KR20180082432A - 비시클릭 화합물 및 suv39h2 를 저해하기 위한 이의 용도 - Google Patents

비시클릭 화합물 및 suv39h2 를 저해하기 위한 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20180082432A
KR20180082432A KR1020187011807A KR20187011807A KR20180082432A KR 20180082432 A KR20180082432 A KR 20180082432A KR 1020187011807 A KR1020187011807 A KR 1020187011807A KR 20187011807 A KR20187011807 A KR 20187011807A KR 20180082432 A KR20180082432 A KR 20180082432A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
optionally substituted
imidazo
substituents selected
chloro
dimethoxyphenyl
Prior art date
Application number
KR1020187011807A
Other languages
English (en)
Inventor
요 마츠오
쇼지 히사다
유스케 나카무라
안잔 차크라바르티
마니쉬 라와트
산자이 라이
아르바팔리 벤카타 사티아나라야나
지용 두안
아린담 탈루크다르
스리니바스 라불라
엘렌 데코르네
Original Assignee
온코세라피 사이언스 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 온코세라피 사이언스 가부시키가이샤 filed Critical 온코세라피 사이언스 가부시키가이샤
Publication of KR20180082432A publication Critical patent/KR20180082432A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 (I) 로 표시되는 화합물에 관한 것이다.

Description

비시클릭 화합물 및 SUV39H2 를 저해하기 위한 이의 용도
관련 특허 출원에 대한 교차 참조
본 특허 출원은 전문이 본원에 포함되는 2015년 9월 29일자에 제출된 미국 가출원 제 62/234,183 호에 대한 우선권을 주장한다.
기술 분야
본 발명은 SUV39H2 에 대해 저해 활성을 갖는 화합물, 이의 제조 방법, 및 상기 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 SUV39H2 의 과발현을 수반하는 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
히스톤 단백질 핵 주위에 순서대로 배열되어 있는 147-bp DNA 로 이루어지는 진핵 생물에서의 DNA 패키징의 기본 단위인 뉴클레오솜은 크로마틴 구조의 기본 단위이다 [비특허 문헌 1]. 모두 4 종의 핵 히스톤 (H3, H4, H2A 및 H2B) 은 구조화되지 않은 N-말단 테일을 가지며, 이러한 히스톤의 N-말단은 특히 다양한 배열의 후-번역 변형: 아세틸화, 메틸화, 포스포릴화, 유비퀴틴화, SUMO화 및 ADP-리보실화를 겪는다 [비특허 문헌 2]. 이들 히스톤 변형은 크로마틴 구조에 동적 변화를 야기함으로써, 전사 조절, DNA 복제, DNA 수선 및 선택적인 접합에 영향을 미친다 [비특허 문헌 3 및 4]. 히스톤 상의 이들 후생유전학적 표지 중에서, 메틸화 공정은 전사 조절에 특히 중요하다 [비특허 문헌 5]. 5 종의 라이신 잔기 (H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 및 H4K20) 는 N-말단 테일에 위치하며, 모노-, 디- 또는 트리메틸화될 수 있는 대표적인 라이신이다. H3K9, H3K27 및 H4K20 메틸화는 주로 전사를 억제하는 반면, H3K4 및 H3K36 상의 메틸화 표지는 활성 전사의 유도와 관련된다 [비특허 문헌 6]. 예를 들어, 라이신 9 에서의 히스톤 H3 의 메틸화 (H3K9) 는 가장 풍부하고 안정한 히스톤 변형 중 하나이며, 유전자 억제 및 헤테로크로마틴 형성에 모두 관여한다. H3K9 는 H3K9 상에서 모노-, 디- 또는 트리메틸화될 수 있는 반면, 사일런트 유크로마틴 영역은 모노- 및 디메틸화 H3K9 에 대해 풍부하다 [비특허 문헌 17]. 포유류에 있어서, 헤테로크로마틱 영역은 H3K9 상에서 고도로 트리메틸화되는 반면, 사일런트 유크로마틱 영역은 모노- 및 디메틸화 H3K9 에 대해 풍부하다 [비특허 문헌 17]. H3K9 메틸화는 처음부터 유전자 사일런싱 및 DNA 메틸화와 관련이 있으며, 이것은 DNA 메틸화에 결합된 방식으로 유사분열 후에 유전된다.
일부 히스톤 메틸트랜스퍼라아제 및 데메틸라아제는 인간 발암에 깊이 관여한다고 이전에 보고된 바 있다 [비특허 문헌 7, 8, 9, 10 및 11]. 예를 들어, SMYD3, PRMT1, PRMT6, SUV420H1 및 SUV420H2 는 이의 효소 활성을 통해 세포의 증식을 자극하는 것으로 나타났다 [특허 문헌 1, 8, 9, 12, 13, 14 및 18].
KMT1B [비특허 문헌 15] 로도 공지된 SUV39H2 는 히스톤 메틸트랜스퍼라아제를 함유하는 SET-도메인이며, H3K9 라이신 잔기를 메틸화시키는 것으로 알려져 있다. 인간 SUV39H2 의 뮤린 동족체인 Suv39h2 는 제 2 뮤린 Suv39h 유전자로서 단리되고 특징지어 졌으며, Suv39h1 과 59 % 상동성을 공유하는 것으로 입증되었다 [비특허 문헌 16]. Suv39h2 의 발현은 성인 고환에 국한되며, 내생성 Suv39h2 단백질의 면역 조직화는 제 1 감수분열 전기 동안에 및 선유 형성의 초기 단계에서, 헤테로크로마틴에서의 풍부한 분포를 나타낸다. 중간-파키틴기 동안에, Suv39h2 는 XY 체 내에 존재하는 사일런스 성 염색체의 크로마틴 내에서 특이적으로 축적된다. 또한, Suv39h2 의 히스톤 메틸트랜스퍼라아제 활성은 수컷 감수분열 동안에, 고차 크로마틴 역학을 조절하는데 중요한 역할을 하는 것으로 보인다 [비특허 문헌 16].
1. WO 2005/071102.
1. Strahl BD et al. Nature 2000; 403: 41-45; 2. Kouzarides T et al. Cell 2007; 128: 693-705; 3. Huertas D et al. Epigenetics 2009; 4: 31-42; 4. Luco RF et al. Science 2010; 327: 996-1000; 5. Kouzarides T et al. Curr Opin Genet Dev 2002; 12: 198-209; 6. Peterson CL et al. Curr Biol 2004; 14: R546-551; 7. Cho HS et al. Cancer Res 2010; 8. Hamamoto R et al. Nat Cell Biol 2004;6:731-40; 9. Hamamoto R et al. Cancer Sci 2006;97:113-8; 10. Yoshimatsu M et al. Int J Cancer 2011; 128: 562-573; 11. Hayami S et al. Int J Cancer 2011; 128: 574-586; 12. Kunizaki M et al. Cancer Res 2007;67:10759-65; 13. Silva FP et al. Oncogene 2008;27:2686-92; 14. Tsuge M et al. Nat Genet 2005;37:1104-7; 15. Allis CD et al. Cell 2007; 131: 633-636; 16. O'Carroll D et al. Mol Cell Biol 2000; 20: 9423-9433; 17. Martin C et al. Nat Rev Mol Cell Biol 2005;6:838-49; 및 18. Schneider R et al. Trends Biochem Sci 2002;27:396-402.
본 발명자들은 SUV39H2 의 효과적인 저해제를 개발하기 위해서 노력하였으며, 화합물이 SUV39H2 의 활성을 선택적으로 저해할 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명은 하기 (1) 내지 (17) 에 관한 것이다.
(1) 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00001
[식 중,
R1 은 할로겐 원자, 히드록시, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시는 A1 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C3-C10 시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시는 A2 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
R3 은 독립적으로 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 히드록시, 카르복시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)카르보닐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐 및 C1-C6 알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되고;
n 은 0 내지 3 에서 선택되는 정수이며;
X1 은 N 또는 CR4 이고;
X2 는 N 또는 CR6 이며;
R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고;
R5 및 R6 은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 및 Y 로 이루어진 군에서 선택되며, R5 및 R6 중 하나 이상은 Y 이고;
Y 는 독립적으로 히드록시, A3 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, A3 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알콕시, -NR11R12, -CONR13R14, Rc 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rd 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴, Rf 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 -OR15 로 이루어진 군에서 선택되며;
R11 은 수소 원자, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, Rb 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rb 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Rb 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, Rb 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알콕시)카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알킬)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C3-C10 시클로알킬)카르보닐, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C6-C10 아릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)카르보닐, 아미노카르보닐, (C1-C6 알킬)아미노카르보닐, 및 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐로 이루어진 군에서 선택되고;
R12 는 수소 원자, 및 Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬로 이루어진 군에서 선택되며;
R13 은 수소 원자, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되고;
R14 는 수소 원자, 및 Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬로 이루어진 군에서 선택되며;
R15 는 Rc 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rd 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 4- 내지 12-원 헤테로시클릴, 및 Rf 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
A1 은 독립적으로 할로겐 원자 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되며;
A2 는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C3-C10 시클로알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고;
A3 은 독립적으로 할로겐 원자, 시아노, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C3-C10 시클로알킬술포닐, C3-C10 시클로알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되며;
Ra 는 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시, C1-C6 알콕시, 시아노, (C1-C6 알콕시)카르보닐, 카르복시, (C1-C6 알콕시)카르보닐아미노, (C1-C6 알킬)카르보닐아미노, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 아미노카르보닐, (C1-C6 알킬)아미노카르보닐, 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐, C1-C6 알킬술포닐아미노, C3-C10 시클로알킬술포닐아미노, 디(C1-C6 알킬)포스포노, C7-C14 아르알킬, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 4- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되고;
Rb 는 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알콕시, 시아노, (C1-C6 알콕시)카르보닐, 카르복시, -NR21R22, -CONR23R24, 디(C1-C6 알킬)포스포노, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되며;
Rc, Re 및 Rf 는 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 카르복시, -NR21R22, -CONR23R24, -N=CH-R25, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알킬)카르보닐, (C1-C6 알콕시)카르보닐, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C6-C10 아릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C3-C10 시클로알킬)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴, 아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알킬)아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 [(C1-C6 알킬)아미노카르보닐]C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 [디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐]C1-C6 알킬, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬술포닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬술포닐, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C6-C10 아릴)술포닐, C7-C14 아르알킬술포닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴)술포닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴술포닐, 아미노술포닐, C1-C6 알킬아미노술포닐, 디(C1-C6 알킬)아미노술포닐, 디(C1-C6 알킬)포스포노, 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되고;
Rd 는 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 카르복시, -NR21R22, -CONR23R24, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알킬)카르보닐, (C1-C6 알콕시)카르보닐, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C6-C10 아릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C3-C10 시클로알킬)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴, 아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알킬)아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 [(C1-C6 알킬)아미노카르보닐]C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 [디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐]C1-C6 알킬, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬술포닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬술포닐, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C6-C10 아릴)술포닐, C7-C14 아르알킬술포닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴)술포닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴술포닐, 아미노술포닐, C1-C6 알킬아미노술포닐, 디(C1-C6 알킬)아미노술포닐, 및 디(C1-C6 알킬)포스포노로 이루어진 군에서 선택되며;
Rg 는 독립적으로 니트로, 히드록시, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-C6 알콕시, 할로겐 원자, 아미노, 시아노, 하나 이상의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬아미노, 하나 이상의 히드록시기로 임의로 치환되는 디(C1-C6 알킬)아미노, C3-C10 시클로알킬아미노, (C1-C6 알킬)카르보닐, (C1-C6 알콕시)카르보닐, C1-C6 알킬술포닐, C3-C10 시클로알킬술포닐, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C7-C14 아르알킬, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되고;
Rh 는 독립적으로 니트로, 히드록시, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-C6 알콕시, 할로겐 원자, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬카르보닐, (C1-C6 알콕시)카르보닐, (C1-C6 알콕시)카르보닐아미노, N-(C1-C6 알콕시)카르보닐-N-(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬술포닐, C3-C8 시클로알킬술포닐, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C7-C14 아르알킬, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C8 시클로알킬, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴, 및 Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며;
Ri 는 독립적으로 니트로, 히드록시, 할로겐 원자 및 히드록시에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, 할로겐 원자, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 페닐 및 히드록시에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬카르보닐, 페닐 및 히드록시에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알콕시)카르보닐, C1-C6 알킬술포닐, C3-C8 시클로알킬술포닐, C1-C6 알킬술포닐아미노, C3-C8 시클로알킬술포닐아미노, 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되고;
R21 은 수소 원자, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 4- 내지 12-원 헤테로시클릴, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알콕시)카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알킬)카르보닐, (C3-C10 시클로알킬)카르보닐, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C6-C10 아릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)카르보닐, 아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알킬)아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬술포닐, C7-C14 아르알킬술포닐, C3-C10 시클로알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C6 알킬아미노술포닐, 디(C1-C6 알킬)아미노술포닐, 및 디(C1-C6 알킬)포스포노로 이루어진 군에서 선택되며;
R22 는 수소 원자, 및 Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R23 은 수소 원자, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 [(C1-C6 알킬)아미노]C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 [디(C1-C6 알킬)아미노]C1-C6 알킬, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되며;
R24 는 수소 원자, 및 Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R25 는 Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, Rc 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rd 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 4- 내지 12-원 헤테로시클릴, 및 Rf 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며;
R7 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고;
R8 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되며;
헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 내에 포함되는 황 원자는 SO 또는 SO2 로 산화될 수 있다].
(2) 상기 (1) 에 있어서,
R1 이 할로겐 원자, 히드록시, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시가 A1 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
R2 가 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C3-C10 시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시가 A2 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
R3 이 독립적으로 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 히드록시, 카르복시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)카르보닐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐 및 C1-C6 알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되고;
n 이 0 내지 3 에서 선택되는 정수이며;
X1 이 N 또는 CR4 이고;
X2 가 N 또는 CR6 이며;
R4 가 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고;
R5 및 R6 이 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 및 Y 로 이루어진 군에서 선택되며, R5 및 R6 중 하나 이상이 Y 이고;
Y 가 독립적으로 히드록시, A3 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, A3 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알콕시, -NR11R12, -CONR13R14, Rc 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rd 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴, Rf 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 -OR15 로 이루어진 군에서 선택되며;
R11 이 수소 원자, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, Rb 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rb 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Rb 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, Rb 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알콕시)카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알킬)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C3-C10 시클로알킬)카르보닐, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C6-C10 아릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)카르보닐, 아미노카르보닐, (C1-C6 알킬)아미노카르보닐, 및 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐로 이루어진 군에서 선택되고;
R12 가 수소 원자, 및 Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬로 이루어진 군에서 선택되며;
R13 이 수소 원자, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되고;
R14 가 수소 원자, 및 Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬로 이루어진 군에서 선택되며;
R15 가 Rc 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rd 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴, 및 Rf 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
A1 이 독립적으로 할로겐 원자 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되며;
A2 가 독립적으로 할로겐 원자, 시아노, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐 C3-C10 시클로알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고;
A3 이 독립적으로 할로겐 원자, 시아노, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C3-C10 시클로알킬술포닐, C3-C10 시클로알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되며;
Ra 가 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시, C1-C6 알콕시, 시아노, (C1-C6 알콕시)카르보닐, 카르복시, (C1-C6 알콕시)카르보닐아미노, (C1-C6 알킬)카르보닐아미노, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 아미노카르보닐, (C1-C6 알킬)아미노카르보닐, 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐, C1-C6 알킬술포닐아미노, C3-C10 시클로알킬술포닐아미노, 디(C1-C6 알킬)포스포노, C7-C14 아르알킬, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되고;
Rb 가 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알콕시, 시아노, (C1-C6 알콕시)카르보닐, 카르복시, -NR21R22, -CONR23R24, 디(C1-C6 알킬)포스포노, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되며;
Rc, Re 및 Rf 가 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 카르복시, -NR21R22, -CONR23R24, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알킬)카르보닐, (C1-C6 알콕시)카르보닐, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C6-C10 아릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C3-C10 시클로알킬)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴, 아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알킬)아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 [(C1-C6 알킬)아미노카르보닐]C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 [디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐]C1-C6 알킬, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬술포닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬술포닐, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C6-C10 아릴)술포닐, C7-C14 아르알킬술포닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴)술포닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴술포닐, 아미노술포닐, C1-C6 알킬아미노술포닐, 디(C1-C6 알킬)아미노술포닐, 디(C1-C6 알킬)포스포노, 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되고;
Rd 가 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 카르복시, -NR21R22, -CONR23R24, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알킬)카르보닐, (C1-C6 알콕시)카르보닐, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C6-C10 아릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C3-C10 시클로알킬)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴, 아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알킬)아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 [(C1-C6 알킬)아미노카르보닐]C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 [디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐]C1-C6 알킬, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬술포닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬술포닐, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C6-C10 아릴)술포닐, C7-C14 아르알킬술포닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴)술포닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴술포닐, 아미노술포닐, C1-C6 알킬아미노술포닐, 디(C1-C6 알킬)아미노술포닐, 및 디(C1-C6 알킬)포스포노로 이루어진 군에서 선택되며;
Rg 가 독립적으로 니트로, 히드록시, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, 할로겐 원자, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, (C1-C6 알킬)카르보닐, (C1-C6 알콕시)카르보닐, C1-C6 알킬술포닐, C3-C10 시클로알킬술포닐, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C7-C14 아르알킬, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되고;
Rh 가 독립적으로 니트로, 히드록시, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, 할로겐 원자, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬카르보닐, (C1-C6 알콕시)카르보닐, C1-C6 알킬술포닐, C3-C8 시클로알킬술포닐, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C7-C14 아르알킬, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C8 시클로알킬, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴, 및 Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며;
Ri 가 독립적으로 니트로, 히드록시, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, 할로겐 원자, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬카르보닐, (C1-C6 알콕시)카르보닐, C1-C6 알킬술포닐, 및 C3-C8 시클로알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되고;
R21 이 수소 원자, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알콕시)카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알킬)카르보닐, (C3-C10 시클로알킬)카르보닐, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C6-C10 아릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)카르보닐, 아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알킬)아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬술포닐, C7-C14 아르알킬술포닐, C3-C10 시클로알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C6 알킬아미노술포닐, 디(C1-C6 알킬)아미노술포닐, 및 디(C1-C6 알킬)포스포노로 이루어진 군에서 선택되며;
R22 가 수소 원자, 및 Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R23 이 수소 원자, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 [(C1-C6 알킬)아미노]C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 [디(C1-C6 알킬)아미노]C1-C6 알킬, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되며;
R24 가 수소 원자, 및 Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R7 이 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되며;
R8 이 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고;
헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 내에 포함되는 황 원자가 SO 또는 SO2 로 산화될 수 있는
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(3) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00002
(식 중, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 및 X1 은 (1) 또는 (2) 에서 정의한 바와 같다).
(4) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00003
(식 중, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8 은 (1) 또는 (2) 에서 정의한 바와 같다).
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, R1 이 메톡시인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, R7 및 R8 이 수소 원자인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, R3 이 할로겐 원자인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, R2 가 메톡시인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(9) 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 있어서, R5 가 Y 이고, R6 이 수소 원자인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(10) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, Y 가 독립적으로 -NR11R12, Rc 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rd 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴, 및 Rf 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(11) 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 있어서, Y 가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 피페라진-1-일;
Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 피롤리딘-1-일;
Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 1,4-디아제판-1-일;
8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 부분이 Rb 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일아미노;
피페리딘-4-일 부분이 Rb 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 피페리딘-4-일아미노; 및
시클로헥실 부분이 Rb 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 시클로헥실아미노.
(12) 상기 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, Y 가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 4-위치에서 치환되는 피페라진-1-일;
Ra 에서 선택되는 치환기로 치환되는 메틸로 4-위치에서 치환되는 1,4-디아제판-1-일;
기 -NHR21 (R21 은 Ra 에서 선택되는 치환기로 치환되는 메틸이다) 로 3-위치에서 치환되는 피롤리딘-1-일;
8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 부분이, Ra 에서 선택되는 치환기로 치환되는 메틸로 8-위치에서 치환되는 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일아미노,
피페리딘-4-일 부분이, Ra 에서 선택되는 치환기로 치환되는 메틸로 1-위치에서 치환되는 피페리딘-4-일아미노, 및
시클로헥실 부분이, 기 -NHR21 (R21 은 Ra 에서 선택되는 치환기로 치환되는 메틸이다) 로 4-위치에서 치환되는 시클로헥실아미노.
(13) 상기 (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 있어서, Y 가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 피페라진-1-일,
Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 피롤리딘-1-일, 및
시클로헥실 부분이, Rb 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 시클로헥실아미노.
(14) 상기 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서, Y 가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 4-위치에서 치환되는 피페라진-1-일;
기 -NHR21 (R21 은 Ra 에서 선택되는 치환기로 치환되는 메틸이다) 로 3-위치에서 치환되는 피롤리딘-1-일; 및
시클로헥실 부분이, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 헤테로아릴 부분이 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 헤테로아릴아미노로 4-위치에서 치환되는 시클로헥실아미노.
(15) 상기 (1) 에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘;
N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)-메탄술폰아미드;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리미딘;
tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
1-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)피페리딘-4-아민;
4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N,N-디메틸-피페라진-1-술폰아미드;
N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에탄술폰아미드;
N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘;
7-(4-(N,N-디메틸아미노술포닐아미노)피페리딘-1-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘;
디메틸 (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)포스포네이트;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(시클로펜틸술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리미딘;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리미딘;
tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트;
2-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-7-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)-이미다조[1,2-α]피리딘;
tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트;
2-(5-클로로-2-에틸-4-메톡시페닐)-7-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)-이미다조[1,2-α]피리딘;
(S)-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
tert-부틸 (2-((2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)벤즈아미도)에틸)아미노)에틸)카르바메이트;
N-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)아닐린;
(S)-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미드;
N-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)페닐)-2-(메틸아미노)아세트아미드;
(S)-2-아미노-1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)페닐)프로판-1-온;
tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘;
메틸 (4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-trans-아미노)시클로헥실)카르바메이트;
trans-N-(4-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 트리플루오로아세테이트;
4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-아민;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-((1-(티오펜-2-일술포닐)피페리딘-4-일)옥시)이미다조[1,2-α]피리딘;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-페닐피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘;
2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
4-(4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피라진-2-일)피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘;
2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-아민;
N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(피리딘-2-일)-trans-시클로헥산-1,4-디아민;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-((1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)술포닐)-피페리딘-4-일)옥시)이미다조[1,2-α]피리딘;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-trans-N-(4-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)시클로헥실)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민;
tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-3-요오도이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트;
N1-벤질-N4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-trans-시클로헥산-1,4-디아민;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘;
6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
4-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)모르폴린;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘;
4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸피리미딘-2-아민;
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민;
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-아민;
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-아민;
(S)-N-벤질-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-아민;
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-아민;
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-아민;
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(4-니트로벤질)피롤리딘-3-아민;
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(4-메틸벤질)피롤리딘-3-아민; 및
이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(16) 상기 (1) 에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리딘-4-일메틸)-1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(4-(피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘;
1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피페리딘-4-아민;
1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-아민;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-(1-((5-니트로티오펜-3-일)메틸)피페리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-((1R,3r,5S)-8-(피리딘-4-일메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민;
tert-부틸 4-((((1s,4s)-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 및
이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(17) 상기 (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물.
(18) 상기 (17) 에 있어서, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물.
(19) 상기 (18) 에 있어서, 암이 폐암, 자궁 경부암, 방광암, 식도암, 골육종, 전립선암 및 연조직 종양으로 이루어진 군에서 선택되는 약학 조성물.
(20) 상기 (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, SUV39H2 의 과발현을 수반하는 질환의 치료 또는 예방 방법.
(21) 상기 (20) 에 있어서, 질환이 암인 방법.
(22) SUV39H2 의 과발현을 수반하는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 상기 (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
본 발명의 목적은 암과 같은 증식성 질환의 치료에 유용한, MELK 에 대해 저해 활성을 갖는 화합물 및 이 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 증식성 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하는 것이다. 또다른 목적은 이 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
이하에서, 화학식 (I) 로 표시되는 화합물을 화합물 (I) 로서 지칭한다. 다른 화학식 번호로 표시되는 화합물에도 동일하게 적용된다. 본원에서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같은, 단수 형태의 "부정 관사" 및 "정관사" 는 문맥상 명확하게 달리 나타내지 않는 한, 복수 형태를 포함한다는 것을 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어 "기" 에 대한 언급은 달리 나타내지 않는 한, 하나 이상의 기를 지칭한다.
상기 나타낸 화학식의 각각의 기의 정의에 있어서, "C1-C6 알킬", 및 "C1-C6 알콕시", "C1-C6 알킬아미노", "디(C1-C6 알킬)아미노", "(C1-C6 알킬)카르보닐", "C1-C6 알킬티오", "C1-C6 알킬술피닐", "C1-C6 알킬술포닐" 등의 C1-C6 알킬 부분은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 구체적으로, "C1-C6 알킬" 및 "C1-C6 알킬 부분" 의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 1,2-디메틸프로필, 네오펜틸, 헥실, 1-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1-이소프로필프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2-에틸부틸 및 3-에틸부틸을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
본 명세서에 있어서, 각각의 기에서의 C1-C6 알킬 부분은 달리 나타내지 않는 한, 상기 언급한 "C1-C6 알킬 부분" 과 동일한 정의를 가진다. 기가 복수의 C1-C6 알킬 부분을 함유하는 경우, C1-C6 알킬 부분은 동일 또는 상이할 수 있다.
"C1-C6 알콕시" 의 구체적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시, 부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
"C1-C6 알콕시카르보닐" 은 -C(=O)O-(C1-C6 알킬) 로 표시되는 1 가의 기를 나타낸다. "(C1-C6 알콕시)카르보닐" 의 구체적인 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
"(C1-C6 알킬)카르보닐" 은 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 로 표시되는 1 가의 기를 나타낸다. "(C1-C6 알킬)카르보닐" 의 구체적인 예는 메틸카르보닐 (즉, 아세틸), 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 이소부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 부틸카르보닐, 펜틸카르보닐 및 헥실카르보닐을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
"C1-C6 알킬아미노" 의 구체적인 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노 및 펜틸아미노를 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
"디(C1-C6 알킬)아미노" 의 알킬 부분은 동일 또는 상이할 수 있다. "디(C1-C6 알킬)아미노" 의 구체적인 예는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소부틸아미노, 디(sec-부틸)아미노, 디(tert-부틸)아미노, 디펜틸아미노, 에틸(메틸)아미노, 프로필(메틸)아미노, 이소프로필(메틸)아미노, 부틸(메틸)아미노, 이소부틸(메틸)아미노, sec-부틸(메틸)아미노, tert-부틸(메틸)아미노 및 펜틸(메틸)아미노를 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
"할로겐 원자" 의 구체적인 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함한다.
용어 "C3-C10 시클로알킬" 은 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭 탄화수소기, 및 2 개 이상의 포화 모노시클릭 탄화수소가 2 개 이상의 탄소 원자를 공유할 때 형성되는, 4 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 가교 시클릭 탄화수소기를 나타낸다. 용어 "C3-C10 시클로알킬" 은 또한 비시클릭 기를 형성하도록 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리와 축합되는 시클로알킬기를 포함한다. 구체적으로, "C3-C10 시클로알킬" 의 예는 포화 모노시클릭 탄화수소기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸, 및 가교 시클릭 탄화수소기, 예컨대 아다만틸을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
상기 나타낸 화학식의 각각의 기의 정의에 있어서, "C3-C10 시클로알콕시", "(C3-C10 시클로알킬)카르보닐", "(C3-C10 시클로알킬)술포닐", "(C3-C10 시클로알킬)술포닐아미노" 등의 C3-C10 시클로알킬 부분은 상기 기술한 바와 동일한 것을 의미한다. 구체적으로, "C3-C10 시클로알콕시" 의 예는 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 및 시클로옥틸옥시, 및 가교 시클릭 탄화수소기, 예컨대 아다만틸옥시를 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
용어 "C6-C10 아릴" 은 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 카르보시클릭 기를 나타내며, 비시클릭 기를 형성하도록 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리와 축합되는 방향족 카르보시클릭 기를 포함한다. 구체적인 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 2,3-디히드로-1H-인데닐을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
용어 "C7-C14 아르알킬" 은 7 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴기로 치환된 알킬기를 나타낸다. 구체적인 예는 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 나프타-1-일메틸, 나프타-2-일메틸 및 2,3-디히드로-1H-인덴-4-일메틸을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
상기 나타낸 화학식의 각각의 기의 정의에 있어서, "C7-C14 아르알킬술포닐" 등의 C7-C14 아르알킬 부분은 상기 기술한 바와 동일한 것을 의미한다. 구체적으로, "C7-C14 아르알킬술포닐" 의 예는 벤질술포닐을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
용어 "5- 내지 10-원 헤테로아릴" 은 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭 기를 나타낸다. 용어 "5- 내지 10-원 헤테로아릴" 은 비시클릭 기를 형성하도록 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리 또는 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리와 축합되는 방향족 헤테로시클릭 기를 포함하며, 또한 비시클릭 기를 형성하도록 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리와 축합되는 방향족 카르보시클릭 기를 포함한다. 구체적인 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 피리도피리미디닐, [1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딜 및 피롤로[2,3-b]피리딜을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 특히, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딜 또는 피롤로[2,3-b]피리딜이 바람직하다. 용어 "5- 내지 10-원 헤테로아릴카르보닐" 은 상기에서 정의한 바와 같은 5- 내지 10-원 헤테로아릴기를 함유하는 기를 나타낸다.
용어 "3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴" 은 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 헤테로시클릭 기를 나타낸다. 용어 "3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴" 은 비시클릭 기를 형성하도록 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리 또는 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리와 축합되는 비-방향족 헤테로시클릭 기를 포함하며, 또한 비시클릭 기를 형성하도록 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리와 축합되는 비-방향족 카르보시클릭 기를 포함한다. 구체적인 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜 (피페리디노를 포함), 아제파닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 1,4-디아제파닐, 피라졸리닐, 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐 (모르폴리노를 포함), 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로-2H-티오피라닐, 티옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 2H-옥사졸릴, 2H-티옥사졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 벤조이미다졸리디닐, 2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 2,3-디히드로벤족사졸릴, 디히드로벤조티옥사졸릴, 벤조디옥솔리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로-2H-크로마닐, 디히드로-1H-크로마닐, 디히드로-2H-티오크로마닐, 디히드로-1H-티오크로마닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 디히드로벤조디옥사닐, 옥세타닐, 1,2-디히드로피리딜, 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일, 2,5-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 피페리딘-4-스피로-3'-피롤리딘-1-일 및 이소인돌릴을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 특히, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 1,2-디히드로피리딜, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-일, 2,5-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 2,3-디히드로벤즈이미다졸릴 또는 피페리딘-4-스피로-3'-피롤리딘-1-일이 바람직하다.
용어 "3- 내지 12-원 질소-함유 헤테로시클릴" 은 하나의 질소 원자, 및 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 추가의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 기를 나타낸다. 용어 "3- 내지 12-원 질소-함유 헤테로시클릴" 은 비시클릭 기를 형성하도록 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리 또는 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리와 축합되는 헤테로시클릭 기를 포함한다. 구체적인 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리딜 (피페리디노를 포함), 아제파닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함한다.
화합물 (I) 의 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 산-첨가 염, 아미노산-첨가 염 등을 의미한다. 화합물 (I) 의 약학적으로 허용 가능한 산-첨가 염의 구체적인 예는 무기 산염, 예컨대 하이드로클로라이드, 술페이트 및 포스페이트, 유기 산염, 예컨대 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트 등을 포함하며, 약학적으로 허용 가능한 아미노산-첨가 염의 예는 라이신, 글리신, 페닐알라닌, 아스파라긴산 또는 글루탐산과 같은 부가염을 포함한다. 특히, 화합물 (I) 의 약학적으로 허용 가능한 염은 하이드로클로라이드염, 디하이드로클로라이드염 및 트리하이드로클로라이드염을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는, SUV39H2 의 과발현을 수반하는 질환의 예는 암, 유방암, 방광암, 자궁 경부암, 담관 세포 암종, 만성 골수성 백혈병 (CML), 대장암, 자궁 내막증, 식도암, 위암, 간암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 림프종, 골육종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장 암종 및 소세포 폐암 (SCC) 을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 치료 및/또는 예방될 수 있는 암의 예는 유방암, 방광암, 자궁 경부암, 담관 세포 암종, CML, 대장암, 자궁 내막증, 식도암, 위암, 간암, NSCLC, 림프종, 골육종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장 암종 및 SCC 를 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다. 하나의 구현예에 있어서, 암의 예는 폐암, 자궁 경부암, 방광암, 식도암, 골육종, 전립선암 및 연조직 종양을 포함한다.
화합물 (I) 은 위치 이성질체, 기하 이성질체, 광학 이성질체 및 호변 이성질체와 같은 입체 이성질체를 가질 수 있는 화합물을 포함하며, 이들 및 이의 혼합물을 포함하는 모든 가능한 이성질체가 본 발명에 포함된다.
화합물 (I) 은 또한 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O 등과 같은 하나 이상의 경미한 안정 동위 원소 또는 방사성 동위 원소를 갖는 화합물을 포함하며, 이는 상기 나타낸 하나 이상의 동위 원소를 갖는 화합물을 제조하기 위한 통상적인 절차에 의해 예비적으로 제조될 수 있다.
또한, 화합물 (I) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 물 (수화물) 또는 다양한 다른 용매와의 용매화물의 형태로 존재할 수 있으며, 이들 용매화물은 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 (I) 의 구체적인 예를 하기 표 1 및 2 (실시예 1 내지 460) 에 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물은 이것으로 한정되지 않는다.
표 1
화합물 표:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
표 2
화합물 표:
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
화합물 (I) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 그대로 단독으로 투여될 수 있다; 그러나, 통상적으로, 이들은 바람직하게는 다양한 유형의 약학 제제로서 제공된다. 이러한 약학 제제는 동물 또는 인간에 대해 사용된다.
본 발명의 약학 제제는 활성 성분으로서 화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단독으로, 또는 치료를 위한 임의의 다른 활성 성분과의 혼합물로 포함할 수 있다. 또한, 이들 약학 제제는 상기 활성 성분을 하나 이상의 유형의 약학적으로 허용 가능한 담체 (예를 들어, 희석제, 용매 및 부형제) 와 함께 혼합함으로써, 약물 제제의 기술 분야에서 충분히 공지된 임의의 방법에 의해 제조된다.
바람직하게는, 가장 효과적인 투여 경로는 치료에 사용되는 것이며, 그 예는 경구 경로, 또는 정맥내 경로와 같은 비경구 경로를 포함한다.
투여의 형태는, 예를 들어 정제 및 주사제이다.
정제는 경구 투여에 적절하며, 락토오스와 같은 부형제, 전분과 같은 붕괴제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 결합제를 사용하여 제조될 수 있다.
주사제는 비경구 투여에 적절하며, 예를 들어 용매 또는 희석제, 예컨대 염 용액, 글루코오스 용액, 또는 염 물과 글루코오스 용액의 혼합물을 사용하여 제조될 수 있다.
화합물 (I) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여량, 및 투여 회수는 투여의 형태, 환자의 연령 및 체중, 치료할 증상의 성질 또는 정도 등에 따라 다르지만, 통상적으로 경구 투여의 경우에는, 성인에 대해 0.01 ㎎ 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 0.05 ㎎ 내지 100　㎎ 의 범위이며, 1 일 1 회 내지 수 회 투여된다. 정맥내 투여와 같은 비경구 투여의 경우에는, 성인에게 0.001 ㎎ 내지 1000 ㎎, 또는 바람직하게는 0.01 ㎎ 내지 100 ㎎ 이 1 일 1 회 내지 수 회 투여된다. 그러나, 이들 투여량 및 투여 회수는 상기 언급한 다양한 조건에 따라 다르다.
하기의 실시예에서 관심있는 중간체 및 화합물은 달리 명시하지 않는 한, 이들을 합성 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 분리 및 정제 방법에 적용함으로써 단리 및 정제할 수 있으며, 그 예는 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정화, 및 다양한 유형의 크로마토그래피를 포함한다. 대안적으로, 중간체는 정제없이 다음 반응에 적용할 수 있다.
이하에서, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이것으로 한정되는 것으로 해석해서는 안된다.
또한, 하기에 나타낸 실시예에 있어서, 달리 명시하지 않는 한, 정의된 기가 제조 방법의 조건하에서 변화되거나, 또는 이 방법을 수행하는데 부적합한 경우, 관심있는 화합물은 합성 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 보호기를 도입하고 제거하는 방법을 사용하여 제조할 수 있다 (예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1999). 또한, 치환기 도입과 같은 반응 공정의 순서는 필요에 따라 변경될 수 있다.
실시예
약어
Figure pct00080
Figure pct00081
실험
달리 나타내지 않는 한, 시약 및 용매는 상업용 공급 업체로부터 입수한 것을 사용하였다. 프로톤 핵 자기 공명 스펙트럼은 300 MHz 에서 Bruker AVANCE 300 분광계, 및 400 MHz 에서 Bruker AVANCE 400 분광계로 수득하였다. 테트라메틸실란은 프로톤 스펙트럼에 대한 내부 표준으로서 사용하였다. 박층 크로마토그래피는 Merck TLC 실리카-겔 60F254 플레이트를 사용하여 수행하였다. TLC 플레이트의 시각화는 UV 광 (254 ㎚) 을 사용하여 수행하였다. 질량 스펙트럼은 전자 분무 이온화 및 대기압 화학 이온화를 사용하여 Shimadzu LCMS-2010EV 분광계로 수득하였다. HPLC 분석은 방법 1 내지 방법 9 를 사용하여 수행하였다.
HPLC 방법 1
컬럼: SunFire C18 (4.6 × 150 ㎜, 5.0 ㎛)
컬럼 온도: 주위 온도
검출: UV @ 254 ㎚
샘플 희석액: 아세토니트릴
이동상 A: 물 (0.05 % TFA 함유)
이동상 B: 아세토니트릴 (0.05 % TFA 함유)
표 A. 방법 1 구배
Figure pct00082
HPLC 방법 2
컬럼: XTerra MS (4.6 × 150 ㎜, 5.0 ㎛)
컬럼 온도: 주위 온도
검출: UV @ 254 ㎚
샘플 희석액: 아세토니트릴
이동상 A: 물 (0.05 % TFA 함유)
이동상 B: 아세토니트릴 (0.05 % TFA 함유)
표 B. 방법 2 구배
Figure pct00083
HPLC 방법 3
컬럼: Luna C18(2) (4.6 × 250 ㎜, 5.0 ㎛)
컬럼 온도: 주위 온도
검출: UV @ 254 ㎚
샘플 희석액: 아세토니트릴
이동상 A: 물 (0.05 % TFA 함유)
이동상 B: 아세토니트릴 (0.05 % TFA 함유)
표 C. 방법 3 구배
Figure pct00084
HPLC 방법 4
컬럼: Alltima C18 (4.6 × 250 ㎜, 5.0 ㎛)
컬럼 온도: 주위 온도
검출: UV @ 254 ㎚
샘플 희석액: 아세토니트릴
이동상 A: 물 (0.05 % TFA 함유)
이동상 B: 아세토니트릴 (0.05 % TFA 함유)
표 D. 방법 4 구배
Figure pct00085
HPLC 방법 5
컬럼: XTerra RP (4.6 × 150 ㎜, 5.0 ㎛)
컬럼 온도: 주위 온도
검출: UV @ 254 ㎚
샘플 희석액: 아세토니트릴
이동상 A: 물 (0.05 % TFA 함유)
이동상 B: 아세토니트릴 (0.05 % TFA 함유)
표 E. 방법 5 구배
Figure pct00086
HPLC 방법 6
컬럼: Eclipse XDB C18 (4.6 × 150 ㎜, 5.0 ㎛)
컬럼 온도: 주위 온도
검출: UV @ 220 ㎚
샘플 희석액: 아세토니트릴:H2O (50:50)
이동상 A: 물 (0.05 % TFA 함유)
이동상 B: 아세토니트릴 (0.05 % TFA 함유)
표 F. 방법 6 구배
Figure pct00087
HPLC 방법 7
컬럼: Eclipse XDB C18 (4.6 × 150 ㎜, 5.0 ㎛)
컬럼 온도: 주위 온도
검출: UV @ 230 ㎚
샘플 희석액: 아세토니트릴:H2O (50:50)
이동상 A: 물 (0.05 % TFA 함유)
이동상 B: 아세토니트릴 (0.05 % TFA 함유)
표 G. 방법 7 구배
Figure pct00088
HPLC 방법 8
컬럼: Symmetry C18(2) (4.6 × 250 ㎜, 5.0 ㎛)
컬럼 온도: 주위 온도
검출: UV @ 254 ㎚
샘플 희석액: 아세토니트릴
이동상 A: 물 (0.05 % TFA 함유)
이동상 B: 아세토니트릴 (0.05 % TFA 함유)
표 H. 방법 8구배
Figure pct00089
HPLC 방법 9
컬럼: Eclipse XDB C18 (4.6 × 150 ㎜, 5.0 ㎛)
컬럼 온도: 주위 온도
검출: UV @ 254 ㎚
샘플 희석액: 아세토니트릴:H2O (50:50)
이동상 A: 물 (0.05 % TFA 함유)
이동상 B: 아세토니트릴 (0.05 % TFA 함유)
표 I. 방법 9 구배
Figure pct00090
반응식 1
Figure pct00091
1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 2 의 제조;
1-(2,4-디메톡시페닐)에타논 1 (2.00 g, 0.11 mmol) 의 클로로포름 (30 mL) 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, SO2Cl2 (1.50 g, 0.11 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 간 및 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름 (100 mL) 으로 희석시키고, 중탄산 나트륨 용액 (2 × 30 mL) 으로 세정하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 % EtOAc/헥산) 로 정제하여, 1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 2 (1.33 g, 56 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 3 의 제조;
1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 2 (1.33 g, 6.2 mmol) 의 CH2Cl2/MeOH (20 mL/15 mL) 용액에 테트라부틸암모늄 트리브로마이드 (TBATB, 3.0　g, 6.2 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 0 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 저온 메탄올로 세정하여, 목적하는 2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 3 (836 ㎎, 46 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.98 (s, 3H).
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 하이드로브로마이드 5a (실시예 4) 의 제조;
2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 3 (70 ㎎, 0.24　mmol) 및 4-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민 4a (39 ㎎, 0.24 mmol) 의 아세톤 (3　mL) 을 75 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 하이드로브로마이드 5a (45 ㎎, 43 %) 를 핑크색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.03 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.2, 7.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 4H), 2.08-1.98 (m, 4H); HPLC (방법 4) 98.7 % (AUC); tR = 19.02 min; APCI MS m/z 358 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 하이드로브로마이드 5b (실시예 6) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 하이드로브로마이드 5b 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 하이드로브로마이드 5a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (40 ㎎, 41 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.40 (br s, 1H), 8.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79-7.68 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H); HPLC (방법 2) > 99 % (AUC); tR = 17.57 min; ESI MS m/z 318 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N,N-디메틸이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 하이드로브로마이드 5c (실시예 22) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N,N-디메틸이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 하이드로브로마이드 5c 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 하이드로브로마이드 5a 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (64 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.07 (br s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.09 (br s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.14 (s, 6H); HPLC (방법 4) > 99 % (AUC); tR = 18.29 min; ESI MS m/z 332 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-α]피리딘 하이드로브로마이드 5d (실시예 76) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-α]피리딘 하이드로브로마이드 5d 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 하이드로브로마이드 5a 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (10 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.19 (s, 1H), 8.76 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.61 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 1.3, 6.8 Hz , 1H), 7.00 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); ESI MS m/z 303 [M + H]+.
tert-부틸 (2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 5e 의 제조;
2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 3 (221 ㎎, 0.754 mmol), 중탄산 나트륨 (90.4 ㎎, 1.07 mmol), tert-부틸 (2-(1-(2-아미노피리딘-4-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 4e (230 ㎎, 0.718 mmol) 의 DMF (5 mL) 용액을 90 ℃ 에서 3 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 95:5 CHCl3/메탄올) 로 정제하여, tert-부틸(2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 5e (100 ㎎, 33 %) 를 녹색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.58-6.53 (m, 2H), 4.48 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.50-1.46 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.42-1.30 (m, 3H).
2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에탄아민 하이드로클로라이드 5f (실시예 72) 의 제조;
4 M HCl 중의 tert-부틸 (2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 5e (70 ㎎) 의 디옥산 (3 mL) 용액을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 황색 잔류물을 여과에 의해 수집하고, 고체를 에테르로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에탄아민 하이드로클로라이드 5f (50 ㎎, 61 %) 를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.81 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (br s, 3H), 7.29 (dd, J = 2.3, 7.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.09-3.96 (m, 8 H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.26-1.14 (m, 2H); HPLC (방법 2) 94.9 % (AUC); tR = 16.01 min; APCI MS m/z 415 [M + H]+.
4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)모르폴린 하이드로브로마이드 5g (실시예 12) 의 제조;
화합물 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)모르폴린 하이드로브로마이드 5g 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 5a 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (58 ㎎, 44 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.58(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.79-3.76(m, 4H), 3.49-3.47 (m, 4H); HPLC (방법 4) 99.6 % (AUC); tR = 17.83 min; APCI MS m/z 374 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 하이드로브로마이드 5h (실시예 25) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 하이드로브로마이드 5h 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 5a 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (35 ㎎, 41 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.1 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 4H), 1.72-1.56 (m, 6H); HPLC (방법 5) 98.9 % (AUC); tR = 17.75　min; APCI MS m/z 372 [M + H]+.
(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)메탄올 5i (실시예 41) 의 제조;
화합물 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)메탄올 5i 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 5a 와 동일한 방식으로 제조하였다. 수득된 염을 암모니아수로 염기성화시키고, 물로 세정하고, 여과하고, 건조시켰다. 생성물을 백색 고체 (58 ㎎, 8 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.56 (s, 1H) 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 2H); HPLC (방법 5) > 99 % (AUC); tR = 15.65 min; ESI MS m/z 402 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-(2-모르폴리노에틸)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-아민 5j (실시예 70) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-(2-모르폴리노에틸)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 5j 를 tert-부틸 (2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 5e 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (9 ㎎, 7 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.4 (s, 1H) 4.55 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.62 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50-2.48 (m, 2H); HPLC (방법 2) 97.9 % (AUC); tR = 15.23 min; APCI MS m/z 417 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 5k (실시예 64) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 5k 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 5a 와 동일한 방식으로 제조하였다. 수득된 염을 암모니아수로 염기성화시키고, 물로 세정하고, 여과하고, 건조시켰다. 생성물을 백색 고체 (60 ㎎, 42 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 2.2, 7.2 Hz, 1H), 4.66-4.60 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 5.2, 11.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.40 (brs s, 4H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 2H); HPLC (방법 3) 94.7 % (AUC); tR = 15.62　min; ESI MS 417 [(M + 2) + H]+
2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)에탄올 하이드로클로라이드 5l (실시예 43) 의 제조;
2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 3 (138 ㎎, 0.45　mmol) 및 4-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민 4l (100 ㎎, 0.45 mmol) 의 아세톤 (5　mL) 용액을 75 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디옥산 중 HCl 로 처리하고, 감압하에서 건조시켜, 2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)에탄올 하이드로클로라이드 5l (55　㎎, 48 % 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.99 (br s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.71　Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.76 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.38 (br s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.74-3.43 (m, 4H), 3.29-3.15 (m, 4H); HPLC (방법 2) 98.3 % (AUC); tR = 14.95 min; ESI MS m/z 417 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-올 5m (실시예 20) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-올 5m 을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 5k 와 동일한 방식으로 제조하고, 황색 고체 (11 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.56-6.48 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H); HPLC (방법 4) 96.77 % (AUC); tR = 17.12 min; ESI MS m/z 305 [M + H]+.
tert-부틸 (2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)에틸)카르바메이트 5n (실시예 28) 의 제조;
화합물 tert-부틸 (2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)에틸)카르바메이트 5n 을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 5a 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (80 ㎎, 49 % 수율) 로서 수득하였다.
5n (100 ㎎) 의 MeOH 용액을 MeOH (1.2 N, 2.0 mL) 중 HCl 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수득된 고체를 저온 MeOH 로 세정하고, 진공 오븐에서 24 시간 동안 50 ℃ 에서 건조시켜, tert-부틸 (2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)에틸)카르바메이트 디하이드로클로라이드 (실시예 28) 를 비정질 백색 고체 (80 ㎎, 71 %) 를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.15 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.7Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 2.3, 7.7Hz, 1H), 7.16 (bs, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.26-4.12 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.73-3.60 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.26 (bs, 4H), 1.40 (s, 9H); HPLC (방법 5) > 99 % (AUC); tR = 15.30 min; APCI MS m/z 516 [M + H]+.
2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)에탄아민 하이드로클로라이드 5o (실시예 29) 의 제조;
화합물 2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)에탄아민 하이드로클로라이드 5o 를 2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에탄아민 하이드로클로라이드 5f 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (22 ㎎, 50 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.97-3.75 (m, 2H), 3.56-3.37 (m, 8H); HPLC (방법 4) > 99 % (AUC); tR = 15.36 min; ESI MS m/z 416 [M + H]+.
tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 5p 의 제조;
화합물 tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 5p 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 5a 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (35 ㎎, 14 % 수율) 로서 수득하였다.
1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드 5q (실시예 30) 의 제조;
화합물 1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드 5q 를 2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에탄아민 하이드로클로라이드 5f 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (10 ㎎, 52 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.06-4.01 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.41-3.22 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 1H); HPLC (방법 4) 96.3 % (AUC); tR = 15.84 min; ESI MS m/z 387 [M + H]+.
tert-부틸 (2-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)(메틸)아미노)에틸) 카르바메이트 5r (실시예 48) 의 제조;
화합물 tert-부틸 (2-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)(메틸)아미노)에틸)카르바메이트 5r 을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 5a 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (35 ㎎, 14 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37(s, 1H), 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.59-6.58 (m, 2H), 6.52-6.51 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.47 (s, 9H); HPLC (방법 3) 98.8 % (AUC); tR = 18.28　min; ESI MS m/z 461 [M + H]+.
N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N1-메틸에탄-1,2-디아민 하이드로클로라이드 5s (실시예 54) 의 제조;
화합물 N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N1-메틸에탄-1,2-디아민 하이드로클로라이드 5s 를 2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에탄아민 하이드로클로라이드 5f 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (20 ㎎, 51 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.91-3.87(m, 2H), 3.27-3.24 (m, 5H); HPLC (방법 3) 97.5 % (AUC); tR = 14.62 min; ESI MS m/z 361 [M + H]+.
1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-올 5t (실시예 231) 의 제조;
화합물 1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-올 5t 를 tert-부틸 (2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 5e 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (206 ㎎, 71 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.65-3.64 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.59-1.57 (m, 2H); HPLC (방법 1) 96.9 % (AUC); tR = 10.14 min; ESI MS m/z 388 [M + H]+.
반응식 2
Figure pct00092
1-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)에타논 6 의 제조;
1-(2,4-디메톡시페닐)에타논 1 (2.00 g, 11.0 mmol) 및 브롬 (543 μL, 10.5 mmol) 의 클로로포름 (30 mL) 을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM 으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/DCM) 로 정제하여, 목적하는 화합물 1-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)에타논 6 (2.07 g, 72 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 9a (실시예 1) 의 제조;
2-브로모-1-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)에타논 7 (124 ㎎, 0.367 mmol) 및 4-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민 8 (60 ㎎, 0.367 mmol) 의 아세톤 (4　mL) 용액을 75 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고체를 아세톤으로 세정하였다. 고체를 암모니아 수용액 (10 mL) 에 현탁시키고, 2　h 동안 건조시켰다. 유리 염기를 여과에 의해 수집하고, 고체를 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 9a (51 ㎎, 35 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 4H); HPLC (방법 2) > 99 % (AUC); tR = 19.12 min; APCI MS m/z 404 [M + H]+.
2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 하이드로브로마이드 9b (실시예 11) 의 제조;
화합물 2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 하이드로브로마이드 9b 를 2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 9a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (44 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.02 (br s, 1H), 8.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 2.1, 7.4 Hz, 1H), 6.30 (br s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3H); HPLC (방법 4) > 99 % (AUC); tR = 17.98 min; ESI MS m/z 362 [M + H]+.
1-(2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-올 9c (실시예 7) 의 제조;
화합물 1-(2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-올 9c 를 2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 9a 와 동일한 방식으로 제조하고, 비정질 회백색 고체 (89 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 2.0, 7.4Hz, 1 H), 6.19 (s, 1H), 4.99 (d, J = 3.7Hz, 1 H), 4.41 (bs, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.51-3.31 (m, 3H), 3.15 (d, J = 10.6Hz, 1H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H); HPLC (방법 2) > 99 % (AUC); tR = 17.29 min; ESI MS m/z 420 [(M +2) + H]+.
