CN113444110B - 四氢吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
四氢吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113444110B CN113444110B CN202110317213.7A CN202110317213A CN113444110B CN 113444110 B CN113444110 B CN 113444110B CN 202110317213 A CN202110317213 A CN 202110317213A CN 113444110 B CN113444110 B CN 113444110B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- cancer
- formula
- racemate
- tautomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 14
- MFZAOZBMIDPOTC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a-tetrahydropyrrolo[3,2-c]pyrazole Chemical class C1=NC2CNNC2=C1 MFZAOZBMIDPOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 158
- -1 (trimethylsilyl) ethoxymethyl Chemical group 0.000 claims description 147
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 82
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 76
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 43
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 10
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 9
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 5
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 101100322915 Caenorhabditis elegans akt-1 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N (e)-2-methyl-1-(6-methyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)but-2-en-1-one Chemical compound CC1=CC=C2N(C(=O)C(/C)=C/C)CCCC2=C1 KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 22
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 abstract description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 57
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 48
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 47
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 33
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 29
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 12
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 101000798007 Homo sapiens RAC-gamma serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 11
- 102100032314 RAC-gamma serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 11
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 11
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101000798015 Homo sapiens RAC-beta serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 10
- 102100032315 RAC-beta serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 5
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 4
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 3
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 3
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 4-amino-n-[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@H](CCO)NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)N)=CC=C(Cl)C=C1 JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 201000007741 female breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000002276 female breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JRFZNGUHKPPRHG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-propan-2-ylcarbamate Chemical compound CC(C)NC(=O)OC(C)(C)C JRFZNGUHKPPRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRZXWCHAXNAUHY-NSISKUIASA-N (2S)-2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[(5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]-1-piperazinyl]-3-(propan-2-ylamino)-1-propanone Chemical compound C1([C@H](C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=3[C@H](C)C[C@@H](O)C=3N=CN=2)CNC(C)C)=CC=C(Cl)C=C1 GRZXWCHAXNAUHY-NSISKUIASA-N 0.000 description 2
- GQWRBNJRKSPGTF-CQSZACIVSA-N (2s)-2-(4-chlorophenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-propan-2-ylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C(C)C)C[C@@H](C(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 GQWRBNJRKSPGTF-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 2
- HPJGEESDHAUUQR-SKGSPYGFSA-N (2s)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-1-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-3-naphthalen-2-yl-2-(3-pyridin-3-ylpropanoylamino)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]amino]buta Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)CCC=1C=NC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 HPJGEESDHAUUQR-SKGSPYGFSA-N 0.000 description 2
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 2
- FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N (4-butylcyclohexyl) N-[(2S)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]pentan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCCC1CCC(CC1)OC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2CCNC2=O)C=O FOLCUFKJHSQMEL-BIXPGCQOSA-N 0.000 description 2
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 2
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 2
- UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-tetradecoxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 UXKLQDCALAWFIU-VKNDCNMPSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CS1 IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2C=C3C=NNC3=NC=2)=C1 TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 8-(3-pentylamino)-2-methyl-3-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC1=NN2C(NC(CC)CC)=C3CCCC3=NC2=C1C1=CC=C(OC)C=C1Cl LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 2
- 101001117144 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- BGXZIBSLBRKDTP-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-chloroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1 BGXZIBSLBRKDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 2
- RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]butyl]-4-(1,8-naphthyridin-2-yl)butanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=CC=C1C(O1)=NN=C1CCCCNC(=O)CCCC1=CC=C(C=CC=N2)C2=N1 RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N n-hydroxy-4-[[(2r)-3-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2,4-dihydroquinoxalin-1-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CS1 HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- MGLRGTCTAGDWHH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=NN1 MGLRGTCTAGDWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RIGRQUWZTOVESX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(C(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RIGRQUWZTOVESX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWBDBLXIRAQZIH-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chloropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound N1=CN=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C=CC2=C1Cl YWBDBLXIRAQZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSWDQTMAUUQILQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methoxy-4-methylquinazolin-2-yl)amino]-5,6-dimethyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound N1=C(C)C2=CC(OC)=CC=C2N=C1NC1=NC(=O)C(C)=C(C)N1 PSWDQTMAUUQILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBGYKRAZYDNCNV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-3-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxamide Chemical compound N12N=C(C(=O)N)C=CC2=NC(C=2C=CC(=CC=2)C2(N)CCC2)=C1C1=CC=CC=C1 JBGYKRAZYDNCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYBINFJRIXEZGI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5,5-dimethyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-one Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C(C)(C)C(=O)NC2=N1 KYBINFJRIXEZGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRTZJZDPQWFPAL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methyl-5,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-one Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C(C)C(=O)NC2=N1 FRTZJZDPQWFPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISJMYPRXDUYTF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C(C)=CNC2=N1 NISJMYPRXDUYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXLMTRZWMHIZBY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C(Br)=CN2 OXLMTRZWMHIZBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007730 Akt signaling Effects 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- 101710113459 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004641 brain development Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-BJUDXGSMSA-N iodoethane Chemical class [11CH3]CI HVTICUPFWKNHNG-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N iodomethane Chemical class I[11CH3] INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003916 phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- ABBMDHUKQONVIE-SSDOTTSWSA-N tert-butyl (2r)-2-methyl-4-oxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)CN1C(=O)OC(C)(C)C ABBMDHUKQONVIE-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BXZADLGAYWRZCR-HTQZYQBOSA-N tert-butyl (2r,4r)-4-hydroxy-2-methylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C(=O)OC(C)(C)C BXZADLGAYWRZCR-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- SVRPBSNVHCHLNO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4H-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C=1CC=NN=1 SVRPBSNVHCHLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- ZKIYSHOYJZQHIL-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy)ethyl]silane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCC1=NC=C2C=CNC2=N1 ZKIYSHOYJZQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本公开涉及四氢吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的四氢吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为AKT1/2/3(AKT pan)抑制剂的用途和用于制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
Description
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的四氢吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为AKT1/2/3(AKTpan)抑制剂的用途和在用于制备治疗和预防肿瘤的药物中的用途。
背景技术
蛋白激酶B(PKB,又名AKT)处于细胞中PI3K/AKT/mTOR信号传导的中心地位，它的功能对于细胞生长、存活、分化和代谢有着重要作用。PI3K信号通路参与及调控多个致癌基因和抗癌基因的表达，PI3K/AKT信号通路的过度激活已经被证实与多种癌症的发生有关。
在细胞中，AKT能够被一系列的信号激活，其中包括生长因子。当细胞膜上的受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase)被生长因子激活后，就会激活下游的PI3K，磷酸化–磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5–biphosphate，PIP2)形成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate，PIP3)。最后将磷脂酰肌醇依赖性激酶1(hosphatidylinositol-dependent kinase 1，PDK1)和AKT征召到细胞膜上，再由PDK1激活AKT。PI3K的变异和PTEN的缺失、变异都会持续激活AKT蛋白，令该通路被持续激活。AKT在细胞内的作用主要是促进细胞增值，引起细胞从良性转化为恶性，推动细胞运动与侵袭，从而引起肿瘤细胞的转移与播散；而且高活性的磷酸化AKT还会抑制细胞凋亡，并且参与化疗耐药的机制，影响临床治疗的效果。在临床统计中，具有高活性的AKT的肿瘤在各个不同肿瘤中的占比均能达到40％或以上。
AKT酶有3个亚型(AKT1,AKT2和AKT3),在各项研究中显示，它们各自在体内有着不同的功能。AKT1激活的信号通路主要调控细胞的增殖和存活，AKT2则参与细胞侵袭和迁移，以及胰岛素调控的血糖代谢通路等功能。AKT3的基因敲除老鼠虽然只显示与胚胎大脑发育相关的功能，但是在临床研究中发现AKT3的表达量在乳腺癌等多种肿瘤中有明显上升。此外在临床前的体外研究中显示，乳腺癌细胞在长期AKT1/2选择性抑制剂MK2206的处理中，会产生耐药性，而AKT3的表达量在该耐药细胞中明显上升。
针对AKT靶点的抑制剂，在临床上已经研究多年。AKT1/2的选择性抑制剂MK2206(Merck)和BAY1125976(Bayer)在临床上因疗效和毒性等原因并没有取得成功。然而近年，AKT1/2/3(AKT pan)抑制剂AZD5363(AZ)和GDC0068(Roche)在临床2期取得突破性结果，它们和其他抗癌药物的联用对三阴性乳腺癌，ER+乳腺癌和前列腺癌的治疗产生明显的疗效。目前这两款AKT1/2/3(AKT pan)抑制剂AZD5363和GDC0068已经成功的推进3期临床阶段。
2018年的全球癌症统计数字显示，全球有1800万新增癌症病例和960万人的癌症死亡案例，每年癌症发病率均呈上升趋势。其中排名前三的癌症分别是肺癌(11.6％)，女性乳腺癌(11.6％)，前列腺癌(7.1％)。在中国，由于我国人口基数庞大，女性乳腺癌发病例数和死亡例数分别占全球发病和死亡的11.2％和9.2％，在世界范围内位居前列；前列腺癌在美国则属于的高发癌症，预计2022年全球前列腺癌患者会达到1100万，其中美国约300万(28％)。
已经公开的AKT抑制剂的专利申请包括WO2006/071819、US8377937、WO2008/075109、US2010120801和WO2009006040。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
环中的
表示单键或双键；
Y和Z选自氮原子或碳原子；
R0选自-C(O)CHR5R6或-C(O)NHCHR5R6；
R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基；
R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氧代、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NR7R8、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基任选被选自-NR7R8、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者两个R2与所连接的同一碳原子可形成环烷基；
R3和R4相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自-NR9R10、氧代、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7和R8相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R9和R10相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
n为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3、4或5。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Y为碳原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIaa)、(IIbb)或(IIcc)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
R0-R4、n和q如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIIaa)或通式(IIIbb)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
环中的
表示单键或双键；
R0-R4、R6、R9、Y、q和n如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)或(IIIbb)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R0为-C(O)CHR5R6，R5、R6如通式(I)中所定义；
优选地，R0为
R6、R9和R10如通式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)或(IIIbb)中所定义，其中
为
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)、(IIIaa)或(IIIbb)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R5为烷基，其中所述的烷基任选被选自羟基和-NR9R10中的一个或多个取代基所取代；R9和R10相同或不同，各自独立地选自氢原子或烷基；R6选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，R5为C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选被选自羟基和-NR9R10中的一个或多个取代基所取代；R9和R10相同或不同，各自独立地选自氢原子或C1-6烷基；R6选自C6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述的C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)或(IIIbb)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R5为被一个或多个，优选一个-NR9R10取代的C1-6烷基，R9和R10相同或不同，各自独立地选自氢原子或C1-6烷基；优选地，R5为被-NR9R10取代的甲基，R9和R10相同或不同，各自独立地选自氢原子或异丙基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)、(IIIaa)或(IIIbb)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R6为C6-10芳基，优选苯基，其任选被一个或多个卤素取代。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)、(IIIaa)或(IIIbb)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R1选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟烷基；优选地，R1选自氢原子、甲基和羟甲基；更优选地，R1为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)、(IIIaa)或(IIIbb)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氧代、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基；或者两个R2与所连接的同一碳原子可形成环烷基；
