JP2015510923A - 癌の治療のための6−(4−(1−アミノ−3−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−5−フェニル−(フロ、チエノ、又はピロロ)[2,3−d]ピリミジン−4−オン誘導体 - Google Patents
癌の治療のための6−(4−(1−アミノ−3−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−5−フェニル−(フロ、チエノ、又はピロロ)[2,3−d]ピリミジン−4−オン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
XはO、NR'''又はSであり、R'''は水素又はZであり;
Arはアリール又はヘテロアリールであり;
R1は水素又はZであり;
R2はZであり;
R3は水素、Z又はNR4R5であり、R4及びR5は独立にH又はZであり;
Zは、少なくとも炭素と水素を含み、1〜6個の炭素原子を含む脂肪族基を指し、Zは直鎖状であっても分岐状であってもよく、環構造を含まなくてもよく又は1つ以上の環を含んでもよく、Zは飽和又は不飽和であってよく、Zは非置換であっても、又はCN、CO2H、CONH2、CONHR、CONRaRb、CO2R、NH2、NHR、NRaRb、OH、OR、SH、SR、F、Cl、Br及びI等の1つ以上のヘテロ原子で置換されていてもよく、R、Ra及びRbはそれぞれ、これらの基が結合する原子に各基の炭素原子を介して結合している独立に選択される基であり、ここでRa及びRbが、これらが結合しているヘテロ原子を含む複素環を形成していることを含み、2つ以上のヘテロ原子置換基が存在する場合、特定の官能基の一部を形成していない限り、置換基は互いに独立に選択され、任意のヘテロ原子置換基が他の炭素含有基で置換されていてよく;
「アリール」は、芳香族である少なくとも1つの環を含む基を指し、前記アリール基の1つ以上の環はそれぞれ、炭素原子だけを含むように個別に選択されてもよく、あるいは前記アリール基の1つ以上の環はそれぞれ、炭素原子とO、N及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子の両方を含んでもよく、前記ヘテロ原子は置換されていてよい)
の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、立体異性体及び互変異性体を提供する。
XはO、NR'''又はSであり、R'''は水素又は低級アルキルであり;
Arはアリールであり;
R1は水素又は低級アルキルであり;
R2は低級アルキルであり;
R3は水素、低級アルキル又はNR4R5であり、R4及びR5は独立にH又は低級アルキルである)
の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、立体異性体及び互変異性体も提供する。
DCM:ジクロロメタン;DME:ジメトキシエタン;DMF:N,N-ジメチルホルムアミド;EtOAc:酢酸エチル;h:時間:HCl:塩酸;HPLC:高圧液体クロマトグラフィー;M:モル;MeOH:メタノール;NBS:N-ブロモスクシンイミド;NMR:核磁気共鳴;Min:分;RT:室温;SCX:強カチオン交換;TFA:トリフルオロ酢酸;THF:テトラヒドロフラン。
1H NMRスペクトルは、5mm QNPプローブを備えたBruker Avance(500MHz)分光計を用いて室温で記録した。化学シフトはテトラメチルシランに対するppmで表す。
MSイオン化方法-多重モード(正及び負イオン)
全実験時間-2.50分間(約)
マイクロ波による実験を、CEM Discover(商標)/Explorer24(商標)又はBiotage Initator(商標)装置を用いて実施した。60〜300℃の温度を達成し、最大で20バールの圧力を達成することができた。
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン.HCl
DMF(20ml)中の5-フェニルフロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(2g、9.42mmol、WO2006/004658で説明されたように調製した)の溶液に、炭酸セシウム(6.76g、20.7mmol)及び1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(1.86ml、18.9mmol)を装入した。反応物を窒素雰囲気下、70℃で18h加熱した。さらに1当量の1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタンを反応混合物に装入した。反応物を100℃に5h加熱した後、RTに冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物をブライン(3×50ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中に0〜50%EtOAc)により精製して表題化合物をベージュ色の固体(730mg、26%)として得た。LCMS RT = 1.27min, M+H+ = 295。
DMF(10ml)中の5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(730mg、2.48mmol)の0℃での溶液に、臭素(0.153ml、2.98mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1h撹拌し、次いでRTで3h撹拌した。反応混合物をEtOAc(50ml)及び20%w/wチオ硫酸ナトリウム水溶液(50ml)で希釈し、層を分離した。有機層をブライン(2×50ml)でさらに洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して表題化合物をオレンジ色固体とした得た。LCMS RT = 1.40min, M+H+ = 373/375。
DME(6ml)中のtert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(中間体1、150mg、0.372mmol、調製については以下を参照されたい)及び6-ブロモ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(132mg、0.354mmol)の溶液に、水(1.5ml)中の炭酸カリウム(245mg、1.77mmol)の溶液を加えた。反応混合物中に窒素を通して5minバブリングさせて脱ガスした。
DCM(4ml)中のtert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4-オキソ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(170mg、0.298mmol)の溶液にTFA(2ml)を装入した。次いでこの反応物をRTで10min撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、飽和NaHCO3水溶液を用いて残留物を中和し、DCMで抽出した。相分離器を用いて得られた二相溶液を分離し、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、勾配 DCM中に0〜10%メタノール)を施して生成物を遊離塩基として得た。この物質を1,4-ジオキサンに溶解し、MeOH中のHCl(1.5当量)の溶液を加えた。30min撹拌した後、形成された沈殿物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。次いでこの物質を凍結乾燥して(CH3CN:H2O)表題化合物を白色固体(52mg、37%)として得た。LCMS RT=0.89min, M+H+=470。 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 8.41 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.47-7.42 (7H, m), 4.88 (2H, m), 2.81-2.84 (2H, m), 2.62-2.60 (2H, m), 1.22 (3H, s)。
エタノール(100ml)中の2-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(4.0g、9.23mmol、WO2010/104933で説明されたように調製した)の溶液に、ヒドラジン水和物(4.53ml、92mmol)をRTで装入した。次いでこの反応物を80℃で4h加熱し、RTで一晩撹拌した。この時間の間に、厚くて白色の沈殿物が形成された。焼結漏斗を用いてろ取した固体にエタノールを加えて分解した。ろ液をほとんど乾燥するまで減圧下で濃縮し、DCM(100ml)に取り込み、水:ブライン(1:1)で洗浄した。相分離器を用いて二相混合物を分離し、有機層を減圧下で濃縮して黄色油状物を得た。これは静置すると固化した。2つ目の1バッチ分の物質を、酢酸エチルで水性部分を2回抽出して単離した。有機層を一緒にし、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を灰白色固体(1.8g、63%)として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.79 (2H, d), 7.24 (2H, d), 2.47-2.44 (2H, m), 2.22-2.19 (2H, m), 1.31 (3H, s), 1.34 (12H, s)。
DCM(70ml)中の(1s,3s)-3-アミノ-1-メチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブタノール(1.77g、5.84mmol)の溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(2.71ml、11.7mmol)をRTで装入した。次いでこの反応物をRTで72h撹拌した。水(25ml)を反応物に加え、RTで20min撹拌した。相分離器を用いて得られた二相溶液を分離し、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、勾配 シクロヘキサン中に10〜35%酢酸エチル)を施して表題化合物(1.35g、57%)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.81 (2H, d), 7.38 (2H, d), 4.81 (1H, br s), 2.84 (2H, d), 3.02 (2H, br s), 1.41 (9H, s), 1.35 (12H, s), 1.19 (3H, s)。
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン.HCl
1,4-ジオキサン(2ml)中の6-ブロモ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.075g、0.201mmol)の溶液に、tert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(0.086g、0.221mmol)を加え、次いで水(1.3ml)中の炭酸ナトリウム(0.064g、0.603mmol)の溶液を加えた。次いで混合物にN2を通してバブリングさせて脱ガスした後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドDCM錯体(0.017g、0.020mmol)を加えた。反応混合物を70℃で2h加熱した後、室温に冷却し、DCM及び水で希釈し、抽出した。有機抽出物をブライン(3×15ml)で洗浄し、(Na2SO4)乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage KP-Sil、シクロヘキサン中に0〜100%EtOAc)で精製して表題化合物を灰白色固体(105mg、94%)として得た。LCMS RT=1.337min, [MH]+-56=500。 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.95 (1H, s), 7.4 (4H, m), 7.3-7.36 (3H, m), 7.2 (2H, m), 5.0 (1H, br s), 4.55-4.6 (2H, q), 4.41-4.52 (1H, m), 2.8 (2H, br s), 2.3 (2H, m), 1.2-1.3 (9H, br s)。
DCM(3ml)中のtert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4-オキソ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(0.105g、0.189mmol)の0℃での溶液に、TFA(1ml、13.0mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2min撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をDCM(15ml)と飽和NaHCO3水溶液(15ml)に分配させた。有機抽出物を分離し、乾燥し(相分離器カートリッジ)、濃縮してベージュ色固体を得た。固体を1,4-ジオキサン(2ml)に溶解し、N2下で0℃に冷却した後、MeOH中のHCl(1.3当量、0.5ml)を加えた。得られた沈殿物を集め、1,4-ジオキサン及びエーテルで洗浄し、得られた固体を水に溶解し、凍結乾燥して表題化合物を白色固体(0.049g、53%)として得た。LCMS RT=0.737min, [MH]+-17=439。 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 8.44 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.39-7.51 (7H, m), 4.95 (2H, q), 4.6-4.69 (1H, m), 2.92-3.0 (2H, m), 2.58-2.66 (2H, m)。