반응식 3
Figure pct00093
tert-부틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페라진-1-카르복실레이트 11 (실시예 232) 의 제조;
2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 3 (2.50 g, 8.49　mmol), tert-부틸 4-(2-아미노피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 10 (2.26 g, 8.09　mmol) 및 NaHCO3 (1.36 g, 16.18 mmol) 의 DMF (5 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 2 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4 % MeOH/DCM) 로 정제하여, tert-부틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페라진-1-카르복실레이트 11 (2.3 g, 60 %) 을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 2.3, 7.5Hz, 1 H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3　H), 3.60 (t, J = 4.9Hz, 4H), 3.18 (t, J = 5.2Hz, 4H), 1.49 (s, 9H); HPLC (방법 1) 96.6 % (AUC); tR = 11.55 min; ESI MS m/z 473 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 12 (실시예 17) 의 제조;
4.0 M HCl 중의 tert-부틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페라진-1-카르복실레이트 11 (50 ㎎, 0.12 mmol) 의 디옥산 (3　mL) 용액을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 디옥산으로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 12 의 HCl 염 (38 ㎎, 48 %) 을 갈색 고체로서 수득하였다. 이 염을 13 의 합성을 위해 중성화시켰다. 화합물을 10 mL 의 암모니아수에 희석시키고, 물로 희석시키고, 클로로포름 (2 × 20 mL) 을 사용하여 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 12 (38 ㎎, 48 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.00 (br s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.7　Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 2.4, 7.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.26 (br s, 4H); HPLC (방법 2) 95.3 % (AUC); tR = 14.95 min; ESI MS m/z 373 [M + H]+.
술폰아미드 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)-피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a (실시예 169) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 12 (60 ㎎, 0.16 mmol) 및 DIPEA (42 μL, 0.32 mmol) 의 디클로로메탄 (1　mL) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (28 μL, 0.242 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 암모니아 수용액에 현탁시키고, 2 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 세정하고, 감압하에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 MeOH/DCM) 로 정제하여, 목적하는 술폰아미드 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a (43 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 7.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.50-3.25 (m, 8H), 2.83 (s, 3H); HPLC (방법 1) 97.7 % (AUC); tR = 10.45 min; ESI MS m/z 451 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(에틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13b (실시예 172) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(에틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13b 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (37 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.53-3.43 (m, 4H), 3.35-3.27 (m, 4H), 3.01 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 7.4 Hz, 3H); HPLC (방법 1) 98.7 % (AUC); tR = 10.68 min; ESI MS m/z 465 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(프로필술포닐)피페라진-1-일]이미다조-[1,2-α]피리딘 13c (실시예 170) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(프로필술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13c 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (28 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.49-3.43 (m, 4H), 3.35-3.29 (m, 4H), 2.97-2.89 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.8 Hz, 3H); HPLC (방법 1) 98.1 % (AUC); tR = 11.02 min; ESI MS m/z 479 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일]-이미다조[1,2-α]피리딘 13d (실시예 178) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일]-이미다조[1,2-α]피리딘 13d 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (39 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 4H), 3.32-3.26 (m, 4H), 3.25-3.18 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 10.93 min; ESI MS m/z 479 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13e (실시예 103) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리딘 12 (75 ㎎, 0.20 mmol) 의 피리딘 (1.5 mL) 용액에 시클로프로판 술포닐 클로라이드 (61 μL, 0.60 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하고, 감압하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/DCM) 로 정제하여, 목적하는 술폰아미드 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13e (60 ㎎, 63 % 수율) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.98 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.46-3.39 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 4H), 2.69-2.63 (m, 1H), 1.05-0.92 (m, 4H); HPLC (방법 2) 97.6 % (AUC); tR = 18.47 min; ESI MS m/z 477 [M + H]+.
4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-N,N-디메틸피페라진-1-술폰아미드 13f (실시예 171) 의 제조;
화합물 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-N,N-디메틸피페라진-1-술폰아미드 13f 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (30 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.45-3.47 (m, 4H), 3.33-3.25 (m, 4H), 2.88 (s, 6H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 10.90 min; ESI MS m/z 480 [M + H]+.
화합물 7-[4-(벤질술포닐)피페라진-1-일]-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 13g (실시예 179) 의 제조;
화합물 7-[4-(벤질술포닐)피페라진-1-일]-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘 13g 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (44 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.47-7.35 (m, 5H), 6.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 4H), 3.19-3.11 (m, 4H); HPLC (방법 1) 95.8 % (AUC); tR = 11.54 min; ESI MS m/z 527 [M + H]+.
메틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페라진-1-카르복실레이트 13h (실시예 99) 의 제조;
화합물 메틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페라진-1-카르복실레이트 13h 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (70 ㎎, 81 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.83 (br s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.23-3.18 (m, 4H); HPLC (방법 3) 97.5 % (AUC); tR = 17.22 min; ESI MS m/z 431 [M + H]+.
에틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-피페라진-1-카르복실레이트 13i (실시예 107) 의 제조;
화합물 에틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-피페라진-1-카르복실레이트 13i 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 녹황색 고체 (73 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.59-6.53 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 7.0, 14.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.26-3.17 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H); HPLC (방법 2) 97.2 % (AUC); tR = 18.63 min; ESI MS m/z 445 [M + H]+.
디메틸 {4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페라진-1-일}포스포네이트 13j (실시예 203) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘 12 (100 ㎎, 0.30 mmol), 트리에틸아민 (130 μL, 0.90 mmol) 및 디메틸 클로로포스페이트 (42 μL, 0.33 mmol) 의 DCM (2 mL) 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL) 으로 희석시키고, NH4OH 용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/메탄올) 로 정제하여, 디메틸 {4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페라진-1-일}포스포네이트 13j (40 ㎎, 31 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.86 (s,1H), 6.58 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4 Hz, 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.37-3.28 (m, 4H), 3.24-3.17 (m, 4H); HPLC (방법 1) 98.0 % (AUC); tR = 10.35 min; ESI MS m/z 481 [M + H]+.
tert-부틸 4-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 13k (실시예 136) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리딘 12 (200 ㎎, 0.50 mmol), tert-부틸 4-(2-브로모에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (160　㎎, 0.53 mmol) 및 탄산 칼륨 (140 ㎎, 1.00 mmol) 의 아세토니트릴 (4 mL) 혼합물을 3 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/MeOH) 로 정제하여, tert-부틸 4-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)피페라진-1-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 13k (130 ㎎, 42 %) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.3, 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.44 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.24 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.61-2.54 (m, 4H), 2.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.46 (s, 9H); HPLC (방법 1) 99.0 % (AUC); tR = 9.55　min; ESI MS m/z 585 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(피페라진-1-일)에틸)피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘 13l (실시예 142) 의 제조;
4 M HCl 중의 tert-부틸 4-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)피페라진-1-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 13k (120 ㎎) 의 디옥산 (5 mL) 용액을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 황색 잔류물을 암모니아 수용액으로 중성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고체를 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(피페라진-1-일)에틸)피페라진-1-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 13l (90 ㎎, 91 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.14 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 4H), 3.01-2.92 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 4H), 2.64-2.55 (m, 8H); HPLC (방법 3) 98.0 % (AUC); tR = 14.88 min; ESI MS m/z 485 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 13m (실시예 105) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리딘 12 (75 ㎎, 0.20 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄 (21 μL, 0.53 mmol) 및 나트륨 tert 부톡시드 (48 ㎎, 0.50 mmol) 의 t-부탄올 (3 mL) 혼합물을 4 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/MeOH) 로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 13m (46　㎎, 51 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.58-6.50 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.70-2.62 (m, 6 H); HPLC (방법 3) 96.7 % (AUC); tR = 15.36　min; APCI MS m/z 431 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 13n (실시예 104) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 13n 을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 13m 과 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (47 ㎎, 56 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.80 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.75-2.69 (m, 5H); HPLC (방법 3) 97.37 % (AUC); tR = 15.36 min; APCI MS m/z 419 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(3-메톡시프로필)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 13o (실시예 96) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(3-메톡시프로필)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 13n 을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 13m 과 동일한 방식으로 제조하고, 연황색 고체 (60 ㎎, 66 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.59-6.54 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.26 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H); HPLC (방법 3) 96.6 % (AUC); tR = 15.47 min; APCI MS m/z 445 [M + H]+.
2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피페라진-1-일)아세토니트릴 13p (실시예 95) 의 제조;
화합물 2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)아세토니트릴 13p 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 13m 과 동일한 방식으로 제조하고, 연황색 고체 (30 ㎎, 37 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.29 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.78 (t, J = 5.2 Hz, 4H); ESI MS m/z 412 [M + H]+.
3-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)프로판니트릴 13q (실시예 108) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리딘 12 (75 ㎎, 0.50 mmol) 및 아크릴니트릴 (21 μL, 0.40 mmol) 의 메탄올 (5 mL) 혼합물을 실온에서 8 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 묽은 암모니아 수용액으로 세정하여, 3-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)프로판니트릴 13q (65 ㎎, 76 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.59-6.51 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.30-3.23 (m, 4H), 2.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.71-2.65 (m, 4H), 2.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H); HPLC (방법 3) 97.6 % (AUC); tR = 15.44 min; APCI MS m/z 426 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-이소프로필피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘 13r (실시예 100) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-이소프로필피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘 13r 을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 13m 과 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (45 ㎎, 52 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58-6.54 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.26 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.78-2.67 (m, 5H), 1.10 (s, 3H), 1.09 (s, 3H); HPLC (방법 2) 99.10 % (AUC); tR = 15.30 min; APCI MS m/z 415 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘 13s (실시예 239) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘 12 (100 ㎎, 0.30 mmol), tert-부틸 4-(2-브로모에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (59 ㎎, 0.40 mmol) 및 탄산 세슘 (200 ㎎, 0.60 mmol) 의 아세토니트릴 (2 mL) 혼합물을 16 h 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 물로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/MeOH) 로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 13s (50 ㎎, 42 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.81 (br s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.30-3.23 (m, 4H), 2.71-2.63 (m, 4H), 2.60-2.49 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 2H); HPLC (방법 1) 97.7 % (AUC); tR = 9.32 min; ESI MS m/z 441 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 13t (실시예 135) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리딘 12 (100 ㎎, 0.30 mmol), 1-(2-클로로에틸)피페리딘 하이드로클로라이드 (92 ㎎, 0.50　mmol) 및 탄산 칼륨 (120 ㎎, 0.9 mmol) 의 아세토니트릴 (4 mL) 혼합물을 3 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/MeOH) 로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 13t (80 ㎎, 62 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 4H), 2.68-2.64 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 4H), 1.66-1.57 (m, 4H), 1.49-1.41 (m, 2H); HPLC (방법 3) 99.0 % (AUC); tR = 15.13 min; ESI MS m/z 484 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 13u (실시예 143) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 13u 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 13t 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (80 ㎎, 63 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.30-4.27 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.69-3.63 (m, 4H), 3.24-3.16 (m, 4H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 4H); HPLC (방법 1) 96.7 % (AUC); tR = 9.41 min; ESI MS m/z 470 [M + H]+.
(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 13v (실시예 241) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리딘 12 (75 ㎎, 0.20 mmol), 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (32 ㎎, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민 (60 ㎎, 0.6 mmol) 의 DCM (1.5 mL) 혼합물을 0 ℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 2　h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 수용액으로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/MeOH) 로 정제하여, (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 13v (50 ㎎, 53 %) 를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.85-3.67 (m, 4H), 3.28-3.18 (m, 4H), 3.01-2.88 (m, 1H), 1.79-1.51 (m, 5H); HPLC (방법 1) 98.0 % (AUC); tR = 11.06 min; ESI MS m/z 469 [M + H]+.
(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)(시클로프로필)메타논 13w (실시예 238) 의 제조;
화합물 (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)(시클로프로필)메타논 13w 를 (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 13v 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (46 ㎎, 39 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.31(m, 2H), 3.21(m, 2H), 2.01-1.98 (m, 1H), 0.75-0.72 (m, 4H); HPLC (방법 1) 97.9 % (AUC); tR = 10.49 min; ESI MS m/z 441 [M + H]+.
2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피페라진-1-일)-N,N-디메틸에탄아민 13x (실시예 88) 의 제조;
2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피페라진-1-일)에탄아민 하이드로클로라이드 5o (100 ㎎, 0.24 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드 (121 ㎎, 1.92 mmol), 포름알데히드 (37 %) (0.1 mL) 및 아세트산 (110　μL, 1.92 mmol) 의 메탄올 (1.5 mL) 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 수득하였다. 고체를 클로로포름으로 세정하고, 암모니아 수용액에 현탁시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하여, 2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸에탄아민 13x (51 ㎎, 53 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.60-6.54 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 4H), 2.69-2.63 (m, 4H), 2.58-2.48 (m, 4H), 2.30 (s, 6H); HPLC (방법 2) 94.0 % (AUC); tR = 14.89 min; APCI MS m/z 444 [M + H]+.
에틸 3-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)프로파노에이트 13y (실시예 132) 의 제조;
화합물 에틸 3-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)프로파노에이트 13y 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 13t 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (150 ㎎, 40 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 8.37 (s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.86(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H),4.19-4.12 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.26-3.23 (m, 4H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 4H), 2.5-2.50 (m, 2H), 1.30-1.27 (m, 3H); HPLC (방법 1) 97.6 % (AUC); tR = 9.27 min; ESI MS m/z 473 [M + H]+.
3-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피페라진-1-일)프로판산 13z (실시예 133) 의 제조;
에틸 3-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피페라진-1-일)프로파노에이트 13y (80 ㎎, 0.17 mmol), 수산화 리튬 (14 ㎎, 0.34　mmol) 및 물 (1.6 mL) 의 THF(1.6 mL) 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 묽은 HCl 을 사용하여 (pH 6.0) 으로 중성화시켰다. 수득된 침전물을 여과하고, 고체를 물로 세정하였다. 고체를 건조시켜, 3-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)프로판산 13z (60 ㎎, 80 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.56-3.41 (m, 4H), 2.93-2.77 (m, 6H), 2.64-2.54 (m, 2H); HPLC (방법 1) 98.8 % (AUC); tR = 9.03 min; ESI MS m/z 445 [M + H]+.
메틸 4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피페라진-1-일)부타노에이트 13aa (실시예 237) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리딘 12 (50 ㎎, 0.13 mmol), 메틸 4-브로모부타노에이트 (29 ㎎, 0.16 mmol) 및 탄산 세슘 (87 ㎎, 0.26 mmol) 의 DMF (3 mL) 혼합물을 80 ℃ 로 3 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 암모니아 용액으로 급냉시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/MeOH) 로 정제하여, 메틸 4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)부타노에이트 13aa (14 ㎎, 40 %) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.28-3.26 (m, 3H), 3.24 -3.22 (m, 3H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.36-2.34 (m, 4H); HPLC (방법 1) 96.5 % (AUC); tR = 9.30 min; ESI MS m/z 473 [M + H]+.
4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피페라진-1-일)부탄산 13ab (실시예 240) 의 제조;
화합물 에틸 4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피페라진-1-일)부탄산 13ab 를 3-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)프로판산 13z 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (29 ㎎, 55 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 with D2O): δ 8.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.92-3.91 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 4H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.00-1.97 (m, 2H); HPLC (방법 1) 99.4 % (AUC); tR = 9.11 min; ESI MS m/z 459 [M + H]+.
3-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)프로판아미드 13ac (실시예 137) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리딘 12 (100 ㎎, 0.30 mmol) 의 아세토니트릴 (2 mL) 용액에, K2CO3 (80 ㎎, 0.60 mmol) 및 3-브로모 프로피온아미드 (60 ㎎, 0.40 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (2 × 25 mL) 로 추출하고, 물로 세정하였다. 합쳐진 유기물을 염수 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 3-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)프로판아미드 13ac (50 ㎎, 42 % 수율) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 4H), 2.49-2.43 (m, 2H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 8.95　min; ESI MS m/z 444 [M + H]+.
메틸 3-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)프로판아미드 13ad (실시예 158) 의 제조;
3-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)프로판산 13z (60 ㎎, 0.13 mmol), N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (12 ㎎, 0.14 mmol), TBTU (50 ㎎, 0.16 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (50 μL, 0.40 mmol) 의 DMF (1 mL) 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/MeOH) 로 정제하여, 3-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)프로판아미드 13ad (15 ㎎, 22 %) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 6H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70-2.65 (m, 4H), 2.49-2.41 (m, 4H), 2.26 (m, 6H); HPLC (방법 1) 96.7 % (AUC); tR = 8.69 min; ESI MS m/z 515 [M + H]+.
디에틸 (2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)에틸)포스포네이트 13ae (실시예 202) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘 12 (100 ㎎, 0.30 mmol), 탄산 세슘 (300 ㎎, 0.90 mmol) 및 디에틸 (2-클로로에틸)포스포네이트 (88 μL, 0.33 mmol) 의 DCM (2 mL) 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL) 으로 희석시키고, NH4OH 용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/메탄올) 로 정제하여, 디에틸 (2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)피페라진-1-일)에틸)포스포네이트 13ae (30　㎎, 21 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.18-4.07 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.32-3.25 (m, 4H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.65-2.63 (m, 4H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.37-1.34 (m, 6H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 9.34 min; ESI MS m/z 537 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리딘 13af (실시예 106) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리딘 12 (75 ㎎, 0.20 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드 (12.5 ㎎, 0.20 mmol) 및 파라포름알데히드 (9 ㎎) 의 메탄올 (3 mL) 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/메탄올) 로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 13af (22 ㎎, 28 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.31-3.25 (m, 4H), 2.62-2.55 (m, 4H), 2.36 (s, 3H); ESI MS m/z 387 [M + H]+.
반응식 4
Figure pct00094
tert-부틸{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트 15 (실시예 23) 의 제조;
화합물 tert-부틸 {1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피롤리딘-3-일)카르바메이트} 15 를 tert-부틸-4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페라진-1-카르복실레이트 11 과 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (27 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.93 (br s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.46-6.42 (m, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 2.23-2.22 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); HPLC (방법 2) 98.9 % (AUC); tR = 17.04 min; ESI MS m/z 473 [M + H]+.
1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피롤리딘-3-아민 16 (실시예 33) 의 제조;
화합물 1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피롤리딘-3-아민 16 을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 12 와 동일한 방식으로 제조하고, 녹색 고체 (85 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H); HPLC (방법 4) 96.4 % (AUC); tR = 15.74 min; ESI MS m/z 373 [M + H]+.
N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피롤리딘-3-일}시클로프로판술폰아미드 17a (실시예 63) 의 제조;
화합물 N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피롤리딘-3-일}시클로프로판술폰아미드 17 을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (18 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.16 (s, H), 7.95 (s, H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 2.3, 7.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.67-2.61(m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.02-0.93 (m, 4H); HPLC (방법 2) 96.7 % (AUC); tR = 18.28 min; ESI MS m/z 477 [M + H]+.
N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)메탄술폰아미드 17b (실시예 40) 의 제조;
화합물 N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)메탄술폰아미드 17b 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 연녹색 고체 (20 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.8Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.62-6.56 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.36-2.20 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H); ESI MS m/z 451 [M + H]+.
N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드 17c (실시예 37) 의 제조;
1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피롤리딘-3-아민 16 (50 ㎎, 0.13 mmol), 아세틸 클로라이드 (8.6 μL, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (37 μL, 0.6 mmol) 의 DCM (1.5 mL) 혼합물을 0 ℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 2 h 까지 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 용액으로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/MeOH) 로 정제하여, N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시-페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드 17c (28　㎎, 59 %) 를 녹색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.56-6.50 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.49-3.41(m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.09-2.00(m, 1H), 1.95 (s, 3H); HPLC (방법 2) 94.9 % (AUC); tR = 16.98 min; ESI MS m/z 415 [M + H]+.
1-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피롤리딘-3-일)우레아 17d (실시예 38) 의 제조;
페닐 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (65 ㎎, 0.17 mmol) 및 에탄올 (10 mL, 2.0　M) 중 암모니아의 에탄올 (1.5 mL) 혼합물을 80 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (9:1 DCM/MeOH) 로 정제하여, 1-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)우레아 17d (20 ㎎, 40 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 6.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.28-4.18 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.45-3.32 (m, 2H), 3.19-3.08 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H); HPLC (방법 2) 94.0 % (AUC); tR = 16.67min; ESI MS m/z 416 [M + H]+.
tert-부틸 ((2S)-5-아미노-1-((1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]-피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)아미노)-1,5-디옥소펜탄-2-일)카르바메이트 17e (실시예 39) 의 제조;
1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-피롤리딘-3-아민 16 (100 ㎎, 0.27 mmol), (S)-5-아미노-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜탄산 (132 ㎎, 0.54 mmol), HATU (305 ㎎, 0.80 mmol) 및 DIPEA (280　μL, 1.60 mmol) 의 DCM (10 mL) 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/MeOH) 로 정제하여, tert-부틸 ((2S)-5-아미노-1-((1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)아미노)-1,5-디옥소펜탄-2-일)카르바메이트 17e (80 ㎎, 50 %) 를 연녹색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4,56-4.49 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3,73-3.66 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 3H), 2.15-2.06 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.42 (s, 9H); HPLC (방법 2) 96.0 % (AUC); tR = 17.69 min; ESI MS m/z 601 [M + H]+.
3-아미노-N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)프로판아미드 17f (실시예 50) 의 제조;
4.0 M HCl 중의 tert-부틸 (3-((1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)아미노)-3-옥소프로필)카르바메이트 (75 ㎎, 0.16 mmol) 의 디옥산 (3 mL) 용액을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 디옥산으로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 3-아미노-N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)프로판아미드를 수득하였다. 하이드로클로라이드염을 10 mL 의 암모니아수에 현탁시키고, 1 h 동안 실온에서 교반하고, 클로로포름 (2 × 20 mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 3-아미노-N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)프로판아미드 17f (50 ㎎, 82 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.92-6.88 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.71-3.55 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H); ESI MS m/z 444 [M + H]+.
1-(2-아미노에틸)-3-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)우레아 17g (실시예 62) 의 제조;
화합물 1-(2-아미노에틸)-3-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)우레아 17g 를 3-아미노-N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)프로판아미드 17f 와 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (10 ㎎, 24 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.26 (d, J = 6.8, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.48 (d, J = 6.8, 1H), 6.35-6.18 (m, 2H), 5.84 (br s, 1H), 4.26 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.12-2.94 (m, 4H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H); ESI MS m/z 459 [M + H]+.
반응식 5
Figure pct00095
tert-부틸{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-피페리딘-4-일}카르바메이트 18 (실시예 14) 의 제조;
2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 3 (200 ㎎, 0.681 mmol) 및 tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-4-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (198 ㎎, 0.681 mmol) 의 아세톤 (5 mL) 용액을 75 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세정하였다. 침전물을 암모니아수 (10 mL) 에 현탁시키고, 2 h 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 미량의 메탄올에 재현탁시키고, 농축시키고, 감압하에서 건조시켜, tert-부틸{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}카르바메이트 18 (155 ㎎, 47 %) 을 녹청색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 7.7 Hz, 1H), 4.56-4.35 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 3H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.63-1.49 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); HPLC (방법 4) 98.3 % (AUC); tR = 19.17 min; APCI MS m/z 487 [M + H]+.
1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-아민 19 (실시예 15) 의 제조;
1 M HCl 중의 tert-부틸 {1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}카르바메이트 18 (50 ㎎, 0.103 mmol) 의 메탄올 (3 mL) 용액을 55 ℃ 에서 1 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 × 2 mL) 로 분쇄하고, 감압하에서 건조시켜, 1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일]피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드 19 (35 ㎎, 74 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다. 염을 10 mL 의 암모니아수에 현탁시키고, 1 h 동안 실온에서 교반하고, 반응 혼합물을 클로로포름 (2 × 20　mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜, 1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-아민 19 를 65 % 총 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 2.5, 7.7 Hz, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 4.26-4.16 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.58-3.42 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 2H); APCI MS m/z 387 [M + H]+.
N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}시클로프로판술폰아미드 20a (실시예 126) 의 제조;
1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-아민 19 (50 ㎎, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민 (72 μL, 0.52 mmol) 의 디클로로메탄 (3 mL) 용액에 시클로프로필 술포닐 클로라이드 (36 ㎎, 0.26　mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 16 h 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 암모니아 수용액에 현탁시키고, 2 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/DCM) 로 정제하여, N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}시클로프로판술폰아미드 20a (20 ㎎, 31 % 수율) 를 녹색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.23-1.18 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H); HPLC (방법 1) 94.0 % (AUC); tR = 10.75 min; APCI MS m/z 491 [M + H]+.
N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}메탄술폰아미드 20b (실시예 128) 의 제조;
N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}메탄술폰아미드 20b 를 N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}시클로프로판술폰아미드 20a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (58 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.67 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.13 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H); HPLC (방법 2) 98.1 % (AUC); tR = 17.73 min; APCI MS m/z 465 [M + H]+.
N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}에탄술폰아미드 20c (실시예 173) 의 제조;
N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}에탄술폰아미드 20c 를 N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}시클로프로판술폰아미드 20a 와 동일한 방식으로 제조하고, 녹색 고체 (45 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.68 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 7.3, 14.7 Hz, 2H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.16-2.11 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3H); HPLC (방법 1) 95.2 % (AUC); tR = 10.61 min; ESI MS m/z 479 [M + H]+.
N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}프로판-1-술폰아미드 20d (실시예 174) 의 제조;
N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}프로판-1-술폰아미드 20d 를 N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}시클로프로판술폰아미드 20a 와 동일한 방식으로 제조하고, 녹색 고체 (22 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.2, 7.5 Hz, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.68 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI MS m/z 493 [M + H]+.
N-[1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}-2-메틸프로판-1-술폰아미드 20e (실시예 185) 의 제조;
N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}-2-메틸프로판-1-술폰아미드 20e 를 N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}시클로프로판술폰아미드 20a 와 동일한 방식으로 제조하고, 황녹색 고체 (61 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.68 (d, J = 13 Hz, 2H), 3.52-3.49 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 4H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.12 (d, 6H, J = 6.7 Hz); HPLC (방법 1) 98.6 % (AUC); tR = 11.09 min; ESI MS m/z 507 [M + H]+.
N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}N,N-디메틸술폰아미드 20f (실시예 181) 의 제조;
N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}N,N-디메틸술폰아미드 20f 를 N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}시클로프로판술폰아미드 20a 와 동일한 방식으로 제조하고, 녹색 고체 (44 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.66 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.46-3.37 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H); HPLC (방법 1) 97.4 % (AUC); tR = 10.83 min; ESI MS m/z 494 [M + H]+.
N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}-1-페닐메탄술폰아미드 20g (실시예 175) 의 제조;
N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}-1-페닐메탄술폰아미드 20g 를 N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}시클로프로판술폰아미드 20a 와 동일한 방식으로 제조하고, 녹색 고체 (11 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 2.2, 7.5 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.61 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H); ESI MS m/z 541 [M + H]+.
N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드 20h (실시예 176) 의 제조;
N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드 20h 를 N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}시클로프로판술폰아미드 20a 와 동일한 방식으로 제조하고, 녹색 고체 (25 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.73-3.66 (m, 3H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H); HPLC (방법 1) 96.9 % (AUC); tR = 11.66 min; ESI MS m/z 519 [M + H]+.
N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}아세트아미드 20i (실시예 124) 의 제조;
N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}아세트아미드 20i 를 N-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}시클로프로판술폰아미드 20a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (72 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.68 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.57-1.49 (m, 2H); HPLC (방법 1) 97.2 % (AUC); tR = 10.09 min; ESI MS m/z 429 [M + H]+.
1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-N-펜틸피페리딘-4-아민 20j (실시예 129) 의 제조;
1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-아민 19 (50 ㎎, 0.129 mmol) 및 발레르알데히드 (11 ㎎, 0.129 mmol) 의 메탄올 (3 mL) 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드 (16 ㎎, 0.258 mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 수산화 암모늄 (10 mL) 으로 희석시키고, 클로로포름 (2 × 10 mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/DCM) 로 정제하여, 1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-N-펜틸피페리딘-4-아민 20j (23 ㎎, 39 % 수율) 를 황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.77-2.65 (m, 3H), 2.04 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.64-1.50 (m, 4H), 1.39-1.27 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H); HPLC (방법 1) 97.4 % (AUC); tR = 9.74 min; APCI MS m/z 457 [M + H]+.
2-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드 20k (실시예 182) 의 제조;
1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-피페리딘-4-아민 19 (50 ㎎, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민 (54 μL, 0.39 mmol) 의 디클로로메탄 (3 mL) 용액에 3-클로로프로판-1-술포닐 클로라이드 (23 ㎎, 0.13　mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 암모니아수에 현탁시키고, 2 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 55 ㎎ 의 미정제 잔류물을 수득하였다. 미정제 잔류물의 DMF (3 mL) 용액에 NaH (7.5 ㎎, 0.31 mmol) 를 질소 분위기하에서 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 냉수 (10　mL) 로 급냉시키고, 클로로포름 (2 × 25 mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/DCM) 로 정제하여, 목적하는 2-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일]피페리딘-4-일}이소티아졸리딘 1,1-디옥사이드 20k (28 ㎎, 55 % 수율) 를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H); HPLC (방법 1) 97.1 % (AUC); tR = 10.69 min; ESI MS m/z 491 [M + H]+.
1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 20l (실시예 92) 의 제조;
화합물 1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 20l 을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 13af 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (12 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.76 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 7H), 1.95 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H); HPLC (방법 2) 96.5 % (AUC); tR = 15.45 min; APCI MS m/z 415 [M + H]+.
메틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 20m (실시예 122) 의 제조;
화합물 메틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 20m 을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (59 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.71-3.62 (m, 6H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H); HPLC (방법 1) 97.5 % (AUC); tR = 10.61 min; ESI MS m/z 445 [M + H]+.
N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)피발아미드 20n (실시예 123) 의 제조;
화합물 N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)피발아미드 20n 을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (45 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.47 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.19 (s, 9H); HPLC (방법 1) 97.9 % (AUC); tR = 10.98 min; ESI MS m/z 471 [M + H]+.
디메틸(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)포스포르아미데이트 20o (실시예 198) 의 제조;
디메틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)포스포르아미데이트 20o 를 디에틸 (2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)에틸)포스포네이트 13ae 와 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 흡습성 고체 (23 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.29-3.27 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.63-1.61 (m, 2H); HPLC (방법 1) 97.1 % (AUC); tR = 10.37 min; APCI MS m/z 495 [M + H]+.
1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-메틸피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드 20p (실시예 24) 의 제조;
화합물 tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 (145 ㎎, 2.31 mmol) 를 메탄올 중 1.2 M HCl 1 mL 에 용해시키고, 3 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하여, 1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-메틸피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드 20p 를 백색 고체 (76 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (m, 2H), 4.26-4.20 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.42-3.41 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 2H); HPLC (방법 4) = 99.4 % (AUC); tR = 14.37 min; APCI MS m/z 401 [M + H]+.
2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)-N,N-디메틸에탄아민 20q (실시예 94) 의 제조;
2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에탄아민 (120 ㎎, 0.28 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드 (145.2 ㎎, 2.31 mmol), 포름알데히드 (37 %) (117 μL) 및 아세트산 (132 μL, 0.23 mmol) 의 메탄올 (1.5 mL) 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 물과 클로로포름 사이에서 분할하였다. 유기 층을 합하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/DCM) 로 정제하여, 2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)-N,N-디메틸에탄아민 20q (15 ㎎, 9 %) 를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 3H), 1.45-1.32 (m, 3H); HPLC (방법 2) 95.9 % (AUC); tR = 16.21 min; ESI MS m/z 443 [M + H]+.
반응식 6
Figure pct00096
7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 22 의 제조;
2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 3 (678 ㎎, 2.31　mmol) 및 4-브로모피리딘-2-아민 21 (400 ㎎, 2.31 mmol) 의 아세톤 (10 mL) 용액을 75 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세정하고, 감압하에서 건조시켰다. 화합물 7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 하이드로브로마이드 22 (500　㎎, 48 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다. HBr 염 (450 ㎎, 1.0 mmol) 을 암모니아수 (10 mL) 에 현탁시키고, 2 h 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압하에서 건조시켜, 7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 22 (310 ㎎, 86 % 수율) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (dd, J = 0.6, 7.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.17-8.11 (m, 1H), 8.06 (s, 1 H), 7.6 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.00 (s, 3H); HPLC (방법 2) > 99 % (AUC); tR = 17.43 min; APCI MS m/z 369 [M + H]+.
tert-부틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 24a 의 제조;
7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 22 (100 ㎎, 0.272 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 23 (101 ㎎, 0.326 mmol) 및 Cs2CO3 (221 ㎎, 0.680　mmol) 의 DMF/H2O (2 mL/0.4 mL) 혼합물을 질소로 탈기시킨 후, Pd(PPh3)4 (16　㎎, 0.136 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 내에서 30 min 간 90 ℃ 에서 가열하고, 물 (20 mL) 에 부었다. 이렇게 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켰다. 고체를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2:10 EtOAc/헥산) 로 정제하여, tert-부틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 24a (80 ㎎, 62 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 1.6, 7.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.21 (br s, 1H), 4.16-4.09 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56 (br s, 2H), 1.50 (s, 9H); HPLC (방법 2) 97.6 % (AUC); tR = 22.16 min; ESI MS m/z 470 [M + H]+.
5-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피리딘-3-아민 24b (실시예 27) 의 제조;
5-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피리딘-3-아민 24b 를, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 23 대신 (5-아미노피리딘-3-일) 보론산을 사용하여, tert-부틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 24a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (24 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.34 (s, H), 8.25 (s, H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.25 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 1.5, 7.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (s, 3H); HPLC (방법 4) 96.3 % (AUC); tR = 15.74 min; ESI MS m/z 381 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 24c (실시예 118) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 24c 를, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 23 대신 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 24a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (33 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 0.7, 7.2Hz, 1 H), 7.52 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 1.8, 7.2Hz, 1 H), 6.59 (s, 1H), 6.31-6.27 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.99-3.94 (m, 5 H), 2.59-2.53 (m, 2H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 10.43 min; ESI MS m/z 371 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘 24d (실시예 112) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 25 (100 ㎎) 의 THF (8.0 mL, 몇 방울의 MeOH 를 가짐) 용액에 Pd/C (10 %, 10 ㎎) 를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 수소로 15 분간 탈기시키고, 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 MeOH 로 세정하였다. 합쳐진 여과액을 농축시켜 미정제 물질을 수득한 후, 20 % CHCl3/헥산으로 추가로 분쇄하여, 목적하는 생성물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘 24d 를 백색 고체 (80 ㎎, 80 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.4Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.24 (d, J = 12.3Hz, 2H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 1.91 (d, J = 13.1Hz, 2H), 1.72 -1.65 (m, 2H); HPLC (방법 2) 98.5 % (AUC); tR = 14.96 min; ESI MS m/z 372 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 25 (실시예 52) 의 제조;
4.0 M HCl 중의 tert-부틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 24a (55 ㎎, 0.117 mmol) 의 디옥산 (2 mL) 용액을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 디옥산으로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)이미다조-[1,2-α]피리딘 하이드로클로라이드 25 (25 ㎎, 48 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다. 이 염을 10 mL 의 암모니아수에 현탁시키고, 실온에서 1 h 동안 교반하고, 클로로포름 (2 × 20 mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘 25 의 유리 염기를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 0.6, 7.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 1.4, 7.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 2H), 2.58 (s, 2H); HPLC (방법 3) 98.9 % (AUC); tR = 17.32 min; ESI MS m/z 428 [M + H]+.
메틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 26a (실시예 102) 의 제조;
메틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-5,6-디히드로-피리딘-1(2H)-카르복실레이트 26a 를 메틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페라진-1-카르복실레이트 13h 와 동일한 방식으로 제조하고, 황녹색 고체 (52 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 0.6, 7.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 1.4, 7.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 2H), 2.58 (s, 2H); HPLC (방법 3) 98.9 % (AUC); tR = 17.32 min; ESI MS m/z 428 [M + H]+.
4-(2-{4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일}에틸)모르폴린 26b (실시예 144) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘 25 (100 ㎎, 0.27 mmol), 탄산 칼륨 (74 ㎎, 0.54　mmol) 및 4-(2-클로로에틸) 모르폴린 (45 μL, 0.29 mmol) 의 아세토니트릴 (5 mL) 혼합물을 3 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 필터 패드를 통해 여과하고, DCM (10 mL) 으로 헹구었다. 합쳐진 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/메탄올) 로 정제하여, 4-(2-{4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일}에틸)모르폴린 26b (62 ㎎, 47 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CH3OD): δ 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.17-4.14 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.74-3.71 (m, 6H), 2.83 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.72-2.69 (m, 4H), 2.56-2.52 (m, 2H); HPLC (방법 2) 98.54 % (AUC); tR = 15.69 min; LCMS-ESI m/z 481 [M-H]-.
디메틸{4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일}포스포네이트 26c (실시예 195) 의 제조;
디메틸 {4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일}포스포네이트 26c 를 tert-부틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 24a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (31 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 0.6 Hz, 7.1　Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 6.90 (dd, J = 1.8 Hz, 7.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.27 (t, J = 1.5　Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (dd, J = 3.0 Hz, 5.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.46-3.39 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 10.30 min; ESI MS m/z 478 [M + H]+.
3-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로판니트릴 26d (실시예 109) 의 제조;
3-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로판니트릴 26d 를 3-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)프로판니트릴 13q 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (65 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 0.7, 7.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 1.8, 7.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.89-2.78 (m, 4H), 2.66-2.56 (m, 4H); HPLC (방법 3) > 99 % (AUC); tR = 15.31 min; ESI MS m/z 423 [M + H]+.
2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)아세트아미드 26e (실시예 110) 의 제조;
2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)아세트아미드 26e 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 13m 과 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (42 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 6.91 (dd, J = 2.1, 7.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H); HPLC (방법 3) 99.1 % (AUC); tR = 15.10 min; ESI MS m/z 427 [M + H]+.
2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)아세토니트릴 26f (실시예 111) 의 제조;
2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)아세토니트릴 26f 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 13m 과 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (43 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 0.7, 7.2 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 6.90 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H); HPLC (방법 3) > 99 % (AUC); tR = 16.79 min; ESI MS m/z 409 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1-(2-플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘 26g (실시예 113) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1-(2-플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘 26g 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(3-메톡시프로필)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 13n 과 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (38 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 6.91 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.71 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 4H), 2.67-2.61 (m, 4H); HPLC (방법 3) > 99 % (AUC); tR = 15.32 min; ESI MS m/z 416 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1-(3-메톡시프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘 26h (실시예 116) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1-(3-메톡시프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘 26h 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 13m 과 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (35 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 6.91 (dd, J = 2.1, 7.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.26 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.23-3.20 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 4H), 1.91-1.81 (m, 2H); HPLC (방법 3)97.4 % (AUC); tR = 15.43　min; ESI MS m/z 442 [M + H]+.
1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논 26i (실시예 120) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 25 (70 ㎎, 0.18 mmol), 아세트산 무수물 (73 μL, 0.36 mmol) 및 DIPEA (73 μL, 0.56mmol) 의 DCM (1 mL) 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM (10 mL) 으로 추출하였다. 유기 상을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/메탄올) 로 정제하여, 1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논 26i (53 ㎎, 65 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 0.9, 7.3 Hz, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.29-6.16 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.88-3.82 (m,1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.17 (s, 3H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 10.06　min; ESI MS m/z 412 [M + H]+
2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에탄올 26j (실시예 134) 의 제조;
화합물 2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에탄올 26j 를 4-<2-{4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일}에틸>모르폴린 26b 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (61 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.17 (m, 2H) 2.69-2.67 (m, 2H), 2.53-2.51 (m, 4H); HPLC (방법 2) > 99 % (AUC); tR = 14.78 min; ESI MS m/z 414 [M + H]+.
에틸 3-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로파노에이트 26k (실시예 140) 의 제조;
화합물 에틸 3-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로파노에이트 26k 를 4-(2-{4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일}에틸)모르폴린 26b 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (56 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.46-8.48(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26-8.21 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 4.13-4.11 (m, 2H), 4.08-4.06 (m, 3H), 4.03-3.95 (m, 3H), 3.44-3.31 (m, 3H), 2.97 (s, 3H) 2.69-2.65 (m, 4H), 1.23-1.18 (m, 3H); HPLC (방법 1) 95.6 % (AUC); tR = 9.28 min; ESI MS m/z 470 [M + H]+.
3-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로판산 26l (실시예 141) 의 제조;
에틸 3-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로파노에이트 26k (70 ㎎, 0.14 mmol), 수산화 리튬 (7 ㎎, 0.28 mmol) 및 물 (0.5 mL) 의 메탄올 (5 mL) 혼합물을 실온에서 8 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 묽은 HCl 로 산성화시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 3-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로판산 26l (29 ㎎, 45 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.80 (br s,1H), 8.52-8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.75(m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.78 (m, 4H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 14.96 min; ESI MS m/z 442 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘 26m (실시예 147) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘 25 (100 ㎎, 0.27 mmol), 탄산 세슘 (74 ㎎, 0.54 mmol) 및 4-(2-클로로에틸) 피페리딘 하이드로클로라이드 (50 ㎎, 0.29 mmol) 의 DMF (5 mL) 혼합물을 16 h 동안 환류시켰다. 반응물을 물로 급냉시키고, 암모니아 용액 (2 mL) 으로 염기성화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트으로 추출하고, 물로 세정하였다. 유기 상을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/메탄올) 로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘 26m (66 ㎎, 51 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.45(m, 1H), 7.13-6.93 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 3H), 2.72-2.68 (m, 5H), 2.66-2.64 (m, 2H) 1.62-1.60 (m, 5H), 1.48-1.44 (m, 3H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 8.83 min, ESI MS m/z 481 [M + H]+.
디에틸 (2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에틸)포스포네이트 26n (실시예 194) 의 제조;
디에틸 (2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에틸)포스포네이트 26n 을 디에틸 (2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)에틸)포스포네이트 13ae 와 동일한 방식으로 제조하고, 황갈색 흡습성 고체 (35 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.19-4.06 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.86-2.72 (m, 4H), 2.62 (br s, 2H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.37-1.34 (m, 6H); HPLC (방법 1) 98.5 % (AUC); tR = 9.27 min; ESI MS m/z 534 [M + H]+.
반응식 7
Figure pct00097
tert-부틸 4-{2-[2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐]이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일}피페라진-1-카르복실레이트 31 의 제조;
1-[2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐]-2-브로모에타논 30 (132 ㎎, 0.359 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-아미노피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 10 (100 ㎎, 0.359 mmol) 의 아세톤 (2 mL) 용액을 75 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세정하였다. 고체를 암모니아수 (10 mL) 에 현탁시키고, 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에서 건조시켜, 목적하는 화합물 tert-부틸 4-{2-[2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐]이미다조[1,2-α]피리딘-7-일}피페라진-1-카르복실레이트 31 (140 ㎎, 71 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.45-7.31 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.67-3.51 (m, 8H), 1.49 (s, 9H); HPLC (방법 3) > 99 % (AUC); tR = 19.63 min; ESI MS m/z 549 [M + H]+.
tert-부틸 4-[2-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일]피페라진-1-카르복실레이트 32 의 제조;
31 (400 ㎎, 0.73 mmol) 의 THF 용액에 Pd/C (100 ㎎) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 h 동안 H2 분위기 (1 atm) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 소형의 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 클로로포름으로 세정하였다. 합쳐진 유기 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 DCM/MeOH) 로 정제하여, tert-부틸 4-[2-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페라진-1-카르복실레이트 32 (200 ㎎, 60 %) 를 녹청색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.23 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.49 (s, 9H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 11.20 min; ESI MS m/z 459 [M + H]+.
tert-부틸 4-(2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시페닐}이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 33 (실시예 127) 의 제조;
tert-부틸 4-[2-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일]피페라진-1-카르복실레이트 32 (200 ㎎, 0.44 mmol) 및 디메틸아민프로필클로라이드 (93 ㎎, 0.52 mmol) 의 tBuOH 혼합물에 NaOtBu (126　㎎, 1.39 mmol) 를 첨가하였다. 90 ℃ 에서 4 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2/MeOH (20 mL/2 mL) 로 희석시켰다. 유기 층을 염수 (10 mL) 로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:10:0.1 메탄올/DCM/수산화 암모니아) 로 정제하여, tert-부틸 4-<2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시페닐}이미다조[1,2-α]피리딘-7-일>피페라진-1-카르복실레이트 33 (130 ㎎, 55 %) 을 녹청색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4, 7.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.23-3.15 (m, 4H), 2.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); HPLC (방법 3) 97.6 % (AUC); tR = 10.00 min; ESI MS m/z 544 [M + H]+
3-{4-클로로-5-메톡시-2-[7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-2-일]페녹시}-N,N-디메틸프로판-1-아민 34 (실시예 139) 의 제조;
4.0　M HCl 중의 tert-부틸 4-(2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시-페닐}이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 33 (35 ㎎, 0.064 mmol) 의 디옥산 (1 mL) 용액을 50 ℃ 에서 1 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 암모니아수 (10 mL) 에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 2 h 동안 교반하고, 클로로포름 (2 × 10 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:10:0.1 메탄올/DCM/수산화 암모늄) 로 정제하여, 3-{4-클로로-5-메톡시-2-[7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-2-일]페녹시}-N,N-디메틸프로판-1-아민 34 (20 ㎎, 71 %) 를 청녹색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4, 7.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, 4H), 3.07-3.02 (m, 4H), 2.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.19-2.08 (m, 2H); HPLC (방법 3) 96.4 % (AUC); tR = 14.35 min; ESI MS m/z 444 [M + H]+.
3-(4-클로로-5-메톡시-2-{7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-이미다조[1,2-α]피리딘-2-일}페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 35a (실시예 155) 의 제조;
3-(4-클로로-5-메톡시-2-{7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조-[1,2-α]피리딘-2-일}페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 35a 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (47 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 7.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.45-3.30 (m, 8H), 2.84 (s, 3H), 2.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.22-2.10 (m, 2H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 9.21 min; APCI MS m/z 522 [M + H]+.
3-(4-클로로-2-{7-[4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]-피리딘-2-일}-5-메톡시페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 35b (실시예 160) 의 제조;
3-(4-클로로-2-{7-[4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘-2-일}-5-메톡시페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 35b 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]-피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (57 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 7.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 4H), 3.38-3.30 (m, 4H), 2.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.34-3.29 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.26-1.18 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 2H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 9.46 min; ESI MS m/z 548 [M + H]+.
4-(2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시페닐}-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N,N-디메틸피페라진-1-술폰아미드 35c (실시예 196) 의 제조;
4-(2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시페닐}이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N,N-디메틸피페라진-1-술폰아미드 35c 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 황색 고체 (37 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.29-3.27(m, 4H), 2.87 (s, 6H), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30(s, 6H), 2.18-2.13 (m, 2H); HPLC (방법 1) 98.4 % (AUC); tR = 9.55 min; ESI MS m/z 551 [M + H]+.
3-(4-클로로-2-(7-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)-5-메톡시페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 35d (실시예 199) 의 제조;
3-(4-클로로-2-(7-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)-5-메톡시페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 35d 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (58 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.6, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.4, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 2.4, 7.6, 1H), 4.19 (t, J = 6.4, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 4H), 3.34-3.29 (m, 4H), 3.01 (dd, J = 7.6, 15.2, 2H), 2.35 (t, J = 6.9, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.6, 3H,); HPLC (방법 1) 94.42 % (AUC); tR = 9.38 min; APCI MS m/z 536 [M + H]+.
3-(4-클로로-2-(7-(4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리딘-2-일)-5-메톡시페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 35e (실시예 197) 의 제조;
3-(4-클로로-2-(7-(4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)-5-메톡시페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 35e 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (22 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.3, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.2, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.2, 7.3, 1H), 4.19 (t, J = 6.4, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.55-3.50 (m, 4H), 3.31-3.20 (m, 5H), 2.60 (t, J = 7.0, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.22-2.13 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, 3H); HPLC (방법 1) 96.93 % (AUC); tR = 9.57 min; ESI MS m/z 550 [M + H]+.
1-(4-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)에타논 35f (실시예 154) 의 제조;
화합물 1-(4-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)에타논 35f 를 1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논 26i 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (66 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.26-3.19 (m, 4H), 2.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.15-2.09 (m, 2H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 8.93 min; ESI MS m/z 486 [M + H]+ .
1-(4-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 35g (실시예 156) 의 제조;
화합물 1-(4-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 35g 를 1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논 26i 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (52 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.84-3.80 (m, 4H), 3.24-3.19 (m, 4H), 2.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.21-2.13 (m, 2H), 1.32 (s, 9H); HPLC (방법 1) 99.0 % (AUC); tR = 9.58 min; ESI MS m/z 528 [M + H]+ .
메틸 4-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 35h (실시예 152) 의 제조;
화합물 메틸 4-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 35h 를 1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에타논 26i 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (72 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.1, 7.52 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.68-3.63 (m, 4H), 3.23-3.17 (m, 4H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.21-2.13 (m, 2H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 9.29 min; ESI MS m/z 502 [M + H]+ .
디에틸 (2-(4-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)에틸)포스포네이트 35i (실시예 219) 의 제조;
디에틸 (2-(4-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)에틸)포스포네이트 35i 를 디에틸 (2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)에틸)포스포네이트 13ae 와 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 흡습성 고체 (12 ㎎, 8 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.38 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.2, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4,7.6, 1H), 4.22-4.06 (m, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.25 (t, J = 4.9, 4H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.64 (t, J = 4.9, 4H), 2.57 (t, J = 7.0, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.19-2.11 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.0, 6H); ESI MS m/z 608 [M + H]+ .
반응식 8
Figure pct00098
tert-부틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 37 (실시예 184) 의 제조;
2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 3 (200 ㎎, 0.681 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-아미노피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 36 (198　㎎, 0.681 mmol) 의 아세톤 (5 mL) 용액을 75 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 세정하였다. 침전물을 암모니아수 (10 mL) 에 현탁시키고, 2 h 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 수득된 고체를 메탄올로 공비 증류시키고, 감압하에서 건조시켜, tert-부틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 37 (155 ㎎, 47 %) 을 녹청색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 7.7 Hz, 1H), 4.56-4.35 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 3H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.63-1.49 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); ESI MS m/z 487 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]-피리딘 38 (실시예 189) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 38 을2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘 25 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (82 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.37 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 2.1, 7.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.00-1.90 (2H, m); ESI MS m/z 387 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)-1,4-디아제판-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 39a (실시예 201) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)-1,4-디아제판-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 39a 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 황녹색 고체 (46 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.67 (br s,1H), 6.58 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 2.5, 7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 2H); HPLC (방법 1) 95.4 % (AUC); tR = 10.52 min; ESI MS m/z 465 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(에틸술포닐)-1,4-디아제판-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 39b (실시예 206) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(에틸술포닐)-1,4-디아제판-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 39b 를 술폰아미드 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 황녹색 고체 (29 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.72(br s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 4H), 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.98 (dd, J = 7.4, 14.8 Hz, 2H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H); HPLC (방법 1) 96.5 % (AUC); tR = 10.73 min; ESI MS m/z 479 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(시클로프로필술포닐)-1,4-디아제판-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 39c (실시예 187) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(시클로프로필술포닐)-1,4-디아제판-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 39c 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (33 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 2.4, 7.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.79-3.67 (m, 4 H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.33 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.38-2.00 (m, 3H), 1.21-1.05 (m, 2H), 0.99-0.83 (m, 2H); HPLC (방법 1) 98.0 % (AUC); tR = 10.88 min; ESI MS m/z 491 [M + H]+.
4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-N,N-디메틸-1,4-디아제판-1-술폰아미드 39d (실시예 200) 의 제조;
4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-N,N-디메틸-1,4-디아제판-1-술폰아미드 39d 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 황녹색 고체 (51 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.64 (br s,1H), 6.57 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.75-3.69 (m, 4H), 3.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.13-2.07 (m, 2H); HPLC (방법 2) 97.7 % (AUC); tR = 18.52 min; ESI MS m/z 494 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]-1,4-디아제판-1-일}이미다조[1,2-α]피리딘 39e (실시예 188) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]-1,4-디아제판-1-일}이미다조[1,2-α]피리딘 39e 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 황녹색 고체 (61 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.54-3.92 (m, 8H), 1.82-2.04 (m, 2H); HPLC (방법 1) 99.0 % (AUC); tR = 11.69　min; ESI MS m/z 519 [M + H]+.
디메틸 (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1,4-디아제판-1-일)포스포네이트 39f (실시예 207) 의 제조;
디메틸 (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1,4-디아제판-1-일)포스포네이트 39f 를 디에틸 (2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)에틸)포스포네이트 13ae 와 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 흡습성 고체 (32 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.83 (br s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 2.3, 7.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.72-3.60 (m, 10H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H); HPLC (방법 1) 94.08 % (AUC); tR = 10.37 min; ESI MS m/z 495 [M + H]+.
디에틸 (2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1,4-디아제판-1-일)에틸)포스포네이트 39g (실시예 210) 의 제조;
디에틸 (2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1,4-디아제판-1-일)에틸)포스포네이트 39g 를 디에틸 (2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)에틸)포스포네이트 13ae 와 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 흡습성 고체 (18 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3,63-3.53 (m, 4H), 2.88-2.78 (m, 4H), 2.62 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.03-1.89 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 6H); HPLC (방법 1) 96.35 % (AUC); tR = 9.47 min; ESI MS m/z 551 [M + H]+.
반응식 9
Figure pct00099
tert-부틸 4-{2-[2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐]이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 40 의 제조;
tert-부틸 4-{2-[2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐]이미다조[1,2-α]피리딘-7-일}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 40 을 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페라진-1-카르복실레이트 11 과 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (99 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 6.68 (br s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 2.2, 5.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.64-3.54 (m, 6H), 3.36-3.21 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); ESI MS m/z 563 [M + H]+.
tert-부틸 4-[2-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 41 의 제조;
tert-부틸 4-[2-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 41 을 4-[2-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페라진-1-카르복실레이트 32 와 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (81 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.56-6.46 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.67-3.56 (m, 6H), 3.39-3.24 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); ESI MS m/z 473 [M + H]+.
tert-부틸 4-(2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시-페닐}이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 42 (실시예 211) 의 제조;
tert-부틸 4-(2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시페닐}이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 42 를 tert-부틸 4-(2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시페닐}이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 33 과 동일한 방식으로 제조하고, 연황색 고체 (70 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.65-3.56 (m, 6H), 3.33-3.23(m,2H), 2.56 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.14 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.44-1.37 (m, 9H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 9.93 min; ESI MS m/z 558 [M + H]+.