优选地，R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氧代、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；或者两个R2与所连接的同一碳原子可形成C3-6环烷基。
更优选地，R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氧代和C1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)、(IIIaa)或(IIIbb)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R3选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)、(IIIaa)或(IIIbb)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R4选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)、(IIIaa)或(IIIbb)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R3为氢原子；和/或R4为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)、(IIIaa)或(IIIbb)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中n为0或1。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)、(IIIaa)或(IIIbb)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中q为0、1、2或3；优选为0、1或2；更优选为2。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IIaa)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2相同或不同，各自独立地选自氢原子和C1-6烷基；q为0、1或2；R3选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R4选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R1选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟烷基；n为0或1；R0为
R6选自C6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述的C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；R9和R10相同或不同，各自独立地选自氢原子或C1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IIbb)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氧代、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；q为0、1或2；R3选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R4选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R1选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟烷基；n为0或1；R0为
R6选自C6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述的C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；R9和R10相同或不同，各自独立地选自氢原子或C1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IIcc)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R2相同或不同，各自独立地选自氢原子和C1-6烷基；q为0、1或2；R3选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R4选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R1选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟烷基；n为0或1；R0为
R6选自C6-10芳基或5-10元杂芳基，其中所述的C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；R9和R10相同或不同，各自独立地选自氢原子或C1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IIaa)、(IIcc)或(IIIaa)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中q为0、1、2或3；优选为0、1或2。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IIbb)或(IIIbb)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中q为0、1、2、3、4或5。
表A本公开的典型化合物包括但不限于：
本公开的另一方面涉及通式(IIIAaa)或(IIIAbb)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其盐，
其中：
环中的
表示单键或双键；
Rw、Rm为氨基保护基；
Rn为羟基保护基；
R0-R4、R6、R9、Y、n和q如通式(IIIaa)或(IIIbb)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IIIAaa)或(IIIAbb)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其盐，其中Rm为叔丁氧羰基，Rw为(三甲基硅)乙氧基甲基，Rn为对硝基苯甲酰基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IIIAaa)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中q为0、1或2。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IIIAbb)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中q为0、1、2、3、4或5。
本公开的典型中间体化合物包括但不限于：
其中Boc为叔丁氧羰基；SEM为(三甲基硅)乙氧基甲基。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IIIaa)或通式(IIIbb)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIAaa)的化合物或其盐脱去氨基保护基，得到通式(IIIaa)的化合物，或
通式(IIIAbb)的化合物或其盐脱去羟基保护基，得到通式(IIIbb)的化合物，
其中：
环中的
表示单键或双键；
Rw、Rm为氨基保护基；
Rn为羟基保护基；
R0-R4、R6、R9、Y、n和q如通式(IIIaa)或(IIIbb)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)、(IIIaa)、(IIIbb)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)、(IIIaa)、(IIIbb)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于抑制AKT1/2/3(AKT pan)的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)、(IIIaa)、(IIIbb)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途；优选地，在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)、(IIIaa)、(IIIbb)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防疾病或病症的药物中的用途；其中所述的疾病或病症优选选自卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤、胶质细胞瘤、胃癌、输卵管癌、肺癌、腹膜肿瘤、黑色素瘤、脑癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、宫颈癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨癌、子宫癌、子宫内膜癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、膀胱癌和胆囊癌。
本公开还涉及一种抑制AKT1/2/3(AKT pan)的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)、(IIIaa)、(IIIbb)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗和/或预防肿瘤的方法，优选地，治疗和/或预防癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)、(IIIaa)、(IIIbb)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗和/或预防疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)、(IIIaa)、(IIIbb)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述的疾病或病症优选选自卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤、胶质细胞瘤、胃癌、输卵管癌、肺癌、腹膜肿瘤、黑色素瘤、脑癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、宫颈癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨癌、子宫癌、子宫内膜癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、膀胱癌和胆囊癌。
本公开进一步涉及一种通式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)、(IIIaa)、(IIIbb)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其用作药物。
本公开还涉及通式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)、(IIIaa)、(IIIbb)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用作AKT1/2/3(AKT pan)抑制剂。
本公开进一步涉及通式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)、(IIIaa)、(IIIbb)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗肿瘤；优选地，用于治疗癌症。
本公开中所述的肿瘤选自黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、胶质细胞瘤、肉瘤、骨癌、子宫癌、子宫内膜癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、B-细胞淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、膀胱癌和胆囊癌。
本公开进一步涉及通式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)、(IIIaa)、(IIIbb)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗疾病或病症；其中所述的疾病或病症优选选自卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤、胶质细胞瘤、胃癌、输卵管癌、肺癌、腹膜肿瘤、黑色素瘤、脑癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、宫颈癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨癌、子宫癌、子宫内膜癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、膀胱癌和胆囊癌。
以上所述的肿瘤、癌症、疾病或病症优选为由AKT1/2/3介导的肿瘤、癌症、疾病或病症。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成持续释放剂型，例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆。
