(5.0mL)中溶液に、モルホリン(151.0mg、1.74mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで水でクエンチした。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、化合物4−(4−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)モルホリン304a(150mg、粗製物)を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ESI+APCI MS m/z201[M+H]+。
4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2−アミン305bの調製(実施例450);
2,4−ジクロロ−1,3,5−トリアジン(200mg、1.34mmol)のTHF(5.0mL)中溶液に、N,N−ジメチルアミン塩酸塩(119mg、1.47mmol)およびDIPEA(518mg、4.0mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで水でクエンチした。生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、化合物4−クロロ−N,N−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2−アミン304b(120mg)を得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。ESI+APCI MS m/z159[M+H]+。
4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−N−メチル−1,3,5−トリアジン−2−アミン305cの調製(実施例451);
4−クロロ−N,N−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2−アミン304bと同様の方法で化合物4−クロロ−N−メチル−1,3,5−トリアジン−2−アミン304cを調製し、粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。ESI+APCI MS m/z145[M+H]+。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(300mg、0.80mmol)のCH3CN(1.0mL)中溶液に、4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−アミン306a(266mg、1.61mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で30分間加熱した。次いで反応混合物を水でクエンチし、生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥した。粗製物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、90:9:1CH2Cl2/MeOH/水酸化アンモニウム)により精製して、4−クロロ−6−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−アミン307a(120mg、29%)を灰白色固体として得た。
4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−アミン307bの調製(実施例379);
4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−アミン306a(150mg、0.90mmol)のTHF(5.0mL)中溶液に、モルホリン(87mg、1.00mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、化合物4−クロロ−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−アミン306b(150mg)を得た。粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。ESI+APCI MS m/z216[M+H]+。
4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−アミン307cの調製(実施例431);
4−クロロ−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−アミン306bと同様の方法で化合物4−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−アミン306cを調製し、粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。ESI+APCI MS m/z200[M+H]+。
4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−6−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−アミン307dの調製(実施例436);
4−クロロ−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−アミン306bと同様の方法で化合物4−クロロ−6−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−アミン306dを調製し、粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。ESI+APCI MS m/z243[M+H]+。
6−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−N2,N2−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン307eの調製(実施例440);
4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−アミン306a(300mg、2.72mmol)のTHF(5.0mL)中溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(220mg、1.00mmol)およびDIPEA(703mg、5.45mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで水でクエンチした。生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、6−クロロ−N2,N2−ジメチル−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン306e(150mg)を得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。
ESI+APCI MS m/z174[M+H]+。
N2−(tert−ブチル)−6−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン307fの調製(実施例446);
4−クロロ−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−アミン306bと同様の方法で化合物N2−(tert−ブチル)−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン306fを調製し、粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。ESI+APCI MS m/z202[M+H]+。
50mLのRBFにtert−ブチル6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(500mg、2.69mmol)、メタノール16mLおよび水2mLを入れた。この溶液にNaN3(877mg、13.5mmol)およびNH4Cl(647mg、12.1mmol)を加え、反応混合物を60℃で16時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3溶液で、続いて水次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、trans−tert−ブチル3−アジド−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(575mg、93%)を無色シロップ状物として得た。
trans−4−アジドピロリジン−3−オール塩酸塩の調製;
50mLのRBFにtrans−tert−ブチル3−アジド−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(570mg、2.49mmol)およびジクロロメタン5mLを入れた。この溶液にHCl/1,4−ジオキサン(4M、2mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去して、生成物trans−4−アジドピロリジン−3−オール塩酸塩(400mg、95%)を茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
trans−4−アミノ−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−オールの調製;
7−クロロ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(50mg、0.15mmol)、trans−4−アジドピロリジン−3−オール塩酸塩(28mg、0.17mmol)、(±)BINAP(12mg、0.01mmol)およびNaOt−Bu(45mg、0.46mmol)のジオキサン(5mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。Pd2(dba)3(5.6mg、0.006mmol)を素早く加えた。得られた反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、trans−4−アミノ−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(14mg、23%)を薄茶褐色固体として得た。
trans−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−4−((ピリジン−4−イルメチル)アミノ)ピロリジン−3−オールの調製(実施例439);
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩(実施例298)の遊離塩基と同様の方法で化合物trans−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−4−((ピリジン−4−イルメチル)アミノ)ピロリジン−3−オールを調製し、茶褐色固体として得た(50%)。
tert−ブチル(1−(2−アミノピリジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート(1.80g、6.47mmol)のDMF(20mL)中溶液に、0℃でNBS(1.15g、6.47mmol)を少しずつ加え、反応混合物を同一温度で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、CHCl3(4×100mL)で抽出した。有機層をNaHCO3溶液で、続いて水次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1CHCl3/MeOH)により精製して、tert−ブチル(1−(2−アミノ−5−ブロモピリジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート(700mg、30%)を薄茶褐色固体として得た。
(S)−tert−ブチル(1−(6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメートの調製;
(S)−tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート77(実施例44)と同様の方法で化合物(S)−tert−ブチル(1−(6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメートを調製し、薄茶褐色固体として得た(765mg、47%)。
(S)−1−(6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−アミンの調製;
化合物(S)−tert−ブチル(1−(6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメートを1,4−ジオキサン中4M HClで2時間処理し、減圧下で濃縮し、次いでアンモニア水溶液で塩基性化して、(S)−1−(6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−アミンを黄色固体として得た(収率78%)。
(S)−1−(6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミンの調製(実施例438);
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミン三塩酸塩(実施例298)の遊離塩基と同様の方法で化合物(S)−1−(6−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミンを調製し、黄色固体として得た(48%)。
(S)−tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−6−(4−シアノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメートの調製;
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−安息香酸と同様の方法で化合物(S)−tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−6−(4−シアノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメートを調製し、黄色固体として得た(42%)。
(S)−4−(7−(3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ベンゾニトリル二塩酸塩の調製(実施例445);
(S)−tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−6−(4−シアノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメートを1,4−ジオキサン中4M HClで2時間処理することにより化合物(S)−4−(7−(3−アミノピロリジン−1−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ベンゾニトリル二塩酸塩を調製し、減圧下で濃縮し、最後に凍結乾燥し、白色固体として得た(69%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(200mg、0.53mmol)、5−ブロモ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン(165mg、0.64mmol)、BINAP(33mg、0.05mmol)およびKOt−Bu(150mg、1.3mmol)の1,4−ジオキサン(8.0mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。懸濁液にPd2(dba)3(49mg、0.05mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで5分間更に脱気した。反応混合物を100〜110℃で16時間撹拌した後、これを室温に冷却した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン309a(実施例358)(20mg、6.8%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル4−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート309bの調製;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(2.0g、5.3mmol)、tert−ブチル4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(3.68g、10.8mmol)、BINAP(334mg、0.536mmol)およびNaOt−Bu(1.29g、13.4mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。懸濁液にPd2(dba)3(344mg、0.37mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで5分間更に脱気した。次いで反応混合物を100〜110℃で16時間撹拌した後、これを室温に冷却した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル4−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート309b(670mg、20%)を薄茶褐色固体として得た。ESI+APCI MS m/z635[M+H]+。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン309cの調製(実施例344);
tert−ブチル4−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート309b(30mg、0.047mmol)の2,2,2−トリフルオロエタノール(2.0mL)中撹拌溶液に、0℃でトリメチルシリルクロリド(0.04mL)を加え、TLC分析により示された通りに出発物が消費されるまで、反応混合物を同一温度で撹拌した。上記反応混合物を濃縮し、凍結乾燥して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジンビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)309c(実施例344)(18mg、60%)を黄色固体として得た。
HPLC (方法1) 94.80 % (AUC), tR = 11.38分. ESI+APCI MS m/z 534 [M + H]+.
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン309dの調製(実施例369);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン309c(100mg、0.18mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(80μL、0.47mmol)およびシクロプロパンスルホニルクロリド(20μL、0.49mmol)のジクロロメタン(4.0mL)中混合物を、N2雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン2,2,2−トリフルオロアセテート309d(実施例369)(10mg、7.3%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン309eの調製(実施例333);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(200mg、0.53mmol)、5−ブロモ−2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン(236mg、1.00mmol)、BINAP(33mg、0.053mmol)およびKOt−Bu(180mg、1.6mmol)の1,4−ジオキサン(4.0mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。懸濁液にPd(OAc)2(18mg、0.026mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで5分間更に脱気した。反応混合物を100〜110℃で16時間撹拌した後、これを室温に冷却した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)で精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン309e(実施例333)(12mg、4%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート308fの調製;
5−ブロモ−2−クロロピリミジン(600mg、3.1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.35mL、7.7mmol)のDMF(5mL)中溶液に、tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート(634mg、3.4mmol)を加え、反応混合物をN2雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をn−ヘキサンで摩砕し、乾燥して、tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート308f(700mg、66%)を灰白色固体として得た。ESI+APCI MS m/z344[M+H]+。
tert−ブチル(1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート309fの調製;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(300mg、0.81mmol)、tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート308f(550mg、1.6mmol)、[(t−Bu)3PH]BF4(11mg、0.04mmol)およびNaOt−Bu(232mg、2.4mmol)の1,4−ジオキサン(8mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。懸濁液にPd(OAc)2(9mg、0.04mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで5分間更に脱気した。反応混合物を100〜110℃で16時間撹拌した後、これを室温に冷却した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル(1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート309f(38mg、7%)を薄黄色固体として得た。ESI+APCI MS m/z633[M+H]+。
1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩309gの調製(実施例378);
tert−ブチル(1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート309f(75mg、0.11mmol)の2,2,2−トリフルオロエタノール(1mL)中溶液に、TMS−Cl(0.1mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をn−ペンタンで摩砕して、1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩309g(実施例378)(40mg、63%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)カルバメート308hの調製;
化合物tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート308fと同様の方法で化合物tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)カルバメート308hを調製し、収率76%で得た。ESI+APCI MS m/z357[M+H]+。
tert−ブチル(1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)カルバメート309hの調製;
tert−ブチル(1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート309fと同様の方法で化合物tert−ブチル(1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)カルバメート309hを調製し、収率20%で得た。ESI+APCI MS m/z649[M+H]+。
1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)−N−メチルピロリジン−3−アミン二塩酸塩309iの調製(実施例401);
化合物1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩309gと同様の方法で化合物1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)−N−メチルピロリジン−3−アミン二塩酸塩309iを調製し、非晶性黄色固体として得た(収率78%)。
tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート308jの調製;
tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート308fと同様の方法で化合物tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート308jを調製し、灰白色固体として得た(収率81%)。ESI+APCI MS m/z357[M+H]+。