3-{2-[7-(1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-2-일]-4-클로로-5-메톡시페녹시}-N,N-디메틸프로판-1-아민 43 (실시예 209) 의 제조;
3-{2-[7-(1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-2-일]-4-클로로-5-메톡시페녹시}-N,N-디메틸프로판-1-아민 43 을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 12 와 동일한 방식으로 제조하고, 연황색 고체 (71 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.62-6.55 (m, 2H), 6.47-6.41 (m, 1H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.66-3.55 (m, 4H), 3.05 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 9.93 min; ESI MS m/z 558 [M + H]+.
4-(2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시페닐}-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N,N-디메틸-1,4-디아제판-1-술폰아미드 44a (실시예 216) 의 제조;
4-(2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시페닐}이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)-N,N-디메틸-1,4-디아제판-1-술폰아미드 44 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 녹황색 고체 (35 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 2.1, 7.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 8H), 2.41 (s, 6H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.13-2.05(m, 2H); HPLC (방법 1) 96.6 % (AUC); tR = 9.52 min; ESI MS m/z 565 [M + H]+.
3-(4-클로로-2-(7-(4-(메틸술포닐)-1,4-디아제판-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘-2-일)-5-메톡시페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 44b (실시예 213) 의 제조;
화합물 3-(4-클로로-2-(7-(4-(메틸술포닐)-1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]-피리딘-2-일)-5-메톡시페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 44b 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조-[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 녹황색 고체 (70 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.8, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.61 (d, J = 2.3, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 2.6, 7.5, 1H), 4.19 (t, J = 6.3, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.27 (t, J = 6.0, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.55 (t, J = 7.2, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.16-2.09 (m, 4H); HPLC (방법 1) 93.74 % (AUC); tR = 9.23　min; ESI MS m/z 536 [M + H]+.
3-(4-클로로-2-(7-(4-(시클로프로필술포닐)-1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]-피리딘-2-일)-5-메톡시페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 44c (실시예 212) 의 제조;
화합물 3-(4-클로로-2-(7-(4-(시클로프로필술포닐)-1,4-디아제판-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘-2-일)-5-메톡시페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 44c 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 녹황색 고체 (32 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.4, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.4, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 2.7, 7.8, 1H), 4.19 (t, J = 6.7, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.32 (t, J = 5.9, 2H), 2.58 (t, J = 7.0, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 4H), 1.17-1.12 (m, 2H), 094-0.88 (m, 2H); HPLC (방법 1) 93.82 % (AUC); tR = 9.49 min; ESI MS m/z 562 [M + H]+.
3-(4-클로로-2-(7-(4-(에틸술포닐)-1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)-5-메톡시페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 44d (실시예 215) 의 제조;
화합물 3-(4-클로로-2-(7-(4-(에틸술포닐)-1,4-디아제판-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘-2-일)-5-메톡시페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 44d 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 녹황색 고체 (30 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 2.5, 7.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.55 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.98 (q, 2H, J = 7.5, 14.9Hz), 2.67 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.38 (s, 6H), 2.25-2.17 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.30 (t, 3H, J = 7.5Hz); ESI MS m/z 550 [M + H]+.
디에틸 (2-(4-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1,4-디아제판-1-일)에틸)포스포네이트 44e (실시예 214) 의 제조;
화합물 디에틸(2-(4-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1,4-디아제판-1-일)에틸)포스포네이트를 디에틸 (2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)에틸)포스포네이트 13ae 와 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 흡습성 고체 (15 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.38 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 2.5, 7.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.13-4.02 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 4H), 2.88-2.77 (m, 4H), 2.64-2.57 (m, 4H), 2.34 (s, 6H), 2.22-2.13 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.1Hz, 6H); HPLC (방법 1) 95.23 % (AUC); tR = 8.76 min; ESI MS m/z 622 [M + H]+.
반응식 10
Figure pct00100
tert-부틸 (1-{2-[2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐]이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일}피페리딘-4-일)카르바메이트 45 의 제조;
tert-부틸 (1-{2-[2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐]이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일}피페리딘-4-일)카르바메이트 45 를 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페라진-1-카르복실레이트 11 과 동일한 방식으로 제조하고, 황색 고체 (73 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.47 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67-3.60 (m, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.05 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.57-1.47 (s, 2H), 1.45 (s, 9H); ESI MS m/z 563 [M + H]+.
tert-부틸 {1-[2-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일]피페리딘-4-일}카르바메이트 46 의 제조;
tert-부틸 {1-[2-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페리딘-4-일}카르바메이트 46 을 4-[2-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페라진-1-카르복실레이트 32 와 동일한 방식으로 제조하고, 황갈색 고체 (77 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.65-6.59 (m, 2H), 4.48 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75-3.63 (m, 3H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
tert-부틸 (1-(2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시-페닐}이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 47 (실시예 148) 의 제조;
tert-부틸 (1-(2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시페닐}-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 47 을 tert-부틸 4-(2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시페닐}이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 33 과 동일한 방식으로 제조하고, 황색 고체 (68 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 3H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.56 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.19-2.05 (m, 4H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 10.03 min; APCI MS m/z 558 [M + H]+.
1-(2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시페닐}-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-아민 48 (실시예 150) 의 제조;
1-(2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시페닐}이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-아민 48 을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 12 와 동일한 방식으로 제조하고, 황색 고체 (66 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.88 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74-3.65 (m, 2H), 2.92-2.79 (m, 3H), 2.54 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.56-1.41 (m, 2H); APCI MS m/z 458 [M + H]+.
1-(2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시페닐}이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)-N-펜틸피페리딘-4-아민 49a (실시예 165) 의 제조;
1-(2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시페닐}이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)-N-펜틸피페리딘-4-아민 49a 를 tert-부틸 4-(2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시페닐}이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 33 과 동일한 방식으로 제조하고, 진한 황색 시럽 (20 % 수율) 으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.55 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.19-2.11 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 3H), 1.36-1.28 (m, 4H), 0.92-0.88 (m, 4H); HPLC (방법 1) 97.1 % (AUC); tR = 8.99 min; APCI MS m/z 528 [M + H]+.
N-(1-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)피발아미드 49b (실시예 162) 의 제조;
N-(1-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)피발아미드 49b 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (33 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H) , 6.81 (d, J = 2.1, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.68 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.01-2.92 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.0, 2 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.19 (s, 9H); APCI MS m/z 542 [M + H]+.
N-(1-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)메탄술폰아미드 49c (실시예 164) 의 제조;
N-(1-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)메탄술폰아미드 49c 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (61 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.37 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.17-2.09 (m, 4H), 1.74-1.69 (m, 2H); APCI MS m/z 536 [M + H]+.
N-(1-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)시클로프로판술폰아미드 49d (실시예 163) 의 제조;
N-(1-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)시클로프로판술폰아미드 49d 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조-[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 황색 고체 (51 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.19-2.11 (m, 4H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.23-1.18 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H); HPLC (방법 1) 97.23 % (AUC); tR = 9.42 min; ESI MS m/z 562 [M + H]+.
반응식 11
Figure pct00101
2-[2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐]-7-(피롤리딘-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘 50a 의 제조;
화합물 2-[2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐]-7-(피롤리딘-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘 50a 를 tert-부틸 4-{2-[2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐]이미다조[1,2-α]피리딘-7-일}피페라진-1-카르복실레이트 31 과 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (80 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 2.3, 7.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.37-3.31 (m, 4H), 2.06-2.01 (m, 4H); ESI MS m/z 434 [M + H]+.
(S)-tert-부틸 (1-(2-(2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 50b 의 제조;
화합물 (S)-tert-부틸 (1-(2-(2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 50b 를 tert-부틸 (2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 5e 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (74 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.42 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.26 (dd, J = 2.2,7.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.70 (bs, 1H), 4.36 (bs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.52-3.33 (m, 3H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.38-2.24 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); HPLC (방법 1) 95.2 % (AUC); tR = 12.46 min; ESI MS m/z 549 [M + H]+.
4-클로로-5-메톡시-2-[7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-2-일]페놀 51a 의 제조;
4-클로로-5-메톡시-2-[7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-2-일]페놀 51a 를 4-[2-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일]피페라진-1-카르복실레이트 32 와 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (76 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 2.4, 7.4 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.39-3.33 (m, 4H), 2.09-2.03 (m, 4H); HPLC (방법 3) 97.56 % (AUC); tR = 17.45 min; ESI MS m/z 344 [M + H]+.
(S)-tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 51b 의 제조;
화합물 (S)-tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 51b 를 tert-부틸 4-[2-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페라진-1-카르복실레이트 32 와 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (93 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.39-6.33 (m, 2H), 4.72 (bs, 1H), 4.38 (bs, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.53-3.38 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); HPLC (방법 1 과 동일, UV 는 220 nM 이었음) 97.7 % (AUC); tR = 11.37 min; ESI MS m/z 459 [M + H]+.
3-{4-클로로-5-메톡시-2-[7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-2-일]-페녹시}-N,N-디메틸프로판-1-아민 52a (실시예 80) 의 제조;
3-{4-클로로-5-메톡시-2-[7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-2-일]-페녹시}-N,N-디메틸프로판-1-아민 52a 를 tert-부틸 4-<2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시페닐}이미다조[1,2-α]피리딘-7-일>피페라진-1-카르복실레이트 33 과 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (56 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.38-3.32 (m, 4H), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.19-2.10 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 4H); HPLC (방법 3) 95.6 % (AUC); tR = 15.89 min; APCI MS m/z 429 [M + H]+.
(S)-tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 52b 의 제조;
화합물 (S)-tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 52b 를 tert-부틸 4-(2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시페닐}이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 33 과 동일한 방식으로 제조하고, 연보라색 고체 (52 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 2.5, 7.6 Hz, 1H), 4.72 (bs, 1H), 4.38 (bs, 1H), 4.18 (t, J = 6.5, 13 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.54 (t, J = 7.2, 14.4 Hz, 2H), 2.38-2.26 (m, 7H), 2.18-2.09 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); HPLC (방법 1) 98.2 % (AUC); tR = 10.04 min; ESI MS m/z 544 [M + H]+.
(S)-1-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-아민 52c (실시예 432) 의 제조;
화합물 (S)-tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 52b 를 TFA/CH2Cl2 로 2 h 동안 실온에서 처리하고, 농축시키고 수산화 암모늄으로 염기성화시켜, (S)-1-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-아민 52c 를 비정질 보라색 고체 (95 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 2.3, 7.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.5, 13.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.54 (t, J = 6.8, 14.3 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 1H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 15.23 min; ESI MS m/z 444 [M + H]+.
반응식 12
Figure pct00102
4-(2-(2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-모르폴린 53 의 제조;
화합물 2-[2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐]-7-(피롤리딘-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘 50 을 tert-부틸 4-{2-[2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐]이미다조[1,2-α]피리딘-7-일}피페라진-1-카르복실레이트 31 과 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (94 % 수율) 로서 수득하였다.
4-클로로-5-메톡시-2-(7-모르폴리노이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)페놀 54 의 제조;
화합물 4-클로로-5-메톡시-2-(7-모르폴리노이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)페놀 54 를 4-[2-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일]피페라진-1-카르복실레이트 32 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (62 % 수율) 로서 수득하였다.
4-(2-(5-클로로-2-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)모르폴린 55a (실시예 84) 의 제조;
화합물 4-(2-(5-클로로-2-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)모르폴린 55a 를 tert-부틸 4-(2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시페닐}이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 33 과 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (56 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.85 (m, 4H), 3.23-3.18 (m, 4H), 0.76-0.70 (m, 2H), 0.47-0.42 (m, 2H); HPLC (방법 3) 98.50 % (AUC); tR = 18.03 min; APCI MS m/z 414 [M + H]+.
3-(4-클로로-5-메톡시-2-(7-모르폴리노이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)-페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 55b (실시예 85) 의 제조;
화합물 3-(4-클로로-5-메톡시-2-(7-모르폴리노이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)-페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 55b 를 tert-부틸 4-(2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시페닐}이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 33 과 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (52 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz,1H), 6.57 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90-3.85 (m, 4H), 3,23-3.27 (m, 4H), 2.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.20-2.11 (m, 2H); HPLC (방법 3) 98.13 % (AUC); tR = 15.36 min; APCI MS m/z 445 [M + H]+.
2-(4-클로로-5-메톡시-2-(7-모르폴리노이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)-페녹시)-N,N-디메틸에탄아민 55c (실시예 98) 의 제조;
화합물 2-(4-클로로-5-메톡시-2-(7-모르폴리노이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)-페녹시)-N,N-디메틸에탄아민 55c 를 tert-부틸 4-(2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시페닐}이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 33 과 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (63 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.30 Hz, 1H), 6.81 (br s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.52 (d, J = 7.30 Hz, 1H), 4.23-4.21 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89-3.87 (m, 4H), 3.22-3.20 (m, 4H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.39 (s, 6H); HPLC (방법 3) 99.0 % (AUC); tR = 15.19 min; ESI MS m/z 431 [M + H]+.
4-(2-(5-클로로-2-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)모르폴린 55d (실시예 90) 의 제조;
화합물 4-(2-(5-클로로-2-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)모르폴린 55d 를 tert-부틸 4-(2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시페닐}이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 33 과 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (30 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.59-6.51 (m, 2H), 4.97-4.91 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90-3.83 (m, 4H), 3.25-3.17 (m, 4H), 2.07-1.96 (m, 4H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H); HPLC (방법 2) 97.69 % (AUC); tR = 19.79 min; APCI MS m/z 428 [M + H]+.
반응식 13
Figure pct00103
2-(5-클로로-2-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 56a (실시예 82) 의 제조;
2-(5-클로로-2-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 56a 를 tert-부틸 4-(2-{5-클로로-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-메톡시페닐}이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 33 과 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (31 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.37-6.33 (m, 1H), 3.96 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 4H), 2.09-2.01 (m, 4H), 0.76-0.70 (m, 2H), 0.47-0.42 (m, 2H); ESI MS m/z 398 [M + H]+.
2-(5-브로모-2-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 하이드로브로마이드 56b (실시예 53) 의 제조;
2-(5-브로모-2-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 하이드로브로마이드 56b 를, 2-브로모-1-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)에타논 7 을 사용하여, 2-(5-클로로-2-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 56a 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (39 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.04 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.06-4.97 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 4H), 2.06-1.99 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); HPLC (방법 3) > 99 % (AUC); tR = 18.93 min; ESI MS m/z 430 [M + H]+.
반응식 14
Figure pct00104
tert-부틸 ((1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 58;
tert-부틸 ((1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 58 을 tert-부틸 (2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 5e 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (74 % 수율) 로서 수득하였다.
(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)-메탄아민 하이드로클로라이드 59 (실시예 16) 의 제조;
(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드 59 를 2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에탄아민 5f 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (68 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.69 (br s, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (br s, 3H), 7.33 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.08 (br s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 3H), 1.33-1.21 (m, 2H); HPLC (방법 4) 96.3 % (AUC); tR = 15.72 min; ESI MS m/z 401 [M + H]+.
1-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)-N,N-디메틸메탄아민 60a (실시예 97) 의 제조;
1-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)-N,N-디메틸메탄아민 60a 를 2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸에탄아민 13x 와 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (7 ㎎, 6 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.61-6.55 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 2.32-2.17 (m, 8H), 1.90 (d, J = 12.0Hz, 2H), 1.41-1.23 (m, 4H); ESI MS m/z 429 [M + H]+.
N-((1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)메틸)시클로프로판술폰아미드 60b (실시예 149) 의 제조;
화합물 N-((1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)메틸)시클로프로판술폰아미드 60b 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (15㎎, 27 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 8.36 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 4.33 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.89 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 2H), 1.21-1.15 (m, 2H), 1.04-0.97 (m, 2H); HPLC (방법 1) 94.0 % (AUC); tR = 11.01 min APCI MS m/z 505 [M + H]+
반응식 15
Figure pct00105
2,4-디메톡시-5-[7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-2-일]벤조니트릴 63a 하이드로브로마이드 (실시예 49) 의 제조;
2,4-디메톡시-5-[7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-2-일]벤조니트릴 63a 를 2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 9a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (62 % 수율) 로서 수득하였다. 생성된 화합물을 HBr 로 처리하여, 목적하는 하이드로브로마이드염을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.44 (s, 4H), 2.03 (s, 4H); HPLC (방법 2) 97.12 % (AUC); tR = 18.09 min; ESI MS m/z 349 [M + H]+.
tert-부틸 {1-[2-(5-시아노-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트 63b (실시예 71) 의 제조;
tert-부틸 {1-[2-(5-시아노-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-피롤리딘-3-일}카르바메이트 63b 를 tert-부틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페라진-1-카르복실레이트 11 과 동일한 방식으로 제조하고, 녹색 고체 (32 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 2.3, 7.4 Hz, 1H), 4.72 (br s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 4.1, 9.9 Hz, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); ESI MS m/z 464 [M + H]+.
2-메톡시-5-(7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)벤조니트릴 하이드로브로마이드 63c (실시예 21) 의 제조;
화합물 2-메톡시-5-(7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)벤조니트릴 하이드로브로마이드 63c 를, 5-아세틸-2,4-디메톡시벤조니트릴 61 대신 5-아세틸-2-메톡시벤조니트릴로부터 브롬화 및 고리화를 통해, 63a 와 동일한 방식으로 제조하였다. 목적하는 생성물을 비정질 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.1Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.45 (bs, 4H), 2.03 (bs, 4H); HPLC (방법 4) > 99 % (AUC); tR = 17.73 min; ESI MS m/z 319 [M + H]+.
5-[7-(3-아미노피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-2-일]-2,4-디메톡시벤조니트릴 64 (실시예 73) 의 제조;
5-[7-(3-아미노피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-2-일]-2,4-디메톡시벤조니트릴 64 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 12 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (49 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.35 (br s, 3H), 8.25 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H); HPLC (방법 2) 95.4 % (AUC); tR = 14.48 min; APCI MS m/z 364 [M + H]+.
반응식 16
Figure pct00106
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-(디페닐메틸렌)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-아민 66 의 제조;
7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 22 (2.5 g, 6.80 mmol), 벤조페논 이민 (1.8 g, 10.20 mmol), 디벤질리덴 아세톤 디팔라듐 (270 ㎎, 0.30 mmol), BINAP (500 ㎎, 0.80 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (1.6 g, 17.0 mmol) 의 혼합물을 톨루엔 (37.5 mL) 에 용해시키고, 아르곤으로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 90 ℃ 로 18 h 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석시키고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 7:3 헥산/EtOAc) 로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-(디페닐메틸렌)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-아민 66 (2 g, 79 %) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 67 (실시예 151) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-(디페닐메틸렌)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-아민 66 (1.5 g, 3.20 mmol) 의 THF (20 mL) 용액에 진한 HCl (6 mL) 을 충전하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 MTBE 로 분쇄하고, 여과하고, 감압하에서 건조시켜, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 67 을HCl 염 (960 ㎎, 98 %) 으로서 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.08 (br s, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 2.2 Hz, 7.3 Hz, 1H) 6.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H); HPLC (방법 1) 95.8 % (AUC); tR = 10.08 min; ESI MS m/z 304 [M + H]+.
메틸 [2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-카르바메이트 68a (실시예 183) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 67 (100 ㎎, 0.30 mmol), 트리에틸아민 (130 μL, 0.90 mmol) 및 메틸클로로포르메이트 (25 μL, 0.33 mmol) 의 DCM (2 mL) 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 건조시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/메탄올) 로 정제하여, 메틸 [2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일]카르바메이트 68a (40 ㎎, 33.3 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.78 (br s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); HPLC (방법 3) 97.4 % (AUC); tR = 16.98 min; ESI MS m/z 362 [M + H]+.
tert-부틸 (3-{[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]아미노}-3-옥소프로필)카르바메이트 68b (실시예 157) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 63 (120 ㎎, 0.40 mmol) 및 N-Boc-베타-알라닌 (83 ㎎, 0.44 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1.2 mL) 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (230 μL, 1.20　mmol) 을 충전한 후, 1-프로판 포스폰산 무수물 (DMF 중 50 %) (190 μL, 0.60 mmol) 을 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 급냉시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압하에서 건조시켰다. 고체를 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/메탄올) 로 정제하여, tert-부틸 (3-{[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]아미노}-3-옥소프로필)카르바메이트 68b (90　㎎, 48 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94 (t, J = 5.3 Hz , 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.37(s, 9H); HPLC (방법 1) 95.4 % (AUC); tR = 10.96 min; ESI MS m/z 475 [M + H]+.
3-아미노-N-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-프로판아미드 69 (실시예 168) 의 제조;
tert-부틸 (3-{[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]아미노}-3-옥소프로필)카르바메이트 68b (50 ㎎, 0.10 mmol) 및 4 M HCl 의 1,4-디옥산 (2 mL) 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 암모니아 수용액 (30 %) 으로 염기성화시켜, 3-아미노-N-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]프로판아미드 69 (25 ㎎, 64 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CH3OD): δ 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.79 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H); HPLC (방법 1) 96.2 % (AUC); tR = 8.95 min; ESI MS m/z 375 [M + H]+.
반응식 17
Figure pct00107
N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)에탄-1,2-디아민 디하이드로클로라이드 70a (실시예 10) 의 제조;
7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 22 (200 ㎎, 0.54 mmol) 및 Cu2O (25 ㎎) 의 에틸렌디아민 (3.0 mL) 혼합물을 120 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 고체를 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:0.8:0.2 DCM/메탄올/암모니아) 로 정제하여 유리 염기를 수득하였으며, 이것을 회백색 고체로서 디하이드로클로라이드염 N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)에탄-1,2-디아민 디하이드로클로라이드 70a 로 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.8 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.4Hz, 1H), 8.32 (bs, 3H), 8.12-8.04 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 1.8, 7.3Hz, 1 H), 6.54 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.08 (bs, 2H); HPLC (방법 4) 97.6 % (AUC); tR = 15.65 min; ESI MS m/z 347 [M + H]+.
N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)프로판-1,3-디아민 70b (실시예 35) 의 제조;
화합물 N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)프로판-1,3-디아민 70b 를 N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)에탄-1,2-디아민 70a 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (16 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.95 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.80 (s, 3H), 4.74 (s, 3H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.47 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.50-2.43 (m, 2H); HPLC (방법 4) > 99 % (AUC); tR = 15.79 min; ESI MS m/z 361 [M + H]+.
N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N 2 ,N 2 -디메틸에탄-1,2-디아민 70c (실시예 83) 의 제조;
화합물 N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 70c 를 2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸에탄아민 13x 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (51 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.24-6.20 (m, 1H), 4.56 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.26 (s, 6H); HPLC (방법 3) 97.3 % (AUC); tR = 15.37　min; ESI MS m/z 375 [M + H]+.
N-(2-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)에틸) 아세트아미드 70d (실시예 77) 의 제조;
N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)에탄-1,2-디아민 70a (100 ㎎, 0.28 mmol) 및 Ac2O (28 μL) 의 피리딘 (2.0 mL) 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 고체를 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:0.8:0.2 DCM/메탄올/암모니아) 로 정제하여, N-(2-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)에틸)아세트아미드 70d 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.40 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 1.96 (s, 3H); HPLC (방법 3) 94.7 % (AUC); tR = 16.42 min; ESI MS m/z 389 [M + H]+.
N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-6-일)에탄-1,2-디아민 70e (실시예 81) 의 제조;
화합물 N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-6-일)에탄-1,2-디아민 70e 를, 6-브로모-2-(5-클로로-2,4-i메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘을 사용하여, N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)에탄-1,2-디아민 70a 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H) 4.02 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.11-3.08 (m, 4H); HPLC (방법 3) 98.2 % (AUC); tR = 15.17 min; ESI MS m/z 347 [M + H]+.
반응식 18
Figure pct00108
2,4-디메톡시-5-(7-모르폴리노이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)벤조니트릴 71a (실시예 93) 의 제조;
2,4-디메톡시-5-(7-모르폴리노이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)벤조니트릴 71a 를 2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 9a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (50 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (d, 7.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.24-3.18 (m, 4H); HPLC (방법 3) 98.5 % (AUC); tR = 16.48 min; ESI MS m/z 365 [M + H]+.
4-(2-(2,4-디메톡시-5-메틸페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)모르폴린 71b (실시예 86) 의 제조;
4-(2-(2,4-디메톡시-5-메틸페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)모르폴린 71b 를 2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 9a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (38 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.81-6.76 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79-3.71 (m, 4H), 3.23-3.14 (m, 4H), 2.14 (s, 3H); HPLC (방법 5) 97.5 % (AUC); tR = 17.7 min; ESI MS m/z 465 [M + H]+.
4-(2-(5-플루오로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)모르폴린 하이드로브로마이드 71c (실시예 87) 의 제조;
4-(2-(5-플루오로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)모르폴린 71c 를 2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 9a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (70 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.25 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.80-3.75 (m, 4H), 3.50-3.45 (m, 4H); HPLC (방법 5) > 99 % (AUC); tR = 18.15 min; APCI MS m/z 358 [M + H]+.
반응식 19
Figure pct00109
2-(5-브로모-2-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 하이드로브로마이드 73 의 제조;
2-(5-브로모-2-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]-피리딘 하이드로브로마이드 73 을 2-(5-브로모-2,4-디메톡시-페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 9a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (26 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.04 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.06-4.97 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 4H), 2.06-1.99 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); HPLC (방법 3) > 99 % (AUC); tR = 18.93 min; ESI MS m/z 430 [M + H]+.
반응식 20
Figure pct00110
(S)-tert-부틸(1-(2-(5-브로모-2-이소프로폭시-4-메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 74 의 제조;
화합물 (S)-tert-부틸 (1-(2-(5-브로모-2-이소프로폭시-4-메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 74 를 2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 9a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체로서 수득하였다.
(S)-1-(2-(5-브로모-2-이소프로폭시-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 75 (실시예 59) 의 제조;
(S)-1-(2-(5-브로모-2-이소프로폭시-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 75 를 2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에탄아민 5f 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (62 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.56-6.54 (m, 1H), 4.95-4.54 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.79-3.78 (m, 1H), 3.57-3.56 (m, 2H), 2.62-2.60 (m, 2H), 2.30-2.28 (m, 2H), 1.49 (s, 6H); HPLC (방법 3) 98.1 % (AUC); tR = 16.02 min; ESI MS m/z 445 [M + H]+.
반응식 21
Figure pct00111
(S)-tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피롤리딘-3-일)카르바메이트 77 (실시예 44) 의 제조;
(S)-tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 77 을 tert-부틸 (2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 5e 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (75 ㎎, 44 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.35 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.50-6.48 (m, 1H), 6.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.45 (br s, 1H), 3.99 (s,3H), 3.98 (s,3H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 1H), 2.33-2.31 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.46(s, 9H); HPLC (방법 2) 94.1 % (AUC); tR = 19.68 min; ESI MS m/z 473 [M + H]+.
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 78 (실시예 47) 의 제조;
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 78 을 2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에탄아민 5f 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (35 ㎎, 72 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 13.70 (s, 1H), 8.58-8.44 (m, 4H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.09-3.95 (m, 7H), 3.80-3.64 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H); ESI MS m/z 373 [M + H]+.
(S)-N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)피콜린아미드 (실시예 404) 의 제조;
화합물 (S)-N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)피콜린아미드를 tert-부틸 (2-((2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)벤즈아미도)에틸)아미노)-에틸)카르바메이트 236 (실시예 248) 과 동일한 방식으로 제조하고, 연갈색 고체 (62 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.66-8.63 (m, 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08-7.93 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H); HPLC (방법 1 과 동일, 검출 @ 220 ㎚ 제외) 95.5 % (AUC); tR = 10.99 min; ESI MS m/z 478 [M + H]+.
반응식 22
Figure pct00112
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 80 (실시예 117) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)이미다조[1,2-α]피리딘 80 을 tert-부틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 24a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (120 ㎎, 40 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 8.40(s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.30 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.30 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.21-6.19 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 10H), 2.72-2.70 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 2H), 1.96-1.94 (m, 2H); HPLC (방법 1) 98.6 % (AUC); tR = 10.78 min; ESI MS m/z 427 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조-[1,2-α]피리딘 81 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 80 (50 ㎎, 0.117 mmol) 및 Pd/C (50 ㎎) 의 THF (10 mL) 용액을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, THF 로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 목적하는 화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)이미다조[1,2-α]피리딘 (25 ㎎) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-시클로헥사논 82 (실시예 119) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 80 (10 ㎎, 0.02 mmol) 및 TFA(2 mL) 의 물 (0.5 mL) 용액을 실온에서 72 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여, 목적하는 화합물 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥사논 82 (9 ㎎, 88 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 1.7, 7.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 4H), 2.33-2.35 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H); HPLC (방법 2) 94.06 % (AUC); tR = 17.36 min; ESI MS m/z 385 [M + H]+.
반응식 23
Figure pct00113
tert-부틸 4-(2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 84 의 제조;
tert-부틸 4-(2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 84 를 tert-부틸 (2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 5e 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체로서 수득하였다.
2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 85 의 제조;
2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 85 를 2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에탄아민 5f 와 동일한 방식으로 제조하고, 황색 고체로서 수득하였다.
3-(4-(2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피페라진-1-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민 86a (실시예 130) 의 제조;
2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리딘 12 (100 ㎎, 0.30 mmol), N,N-디메틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (63 ㎎, 0.40　mmol) 및 탄산 세슘 (290 ㎎, 0.9 mmol) 의 DMF (2 mL) 혼합물을 3 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/MeOH) 로 정제하여, 3-(4-(2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민 86a (48 ㎎, 38 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 8.92-7.90 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 4H), 3.23-3.20 (m, 4H), 2.37-2.34 (m, 2H), 2.22(s, 6H), 1.80-1.82 (m, 2H); HPLC (방법 1) 97.63 % (AUC); tR = 9.42 min; ESI MS m/z 502 [M + H]+.
4-(2-(4-(2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피페라진-1-일)에틸)모르폴린 86b (실시예 131) 의 제조;
4-(2-(4-(2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)에틸)모르폴린 86b 를 3-(4-(2-(5-브로모-2,4-디메톡시-페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸프로판-1-아민 86a 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (40 ㎎, 33 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.28(m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.69-3.67 (m, 4H), 3.22-3.19 (m, 4H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 4H); HPLC (방법 1) = 98.0 % (AUC); tR = 9.40 min; ESI MS m/z 530 [M + H]+.
반응식 24
Figure pct00114
2-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 88 (실시예 233) 의 제조;
화합물 2-(4,5-디클로로-2-메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]-피리딘 88 을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 5a 와 동일한 방식으로 제조하였다. 생성된 브롬화수소산염을 묽은 암모니아수로 중성화시켜, 유리 염기를 회백색 고체 (48　㎎, 72 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.42 (br s, 1H), 6.36 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 7.5), 3.97 (s, 3H), 3.38-3.33 (m, 4H), 2.07-2.03 (m, 4H); HPLC (방법 1) 99.73 % (AUC); tR = 11.76 min; APCI MS m/z 362 [M + H]+.
반응식 25
Figure pct00115
tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 90 의 제조;
화합물 tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 90 을 tert-부틸 (2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 5e 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (150 ㎎, 45 % 수율) 로서 수득하였다.
2-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 하이드로클로라이드 91 (실시예 228) 의 제조;
4 M HCl 중의 tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피페라진-1-카르복실레이트 90 (40 ㎎, .08 mmol) 의 디옥산 (1.5　mL) 용액을 55 ℃ 에서 1.5 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 황색 침전물을 에테르로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 2-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-7-(피페라진-1-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 하이드로클로라이드 91 (30 ㎎, 96 % 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.50 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 7.64 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.86-3.82 (m, 4H), 3.46-3.41 (m, 4H), 2.45 (s, 3H); HPLC (방법 1) 98.4 % (AUC); tR = 15.65 min; ESI MS m/z 357 [M + H]+ .
2-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-7-(4-(시클로프로필술포닐)-피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 92 (실시예 229) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-7-(4-(시클로프로필술포닐)-피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 92 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13e 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (19 ㎎, 37 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.59 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 7.59 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.50-3.46 (m, 4H), 3.36-3.32 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.3-2.26 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 2H), 1.15-1.01 (m, 2H); HPLC (방법 1) 98.9 % (AUC); tR = 11.16 min; ESI MS m/z 461 [M + H]+.
반응식 26
Figure pct00116
4-(2-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)모르폴린 93 (실시예 230) 의 제조;
화합물 4-(2-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)모르폴린 93 을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 5a 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (89 ㎎, 59 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.55 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.55 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89-3.85 (m, 4H), 3.23-3.18 (m, 4H), 2.40 (s, 3H); HPLC (방법 2) > 99 % (AUC); tR = 18.15 min; ESI MS m/z 358 [M + H]+.
반응식 27
Figure pct00117
1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-이미다졸리딘-2-온 94 (실시예 138) 의 제조;
N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-에탄-1,2-디아민 70a (75 ㎎, 0.20 mmol) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸 (48㎎, 0.3 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴로 분쇄하여, 목적하는 화합물 1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)이미다졸리딘-2-온 94 (50 ㎎, 62 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 9.96　min; ESI MS m/z 373 [M + H]+.
1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-3-(3-(디메틸아미노)프로필)이미다졸리딘-2-온 95 (실시예 167) 의 제조;
1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-이미다졸리딘-2-온 94 (100 ㎎, 0.30 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 용액에 60 % NaH (40 ㎎, 1.50 mmol), 이어서 N,N-디메틸아미노프로필 클로라이드 (60 ㎎, 0.4　mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 % 염화 암모늄 용액 (20 mL) 으로 급냉시키고, 클로로포름 (100 mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/메탄올) 로 정제하여, 1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-3-(3-(디메틸아미노)프로필)이미다졸리딘-2-온 95 (25 ㎎, 20 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.31 (m, 6H), 1.87-1.74 (m, 2H); HPLC (방법 1) 98.4 % (AUC); tR = 9.16 min; ESI MS m/z 458 [M + H]+.
반응식 28
Figure pct00118
tert-부틸 (2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-카르바메이트 96 의 제조;
7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 22 (1.00 g, 2.70 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (470 ㎎, 4.00 mmol), 팔라듐 아세테이트 (220　㎎, 0.10 mmol), 잔트포스 (170 ㎎, 0.30 mmol) 및 탄산 세슘 (2.2 g, 6.8 mmol) 의 혼합물을 1,4-디옥산 (20 mL) 에 용해시키고, 아르곤으로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃ 로 3 h 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석시키고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 7:3 헥산/EtOAc) 로 정제하여, tert-부틸 (2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)카르바메이트 (800 ㎎, 87 %) 를 황색 고체로서 수득하였다.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 97 의 제조;
tert-부틸 (2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-카르바메이트 96 (4.0 g, 9.90 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (20 mL) 의 디클로로메탄 (40 mL) 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 암모니아 수용액 (30 %) 으로 염기성화시켜, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 4 (2.95 g, 89 %) 를 담황색 고체로서 수득하였다. 화합물 4 를 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4 M HCl 로 처리한 후, 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민을 HCl 염으로서 수득하였다.
(S)-2,6-디아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)헥산아미드 98a (실시예 247) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 4 의 HCl 염 (120 ㎎, 0.40 mmol) 및 산 (140 ㎎, 0.40 mmol) 의 DMF (2 mL) 혼합물에 HATU (150 ㎎, 0.40 mmol), 이어서 디이소프로필에틸아민 (160 ㎎, 1.2　mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 미정제물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/DCM) 로 정제하여, (S)-2,6-디아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)헥산아미드의 비스-boc 보호된 형태를 회백색 고체로서 수득하였다. 이 화합물을 1,4-디옥산 (2 mL) 중 4 M HCl 로 처리하고, 감압하에서 농축시켜, (S)-2,6-디아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)헥산아미드 98a (30 ㎎, 16 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.03 (s, 3H) 3.95 (s, 3H), 3.57(t, J = 6.4　Hz, 1H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 3H), 1.58-1.47 (m, 2H); HPLC (방법 1) 98.9 % (AUC); tR = 8.52 min; ESI MS m/z 432 [M + H]+.
(S)-2-아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미드 98b (실시예 250) 의 제조;
화합물 (S)-2-아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미드 98b 를 (S)-2,6-디아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)헥산아미드 98a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (30 ㎎, 20 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.82 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.95 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H); HPLC (방법 1) 94.1 % (AUC); tR = 9.81 min; ESI MS m/z 490 [M + H]+.
(S)-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피롤리딘-2-카르복스아미드 98c (실시예 244) 의 제조;
화합물 (S)-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피롤리딘-2-카르복스아미드 98c 를 (S)-2,6-디아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)헥산아미드 98a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (60 ㎎, 39 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H) , 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.84-3.79 (m, 1H), 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 2H); HPLC (방법 1) 96.1 % (AUC); tR = 8.50 min; ESI MS m/z 401 [M + H]+.
(S)-2-아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-3-메틸부탄아미드 98d (실시예 252) 의 제조;
화합물 (S)-2-아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-3-메틸부탄아미드 98d 를 (S)-2,6-디아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)헥산아미드 98a 와 동일한 방식으로 제조하고, 황색 고체 (25㎎, 22 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.04 (m,1H), 6.88 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.80 Hz, 3H); HPLC (방법 1) 98.1 % (AUC); tR = 9.31 min; ESI MS m/z 403 [M + H]+.
(2S,3S)-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)펜탄아미드 98e (실시예 266) 의 제조;
화합물 (2S,3S)-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)펜탄아미드 98e 를 (S)-2,6-디아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)헥산아미드 98a 와 동일한 방식으로 제조하고, 황갈색 고체 (40 ㎎, 21 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.01 (br s, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.82-1.58 (m, 2H), 1.44-1.17 (m, 1H), 1.08-0.82 (m, 6H); HPLC (방법 1) 96.7 % (AUC); tR = 9.54 min; ESI MS m/z 431 [M + H]+.
(S)-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드 98f (실시예 263) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 97 의 HCl 염 (120 ㎎, 0.40 mmol) 및 산 (65 ㎎, 0.50 mmol) 의 DMF (2 mL) 혼합물에 HATU (190 ㎎, 0.50 mmol), 이어서 DIPEA (150 ㎎, 1.2 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 미정제물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/DCM) 로 정제하였으며, 황색 고체 (50 ㎎, 34 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 9.49 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 9.08　min; ESI MS m/z 415 [M + H]+.
tert-부틸 ((2S,3R)-1-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)아미노)-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트 98h (실시예 257) 의 제조;
tert-부틸 ((2S,3R)-1-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트 98h 를, (S)-2,6-디아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)헥산아미드 98a 의 합성 동안에, (S)-2,6-디아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)헥산아미드의 비스-boc 보호된 형태와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (50 ㎎, 33 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 8.84 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.24 (br s, 1H), 4.11 (t, J = 7.8　Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.96 (br s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.31-1.20 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H); HPLC (방법 1) 98.8 % (AUC); tR = 11.85 min; ESI MS m/z 517 [M + H]+.
(2S,3R)-2-아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)-3-메틸펜탄아미드 98h (실시예 258) 의 제조;
화합물 (2S,3R)-2-아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)-3-메틸펜탄아미드 98h 를 (S)-2,6-디아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)헥산아미드 98a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (25 ㎎, 20 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.52 (s, 1H), 1.28-1.09 (m, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.93 (s, 3H); HPLC (방법 1) 98.8 % (AUC); tR = 9.5 min; ESI MS m/z 417 [M + H]+.
tert-부틸 (2-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트 98i (실시예 161) 의 제조;
화합물 tert-부틸 (2-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트 98i 를 (S)-2,6-디아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)헥산아미드의 비스-boc 보호된 형태와 동일한 방식으로 제조하고, 황색 고체 (60 ㎎, 43 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.50 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.11 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.28 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.93-3.90 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); HPLC (방법 3) 96.9 % (AUC); tR = 17.5 min; ESI MS m/z 461 [M + H]+.
2-아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-아세트아미드 98j (실시예 166) 의 제조;
화합물 (2-아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-아세트아미드 98j 를 (S)-2,6-디아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)헥산아미드 98a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (30 ㎎, 77 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.34 (m, 2H); HPLC (방법 1) 97.6 % (AUC); tR = 8.8 min; ESI MS m/z 361 [M + H]+.
(S)-tert-부틸 (1-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 98k (실시예 253) 의 제조;
화합물 (S)-tert-부틸 (1-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 98k 를, (S)-2,6-디아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)헥산아미드 98a 의 합성 동안에, (S)-2,6-디아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)헥산아미드의 비스-boc 보호된 형태와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (70 ㎎, 50 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 8.87 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 11.05 min; ESI MS m/z 475 [M + H]+.
반응식 29
Figure pct00119
1-에틸-3-메톡시벤젠 100 의 제조;
3-에틸페놀 99 (5.00 g, 40.9 mmol) 의 아세톤 (50 mL) 용액에 탄산 칼륨 (11.30 g, 81.80 mmol), 이어서 요오도메탄 (7.53 g, 53.10　mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 에 용해시키고, 10 % 수산화 나트륨 용액 (100 mL) 으로 세정하였다. 유기 층을 감압하에서 농축시켜, 목적하는 화합물 1-에틸-3-메톡시벤젠 100 (5.00 g, 90 %) 을 담황색 액체로서 수득하였다.
1-(2-에틸-4-메톡시페닐)에타논 101 의 제조;
1-에틸-3-메톡시벤젠 100 (3.25 g, 23.7 mmol) 의 니트로메탄 (30 mL) 용액에 아세틸 클로라이드 (2.78 g, 35.5 mmol), 이어서 스칸듐 트리플레이트 (1.2 g, 2.4 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/헥산) 로 정제하여, 1-(2-에틸-4-메톡시페닐)에타논 101 (550 ㎎, 23 %) 을 담황색 액체로서 수득하였다.
1-(5-클로로-2-에틸-4-메톡시페닐)에타논 102 의 제조;
1-(2-에틸-4-메톡시페닐)에타논 101 (550 ㎎, 3.10 mmol) 의 1:1 물/아세토니트릴 혼합물 (11 mL) 용액에 염화 칼륨 (250 ㎎, 3.40　mmol), 이어서 옥손 (2.1 g, 3.40 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출하고, 유기 층을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/헥산) 로 정제하여, 1-(5-클로로-2-에틸-4-메톡시페닐)에타논 102 (250 ㎎, 38 %) 를 무색 액체로서 수득하였다.
2-브로모-1-(5-클로로-2-에틸-4-메톡시페닐)에타논 103 의 제조;
1-(5-클로로-2-에틸-4-메톡시페닐)에타논 102 (250 ㎎, 1.20　mmol) 및 테트라부틸암모늄 트리브로마이드 (580 ㎎, 1.20 mmol) 의 3:1 DCM/MeOH (8 mL) 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/헥산) 로 정제하여, 2-브로모-1-(5-클로로-2-에틸-4-메톡시페닐)에타논 103 (270 ㎎, 79 %) 을 오렌지색 반고체로서 수득하였다.
tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2-에틸-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 104 의 제조;
2-브로모-1-(5-클로로-2-에틸-4-메톡시페닐)에타논 103 (260　㎎, 0.90 mmol), tert-부틸 4-(2-아미노피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (250 g, 0.90 mmol) 및 NaHCO3 (230 ㎎, 2.70 mmol) 의 DMF (5 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 2 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 이렇게 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켰다. 침전물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/DCM) 로 정제하여, tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2-에틸-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 104 (300 ㎎, 71.4 %) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
2-(5-클로로-2-에틸-4-메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘 105 (실시예 260) 의 제조;
4.0 M HCl 중의 tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2-에틸-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 104 (200 ㎎, 0.40 mmol) 의 디옥산 (5　mL) 용액을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 디옥산으로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 목적하는 화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 105 의 HCl 염 (120 ㎎, 71 %) 을 황색 고체로서 수득하였다. 이 화합물을 10 mL 의 암모니아수에 현탁시키고, 1 h 동안 실온에서 교반하고, 침전된 고체를 여과하여, 2-(5-클로로-2-에틸-4-메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 105 의 유리 염기를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 7.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.23-3.17 (m, 4H), 3.07-3.02 (m, 4H), 2.94-2.86 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H); HPLC (방법 1) 97.3 % (AUC); tR = 9.24 min; ESI MS m/z 371 [M + H]+.
2-(5-클로로-2-에틸-4-메톡시페닐)-7-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 106 (실시예 261) 의 제조;
2-(5-클로로-2-에틸-4-메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘 105 (120 ㎎, 0.30 mmol) 및 DIPEA (120 ㎎, 0.90 mmol) 의 디클로로메탄 (2 mL) 용액에 시클로프로필술포닐 클로라이드 (60 ㎎, 0.40　mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 3 h 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 암모니아수에 현탁시키고, 2 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/DCM) 로 정제하여, 목적하는 술폰아미드 2-(5-클로로-2-에틸-4-메톡시페닐)-7-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 106 (70 ㎎, 46 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 7.96 (d, J = 7.38 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 4H), 3.39-3.34 (m, 4H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 1H), 1.26-1.19 (m, 5H), 1.06-1.00 (m, 2H); HPLC (방법 1) 97.9 % (AUC); tR = 11.06 min; ESI MS m/z 475 [M + H]+.
반응식 30
Figure pct00120
에틸 4-(4-클로로-2-(7-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)-이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)-5-메톡시페녹시)부타노에이트 108 의 제조;
4-클로로-2-(7-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘-2-일)-5-메톡시페놀 107 (1.0 g, 2.16 mmol) 의 아세톤 (15 mL) 용액에, K2CO3 (0.9 g, 4.66 mmol) 및 에틸 4-브로모부타노에이트 (0.4 mL, 2.59 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 h 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (2 × 25 mL) 로 추출하고, 물로 세정하였다. 합쳐진 유기물을 염수 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 에틸 4-(4-클로로-2-(7-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)-5-메톡시페녹시)부타노에이트 108 (80 %) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 2.2, 7.8 Hz, 1H), 4.20-4.12 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.49-4.47 (m, 4H), 3.35-3.32 (m, 4H), 2.58 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.30-2.26 (m, 3H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.16-1.12 (m, 2 H), 1.03-0.96 (m, 2H); HPLC (방법 1) 95.3 %; APCI MS m/z 577 [M + H]+.
2-(4-클로로-2-(7-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리딘-2-일)-5-메톡시페녹시)에탄아민 108b (실시예 234) 의 제조;
화합물 tert-부틸 (2-(4-클로로-2-(7-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘-2-일)-5-메톡시페녹시)에틸)카르바메이트 108a 를, 알킬화 시약으로서 tert-부틸(2-브로모에틸)카르바메이트를 사용하여, 에틸 4-(4-클로로-2-(7-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)-5-메톡시페녹시)부타노에이트 108 과 동일한 방식으로, 80 % 수율로 제조하였다. tert-부틸 (2-(4-클로로-2-(7-(4-(시클로프로필술포닐)-피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)-5-메톡시페녹시)에틸)카르바메이트 108a 를 TFA/CH2Cl2 로 처리하여, NaOH 로 중화시킨 후, 2-(4-클로로-2-(7-(4-(시클로프로필술포닐)-피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-2-일)-5-메톡시페녹시)에탄아민 108b 의 유리 염기를 회백색 고체 (60 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 7.4Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 6.90 (d, J = 2.2Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.56 (dd, J = 2.2, 7.6Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.1Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.49-4.47 (m, 4 H), 3.39-3.35 (m, 4 H), 3.27 (t, J = 5.3Hz, 2 H), 2.32-2.30 (m, 1 H), 1.24-1.18 (m, 2 H), 1.05-0.96 (m, 2 H); HPLC (방법 2) 95.4 % (AUC); tR = 15.93　min; ESI MS m/z 506 [M + H]+.
반응식 31
Figure pct00121
4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)벤조산 111 (실시예 246) 의 제조;
22 (300 ㎎, 0.81 mmol) 의 1,4-디옥산 (30 mL) 용액에 보론산 에스테르 (403 ㎎, 1.62 mmol), Cs2O3 (660 ㎎, 4.0 mmol) 및 Pd 촉매 (40 ㎎, 0.057 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 내에서 30 min 간 90 ℃ 에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 10 % MeOH/CH2Cl2 (2 × 25 mL) 로 추출하고, 물로 세정하였다. 합쳐진 유기물을 염수 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-벤조산 111 (70 % 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.76-7.79 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 1.9, 7.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.98 (s, 3H); HPLC (방법 1) 98.8 %; ESI MS m/z 409 [M + H]+.
4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피롤리딘-2-일메틸)벤즈아미드 112a (실시예 248) 의 제조;
4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-벤조산 111 (40 ㎎, 0.1 mmol) 의 DCM (5 mL) 용액에, 실온에서 EDC (28 ㎎, 0.15 mmol), HOBt (26 ㎎, 0.2 mmol), DIPEA (0.05 mL, 0.3 mmol) 및 tert-부틸 2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (24 ㎎, 0.12 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 10 % MeOH/CH2Cl2 (2 × 25 mL) 로 추출하고, 물로 세정하였다. 합쳐진 유기물을 염수 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, boc-보호된 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)-N-(피롤리딘-2-일메틸)벤즈아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
또한, 상기 고체 화합물, boc-보호된 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시-페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피롤리딘-2-일메틸)벤즈아미드 (50 ㎎, 0.08　mmol) 를 디옥산 (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 4.0 M HCl 에 첨가하였다. 반응물을 50 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 암모니아수 (10 mL) 에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 2 h 동안 교반하고, 클로로포름 (2 × 10 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:0.1:10 메탄올/수산화 암모늄/DCM) 로 정제하여, 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피롤리딘-2-일메틸)벤즈아미드 112a 를 황색 고체 (60 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.58-3.41 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.91-1.73 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 1H); APCI m/z 491 [M + H]+; HPLC (방법 1) > 99 %.
4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피롤리딘-2-일메틸)벤즈아미드 112b (실시예 249) 의 제조;
4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피롤리딘-2-일메틸)벤즈아미드 112b 를 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피롤리딘-2-일메틸)벤즈아미드 112a 와 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (36 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.42 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1 H), 4.84-4.81 (m, 1H), 4.03 (s, 3 H), 3.95 (s, 3H), 3.28-319 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H); HPLC (방법 1) 98.4 %; APCI MS m/z 477 [M + H]+.
4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피페리딘-3-일메틸)벤즈아미드 112c (실시예 251) 의 제조;
화합물 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피페리딘-3-일메틸)벤즈아미드 112c 를 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피롤리딘-2-일메틸)벤즈아미드 112a 와 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (32 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.27 (d, J = 6.8 Hz,1H), 6.82 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3 H), 3.18-3.09 (m, 1H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.67-2.53 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 1.99-1.83 (m, 2H) , 1.82-1.69 (m, 1H), 1.63-1.47 (m, 1H), 1.22-1.18 (m, 1H); HPLC (방법 1) 98.1 %; APCI MS m/z 505 [M + H]+.
(4-아미노피페리딘-1-일)(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)페닐)메타논 112d (실시예 259) 의 제조;
화합물 (4-아미노피페리딘-1-일)(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)페닐)메타논 112d 를 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피롤리딘-2-일메틸)벤즈아미드 112a 와 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (32 % 총 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.06 (s, 3 H), 3.97 (s, 3H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.29-2.00 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H); HPLC (방법 1) 94.1 %; APCI MS m/z 491 [M + H]+.
(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-페닐)(피페라진-1-일)메타논 112e (실시예 254) 의 제조;
화합물 (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-페닐)(피페라진-1-일)메타논 112e 를 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피롤리딘-2-일메틸)벤즈아미드 112a 와 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (28 % 총 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (m, 3H), 3.79-3.49 (m, 4H), 3.00-2.79 (m, 1H); HPLC (방법 1) 94.22 %, tR = 9.31 min; APCI-MS m/z 477 [M + H]+.
4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피페리딘-4-일)벤즈아미드 112f (실시예 268) 의 제조;
화합물 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피페리딘-4-일)벤즈아미드 112f 를 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피롤리딘-2-일메틸)벤즈아미드 112a 와 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (31 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (m, 3H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 2H); HPLC (방법 1) 97.68 %, tR = 9.47 min; APCI-MS m/z 491 [M + H]+.
4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피페리딘-4-일메틸)벤즈아미드 112g (실시예 267) 의 제조;
화합물 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피페리딘-4-일메틸)벤즈아미드 112g 를 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피롤리딘-2-일메틸)벤즈아미드 112a 와 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (17 ㎎, 32 % 총 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.25 (m, 1H) 4.12-4.10 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 3H), 1.27-1.19 (m, 3H); HPLC (방법 1) 97.36 %, tR = 9.5 min; ESI-MS m/z 505 [M + H]+.
N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)벤즈아미드 112h (실시예 256) 의 제조;
화합물 N-(3-아미노-2-히드록시프로필)-4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)벤즈아미드 112h 를 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피롤리딘-2-일메틸)벤즈아미드 112a 와 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (28 % 총 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1 H), 8.16 (s, 1H), 8.0 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.06 (s, 4H), 4.04 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H); HPLC (방법 1) 99.03 %, tR = 9.34 min; APCI-MS m/z 481 [M + H]+.