本公开治疗方法中所用化合物或组合物的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。不过，作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其为从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基。
术语“烯基”指分子中含有碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“炔基”指分子中含有碳碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，优选包含3至8个(例如3、4、5、6、7和8个)碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元的双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选茚满基、四氢萘基。
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2.3.6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基，即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。所述氨基保护基优选为(三甲基硅)乙氧基甲基和叔丁氧羰基。
术语“羟基保护基”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，优选烷氧基或芳基取代的烷基，更优选C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或苯基取代的C1-6烷基，最优选C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，例如：甲基，叔丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基(MOM)，乙氧基乙基，2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。所述羟基保护基优选为对硝基苯甲酰基。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。
术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟烷基”指被一个或多个羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上所定义。
Boc为叔丁氧羰基；SEM为(三甲基硅基)乙氧基甲基。
本公开还包括各种氘化形式的式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)、(IIIaa)、(IIIbb)或表A化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)、(IIIaa)、(IIIbb)或表A化合物。在制备氘代形式的式(I)、(IIaa)、(IIbb)、(IIcc)、(IIIaa)、(IIIbb)或表A化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键的时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(IIaa)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIAaa)的化合物或其盐在酸性条件下，脱去氨基保护基，得到通式(IIaa)的化合物，
其中：
Rw为氨基保护基；优选为SEM；
R0-R4、n和q如通式(IIaa)中所定义。
方案二
本公开通式(IIcc)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIAcc)的化合物或其盐在酸性条件下，脱去氨基保护基，得到通式(IIcc)的化合物，
其中：
Rw为氨基保护基；优选为SEM；
R0-R4、n和q如通式(IIcc)中所定义。
方案三
本公开通式(IIIaa)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIIAaa)的化合物或其盐在酸性条件下，脱去氨基保护基，得到通式(IIIaa)的化合物，
其中：
环中的
表示单键或双键；
Rw、Rm为氨基保护基；分别优选为SEM、Boc；
R0-R4、R6、R9、n和q如通式(IIIaa)中所定义。
方案四
本公开通式(IIIbb)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIIAbb)的化合物或其盐在碱性条件下，脱去羟基保护基，得到通式(IIIbb)的化合物，
其中：
Rn为羟基保护基，优选为对硝基苯甲酰基；
R0-R4、n和q如通式(IIIbb)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IIAaa)、(IIAcc)或(IIIAaa)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中q为0、1或2。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IIaa)、(IIcc)或(IIIaa)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中q为0、1、2或3；优选为0、1或2。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IIIbb)或(IIIAbb)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中q为0、1、2、3、4或5。
以上合成方案中提供酸性的条件的试剂包括但不限于三氟乙酸、盐酸、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、甲酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、Me3SiCl和TMSOTf；优选为三氟乙酸。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾；优选氢氧化锂。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
其中Boc为叔丁氧羰基；SEM为(三甲基硅基)乙氧基甲基。
实施例1
(S)-4-(5-(2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮1
第一步
4-氯-5,5-二甲基-7-((2-(三甲基硅)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮1b
4-氯-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮1a(2.3g，11.64mmol，上海毕得科技医药有限公司)室温下溶解于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，加入氢化钠(930mg，23.25mmol，60％purity)，搅拌30分钟，加入2-(氯甲氧基)乙基三甲基硅烷(2.91g，17.45mmol)，室温搅拌2小时。反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物1b(2.5g)，产率66％。
MS m/z(ESI):328.1[M+1]+
第二步
2-(5,5-二甲基-6-氧代-7-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸叔丁酯1d
化合物1b(2.5g，7.6mmol)室温溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸叔丁酯1c(1.59g，7.6mmol,南京药石科技股份有限公司)和碳酸铯(7.45g，22.87mmol)，然后微波140℃，搅拌1小时。反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物1d(1.7g),产率44％。
MS m/z(ESI):501.1[M+1]+
第三步
4-(5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-5,5-二甲基-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮1e
化合物1d(1.7g，3.40mmol)溶解于4M盐酸二氧六环(15mL)。反应搅拌过夜，减压浓缩得到标题化合物1e(1.36g)，产率99％，不经纯化直接做下一步反应。
MS m/z(ESI):401.9[M+1]+
第四步
(S)-(2-(4-氯苯基)-3-(2-(5,5-二甲基-6-氧代-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)-3-氧代丙基(异丙基)氨基甲酸叔丁酯1g
化合物1e(1.36g，3.40mmol)室温下溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，然后加入(S)-3-((叔丁氧羰基)(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸1f(1.27g，3.71mmol，按照Org.Process Res.Dev.2014,18,12,1652-1666公开的方法合成)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(1.65g，5.08mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)，二异丙基乙基胺(1.31g，10.15mmol)，室温反应20小时。反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物1g(2.2g)，产率89％。MS m/z(ESI):724.1[M+1]+
第五步
(S)-4-(5-(2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮1
化合物1g(3.5g，4.83mmol)在冰浴下溶解于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，加入甲醇(40mL)、水(8mL)和碳酸钾(3.33g，24.1mmol)，搅拌过夜，反应液加水淬灭，二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后通过反相制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:Sharpsil-T，Prep30*150mm；5μm；C18流动相:A-水(0.1％三氟乙酸)B-乙腈流速:30mL/min柱温:室温)得到目标化合物1(1.8g)，产率61％。
MS m/z(ESI):494.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.61-8.52(m,2H),7.55-7.38(m,4H),4.90(dd,1H),4.79(d,1H),4.65(dd,1H),4.37-4.31(m,1H),4.24(t,1H),3.80-3.70(m,1H),3.54-3.43(m,1H),2.52(dd,1H),1.61(s,3H),1.60(dd,3H),1.39(t,6H)。
实施例2
(S)-4-(5-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮2-P1
(R)-4-(5-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮2-P2
第一步
4-氯-5-甲基-6-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲氧基)-7-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶2b
4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮2a(120mg，653.61μmol，上海韶远科技有限公司)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，冰水浴下加入NaH(52mg，1.3mmol，60％purity)反应30分钟，加入SEMCl(218mg，1.3076mmol，231.4225μL)，室温反应过夜。冰水浴下氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯稀释，水洗后有机相干燥浓缩，用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物2b(144mg)，产率50％。MS m/z(ESI):444.1[M+1]+
第二步
2-(5-甲基-6-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲氧基)-7-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸叔丁酯2d
化合物2b(144mg，324.24μmol)和化合物1c(135mg，645.18μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)加入碳酸铯(317mg，972.93μmol)混合，微波140℃反应1小时。乙酸乙酯稀释，有机相水洗后，干燥浓缩。用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物2d(70mg)，产率35％。
MS m/z(ESI):617.3[M+1]+
第三步
4-(5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-5-甲基-7-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-5H吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮2e
化合物2d(20mg，41.09μmol)溶解于4M盐酸二氧六环(2mL)中，室温搅拌2小时，反应液减压浓缩得到粗品2e(10mg)，产率94％，未纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):387.1[M+1]+
第四步
((2S)-2-(4-氯苯基)-3-(2-(5-甲基-6-氧代-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)-3-氧代丙基(异丙基)氨基甲酸叔丁酯2g