15mLの反応管中で、tert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(100mg、0.257mmol)、4-ニトロ安息香酸(86mg、0.514mmol)及びトリフェニルホスフィン(141mg、0.539mmol)を無水テトラヒドロフラン(1ml)に加えた。反応混合物を0℃に冷却し、次いで温度が10℃未満に維持されていることを確保しながらジエチルアゾジカルボキシレート(0.085ml、0.539mmol)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配 シクロヘキサン中に0〜100%酢酸エチル)で精製し、次いでカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配 シクロヘキサン中に5〜40%酢酸エチル)で再精製して表題化合物を灰白色固体(50mg、36%)として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.26 (2H, d), 8.15 (2H, d), 7.80 (2H, d), 7.38 (2H, d), 5.50-5.61 (1H, m), 5.05 (1H, br s), 2.91-3.33 (2H, br m), 2.68-2.78 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.34 (12H, s)。
5mlの丸底フラスコ中で、(1r,3r)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル4-ニトロベンゾエート(50mg、0.093mmol)及び炭酸カリウム(19.3mg、0.139mmol)を、メタノール(1ml)及び水(0.1ml)の混合物に加えた。これを室温で4h撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。生成物を酢酸エチル(3ml)で再溶解し、水(3×3ml)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して表題化合物を白色固体(35mg、97%)として得た。1H NMR (500MHz, MeOD) δ 7.69 (2H, d), 7.37 (2H, d), 4.40 (1H, p), 2.79-2.93 (2H, br m), 2.25-2.33 (2H, m), 1.30-1.43 (21H, br m)。
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン.HCl
tert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4-オキソ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(実施例2、ステップ1)の手順にしたがって、6-ブロモ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.050g、0.134mmol)とtert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(0.057g、0.147mmol、WO2011/77098で説明されたように調製した)を反応させて表題化合物をゴム状物(45mg、60%)として得た。LCMS RT=1.32min, [MH]+-117=439。 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.98 (1H, s), 7.4-7.5 (4H, m), 7.3-7.36 (3H, m), 7.25 (2H, d), 4.55-4.62 (2H, q), 4.05 (1H, m), 2.96 (2H, br s), 2.6 (2H, br s), 1.3 (9H, br s)。
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オンヒドロクロリド(実施例2、ステップ2)の手順にしたがって、tert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4-オキソ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(0.045g、0.081mmol)を脱保護して表題化合物を白色固体(7mg、17%)として得た。LCMS RT=0.783min, [MH]+-17=439。 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 8.29 (1H, s), 7.39-7.42 (9H, m), 4.8 (2H, q), 3.8 (1H, m), 2.83 (2H, m), 2.1 (2H, m)。
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン.HCl
tert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4-オキソ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(実施例2、ステップ1)の手順にしたがって、6-ブロモ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.1g、0.268mmol)とtert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(0.11g、0.268mmol)を反応させて表題化合物を灰白色固体(75mg、49%)として得た。LCMS RT=1.39min, [MH]+-56=514。 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.06 (1H, s), 7.5-7.55 (4H, m), 7.43 (3H, m), 7.35 (2H, d), 5.0 (1H, br s), 4.65-4.72 (2H, q), 2.65 (4H, br s), 1.4 (9H, br s)。
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オンヒドロクロリド(実施例2、ステップ2)の手順にしたがって、tert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4-オキソ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(0.075g、0.132mmol)を脱保護して表題化合物を白色固体(31mg、47%)として得た。LCMS RT=0.7min, [MH]+-17=453。 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 8.31 (1H, s), 7.5 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.3-7.4 (5H, m), 4.75 (2H, q), 2.75 (2H, d), 2.6 (2H, d), 1.39 (3H, s)。
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン.TFA
DMF(100ml)中の5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(20g、88mmol)、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(36.8g、175mmol)及び炭酸カリウム(26.6g、193mmol)の混合物を70℃で0.5h加熱し、100℃で2h加熱した。さらにある分量の1,1,1-トリフルオロ-2-ヨード-エタン(36.8g、175mmol)を加え、得られた混合物を100℃でさらに16h加熱した。反応混合物を冷却して水(750ml)で希釈し、沈殿物をろ過して表題化合物を淡黄色固体(13g、48%)として得た。LCMS RT = 1.30min, M+H+ = 311.1。
DMF(5ml)中の5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.4g、1.29mmol)及びNBS(0.459g、2.58mmol)の混合物を、80℃で2h加熱した。反応混合物を水(40ml)で希釈し、DCM(3×25ml)で抽出した。一緒にした有機相を水(3×45ml)及びブライン(30ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮して表題化合物(0.46g、91%)を得た。LCMS RT = 1.46min, M+H+ = 390.9/392.9。
ジオキサン(6ml)及び水(2ml)の中のtert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(155mg、0.385mmol)、6-ブロモ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(150mg、0.385mmol)及び炭酸セシウム(628mg、1.93mmol)の混合物を窒素を通して5minバブリングさせることにより脱ガスした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (62.9mg、0.077mmol)を加え、得られた混合物を窒素を通して5minバブリングさせることにより脱ガスし、次いで55℃で3h加熱した。反応混合物の有機相を分離し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜75%酢酸エチル)で精製して表題生成物(0.15g、66%)を得た。LCMS RT = 1.40min, M+H+ = 586.2。
tert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4-オキソ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(100mg、0.171mmol)をTFA(1ml)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを2回繰り返した。残留溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物(70mg)を白色固体として得た。LCMS RT=0.77min, M+H+=486.1。 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.39 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.20-7.40 (7H, m), 4.8 (2H, q), 2.89 (2H, d), 2.71 (2H, d), 1.52 (3H, s)。
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-7-メチル-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン.HCl
無水DMF(40ml)中の4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(2g、13.0mmol)の撹拌溶液に、水酸化カリウム(2.19g、39.1mmol)を加え、次いでヨウ素(3.64g、14.3mmol)を加えた。混合物を1h撹拌した。ヨウ化メチル(0.814ml、13.0mmol)を加え、混合物をさらに1h撹拌した。混合物を20%w/wチオ硫酸ナトリウム溶液(400ml)に注加した。形成された固体をろ取し、減圧下で乾燥して表題化合物を得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS RT = 1.12min, [M(35Cl)+H]+ = 294.0, [M(37Cl)+H]+ = 295.9。
1,4-ジオキサン(90ml)及び水(18.0ml)の中の4-クロロ-5-ヨード-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(3.31g、11.3mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-フェニル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.76g、13.53mmol)及び炭酸ナトリウム(3.59g、33.8mmol)の撹拌懸濁液をN2を通して10minバブリングさせることにより脱ガスした。次いで1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.921g、1.13mmol)を加え、反応混合物を再度N2で10min脱ガスした後、70℃で2h加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム(90ml)とジクロロメタン(90ml)に分配させた。層を分離し、水相をジクロロメタン(3×45ml)で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し(相分離器カートリッジ)、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜50%酢酸エチル)で精製して表題化合物(1.32g、48%)を得た。LCMS RT = 1.26min, [M(35Cl)+H]+ = 244.1, [M(37Cl)+H]+ = 246.1。
1,4-ジオキサン(40ml)中の4-クロロ-7-メチル-5-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.32g、5.42mmol)の撹拌溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(40ml、80mmol)を加えた。この溶液を100℃に16h加熱した。この溶液を冷却し、有機溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル(3×40ml)を用いて水性混合物を抽出し、有機抽出物を廃棄した。固体を、焼結漏斗を用いて集め、減圧下で乾燥して表題化合物(0.86g、71%)を得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS RT = 0.87min, M+H+ = 226.1。