N-(3-아미노프로필)-4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)벤즈아미드 112i (실시예 265) 의 제조;
화합물 N-(3-아미노프로필)-4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)벤즈아미드 112i 를 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피롤리딘-2-일메틸)벤즈아미드 112a 와 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (30 ㎎, 46 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.50 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H); HPLC (방법 1) 95.26 %, tR = 9.39 min; ESI-MS m/z 465 [M + H]+.
반응식 32
Figure pct00122
(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피페라진-2-일)메탄올 113 (실시예 235) 의 제조;
2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 3 (197 ㎎, 0.67　mmol), (4-(2-아미노피리딘-4-일)피페라진-2-일)메탄올 (200 ㎎, 0.96 mmol) 및 NaHCO3 (161 g, 1.92 mmol) 의 에탄올 (15 mL) 혼합물을 80 ℃ 에서 4 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15 % MeOH/CHCl3) 로 정제하여, (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-2-일)메탄올 (90 ㎎, 23 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (d, J = 7.4, 1H), 8.16 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (dd, 1H, J = 2.3, 7.6), 6.60 (d, J = 2.1, 1H), 4.66 (t, 1H, J = 5.3), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 2H); HPLC (방법 2) 98.25 % (AUC); tR = 11.35min; APCI MS m/z 403 [M + H]+.
(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1-(시클로프로필술포닐) 피페라진-2-일)메탄올 114 (실시예 236) 의 제조;
화합물 (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1-(시클로프로필술포닐)피페라진-2-일)메탄올 114 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (8 ㎎, 10 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.93 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.10 (br s, 1H), 4.05 -3.85 (m, 9H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 2H), 1.15-1.03 (m, 2H); HPLC (방법 2) 96.04 % (AUC); tR = 14.06 min; APCI MS m/z 507 [M + H]+.
(4-(2-(5-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1-(시클로프로필술포닐)피페라진-2-일)메탄올 114b (실시예 262) 의 제조;
화합물 (4-(2-(5-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1-(시클로프로필술포닐)피페라진-2-일)메탄올 114b 를, 2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 3 대신 2-브로모-1-(5-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)에타논을 사용하여, (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1 (시클로프로필술포닐) 피페라진-2-일)메탄올 114 와 동일한 방식으로 제조하였다. 생성물을 비정질 회백색 고체 (30 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1 H), 7.45 (s, 1H), 6.84 (d, J = 2.2Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4, 7.5Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 4.04-3.98 (m 1H), 3.95-3.89 (m, 4H), 3.93-3.77 (m, 2H), 3.59-3.45 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 3.8, 12.7Hz, 1 H), 3.04 (td, J = 4.1, 11.8Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.51-2.45 (m, 1H), 1.24-1.20 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 2H); HPLC (방법 1) 96.5 % (AUC); tR = 10.36 min; ESI MS m/z 491 [M + H]+.
2-((4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1-(시클로프로필술포닐)피페라진-2-일)메톡시)-N,N-디메틸에탄아민 115a (실시예 245) 의 제조;
(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1-(시클로프로필술포닐)피페라진-2-일)메탄올 114 (80 ㎎, 0.15 mmol), N,N-디메틸에탄아민 (72 ㎎, 0.47 mmol) 및 NaH (5.7 g, 0.23 mmol) 의 THF (5 mL) 혼합물을 실온에서 48 h 동안 교반하였다. 반응물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15 % MeOH/CHCl3) 로 정제하여, 2-((4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1-(시클로프로필술포닐)피페라진-2-일)메톡시)-N,N-디메틸에탄아민 (11 ㎎, 12 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz,1H), 4.20 (s, 1H), 4.01(s, 3H) 3.96 (s, 3H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 3H), 3.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.22-1.17 (m, 2H), 1.03-0.98 (m, 2H); HPLC (방법 1) 93.78 % (AUC); tR = 9.55 min; APCI MS m/z 578 [M + H]+.
2-((4-(2-(5-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1-(시클로프로필술포닐)피페라진-2-일)메톡시)-N,N-디메틸에탄아민 115b (실시예 264) 의 제조;
화합물 2-((4-(2-(5-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1-(시클로프로필술포닐)피페라진-2-일)메톡시)-N,N-디메틸에탄아민 115b 를, 2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 3 대신 2-브로모-1-(5-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)에타논을 사용하여, 2-((4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1-(시클로프로필술포닐)피페라진-2-일)메톡시)-N,N-디메틸에탄아민 115a 와 동일한 방식으로 제조하였다. 생성물을 황녹색 고체 (25 ㎎, 33 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1 H), 6.82 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.59 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 3H), 3.64 (t, J = 11.16 Hz, 2H), 3.55-3.53 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.50 (s, 4H), 2.33 (s, 6H), 1.25-1.19 (m, 2H), 1.02-1.00 (m, 2H); HPLC (방법 1) 96.48 %, tR = 9.55 min; APCI-MS m/z 562 [M + H]+.
반응식 33
Figure pct00123
4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-시클로헥산아민 116 (실시예 125) 의 제조;
4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-시클로헥사논 82 (200 ㎎, 0.53 mmol), 암모늄 아세테이트 (123 ㎎, 1.60 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (99 ㎎, 1.60 mmol) 의 메탄올 (10 mL) 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 묽은 암모니아 용액으로 세정하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 DCM/MeOH) 로 정제하여, 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산아민 116 (200 ㎎, 86 %) 을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 1.6, 7.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.80 (br s, 1H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 4H), 1.59-1.46 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 2H); APCI MS m/z 386 [M + H]+.
반응식 34
Figure pct00124
2-(5-클로로-4-메톡시-2-((메틸티오)메톡시)페닐)-7-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 117 (실시예 255) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-4-메톡시-2-((메틸티오)메톡시)페닐)-7-(4-(시클로-프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 117 을 에틸 4-(4-클로로-2-(7-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리딘-2-일)-5-메톡시페녹시)부타노에이트 108 과 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (59 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40-8.38 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.92-3.90 (m, 3H), 3.36-3.32 (m, 8H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.00-0.96 (m, 4H); ESI MS m/z 523 [M + H]+.
반응식 35
Figure pct00125
5-요오도피리딘-2-아민 119 의 제조;
2-아미노피리딘 118 (5.00 g, 53.0 mmol) 의 디메틸술폭시드 (100 mL) 용액에 요오드 과립 (8.09 g, 31.8 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 30 min 간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10 % 티오황산 나트륨 용액 (100 mL) 으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트 (250 mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 감압하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/DCM) 로 정제하여, 5-요오도피리딘-2-아민 119 (2.8　g, 24 %) 를 암황색 고체로서 수득하였다.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-6-요오도이미다조[1,2-α]피리딘 120 의 제조;
2-브로모-1-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)에타논 (3.50 g, 12.0　mmol) 및 5-요오도피리딘-2-아민 119 (2.50 g, 11.4 mmol) 의 아세톤 (25 mL) 용액을 75 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세정하였다. 침전물을 암모니아수 (10 mL) 에 현탁시키고, 2 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-6-요오도이미다조[1,2-α]피리딘 120 (4.00 g, 85 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-6-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리딘 하이드로클로라이드 121a (실시예 115) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-6-요오도이미다조[1,2-α]피리딘 120 (200 ㎎, 0.50 mmol), N-Boc 피페라진 (110 ㎎, 0.60 mmol), 요오드화 구리 (I) (14 ㎎, 0.075 mmol), 에틸렌 글리콜 (60 ㎎, 1.00 mmol) 및 인산 칼륨 (320 ㎎, 1.50 mmol) 의 혼합물을 2-프로판올 (2 mL) 에 용해시키고, 아르곤으로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 85 ℃ 로 30 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (20 mL) 으로 희석시키고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/DCM) 로 정제하고, 그 화합물을 1,4-디옥산 중 4 M HCl 로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-6-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 하이드로클로라이드염 121a (30 ㎎, 17 %) 를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (br s, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.48-3.32 (m, 8H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 8.89 min; APCI MS m/z 373 [M + H]+.
1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-6-일)피페리딘-4-아민 121b (실시예 121) 의 제조;
1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-6-일)피페리딘-4-아민 121b 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-6-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘.HCl 염 121a 와 동일한 방식으로 제조하였다. 수득된 1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-6-일)피페리딘-4-아민 121b 의 HCl 염을 암모니아수 (2 mL) 에 현탁시키고, 2 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-6-일)피페리딘-4-아민 121b (30 ㎎, 16 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.2, 1H), 7.22 (d, J = 7.4, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 2H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 8.96 min; ESI MS m/z 387 [M + H]+.
반응식 36
Figure pct00126
tert-부틸 4-(2-아미노-5-브로모피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 123 의 제조;
tert-부틸 4-(2-아미노피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 122 (250 ㎎, 0.90 mmol) 의 DMF (5 mL) 용액에 N-브로모숙신이미드 (160 ㎎, 0.90　mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 10 % 티오황산 나트륨 용액 (100 mL) 으로 급냉시키고, 클로로포름 (100 mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 감압하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/DCM) 로 정제하여, 목적하는 화합물 tert-부틸 4-(2-아미노-5-브로모피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 123 (150 ㎎, 47 %) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 4-(6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 124 의 제조;
tert-부틸 4-(2-아미노-5-브로모피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 123 (750 ㎎, 2.10 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 용액에 2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 (620 ㎎, 2.10 mmol), 이어서 중탄산 나트륨 (520 ㎎, 6.20 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 로 4 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (25 mL) 로 급냉시키고, 침전물을 여과하고, 감압하에서 건조시켰다. 고체를 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/메탄올) 로 정제하여, tert-부틸 4-(6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 124 (800 ㎎, 69 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 125 (실시예 217) 의 제조;
4.0 M HCl 중의 tert-부틸 4-(6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 124 (800 ㎎, 1.50 mmol) 의 디옥산 (5 mL) 용액을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 디옥산으로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 하이드로클로라이드 (600 ㎎, 92 %) 를 황색 고체로서 수득하였다. 고체를 10 mL 의 암모니아수에 현탁시키고, 1 h 동안 실온에서 교반하고, 클로로포름 (2 × 20 mL) 을 사용하여 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜, 6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 125 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.00-2.86 (m, 8H); HPLC (방법 1) 96.7 % (AUC); tR = 9.17 min; ESI MS m/z 453 [M + H]+.
6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(시클로프로필-술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 126 의 제조;
화합물 6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(시클로프로필-술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 126 을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 황색 고체 (600 ㎎, 75 % 수율) 로서 수득하였다.
N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(시클로프로필술포닐)-피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-6-일)에탄-1,2-디아민 127 (실시예 225) 의 제조;
화합물 N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(시클로프로필술포닐)-피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘-6-일)에탄-1,2-디아민 127 을 N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)에탄-1,2-디아민 70a 와 동일한 방식으로 제조하고, 황색 고체 (30 ㎎, 9 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.56 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 4H), 3.10-3.06 (m, 8H), 2.36-2.32(m, 1H), 1.23-1.21(m, 2H), 1.19-1.07(m, 2H); HPLC (방법 1) 92.02 % (AUC); tR = 9.60 min; ESI MS m/z 535 [M + H]+.
반응식 37
Figure pct00127
4-(6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)모르폴린 126 의 제조;
화합물 4-(6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)모르폴린 126 을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 5a 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (430 ㎎, 61 %) 로서 수득하였다.
N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-모르폴리노이미다조[1,2-α]-피리딘-6-일)에탄-1,2-디아민 127a (실시예 89) 의 제조;
화합물 N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-모르폴리노이미다조[1,2-α]-피리딘-6-일)에탄-1,2-디아민 127a 를 N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)에탄-1,2-디아민 70a 와 동일한 방식으로 제조하고, 오렌지색 고체 (170 ㎎, 32 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.85 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.88-3.81 (m, 4H), 3.07-3.03 (m, 4H), 3.01-2.98 (m, 4H); HPLC (방법 2) 92.6 % (AUC); tR = 21.68 min; ESI MS m/z 342 [M + H]+.
N-(2-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-모르폴리노이미다조[1,2-α]-피리딘-6-일)아미노)에틸)아세트아미드 127b (실시예 224) 의 제조;
화합물 N-(2-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-모르폴리노이미다조[1,2-α]-피리딘-6-일)아미노)에틸)아세트아미드 127b 를 N-(2-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)에틸)아세트아미드 70d 와 동일한 방식으로 제조하였다. 생성물을 백색 고체 (28 ㎎, 51 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.73 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.91-3.88 (m, 4H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 2H), 2.98-2.97 (m, 4H), 2.03 (S, 3H); HPLC (방법 1) 97.46 % (AUC); tR = 11.44 min; ESI MS m/z 474 [M + H]+.
N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-8-플루오로-7-모르폴리노이미다조-[1,2-α]피리딘-6-일)에탄-1,2-디아민 127c (실시예 208) 의 제조;
화합물 N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-8-플루오로-7-모르폴리노이미다조-[1,2-α]피리딘-6-일)에탄-1,2-디아민 127c 를, 5-브로모-3-플루오로-4-모르폴리노피리딘-2-아민을 사용하여, 2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 3 으로부터의 순서에 따라, 127a 와 동일한 방식으로 제조하였다. 목적하는 생성물을 회백색 고체 (2 단계에 대해 17 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.15 (d, J = 3.0Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.4Hz, 4H), 3.48 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.28-3.17 (m, 6H); HPLC (방법 1) 98.7 % (AUC); tR = 9.18 min; ESI MS m/z 450 [M + H]+.
반응식 38
Figure pct00128
tert-부틸 (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-모르폴리노이미다조-[1,2-α]피리딘-6-일)부트-3-인-1-일)카르바메이트 128 의 제조;
4-(6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)모르폴린 126 (275 ㎎, 0.60 mmol), tert-부틸 부트-3-인-1-일카르바메이트 (154 ㎎, 0.91　mmol), 요오드화 구리 (I) (5.7 ㎎, 0.03 mmol), 트리-tert-부틸포스핀 (24.5 ㎎, 0.12　mmol) 및 트리에틸아민 (323 μL, 2.42 mmol) 의 혼합물을 아세토니트릴 (10 mL) 에 용해시키고, 아르곤으로 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (70 ㎎, 0.06 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM (20 mL) 으로 희석시키고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/DCM) 로 정제하여, tert-부틸 (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-모르폴리노이미다조[1,2-α]피리딘-6-일)부트-3-인-1-일)카르바메이트 126 (150 ㎎, 45 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-모르폴리노이미다조-[1,2-α]피리딘-6-일)부틸)카르바메이트 129 의 제조;
tert-부틸 (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-모르폴리노이미다조-[1,2-α]피리딘-6-일)부트-3-인-1-일)카르바메이트 128 (140 ㎎, 0.25 mmol) 의 THF(10 mL) 및 메탄올 (1 mL) 용액에 Pd/C (10 ㎎) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 H2 분위기 (1 atm) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 소형의 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 클로로포름으로 세정하였다. 합쳐진 유기 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 DCM/MeOH) 로 정제하여, tert-부틸 (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-모르폴리노이미다조[1,2-α]피리딘-6-일)부틸)카르바메이트 128 (88 ㎎, 78 %) 을 연황색 고체로서 수득하였다.
4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-모르폴리노이미다조[1,2-α]피리딘-6-일)부탄-1-아민 130 (실시예 114) 의 제조;
화합물 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-모르폴리노이미다조-[1,2-α]피리딘-6-일)부탄-1-아민 130 을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 5a 와 동일한 방식으로 제조하였다. 수득된 염을 암모니아수로 염기성화시키고, 물로 세정하고, 여과하고, 건조시켰다. 생성물을 백색 고체 (62 ㎎, 87 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.88-3.83 (m, 4H), 2.97-2.92 (m, 4H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H); HPLC (방법 1) 95.10 % (AUC); tR = 9.25 min; APCI MS m/z 445 [M + H]+.
반응식 39
Figure pct00129
tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-모르폴리노이미다조-[1,2-α]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 131 의 제조;
화합물 tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-모르폴리노이미다조-[1,2-α]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 131 을 tert-부틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 24a 와 동일한 방식으로 제조하였다. 생성물을 백색 고체 (100　㎎, 54 % 수율) 로서 수득하였다.
4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)모르폴린 132 (실시예 101) 의 제조;
화합물 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)모르폴린 132 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 5a 와 동일한 방식으로 제조하였다. 생성물을 회백색 고체 (25 ㎎, 64 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.9 (brs, 1H), 9.50 (br s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.80-3.73 (m, 6H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 4H), 2.73-2.67 (m, 2H); ESI MS m/z 455 [M + H]+.
반응식 40
Figure pct00130
6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-메톡시이미다조-[1,2-α]피리딘 133 의 제조;
화합물 6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-메톡시이미다조-[1,2-α]피리딘 133 을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 5a 와 동일한 방식으로 제조하였다. 생성물을 백색 고체 (310　㎎, 52 % 수율) 로서 수득하였다.
N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘-6-일)에탄-1,2-디아민 134 (실시예 75) 의 제조;
화합물 N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-메톡시이미다조[1,2-α]피리딘-6-일)에탄-1,2-디아민 134 를 N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)에탄-1,2-디아민 70a 와 동일한 방식으로 제조하였다. 생성물을 백색 고체 (39 ㎎, 27 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (m, 6H), 3.11-3.06 (m, 4H); HPLC (방법 2) 98.70 %, tR = 15.37 min; ESI-MS m/z 377 [M + H]+.
메틸 (2-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-메톡시이미다조[1,2-α]-피리딘-6-일)아미노)에틸)카르바메이트 135 (실시예 91) 의 제조;
화합물 메틸 (2-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-메톡시이미다조-[1,2-α]피리딘-6-일)아미노)에틸)카르바메이트 135 를 N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)에탄-1,2-디아민 70a 와 동일한 방식으로 제조하였다. 생성물을 오렌지색 고체 (25 ㎎, 28 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.57 (m, 3H), 4.99 (br s, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (m, 3H), 3.92 (m, 3H), 3.71 (m, 3H), 3.46-3.44 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H); HPLC (방법 3) 98.91 %, tR = 17.16 min; ESI-MS m/z 435 [M + H]+.
반응식 41
Figure pct00131
6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘 136 의 제조;
화합물 6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘 136 을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 5a 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (490 ㎎, 57 %) 로서 수득하였다.
N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]-피리딘-6-일)에탄-1,2-디아민 137 (실시예 60) 의 제조;
화합물 N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘-6-일)에탄-1,2-디아민 137 을 N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)에탄-1,2-디아민 70a 와 동일한 방식으로 제조하고, 오렌지색 고체 (45 ㎎, 15 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 6H), 3.21-3.19 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 4H); HPLC (방법 3) 96.12 % (AUC); tR = 15.79 min; ESI MS m/z 416 [M + H]+.
반응식 42
Figure pct00132
6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-α]피리딘 138 의 제조;
화합물 6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-α]-피리딘 138 을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 5a 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (198 ㎎, 49 %) 로서 수득하였다.
N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-α]피리딘-6-일)에탄-1,2-디아민 139 (실시예 78) 의 제조;
화합물 N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-메틸이미다조[1,2-α]피리딘-6-일)에탄-1,2-디아민 139 를 N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)에탄-1,2-디아민 70a 와 동일한 방식으로 제조하고, 오렌지색 고체 (58 ㎎, 30 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.26-7.24 (s, 2H), 6.57 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (m, 6H), 3.81-3.80 (br s, 1H), 3.08-3.06 (m, 4H), 2.27 (S, 3H); HPLC (방법 3) 97.21 %, tR = 15.28 min; APCI-MS m/z 361 [M + H]+.
반응식 43
Figure pct00133
tert-부틸 {2-[1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트 143 의 제조;
밀봉된 튜브에, 1-부탄올 (2 mL) 중 2-아미노-4-클로로피리미딘 (200 ㎎, 1.60 mmol) 및 tert-부틸 [2-(피페리딘-4-일)에틸]카르바메이트 141 (430 ㎎, 1.90 mmol) 을 충전하였다. 반응 혼합물을 120 ℃ 로 4 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 암모니아수 (10 mL) 에 현탁시키고, 2 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압하에서 건조시켜, tert-부틸 {2-[1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]-에틸}카르바메이트 143 (230 ㎎, 46 %) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 (2-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]피페리딘-4-일}-에틸)카르바메이트 144 (실시예 61) 의 제조;
tert-부틸 {2-[1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트 143 (200 ㎎, 0.60 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 용액에 2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 (200 ㎎, 0.70 mmol), 이어서 중탄산 나트륨 (150 ㎎, 1.80 mmol) 을 충전하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 로 4 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (25 mL) 로 급냉시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압하에서 건조시켰다. 고체를 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/메탄올) 로 정제하여, tert-부틸 (2-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]피페리딘-4-일}에틸)카르바메이트 144 (220 ㎎, 69 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.02-2.88 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.15-1.02 (m, 2H); HPLC (방법 3) 94.8 % (AUC); tR = 18.72 min; ESI MS m/z 516 [M + H]+.
반응식 44
Figure pct00134
tert-부틸 4-(2-아미노피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 146 의 제조;
4-클로로피리미딘-2-아민 145 (3.0 g, 23.0 mmol) 및 t-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (5.2 g, 27.8 mmol) 의 n-부탄올 (30 mL) 혼합물을 120 ℃ 에서 3 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 고체를 NH4OH 용액으로 세정하고, 여과하여, 146 (5.00 g, 78.1 %) 을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.00-5.98 (m, 3H), 3.51-3.47 (m, 4H), 3.36-3.33 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
tert-부틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]피페라진-1-카르복실레이트 147 (실시예 145) 의 제조;
tert-부틸 4-(2-아미노피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 146 (500 ㎎, 1.79 mmol), 중탄산 나트륨 (300 ㎎, 3.58 mmol) 및 2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 (525 ㎎, 1.96 mmol) 의 DMF (10 mL) 혼합물을 80 ℃ 에서 2 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 필터 패드로 여과하였다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 7:3 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 147 (517 ㎎, 61 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.69-3.63 (m, 4H), 3.46-3.41 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); HPLC 94.04 % (AUC); tR = 11.32 min; ESI MS m/z 474 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리미딘 148 (실시예 153) 의 제조;
tert-부틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리미딘-7-일]피페라진-1-카르복실레이트 147 (510 ㎎, 1.36 mmol) 및 메탄올 중 염화수소산 (5.00 mL, 1.25 몰 용액) 의 메탄올 (10 mL) 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에서 농축시켰다. 고체를 NH4OH 용액으로 세정하고, 여과하고, 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/메탄올) 로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리미딘 148 (365 ㎎, 91 %) 을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.82-3.69 (m, 4H), 3.37-3.29 (m, 4H), m/z 374 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리미딘 149a (실시예 146) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리미딘 148 (100 ㎎, 0.26 mmol), 피리딘 (65 μL, 0.78 mmol) 및 시클로프로판술포닐 클로라이드 (41 μL, 0.29 mmol) 의 DCM (8 mL) 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/메탄올) 로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리미딘 149a (29 ㎎, 22 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CH3OD): δ 8.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.93-3.87 (m, 4H), 3.37-3.33 (m, 4H), 2.68-2.65 (m, 1H), 1.04-0.93 (m, 4H); HPLC (방법 1) 98.51 % (AUC); tR = 10.59 min; ESI MS m/z 478 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(시클로펜틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리미딘 149b 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리미딘 148 (100 ㎎, 0.26 mmol), 트리에틸아민 (100 μL, 0.80 mmol) 및 시클로펜탄술포닐 클로라이드 (50 μL, 0.29 mmol) 의 DCM (10 mL) 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 로 희석시키고, NH4OH 용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/메탄올) 로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(시클로펜틸-술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리미딘 149b (88 ㎎, 71 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.86-6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.82-3.74 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.35-3.64 (m, 3H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H); HPLC (방법 1) 92.04 % (AUC); tR = 11.09 min; ESI MS m/z 506 [M + H]+.
4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]-N,N-디메틸피페라진-1-술폰아미드 149c (실시예 180) 의 제조;
화합물 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]-N,N-디메틸피페라진-1-술폰아미드 149c 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(시클로펜틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리미딘 149b 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (39 ㎎, 31 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.34 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.86 (s, 6H); HPLC (방법 3) 98.13 % (AUC); tR = 17.39 min; ESI MS m/z 481 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일]-이미다조[1,2-α]피리미딘149(d) (실시예 205) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리미딘 149d 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(시클로펜틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리미딘 149b 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (52 ㎎, 41 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CH3OD): δ 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.85-3.81 (m, 4H), 3.47-3.43 (m, 4H), 3.38-3.34 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); ESI MS m/z 480 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(프로필술포닐)피페라진-1-일]-이미다조[1,2-α]피리미딘 149e (실시예 191) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(프로필술포닐)피페라진-1-일]-이미다조[1,2-α]피리미딘 149e 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(시클로펜틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리미딘 149b 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (48 ㎎, 38 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.79-3.75 (m, 4H), 3.30-3.26 (m, 4H), 3.09-3.02 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 3H); HPLC (방법 1) 99.08 % (AUC); tR = 10.82 min; ESI MS m/z 480 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(에틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리미딘 149f (실시예 190) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(에틸술포닐)피페라진-1-일]-이미다조[1,2-α]피리미딘 149f 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(시클로펜틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리미딘 149b 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (42 ㎎, 34 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.79-3.75 (m, 4H), 3.32-3.26 (m, 4H), 3.12-3.08 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 3H); HPLC (방법 1) 98.69 % (AUC); tR = 10.48 min; ESI MS m/z 466 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]-피페라진-1-일}이미다조[1,2-α]피리미딘 149g 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리미딘 148 (55 ㎎, 0.14 mmol), 트리에틸아민 (63 μL, 0.44 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (66 μL, 0.22 mmol) 의 DCM (3 mL) 혼합물을 실온에서 0.5 h 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 메틸렌 클로라이드 (8 mL) 로 희석시키고, NaHCO3 용액 (3　mL) 및 염수 (10 mL) 로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/메탄올) 로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-{4[(트리플루오로메틸)술포닐]피페라진-1-일}이미다조[1,2-α]피리미딘 149g (20 ㎎, 31 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.87-3.83 (m, 4H), 3.59-3.84 (m, 4H); HPLC (방법 1) 97.23 % (AUC); tR = 11.43 min; ESI MS m/z 506 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)-이미다조[1,2-α]피리미딘 149h (실시예 177) 의 제조;
화합물 디메틸 (2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(메틸술포닐)-피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리미딘 149h 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(시클로펜틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리미딘 149b 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (42 ㎎, 31 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (S, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.39 (d, J = 7.7, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.88-3.85 (m, 4H), 3.32-3.30 (m, 4H), 2.79 (s, 3H); HPLC (방법 1) 96.8 %, tR = 10.23 min; ESI-MS m/z 452 [M + H]+.
메틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 149i (실시예 159) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리미딘 148 (100 ㎎, 0.26 mmol), 메틸 카르보노클로리데이트 (25 μL, 0.26 mmol) 및 탄산 세슘 (173 ㎎, 0.52 mmol) 의 DMF (5 mL) 혼합물을 16 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 암모니아 용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 환원 건조시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/MeOH) 로 정제하여, 메틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리미딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 149i (72 ㎎, 68 %) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56-8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.70-3.67 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.50-3.48 (m, 4H); HPLC (방법 1) 97.38 % (AUC); tR = 10.33 min; ESI MS m/z 432 [M + H]+.
(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)-피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 149j (실시예 243) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리미딘 148 (100 ㎎, 0.26 mmol), DIPEA (93 μL, 0.53 mmol) 및 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (49 μL, 0.29 mmol) 의 DCM (5 mL) 혼합물을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 반응물을 물로 급냉시켰다. 고체를 수득하였다. 백색 고체를 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/메탄올) 로 정제하여, (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (58 ㎎, 51 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.78 (br s, 1H), 8.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.89-3.85 (m, 4H), 3.71-3.64 (m, 4H), 3.05-2.98 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 6H); HPLC (방법 1) 94.73 %, tR = 10.82 min; ESI-MS m/z 470 [M + H]+.
(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)-피페라진-1-일)(시클로프로필)메타논 149k (실시예 242) 의 제조;
(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)-피페라진-1-일)(시클로프로필)메타논 149k 를 (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 149i 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (28 ㎎, 25 %) 로서 수득하였다.
디메틸 (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페라진-1-일)포스포네이트 149l (실시예 218) 의 제조;
화합물 디메틸 (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페라진-1-일)포스포네이트 149l 을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(시클로펜틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리미딘 149b 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (42 ㎎, 31 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.63-3.61 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.50-2.49 (m, 4H); HPLC (방법 1) 94.8 %, tR = 10.12 min; ESI-MS m/z 482 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(시클로프로필술포닐)-피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리미딘의 HCl 염 150a 의 제조;
149a (120 ㎎, 0.25 mmol) 및 메탄올 (2　mL) 중 염화수소산의 메탄올 (5 mL) 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응물을 감압하에서 농축시켜, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리미딘의 HCl 염 150a (111 ㎎, 86 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.99 (br s, 1H), 8.83-8.75 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.32-7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.96-3.91 (m, 4H), 3.40-3.35 (m, 4H), 2.72-2.64 (m, 1H), 1.03-0.95 (m, 4H); HPLC (방법 1) 95.8 % (AUC); tR = 10.64 min; ESI MS m/z 478 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(시클로펜틸술포닐)-피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리미딘의 HCl 염 150b (실시예 204) 의 제조;
149a (70 ㎎, 0.25 mmol) 및 메탄올 (1 mL) 중 염화수소산의 메탄올 (4 mL) 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응물을 감압하에서 농축시켜, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(시클로펜틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리미딘의 HCl 염 150b (69 ㎎, 93 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.85 (br s, 1H), 8.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.96-3.87 (m, 4H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 4H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.61-1.51(m, 2H); HPLC (방법 1) 96.0 % (AUC); tR = 10.61　min; ESI MS m/z 506 [M + H]+.
반응식 45
Figure pct00135
tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 152 (실시예 36) 의 제조;
tert-부틸 (1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 151 (1.00 g, 3.40 mmol), 중탄산 나트륨 (859 ㎎, 10.2 mmol) 및 2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시-페닐)에타논 3 (1.00 g, 3.40 mmol) 의 DMF (10 mL) 혼합물을 80 ℃ 에서 3 h 동안 가열하였다. 반응물을 빙수에 붓고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 8:2 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 152 (769 ㎎, 48 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.09-3.01(m, 2H), 1.82-1.78(m, 2H),1.39 (s, 9H), 1.38-1.20 (m, 2H); HPLC 95.62 % (AUC); tR = 11.31 min; ESI MS m/z 488 [M + H]+.
1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)-피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드 153 (실시예 42) 의 제조;
tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 152 (50 ㎎, 0.10 mmol) 및 메탄올 중 염화수소산 (5.00 mL, 1.25 몰 용액) 의 메탄올 (5 mL) 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에서 농축시켰다. 고체를 물로 세정하고, 여과하고, 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 8:2 DCM/메탄올) 로 정제하여, 1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드 153 (35　㎎, 89 %) 을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.39(br s, 3H), 8.09 (s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.50-3.27 (m, 5H), 2.12-2.10 (m, 2H), 1.64-1.57(m, 2H), m/z 388 [M + H]+.
N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)-피페리딘-4-일)메탄술폰아미드 154a (실시예 192) 의 제조;
1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드 153 (100 ㎎, 0.21 mmol), 트리에틸아민 (121 μL, 0.84 mmol) 및 메틸술포닐 클로라이드 (36 μL, 0.32 mmol) 의 DCM (6 mL) 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/메탄올) 로 정제하여, N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-이미다조-[1,2-α]피리미딘-7-일)피페리딘-4-일)-메탄술폰아미드 154a (42 ㎎, 41 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30(d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H); HPLC (방법 1) 95.02 % (AUC); tR = 10.24 min; ESI MS m/z 466 [M + H]+.
N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)-피페리딘-4-일)프로판-1-술폰아미드 154b (실시예 193) 의 제조;
화합물 N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페리딘-4-일)프로판-1-술폰아미드 154b 를 N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페리딘-4-일)메탄술폰아미드 154a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (41 ㎎, 38 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.34 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.86 (s, 6H), 1.95-1.85(m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HPLC (방법 3) 94.08 % (AUC); tR = 10.70 min; ESI MS m/z 494 [M + H]+.
반응식 46
Figure pct00136
tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 156 (실시예 26) 의 제조;
tert-부틸 (1-(2-아미노피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 155 (600 ㎎, 2.14 mmol), 중탄산 나트륨 (216 ㎎, 2.57 mmol) 및 2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 3 (751 ㎎, 2.57 mmol) 의 DMF (8 mL) 혼합물을 80 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 여과하였다. 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 8:2 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 156 (570 ㎎, 57 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.24-7.22(m, 1H), 6.85(s, 1H), 6.40(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14(br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.69-3.34 (m, 4H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); HPLC (방법 3) 97.0 % (AUC); tR = 18.66 min; ESI MS m/z 474 [M + H]+.
1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 157 (실시예 34) 의 제조;
tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리미딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 156 (550 ㎎, 1.16 mmol) 및 메탄올 중 HCl (5.00 mL, 1.25 몰 용액) 의 메탄올 (15 mL) 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에서 농축시켰다. 고체를 물로 세정하고, 여과하고, 잔류물을 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 8:2 DCM/메탄올) 로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리미딘 157 (380 ㎎, 60 %) 을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.80-13.71(br s, 1H), 8.74-8.71 (m, 4H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.96-6.94 (m, 2H),4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.91-3.64(m, 5H), 2.49-2.20 (m, 2H); HPLC (방법 3) 95.0 % (AUC); tR = 15.83 min; ESI MS m/z 374 [M + H]+.
반응식 47
Figure pct00137
4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)-모르폴린 하이드로브로마이드 158a (실시예 79) 의 제조;
2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 3 (96 ㎎, 0.33　mmol) 및 4-모르폴리노피리미딘-2-아민 (50 ㎎, 0.3 mmol) 의 아세톤 (5 mL) 용액을 4 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세정하고, 물로 처리하고, 여과하고, 감압하에서 건조시켜, 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)모르폴린 하이드로브로마이드 158a (30 ㎎, 27 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.64 (br s, 1H), 8.69 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.87-3.78 (m, 4H), 3.77-3.71 (m, 4H); HPLC (방법 3) > 99 % (AUC); tR = 16.76 min; ESI MS m/z 375 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-아민 158b (실시예 8) 의 제조;
2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 3 (140 ㎎, 0.47　mmol) 및 피리미딘-2,4-디아민 (50 ㎎, 0.45 mmol) 의 아세톤 (5 mL) 용액을 16 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 묽은 암모니아로 처리하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-아민 158b (95 ㎎, 36 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, 1H, J = 7.2Hz), 8.09 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.22 (d, 1H, J = 7.2Hz), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); ESI MS m/z 305 [M + H]+.
2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)-피페라진-1-일)에탄올 158c (실시예 45) 의 제조;
2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 3 (146 ㎎, 0.49　mmol) 및 2-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에탄올 (100 ㎎, 0.48 mmol) 의 아세톤 (5 mL) 용액을 6 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 묽은 HCl 로 처리하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리미딘-7-일)피페라진-1-일)에탄올 158c (92 ㎎, 42 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 14.00 (br s, 1H), 11.50 (br s, 1H), 8.82-8.80 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.60-4.56 (br s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.84-3.70 (m, 3H), 3.39-3.20(m, 8H); ESI MS m/z 418 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조-[1,2-α]피리미딘 하이드로브로마이드 158d (실시예 9) 의 제조;
2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 3 (47 ㎎, 0.16　mmol) 및 4-피롤리디노피리미딘-2-아민 하이드로브로마이드 (25 ㎎, 0.15 mmol) 의 아세톤 (5 mL) 용액을 16 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세정하고, 여과하고, 감압하에서 건조시켜, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리미딘 하이드로브로마이드 158d (55㎎, 71 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.63 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 7.6Hz), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 7.6Hz), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.65-3.54 (m, 4H), 2.08-1.93 (m, 4H); ESI MS m/z 359 [M + H]+.
반응식 48
Figure pct00138
tert-부틸 4-(2-(2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리미딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 159 의 제조;
1-[2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐]-2-브로모에타논 30 (728 ㎎, 1.96 mmol), NaHCO3 (300 ㎎, 3.58 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-아미노피리미딘-4-일)-피페라진-1-카르복실레이트 (500 ㎎, 1.79 mmol) 의 DMF (10 mL) 용액을 80 ℃ 에서 2 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 황색 침전물을 여과하고, 물로 세정하였다. 고체를 여과하고, 감압하에서 건조시켜, 목적하는 화합물 tert-부틸 4-(2-(2-(벤질옥시)-5-클로로-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 159 (738 ㎎, 75 %) 를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); HPLC (방법 1) 99.35 %, tR = 12.08 min; ESI-MS m/z 550 [M + H]+.
tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리미딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 160 의 제조;
159 (1.00 g, 1.80 mmol) 의 THF 용액에 Pd/C (300 ㎎) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 H2 분위기 (1 atm) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 소형의 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 클로로포름으로 세정하였다. 합쳐진 유기 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 DCM/MeOH) 로 정제하여, tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 160 (600 ㎎, 71 %) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.58-3.56 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); HPLC (방법 1) = 99.2 % (AUC); tR = 10.95 min; ESI MS m/z 460 [M + H]+.
tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-이미다조[1,2-α] 피리미딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 161 의 제조;
tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리미딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 160 (100 ㎎, 0.20 mmol) 및 디메틸아민프로필 클로라이드 (63 ㎎, 0.40 mmol) 의 tBuOH 혼합물에 NaOtBu (76　㎎, 0.80 mmol) 를 충전하였다. 80 ℃ 에서 24 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2/MeOH (20 mL/2 mL) 로 희석시켰다. 유기 층을 염수 (10 mL) 로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:0.1:10 메탄올/수산화 암모늄/DCM) 로 정제하여, tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2-히드록시-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 161 (30 ㎎, 25 %) 을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.75-3.69 (m, 4H), 3.56-3.51 (m, 4H), 3.31-3.25 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.56-2.47 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); HPLC (방법 1) 98.9 % (AUC); tR = 9.81 min; ESI MS m/z 545 [M + H]+.
3-(4-클로로-5-메톡시-2-(7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-2-일)페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 162 (실시예 186) 의 제조;
4.0 M HCl 중의 tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 161 (250 ㎎, 0.50　mmol) 의 디옥산 (1 mL) 용액을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 암모니아수 (10 mL) 에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 2 h 동안 교반하고, 클로로포름 (2 × 10 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:0.1:10 메탄올/수산화 암모늄/DCM) 로 정제하여, 3-(4-클로로-5-메톡시-2-(7-(피페라진-1-일)-이미다조[1,2-α]피리미딘-2-일)페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 162 (130 ㎎, 65 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.28-4.16 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.67-3.55 (m, 4H), 2.90-2.71 (m, 4H), 2.21 (s, 6H), 2.10-1.99 (m, 2H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 8.20 min; ESI MS m/z 445 [M + H]+.
3-(4-클로로-2-(7-(4-(시클로펜틸술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리미딘-2-일)-5-메톡시페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 163a (실시예 227) 의 제조;
3-(4-클로로-2-(7-(4-(시클로펜틸술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리미딘-2-일)-5-메톡시페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 163a 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (38 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87-3.82 (m, 4H), 3.52-3.48 (m, 5H), 2.61 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.21-2.13 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 4H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H); HPLC (방법 1) 97.9 % (AUC); tR = 9.79 min; ESI MS m/z 577 [M + H]+.
3-(4-클로로-2-(7-(4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리미딘-2-일)-5-메톡시페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 163b (실시예 226) 의 제조;
3-(4-클로로-2-(7-(4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-2-일)-5-메톡시페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 163b 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]이미다조[1,2-α]-피리딘 13a 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (2.20 g, 44 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.78-6.75 (m, 2H), 4.27 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.87-3.76 (m, 4H), 3.53-3.42 (m, 4H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.31-2.19 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); HPLC (방법 1) 95.1 % (AUC); tR = 9.45 min; ESI MS m/z 551 [M + H]+.
반응식 49
Figure pct00139
2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-아민 하이드로클로라이드 164a (실시예 2) 의 제조;
2-브로모-1-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)에타논 7 (62 ㎎, 0.0.21 mmol) 및 피리미딘-2,4-디아민 164a (20 ㎎, 0.18 mmol) 의 아세톤 (5 mL) 용액을 3 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세정하였다. 침전물을 암모니아수 (10 mL) 에 현탁시키고, 30 min 간 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하였다. 고체를 묽은 HCl 로 처리하여 HCl 염으로 전환시켰다. 수득된 침전물을 감압하에서 건조시켜, 2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-아민 하이드로클로라이드 164a (18 ㎎, 44 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.54-8.52(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 (br s, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.92(s, 3H), 6.71-6.68(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H); HPLC (방법 3) 97.8 % (AUC); tR = 16.84 min; APCI MS m/z 351 [M + 2 + H]+.
2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리미딘 164b (실시예 3) 의 제조;
화합물 2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]-피리미딘 164b 를 2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리미딘-7-아민 164a 와 동일한 방식으로 제조하고, 유리 염기 (51 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.48-3.46 (m, 4H), 1.88-1.84 (m, 4H); HPLC (방법 4) = 96.3 % (AUC); tR = 18.48 min; ESI MS m/z 405 [M + 2 + H]+.
tert-부틸 (3-(2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)시클로펜틸)카르바메이트 164c (실시예 13) 의 제조;
화합물 tert-부틸 (3-(2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)시클로펜틸)카르바메이트 164c 를 2-(5-브로모-2,4-디메톡시-페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-아민 164a 와 동일한 방식으로 제조하고, 유리 염기 (200 ㎎, 77 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 7.4 Hz,1H), 8.28 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H); HPLC (방법 4) 97.8 % (AUC); tR = 18.76 min; APCI MS m/z 520 [M + H]+.
3-(2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)-시클로펜탄아민 하이드로클로라이드 164d (실시예 19) 의 제조;
화합물 3-(2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)시클로펜탄아민 하이드로클로라이드 164d 를 3-아미노-N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)프로판아미드 17f 와 동일한 방식으로 제조하고, 하이드로클로라이드염 (70 ㎎, 76 % 수율) 으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.86 (br s, 1H), 8.72 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 8.13 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.93-3.81 (m, 3H), 3.80-3.64 (m, 2H), 2.45-2.17 (m, 2H); HPLC (방법 5) 98.3 % (AUC); tR = 14.38 min; APCI MS m/z 420 [M + H]+.
N-(3-(2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)-시클로펜틸)아세트아미드 164e (실시예 66) 의 제조;
화합물 N-(3-(2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)-시클로펜틸)아세트아미드 164d 를 (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 13t 와 동일한 방식으로 제조하고, 유리 염기로서 황색 고체 (50 ㎎, 61 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.71-3.67 (m,1H), 3.59-3.57 (m,2H), 3.45 (br s, 1H), 2.20-2.12 (m,1H), 1.95-1.85 (m,1H), 1.82 (s, 3H); HPLC (방법 3) 98.1 % (AUC); tR = 16.34 min; ESI MS m/z 460 [M + H]+.
tert-부틸 (3-((3-(2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)시클로펜틸)아미노)-3-옥소프로필)카르바메이트 164f (실시예 65) 의 제조;
화합물 tert-부틸 (3-((3-(2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리미딘-7-일)시클로펜틸)아미노)-3-옥소프로필)카르바메이트 164f 를 tert-부틸 (2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 5e 와 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (70 ㎎, 50 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.74 (br s, 1H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.37 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.76-3.66 (m,1H), 3.65-3.52 (m,2H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.13-3.10 (m,2H), 2.26-2.24 (m,3H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.36 (s, 9H); HPLC (방법 3) 95.7 % (AUC); tR = 17.34 min; ESI MS m/z 589 [M + H]+.
3-아미노-N-(3-(2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)시클로펜틸)프로판아미드 하이드로클로라이드 164g (실시예 68) 의 제조;
화합물 3-아미노-N-(3-(2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리미딘-7-일)시클로펜틸)프로판아미드 하이드로클로라이드 164g 를 3-아미노-N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)프로판아미드 17f 와 동일한 방식으로 제조하고, 하이드로클로라이드염으로서 담황색 고체 (30 ㎎, 64 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.74 (s, 1H), 8.70-8.59 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00-7.85 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 6.92-6.83 (br s, 1H), 4.52-4.37 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.86-3.78 (m,2H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.62-3.42 (m,2H), 3.05-2.94 (m,2H), 2.35-2.14 (m,1H), 2.14-1.95 (m, 1H); HPLC (방법 5) 96.1 % (AUC); tR = 15.42　min; ESI MS m/z 489 [M + H]+.
tert-부틸 (2-((2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)아미노)에틸)카르바메이트 164h (실시예 18) 의 제조;
화합물 tert-부틸 (2-((2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리미딘-7-일)아미노)에틸)카르바메이트 164h 를 tert-부틸 (2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에틸)-카르바메이트 5e 와 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (100 ㎎, 25 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.3 Hz,1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); HPLC (방법 4) 96.4 % (AUC); tR = 18.45 min; APCI MS m/z 494 [M + H]+.
반응식 50
Figure pct00140
tert-부틸 ((1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 166 (실시예 32) 의 제조;
tert-부틸 ((1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 165 (120 ㎎, 0.39 mmol) 의 DMF (5 mL) 용액에 2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시-페닐)에타논 (107 ㎎, 0.42 mmol), 이어서 중탄산 나트륨 (39 ㎎, 0.46 mmol) 을 충전하였다. 반응 혼합물을 90 ℃ 로 3 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (25 mL) 로 급냉시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압하에서 건조시켰다. 고체를 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/메탄올) 로 정제하여, tert-부틸 ((1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리미딘-7-일)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 166 (135㎎, 69 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.48(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.88-6.85(m, 2H), 6.75(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.43-4.39(m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.95-2.86 (m, 4H), 1.71-1.68 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.10-1.06 (m, 2H); HPLC (방법 3) 99.12 % (AUC); tR = 19.01 min; ESI MS m/z 502 [M + H]+.
(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페리딘-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드 167 (실시예 31) 의 제조;
tert-부틸 ((1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 166 (90 ㎎, 1.79 mmol) 및 메탄올 중 염화수소산 (2.00 mL, 1.25 몰 용액) 의 메탄올 (5 mL) 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에서 농축시켜, 1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페리딘-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드 167 (78 ㎎, 92 %) 을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.89-8.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (br s, 3H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.29-7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.39(m, 3H), 3.17-3.15 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.06(m, 1H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.30-1.19 (m, 2H); HPLC (방법 3) 97.5 % (AUC); tR = 15.83 min; ESI MS m/z 402 [M + H]+.
반응식 51
Figure pct00141
tert-부틸 {2-[1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트 169 의 제조;
2-아미노-4-클로로피리미딘 (200 ㎎, 1.60 mmol) 의 1-부탄올 (2　mL) 용액에 tert-부틸 [2-(피페리딘-4-일)에틸]카르바메이트 168 (430 ㎎, 1.90　mmol) 을 충전하고, 반응 용기를 충분히 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 120 ℃ 로 4 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 암모니아수 (10　mL) 에 현탁시키고, 2 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 감압하에서 건조시켜, tert-부틸{2-[1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트 169 (230　㎎, 46 %) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.75 (br s, 1H), 5.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.27 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 6.7 Hz, 13.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.60-1.43 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.34-1.25 (m, 2H), 1.07-0.90 (m, 2H); ESI MS m/z 321 [M + H]+.
tert-부틸 (2-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]피페리딘-4-일}에틸)카르바메이트 170 (실시예 61) 의 제조;
tert-부틸 {2-[1-(2-아미노피리미딘-4-일)피페리딘-4-일]에틸}카르바메이트 169 (200 ㎎, 0.60 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 용액에 2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 (200 ㎎, 0.70 mmol), 이어서 중탄산 나트륨 (150 ㎎, 1.80 mmol) 을 충전하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 로 4 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (25 mL) 로 급냉시키고, 침전물을 여과하고, 감압하에서 건조시켰다. 고체를 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/메탄올) 로 정제하여, tert-부틸 (2-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일]피페리딘-4-일}에틸)카르바메이트 170 (220 ㎎, 69 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.02-2.88 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.15-1.02 (m, 2H); HPLC (방법 3) 94.8 % (AUC); tR = 18.72 min; ESI MS m/z 516 [M + H]+.
2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페리딘-4-일)에탄아민 171 (실시예 67) 의 제조;
tert-부틸 (2-{1-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리미딘-7-일]피페리딘-4-일}에틸)카르바메이트 (70 ㎎, 0.13 mmol) 및 디옥산 중 염화수소산 (5.00 mL, 4.00 몰 용액) 의 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에서 농축시켜, 1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리미딘-7-일)피페리딘-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드 171 (30 ㎎, 53 %) 을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.68 (br s, 1H), 8.66 (d, J = 7.61 Hz, 1H), 8.14-8.05 (m, 4H), 8.03 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.16-3.13 (m,2H), 2.82 (br s, 2H), 1.9-1.70 (m,3H), 1.60-1.50 (m,2H), 1.20-1.07 (m,2H); ESI MS m/z 416 [M + H]+.
반응식 52
Figure pct00142
5-(7-아미노이미다조[1,2-α]피리미딘-2-일)-2,4-디메톡시벤조니트릴 174 (실시예 46) 의 제조;
5-(7-아미노이미다조[1,2-α]피리미딘-2-일)-2,4-디메톡시벤조니트릴 174 를 2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘 9a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (58 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.79 (s, 1H), 6.91-6.81 (m, 3H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H) 4.07 (s, 3H), 3.99 (s, 3H); HPLC (방법 3) 95.6 % (AUC); tR = 15.14 min; ESI MS m/z 304 [M + H]+.
5-(7-아미노이미다조[1,2-α]피리미딘-2-일)-2,4-디메톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드 (실시예 46) 의 제조;
5-(7-아미노이미다조[1,2-α]피리미딘-2-일)-2,4-디메톡시벤조니트릴 하이드로클로라이드를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 12 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (92 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.57 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.37-8.24(m, 2H), 8.22 (s, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.4 Hz,1H), 4.10 (s, 3H), 4.04 (s, 3H); HPLC (방법 3) 97.3 % (AUC); tR = 15.59 min; ESI MS m/z 296 [M + H]+.
반응식 53
Figure pct00143
tert-부틸 (1-(2-(5-시아노-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-일) 카르바메이트 175b (실시예 74) 의 제조;
화합물 tert-부틸 (1-(2-(5-시아노-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 175b 를 tert-부틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페라진-1-카르복실레이트 11 과 동일한 방식으로 제조하고, 황색 고체 (15㎎, 66 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.23 (br s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.42 (d, J = 7.53 Hz, 1H) 4.13 (br s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.6-3.57 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.20-2.10 (m,1H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); HPLC (방법 5) 97.5 % (AUC); tR = 17.7 min; ESI MS m/z 465 [M + H]+.
2,4-디메톡시-5-(7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-2-일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드 175a (실시예 69) 의 제조;
화합물 2,4-디메톡시-5-(7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-2-일)-벤조니트릴 175a 를 tert-부틸 4-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일]피페라진-1-카르복실레이트 11 과 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (20 ㎎, 29 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.66 (br s, 1H), 8.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.65-3.56 (m, 4H), 2.08-1.96 (m, 4H); HPLC (방법 5) > 99 % (AUC); tR = 17.1 min; ESI MS m/z 350 [M + H]+.
5-(7-(3-아미노피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-2-일)-2,4-디메톡시-벤조니트릴 176 의 제조;
5-(7-(3-아미노피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-2-일)-2,4-디메톡시벤조니트릴 176 을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 12 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (76 % 수율) 로서 수득하였다.
반응식 54
Figure pct00144
(S)-tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리미딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 178 (실시예 56) 의 제조;
(S)-tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 178 을 tert-부틸 (2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 5e 와 동일한 방식으로 제조하고, 황색 고체 (30 ㎎, 72 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 7.6 Hz,1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.23 (br s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz,1H), 4.13 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H) 2.22-2.08 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); HPLC (방법 3) 94.5 % (AUC); tR = 17.99 min; ESI MS m/z 474 [M + H]+.
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 179 (실시예 58) 의 제조;
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 179 를 2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에탄아민 5f 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (50 ㎎, 54 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.83 (br s, 1H), 8.71 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 8.69-8.55 (m,3H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.92-3.81 (m,3H), 3.79-3.66 (m,2H), 2.46-2.31 (m,1H), 2.29-2.16 (m,1H) HPLC (방법 3) 96.2 % (AUC); tR = 15.13 min; ESI MS m/z 374 [M + H]+.
반응식 55
Figure pct00145
((R)-tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리미딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 181 (실시예 57) 의 제조;
(R)-tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일)카르바메이트 181 을 tert-부틸 (2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 5e 와 동일한 방식으로 제조하고, 황색 고체 (20 ㎎, 80 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 7.4 Hz,1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.23 (br s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.40 (d, J = 7.4 Hz,1H), 4.13 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.73-3.56 (m, 2H), 3.55-3.32 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); ESI MS m/z 474 [M + H]+.
(R)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 182 (실시예 55) 의 제조;
(R)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-아민 하이드로클로라이드 182 를 2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에탄아민 5f 와 동일한 방식으로 제조하고, 황색 고체 (50 ㎎, 90 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.85 (br s, 1H), 8.83-8.64 (m,4H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.80-3.66 (m,2H), 2.46-2.18 (m,2H); HPLC (방법 3) 98.8 % (AUC); tR = 15.13 min; ESI MS m/z 374 [M + H]+.