化合物2e(10mg，25.87μmol)室温下溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入化合物1f(9mg，26.32μmol)，二异丙基乙基胺(10mg，77.52μmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(12mg，36.92μmol，韶远化学科技(上海)有限公司)，室温搅拌过夜。反应液倒入10mL水中，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品2g(15mg)，产率：82％，未纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):711.3[M+1]+
第五步
(S)-4-(5-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮2-P1
(R)-4-(5-((S)-2-(4-chlorophenyl)-3-(isopropylamino)propanoyl)-5,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-2(4H)-yl)-5-methyl-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6(7H)-one
(R)-4-(5-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮2-P2
化合物2g(30mg，42.23μmol)溶解于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，加入甲醇(5mL)、水(1mL)和碳酸钾(29mg，0.21mmol)，搅拌过夜，反应液加水淬灭，二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后通过反相制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:Sharpsil-T，Prep30*150mm；5μm；C18流动相:A-水(0.1％三氟乙酸)B-乙腈流速:30mL/min柱温:室温)得到目标化合物(5mg，保留时间15.01min，产率20％)和(5mg，保留时间13.72min，产率20％)。
单一构型化合物(保留时间:15.01min)：
MS m/z(ESI):480.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.65-8.43(m,2H),7.61-7.27(m,4H),4.85-4.53(m,2H),4.44-4.16(m,2H),3.97-3.80(m,1H),3.80-3.67(m,1H),3.54-3.40(m,1H),3.30-3.16(m,1H),2.96(d,1H),1.64-1.45(m,3H),1.39(s,3H),1.35(d,3H)。
单一构型化合物(保留时间:13.72min)：
MS m/z(ESI):480.0[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.55(s,1H),8.51(d,1H),7.51-7.28(m,4H),5.10-4.67(m,2H),4.67-4.50(m,1H),4.46-4.30(m,1H),4.21-4.02(m,1H),3.51-3.25(m,2H),3.00-2.77(m,2H),1.3(s，3H),1.15(d,3H),1.12(d,3H)。
实施例3
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(2-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮3
第一步
2-((5R,7R)-5-甲基-7-((4-硝基苯甲酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸叔丁酯3b
化合物1c(60mg，286.75μmol)室温溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，然后加入氢化钠(13.76mg，344.10μmol，60％purity)室温搅拌1小时。然后加入化合物3a(76.56mg，229.40μmol，采用专利申请“CN104876921A”中说明书第51页的公开方法制备得到)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液，室温搅拌1小时。用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物3b(10mg)，产率10％。
MS m/z(ESI):507.1[M+1]+
第二步
(5R,7R)-4-(5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基4-硝基苯甲酸酯3c
化合物3b(15mg，29.61μmol)加入4M盐酸二氧六环溶液(2mL)，室温搅拌2小时。减压浓缩后得到粗品3c(12mg)，产率99％。未经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):407.1[M+1]+
第三步(5R,7R)-4-(5-((S)-3-((叔丁氧羰基)(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基4-硝基苯甲酸酯3d
化合物3c(12mg，29.53μmol)室温溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后加入化合物1f(10.09mg，29.53μmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(13.46mg，35.43μmol，韶远化学科技(上海)有限公司)，室温搅拌2小时。反应液倒入10mL水中，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品3d(20mg)，产率：93％，未纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):730.4[M+1]+
第四步(5R,7R)-4-(5-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-7-基4-硝基苯甲酸酯3e
化合物3d(20mg，27.39μmol)加入4M盐酸二氧六环溶液(2mL)，室温搅拌1小时。减压浓缩后得到粗品3e(17mg)，产率100％，未纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI):631.8[M+1]+
第五步
(S)-2-(4-氯苯基)-1-(2-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮3
化合物3e(20mg，31.74μmol)溶解于水(2mL)和四氢呋喃溶液(3mL)，然后加入氢氧化锂(2.66mg，111.09μmol)室温搅拌1小时。减压浓缩，残余物用液相制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈流速:30mL/min柱温:室温)得到标题化合物3(2mg)，产率：13％
MS m/z(ESI):481.9[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.40(s,1H),7.41-7.30(m,4H),5.48-5.23(m,1H),4.87-4.54(m,2H),4.47-4.19(m,2H),4.17-3.92(m,2H),3.91-3.79(m,1H),3.67-3.50(m,1H),3.19-2.98(m,1H),2.98-2.73(m,2H),2.53-2.35(m,1H),2.33-2.15(m,1H),1.40-1.26(m,6H),1.17(s,3H)。
实施例4
(S)-1-(2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮4
第一步
2-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸叔丁酯4b
化合物1c(3.00g，14.33mmol，南京药石科技股份有限公司)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，降温至0℃，加入氢化钠(0.630g，15.75mmol，60％)，搅拌反应60分钟，加入4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶4a(4.07g，14.33mmol，采用专利申请“EP3360878A1”中说明书第33页的公开方法制备得到)，室温搅拌14小时。冰水浴下，加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥后减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物4b(3.5g)，产率：53％。
MS m/z(ESI):457.0[M+1]+
第二步
4-(5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶4c
将化合物4b(0.600g，1.31mmol)溶于甲醇(10mL)，加入盐酸二氧六环溶液(3mL，4M)，反应17小时。浓缩反应液，经纯化得到粗品标题化合物4c(320mg)，产率：68％。
MS m/z(ESI):357.8[M+1]+
第三步
(S)-(2-(4-氯苯基)-3-氧代-3-(2-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)丙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯4d
将化合物4c(0.120g，0.33mmol)，化合物1f(115mg，0.33mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，冰浴下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(127mg,0.33mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)，二异丙基乙基胺(0.130g，0.99mmol)，氮气保护，室温搅拌过夜，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，得到标题化合物4d(200mg)，产率：88％。
MS m/z(ESI):682.2[M+1]+
第四步
(S)-1-(2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮4
将化合物4d(200mg，0.29mmol)溶于干燥的二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温反应17小时。减压浓缩干，加入四氢呋喃(10mL)，水(2mL)中，加入碳酸钾(0.405g，2.93mmol)搅拌5小时，反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品制备HPLC(色谱柱:X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈，梯度配比：A20％-45％)，得到标题化合物4(20mg)，产率3％。
MS m/z(ESI):450.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.63(s,1H),8.61(s,1H),7.58(d,1H),7.50-7.35(m,4H),7.05(dd,1H),5.06(d,1H),4.95(d,1H),4.74-4.29(m,4H),4.13-4.04(m,1H),3.25-3.11(m,1H),2.85-2.65(m,2H),0.97(t,6H)。
实施例5
1-(2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-3-氨基-2-(4-氯苯基)丙-1-酮5
第一步(2-(4-氯苯基)-3-氧代-3-(2-(7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯5b
将化合物4-(5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶4c(50mg，0.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸5a(42mg，0.14mmol，按照WO2005051304公开的方法合成)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(64mg，0.17mmol)，二异丙基乙基胺(54mg，0.42mmol)，室温反应2小时。加入乙酸乙酯(20mL)稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相干燥后减压浓缩，得到标题化合物5b(60mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):638.2[M+1]+
第二步
1-(2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-3-氨基-2-(4-氯苯基)丙-1-酮5
将化合物5b(35mg，0.55mmol)溶于二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(4mL)中，室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩后加入四氢呋喃(2mL)稀释，加入饱和碳酸钾溶液(2mL)，室温搅拌5小时，乙酸乙酯萃取(10mL×5)，无水硫酸钠干燥后，过滤减压浓缩，残余物用液相制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep30×150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈流速:30mL/min柱温:室温)得到标题化合物5(10mg)，产率：4％。
MS m/z(ESI):408.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43-8.51(m,2H),7.31-7.33(m,4H),7.06-7.11(m,1H),4.86-4.89(m,1H),4.48-4.52(m,2H),4.28-4.22(m,1H),3.97-3.98(m,1H),3.48-3.52(m,1H),3.24-3.25(m,1H),2.88-2.90(m,1H)。