無水DMF(30ml)中の7-メチル-5-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(0.86g、3.82mmol)の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム(1.06g、7.64mmol)及び1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(0.564ml、5.73mmol)を加えた。混合物を90℃に16h加熱した。さらにある分量の炭酸カリウム(1.06g、7.64mmol)及び1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(0.564ml、5.73mmol)を加え、混合物を24hで90℃に加熱した。混合物を冷却し、ブライン/水(1:1、300ml)と酢酸エチル(75ml)に分配させた。水性部分を分離し、酢酸エチル(3×75ml)で抽出した。一緒にした有機画分をブライン/水(1:1、4×75ml)で洗浄し、乾燥し(無水硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜30%酢酸エチル)で精製して表題化合物(719mg、61%)を得た。LCMS RT = 1.25min, M+H+ = 308.0。
無水DMF(6ml)中の7-メチル-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(825mg、2.68mmol)の0℃での撹拌溶液に、臭素(0.152ml、2.95mmol)を加え、混合物を30min撹拌した。混合物を酢酸エチル(50ml)と水性混合物(水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び20%w/wチオ硫酸ナトリウム溶液、3:1:4、100ml)に分配させた。水相を分離し、酢酸エチル(3×25ml)を用いて抽出した。一緒にした酢酸エチル画分をブライン/水(1:1、4×25ml)で洗浄し、乾燥し(無水硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で減少させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜40%酢酸エチル)で精製して表題化合物(0.97g、94%)を得た。LCMS RT = 1.40min, M+H+ = 385.9/388.0。
1,4-ジオキサン(4ml)及び水(0.800ml)の中の6-ブロモ-7-メチル-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(100mg、0.259mmol)、tert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(125mg、0.311mmol)及び炭酸ナトリウム(82mg、0.777mmol)の撹拌懸濁液をN2を通して5minバブリングさせることにより脱ガスした。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(21.2mg、0.026mmol)を加え、反応混合物をN2で5min再度脱ガスした後、70℃で16h加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム(6ml)とジクロロメタン(6ml)に分配させた。層を分離し、水相をジクロロメタン(3×6ml)で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し(相分離器カートリッジ)、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜60%酢酸エチル)で精製した。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 ジクロロメタン中に0〜7%メタノール)で再精製して表題化合物(74mg、49%)を得た。LCMS RT = 1.37min, M+H+ = 583.2。
無水ジクロロメタン(2ml)中のtert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(7-メチル-4-オキソ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(73.5mg、0.126mmol)の0℃での撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1ml、13.0mmol)を加えた。室温に加温しながら混合物を1.5h撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(2ml)と2回共沸させた。SCX-2シリカカートリッジをジクロロメタン中の20%v/vメタノール(100ml)で予備処理した。残留物をジクロロメタン(3ml)に溶解し、SCX-2カラムに配置した。30min後、カラムをジクロロメタン中の20%v/vメタノール(100ml)でフラッシュし、次いでジクロロメタン中の20%v/v(メタノール中の7Mアンモニア)(50ml)でフラッシュした。アンモニア含有画分を減圧下で減少させた。残留物をメタノール(4ml)に溶解した。メタノール(29μLのアセチルクロリドを0.5mlのメタノールに加えておいた)中のHClの溶液を加えた。10min後、メタノールを減圧下で約1mlまで減少させた。ジエチルエーテル(20ml)を加え、得られた懸濁液を10min撹拌した。窒素を流しながら沈殿物を減圧ろ取した。湿潤ケーキをジエチルエーテル(2×5ml)で洗浄し、水(5ml)に溶解し、ろ過し、凍結乾燥して表題化合物(48.3mg、74%)を得た。LCMS RT=0.77min, M+H+=483.1。 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.23 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.23-7.26 (2H, m), 7.14-7.17 (3H, m), 4.86 (2H, q), 3.68 (3H, s), 2.90 (2H, d), 2.72 (2H, d), 1.51 (3H, s)。
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-7-メチル-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン.HCl
1,4-ジオキサン(4ml)及び水(0.8ml)の中の6-ブロモ-7-メチル-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(100mg、0.259mmol)、tert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(121mg、0.311mmol)及び炭酸ナトリウム(82mg、0.777mmol)の撹拌懸濁液をN2を通して5minバブリングさせることにより脱ガスした。次いで1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(21.2mg、0.026mmol)を加え、反応混合物をN2で5min再度脱ガスした後、70℃で16h加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム(6ml)とジクロロメタン(6ml)に分配させた。層を分離し、水相をジクロロメタン(3×6ml)で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し(相分離器カートリッジ)、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜60%酢酸エチル)で精製し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 ジクロロメタン中に0〜5%メタノール)で再精製した。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 ジクロロメタン中に0〜60%酢酸エチル)で再精製して表題化合物(39.5mg、27%)を得た。LCMS RT = 1.30min, M+H+ = 569.1。
無水ジクロロメタン(2ml)中のtert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-(4-(7-メチル-4-オキソ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(39.5mg、0.069mmol)の0℃での撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5ml、6.49mmol)を加えた。室温に加温しながら混合物を1h撹拌した。この溶液を減圧下で減少させた。残留物をジクロロメタン(2ml)と2回共沸させた。SCX-2シリカカートリッジ(5g)をジクロロメタン中の20%v/vメタノール(50ml)で予備処理した。共沸させた残留物をジクロロメタン(3×1ml)に溶解し、SCX-2カラムに配置した。1.5h後、カラムをジクロロメタン中の20%v/vメタノール(50ml)でフラッシュし、ジクロロメタン中の20%v/v(メタノール中の7Mアンモニア)(25ml)でフラッシュした。アンモニア含有画分を減圧下で減少させた。残留物を熱い1,4-ジオキサン(4ml)に溶解した。メタノール(24μLのアセチルクロリドを1mlのメタノールに加えておいた)中のHClの溶液を加えた。10min後、ジエチルエーテル(20ml)を加え、得られた懸濁液を10min撹拌した。窒素を流しながら沈殿物を減圧ろ取した。湿潤ケーキをジエチルエーテル(2×5ml)で洗浄し、水(12ml)に溶解し、ろ過し、凍結乾燥して表題化合物(28.3mg、81%)を得た。LCMS RT=0.80min, M+H+=469.1。 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.23 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.23-7.25 (2H, m), 7.15-7.17 (3H, m), 4.88 (2H, q), 4.10 (1H, q), 3.69 (3H, s), 3.09-3.13 (2H, m), 2.47-2.51 (2H, m)。
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン.HCl
ジオキサン(6ml)及び水(2ml)の中の6-ブロモ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(150mg、0.385mmol)、2-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(167mg、0.385mmol)及び炭酸セシウム(628mg、1.93mmol)の混合物を窒素を通して5minバブリングさせることにより脱ガスした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(62.9mg、0.077mmol)を加えた。脱ガスした後、反応混合物を55℃で3h加熱した。反応混合物の有機相を分離し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜100%酢酸エチル)で精製して表題生成物(84mg、35%)を得た。LCMS RT = 1.44min, M+H+ = 616.1。
1,4-ジオキサン(2ml)及びMeOH(2ml)の中の2-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4-オキソ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(80mg、0.13mmol)及びヒドラジン水和物(0.5ml、10.2mmol)の混合物をマイクロ波条件下、100℃で20min加熱した。反応混合物をDCM(10ml)と重炭酸ナトリウム溶液(10ml)に分配させた。有機相を重炭酸ナトリウム溶液(2×10ml)、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 DCM中に0〜10%メタノール)で精製して生成物(26mg)を得た。これをDCM(20ml)に再溶解し、エーテル中のHCl(2M、2当量)で酸性化した。懸濁液を濃縮し、凍結乾燥して表題化合物(25mg)を白色固体として得た。LCMS RT=0.866min, M+H+=486.1。 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.27 (1H, s), 7.13-7.30 (9H, m), 4.75 (2H, q), 2.7 (2H, d), 2.5 (2H, d), 1.1 (3H, s)。
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン.HCl
ジオキサン(6ml)及び水(2ml)の中の6-ブロモ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(150mg、0.385mmol)、tert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(165mg、0.424mmol)及び炭酸セシウム(628mg、1.93mmol)の混合物を窒素を通して5minバブリングさせることにより脱ガスした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(62.9mg、0.077mmol)を加えた。得られた混合物を再度脱ガスし、55℃で4h加熱した。反応混合物をRTに冷却し、水(30ml)で希釈し、DCM(3×20ml)で抽出した。一緒にした有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜100%酢酸エチル)で精製して表題生成物(96mg、44%)を得た。LCMS RT = 1.34min, M+H+ = 572。