반응식 56
Figure pct00146
tert-부틸 4-(2-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 184 의 제조;
tert-부틸 4-(2-아미노피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 3 (2.00 g, 7.20 mmol) 의 클로로포름 (60 mL) 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.28 g, 7.20 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 % 티오황산 나트륨 용액 (100 mL) 으로 급냉시키고, 클로로포름 (100 mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 감압하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/DCM) 로 정제하여, 목적하는 화합물 tert-부틸 4-(2-아미노-5-브로모-피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 184 (1.60 g, 62 %) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 4-(6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리미딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 185 의 제조;
tert-부틸 4-(2-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 184 (1.50 g, 4.20 mmol) 의 DMF (30 mL) 용액에 2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시-페닐)에타논 3 (1.23 g, 4.20 mmol), 이어서 중탄산 나트륨 (1.06 g, 12.60 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 로 4 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (25 mL) 로 급냉시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압하에서 건조시켰다. 고체를 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/메탄올) 로 정제하여, tert-부틸 4-(6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리미딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 185 (1.60 g, 69 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.63-3.57 (m, 4H), 3.55-3.49 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); HPLC (방법 1) 98.1 % (AUC); tR = 11.75 min; ESI MS m/z 537 [M + H]+.
6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리미딘 186 (실시예 220) 의 제조;
4.0 M HCl 중의 tert-부틸 4-(6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리미딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 185 (100 ㎎, 0.18 mmol) 의 디옥산 (2 mL) 용액을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 디옥산으로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, tert-부틸 4-(6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 7 의 HCl 염 (60 ㎎, 73 %) 을 황색 고체로서 수득하였다. 이 화합물을 10 mL 의 암모니아수에 현탁시키고, 1 h 동안 실온에서 교반하고, 클로로포름 (2 × 20 mL) 을 사용하여 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜, 6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리미딘 186 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.37-3.33 (m, 4H), 2.91-2.86 (m, 4H); HPLC (방법 1) 98.9 % (AUC); tR = 9.01 min; ESI MS m/z 454 [M + H]+.
6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(시클로프로필-술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리미딘 187 의 제조;
6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)-이미다조[1,2-α]피리미딘 7 (700 ㎎, 1.50 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (450 ㎎, 4.50　mmol) 의 디클로로메탄 (15 mL) 용액에 시클로프로판술포닐 클로라이드 (240 ㎎, 1.70 mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 암모니아수에 현탁시키고, 2 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, MeOH/DCM) 로 정제하여, 6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(시클로-프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리미딘 187 (500 ㎎, 58 %) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.52-3.46 (m, 4H), 2.33-2.25 (m, 1H), 1.24-1.15 (m, 2H), 1.05-0.98 (m, 2H); HPLC (방법 1) 98.1 % (AUC); tR = 10.98 min; ESI MS m/z 556 [M + H]+.
N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(시클로프로필술포닐)-피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-6-일)에탄-1,2-디아민 188 (실시예 222) 의 제조;
6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(시클로프로필-술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리미딘 187 (100 ㎎, 0.20 mmol) 의 에틸렌디아민 (1 mL) 용액에 산화 구리 (I) (10 ㎎) 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 2 h 동안 가열하였다. 2 h 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/메탄올) 로 정제하여, N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(시클로프로필술포닐)-피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-6-일)에탄-1,2-디아민 188 (10 ㎎, 10 %) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.51 (br s, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.86-3.80 (m, 4H), 3.40-3.30 (m, 6H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.21-1.14 (m, 2H), 1.01-0.94 (m, 2H); HPLC (방법 1) 97.4 % (AUC); tR = 9.66 min; ESI MS m/z 536 [M + H]+.
반응식 57
tert-부틸 4-(6-((2-아미노에틸)아미노)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시-페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 189 (실시예 221) 의 제조;
tert-부틸 4-(6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리미딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 6 (400 ㎎, 0.70 mmol) 의 에틸렌 디아민 (4 mL) 용액에 산화 구리 (40 ㎎) 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 2 h 동안 가열하였다. 2 h 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 콤비-플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 DCM/메탄올) 로 정제하여, tert-부틸 4-(6-((2-아미노에틸)아미노)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시-페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 189 (40 ㎎, 10 %) 를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.78-3.61 (m, 4H), 3.56-3.47 (m, 4H), 3.37-3.29 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); HPLC (방법 1) 95.2 % (AUC); tR = 10.11 min; ESI MS m/z 532 [M + H]+.
N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리미딘-6-일)에탄-1,2-디아민 190 (실시예 223) 의 제조;
tert-부틸 4-(6-((2-아미노에틸)아미노)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시-페닐)이미다조[1,2-α]피리미딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 189 (20 ㎎, 0.03 mmol) 및 4.0 M HCl 의 디옥산 (2 mL) 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 디옥산으로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 목적하는 화합물 190 의 HCl 염 (15 ㎎, 93 %) 을 황색 고체로서 수득하였다. 이 고체를 10 mL 의 암모니아수에 현탁시키고, 1 h 동안 실온에서 교반하고, 클로로포름 (2 × 20 mL) 을 사용하여 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜, N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시-페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리미딘-6-일)에탄-1,2-디아민 190 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.53-3.50 (m, 4H), 2.83-2.72 (m, 6H); HPLC (방법 1) 95.0 % (AUC); tR = 8.47 min; ESI MS m/z 432 [M + H]+.
반응식 58
Figure pct00148
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-아민 195a (실시예 51) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-아민 195a 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피롤리딘-1-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 5a 와 동일한 방식으로 제조하였다. 이 고체를 암모니아수로 염기성화시키고, 물로 세정하고, 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 생성물을 백색 고체 (52 ㎎, 18 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.15 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H); HPLC (방법 3) 95.12 % (AUC); tR = 16.24 min; ESI MS m/z 305 [M + H]+.
tert-부틸 4-(6-아미노피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 194b 의 제조;
6-클로로피리미딘-4-아민 (680 ㎎, 5.25 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.17 g, 6.30 mmol) 및 DIPEA (2.6 mL, 16 mmol) 의 n-부탄올 (5 mL) 혼합물을 140 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1:0.1 DCM/메탄올/수산화 암모늄) 로 정제하여, tert-부틸 4-(6-아미노피리미딘-4-일) 피페라진-1-카르복실레이트 194b (0.81 g, 55 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.00 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.53-3.46 (m, 4H), 1.47 (s, 9H); ESI MS m/z 280 [M + H]+.
(S)-tert-부틸 (1-(6-아미노피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트194c 의 제조;
화합물 (S)-tert-부틸 (1-(6-아미노피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 194c 를 tert-부틸 4-(6-아미노피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 194b 와 동일한 방식으로 제조하고, 연갈색 고체 (78 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.92 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 1H), 3.57-3.39 (m, 2H), 3.28-3.19 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H),1.44 (s, 9H); ESI MS m/z 280 [M + H]+.
tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 195b 의 제조;
화합물 tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 195b 를 tert-부틸 (2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 5e 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (51 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.52-3.45 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); HPLC (방법 1) 96.80 % (AUC); tR = 11.66 min; ESI MS m/z 474 [M + H]+.
(S)-tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 195c (실시예 387) 의 제조;
화합물 (S)-tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 195c 를 tert-부틸 (2-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 5e 와 동일한 방식으로 제조하고, 황녹색 고체 (72 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.71 (bs, 1H), 4.37 (bs, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.36-2.26(m, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); HPLC (방법 1) 94.3 % (AUC); tR = 11.43 min; ESI MS m/z 474 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (실시예 390) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-c]피리미딘을, tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 195b 로부터, (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-((1-(시클로프로필술포닐)피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-3-아민 240r 과 동일한 방식으로 제조하고, 황녹색 고체 (2 단계에 대해 70 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.63 (t, J = 4.8, 10.2 Hz, 4H), 3.45 (t, J = 5.2, 10 Hz, 4H), 2.32-2.24 (m, 1H), 1.24-1.18 (m, 2H), 1.04-0.97 (m, 2H); HPLC (방법 1) 98.9 % (AUC); tR = 10.99 min; ESI MS m/z 478 [M + H]+.
반응식 59
Figure pct00149
tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 197 의 제조;
7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 22 (5.00 g, 13.6 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 196 (3.80 g, 20.4　mmol), (±) BINAP (850 ㎎, 1.37 mmol) 및 t-BuONa (4.00 g, 41.6 mmol) 의 톨루엔 (100 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 이어서, 이 혼합물에 Pd2(dba)3 (650 ㎎, 0.71 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 또다른 5 min 동안 다시 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 100-110℃ 에서 5 h 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 197 (5.40 g, 84 %) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 2.2, 7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.61-3.58 (m, 4H), 3.22-3.20 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); ESI+APCI MS m/z 473 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 12 의 제조;
tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 7 (5.40 g, 11.4 mmol) 의 CH2Cl2 (125 mL) 용액에 1,4-디옥산 (25 mL) 중 4.0 M HCl 을 첨가하고, 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 CH2Cl2 로 세정하였다. 이어서, 고체를 물 (55 mL) 에 현탁시키고, 포화 중탄산 나트륨 용액 (55 mL) 으로 염기성화시키고, 1 h 동안 실온에서 가열하고, 여과하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 12 (4.0 g, 93 %) 를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.12 (br s, 4H), 2.83 (br s, 4H); ESI+APCI MS m/z 373 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-페닐피페라진-1-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 198a (실시예 282) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘 12 (200 ㎎, 0.54 mmol), 페닐보론산 (132 ㎎, 1.08 mmol) 및 피리딘 (0.10 mL, 1.2 mmol) 의 CH2Cl2 (10 mL) 용액을 산소로 15 min 간 탈기시켰다. 이어서, 이 혼합물에 Cu(OAc)2 (98 ㎎, 0.54 mmol) 를 충전하고, 산소로 또다른 5 min 동안 다시 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-페닐피페라진-1-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 198a (25 ㎎, 10 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.45-3.41 (m, 4H), 3.36-3.33 (m, 4H); HPLC (방법 6) 92.0 % (AUC); tR = 13.88 min; ESI+APCI MS m/z 449 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 198b (실시예 276) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리딘 12 (200 ㎎, 0.54 mmol) 및 탄산 세슘 (350 ㎎, 1.07 mmol) 의 DMF (5　mL) 현탁액에 2-플루오로피리딘 (80 ㎎, 0.82 mmol) 을 충전하고, 생성된 반응 혼합물을 150-160 ℃ 에서 24 h 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 미정제물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 198b (12 ㎎, 5 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 1.4, 4.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88-6.85 (m, 2H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.67-3.63 (m, 4H), 3.36-3.32 (m, 4H); ESI+APCI MS m/z 450 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 198c (실시예 296) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]-피리딘 12 (100 ㎎, 0.27 mmol), 3-브로모피리딘 (64 ㎎, 0.41 mmol), (±) BINAP (17 ㎎, 0.027 mmol) 및 t-BuONa (78 ㎎, 0.81 mmol) 의 DME (2 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 이어서, 혼합물에 Pd2(dba)3 (13 ㎎, 0.014 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 또다른 5 min 동안 다시 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 100-110 ℃ 에서 5 h 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리딘-3-일)-피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 198c (60 ㎎, 50 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04-8.03 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.40-3.36 (m, 8H); HPLC (방법 6) 95.2 % (AUC); tR = 11.65 min; ESI+APCI MS m/z 450 [M + H]+.
6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피페라진-1-일)니코티노니트릴 198d (실시예 293) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 12 (150 ㎎, 0.40 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.2 mmol) 의 DMF (3 mL) 용액에 6-클로로니코티노니트릴 (111 ㎎, 0.80 mmol) 을 충전하였다. 반응 혼합물을 110-120 ℃ 에서 16 h 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압하에서 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 198d (35 ㎎, 18 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1 H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.35 (t, J = 5.2 Hz, 4H); HPLC (방법 6) 96.3 % (AUC); tR = 13.70 min; ESI+APCI MS m/z 475 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피라진-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 198e (실시예 285) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피라진-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 198e 를, DMF (2 mL) 중 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 12 (100 ㎎, 0.27 mmol), 2-클로로피라진 (62 ㎎, 0.54 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.2 mmol) 을 사용하여, 6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 198d 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (21 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 4H), 3.39-3.35 (m, 4H); HPLC (방법 6) 95.9 % (AUC); tR = 13.00 min; ESI+APCI MS m/z 451 [M + H]+.
2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-피리미딘-4-아민 198f (실시예 286) 의 제조;
화합물 2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피페라진-1-일)피리미딘-4-아민 198f 를, DMF (2 mL) 중 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 12 (100 ㎎, 0.27 mmol), 2-클로로피리미딘-4-아민 (70 ㎎, 0.54 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.2　mmol) 을 사용하여, 6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 198d 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (24 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.55 (br s, 2H), 5.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.82-3.79 (m, 4H), 3.36-3.32 (m, 4H); HPLC (방법 6) 96.5 % (AUC); tR = 11.82 min; ESI+APCI MS m/z 466 [M + H]+.
4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 198g (실시예 279) 의 제조;
화합물 4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 198g 를, DMF (2 mL) 중 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 12 (100 ㎎, 0.27 mmol), 4-클로로피리미딘-2-아민 (70 ㎎, 0.54 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.2　mmol) 을 사용하여, 6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 198d 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (20 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.12 -6.07 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (br s, 4H), 3.31 (br s, 4H); HPLC (방법 6) 96.9 % (AUC); tR = 11.75 min; ESI+APCI MS m/z 466 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 198h (실시예 281) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 198h 를, DMF (2 mL) 중 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 12 (100 ㎎, 0.27 mmol), 2,6-디플루오로피리딘 (62 ㎎, 0.54 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.2 mmol) 을 사용하여, 6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 198d 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (51 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H), 6.72 (d, 1.8 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 2.7, 7.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 4H), 3.36-3.33 (m, 4H); HPLC (방법 1) 95.7 % (AUC); tR = 14.19 min; ESI+APCI MS m/z 468 [M + H]+.
2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피페라진-1-일)니코티노니트릴 198i (실시예 283) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일) 이미다조[1,2-α]피리딘 12 (100 ㎎, 0.27 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.2 mL, 1.8 mmol) 의 DMSO (2 mL) 용액에 2-클로로니코티노니트릴 (75 ㎎, 0.54 mmol) 을 충전하였다. 반응 혼합물을 110-120 ℃ 에서 16 h 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압하에서 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)니코티노니트릴 9i (45 ㎎, 35 %) 를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (dd, J = 1.8, 4.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.5　Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 5.7, 7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.82-3.78 (m, 4H), 3.43-3.39 (m, 4H); HPLC (방법 6) 94.0 % (AUC); tR = 13.78 min; ESI+APCI MS m/z 475 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 198j (실시예 292) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)-이미다조[1,2-α]피리딘 12 (100 ㎎, 0.27 mmol) 및 4-피리딘카르복스알데히드 (86 ㎎, 0.80 mmol) 의 CH2Cl2 용액에 아세트산 (0.1 mL) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 (84 ㎎, 1.3 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 중탄산 나트륨 수용액으로 염기성화시키고, 미정제 물질을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시-페닐)-7-(4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 198j (25 ㎎, 20 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 6.0, 19.6 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.25 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.54 (t, J = 4.4 Hz, 4H); HPLC (방법 6) 96.2 % (AUC); tR = 11.05 min; ESI+APCI MS m/z 464 [M + H]+.
반응식 60
Figure pct00150
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 200 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘 12 (1.00 g, 2.68 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.7 mL, 4.02 mmol) 의 DMF (10 mL) 용액에 2,4-디클로로피리미딘 199 (400 ㎎, 2.69 mmol) 를 충전하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 h 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE 로 희석시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 감압하에서 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 200 (600 ㎎, 46 %) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.89 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 2.2, 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (br s, 4H), 3.36-3.33 (m, 4H); ESI+APCI MS m/z 485 [M + H]+.
4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피페라진-1-일)-N,N-디메틸피리미딘-2-아민 201a (실시예 297) 의 제조;
2.0 M N,N-디메틸아민 중의 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 200 (50 ㎎, 0.10 mmol) 의 THF (2.0 mL) 용액을 60-70 ℃ 에서 18 h 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 DMF 로부터 붕괴시켜 추가로 정제하여, 4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸피리미딘-2-아민 201a (13 ㎎, 25 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (br s, 4H), 3.31 (br s, 4H), 3.06 (s, 6H); HPLC (방법 6) > 99 % (AUC); tR = 12.05 min; ESI+APCI MS m/z 494 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 201b (실시예 295) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 200 (50 ㎎, 0.10 mmol) 의 피페리딘 (0.5 mL) 현탁액을 100 ℃ 에서 30 min 간 마이크로파 조사에 적용시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 30 min 간 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 감압하에서 건조시킨 후, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 201b (30 ㎎, 54 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 2.2, 7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.10 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, 8H), 3.31 (br s, 4H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 4H); HPLC (방법 7) 91.4 % (AUC); tR = 12.54 min; ESI+APCI MS m/z 534 [M + H]+.
4-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-피페라진-1-일)피리미딘-2-일)모르폴린 201c (실시예 294) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 200 (50 ㎎, 0.10 mmol) 의 모르폴린 (0.5 mL) 현탁액을 100 ℃ 에서 30 min 간 마이크로파 조사에 적용시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 30 min 간 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 4-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)모르폴린 201c (45 ㎎, 81 %) 를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 2.2, 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (br s, 4H), 3.63 (s, 8H), 3.31 (br s, 4H); HPLC (방법 7) 93.5 % (AUC); tR = 11.93 min; ESI+APCI MS m/z 536 [M + H]+.
반응식 61
Figure pct00151
tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 203 (실시예 275) 의 제조;
7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 22 (200 ㎎, 0.544 mmol), tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 202 (218　㎎, 1.09 mmol), 잔트포스 (34 ㎎, 0.059 mmol) 및 t-BuOK (181 ㎎, 1.62 mmol) 의 톨루엔 (10 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 이어서, 혼합물에 Pd2(dba)3 (24 ㎎, 0.026 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 또다른 5 min 동안 다시 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 100-110 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 203 (90 ㎎, 34 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.22-4.20 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H); HPLC (방법 6) 97.0 % (AUC); tR = 14.23 min; ESI+APCI MS m/z 487 [M + H]+.
반응식 62
Figure pct00152
trans-N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-시클로헥산-1,4-디아민 205 의 제조;
7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 22 (1.00 g, 2.73 mmol), trans-시클로헥산-1,4-디아민 204 (311 ㎎, 2.73 mmol), Pd2(dba)3 (125 ㎎, 0.13 mmol), BINAP (170 ㎎, 0.27 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (786 ㎎, 8.19 mmol) 의 혼합물을 톨루엔 (20 mL) 에 용해시키고, 아르곤으로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 18 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 (30 mL) 로 희석시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH3OH/CH2Cl2) 로 정제하여, trans-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산-1,4-디아민 205 (500 ㎎, 46 %) 를 녹색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 4H); ESI+APCI MS m/z 401 [M + H]+.
(메틸-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)-trans-시클로헥실)카르바메이트 206a (실시예 277) 의 제조;
N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(피리딘-2-일)-trans-시클로헥산-1,4-디아민 205 (250 ㎎, 0.62 mmol), 트리에틸아민 (260 μL, 1.86 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (71 μL, 0.93 mmol) 의 CH2Cl2 (20 mL) 혼합물을 실온에서 16 h 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, CH2Cl2 (2 × 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, 10:1 CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, (메틸-(4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-trans-아미노)시클로헥실)카르바메이트 206a (100 ㎎, 35 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.35 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.04 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.25-1.16 (m, 2H); HPLC (방법 8) > 99 % (AUC); tR = 13.19 min; ESI+APCI MS m/z 459 [M + H]+.
N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N 4 -(피리딘-2-일)-trans-시클로헥산-1,4-디아민 206b (실시예 287) 의 제조;
N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(피리딘-2-일)-trans-시클로헥산-1,4-디아민 205 (100 ㎎, 0.25 mmol), 2-브로모피리딘 (44 ㎎, 0.28 mmol), Pd2(dba)3 (11 ㎎, 0.013 mmol), BINAP (15 ㎎, 0.025 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (72 ㎎, 0.75 mmol) 의 혼합물을 톨루엔 (5.0 mL) 에 용해시키고, 아르곤으로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 18 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 (10 mL) 로 희석시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)-N4-(피리딘-2-일)-trans-시클로헥산-1,4-디아민 206b (13 ㎎, 9 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.53 (br s, 1H), 6.46-6.40 (m, 2H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.77-3.63 (m, 1H), 2.05 (t, J = 10.8 Hz, 4H),1.38-1.26 (m, 4H); HPLC (방법 6) 93.4 % (AUC); tR = 11.91 min; ESI+APCI MS m/z 478 [M + H]+.
N 1 -벤질-N 4 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-trans-시클로헥산-1,4-디아민 206c (실시예 291) 의 제조;
N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(피리딘-2-일)-trans-시클로헥산-1,4-디아민 205 (200 ㎎, 0.50 mmol), 트리에틸아민 (228 μL, 1.63 mmol), DMAP (10 ㎎, 0.081 mmol) 및 벤질 브로마이드 (8 μL, 0.7 mmol) 의 CH2Cl2 (10 mL) 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2 (2 × 10 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, N1-벤질-N4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-trans-시클로헥산-1,4-디아민 206c (25 ㎎, 10 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.29 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (br s, 1H), 3.22-3.20 (m, 1H), 2.04 (t, J = 13.6 Hz, 4H), 1.37-1.29 (m, 2H), 1.20-1.11 (m, 2H); HPLC (방법 6) 93.1 % (AUC); tR = 12.18 min; ESI+APCI MS m/z 491 [M + H]+.
반응식 63
Figure pct00153
(trans-N-(4-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 208 의 제조;
7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 22 (100 ㎎, 0.27 mmol), trans-4-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)시클로헥산아민 하이드로클로라이드 207 (94 ㎎, 0.29 mmol), Pd2(dba)3 (12 ㎎, 0.013 mmol), BINAP (15 ㎎, 0.024 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (100 ㎎, 1.04 mmol) 의 혼합물을 톨루엔 (5　mL) 에 용해시키고, 아르곤으로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 3 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 (20 mL) 로 희석시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH3OH/CH2Cl2) 로 정제하여, trans-N-(4-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)-시클로헥실)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 208 (50 ㎎, 32 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.33-7.21 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.35 (br s, 7H), 2.09 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.52-1.45 (m, 1H), 1.18 -1.09 (m 2H), 1.04-0.93 (m, 2H); ESI+APCI MS m/z 574 [M + H]+.
trans-N-(4-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 208a (실시예 278) 의 제조;
trans-N-(4-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 208 (100 ㎎, 0.17 mmol) 및 트리플루오로 아세트산 (1.0 mL) 의 CH2Cl2 (20 mL) 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 펜탄으로 분쇄하여, trans-N-(4-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민을 TFA 염 208a (40 ㎎, 33 %) 로서 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 5H), 7.33 (s, 1H), 6.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (br s, 8H), 3.29 (br s, 1H), 3.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.31-1.20 (m, 4H); HPLC (방법 8) 97.5 % (AUC); tR = 10.08 min; ESI+APCI MS m/z 574 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-trans-N-(4-(피페라진-1-일메틸)-시클로헥실)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 209 의 제조;
trans-N-(4-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 208 (200 ㎎, 0.34 mmol) 및 10 % Pd/C (50 ㎎) 의 CH3OH (25 mL) 혼합물을 실온에서 16 h 동안 수소 분위기 (1 atm) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 촉매를 CH3OH (2 × 20 mL) 로 세정하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-trans-N-(4-(피페라진-1-일메틸)시클로헥실)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 209 (100 ㎎, 60 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.22 (br s, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.67 (br s, 3H), 2.23-2.16 (m, 4H), 2.07-2.03 (m, 4H), 1.81 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.49 (br s, 1H), 1.31-1.09 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 2H); ESI+APCI MS m/z 483 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-trans-N-(4-((4-(메틸술포닐)-피페라진-1-일)메틸)시클로헥실)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 210 (실시예 289) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-trans-N-(4-(피페라진-1-일메틸)-시클로헥실)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 209 (200 ㎎, 0.41 mmol), 트리에틸아민 (125 μL, 1.24 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (38 μL, 0.49 mmol) 의 디클로로메탄 (10 mL) 혼합물을 실온에서 16 h 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, CH2Cl2 (2 × 20 mL) 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-trans-N-(4-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)시클로헥실)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-아민 210 (45　㎎, 20 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12-8.10 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.17 (br s, 1H), 3.10 (br s, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.43 (br s, 4H), 2.16 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.51 (br s, 1H), 1.23-1.11 (m, 2H), 1.07-0.98 (m, 2H); HPLC (방법 6) > 99 % (AUC); tR = 11.73 min; ESI+APCI MS m/z 562 [M + H]+.
반응식 64
Figure pct00154
4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아닐린 212 의 제조;
7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 22 (3.00 g, 8.16 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 211 (2.12 g, 9.67 mmol) 및 Cs2CO3 (6.60 g, 20.5 mmol) 의 DMF/H2O (30 mL/3 mL) 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, Pd(PPh3)4 (470 ㎎, 0.41 mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 3 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 물 (20 mL) 에 붓고, 이렇게 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아닐린 212 (2.1 g, 67 %) 를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 0.4, 6.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 1.2, 6.4 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H).
tert-부틸 (2-((4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트 214 의 제조;
4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아닐린 212 (500 ㎎, 1.31 mmol), 2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)아세트산 213 (250 ㎎, 1.31 mmol), HATU (800 ㎎, 2.10 mmol) 및 DIPEA (0.75 mL, 4.31 mmol) 의 DMF (5 mL) 혼합물을 실온에서 16 h 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 수득된 고체를 여과하고, 물 및 MTBE 로 세정하고, 진공하에서 건조시켜, tert-부틸 (2-((4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)(메틸) 카르바메이트 214 (450 ㎎, 62 %) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.29-9.24 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.51 (br s, 5H), 3.43 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 0.90 (br s, 9H).
N-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)페닐)-2-(메틸아미노)아세트아미드 하이드로클로라이드 215 (실시예 273) 의 제조;
tert-부틸 (2-((4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트 214 (100 ㎎, 0.18 mmol) 의 디옥산 (2 mL) 용액에 디옥산 (2 mL) 중 4.0 M HCl 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 침전물을 여과하고, MTBE 로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, N-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)페닐)-2-(메틸아미노)아세트아미드 하이드로클로라이드 215 (60 ㎎, 68 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 9.05 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H)), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (br s, 5H), 2.65 (t, J = 5.2 Hz); HPLC (방법 9) 95.8 % (AUC); tR = 11.44 min; ESI+APCI MS m/z 450 [M + H]+.
반응식 65
Figure pct00155
(S)-tert-부틸 (1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 218 의 제조;
(S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 216 (5.00 g, 26.4　mmol) 의 CH2Cl2 (50 mL) 용액을 -15 ℃ 로 냉각시키고, N,O-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 217 (2.81 g, 28.8 mmol), 이어서 NMM (2.90 g, 28.6 mmol) 을 질소 분위기하에서 첨가하였다. 이어서, 온도를 -15 ℃ 에서 유지하면서, EDCI*j*HCl (5.56 g, 29.0 mmol을 부분적으로 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL) 로 희석시키고, 물 (60 mL) 로 세정하고, 유기 층을 분리하고, 염수 (50 mL) 로 세정하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 218 (4.0 g, 미정제) 을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
(S)-tert-부틸 (1-(4-브로모페닐)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 220 의 제조;
1,4-디브로모벤젠 219 (6.00 g, 25.4 mmol) 의 건조 THF (40 mL) 용액을 질소 분위기하에서 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 이 용액에 n-BuLi (2.5 M, 10.3 mL, 25.8 mmol) 을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 45 min 간 교반하였으며, 이 기간 동안에 백색 침전이 형성되었다. (S)-tert-부틸 (1-(메톡시(메틸)-아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 218 (1.50 g, 6.46 mmol) 의 THF (20 mL) 용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 또다른 2 h 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 용액 (50 mL) 으로 급냉시켰다. 수성 층을 EtOAc (100 mL) 로 추출하고, 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, 10 % EtOAc/헥산) 으로 정제하여, (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모페닐)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 220 (320 ㎎, 15 %) 을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-α]피리딘 221 의 제조;
7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 5 (5.00 g, 13.6 mmol) 의 DME (100 mL) 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) 221a (3.82 g, 15.0 mmol), 이어서 KOAc (4.01 g, 41.0　mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10 min 간 탈기시킨 후, Pd(dppf)Cl2 (516 ㎎, 0.70 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 10 분간 탈기시켰다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 120 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 (100 mL) 로 희석시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이것을 헥산 (100 mL) 으로 추가로 분쇄하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-α]피리딘 221 (4.0 g, 71 %) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 1.32 (s, 12H).
(S)-tert-부틸 (1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)페닐)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 222 의 제조;
(S)-tert-부틸 (1-(4-브로모페닐)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 220 (237 ㎎, 0.72 mmol) 및 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-α]피리딘 221 (300 ㎎, 0.72 mmol) 의 DME (10 mL) 용액에 Na2CO3 용액 (2 M, 1.08 mL, 2.16 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10 분간 탈기시킨 후, Pd(PPh3)4 (42 ㎎, 0.036 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 4 h 동안 아르곤 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 증발시켰다. 미정제 물질을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, 60 % EtOAc/헥산) 으로 정제하여, (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)페닐)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 222 (100 ㎎, 26 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.09-7.99 (m, 5H), 7.38-7.34 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(S)-2-아미노-1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)페닐)프로판-1-온 하이드로클로라이드 223 (실시예 274) 의 제조;
(S)-tert-부틸 (1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)페닐)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 222 (70 ㎎, 0.13 mmol) 의 1,4-디옥산 (2 mL) 용액에, 1,4-디옥산 (2 mL) 중 4 M HCl 을 실온에서 질소 분위기하에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 교반하고, 증발시켰다. 생성된 고체를 MTBE (3 mL) 로 분쇄하여, (S)-2-아미노-1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)페닐)프로판-1-온 하이드로클로라이드 223 (20 ㎎, 35 %) 을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.12-5.07 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.6 Hz, 3H); HPLC (방법 6) 96.1 % (AUC); tR = 11.55 min; ESI+APCI MS m/z 435 [M + H]+.
반응식 66
Figure pct00156
tert-부틸 4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 226 의 제조;
tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 225 (7.65 g, 38.0　mmol) 의 THF (60 mL) 용액에 NaH (2.00 g, 50.0 mmol) 를 질소 분위기하에 0 ℃ 에서 충전하고, 1 h 동안 교반하였다. 2-클로로-4-플루오로피리딘 224 (5.50 g, 41.8 mmol) 의 THF (20 mL) 용액을 상기 반응 혼합물에 0 ℃ 에서 적하하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 물 (70 mL) 을 반응 혼합물에 0 ℃ 에서 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (2 × 70 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, tert-부틸 4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 226 (8.5 g, 72 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.0, 5.6 Hz, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); ESI+APCI MS m/z 313 [M + H]+.
tert-부틸 4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 227 의 제조;
일정한 아르곤의 스트림을, tert-부틸 4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 226 (8.00 g, 25.6 mmol), Pd2(dba)3 (470　㎎, 0.51 mmol) 및 XPhos (490 ㎎, 1.03 mmol) 의 THF (100 mL) 혼합물에 통과시켰다. 생성된 탈기된 혼합물에 LiHMDS (1.0 M, 54 mL, 54 mmol) 를 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 로 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 1 N HCl (100 mL) 로 희석시키고, EtOAc (2 × 90 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 n-펜탄으로 분쇄하여, tert-부틸 4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-피페리딘-1-카르복실레이트 227 (6.0 g, 80 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 2.0, 6.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.39 (br s, 2H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.38-3.31 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); ESI+APCI MS m/z 294 [M + H]+.
tert-부틸 4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 228 의 제조;
2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 3 (6.00 g, 20.4　mmol) 및 tert-부틸 4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 227 (6.20　g, 21.1 mmol) 의 아세톤 (80 mL) 용액을 16 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 아세톤 및 헥산으로 세정하였다. 고체를 포화 NaHCO3 용액 및 CH2Cl2 혼합물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, tert-부틸 4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 228 (8.5 g, 85 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.57 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); ESI+APCI MS m/z 488 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)이미다조-[1,2-α]피리딘 디하이드로클로라이드 229 의 제조;
tert-부틸 4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 228 (8.50 g, 17.4 mmol) 의 디옥산 (50 mL) 용액에, 디옥산 (20 mL) 중 4.0 M HCl 을 충전하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 형성된 고체를 여과하고, CH2Cl2 및 n-헥산으로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)이미다조[1,2-α]피리딘 디하이드로클로라이드 229 (7.6 g, 95 %) 를 백색 고체로서 수득하였다. 이 염을 230c 의 합성을 위해 중성화시켰다 (화합물 229 를 포화 NaHCO3 용액 및 CH2Cl2 에 현탁시키고, 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 감압하에서 농축시켜, 유리 염기 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)이미다조[1,2-α]피리딘 229a 를 회백색 고체로서 수득하였다).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.27-2.22 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 2H); ESI+APCI MS m/z 388 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-((1-(티오펜-2-일술포닐)피페리딘-4-일)옥시)이미다조[1,2-α]피리딘 230a (실시예 280) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)이미다조-[1,2-α]피리딘 디하이드로클로라이드 229 (200 ㎎, 0.434 mmol) 및 트리에틸아민 (0.31 mL, 2.2 mmol) 의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 티오펜-2-술포닐 클로라이드 (159 ㎎, 0.871 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 및 과량의 CH2Cl2 에 현탁시킨 후, 1 h 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-((1-(티오펜-2-일술포닐)-피페리딘-4-일)옥시)이미다조[1,2-α]피리딘 230a (50 ㎎, 21 % 수율) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 2.8, 5.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H); HPLC (방법 6) 98.8 % (AUC); tR = 12.88 min; ESI+APCI MS m/z 534 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-((1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)술포닐)피페리딘-4-일)옥시)이미다조[1,2-α]피리딘 230b (실시예 288) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-((1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-술포닐)피페리딘-4-일)옥시)이미다조[1,2-α]피리딘 230b 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-((1-(티오펜-2-일술포닐)피페리딘-4-일)옥시)이미다조[1,2-α]피리딘 230a 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (20 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.57 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.34-3.33 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H); HPLC (방법 6) > 99 % (AUC); tR = 13.11 min; ESI+APCI MS m/z 532 [M + H]+.
4-(4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)옥시)-피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민 230c (실시예 284) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)이미다조-[1,2-α]피리딘 229a (100 ㎎, 0.258 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 mL, 1.3　mmol) 의 DMF (3 mL) 용액에 4-클로로피리미딘-2-아민 (67 ㎎, 0.52 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110-120 ℃ 에서 16 h 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 수성 층을 CH2Cl2 로 추출하였다. 유기 층을 빙냉수로 2 회 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 4-(4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민 230c (30 ㎎, 24 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 2.4, 7.2　Hz, 1H), 6.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.38-3.31 (m, 2H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.63-1.56 (m, 2H); HPLC (방법 6) 97.0 % (AUC); tR = 11.75 min; ESI+APCI MS m/z 481 [M + H]+.
반응식 67
Figure pct00157
(S)-tert-부틸 (1-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트 232 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 67 (300 ㎎, 0.99 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부탄산 231 (652 ㎎, 3.00 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.1 mL, 6.3 mmol) 을 충전한 후, HATU (1.70 g, 4.47 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 급냉시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켰다. 고체를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9.5:0.5 CHCl3/메탄올) 로 정제하여, (S)-tert-부틸 (1-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시-페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트 232 (350 ㎎, 70 %) 를 갈색 고체로서 수득하였다.
ESI MS m/z 503 [M + H]+.
(S)-2-아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)-3-메틸부탄아미드 233 의 제조;
(S)-tert-부틸 (1-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트 232 (350 ㎎, 0.696 mmol) 및 4 M HCl 의 1,4-디옥산 (5 mL) 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 암모니아 수용액 (30 %) 으로 염기성화시켜, (S)-2-아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-3-메틸부탄아미드 233 (175 ㎎, 62 %) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
ESI MS m/z 403 [M + H]+.
(S)-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미드 234 (실시예 272) 의 제조;
(S)-2-아미노-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)-3-메틸부탄아미드 233 (100 ㎎, 0.248 mmol) 및 포름알데히드 (MeOH 중 37 %) (200 μL, 2.48 mmol) 의 메탄올 (5 mL) 용액에 촉매성 AcOH 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (47 ㎎, 0.75 mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 암모니아 수용액 (30 %) (10 mL) 으로 희석시키고, 클로로포름 (2 × 10 mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 CHCl3/MeOH) 로 정제하여, (S)-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미드 234 (40 ㎎, 37 % 수율) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.03 (d, J = 0.64 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.6, 7.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.25-2.16 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H); HPLC (방법 1) 95.3 % (AUC); tR = 9.44 min; ESI MS m/z 431 [M + H]+.
반응식 68
Figure pct00158
tert-부틸 (2-((2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)벤즈아미도)에틸)아미노)에틸)카르바메이트 236 (실시예 269) 의 제조;
4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)벤조산 111 (200 ㎎, 0.489 mmol) 및 tert-부틸 (2-((2-아미노에틸)아미노)에틸)카르바메이트 235 (145 μL, 0.73 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (250 μL, 1.44 mmol) 을 충전한 후, EDC*j*HCl (14㎎, 0.73 mmol) 및 HOBt (131 ㎎, 0.98 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 급냉시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켰다. 고체를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 CHCl3/메탄올, 100 mL 당 0.5 mL 암모니아 수용액 (30 %) 을 가짐) 로 정제하여, tert-부틸 (2-((2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)벤즈아미도)에틸)-아미노)에틸)카르바메이트 236 (130 ㎎, 45 %) 을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz , 2H), 7.34 (br s, 1H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz , 1H), 6.65 (s, 1H), 5.25 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.39 (td, J = 5.5, 10.8 Hz, 2H), 2.98 (td, J = 5.5, 10.8 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H); HPLC (방법 1) 96.3 % (AUC); tR = 10.00 min; ESI MS m/z 594 [M + H]+.
반응식 69
Figure pct00159
N-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아닐린 238 (실시예 270) 의 제조;
4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아닐린 212 (75 ㎎, 0.20 mmol) 및 1H-이미다졸-2-카르브알데히드 237 (22 ㎎, 0.23　mmol) 의 메탄올 (5 mL) 용액에 촉매성 AcOH 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (47 ㎎, 0.75 mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 암모니아 수용액 (30 %, 10 mL) 으로 희석시키고, 클로로포름 (2 × 10 mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 CHCl3/MeOH) 로 정제하여, N-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아닐린 238 (60 ㎎, 65 % 수율) 을 녹황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 1.8, 7.1 Hz, 1H), 6.99 (br s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.45 (br s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H); HPLC (방법 1) 97.5 % (AUC); tR = 9.67 min; ESI MS m/z 460 [M + H]+.
반응식 70
Figure pct00160
tert-부틸 4-(3-브로모-2-(2-클로로-4,5-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 239a (실시예 271) 의 제조;
tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 197 (400 ㎎, 0.846 mmol) 의 CH2Cl2/MeOH (3　mL/1 mL) 용액에 TBATB (488 ㎎, 1.01 mmol) 를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL) 로 희석시키고, 물 (2 × 10 mL) 및 이어서 염수 (10 mL) 로 세정하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, 20 % EtOAc/헥산) 으로 정제하여, tert-부틸 4-(3-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 239a 를 백색 고체 (350 ㎎, 75 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.61(m, 4H), 3.21 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 11.77 min; ESI MS m/z 553 [(M+2)+H]+.
tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-3-요오도이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 239b (실시예 290) 의 제조;
tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 7 (142 ㎎, 0.300 mmol) 의 아세토니트릴 (8 mL) 현탁액에 N-요오도숙신이미드 (95 ㎎, 0.42 mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 수득된 고체를 소량의 아세토니트릴로 세정하여 황색 고체를 수득하였으며, 이것을 메탄올로부터 재결정화시켜, tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-3-요오도이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 239b (120　㎎, 67 %) 를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.49-3.47 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); HPLC (방법 1) 94.2 % (AUC); tR = 11.86 min; ESI MS m/z 599 [M + H]+.
반응식 71
Figure pct00161
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드 240a (실시예 298) 의 제조;
250 mL RBF 에 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-아민 (1.0 g, 2.69 mmol), 이소니코틴알데히드 (316 ㎎, 2.95 mmol), 60 mL 의 메탄올 및 HOAc (154 μL, 2.69　mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 후, NaCNBH3 (186 ㎎, 2.96 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨 후, 디클로로메탄 (500 mL) 으로 희석시켰다. 유기 층을 NaHCO3 용액, 이어서 물 및 이어서 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카-겔, 90:9:1 디클로로메탄/MeOH/수산화 암모늄) 로 정제하여, (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민 (1.0 g, 80 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.51 (br s, 1H), 6.32 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.61-3.50 (m, 3H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H); ESI MS m/z 464 [M + H]+.
이어서, 하기의 절차를 사용하여, 유리 염기를 이의 트리하이드로클로라이드염으로 전환시켰다: (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민 (1.0 g) 을 HCl (4　N 수용액, 2 mL) 과 함께 10 mL 의 물에 용해시켰다. 이 용액을 5 분간 초음파 처리한 후, 하룻밤 동결 건조시켰다. 목적하는 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드 240a 를 황색 고체 (1.15 g, 93 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.74 (br s, 1H), 10.57 (br s, 1H), 10.41 (br s, 1H), 8.87-8.79 (m, 2H), 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.00-6.95(m, 2H), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.92-3.75 (m, 5H), 3.58-3.49 (m, 2H); HPLC (방법 4) 98.8 % (AUC); tR = 16.07　min; ESI MS m/z 464 [M + H]+.
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-아민 240b (실시예 299) 의 제조;
화합물 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-아민 240b 를 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드 240a 의 유리 염기와 동일한 방식으로 제조하고, 비정질 갈색 고체 (25 % 수율*) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.89-7.76 (m, 2H), 7.70-7.59 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.36-6.27 (m, 1H), 4.06-3.87 (m, 8H), 3.62-3.48 (m, 3H), 3.44-3.34 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H); HPLC (방법 1 과 동일, 검출 @ 220 ㎚ 제외) 94.2 % (AUC); tR = 9.49 min; ESI MS m/z 464 [M + H]+.
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-아민 240c (실시예 300) 의 제조;
화합물 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-아민 240c 를 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드 240a 의 유리 염기와 동일한 방식으로 제조하고, 비정질 회백색 고체 (16 % 수율*) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.54 (br s, 1H), 6.34 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.62-3.50 (m, 3H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H); HPLC (방법 1) 94.3 % (AUC); tR = 9.12 min; ESI MS m/z 464 [M + H]+.
(S)-N-벤질-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-아민 240d (실시예 301) 의 제조;
화합물 (S)-N-벤질-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-아민 240d 를 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드 240a 의 유리 염기와 동일한 방식으로 제조하고, 비정질 회백색 고체 (40 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.30 (dd, J = 2.4, 7.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.60-3.46 (m, 3H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H); HPLC (방법 1) 92.0 % (AUC); tR = 9.85 min; ESI MS m/z 463 [M + H]+.
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-아민 240e (실시예 302) 의 제조;
화합물 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-아민 240e 를 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드 240a 의 유리 염기와 동일한 방식으로 제조하고, 비정질 회백색 고체 (15 % 수율*) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.30 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.59-3.47 (m, 3H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H); HPLC (방법 1) 95.0 % (AUC); tR = 9.99 min; ESI MS m/z 481 [M + H]+.
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-아민 240f (실시예 303) 의 제조;
화합물 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-아민 240f 를 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드 240a 의 유리 염기와 동일한 방식으로 제조하고, 비정질 회백색 고체 (52 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 6.31 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.61-3.49 (m, 3H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 10.43 min; ESI MS m/z 531 [M + H]+.
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(4-니트로벤질)피롤리딘-3-아민 240g (실시예 304) 의 제조;
화합물 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(4-니트로벤질)피롤리딘-3-아민 240g 를 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드 240a 의 유리 염기와 동일한 방식으로 제조하고, 비정질 황갈색 고체 (44 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 6.32 (dd, J = 2.3, 7.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.62-3.50 (m, 3H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H); HPLC (방법 1 과 동일, 검출 @ 220 ㎚ 제외) 93.4 % (AUC); tR = 10.06 min; ESI MS m/z 508 [M + H]+.
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(4-메틸벤질)피롤리딘-3-아민 240h (실시예 305) 의 제조;
화합물 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(4-메틸벤질)피롤리딘-3-아민 240h 를 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드 240a 의 유리 염기와 동일한 방식으로 제조하고, 비정질 회백색 고체 (50 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.30 (dd, J = 2.3, 7.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.59-3.47 (m, 3H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 10.09 min; ESI MS m/z 477 [M + H]+.
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(4-메톡시벤질)피롤리딘-3-아민 240i (실시예 306) 의 제조;
화합물 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(4-메톡시벤질)피롤리딘-3-아민 240i 를 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드 240a 의 유리 염기와 동일한 방식으로 제조하고, 비정질 회백색 고체 (53 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.31 (dd, J = 2.3, 7.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.59-3.47 (m, 3H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 9.95 min; ESI MS m/z 493 [M + H]+.
(S)-tert-부틸 (4-(((1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)아미노)메틸)페닐)카르바메이트 240j (실시예 386) 의 제조;
화합물 (S)-tert-부틸 (4-(((1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)아미노)메틸)페닐)카르바메이트 240j 를 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민 (240a 의 유리 염기) 과 동일한 방식으로 제조하고, 비정질 회백색 고체 (60 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.45 (bs, 2H), 6.31(dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.58-3.46 (m, 3H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.51 (s, 9H); HPLC (방법 1) 97.8 % (AUC); tR = 10.54 min; ESI MS m/z 578 [M + H]+.
(S)-tert-부틸 (4-(((1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)아미노)메틸)페닐)(메틸)카르바메이트 240k (실시예 394) 의 제조;
화합물 (S)-tert-부틸 (4-(((1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)아미노)메틸)페닐)(메틸)카르바메이트 240k 를 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민 (240a 의 유리 염기) 과 동일한 방식으로 제조하고, 비정질 회백색 고체 (40 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.46 (bs, 1H), 6.31 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.60-3.48 (m, 3H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); HPLC (방법 1) 94.9 % (AUC); tR = 10.59 min; ESI MS m/z 592 [M + H]+.
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-((2-플루오로피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-3-아민 디하이드로클로라이드 240l (실시예 412) 의 제조;
화합물 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-((2-플루오로피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-3-아민 디하이드로클로라이드 240l 을 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드 240a 와 동일한 방식으로 제조하고, 비정질 회백색 고체 (60 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.52 (s, 1H), 10.30 (bs, 1H), 10.09 (bs, 1H), 8.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (bs, 1H), 7.50 (bs, 1H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.37 (bs, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (bs, 2H), 3.74 (bs, 1H), 3.58-3.48 (m, 1H), 2.44 (bs, 1H); HPLC (방법 1 과 동일, 검출 @ 220 ㎚ 제외) 94.5 % (AUC); tR = 9.60 min; ESI MS m/z 482 [M + H]+.
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-((2-클로로피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-3-아민 디하이드로클로라이드 240m (실시예 413) 의 제조;
화합물 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-((2-클로로피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-3-아민 디하이드로클로라이드 240m 을 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드 240a 와 동일한 방식으로 제조하고, 비정질 회백색 고체 (65 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.58 (s, 1H), 10.26 (bs, 1H), 10.08 (bs, 1H), 8.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.69 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.01-6.94 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.34 (bs, 2H), 4.09-3.95 (m, 7H), 3.84 (bs, 2H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 2.45 (bs, 1H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 9.71 min; ESI MS m/z 498 [M + H]+.
(S)-tert-부틸 4-(((1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 240n (실시예 400) 의 제조;
화합물 (S)-tert-부틸 4-(((1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 240n 을 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민 (240a 의 유리 염기) 과 동일한 방식으로 제조하고, 비정질 회백색 고체 (40 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.48 (bs, 1H), 6.33 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 4.11 (bs, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.751-2.62 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.70 (bs, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.19-1.06 (m, 2H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 10.28 min; ESI MS m/z 570 [M + H]+.
(3S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(1-(피리딘-4-일)에틸)피롤리딘-3-아민 디하이드로클로라이드 240o (실시예 407) 의 제조;
50 mL RBF 에 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-아민 (50 ㎎, 0.134 mmol), 1-(피리딘-4-일)에타논 (18 ㎎, 0.147 mmol), 4 mL 의 메탄올/THF (1:1) 및 HOAc (15.4 μL, 0.147 mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, NaCNBH3 (10 ㎎, 0.147 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨 후, 디클로로메탄 (500 mL) 으로 희석시켰다. 유기 층을 NaHCO3 용액, 이어서 물 및 이어서 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카-겔, 90:9:1 디클로로메탄/MeOH/수산화 암모늄) 로 정제하여, (3S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(1-(피리딘-4-일)에틸)피롤리딘-3-아민을 연갈색 고체로서 수득하였으며, 이것을 디하이드로클로라이드염 240o (18 ㎎, 28 %) 로 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.54 (s, 1H), 10.97-10.11 (m, 2H), 8.76 (s, 2H), 8.56 (t, J = 6.6, 13.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 2.2, 16.2 Hz, 1H), 4.67 (bs, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.83-3.64 (m, 6H), 2.34 (bs, 2H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H); HPLC (방법 1) 95.2 % (AUC); tR = 9.12 min; ESI MS m/z 478 [M + H]+.
(3S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(1-시클로헥실에틸)피롤리딘-3-아민 240p (실시예 416) 의 제조;
화합물 (3S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(1-시클로헥실에틸)피롤리딘-3-아민 240p 를 (3S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(1-(피리딘-4-일)에틸)피롤리딘-3-아민 (디하이드로클로라이드염 240o 의 유리 염기) 과 동일한 방식으로 제조하고, 비정질 회백색 고체 (20 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.47 (bs, 1H), 6.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 3H), 1.71-1.63 (m, 3H), 1.35-1.09 (m, 5H), 1.08-0.94 (m, 5H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 10.21 min; ESI MS m/z 483 [M + H]+.
tert-부틸 4-(1-(((S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 240q (실시예 425) 의 제조;
화합물 tert-부틸 4-(1-(((S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 240q 를 (3S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(1-(피리딘-4-일)에틸)피롤리딘-3-아민 (디하이드로클로라이드염 240o 의 유리 염기) 과 동일한 방식으로 제조하고, 연황색 고체 (65 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.43 (bs, 1H), 6.31 (dd, J = 2.2, 7.5 Hz, 1H), 4.15 (bs, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.71-2.49 (m, 3H), 2.29-2.13 (m, 1H), 1.90-1.68 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.26-1.13 (m, 2H), 1.09-1.02 (m, 3H); HPLC (방법 1 과 동일, 검출 @ 220 ㎚ 제외) 94.7 % (AUC); tR = 10.34 min; ESI MS m/z 584 [M + H]+.
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-((1-(시클로프로필술포닐)피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-3-아민 240r (실시예 421) 의 제조;
화합물 (S)-tert-부틸 4-(((1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 240n 을 TFA/CH2Cl2 로 2 h 동안 실온에서 처리하고, 농축시키고, 수산화 암모늄으로 염기성화시켜, (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피페리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민을 제조하고, 이것을 N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)시클로프로판술폰아미드 (17a, 실시예 63) 와 동일한 방식으로, (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-((1-(시클로프로필술포닐)피페리딘-4-일)메틸)피롤리딘-3-아민 240r 로 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.46 (bs, 1H), 6.32 (dd, J = 2.3, 7.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 2H), 1.93-1.79 (m, 3H), 1.39-1.24 (m, 3H), 1.19-1.12 (m, 2H), 1.00-0.93 (m, 2H); HPLC (방법 1 과 동일, 검출 @ 220 ㎚ 제외) 94.2 % (AUC); tR = 9.79 min; ESI MS m/z 574 [M + H]+.
반응식 2-1
Figure pct00162
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-((3-플루오로피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 302a (실시예 336) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (150 ㎎, 0.40 mmol) 및 3-플루오로이소니코틴알데히드 (75 ㎎, 0.60 mmol) 의 CH3OH (10 mL) 현탁액에 아세트산 (0.2 mL) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 (126 ㎎, 2.0 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 수용액으로 희석시키고, CH2Cl2 (2 × 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-((3-플루오로피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 302a (25 ㎎, 13 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.30 (d, 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.24 (br s, 4H), 2.57 (br s, 4H), HPLC (방법 1) 98.2 % (AUC); tR = 11.34 min; ESI+APCI MS m/z 482 [M + H]+.
7-(4-((3-브로모피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 302b (실시예 345) 의 제조;
7-(4-((3-브로모피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 302b 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-((3-플루오로피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 302a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (34 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.27 (br s, 4H), 2.62 (br s, 4H); HPLC (방법 1) 91.7 % (AUC); tR = 11.74 min; ESI+APCI MS m/z 542 [M + H]+.
5-((4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)메틸)피콜리노니트릴 302c (실시예 339) 의 제조;
화합물 5-((4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)메틸)피콜리노니트릴 302c 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-((3-플루오로피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 302a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (16 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.73(s, 1H), 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 2.1, 7.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.24 (br s, 4H), 2.54 (br s, 4H); HPLC (방법 1) 96.4 % (AUC); tR = 11.47 min; ESI+APCI MS m/z 489 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리미딘-2-일메틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 2d (실시예 352) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리미딘-2-일메틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 302d 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-((3-플루오로피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 302a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (18 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.80(d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.22 (br s, 4H), 2.67 (br s, 4H); HPLC (방법 1) 97.6 % (AUC); tR = 11.11 min; ESI+APCI MS m/z 465 [M + H]+.