实施例6
(S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)-1-(2-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)丙-1-酮6
第一步
4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶6b
氮气保护下，5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶6a(2.0g，8.60mmol，上海毕得科技医药有限公司)溶解于四氢呋喃(30mL)中，-78℃下缓慢滴加正丁基锂(7.74mL，19.3mmol，2.5M的四氢呋喃溶液，安耐吉试剂有限公司)，并在该温度下搅拌30分钟。滴加碘甲烷(1.95g，13.7mmol，阿达玛斯试剂有限公司)，室温搅拌2小时。反应液倒入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物6b(700mg)，产率48％。
MS m/z(ESI):168.3[M+1]+
第二步
4-氯-5-甲基-7-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶6c
将化合物6b(500mg，2.98mmol)室温溶解于N,N-二甲基甲酰胺二甲基(5mL)中，冰水浴下加入氢化钠(143mg，5.95mmol，纯度60％)，搅拌30分钟后加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(746mg，4.47mmol)，室温搅拌2小时。反应液倒入50mL冰水中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物6c(700mg)，产率78％。
MS m/z(ESI):298.1[M+1]+
第三步
2-(5-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁酯6d
将化合物1c(210mg，1.00mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺二甲基(3mL)中，冰水浴下加入氢化钠(26mg，0.68mmol，纯度60％)，搅拌1小时后加入6c(200mg，0.67mmol)，室温搅拌2小时。反应液倒入30mL冰水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物6d(200mg)，产率63％。
MS m/z(ESI):471.2[M+1]+
第四步
4-(5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-5-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶6e
将化合物6d(200mg，0.42mmol)溶解于4M盐酸二氧六环溶液(5mL)中，室温搅拌2小时。减压浓缩后得到标题化合物6e(150mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):371.7[M+1]+
第五步
(S)-(2-(4-氯苯基)-3-(2-(5-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-3-氧代丙基(异丙基)氨基甲酸叔丁酯6f
将化合物6e(100mg，0.27mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入(S)-3-((叔丁氧羰基)(异丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸1f(92mg，0.27mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(153mg，0.40mmol)，二异丙基乙基胺(104mg，0.81mmol)，室温反应20小时。反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩。用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物6f(130mg)，产率69％。
MS m/z(ESI):694.3[M+1]+
第六步
(S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)-1-(2-(5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)丙-1-酮6
将化合物6f(100mg，0.14mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，加入甲醇，水，碳酸钾调节pH值至碱性，搅拌过夜。反应液加水淬灭，二氯甲烷萃取(30mL×2)，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残余物用液相制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈流速:30mL/min柱温:室温)得到标题化合物6(10mg)，产率15％。
MS m/z(ESI):464.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.49(s,1H),8.33-8.37(m,1H),7.40-7.41(m,4H),7.22(s,1H),4.71-4.75(m,1H),4.55-4.61(m,1H),4.33-4.37(m,1H),4.11-4.13(m,1H),3.38-3.40(m,2H),2.82-2.95(m,2H),2.37-2.39(m,3H),1.11-1.15(m,6H)。
实施例7
(S)-2-(4-氯苯基)-1-((S)-4-(羟甲基)-2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮7
第一步
5-(叔丁基)4-甲基(S)-2-(7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4,5(4H)-二羧酸酯7b
将化合物5-(叔丁基)4-甲基(S)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4,5(4H)-二羧酸酯7a(410mg，1.53mmol，按照专利TW2017/8221中公开的方法合成)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，冰水浴下加入氢化钠(123mg，3.08mmol)，搅拌30分钟后加入4a(435mg，1.53mmol)，室温反应2小时。加入乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相干燥后减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物7b(300mg)，产率：38％。
MS m/z(ESI):515.2[M+1]+
第二步
(S)-4-(羟甲基)-2-(7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁酯7c
将化合物7b(300mg，0.58mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入硼氢化锂(38mg，1.74mmol)，室温搅拌反应16小时，加入乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相干燥后减压浓缩，得到标题化合物7c(280mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):487.2[M+1]+
第三步
(S)-(2-(7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4-基)甲醇7d
将化合物7c(150mg，0.31mmol)溶于4M的盐酸二氧六环溶液(2mL)，室温反应1小时，将反应液浓缩后，得到标题化合物7d(100mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):387.4[M+1]+
第四步
((S)-2-(4-氯苯基)-3-((S)-4-(羟甲基)-2-(7-((2-三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-3-氧丙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯7e
将化合物7d(60mg，0.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入化合物1f(53mg，0.16mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(71mg，0.19mmol)，二异丙基乙基胺(60mg，0.46mmol)，室温反应20小时。加入乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相干燥后减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物7e(100mg)，产率：91％。
MS m/z(ESI):710.2[M+1]+
第五步
(S)-2-(4-氯苯基)-1-((S)-4-(羟甲基)-2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮7
将化合物7e(100mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)的混合溶剂中，室温搅拌反应1小时，反应液减压浓缩。后加入四氢呋喃(2mL)稀释，加入饱和碳酸钾溶液(2mL)，室温搅拌5小时,反应液乙酸乙酯萃取(10mL×5)，有机相浓缩有机相干燥后减压浓缩，残余物用液相制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈流速:30mL/min柱温:室温)得到标题化合物7(15mg)，产率22％。
MS m/z(ESI):480.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44-8.45(m,2H),7.36-7.44(m,5H),7.02-7.03(m,1H),5.20-5.24(m,1H),4.78-4.80(m,1H),4.23-4.25(m,2H),4.06-4.10(m,1H),3.90-3.94(m,1H),3.36-3.41(m,1H),3.07-3.20(m,2H),1.23-1.33(m,6H)。
实施例8
4-((S)-5-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基基)丙酰基)-4-(羟甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮8
第一步
(S)-4-(羟甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸叔丁酯8a
将化合物7a(50mg，0.19mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，冰水浴下加入硼氢化锂(20mg，0.92mmol)，室温搅拌15小时。加入乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相干燥后减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物8a(30mg)，产率：67％。
MS m/z(ESI):240.1[M+1]+
第二步
(S)-2-(5,5-二甲基-6-氧代-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-(羟甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸叔丁酯8b
将化合物8a(30mg，0.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，冰水浴下加入氢化钠(30mg，0.75mmol)。室温搅拌30分钟，加入1a(41mg，0.13mmol)，室温反应2小时。加入乙酸乙酯(50mL)稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相干燥后过滤减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物8b(33mg)，产率：50％。
MS m/z(ESI):531.2[M+1]+
第三步
(S)-4-(4-(羟甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-5,5-二甲基-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮8c
将化合物8b(35mg，0.66mmol)溶于4M的盐酸二氧六环溶液(2mL)，室温反应1小时，将反应液浓缩后，得到标题化合物8c(28mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):431.2[M+1]+
第四步
((S)-2-(4-氯苯基)-3-((S)-2-(5,5-二甲基-6-氧代-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-(羟甲基)吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)-3-氧丙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯8d
将化合物8c(30mg，0.07mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入1f(24mg，0.07mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(40mg，0.11mmol)，二异丙基乙基胺(32mg，0.25mmol)，室温反应20小时。加入乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相干燥后减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物8d(30mg)，产率：57％。
MS m/z(ESI):754.1[M+1]+
第五步