tert−ブチル(1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート309jの調製;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(500mg、1.3mmol)、tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート308j(717mg、2.0mmol)、[(t−Bu)3PH]BF4(19mg、0.06mmol)およびKOt−Bu(450mg、4.0mmol)のキシレン(25mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。引き続き混合物にPd(OAc)2(15mg、0.06mmol)を入れ、アルゴンで5分間更に脱気した。得られた反応混合物を100〜110℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル(1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート309j(300mg、34%)を薄黄色固体として得た。ESI+APCI MS m/z649[M+H]+。
1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−アミン309kの調製(実施例350);
tert−ブチル(1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート309j(250mg、0.38mmol)の2,2,2−トリフルオロエタノール(5mL)中懸濁液に、TMS−Cl(0.1mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、NaHCO3水溶液で希釈した。水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−アミン309k(実施例350)(25mg、11%)を薄黄色固体として得た。
N−(1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)シクロプロパンスルホンアミド309lの調製(実施例393);
tert−ブチル(1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート309j(250mg、0.38mmol)の2,2,2−トリフルオロエタノール(5mL)中懸濁液に、TMS−Cl(0.1mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン(4mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(80μL、0.45mmol)に溶解した。懸濁液にシクロプロパンスルホニルクロリド(20μL、0.23mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下室温で2時間撹拌し、次いで水で希釈した。水層をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン309l(実施例393)(30mg、25%)を薄黄色固体として得た。
tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(メチル)カルバメート308mの調製;
化合物tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート308fと同様の方法で化合物tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(メチル)カルバメート8mを調製し、灰白色固体として得た(収率80%)。ESI+APCI MS m/z371[M+H]+。
tert−ブチル(1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(メチル)カルバメート309mの調製;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(500mg、1.3mmol)、tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(メチル)カルバメート(745mg、2.0mmol)、BINAP(83mg、0.1mmol)およびNaOt−Bu(387mg、4.0mmol)のトルエン(20mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。引き続き混合物にPd2(dba)3(123mg、0.13mmol)を入れ、アルゴンで5分間更に脱気した。反応混合物を100〜110℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル(1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(メチル)カルバメート309m(150mg、17%)を薄黄色固体として得た。ESI+APCI MS m/z663[M+H]+。
1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)−N−メチルピペリジン−4−アミン二塩酸塩309nの調製(実施例396);
1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩309gと同様の方法で化合物1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)−N−メチルピペリジン−4−アミン二塩酸塩309nを調製し、黄色固体として得た(収率70%)。
tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート308oの調製;
tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート308fと同様の方法で化合物tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート308oを調製し、灰白色固体として得た(収率67%)。ESI+APCI MS m/z357[M+H]+。
tert−ブチル(1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート309oの調製;
tert−ブチル(1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート309fと同様の方法で化合物tert−ブチル(1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート309oを調製し、茶褐色固体として得た(収率27%)。ESI+APCI MS m/z649[M+H]+
1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−アミン309pの調製(実施例417);
tert−ブチル(1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート309o(150mg、0.23mmol)の2,2,2−トリフルオロエタノール(5mL)中懸濁液に、TMS−Cl(0.2mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物をNaHCO3水溶液(10mL)に溶解し、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−アミン309p(実施例417)(25mg、20%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)(メチル)カルバメート308qの調製;
化合物tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート308fと同様の方法で化合物tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)(メチル)カルバメート308qを調製し、灰白色固体として得た(収率71%)。ESI+APCI MS m/z371[M+H]+。
tert−ブチル(1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)(メチル)カルバメート309qの調製;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(500mg、1.3mmol)、tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)(メチル)カルバメート308q(743mg、2.0mmol)、[(t−Bu)3PH]BF4(40mg、0.13mmol)およびNaOt−Bu(380mg、4.0mmol)のキシレン(15mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。引き続き混合物にPd(OAc)2(30mg、0.13mmol)を入れ、アルゴンで5分間更に脱気した。得られた反応混合物を100〜110℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル(1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)(メチル)カルバメート309q(200mg、22%)を茶褐色固体として得た。ESI+APCI MS m/z663[M+H]+
1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)−N−メチルピペリジン−3−アミン309rの調製(実施例428);
1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−アミン309pと同様の方法で化合物1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)−N−メチルピペリジン−3−アミン309rを調製し、灰白色固体として得た(収率32%)。
4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)モルホリン308sの調製;
tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート308fと同様の方法で化合物4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)モルホリン308sを調製し、白色固体として得た(収率87%)。
4−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)モルホリン309sの調製(実施例335);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン309eと同様の方法で化合物4−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)モルホリン309sを調製し、灰白色固体として得た(収率9)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン309tの調製(実施例317);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(500mg、1.34mmol)、5−ブロモピリミジン(330mg、2.07mmol)、(±)BINAP(90mg、0.14mmol)およびNaOt−Bu(390mg、4.05mmol)のトルエン(15mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。引き続き混合物にPd2(dba)3(70mg、0.076mmol)を入れ、アルゴンで5分間更に脱気した。得られた反応混合物を100〜110℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン309t(実施例317)(275mg、45%)を灰白色固体として得た。
5−ブロモ−N−メチルピリミジン−2−アミン(300mg、1.6mmol)、ピペラジン(692mg、8.0mmol)、BINAP(47mg、0.16mmol)およびNaOt−Bu(308mg、3.2mmol)のトルエン(8.0mL)中懸濁液を、アルゴンで5分間脱気した。引き続き混合物にPd2(dba)3(76mg、0.080mmol)を入れ、アルゴンで5分間更に脱気した。反応混合物を100〜110℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を蒸発乾固した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、N−メチル−5−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン308u(220mg、粗製物)を黄色固体として得た。ESI+APCI MS m/z193[M+H]+。
5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルピリミジン−2−アミントリフルオロアセテート309uの調製(実施例340);
7−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(200mg、0.54mmol)、N−メチル−5−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン308u(211mg、1.0mmol)、BINAP(34mg、0.054mmol)およびCs2CO3(532mg、1.63mmol)のトルエン(8.0mL)中懸濁液を、アルゴンで5分間脱気した。引き続き混合物にPd2(dba)3(51mg、0.054mmol)を入れ、アルゴンで更に5分間更に脱気した。反応混合物を100〜110℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を蒸発乾固した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により、続いて分取HPLCにより精製して、5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルピリミジン−2−アミントリフルオロアセテート309u(実施例340)(10mg、3%)を黄色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(1.00g、2.68mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.70mL、4.0mmol)のDMF(10mL)中溶液に、2,4−ジクロロピリミジン310(400mg、2.69mmol)を入れた。反応混合物をN2雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物をMTBE(100mL)で希釈し、1時間激しく撹拌した。沈殿物を濾取し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン311(600mg、46%)を茶褐色固体として得た。
4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−N−シクロプロピルピリミジン−2−アミン312aの調製(実施例331);
化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン311(100mg、0.206mmol)をシクロプロピルアミン(1mL)に加え、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で30分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成した沈殿物を濾取し、洗浄し、乾燥した。粗製物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)により精製して、4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−N−シクロプロピルピリミジン−2−アミン312a(15mg、14%)を灰白色固体として得た。
1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−オール312bの調製(実施例332);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン311(100mg、0.206mmol)およびDIPEA(79mg、0.61mmol)のアセトニトリル(1.0mL)中溶液に、ピペリジン−4−オール(31mg、0.30mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中100℃で40分間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、生成した沈殿物を濾取し、洗浄し、乾燥した。粗製の化合物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)により精製して、1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−オール312b(10mg、8.8%)を灰白色固体として得た。
2−((4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エタノール312cの調製(実施例334);
化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン311(20mg、0.041mmol)を2−アミノエタノール(0.5mL)に加え、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で30分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成した沈殿物を濾取し、洗浄し、乾燥した。粗製の化合物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−((4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エタノール312c(10mg、47%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン312dの調製(実施例341);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン311(200mg、0.412mmol)およびDIPEA(159mg、1.23mmol)のアセトニトリル(1.0mL)中溶液に、ピペリジン塩酸塩(70mg、0.82mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で30分間加熱した。反応混合物を水で希釈した。生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥した。粗製の化合物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、NH4OH/H3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン312d(20mg、9%)を灰白色固体として得た。
1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−オール312eの調製(実施例346);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン311(150mg、0.30mmol)およびピロリジン−3−オール(40mg、0.46mmol)の混合物を、マイクロ波反応器中130℃で30分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥した。粗製の化合物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)により精製して、1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−オール312e(20mg、12%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン312fの調製(実施例351);
化合物1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−オール312eと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン312fを調製し、灰白色固体として得た(収率13%)。
tert−ブチル(1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート312gの調製;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン311(150mg、0.309mmol)、tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート(85mg、0.46mmol)およびDIPEA(119mg、0.92mmol)の混合物を、マイクロ波反応器中130℃で30分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥した。粗製の化合物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル(1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート312g(180mg、92%)を灰白色固体として得た。
1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−アミン312hの調製(実施例354);
tert−ブチル(1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート312g(150mg、0.236mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液に、HClの1,4−ジオキサン中溶液(4.0M、0.5mL)を加え、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。白色沈殿物を濾取し、ジクロロメタンで洗浄した。固体を水(5.0mL)に懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(5.0mL、室温で1時間撹拌した)で塩基性化した。懸濁液を濾過して、1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−アミン312h(15mg、12%)を灰白色固体として得た。
1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−オール312iの調製(実施例357);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン311(300mg、0.206mmol)のアセトニトリル(1.0mL)中溶液に、ピペリジン−3−オール(92mg、0.927mmol)を、続いてDIPEA(239mg、1.85mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で30分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成した沈殿物を濾取し、洗浄し、乾燥した。粗製の化合物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)により精製して、1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−3−オール312i(15mg)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル4−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート312jの調製;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン311(200mg、0.41mmol)およびtert−ブチル2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(164mg、0.824mmol)の混合物を、マイクロ波反応器中125℃で3時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥した。粗製の化合物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル4−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート312j(125mg、47%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(3−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン312kの調製(実施例362);
tert−ブチル4−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート312j(250mg、0.386mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液に、HClの1,4−ジオキサン中溶液(4.0M、1.0mL)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体をジクロロメタンで洗浄した。固体を水(5.0mL)に懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム(5.0mL、室温で1時間撹拌した)で塩基性化し、懸濁液を濾過して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(3−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン312k(60mg、28%)を灰白色固体として得た。