tert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4-オキソ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(90mg、0.157mmol)にTFA(1ml)を加え、混合物をRTで30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2ml)にスラリー化し、懸濁液を静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。このプロセスを2回繰り返した。固体を減圧下で乾燥して粗生成物を得た。この物質をDCM(15ml)と重炭酸ナトリウム溶液(15ml)に分配させた。有機相を分離し、濃縮した。残留物を、メタノール/DCM 0〜10%で溶出させてカラムクロマトグラフィー(カラムを2容積分の7Mメタノール/DCM 1:1で予備処理しておいた)で精製して生成物を遊離塩基(28mg)として得た。これをDCM(25ml)に再溶解した。エーテル中のHCl(2M、2当量)を加え、得られた懸濁液を濃縮し、凍結乾燥して表題化合物(19mg)を白色固体として得た。LCMS RT=0.809min, M+H+=473。 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.26 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.20-7.30 (7H, m), 4.8 (2H, q), 3.95(1H, m), 2.95 (2H, m), 2.34 (2H, m)。
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-7-メチル-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン.HCl
6-ブロモ-7-メチル-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(60mg、0.155mmol)、2-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(81mg、0.186mmol)及び炭酸セシウム(152mg、0.466mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(5ml)及び水(1.25ml)を加えた。反応混合物に窒素を通して5minバブリングさせて脱ガスした。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(25.4mg、0.031mmol)を加え、次いでこの反応物を窒素で5min脱ガスした。反応混合物を窒素雰囲気下60℃で5h撹拌した。RTに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルに分配させた。有機層をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、勾配 シクロヘキサン中に0〜50%酢酸エチル)を施して表題化合物(65mg、68%)を得た。LCMS RT=1.37min, M+H+=613。 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.94 (1H, s), 7.75-7.82 (4H, m), 7.70-7.75 (2H, m), 7.25-7.30 (4H, m), 7.15-7.18 (3H, m), 4.67-4.74 (2H, m), 4.12-4.17 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.35-3.40 (2H, m), 3.10-3.17 (2H, m), 1.16 (3H, s)。
密封可能な管の中で、2-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(7-メチル-4-オキソ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(60mg、0.098mmol)及びヒドラジン水和物(0.143ml、2.94mmol)を、メタノール(2.5mL)及び水(2.5mL)に加えた。管を密封し、この反応物をマイクロ波条件(Biotage)下、120℃で30min加熱した。溶媒を減圧下で除去した。SCX-2シリカカートリッジをジクロロメタン中の20%v/vメタノール(100ml)で予備処理した。残留物をジクロロメタン(3×2ml)に溶解し、SCX-2カラムに配置した。カラムを、ジクロロメタン中の20%v/vメタノール(100ml)でフラッシュし、次いでジクロロメタン中の20%v/v(メタノール中の)7Mアンモニア(50ml)でフラッシュした。アンモニア含有画分を減圧下で減少させた。残留物をメタノール(5ml)に溶解した。メタノール(3μlのアセチルクロリドを200μlのメタノールに加えておいた)中のHClの溶液を加えた。10min後、メタノールを減圧下で減少させ、水(50ml)に溶解し、凍結乾燥して表題化合物(20mg、40%)を得た。LCMS RT=0.90min, M+H+=483。 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 8.25 (1H, s), 7.54-7.58 (2H, m), 7.44-7.48 (2H, m), 7.24-7.27 (2H, m), 7.16-7.19 (3H, m), 3.71 (3H, s), 2.89 (2H, d), 2.70 (2H, d), 2.00 (3H, s), 1.25 (3H, s)。
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-7-メチル-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン.HCl
6-ブロモ-7-メチル-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(100mg、0.259mmol)、2-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(130mg、0.311mmol)及び炭酸セシウム(82mg、0.777mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(5ml)及び水(1.25ml)を加えた。反応混合物を窒素を通して5minバブリングさせることにより脱ガスした。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(42mg、0.05mmol)を加え、次いでこの反応物を窒素で5min脱ガスした。反応混合物を窒素雰囲気下60℃で5h撹拌した。RTに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルに分配させた。有機層を水(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、勾配 シクロヘキサン中に0〜50%酢酸エチル)を施して表題化合物(40mg、26%)を得た。LCMS RT=1.38min, M+H+=599. 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.94 (1H, m), 7.75-7.82 (4H, m), 7.70-7.75 (2H, m), 7.25-7.30 (4H, m), 7.15-7.18 (3H, m), 4.67-4.74 (2H, m), 4.12-4.17 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.35-3.40 (2H, m), 3.10-3.17 (2H, m), 1.16 (3H, s)。
密封可能な管の中で、2-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-1-(4-(7-メチル-4-オキソ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(40mg、0.067mmol)及びヒドラジン水和物(0.050ml、2.00mmol)をメタノール(0.5ml)及び水(0.5ml)に加えた。管を密封し、この反応物をマイクロ波条件(Biotage)下、120℃で30min加熱した。溶媒を減圧下で除去した。SCX-2シリカカートリッジをジクロロメタン中の20%v/vメタノール(100ml)で予備処理した。残留物をジクロロメタン(3×2ml)に溶解し、SCX-2カラムに配置した。カラムをジクロロメタン中の20%v/vメタノール(100ml)でフラッシュし、次いでジクロロメタン中の20%v/v(メタノール中の)7Mアンモニアで(50ml)フラッシュした。アンモニア含有画分を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取HPLCで精製した。純粋画分を濃縮し、得られた残留物をメタノール(4ml)に溶解した。メタノール(5μlのアセチルクロリドを100μlのメタノールに加えておいた)中のHClの溶液を加えた。10min後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(10ml)に溶解し、溶液を凍結乾燥して表題化合物(2mg、5%)を得た。LCMS RT=0.85min, M+H+=469。 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 8.25 (1H, s), 7.54-7.58 (2H, m), 7.44-7.48 (2H, m), 7.24-7.27 (2H, m), 7.16-7.19 (3H, m), 3.71 (3H, s), 2.89 (2H, d), 2.70(2H, d), 2.00 (3H, s), 1.25 (3H, s)。
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン.HCl
6-ブロモ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(100mg、0.257mmol)、2-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(129mg、0.308mmol)及び炭酸セシウム(250mg、0.777mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(5ml)及び水(1.25ml)を加えた。反応混合物を窒素を通して5minバブリングさせることにより脱ガスした。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(25mg、0.031mmol)を加え、次いでこの反応物を窒素で5min脱ガスした。反応混合物を窒素雰囲気下60℃で5h撹拌した。RTに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルに分配させた。有機層を水(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、勾配 シクロヘキサン中に0〜50%酢酸エチル)を施して表題化合物(60mg、38%)を得た。LCMS RT = 1.41min, M+H+ = 602。
密封可能な管の中で、2-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4-オキソ-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(120mg、2mmol)及びヒドラジン、H2O(970μl、2mmol)を、メタノール(2.5ml)及び水(2.5ml)に溶解し、管を密封した。この反応物をマイクロ波条件(Biotage)下、120℃で30min加熱した。溶媒を減圧下で除去した。SCX-2シリカカートリッジをジクロロメタン中の20%v/vメタノール(100ml)で予備処理した。残留物をジクロロメタン(3×2ml)に溶解し、SCX-2カラムに配置した。カラムをジクロロメタン中の20%v/vメタノール(100ml)でフラッシュし、次いでジクロロメタン中の20%v/v(メタノール中の)4Mアンモニア(50ml)でフラッシュした。アンモニア含有画分を減圧下で減少させた。残留物をメタノール(4ml)に溶解した。メタノール(30μlのアセチルクロリドを0.5mlのメタノールに加えておいた)中のHClの溶液を加えた。10min後、メタノールを減圧下で減少させ、残留物を水(100ml)に溶解し、得られた溶液をろ過し、凍結乾燥して表題化合物(45mg、45%)を得た。LCMS RT=0.86min, M+H+=472. 1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 8.40 (1H, s), 7.25-7.40 (9H, m), 4.90-4.95 (2H, m), 4.65-4.70 (1H, m), 2.97-3.03 (2H, m), 2.58-2.65 (2H, m)。
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-5-(ピリジン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン.TFA
窒素雰囲気下-78℃で無水テトラヒドロフラン(200ml)中のフラン-3-カルボン酸(5g、44.6mmol)の撹拌溶液に、BuLi(44.6ml、112mmol)を滴下した。0.5h撹拌した後、冷却のスイッチを切り、混合物を室温に加温した。加温中、無水テトラヒドロフラン(30ml)中の溶液としてのヨウ素(12.5g、49.1mmol)を、撹拌している混合物に滴下した。水(100ml)を加え、有機溶媒を減圧下で除去した。2M塩酸水溶液(約10〜20ml)を用いて水溶液を約pH1まで酸性化した。沈殿した固体をろ取し、減圧下で窒素を流しながら16h乾燥して表題化合物(6.21g、59%)を得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS RT = 0.78min, M-H- = 236.8。