반응식 2-2
Figure pct00163
2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-5-니트로니코티노니트릴 303a (실시예 349) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (100 ㎎, 0.26 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 mL, 0.80 mmol) 의 DMF (3 mL) 용액에 2-클로로-5-니트로니코티노니트릴 (58 ㎎, 0.31 mmol) 을 충전하였다. 반응 혼합물을 80-90 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압하에서 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-5-니트로니코티노니트릴 303a (25 ㎎, 18 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.15 (br s, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.47 (br s, 4H); HPLC (방법 1) 99.0 % (AUC); tR = 14.11 min; ESI+APCI MS m/z 520 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 303b (실시예 321) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 1 (100 ㎎, 0.27 mmol), 2-클로로-5-메톡시피리딘 (42 ㎎, 0.29 mmol), (±) BINAP (17 ㎎, 0.027 mmol) 및 t-BuOK (90 ㎎, 0.80 mmol) 의 1,4-디옥산 (20 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 혼합물에 Pd(OAc)2 (9.0 ㎎, 0.013 mmol) 를 충전한 후, 아르곤으로 또다른 5 min 동안 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 100-110 ℃ 에서 16 h 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 303b (25 ㎎, 19 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.54-3.52 (m, 4H), 3.51-3.32 (m, 4H); HPLC (방법 1) 92.8 % (AUC); tR = 11.80 min; ESI+APCI MS m/z 480 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(4-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 303c (실시예 327) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(4-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 303c 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 303b 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (20 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.73 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 4H), 3.39-3.35 (m, 4H), 2.24 (s, 3H); HPLC (방법 1) 90.2 % (AUC); tR = 11.77 min; ESI+APCI MS m/z 464 [M + H]+.
2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-3-플루오로피리딘-4-아민 포르메이트 303d (실시예 365) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (500 ㎎, 1.3 mmol), 2-클로로-3-플루오로피리딘-4-아민 (286 ㎎, 2.0 mmol), (±) BINAP (84 ㎎, 0.1 mmol) 및 t-BuOK (376 ㎎, 3.3 mmol) 의 1,4-디옥산 (20 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 혼합물에 Pd2(dba)3 (122 ㎎, 0.13 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 또다른 5 min 동안 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 100-110 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 Prep-HPLC 로 정제하여, 2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-3-플루오로피리딘-4-아민 포르메이트 303d (18 ㎎) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 16.8 Hz , 2H), 8.03 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz 1H), 6.85 (d, J = 9.9, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.42 (s, 4H), 3.34 (s, 4H), HPLC (방법 1) 94.9 % (AUC); tR = 11.75 min; ESI+APCI MS m/z 483 [M + H]+.
7-(4-(6-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 303e 의 제조;
화합물 7-(4-(6-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐) 이미다조[1,2-α]피리딘 303e 를 2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-5-니트로니코티노니트릴 303a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (46 % 수율) 로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 528 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 303f (실시예 381) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 303f 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(5-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 303b 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (29 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.18-6.10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (brs, 4H), 3.43 (brs, 4H), 3.35 (br s, 4H), 2.43 (br s, 4H), 2.24 (s, 3H); HPLC (방법 1) 90.2 % (AUC); tR = 12.21 min; ESI+APCI MS m/z 548 [M + H]+.
4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴 303g (실시예 330) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (150 ㎎, 0.40 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.2 mmol) 의 DMF (3 mL) 용액에 4-클로로피콜리노니트릴 (67 ㎎, 0.48 mmol) 을 충전하였다. 반응 혼합물을 100-110 ℃ 에서 16 h 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압하에서 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴 303g (40 ㎎, 21 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.4, 6 Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.61 (br s, 4H), 3.37 (br s, 4H); HPLC (방법 1) 91.4 % (AUC); tR = 12.34 min; ESI+APCI MS m/z 475 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(3-플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 303h (실시예 322) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(3-플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 303h 를 4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴 303g 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (16 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.42 (br s, 4H), 3.40 (br s, 4H); HPLC (방법 1) 93.2 % (AUC); tR = 11.96 min; ESI+APCI MS m/z 468 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 303i 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (200 ㎎, 0.53 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.26 mL, 1.59 mmol) 의 DMF (4 mL) 용액에 5-브로모-2-니트로피리딘 (130 ㎎, 0.64 mmol) 을 충전하였다. 반응 혼합물을 65 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압하에서 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 303i (110 ㎎, 41 %) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 495 [M + H]+.
5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리딘-2-아민 303j (실시예 323) 의 제조;
0-5 ℃ 에서 냉각시킨, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 303i (110 ㎎, 0.22 mmol) 의 CH3OH (10 mL) 현탁액에 NiCl2·H2O (212 ㎎, 0.89 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10 min 간 교반한 후, NaBH4 (66 ㎎, 1.7 mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 또다른 20 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 CH2Cl2 (2 × 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리딘-2-아민 303j (10 ㎎, 10 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.46 (br s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.36 (br s, 4H), 3.09 (br s, 4H); ESI+APCI MS m/z 465 [M + H]+.
반응식 2-3
Figure pct00164
4-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린 305a; (실시예 449) 의 제조;
2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (200 ㎎, 1.34 mmol) 의 THF (5.0 mL) 용액에 모르폴린 (151.0 ㎎, 1.74 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 h 동안 교반한 후, 물로 급냉시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 화합물 4-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린 304a (150 ㎎, 미정제) 를 수득하였으며, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
ESI+APCI MS m/z 201 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (100 ㎎, 0.26 mmol) 의 CH3CN (1.0 mL) 용액에 4-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린 304a (81 ㎎, 1.40 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃ 에서 30 min 간 마이크로파 반응기 내에서 가열한 후, 물로 급냉시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 미정제 물질을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, 90:9:1 CH2Cl2/MeOH/수산화 암모늄) 으로 정제하여, 4-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린 305a 를 회백색 고체 (7.0 ㎎, 5 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.8, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 4H), 3.72 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 3.62 (s, 4H), 3.33 (s, 4H); HPLC (방법 4) 97.5 % (AUC); tR = 12.41 min; ESI+APCI MS m/z 537 [M + H]+.
4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸-1,3,5-트리아진-2-아민 305b (실시예 450) 의 제조;
2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (200 ㎎, 1.34 mmol) 의 THF (5.0 mL) 용액에 N,N-디메틸아민 하이드로클로라이드 (119 ㎎, 1.47 mmol) 및 DIPEA (518 ㎎, 4.0 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 h 동안 교반한 후, 물로 급냉시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 화합물 4-클로로-N,N-디메틸-1,3,5-트리아진-2-아민 304b (120 ㎎) 를 수득하였다. 미정제 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
ESI+APCI MS m/z 159 [M + H]+.
화합물 4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸-1,3,5-트리아진-2-아민 305b 를 4-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린 305a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (22 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.87 (bs, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 4H), 3.33 (s, 4H), 3.09 (s, 6H); HPLC (방법 4) 98.5 % (AUC); tR = 12.00 min; ESI+APCI MS m/z 495 [M + H]+.
4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N-메틸-1,3,5-트리아진-2-아민 305c (실시예 451) 의 제조;
화합물 4-클로로-N-메틸-1,3,5-트리아진-2-아민 304c 를 4-클로로-N,N-디메틸-1,3,5-트리아진-2-아민 304b 와 동일한 방식으로 제조하고, 미정제 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
ESI+APCI MS m/z 145 [M + H]+.
화합물 4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N-메틸-1,3,5-트리아진-2-아민 305c 를 4-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린 305a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (23 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (bs, 2H), 7.35-7.23 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (bs, 4H), 3.33 (bs, 4H), 2.78 (d, J = 4.5Hz, 3H); HPLC (방법 4) 95.1 % (AUC); tR = 11.91 min; ESI+APCI MS m/z 481 [M + H]+.
반응식 2-4
Figure pct00165
4-클로로-6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 307a (실시예 361) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (300 ㎎, 0.80 mmol) 의 CH3CN (1.0 mL) 용액에 4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-아민 306a (266 ㎎, 1.61 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃ 에서 30 min 간 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시킨 후, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 미정제 물질을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, 90:9:1 CH2Cl2/MeOH/수산화 암모늄) 으로 정제하여, 4-클로로-6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 307a (120 ㎎, 29 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.43 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.90-3.80 (m, 4H), 3.40-3.30 (m, 4H); HPLC (방법 1) 91.4 % (AUC); tR = 13.0 min; ESI+APCI MS m/z 501 [M + H]+.
4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-아민 307b (실시예 379) 의 제조;
4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-아민 306a (150 ㎎, 0.90 mmol) 의 THF (5.0 mL) 용액에 모르폴린 (87 ㎎, 1.00 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 화합물 4-클로로-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-아민 306b (150 ㎎) 를 수득하였다. 미정제 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
ESI+APCI MS m/z 216 [M + H]+.
화합물 4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-아민 307b 를 화합물 4-클로로-6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 307a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (7 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.87 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.36 (bs, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.87-3.75 (m, 4H), 3.69-3.54 (m, 8H), 3.28-3.20 (m, 4H); HPLC (방법 1) 98.1 % (AUC); tR = 11.86 min; ESI+APCI MS m/z 552 [M + H]+.
4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-6-(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 307c (실시예 431) 의 제조;
화합물 4-클로로-6-(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 306c 를 4-클로로-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-아민 306b 와 동일한 방식으로 제조하고, 미정제 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
ESI+APCI MS m/z 200 [M + H]+.
화합물 4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-6-(피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 307c 를 4-클로로-6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 307a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (10 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.26 (bs, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.87-3.79, 3.49-3.35 (m, 4H), 3.38-3.21 (m, 4H), 1.86 (t, J = 6.4 Hz, 4H); HPLC (방법 5) 98.7 % (AUC); tR = 12.74 min; ESI+APCI MS m/z 536 [M + H]+.
4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-6-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 307d (실시예 436) 의 제조;
화합물 4-클로로-6-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 306d 를 4-클로로-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-아민 306b 와 동일한 방식으로 제조하고, 미정제 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
ESI+APCI MS m/z 243 [M + H]+.
화합물 4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-6-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 307d 를 4-클로로-6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 307a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (6.4 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 2.4 Hz, 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.30 (bs, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.87-3.79 (m, 4H), 3.76-3.58 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 4H), 3.13-2.92 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.21-2.15 (m, 6H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 1H); HPLC (방법 1) 97.0 % (AUC); tR = 11.1 min; ESI+APCI MS m/z 579 [M + H]+.
6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N 2 ,N 2 -디메틸-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 307e (실시예 440) 의 제조;
4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-아민 306a (300 ㎎, 2.72 mmol) 의 THF (5.0 mL) 용액에 디메틸아민 하이드로클로라이드 (220 ㎎, 1.00 mmol) 및 DIPEA (703 ㎎, 5.45 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반한 후, 물로 급냉시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 6-클로로-N2,N2-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 306e (150 ㎎) 를 수득하였다. 미정제 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
ESI+APCI MS m/z 174 [M + H]+.
화합물 6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N2,N2-디메틸-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 307e 를 4-클로로-6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 307a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (22 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.25 (bs, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.88-3.80 (m, 4H), 3.28-3.21 (m, 4H), 3.02 (s, 6H); HPLC (방법 5) 99.69 % (AUC); tR = 12.39 min; ESI+APCI MS m/z 510 [M + H]+.
N 2 -(tert-부틸)-6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 307f (실시예 446) 의 제조;
화합물 N2-(tert-부틸)-6-클로로-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 306f 를 4-클로로-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-아민 306b 와 동일한 방식으로 제조하고, 미정제 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
ESI+APCI MS m/z 202 [M + H]+.
화합물 N2-(tert-부틸)-6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 307f 를 4-클로로-6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 307a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (14 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 2.4 Hz, 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz 1H), 6.06 (bs, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.30-3.23 (m, 4H), 1.36 (s, 9H); HPLC (방법 1) 99.2 % (AUC); tR = 12.69 min; ESI+APCI MS m/z 538 [M + H]+.
반응식 2-5
Figure pct00166
trans-tert-부틸 3-아지도-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조;
50 mL RBF 에 tert-부틸 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (500 ㎎, 2.69 mmol), 16 mL 의 메탄올 및 2 mL 의 물을 충전하였다. 이 용액에 NaN3 (877 ㎎, 13.5 mmol) 및 NH4Cl (647 ㎎, 12.1 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 NaHCO3 용액, 이어서 물 및 이어서 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, trans-tert-부틸 3-아지도-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (575 ㎎, 93 %) 를 무색 시럽으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.27-4.21 (m, 1H), 3.92 (bs, 1H), 3.76-3.55 (m, 2H), 3.49-3.27 (m, 2H), 2.65-2.37 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
trans-4-아지도피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드의 제조;
50 mL RBF 에 trans-tert-부틸 3-아지도-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (570 ㎎, 2.49 mmol) 및 5 mL 의 디클로로메탄을 충전하였다. 이 용액에 HCl/1,4-디옥산 (4 M, 2 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 과량의 용매를 감압하에서 제거하여, 생성물 trans-4-아지도피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드 (400 ㎎, 95 %) 를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에 제공하였다.
trans-4-아미노-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-올의 제조;
7-클로로-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 (50 ㎎, 0.15 mmol), trans-4-아지도피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드 (28 ㎎, 0.17 mmol), (±) BINAP (12 ㎎, 0.01 mmol) 및 NaOt-Bu (45 ㎎, 0.46 mmol) 의 디옥산 (5 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. Pd2(dba)3 (5.6 ㎎, 0.006 mmol) 를 신속하게 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, trans-4-아미노-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-올 (14 ㎎, 23 %) 을 연갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.15 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (bs, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H); HPLC (방법 1 과 동일, 220 nM 에서의 검출 제외) 96.0 % (AUC); tR = 9.21 min; ESI MS m/z 389 [M + H]+.
trans-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-4-((피리딘-4-일메틸)아미노)피롤리딘-3-올 (실시예 439) 의 제조;
화합물 trans-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-4-((피리딘-4-일메틸)아미노)피롤리딘-3-올을 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드 (실시예 298) 의 유리 염기와 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (50 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.48 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 2.2, 7.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.16 (s, H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.22-3.08 (m, 1H); ESI MS m/z 480 [M + H]+.
반응식 2-6
Figure pct00167
tert-부틸 (1-(2-아미노-5-브로모피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트의 제조;
tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (1.80 g, 6.47 mmol) 의 20 mL DMF 용액에 NBS (1.15 g, 6.47 mmol) 를 부분적으로 0 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CHCl3 (4 × 100 mL) 로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3 용액, 이어서 물 및 이어서 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 CHCl3/MeOH) 로 정제하여, tert-부틸 (1-(2-아미노-5-브로모피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (700 ㎎, 30 %) 를 연갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.27 (bs, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H).
(S)-tert-부틸 (1-(6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트의 제조 ;
화합물 (S)-tert-부틸 (1-(6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 (S)-tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 77 (실시예 44) 과 동일한 방식으로 제조하고, 연갈색 고체 (765 ㎎, 47 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.35 (bs, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
(S)-1-(6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-아민의 제조;
화합물 (S)-tert-부틸 (1-(6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 1,4-디옥산 중 4 M HCl 로 2 h 동안 처리하고, 감압하에서 농축시킨 후, 암모니아수로 염기성화시켜, (S)-1-(6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-아민을 황색 고체 (78 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H).
(S)-1-(6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민 (실시예 438) 의 제조;
화합물 (S)-1-(6-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민을 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드 (실시예 298) 의 유리 염기와 동일한 방식으로 제조하고, 황색 고체 (48 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58-8.51 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.61-3.45 (m, 3H), 3.45-3.33 (m, 2H), 2.31-2.21 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H); HPLC (방법 2) 97.1 % (AUC); tR = 11.69 min; ESI MS m/z 544[(M+2)+H]+.
(S)-tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-6-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트의 제조;
화합물 (S)-tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-6-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-벤조산과 동일한 방식으로 제조하고, 황색 고체 (42 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.52 (bs, 1H), 4.14 (bs, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
(S)-4-(7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-6-일)벤조니트릴 디하이드로클로라이드 (실시예 445) 의 제조;
(S)-tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-6-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 1,4-디옥산 중 4 M HCl 로 2 h 동안 처리하고, 감압하에서 농축시키고, 최종적으로 동결 건조시켜, 화합물 (S)-4-(7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-6-일)벤조니트릴 디하이드로클로라이드를 백색 고체 (69 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 3H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H); HPLC (방법 1) 97.3 % (AUC); tR = 9.62 min; APCI MS m/z 474 [M + H]+.
반응식 2-7
Figure pct00168
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 309a (실시예 358) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (200 ㎎, 0.53mmol), 5-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘 (165 ㎎, 0.64 mmol), BINAP (33 ㎎, 0.05 mmol) 및 KOt-Bu (150 ㎎, 1.3 mmol) 의 1,4-디옥산 (8.0 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 이 현탁액에 Pd2(dba)3 (49 ㎎, 0.05 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 5 min 간 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100-110 ℃ 에서 16 h 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 309a (실시예 358) (20 ㎎, 6.8 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (s, 4H), 3.37 (s, 4H), 3.16(s, 4H), 2.38 (s, 4H), 2.22 (s, 3H); HPLC (방법 1) 92.31 % (AUC); tR = 12.03 min; ESI+APCI MS m/z 549 [M + H]+.
tert-부틸 4-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 309b 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (2.0 g, 5.3 mmol), tert-부틸 4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (3.68 g, 10.8 mmol), BINAP (334 ㎎, 0.536 mmol) 및 NaOt-Bu (1.29 g, 13.4 mmol) 의 1,4-디옥산 (30 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 이 현탁액에 Pd2(dba)3 (344 ㎎, 0.37 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 5 min 간 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100-110 ℃ 에서 16 h 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 4-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 309b (670 ㎎, 20 %) 를 연갈색 고체로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 635 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 309c (실시예 344) 의 제조;
tert-부틸 4-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 309b (30 ㎎, 0.047 mmol) 의 2,2,2-트리플루오로에탄올 (2.0 mL) 교반 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 (0.04 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, TLC 분석에 의해 출발 물질의 소모가 나타날 때까지, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 동결 건조시켜, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) 309c (실시예 344) (18 ㎎, 60 %) 를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.73 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.85-3.84 (m, 4H), 3.67 (s, 4H), 3.22 (s, 4H), 3.14 (s, 4H); HPLC (방법 1) 94.80 % (AUC); tR = 11.83 min; ESI+APCI MS m/z 534 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 309d (실시예 369) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 309c (100 ㎎, 0.18 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μL, 0.47 mmol) 및 시클로프로판술포닐 클로라이드 (20 μL, 0.49 mmol) 의 디클로로메탄 (4.0 mL) 혼합물을 실온에서 2 h 동안 N2 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2 (2 × 20 mL) 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC 로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 2,2,2-트리플루오로아세테이트 309d (실시예 369) (10 ㎎, 7.3 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.25 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.22 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.63-2.59 (m, 1H), 1.01-0.91 (m, 4H), HPLC (방법 1) 95.71 % (AUC); tR = 13.37 min; ESI+APCI MS m/z 638.8 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 309e (실시예 333) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (200 ㎎, 0.53 mmol), 5-브로모-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘 (236 ㎎, 1.00 mmol), BINAP (33 ㎎, 0.053 mmol) 및 KOt-Bu (180 ㎎, 1.6 mmol) 의 1,4-디옥산 (4.0 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 이 현탁액에 Pd(OAc)2 (18 ㎎, 0.026 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 5 min 간 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100-110 ℃ 에서 16 h 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 309e (실시예 333) (12 ㎎, 4 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.04(s, 1H), 6.88 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.46-3.37(m, 8H), 3.12 (s, 4H), 1.93-1.89 (m, 4H); HPLC (방법 1) 98.4 % (AUC); tR = 12.25 min; ESI+APCI MS m/z 520.0 [M + H]+.
tert-부틸 (1-(5-브로모피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 308f 의 제조;
5-브로모-2-클로로피리미딘 (600 ㎎, 3.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.35 mL, 7.7 mmol) 의 DMF (5 mL) 용액에 tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트 (634 ㎎, 3.4 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 N2 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc (2 × 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산으로 분쇄하고, 건조시켜, tert-부틸 (1-(5-브로모피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 308f (700 ㎎, 66 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 344 [M + H]+.
tert-부틸 (1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 309f 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (300 ㎎, 0.81 mmol), tert-부틸 (1-(5-브로모피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 308f (550 ㎎, 1.6 mmol), [(t-Bu)3PH]BF4 (11 ㎎, 0.04 mmol) 및 NaOt-Bu (232 ㎎, 2.4 mmol) 의 1,4-디옥산 (8 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 이 현탁액에 Pd(OAc)2 (9 ㎎, 0.04 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 5 min 간 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100-110 ℃ 에서 16 h 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 (1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 309f (38 ㎎, 7 %) 를 연황색 고체로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 633 [M + H]+.
1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-아민 디하이드로클로라이드 309g (실시예 378) 의 제조;
tert-부틸 (1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 309f (75 ㎎, 0.11 mmol) 의 2,2,2-트리플루오로에탄올 (1 mL) 용액에 TMS-Cl (0.1 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 n-펜탄으로 분쇄하여, 1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-아민 디하이드로클로라이드 309g (실시예 378) (40 ㎎, 63 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.84 (bs, 1H), 8.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.4-8.29 (m, 6H), 8.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.75-3.56 (m, 9 H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.17 (m, 3H), 2.14-2.06 (m, 1H); HPLC (방법 1) 90.23 % (AUC); tR = 11.49 min; ESI+APCI MS m/z 533 [M + H]+.
tert-부틸 (1-(5-브로모피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카르바메이트 308h 의 제조;
화합물 tert-부틸 (1-(5-브로모피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카르바메이트 308h 를 화합물 tert-부틸 (1-(5-브로모피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 308f 와 동일한 방식으로 제조하고, 76 % 수율로 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 357 [M + H]+.
tert-부틸 (1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카르바메이트 309h 의 제조;
화합물 tert-부틸 (1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카르바메이트 309h 를 tert-부틸 (1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 309f 와 동일한 방식으로 제조하고, 20 % 수율로 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 649 [M + H]+.
1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민 디하이드로클로라이드 309i (실시예 401) 의 제조;
화합물 1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민 디하이드로클로라이드 309i 를 화합물 1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-아민 디하이드로클로라이드 309g 와 동일한 방식으로 제조하고, 비정질 황색 고체 (78 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.84 (bs, 1H), 9.44 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 9.3 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 8.09 (s, 1H), 7.4 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.71-3.68 (m, 3 H), 3.65-3.60 (m, 6H), 3.26-3.19 (m, 4H), 2.61 (s, 1H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), HPLC (방법 6) 92.4 % (AUC); tR = 12.97 min; ESI+APCI MS m/z 549 [M + H]+.
tert-부틸 (1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 308j 의 제조;
화합물 tert-부틸 (1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 308j 를 tert-부틸 (1-(5-브로모피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 308f 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (81 % 수율) 로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 357 [M + H]+.
tert-부틸 (1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 309j 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (500 ㎎, 1.3 mmol), tert-부틸 (1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 308j (717 ㎎, 2.0 mmol), [(t-Bu)3PH]BF4 (19 ㎎, 0.06 mmol) 및 KOt-Bu (450 ㎎, 4.0 mmol) 의 자일렌 (25 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 이어서, 혼합물에 Pd(OAc)2 (15 ㎎, 0.06 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 5 min 간 추가로 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 100-110 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 (1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 309j (300 ㎎, 34 %) 를 연황색 고체로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 649 [M + H]+.
1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-아민 309k (실시예 350) 의 제조;
tert-부틸 (1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 309j (250 ㎎, 0.38 mmol) 의 2,2,2-트리플루오로에탄올 (5 mL) 현탁액에 TMS-Cl (0.1 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, NaHCO3 수용액으로 희석시켰다. 수성 층을 EtOAc (2 × 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-아민 309k (실시예 350) (25 ㎎, 11 %) 를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.87 (bs, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.47-4.38 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.37-3.35 (m, 4H) 3.20-3.18 (m, 4H), 3.03-2.82 (m, 2H) 2.80-2.77 (m, 1H); HPLC (방법 1) 98.7 % (AUC); tR = 11.74 min; ESI+APCI MS m/z 549 [M + H]+.
N-(1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)시클로프로판술폰아미드 309l (실시예 393) 의 제조;
tert-부틸 (1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 309j (250 ㎎, 0.38 mmol) 의 2,2,2-트리플루오로에탄올 (5 mL) 현탁액에 TMS-Cl (0.1 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (4 mL), N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μL, 0.45 mmol) 에 용해시켰다. 이 현탁액에 시클로프로판술포닐 클로라이드 (20 μL, 0.23 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 N2 분위기하에서 교반한 후, 물로 희석시켰다. 수성 층을 CH2Cl2 (2 × 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 309l (실시예 393) (30 ㎎, 25 %) 을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H),4.42 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 4H), 3.18-3.16 (m, 4H), 3.0 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.62 -2.56 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 2H) , 0.96 -0.93 (m, 4H); HPLC (방법 1) 90.58 % (AUC); tR = 12.56 min; ESI+APCI MS m/z 653 [M + H]+.
tert-부틸 (1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트 308m 의 제조;
화합물 tert-부틸 (1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트 308m 을 화합물 tert-부틸 (1-(5-브로모피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 308f 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (80 % 수율) 로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 371 [M + H]+.
tert-부틸 (1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트 309m 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (500 ㎎, 1.3 mmol), tert-부틸 (1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트 (745 ㎎, 2.0 mmol), BINAP (83 ㎎, 0.1 mmol) 및 NaOt-Bu (387 ㎎, 4.0 mmol) 의 톨루엔 (20 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 이어서, 혼합물에 Pd2(dba)3 (123 ㎎, 0.13 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 5 min 간 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100-110 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드 베드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 (1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트 309m (150 ㎎, 17 %) 을 연황색 고체로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 663 [M + H]+.
1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-N-메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드 309n (실시예 396) 의 제조;
화합물 1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-N-메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드 309n 을 1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-아민 디하이드로클로라이드 309g 와 동일한 방식으로 제조하고, 황색 고체 (70 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 14.07 (s, 1H), 9.19 (bs, 2H), 8.32 (s, 2H), 8.29 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.62 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.78-3.65 (m, 8H), 2.90 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.5 (q, J = 2.7 Hz, 2H); HPLC (방법 1) 92.14 % (AUC); tR = 10.55 min; ESI+APCI MS m/z 563 [M + H]+.
tert-부틸 (1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 308o 의 제조;
화합물 tert-부틸 (1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 308o 를 tert-부틸 (1-(5-브로모피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 308f 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (67 % 수율) 로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 357 [M + H]+.
tert-부틸 (1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 309o 의 제조;
화합물 tert-부틸 (1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 309o 를 tert-부틸 (1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 309f 와 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (27 % 수율) 로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 649 [M + H]+.
1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-3-아민 309p (실시예 417) 의 제조;
tert-부틸 (1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 309o (150 ㎎, 0.23 mmol) 의 2,2,2-트리플루오로에탄올 (5 mL) 현탁액에 TMS-Cl (0.2 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 NaHCO3 수용액 (10 mL) 에 용해시키고, DCM (2 × 20 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-3-아민 309p (실시예 417) (25 ㎎, 20 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 6.87 (bs, 2H), 6.74 (s, 1H),(bs, 2H), 4.4 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.8 Hz, 1H) 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 4H), 3.2 (bs, 4H), 2.93 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.82-2.77 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 2H); HPLC (방법 5) 95.8 % (AUC); tR = 18.45 min; ESI+APCI MS m/z 549 [M + H]+.
tert-부틸 (1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)(메틸)카르바메이트 308q 의 제조;
화합물 tert-부틸 (1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)(메틸)카르바메이트 308q 를 화합물 tert-부틸 (1-(5-브로모피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 308f 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (71 % 수율) 로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 371 [M + H]+.
tert-부틸 (1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)(메틸)카르바메이트 309q 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (500 ㎎, 1.3 mmol), tert-부틸 (1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)(메틸)카르바메이트 308q (743 ㎎, 2.0 mmol), [(t-Bu)3PH]BF4 (40 ㎎, 0.13 mmol) 및 NaOt-Bu (380 ㎎, 4.0 mmol) 의 자일렌 (15 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 이어서, 혼합물에 Pd(OAc)2 (30 ㎎, 0.13 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 5 min 간 추가로 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 100-110 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 (1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)(메틸)카르바메이트 309q (200 ㎎, 22 %) 를 갈색 고체로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 663 [M + H]+.
1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-N-메틸피페리딘-3-아민 309r (실시예 428) 의 제조;
화합물 1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-N-메틸피페리딘-3-아민 309r 을 1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-3-아민 309p 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (32 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.87 (bs, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.4 (d, J = 30.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.34 (bs, 4H), 3.11 (bs, 4H), 2.93 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.3 (s, 3H), 1.99 -1.92 (m, 1H), 1.48-1.28 (m, 2H); HPLC (방법 5) 97.02 % (AUC); tR = 12.24 min; ESI+APCI MS m/z 563 [M + H]+.
4-(5-브로모피리미딘-2-일)모르폴린 308s 의 제조;
화합물 4-(5-브로모피리미딘-2-일)모르폴린 308s 를 tert-부틸 (1-(5-브로모피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 308f 와 동일한 방식으로 제조하고, 백색 고체 (87 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.3 (s, 2H), 3.74 (br s, 8H); ESI+APCI MS m/z 244 [M + H]+.
4-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)모르폴린 309s (실시예 335) 의 제조;
화합물 4-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)모르폴린 309s 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 309e 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (9 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.87 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 4.01 (s, 3H), 3.67-3.64 (m, 3H), 3.59-3.57 (s, 3H), 3.37 (br s, 3H), 3.17 (br s, 3H); HPLC (방법 1) 93.9 % (AUC); tR = 13.01 min; ESI+APCI MS m/z 536 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리미딘-5-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 309t (실시예 317) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (500 ㎎, 1.34 mmol), 5-브로모피리미딘 (330 ㎎, 2.07 mmol), (±) BINAP (90 ㎎, 0.14 mmol) 및 NaOt-Bu (390 ㎎, 4.05 mmol) 의 톨루엔 (15 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 이어서, 혼합물에 Pd2(dba)3 (70 ㎎, 0.076 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 5 min 간 추가로 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 100-110 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리미딘-5-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 309t (실시예 317) (275 ㎎, 45 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.43 (br s, 4H), 3.41 (br s, 4H); HPLC (방법 1) 98.0 % (AUC); tR = 12.61 min; ESI+APCI MS m/z 451 [M + H]+.
반응식 2-8
Figure pct00169
N-메틸-5-(피페라진-1-일) 피리미딘-2-아민 308u 의 제조;
5-브로모-N-메틸피리미딘-2-아민 (300 ㎎, 1.6 mmol), 피페라진 (692 ㎎, 8.0 mmol), BINAP (47 ㎎, 0.16 mmol) 및 NaOt-Bu (308 ㎎, 3.2 mmol) 의 톨루엔 (8.0 mL) 현탁액을 아르곤으로 5 min 간 탈기시켰다. 이어서, 혼합물에 Pd2(dba)3 (76 ㎎, 0.080 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 5 min 간 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100-110 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, N-메틸-5-(피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 308u (220 ㎎, 미정제) 를 황색 고체로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 193 [M + H]+.
5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N-메틸피리미딘-2-아민 트리플루오로아세테이트 309u (실시예 340) 의 제조;
7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 (200 ㎎, 0.54 mmol), N-메틸-5-(피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 308u (211 ㎎, 1.0 mmol), BINAP (34 ㎎, 0.054 mmol) 및 Cs2CO3 (532 ㎎, 1.63 mmol) 의 톨루엔 (8.0 mL) 현탁액을 아르곤으로 5 min 간 탈기시켰다. 이어서, 혼합물에 Pd2(dba)3 (51 ㎎, 0.054 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 또다른 5 min 동안 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100-110 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2), 이어서 prep-HPLC 로 정제하여, 5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N-메틸피리미딘-2-아민 트리플루오로아세테이트 309u (실시예 340) (10 ㎎, 3 %) 를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.40 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.4 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.66 (s, 4H), 3.16-3.14 (m, 4H), 2.78 (s, 3H); HPLC (방법 1) 94.70 % (AUC); tR = 11.94 min; ESI+APCI MS m/z 480 [M + H]+.
반응식 2-9
Figure pct00170
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 311 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (1.00 g, 2.68 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.70 mL, 4.0 mmol) 의 DMF (10 mL) 용액에 2,4-디클로로피리미딘 310 (400 ㎎, 2.69 mmol) 을 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 h 동안 N2 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE (100 mL) 로 희석시키고, 1 h 동안 격렬하게 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압하에서 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 311 (600 ㎎, 46 %) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.89 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 2.2, 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (bs, 4H), 3.33-3.36 (m, 4H); ESI+APCI MS m/z 485 [M + H]+.
4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N-시클로프로필피리미딘-2-아민 312a (실시예 331) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 311 (100 ㎎, 0.206 mmol) 을 시클로프로필아민 (1 mL) 에 첨가하고, 반응 혼합물을 130 ℃ 에서 30 min 간 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 세정하고, 건조시켰다. 미정제 물질을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N-시클로프로필피리미딘-2-아민 312a (15 ㎎, 14 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.86-6.84 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.14 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 4H), 3.33 (s, 4H), 2.50 (m, 1H), 0.63 (dd, J = 6.8,11.6 Hz, 2H), 0.44 (dd, J = 4.4, 8Hz, 2H); HPLC (방법 1) 94.1 % (AUC); tR = 12.0 min; ESI+APCI MS m/z 506 [M + H]+.
1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-올 312b (실시예 332) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 311 (100 ㎎, 0.206 mmol) 및 DIPEA (79 ㎎, 0.61 mmol) 의 아세토니트릴 (1.0 mL) 용액에 피페리딘-4-올 (31 ㎎, 0.30 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 40 min 간 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 세정하고, 건조시켰다. 미정제 화합물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-올 312b (10 ㎎, 8.8 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.13 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.30-4.24 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.75-3.54 (m, 5H), 3.49-3.35 (m, 4H), 3.17-3.09 (m, 2H), 1.17-1.73 (m, 2H), 1.34-1.14 (m, 2H); HPLC (방법 1) 96.3 % (AUC); tR = 11.75 min; ESI+APCI MS m/z 550 [M + H]+.
2-((4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)아미노)에탄올 312c (실시예 334) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 311 (20 ㎎, 0.041 mmol) 을 2-아미노에탄올 (0.5 mL) 에 첨가하고, 반응 혼합물을 130 ℃ 에서 30 min 간 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 세정하고, 건조시켰다. 미정제 화합물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-((4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)아미노)에탄올 312c (10 ㎎, 47 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.38 (bs, 2H), 6.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.65 (bs, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.49 (bs, 2H), 3.33 (bs, 4H), 2.5 (bs, 2H); HPLC (방법 1) 98.4 % (AUC); tR = 11.65 min; ESI+APCI MS m/z 536 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 312d (실시예 341) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 311 (200 ㎎, 0.412 mmol) 및 DIPEA (159 ㎎, 1.23 mmol) 의 아세토니트릴 (1.0 mL) 용액에 피페리진 하이드로클로라이드 (70 ㎎, 0.82 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 130 ℃ 에서 30 min 간 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 미정제 화합물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, NH4OH/H3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 312d (20 ㎎, 9 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (bs, 4H), 3.59 (bs, 4H), 3.33-3.25 (m, 4H), 2.69 (bs, 4H); HPLC (방법 1) 99.6 % (AUC); tR = 11.03 min; ESI+APCI MS m/z 535 [M + H]+.
1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-올 312e (실시예 346) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 311 (150 ㎎, 0.30 mmol) 및 피롤리딘-3-올 (40 ㎎, 0.46 mmol) 의 혼합물을 130 ℃ 에서 30 min 간 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 미정제 화합물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-올 312e (20 ㎎, 12 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.12 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.32 (bs, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (bs, 4H), 3.57-3.43 (m, 3H), 3.40 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.33-3.12 (m, 4H), 2.09-1.93 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H); HPLC (방법 1) 91.3 % (AUC); tR = 11.73 min; ESI+APCI MS m/z 536 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 312f (실시예 351) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 312f 를 화합물 1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-올 312e 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (13 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.17 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 8H), 3.33-3.12 (m, 4H), 2.33-2.30 (m, 4H), 2.20 (s, 3H); HPLC (방법 1) 99.1 % (AUC); tR = 11.43 min; ESI+APCI MS m/z 549 [M + H]+.
tert-부틸 (1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 312g 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 311 (150 ㎎, 0.309 mmol), tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트 (85 ㎎, 0.46 mmol) 및 DIPEA (119 ㎎, 0.92 mmol) 의 혼합물을 130 ℃ 에서 30 min 간 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 미정제 화합물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 (1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 312g (180 ㎎, 92 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.14 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.75-3.64 (m, 5H), 3.62-3.40 (m, 2H), 3.33-3.12 (m, 4H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-아민 312h (실시예 354) 의 제조;
tert-부틸 (1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 312g (150 ㎎, 0.236 mmol) 의 CH2Cl2 (2 mL) 용액에 HCl 의 1,4-디옥산 (4.0 M, 0.5 mL) 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 고체를 물 (5.0 mL) 에 현탁시키고, 포화 중탄산 나트륨 용액 (5.0 mL, 1 h 동안 실온에서 교반함) 으로 염기성화시켰다. 현탁액을 여과하여, 1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-아민 312h (15 ㎎, 12 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6Hz, 1H), 6.86-6.84 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.75-3.64 (m, 4H), 3.58-3.41 (m, 4H), 3.33-3.12 (m, 4H), 3.12 (dd, J = 4.8, 10.8 Hz, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H); HPLC (방법 1) 99.7 % (AUC); tR = 11.1 min; ESI+APCI MS m/z 535 [M + H]+.
1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-3-올 312i (실시예 357) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 311 (300 ㎎, 0.206 mmol) 의 아세토니트릴 (1.0 mL) 용액에 피페리딘-3-올 (92 ㎎, 0.927 mmol), 이어서 DIPEA (239 ㎎, 1.85 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃ 에서 30 min 간 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 세정하고, 건조시켰다. 미정제 화합물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-3-올 312i (15 ㎎) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.80-3.66 (m, 4H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.33-3.12 (m, 4H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, 1), 1.89 (bs, 1H), 1.67 (bs, 1H), 1.34 (bs, 2H); HPLC (방법 1) 94.3 % (AUC); tR = 11.8 min; ESI+APCI MS m/z 550 [M + H]+.
tert-부틸 4-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 312j 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 311 (200 ㎎, 0.41 mmol) 및 tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (164 ㎎, 0.824 mmol) 의 혼합물을 125 ℃ 에서 3 h 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 미정제 화합물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 4-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 312j (125 ㎎, 47 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.18 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 13.2, 20.7 Hz, 2H), 4.18 (bs, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.78-3.68 (m, 4H), 3.33-3.12 (m, 4H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H); HPLC (방법 1) 96.1 % (AUC); tR = 13.0 min; ESI+APCI MS m/z 649 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 312k (실시예 362) 의 제조;
tert-부틸 4-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 312j (250 ㎎, 0.386 mmol) 의 CH2Cl2 (2 mL) 용액에 HCl 의 1,4-디옥산 (4.0 M, 1.0 mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 디클로로메탄으로 세정하였다. 고체를 물 (5.0 mL) 에 현탁시키고, 포화 중탄산 나트륨 (5.0 mL, 1 h 동안 실온에서 교반함) 으로 염기성화시키고, 현탁액을 여과하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(3-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 312k (60 ㎎, 28 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.14 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.81-3.70 (m, 4H), 3.33-3.12 (m, 4H), 2.91(d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2.37-2.27 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H); HPLC (방법 1) 98.3 % (AUC); tR = 11.0 min; ESI+APCI MS m/z 549 [M + H]+.
(1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올 312l (실시예 367) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 311 (250 ㎎, 0.515 mmol), 피롤리딘-3-일메탄올 (104 ㎎, 1.03 mmol) 및 DIPEA (198 ㎎, 1.54 mmol) 의 아세토니트릴 (1.0 mL) 용액을 130 ℃ 에서 1 h 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 미정제 화합물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, (1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메탄올 312l (25 ㎎, 8.8 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.71 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.69 (bs, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.82-3.71 (m, 4H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 3H), 3.31-3.28 (m, 4H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 1H); HPLC (방법 1) 98.5 % (AUC); tR = 11.8 min; ESI+APCI MS m/z 550 [M + H]+.
tert-부틸 (1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카르바메이트 312m 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 311 (300 ㎎, 0.618 mmol) 및 tert-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카르바메이트 (247 ㎎, 1.23 mmol) 의 혼합물을 115 ℃ 에서 1 h 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 미정제 화합물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 (1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카르바메이트 312m (300 ㎎, 75 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 649 [M + H]+.
1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드 312n (실시예 372) 의 제조;
tert-부틸 (1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카르바메이트 312m (150 ㎎, 0.23 mmol) 의 CH2Cl2 (3 mL) 용액에 HCl 의 1,4-디옥산 (4.0 M, 1.0 mL) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 디클로로메탄으로 세정하여, 1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드 312n (6 ㎎, 4.7 %) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35(dd, J = 2.1, 7.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.06-3.73 (m, 18H), 2.59 (s, 3H), 2.37 (s, 1H); HPLC (방법 1) 96.7 % (AUC); tR = 11.0 min; ESI+APCI MS m/z 549 [M + H]+.
3-((4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올 312o (실시예 395) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 311 (100 ㎎, 0.20 mmol) 의 아세토니트릴 (2.0 mL) 용액에 3-아미노프로판-1-올 (23 ㎎, 0.309 mmol), 이어서 DIPEA (80 ㎎, 0.619 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃ 에서 1 h 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 미정제 화합물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 3-((4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올 312o (15.0 ㎎, 14 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 2H), 6.71 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.48 (bs, 1H), 6.09 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.46 (bs, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.37-3.25 (m, 6H), 1.69 (m, 2H); HPLC (방법 1) 98.2 % (AUC); tR = 10.3 min; ESI+APCI MS m/z 524 [M + H]+.
1-((4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올 312p (실시예 399) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 311 (100 ㎎, 0.20 mmol), 1-아미노프로판-2-올 (23 ㎎, 0.309 mmol) 및 DIPEA (80 ㎎, 0.619 mmol) 의 아세토니트릴 (2.0 mL) 용액을 130 ℃ 에서 2 h 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 미정제 화합물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 1-((4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-올 312p (25 ㎎, 23 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.71 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.39 (bs, 1H), 6.11 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.72 (bs, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.80-3.69 (m, 5H), 3.30-3.12 (m, 6H), 1.06 (d, J = 6.4Hz, 3H); HPLC (방법 2) 99.5 % (AUC); tR = 11.7 min; ESI+APCI MS m/z 524 [M + H]+.
tert-부틸 (1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 312q 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 311 (200 ㎎, 0.412 mmol), tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (113 ㎎, 0.618 mmol) 및 DIPEA (159 ㎎, 1.23 mmol) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 40 min 간 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 미정제 화합물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 (1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 312q (150 ㎎, 56 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.80-3.75 (m, 4H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 4H), 2.91 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 9.3Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.35-1.23 (m, 2H); HPLC (방법 1) 95.1 % (AUC); tR = 12.7 min; ESI+APCI MS m/z 649 [M + H]+.
1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-아민 312r (실시예 338) 의 제조;
tert-부틸 (1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 312q (130 ㎎, 0.20 mmol) 의 CH2Cl2 (1.0 mL) 용액에 HCl 의 1,4-디옥산 (4.0 M, 1.0 mL) 용액을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 4 h 동안 교반한 후, 여과하였다. 수득된 고체를 디클로로메탄으로 세정한 후, 물 (5.0 mL) 에 재현탁시키고, 포화 중탄산 나트륨 (5.0 mL, 1 h 동안 실온에서 교반함) 으로 염기성화시켰다. 이 현탁액을 여과하여, 1-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-아민 312r (30 ㎎, 27 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.11 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.45-3.30 (m, 4H), 2.91-2.75 (m, 3H), 1.73 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.15 (m, 2H); HPLC (방법 1) 93.2 % (AUC); tR = 11.1 min; ESI+APCI MS m/z 549 [M + H]+.
반응식 2-10
Figure pct00171
시스-N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산-1,4-디아민 323 의 제조;
7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 321 (5.00 g, 13.7 mmol), 시스-시클로헥산-1,4-디아민 (1.55 g, 13.7 mmol), BINAP (849 ㎎, 1.36 mmol) 및 NaOt-Bu (3.93 g, 40.9 mmol) 의 톨루엔 (150 mL) 용액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 이 현탁액에 Pd2(dba)3 (625 ㎎, 0.68 mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤으로 5 min 동안 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 18 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 (500 mL) 로 희석시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH3OH/CH2Cl2) 로 정제하여, 시스-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산-1,4-디아민 323 (1.50 g, 27 %) 을 녹색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.83-2.80 (m, 1H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 4H); ESI+APCI MS m/z 401 [M + H]+.
시스-N 1 -벤질-N 4 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산-1,4-디아민 324a (실시예 325) 의 제조;
시스-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산-1,4-디아민 323 (100 ㎎, 0.25 mmol), 벤즈알데히드 (26 ㎎, 0.25 mmol) 및 AcOH (0.1 mL) 의 CH3OH (5 mL) 용액을 실온에서 1 h 동안 교반하고, 반응 혼합물에 NaCNBH3 (85 ㎎, 1.24 mmol) 를 0 ℃ 에서 충전한 후, 실온에서 16 h 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2 (2 × 10 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 시스-N1-벤질-N4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산-1,4-디아민 324a (실시예 325) (20 ㎎, 16 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.60-1.62 (m, 6H); HPLC (방법 3) 96.5 % (AUC); tR = 12.21 min; ESI+APCI MS m/z 491 [M + H]+.
시스-N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N 4 -(2-메틸벤질)시클로헥산-1,4-디아민의 제조;
화합물 시스-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(2-메틸벤질)시클로헥산-1,4-디아민 324b 를 시스-N1-벤질-N4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산-1,4-디아민 324a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (20 ㎎, 16 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.14-7.13 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.71-2.69 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.72-1.65 (m, 8H); HPLC (방법 3) 92.2 % (AUC); tR = 12.45 min; ESI+APCI MS m/z 505 [M + H]+.
시스-N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N 4 -(4-메틸벤질)시클로헥산-1,4-디아민 324c (실시예 329) 의 제조;
화합물 시스-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(4-메틸벤질)시클로헥산-1,4-디아민 324c 를 시스-N1-벤질-N4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산-1,4-디아민 324a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (20 ㎎, 19 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 6H); HPLC (방법 1) 97.4 % (AUC); tR = 12.58 min; ESI+APCI MS m/z 505 [M + H]+.
시스-N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N 4 -(4-메톡시벤질)시클로헥산-1,4-디아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) 324d (실시예 380) 의 제조;
화합물 시스-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(4-메톡시벤질)시클로헥산-1,4-디아민을 시스-N1-벤질-N4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산-1,4-디아민 324a 와 동일한 방식으로 제조하고, 유리 염기를 prep-HPLC 로 정제하여, TFA 염 시스-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(4-메톡시벤질)시클로헥산-1,4-디아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) 324d (실시예 380) 를 회백색 고체 (7 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.20 (bs, 1H), 8.76 (bs, 1H), 8.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.6 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m,2H), 7.02-6.93 (m, 4H), 6.44 (bs, 1H), 4.13 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.8 (s, 3H),3.7 (bs, 1H), 3.1(bs, 1H), 1.95-1.93 (m, 4H), 1.85-1.70 (m, 4H); HPLC (방법 1) 98.21 % (AUC); tR = 12.1 min; ESI+APCI MS m/z 521 [M + H]+.
시스-N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N 4 -(4-(디메틸아미노)벤질)시클로헥산-1,4-디아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) 324e (실시예 418) 의 제조;
화합물 시스-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(4-(디메틸아미노)벤질)시클로헥산-1,4-디아민을 시스-N1-벤질-N4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산-1,4-디아민 324a 와 동일한 방식으로 제조하였다. 유리 염기를 prep-HPLC 로 정제하여, 시스-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(4-(디메틸아미노)벤질)시클로헥산-1,4-디아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) 324e (실시예 418) 를 회백색 고체 (4 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 13.27 (s, 1H), 8.68 (bs, 2H), 8.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98-6.75 (m, 2H), 6.78-6.75 (m, 2H), 6.45 (bs, 1H), 4.05 (s, 5H), 3.99 (s, 3H), 3.68 (bs, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 3.09 (s, 6H), 2.08-1.92 (m, 4H), 1.81-1.76 (m, 4H); HPLC (방법 5) > 99 % (AUC); tR = 11.96 min; ESI+APCI MS m/z 534 [M + H]+.
시스-N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N 4 -(2-플루오로벤질)시클로헥산-1,4-디아민 324f 의 제조;
화합물 시스-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(2-플루오로벤질)시클로헥산-1,4-디아민 324f 를 시스-N1-벤질-N4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산-1,4-디아민 324a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (16 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.37 (br s, 1H), 2.64 (bs, 1H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.68-1.62(m, 6H); HPLC (방법 3) 90.5 % (AUC); tR = 12.23 min; ESI+APCI MS m/z 509 [M + H]+.
시스-N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N 4 -(3-플루오로벤질)시클로헥산-1,4-디아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) 324g (실시예 402) 의 제조;
화합물 시스-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(3-플루오로벤질)시클로헥산-1,4-디아민을 시스-N1-벤질-N4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산-1,4-디아민 324a 와 동일한 방식으로 제조하였다. 유리 염기를 prep-HPLC 로 정제하여, 시스-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(3-플루오로벤질)시클로헥산-1,4-디아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) 324g 를 회백색 고체 (4 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.17 (s, 1H), 8.97 (bs, 2H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.44 (bs, 1H), 4.24-4.16 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 4H), 1.75-1.85 (m, 4H); HPLC (방법 4) 98.65 % (AUC); tR = 13.57 min; ESI+APCI MS m/z 509 [M + H]+.
시스-N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N 4 -(4-플루오로벤질)시클로헥산-1,4-디아민 324h (실시예 326) 의 제조;
화합물 시스-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(4-플루오로벤질)시클로헥산-1,4-디아민 324h 를 시스-N1-벤질-N4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산-1,4-디아민 324a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (19 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 8H); HPLC (방법 3) 96.2 % (AUC); tR = 12.31 min; ESI+APCI MS m/z 509 [M + H]+.
3-(((시스-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴 324i (실시예 371) 의 제조;
화합물 3-(((시스-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴 324i 를 시스-N1-벤질-N4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산-1,4-디아민 324a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (26 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H),8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.52 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.3 (bs, 1H), 6.24 (bs, 1H), 4.0 (s, 4H), 3.93 (s, 4H), 3.46 (bs, 2H),1.98-1.50 (m, 2H); HPLC (방법 1) 97.6 % (AUC); tR = 12.02 min; ESI+APCI MS m/z 516 [M + H]+.
4-(((시스-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) 324j (실시예 403) 의 제조;
화합물 4-(((시스-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴을 시스-N1-벤질-N4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산-1,4-디아민 324a 와 동일한 방식으로 제조하였다. 유리 염기를 prep-HPLC 로 정제하여, 4-(((시스-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)아미노)-메틸)벤조니트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) 324j 를 회백색 고체 (4 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.38 (s, 1H), 9.0 (bs, 2H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.5 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.95 (d, J = 4.4 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 6.44 (bs, 1H), 4.32 (bs, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.7 (bs, 1H), 3.20 (bs, 1H), 1.96-1.94 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 4H); HPLC (방법 1) 96.22 % (AUC); tR = 12.74 min; ESI+APCI MS m/z 516 [M + H]+.
메틸 4-(((시스-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)아미노)메틸)벤조에이트 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) 324k (실시예 409) 의 제조;
화합물 메틸 4-(((시스-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)아미노)메틸)벤조에이트를 시스-N1-벤질-N4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산-1,4-디아민 324a 와 동일한 방식으로 제조하였다. 유리 염기를 prep-HPLC 로 정제하여, 메틸 4-(((시스-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)아미노)메틸)벤조에이트 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) 324k 를 회백색 고체 (12 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.23 (s, 1H), 9.0 (bs, 2H), 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.98-6.93(m, 2H), 6.46 (bs, 1H), 4.31 (bs, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.7 (bs, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 4H), 1.84-1.73 (m, 4H); HPLC (방법 1) 96.22 % (AUC); tR = 12.74 min; ESI+APCI MS m/z 516 [M + H]+.
시스-N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N 4 -(4-니트로벤질)시클로헥산-1,4-디아민 324l (실시예 411) 의 제조;
화합물 시스-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(4-니트로벤질)시클로헥산-1,4-디아민 324l 을 시스-N1-벤질-N4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산-1,4-디아민 324a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (13 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.19 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 1.8, 9.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.06 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (bs, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 1.85-1.51 (m, 8H); HPLC (방법 5) 93.57 % (AUC); tR = 12.19 min; ESI+APCI MS m/z 536 [M + H]+.
tert-부틸 4-(((시스-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 324m (실시예 423) 의 제조;
화합물 tert-부틸 4-(((시스-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 324m 을 시스-N1-벤질-N4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산-1,4-디아민 324a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (4 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 5H), 3.45 (bs, 1H), 2.65-2.55 (m, 4H), 1.72-1.54 (m, 11H), 1.54 (s, 9H), 1.01 (bs, 2H), 0.99-0.85 (m, 2H).; HPLC (방법 5) 98.29 % (AUC); tR = 12.93 min; ESI+APCI MS m/z 598 [M + H]+.