(1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メタノール312lの調製(実施例367);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン311(250mg、0.515mmol)、ピロリジン−3−イルメタノール(104mg、1.03mmol)およびDIPEA(198mg、1.54mmol)のアセトニトリル(1.0mL)中溶液を、マイクロ波反応器中130℃で1時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥した。粗製の化合物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)により精製して、(1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メタノール312l(25mg、8.8%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル(1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)カルバメート312mの調製;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン311(300mg、0.618mmol)およびtert−ブチルメチル(ピロリジン−3−イル)カルバメート(247mg、1.23mmol)の混合物を、マイクロ波反応器中115℃で1時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥した。粗製の化合物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル(1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)カルバメート312m(300mg、75%)を灰白色固体として得た。ESI+APCI MS m/z649[M+H]+。
1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)−N−メチルピロリジン−3−アミン三塩酸塩312nの調製(実施例372);
tert−ブチル(1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)カルバメート312m(150mg、0.23mmol)のCH2Cl2(3mL)中溶液に、HClの1,4−ジオキサン中溶液(4.0M、1.0mL)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体をジクロロメタンで洗浄して、1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)−N−メチルピロリジン−3−アミン三塩酸塩312n(6mg、4.7%)を淡黄色固体として得た。
3−((4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−1−オール312oの調製(実施例395);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン311(100mg、0.20mmol)のアセトニトリル(2.0mL)中溶液に、3−アミノプロパン−1−オール(23mg、0.309mmol)を、続いてDIPEA(80mg、0.619mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中130℃で1時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥した。粗製の化合物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)により精製して、3−((4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−1−オール312o(15.0mg、14%)を灰白色固体として得た。
1−((4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−2−オール312pの調製(実施例399);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン311(100mg、0.20mmol)、1−アミノプロパン−2−オール(23mg、0.309mmol)およびDIPEA(80mg、0.619mmol)のアセトニトリル(2.0mL)中溶液を、マイクロ波反応器中130℃で2時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥した。粗製の化合物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)により精製して、1−((4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−2−オール312p(25mg、23%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル(1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート312qの調製;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン311(200mg、0.412mmol)、tert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート(113mg、0.618mmol)およびDIPEA(159mg、1.23mmol)の混合物を、マイクロ波反応器中100℃で40分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥した。粗製の化合物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル(1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート312q(150mg、56%)を灰白色固体として得た。
1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−アミン312rの調製(実施例338);
tert−ブチル(1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート312q(130mg、0.20mmol)のCH2Cl2(1.0mL)中溶液に、HClの1,4−ジオキサン中溶液(4.0M、1.0mL)を加えた。懸濁液を室温で4時間撹拌し、次いで濾過した。得られた固体をジクロロメタンで洗浄し、次いで水(5.0mL)に再度懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム(5.0mL、室温で1時間撹拌した)で塩基性化した。懸濁液を濾過して、1−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−アミン312r(30mg、27%)を灰白色固体として得た。
7−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン321(5.00g、13.7mmol)、cis−シクロヘキサン−1,4−ジアミン(1.55g、13.7mmol)、BINAP(849mg、1.36mmol)およびNaOt−Bu(3.93g、40.9mmol)のトルエン(150mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。懸濁液にPd2(dba)3(625mg、0.68mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで5分間更に脱気した。反応混合物を100℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、CH2Cl2(500mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH3OH/CH2Cl2)により精製して、cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン323(1.50g、27%)を緑色固体として得た。
cis−N1−ベンジル−N4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324aの調製(実施例325);
cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン323(100mg、0.25mmol)、ベンズアルデヒド(26mg、0.25mmol)およびAcOH(0.1mL)のCH3OH(5mL)中溶液を、室温で1時間撹拌し、反応混合物に0℃でNaCNBH3(85mg、1.24mmol)を入れ、次いで窒素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、cis−N1−ベンジル−N4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324a(実施例325)(20mg、16%)を灰白色固体として得た。
cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(2−メチルベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンの調製;
cis−N1−ベンジル−N4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324aと同様の方法で化合物cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(2−メチルベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324bを調製し、灰白色固体として得た(20mg、収率16%)。
cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−メチルベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324cの調製(実施例329);
cis−N1−ベンジル−N4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324aと同様の方法で化合物cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−メチルベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324cを調製し、灰白色固体として得た(20mg、収率19%)。
cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−メトキシベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)324dの調製(実施例380);
cis−N1−ベンジル−N4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324aと同様の方法で化合物cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−メトキシベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンを調製し、遊離塩基を分取HPLCにより精製して、TFA塩cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−メトキシベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)324d(実施例380)を灰白色固体として得た(収率7%)。
cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)324eの調製(実施例418);
cis−N1−ベンジル−N4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324aと同様の方法で化合物cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンを調製した。遊離塩基を分取HPLCにより精製して、cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)324e(実施例418)を灰白色固体として得た(収率4%)。
cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(2−フルオロベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324fの調製;
cis−N1−ベンジル−N4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324aと同様の方法で化合物cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(2−フルオロベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324fを調製し、灰白色固体として得た(収率16%)。
cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(3−フルオロベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)324gの調製(実施例402);
cis−N1−ベンジル−N4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324aと同様の方法で化合物cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(3−フルオロベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンを調製した。遊離塩基を分取HPLCにより精製して、cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(3−フルオロベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)324gを灰白色固体として得た(収率4%)。
cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−フルオロベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324hの調製(実施例326);
cis−N1−ベンジル−N4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324aと同様の方法で化合物cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−フルオロベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324hを調製し、灰白色固体として得た(収率19%)。
3−(((cis−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル324iの調製(実施例371);
cis−N1−ベンジル−N4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324aと同様の方法で化合物3−(((cis−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル324iを調製し、灰白色固体として得た(収率26%)。
4−(((cis−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)ベンゾニトリルビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)324jの調製(実施例403);
cis−N1−ベンジル−N4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324aと同様の方法で化合物4−(((cis−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)ベンゾニトリルを調製した。遊離塩基を分取HPLCにより精製して、4−(((cis−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−メチル)ベンゾニトリルビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)324jを灰白色固体として得た(収率4%)。
メチル4−(((cis−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)ベンゾエートビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)324kの調製(実施例409);
cis−N1−ベンジル−N4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324aと同様の方法で化合物メチル4−(((cis−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)ベンゾエートを調製した。遊離塩基を分取HPLCにより精製して、メチル4−(((cis−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)ベンゾエートビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)324kを灰白色固体として得た(収率12%)。
cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−ニトロベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324lの調製(実施例411);
cis−N1−ベンジル−N4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324aと同様の方法で化合物cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−ニトロベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324lを調製し、灰白色固体として得た(収率13%)。
tert−ブチル4−(((cis−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート324mの調製(実施例423);
cis−N1−ベンジル−N4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324aと同様の方法でtert−ブチル4−(((cis−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート324mの化合物を調製し、灰白色固体として得た(収率4%)。
N−(cis−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)−2−ヒドロキシベンズアミドトリフルオロアセテート324nの調製(実施例392);
cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン323(200mg、0.5mmol)、2−ヒドロキシ安息香酸(83mg、0.6mmol)、HATU(285mg、0.75mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、1.0mmol)のDMF(3mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、N−(cis−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)−2−ヒドロキシベンズアミドトリフルオロアセテート324n(実施例392)(40mg、20%)を灰白色固体として得た。
cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−メチル−N4−(2−メチルベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)325bの調製(実施例348);
cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(2−メチルベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324b(200mg、0.39mmol)、37%ホルムアルデヒド(11mg、0.43mmol)、AcOH(50μL)のCH3OH(5.0mL)中溶液を、室温で1時間撹拌し、反応混合物に0℃でNaCNBH3(27mg、0.43mmol)を入れ、次いで窒素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により、続いて分取HPLCにより精製して、cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−メチル−N4−(2−メチルベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)325b(20mg、16%)を灰白色固体として得た。
cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(2−フルオロベンジル)−N1−メチルシクロヘキサン−1,4−ジアミンビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)325fの調製(実施例347);
cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−メチル−N4−(2−メチルベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)325bと同様の方法で化合物cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(2−フルオロベンジル)−N1−メチルシクロヘキサン−1,4−ジアミンビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)325fを調製し、灰白色固体として得た(収率5%)。
cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−フルオロベンジル)−N1−メチルシクロヘキサン−1,4−ジアミン325hの調製(実施例342);
cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−フルオロベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン324h(250mg、0.49mmol)、37%ホルムアルデヒド(16mg、0.54mmol)およびAcOH(100μL)のCH3OH(5mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物に0℃でNaCNBH3(34mg、0.54mmol)を入れ、窒素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、cis−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−フルオロベンジル)−N1−メチルシクロヘキサン−1,4−ジアミン325h(実施例342)(50mg、19%)を茶褐色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−trans−N−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)シクロヘキシル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン324(100mg、0.24mmol)のDMF(2mL)中溶液に、2−クロロピリミジン(39mg、0.24mmol)を加え、反応混合物を密封管中110〜120℃で16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−((trans)−4−((4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)シクロヘキシル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン325(実施例316)(20mg、17%)を灰白色固体として得た。
イソニコチン酸(75mg、0.60mmol)の乾燥DMF(5.0mL)中溶液に、HATU(232mg、0.60mmol)およびDIPEA(0.22mL、1.2mmol)を入れた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物に2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(150mg、0.40mmol)を加え、得られた反応混合物を更に4時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(2×10mL)続いてブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)(ピリジン−4−イル)メタノン326a(実施例319)(30mg、15%)を灰白色固体として得た。
HPLC (方法1) 98.43% (AUC), tR = 11.61分.; ESI+APCI MS m/z 478.1 [M + H]+.