2-ヨードフラン-3-カルボン酸(6.21g、26.1mmol)に、塩化チオニル(20ml、274mmol)を加えた。撹拌しながら溶液を70℃に5h加熱した。混合物を減圧下で減少させ、残留物をトルエン(2×30ml)と共沸させて粗製表題化合物(6.69g、100%)を得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
無水テトラヒドロフラン(120ml)中の2-ヨードフラン-3-カルボニルクロリド(6.69g、26.1mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(9.11ml、52.2mmol)を加え、次いで2,2,2-トリフルオロエタンアミン(2.08ml、26.1mmol)を加え、溶液を1h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を2M塩酸水溶液(100ml)とジクロロメタン(100ml)に分配させた。水層を分離し、ジクロロメタン(2×100ml)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(相分離器)、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜50%酢酸エチル)で精製して表題化合物(4.38g、53%)を得た。LCMS RT = 0.98min, M+H+ = 319.9。
7つの20mlマイクロ波管の中に、無水DMF(13ml)中の2-ヨード-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)フラン-3-カルボキサミド(0.62g、1.94mmol)、ホルムイミドアミド、HCl(0.78g、9.72mmol)、ヨウ化銅(I)(0.037g、0.194mmol)及び炭酸カリウム(0.81g、5.83mmol)を入れた。これらの管を密封し、撹拌しながら100℃に約68h加熱した。冷却した後、一緒にした混合物をブライン/水(1:1、900ml)と酢酸エチル(225ml)に分配させた。セライト(Celite)のプラグを用いて混合物をろ過した。水相を分離し、酢酸エチル(3×225ml)で抽出した。一緒にした有機層をブライン/水(1:1、4×225ml)で洗浄し、乾燥し(無水硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で減少させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜20%酢酸エチル)で精製して表題化合物(647mg、22%)を得た。LCMS RT = 0.79min, M+H+ = 219.1。
無水DMF(11ml)中の3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.64g、2.93mmol)の0℃での撹拌溶液に、臭素(0.333ml、6.45mmol)を加え、混合物を30min撹拌した。混合物を酢酸エチル(30ml)と水性混合物(3:1:4、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び20%w/wチオ硫酸ナトリウム溶液、110ml)に分配させた。水相を分離し、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。一緒にした酢酸エチル画分をブライン/水(1:1、4×30ml)で洗浄し、乾燥し(無水硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で減少させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜30%酢酸エチル)で精製して表題化合物(673mg、77%)を得た。LCMS RT = 1.04min, [M+H+(79Br)] = 297.0, [M+H+(81Br)] = 298.9。
1,4-ジオキサン(2ml)及び水(0.400ml)の中の6-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(50mg、0.168mmol)、tert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(81mg、0.202mmol)及び炭酸ナトリウム(53.5mg、0.505mmol)の撹拌懸濁液を、N2で5min脱ガスした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(13.8mg、0.017mmol)を加え、反応混合物をN2で5min脱ガスした後、70℃に40h加熱した。さらに、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(13.8mg、0.017mmol)を加え、反応混合物をN2で5min脱ガスした後、70℃に1.5h加熱した。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム(5ml)とDCM(5ml)に分配させた。層を分離し、水相をDCM(3×5ml)で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し(相分離器)、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜100%酢酸エチル)で精製して表題化合物を得た。これをさらに精製することなく使用した(41.5mg、50%)。LCMS RT = 1.20min, M-ブテン+ = 438.1。
DMF(4ml)中のtert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(41.5mg、0.084mmol)の撹拌溶液に、NBS(74.8mg、0.420mmol)を加え、溶液を80℃に10min加熱した。混合物を冷却し、ブライン/水/20%w/wチオ硫酸ナトリウム溶液(10:9:1、40ml)と酢酸エチル(10ml)に分配させた。層を分離し、水相を酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し(無水硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜100%酢酸エチル)で精製して表題化合物(13.6mg、28%)を得た。LCMS RT=1.28分, [M-ブテン+(79Br)]=516.0, [M-ブテン+(81Br)]=518.0。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.04 (2H, d), 8.01 (1H, s), 7.52 (2H, d), (5.07 (1H, br s), 4.70 (2H, q), 2.51-2.78 (4H, m), 1.73 (1H, br s), 1.60 (3H, s), (1.40 (9H, br s)。
1,4-ジオキサン(0.5ml)及び水(0.100ml)の中のtert-ブチル((1r,3r)-1-(4-(5-ブロモ-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルバメート(13.6mg、0.024mmol)、ピリジン-4-イルボロン酸(3.50mg、0.029mmol)及び炭酸ナトリウム(7.56mg、0.071mmol)の撹拌懸濁液を、N2で5min脱ガスした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(1.9mg、2.38μmol)を加え、反応混合物をN2で5min脱ガスした後、70℃に加熱し、21h撹拌した。ピリジン-4-イルボロン酸(3.50mg、0.029mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(1.9mg、2.38μmol)を加え、混合物をN2で5min脱ガスした後、24h加熱し続けた。ピリジン-4-イルボロン酸(3.50mg、0.029mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(1.9mg、2.38μmol)を加え、混合物をN2で5min脱ガスした後、4h加熱し続けた。冷却した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(3ml)とDCM(3ml)に分配させた。層を分離し、水相をDCM(3×3ml)で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し(相分離器)、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜100%酢酸エチル、次いで酢酸エチル中に0〜10%メタノール)で精製して表題化合物(4.6mg、34%)を得た。LCMS RT = 1.03min, M+H+ = 571.2。
無水ジクロロメタン(1ml)中のtert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4-オキソ-5-(ピリジン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(4.6mg、8.06μmol)の0℃での撹拌溶液に、TFA(0.1ml、1.30mmol)を加え、溶液を30min撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(2ml)と2回共沸させた。残留物を蒸留水(2.5ml)に溶解し、凍結乾燥して表題化合物(3.5mg、62%)を得た。LCMS RT=0.54min, M+H+=471.1。 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.68-8.76 (2H, m), 8.50 (1H, s), 7.81-7.87 (2H, m), 7.69 (2H, d), 7.64 (2H, d), 4.95 (2H, q), 2.90 (2H, d), 2.74 (2H, d), 1.52 (3H, s)。
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-5-(ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン.HCl
無水トルエン(3ml)中のtert-ブチル((1r,3r)-1-(4-(5-ブロモ-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルバメート(165mg、0.288mmol)及び2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(0.114ml、0.317mmol)の撹拌溶液を、N2で5min脱ガスした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16.7mg、0.014mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下で6h還流加熱した。冷却した後、反応混合物をシリカカラムに直接配置し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜100%酢酸エチル、次いで酢酸エチル中に0〜20%メタノール)で精製して表題化合物(94.8mg、58%)を得た。LCMS RT=1.14min, M+H+=571.2. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.70 (1H, d), 8.04 (1H, s), 7.79 (1H, td), 7.60 (1H, d), 7.52 (2H, d), 7.32-7.36 (3H, m), 4.94 (1H, br s), 4.67 (2H, q), 2.46-2.73 (4H, m), 1.68 (1H, br s), 1.57 (3H, s), 1.37 (9H, br s)。
無水ジクロロメタン(2ml)中のtert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(94.8mg、0.166mmol)の0℃での撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1ml、13.0mmol)を加えた。60min後、溶液を減圧下で減少させた。残留物をジクロロメタン(2ml)と2回共沸させた。SCX-2シリカカートリッジ(10g)をジクロロメタン中の20%v/vメタノール(100ml)で予備処理した。共沸させた残留物をジクロロメタン(4×1ml)に溶解し、SCX-2カラムに配置した。1h後、カラムをジクロロメタン中の20%v/vメタノール(100ml)でフラッシュし、次いでジクロロメタン中の20%v/v(メタノール中の7Mアンモニア)(50ml)でフラッシュした。アンモニア含有画分を減圧下で減少させた。得られた残留物を分取HPLCで精製した。純粋画分を濃縮し、残留物を1,4-ジオキサン(1ml)に溶解し、メタノール(35.4μlのアセチルクロリドを0.3mlのメタノールに加えておいた)中のHClの溶液を撹拌しながら加えた。2min後、ジエチルエーテル(20ml)を加え、得られた懸濁液を5min撹拌した。窒素を流しながら沈殿物を減圧ろ取した。湿潤ケーキをジエチルエーテル(2×4ml)で洗浄し、水(4ml)を用いて溶解し、ろ過し、凍結乾燥して表題化合物(40.0mg、44%)を得た。LCMS RT=0.59min, M+H+=471.1。 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.00 (1H, d), 8.60 (1H, s), 8.59 (1H, td), 8.16 (1H, d), 8.10 (1H, t), 7.74 (4H, m), 5.01 (2H, q), 2.92 (2H, d), 2.79 (2H, d), 1.54 (3H, s)。
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-7-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン.TFA