N-(시스-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)-2-히드록시벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 324n (실시예 392) 의 제조;
시스-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산-1,4-디아민 323 (200 ㎎, 0.5 mmol), 2-히드록시벤조산 (83 ㎎, 0.6 mmol), HATU (285 ㎎, 0.75 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.0 mmol) 의 DMF (3 mL) 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc (2 × 25 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC 로 정제하여, N-(시스-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)-2-히드록시벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 324n (실시예 392) (40 ㎎, 20 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.98 (bs, 1H), 12.36 (s, 1H), 8.57 (bs, 1H), 8.44-8.38 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 4H), 6.4 (bs, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 4H), 3.65 (bs, 1H), 1.8 (bs, 8H); HPLC (방법 1) 97.61 % (AUC); tR = 13.89 min; ESI+APCI MS m/z 521 [M + H]+.
시스-N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N 4 -메틸-N 4 -(2-메틸벤질)시클로헥산-1,4-디아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) 325b (실시예 348) 의 제조;
시스-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(2-메틸벤질)시클로헥산-1,4-디아민 324b (200 ㎎, 0.39 mmol), 37 % 포름알데히드 (11 ㎎, 0.43 mmol) 및 AcOH (50 μL) 의 CH3OH (5.0 mL) 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하고, 반응 혼합물에 NaCNBH3 (27 ㎎, 0.43 mmol ) 를 0 ℃ 에서 충전한 후, 실온에서 16 h 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2 (2 × 10 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2), 이어서 prep-HPLC 로 정제하여, 시스-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-메틸-N4-(2-메틸벤질)시클로헥산-1,4-디아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) 325b (20 ㎎, 16 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.20 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 3H), 6.98 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.54 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.1-1.90 (m, 6H), 1.75-1.73 (m, 2H); HPLC (방법 3) 98.4 % (AUC); tR = 12.45 min; ESI+APCI MS m/z 520 [M + H]+.
시스-N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N 4 -(2-플루오로벤질)-N 1 -메틸시클로헥산-1,4-디아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) 325f (실시예 347) 의 제조;
화합물 시스-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(2-플루오로벤질)-N1-메틸시클로헥산-1,4-디아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) 325f 를 시스-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-메틸-N4-(2-메틸벤질)시클로헥산-1,4-디아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트) 325b 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (5 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.24 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.56 (d, J = 12.8Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.10-1.77 (m, 6H), 1.75-1.73 (m, 2H); HPLC (방법 3) > 99 % (AUC); tR = 12.32 min; ESI+APCI MS m/z 523 [M + H]+.
시스-N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N 4 -(4-플루오로벤질)-N 1 -메틸시클로헥산-1,4-디아민 325h (실시예 342) 의 제조;
시스-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(4-플루오로벤질)시클로헥산-1,4-디아민 324h (250 ㎎, 0.49 mmol), 37 % 포름알데히드 (16 ㎎, 0.54 mmol) 및 AcOH (100 μL) 의 CH3OH (5 mL) 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaCNBH3 (34 ㎎, 0.54 mmol) 를 0 ℃ 에서 충전하고, 실온에서 16 h 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2 (2 × 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 시스-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(4-플루오로벤질)-N1-메틸시클로헥산-1,4-디아민 325h (실시예 342) (50 ㎎, 19 %) 를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 6.22-6.19 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.84-1.73 (m, 4H), 1.62-1.59 (m, 4H); HPLC (방법 3) 98.10 % (AUC); tR = 12.34 min; ESI+APCI MS m/z 523 [M + H]+.
반응식 2-11
Figure pct00172
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-((trans)-4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)시클로헥실)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 325 (실시예 316) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-trans-N-(4-(피페라진-1-일메틸)시클로헥실)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 324 (100 ㎎, 0.24 mmol) 의 DMF (2 mL) 용액에 2-클로로피리미딘 (39 ㎎, 0.24 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 110-120 ℃ 에서 16 h 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc (2 × 10 mL) 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-((trans)-4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)시클로헥실)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 325 (실시예 316) (20 ㎎, 17 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.60 (t, d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (br s, 4H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.39 (br s, 4H), 2.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 10 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.58-1.54 (m, 1H), 1.23-1.14 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 2H); HPLC (방법 3) 92.2 % (AUC); tR = 11.97 min; ESI+APCI MS m/z 562 [M + H]+.
반응식 2-12
Figure pct00173
(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)(피리딘-4-일)메타논 326a (실시예 319) 의 제조;
이소니코틴산 (75 ㎎, 0.60 mmol) 의 건조 DMF (5.0 mL) 용액에 HATU (232 ㎎, 0.60 mmol) 및 DIPEA (0.22 mL, 1.2 mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (150 ㎎, 0.40 mmol) 을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 추가의 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL) 로 희석시키고, 물 (2 × 10 mL), 이어서 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)(피리딘-4-일)메타논 326a (실시예 319) (30 ㎎, 15 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (dd, J = 1.6 4.4 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 2H), 6.88 (bs, 2H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.42 (s, 4H); HPLC (방법 1) 98.43 % (AUC); tR = 11.61 min; ESI+APCI MS m/z 478.1 [M + H]+.
tert-부틸 (5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜틸)카르바메이트 326b (실시예 315) 의 제조;
화합물 tert-부틸 (5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜틸)카르바메이트 326b 를 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)(피리딘-4-일)메타논 326a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (32 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.77 (s,1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.65 (s, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.92 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H); HPLC (방법 1) 98.28 % (AUC); tR = 13.41 min; ESI+APCI MS m/z 572.3 [M + H]+.
(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)(2-히드록시페닐)메타논 326c (실시예 314) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (100 ㎎, 0.26 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)페놀 (53 ㎎, 0.32 mmol) 의 1,4-디옥산 (2.5 mL) 교반 용액에 NaOH 수용액 (1 N, 0.81 mL, 0.81 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 용액을 80 ℃ 에서 6 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세정하여, (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)(2-히드록시페닐)메타논 326c (실시예 314) 를 회백색 고체 (120 ㎎, 90 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.86 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-6.85 (m, 3H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.43 (s, 6H); HPLC (방법 1) 92.21 % (AUC); tR = 12.76 min; ESI+APCI MS m/z 493 [M + H]+.
1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)에타논 326d (실시예 307) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (100 ㎎, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.67 mmol) 의 CH2Cl2 (10 mL) 교반 용액에 아세틸 클로라이드 (0.1 mL, 0.24 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2 (2 × 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물, 이어서 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 326d (실시예 307) 를 회백색 고체 (10 ㎎, 9 %) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 4H), 3.19 (s, 4H), 2.05 (s, 3H); HPLC (방법 1) 97.4 % (AUC); tR = 12.46 min; ESI+APIC MS m/z 415 [M + H]+.
반응식 2-13
Figure pct00174
tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 333 의 제조;
7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 331 (8.00 g, 21.8 mmol), tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트 332 (5.24 g, 26.2 mmol), (±) BINAP (1.49 g, 2.39 mmol) 및 NaOt-Bu (6.28 g, 65.4 mmol) 의 톨루엔 (100 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 생성된 혼합물에 Pd2(dba)3 (998 ㎎, 1.09 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 또다른 5 min 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100-110 ℃ 에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 (셀라이트는 10 % MeOH/CH2Cl2 로 세정하였다), 합쳐진 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 333 (4.50 g, 42 %) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 487 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 334 의 제조;
tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 333 (4.30 g, 8.84 mmol) 의 CH2Cl2 (100 mL) 용액에 HCl 의 1,4-디옥산 (4.0 M, 20 mL) 용액을 충전하고, 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 CH2Cl2 로 세정하였다. 고체를 물 (55 mL) 에 현탁시킨 후, 포화 중탄산 나트륨 용액 (55 mL) 으로 염기성화시키고, 1 h 동안 실온에서 교반하고, 여과하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 334 (3.60 g, 94 %) 를 갈색 고체로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 387 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리미딘-2-일)-1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 335a (실시예 368) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 334 (150 ㎎, 0.38 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.19 mL, 1.14 mmol) 의 DMF (3 mL) 현탁액에 2-클로로피리미딘 (87 ㎎, 0.76 mmol) 을 충전하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃ 에서 30 min 간 마이크로파 조사에 적용시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압하에서 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리미딘-2-일)-1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 335a (실시예 368) (25 ㎎, 14 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (m, 5H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H); HPLC (방법 1) 99.4 % (AUC); tR = 12.74 min; ESI+APCI MS m/z 465 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리미딘-5-일)-1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 335b (실시예 383) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 334 (100 ㎎, 0.25 mmol), 5-브로모피리미딘 (62 ㎎, 0.38 mmol), (±) BINAP (17 ㎎, 0.02 mmol) 및 NaOt-Bu (72 ㎎, 0.75 mmol) 의 톨루엔 (10 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 이어서, 이 혼합물에 Pd2(dba)3 (11 ㎎, 0.01 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 또다른 5 min 동안 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 100-110 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 (셀라이트는 10 % MeOH/CH2Cl2 로 세정하였다), 합쳐진 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리미딘-5-일)-1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 335b (실시예 383) (25 ㎎, 20 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.68 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (s, 4H), 3.50 (br s, 4H), 1.98 (br s, 2H); HPLC (방법 1) 93.0 % (AUC); tR = 12.42 min; ESI+APCI MS m/z 465 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(시클로헥실메틸)-1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 335c (실시예 435) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 334 (150 ㎎, 0.38 mmol), 시클로헥산카르브알데히드 (65 ㎎, 0.58 mmol) 및 아세트산 (0.2 mL) 의 CH3OH (10 mL) 용액을 1 h 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 (122 ㎎, 1.94 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 수용액으로 희석시키고, CH2Cl2 (2 × 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(시클로헥실메틸)-1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 335c (실시예 435) (18 ㎎, 10 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.55-3.49 (m, 4H), 2.70 (br s, 2H), 2.45 (br s, 2H), 2.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.87 (br s, 2H), 1.71-1.61 (m, 5H), 1.40 (br s, 1H), 1.19-1.08 (m, 3H), 0.86-0.72 (m, 2H); HPLC (방법 1) 99.5 % (AUC); tR = 11.89 min; ESI+APCI MS m/z 483 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(시클로펜틸메틸)-1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 335d (실시예 442) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(시클로펜틸메틸)-1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 335d 를 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(시클로헥실메틸)-1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 335c 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (11 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 6.0 Hz 1H), 6.49 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (br s, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.49-3.34 (m, 6H), 2.21-1.93 (m, 3H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.61-1.42 (m, 4H), 1.25-1.11 (m, 2H); HPLC (방법 1) 92.6 % (AUC); tR = 11.75 min; ESI+APCI MS m/z 469 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리딘-4-일메틸)-1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 디하이드로클로라이드 335e (실시예 388) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리딘-4-일메틸)-1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘을 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(시클로헥실메틸)-1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 335c 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (45 % 수율) 로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 478 [M + H]+.
유리 염기를 HCl 수용액 (1 N, 2.0 당량) 으로 처리하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리딘-4-일메틸)-1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 디하이드로클로라이드 335e (실시예 388) 를 동결 건조 후에 연황색 고체 (정량적) 로서 수득하였다.
1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1,4-디아제판-1-일)에타논 335f (실시예 429) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 334 (150 ㎎, 0.38 mmol) 및 Et3N (0.16 mL, 1.14 mmol) 의 CH2Cl2 (15 mL) 용액에 아세틸 클로라이드 (44 ㎎, 0.57 mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2 (2 × 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1,4-디아제판-1-일)에타논 335f (실시예 429) (25 ㎎, 15 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.69-3.63 (m, 6H),3.46 (br s, 2H), 1.97-1.91 (m, 5H); HPLC (방법 5) 97.6 % (AUC); tR = 12.70 min; ESI+APCI MS m/z 429 [M + H]+.
반응식 2-14
Figure pct00175
7-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 337 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (5.00 g, 13.4 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (10.0 mL, 57.4 mmol) 의 DMF (10 mL) 용액에 5-브로모-2-클로로피리미딘 (5.20 g, 26.9 mmol) 을 충전하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압하에서 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 7-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 337 (5.5 g, 77 %) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (s, 2H), 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.86 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (br s, 4H), 3.33 (br s, 4H); ESI+APCI MS m/z 529 [M + H]+.
tert-부틸 (2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)카르바메이트 338a 의 제조;
7-(5-브로모피리미딘-2-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 337 (200 ㎎, 0.37 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (100 ㎎, 0.84 mmol), X-phos (36 ㎎, 0.075 mmol) 및 NaOt-Bu (112 ㎎, 1.13 mmol) 의 톨루엔 (8 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 생성된 혼합물에 Pd2(dba)3 (36 ㎎, 0.037 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 5 min 간 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 110 ℃ 에서 30 min 간 마이크로파 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 (셀라이트는 10 % MeOH/CH2Cl2 로 세정하였다), 합쳐진 여과액을 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 (2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)카르바메이트 338a (140 ㎎, 미정제) 를 연황색 고체로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 566 [M + H]+.
2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-아민 하이드로클로라이드 338b (실시예 422) 의 제조;
tert-부틸 (2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)카르바메이트 338a (15 ㎎, 0.032 mmol) 의 2,2,2-트리플루오로에탄올 (2 mL) 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 (0.05 mL) 를 0 ℃ 에서 충전하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 및 n-펜탄으로 분쇄하여, 2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-아민 하이드로클로라이드 338b (실시예 422) (15 ㎎, 92 %) 를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.58 (br s, 1H), 9.32 (br s, 2H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (br s, 4H), 3.55 (br s, 4H); HPLC (방법 6) 96.7 % (AUC); tR = 12.10 min; ESI+APCI MS m/z 466 [M + H]+.
4-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)모르폴린 338c (실시예 427) 의 제조;
7-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 337 (250 ㎎, 0.47 mmol), 모르폴린 (0.6 mL, 6.93 mmol), (±) BINAP (60 ㎎, 0.096 mmol) 및 NaOt-Bu (140 ㎎, 1.45 mmol) 의 톨루엔 (12.5 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 생성된 혼합물에 Pd2(dba)3 (45 ㎎, 0.049 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 5 min 간 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 90-100 ℃ 에서 12 h 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 (셀라이트는 10 % MeOH/CH2Cl2 로 세정하였다), 합쳐진 여과액을 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 4-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)모르폴린 338c (실시예 427) (120 ㎎, 23 %) 를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (br s, 4H), 3.73 (br s, 4H), 3.31 (br s, 4H), 3.01 (br s, 4H); HPLC (방법 6) > 99 % (AUC); tR = 13.23 min; ESI+APCI MS m/z 536 [M + H]+.
tert-부틸 (1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 338d 의 제조;
7-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 337 (400 ㎎, 0.75 mmol), tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (304 ㎎, 1.51 mmol), (±) BINAP (96 ㎎, 0.15 mmol) 및 NaOt-Bu (220 ㎎, 2.28 mmol) 의 톨루엔 (20 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 생성된 혼합물에 Pd2(dba)3 (72 ㎎, 0.078 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 5 min 간 추가로 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 90-100 ℃ 에서 12 h 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 (셀라이트는 10 % MeOH/CH2Cl2 로 세정하였다), 합쳐진 여과액을 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 (1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 338d (210 ㎎, 미정제) 를 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 649 [M + H]+.
1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피페리딘-4-아민 338e (실시예 441) 의 제조;
tert-부틸 (1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 338d (60 ㎎) 의 CH2Cl2 (2.5 mL) 용액에 1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 4.0 M HCl 을 충전하고, 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 포화 중탄산염 용액과 CH2Cl2 사이에서 분할하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 및 n-펜탄으로 분쇄하고, 여과하여, 1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피페리딘-4-아민 338e (실시예 441) (6 ㎎, 12 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (br s, 4H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.31 (br s, 4H), 2.72-2.59 (m, 3H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.39-1.35 (m, 2H); ESI+APCI MS m/z 549 [M + H]+.
tert-부틸 (1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트 338f 의 제조;
화합물 tert-부틸 (1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트 338f 를 tert-부틸 (1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 338d 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (14 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.86-6.84 (m, 2H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.80-3.77 (m, 4H), 3.55 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.31-3.28 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.67-2.55 (m, 3H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); HPLC (방법 1) 96.6 % (AUC); tR = 14.2 min; ESI+APCI MS m/z 663 [M + H]+.
1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-N-메틸피페리딘-4-아민 338g (실시예 458) 의 제조;
화합물 1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-N-메틸피페리딘-4-아민 338g 를 1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피페리딘-4-아민 338e 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (32 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.86-6.84 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (bs, 4H), 3.45-3.33 (m, 6H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.40-1.35 (m, 2H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 11.8 min; ESI+APCI MS m/z 563 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 338h (실시예 430) 의 제조;
7-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 337 (250 ㎎, 0.47 mmol), 1-메틸피페라진 (0.5 mL, 4.50 mmol), X-phos (46 ㎎, 0.096 mmol) 및 NaOt-Bu (140 ㎎, 1.45 mmol) 의 톨루엔 (12.5 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 생성된 혼합물에 Pd2(dba)3 (45 ㎎, 0.049 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 5 min 간 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 90-100 ℃ 에서 12 h 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 (셀라이트는 10 % MeOH/CH2Cl2 로 세정하였다), 합쳐진 여과액을 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 338h (실시예 430) (20 ㎎, 4 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (br s, 4H), 3.73 (br s, 4H), 3.31 (br s, 4H), 3.12 (br s, 4H), 2.79 (br s, 4H), 2.47 (s, 3H); HPLC (방법 6) 91.8 % (AUC); tR = 12.17 min; ESI+APCI MS m/z 549 [M + H]+.
반응식 2-15
Figure pct00176
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 339 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (1.00 g, 2.68 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.0 mL, 11.5 mmol) 의 DMF (20 mL) 용액에 4,6-디클로로피리미딘 (800 ㎎, 5.37 mmol) 을 충전하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 339 (1.1 g, 85 %) 를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (br s, 4H), 3.35 (br s, 4H); ESI+APCI MS m/z 485 [M + H]+.
tert-부틸 (1-(6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카르바메이트 340a 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 339 (200 ㎎, 0.41 mmol) 및 트리에틸아민 (0.6 mL, 4.30 mmol) 의 DMSO (4 mL) 용액에 tert-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카르바메이트 (416 ㎎, 2.07 mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 90-100 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 (1-(6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카르바메이트 340a (130 ㎎, 48 %) 를 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 649 [M + H]+.
1-(6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민 340b (실시예 424) 의 제조;
tert-부틸 (1-(6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카르바메이트 340a (155.0 ㎎) 의 2,2,2-트리플루오로에탄올 (2.5 mL) 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 (0.2 mL) 를 0 ℃ 에서 충전하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 염기성화시키고, CH2Cl2 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하고, 단리된 화합물을 CH2Cl2 및 헥산으로 분쇄하여, 1-(6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민 340b (45 ㎎, 34 %) 를 연갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1 H), 6.59 (s, 1H), 5.5 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.64 (br s, 4H), 3.60-3.35 (m, 4H), 3.28 (br s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H); HPLC (방법 6) 95.4 % (AUC); tR = 11.35 min; ESI+APCI MS m/z 549 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 340c (실시예 375) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 339 (200 ㎎, 0.41 mmol) 의 DMF (5 mL) 용액에 피페라진 (142 ㎎, 1.65 mmol) 을 충전하였다. 반응 혼합물을 90-100 ℃ 에서 16 h 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시키고, 대량 트리거식 분취용 HPLC 로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 340c (55 ㎎, 25 %) 를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.86 (s, 1 H), 6.84 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (br s, 4H), 3.47 (br s, 4H), 3.32 (br s, 4H), 2.71 (br s, 4H); HPLC (방법 1) 98.1 % (AUC); tR = 11.02 min; ESI+APCI MS m/z 535 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 디하이드로클로라이드 340d (실시예 377) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 339 (170 ㎎, 0.35 mmol) 및 1-메틸피페라진 (1.7 mL) 의 혼합물을 90-100 ℃ 에서 16 h 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하였다. 유리 염기를 이의 하이드로클로라이드염으로 전환시키고, 이 염을 n-펜탄으로 분쇄하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 디하이드로클로라이드 340d (115 ㎎, 53 %) 를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.90 (br s, 1H), 11.3 (br s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 2.4 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.54 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (br s, 4H), 3.68 (br s, 4H), 3.49 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.08-3.02 (m, 2H), 3.78 (d, J = 4.4 Hz, 3H); HPLC (방법 1) 93.7 % (AUC); tR = 11.05 min; ESI+APCI MS m/z 549 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 340e (실시예 353) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 339 (100 ㎎, 0.1 mmol) 및 피페리딘 (1.0 mL) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 2 h 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하였다. 단리된 화합물을 CH2Cl2 및 헥산으로 분쇄하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 340e (30 ㎎, 54 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.88 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.72 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (br s, 4H), 3.55 (br s, 4H), 3.31 (br s, 4H), 1.61 (br s, 2H), 1.49 (br s, 4H); HPLC (방법 1) 92.2 % (AUC); tR = 12.48 min; ESI+APCI MS m/z 534 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 340f (실시예 355) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 339 (100 ㎎, 0.1 mmol) 및 피롤리딘 (1.0 mL) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 2 h 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하였다. 단리된 화합물을 CH2Cl2 및 헥산으로 분쇄하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 340f (55 ㎎, 51 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.89 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.69 (br s, 4H), 3.37 (br s, 4H), 3.31 (br s, 4H), 1.90 (br s, 4H); HPLC (방법 1) 91.4 % (AUC); tR = 12.25 min; ESI+APCI MS m/z 520 [M + H]+.
반응식 2-16
Figure pct00177
4-클로로-6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 341 (실시예 360) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (500 ㎎, 1.34 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.0 mL, 5.74 mmol) 의 DMF (10 mL) 용액에 4,6-디클로로피리미딘-2-아민 (440 ㎎, 2.68 mmol) 을 충전하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하였다. 단리된 화합물을 메탄올 및 헥산으로 분쇄하여, 4-클로로-6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 341 (실시예 360) (450 ㎎, 62 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.87 (s, 1 H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.55 (br s, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (br s, 4H), 3.29 (br s, 4H); HPLC (방법 1) 96.5 % (AUC); tR = 12.33 min; ESI+APCI MS m/z 500 [M + H]+.
6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N 4 ,N 4 -디메틸피리미딘-2,4-디아민 디하이드로클로라이드 342a (실시예 389) 의 제조;
4-클로로-6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 341 (200 ㎎, 0.40 mmol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드 (330 ㎎, 4.04 mmol) 의 DMSO (5 mL) 용액에 트리에틸아민 (0.6 mL, 4.30 mmol) 을 충전하였다. 반응 혼합물을 90-100 ℃ 에서 16 h 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하였다. 단리된 화합물을 대량 트리거식 prep-HPLC 로 추가로 정제하였다. 생성물을 이의 하이드로클로라이드염으로 전환시키고, n-펜탄으로 분쇄하여, 6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N4,N4-디메틸피리미딘-2,4-디아민 디하이드로클로라이드 342a (21 ㎎, 11 %) 를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.6 (br s, 1H), 11.5 (br s, 1H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.56 (br s, 2H), 7.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1 H), 6.72 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (br s, 4H), 3.68 (br s, 4H), 3.10 (s, 6H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 11.51 min; ESI+APCI MS m/z 509 [M + H]+.
4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민 342b (실시예 385) 의 제조;
4-클로로-6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 341 (150 ㎎, 0.3 mmol) 의 DMSO (3 mL) 용액에 피롤리딘 (0.3 mL, 3.59 mmol) 을 충전하였다. 반응 혼합물을 90-100 ℃ 에서 16 h 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하였다. 단리된 화합물을 CH2Cl2 및 헥산으로 분쇄하여, 4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민 342b (45 ㎎, 21 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.68 (br s, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.62 (br s, 4H), 3.32 (br s, 4H), 3.28 (br s, 4H), 1.87 (br s, 4H); HPLC (방법 1) 96.3 % (AUC); tR = 12.27 min; ESI+APCI MS m/z 535 [M + H]+.
4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-2-아민 342c (실시예 384) 의 제조;
4-클로로-6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 341 (150 ㎎, 0.3 mmol) 의 DMSO (3 mL) 용액에 모르폴린 (0.3 mL, 3.46 mmol) 을 충전하였다. 반응 혼합물을 90-100 ℃ 에서 16 h 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하였다. 수득된 생성물을 대량 트리거식 분취용 HPLC 로 추가로 정제하였다. 수득된 생성물을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 분쇄하고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-2-아민 342c (25 ㎎, 13 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.88-6.86 (m, 2H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.71 (br s, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.62 (br s, 8H), 3.43 (br s, 4H), 3.26 (br s, 4H); HPLC (방법 1) 99.0 % (AUC); tR = 11.94 min; ESI+APCI MS m/z 551 [M + H]+.
반응식 2-17
Figure pct00178
(1r,4r)-N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산-1,4-디아민 343 의 제조;
7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 331 (1.00 g, 2.73 mmol), trans-시클로헥산-1,4-디아민 342 (311 ㎎, 2.73 mmol), Pd2(dba)3 (125 ㎎, 0.13 mmol), (±) BINAP (170 ㎎, 0.27 mmol) 및 NaOt-Bu (786 ㎎, 8.19 mmol) 의 톨루엔 (20 mL) 혼합물을 아르곤으로 15 min 간 탈기시킨 후, 100 ℃ 에서 5 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 (30 mL) 로 희석시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카-겔, CH3OH/CH2Cl2) 로 정제하여, (1r,4r)-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산-1,4-디아민 343 (500 ㎎, 46 %) 을 녹색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 4H); ESI+APCI MS m/z 401 [M + H]+.
(1r,4r)-N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N 4 -(4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 345a (실시예 398) 의 제조;
2,4-디클로로피리미딘 (1.00 g, 6.71 mmol) 및 1-메틸피페라진 (671 ㎎, 6.71 mmol) 의 THF (25 mL) 용액에 트리에틸아민 (1.41 mL, 10.1 mmol) 을 충전하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 용액과 에틸아세테이트 사이에서 분할하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘 344a (830 ㎎, 53 %) 를 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 213 [M + H]+.
(1r,4r)-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산-1,4-디아민 343 (150 ㎎, 0.37 mmol), 2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘 344a (119 ㎎, 0.56 mmol), (±) BINAP (25 ㎎, 0.04 mmol) 및 NaOt-Bu (106 ㎎, 1.11 mmol) 의 톨루엔 (10 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 이어서, 생성된 혼합물에 Pd2(dba)3 (16 ㎎, 0.01 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 5 min 간 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100-110 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 (셀라이트는 10 % MeOH/CH2Cl2 로 세정하였다), 합쳐진 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여, (1r,4r)-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 345a (10 ㎎, 5 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 8.11(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.35 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.68-3.66 (m, 1H), 3.51 (br s, 4H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.32 (br s, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H); HPLC (방법 3) 93.2 % (AUC); tR = 13.06 min; ESI+APCI MS m/z 577 [M + H]+.
(1r,4r)-N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N 4 -(4-모르폴리노피리미딘-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 345b (실시예 406) 의 제조;
화합물 4-(2-클로로피리미딘-4-일)모르폴린 344b 를 2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘 344a 와 동일한 방식으로 제조하였다.
ESI+APCI MS m/z 200 [M + H]+.
화합물 (1r,4r)-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(4-모르폴리노피리미딘-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 345b 를 (1r,4r)-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 345a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (10 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 8.12(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.68-3.66 (m, 1H), 3.63 (br s, 4H), 3.48 (br s, 4H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H); HPLC (방법 5) 97.4 % (AUC); tR = 12.93 min; ESI+APCI MS m/z 564 [M + H]+.
(1r,4r)-N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N 4 -(피리미딘-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드 345c (실시예 318) 의 제조;
화합물 (1r,4r)-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(피리미딘-2-일)시클로헥산-1,4-디아민을 (1r,4r)-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐) 이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 345a 와 동일한 방식으로 제조하고, 하이드로클로라이드염 (1r,4r)-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(피리미딘-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 하이드로클로라이드 345c 로, 비정질 황녹색 고체 (2 단계에 대해 10 % 수율) 로서 전환시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.32 (s, 1H), 8.84-8.32 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.66 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (bs, 1H), 6.70 (t, J = 4.9, 9.9 Hz, 1H), 6.49 (bs, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.40 (bs, 1H), 2.04 (t, J = 11.7, 22.5 Hz, 4H), 1.56-1.32 (m, 4H); HPLC (방법 4) 98.2 % (AUC); tR = 17.46 min; ESI MS m/z 479 [M + H]+.
(1r,4r)-N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N 4 -(피리미딘-5-일)시클로헥산-1,4-디아민 345d (실시예 337) 의 제조;
화합물 (1r,4r)-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(피리미딘-5-일)시클로헥산-1,4-디아민 345d 를 (1r,4r)-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐) 이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 345a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (11 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 1H), 2.07-2.02 (m, 4H), 1.40-1.39 (m, 4H); HPLC (방법 1) 97.9 % (AUC); tR = 12.65 min; ESI+APCI MS m/z 479 [M + H]+.
3-((((1r,4r)-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴 345e (실시예 397) 의 제조;
(1r,4r)-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)시클로헥산-1,4-디아민 343 (200 ㎎, 0.50 mmol) 및 3-포르밀벤조니트릴 (98 ㎎, 0.75 mmol) 의 CH3OH (10 mL) 현탁액에 아세트산 (0.2 mL) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 NaCNBH3 (157 ㎎, 2.5 mmol) 를 충전하고, 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 수용액으로 희석시키고, CH2Cl2 (2 × 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 3-((((1r,4r)-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐) 이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴 345e (20 ㎎, 8 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13-8.10 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.55-7.53 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.32-3.21 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 4H), 1.23-1.13 (m, 4H); HPLC (방법 3) 94.2 % (AUC); tR = 13.38 min; ESI+APCI MS m/z 516 [M + H]+.
(1r,4r)-N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N 4 -(2-플루오로벤질)시클로헥산-1,4-디아민 345f (실시예 414) 의 제조;
화합물 (1r,4r)-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(2-플루오로벤질)시클로헥산-1,4-디아민 345f 를 3-((((1r,4r)-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴 345e 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (15 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.35-3.19 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 4H), 1.31-1.09 (m, 4H); HPLC (방법 5) 90.2 % (AUC); tR = 12.71 min; ESI+APCI MS m/z 509 [M + H]+.
(1r,4r)-N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N 4 -(3-메틸벤질)시클로헥산-1,4-디아민 345g (실시예 415) 의 제조;
화합물 (1r,4r)-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(3-메틸벤질)시클로헥산-1,4-디아민 345g 를 3-((((1r,4r)-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐) 이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴 345e 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (13 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.35-3.19 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 4H), 1.27-1.12 (m, 4H); HPLC (방법 5) 91.5 % (AUC); tR = 12.88 min; ESI+APCI MS m/z 505 [M + H]+.
(1r,4r)-N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N 4 -(4-(디메틸아미노)벤질)시클로헥산-1,4-디아민 345h (실시예 419) 의 제조;
화합물 (1r,4r)-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(4-(디메틸아미노)벤질)시클로헥산-1,4-디아민 345h 를 3-((((1r,4r)-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴 345e 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (12 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.35-3.29 (m, 1H), 3.19-3.18 (m, 1H), 2.86 (s, 6H), 2.05-1.95 (m, 4H), 1.28-1.12 (m, 4H); HPLC (방법 5) 91.6 % (AUC); tR = 12.45min; ESI+APCI MS m/z 534 [M + H]+.
2-((((1r,4r)-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)아미노)메틸)페놀 345i (실시예 420) 의 제조;
화합물 2-((((1r,4r)-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)아미노)메틸)페놀 345i 를 3-((((1r,4r)-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐) 이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴 345e 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (10 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.72-6.67 (m, 2H), 6.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.35-3.22 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 4H), 1.32-1.10 (m, 4H); HPLC (방법 5) 93.9 % (AUC); tR = 12.58 min; ESI+APCI MS m/z 507 [M + H]+.
(1r,4r)-N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N 4 -(4-메틸벤질)시클로헥산-1,4-디아민 (2,2,2-트리플루오로아세테이트) 345j (실시예 328) 의 제조;
화합물 (1r,4r)-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(4-메틸벤질)시클로헥산-1,4-디아민을 3-((((1r,4r)-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐) 이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴 345e 와 동일한 방식으로 제조하였다. 미정제 물질을 prep-HPLC 로 정제하여, (1r,4r)-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(4-메틸벤질)시클로헥산-1,4-디아민 (2,2,2-트리플루오로아세테이트) 을 회백색 고체 (10 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.28 (br s, 1H), 8.91 (br s, 2H), 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.22-2.09 (m, 4H), 1.57-1.55 (m, 2H), 1.31-1.28 (m, 2H); HPLC (방법 5) 99.1 % (AUC); tR = 12.43 min; ESI+APCI MS m/z 505 [M + H]+.
(1r,4r)-N 1 -(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N 4 -(4-플루오로벤질)시클로헥산-1,4-디아민 345k (실시예 320) 의 제조;
화합물 (1r,4r)-N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(4-플루오로벤질)시클로헥산-1,4-디아민 345k 를 3-((((1r,4r)-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)아미노)메틸)벤조니트릴 345e 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (19 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.20-3.19 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 4H), 1.25-1.12 (m, 4H); HPLC (방법 2) 91.8 % (AUC); tR = 12.15 min; ESI+APCI MS m/z 509 [M + H]+.
반응식 2-18
Figure pct00179
tert-부틸 ((1-(2-아미노피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)메틸)카르바메이트 353 의 제조;
4-클로로피리딘-2-아민 351 (500 ㎎, 3.90 mmol) 의 n-BuOH/N,N-디이소프로필에틸아민 (10 mL/5 mL) 용액에 tert-부틸 (피롤리딘-3-일메틸)카르바메이트 352 (937 ㎎, 4.68 mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 110-120 ℃ 에서 16 h 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL) 와 포화 중탄산 나트륨 용액 (30 mL) 사이에서 분할하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 고체를 헥산으로 분쇄하여, tert-부틸 ((1-(2-아미노피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)메틸)카르바메이트 353 (900 ㎎, 79 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
ESI+APCI MS m/z 293 [M + H]+.
tert-부틸 ((1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)메틸)카르바메이트 355 (실시예 459) 의 제조;
tert-부틸 ((1-(2-아미노피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)메틸)카르바메이트 353 (800 ㎎, 2.73 mmol) 및 2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 354 (880 ㎎, 3.01 mmol) 의 아세톤 (15 mL) 용액을 75 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세정하여, tert-부틸 ((1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)메틸)카르바메이트 하이드로브로마이드 355 (600 ㎎, 45 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.99 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.06 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.52-3.44 (m, 3H), 3.18-3.16 (m, 1H), 3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.51-2.49 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.87-1.72 (m, 1H), 1.39 (s, 9H); HPLC (방법 1) 95.82 % (AUC); tR = 14.25 min; ESI+APCI MS m/z 487 [M + H]+.
반응식 2-19
Figure pct00180
tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 363 의 제조;
7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 331 (1.00 g, 2.73 mmol), tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 362 (819 ㎎, 4.09 mmol), 잔트포스 (173 ㎎, 0.30 mmol) 및 t-BuOK (917 ㎎, 8.19 mmol) 의 톨루엔 (30 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 이어서, 혼합물에 Pd2(dba)3 (125 ㎎, 0.13 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 5 min 간 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100-110 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 (셀라이트는 10 % MeOH/CH2Cl2 로 세정하였다), 합쳐진 여과액을 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 363 (800 ㎎, 60 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 487 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(2-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 364 의 제조;
tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 363 (800 ㎎, 1.64 mmol) 의 CH2Cl2 (10 mL) 용액에 HCl 의 1,4-디옥산 (4.0 M, 5 mL) 용액을 충전하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 CH2Cl2 로 세정하였다. 고체를 물 (15 mL) 에 현탁시킨 후, 1 h 동안 실온에서 교반하면서, 포화 중탄산 나트륨 용액 (15 mL) 으로 염기성화시키고, 여과하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(2-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 364 (600 ㎎, 94 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 387 [M + H]+.
1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논 365a (실시예 308) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(2-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 364 (150 ㎎, 0.38 mmol) 및 Et3N (0.16 mL, 1.16 mmol) 의 CH2Cl2 (15 mL) 용액에 아세틸 클로라이드 (44 ㎎, 0.57 mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2 (2 × 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논 365a (20 ㎎, 12 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 353K DMSO-d6): δ 8.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.11 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.07(s, 3H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H); HPLC (방법 1) 97.6 % (AUC); tR = 12.55 min; ESI+APCI MS m/z 429 [M + H]+.
1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메톡시에타논 365b (실시예 313) 의 제조;
화합물 1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-3-메틸피페라진-1-일)-2-메톡시에타논 365b 를 1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논 365a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (12 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 353K DMSO-d6): δ 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.19-4.10 (m, 4H), 4.01 (br s, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.36 (br s, 4H), 3.16-3.14 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H); HPLC (방법 1) 97.9 % (AUC); tR = 12.36 min; ESI+APCI MS m/z 459 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(2-메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 365c (실시예 311) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(2-메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 365c 를, (아세틸 클로라이드 대신 메탄술포닐 클로라이드를 사용하여), 1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논 365a 와 동일한 방식으로 제조하였으며, 회백색 고체 (20 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.93 (br s, 4H),1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H); HPLC (방법 1) 95.3 % (AUC); tR = 12.85 min; ESI+APCI MS m/z 465 [M + H]+.
반응식 2-20
Figure pct00181
tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 373 의 제조;
7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 1 (200 ㎎, 0.544 mmol), tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 372 (218 ㎎, 1.09 mmol), 잔트포스 (34 ㎎, 0.059 mmol) 및 t-BuOK (181 ㎎, 1.62 mmol) 의 톨루엔 (10 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 이어서, 혼합물에 Pd2(dba)3 (24 ㎎, 0.026 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 또다른 5 min 동안 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100-110 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 (셀라이트는 10 % MeOH/CH2Cl2 로 세정하였다), 합쳐진 여과액을 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 373 (90 ㎎, 34 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.22-4.20 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.70 -3.60 (m, 2H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H); HPLC (방법 1) 97.0 % (AUC); tR = 14.23 min; ESI+APCI MS m/z 487 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(3-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 374 의 제조;
tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 373 (1.50 g, 3.08 mmol) 의 CH2Cl2 (20 mL) 용액에 HCl 의 1,4-디옥산 (4.0 M, 15 mL) 용액을 충전하고, 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 CH2Cl2 로 세정하였다. 고체를 물 (35 mL) 에 현탁시킨 후, 1 h 동안 실온에서 교반하면서, 포화 중탄산 나트륨 용액 (35 mL) 으로 염기성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(3-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 374 (1.10 g, 91 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 387 [M + H]+.
1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-2-메틸피페라진-1-일)에타논 375a (실시예 309) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(3-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 374 (150 ㎎, 0.38 mmol) 및 Et3N (0.16 mL, 1.16 mmol) 의 CH2Cl2 (15 mL) 용액에 아세틸 클로라이드 (44 ㎎, 0.57 mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2 (2 × 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-2-메틸피페라진-1-일)에타논 375a (15 ㎎, 9 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 353K DMSO-d6): δ 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 2.8, 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.31 (br s, 1H), 3.04 (dd, J = 4.0, 12.8 Hz, 1H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H); HPLC (방법 1) 99.2 % (AUC); tR = 12.54 min; ESI+APCI MS m/z 429 [M + H]+.
1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-2-메틸피페라진-1-일)-2-메톡시에타논 375b (실시예 310) 의 제조;
화합물 1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-2-메틸피페라진-1-일)-2-메톡시에타논 375b 를 1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-2-메틸피페라진-1-일)에타논 375a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (8 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 353K DMSO-d6): δ 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.01 (br s, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.34 (br s, 4H), 3.05 (dd, J = 4.0, 12.8 Hz, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H); HPLC (방법 1) 98.2 % (AUC); tR = 12.33 min; ESI+APCI MS m/z 459 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(3-메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 375c (실시예 312) 의 제조;
화합물 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(3-메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 375c 를, (아세틸 클로라이드 대신 메탄술폰산 클로라이드를 사용하여), 1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-2-메틸피페라진-1-일)에타논 375a 와 동일한 방식으로 제조하였으며, 회백색 고체 (25 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.70-3.53 (m, 3H), 3.38-3.37 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 3.6, 12.8 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.91-2.84 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H); HPLC (방법 1) 99.2 % (AUC); tR = 12.81 min; ESI+APCI MS m/z 465 [M + H]+.
반응식 2-21
Figure pct00182
tert-부틸 (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)카르바메이트 377 의 제조;
7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 331 (1.00 g, 2.73 mmol), tert-부틸 피페라진-1-일카르바메이트 376 (823 ㎎, 4.08 mmol), X-Phos (130 ㎎, 0.27 mmol) 및 NaOt-Bu (787 ㎎, 8.2 mmol) 의 1,4-디옥산 (20 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 이어서, 혼합물에 Pd2(dba)3 (250 ㎎, 0.27 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 5 min 간 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 콤비-플래쉬 (실리카-겔, MeOH/CH2Cl2) 로 정제하여, tert-부틸 (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)카르바메이트 377 (500 ㎎, 37 %) 을 연황색 고체로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 488 [M + H]+.
4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-아민 하이드로클로라이드 378 의 제조;
tert-부틸 (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)카르바메이트 377 (120 ㎎, 0.24 mmol) 의 2,2,2-트리플루오로에탄올 (3 mL) 현탁액에 TMS-Cl (0.1 mL) 을 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜, 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-아민 하이드로클로라이드 378 (60 ㎎, 57 %) 을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (bs, 3H), 8.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.05 (s, 3H),3.99 (s, 3H), 3.63 (bs, 4H), 3.03 (bs, 4H); HPLC (방법 ) 99.2 % (AUC); tR = 11.22 min; ESI+APCI MS m/z 388 [M + H]+.
(Z)-4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸렌)피페라진-1-아민 380 (실시예 410) 의 제조;
4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-아민 하이드로클로라이드 378 (50 ㎎, 0.11 mmol), 트리메틸아민 (0.045 mL, 0.33 mmol), 이소니코틴알데히드 379 (0.011 mL, 0.13 mmol) 및 AcOH (0.05 mL) 의 CH3OH (2 mL) 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2 (2 × 10 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, (Z)-4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸렌)피페라진-1-아민 380 (10 ㎎, 16 %) 을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.54 (bs, 2H), 8.36 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69 (bs, 1H), 7.52 (bs, 2H), 6.88 (bs, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.45 (bs, 4H), 3.35 (bs, 4H); HPLC (방법 5) 96.6 % (AUC); tR = 12.65 min; ESI+APCI MS m/z 477 [M + H]+.
반응식 2-22
Figure pct00183
tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일 tert-부틸 4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 383 의 제조;
7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 331 (5.00 g, 13.7 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 382 (2.7 g, 13.7 mmol), (±) BINAP (849 ㎎, 1.36 mmol) 및 NaOt-Bu (3.9 g, 40.98 mmol) 의 톨루엔 (50 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 이어서, 이 혼합물에 Pd2(dba)3 (625 ㎎, 0.683 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 또다른 5 min 동안 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100-110 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 (셀라이트 패드는 10 % MeOH/CH2Cl2 로 세정하였다), 합쳐진 여과액을 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 헥산 중 10 % MTBE 로 분쇄하여, tert-부틸 4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 383 (2.50 g, 31 %) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13-8.12 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.36 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92-3.86 (m, 5H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 2H), 1.95 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.33-1.23 (m, 2H).
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-(피페리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 384 의 제조;
tert-부틸 4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 383 (1.50 g, 3.08 mmol) 의 CH2Cl2 (25 mL) 용액에 HCl 의 1,4-디옥산 (4.0 M, 15 mL) 용액을 충전하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 CH2Cl2 로 세정하였다. 고체를 물 (55 mL) 에 현탁시킨 후, 1 h 동안 실온에서 교반하면서, 포화 중탄산 나트륨 용액 (55 mL) 으로 염기성화시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-(피페리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 384 (500 ㎎, 42 %) 를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14-8.11 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.36 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.36-2.67 (m, 5H), 1.92 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.29-1.22 (m, 2H).
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-(1-((5-니트로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 385a (실시예 343) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-(피페리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 384 (200 ㎎, 0.518 mmol) 의 CH3OH (2 mL) 용액에 5-니트로푸란-2-카르브알데히드 (109 ㎎, 0.777 mmol) 및 아세트산 (0.2 mL) 을 충전하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaCNBH3 (96 ㎎, 1.55 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 NaHCO3 수용액 (5.0 mL) 에 용해시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 × 10 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-(1-((5-니트로푸란-2-일)메틸)피페리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 385a (15 ㎎, 5.6 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.14-8.11 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.15 (d, J = 6Hz, 1H), 3.99 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.33-3.22 (m, 1H), 2.86 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.29-2.22 (m, 2H),1.98 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.48-1.38 (m, 2H); HPLC (방법 1) 97.6 % (AUC); tR = 11.9 min; ESI+APCI MS m/z 512 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-(1-((5-니트로티오펜-3-일)메틸)피페리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 385b (실시예 324) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-(피페리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 384 (200 ㎎, 0.518 mmol) 의 메탄올 (2 mL) 용액에 5-니트로티오펜-3-카르브알데히드 (163 ㎎, 1.03 mmol) 및 아세트산 (0.1 mL) 을 충전하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaCNBH3 (163 ㎎, 2.58 mmol) 를 충전하고, 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 NaHCO3 (5.0 mL) 수용액에 용해시키고, 10 % CH3OH/CH2Cl2 (20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-(1-((5-니트로티오펜-2-일)메틸)피페리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 385b (40 ㎎, 12 %) 를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.82 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H); HPLC (방법 1) 92.1 % (AUC); tR = 12.05 min; ESI+APCI MS m/z 528 [M + H]+.
반응식 2-23
Figure pct00184
(S)-tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 393 의 제조;
4-클로로피리딘-2-아민 391 (5.00 g, 39.1 mmol) 의 n-BuOH/N,N-디이소프로필에틸아민 (100 mL/20 mL) 용액에 (S)-tert-부틸 피페리딘-3-일카르바메이트 392 (15.6 g, 78.1 mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 110-120 ℃ 에서 16 h 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시키고, 미정제 물질을 포화 중탄산 나트륨 용액 (100 mL) 에 용해시키고, CH2Cl2 (150 mL) 로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하여, (S)-tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 393 (5.80 g, 50 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
ESI+APCI MS m/z 293 [M + H]+.
(S)-tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 395 의 제조;
(S)-tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 3 (5.00 g, 17.1 mmol) 및 2-브로모-1-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에타논 394 (5.49 g, 18.8 mmol) 의 아세톤 (100 mL) 용액을 75 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세정하였다. 고체를 수성 수산화 암모니아에 현탁시키고, 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 수득된 고체를 헥산으로 세정하고, 감압하에서 건조시켜, (S)-tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 395 (6.50 g, 78 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 487 [M + H]+.
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-3-아민 396 의 제조;
(S)-tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 395 (5.50 g, 11.3 mmol) 의 CH2Cl2 (50 mL) 용액에 1,4-디옥산 (25 mL) 중 4.0 M HCl 을 충전하고, 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 CH2Cl2 로 세정하였다. 고체를 물 (55 mL) 에 현탁시킨 후, 실온에서 1 h 동안 교반하면서, 포화 중탄산 나트륨 용액 (55 mL) 으로 염기성화시켰다. 현탁액을 여과하고, 수득된 고체를 물로 세정하고, 건조시켜, (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-3-아민 396 (4.30 g, 95 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 387 [M + H]+.
(S)-tert-부틸 4-(((1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-3-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 397a (실시예 454) 의 제조;
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-3-아민 396 (250 ㎎, 0.64 mmol), tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (194 ㎎, 0.97 mmol) 및 아세트산 (0.2 mL) 의 CH3OH (10 mL) 용액을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 (201 ㎎, 3.2 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 수용액으로 희석시키고, CH2Cl2 (2 × 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, (S)-tert-부틸 4-(((1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-3-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 397a (130 ㎎, 34 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4): δ 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.69-6.65 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.57-3.53 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 4H), 2.50 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.78-1.56 (m, 5H), 1.35 (s, 9H), 1.10-0.95 (m, 2H), 0.81-0.75 (m, 1H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 12.65 min; ESI+APCI MS m/z 584 [M + H]+.
(S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(시클로헥실메틸)피페리딘-3-아민 397b (실시예 455) 의 제조;
화합물 (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(시클로헥실메틸)피페리딘-3-아민 397b 를 (S)-tert-부틸 4-(((1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-3-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 397a 와 동일한 방식으로 제조하고, 회백색 고체 (16 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4): δ 8.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.50 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.77-1.52 (m, 8H), 1.35-1.23 (m, 6H), 0.63-0.83 (m, 2H); HPLC (방법 1) 96.9 % (AUC); tR = 12.67 min; ESI+APCI MS m/z 483 [M + H]+.
반응식 2-24
Figure pct00185
에틸 1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-카르복실레이트 413 의 제조;
7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 331 (4.00 g, 10.9 mmol), 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 412 (1.50 g, 16.5 mmol), DavePhos (643 ㎎, 1.63 mmol) 및 K3PO4 (4.70 g, 22.4 mmol) 의 디메톡시에탄 (80 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 이어서, 혼합물에 Pd2(dba)3 (503 ㎎, 0.55 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 또다른 5 min 동안 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 90-100 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 에틸 1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-카르복실레이트 413 (3.0 g, 63 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
ESI+APCI m/z 444 [M + H]+.
1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-카르복실산 414 의 제조;
에틸 1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-카르복실레이트 413 (3.00 g, 6.77 mmol) 의, 용매 THF (12 mL), 에탄올 (6 mL) 및 물 (3 mL) 의 혼합물 중의 용액에 LiOH·H2O (2.05 g, 27.1 mmol) 를 충전하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 h 동안 교반하였다. 대부분의 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, EtOAc (2 × 25 mL) 로 추출하였다. 수성 층을 10 % KHSO4 용액을 사용하여 pH 3.0 으로 산성화시키고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-카르복실산 414 (1.8 g, 64 %) 를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (bs, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.0 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H) 6.98 (s, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.88-3.84 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58-2.55 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H); ESI+APCI m/z 416 [M + H]+.
1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-시클로헥실피페리딘-4-카르복스아미드산 416a (실시예 453) 의 제조;
1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-카르복실산 414 (150 ㎎, 0.36 mmol), 시클로헥산아민 415a (0.05 mL, 0.47 mmol), HATU (205 ㎎, 0.54 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.54 mmol) 의 DMF (3 mL) 혼합물을 실온에서 16 h 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음으로 급냉시키고, EtOAc (2 × 25 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-시클로헥실피페리딘-4-카르복스아미드 416a (20 ㎎, 11 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 1.8, 5.7 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.30-2.26 (m, 1H), 1.82-1.56 (m, 10H), 1.26-1.23 (m, 2H), 1.15-1.1 (m, 2H); HPLC (방법 5) 97.2 % (AUC); tR = 13.72 min; ESI+APCI MS m/z 497 [M + H]+.
1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-페닐피페리딘-4-카르복스아미드 416b (실시예 456) 의 제조;
1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-카르복실산 414 (150 ㎎, 0.36 mmol), 아닐린 415b (43 ㎎, 0.47 mmol), HATU (205 ㎎, 0.54 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.54 mmol) 의 DMF (3 mL) 혼합물을 실온에서 16 h 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc (2 × 25 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-페닐피페리딘-4-카르복스아미드 416b (25 ㎎, 14 %) 를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.94 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (bs, 2H), 2.90 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.68-2.55 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.15-1.1 (m, 2H); HPLC (방법 5) 98.3 % (AUC); tR = 13.81 min; ESI+APCI MS m/z 491 [M + H]+.
tert-부틸 4-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 416c (실시예 460) 의 제조;
1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-카르복실산 414 (150 ㎎, 0.36 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 415c (94 ㎎, 0.47 mmol), HATU (205 ㎎, 0.54 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.54 mmol) 의 DMF (3 mL) 혼합물을 실온에서 16 h 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc (2 × 25 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 4-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 416c (60 ㎎, 28 %) 를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.70-3.73 (m, 4H), 3.72-3.68 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 4H), 2.30-2.24 (m, 1H), 1.76-7.60 (m, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.28-1.18 (m, 2H); HPLC (방법 5) 98.1 % (AUC); tR = 13.79 min; ESI+APCI MS m/z 598 [M + H]+.
반응식 2-25
Figure pct00186
2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민 413a (실시예 364) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (200 ㎎, 0.53 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.4 mL, 2.29 mmol) 의 DMF (5 mL) 용액에 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-아민 (155 ㎎, 1.07 mmol) 을 충전하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압하에서 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하였다. 생성물을 메탄올로 추가로 분쇄하고, 여과하였다. 고체를 헥산으로 세정하고, 건조시켜, 2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민 418a (20 ㎎, 8 %) 를 연갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 6.97 (br s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (br s, 4H), 3.33 (br s, 4H), 2.78 (d, J = 4.2 Hz, 3H); HPLC (방법 1) 92.8 % (AUC); tR = 11.85 min; ESI+APCI MS m/z 480 [M + H]+.