tert−ブチル(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−5−オキソペンチル)カルバメート326bの調製(実施例315);
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)(ピリジン−4−イル)メタノン326aと同様の方法で化合物tert−ブチル(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−5−オキソペンチル)カルバメート326bを調製し、灰白色固体として得た(収率32%)。
(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メタノン326cの調製(実施例314);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(100mg、0.26mmol)および2−(トリフルオロメチル)フェノール(53mg、0.32mmol)の1,4−ジオキサン(2.5mL)中撹拌溶液に、NaOH水溶液(1N、0.81mL、0.81mmol)を加えた。得られた溶液を80℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。生成した沈殿物を濾取し、ヘキサンで洗浄して、(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)(2−ヒドロキシフェニル)メタノン326c(実施例314)を灰白色固体として得た(120mg、90%)。
1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン326dの調製(実施例307);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(100mg、0.26mmol)およびトリエチルアミン(0.1mL、0.67mmol)のCH2Cl2(10mL)中撹拌溶液に、0℃で塩化アセチル(0.1mL、0.24mmol)を加え、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、326d(実施例307)を灰白色固体として得た(10mg、9%)。
7−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン331(8.00g、21.8mmol)、tert−ブチル1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート332(5.24g、26.2mmol)、(±)BINAP(1.49g、2.39mmol)およびNaOt−Bu(6.28g、65.4mmol)のトルエン(100mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。得られた混合物にPd2(dba)3(998mg、1.09mmol)を入れ、アルゴンで更に5分間脱気した。反応混合物を100〜110℃で5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し(セライトを10%MeOH/CH2Cl2で洗浄した)、合わせた濾液を蒸発乾固した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート333(4.50g、42%)を茶褐色固体として得た。ESI+APCI MS m/z487[M+H]+。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン334の調製;
tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート333(4.30g、8.84mmol)のCH2Cl2(100mL)中溶液に、HClの1,4−ジオキサン中溶液(4.0M、20mL)を入れ、室温で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体をCH2Cl2で洗浄した。次いで固体を水(55mL)に懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(55mL)で塩基性化し、室温で1時間撹拌し、濾過して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン334(3.60g、94%)を茶褐色固体として得た。ESI+APCI MS m/z387[M+H]+。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリミジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン335aの調製(実施例368);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン334(150mg、0.38mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.19mL、1.14mmol)のDMF(3mL)中懸濁液に、2−クロロピリミジン(87mg、0.76mmol)を入れた。得られた混合物を100℃で30分間マイクロ波照射に供した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリミジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン335a(実施例368)(25mg、14%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリミジン−5−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン335bの調製(実施例383);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン334(100mg、0.25mmol)、5−ブロモピリミジン(62mg、0.38mmol)、(±)BINAP(17mg、0.02mmol)およびNaOt−Bu(72mg、0.75mmol)のトルエン(10mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。次いでこの混合物にPd2(dba)3(11mg、0.01mmol)を入れ、アルゴンで更に5分間脱気した。得られた反応混合物を100〜110℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し(セライトを10%MeOH/CH2Cl2で洗浄した)し、合わせた濾液を蒸発乾固した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリミジン−5−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン335b(実施例383)(25mg、20%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(シクロヘキシルメチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン335cの調製(実施例435);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン334(150mg、0.38mmol)、シクロヘキサンカルバルデヒド(65mg、0.58mmol)および酢酸(0.2mL)のCH3OH(10mL)中溶液を、1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(122mg、1.94mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(シクロヘキシルメチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン335c(実施例435)(18mg、10%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(シクロペンチルメチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン335dの調製(実施例442);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(シクロヘキシルメチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン335cと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(シクロペンチルメチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン335dを調製し、灰白色固体として得た(収率11%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリジン−4−イルメチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン二塩酸塩335eの調製(実施例388);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(シクロヘキシルメチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン335cと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリジン−4−イルメチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジンを調製し、灰白色固体として得た(収率45%)。ESI+APCI MS m/z478[M+H]+。
1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノン335fの調製(実施例429);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン334(150mg、0.38mmol)およびEt3N(0.16mL、1.14mmol)のCH2Cl2(15mL)中溶液に、塩化アセチル(44mg、0.57mmol)を入れた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノン335f(実施例429)(25mg、15%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(5.00g、13.4mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.0mL、57.4mmol)のDMF(10mL)中溶液に、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(5.20g、26.9mmol)を入れた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、7−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン337(5.5g、77%)を茶褐色固体として得た。
tert−ブチル(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)カルバメート338aの調製;
7−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン337(200mg、0.37mmol)、tert−ブチルカルバメート(100mg、0.84mmol)、X−phos(36mg、0.075mmol)およびNaOt−Bu(112mg、1.13mmol)のトルエン(8mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。得られた混合物にPd2(dba)3(36mg、0.037mmol)を入れ、アルゴンで5分間更に脱気した。反応混合物をマイクロ波下110℃で30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し(セライトを10%MeOH/CH2Cl2で洗浄した)、合わせた濾液を蒸発乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)カルバメート338a(140mg、粗製物)を薄黄色固体として得た。ESI+APCI MS m/z566[M+H]+。
2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−アミン塩酸塩338bの調製(実施例422);
tert−ブチル(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)カルバメート338a(15mg、0.032mmol)の2,2,2−トリフルオロエタノール(2mL)中溶液に、0℃でトリメチルシリルクロリド(0.05mL)を入れた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残留物をCH2Cl2およびn−ペンタンで摩砕して、2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−アミン塩酸塩338b(実施例422)(15mg、92%)を薄黄色固体として得た。
4−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)モルホリン338cの調製(実施例427);
7−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン337(250mg、0.47mmol)、モルホリン(0.6mL、6.93mmol)、(±)BINAP(60mg、0.096mmol)およびNaOt−Bu(140mg、1.45mmol)のトルエン(12.5mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。得られた混合物にPd2(dba)3(45mg、0.049mmol)を入れ、アルゴンで5分間更に脱気した。反応混合物を密封管中90〜100℃で12時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し(セライトを10%MeOH/CH2Cl2で洗浄した)、合わせた濾液を蒸発乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、4−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)モルホリン338c(実施例427)(120mg、23%)を薄黄色固体として得た。
tert−ブチル(1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート338dの調製;
7−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン337(400mg、0.75mmol)、tert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート(304mg、1.51mmol)、(±)BINAP(96mg、0.15mmol)およびNaOt−Bu(220mg、2.28mmol)のトルエン(20mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。得られた混合物にPd2(dba)3(72mg、0.078mmol)を入れ、アルゴンで5分間更に脱気した。得られた反応混合物を密封管中90〜100℃で12時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し(セライトを10%MeOH/CH2Cl2で洗浄した)、合わせた濾液を蒸発乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル(1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート338d(210mg、粗製物)を得た。ESI+APCI MS m/z649[M+H]+。
1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−アミン338eの調製(実施例441);
tert−ブチル(1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート338d(60mg)のCH2Cl2(2.5mL)中溶液に、1,4−ジオキサン中4.0M HCl(0.5mL)を入れ、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体を飽和重炭酸塩溶液とCH2Cl2との間で分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をCH2Cl2およびn−ペンタンで摩砕し、濾過して、1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−アミン338e(実施例441)(6mg、12%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル(1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−イル)(メチル)カルバメート338fの調製;
tert−ブチル(1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート338dと同様の方法で化合物tert−ブチル(1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−イル)(メチル)カルバメート338fを調製し、灰白色固体として得た(収率14%)。
1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−N−メチルピペリジン−4−アミン338gの調製(実施例458);
1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−アミン338eと同様の方法で化合物1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−N−メチルピペリジン−4−アミン338gを調製し、灰白色固体として得た(収率32%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン338hの調製(実施例430);
7−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン337(250mg、0.47mmol)、1−メチルピペラジン(0.5mL、4.50mmol)、X−phos(46mg、0.096mmol)およびNaOt−Bu(140mg、1.45mmol)のトルエン(12.5mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。得られた混合物にPd2(dba)3(45mg、0.049mmol)を入れ、アルゴンで5分間更に脱気した。反応混合物を密封管中90〜100℃で12時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し(セライトを10%MeOH/CH2Cl2で洗浄した)、合わせた濾液を蒸発乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン338h(実施例430)(20mg、4%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(1.00g、2.68mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.0mL、11.5mmol)のDMF(20mL)中溶液に、4,6−ジクロロピリミジン(800mg、5.37mmol)を入れた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン339(1.1g、85%)を得た。
tert−ブチル(1−(6−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)カルバメート340aの調製;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン339(200mg、0.41mmol)およびトリエチルアミン(0.6mL、4.30mmol)のDMSO(4mL)中溶液に、tert−ブチルメチル(ピロリジン−3−イル)カルバメート(416mg、2.07mmol)を入れた。反応混合物を90〜100℃で1時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈した。生成した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル(1−(6−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)カルバメート340a(130mg、48%)を得た。ESI+APCI MS m/z649[M+H]+。
1−(6−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−N−メチルピロリジン−3−アミン340bの調製(実施例424);
tert−ブチル(1−(6−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)(メチル)カルバメート340a(155.0mg)の2,2,2−トリフルオロエタノール(2.5mL)中溶液に、0℃でトリメチルシリルクロリド(0.2mL)を入れた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を水に溶解した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製し、単離した化合物をCH2Cl2およびヘキサンで摩砕して、1−(6−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−N−メチルピロリジン−3−アミン340b(45mg、34%)を薄茶褐色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン340cの調製(実施例375);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン339(200mg、0.41mmol)のDMF(5mL)中溶液に、ピペラジン(142mg、1.65mmol)を入れた。反応混合物を密封管中90〜100℃で16時間撹拌した。反応混合物を水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、質量トリガー分取HPLCにより精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン340c(55mg、25%)を黄色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン二塩酸塩340dの調製(実施例377);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン339(170mg、0.35mmol)および1−メチルピペラジン(1.7mL)の混合物を、密封管中90〜100℃で16時間撹拌した。反応混合物を水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製した。遊離塩基をこの塩酸塩に変換し、塩をn−ペンタンで摩砕して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン二塩酸塩340d(115mg、53%)を薄黄色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(6−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン340eの調製(実施例353);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン339(100mg、0.1mmol)およびピペリジン(1.0mL)の混合物を、密封管中100℃で2時間撹拌した。反応混合物を水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製した。単離した化合物をCH2Cl2およびヘキサンで摩砕して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(6−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン340e(30mg、54%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン340fの調製(実施例355);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン339(100mg、0.1mmol)およびピロリジン(1.0mL)の混合物を、密封管中100℃で2時間撹拌した。反応混合物を水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製した。単離した化合物をCH2Cl2およびヘキサンで摩砕して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン340f(55mg、51%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(500mg、1.34mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、5.74mmol)のDMF(10mL)中溶液に、4,6−ジクロロピリミジン−2−アミン(440mg、2.68mmol)を入れた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製した。単離した化合物をメタノールおよびヘキサンで摩砕して、4−クロロ−6−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン341(実施例360)(450mg、62%)を灰白色固体として得た。
6−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−N4,N4−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩342aの調製(実施例389);
4−クロロ−6−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン341(200mg、0.40mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(330mg、4.04mmol)のDMSO(5mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.6mL、4.30mmol)を入れた。反応混合物を密封管中90〜100℃で16時間撹拌した。反応混合物を水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製した。単離した化合物を質量トリガー分取HPLCにより更に精製した。生成物をこの塩酸塩に変換し、n−ペンタンで摩砕して、6−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−N4,N4−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩342a(21mg、11%)を薄黄色固体として得た。
4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン342bの調製(実施例385);
4−クロロ−6−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン341(150mg、0.3mmol)のDMSO(3mL)中溶液に、ピロリジン(0.3mL、3.59mmol)を入れた。反応混合物を密封管中90〜100℃で16時間撹拌した。反応混合物を水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製した。単離した化合物をCH2Cl2およびヘキサンで摩砕して、4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン342b(45mg、21%)を灰白色固体として得た。