無水DMF(40ml)中の4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(2g、13.0mmol)の撹拌溶液に、水酸化カリウム(2.19g、39.1mmol)を加え、次いでヨウ素(3.64g、14.3mmol)を加えた。混合物を1h撹拌した。ヨウ化メチル(0.814ml、13.0mmol)を加え、混合物をさらに1h撹拌した。混合物を20%w/wチオ硫酸ナトリウム溶液(400ml)に注加した。形成された固体をろ取し、減圧下で乾燥して表題化合物を得た。これをさらに精製することなく使用した。LCMS RT = 1.12min, [M(35Cl)+H]+ = 294.0, [M(37Cl)+H]+ = 295.9。
1,4-ジオキサン(481ml)中の4-クロロ-5-ヨード-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(19.0g、64.9mmol)の撹拌溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(479ml、959mmol)を加えた。この溶液を100℃に加熱し、4h加熱した。溶液を冷却した。有機溶媒を減圧下で除去した。濃塩酸を用いて水相(The aqueous)を約pH4まで酸性化した。得られた懸濁液をろ過し、減圧下で窒素を流しながら乾燥して表題化合物を得た。これをさらに精製することなく使用した(15.7g、88%)。LCMS RT=0.65min, M+H+=276.0. 1H NMR (500MHz, d6-DMSO) 11.93 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 3.68 (s, 3H)。
無水DMF(137ml)中の5-ヨード-7-メチル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(13.7g、49.8mmol)の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム(13.8g、100mmol)及び1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(7.36ml、74.7mmol)を加えた。得られた混合物を90℃で24h加熱した。反応混合物をブライン/水(1:1、1.4l)と酢酸エチル(350ml)に分配させた。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(3×350ml)で抽出した。一緒にした有機相をブライン/水(1:1、4×350ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜45%酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(13.7g、77%)を得た。LCMS RT = 1.05min, M+H+ = 358.0。
トルエン(20ml)中の5-ヨード-7-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(2g、5.60mmol)及び2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(2.2ml、6.79mmol)の混合物を脱ガスした。混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.324g、0.280mmol)を加えた。得られた混合物を90℃で18h加熱した。反応混合物を冷却し、シリカカラムに直接配置し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(0.37g、21%)を得た。LCMS RT = 0.63min, M+H+ = 309.1。
無水DMF(1.8ml)中の7-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(53.6mg、0.174mmol)の0℃での撹拌溶液に、臭素(9.85μl、0.191mmol)を加え、混合物を5min撹拌した。さらに臭素(9.85μl、0.191mmol)を加え、混合物を5min撹拌した。混合物を酢酸エチル(5ml)と水性混合物(3:1:4、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と20%w/wチオ硫酸ナトリウム水溶液、20ml)に分配させた。水相を分離し、酢酸エチル(3×5ml)で抽出した。一緒にした酢酸エチル画分をブライン/水(1:1、4×5ml)で洗浄し、乾燥し(無水硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で減少させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中に0〜5%メタノール)で精製して表題化合物(46.8mg、70%)を得た。LCMS RT = 0.74min, [M+H+(79Br)] = 387.0, [M+H+(81Br)] = 389.0。
ジオキサン(6ml)及び水(1ml)の中の6-ブロモ-7-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(80mg、0.207mmol)、tert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(100mg、0.248mmol)、炭酸ナトリウム(65.7mg、0.620mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(17mg、0.021mmol)の混合物を脱ガスし、70℃で3h加熱した。冷却した後、有機相を分離し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサン、次いで0〜10%メタノール/酢酸エチル)で精製して表題化合物(14mg、12%)を得た。LCMS RT = 0.97min, M+H+ = 584.2。
tert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(7-メチル-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(13mg、0.022mmol)をTFA(0.5mL)に溶解し、30秒間撹拌した。次いで溶液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(2mL)に懸濁し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを2回繰り返した。残留溶媒を減圧下で除去、乾燥して表題化合物(14mg、97%)を得た。LCMS RT=0.49min, M+H+=484.2. 1H-NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.74 (1H, m), 8.48 (1H, s), 8.05 (1H, m), 7.86 (2H, m), 7.66 (3H, m), 7.35 (1H, d), 5.08 (2H, q), 3.70 (3H, s), 2.98 (2H, d), 2.82 (2H, d), 1.56 (3H, s)。
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-7-メチル-5-(ピリジン-3-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン.TFA
1,4-ジオキサン(8ml)及び水(1.5ml)の中の5-ヨード-7-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(358mg、1.00mmol)、ピリジン-3-イルボロン酸(148mg、1.20mmol)、炭酸ナトリウム(319mg、3.01mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(82mg、0.100mmol)の混合物を脱ガスした。得られた混合物を70℃で16h加熱した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム(35mL)とDCM(35mL)に分配させた。有機相を分離し、減圧下で濃縮した。残留する残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(280mg、90%)を得た。LCMS RT = 0.647min, M+H+ = 309.1。
7-メチル-5-(ピリジン-3-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(0.28g、0.908mmol)を、DMF(8ml)に溶解した。この溶液を0℃に冷却した。臭素(0.056ml、1.09mmol)を滴下した。30min後、反応混合物を水性混合物(3:1:4、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び20%w/wチオ硫酸ナトリウム溶液、80ml)で希釈し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。一緒にした有機相を水(4×60ml)、ブラインで洗浄し、濃縮して表題化合物(0.13g、37%)を得た。LCMS RT = 0.81min, [M+H+(79Br)] = 387.0、[M+H+(81Br)] = 389.0。
1,4-ジオキサン(4ml)及び水(1ml)の中の6-ブロモ-7-メチル-5-(ピリジン-3-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(75mg、0.194mmol)、tert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(78mg、0.194mmol)、炭酸ナトリウム(61.6mg、0.581mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(15.8mg、0.019mmol)の混合物を脱ガスした。混合物を70℃で3h加熱した。反応混合物を冷却し、水(50ml)とDCM(50ml)に分配させた。有機相を分離し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(82mg、73%)を得た。LCMS RT = 1.0min, M+H+ = 584.2。
tert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(7-メチル-4-オキソ-5-(ピリジン-3-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(82mg、0.141mmol)をTFA(2mL)に溶解し、30秒間撹拌した。この溶液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを2回繰り返した。残留溶媒を減圧下で除去し、乾燥して表題化合物(55mg、66%)を得た。LCMS RT=0.52min, M+H+=484.1。 1H-NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.63 (1H, m), 8.49 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.09 (1H, m), 7.71 (2H, d), 7.61 (1H, m), 7.55 (2H, d), 4.95 (2H, q), 3.74 (3H, s), 2.93 (2H, d), 2.77 (2H, d), 1.54 (3H, s)。
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-7-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン.HCl
1,4-ジオキサン(8ml)及び水(1.5ml)の中の5-ヨード-7-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(358mg、1.00mmol)、ピリジン-4-イルボロン酸(148mg、1.20mmol)、炭酸ナトリウム(319mg、3.01mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(82mg、0.100mmol)の混合物を脱ガスした。得られた混合物を70℃で48h加熱した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100ml)とDCM(100ml)に分配させた。有機相を分離し、減圧下で濃縮した。残留する残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(105mg、34%)を得た。LCMS RT = 0.64min, M+H+ = 309.1。
DMF(6ml)中の7-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(130mg、0.422mmol)の溶液を、0℃に冷却した。臭素(0.026ml、0.506mmol)を滴下した。得られた混合物を0℃で60min撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(40ml)と水性混合物(3:1:4、水、重炭酸ナトリウム溶液及び20%w/wチオ硫酸ナトリウム溶液、40ml)に分配させた。有機相を分離し、水(3×30ml)、ブラインで洗浄し、濃縮して表題化合物(160mg、98%)を得た。LCMS RT = 0.72min, [M+H+(79Br)] = 387.0, [M+H+(81Br)] = 389.0。
1,4-ジオキサン(8ml)及び水(1ml)中の6-ブロモ-7-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(160mg、0.413mmol)、tert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(200mg、0.496mmol)、炭酸ナトリウム(131mg、1.24mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(33.7mg、0.041mmol)の混合物を脱ガスした。得られた混合物を70℃で3h加熱した。反応混合物を酢酸エチル(100ml)と水(100ml)に分配させた。有機相を分離し、減圧下で濃縮した。残留する残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(86mg、36%)を得た。LCMS RT = 0.96min, M+H+ = 584.2。