4-((S)-5-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙酰基)-4-(羟甲基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮8
将化合物8d(30mg，0.04mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)的混合溶剂中，室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩后加入四氢呋喃(2mL)稀释，加入饱和碳酸钾溶液(2mL)，室温搅拌5小时，乙酸乙酯萃取(10mL×5)，有机相浓缩有机相干燥后减压浓缩，残余物用液相制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:X-Bridge，Prep 30×150mm；5μm；C18流动相:A-水(10mM碳酸氢铵)B-乙腈流速:30mL/min柱温:室温)得到标题化合物8(15mg)，产率71％。
MS m/z(ESI):524.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(s,1H),8.57(s,1H),7.41-7.47(m,4H),5.22-5.24(m,1H),4.93-4.97(m,1H),4.44-4.50(m,1H),4.09-4.13(m,2H),3.93-3.96(m,1H),3.36-3.42(m,1H),2.86-3.03(m,2H),1.54-1.62(m,6H),1.12-1.20(m,6H)。
实施例9
4-((R)-5-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙酰基)-4-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮9
第一步
(2R)-2-甲基-4-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯9b
将(2R,4R)-4-羟基-2-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯9a(1.0g，4.96mmol，上海毕得科技医药有限公司)溶解于二氯甲烷(20mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(2.52g，5.94mmol)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩。用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物9b(800mg)，产率80％。
MS m/z(ESI):200.2[M+1]+
第二步
(R,Z)-3-(二甲氨基)亚甲基)-2-甲基-4-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯9c
将化合物9b(800mg，4.01mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加热升温至70℃反应1小时。反应液减压浓缩得到标题化合物9c(1g)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):255.5[M+1]+
第三步
(R)-4-甲基-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁酯9d
将化合物9c(1g，3.40mmol)溶解于乙醇(20mL)中，加入水合肼(1.15g，19.52mmol，纯度85％)，升温至70℃反应1小时。反应液减压浓缩，用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物9d(550mg)，产率62％。
MS m/z(ESI):224.1[M+1]+
第四步
(R)-2-(5,5-二甲基-6-氧代-7-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁酯9e
将化合物9d(200mg，0.89mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入化合物1b(293mg，0.89mmol)和碳酸铯(875mg，2.68mmol)，升温至120℃反应6小时。反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物9e(60mg),产率13％。
MS m/z(ESI):515.2[M+1]+
第五步
(R)-5,5-二甲基-4-(4-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮9f
将化合物9e(60mg，0.12mmol)溶解于4M盐酸二氧六环(3mL)室温反应过夜，减压浓缩得到标题化合物9f(50mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):415.1[M+1]+
第六步
((S)-2-(4-氯苯基)-3-(R)-2-(5,5-二甲基-6-氧代-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲基-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-3-氧代丙基)(异丙基)氨基甲酸叔丁酯9g
将化合物9f(50mg，0.12mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入化合物1f(41mg，0.12mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(33mg，0.14mmol)，二异丙基乙基胺(46mg，0.35mmol)，室温反应20小时。反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物9g(80mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):738.4[M+1]+
第七步
4-((R)-5-((S)-2-(4-氯苯基)-3-(异丙基氨基)丙酰基)-4-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮9
将化合物9g(80mg，0.11mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，冰水浴下加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，加入甲醇，水，碳酸钾调节pH值至碱性，搅拌过夜，反应液加水淬灭，二氯甲烷萃取(30mL×2)，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后通过反相制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:Sharpsil-T，Prep30×150mm；5μm；C18流动相:A-水(0.1％三氟乙酸)B-乙腈流速:30mL/min柱温:室温)得到目标化合物9(16mg)，产率22％。
MS m/z(ESI):508.1[M+1]+
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.56-8.60(m,2H),7.44-7.52(m,4H),5.28-5.29(m,1H),4.29-4.32(m,2H),3.68-3.72(m,1H),3.48-3.49(m,1H),3.28-3.29(m,2H),1.63-1.67(m,3H),1.61(s,3H),1.54(s,3H),1.30-1.34(m,6H)。
实施例10-P1、10-P2
(S)-4-(5-(3-氨基-2-(4-氯苯基)丙酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮10-P1
(R)-4-(5-(3-氨基-2-(4-氯苯基)丙酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮10-P2
第一步
(2-(4-氯苯基)-3-(2-(5,5-二甲基-6-氧代-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-3-氧丙基)氨基甲酸叔丁酯10a
将化合物1e(146mg，0.33mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入化合物5a(100mg，0.33mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(127mg，0.33mmol)，二异丙基乙基胺(130mg，1.0mmol)，室温反应20小时。反应液倒入30mL水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用柱层析以洗脱剂体系C纯化得到标题化合物10a(180mg)，产率79％。
MS m/z(ESI):682.1[M+1]+
第二步
(S)-4-(5-(3-氨基-2-(4-氯苯基)丙酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮10-P1
(R)-4-(5-(3-氨基-2-(4-氯苯基)丙酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)-5,5-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮10-P2
将化合物10a(180mg，0.26mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，加入甲醇(4mL)、水(1mL)和碳酸钾(36mg，2.63mmol)，搅拌过夜，反应液加水淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后通过反相制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:Sharpsil-T，Prep30×150mm；5μm；C18流动相:A-水(0.1％三氟乙酸)B-乙腈流速:30mL/min柱温:室温)得到混合物(80mg)。
通过手性制备纯化(仪器型号:Gilson 281色谱柱:CHIRALPAKIG，5.0cm I.D.×25cm；10μm；C18流动相:Hexane/IPA/HAC＝95/5/0.1(V/V/V)流速:60mL/min柱温:38℃)得到目标化合物(50mg,30mg)，总收率68％。
单一构型化合物(保留时间:8.38min)：
MS m/z(ESI):452.1[M+1]+
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.54-8.59(m,2H),7.41-7.46(m,4H),4.90(dd,1H),4.79(d,1H),4.65(dd,1H),4.37-4.31(m,1H),4.24(t,1H),3.80-3.70(m,1H),3.54-3.43(m,1H),2.52(dd,1H),1.61(s,3H),1.60(dd,3H)。
单一构型化合物(保留时间:11.60min)：
MS m/z(ESI):452.1[M+1]+
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.54-8.59(m,2H),7.41-7.46(m,4H),4.90(dd,1H),4.79(d,1H),4.65(dd,1H),4.37-4.31(m,1H),4.24(t,1H),3.80-3.70(m,1H),3.54-3.43(m,1H),2.52(dd,1H),1.61(s,3H),1.60(dd,3H)。
测试例：
生物学评价
测试例1、本公开化合物对AKT1/AKT2/AKT3酶学实验评价
以下方法用来测定本公开化合物在体外对AKT1/AKT2/AKT3激酶活性的抑制作用。实验方法简述如下：
AKT1(Invitrogen，P2999)、AKT2(Invitrogen，PV3184)和AKT3(Invitrogen，PV3185)的酶活性使用KinEASE-STK S3 kit(Cisbio，62ST3PEC)测定。首先用DMSO将待测化合物从500μM开始进行3倍梯度稀释，共11个浓度点。将kit中的5×缓冲液稀释成1×缓冲液，并加入DTT(Sigma，43816-10ML)和MgCl2，使缓冲液中含1mM DTT和5mM MgCl2。用1×缓冲液将化合物稀释20倍待用。用1×缓冲液稀释AKT1/AKT2/AKT3激酶得到酶溶液。用1×缓冲液稀释ATP(Invitrogen，PV3227)和kit中的S3-biotin得到底物ATP混合物溶液待用。在384孔板(Corning，4513)中每孔加入2μL酶溶液和4μL化合物溶液，室温孵育30分钟，再加入4μLATP和S3-biotin混合物溶液，室温孵育90分钟。AKT1酶反应的条件为，酶终浓度为2nM，ATP终浓度为10μM，S3-biotin终浓度为2μM。AKT2酶反应的条件为，酶终浓度为5nM，ATP终浓度为10μM，S3-biotin终浓度为2μM。AKT3酶反应的条件为，酶终浓度为0.4nM，ATP终浓度为45μM，S3-biotin终浓度为2μM。使用kit中的detection buffer稀释S3-cryptate和Streptavidin-XL665配制成detection溶液。孵育后，每孔加入10μL detection溶液，S3-cryptate终浓度为stock稀释200倍，Streptavidin-XL665的终浓度为125nM。室温孵育60分钟，使用多功能微孔板检测仪(BMG Labtech，PHERAstar FS)的HTRF模块读取337nm激发，650nm和620nm发射的信号值，读数的比值乘以10000得到ratio值，用Graphpad Prism软件根据化合物的浓度和ratio值绘制量效曲线，并计算化合物抑制活性的IC50值。
实验数据
本公开化合物对AKT1/AKT2/AKT3酶的抑制活性可通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1本公开化合物对AKT1/AKT2/AKT3酶抑制的IC50值。
结论：本公开化合物对AKT1/AKT2/AKT3酶均具有很好的抑制作用。
药代动力学评价
测试例2、本公开化合物的药代动力学测试
1、摘要
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例1化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例1化合物。
2.2试验动物
健康成年SD大鼠4只，雌雄各半，购自维通利华实验动物有限公司。
2.3药物配制
称取一定量药物，加入5％DMSO、5％吐温80和90％生理盐水配置成无色澄明溶液。
2.4给药