4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン−2−アミン342cの調製(実施例384);
得られた4−クロロ−6−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン341(150mg、0.3mmol)のDMSO(3mL)中溶液に、モルホリン(0.3mL、3.46mmol)を入れた。反応混合物を密封管中90〜100℃で16時間撹拌した。反応混合物を水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製した。得られた生成物を質量トリガー分取HPLCにより更に精製した。得られた生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で摩砕し、生成した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−6−モルホリノピリミジン−2−アミン342c(25mg、13%)を灰白色固体として得た。
7−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン331(1.00g、2.73mmol)、trans−シクロヘキサン−1,4−ジアミン342(311mg、2.73mmol)、Pd2(dba)3(125mg、0.13mmol)、(±)BINAP(170mg、0.27mmol)およびNaOt−Bu(786mg、8.19mmol)のトルエン(20mL)中混合物を、アルゴンで15分間脱気し、次いで100℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、CH2Cl2(30mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、(1r,4r)−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン343(500mg、46%)を緑色固体として得た。
(1r,4r)−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン345aの調製(実施例398);
2,4−ジクロロピリミジン(1.00g、6.71mmol)および1−メチルピペラジン(671mg、6.71mmol)のTHF(25mL)中溶液に、トリエチルアミン(1.41mL、10.1mmol)を入れた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl溶液と酢酸エチルとの間で分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン344a(830mg、53%)を得た。ESI+APCI MS m/z213[M+H]+。
(1r,4r)−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−モルホリノピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン345bの調製(実施例406);
2−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン344aと同様の方法で化合物4−(2−クロロピリミジン−4−イル)モルホリン344bを調製した;ESI+APCI MS m/z200[M+H]+。
(1r,4r)−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン塩酸塩345cの調製(実施例318);
(1r,4r)−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン345aと同様の方法で化合物(1r,4r)−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンを調製し、塩酸塩(1r,4r)−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン塩酸塩345cに非晶性黄緑色固体として変換した(2ステップで収率10%)。
(1r,4r)−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(ピリミジン−5−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン345dの調製(実施例337);
(1r,4r)−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン345aと同様の方法で化合物(1r,4r)−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(ピリミジン−5−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン345dを調製し、灰白色固体として得た(収率11%)。
3−((((1r,4r)−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル345eの調製(実施例397);
(1r,4r)−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン343(200mg、0.50mmol)、3−ホルミルベンゾニトリル(98mg、0.75mmol)のCH3OH(10mL)中懸濁液に、酢酸(0.2mL)を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。次いで反応混合物にNaCNBH3(157mg、2.5mmol)を入れ、次いで室温で16時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)により精製して、3−((((1r,4r)−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル345e(20mg、8%)を灰白色固体として得た。
(1r,4r)−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(2−フルオロベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン345fの調製(実施例414);
3−((((1r,4r)−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル345eと同様の方法で化合物(1r,4r)−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(2−フルオロベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン345fを調製し、灰白色固体として得た(収率15%)。
(1r,4r)−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(3−メチルベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン345gの調製(実施例415);
3−((((1r,4r)−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル345eと同様の方法で化合物(1r,4r)−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(3−メチルベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン345gを調製し、灰白色固体として得た(収率13%)。
(1r,4r)−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン345hの調製(実施例419);
3−((((1r,4r)−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル345eと同様の方法で化合物(1r,4r)−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン345hを調製し、灰白色固体として得た(収率12%)。
2−((((1r,4r)−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)フェノール345iの調製(実施例420);
3−((((1r,4r)−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル345eと同様の方法で化合物2−((((1r,4r)−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)フェノール345iを調製し、灰白色固体として得た(収率10%)。
(1r,4r)−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−メチルベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(2,2,2−トリフルオロアセテート)345jの調製(実施例328);
3−((((1r,4r)−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル345eと同様の方法で化合物(1r,4r)−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−メチルベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンを調製した。粗製物を分取HPLCにより精製して、(1r,4r)−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−メチルベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン(2,2,2−トリフルオロアセテート)を得、灰白色固体として得た(収率10%)。
(1r,4r)−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−フルオロベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン345kの調製(実施例320);
3−((((1r,4r)−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル345eと同様の方法で化合物(1r,4r)−N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(4−フルオロベンジル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン345kを調製し、灰白色固体として得た(収率19%)。
4−クロロピリジン−2−アミン351(500mg、3.90mmol)のn−BuOH/N,N−ジイソプロピルエチルアミン(10mL/5mL)中溶液に、tert−ブチル(ピロリジン−3−イルメチル)カルバメート352(937mg、4.68mmol)を入れた。反応混合物を密封管中110〜120℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をCH2Cl2(50mL)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)との間で分配した。層を分離し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をヘキサンで摩砕して、tert−ブチル((1−(2−アミノピリジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)カルバメート353(900mg、79%)を灰白色固体として得た。化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。ESI+APCI MS m/z293[M+H]+。
tert−ブチル((1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)カルバメート355の調製(実施例459);
tert−ブチル((1−(2−アミノピリジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)カルバメート353(800mg、2.73mmol)および2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン354(880mg、3.01mmol)のアセトン(15mL)中溶液を、75℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、生成した白色沈殿物を濾取し、ヘキサンで洗浄して、tert−ブチル((1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)カルバメート臭化水素酸塩355(600mg、45%)を灰白色固体として得た。
7−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン331(1.00g、2.73mmol)、tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート362(819mg、4.09mmol)、キサントホス(173mg、0.30mmol)およびt−BuOK(917mg、8.19mmol)のトルエン(30mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。引き続き混合物にPd2(dba)3(125mg、0.13mmol)を入れ、アルゴンで5分間更に脱気した。反応混合物を100〜110℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し(セライトを10%MeOH/CH2Cl2で洗浄)、合わせた濾液を蒸発乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート363(800mg、60%)を灰白色固体として得た。ESI+APCI MS m/z487[M+H]+。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(2−メチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン364の調製;
tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート363(800mg、1.64mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液に、HClの1,4−ジオキサン中溶液(4.0M、5mL)を入れ、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体をCH2Cl2で洗浄した。次いで固体を水(15mL)に懸濁し、室温で1時間撹拌することにより飽和重炭酸ナトリウム溶液(15mL)で塩基性化し、濾過して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(2−メチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン364(600mg、94%)を灰白色固体として得た。ESI+APCI MS m/z387[M+H]+。
1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)エタノン365aの調製(実施例308);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(2−メチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン364(150mg、0.38mmol)およびEt3N(0.16mL、1.16mmol)のCH2Cl2(15mL)中溶液に、塩化アセチル(44mg、0.57mmol)を入れた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)エタノン365a(20mg、12%)を灰白色固体として得た。
1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシエタノン365bの調製(実施例313);
1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)エタノン365aと同様の方法で化合物1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシエタノン365bを調製し、灰白色固体として得た(収率12%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(2−メチル−4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン365cの調製(実施例311);
1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−3−メチルピペラジン−1−イル)エタノン365a(塩化アセチルの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いることにより)と同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(2−メチル−4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン365cを調製し、灰白色固体として得た(収率20%)。
7−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン1(200mg、0.544mmol)、tert−ブチル2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート372(218mg、1.09mmol)、キサントホス(34mg、0.059mmol)およびt−BuOK(181mg、1.62mmol)のトルエン(10mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。引き続き混合物にPd2(dba)3(24mg、0.026mmol)を入れ、アルゴンで更に5分間更に脱気した。反応混合物を100〜110℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し(セライトを10%MeOH/CH2Cl2で洗浄した)、合わせた濾液を蒸発乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート373(90mg、34%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン374の調製;
tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート373(1.50g、3.08mmol)のCH2Cl2(20mL)中溶液に、HClの1,4−ジオキサン中溶液(4.0M、15mL)を入れ、室温で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体をCH2Cl2で洗浄した。次いで固体を水(35mL)に懸濁し、室温で1時間撹拌することにより飽和重炭酸ナトリウム溶液(35mL)で塩基性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン374(1.10g、91%)を灰白色固体として得た。ESI+APCI MS m/z387[M+H]+。
1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)エタノン375aの調製(実施例309);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン374(150mg、0.38mmol)およびEt3N(0.16mL、1.16mmol)のCH2Cl2(15mL)中溶液に、塩化アセチル(44mg、0.57mmol)を入れた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)エタノン375a(15mg、9%)を灰白色固体として得た。
1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシエタノン375bの調製(実施例310);
1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)エタノン375aと同様の方法で化合物1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシエタノン375bを調製し、灰白色固体として得た(収率8%)。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(3−メチル−4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン375cの調製(実施例312);
(塩化アセチルの代わりにメタンスルホン酸クロリドを用いることにより)1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)エタノン375aと同様の方法で化合物2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(3−メチル−4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン375cを調製し、灰白色固体として得た(収率25%)。
7−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン331(1.00g、2.73mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−イルカルバメート376(823mg、4.08mmol)、X−Phos(130mg、0.27mmol)およびNaOt−Bu(787mg、8.2mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。引き続き混合物にPd2(dba)3(250mg、0.27mmol)を入れ、アルゴンで5分間更に脱気した。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュ(シリカゲル、MeOH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)カルバメート377(500mg、37%)を薄黄色固体として得た。ESI+APCI MS m/z488[M+H]+。
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−アミン塩酸塩378の調製;
tert−ブチル(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)カルバメート377(120mg、0.24mmol)の2,2,2−トリフルオロエタノール(3mL)中懸濁液に、TMS−Cl(0.1mL)を入れた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−アミン塩酸塩378(60mg、57%)を薄黄色固体として得た。
(Z)−4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチレン)ピペラジン−1−アミン380の調製(実施例410);
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−アミン塩酸塩378(50mg、0.11mmol)、トリメチルアミン(0.045mL、0.33mmol)、イソニコチンアルデヒド379(0.011mL、0.13mmol)およびAcOH(0.05mL)のCH3OH(2mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、(Z)−4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチレン)ピペラジン−1−アミン380(10mg、16%)を薄黄色固体として得た。
7−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン331(5.00g、13.7mmol)、tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート382(2.7g、13.7mmol)、(±)BINAP(849mg、1.36mmol)およびNaOt−Bu(3.9g、40.98mmol)のトルエン(50mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。次いでこの混合物にPd2(dba)3(625mg、0.683mmol)を入れ、アルゴンで更に5分間更に脱気した。反応混合物を100〜110℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し(セライトパッドを10%MeOH/CH2Cl2で洗浄した)、合わせた濾液を蒸発乾固した。得られた残留物をヘキサン中10%MTBEで摩砕して、tert−ブチル4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート383(2.50g、31%)を茶褐色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−(ピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン384の調製;
tert−ブチル4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート383(1.50g、3.08mmol)のCH2Cl2(25mL)中溶液に、HClの1,4−ジオキサン中溶液(4.0M、15mL)を入れ、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体をCH2Cl2で洗浄した。次いで固体を水(55mL)に懸濁し、室温で1時間撹拌することにより飽和重炭酸ナトリウム溶液(55mL)で塩基性化した。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−(ピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン384(500mg、42%)を茶褐色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−(1−((5−ニトロフラン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン385aの調製(実施例343);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−(ピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン384(200mg、0.518mmol)のCH3OH(2mL)中溶液に、5−ニトロフラン−2−カルバルデヒド(109mg、0.777mmol)および酢酸(0.2mL)を入れた。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物にNaCNBH3(96mg、1.55mmol)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をNaHCO3水溶液(5.0mL)に溶解し、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−(1−((5−ニトロフラン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン385a(15mg、5.6%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−(1−((5−ニトロチオフェン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン385bの調製(実施例324);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−(ピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン384(200mg、0.518mmol)のメタノール(2mL)中溶液に、5−ニトロチオフェン−3−カルバルデヒド(163mg、1.03mmol)および酢酸(0.1mL)を入れた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にNaCNBH3(163mg、2.58mmol)を入れ、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をNaHCO3水溶液(5.0mL)に溶解し、10%CH3OH/CH2Cl2(20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の化合物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−(1−((5−ニトロチオフェン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン385b(40mg、12%)を茶褐色固体として得た。