tert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(7-メチル-4-オキソ-5-(ピリジン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(85mg、0.146mmol)を、2,2,2-トリフルオロ酢酸(4ml、51.9mmol)に溶解した。得られた溶液を濃縮した。残留物をDCM(15ml)/重炭酸ナトリウム溶液(15ml)に分配させた。有機相を分離し、濃縮した。残留物を分取HPLCで精製した。純粋画分を一緒にし、HCl溶液(ジエチルエーテル中に2M、2当量)で処理し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して表題化合物を得た(21mg、27%)。LCMS RT=0.50min, M+H+=484.2。 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.57 (2H, m), 8.41 (1H, s), 7.95 (2H, m), 7.80 (2H, d), 7.60 (2H, d), 4.96 (2H, q), 3.74 (3H, s), 4.95 (2H, q), 2.94 (2H, d), 2.80 (2H, d), 1.56 (3H, s)。
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-7-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン.HCl
1,4-ジオキサン(8ml)及び水(2ml)の中のtert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(200mg、0.496mmol)、6-ブロモ-7-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(160mg、0.413mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(33.7mg、0.041mmol)及び炭酸ナトリウム(131mg、1.24mmol)の混合物を脱ガスし、70℃に3h加熱した。有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサン、次いで0〜10%MeOH/DCM)で精製して表題化合物(38mg、16%)を得た。LCMS RT = 0.94min, M+H+ = 584.2。
2,2,2-トリフルオロ酢酸(1ml、13.0mmol)を、tert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(7-メチル-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(38mg、0.065mmol)に加えた。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(カラムをMeOH/DCM中の20%7M NH3で予備処理しておき、MeOH/DCM 0〜20%で溶出させた)で精製して遊離塩基(9mg)として生成物を得た。この物質をMeOH(2ml)/DCM(2ml)の混合物に溶解した。エーテル中の2M HCl(2当量)を加え、得られた溶液を減圧下で濃縮して表題化合物(9.5mg、24%)を得た。LCMS RT=0.57min, M+H+=484.2. 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.74 (1H, m), 8.49 (1H, s), 8.06 (1H, m), 7.78 (2H, m), 7.66 (3H, m), 7.35 (1H, d), 5.08 (2H, q), 3.69 (3H, s), 2.97 (2H, d), 2.76 (2H, d), 1.32 (3H, s).
[実施例19]
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-5-(ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン.HCl
DMF(100ml)中のチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(25g、164mmol)、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(32.4ml、329mmol)及び炭酸セシウム(53.5g、164mmol)の混合物を丸底フラスコ中で、100℃で18h加熱した。1Lの水を反応混合物に加え、酢酸エチル(3×300ml)で抽出した。一緒にした有機相を水(500ml)で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/DCM)で精製して表題化合物(27g、70%)を得た。LCMS RT = 0.88min, M+H+ = 235.1。
DMF(20ml)中の3-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(2g、8.54mmol)及び臭素(0.484ml、9.39mmol)の0℃での溶液を60min撹拌した。反応混合物を1:1チオ硫酸ナトリウム(25%水溶液)/飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)で希釈し、酢酸エチル(100ml)で抽出した。濃縮した粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜60%酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(2.5g、94%)を得た。LCMS RT = 1.16min, M+H+ = 312.9/314.9。
1,4-ジオキサン(40ml)及び水(5ml)の中の6-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(1g、3.19mmol)、tert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(1.29g、3.19mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(0.522g、0.639mmol)及び炭酸セシウム(3.12g、9.58mmol)の混合物を脱ガスし、60℃で2h加熱した。反応混合物を室温に冷却した。有機相を分離し、乾燥するまで濃縮した。残留物をDCM(25ml)で懸濁した。不溶性の固体を減圧下でろ過して除き、さらにDCMを用いて洗浄して表題化合物(1.3g、80%)を得た。LCMS RT = 1.24min, M+H+ = 510。
tert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(1g、1.96mmol)の混合物を、DMF(45ml)に懸濁した。臭素(0.121ml、2.36mmol)を滴下した。得られた溶液を室温で50min撹拌した。反応混合物を1:1チオ硫酸ナトリウム(25%水溶液)/飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200ml)で希釈し、酢酸エチル(2×150ml)を用いて抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜70%酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製して表題化合物(0.35g、23%)を得た。LCMS RT = 1.30min, M+H+ = 588/590。
トルエン(10ml)中のtert-ブチル((1s,3s)-1-(4-(5-ブロモ-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルバメート(150mg、0.255mmol)、2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(113mg、0.306mmol)及びPd(Ph3P)4(29.5mg、0.025mmol)の混合物を、90℃で4h加熱した。反応混合物をカラムに直接移し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン、次いで0〜5%メタノール/DCM)で精製して表題化合物(60mg、40%)を得た。LCMS RT = 1.11min, M+H+ = 587.1。
tert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(24mg、0.041mmol)を、トリフルオロ酢酸(1ml、13.0mmol)で処理した。1min後、TFAを減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(カラムを5%7Mメタノール/DCMで予備処理しておき、0〜20%メタノール/DCMを用いて溶出させた)で精製して生成物を遊離塩基として得た。これをジエチルエーテル中の2M HCl(4当量)で処理し、濃縮し、凍結乾燥して表題化合物(19mg、88%)を得た。LCMS RT=0.697min, M+H+=487.1。 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.91 (1H, m), 8.50 (1H, s), 8.42 (1H, m), 8.01 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.54 (2H, d), 7.44 (2H, d), 4.92 (2H, q), 2.85 (2H, d), 2.68 (2H, d), 1.24 (3H, s)。
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-5-(ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン.HCl
6-ブロモ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(1g、3.19mmol)、tert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(1.55g、3.83mmol)及び炭酸セシウム(3.12g、9.58mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(20ml)及び水(5ml)を加えた。反応混合物を窒素下で5min脱ガスした。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.522g、0.639mmol)を加え、次いでこの反応物を窒素で5min脱ガスした。反応混合物を窒素下60℃で1h撹拌した。RTに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(60ml)と酢酸エチル(60ml)に分配させた。次いで有機層を水(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、勾配 ジクロロメタン中に0〜70%酢酸エチル)を施して表題化合物(1.2g、74%)を得た。LCMS RT= 1.24min, M+H+ = 510。
DMF中のtert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(1.2g、2.35mmol)の溶液に、臭素(270μl、5.20mmol)をRTで加えた。反応混合物を50℃で18h撹拌した。RTに冷却した後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)を加えた。有機層を水(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、勾配 ジクロロメタン中に0〜50%酢酸エチル)を施して表題化合物(850mg、61%)を得た。LCMS RT = 1.31min, M+H+ = 588/590。
無水トルエン(15ml)中のtert-ブチル((1r,3r)-1-(4-(5-ブロモ-4-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルバメート(100mg、0.170mmol)、2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(0.066ml、0.204mmol)の撹拌溶液を、窒素で5min脱ガスした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg、8μmol)を加え、混合物を窒素下で110℃に5h加熱した。RTに冷却した後、反応混合物を水(50ml)で希釈し、次いで酢酸エチル(50ml)を加えた。次いで有機層を水(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、勾配 ジクロロメタン中に0〜50%酢酸エチル)を施して表題化合物(30mg、32%)を得た。LCMS RT = 1.11min, M+H+ = 587。