2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸피리미딘-4-아민 418b (실시예 356) 의 제조;
화합물 2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸피리미딘-4-아민 418b 를 2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N-메틸피리미딘-4-아민 418a 와 동일한 방식으로 제조하고, 갈색 고체 (18 % 수율) 로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (br s, 4H), 3.26 (br s, 4H), 3.01 (s, 6H); HPLC (방법 1) 97.8 % (AUC); tR = 12.10 min; ESI+APCI MS m/z 494 [M + H]+.
4-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)모르폴린 418c (실시예 363) 의 제조;
2,4-디클로로피리미딘 (1.00 g, 6.71 mmol) 및 모르폴린 (0.59 mL, 6.81 mmol) 의 THF (25 mL) 용액에 트리에틸아민 (1.4 mL, 10.0 mmol) 을 0 ℃ 에서 충전하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 CH2Cl2 에 용해시키고, 유기 층을 물, 이어서 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 4-(2-클로로피리미딘-4-일)모르폴린 417c (1.0 g, 70 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 4.5 Hz, 4H); ESI+APCI MS m/z 200 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (250 ㎎, 0.67 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 2.87 mmol) 의 DMF (7.5 mL) 용액에 4-(2-클로로피리미딘-4-일)모르폴린 417c (238 ㎎, 1.34 mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압하에서 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하였다. 수득된 생성물을 메탄올로 추가로 분쇄하고, 여과하였다. 고체를 헥산으로 세정하고, 건조시켜, 4-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)모르폴린 418c (20 ㎎, 5 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (br s, 4H), 3.65 (br s, 4H), 3.53 (br s, 4H), 3.28 (br s, 4H); HPLC (방법 6) 97.4 % (AUC); tR = 11.89 min; ESI+APCI MS m/z 536 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(4-(피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 디하이드로클로라이드 418e (실시예 359) 의 제조;
2,4-디클로로피리미딘 (500 ㎎, 3.35 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (685 ㎎, 3.67 mmol) 의 DMF (5 mL) 용액에 트리에틸아민 (0.7 mL, 5.02 mmol) 을 충전하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 물에 현탁시키고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켰다. 미정제 물질을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 417d (510 ㎎, 51 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.65 (br s, 4H), 3.52 (br s, 4H), 1.49 (s, 9H); ESI+APCI MS m/z 299 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (150 ㎎, 0.40 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 1.72 mmol) 의 DMF (3 mL) 용액에 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 417d (243 ㎎, 0.81 mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켰다. 수득된 고체를 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 4-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 418d (70 ㎎, 39 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (br s, 4H), 3.56 (br s, 4H), 3.40 (br s, 4H), 3.27 (br s, 4H), 1.42 (s, 9H); ESI+APCI MS m/z 635 [M + H]+.
tert-부틸 4-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 418d (90 ㎎, 0.14 mmol) 의 2,2,2-트리플루오로에탄올 (3 mL) 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 (0.2 mL) 를 0 ℃ 에서 충전하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(4-(피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 디하이드로클로라이드 418e (80 ㎎, 93 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.97 (br s, 1H), 9.55 (br s, 2H), 8.60 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.8 Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (br s, 11H), 3.71 (br s, 4H), 3.21 (br s, 4H); HPLC (방법 1) 91.7 % (AUC); tR = 10.95 min; ESI+APCI MS m/z 535 [M + H]+.
1-(4-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 418f (실시예 373) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(4-(피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 디하이드로클로라이드 418e (65 ㎎, 0.10 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.71 mmol) 의 CH2Cl2 (2 mL) 용액에 아세트산 무수물 (0.02 mL, 0.21 mmol) 을 충전하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 수성 층을 CH2Cl2 로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하였다. 생성물을 대량 트리거식 분취용 HPLC 로 추가로 정제하여, 1-(4-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트 418f (15 ㎎, 20 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (br s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (br s, 4H), 3.70 (br s, 4H), 3.54 (br s, 8H), 2.06 (s, 3H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 11.71 min; ESI+APCI MS m/z 577 [M + H]+.
1-(4-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-2-페닐에타논 디하이드로클로라이드 418g (실시예 382) 의 제조;
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(4-(피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 디하이드로클로라이드 418e (100 ㎎, 0.16 mmol) 및 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.14 mmol) 의 CH2Cl2 (2 mL) 용액에 2-페닐아세틸 클로라이드 (0.05 mL, 0.37 mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 로 희석시키고, 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세정하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하였다. 수득된 생성물을 메탄올로 추가로 분쇄하고, 헥산으로 세정하여, 1-(4-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-2-페닐에타논을 수득하였으며, 이것을 2,2,2-트리플루오로에탄올 (3 mL) 에 용해시키고, 트리메틸실릴 클로라이드 (0.2 mL) 를 0 ℃ 에서 충전하고, 10 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜, 1-(4-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-2-페닐에타논 디하이드로클로라이드 418g (28 ㎎, 80 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.8 (br s, 1H), 12.9 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.25-7.22 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 2.4 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.56 (br s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (br s, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.72 (br s, 8H), 3.63 (br s, 4H); HPLC (방법 6) 95.0 % (AUC); tR = 11.43 min; ESI+APCI MS m/z 653 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 418h (실시예 370) 의 제조;
2,4-디클로로피리미딘 (1.0 g, 6.71 mmol) 및 1-메틸피페라진 (0.75 mL, 6.76 mmol) 의 THF (25 mL) 용액에 트리에틸아민 (1.4 mL, 10.2 mmol) 을 0 ℃ 에서 충전하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 CH2Cl2 에 용해시키고, 유기 층을 물, 이어서 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 미정제 물질을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘 417h (830 ㎎, 53 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.67 (br s, 4H), 2.47 (br s, 4H), 2.34 (s, 3H); ESI+APCI MS m/z 213 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (150 ㎎, 0.40 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 1.72 mmol) 의 DMF (5 mL) 용액에 2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘 417h (171 ㎎, 0.80 mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압하에서 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하였다. 생성물을 CH2Cl2/헥산으로 추가로 분쇄하고, 건조시켜, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 418h (30 ㎎, 12 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1 H), 6.85 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (br s, 4H), 3.55 (br s, 4H), 3.27 (br s, 4H), 2.38 (br s, 4H), 2.23 (s, 3H); HPLC (방법 1) 97.0 % (AUC); tR = 10.91 min; ESI+APCI MS m/z 549 [M + H]+.
1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-온 418i (실시예 366) 의 제조;
2,4-디클로로피리미딘 (1.0 g, 6.71 mmol) 및 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드 (910 ㎎, 6.71 mmol) 의 THF (25 mL) 용액에 트리에틸아민 (2.8 mL, 10.2 mmol) 을 0 ℃ 에서 충전하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 에 용해시키고, 유기 층을 물, 이어서 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 미정제물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-온 2i (890 ㎎, 62 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 6.4 Hz, 4H); ESI+APCI MS m/z 212 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (100 ㎎, 0.26 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.14 mmol) 의 DMF (5 mL) 용액에 1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-온 417i (115 ㎎, 0.54 mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압하에서 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하였다. 수득된 생성물을 메탄올로 추가로 분쇄하고, 헥산으로 세정하고, 건조시켜, 1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-온 418i (20 ㎎, 9 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.71 (s, 1 H), 6.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 3.84 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.28 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.43 (d, J = 6.0 Hz, 4H); HPLC (방법 6) 90.2 % (AUC); tR = 11.71 min; ESI+APCI MS m/z 548 [M + H]+.
1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올 418j (실시예 376) 의 제조;
2,4-디클로로피리미딘 (1.00 g, 6.71 mmol) 및 피페리딘-3-올 (680 ㎎, 6.72 mmol) 의 THF (25 mL) 용액에 트리에틸아민 (1.4 mL, 10.0 mmol) 을 0 ℃ 에서 충전하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, CH2Cl2 에 용해시키고, 유기 층을 물, 이어서 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 미정제물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-올 417j (1.1 g, 69 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.96-3.73 (m, 3H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 2H); ESI+APCI MS m/z 213 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (200 ㎎, 0.53 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.4 mL, 2.29 mmol) 의 DMF (5 mL) 용액에 1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-올 417j (232 ㎎, 1.08 mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 90-100 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압하에서 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하였다. 수득된 생성물을 CH2Cl2/헥산으로 추가로 분쇄하고, 건조시켜, 1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페리딘-3-올 418j (40 ㎎, 11 %) 를 연갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95-3.93 (m, 4H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.27 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.41-1.33 (m, 2H); HPLC (방법 1) 94.1 % (AUC); tR = 11.71 min; ESI+APCI MS m/z 550 [M + H]+.
1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-아민 418l (실시예 437) 의 제조;
2,4-디클로로피리미딘 (2.0 g, 13.4 mmol) 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (2.7 g, 13.9 mmol) 의 THF (50 mL) 용액에 트리에틸아민 (2.8 mL, 20.1 mmol) 을 0 ℃ 에서 충전하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 층을 NH4Cl 용액, 이어서 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 미정제물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 (1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 417k (2.4 g, 73 %) 를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.29 (br s, 2H), 3.74 (br s, 1H), 3.06 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.05 (br s, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.40-1.33 (m, 2H); ESI+APCI MS m/z 313 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (250 ㎎, 0.67 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 2.87 mmol) 의 DMF (7.5 mL) 용액에 tert-부틸 (1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 417k (315 ㎎, 1.01 mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압하에서 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 (1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 418k (260 ㎎, 미정제) 를 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 649 [M + H]+.
tert-부틸 (1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 418k (110 ㎎) 의 CH2Cl2 (2.5 mL) 용액에 1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 4 M HCl 을 0 ℃ 에서 충전하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 물에 용해시켰다. 이 용액을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 염기성화시키고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-아민 418l (60 ㎎, 64 %) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (dd, J = 3.6, 7.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.77 (s, 1 H), 6.19-6.17 (m, 1H), 4.25 (br s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (br s, 4H), 3.33 (br s, 4H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.87 (br s, 1H), 1.81 (br s, 2H), 1.29-1.18 (m, 2H); HPLC (방법 1) 93.7 % (AUC); tR = 10.57 min; ESI+APCI MS m/z 549 [M + H]+.
1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-N-메틸피페리딘-4-아민 418n (실시예 426) 의 제조;
2,4-디클로로피리미딘 (2.0 g, 13.4 mmol) 및 tert-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카르바메이트 (2.7 g, 13.5 mmol) 의 THF (50 mL) 용액에 트리에틸아민 (2.8 mL, 20.1 mmol) 을 0 ℃ 에서 충전하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 유기 층을 NH4Cl 용액, 이어서 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 미정제 물질을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 (1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트 417m (2.4 g, 73 %) 을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 (br s, 1H), 4.24 (br s, 1H), 2.87 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.71 (br s, 2H), 1.58 (br s, 3H), 1.41 (s, 9H); ESI+APCI MS m/z 327 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (250 ㎎, 0.67 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 2.87 mmol) 의 DMF (10 mL) 용액에 tert-부틸 (1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트 417m (330 ㎎, 1.01 mmol) 을 충전하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압하에서 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 (1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트 418m (155 ㎎, 17 %) 을 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 663 [M + H]+.
tert-부틸 (1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트 418m (155 ㎎) 의 2,2,2-트리플루오로에탄올 (2.5 mL) 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 (0.2 mL) 를 0 ℃ 에서 충전하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 물에 용해시켰다. 수득된 용액을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 염기성화시키고, CH2Cl2 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하였다. 수득된 생성물을 CH2Cl2 및 n-펜탄으로 추가로 분쇄하여, 1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-N-메틸피페리딘-4-아민 418n (80 ㎎, 60 %) 을 연갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1 H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1 H), 6.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.17 (br s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (br s, 4H), 3.27 (br s, 4H), 2.98 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.54-2.58 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.83 (br s, 2H), 1.19-1.14 (m, 2H); HPLC (방법 6) 95.0 % (AUC); tR = 11.43 min; ESI+APCI MS m/z 563 [M + H]+.
1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-아민 418p (실시예 405) 의 제조;
2,4-디클로로피리미딘 (1.0 g, 6.71 mmol) 및 tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트 (1.35 g, 6.74 mmol) 의 THF (25 mL) 용액에 트리에틸아민 (1.4 mL, 10.0 mmol) 을 0 ℃ 에서 충전하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 CH2Cl2 에 용해시키고, 유기 층을 물, 이어서 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 미정제 물질을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 (1-(2-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 417o (550 ㎎, 69 %) 를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.86 (br s, 1H), 3.85 (br s, 1H), 3.66-3.12 (m, 3H), 2.18 (br s, 2H), 1.58-1.35 (m, 10H); ESI+APCI MS m/z 313 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘 301 (200 ㎎, 0.53 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.4 mL, 2.29 mmol) 의 DMF (10 mL) 용액에 tert-부틸 (1-(2-클로로피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 417o (240 ㎎, 0.8 mmol) 를 충전하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압하에서 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하였다. 생성물을 CH2Cl2/헥산으로 추가로 분쇄하고, 건조시켜, tert-부틸 (1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 418o (140 ㎎, 미정제) 를 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 635 [M + H]+.
tert-부틸 (1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 418o (140.0 ㎎) 의 2,2,2-트리플루오로에탄올 (5 mL) 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 (0.2 mL) 를 0 ℃ 에서 충전하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 대량 트리거식 분취용 HPLC 로 정제하였다. 단리된 생성물을 물에 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨 용액으로 염기성화시키고, CH2Cl2 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/헥산으로 분쇄하고, 건조시켜, 1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-아민 418p (15 ㎎, 13 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (br s, 4H), 3.65-3.44 (m, 5H), 3.26 (br s, 4H), 2.07 (s, 1H), 1.74 (s, 1H); HPLC (방법 6) 96.1 % (AUC); tR = 11.45 min; ESI+APCI MS m/z 535 [M + H]+.
반응식 2-26
Figure pct00187
(1R,3r,5S)-tert-부틸 3-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트디아민 423 (실시예 444) 의 제조;
7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 331 (1.50 g, 4.08 mmol), (1R,3r,5S)-tert-부틸 3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 422 (1.39 g, 6.14 mmol), BINAP (255 ㎎, 0.41 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (1.18 g, 12.3 mmol) 의 디옥산 (20 mL) 혼합물을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (375 ㎎, 0.41 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤으로 또다른 5 min 간 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 18 h 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 (500 mL) 로 희석시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH3OH/CH2Cl2) 로 정제하여, (1R,3r,5S)-tert-부틸 3-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 423 (1.40 g, 67 %) 을 녹색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.06 (bs, 2H),3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (bs, 1H), 2.18-2.07 (m, 4H), 1.86-1.75 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); HPLC (방법 1) > 99 % (AUC); tR = 14.75 min; ESI+APCI MS m/z 513 [M + H]+.
N-((1R,3r,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 424 의 제조;
(1R,3r,5S)-tert-부틸 3-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 423 (2.8 g, 5.4 mmol) 의 2,2,2-트리플루오로에탄올 (10 mL) 현탁액에 TMS-Cl (3 mL) 을 충전하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 NaHCO3 용액에 용해시켰다. 생성된 현탁액을 실온에서 30 min 간 교반한 후, 여과하였다. 단리된 고체를 물로 세정한 후, 건조시켜, N-((1R,3r,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 424 (2.0 g, 59 %) 를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 5.4 Hz, J = 16.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.06 (s, 3H),3.99 (s, 3H), 3.61-3.55 (m, 3H), 2.27-2.1 (m, 4H), 1.84-1.79 (m, 4H); ESI+APCI MS m/z 413 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-((1R,3r,5S)-8-네오펜틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 425a (실시예 452) 의 제조;
N-((1R,3r,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 424 (100 ㎎, 0.24 mmol), 피발알데히드 (31 ㎎, 0.36 mmol) 및 AcOH (0.1 mL) 의 CH3OH (4 mL) 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 (23 ㎎, 0.36 mmol) 를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2 (2 × 10 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-((1R,3r,5S)-8-네오펜틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 425a (6 ㎎, 5 %) 를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, MeOD-d6): δ 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.47 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.51 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.25 (bs, 2H), 2.21-1.73 (m, 10H), 0.88 (s, 9H); HPLC (방법 1) 92.99 % (AUC); tR = 12.22 min; ESI+APCI MS m/z 483 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-((1R,3r,5S)-8-(시클로펜틸메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 425b (실시예 443) 의 제조;
N-((1R,3r,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 424 (150 ㎎, 0.36 mmol), 시클로펜탄카르브알데히드 (43 ㎎, 0.4 mmol) 및 AcOH (0.1 mL) 의 CH3OH (4 mL) 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 (34 ㎎, 0.54 mmol) 를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2 (2 × 10 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-((1R,3r,5S)-8-(시클로펜틸메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 425b (60 ㎎, 33 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 2.0 Hz, J =7.2 Hz, 1H), 6.01 (bs, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (bs, 1H), 3.17 (bs, 2H), 2.22-1.87 (m, 9H), 1.83-1.69 (m, 4H), 1.58-1.49 (m, 4H), 1.26-1.14 (2H); HPLC (방법 1) 98.33 % (AUC); tR = 12.41 min; ESI+APCI MS m/z 495 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-((1R,3r,5S)-8-(시클로헥실메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 425c (실시예 434) 의 제조;
N-((1R,3r,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 424 (150 ㎎, 0.36 mmol), 시클로헥산카르브알데히드 (60 ㎎, 0.54 mmol) 및 AcOH (0.1 mL) 의 CH3OH (4 mL) 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 (34 ㎎, 0.54 mmol) 를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2 (2 × 10 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-((1R,3r,5S)-8-(시클로헥실메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 425c (20 ㎎ , 11 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 12, 17.4 Hz, 1H), 6.07-6.01 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (bs, 1H), 3.10 (bs, 2H), 2.10-1.99 (m, 4H), 1.91 -1.57 (m, 11H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.27-1.11 (3H), 0.92-0.83 (m, 2H); HPLC (방법 1) 96.77 % (AUC); tR = 12.49 min; ESI+APCI MS m/z 509 [M + H]+.
tert-부틸 4-(((1R,3r,5S)-3-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 425d (실시예 447) 의 제조;
N-((1R,3r,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 424 (200 ㎎, 0.48 mmol), tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (155 ㎎, 0.73 mmol) 및 AcOH (0.1 mL) 의 CH3OH (5 mL) 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 (45 ㎎, 0.73 mmol) 를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2 (2 × 10 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 4-(((1R,3r,5S)-3-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 425d (110 ㎎ , 37.3 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d6): δ 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 2.0 Hz, J =7.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.43-2.42 (m, 2H), 2.25 -2.20 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 4H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.09-1.0 (m, 2H); HPLC (방법 1) 97.50 % (AUC); tR = 12.73 min; ESI+APCI MS m/z 610 [M + H]+.
N-((1R,3r,5S)-8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 425e (실시예 433) 의 제조;
N-((1R,3r,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 424 (150 ㎎, 0.36 mmol), 벤즈알데히드 (42 ㎎, 0.4 mmol) 및 AcOH (0.1 mL) 의 CH3OH (4 mL) 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaCNBH3 (23 ㎎, 0.43 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2 (2 × 10 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, N-((1R,3r,5S)-8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 425e (18 ㎎, 10 %) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.46-7.25 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 1.6 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 6.09-6.04 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.52 (bs, 3H), 3.11 (bs, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.74-1.70 (m, 2H); HPLC (방법 1) 94.87 % (AUC); tR = 11.75 min; ESI+APCI MS m/z 503 [M + H]+.
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-((1R,3r,5S)-8-(피리딘-4-일메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 425f (실시예 448) 의 제조;
N-((1R,3r,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 424 (200 ㎎, 0.36 mmol), 4-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드 (118 ㎎, 0.73 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.42 mL, 0.9 mmol) 의 DMF (3 mL) 혼합물을 100 ℃ 에서 16 h 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc (2 × 25 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, 2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-((1R,3r,5S)-8-(피리딘-4-일메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 425f (15 ㎎, 6 %) 를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (bs, 3H), 3.17 (bs, 2H), 2.27-2.13 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 4H), 1.73 (d, J = 14.1 Hz, 2H); HPLC (방법 1) 93.99 % (AUC); tR = 11.09 min; ESI+APCI MS m/z 504 [M + H]+.
((1R,3r,5S)-3-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(페닐)메타논 425g (실시예 457) 의 제조;
N-((1R,3r,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 424 (150 ㎎, 0.36 mmol), 벤조산 (67 ㎎, 0.54 mmol), HATU (207 ㎎, 0.54 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.16 mL, 0.9 mmol) 의 DMF (3 mL) 혼합물을 실온에서 16 h 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc (2 × 25 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물, 이어서 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, ((1R,3r,5S)-3-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(페닐)메타논 425g (25 ㎎, 13 %) 를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.14 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.5-7.43 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 2.0 Hz, J =7.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.06 (bs, 1H), 3.99 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.67-3.56 (m, 1H), 2.28-2.05 (m, 4H), 1.93-1.82 (m, 4H); HPLC (방법 5) > 99 % (AUC); tR = 13.76 min; ESI+APCI MS m/z 517 [M + H]+.
반응식 2-27
Figure pct00188
((1R,3r,5S)-3-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(1H-이미다졸-1-일)메타논 426 의 제조;
N-((1R,3r,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 424 (1.0 g, 2.4 mmol) 및 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (507 ㎎, 3.1 mmol) 의 THF (30 mL) 혼합물을 80 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc (2 × 25 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 n-헥산으로 분쇄하여, ((1R,3r,5S)-3-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(1H-이미다졸-1-일)메타논 426 (1.0 g, 83 %) 을 연황색 고체로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 507 [M + H]+.
(1R,3r,5S)-이소프로필 3-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 427 (실시예 391) 의 제조;
((1R,3r,5S)-3-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(1H-이미다졸-1-일)메타논 426 (125 ㎎, 0.24 mmol) 및 프로판-2-올 7 (17 ㎎, 0.3 mmol) 중의 THF (4 mL) 혼합물에, KOt-Bu (80 ㎎, 0.72 mmol) 의 THF (4 mL) 용액을 10 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석시키고, EtOAc (2 × 10 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, (1R,3r,5S)-이소프로필 3-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 427 (실시예 391) (20 ㎎, 16 %) 을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.15 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 2.0 Hz, J =7.2 Hz, 1H), 6.21 (bs, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 4.12 (bs, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.62-3.59 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 4H), 1.90-1.87 (m, 4H), 1.2 (bs, 6H); HPLC (방법 5) 97.76 % (AUC); tR = 14.01 min; ESI+APCI MS m/z 499 [M + H]+.
반응식 2-28
Figure pct00189
tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 453 의 제조;
7-브로모-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘 331 (6.00 g, 16.4 mmol), tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 452 (4.91 g, 24.6 mmol), (±) BINAP (1.12 g, 1.80 mmol) 및 NaOt-Bu (4.72 g, 49.2 mmol) 의 톨루엔 (100 mL) 현탁액을 아르곤으로 15 min 간 탈기시켰다. 혼합물에 Pd2(dba)3 (750 ㎎, 0.81 mmol) 를 충전하고, 아르곤으로 또다른 5 min 간 추가로 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 100-110 ℃ 에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 (셀라이트 패드는 10 % MeOH/CH2Cl2 로 세정하였다), 합쳐진 여과액을 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 3 (2.50 g, 31 %) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 487 [M + H]+.
1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-아민 454 의 제조;
tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)카르바메이트 453 (2.50 g, 5.14 mmol) 의 CH2Cl2 (50 mL) 용액에 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4.0 M HCl 을 충전하고, 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 CH2Cl2 로 세정하였다. 고체를 물 (55 mL) 에 현탁시킨 후, 실온에서 1 h 동안 교반하면서, 포화 중탄산 나트륨 용액 (55 mL) 으로 염기성화시켰다. 이 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-아민 454 (1.80 g, 91 %) 를 갈색 고체로서 수득하였다.
ESI+APCI MS m/z 387 [M + H]+.
N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)피리미딘-4-아민 456 (실시예 374) 의 제조;
1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-아민 454 (100 ㎎, 0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 mL, 0.77 mmol) 의 DMF (2 mL) 현탁액에 4-클로로피리미딘 455 (57 ㎎, 0.50 mmol) 를 충전하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃ 에서 30 min 간 마이크로파 조사에 적용시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 현탁시키고, 1 h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수득된 고체를 물로 세정하고, 감압하에서 건조시키고, 콤비-플래쉬 컴패니언 (실리카 겔, CH3OH/CH2Cl2) 으로 정제하여, N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)피리미딘-4-아민 456 (30 ㎎, 25 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 2.1, 9.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.79-3.75 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H); HPLC (방법 1) 96.1 % (AUC); tR = 11.55 min; ESI+APCI MS m/z 465 [M + H]+.
반응식 2-29
Figure pct00190
1-(2-(디플루오로메톡시)-4-메톡시페닐)에타논 463 의 제조;
드라이 아이스 아세톤 중탕에서 냉각시킨, 1-(2-히드록시-4-메톡시페닐)에타논 461 (3.3 g, 20 mmol) 및 KOH (22.4 g, 40 mmol) 의 CH3CN/물 (20 mL/20 mL) 혼합물에 디에틸 (브로모디플루오로메틸)포스포네이트 462 (7.1 mL, 40 mmol) 를 신속하게 첨가하였다. 첨가 후에 냉각 중탕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물, 이어서 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 1-(2-(디플루오로메톡시)-4-메톡시페닐)에타논 463 을 황색 오일로서 수득하였으며, 이것은 정치시에 고화되었다 (4.4 g, 미정제). 미정제 물질을 추가의 정제없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -81.19.
1-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)-4-메톡시페닐)에타논 464 의 제조;
1-(2-(디플루오로메톡시)-4-메톡시페닐)에타논 463 (4.3 g, 20 mmol) 및 NH4Cl (1.39 g, 26 mmol) 의 CH3CN/물 (100 mL/10 mL) 혼합물 중의 현탁액에 oxone
Figure pct00191
(7.38 g, 24 mmol) 을 실온에서 부분적으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 16 h 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 물 (100 mL) 로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물, 이어서 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피 (1:9, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 1-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)-4-메톡시페닐)에타논 464 (3.2g, 64 %) 를 왁스상의 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.89 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.59 (t, J = 73 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -81.24.
2-브로모-1-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)-4-메톡시페닐)에타논 465 의 제조;
빙수 중탕에서 냉각시킨, 1-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)-4-메톡시페닐)에타논 464 (3.2 g, 12.8 mmol) 의 MeOH/CH2Cl2 (10 mL/20 mL) 혼합물 중의 용액에 테트라부틸암모늄 트리브로마이드 (6.8 g, 14.0 mmol) 를 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 에 용해시켰다. 유기 층을 물 (3 × 20 mL), 이어서 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카-겔 크로마토그래피 (1:3, CH2Cl2/헥산) 로 정제하여, 2-브로모-1-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)-4-메톡시페닐)에타논 465 (2.7 g, 63 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (t, J = 72 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.98 (S, 3H).
(S)-tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 467 (실시예 408) 의 제조;
(S)-tert-부틸 (1-(2-아미노피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 6 (170 ㎎, 0.607 mmol), 2-브로모-1-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)-4-메톡시페닐)에타논 465 (200 ㎎, 0.607 mmol) 및 NaHCO3 (102 ㎎, 1.21 mmol) 의 무수 DMF (3 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 1 h 동안 마이크로파 조사에 적용시켰다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 (3 × 30 mL), 이어서 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카-겔 크로마토그래피 (5:95; MeOH/CH2Cl2) 로 정제하여, (S)-tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 467 (200 ㎎, 65 %) 을 녹색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.50 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.44 (br s, 1H), 6.36 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 4.72 (br s, 1H), 4.40 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 6.1, 10.2 Hz, 1H), 3.51-3.38 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 4.3, 9.9 Hz, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.47 (s, 9H); HPLC (방법 1) 97.0 % (AUC); tR = 11.81 min; ESI MS m/z 509 [M + H]+.
상기 실시예에서 특별히 기술하지 않은 본 출원의 본 발명의 화합물은 또한 상기 언급한 실시예를 참조하여 비슷한 또는 유사한 방법 등에 의해 합성할 수 있었다.
다음에, 화합물 (I) 의 약리학적 활성을 하기의 시험예에서 설명한다.
[시험예]
화합물 희석 플레이트 (96 웰 플레이트) 의 제조
시험 화합물에 100 % DMSO 를 첨가하여, 10 mM 의 최종 농도를 갖는 저장 용액을 수득하고, 용액을 진탕기에서 150 rpm 으로 하룻밤 배양하였다. 96 웰 플레이트에서, 75 ㎕ 의 50 % DMSO (물 중) 를 Col 3 에서 Col 11 까지 모든 웰에 분배하고, 76 ㎕ 의 50 % DMSO 를 Col 2 (Row A-Row H) 에 첨가하였다. 24 ㎕ 의 10 mM 화합물 스톡을 Col 2 (Row A-Row H) 에 첨가하여, 2.4 mM 의 최종 농도를 수득하였다. Col 2 의 각 웰에서의 혼합물 (25 ㎕) 을 혼합하고, Col 3 의 상응하는 웰에 이동시켰다. Col 11 까지 유사한 절차를 반복하여, 각 화합물의 10 개의 연속 희석액 (1:4) 을 수득하였다.
표준 화합물 플레이트 (96 웰 플레이트) 의 제조
어세이 완충액 (18 ㎕) 을 Row A, Col 3-11 에서 첨가하고, Sinefungin (24 ㎕, 12.5 mM) 을 Col 2 에 첨가하였다. Row A- Col 2 에서의 혼합물 (6 ㎕) 을 Col 3 의 상응하는 웰에 이동시켰다. Col 3 의 웰에서의 혼합물 (24 ㎕) 을 혼합하고, Col 4 로 이동시키고, Col 11 까지 유사한 절차를 계속하여, Sinefungin 의 10 점 연속 희석액을 수득하였다.
384 웰 시험 플레이트의 제조
물 (0.25 ㎕) 을 Col 1 및 Col 23 (각각 최소 및 최대 신호 웰) 에 첨가하고, 50 % DMSO (0.25 ㎕) 를 Col 2 및 Col 24 (각각 최소 및 최대 신호 웰) 에 첨가하였다. 시험 화합물 (0.25 ㎕) 을 'Row A- Row N' 에서의 각각의 웰에 첨가하였다. 'Row O' 는 내부 표준 화합물을 함유하였다. Sinefungin (4 ㎕) 을 'Row P' 에 첨가하였다. 각 화합물 농도를 2 회 시험하였다.
Suv39H2 어세이
어세이 완충액 (4 ㎕) 을 Multidrop Combi 를 사용하여, 시험 화합물 및 대조 웰 (Sinefungin 대조 웰 제외) 을 포함하는 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 1000 rpm 으로 1 min 간 원심 분리하였다. 방사선 표지된 3H-SAM (최종 농도: 100 nM) 및 H3 히스톤 펩테드 (최종 농도: 350 nM) 를 함유하는 기질 혼합물 (8 ㎕) 을, Multidrop Combi 를 사용하여 모든 웰에 첨가하고, 1000 rpm 으로 1 min 간 원심 분리하였다. SUV39H2 (8 ㎕, 최종 농도: 특정한 활성에 기초한 각 로트의 효소에 대해 최적화됨) 를 Multidrop Combi 를 사용하여 첨가하였다. 어세이 플레이트를 1000 rpm 으로 1 min 간 원심 분리하였다. 어세이 완충액을 백그라운드 대조군으로서 사용하고, 실온에서 3 시간 동안 배양하였다. Multidrop Combi 를 사용하여, 완충액 중의 20 ㎕ 의 2.5 ㎎/mL Streptavidin SPA 비이드 (최종 농도: 50 ㎍/웰) 로 반응을 중단시키고, 1 min 간 원심 분리하였다. 플레이트를 Trilux-Microbeta 카운터에 적재하고, 10 시간의 지연 판독을 수행하였다. 방사선 신호를 1 min/웰로 측정하였다. Sinefungin 및 내부 표준 화합물은 어세이 성능을 결정하기 위한 도구 화합물로서 사용하였다.
데이터 분석
Figure pct00192
수득된 CPM 미가공 데이터를 사용하여 하기의 계산을 수행하였다:
사용된 소프트웨어: IDBS 의 XLFit. 사용된 모델은 - Dose Response One Site - 모델 205 였다.
Figure pct00193
1 % DMSO / 물 음성 대조군 (최소 신호- 컬럼 1 및 2) = 모든 백그라운드 대조 웰의 평균
Figure pct00194
1 % DMSO / 물 양성 대조군 (최대 신호- 컬럼 23 및 24) = 모든 대조 웰의 평균
Figure pct00195
신호 비율 = (양성 대조군) / (음성 대조군)
Figure pct00196
Z' = 1-(((3*StdDev 음성 대조군) + (3*StdDev 양성 대조군)) / (평균 양성 대조군 - 평균 음성 대조군))
Figure pct00197
시험 화합물의 % 저해 = (100 - ((평균 CPM시험 화합물 - 평균 CPM음성 대조군) / (평균 CPM양성 대조군 - 평균 CPM음성 대조군)) x 100)
각 시험 플레이트에 대해, 하기의 결과를 산출하였다:
Figure pct00198
백그라운드 대조군의 평균, 표준 편차 및 % CV
Figure pct00199
양성 대조군의 평균, 표준 편차 및 % CV
Figure pct00200
플레이트의 Z' 값
Figure pct00201
표준 및 시험 화합물의 IC50 값 (nM)
Figure pct00202
적합한 농도 응답 곡선의 R2 값
Figure pct00203
적합한 농도 응답 곡선의 힐 슬로프 계수
Figure pct00204
신호 대 잡음 비율
각 샘플 화합물에 대해, 하기의 결과가 보고되었다:
Figure pct00205
각 화합물에 대한 농도 의존 응답 곡선
Figure pct00206
효소 활성의 50 % 저해 (IC50 값 (nM)) 를 야기하는 화합물의 농도
Figure pct00207
시험한 최대 농도에서의 % 저해
Figure pct00208
시험한 최대 농도
Figure pct00209
적합한 농도 응답 곡선의 R2 값
Figure pct00210
적합한 농도 응답 곡선의 힐 슬로프 계수
본 발명의 전형적인 화합물의 IC50 값을 하기 표 3 및 4 에 나타낸다:
웨스턴 블롯 분석
여러 세포주에서의 SUV39H2 의 발현 상태를 평가하기 위해서, 이들 세포로부터 수집한 미정제 세포 용해물을 사용하여 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. 항-SUV39H2 항체를 사용하여 발현을 시각화하였다. 암 세포주, A549, HCT-116, HFL1, CCD-18Co 및 PC14 는 SUV39H2 를 현저하게 발현하였다.
세포-기반 어세이
A549, HCT-116, HFL1, CCD-18Co 및 PC14 를 사용하여, SUV39H2 에 대한 활성 후보 저해제를 이들의 표적-특이적 세포독성에 대해 평가하였다. 100 ㎕ 의 세포 현탁액을 96-웰 마이크로타이터 플레이트 (ViewPlate-96FTC, PerkinElmer) 상에 파종하였다. A549, HCT-116, HFL1, CCD-18Co 및 PC14 의 초기 세포 농도는 각각 3,000 세포/웰, 2,000 세포/웰 및 2,500 세포/웰 이었다. Cell Counting Kit-8 (DOJINDO) 을 사용하여, 후보 저해제의 노출 후 72 시간에 세포 성장을 측정하였다. IC50 은 저해제의 항-증식 활성의 지표로서 사용되었으며, 연속 희석 방법 (0, 1.5625, 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50 및 100 μM) 에 의해 계산하였다. 정확한 IC50 값은 상기 기술한 바와 같이 계산하였다.
본 발명의 전형적인 화합물 (실시예 1 내지 460) 의 IC50 값을 하기 표 3 및 4 에 나타낸다:
표 3
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
표 4
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237

Claims (20)

  1. 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00238

    [식 중,
    R1 은 할로겐 원자, 히드록시, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시는 A1 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
    R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C3-C10 시클로알콕시로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬 및 알콕시는 A2 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
    R3 은 독립적으로 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 히드록시, 카르복시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)카르보닐, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐 및 C1-C6 알킬술포닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    n 은 0 내지 3 에서 선택되는 정수이며;
    X1 은 N 또는 CR4 이고;
    X2 는 N 또는 CR6 이며;
    R4 는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고;
    R5 및 R6 은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 및 Y 로 이루어진 군에서 선택되며, R5 및 R6 중 하나 이상은 Y 이고;
    Y 는 독립적으로 히드록시, A3 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, A3 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알콕시, -NR11R12, -CONR13R14, Rc 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rd 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴, Rf 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 -OR15 로 이루어진 군에서 선택되며;
    R11 은 수소 원자, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, Rb 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rb 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Rb 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, Rb 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알콕시)카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알킬)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C3-C10 시클로알킬)카르보닐, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C6-C10 아릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)카르보닐, 아미노카르보닐, (C1-C6 알킬)아미노카르보닐, 및 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    R12 는 수소 원자, 및 Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬로 이루어진 군에서 선택되며;
    R13 은 수소 원자, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    R14 는 수소 원자, 및 Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬로 이루어진 군에서 선택되며;
    R15 는 Rc 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rd 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 4- 내지 12-원 헤테로시클릴, 및 Rf 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    A1 은 독립적으로 할로겐 원자 및 시아노로 이루어진 군에서 선택되며;
    A2 는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C3-C10 시클로알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고;
    A3 은 독립적으로 할로겐 원자, 시아노, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C3-C10 시클로알킬술포닐, C3-C10 시클로알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되며;
    Ra 는 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시, C1-C6 알콕시, 시아노, (C1-C6 알콕시)카르보닐, 카르복시, (C1-C6 알콕시)카르보닐아미노, (C1-C6 알킬)카르보닐아미노, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 아미노카르보닐, (C1-C6 알킬)아미노카르보닐, 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐, C1-C6 알킬술포닐아미노, C3-C10 시클로알킬술포닐아미노, 디(C1-C6 알킬)포스포노, C7-C14 아르알킬, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 4- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    Rb 는 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알콕시, 시아노, (C1-C6 알콕시)카르보닐, 카르복시, -NR21R22, -CONR23R24, 디(C1-C6 알킬)포스포노, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되며;
    Rc, Re 및 Rf 는 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 카르복시, -NR21R22, -CONR23R24, -N=CH-R25, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알킬)카르보닐, (C1-C6 알콕시)카르보닐, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C6-C10 아릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C3-C10 시클로알킬)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴, 아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알킬)아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 [(C1-C6 알킬)아미노카르보닐]C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 [디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐]C1-C6 알킬, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬술포닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬술포닐, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C6-C10 아릴)술포닐, C7-C14 아르알킬술포닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴)술포닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴술포닐, 아미노술포닐, C1-C6 알킬아미노술포닐, 디(C1-C6 알킬)아미노술포닐, 디(C1-C6 알킬)포스포노, 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되고;
    Rd 는 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 카르복시, -NR21R22, -CONR23R24, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알킬)카르보닐, (C1-C6 알콕시)카르보닐, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C6-C10 아릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C3-C10 시클로알킬)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴, 아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알킬)아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 [(C1-C6 알킬)아미노카르보닐]C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 [디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐]C1-C6 알킬, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬술포닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬술포닐, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C6-C10 아릴)술포닐, C7-C14 아르알킬술포닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴)술포닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴술포닐, 아미노술포닐, C1-C6 알킬아미노술포닐, 디(C1-C6 알킬)아미노술포닐, 및 디(C1-C6 알킬)포스포노로 이루어진 군에서 선택되며;
    Rg 는 독립적으로 니트로, 히드록시, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-C6 알콕시, 할로겐 원자, 아미노, 시아노, 하나 이상의 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬아미노, 하나 이상의 히드록시기로 임의로 치환되는 디(C1-C6 알킬)아미노, C3-C10 시클로알킬아미노, (C1-C6 알킬)카르보닐, (C1-C6 알콕시)카르보닐, C1-C6 알킬술포닐, C3-C10 시클로알킬술포닐, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C7-C14 아르알킬, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되고;
    Rh 는 독립적으로 니트로, 히드록시, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-C6 알콕시, 할로겐 원자, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬카르보닐, (C1-C6 알콕시)카르보닐, (C1-C6 알콕시)카르보닐아미노, N-(C1-C6 알콕시)카르보닐-N-(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬술포닐, C3-C8 시클로알킬술포닐, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C7-C14 아르알킬, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C8 시클로알킬, Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴, 및 Ri 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며;
    Ri 는 독립적으로 니트로, 히드록시, 할로겐 원자 및 히드록시에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, 할로겐 원자, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 페닐 및 히드록시에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬카르보닐, 페닐 및 히드록시에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알콕시)카르보닐, C1-C6 알킬술포닐, C3-C8 시클로알킬술포닐, C1-C6 알킬술포닐아미노, C3-C8 시클로알킬술포닐아미노, 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되고;
    R21 은 수소 원자, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 4- 내지 12-원 헤테로시클릴, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알콕시)카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알킬)카르보닐, (C3-C10 시클로알킬)카르보닐, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C6-C10 아릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴)카르보닐, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)카르보닐, 아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 (C1-C6 알킬)아미노카르보닐, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬술포닐, C7-C14 아르알킬술포닐, C3-C10 시클로알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-C6 알킬아미노술포닐, 디(C1-C6 알킬)아미노술포닐, 및 디(C1-C6 알킬)포스포노로 이루어진 군에서 선택되며;
    R22 는 수소 원자, 및 Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R23 은 수소 원자, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 [(C1-C6 알킬)아미노]C1-C6 알킬, Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 [디(C1-C6 알킬)아미노]C1-C6 알킬, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rh 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되며;
    R24 는 수소 원자, 및 Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R25 는 Ra 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, Rc 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rd 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 4- 내지 12-원 헤테로시클릴, 및 Rf 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며;
    R7 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고;
    R8 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군에서 선택되며;
    헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 내에 포함되는 황 원자는 SO 또는 SO2 로 산화될 수 있다].
  2. 제 1 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00239

    (식 중, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 및 X1 은 제 1 항에서 정의한 바와 같다).
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 이 메톡시인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8 이 수소 원자인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 할로겐 원자인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 메톡시인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 Y 이고, R6 이 수소 원자인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 독립적으로 -NR11R12, Rc 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C3-C10 시클로알킬, Rd 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C6-C10 아릴, Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 3- 내지 12-원 비-방향족 헤테로시클릴, 및 Rf 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 피페라진-1-일;
    Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 피롤리딘-1-일;
    Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 1,4-디아제판-1-일;
    8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 부분이 Rb 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일아미노;
    피페리딘-4-일 부분이 Rb 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 피페리딘-4-일아미노; 및
    시클로헥실 부분이 Rb 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 시클로헥실아미노.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 4-위치에서 치환되는 피페라진-1-일;
    Ra 에서 선택되는 치환기로 치환되는 메틸로 4-위치에서 치환되는 1,4-디아제판-1-일;
    기 -NHR21 (R21 은 Ra 에서 선택되는 치환기로 치환되는 메틸이다) 로 3-위치에서 치환되는 피롤리딘-1-일;
    8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 부분이, Ra 에서 선택되는 치환기로 치환되는 메틸로 8-위치에서 치환되는 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일아미노;
    피페리딘-4-일 부분이, Ra 에서 선택되는 치환기로 치환되는 메틸로 1-위치에서 치환되는 피페리딘-4-일아미노; 및
    시클로헥실 부분이, 기 -NHR21 (R21 은 Ra 에서 선택되는 치환기로 치환되는 메틸이다) 로 4-위치에서 치환되는 시클로헥실아미노.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 피페라진-1-일,
    Re 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 피롤리딘-1-일, 및
    시클로헥실 부분이, Rb 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 시클로헥실아미노.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 4-위치에서 치환되는 피페라진-1-일;
    기 -NHR21 (R21 은 Ra 에서 선택되는 치환기로 치환되는 메틸이다) 로 3-위치에서 치환되는 피롤리딘-1-일; 및
    시클로헥실 부분이, Rg 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 헤테로아릴 부분이 치환될 수 있는 5- 내지 10-원 헤테로아릴아미노로 4-위치에서 치환되는 시클로헥실아미노.
  13. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    2-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민;
    2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘;
    N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)-메탄술폰아미드;
    2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리미딘;
    tert-부틸 (1-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
    1-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)이미다조[1,2-α]-피리딘-7-일)피페리딘-4-아민;
    4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N,N-디메틸-피페라진-1-술폰아미드;
    N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)에탄술폰아미드;
    N-(1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페리딘-4-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드;
    2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘;
    7-(4-(N,N-디메틸아미노술포닐아미노)피페리딘-1-일)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘;
    디메틸 (4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)포스포네이트;
    2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(시클로펜틸술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리미딘;
    2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리미딘;
    tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)-이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트;
    2-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-7-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)-이미다조[1,2-α]피리딘;
    tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    2-(5-클로로-2-에틸-4-메톡시페닐)-7-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)-이미다조[1,2-α]피리딘;
    (S)-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-1-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드;
    tert-부틸 (2-((2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)벤즈아미도)에틸)아미노)에틸)카르바메이트;
    N-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-7-일)아닐린;
    (S)-N-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-2-(디메틸아미노)-3-메틸부탄아미드;
    N-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)페닐)-2-(메틸아미노)아세트아미드;
    (S)-2-아미노-1-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)페닐)프로판-1-온;
    tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트;
    2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘;
    메틸 (4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-trans-아미노)시클로헥실)카르바메이트;
    trans-N-(4-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(5-클로로-2,4-디메톡시-페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민 트리플루오로아세테이트;
    4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-아민;
    2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-((1-(티오펜-2-일술포닐)피페리딘-4-일)옥시)이미다조[1,2-α]피리딘;
    2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘;
    2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-페닐피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘;
    2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
    4-(4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민;
    2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피라진-2-일)피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘;
    2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-아민;
    N1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N4-(피리딘-2-일)-trans-시클로헥산-1,4-디아민;
    2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-((1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)술포닐)-피페리딘-4-일)옥시)이미다조[1,2-α]피리딘;
    2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-trans-N-(4-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)시클로헥실)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민;
    tert-부틸 4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-3-요오도이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-카르복실레이트;
    N1-벤질-N4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-trans-시클로헥산-1,4-디아민;
    2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘;
    6-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
    4-(4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)모르폴린;
    2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(2-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘;
    2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일)이미다조-[1,2-α]피리딘;
    4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-N,N-디메틸피리미딘-2-아민;
    (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민;
    (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-아민;
    (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-아민;
    (S)-N-벤질-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피롤리딘-3-아민;
    (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-아민;
    (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-아민;
    (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(4-니트로벤질)피롤리딘-3-아민;
    (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(4-메틸벤질)피롤리딘-3-아민; 및
    이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
    (S)-1-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-아민;
    2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(피리딘-4-일메틸)-1,4-디아제판-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘;
    2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-7-(4-(4-(피페라진-1-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-α]피리딘;
    1-(2-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)피페리딘-4-아민;
    1-(5-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민;
    4-(4-(2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)피페라진-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-아민;
    2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-(1-((5-니트로티오펜-3-일)메틸)피페리딘-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민;
    2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-N-((1R,3r,5S)-8-(피리딘-4-일메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)이미다조[1,2-α]피리딘-7-아민;
    tert-부틸 4-((((1s,4s)-4-((2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-7-일)아미노)시클로헥실)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 및
    이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 암이 폐암, 자궁 경부암, 방광암, 식도암, 골육종, 전립선암 및 연조직 종양으로 이루어진 군에서 선택되는 약학 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, SUV39H2 의 과발현을 수반하는 질환의 치료 또는 예방 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 질환이 암인 방법.
  20. SUV39H2 의 과발현을 수반하는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
KR1020187011807A 2015-09-29 2016-09-12 비시클릭 화합물 및 suv39h2 를 저해하기 위한 이의 용도 KR20180082432A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562234183P 2015-09-29 2015-09-29
US62/234,183 2015-09-29
PCT/US2016/051350 WO2017058503A1 (en) 2015-09-29 2016-09-12 Bicyclic compound and use thereof for inhibiting suv39h2

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180082432A true KR20180082432A (ko) 2018-07-18

Family

ID=58427860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187011807A KR20180082432A (ko) 2015-09-29 2016-09-12 비시클릭 화합물 및 suv39h2 를 저해하기 위한 이의 용도

Country Status (17)

Country Link
US (1) US10508109B2 (ko)
EP (1) EP3355699B1 (ko)
JP (1) JP6827621B2 (ko)
KR (1) KR20180082432A (ko)
CN (1) CN108135175B (ko)
AU (2) AU2016332021A1 (ko)
BR (1) BR112018006005A2 (ko)
CA (1) CA2999852A1 (ko)
DK (1) DK3355699T3 (ko)
ES (1) ES2874089T3 (ko)
HK (1) HK1252428A1 (ko)
IL (1) IL258328B (ko)
MX (1) MX2018003903A (ko)
RU (1) RU2729187C1 (ko)
SG (1) SG10202002831RA (ko)
TW (1) TWI696622B (ko)
WO (1) WO2017058503A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115702149A (zh) * 2020-04-30 2023-02-14 先正达农作物保护股份公司 具有含硫取代基的杀有害生物活性的杂环衍生物
WO2022040259A1 (en) * 2020-08-19 2022-02-24 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[1,2-a]pyridine and [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as tlr9 inhibitors for the treatment of fibrosis
CN113304151B (zh) * 2021-04-15 2022-05-03 中山大学 一种硝基呋喃类小分子化合物在制备诱导铁死亡和/或减缓胃癌化疗耐药药物中的应用
CN117924279A (zh) * 2024-03-18 2024-04-26 中山大学 一种melk抑制剂及其应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MC1673A1 (fr) 1984-06-27 1986-06-03 Wellcome Found Derives aryliques de composes imidazoliques,leur preparation et leur emploi pour la preparation des medicaments
US6596731B2 (en) * 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
US20060194199A1 (en) 2002-09-30 2006-08-31 Oncotherapy Science, Inc. Method for diagnosing testicular seminomas
TWI350373B (en) 2004-01-23 2011-10-11 Oncotherapy Science Inc Methods of detecting methyl transferase activity and methods of screening formethyl transferase activity modulators
EP2295602B1 (en) 2005-07-27 2012-07-11 Oncotherapy Science, Inc. Method of prognosing cancers
KR20100072344A (ko) * 2007-10-26 2010-06-30 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 신규 아밀로이드 친화성 화합물
CN101861316B (zh) * 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
FR2928922B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
DK2280706T3 (da) * 2008-05-14 2013-02-04 Otsuka Pharma Co Ltd Lipasa-aktiverende lipoproteinsammensætninger omfattende benzenderivater
US8729102B2 (en) * 2010-11-30 2014-05-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compound
US8975276B2 (en) * 2011-06-29 2015-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of PDE10
WO2014177458A1 (en) * 2013-04-29 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-PHENYL OR 2-HETARYL IMIDAZOL[1,2-a]PYRIDINE DERIVATIVES
JP6130055B2 (ja) * 2013-05-23 2017-05-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 造影剤としての２−フェニルイミダゾ［１．２−ａ］ピリミジン
WO2014187922A1 (en) 2013-05-24 2014-11-27 Iomet Pharma Ltd. Slc2a transporter inhibitors
EP3778598A3 (en) * 2013-07-02 2021-08-04 Syngenta Participations Ag Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents

Also Published As

Publication number Publication date
IL258328A (en) 2018-05-31
US20180273529A1 (en) 2018-09-27
HK1252428A1 (zh) 2019-05-24
CN108135175A (zh) 2018-06-08
AU2016332021A1 (en) 2018-04-19
US10508109B2 (en) 2019-12-17
AU2021201573B2 (en) 2022-02-17
JP2018531244A (ja) 2018-10-25
ES2874089T3 (es) 2021-11-04
AU2021201573A1 (en) 2021-04-01
SG10202002831RA (en) 2020-05-28
EP3355699A4 (en) 2019-06-19
DK3355699T3 (da) 2021-06-07
CN108135175B (zh) 2021-04-06
BR112018006005A2 (pt) 2018-10-30
TW201718580A (zh) 2017-06-01
RU2729187C1 (ru) 2020-08-05
TWI696622B (zh) 2020-06-21
IL258328B (en) 2021-05-31
MX2018003903A (es) 2018-09-21
EP3355699A1 (en) 2018-08-08
WO2017058503A1 (en) 2017-04-06
CA2999852A1 (en) 2017-04-06
JP6827621B2 (ja) 2021-02-10
EP3355699B1 (en) 2021-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7318889B2 (ja) 化合物
JP7073359B2 (ja) ユビキチン特異的プロテアーゼ７の阻害剤としてのピペリジン誘導体
KR102476459B1 (ko) 리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제
ES2935746T3 (es) Inhibidores de desmetilasa-1 específica de lisina
AU2016228660B2 (en) Substituted 2-hydrogen-pyrazole derivative serving as anticancer drug
US10239873B2 (en) 7-azaindole or 4,7-diazaindole derivatives as IKKϵ epsilon and TBK1 inhibitor and pharmaceutical composition comprising same
JP2022526854A (ja) ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ阻害剤
AU2021201573B2 (en) Bicyclic compound and use thereof for inhibiting suv39h2
EP3999498A1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinases
JP2018531244A6 (ja) Ｓｕｖ３９ｈ２を阻害するための二環式化合物およびその使用
WO2021247971A1 (en) Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases
EP3028703A1 (en) Wnt SIGNALING INHIBITOR
CN117980297A (zh) 作为egfr抑制剂的取代的氨基吡啶化合物