4−クロロピリジン−2−アミン391(5.00g、39.1mmol)のn−BuOH/N,N−ジイソプロピルエチルアミン(100mL/20mL)中溶液に、(S)−tert−ブチルピペリジン−3−イルカルバメート392(15.6g、78.1mmol)を入れた。反応混合物を密封管中110〜120℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、粗製物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)に溶解し、CH2Cl2(150mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサンで摩砕して、(S)−tert−ブチル(1−(2−アミノピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート393(5.80g、50%)を灰白色固体として得た。化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。ESI+APCI MS m/z293[M+H]+。
(S)−tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート395の調製;
(S)−tert−ブチル(1−(2−アミノピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート3(5.00g、17.1mmol)および2−ブロモ−1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)エタノン394(5.49g、18.8mmol)のアセトン(100mL)中溶液を、75℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、生成した白色沈殿物を濾取し、ヘキサンで洗浄した。固体を水酸化アンモニア水溶液に懸濁し、室温で4時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体をヘキサンで洗浄し、減圧乾固して、(S)−tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート395(6.50g、78%)を白色固体として得た。ESI+APCI MS m/z487[M+H]+。
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−3−アミン396の調製;
(S)−tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート395(5.50g、11.3mmol)のCH2Cl2(50mL)中溶液に、1,4−ジオキサン中4.0M HCl(25mL)を入れ、室温で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体をCH2Cl2で洗浄した。次いで固体を水(55mL)に懸濁し、室温で1時間撹拌することにより飽和重炭酸ナトリウム溶液(55mL)で塩基性化した。懸濁液を濾過し、得られた固体を水で洗浄し、乾燥して、(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−3−アミン396(4.30g、95%)を灰白色固体として得た。ESI+APCI MS m/z387[M+H]+。
(S)−tert−ブチル4−(((1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート397aの調製(実施例454);
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−3−アミン396(250mg、0.64mmol)、tert−ブチル4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(194mg、0.97mmol)および酢酸(0.2mL)のCH3OH(10mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(201mg、3.2mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)により精製して、(S)−tert−ブチル4−(((1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート397a(130mg、34%)を灰白色固体として得た。
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−3−アミン397bの調製(実施例455);
(S)−tert−ブチル4−(((1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−3−イル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート397aと同様の方法で化合物(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−3−アミン397bを調製し、灰白色固体として得た(収率16%)。
7−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン331(4.00g、10.9mmol)、エチルピペリジン−4−カルボキシレート412(1.50g、16.5mmol)、DavePhos(643mg、1.63mmol)およびK3PO4(4.70g、22.4mmol)のジメトキシエタン(80mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。引き続き混合物にPd2(dba)3(503mg、0.55mmol)を入れ、アルゴンで更に5分間更に脱気した。反応混合物を90〜100℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、エチル1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート413(3.0g、63%)を灰白色固体として得た。ESI+APCI m/z444[M+H]+。
1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−カルボン酸414の調製;
エチル1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート413(3.00g、6.77mmol)の溶媒THF(12mL)、エタノール(6mL)および水(3mL)の混合物中溶液に、LiOH・H2O(2.05g、27.1mmol)を入れ、反応混合物を室温で5時間撹拌した。ほとんどの有機溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。水層を10%KHSO4溶液でpH3.0に酸性化し、生成した固体を濾取し、乾燥して、1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−カルボン酸414(1.8g、64%)を薄黄色固体として得た。
1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−シクロヘキシルピペリジン−4−カルボキサミド酸416aの調製(実施例453);
1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−カルボン酸414(150mg、0.36mmol)、シクロヘキサンアミン415a(0.05mL、0.47mmol)、HATU(205mg、0.54mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.09mL、0.54mmol)のDMF(3mL)中混合物を、窒素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物を砕氷でクエンチし、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−シクロヘキシルピペリジン−4−カルボキサミド416a(20mg、11%)を灰白色固体として得た。
1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−フェニルピペリジン−4−カルボキサミド416bの調製(実施例456);
1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−カルボン酸414(150mg、0.36mmol)、アニリン415b(43mg、0.47mmol)、HATU(205mg、0.54mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.09mL、0.54mmol)のDMF(3mL)中混合物を、窒素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−フェニルピペリジン−4−カルボキサミド416b(25mg、14%)を薄黄色固体として得た。
tert−ブチル4−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシレート416cの調製(実施例460);
1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−カルボン酸414(150mg、0.36mmol)、tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート415c(94mg、0.47mmol)、HATU(205mg、0.54mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.09mL、0.54mmol)のDMF(3mL)中混合物を、窒素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル4−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド)ピペリジン−1−カルボキシレート416c(60mg、28%)を薄黄色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(200mg、0.53mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.4mL、2.29mmol)のDMF(5mL)中溶液に、2−クロロ−N−メチルピリミジン−4−アミン(155mg、1.07mmol)を入れた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製した。生成物をメタノールで更に摩砕し、濾過した。固体をヘキサンで洗浄し、乾燥して、2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルピリミジン−4−アミン418a(20mg、8%)を薄茶褐色固体として得た。
2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルピリミジン−4−アミン418bの調製(実施例356);
2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルピリミジン−4−アミン418aと同様の方法で化合物2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルピリミジン−4−アミン418bを調製し、茶褐色固体として得た(収率18%)。
4−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)モルホリン418cの調製(実施例363);
2,4−ジクロロピリミジン(1.00g、6.71mmol)およびモルホリン(0.59mL、6.81mmol)のTHF(25mL)中溶液に、0℃でトリエチルアミン(1.4mL、10.0mmol)を入れた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をCH2Cl2に溶解し、有機層を水、続いてブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、4−(2−クロロピリミジン−4−イル)モルホリン417c(1.0g、70%)を白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(250mg、0.67mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.87mmol)のDMF(7.5mL)中溶液に、4−(2−クロロピリミジン−4−イル)モルホリン417c(238mg、1.34mmol)を入れた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製した。得られた生成物をメタノールで更に摩砕し、濾過した。固体をヘキサンで洗浄し、乾燥して、4−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)モルホリン418c(20mg、5%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(4−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン二塩酸塩418eの調製(実施例359);
2,4−ジクロロピリミジン(500mg、3.35mmol)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(685mg、3.67mmol)のDMF(5mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.7mL、5.02mmol)を入れた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応物を水に懸濁し、生成した固体を濾取し、水で洗浄し、減圧乾固した。粗製物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート417d(510mg、51%)を白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(150mg、0.40mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL、1.72mmol)のDMF(3mL)中溶液に、tert−ブチル4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート417d(243mg、0.81mmol)を入れた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧乾固した。得られた固体をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル4−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート418d(70mg、39%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル4−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート418d(90mg、0.14mmol)の2,2,2−トリフルオロエタノール(3mL)中溶液に、0℃でトリメチルシリルクロリド(0.2mL)を入れた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(4−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン二塩酸塩418e(80mg、93%)を灰白色固体として得た。
1−(4−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン2,2,2−トリフルオロアセテート418fの調製(実施例373);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(4−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン二塩酸塩418e(65mg、0.10mmol)およびトリエチルアミン(0.1mL、0.71mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液に、無水酢酸(0.02mL、0.21mmol)を入れた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製した。生成物を質量トリガー分取HPLCにより更に精製して、1−(4−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン2,2,2−トリフルオロアセテート418f(15mg、20%)を灰白色固体として得た。
1−(4−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−フェニルエタノン二塩酸塩418gの調製(実施例382);
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(4−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン二塩酸塩418e(100mg、0.16mmol)およびトリエチルアミン(0.16mL、1.14mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液に、2−フェニルアセチルクロリド(0.05mL、0.37mmol)を入れた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製した。得られた生成物をメタノールで更に摩砕し、ヘキサンで洗浄して、1−(4−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−フェニルエタノンを得、これを2,2,2−トリフルオロエタノール(3mL)に溶解し、0℃でトリメチルシリルクロリド(0.2mL)を入れ、10分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、1−(4−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−フェニルエタノン二塩酸塩418g(28mg、80%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン418hの調製(実施例370);
2,4−ジクロロピリミジン(1.0g、6.71mmol)および1−メチルピペラジン(0.75mL、6.76mmol)のTHF(25mL)中溶液に、0℃でトリエチルアミン(1.4mL、10.2mmol)を入れた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をCH2Cl2に溶解し、有機層を水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン417h(830mg、53%)を白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(150mg、0.40mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL、1.72mmol)のDMF(5mL)中溶液に、2−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン417h(171mg、0.80mmol)を入れた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製した。生成物をCH2Cl2/ヘキサンで更に摩砕し、乾燥して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン418h(30mg、12%)を灰白色固体として得た。
1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−オン418iの調製(実施例366);
2,4−ジクロロピリミジン(1.0g、6.71mmol)およびピペリジン−4−オン塩酸塩(910mg、6.71mmol)のTHF(25mL)中溶液に、0℃でトリエチルアミン(2.8mL、10.2mmol)を入れた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残留物をCH2Cl2に溶解し、有機層を水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、1−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−オン2i(890mg、62%)を白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(100mg、0.26mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.14mmol)のDMF(5mL)中溶液に、1−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−オン417i(115mg、0.54mmol)を入れた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製した。得られた生成物をメタノールで更に摩砕し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−オン418i(20mg、9%)を灰白色固体として得た。
1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−オール418jの調製(実施例376);
2,4−ジクロロピリミジン(1.00g、6.71mmol)およびピペリジン−3−オール(680mg、6.72mmol)のTHF(25mL)中溶液に、0℃でトリエチルアミン(1.4mL、10.0mmol)を入れた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、CH2Cl2に溶解し、有機層を水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、1−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−オール417j(1.1g、69%)を白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(200mg、0.53mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.4mL、2.29mmol)のDMF(5mL)中溶液に、1−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−オール417j(232mg、1.08mmol)を入れた。反応混合物を90〜100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製した。得られた生成物をCH2Cl2/ヘキサンで更に摩砕し、乾燥して、1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−オール418j(40mg、11%)を薄茶褐色固体として得た。
1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−アミン418lの調製(実施例437);
2,4−ジクロロピリミジン(2.0g、13.4mmol)およびtert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート(2.7g、13.9mmol)のTHF(50mL)中溶液に、0℃でトリエチルアミン(2.8mL、20.1mmol)を入れた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層をNH4Cl溶液、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル(1−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート417k(2.4g、73%)を得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(250mg、0.67mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.87mmol)のDMF(7.5mL)中溶液に、tert−ブチル(1−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート417k(315mg、1.01mmol)を入れた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル(1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート418k(260mg、粗製物)を得た。ESI+APCI MS m/z649[M+H]+。
1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−N−メチルピペリジン−4−アミン418nの調製(実施例426);
2,4−ジクロロピリミジン(2.0g、13.4mmol)およびtert−ブチルメチル(ピペリジン−4−イル)カルバメート(2.7g、13.5mmol)のTHF(50mL)中溶液に、0℃でトリエチルアミン(2.8mL、20.1mmol)を入れた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層をNH4Cl溶液、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル(1−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)(メチル)カルバメート417m(2.4g、73%)を得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(250mg、0.67mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.87mmol)のDMF(10mL)中溶液に、tert−ブチル(1−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)(メチル)カルバメート417m(330mg、1.01mmol)を入れた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル(1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)(メチル)カルバメート418m(155mg、17%)を得た。
tert−ブチル(1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)(メチル)カルバメート418m(155mg)の2,2,2−トリフルオロエタノール(2.5mL)中溶液に、0℃でトリメチルシリルクロリド(0.2mL)を入れた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、水に溶解した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製した。得られた生成物をCH2Cl2およびn−ペンタンで摩砕して、1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−N−メチルピペリジン−4−アミン418n(80mg、60%)を薄茶褐色固体として得た。
1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−アミン418pの調製(実施例405);
2,4−ジクロロピリミジン(1.0g、6.71mmol)およびtert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート(1.35g、6.74mmol)のTHF(25mL)中溶液に、0℃でトリエチルアミン(1.4mL、10.0mmol)を入れた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をCH2Cl2に溶解し、有機層を水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル(1−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート417o(550mg、69%)を得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン301(200mg、0.53mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.4mL、2.29mmol)のDMF(10mL)中溶液に、tert−ブチル(1−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート417o(240mg、0.8mmol)を入れた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製した。生成物をCH2Cl2/ヘキサンで更に摩砕し、乾燥して、tert−ブチル(1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート418o(140mg、粗製物)を得た。ESI+APCI MS m/z635[M+H]+。
7−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン331(1.50g、4.08mmol)、(1R,3r,5S)−tert−ブチル3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート422(1.39g、6.14mmol)、BINAP(255mg、0.41mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(1.18g、12.3mmol)のジオキサン(20mL)中混合物を、アルゴンで15分間脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(375mg、0.41mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで更に5分間更に脱気した。反応混合物を撹拌しながら100℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、CH2Cl2(500mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH3OH/CH2Cl2)により精製して、(1R,3r,5S)−tert−ブチル3−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート423(1.40g、67%)を緑色固体として得た。
N−((1R,3r,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン424の調製;
(1R,3r,5S)−tert−ブチル3−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート423(2.8g、5.4mmol)の2,2,2−トリフルオロエタノール(10mL)中懸濁液に、TMS−Cl(3mL)を入れ、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をNaHCO3溶液に溶解した。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌し、次いで濾過した。単離した固体を水で洗浄し、次いで乾燥して、N−((1R,3r,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン424(2.0g、59%)を薄黄色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−((1R,3r,5S)−8−ネオペンチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン425aの調製(実施例452);
N−((1R,3r,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン424(100mg、0.24mmol)、ピバルアルデヒド(31mg、0.36mmol)およびAcOH(0.1mL)のCH3OH(4mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(23mg、0.36mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−((1R,3r,5S)−8−ネオペンチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン425a(6mg、5%)を薄黄色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−((1R,3r,5S)−8−(シクロペンチルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン425bの調製(実施例443);
N−((1R,3r,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン424(150mg、0.36mmol)、シクロペンタンカルバルデヒド(43mg、0.4mmol)およびAcOH(0.1mL)のCH3OH(4mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(34mg、0.54mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−((1R,3r,5S)−8−(シクロペンチルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン425b(60mg、33%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−((1R,3r,5S)−8−(シクロヘキシルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン425cの調製(実施例434);
N−((1R,3r,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン424(150mg、0.36mmol)、シクロヘキサンカルバルデヒド(60mg、0.54mmol)およびAcOH(0.1mL)のCH3OH(4mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(34mg、0.54mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−((1R,3r,5S)−8−(シクロヘキシルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン425c(20mg、11%)を灰白色固体として得た。
tert−ブチル4−(((1R,3r,5S)−3−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート425dの調製(実施例447);
N−((1R,3r,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン424(200mg、0.48mmol)、tert−ブチル4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(155mg、0.73mmol)およびAcOH(0.1mL)のCH3OH(5mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(45mg、0.73mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル4−(((1R,3r,5S)−3−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート425d(110mg、37.3%)を灰白色固体として得た。
N−((1R,3r,5S)−8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン425eの調製(実施例433);
N−((1R,3r,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン424(150mg、0.36mmol)、ベンズアルデヒド(42mg、0.4mmol)およびAcOH(0.1mL)のCH3OH(4mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物にNaCNBH3(23mg、0.43mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、N−((1R,3r,5S)−8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン425e(18mg、10%)を灰白色固体として得た。
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−((1R,3r,5S)−8−(ピリジン−4−イルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン425fの調製(実施例448);
N−((1R,3r,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン424(200mg、0.36mmol)、4−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(118mg、0.73mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.42mL、0.9mmol)のDMF(3mL)中混合物を、窒素雰囲気下100℃で16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−((1R,3r,5S)−8−(ピリジン−4−イルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン425f(15mg、6%)を薄黄色固体として得た。
((1R,3r,5S)−3−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)(フェニル)メタノン425gの調製(実施例457);
N−((1R,3r,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン424(150mg、0.36mmol)、安息香酸(67mg、0.54mmol)、HATU(207mg、0.54mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL、0.9mmol)のDMF(3mL)中混合物を、窒素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、((1R,3r,5S)−3−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)(フェニル)メタノン425g(25mg、13%)を薄黄色固体として得た。
N−((1R,3r,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン424(1.0g、2.4mmol)、ジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(507mg、3.1mmol)のTHF(30mL)中混合物を、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をn−ヘキサンで摩砕して、((1R,3r,5S)−3−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン426(1.0g、83%)を薄黄色固体として得た。ESI+APCI MS m/z507[M+H]+。
(1R,3r,5S)−イソプロピル3−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート427の調製(実施例391);
((1R,3r,5S)−3−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン426(125mg、0.24mmol)、プロパン−2−オール7(17mg、0.3mmol)のTHF(4mL)中混合物に、10℃でKOt−Bu(80mg、0.72mmol)のTHF(4mL)中溶液を加え、反応混合物を窒素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、(1R,3r,5S)−イソプロピル3−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート427(実施例391)(20mg、16%)を薄黄色固体として得た。
7−ブロモ−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン331(6.00g、16.4mmol)、tert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート452(4.91g、24.6mmol)、(±)BINAP(1.12g、1.80mmol)およびNaOt−Bu(4.72g、49.2mmol)のトルエン(100mL)中懸濁液を、アルゴンで15分間脱気した。混合物にPd2(dba)3(750mg、0.81mmol)を入れ、アルゴンで更に5分間更に脱気した。得られた反応混合物を100〜110℃で5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し(セライトパッドを10%MeOH/CH2Cl2で洗浄した)、合わせた濾液を蒸発乾固した。得られた残留物をコンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート3(2.50g、31%)を茶褐色固体として得た。ESI+APCI MS m/z487[M+H]+。
1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−アミン454の調製;
tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート453(2.50g、5.14mmol)のCH2Cl2(50mL)中溶液に、1,4−ジオキサン中4.0M HCl(10mL)を入れ、室温で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体をCH2Cl2で洗浄した。次いで固体を水(55mL)に懸濁し、室温で1時間撹拌することにより飽和重炭酸ナトリウム溶液(55mL)で塩基性化した。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−アミン454(1.80g、91%)を茶褐色固体として得た。ESI+APCI MS m/z387[M+H]+。
N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン456の調製(実施例374);
1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−アミン454(100mg、0.25mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、0.77mmol)のDMF(2mL)中懸濁液に、4−クロロピリミジン455(57mg、0.50mmol)を入れた。得られた混合物を100℃で30分間マイクロ波照射に供した。反応混合物を室温に冷却し、水に懸濁し、1時間撹拌した。沈殿物を濾取し、得られた固体を水で洗浄し、減圧乾固し、コンビ−フラッシュコンパニオン(シリカゲル、CH3OH/CH2Cl2)により精製して、N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−アミン456(30mg、25%)を灰白色固体として得た。
ドライアイスアセトン浴中で冷却した1−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)エタノン461(3.3g、20mmol)、KOH(22.4g、40mmol)のCH3CN/水(20mL/20mL)中混合物に、ジエチル(ブロモジフルオロメチル)ホスホネート462(7.1mL、40mmol)を素早く加えた。添加後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、層を分離し、水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、1−(2−(ジフルオロメトキシ)−4−メトキシフェニル)エタノン463を黄色がかった油状物として得、これは静置すると固化した(4.4g、粗製物)。粗製物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。
1−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)−4−メトキシフェニル)エタノン464の調製;
1−(2−(ジフルオロメトキシ)−4−メトキシフェニル)エタノン463(4.3g、20mmol)、NH4Cl(1.39g、26mmol)のCH3CN/水の混合物(100mL/10mL)中懸濁液に、室温でオキソン(登録商標)(7.38g、24mmol)を少しずつ加えた。得られた懸濁液を室温で16時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をシリカ−ゲルクロマトグラフィー(1:9、酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)−4−メトキシフェニル)エタノン464(3.2g、64%)を蝋状白色固体として得た。
2−ブロモ−1−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)−4−メトキシフェニル)エタノン465の調製;
氷水浴中で冷却した1−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)−4−メトキシフェニル)エタノン464(3.2g、12.8mmol)のMeOH/CH2Cl2の混合物(10mL/20mL)中溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド(6.8g、14.0mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(150mL)に溶解した。有機層を水(3×20mL)、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカ−ゲルクロマトグラフィー(1:3、CH2Cl2/ヘキサン)により精製して、2−ブロモ−1−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)−4−メトキシフェニル)エタノン465(2.7g、63%)を白色固体として得た。
(S)−tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート467の調製(実施例408);
(S)−tert−ブチル(1−(2−アミノピリジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート6(170mg、0.607mmol)、2−ブロモ−1−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)−4−メトキシフェニル)エタノン465(200mg、0.607mmol)およびNaHCO3(102mg、1.21mmol)の無水DMF(3mL)中混合物を、90℃で1時間マイクロ波照射に供した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×30mL)続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカ−ゲルクロマトグラフィー(5:95;MeOH/CH2Cl2)により精製して、(S)−tert−ブチル(1−(2−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)−4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート467(200mg、65%)を緑色がかった固体として得た。
上記の実施例に特に記載されていない本出願の本発明の化合物もまた、上述の実施例などを参照することによって同様または類似の方法によって合成した。
[試験実施例]
化合物希釈プレート(96ウェルプレート)の調製
試験化合物に、100%DMSOを加えて、最終濃度が10mMの原液を得、溶液を、150rpmで振とう器で終夜インキュベートした。96ウェルプレート中で、(水中の)50%DMSO75μLを、3列目から11列目までのすべてのウェルに分配し、50%DMSO76μlを、2列目(A行〜H行)に加えた。10mM化合物の原液24μlを、2列目(A行〜H行)に加えて、最終濃度2.4mMを得た。2列目の各ウェル中の混合物(25μl)を混合し、3列目の対応するウェルに移した。類似の手順を、11列目まで繰り返して、各化合物の10段階希釈(1:4)を得た。
標準化合物プレート(96ウェルプレート)の調製
アッセイ緩衝液(18μl)を、3列目〜11列目のA行中に加え、シネファンギン(24μl、12.5mM)を2列目に加えた。2列目のA行中の混合物(6μl)を、3列目の対応するウェルに移した。3列目のウェル中の混合物(24μl)を混合し、4列目に移し、類似の手順を、11列目まで続けて、シネファンギンの10点段階希釈を得た。
384ウェル試験プレートの調製
水(0.25μl)を、1列目および23列目(それぞれ、最小および最大シグナルのウェル)に加え、50%DMSO(0.25μl)を、2列目および24列目(それぞれ、最小および最大シグナルのウェル)に加えた。試験化合物(0.25μl)を、「A行〜N行」中のそれぞれのウェルに加えた。「O行」は、内部標準化合物を含有した。シネファンギン(4μl)を、「P行」に加えた。各化合物の濃度を、2回試験した。
Suv39H2アッセイ
アッセイ緩衝液(4μL)を、Multidrop Combiを用いて、試験化合物および対照ウェル(シネファンギン対照ウェルを除く)を含めた、すべてのウェルに加えた。プレートを、1000rpmで1分間遠心した。放射性標識3H−SAM(最終濃度:100nM)およびH3ヒストンペプチド(最終濃度:350nM)を含有する基質混合(8μL)を、Multidrop Combiを用いて、すべてのウェルに加え、1000rpmで1分間遠心した。SUV39H2(8μL、最終濃度:特異的な活性に基づき、酵素のそれぞれのロットに最適化された)を、Multidrop Combiを用いることにより加えた。アッセイプレートを、1000rpmで1分間遠心した。アッセイ緩衝液を、バックグラウンド対照として用い、室温で3時間インキュベートした。
データ分析
・次の算出を、得られたCPM生データを用いて行った。
用いたソフトウェア:IDBS製のXLFit。用いたモデルは、用量応答1部位(Dose Response One Site)モデル205であった。
・1%DMSO/水陰性対照(最大シグナル−カラム1および2)=すべてのバックグラウンド対照ウェルの平均
・1%DMSO/水陽性対照(最大シグナル−カラム23および24)=すべての対照ウェルの平均
・シグナル比=(陽性対照)/(陰性対照)
・Z’=1−(((3*標準偏差陰性対照)+(3*標準偏差陽性対照))/(平均陽性対照−平均陰性対照))
・試験化合物の%阻害=(100−((平均CPM試験化合物−平均CPM陰性対照)/(平均CPM陽性対照−平均 CPM陰性対照))×100)
各試験プレートについて、次の結果を算出した。
・バックグラウンド対照の平均、標準偏差、および%CV
・陽性対照の平均、標準偏差、および%CV
・プレートのZ’値
・標準および試験化合物のIC50値(nM)
・適合した濃度応答曲線のR2値
・適合した濃度応答曲線のヒルスロープ係数
・シグナル対ノイズ比
各サンプル化合物について、次の結果を報告した。
・各化合物についての濃度依存応答曲線
・酵素活性の50%阻害をもたらす化合物の濃度(IC50値(nM))
・試験された最大濃度での%阻害。
・試験された最大濃度
・適合した濃度応答曲線のR2値
・適合した濃度応答曲線のヒルスロープ係数
典型的な本発明の化合物のIC50値を、次の表3および4に示す。
ウエスタンブロット分析
いくつかの細胞株においてSUV39H2の発現状態を評価するため、ウエスタンブロット分析を、これらの細胞から収集した粗細胞ライセートを用いて行った。抗SUV39H2抗体を用いて、発現を可視化した。がん細胞株、A549、HCT−116、HFL1、CCD−18CoおよびPC14は、有意にSUV39H2を発現した。
細胞系アッセイ
SUV39H2に対する活性がある候補阻害剤を、A549、HCT−116、HFL1、CCD−18CoおよびPC14を用いて、これらの標的特異的細胞毒性について評価した。細胞懸濁液100μLを、96ウェルマイクロタイタープレート(ViewPlate−96FTC、PerkinElmer)に播種した。A549、HCT−116、HFL1、CCD−18CoおよびPC14の初回細胞濃度は、それぞれウェル当たり3,000細胞、ウェル当たり2,000細胞およびウェル当たり2,500細胞であった。細胞増殖を、候補阻害剤の曝露後、72時間でCell Counting Kit−8(DOJINDO)を用いて決定した。IC50を、阻害剤の抗増殖活性の指示薬として用い、段階希釈法(0、1.5625、3.125、6.25、12.5、25、50、および100μM)によって算出した。正確なIC50値を、前述した通り算出した。
Claims (16)
- 式(I)によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩
R1は、メトキシであり;
R2は、メトキシであり;
R3は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、およびC1〜C6アルキルスルホニルからなる群から独立に選択され;
nは、0〜3から選択される整数であり;
X1は、N、またはCR4であり;
X2は、CR6であり;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から選択され;
R5は、Yであり;
R6は、水素原子であり;
Yは、−NR11R12、Rcから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rdから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Reから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル、およびRfから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
R11は、水素原子、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、Rbから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rbから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Rbから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、Rbから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C3〜C10シクロアルキル)カルボニル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C6〜C10アリール)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(5〜10員のヘテロアリール)カルボニル、アミノカルボニル、(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、およびジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニルからなる群から選択され;
R12は、水素原子、およびRaから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
Raは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、シアノ、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、カルボキシ、(C1〜C6アルコキシ)カルボニルアミノ、(C1〜C6アルキル)カルボニルアミノ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、C3〜C10シクロアルキルスルホニルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)ホスホノ、C7〜C14アラルキル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、およびRgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい4〜12員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され;
Rbは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、シアノ、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、カルボキシ、−NR21R22、−CONR23R24、ジ(C1〜C6アルキル)ホスホノ、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、およびRgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され;
Rc、ReおよびRfは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−NR21R22、−CONR23R24、−N=CH−R25、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C6〜C10アリール)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C3〜C10シクロアルキル)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル、アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい[(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル]C1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい[ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル]C1〜C6アルキル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキルスルホニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルスルホニル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C6〜C10アリール)スルホニル、C7〜C14アラルキルスルホニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル)スルホニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールカルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、C1〜C6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル、ジ(C1〜C6アルキル)ホスホノ、およびオキソからなる群から独立に選択され;
Rdは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−NR21R22、−CONR23R24、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C6〜C10アリール)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C3〜C10シクロアルキル)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル、アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい[(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル]C1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい[ジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル]C1〜C6アルキル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキルスルホニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルスルホニル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C6〜C10アリール)スルホニル、C7〜C14アラルキルスルホニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル)スルホニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、C1〜C6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル、およびジ(C1〜C6アルキル)ホスホノからなる群から独立に選択され;
Rgは、ニトロ、ヒドロキシ、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、1つまたは複数のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルアミノ、1つまたは複数のヒドロキシ基で置換されていてもよいジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C3〜C10シクロアルキルアミノ、(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C3〜C10シクロアルキルスルホニル、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC7〜C14アラルキル、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、およびオキソからなる群から独立に選択され;
Rhは、ニトロ、ヒドロキシ、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルカルボニル、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、(C1〜C6アルコキシ)カルボニルアミノ、N−(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−N−(C1〜C6アルキル)アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、C3〜C8シクロアルキルスルホニル、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC7〜C14アラルキル、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル、Riから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル、およびRiから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され;
Riは、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン原子およびヒドロキシから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、C1〜C6アルキルアミノ、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ、フェニルおよびヒドロキシから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルカルボニル、フェニルおよびヒドロキシから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C3〜C8シクロアルキルスルホニル、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、C3〜C8シクロアルキルスルホニルアミノ、ならびにオキソからなる群から独立に選択され;
R21は、水素原子、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい4〜12員のヘテロシクリル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C3〜C10シクロアルキル)カルボニル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C6〜C10アリール)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(3〜12員の非芳香族ヘテロシクリル)カルボニル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(5〜10員のヘテロアリール)カルボニル、アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいジ(C1〜C6アルキル)アミノカルボニル、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキルスルホニル、C7〜C14アラルキルスルホニル、C3〜C10シクロアルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1〜C6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1〜C6アルキル)アミノスルホニル、およびジ(C1〜C6アルキル)ホスホノからなる群から選択され;
R22は、水素原子、およびRaから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R23は、水素原子、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい[(C1〜C6アルキル)アミノ]C1〜C6アルキル、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい[ジ(C1〜C6アルキル)アミノ]C1〜C6アルキル、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rhから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール、およびRgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい3〜12員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R24は、水素原子、およびRaから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
R25は、Raから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、Rcから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、Rdから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいC6〜C10アリール、Reから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい4〜12員のヘテロシクリル、およびRfから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択され;
R7は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から選択され;
R8は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群から選択され;
ヘテロシルクリルまたはヘテロアリールに含まれる硫黄原子は、酸化されてSOまたはSO2となり得る]。 - R7およびR8が、水素原子である、請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- nが1〜3から選択される整数であり、R3が、ハロゲン原子である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Yが、
Reから選択される1つまたは複数の置換基で置換されるピペラジン−1−イル;
Reから選択される1つまたは複数の置換基で置換されるピロリジン−1−イル;
Reから選択される1つまたは複数の置換基で置換される1,4−ジアゼパン−1−イル;
8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルアミノ[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル部分は、Rbから選択される1つまたは複数の置換基で置換される];
ピペリジン−4−イルアミノ[ピペリジン−4−イル部分は、Rbから選択される1つまたは複数の置換基で置換される];および
シクロヘキシルアミノ[シクロヘキシル部分は、Rbから選択される1つまたは複数の置換基で置換される]からなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Yが、
Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールで4位において置換されるピペラジン−1−イル;
Raから選択される置換基で置換されるメチルで4位において置換される1,4−ジアゼパン−1−イル;
−NHR21基[式中、R21は、Raから選択される置換基で置換されるメチルである]で3位において置換されるピロリジン−1−イル;
8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルアミノ[8−アザシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル部分は、Raから選択される置換基で置換されるメチルで8位において置換される]、
ピペリジン−4−イルアミノ[ピペリジン−4−イル部分は、Raから選択される置換基で置換されるメチルで1位において置換される]、および
シクロヘキシルアミノ[シクロヘキシル部分は、−NHR21基(式中、R21は、Raから選択される置換基で置換されるメチルである)で4位において置換される]からなる群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Yが、
Reから選択される1つまたは複数の置換基で置換されるピペラジン−1−イル、
Reから選択される1つまたは複数の置換基で置換されるピロリジン−1−イル、および
シクロヘキシルアミノ[シクロヘキシル部分は、Rbから選択される1つまたは複数の置換基で置換される]からなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Yが、
Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールで4位において置換されるピペラジン−1−イル;
−NHR21基[式中、R21は、Raから選択される置換基で置換されるメチルである]で3位において置換されるピロリジン−1−イル;および
シクロヘキシルアミノ[シクロヘキシル部分は、5〜10員のヘテロアリールアミノ(ヘテロアリール部分は、Rgから選択される1つまたは複数の置換基で置換することができる)で4位において置換される]からなる群から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 2−(5−ブロモ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン;
N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)−メタンスルホンアミド;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリミジン;
4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N,N−ジメチル−ピペラジン−1−スルホンアミド;
N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)エタンスルホンアミド;
N−(1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペリジン−4−イル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン;
7−(4−(N,N−ジメチルアミノスルホニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
ジメチル(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)ホスホネート;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(シクロペンチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
(S)−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−1−メチルピロリジン−2−カルボキサミド
tert−ブチル(2−((2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ベンズアミド)エチル)アミノ)エチル)カルバメート;
N−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−7−イル)アニリン;
(S)−N−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2−(ジメチルアミノ)−3−メチルブタンアミド;
N−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)フェニル)−2−(メチルアミノ)アセトアミド;
(S)−2−アミノ−1−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)フェニル)プロパン−1−オン;
tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン;
メチル(4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−trans−アミノ)シクロヘキシル)カルバメート;
trans−N−(4−((4−ベンジルピペラジン−1−イル)メチル)シクロヘキシル)−2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン;
4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−((1−(チオフェン−2−イルスルホニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−フェニルピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン;
2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン;
2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン;
N1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N4−(ピリジン−2−イル)−trans−シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−trans−N−(4−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)シクロヘキシル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン;
tert−ブチル4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
N1−ベンジル−N4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−trans−シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリジン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
6−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル;
4−(4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)モルホリン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ−[1,2−a]ピリジン;
4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルピリミジン−2−アミン;
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミン;
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−アミン;
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ピロリジン−3−アミン;
(S)−N−ベンジル−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピロリジン−3−アミン;
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−3−アミン;
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−3−アミン;
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(4−ニトロベンジル)ピロリジン−3−アミン;
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(4−メチルベンジル)ピロリジン−3−アミン;
および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル;
(S)−1−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−3−アミン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(ピリジン−4−イルメチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−7−(4−(4−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
1−(2−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−アミン;
1−(5−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)−N−メチルピロリジン−3−アミン;
4−(4−(2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)ピペラジン−1−イル)−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−アミン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−(1−((5−ニトロチオフェン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン;
2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N−((1R,3r,5S)−8−(ピリジン−4−イルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−アミン;
tert−ブチル4−((((1s,4s)−4−((2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 有効成分として、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
- がんの治療または予防における使用のための、請求項11に記載の医薬組成物。
- がんが、肺がん、子宮頚がん、膀胱がん、食道がん、骨肉腫、前立腺がんおよび軟部組織腫瘍からなる群から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 有効成分として、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、下記の方法に使用するための医薬組成物であって、該方法が、有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、SUV39H2の過剰発現が関与する疾患を治療するまたは予防するための方法である、医薬組成物。
- 疾患ががんである、請求項14に記載の医薬組成物。
- SUV39H2の過剰発現が関与する疾患の治療または予防における使用のための医薬品の製造における、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
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