DCM(1.5ml)中のtert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(35mg、0.099mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を0℃で加えた。30min後、溶媒を減圧下で除去した。SCX-2シリカカートリッジをジクロロメタン中の20%v/vメタノール(100ml)で予備処理した。残留物をジクロロメタン(3×2ml)に溶解し、SCX-2カラムに配置した。カラムをジクロロメタン中の20%v/vメタノール(100ml)でフラッシュし、次いでジクロロメタン中の20%v/v(メタノール中の)4Mアンモニア(50ml)。アンモニア含有画分を減圧下で減少させた。残留物をメタノール(4ml)に溶解した。メタノール(30μLのアセチルクロリドを500μlのメタノールに加えておいた)中のHClの溶液を加えた。10min後、メタノールを減圧下で減少させ、水(100ml)に溶解し、ろ過し、凍結乾燥して表題化合物を白色固体(20mg、69%)として得た。LCMS RT=0.58min, [M+H]+=487. 1H NMR (500MHz, d6-DMSO): δ 8.60 (1H, d), 8.56 (1H, s), 8.45 (3H, bs), 7.84-7.89 (1H, m), 7.43-7.50 (4H, m), 7.30 (2H, d), 4.91 (2H, d), 2.60-2-62 (4H, m), 1.40 (3H, s)。
化合物の試験を、AKTキナーゼアッセイを用いて実施した:
活性化AKTイソフォーム1、2及び3を、5'FAMクロスタイド(Seq. GRPRTSSFAEG-OH)を用いてアッセイした。キナーゼリン酸化の度合いを、その試薬が共有結合的な配位錯体結合を介してリン酸残基と特異的に結合できるようにする結合ビーズを導入する、IMAPプログレッシブ結合試薬を用いた蛍光偏光により判定した。
a)アッセイが線形範囲内でなされるように選択された所定濃度で、完全反応緩衝液(Complete Reaction Buffer)に溶解した活性化AKTイソフォーム(SignalChem.)。
d)0.1%BSA、10mM トリス-HCl、10mM MgCl2、0.05%NaN3及び0.01%リン酸非含有BSA、1mM DTTを含む完全反応緩衝液
e)75%緩衝液A、25%緩衝液B、及びアッセイのための結合実体を含む低容量の結合試薬を含むプログレッシブ結合溶液
f)完全反応緩衝液中に希釈されたATP
g)黒色ポリスチレン384ウェルアッセイプレート(Nunc)。
PC3細胞を96ウェルプレートに一晩播種し、次いで血清飢餓を4h行った。完全培地(RPMI 1640)中のAKT阻害剤の濃度を増大させて細胞に加え、さらに24hインキュベートした。
直下の表に示した化合物は、本発明者らが合成した化合物である。化合物A、F及びLは、WO2011/055115に記載されたような主構造式に含まれる化合物ではあるが、本発明の化合物中に存在するヒドロキシ置換シクロブタン環を欠いている。化合物Aは上記国際出願の実施例106であり、化合物F及びLは、WO2011/055115中の式に包含されるが、その明細書の実施例の中で特に言及されてはいない。残りの化合物が本発明による化合物であり、本発明によるシクロブタン環での誘導体化を示している。
化合物8は化合物5の異性体であり、極性基の配向がシス配置になっている。化合物8はまた、化合物Fと比較した場合、すべてのAKTイソフォームに対する効力の改善を実証している。
化合物7は、化合物Lに関連したシスヒドロキシアミノシクロブタニル誘導体である。化合物7は、化合物Lと比較した場合、すべてのAKTイソフォームに対する効力の改善を示している。
Claims (23)
- 式(I):
XはO、NR'''又はSであり、R'''は水素又はZであり;
Arはアリール又はヘテロアリールであり;
R1は水素又はZであり;
R2はZであり;
R3は水素、Z又はNR4R5であり、R4及びR5は独立にH又はZであり;
Zは、少なくとも炭素と水素を含み、1〜6個の炭素原子を含む脂肪族基を指し、Zは直鎖状であっても分岐状であってもよく、環構造を含まなくてもよく又は1つ以上の環を含んでもよく、Zは飽和又は不飽和であってよく、Zは非置換であっても又はCN、CO2H、CONH2、CONHR、CONRaRb、CO2R、NH2、NHR、NRaRb、OH、OR、SH、SR、F、Cl、Br及びI等の1つ以上のヘテロ原子で置換されていてもよく、R、Ra及びRbはそれぞれ、これらの基が結合する原子に各基の炭素原子を介して結合している独立に選択される基であり、ここでRa及びRbが、これらが結合しているヘテロ原子を含む複素環を形成していることを含み、2つ以上のヘテロ置換基が存在する場合、特定の官能基の一部を形成していない限り、置換基は互いに独立に選択され、任意のヘテロ原子置換基が他の炭素含有基で置換されていてよく;
「アリール」は、芳香族である少なくとも1つの環を含む基を指し、前記アリール基の1つ以上の環はそれぞれ、炭素原子だけを含むように個別に選択されてもよく、あるいは前記アリール基の1つ以上の環はそれぞれ、炭素原子とO、N及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子の両方を含んでもよく、前記ヘテロ原子は置換されていてよい)
の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、立体異性体及び互変異性体。 - XがO又はSである、請求項1に記載の化合物。
- XがOである、請求項2に記載の化合物。
- XがS又はN-CH3である、請求項1に記載の化合物。
- Yが窒素である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R2がハロ置換されたZである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R2がフッ素置換されたZである、請求項7に記載の化合物。
- R2が2,2,2-トリフルオロエチルである、請求項8に記載の化合物。
- Arが窒素含有ヘテロアリール部分である、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- Arがフェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル又はチオフェンである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- Arがフェニルである、請求項11に記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- シクロブタン部分に結合しているヒドロキシル基が、シクロブタン部分に同様に結合しているアミン基に対してトランスである、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- シクロブタン部分に結合しているヒドロキシル基が、シクロブタン部分に同様に結合しているアミン基に対してシスである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- 6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン;
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン;
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン;
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン;
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン;
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-7-メチル-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン;
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-7-メチル-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン;
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン;及び
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン;
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-7-メチル-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン;
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-7-メチル-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン;
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン;
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-5-(ピリジン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン;
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-5-(ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン;
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-7-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン;
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-7-メチル-5-(ピリジン-3-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン;
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-7-メチル-5-(ピリジン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン;
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-7-メチル-5-(ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン;
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-5-(ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン;
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-5-(ピリジン-2-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
から選択される、請求項1に記載の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、立体異性体及び互変異性体。 - 6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン;
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン;及び
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-7-メチル-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
から選択される、請求項1に記載の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、立体異性体及び互変異性体。 - 6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-5-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
である、請求項1に記載の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、立体異性体及び互変異性体。 - 式(I):
XはO、NR'''又はSであり、R'''は水素又はアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルケニル又はシクロヘテロアルケニルであり;
Arはアリール又はヘテロアリールであり;
R1は水素又はアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルケニル又はシクロヘテロアルケニルであり;
R2はアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルケニル又はシクロヘテロアルケニルであり;
R3は水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル又はNR4R5であり、R4及びR5は独立に、H又はアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルケニル又はシクロヘテロアルケニルであり;
前記アルキル部分、ヘテロアルキル部分、シクロアルキル部分、シクロヘテロアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、ヘテロアルケニル部分、ヘテロアルキニル部分、シクロアルケニル部分、シクロヘテロアルケニル部分はそれぞれ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、低級シクロアルキル、低級シクロヘテロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアルケニル、低級ヘテロアルキニル、低級シクロアルケニル又は低級シクロヘテロアルケニルである)
の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、立体異性体及び互変異性体。 - 薬剤用担体、及びその中に分散された請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 治療において使用するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌の治療又は予防において使用するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与すること含む癌を治療又は予防する方法。
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