SD大鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量均为2mg/kg，给药体积均为10.0mL/kg。
3.操作
大鼠灌胃给药实施例1化合物，于给药前及给药后0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0小时由眼眶采血0.2mL，置于EDTA-K2抗凝试管中，4℃、10000rpm离心1分钟，1h内分离血浆，于-20℃保存，采血至离心过程在冰浴条件下操作，给药后2小时进食。
测定不同浓度的药物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的大鼠血浆20μL，加入甲醇400μL(其中含有100ng/mL内标:甲苯磺丁脲Tolbutamide)沉淀血浆样品，涡旋混合1分钟，离心7分钟(18000转/分钟)。将200μL上清液转移到96孔板中，3μL上清液进样用于LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
本公开化合物的药代动力学参数如下：
结论：本公开化合物的药代吸收良好，具有明显的药代动力学优势。
Claims (18)
1.一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
环中的
表示单键或双键；
Y和Z选自氮原子或碳原子；
R0为-C(O)CHR5R6；
R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6卤代烷基；
R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氧代、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基和C1-6羟烷基；
R3为氢原子；
R4为氢原子；
R5为被一个或多个-NR9R10取代的C1-6烷基；
R6选自C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R9和R10相同或不同，各自独立地为氢原子或C1-6烷基；
n为0、1、2、3或4；
q为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Y为碳原子。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIaa)、(IIbb)或(IIcc)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
R0-R4、n和q如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIIaa)或通式(IIIbb)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
环中的
表示单键或双键；
R0-R4、R6、R9、Y、q和n如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R0为
R6、R9和R10如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R1选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟烷基。
7.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
8.一种通式(IIIAaa)或(IIIAbb)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其盐，
其中：
环中的
表示单键或双键；
Rw、Rm为氨基保护基；
Rn为羟基保护基；
R0-R4、R6、R9、Y、n和q如权利要求4中所定义。
9.根据权利要求8所述的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其盐：
其中Rm为叔丁氧羰基，Rw为(三甲基硅)乙氧基甲基，Rn为对硝基苯甲酰基。
10.根据权利要求8所述的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其盐，其选自以下任一化合物：
其中Boc为叔丁氧羰基；SEM为(三甲基硅)乙氧基甲基。
11.一种制备根据权利要求4所述的通式(IIIaa)或通式(IIIbb)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIAaa)的化合物脱去氨基保护基，得到通式(IIIaa)的化合物，或
通式(IIIAbb)的化合物脱去羟基保护基，得到通式(IIIbb)的化合物，
其中：
环中的
表示单键或双键；
Rw、Rm为氨基保护基；
Rn为羟基保护基；
R0-R4、R6、R9、Y、n和q如权利要求4中所定义。
12.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求12所述的药物组合物在制备用于抑制AKT1/2/3的药物中的用途。
14.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
15.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
16.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗或预防由AKT1/2/3介导的疾病或病症的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述的疾病或病症选自卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤、胶质细胞瘤、胃癌、输卵管癌、肺癌、腹膜肿瘤、黑色素瘤、脑癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、宫颈癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨癌、子宫内膜癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、膀胱癌和胆囊癌。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述的肺癌为非小细胞肺癌；所述的淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2020102167438 | 2020-03-25 | ||
| CN202010216743 | 2020-03-25 | ||
| CN2020102579777 | 2020-04-03 | ||
| CN202010257977 | 2020-04-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113444110A CN113444110A (zh) | 2021-09-28 |
| CN113444110B true CN113444110B (zh) | 2023-05-12 |
Family
ID=77809313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110317213.7A Active CN113444110B (zh) | 2020-03-25 | 2021-03-25 | 四氢吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113444110B (zh) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE543821T1 (de) * | 2004-12-28 | 2012-02-15 | Exelixis Inc | Ä1h-pyrazoloä3,4-düpyrimidin-4-ylü-piperidin- oder piperazinverbindungen als serin-threonin- kinasemodulatoren (p70s6k, atk1 und atk2) zur behandlung von immunologischen, entzündlichen und proliferativen erkrankungen |
| AR064416A1 (es) * | 2006-12-21 | 2009-04-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Derivados de purina, piridina y pirimidina condensadas con heterociclos, moduladores de pka y/o pkb, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. |
| KR20150091196A (ko) * | 2007-07-05 | 2015-08-07 | 어레이 바이오파마 인크. | Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제로서의 피리미딜 시클로펜탄 |
| AR074072A1 (es) * | 2008-11-11 | 2010-12-22 | Lilly Co Eli | Compuesto de imidazol -piperidin -pirrol-pirimidin-6-ona, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para tratar el glioblastoma multiforme |
| GB201205164D0 (en) * | 2012-03-23 | 2012-05-09 | Almac Discovery Ltd | Pharmaceutical compounds |
-
2021
- 2021-03-25 CN CN202110317213.7A patent/CN113444110B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113444110A (zh) | 2021-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3889153A1 (en) | Pyrimidine and five-membered nitrogen heterocycle derivative, preparation method therefor, and medical uses thereof | |
| KR101829940B1 (ko) | 프탈라지논 케톤 유도체, 이의 제조방법, 및 이의 약학적 용도 | |
| CN117177971A (zh) | 含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN114423760A (zh) | 吡唑并杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN113825757B (zh) | 取代的稠合双环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN115403595A (zh) | 含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN117203207A (zh) | 桥环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN111320633B (zh) | 吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物及其制备方法和医药用途 | |
| WO2023091726A1 (en) | Inhibitors of cyclin‑dependent kinase 12 (cdk12) | |
| CN115397815B (zh) | 稠合二环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN113444110B (zh) | 四氢吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| EP4417607A1 (en) | Heterocyclic compound as sos1 inhibitor and uses thereof | |
| CN118339157A (zh) | 氢化吲哚类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN112996783B (zh) | 2-氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN115867552A (zh) | 咪唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN113004303A (zh) | 嘧啶并噁嗪类三环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN113135942B (zh) | 稠合嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN113912608B (zh) | 嘧啶并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| RU2775229C1 (ru) | Производное пиримидина и пятичленного азотсодержащего гетероцикла, способ его получения и его медицинские применения | |
| WO2021121276A1 (zh) | 稠合四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2021143821A1 (zh) | 稠合杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN117813308A (zh) | 含氮稠环类化合物及其制备方法和医药用途 | |
| CN116829556A (zh) | 稠合的氮杂三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN118496224A (zh) | 具有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制活性的咪唑并吡啶类杂环化合物及其制备方法和医药用途 | |
| CN115385937A (zh) | 嘧啶并环烷基类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |